KR20030007589A - 알레르기성 질환 치료에 유용한 디설파이드 유도체 - Google Patents

알레르기성 질환 치료에 유용한 디설파이드 유도체 Download PDF

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Abstract

화학식(I)의 디페닐 디설파이드 유도체(여기에서, X는 -NHC(=O)NH-CH2-CH=CH2이고 R은 청구항에 정의된 바와 같다)는 눈, 코, 피부, 귀, 위장관, 기도 또는 폐의 알레르기성 질환의 예방 또는 치료 및 전신성 비만세포증 출현의 예방 또는 치료에 유용하다. 디설파이드 유도체는는 비만세포 안정화제로서 작용한다.

Description

알레르기성 질환 치료에 유용한 디설파이드 유도체{Disulfide derivatives useful for treating allergic diseases}
항히스타민제 및 비만세포(mast cell) 안정제는 알레르기성 질환을 치료하기 위하여 현재 국소적으로 사용되고 있는 두가지 유형의 약물이다. 항히스타민 약물은 히스타민이 비만세포로부터 방출된 후 히스타민이 유발하는 알레르기성 작용을 방해하기 위하여 사용된다. 다수의 국소용 항히스타민제가 시판되고 있다. 예를 들면, 눈 알레르기를 위해 에메다스틴 디푸마레이트(emedastine difumarate) 및 레보카바스틴 하이드로클로라이드(levocabastine hydrochloride)를 이용할 수 있다(참조 Ophthalmic Drug Facts 1999, Facts and Comparisons, St. Louis, MO, pp. 59-80).
비만세포 안정제는 비만세포가 알레르기 반응시 히스타민 및 다른 성분 또는 '매개체"를 "탈과립화"하거나 방출하지 못하도록 한다. 비만세포 안정제로서 시판되고 있는 안과용 약물의 예는 오로파타딘(olopatadine)(참조 U. S. Patent No. 5,641,805) 및 크로모긴 소듐(cromolyn sodium)을 포함한다.
미국 특허 제 4,705,805 호에는 항혈전약으로서 유용한 특정의 디설파이드 유도체가 기술되어 있다. 디설파이드 유도체는 혈소판의 응집을 억제한다. '705개의 특허에 눈 또는 코의 알레르기성 질환의 국소 치료에서 디설파이드 유도체의 용도에 대하여 기술된 바 없다.
발명의 요약
본 발명은 눈, 코, 피부, 귀, 위장관, 기도 또는 폐의 알레르기성 질환의 예방법 또는 치료법을 제공한다. 본 발명은 또한 전신성 비만세포증 출현을 치료하기 위하여 사용될 수 있다. 본 발명의 방법은 신규한 비만세포 안정성 하기 화학식(I)의 디설파이드 유도체를 환자에게 국소 또는 전신 투여하는 것을 포함한다:
상기 식에서,
X는 -NHC(=O)NH-R이고;
R은 H; (비)치환된 페닐; (비)치환된 벤질; 또는 OH, OR2, NR3R4에 의해 임의로 치환되거나 종결되는 C1-C8알킬 또는 알케닐; C4-C7사이클로알킬, (비)치환된 아릴, 또는 (비)치환된 5-7원 헤테로사이클릭 환이고; 여기에서 임의의 치환체는 C1-C6알킬 또는 알콕시; 할로겐; OH; CN; CF3; N02; 및 CO2R2로 구성된 그룹으로부터선택되고;
R2는 C1-C3알킬이며;
R3및 R4는 독립적으로 H; 벤질; C1-C8알킬 또는 알케닐; C4-C7사이클로알킬; (비)치환된 아릴; 또는 (비)치환된 5-7원 헤테로사이클릭 환이고; 여기에서 임의의 치환체는 C1-C6알킬 또는 알콕시; 할로겐; OH; CN; CF3; N02; 및 CO2R2로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 눈, 코, 피부. 귀, 위장관, 기도 또는 폐의 알레르기성 질환의 예방 또는 치료 및 전신성 비만세포증 출현의 치료 또는 예방을 위한, 국소 또는 전신 투여가능한 화학식(I)의 디설파이드 유도체를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 알레르기성 질환 치료에 유용한 신규한 디설파이드 유도체에 관한 것이다.
