KR20020075871A - 약제로서의 ｎ-치환 고리형 또는 비고리형 아민의 4차 염 - Google Patents

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Abstract

하나의 측면에 있어서, 본 발명은, J가 독립적으로 화학식 (II), (III) 및 (IV) 중에서 선택되는 다음의 화학식 (I): YㅡJㅡE An-의 화합물과 같은 특정 4차 암모늄 화합물을 인간을 포함하는 온혈 동물의 기침의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조에 활성 성분으로서 사용하는 것에 관한 것이다.
YㅡJㅡE An-(I)

Description

약제로서의 Ｎ-치환 고리형 또는 비고리형 아민의 4차 염{QUATERNARY SALTS OF N-SUBSTITUTED CYCLIC OR ACYCLIC AMINES AS PHARMACEUTICALS}
코데인(codeine)과 같은 진해제(anti-tussive agent)를 유효 성분으로 함유하는 통상적인 기침약이 기침 증상의 완화를 위하여 사용되어 왔다. 그러나, 코데인은 바람직하지 않은 여러 가지 부작용을 갖는다.
본 발명은 진해 활성(anti-tussive activity)을 갖는 화합물과 약학 조성물, 및 본 발명의 화합물 또는 약학 조성물을 이를 필요로 하는 온혈 동물(warm-blooded animal)에게 유효량으로 투여하여 기침을 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
도 1은 기침 측정에 사용되는 실험 장치의 설계도를 보여주는 흐름도이다.
도 2A와 2B는 실험쥐(guinea-pig)가 시트르산 에어로졸에 노출되었을 동안에보여주는 특징적인 응답시간 동안 미분 압력 변환기(differential pressure transducer)로부터 유도되는 압력 변화의 확장된 스케일 기록(expanded scale recording)이다.
발명의 요약
종래 기술의 문제점은 진해 작용을 갖는 화합물과 약학 조성물 및 이를 인간을 포함하는 온혈 동물에 투여하는 방법을 제공하는 본 발명에 의하여 극복되어졌다. 본 발명은 기침의 치료 및/또는 예방에 유용한 것으로 밝혀진 4차 암모늄 화합물에 관한 것이다.
하나의 측면에 있어서, 본 발명은 특정한 4차 암모늄 화합물을 인간을 포함하는 온혈 동물의 기침의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조에 활성 성분으로 사용하는 것에 관한 것이다.
본 발명의 다른 하나의 측면은 인간을 포함하는 온혈 동물의 기침을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공하는 것으로서, 그 방법은 특정한 4차 암모늄 화합물을 이를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 다른 하나의 측면은 인간을 포함하는 온혈 동물의 기침을 치료 및/또는 예방에 유용한 특정한 신규 4차 암모늄 화합물에 관한 것이다.
다른 하나의 측면에 있어서, 본 발명은 유효량의 특정한 신규 고리형 4차 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는, 기침의 치료 및/또는 예방용 약학 조성물을 제공한다.
발명의 상세한 설명
본 명세서에서 사용되는 용어들은 다음과 같은 의미를 갖는다:
"알킬"은 특정된 수의 탄소 원자를 함유하며, 하나의 부착 지점을 갖는 가지형 또는 직선형(unbranched) 탄화수소 단편을 의미한다. 예에는 n-프로필(C3알킬), 이소프로필(역시 C3알킬) 및 t-부틸(C4알킬)이 포함된다.
"알콕시알킬"은 알콕시기로 치환된 알킬렌기를 의미한다. 예를 들면, 메톡시에틸(CH30CH2CH2-) 및 에톡시메틸(CH3CH2OCH2-)은 모두 C3알콕시알킬기이다.
"알킬렌"은 특정된 수의 탄소 원자를 함유하며, 하나의 부착 지점을 갖는 가지형 또는 직선형 탄화수소 단편인 2가 라디칼(divalent radical)을 의미한다. 예로는 C3알킬렌인 프로필렌(-CH2CH2CH2-)이 있다.
"아르알킬"은 부착 지점 중의 하나에 아릴기가 결합된 알킬렌기이다. 예로는 C7아르알킬기인 벤질기(C6H5H2-)가 있다.
"알카노일옥시"는 에테르 산소가 분자에 대한 부착 지점인 에스테르 치환기를 의미한다. 예에는 C3알카노일옥시인 프로파노일옥시(CH3CH2C(O)-O-) 및 C2알카노일옥시인 에타노일옥시(CH3C(O)-O)가 포함된다.
"알콕시"는 알킬기에 의하여 치환된 산소 원자를 의미하는데, 예를 들면, C1 알콕시인 메톡시(-OCH3)가 있다.
"알콕시카르보닐"은 카르보닐 탄소가 분자에 대한 부착 지점인 에스테르 치환기를 의미한다. 예에는 C3알콕시카르보닐인 에톡시카르보닐(CH3CH2OC=0) 및 C2알콕시카르보닐인 메톡시카르보닐(CH30C(O)-)가 포함된다.
"아릴"은 콘쥬게이션된 파이 전자 시스템(pi electron system)을 갖는 하나 이상의 고리를 갖는 방향족 그룹을 의미하며, 탄소환 아릴, 헤테로고리 아릴 (헤테로아릴기로도 알려져 있는) 및 바이아릴(biaryl)기를 포함하는데, 이들은 모두 임의로 치환되어 있을 수 있다. 본 발명의 화합물에 있어서는 일반적으로탄 소환 아릴기가 바람직한데, 페닐 및 나프틸이 바람직한 탄소환 아릴기이다.
"시클로알킬"은 포화 또는 불포화 및 완전히 탄소만으로 이루어진 단일 고리(monocyclic), 두 고리(bicyclic) 또는 세 고리(tricyclic)일 수 있는 고리를의미한다. 예로는 탄소 5개의 불포화 시클로알킬기인 시클로펜텐일기(C5H7-)가 있다.
"탄소환"은 앞에서 정의된 것과 같은 아릴 고리 또는 시클로알킬 고리일 수 있는 고리를 의미한다.
"티오알킬"은 알킬기로 치환된 황 원자를 의미하며, 그 예로는 Cl 티오알킬인 티오메틸(CH3S-)이 있다.
"히드록시알킬"은 수산화기(-OH)를 포함하는 가지형 또는 직선형 탄화수소 단편을 의미한다. 그 예로는 히드록시메틸(-CH20H, Cl히드록시알킬) 및 히드록시에틸(-CHOHCH3, C2히드록시알킬)이 있다.
치료적 사용을 위한 "약학적으로 허용되는 담체"는 제약 분야에 공지되어 있고, 예컨대, Mack 출판사의Remingtons Pharmaceutical Sciences(A. R. Gennaro edit. 1985)에 기재되어 있다. 예를 들어, 생리적 pH의 살균 살린 및 포스페이트-완충 살린를 사용할 수 있다. 방부제, 안정제, 염료 및 향미료까지도 약학적 조성물에 포함될 수 있다. 예컨대, 벤조산 나트륨, 소르브산 및p-히드록시벤조산의 에스테르를 방부제로서 첨가할 수 있다. (Id.at 1449.) 추가적으로, 항산화제 및 부유제 (suspending agents)를 사용할 수 있다. (Id.)
"약학적으로 허용되는 염"은 본 발명의 화합물과 유기산 또는 무기산의 혼합물(산-부가 염) 또는 본 발명의 화합물과 유기 염기 또는 무기 염기의 혼합물(염기-부가 염)에서 유도되는 본 발명의 화합물의 염을 의미한다. 본 발명의화합물은 본 발명의 범위 내의 것으로 고려되는 형태인 유리 염기 또는 염의 형태로 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물의 "치료적 유효량"은 투여 경로, 치료 대상 온혈동물의 유형, 및 고려중인 특정 온혈 동물의 물리적 특성에 따라 달라질 것이다. 이들 요인 및 이들과 상기 양의 결정과의 관계는 의약 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 잘 알려져 있다. 상기 양 및 투여 방법은 최적의 효능을 달성하기 위하여 조절될 수 있으며, 몸무게, 식사, 동시에 투여되는 약물 및 의약 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 알려진 다른 요인과 같은 요인에 의존할 것이다.
본 명세서에 "화학식 (I)의 화합물을 함유하는"으로 기재된 조성물은 화학식 (I)의 화합물을 한 가지 이상 함유하는 조성물을 포함한다.
본 발명에 의하여 치료하려는 기침의 발단(origin)은 특별히 제한되지 않으며, 만성 폐쇄성 폐 질환, 결핵, 기관지염, 호흡기 종양(respiratory malignancy), 천식, 알레르기, 폐 섬유증(pulmonary fibrosis), 기도 염증(inflammation), 기종(emphysema), 폐렴, 폐암, 이물질 존재, 인후통(soar throat), 통상의 감기, 인플루엔자, 기도 감염(infection), 기관지 수축(bronchoconstriction), 자극물 흡입, 흡연자의 기침, 만성 비-생산적 기침(non-productive cough), 종양성 기침(neoplastic cough), 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제 치료에 기인하는 기침 등과 같은 어떠한 호흡기 질환도 실질적으로 포함할 수 있다. 기침은 또한 알려진 원인이 없이도 발생할 수 있다.
본 발명은 특정한 4차 암모늄 화합물 및 이들의 진해제로서의 유용성을 기술한다. 본 발명은 다음 화학식 (I)의 4차 암모늄 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 복합체, 킬레이트, 용매 화합물(solvates), 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 기하 이성질체, 결정형 또는 비정형, 대사물, 대사 전구체 또는 전구약물이 인간을 포함하는 온혈 동물의 기침의 치료 및/또는 예방에 유용하다는 것을 발견한 것에 관한 것이다.
따라서, 첫 번째 관점에 있어서, 본 발명은 인간을 포함하는 온혈 동물의 기침의 치료 및/또는 예방을 위한 방법에 관한 것으로서, 그 방법은 치료학적으로 유효한 양의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 복합체, 킬레이트, 용매 화합물, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 기하 이성질체, 결정형 또는 비정형, 대사물, 대사 전구체 또는 전구약물을, 이를 필요로 하는 동물에게 투여하는 것을 포함한다:
YㅡJㅡE An-(I)
식 중, J는 독립적으로 다음의 화학식 (II), (III) 및 (IV) 중 하나로 표시되는 기 중에서 선택되며:
이와 같이 J가 화학식 (II), (III) 또는 (IV)로 표시될 때, 본 발명의 화합물은 각각 다음의 화학식 (V), (VI) 또는 (VII)로 표시되며:
식 중, n은 0 내지 4의 정수이고; R, R1및 E는 독립적으로 -CH2-R16및 다음의 화학식 (VIII)로 표시되는 기 중에서 선택되며:
식 중, R2, R3, R4, R5, R16,R17및 R18은 독립적으로 수소, 히드록시, C1-C8알콕시, C1-C8알킬, C2-C8알콕시알킬, C1-C8히드록시알킬 및 C7-C12아르알킬로부터 선택되며; p는 0 내지 8의 정수이고, q는 0 내지 8의 정수이고, r은 0 내지 8의 정수이며; X는 O(산소), S(황), 직접 결합(direct bond) 또는 NR15중에서 선택되며; 이 중, R15는 수소, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, C1-C8히드록시알킬, 아릴 및 벤질 중에서 선택되며; A는 C5-C12알킬, C3-C13탄소환 고리, 및 화학식 (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV) 및 (XVI)으로부터 선택되는 고리 시스템으로부터 선택되며:
식 중, R6, R7, R8, R9R10, R11및 R12는 독립적으로 브롬, 염소, 불소, 카르복시, 수소, 히드록시, 히드록시메틸, 메탄설폰아미도, 니트로, 설파밀, 트리플루오로메틸, C2-C7알카노일옥시, Cl-C6알킬, Cl-C6알콕시, C2-C7알콕시카르보닐, C1-C6티오알킬, 아릴 및 N(R13, R14)로부터 선택되는데, 여기서 R13과 R14는 독립적으로 수소, 아세틸, 메탄설포닐 및 C1-C6알킬로부터 선택되며, Z는 CH, CH2, O, S, NH 및 N-R15로부터 선택되는데, 여기서 Z가 CH인 경우 Z는 X와 직접 결합될 수 있으며, R15는 수소, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, 아릴 및 벤질로부터 선택되며;
Y는 독립적으로 수소, -CH2-R16및 다음의 화학식 (VIII)로 표시되는 기 중에서 선택되며:
식 중, R2, R3, R4, R5, R16,R17및 R18은 독립적으로 수소, 히드록시, C1-C8알콕시, C1-C8알킬, C2-C8알콕시알킬, C1-C8히드록시알킬 및 C7-C12아르알킬로부터 선택되며; p는 0 내지 8의 정수이고, q는 0 내지 8의 정수이고, r은 0 내지 8의 정수이며; X는 O(산소), S(황), 직접 결합 또는 NR15중에서 선택되며; 이 중, R15는 수소, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, C1-C8히드록시알킬, 아릴 및 벤질 중에서 선택되며; A는 C5-C12알킬, C3-C13탄소환 고리, 및 화학식 (IX), (X), (XI), (XII),(XIII), (XIV), (XV) 및 (XVI)으로부터 선택되는 고리 시스템으로부터 선택되며:
식 중, R6, R7, R8, R9, R10, R11및 R12는 독립적으로 브롬, 염소, 불소, 카르복시, 수소, 히드록시, 히드록시메틸, 메탄설폰아미도, 니트로, 설파밀, 트리플루오로메틸, C2-C7알카노일옥시, Cl-C6알킬, Cl-C6알콕시, C2-C7알콕시카르보닐. Cl-C6티오알킬, 아릴 및 N(R13, R14)로부터 선택되는데, 여기서 R13과 R14는 독립적으로 수소, 아세틸, 메탄설포닐 및 C1-C6알킬로부터 선택되며, Z는 CH, CH2, O, S, NH 및 N-R15로부터 선택되는데, 여기서 Z가 CH인 경우 Z는 X와 직접 결합될 수 있으며, R15는 수소, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, 아릴 및 벤질로부터 선택되며; J가 화학식 (VII)로 표시되는 경우, Y는 화학식 (VII)의 질소 헤테로시클릭 링의 탄소 원자 중어느 하나 상의 기이며; An-는 약학적으로 허용되는 산의 산-부가 염 또는 약학적으로 허용되는 염으로부터의 음이온 형태이며;
단, (a) J가 화학식 (II)로 표시되면 Y는 화학식 (VIII)로 표시되며; (b) J가 화학식 (III)으로 표시되면 Y는 화학식 (VIII)로 표시되며;(c) J가 화학식 (IV)로 표시되고 Y가 화학식 (VIII)로 표시되지 아니하면 R1과 E는 모두 -CH2-R16이 될 수 없으며, (d) p, q 및 r은 모두 0이 될 수 없다.
