KR20020073341A

KR20020073341A - Vaccine for the prevention and treatment of alzheimer's and amyloid related diseases

Info

Publication number: KR20020073341A
Application number: KR1020027006845A
Authority: KR
Inventors: 샬리푸르로베르; 에베르리스; 콩자이안키; 제라베프랑신네
Original assignee: 뉴로켐, 인크.
Priority date: 1999-11-29
Filing date: 2000-11-29
Publication date: 2002-09-23
Also published as: EP1235587A2; BR0016022A; WO2001039796A3; AU784312B2; MXPA02005576A; JP2004500354A; NO20022531L; CA2388559A1; NO20022531D0; HK1049279A1; IL149924A0; WO2001039796A2; NZ540564A; AU1847301A; KR20080059676A; CN1433321A

Abstract

본 발명은 알츠하이머 질병 및 기타 아밀로이드 관련 질병의 예방 및/또는 치료용의 입체화학계 "비-자기" 항원 백신에 관한 것이다. 본 발명에서는 알츠하이머 질병 및 기타 아밀로이드 관련 질병의 예방 및 치료용 백신으로서, 천연 발생적 펩티드, 단백질 또는 면역원을 이용하는 것과 관련된 단점을 극복한 백신을 제공한다.The present invention relates to stereochemical “non-magnetic” antigen vaccines for the prophylaxis and / or treatment of Alzheimer's disease and other amyloid related diseases. The present invention provides a vaccine for the prevention and treatment of Alzheimer's disease and other amyloid related diseases, which overcomes the disadvantages associated with using naturally occurring peptides, proteins or immunogens.

Description

알츠하이머 및 아밀로이드 관련 질병의 예방 및 치료용 백신{VACCINE FOR THE PREVENTION AND TREATMENT OF ALZHEIMER'S AND AMYLOID RELATED DISEASES}Vaccine for the prevention and treatment of Alzheimer's and amyloid-related diseases {VACCINE FOR THE PREVENTION AND TREATMENT OF ALZHEIMER'S AND AMYLOID RELATED DISEASES}

발명의 배경Background of the Invention

본 발명은 알츠하이머 질병 및 기타 아밀로이드 관련 질병의 예방 및/또는 치료용의 신규한 입체화학계 "비-자기(non-self)" 항원 백신에 관한 것이다.The present invention relates to novel stereochemical "non-self" antigen vaccines for the prevention and / or treatment of Alzheimer's disease and other amyloid related diseases.

아밀로이드증은 아밀로이드 섬유의 존재로 특징 지워지는 병리학적 증상에 관한 것이다. 아밀로이드는 다수의 상이한 질병에서 발견되는 다양한 그러나 특이적 단백질의 침적(세포내 및/또는 세포외) 군을 지칭하는 일반적인 용어이다. 비록 그들의 발생은 다양하지만, 모든 아밀로이드 침적은 공통의 형태학상 특성을 가지며, 특정 염료들(예: 콩고 레드)로의 착색 특성을 가지며, 착색 후 편광에서 특유의 적-녹 복굴절 외형을 나타낸다. 그들은 또한 공통의 미세구조 특성, 및 공통의 x-선 회절 및 적외선 스펙트럼을 공유한다.Amyloidosis relates to pathological symptoms characterized by the presence of amyloid fibers. Amyloid is a generic term that refers to the deposition (intracellular and / or extracellular) group of various but specific proteins found in many different diseases. Although their incidence varies, all amyloid deposits have common morphological properties, have coloring properties with certain dyes (eg Congo red), and exhibit a distinctive red-green birefringence appearance in polarization after coloring. They also share common microstructure properties, and common x-ray diffraction and infrared spectra.

아밀로이드 관련 질병은 하나의 기관에 제한되거나 여러 기관에 퍼질 수 있다. 첫 번째 예를 "국부 아밀로이드증"이라 하며, 두 번째 예를 "전신적 아밀로이드증"이라 한다.Amyloid-related diseases can be limited to one organ or spread to several organs. The first example is called "local amyloidosis" and the second example is called "systemic amyloidosis".