화학식(I)의 디설파이드 유도체는 도식 1에 도식화된 바와 같이 제조될 수 있다.
도식 1.
적절한 이소시아네이트를 -20℃ 내지 30℃사이의 온도에서 테트라하이드로푸란 또는 메틸렌 클로라이드와 같은 용매중 비스 아미노디설파이드의 교반 용액에 가한다. 5 내지 30분동안 반응 혼합물을 교반한 후 트리에틸아민과 같은 유기 염기, 또는 피리딘을 가하고 반응물을 6 내지 48시간동안 교반한다. 이어서 디설파이드를 공지된 표준 방법을 사용하여 분리시킬 수 있다.
화학식(I)의 바람직한 화합물은 오르토 위치에 X 치환체를 갖고 R은 OH, OR2, NR3R4에 의해 임의로 치환되거나 종결되는 C1-C8알킬 또는 알케닐; C4-C7사이클로알킬, (비)치환된 아릴, 또는 (비)치환된 5-7원 헤테로사이클릭 환이고; 여기에서 임의의 치환체는 C1-C6알킬 또는 알콕시; 할로겐; OH; CN; CF3; N02; 및 CO2R2로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것이다. 가장 바람직한 것은 OH, OR2, NR3R4에 의해 임의로 치환되거나 종결되는 C1-C5알킬 또는 알케닐; C4-C7사이클로알킬, (비)치환된 아릴, 또는 (비)치환된 5-7원 헤테로사이클릭 환이고; 여기에서 임의의 치환체는 C1-C6알킬 또는 알콕시; 할로겐; OH; CN; CF3; N02; 및 CO2R2로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
화학식(I)의 화합물은 통상의 국소 또는 전신용 제제, 예를 들면 눈 및 귀용 액제, 현탁제 또는 겔제; 코용 비강 분무제 또는 미스트(mist); 폐용 정량식 흡입제; 피부용 액제, 겔제, 크림제; 위장관용의 정제 또는 시럽제를 포함하는 경구 투여용 제형; 및 주사용 제제를 포함하는 비경구용 투여 제형에 의해 국소(즉, 국부, 기관-특이성 투여) 또는 전신 투여될 수 있다. 본 발명의 제제중 화학식(I)의 화합물의 농도는 선택된 투여 경로 및 투여 형태에 따라 달라질 것이다. 국소 투여가능한 제제중 화학식(I)의 화합물의 농도는 통상 0.00001 내지 5중량%일 것이다. 전신 투여가능한 제제에 대한 화학식(I)의 화합물의 농도는 통상 약 10mg 내지 1000mg일 것이다.
안과용의 국소 투여를 위한 바람직한 제제는 점안제로서 투여하기 위한 액제이다. 눈에 국소적으로 투여하기 위한 액제를 위한 화학식(I)의 화합물의 농도는 바람직하게 0.0001 내지 0.2중량%, 및 가장 바람직하게 약 0.0001 내지 0.01중량%이다. 본 발명의 국소용 조성물은 통상의 기술에 따라 제조되고 하나 이상의 화학식(I)의 화합물외에 통상의 부형제를 포함한다. 점안 조성물을 제조하는 통상의 방법을 하기에 기술한다:
하나 이상의 화학식(I)의 화합물 및 장력-조절제(tonicity-adjusting agent) 및 원하거나 요구되는 경우 하나 이상의 부형제를 멸균 정제수에 가한다. 장력-조절제는 최종 조성물이 안과학적으로 허용가능한 삼투 몰농도(통상 약 150-450 mOsm, 바람직하게 250-350 mOsm)를 갖기에 충분한 농도로 존재한다. 통상의 부형제는 방부제, 완충제, 킬레이트화제 또는 안정화제, 점성-증진제 등을 포함한다. 선택된 성분이 균질화될 때까지 혼합한다. 용액을 혼합한 후, pH를 조절(통상 NaOH 또는 HCl 사용)하여 국소용 안과용으로 적절한 범위, 바람직하게 4.5 내지 8 범위로 한다.