하나의 바람직한 측면에 있어서, 본 발명은 J가 화학식 (II)로 표시되는, 앞의 첫 번째 측면에서 설명한 것과 같은 방법에 관한 것이다.
다른 바람직한 측면에 있어서, 본 발명은 J가 화학식 (III)로 표시되는, 앞의 첫 번째 측면에서 설명한 것과 같은 방법에 관한 것이다.
다른 바람직한 측면에 있어서, 본 발명은 J가 화학식 (IV)로 표시되는, 앞의 첫 번째 측면에서 설명한 것과 같은 방법에 관한 것이다.
다른 바람직한 측면에 있어서, 본 발명은 A가 화학식 (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV) 및 (XVI)으로부터 선택되는, 앞의 첫 번째 측면 또는 선행하는 바람직한 측면 중 어느 하나에서 설명한 것과 같은 방법에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 측면에 있어서, 본 발명은 A가 화학식 (IX), (X), (XI) 및 (XII)으로부터 선택되는, 앞의 첫 번째 측면 또는 선행하는 바람직한 측면 중 어느 하나에서 설명한 것과 같은 방법에 관한 것이다.
다른 바람직한 측면에 있어서, 본 발명은 X가 O (산소)인, 앞의 첫 번째 측면 또는 선행하는 바람직한 측면 중 어느 하나에서 설명한 것과 같은 방법에 관한 것이다.
다른 바람직한 측면에 있어서, 본 발명은 X가 직접 결합인, 앞의 첫 번째 측면 또는 선행하는 바람직한 측면 중 어느 하나에서 설명한 것과 같은 방법에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 측면에 있어서, 본 발명은 X가 NR15이고; 이 때, R15는 C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, C1-C8히드록시알킬, 아릴 및 벤질 중에서 선택되는, 앞의 첫 번째 측면 또는 선행하는 바람직한 측면 중 어느 하나에서 설명한 것과 같은 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 온혈 동물의 기침의 치료 및/또는 예방을 위한 방법을 제공하는데, 그 방법은 치료학적으로 유효한 양의 다음의 화학식을 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 복합체, 킬레이트, 용매 화합물, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 결정형 또는 비정형, 대사물, 대사 전구체 또는 전구약물을, 이를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함한다:
식 중, R 및 Rl는 각각 -CH2-Rl6이고; R2, R3, R4, R5, Rl6, Rl7및 Rl8는 독립적으로 수소, 히드록시, Cl-C8알킬, Cl-C8히드록시알킬 및 C7-CI2아르알킬 중에서 선택되며; p는 0 내지 3의 정수이고, q는 0 내지 3의 정수이고, r은 0 내지 3의 정수이며; X는 O(산소) 또는 NR15이며; 이 중, R15는 수소, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, C1-C8히드록시알킬, 아릴 및 벤질 중에서 선택되고; A는 상기한 화학식 (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV) 및 (XVI) 중에서 선택되며; An-는 약학적으로 허용되는 염으로부터의 음이온이며; 단, p, q 및 r는 모두 0일 수 없다.
본 발명은, 추가적으로, 온혈 동물의 기침의 치료 및/또는 예방을 위한 방법을 제공하는데, 그 방법은 치료학적으로 유효한 양의 다음의 화학식을 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 복합체, 킬레이트, 용매 화합물, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 결정형 또는 비정형, 대사물, 대사 전구체 또는 전구약물을, 이를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함한다:
식 중, R 및 Rl는 각각 -CH2-Rl6이고; R2, R3, R4, R5, Rl6, Rl7및 Rl8는 독립적으로 수소, 히드록시, Cl-C8알킬, Cl-C8히드록시알킬 및 C7-CI2아르알킬 중에서 선택되며; p는 0 내지 3의 정수이고, q는 0 내지 3의 정수이고, r은 0 내지 3의 정수이며; X는 O(산소) 또는 NR15이며; 이 중, R15는 수소, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, C1-C8히드록시알킬, 아릴 및 벤질 중에서 선택되고; A는 상기한 화학식 (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV) 및 (XVI) 중에서 선택되며; An-는 약학적으로 허용되는 염으로부터의 음이온이며; 단, p, q 및 r는 모두 0일 수 없다.
본 발명은, 추가적으로, 치료학적으로 유효한 양의 다음의 구조를 갖는 N-메틸-테트라카인 클로라이드(N-methyl-tetracaine chloride)인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 복합체, 킬레이트, 용매 화합물, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 결정형 또는 비정형, 대사물, 대사 전구체 또는 전구약물을 이를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 인간을 포함하는 온혈 동물의 기침의 치료 및/또는 예방을 위한 방법을 제공한다.
본 발명은, 추가적으로, 치료학적으로 유효한 양의 다음의 구조를 갖는 N-메틸-프로카인 클로라이드(N-methyl-procaine chloride)인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 복합체, 킬레이트, 용매 화합물, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 결정형 또는 비정형, 대사물, 대사 전구체 또는 전구약물을 이를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 인간을 포함하는 온혈동물의 기침의 치료 및/또는 예방을 위한 방법을 제공한다.
본 발명은, 추가적으로, 치료학적으로 유효한 양의 다음의 구조를 갖는 N-메틸-베녹시네이트 클로라이드(N-methyl-benoxinate chloride)인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 복합체, 킬레이트, 용매 화합물, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 결정형 또는 비정형, 대사물, 대사 전구체 또는 전구약물을 이를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 인간을 포함하는 온혈 동물의 기침의 치료 및/또는 예방을 위한 방법을 제공한다.
본 발명은, 추가적으로, 치료학적으로 유효한 양의 다음의 구조를 갖는 N,N-디메틸-헥실카인 클로라이드(N,N-dimethyl-hexylcaine chloride)인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 복합체, 킬레이트, 용매 화합물, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 결정형 또는 비정형, 대사물, 대사 전구체 또는 전구약물을 이를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 인간을 포함하는 온혈 동물의 기침의 치료 및/또는 예방을 위한 방법을 제공한다.
본 발명은, 추가적으로, 치료학적으로 유효한 양의 다음의 구조를 갖는 N-메틸-시클로메티카인 클로라이드(N-methyl-cyclomethycaine chloride)인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 복합체, 킬레이트, 용매 화합물, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 결정형 또는 비정형, 대사물, 대사 전구체 또는 전구약물을 이를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 인간을 포함하는 온혈 동물의 기침의 치료 및/또는 예방을 위한 방법을 제공한다.
본 발명은, 추가적으로, 치료학적으로 유효한 양의 다음의 구조를 갖는 N-메틸-프로피포카인 클로라이드(N-methyl-propipocaine chloride)인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 복합체, 킬레이트, 용매 화합물, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 결정형 또는 비정형, 대사물, 대사 전구체 또는 전구약물을 이를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 인간을 포함하는 온혈 동물의 기침의 치료 및/또는 예방을 위한 방법을 제공한다.
본 발명은, 추가적으로, 치료학적으로 유효한 양의 다음의 구조를 갖는 N-메틸-프로카인아미드 클로라이드(N-methyl-procainamide chloride)인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 복합체, 킬레이트, 용매 화합물, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 결정형 또는 비정형, 대사물, 대사 전구체 또는 전구약물을 이를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 인간을 포함하는 온혈 동물의 기침의 치료 및/또는 예방을 위한 방법을 제공한다.
본 발명은, 추가적으로, 치료학적으로 유효한 양의 다음의 구조를 갖는 5-브롬-N-(N'-메틸,N'-피롤리디노-2'-에틸)-오르토-크레소타미드 클로라이드(5-bromo-N-(N'-methyl,N'-pyrrolidino-2'-ethyl)-ortho-cresotamide chloride)인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 복합체, 킬레이트, 용매 화합물, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 결정형 또는 비정형, 대사물, 대사 전구체 또는 전구약물을 이를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 인간을포함하는 온혈 동물의 기침의 치료 및/또는 예방을 위한 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 첫 번째 측면에서 정의된 것과 같은 화학식 (I)의 화합물의 온혈 동물의 기침의 치료 및/또는 예방용 약제 제조에서의 활성 성분으로서의 용도를 제공한다.
본 발명은 추가적으로 다음의 화학식을 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 복합체, 킬레이트, 용매 화합물, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 결정형 또는 비정형, 대사물, 대사 전구체 또는 전구약물의, 온혈 동물의 기침의 치료 및/또는 예방용 약제 제조에서의 활성 성분으로서의 용도를 제공한다:
식 중, R 및 Rl는 각각 -CH2-Rl6이고; R2, R3, R4, R5, Rl6, Rl7및 Rl8는 독립적으로 수소, 히드록시, Cl-C8알킬, Cl-C8히드록시알킬 및 C7-CI2아르알킬 중에서 선택되며; p는 0 내지 3의 정수이고, q는 0 내지 3의 정수이고, r은 0 내지 3의 정수이며; X는 O(산소) 또는 NR15이며, 이 때, R15는 수소, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, C1-C8히드록시알킬, 아릴 및 벤질 중에서 선택되고; A는 상기한 화학식 (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV) 및 (XVI) 중에서 선택되며; An-는 약학적으로 허용되는 염으로부터의 음이온이며; 단, p, q 및 r는 모두 0일 수 없다.
본 발명은 추가적으로 다음의 화학식을 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 복합체, 킬레이트, 용매 화합물, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 결정형 또는 비정형, 대사물, 대사 전구체 또는 전구약물의, 온혈 동물의 기침의 치료 및/또는 예방용 약제 제조에서의 활성 성분으로서의 용도를 제공한다:
식 중, R, Rl및 E는 각각 -CH2-Rl6이고; R2, R3, R4, R5, Rl6, Rl7및 Rl8는 독립적으로 수소, 히드록시, Cl-C8알킬, Cl-C8히드록시알킬 및 C7-CI2아르알킬 중에서 선택되며; p는 0 내지 3의 정수이고, q는 0 내지 3의 정수이고, r은 0 내지 3의 정수이며; X는 O(산소) 또는 NR15이며, 이 때, R15는 C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, C1-C8히드록시알킬, 아릴 및 벤질 중에서 선택되고; A는 상기한 화학식 (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV) 및 (XVI) 중에서 선택되며; An-는 약학적으로 허용되는 염으로부터의 음이온이며; 단, p, q 및 r는 모두 0일 수 없다.
본 발명은 추가적으로 N-메틸-테트라카인 클로라이드, N-메틸-프로카인 클로라이드, N-메틸-베녹시네이트 클로라이드, N,N-디메틸-헥실카인 클로라이드, N-메틸-시클로메티카인 클로라이드, N-메틸-프로피포카인 클로라이드, N-메틸-프로카인아미드 클로라이드 및 5-브롬-N-(N'-메틸,N'-피롤리디노-2'-에틸)-오르토-크레소타미드 클로라이드로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 복합체, 킬레이트, 용매 화합물, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 결정형 또는 비정형, 대사물, 대사 전구체 또는 전구약물의, 온혈 동물의 기침의 치료 및/또는 예방용 약제 제조에서의 활성 성분으로서의 용도를 제공한다.