일부 아밀로이드성 질병은 특발성일 수 있으나, 대부분의 아밀로이드성 질병은 이미 존재하는 질병의 합병증으로서 나타난다. 예를 들어, 원발성 아밀로이드증은 어떠한 다른 병리 증상 없이 나타날 수 있고, 또는 형질세포이혼화증 또는 다발성 골수종에 이어서 나타날 수 있다. 이차성 아밀로이드증은 통상적으로 만성적 감염증(예, 결핵) 또는 만성적 염증(예, 류마티스 관절염)과 함께 나타난다. 또한, 이차성 아밀로이드증의 가족성 형태는 가족성 지중해열(FMF)에서 나타난다. 가족성 아밀로이드증의 기타 유형 중의 하나로서의 상기 가족성 아밀로이드증은 일반적으로 유전되며, 특정 집단에서 발견된다. 이들 두 가지 유형의 아밀로이드증에 있어서, 다수의 기관에서 침적이 발견되며, 그래서 전신적 아밀로이드 질병으로 고려된다. 기타 유형의 전신적 아밀로이드증은 장기간의 혈액 투석 환자에게서 발견된다. 이들 각 경우에 있어서, 상이한 아밀로이드원성(amyloidogenic) 단백질이 아밀로이드 침적에 관여한다.Some amyloid diseases can be idiopathic, but most amyloid diseases appear as complications of diseases that already exist. For example, primary amyloidosis may appear without any other pathological symptoms, or may be followed by plasmacytomegaly or multiple myeloma. Secondary amyloidosis usually appears with chronic infection (eg tuberculosis) or chronic inflammation (eg rheumatoid arthritis). In addition, familial forms of secondary amyloidosis occur in familial Mediterranean fever. Said familial amyloidosis as one of the other types of familial amyloidosis is generally inherited and found in certain populations. In both types of amyloidosis, deposition is found in many organs and is therefore considered a systemic amyloid disease. Other types of systemic amyloidosis are found in patients with prolonged hemodialysis. In each of these cases, different amyloidogenic proteins are involved in amyloid deposition.

"국부 아밀로이드증"은 단일 기관계에만 관계되는 경향이 있는 형태의 것이다. 상이한 아밀로이드들은 또한 침적물 중에 존재하는 단백질의 유형에 의해 특징 지워진다. 예를 들어, 신경변성 질병, 예컨대, 스크라피(scrapie), 소의 스폰지형 뇌염(bovine spongiform encephalitis), 크로이츠펠트-자콥(Creutzfeldt-Jakob) 질병 등은 중추 신경계에서 프리온 단백질 (AScr 또는 PrP-27로 지칭됨)의 프로테아제-저항성 형태의 발현 및 축적으로 특징 지워진다. 유사하게, 다른 신경변성 장애인 알츠하이머 질병은 신경염성 반점(neuritic plaques) 및 신경섬유 농축(neurofibrillary tangles)에 의해 특징 지워진다. 이 경우에, 반점 및 혈관 아밀로이드는 원섬유성(fibrillar) Aβ아밀로이드 단백질의 침적에 의해 형성된다. 성인 발병형(adult-onset) 당뇨병(타입 Ⅱ 당뇨병)과 같은 기타 질병들은 아밀로이드가 췌장에 국소 축적되는 것을 특징으로 한다."Local amyloidosis" is a form that tends to relate only to a single organ system. Different amyloids are also characterized by the type of protein present in the deposit. For example, neurodegenerative diseases such as scrapie, bovine spongiform encephalitis, Creutzfeldt-Jakob disease, and the like can be described as prion protein (AScr or PrP-27) in the central nervous system. Is characterized by the expression and accumulation of protease-resistant forms. Similarly, other neurodegenerative Alzheimer's disease is characterized by neuritic plaques and neurofibrillary tangles. In this case, spots and vascular amyloids are formed by deposition of fibrillar Αβ amyloid protein. Other diseases, such as adult-onset diabetes (type II diabetes), are characterized by local accumulation of amyloid in the pancreas.

일단 이러한 아밀로이드가 형성된 경우에, 그러한 침적을 계 내에서 상당량 용해시키는 널리 수용된 치료법은 알려져 있지 않다.Once these amyloids have been formed, no widely accepted treatment is known for dissolving such deposits in situ significantly.