다수의 안과학적으로 허용가능한 부형제가 공지되어 있고, 예를 들면 장력-조절제로서 염화나트륨, 만닛톨, 글리세린 등; 방부제로서 폴리쿠아테리움-1 등; 완충제로서 소듐 하이드로겐포스페이트, 디하이드로겐포스페이트 소듐, 붕산 등; 킬레이트화제 또는 안정화제로서 에데테이트 디소듐 등; 점성-증진제로서 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴산, 폴리사카라이드 등; pH 조절제로서 수산화나트륨, 염산 등을 포함한다.
원하거나 요구되는 경우, 다른 약물, 제한하는 것은 아니지만 항히스타민제, 항염증제(스테로이드성 비스테로이드성), 및 충혈 완화제를 화학식(I)의 디설파이드 유도체와 배합할 수 있다. 적절한 항히스타민제는 에메다스틴, 마피나스틴, 에피타스틴, 레보카바스틴, 로라타딘, 데스로라타딘, 케토티펜, 아제라스틴, 세티라진, 및 펙소페나딘을 포함한다. 안과용의 바람직한 항히스타민제는 에메다스틴이고, 이는 통상 0.001-0.1중량%, 바람직하게 0.05중량% 농도로 국소적으로 투여가능한 조성물중에 포함된다. 적절한 항염증제는 모메타손, 플루티카손, 덱사메타손, 프레드니솔론, 하이드로코르티손, 리메속론 및 로테프레드놀을 포함한다. 적절한 충혈 완화제는 옥세메타졸린, 나파졸린, 테트라하이드로졸린, 클리소메타졸린, 프로필헥세드린, 에틸노르에피네프린, 수도에피네트린, 및 페닐프로파놀아민을 포함한다.
본 발명에 따른 화학식(I)의 디설파이드 유도체는 알레르기결막염, 춘계결막염, 춘계각결막염, 및 거대유두결막염을 포함하는 눈의 알레르기성 질환; 알레르기성비염 및 동염을 포함하는 코의 알레르기성 질환; 유스타키오관 소양증을 포함하는 귀 알레르기성 질환; 내인성 및 외인성 천식을 포함하는 상하기도 알레르기성 질환; 피부염, 습진 및 두드러기를 포함하는 피부 알레르기성 질환; 알레르기항원 섭취에 의한 전신 아나필락시 및 영상진단시 사용되는 조영제에 의해 유발된 의인성 아나필락시를 포함하는 위장관 알레르기성 질환; 및 고혈압을 포함하는 전신성 비만세포증의 출현 예방 및 치료에 유용하다.
하기 실시예는 제한하고자 하는 것이 아니라 설명하고자 함이다.
실시예 1: 국소용 안과용 액제
성분 농도 (wt. %)
화학식(I)의 화합물 0.0001 내지 0.2
이염기성 인산나트륨(무수) 0.5
염화나트륨 0.65
벤즈알코늄 클로라이드 0.01
NaOH/HCl 적당량 pH 6-8
정제수 적당량 100
실시예 2: 국소용 안과용 겔제
성분 농도 (wt. %)
화학식(I)의 화합물 0.0001 내지 0.2
카보폴 974 P 0.8
에데테이트 디소듐 0.01
폴리소르페비트 80 0.05
벤즈알코늄 클로라이드 0.01
NaOH/HCl 적당량 pH 6-8
정제수 적당량 100
실시예 3: 비스-[2-(3-아릴우레아)-페닐)]-디설파이드(II) 합성
10㎖의 THF중 2-아미노페닐 디설파이드(1.5g, 6mmol)의 교반된 용액에 알릴 이소시아네이트(1.1㎖, 12mmol)를 가하였다. 실온에서 5분동안 교반한 후 1㎖의 트리에틸아민을 가하였다. 생성된 혼합물을 18시간동안 교반하고 환류시켰다. 냉각시킨 후, 용매를 증발시키고 고체를 여과하였다. 여액을 5% HCl, 포화된 NaHCO3및 포화된 NaCl로로 세척한 후 MgS04상에서 건조시켰다.
감압하에 농축시키고 헥산중 30%의 에틸 아세테이트 내지 헥산중 60%의 에틸 아세테이트로 용리시키면서 실리카겔상에서 잔류물을 크로마토그래피하여 백색 고체로서 0.31g의 II를 수득하였다.