다른 하나의 측면에 있어서, 본 발명은 다음의 화학식 (I)의 신규한 4차 암모늄 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 복합체, 킬레이트, 용매 화합물, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 기하 이성질체, 결정형 또는 비정형, 대사물, 대사 전구체 또는 전구약물에 관한 것으로서,
YㅡJㅡE An-(I)
식 중, J는 독립적으로 다음의 화학식 (II), (III) 및 (IV) 중 하나로 표시되는 기 중에서 선택되며:
이와 같이 J가 화학식 (II), (III) 또는 (IV)로 표시될 때, 본 발명의 화합물은 각각 다음의 화학식 (V), (VI) 또는 (VII)로 표시되며:
식 중, n은 0 내지 4의 정수이고; R, R1및 E는 독립적으로 -CH2-R16및 다음의 화학식 (VIII)로 표시되는 기 중에서 선택되며:
식 중, R2, R3, R4, R5, R16,R17및 R18은 독립적으로 수소, 히드록시, C1-C8알콕시, C1-C8알킬, C2-C8알콕시알킬, C1-C8히드록시알킬 및 C7-C12아르알킬로부터 선택되며; p는 0 내지 8의 정수이고, q는 0 내지 8의 정수이고, r은 0 내지 8의 정수이며; X는 O(산소), S(황), 직접 결합 또는 NR15중에서 선택되며; 이 중, R15는 수소, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, C1-C8히드록시알킬, 아릴 및 벤질 중에서 선택되며; A는 C5-C12알킬, C3-C13탄소환 고리, 및 화학식 (IX), (X), (XI), (XII),(XIII), (XIV), (XV) 및 (XVI)으로부터 선택되는 고리 시스템으로부터 선택되며:
식 중, R6, R7, R8, R9R10, R11및 R12는 독립적으로 브롬, 염소, 불소, 카르복시, 수소, 히드록시, 히드록시메틸, 메탄설폰아미도, 니트로, 설파밀, 트리플루오로메틸, C2-C7알카노일옥시, Cl-C6알킬, Cl-C6알콕시, C2-C7알콕시카르보닐, C1-C6티오알킬, 아릴 및 N(R13, R14)로부터 선택되는데, 여기서 R13과 R14는 독립적으로 수소, 아세틸, 메탄설포닐 및 C1-C6알킬로부터 선택되며, Z는 CH, CH2, O, S, NH 및 N-R15로부터 선택되는데, 여기서 Z가 CH인 경우 Z는 X와 직접 결합될 수 있으며, R15는 수소, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, 아릴 및 벤질로부터 선택되며;
Y는 독립적으로 수소, -CH2-R16및 다음의 화학식 (VIII)로 표시되는 기 중에서 선택되며:
식 중, R2, R3, R4, R5, R16,R17및 R18은 독립적으로 수소, 히드록시, C1-C8알콕시, C1-C8알킬, C2-C8알콕시알킬, C1-C8히드록시알킬 및 C7-C12아르알킬로부터 선택되며; p는 0 내지 8의 정수이고, q는 0 내지 8의 정수이고, r은 0 내지 8의 정수이며; X는 O(산소), S(황), 직접 결합 또는 NR15중에서 선택되며; 여기서, R15는 수소, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, C1-C8히드록시알킬, 아릴 및 벤질 중에서 선택되며; A는 C5-C12알킬, C3-C13탄소환 고리, 및 화학식 (IX), (X), (XI), (XII),(XIII), (XIV), (XV) 및 (XVI)으로부터 선택되는 고리 시스템으로부터 선택되며:
식 중, R6, R7, R8, R9, R10, R11및 R12는 독립적으로 브롬, 염소, 불소, 카르복시, 수소, 히드록시, 히드록시메틸, 메탄설폰아미도, 니트로, 설파밀, 트리플루오로메틸, C2-C7알카노일옥시, Cl-C6알킬, Cl-C6알콕시, C2-C7알콕시카르보닐. Cl-C6티오알킬, 아릴 및 N(R13, R14)로부터 선택되는데, 여기서 R13과 R14는 독립적으로 수소, 아세틸, 메탄설포닐 및 C1-C6알킬로부터 선택되며, Z는 CH, CH2, O, S, NH 및 N-R15로부터 선택되는데, 여기서 Z가 CH인 경우 Z는 X와 직접 결합될 수 있으며, R15는 수소, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, 아릴 및 벤질로부터 선택되며;
J가 화학식 (VII)로 표시되는 경우, Y는 화학식 (VII)의 질소 헤테로시클릭링의 탄소 원자 중 어느 하나 상의 기이며; An-는 약학적으로 허용되는 산의 산-부가 염 또는 약학적으로 허용되는 염으로부터의 음이온 형태이며;
단, (a) J가 화학식 (II)로 표시되면 Y 및 E는 모두 화학식 (VIII)로 표시되며; (b) J가 화학식 (III)으로 표시되면 Y 및 E는 모두 화학식 (VIII)로 표시되며;(c) J가 화학식 (IV)로 표시되면 Y는 화학식 (VIII)로 표시되며, (d) p, q 및 r은 모두 0이 될 수 없다.
또 다른 측면에 있어서, 본 발명은, 식 중의 J가 화학식 (II)로 표시되는, 선행하는 문단에서 정의된 것과 같은 화학식 (I)의 신규한 4차 암모늄 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 복합체, 킬레이트, 용매 화합물, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 기하 이성질체, 결정형 또는 비정형, 대사물, 대사 전구체 또는 전구약물에 관한 것이다.
또 다른 측면에 있어서, 본 발명은, 식 중의 J가 화학식 (III)으로 표시되는, 선행하는 문단에서 정의된 것과 같은 화학식 (I)의 신규한 4차 암모늄 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 복합체, 킬레이트, 용매 화합물, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 기하 이성질체, 결정형 또는 비정형, 대사물, 대사 전구체 또는 전구약물에 관한 것이다.
또 다른 측면에 있어서, 본 발명은, 식 중의 J가 화학식 (IV)로 표시되는, 선행하는 문단에서 정의된 것과 같은 화학식 (I)의 신규한 4차 암모늄 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 복합체, 킬레이트, 용매 화합물,입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 기하 이성질체, 결정형 또는 비정형, 대사물, 대사 전구체 또는 전구약물에 관한 것이다.
본 발명은, 추가적으로, 선행하는 문단 중 어느 하나에서 정의된 것과 같은 화학식 (I)의 신규한 4차 암모늄 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 복합체, 킬레이트, 용매 화합물, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 기하 이성질체, 결정형 또는 비정형, 대사물, 대사 전구체 또는 전구약물의 유효량, 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는, 기침의 치료 및/또는 예방을 위한 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 해당 아미노 전구체를 적합한 알킬 할라이드로 직접 4차화(quaternisation)시켜 제조할 수 있다. 예를 들면, N-메틸-프로카인 클로라이드는 프로카인(시그마-알드리치사 등으로부터 구입 가능)을 메틸 클로라이드로 처리하여 합성할 수 있다. 유사하게, N-메틸-베녹시네이트 요오다이드는 베녹시네이트(시그마-알드리치사 등으로부터 구입 가능)을 메틸 요오다이드로 처리하여 합성할 수 있다. N-메틸-테트라카인 클로라이드 및 N-메틸-테트라카인 브로마이드와 같은 4차 테트라카인은 프로프라놀올(시그마-알드리치사 등으로부터 구입 가능) 및 메틸 클로라이드 또는 메틸 브로마이드로부터 각각 유사한 방법으로 제조할 수 있다. 이들 제조의 조건 및 다른 밀접하게 관련된 동족체들이 미국특허 제4,048,335호 등에 개시되어 있다. 이와 유사하게, 4차 프로카인아미드는 프로카인아미드(시그마-알드리치사 등으로부터 구입 가능한)을 적합한 알킬 할라이드로 처리하여 합성할 수 있다. 따라서, N-디메틸-프로카인아미드 클로라이드는 프로카인아미드와 메틸 클로라이드의 반응에 의하여 합성될 수 있다.
대안으로는, 본 발명의 화합물은 촉매(예컨대, 요오드화 칼륨)의 존재하에서 메탄올과 같은 용매에서의 화학식 (VIII)의 할라이드(예컨대, 염소) 유도체와 적절한 3차 아민과의 반응시켜 상응하는 4차 암모늄 산물을 형성하는 것과 같은 다른 공지의 합성법과 동일한 방법으로 제조될 수 있다. 염소화된 기질을 2차 또는 일차 아민과 반응시켜 각각 3차 또는 2차 아민을 얻고, 이어서 할라이드 유도체와 추가적으로 반응시켜 최종적으로 4차 암모늄 산물을 생성시킬 수도 있다.
또한, 미국특허 제4,060,637호에 따라서 5-브롬-N-(N'-메틸,N'-피롤리디노-2'-에틸)-오르토-크레소타미드 클로라이드를 합성하였다.
특히 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상적인 지식과 결합되는 경우, 본 명세서에 기재된 합성 절차는 본 발명의 화합물의 함성, 분리 및 정제를 수행함에 있어서 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 충분한 안내를 제공한다.
본 발명의 범위 내에서 사용되는 화합물에는 하나 이상의 키랄 중심이 있으며, 이에 따라 이러한 화합물은 다양한 입체 이성질체 상태로 존재할 것이라는 것이 인지되어야 한다. 본 발명의 범위 내에는 모든 다양한 입체 이성질체가 포함된다. 화합물은 라세미 화합물(racemates)로 제조될 수 있고, 그러한 형태로 편리하게 사용될 수 있지만, 각각의 에난티오머(enantiomers)로 분리되거나 또는 필요한 공지의 기술에 따라 선택적으로 합성될 수도 있다. 상기 라세미 화합물와 각 에난티오머 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다. 순수한 에난티오머가생성되는 경우 준비된 키랄 HPLC로 분리될 수 있다. 필요한 경우 유리 염기는 공지의 방법에 따라 모노하이드로클로라이드 염으로, 이어서 필요한 경우 무기 또는 유기 염과 반응시켜 다른 산-부가 염으로 전환될 수 있다. 산-부가 염은 또한 하나의 산-부가 염을 최초의 염의 음이온의 산보다 강한 산과 반응시켜 치환적으로(metathetically) 제조될 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 (I) 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 복합체, 킬레이트, 용매 화합물, 결정형 또는 비정형, 대사물, 대사 전구체 또는 전구약물을 포함한다. 약학적으로 허용되는 에스테르와 아미드는 각각 히드록시 또는 아미노 작용기를 아래에서 확인할 수 있는 것과 같은 약학적으로 허용되는 유기산과 반응시켜 제조될 수 있다. 전구약물은 화학적으로 변형되어, 그 작용 부위에서 생물학적으로 활성이 없지만, 하나 이상의 효소 또는 다른 생체 내 과정에 의하여 본래의 생물학적 활성 형태로 분해되거나 변형되는 약물이다. 통상적으로 전구약물은, 예를 들면, 점막 조직을 가로지르는 흡수의 용이성, 염 생성 또는 용해도의 우수함, 및/또는 우수한 조직 안정성(예를 들면, 향상된 혈장 반감기)과 같이, 본래의 약물과는 다른 약물 동력학적 양상을 갖는다.
본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술자(이하 "당업자"라 한다)는 본래의 약물을 화학적으로 변형시켜 전구약물을 얻는 것은 (1) 에스테라아제 또는 리파아제에 의하여 분해되기 쉬운 말단 에스테르 또는 아미드 유도체; (2) 특이적 또는 비특이전 프로테아제에 의하여 인지될 수 있는 말단 펩티드; 또는 (3) 멤브레인 선택을 통하여 활성 영역에 약물의 축적되도록 하는 유도체, 및 상기 기술들의 조합을 포함한다는 것을 인식한다. 전구약물 유도체의 선택 및 제조를 위한 통상적인 절차는 H. Bundgaard, Design of Prodrugs, (1985)에 기술되어 있다. 당업자는 전구약물의 제조에 매우 숙달되어 있으며, 그 의미를 잘 알고 있다.
하나의 구체례에 있어서, 본 발명은 앞에서 기술한 것과 같은 본 발명의 화합물을, 필요한 경우 임의의 성분은 물론, 하나 이상의 비활성 담체, 부형제 및 희석제와 혼합 또는 화합된(association) 상태로 포함하는 조성물을 제공한다.