각각의 아밀로이드원성 단백질은 β-시트 내로 편성되어, 세포외 또는 세포내 침적되는 불용성 원섬유들(fibrils)을 형성하는 능력을 갖는다. 각각의 아밀로이드원성 단백질은 아미노산 서열이 상이하기는 하지만, 원섬유들을 형성하고 기타 성분(예, 프로테오글리칸, 아밀로이드 P 및 보충 성분)에 결합하는 동일한 성질을 나타낸다. 또한, 각각의 아밀로이드원성 단백질은, 상이하기는 하지만, 유사성을 나타낼 것인 아미노산 서열을 갖는다. 상기 유사성의 예로는 프로테오글리칸의 글리코스아미노글리칸(GAG) 부분에 결합하는 능력이 있는 영역(GAG 결합 부위라 지칭됨) 및 β-시트 형성을 촉진할 것인 기타 영역이 있다.Each amyloidogenic protein is organized into β-sheets and has the ability to form insoluble fibrils that are deposited extracellularly or intracellularly. Each amyloidogenic protein, although different in amino acid sequence, exhibits the same properties of forming fibrils and binding to other components (eg, proteoglycans, amyloid P and supplemental components). In addition, each amyloidogenic protein has an amino acid sequence that, although different, will show similarity. Examples of such similarities are those regions capable of binding to the glycosaminoglycan (GAG) portion of the proteoglycan (called the GAG binding site) and other regions that will promote β-sheet formation.

특정 경우에 있어서, 아밀로이드성 원섬유들은 일단 침적되면 주위 세포에 독성을 나타낼 수 있다. 실례에 따라서, 노인성 반점으로 편성된 Aβ원섬유들은 알츠하이머 질병을 앓고 있는 환자의 소교세포종증(microgliosis) 및 사멸 신경 세포와 관계되는 것으로 밝혀졌다. 시험관 내 시험에서, Aβ펩티드는 알츠하이머 질병을 앓고 있는 환자의 뇌에서 발견되는 뇌 염증 및 소교세포종증의 존재를 설명하는 소교세포(microglia)(뇌 대식세포)의 활성화 과정을 개시시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다.In certain cases, amyloid fibrils can be toxic to surrounding cells once deposited. As an example, Aβ fibrils organized into senile plaques have been found to be associated with microgliosis and apoptosis neurons in patients with Alzheimer's disease. In vitro tests have shown that Αβ peptides can initiate the process of activation of microglia (brain macrophages) that account for the presence of brain inflammation and microgliomas found in the brains of patients with Alzheimer's disease. lost.

타입 Ⅱ 당뇨병이 있는 환자에서 발견되는 다른 유형의 아밀로이드증에 있어서, 아밀로이드원성 단백질 IAPP는 시험관 내에서 β-섬(β-islet) 세포 독성을 야기하는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 타입 Ⅱ 당뇨병 환자의 췌장내 IAPP 원섬유의 출현은 β-섬 세포(랑게르한스섬 세포)의 손실 및 기관 기능 장애의 원인이 될 수 있다.In other types of amyloidosis found in patients with type II diabetes, the amyloidogenic protein IAPP has been found to cause β-islet cytotoxicity in vitro. Thus, the appearance of IAPP fibrils in the pancreas of type II diabetic patients may cause loss of β-islet cells (langerhans islet cells) and impaired organ function.