실시예 4: 비만세포 활성
세포 현탁액 제조
단분산 HCTMC의 상세한 제조 방법 및 이 세포를 사용한 매개체 방출 연구가 기술되어 있다(US Patent No. 5,360,720 and Miller et al, Ocular Immunology and Inflammation, 4 (1) : 39-49 (1996)). 간단하게, 다양한 눈은행에 의해 사후 8시간내 얻은 사후 조직 도너로부터 인간 결막 조직 비만 세포를 분리하고 DexsolR각막 보존액, 또는 동등물에 이동시켰다. 조직을 0.1% 젤라틴을 포함하는 Tyrode 완충액(Tyrode 완충액( mM): 137 NaCl, 2.7 KCl, 0.35 NaH2PO4, 1.8 CaCl2, 0.98 MgCl2, 11.9 NaHCO3, 및 5.5 글루코오스)중 콜라게나아제 및 하이알루로니다제(2 X 200 U 각각/조직의 그램수, 이어서 2-4 X 2000 U 각각/조직의 그램수)에 반복하여 노출(30분, 37℃)시켜 효소적으로 분해하였다. 각각의 분해 혼합물을 NitexR클로스(100㎛ 메쉬, Tetko, Briarcliff Manor)상에서 여과하고 동량의 완충액을 세척하였다. 여액을 825 x g(7분)에서 농축시켰다. 펠릿을 완충액중에서 재현탁한 후 1.058g/ℓPercollR큐션상에서 농축을 위해 배합하였다. 농축된 펠릿을 세척하고 보충된 RPMI 1640 배지중에서 재현탁시키고 37℃에서 인큐베이션시켜 균일화시켰다.
히스타민 방출 연구
세포를 배양 플레이트로부터 회수하고 생육성(viability)(트리판 블루 배제)(trypan blue exclusion) 및 비만세포 수(톨루이딘 블루 O)를 계수하였다. 시험 약물 또는 Tyrode's 완충액으로 처리한 후(15분; 37℃) 비만 세포(5000/튜브; 1㎖ 최종 부피)를 15분동안 고트-항-인간-IgE (10㎍/㎖)으로 시험감염시켰다. 전체 및 비-특이적 방출 대조군을 0.1% Triton X-100 및 고트 IgG (10 pg/㎖)에 각각 노출시켰다. 원심분리(500xg, 4℃, 10분)에 의해 반응을 종결시켰다. RIA(Beckman Coulter, Chicago, IL)에 의해 히스타민 함량을 분석할 때까지 상층액을 -20℃에서 저장하였다.
시험 약물 액제의 제조
모든 시험 약물을 사용하기 바로 전에 액제로 제조하였다. 각각을 10mM 또는 그 이상의 농도로 DMSO에 용해시킨 후 평가하기 위한 농도에 따라서 0.1 % 젤라틴을 포함하는 Tyrode's 완충액에 희석시켰다.
데이타 분석
히스타민 방출의 저해를 Dunnett's t-테스트(Dunnett,"A multiple comparison procedure for comparing treatments with a control", J. Amer. Stat. Assoc. (1955), 50: 1096-1121)를 사용하여 항-IgE로 시험감염된 비만세포와의 직접 비교를 통해 측정하였다. IC50값(양성 대조군과 비교하여 시험 화합물이 히스타민 방출을 50% 수준으로 저해시키는 농도)을 알고리즘을 사용하는 4-파라미터 로지스틱 피팅 또는 선형회귀에 의해 측정하였다. 결과를 표 1에 기록하였다.
표 1
표 1에 나타낸 데이타는 화학식(I)의 화합물이 알레르기성 결막염의 시험관내 모델에서 인간 결막 비만세포로부터의 히스타민 방출을 강력하게 저해한다는 것을 보여준다.
실시예 5: 국소용 안과용 액제 제조
성분 농도 (wt. %)
화학식(I)의 화합물 0.0001 내지 0.2
에메다스틴 0.001 내지 0.1
이염기성 인산나트륨(무수)0.5
염화나트륨 0.65
벤즈알코니움 클로라이드 0.01
NaOH/HCl 적당량 pH 6-8
정제수 적당량 100
본 발명을 특정 바람직한 일례와 관련하여 기술하였다: 그러나, 그의 정신 또는 본질을 벗어나지 않고 그의 다른 특이적인 형태 또는 변형으로 구체화될 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 따라서, 상기 기술된 일례는 모든 면에서 제한하고자 하는 것이 아니며 설명하기 위한 것이고 본 발명의 범위는 상기의 명세서보다는 첨부된 청구범위에 의해 잘 나타내어 질 것이다.