비활성 담체는 분해되지 않거나 또는 그렇지 않다면 본 발명의 화합물과 공유적으로 반응하지 않는 어떠한 물질도 포함한다. 따라서, 본 발명은 앞에서 기술한 것과 같은 본 발명의 화합물을 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 및 희석제와의 혼합물 상태로 함유하는 약학 또는 수의학적 조성물(이하에서는 간단히 "약학 조성물"이라 한다)을 제공한다. 본 발명은 추가로 앞에서 기술한 것과 같은 본 발명의 화합물 유효량을 약학적으로 허용되는 담체와 화합된 상태로 함유하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 약학 조성물은 환자에게 투여되는 조성물로서 허용되는 어떠한 형태일 수도 있다. 예를 들면, 상기 조성물은 고체, 액체 또는 기체(에어로졸) 형태일 수 있다. 통상적인 투여 경로는, 제한 없이, 경구, 국부(topical), 비경구(parenteral), 설하, 직장, 질 및 비강내 투여를 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 비경구라는 용어는 피하 주사, 정맥내, 근육내, 경막외(epidural), 흉골내(intrasternal) 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 본 발명의 약학 조성물은 이를 환자에게 투여하는 것을 통하여 그 중에 함유된 활성 성분이 생체 내에서 이용되도록 제제화된다. 환자에게 투여될 조성물은 하나 이상의 투약 단위 형태를 가지며, 예를 들면, 정제, 캡슐 또는 작은 약봉지의 형태가 하나의 투약 단위가 될 것이며, 에어로졸 형태의 본 발명의 화합물의 용기는 복수 개의 투약 단위를 담을 수 있다.
약학 조성물 제조에 사용되는 원료는 약학적으로 순수하고, 사용되는 양에서 독성이 없어야 한다. 본 발명의 조성물은 특별히 필요한 효과를 위하여 공지의 하나 이상의 화합물(활성 성분)을 포함할 수 있다. 약학 조성물 중의 활성 성분의 최적 투여량은 다양한 요인에 의존할 것이라는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 관련 요인은, 제한 없이, 대상(예를 들면, 인간)의 유형, 활성 성분의 특정 형태, 투여 방법 및 적용되는 조성물을 포함한다.
일반적으로, 상기 약학 조성물은 본 명세서에서 기술된 본 발명의 화합물을 하나 이상의 담체와 혼합된 상태로 포함한다. 상기 담체는 미립자(particulate)일수 있고, 따라서, 상기 조성물은, 예를 들면, 정제 또는 분말 형태일 수 있다. 상기 담체는, 상기 조성물과 함께 존재하는 상태의 액체, 예를 들면, 경구 시럽 또는 주사 가능한 액체일 수 있다. 그 이외에도, 상기 담체는 기체로서, 예를 들면, 흡입(inhalatory) 투여에 유용한 에어로졸을 제공할 수 있게 한다.
경구 투여를 목적으로 하는 경우, 상기 조성물은 바람직하게는 고체 또는 액체 형태이며, 반고체(semi-solid), 반액체(semi-liquid), 현탁액 및 젤 형태가 본 명세서 상의 고체 또는 액체 중의 어느 하나로 간주되는 형태의 범위 내에 포함된다.
경구 투여를 위한 고체 조성물로서의 상기 조성물은 분말, 과립, 압착 정제,알약(pill), 캡슐, 작은 약봉지, 씹는 검, 얇은 케익(wafer) 또는 마름모꼴 정제(lozenges) 등의 형태로 제제화될 수 있다. 상기 고체 조성물은 통상적으로 하나 이상의 비활성 희석제 또는 식용 담체를 함유할 것이다. 그 이외에도, 다음과 같은 보조제를 하나 이상 함유할 것이다. 시럼, 아라비아고무, 소르비톨, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오즈, 에틸 셀룰로오즈, 미세결정(microcrystalline) 셀룰로오즈, 검 트라가칸스(gum tragacanth) 또는 젤라틴 및 이들의 혼합물과 같은 결합체; 전분, 락토오즈 또는 덱스트린과 같은 부형제, 알긴산, 소듐 알기네이트, 프리모젤(Primogel), 옥수수 전분 등과 같은 붕해제; 마그네슘 스테아레이트 또는 스테로텍스(Sterotex)와 같은 윤활제; 락토오즈, 마니톨, 전분, 칼슘 포스페이트, 소르비톨, 메틸셀룰로오즈 및 이들의 혼합물과 같은 충진제; 마그네슘 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜과 같은 고분자량 폴리머, 스테아르산과 같은 고분자량 지방산, 실리카와 같은 윤활제, 소듐 라우릴 설페이트와 같은 습윤제, 콜로이드 실리콘 디옥사이드와 같은 활택제(glidants); 수크로오즈 또는 사카린과 같은 감미료, 페파민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 향과 같은 향신료, 및 착색제.
상기 조성물이 캡슐 형태, 예를 들면, 젤라틴 캡슐인 경우, 앞에서 기술한 것과 같은 형태의 물질 이외에 폴리에틸렌 글리콜 또는 지방 오일과 같은 액체 담체를 함유할 수 있다.
상기 조성물은 액체, 예를 들면, 엘릭서(elixir). 시럽, 용액, 수성 또는 유성 에멀전 또는 현탁액, 또는 비록 분말일지라도 사용에 앞서 물 및/또는 다른 액체 매질과 함께 재구성 될 수 있는 형태일 수 있다. 상기 액체는 두 가지 예로서경구 투여용 또는 주사에 의한 전달용일 수 있다. 경구 투여를 목적으로 하는 경우, 바람직한 조성물은 본 발명의 화합물 이외에도, 하나 이상의 감미료, 농후제(thickening agent), 방부제(예를 들면, 알킬 p-히드록시벤조에이트), 염료/착색제 및 맛 개선제(향신료)를 함유한다. 주사에 의해 투여되는 조성물에 있어서는, 하나 이상의 계면활성제, 방부제(예를 들면, 알킬 p-히드록시벤조에이트), 습윤제, 분산제, 부유제(예를 들면, 소르비톨, 글루코오즈 또는 다른 설탕 시럽), 완충제, 안정제 및 등장제(isotonic agent)가 포함될 수 있다. 유화제는 레시틴 또는 소르비톨 모노올리에이트로부터 선택될 수 있다.
용액, 현탁액 또는 다른 액체 형태인 상기 본 발명의 액체 약학 조성물은 하나 이상의 다음과 같은 보조제를 포함할 수 있다. 주사용 물, 식염수, 바람직하게는 생기 식염수, 링거 액, 등장액 소듐 클로라이드, 용매 또는 현탁 매질로 작용할 수 있는 합성 모노 또는 디클리세라이드, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 용매와 같은 불활성 오일(fixed oil)과 같은 살균된 희석제; 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤과 같은 항균제; 아스코르브산 또는 소듐 바이설파이트와 같은 항산화제; 에틸렌디아민테트라아세트산과 같은 킬레이트화제; 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트와 같은 완충제 및 소듐 클로라이드 또는 덱스트로오즈와 같은 탄력성 개선제. 비경구 제제는 앰플(ampoules), 1회용 주사기, 또는 여러 개의 유리 또는 플라스틱 재질의 1회 투여량 약병에 담길 수 있다. 생리 식염수가 바람직한 보조제이다. 주사 가능한 약학 조성물은 살균되는 것이 바람직하다.
비경구 또는 경구 투여를 목적으로 하는 액체 조성물은 적합한 투여량이 달성될 수 있는 양으로 본 발명의 화합물을 함유한다. 통상적으로 조성물 중의 본 발명의 화합물의 양은 0.01 % 이상이다. 경구 투여를 목적으로 하는 경우, 그 양은 조성물 중량의 0. 1 내지 약 70% 사이에서 변화될 수 있다. 바람직한 경구 조성물은 본 발명의 활성 화합물을 약 4% 내지 약 50% 함유한다. 바람직한 본 발명에 따른 바람직한 조성물 및 제제는 하나의 비경구 투여 단위가 활성 화합물을 0. 01 내지 10중량% 함유하도록 제조된다. 상기 약학 조성물은 국부적인 투여를 목적을 할 수 있으며, 이 경우 상기 담체는 적합하게는 용액, 에멀전, 연고, 크림 또는 젤 기재(gel base)를 포함할 수 있다. 상기 기재는, 예를 들면, 페트롤라텀, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 벌 밀납(bee wax), 미네랄 오일, 물 및 알코올과 같은 희석제, 및 유화제 및 안정제를 하나 이상 포함할 수 있다.
국부 투여용 약학 조성물에는 농후제가 존재할 수 있다. 경피 투여를 목적으로 하는 경우, 상기 조성물은 경피 패치 또는 이온영동(iontophoresis) 장치를 포함할 수 있다. 국부 제형은 본 발명의 화합물을 약 0. 1 내지 약 25% w/v(무게/단위부피)의 농도로 함유할 수 있다.
상기 조성물은 예를 들면, 직장에서 용해되어 약물을 방출할 수 있는 좌약의 형태로 직장 투여를 목적으로 할 수 있다. 상기 직장 투여용 조성물은 적합한 비자극성 부형제로서 유성 기재를 함유할 수 있다. 그러한 기재는, 제한 없이, 라놀린, 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 녹는점에 낮은 왁스가 좌약 제제용으로 바람직하며, 지방산 글리세라이드 및/또는 코코아버터의 혼합물이 적합한 왁스이다. 상기 왁스는 용융될 수 있고, 본 발명의 화합물은 교반에 의하여 거기에균일하게 분산된다. 그 다음 용융된 균일한 혼합물을 편리한 크기의 주형에 부어 냉각시키고, 고체화한다.
상기 조성물은 고체 또는 엑체 투여 단위의 물리적 형태를 변형시키는 다양한 물질을 포함할 수 있다. 예를 들면, 상기 조성물은 활성 성분을 둘러싸는 피복 껍질(shell)을 형성하는 물질을 포함할 수 있다. 활성 성분을 둘러싸는 피복 껍질을 형성하는 상기 물질은 통상적으로 비활성이며, 예를 들면, 설탕, 셸락(shellac) 및 다른 장용 피복제로부터 선택될 수 있다. 대안으로서, 상기 활성 성분은 젤라틴 캡슐 또는 작은 약봉지에 담겨있을 수 있다.
고체 또는 엑체 형태의 조성물은 본 발명의 화합물과 결합된 작용제(agent)를 포함하여 활성 성분의 전달을 도울 수 있다. 이러한 역할을 할 수 있는 적합 작용제는 모노클로날 또는 폴리클로날 항체, 단백질 또는 리포좀을 포함한다.
본 발명의 약학 조성물은 기체 투여 단위로 이루어질 수 있는데, 예를 들면, 이는 에어로졸 형태일 수 있다. 에어로졸이라는 용어는 콜로이드적 본성(colloidal nature)을 갖는 시스템으로부터 일정한 기압이 유지된 포장 형태에 이르기까지 다양한 형태의 시스템을 나타내기 위하여 사용된다. 전달은 액화 또는 압축 기체에 의하여, 또는 활성 성분을 분배할 수 있는 적합한 펌프 시스템에 의하여 이루어질 수 있다. 본 발명의 화합물의 에어로졸은 활성 성분의 전달을 위하여 단일상, 2상 또는 3상계 상태로 전달될 수 있다. 에어로졸의 전달은 필요한 용기, 활성장치(activators), 밸브, 보조용기(subcontainers) 등을 포함하는데, 이들은 함께 키트를 형성할 수 있다. 바람직한 에어로졸 형태는 과도한 실험에 의하지 않고도, 당업자에 의하여 결정될 수 있다. 상기 약학 조성물은 약학 분야에서 잘 알려진 방법에 의하여 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 물 또는 생리 식염수와 같은 약학적으로 허용되는 용매 내에서 용매 화합물 형태로 존재할 수 있다.
적합한 약학적으로 허용되는 염은 염산, 브롬산, 벤젠설폰산(베실레이트) 벤조산, 캄포설폰산, 에탄설폰산, 푸마르산, 클로콘산, 글루탐산, 이세티온산, 말레산, 말리산, 만델산, 메탄설폰산, 뮤식산(mucic acid), 질산, 파모익산, 판토테닉산, 숙신산, p-톨루엔설폰산, 인산, 황산, 시트르산, 타르타르산, 락트산 및 아세트산과 같은 산의 산-부가 염을 포함하지만, 바람직한 산-부가 염은 염산염이다.
기침의 치료 및/또는 예방에 있어서, 앞에서 나타낸 것과 같은, 본 발명의 화합물의 치료학적 또는 예방적 투여량의 크기는 치료되는 조건의 심각성 또는 본성 및 투여 경로에 의존할 것이다. 투여에 있어서 상기 투여량 및 횟수 또한 각 환자의 나이, 체중 및 반응에 따라 변할 것이다. 일반적으로, 기침의 치료 또는 예방을 위한 본 발명의 화합물의 1일 투여 총량은 단일 또는 반복 투여에 있어서 약 0. 1 내지 약 800 mg이다.
흡입 투여가 바람직하며, 에어로졸 행태가 가장 바람직하지만, 앞에서 기술한 것과 같은 적합한 어떠한 투여 경로라도 본 발명의 화합물의 유효량을 제공하기 위하여 적용될 수 있다. 적합한 투여 형태는 흡입(예를 들면, 계량화된 투약 흡입기(metered-dose inhaler), 제트 분무기(jet nebulizer), 건조 분말 흡입기, 등), 코 스프레이(nasal sprays), 분무, 정제, 캡슐, 마름모꼴 정제, 시럽, 스프레이, 현탁액, 엘릭서, 가글(gargles) 및 다른 엑체 제제, 에어로졸 폼(foams)을 경유하는 것과 같은 경구 투여, 비경구 투여 및 설하 투여를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물은 약학적으로 허용되는 담체 및 수계 담체, 에틸 알코올, 프로필렌 글리콜 및 글리세린과 같은 보조 용매, 충진제, 윤활제, 습윤제, 향신료(flavoring agents), 착색제, 유화제, 부유 또는 분산제, 부유제 등을 포함하는 다른 통상적인 첨가제를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물의 에어로졸 전달을 위하여, 약학적으로 허용되는 희석제, 담체, 및/또는 추진제가 적합한 장치 내에서 사용되기 위한 제형 상태로 포함될 수 있다. 이들은 당업자에게 잘 알려진 절차(예를 들면, Medication Teaching Manual, 5th Ed., Bethesda, MD,American Society of Hospital Pharmacists, 1991 참조)에 의하여 제조될 수 있다.
본 발명의 조성물은 임의로 슈도에페드린 HCl, 페닐레프린 HCI 및 에페드린 HCl과 같은 충혈 완화제(decongestants), 아세트아미노펜, 아스피린, 펜아세틴, 이부프로펜 및 케토프로펜과 같은 비스테로이드성 항 염증약, 글리세릴 구아이아콜레이트(glyceryl guaiacolate), 테르핀 하이드레이트(terpin hydrate) 및 암모늄 클로라이드와 같은 거담제, 클로페니라민 말리에이트, 독실아민 숙시네이트, 브롬페니라민 말리에이트 및 디펜히드라민 하이드로클로라이드와 같은 항히스타민제, 및 페놀과 같은 마취제 화합물을 포함하는 다른 공지의 치료제를 포함할 수 있다.
다음의 실시예는 본 발명을 한정하기 위한 것이 아니라, 예시를 위하여 제공되는 것이다.
실시예 1
2-[(4-아미노벤조일)옥시]-N,N-디에틸-N-메틸에탄아미늄 요오다이드(N-메틸-프로카인 클로라이드)의 합성
프로카인 히드로클로라이드(2. 00 g, 8. 46 mmol)를 H2O(15 mL), 포화 NaHCO3수용액(30 mL)에 용해시키고, 디클로로메탄(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 유기층을 모아서 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공하에서 용매를 제거하였다. 유리 아민에 THF(25 mL) 및 메틸 요오다이드(0. 47 mL, 7. 55 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반하여 무색의 오일을 얻었다. 용매를 따라내고, 오일을 THF (25 mL)에서 5 시간 동안 연화(triturated)시키고, 얻어진 흰색의 고체를 모아서 THF (3 x 10 mL)로 세척하여 산물을 얻었다(2. 50 g, 수율 78%).13C NMR (75MHz, DMSO-d6) δ 8. 0 (CH3), 47. 5 (CH3), 56. 7 (CH2), 115. 1 (C), 131. 6 (CH), 154. 2 (C), 165. 5 (C).
실시예 2
2-[4-아미노-3-부톡시벤조일)옥시]-N, N-디메틸-N-메틸에탄아미늄 요오다이드 (N-메틸-베녹시네이트 클로라이드)의 합성
베녹시네이트 히드로클로라이드(0. 79 g, 2. 56 mmol)를 H2O(15 mL), 포화 NaHCO3수용액(30 mL)에 용해시키고, 디클로로메탄(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 유기층을 모아서 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공하에서 용매를 제거하였다. 유리 아민에 THF(25 mL) 및 메틸 요오다이드(0. 48 mL, 7. 68 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반하여 흰색의 침전물을 얻었다. 침전물을 모아서 차가운 THF (3 x 10 mL)로 세척하여 산물을 얻었다(0.110 g, 수율 77%).13C NMR (75MHz, DMSO) δ 7.6 (CH3), 13.7 (CH3), 18.6 (CH2), 30.7 (CH2), 47.1 (CH3), 56.3 (CH2), 57.1 (CH2), 58.3 (CH2), 67.4 (CH2), 111.5 (CH), 112.0 (CH), 115.0 (C), 124.1 (CH), 143.7 (C), 144.3 (C), 165.2 (C).
실시예 3
N-{[(4-아미노벤조일)아미노]메틸}-N-에틸-N-메틸에탄아미늄 요오다이드 (N-메틸-프로카인아미드 클로라이드)의 합성
프로카인아미드 히드로클로라이드(5.00 g, 18.40 mmol)를 H2O(15 mL), 포화 NaHCO3수용액(30 mL)에 용해시키고, 디클로로메탄(3 x 100 mL)으로 추출하였다. 유기층을 모아서 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공하에서 용매를 제거하여 유리 아민(2.00 g, 수율 46%)을 생성하였다. 상기 유리 아민(0.50 g, 2.12 mmol)에 디클로로메탄(20 mL) 및 메틸 요오다이드(0.53 mL, 8.55 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 93 시간 동안 교반하여 노란색의 오일을 얻었다. 용매를 따라내고, 오일을 에틸 아세테이드 (25 mL)에서 5 시간 동안 연화시키고, 얻어진 고체를 모아서 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 세척하여 노란색의 고체로서의 산물을 얻었다(0.58 g, 수율 73%).13C NMR (75MHz, DMSO) δ 7.5 (CH3), 32.7 (CH2), 46.9 (CH3), 56.0 (CH2), 57.3 (CH2), 113.0 (CH), 120.7 (C), 128.7 (CH), 151.0 (C), 166.5 (C).
실시예 4
1-(3-[4-(시클로헥실옥시)-벤조일]옥시프로필)-1,2-디메틸피페리디늄 요오다이드 (N-메틸-시클로메티카인 클로라이드)의 합성
3-(2-메틸피페리딘-1-일)프로필 4- (시클로헥실옥시)벤조에이트 (0. 805 g, 2. 24 mmol)을 디클로로메탄 (10 mL)에 교반시킨 용액에 메틸 요오다이드 (0. 28 mL, 4. 5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6일 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 얻어진 폼을 고도의 진공하에서 건조시켜서 흡습성의 노란색 고체를 얻었다(1. 10 g). 상기 조생성물을 에탄올-디에틸 에테르 (2 : 1, v/v, 6 mL)로부터 재결정화하여 엷은 노란색 고체를 얻었다(0. 713 g, 수율 64%).13C NMR (75MHz, DMSO-d6) : δ 14.98 (CH3), 19.46 (CH2), 20.97 (CH2), 21.13 (CH2), 23.01 (2CH2), 24.94 (CH2), 27.25 (CH2), 31.05 (CH2), 40.66 (CH3N4), 59.84 (CH2N+), 60.80 (OCH2), 61.44 (CH2N), 64.61 (CHN+), 74.58 (OCH), 115.29 (CH Ar), 121.19 (C Ar), 131.42 (CH Ar), 161.44 (OC Ar), 165.2 (C=O).
실시예 5
1-2-[(5-브로모-2-히드록시-3-메틸벤조일)아미노]에틸-1-메틸피롤리디늄 요오다이드 (5-브로모-N-(N'-메틸,N'-피롤리디노-2'-에틸)-오르토-크레소타이드 클로라이드)의 합성
5-브로모-2-히드록시-3-메틸-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)벤조아미드 (1.72 g, 5.27 mmol)를 디클로로메탄 (20 mL)에 교반시킨 용액에 메틸 요오다이드 (1.64 mL, 26.4 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반시킨 후, 21 시간 동안 환류시켜 흰색의 침전물을 생성하였다. 상기 침전물을 모아서 디클로로메탄 (4 x 2 mL)으로 세척하여 조생성물을 생성하였다(1. 29 g). 메탄올-에틸 아세테이트 (1 : 2, v/v, 19. 5 mL)로부터 재결정화하여 흰색 고체로서의 생성물 (0. 98 g, 수율 40%)을 얻었다.13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 15.09 (CH3Ar), 20.91 (CH2CH2), 34.19 (NHCH2), 47.52 (CH3N+), 61.06 (CH2N+), 63.92 (CH2N+CH2), 109.16 (O=CC Ar), 114.76 (BrC Ar), 126.67 (CH Ar), 129.28 (CH3C Ar), 136.93(CH Ar), 158.40 (HOC Ar), 169.32 (C=O).
실시예 6
다음의 방법은 본 발명의 화합물의 진해 활성을 결정하는 데에 이용될 수 있는 일반적인 방법 중의 하나이다.
수컷 백색 던킨 하틀리(albino Dunkin-Hartley) 계통의 실험쥐(guinea-pig, 체중 300-400g)를 다양한 상업적인 공급업자로부터 얻었다.
이 방법은 Adcock J.J.., Schneider C. 및 Smith T. W., "Effects of Morphine and a Novel Opioid Pentapeptide BW443C, on Cough, Nociception and Ventilation in the Unanaesthetized Guinea-pig",Br. J. Pharmacol., 93, 93-100(1988)에 설명된 것을 변형시킨 것이다. 의식이 있는 각각의 실험쥐를 밀봉 목적으로 만들어진 퍼스펙스(Perspex) 노출 챔버(부피 3,000cm3)에 제어되지 않은 상태로 놓고, 에어로졸 투여에 앞서 순응되도록 한다. 사용되는 실험 장치의 설계도는 도 1에서 보여준다.
실린더 에어(cylinder air)를 1L/min의 속도로, 니들 밸브(needle value)로 이를 유지시키고, 로타미터(rotameter)로 감시하면서, 노출 챔버에 공급한다. 공기는 로타미터로부터 약물 또는 시트르산의 에어로졸을 0.15mL/min의 속도로 발생시키는데 사용되는 초음파 분무기(DeVilbis UltraNeb 2000)의 컵을 통과한다. 미분 압력 변환기(Grass model PT5)에 연결된 플레이치 호흡 유량계(Fleisch pneumotachograph)를 노출 챔버의 유출 흐름(outflow)에 부착하고, 챔버로부터의공기의 흐름(airflow)을 측정한다. 미분 압력 변환기를 하드 카피 기록을 산출하는 그라스 다용도 기록계(Grass polygraph)에 연결시킨다. 다용도 기록계로부터의 출력값을 데이터의 실시간 기록을 위하여 전산화된 데이터 획득 시스템(Poh-NeMah)으로 보낸다. 타이 클립 마이크를 노출 챔버에 위치시키고, 전치 증폭기(pre-amplifier)를 통하여 확성기 출력(output)에 연결시켜, 관찰자에게 응답(response)에 대한 오디오 모니터를 제공한다.
기침 응답은 시트르산의 에어로졸(1M)에 10분 동안 노출되는 것에 의하여 유발된다. 동물은 훈련된 관찰자에 의하여 계속 감시되며, 기침의 횟수를 시트르산 에어로졸(1M) 투여 시점부터 15분 동안 측정한다. 시트르산에 노출시키는 것에 의하여 세 가지의 특징적인 응답, 즉 기침, 재채기, "젖은 개(wet dog)"의 떨림이 유발될 수 있다.
이와 같은 세 가지 형태의 응답은 우선 소리와 시각적인 관찰에 의하여 구별된다. 다수의 기침 횟수의 확정은 Poh-Ne-Mah 시스템 모니터에 의하여 표시되는 흐름 속도의 변화를 참고하여 결정된다. 자극제에 대한 서로 다른 응답의 압력 변화를 보여주는 출력 정보를 도 2A와 2B에서 보여준다. Poh-Ne-Mah 시스템 상의 각 실험쥐에 대한 데이터 기록은 광학 디스크에 저장된다. 각 기침은 그라스 다중 기록계 종이의 흔적(trace) 상에 기록되며, 이 기록으로부터 횟수, 빈도 및 기침 개시(onset)의 시간이 결정된다. 상기의 기침 응답은 특징적인 기침 소리 및 행동에 의하여 정의되며, 현저한 2 단계(biphasic) 압력 변화와 관련되어 있다. 재채기와 관련되 상기 2 단계 압력 변화는 기침과 관련된 2단계 압력 변화의 크기만큼 크지는 않고, 압력의 2차 상승 또한 기침의 경우보다 낮다(도 2B). 기침의 소리와는 다른 재치기 소리는 코의 마찰 작용과 관련이 있다. 상기 세 번째 응답인 "젖은 개"의 떨림은 압력 상승만을 일으키며(Figure 2A), 기침 또는 재치기와 같은 명확한 소리는 없다.