Claims (19)

  1. 하기 식의 디설파이드 유도체:
    상기 식에서,
    X는 -NHC(=O)NH-R이고;
    R은 H; (비)치환된 페닐; (비)치환된 벤질; 또는 OH, OR2, NR3R4에 의해 임의로 치환되거나 종결되는 C1-C8알킬 또는 알케닐; C4-C7사이클로알킬, (비)치환된 아릴, 또는 (비)치환된 5-7원 헤테로사이클릭 환이고; 여기에서 임의의 치환체는 C1-C6알킬 또는 알콕시; 할로겐; OH; CN; CF3; N02; 및 CO2R2로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    R2는 C1-C3알킬이며;
    R3및 R4는 독립적으로 H; 벤질; C1-C8알킬 또는 알케닐; C4-C7사이클로알킬; (비)치환된 아릴; 또는 (비)치환된 5-7원 헤테로사이클릭 환이고; 여기에서 임의의 치환체는 C1-C6알킬 또는 알콕시; 할로겐; OH; CN; CF3; N02; 및 CO2R2로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
  2. 제 1항에 있어서, X 치환체가 오르토 위치에 있고 R은 OH, OR2, NR3R4에 의해 임의로 치환되거나 종결되는 C1-C8알킬 또는 알케닐; C4-C7사이클로알킬, (비)치환된 아릴, 또는 (비)치환된 5-7원 헤테로사이클릭 환이고; 여기에서 임의의 치환체는 C1-C6알킬 또는 알콕시; 할로겐; OH; CN; CF3; N02; 및 CO2R2로 구성된 그룹으로부터 선택되는 디설파이드 유도체.
  3. 제 2항에 있어서, R이 OH, OR2, NR3R4에 의해 임의로 치환되거나 종결되는 C1-C5알킬 또는 알케닐; C4-C7사이클로알킬, (비)치환된 아릴, 또는 (비)치환된 5-7원 헤테로사이클릭 환이고; 여기에서 임의의 치환체는 C1-C6알킬 또는 알콕시; 할로겐; OH; CN; CF3; N02; 및 CO2R2로 구성된 그룹으로부터 선택되는 디설파이드 유도체.
  4. 제 3항에 있어서, X가 -NHC(=O)NH-CH2-CH=CH2인 디설파이드 유도체.
  5. 150-450 mOsm의 삼투몰농도를 갖기에 충분한 양으로 존재하는 장력-조절제, 약제학적으로 허용가능한 보존제 및 하기 식의 디설파이드 유도체를 포함하는 눈, 코, 피부, 귀 또는 폐의 알레르기성 질환 치료를 위한 국소 또는 국부 투여가능한 약제학적 조성물:
    상기 식에서,
    X는 -NHC(=O)NH-R이고;
    R은 H; (비)치환된 페닐; (비)치환된 벤질; 또는 OH, OR2, NR3R4에 의해 임의로 치환되거나 종결되는 C1-C8알킬 또는 알케닐; C4-C7사이클로알킬, (비)치환된 아릴, 또는 (비)치환된 5-7원 헤테로사이클릭 환이고; 여기에서 임의의 치환체는 C1-C6알킬 또는 알콕시; 할로겐; OH; CN; CF3; N02; 및 CO2R2로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    R2는 C1-C3알킬이며;
    R3및 R4는 독립적으로 H; 벤질; C1-C8알킬 또는 알케닐; C4-C7사이클로알킬; (비)치환된 아릴; 또는 (비)치환된 5-7원 헤테로사이클릭 환이고; 여기에서 임의의 치환체는 C1-C6알킬 또는 알콕시; 할로겐; OH; CN; CF3; N02; 및 CO2R2로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
  6. 제 5항에 있어서, X 치환제가 오르토 위치에 있고 R은 OH, OR2, NR3R4에 의해 임의로 치환되거나 종결되는 C1-C8알킬 또는 알케닐; C4-C7사이클로알킬, (비)치환된 아릴, 또는 (비)치환된 5-7원 헤테로사이클릭 환이고; 여기에서 임의의 치환체는 C1-C6알킬 또는 알콕시; 할로겐; OH; CN; CF3; N02; 및 CO2R2로 구성된 그룹으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  7. 제 6항에 있어서, R이 OH, OR2, NR3R4에 의해 임의로 치환되거나 종결되는 C1-C5알킬 또는 알케닐; C4-C7사이클로알킬, (비)치환된 아릴, 또는 (비)치환된 5-7원 헤테로사이클릭 환이고; 여기에서 임의의 치환체는 C1-C6알킬 또는 알콕시; 할로겐; OH; CN; CF3; N02; 및 CO2R2로 구성된 그룹으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  8. 제 7항에 있어서, X가 -NHC(=O)NH-CH2-CH=CH2인 약제학적 조성물.