약물의 양을 무게로 측정하여 매개액에 용해시킨다. 통과시키기 전에, 동일한 부피의 매개액(vehicle)을 함유하는 다른 하나의 시료 튜브와 함께, 동일한 부피로 시료 튜브 내에, 부호화(coding)을 위하여 독립적인 관찰자에게 분액시킨다. 농축을 통한 전처리는 매개액 대조군과 조화시킨다. 2 내지 5 마리의 실험쥐를 무작위로 각 처리군에 할당시킨다. 동물들을 시트르산 에어로졸에 노출시키기 5분 전에 매개액(예를 들면, 증류수, 0.9% 멸균 식염수, 트윈(Tween) 또는 화합물의 용해도에 따라 1 내지 25%의 에탄올), 참조 화합물(예를 들면, 프로카인 또는 프로카인아미드) 또는 시험 약물 중의 어느 하나로 전처리한다. 시험 약물 및 참조 화합물은 0.1, 1.0, 2.0, 5.0 및 10.0 mg/ml로부터 선택되는 농도로 에어로졸에서와 같은 방법으로 투여된다. 전처리 투여의 순서는 4x4 라틴 스퀘어(Latin Square) 디자인에 따라 결정된다.
데이터는 15분 동안의 관찰시간 동안 각 군내의 각각의 실험쥐에게서 유발되는 기침의 평균 ±SEM 수로서 또는 기침의 평균 ±SEM 잠복으로 제공될 수 있으며, 변수의 일방향 분석을 사용하여, 조화군(matched group)의 동물(투여) 사이의 평균 응답과 비조화군(처리)사이의 평균응답을 비교하고, 이어서 적합한 터키-크라머(Tukey-Kramer) 다중 비교 시험을 통하여 분석된다.
앞에서 기술한 것과 같은 일반적인 프로토콜을 사용하는 하나의 실험 세트에 서, N-메틸-프로카인 요오다이드의 진해 활성을 조사하였다. 그 결과는 시트르산(1M)에 노출시키기 직전에 10.0 mg/ml의 농도로 N-메틸-프로카인 요오다이드의 에어로졸로 실험쥐를 전처리 하는 경우에, 15분의 관찰시간 동안, 대조군(프로카인)으로 전처리한 경우에 비하여 기침 응답이 > 50 % 억제되었음을 보여주었다. 유사하게, 본 발명의 다른 4차 암모늄 화합물을 상기 방법에 따라 검사하였다.
실시예 7
상기 실시예 6에 기술된 것과 유사한 또 다른 시험에 있어서, 본 발명의 화합물의 시트르산-유발 기침 반응에 대한 진해 효과의 지속 기간을 의식이 있는 실험쥐에서 시험할 수 있다. 시트르산 에어로졸에 의한 기침 반응의 유발 5분, 30분, 1 시간, 2 시간 및 4 시간 전에 에어로졸 전처리(0.1, 1.0, 2.0, 5.0 또는 10.0 mg/ml, 5 분 동안 지속)하여 투여함으로써 본 발명의 4차 암모늄 화합물, 참조 화합물(reference compounds) 또는 매개액을 시험하였다. 데이터와 결과가 실시예 6에 나타낸 바와 같이 분석되었다.
실시예 8
캅사이신 에어로졸-유발 기침에 대한 에어로졸화된 본 발명의 화합물 및 참조 화합물(예컨대, 프로카인 또는 프로카인아미드)로 5 분 전처리한 진해 효과를 실시예 6에 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 의식이 있는 실험쥐에서 시험할 수 있다. 데이터와 결과가 실시예 6에 나타낸 바와 같이 분석되었다.
실시예 9
본 발명의 화합물을 사용하는 치료적 처리를 또한 실시예 6에 기술된 것과 유사한 방법으로 결정할 수 있다. 시트르산 에어로졸에 노출되어 기침 반응이 유발 된 후 투여된 본 발명의 화합물 및 대조화합물(예컨대, 프로카인 또는 프로카인아미드)의 진해 효과를 의식이 있는 실험쥐에서 시험하였다. 시트르산 에어로졸에 노출되기 시작하고 2 분 후에 분무(10, 5, 2, 1.0 또는 0.1 mg/ml; 5 분 동안 지속)하여 매개액 또는 시험 화합물(test agents)을 투여한다. 시트르산 노출 개시로부터 15분 관찰 기간(t=0 to t=15분) 동안의 기침 반응을 기록한다. 그 데이터와 결과는 실시예 6에 나타낸 바와 같이 분석되었다.
실시예 10
의식이 있는 래빗에서의 시트르산-유발 기침 반응에 대한 에어로졸화된 시험 화합물의 진해 활성의 조사
프로토콜
수컷 뉴질랜드 화이트 래빗 22마리를 무작위로 11 마리씩 두 그룹으로 나누어 배치한다.
래빗쌍(대조군 대 시험군)들을 챔버들을 통과하는 공기흐름이 5 L/분인 노출 챔버에 각각 위치시킨다.
각각의 래빗을 오존(3 ppm)에 1 시간 동안 노출시킨다.
그리고 나서, 즉시 래빗들을 분무 속도 0.9 mL/분의 매개액(챔버 1) 또는 시험 화합물(10 mg/ml, 챔버 2)의 에어로졸에 노출시킨다.
시트르산 에어로졸(1.6 M)에 의하여 기침 반응이 유발된다.
기침은 10 분의 시트르산 노출 동안 지속된다.
모든 래빗을 매개액 또는 시험 약물 전처리 전에 오존에 노출시킨다.
그 데이타와 결과는 실시예 6에 기술된 바와 같이 분석되었다.
본 명세서에 언급된 모든 간행물 및 특허출원은 각각의 간행물 또는 특허출원이 단독으로 참고문헌으로서 포함되는 경우와 동일한 범위로 참고문헌으로서 본 명세서에 포함된다.
앞서 말한 바로부터, 비록 본 명세서에 본 발명의 특정 구체예가 예시의 목적으로 기재되어 있다하여도, 본 발명의 정신과 범위에서 벗어나지 않고 다양한 변형이 가능하다는 것을 인식할 수 있을 것이다. 따라서, 본 발명은 첨부된 청구항들에 의하는 것을 제외하고는 제한되지 아니한다.
본 발명은 실질적으로 본 명세서에 기재되고 실시예와 도면과 관련된 모든 구체예와 변형을 포함한다. 상기한 바로부터, 비록 본 명세서에 본 발명의 특정 구체예가 예시의 목적으로 기재되어 있다하여도, 본 발명의 정신과 범위에서 벗어나지 않고 다양한 변형이 가능하다는 것을 인식할 수 있을 것이다. 따라서, 본 발명은 기재된 구체예 또는 실시예에 의하여 제한되지 아니한다. 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가지는 자의 일반적인 상식에 따라서 본 발명의 범위 내에서 많은 적용과 변형이 가능하다. 이와 같은 변형은 실질적으로 동일한 방법으로 동일한 결과를 달성하기 위하여 본 발명의 모든 측면에 상당하는 공지의 수단의 치환을 포함한다. 수치 범위는 그 범위를 한정하는 수치를 포함한다. 본 명세서에 있어서, "포함하는(comprising)" 이라는 단어는 "포함하지만 한정되지는 않는"과 실질적으로 동일한, 제한 없는(open-ended) 용어이며, "포함한다(comprises)"는 단어는 상응하는 의미를 갖는다. 본 명세서에서의 참고문헌의 인용은 그러한 참고문헌이 본 발명의 선행기술이라는 시인으로써 해석되어서는 아니될 것이다.

Claims (74)

  1. 치료학적으로 유효한 양의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 복합체, 킬레이트, 용매 화합물, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 기하 이성질체, 결정형 또는 비정형, 대사물, 대사 전구체 또는 전구약물을 이를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 온혈 동물의 기침의 치료 및/또는 예방을 위한 방법:
    YㅡJㅡE An-(I)
    식 중, J는 독립적으로 다음의 화학식 (II), (III) 및 (IV) 중 하나로 표시되는 기 중에서 선택되며:
    이와 같이 J가 화학식 (II), (III) 또는 (IV)로 표시될 때, 본 발명의 화합물은 각각 다음의 화학식 (V), (VI) 또는 (VII)로 표시되며:
    식 중, n은 0 내지 4의 정수이고; R, R1및 E는 독립적으로 -CH2-R16및 다음의 화학식 (VIII)로 표시되는 기 중에서 선택되며:
    식 중, R2, R3, R4, R5, R16,R17및 R18은 독립적으로 수소, 히드록시, C1-C8알콕시, C1-C8알킬, C2-C8알콕시알킬, C1-C8히드록시알킬 및 C7-C12아르알킬로부터 선택되며; p는 0 내지 8의 정수이고, q는 0 내지 8의 정수이고, r은 0 내지 8의 정수이며; X는 O(산소), S(황), 직접 결합(direct bond) 또는 NR15중에서 선택되며; 여기서, R15는 수소, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, C1-C8히드록시알킬, 아릴 및 벤질 중에서 선택되며; A는 C5-C12알킬, C3-C13탄소환 고리, 및 화학식 (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV) 및 (XVI)으로부터 선택되는 고리 시스템으로부터 선택되며:
    식 중, R6, R7, R8, R9R10, R11및 R12는 독립적으로 브롬, 염소, 불소, 카르복시, 수소, 히드록시, 히드록시메틸, 메탄설폰아미도, 니트로, 설파밀, 트리플루오로메틸, C2-C7알카노일옥시, Cl-C6알킬, Cl-C6알콕시, C2-C7알콕시카르보닐, C1-C6티오알킬, 아릴 및 N(R13, R14)로부터 선택되는데, 여기서 R13과 R14는 독립적으로 수소, 아세틸, 메탄설포닐 및 C1-C6알킬로부터 선택되며, Z는 CH, CH2, O, S, NH 및 N-R15로부터 선택되는데, 여기서 Z가 CH인 경우 Z는 X와 직접 결합될 수 있으며, R15는 수소, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, 아릴 및 벤질로부터 선택되며;
    Y는 독립적으로 수소, -CH2-R16및 다음의 화학식 (VIII)로 표시되는 기 중에서 선택되며:
    식 중, R2, R3, R4, R5, R16,R17및 R18은 독립적으로 수소, 히드록시, C1-C8알콕시, C1-C8알킬, C2-C8알콕시알킬, C1-C8히드록시알킬 및 C7-C12아르알킬로부터 선택되며; p는 0 내지 8의 정수이고, q는 0 내지 8의 정수이고, r은 0 내지 8의 정수이며; X는 O(산소), S(황), 직접 결합 또는 NR15중에서 선택되며; 여기서, R15는 수소, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, C1-C8히드록시알킬, 아릴 및 벤질 중에서 선택되며; A는 C5-C12알킬, C3-C13탄소환 고리, 및 화학식 (IX), (X), (XI), (XII),(XIII), (XIV), (XV) 및 (XVI)으로부터 선택되는 고리 시스템으로부터 선택되며:
    식 중, R6, R7, R8, R9, R10, R11및 R12는 독립적으로 브롬, 염소, 불소, 카르복시, 수소, 히드록시, 히드록시메틸, 메탄설폰아미도, 니트로, 설파밀, 트리플루오로메틸, C2-C7알카노일옥시, Cl-C6알킬, Cl-C6알콕시, C2-C7알콕시카르보닐. Cl-C6티오알킬, 아릴 및 N(R13, R14)로부터 선택되는데, 여기서 R13과 R14는 독립적으로 수소, 아세틸, 메탄설포닐 및 C1-C6알킬로부터 선택되며, Z는 CH, CH2, O, S, NH 및 N-R15로부터 선택되는데, 여기서 Z가 CH인 경우 Z는 X와 직접 결합될 수 있으며, R15는 수소, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, 아릴 및 벤질로부터 선택되며; J가 화학식 (VII)로 표시되는 경우, Y는 화학식 (VII)의 질소 헤테로시클릭 링의 탄소 원자 중어느 하나 상의 기이며; An-는 약학적으로 허용되는 산의 산-부가 염 또는 약학적으로 허용되는 염으로부터의 음이온 형태이며;
    단, (a) J가 화학식 (II)로 표시되면 Y는 화학식 (VIII)로 표시되며; (b) J가 화학식 (III)으로 표시되면 Y는 화학식 (VIII)로 표시되며;(c) J가 화학식 (IV)로 표시되고 Y가 화학식 (VIII)로 표시되지 아니하면 R1과 E는 모두 -CH2-R16이 될 수 없으며, (d) p, q 및 r은 모두 0이 될 수 없다.
  2. 제 1 항에 있어서, J가 화학식 (II)로 표시되는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, J가 화학식 (III)로 표시되는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, J가 화학식 (IV)로 표시되는 방법.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, A가 화학식 (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV) 및 (XVI) 중에서 선택되는 방법.
  6. 제 5 항에 있어서, A가 화학식 (IX), (X), (XI) 및 (XII) 중에서 선택되는 방법.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중의 어느 한 항에 있어서, X가 O(산소)인 방법.
  8. 제 1 항 내지 제 6 항 중의 어느 한 항에 있어서, X가 화학식 직접 결합인 방법.
  9. 제 1 항 내지 제 6 항 중의 어느 한 항에 있어서, X가 NR15이며; 여기서, R15는 수소, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, C1-C8히드록시알킬, 아릴 및 벤질 중에서 선택되는 방법.
  10. 치료학적으로 유효한 양의 다음의 화학식을 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 복합체, 킬레이트, 용매 화합물, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 결정형 또는 비정형, 대사물, 대사 전구체 또는 전구약물을 이들을 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 온혈 동물의 기침의 치료 및/또는 예방을 위한 방법:
    식 중, R 및 Rl는 각각 -CH2-Rl6이고; R2, R3, R4, R5, Rl6, Rl7및 Rl8는 독립적으로 수소, 히드록시, Cl-C8알킬, Cl-C8히드록시알킬 및 C7-CI2아르알킬 중에서 선택되며; p는 0 내지 3의 정수이고, q는 0 내지 3의 정수이고, r은 0 내지 3의 정수이며; X는 O(산소) 또는 NR15이며, 이 때, R15는 수소, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, C1-C8히드록시알킬, 아릴 및 벤질 중에서 선택되고; A는 상기한 화학식 (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV) 및 (XVI) 중에서 선택되며; An-는 약학적으로 허용되는 염으로부터의 음이온이며; 단, p, q 및 r는 모두 0일 수 없다.
  11. 치료학적으로 유효한 양의 다음의 화학식을 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 복합체, 킬레이트, 용매 화합물, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 결정형 또는 비정형, 대사물, 대사 전구체 또는 전구약물을 이들을 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 온혈 동물의 기침의 치료 및/또는 예방을 위한 방법:
    식 중, R 및 Rl는 각각 -CH2-Rl6이고; R2, R3, R4, R5, Rl6, Rl7및 Rl8는 독립적으로 수소, 히드록시, Cl-C8알킬, Cl-C8히드록시알킬 및 C7-CI2아르알킬 중에서 선택되며; p는 0 내지 3의 정수이고, q는 0 내지 3의 정수이고, r은 0 내지 3의 정수이며; X는 O(산소) 또는 NR15이며, 이 때, R15는 수소, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, C1-C8히드록시알킬, 아릴 및 벤질 중에서 선택되고; A는 상기한 화학식 (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV) 및 (XVI) 중에서 선택되며; An-는 약학적으로 허용되는 염으로부터의 음이온이며; 단, p, q 및 r는 모두 0일 수 없다.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중의 어느 한 항에 있어서, An-가 클로라이드 음이온인 방법.
  13. 치료학적 유효량의 N-메틸-테트라카인 클로라이드(N-methyl-tetracaine chloride)인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 복합체, 킬레이트, 용매 화합물, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 결정형 또는 비정형, 대사물, 대사 전구체 또는 전구약물을, 이를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는 온혈 동물의 기침의 치료 및/또는 예방을 위한 방법.
  14. 치료학적 유효량의 N-메틸-프로카인 클로라이드(N-methyl-proacaine chloride)인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 복합체, 킬레이트, 용매 화합물, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 결정형 또는 비정형, 대사물, 대사 전구체 또는 전구약물을, 이를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 인간을 포함하는 온혈 동물의 기침의 치료 및/또는 예방을 위한 방법.
  15. 치료학적 유효량의 N-메틸-베녹시네이트 클로라이드(N-methyl-benoxinate chloride)인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 복합체, 킬레이트, 용매 화합물, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 결정형 또는 비정형, 대사물, 대사 전구체 또는 전구약물을, 이를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는 인간을 포함하는 온혈 동물의 기침의 치료 및/또는 예방을 위한 방법.
  16. 치료학적 유효량의 N,N-디메틸-헥실카인 클로라이드(N-dimethyl-hexylicaine chloride)인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 복합체, 킬레이트, 용매 화합물, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 결정형 또는 비정형, 대사물, 대사 전구체 또는 전구약물을, 이를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는 인간을 포함하는 온혈 동물의 기침의 치료 및/또는 예방을 위한 방법.
  17. 치료학적 유효량의 N-메틸-시클로메티카인 클로라이드(N-methyl-cyclomethycaine chloride)인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 복합체, 킬레이트, 용매 화합물, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 결정형 또는 비정형, 대사물, 대사 전구체 또는 전구약물을, 이를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는 인간을 포함하는 온혈 동물의 기침의 치료 및/또는 예방을 위한 방법.
  18. 치료학적 유효량의 N-메틸-프로피포카인 클로라이드(N-methyl-propipocainechloride)인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 복합체, 킬레이트, 용매 화합물, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 결정형 또는 비정형, 대사물, 대사 전구체 또는 전구약물을, 이를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는 인간을 포함하는 온혈 동물의 기침의 치료 및/또는 예방을 위한 방법.
  19. 치료학적 유효량의 N-메틸-프로카인아미드 클로라이드(N-methyl-procainamide chloride)인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 복합체, 킬레이트, 용매 화합물, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 결정형 또는 비정형, 대사물, 대사 전구체 또는 전구약물을, 이를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는 인간을 포함하는 온혈 동물의 기침의 치료 및/또는 예방을 위한 방법.
  20. 치료학적 유효량의 5-브로모-N-(N'-메틸,N'-피롤리디노-2'-에틸)-오르토-크레소타미드 클로라이드 (5-bromo-N-(N'-methyl,N'-pyrrolidino-2'-ethyl)-ortho-cresotamide chloride)인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 복합체, 킬레이트, 용매 화합물, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 결정형 또는 비정형, 대사물, 대사 전구체 또는 전구약물을, 이를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는 인간을 포함하는 온혈 동물의 기침의 치료 및/또는 예방을 위한 방법.
  21. 제 1 항에 정의된 것과 같은 화학식 (I)의 화합물의 온혈 동물의 기침의 치료 및/또는 예방용 약제 제조에 있어서의 활성 성분으로서의 용도.
  22. 제 2 항에서 정의된 것과 같이 J가 화학식 (II)로 표시되는 화학식 (I)의 화합물의 온혈 동물의 기침의 치료 및/또는 예방용 약제 제조에 있어서의 활성 성분으로서의 용도.
  23. 제 3 항에서 정의된 것과 같이 J가 화학식 (III)으로 표시되는 화학식 (I)의 화합물의 온혈 동물의 기침의 치료 및/또는 예방용 약제 제조에 있어서의 활성 성분으로서의 용도.
  24. 제 4 항에서 정의된 것과 같이 J가 화학식 (IV)으로 표시되는 화학식 (I)의 화합물의 온혈 동물의 기침의 치료 및/또는 예방용 약제 제조에 있어서의 활성 성분으로서의 용도.
  25. 다음의 화학식을 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 복합체, 킬레이트, 용매 화합물, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물 결정형 또는 비정형, 대사물, 대사 전구체 또는 전구약물의, 온혈 동물의 기침의 치료 및/또는 예방용 약제 제조의 활성 성분으로서의 용도:
    식 중, R 및 Rl는 각각 -CH2-Rl6이고; R2, R3, R4, R5, Rl6, Rl7및 Rl8는 독립적으로 수소, 히드록시, Cl-C8알킬, Cl-C8히드록시알킬 및 C7-CI2아르알킬 중에서 선택되며; p는 0 내지 3의 정수이고, q는 0 내지 3의 정수이고, r은 0 내지 3의 정수이며; X는 O(산소) 또는 NR15이며, 이 때, R15는 수소, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, C1-C8히드록시알킬, 아릴 및 벤질 중에서 선택되고; A는 상기한 화학식 (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV) 및 (XVI) 중에서 선택되며; An-는 약학적으로 허용되는 염으로부터의 음이온이며; 단, p, q 및 r는 모두 0일 수 없다.
  26. 다음의 화학식을 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 복합체, 킬레이트, 용매 화합물, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물 결정형 또는 비정형, 대사물, 대사 전구체 또는 전구약물의, 온혈 동물의 기침의 치료 및/또는 예방용 약제 제조의 활성 성분으로서의 용도:
    식 중, R 및 Rl는 각각 -CH2-Rl6이고; R2, R3, R4, R5, Rl6, Rl7및 Rl8는 독립적으로 수소, 히드록시, Cl-C8알킬, Cl-C8히드록시알킬 및 C7-CI2아르알킬 중에서 선택되며; p는 0 내지 3의 정수이고, q는 0 내지 3의 정수이고, r은 0 내지 3의 정수이며; X는 O(산소) 또는 NR15이며, 이 때, R15는 수소, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, C1-C8히드록시알킬, 아릴 및 벤질 중에서 선택되고; A는 상기한 화학식 (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV) 및 (XVI) 중에서 선택되며; An-는 약학적으로 허용되는 염으로부터의 음이온이며; 단, p, q 및 r는 모두 0일 수 없다.
  27. N-메틸-테트라카인 클로라이드인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 복합체, 킬레이트, 용매 화합물, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 결정형 또는 비정형, 대사물, 대사 전구체 또는 전구약물의, 온혈 동물의 기침의 치료 및/또는 예방용 약제의 생산에 있어서의 활성 성분으로서의 용도.
  28. N-메틸-프로카인 클로라이드인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 복합체, 킬레이트, 용매 화합물, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 결정형 또는 비정형, 대사물, 대사 전구체 또는 전구약물의, 온혈 동물의 기침의 치료 및/또는 예방용 약제의 생산에 있어서의 활성 성분으로서의 용도.
  29. N-메틸-베녹시네이트 클로라이드인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 복합체, 킬레이트, 용매 화합물, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 결정형 또는 비정형, 대사물, 대사 전구체 또는 전구약물의, 온혈 동물의 기침의 치료 및/또는 예방용 약제의 생산에 있어서의 활성 성분으로서의 용도.
  30. N,N-디메틸-헥실카인 클로라이드인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 복합체, 킬레이트, 용매 화합물, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 결정형 또는 비정형, 대사물, 대사 전구체 또는 전구약물의, 온혈 동물의 기침의 치료 및/또는 예방용 약제의 생산에 있어서의 활성 성분으로서의 용도.
  31. N-메틸-시클로메티카인 클로라이드인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 복합체, 킬레이트, 용매 화합물, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 결정형 또는 비정형, 대사물, 대사 전구체 또는 전구약물의, 온혈 동물의 기침의 치료 및/또는 예방용 약제의 생산에 있어서의 활성 성분으로서의 용도.
  32. N-메틸-프로피포카인 클로라이드인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 복합체, 킬레이트, 용매 화합물, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 결정형 또는 비정형, 대사물, 대사 전구체 또는 전구약물의, 온혈 동물의 기침의 치료 및/또는 예방용 약제의 생산에 있어서의 활성 성분으로서의 용도.
  33. N-메틸-프로카인아미드 클로라이드인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 복합체, 킬레이트, 용매 화합물, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 결정형 또는 비정형, 대사물, 대사 전구체 또는 전구약물의, 온혈 동물의 기침의 치료 및/또는 예방용 약제의 생산에 있어서의 활성 성분으로서의 용도.
  34. 5-브로모-N-(N'-메틸,N'-피롤리디노-2'-에틸)-오르토-크레소타미드 클로라이드인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 복합체, 킬레이트, 용매 화합물, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 결정형 또는 비정형, 대사물, 대사 전구체 또는 전구약물의, 온혈 동물의 기침의 치료 및/또는 예방용 약제의 생산에 있어서의 활성 성분으로서의 용도.