  9. 제 5항에 있어서, 디설파이드 유도체가 약 0.00001 내지 5중량%의 양으로 존재하는 약제학적 조성물.
  10. 제 9항에 있어서, 디설파이드 유도체가 약 0.0001 내지 0.2중량%의 양으로 존재하는 약제학적 조성물.
  11. 제 10항에 있어서, 디설파이드 유도체가 약 0.0001 내지 0.01중량%의 양으로 존재하는 약제학적 조성물.
  12. 하기 식의 디설파이드 유도체를 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 환자에서 눈, 코, 피부, 귀, 위장관 또는 폐의 알레르기성 질환을 예방하거나 치료하고 전신성 비만세포증 출현을 예방하거나 치료하는 방법:
    상기 식에서,
    X는 -NHC(=O)NH-R이고;
    R은 H; (비)치환된 페닐; (비)치환된 벤질; 또는 OH, OR2, NR3R4에 의해 임의로 치환되거나 종결되는 C1-C8알킬 또는 알케닐; C4-C7사이클로알킬, (비)치환된 아릴, 또는 (비)치환된 5-7원 헤테로사이클릭 환이고; 여기에서 임의의 치환체는 C1-C6알킬 또는 알콕시; 할로겐; OH; CN; CF3; N02; 및 CO2R2로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    R2는 C1-C3알킬이며;
    R3및 R4는 독립적으로 H; 벤질; C1-C8알킬 또는 알케닐; C4-C7사이클로알킬; (비)치환된 아릴; 또는 (비)치환된 5-7원 헤테로사이클릭 환이고; 여기에서 임의의 치환체는 C1-C6알킬 또는 알콕시; 할로겐; OH; CN; CF3; N02; 및 CO2R2로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
  13. 제 12항에 있어서, X 치환체가 오르토 위치에 있고 R은 OH, OR2, NR3R4에 의해 임의로 치환되거나 종결되는 C1-C8알킬 또는 알케닐; C4-C7사이클로알킬, (비)치환된 아릴, 또는 (비)치환된 5-7원 헤테로사이클릭 환이고; 여기에서 임의의 치환체는 C1-C6알킬 또는 알콕시; 할로겐; OH; CN; CF3; N02; 및 CO2R2로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법.
  14. 제 13항에 있어서, R이 OH, OR2, NR3R4에 의해 임의로 치환되거나 종결되는 C1-C5알킬 또는 알케닐; C4-C7사이클로알킬, (비)치환된 아릴, 또는 (비)치환된 5-7원 헤테로사이클릭 환이고; 여기에서 임의의 치환체는 C1-C6알킬 또는 알콕시; 할로겐; OH; CN; CF3; N02; 및 CO2R2로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법.
  15. 제 14항에 있어서, X가 -NHC(=O)NH-CH2-CH=CH2인 방법.
  16. 제 12항에 있어서, 디설파이드 유도체가 약 0.00001 내지 5중량%의 양으로 디설파이드 유도체를 포함하는 국소 투여가능한 조성물로 환자에게 투여되는 방법.
  17. 제 16항에 있어서, 디설파이드 유도체가 약 0.0001 내지 0.2중량%의 양으로 존재하는 방법.
  18. 제 17항에 있어서, 디설파이드 유도체가 약 0.0001 내지 0.01중량%의 양으로 존재하는 방법.
  19. 제 12항에 있어서, 디설파이드 유도체가 약 10 내지 1000mg의 양으로 디설파이드 유도체를 포함하는 전신 투여가능한 조성물로 환자에게 투여되는 방법.
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