  35. 다음의 화학식 (I) 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 복합체, 킬레이트, 용매 화합물, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 기하 이성질체, 결정형 또는 비정형, 대사물, 대사 전구체 또는 전구약물:
    YㅡJㅡE An-(I)
    식 중, J는 독립적으로 다음의 화학식 (II), (III) 및 (IV) 중 하나로 표시되는 기 중에서 선택되며:
    이와 같이 J가 화학식 (II), (III) 또는 (IV)로 표시될 때, 본 발명의 화합물은 각각 다음의 화학식 (V), (VI) 또는 (VII)로 표시되며:
    식 중, n은 0 내지 4의 정수이고; R, R1및 E는 독립적으로 -CH2-R16및 다음의 화학식 (VIII)로 표시되는 기 중에서 선택되며:
    식 중, R2, R3, R4, R5, R16,R17및 R18은 독립적으로 수소, 히드록시, C1-C8알콕시, C1-C8알킬, C2-C8알콕시알킬, C1-C8히드록시알킬 및 C7-C12아르알킬로부터 선택되며; p는 0 내지 8의 정수이고, q는 0 내지 8의 정수이고, r은 0 내지 8의 정수이며; X는 O(산소), S(황), 직접 결합 또는 NR15중에서 선택되며; 여기서, R15는수소, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, C1-C8히드록시알킬, 아릴 및 벤질 중에서 선택되며; A는 C5-C12알킬, C3-C13탄소환 고리, 및 화학식 (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV) 및 (XVI)으로부터 선택되는 고리 시스템으로부터 선택되며:
    식 중, R6, R7, R8, R9R10, R11및 R12는 독립적으로 브롬, 염소, 불소, 카르복시, 수소, 히드록시, 히드록시메틸, 메탄설폰아미도, 니트로, 설파밀, 트리플루오로메틸, C2-C7알카노일옥시, Cl-C6알킬, Cl-C6알콕시, C2-C7알콕시카르보닐, C1-C6티오알킬, 아릴 및 N(R13, R14)로부터 선택되는데, 여기서 R13과 R14는 독립적으로 수소, 아세틸, 메탄설포닐 및 C1-C6알킬로부터 선택되며, Z는 CH, CH2, O, S, NH 및 N-R15로부터 선택되는데, 여기서 Z가 CH인 경우 Z는 X와 직접 결합될 수 있으며, R15는 수소, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, 아릴 및 벤질로부터 선택되며;
    Y는 독립적으로 수소, -CH2-R16및 다음의 화학식 (VIII)로 표시되는 기 중에서 선택되며:
    식 중, R2, R3, R4, R5, R16,R17및 R18은 독립적으로 수소, 히드록시, C1-C8알콕시, C1-C8알킬, C2-C8알콕시알킬, C1-C8히드록시알킬 및 C7-C12아르알킬로부터 선택되며; p는 0 내지 8의 정수이고, q는 0 내지 8의 정수이고, r은 0 내지 8의 정수이며; X는 O(산소), S(황), 직접 결합 또는 NR15중에서 선택되며; 여기서, R15는 수소, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, C1-C8히드록시알킬, 아릴 및 벤질 중에서 선택되며; A는 C5-C12알킬, C3-C13탄소환 고리, 및 화학식 (IX), (X), (XI), (XII),(XIII), (XIV), (XV) 및 (XVI)으로부터 선택되는 고리 시스템으로부터 선택되며:
    식 중, R6, R7, R8, R9, R10, R11및 R12는 독립적으로 브롬, 염소, 불소, 카르복시, 수소, 히드록시, 히드록시메틸, 메탄설폰아미도, 니트로, 설파밀, 트리플루오로메틸, C2-C7알카노일옥시, Cl-C6알킬, Cl-C6알콕시, C2-C7알콕시카르보닐. Cl-C6티오알킬, 아릴 및 N(R13, R14)로부터 선택되는데, 여기서 R13과 R14는 독립적으로 수소, 아세틸, 메탄설포닐 및 C1-C6알킬로부터 선택되며, Z는 CH, CH2, O, S, NH 및 N-R15로부터 선택되는데, 여기서 Z가 CH인 경우 Z는 X와 직접 결합될 수 있으며, R15는 수소, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, 아릴 및 벤질로부터 선택되며; J가 화학식 (VII)로 표시되는 경우, Y는 화학식 (VII)의 질소 헤테로시클릭 링의 탄소 원자 중어느 하나 상의 기이며; An-는 약학적으로 허용되는 산의 산-부가 염 또는 약학적으로 허용되는 염으로부터의 음이온 형태이며;
    단, (a) J가 화학식 (II)로 표시되면 Y 및 E는 모두 화학식 (VIII)로 표시되며; (b) J가 화학식 (III)으로 표시되면 Y 및 E는 모두 화학식 (VIII)로 표시되며;(c) J가 화학식 (IV)로 표시되면 Y는 화학식 (VIII)로 표시되며, (d) p, q 및 r은 모두 0이 될 수 없다.
  36. 제 35 항에 있어서, J가 화학식 (II)로 표시되는 화합물.
  37. 제 35 항에 있어서, J가 화학식 (III)로 표시되는 화합물.
  38. 제 35 항에 있어서, J가 화학식 (IV)로 표시되는 화합물.
  39. 제 37 항 또는 제 38 항에 있어서, n이 1 또는 2인 화합물.
  40. 제 35 항 내지 제 39 항 중 어느 한 항에 있어서, A가 화학식 (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV) 및 (XVI) 중에서 선택되는 화합물.
  41. 제 40 항에 있어서, A가 화학식 (IX), (X), (XI) 및 (XII) 중에서 선택되는화합물.
  42. 제 35 항 내지 제 41 항 중의 어느 한 항에 있어서, X가 화학식 O(산소)인 화합물.
  43. 제 35 항 내지 제 41 항 중 어느 한 항에 있어서, X는 NR15이고, 여기서, R15는 수소, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, C1-C8히드록시알킬, 아릴 및 벤질 중에서 선택되는 화합물.
  44. 유효량의 제 35 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 복합체, 킬레이트, 용매 화합물, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 기하 이성질체, 결정형 또는 비정형, 대사물, 대사 전구체 또는 전구약물, 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는, 기침의 치료 및/또는 예방을 위한 약학 조성물.
  45. 유효량의 제 36 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 복합체, 킬레이트, 용매 화합물, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 기하 이성질체, 결정형 또는 비정형, 대사물, 대사 전구체 또는 전구약물, 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는, 기침의 치료 및/또는 예방을 위한 약학 조성물.
  46. 유효량의 제 37 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 복합체, 킬레이트, 용매 화합물, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 기하 이성질체, 결정형 또는 비정형, 대사물, 대사 전구체 또는 전구약물, 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는, 기침의 치료 및/또는 예방을 위한 약학 조성물.
  47. 유효량의 제 38 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 복합체, 킬레이트, 용매 화합물, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 기하 이성질체, 결정형 또는 비정형, 대사물, 대사 전구체 또는 전구약물, 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는, 기침의 치료 및/또는 예방을 위한 약학 조성물.
  48. 유효량의 제 39 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 복합체, 킬레이트, 용매 화합물, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 기하 이성질체, 결정형 또는 비정형, 대사물, 대사 전구체 또는 전구약물, 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는, 기침의 치료 및/또는 예방을 위한 약학 조성물.
  49. 유효량의 제 41 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 복합체, 킬레이트, 용매 화합물, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 기하 이성질체, 결정형 또는 비정형, 대사물, 대사 전구체 또는 전구약물, 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는, 기침의 치료 및/또는 예방을 위한 약학 조성물.
  50. 유효량의 제 42 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 복합체, 킬레이트, 용매 화합물, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 기하 이성질체, 결정형 또는 비정형, 대사물, 대사 전구체 또는 전구약물, 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는, 기침의 치료 및/또는 예방을 위한 약학 조성물.
  51. 유효량의 제 43 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 복합체, 킬레이트, 용매 화합물, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 기하 이성질체, 결정형 또는 비정형, 대사물, 대사 전구체 또는 전구약물, 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는, 기침의 치료 및/또는 예방을 위한 약학 조성물.
  52. 제 35 항 내지 제 43 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 복합체, 킬레이트, 용매 화합물, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, ,결정형 또는 비정형, 대사물, 대사 전구체 또는 전구약물의 약제 제조에 있어서의 활성 성분으로서의 용도.
  53. 유효량의 제 35 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 복합체, 킬레이트, 용매 화합물, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 기하 이성질체, 결정형 또는 비정형, 대사물, 대사 전구체 또는 전구약물, 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  54. 유효량의 제 36 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 복합체, 킬레이트, 용매 화합물, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 기하 이성질체, 결정형 또는 비정형, 대사물, 대사 전구체 또는 전구약물, 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  55. 유효량의 제 37 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 복합체, 킬레이트, 용매 화합물, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 기하 이성질체, 결정형 또는 비정형, 대사물, 대사 전구체 또는 전구약물, 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  56. 유효량의 제 38 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 복합체, 킬레이트, 용매 화합물, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물,기하 이성질체, 결정형 또는 비정형, 대사물, 대사 전구체 또는 전구약물, 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  57. 유효량의 제 39 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 복합체, 킬레이트, 용매 화합물, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 기하 이성질체, 결정형 또는 비정형, 대사물, 대사 전구체 또는 전구약물, 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  58. 유효량의 제 41 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 복합체, 킬레이트, 용매 화합물, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 기하 이성질체, 결정형 또는 비정형, 대사물, 대사 전구체 또는 전구약물, 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  59. 유효량의 제 42 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 복합체, 킬레이트, 용매 화합물, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 기하 이성질체, 결정형 또는 비정형, 대사물, 대사 전구체 또는 전구약물, 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  60. 유효량의 제 43 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 복합체, 킬레이트, 용매 화합물, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물,기하 이성질체, 결정형 또는 비정형, 대사물, 대사 전구체 또는 전구약물, 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  61. 제 1 항에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 온혈 동물의 기침의 치료 및/또는 예방을 위한 용도.
  62. 제 2 항에서 정의된 바와 같이 J가 화학식 (II)로 표시되는 화학식 (I)의 화합물의 온혈 동물의 기침의 치료 및/또는 예방을 위한 용도.
  63. 제 3 항에서 정의된 바와 같이 J가 화학식 (III)으로 표시되는 화학식 (I)의 화합물의 온혈 동물의 기침의 치료 및/또는 예방을 위한 용도.
  64. 제 4 항에서 정의된 바와 같이 J가 화학식 (IV)로 표시되는 화학식 (I)의 화합물의 온혈 동물의 기침의 치료 및/또는 예방을 위한 용도.
  65. 다음의 화학식을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 복합체, 킬레이트, 용매 화합물, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 결정형 또는 비정형, 대사물, 대사 전구체 또는 전구약물의 온혈 동물의 기침의 치료 및/또는 예방을 위한 용도:
    식 중, R 및 Rl는 각각 -CH2-Rl6이고; R2, R3, R4, R5, Rl6, Rl7및 Rl8는 독립적으로 수소, 히드록시, Cl-C8알킬, Cl-C8히드록시알킬 및 C7-CI2아르알킬 중에서 선택되며; p는 0 내지 3의 정수이고, q는 0 내지 3의 정수이고, r은 0 내지 3의 정수이며; X는 O(산소) 또는 NR15이며, 이 때, R15는 수소, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, C1-C8히드록시알킬, 아릴 및 벤질 중에서 선택되고; A는 상기한 화학식 (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV) 및 (XVI) 중에서 선택되며; An-는 약학적으로 허용되는 염으로부터의 음이온이며; 단, p, q 및 r는 모두 0일 수 없다.
  66. 다음의 화학식을 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 복합체, 킬레이트, 용매 화합물, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물 결정형 또는 비정형, 대사물, 대사 전구체 또는 전구약물의 온혈 동물의 기침의 치료 및/또는 예방을 위한 용도:
    식 중, R 및 Rl는 각각 -CH2-Rl6이고; R2, R3, R4, R5, Rl6, Rl7및 Rl8는 독립적으로 수소, 히드록시, Cl-C8알킬, Cl-C8히드록시알킬 및 C7-CI2아르알킬 중에서 선택되며; p는 0 내지 3의 정수이고, q는 0 내지 3의 정수이고, r은 0 내지 3의 정수이며; X는 O(산소) 또는 NR15이며, 이 때, R15는 수소, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, C1-C8히드록시알킬, 아릴 및 벤질 중에서 선택되고; A는 상기한 화학식 (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV) 및 (XVI) 중에서 선택되며; An-는 약학적으로 허용되는 염으로부터의 음이온이며; 단, p, q 및 r는 모두 0일 수 없다.
  67. N-메틸-테트라카인 클로라이드인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 복합체, 킬레이트, 용매 화합물, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 결정형 또는 비정형, 대사물, 대사 전구체 또는 전구약물의 온혈 동물의 기침의 치료 및/또는 예방을 위한 용도.
  68. N-메틸-프로카인 클로라이드인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 복합체, 킬레이트, 용매 화합물, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 결정형 또는 비정형, 대사물, 대사 전구체 또는 전구약물의, 온혈 동물의 기침의 치료 및/또는 예방을 위한 용도.
  69. N-메틸-베녹시네이트 클로라이드인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 복합체, 킬레이트, 용매 화합물, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 결정형 또는 비정형, 대사물, 대사 전구체 또는 전구약물의, 온혈 동물의 기침의 치료 및/또는 예방을 위한 용도.
  70. N,N-디메틸-헥실카인 클로라이드인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 복합체, 킬레이트, 용매 화합물, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 결정형 또는 비정형, 대사물, 대사 전구체 또는 전구약물의, 온혈 동물의 기침의 치료 및/또는 예방을 위한 용도.
  71. N-메틸-시클로메티카인 클로라이드인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 복합체, 킬레이트, 용매 화합물, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 결정형 또는 비정형, 대사물, 대사 전구체 또는 전구약물의, 온혈 동물의 기침의 치료 및/또는 예방을 위한 용도.
  72. N-메틸-프로피포카인 클로라이드인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 복합체, 킬레이트, 용매 화합물, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 결정형 또는 비정형, 대사물, 대사 전구체 또는 전구약물의, 온혈 동물의 기침의 치료 및/또는 예방을 위한 용도.
  73. N-메틸-프로카인아미드 클로라이드인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 복합체, 킬레이트, 용매 화합물, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 결정형 또는 비정형, 대사물, 대사 전구체 또는 전구약물의, 온혈 동물의 기침의 치료 및/또는 예방을 위한 용도.
  74. 5-브로모-N-(N'-메틸,N'-피롤리디노-2'-에틸)-오르토-크레소타미드 클로라이드인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 복합체, 킬레이트, 용매 화합물, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 결정형 또는 비정형, 대사물, 대사 전구체 또는 전구약물의, 온혈 동물의 기침의 치료 및/또는 예방을 위한 용도.
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