알츠하이머 질병으로 고통받고 있는 사람들은 뇌에서의 주요한 세 가지 구조적 변화를 수반하는 성인의 진행성 치매로 발전된다: 상기 세 가지 구조적 변화는 뉴론 손실이 뇌의 여러 부분으로 확산되는 것; 세포내 단백질의 축적이 소위 신경섬유 농축으로 침적되는 것; 및 세포외 단백질의 축적이 기형적 신경 말단(이영양성 신경돌기)으로 둘러싸인 소위 아밀로이드 또는 노인성 반점으로 침적되는 것이다. 이러한 아밀로이드 반점의 주 구성 성분은, β-아밀로이드 전구체 단백질(APP)의 개열을 통하여 생산되는 40-42 아미노산 단백질, 아밀로이드-β펩티드(Aβ)이다. 알츠하이머 질병에 대한 증상 치료법이 있기는 하지만, 이 시점에서 그 병을 예방하거나 치료할 수는 없다.People suffering from Alzheimer's disease develop into adult dementia involving three major structural changes in the brain: these three structural changes result in the spread of neuronal loss to various parts of the brain; Accumulation of intracellular proteins is deposited by so-called nerve fiber enrichment; And the accumulation of extracellular proteins is deposited into so-called amyloid or senile spots surrounded by malformed nerve endings (ditrophic neurites). The major component of such amyloid plaques is the 40-42 amino acid protein, amyloid-β peptide (Aβ), produced through cleavage of β-amyloid precursor protein (APP). Although there are symptomatic treatments for Alzheimer's disease, the disease cannot be prevented or cured at this point.

원칙적으로는 알츠하이머 질병을 치료하는 백신의 사용이 가능하다. 문헌[Schenk, D. 등, (1999) Nature 400, 173-177]을 참조하라. 상기 Schenk 등의문헌에서는, (알츠하이머 질병에서 발견되는 바와 같은) 뇌 아밀로이드증의 트랜스제닉 마우스 모델에 있어서, Aβ펩티드를 사용한 면역화에 의하여 아밀로이드 반점 및 관련 이영양성 신경돌기의 형성이 저해되는 것으로 밝혀졌다. 상기 연구에 있어서, 면역원으로서 인간의 집합된 모두(all)-L 펩티드를 이용한 백신은 백신 접종된 트랜스제닉 마우스에 있어서 β-아밀로이드 반점, 아스트로아교세포증 (astrogliosis) 및 신경염성 이영양(neuritic dystrophy)의 형성을 방지하였다.In principle, the use of vaccines to treat Alzheimer's disease is possible. See Schenk, D. et al., (1999) Nature 400, 173-177. In Schenk et al., It was found that in the transgenic mouse model of cerebral amyloidosis (as found in Alzheimer's disease), immunization with Aβ peptides inhibited the formation of amyloid spots and related dystrophic neurites. In this study, vaccines using human all-L peptides as immunogens were applied to β-amyloid spots, astrogliosis and neuritic dystrophy in vaccinated transgenic mice. The formation of

그러나, 백신으로서 내인성 단백질(또는 백신 접종될 동물에 천연적으로 존재하는 단백질)을 사용하는 경우 다수의 단점이 있는 것으로 보인다. 이러한 단점으로는 다음의 것들이 포함된다:However, there appears to be a number of disadvantages when using endogenous proteins (or proteins naturally present in the animal to be vaccinated) as a vaccine. These disadvantages include the following:

·"자기(self)" 단백질에 대한 항체의 생성으로 인한 자가면역 질환의 발병 가능성. · "Self (self)" potential onset of an autoimmune disease caused by the generation of antibodies against the protein.

·"자기" 항원을 인식하는 숙주 면역계의 부전으로 인한 면역 반응 유도의 곤란. , "Self" is difficult for immune response induction due to the failure of the host immune system to recognize antigen.

·급성 염증성 반응의 발생 가능성. · Possibility of an acute inflammatory reaction.

관련 출원Related Applications

본 출원에서는 1999. 11. 29.자로 출원되어 동시 계류중인 미국 가출원 제60/168,594호에 대한 35 U.S.C. 119(e)하의 우선권, 및 2000. 11. 28.자로 출원되어 동시 계류중인 미국 출원 제 호에 대한 35 U.S.C. 120 하의 우선권을 청구한다. 상기 미국 출원들은 모두 본 명세서에 그 전체가 참고 인용된다.In this application, 35 U.S.C. Priority under 119 (e) and co-pending US application as filed November 28, 2000. 35 U.S.C. Claim priority under 120. All of these US applications are incorporated herein by reference in their entirety.

도면의 간단한 설명Brief description of the drawings

도 1은 항원성 단편에 대한 표적화 부위를 나타낸다.1 shows targeting sites for antigenic fragments.

도 2는 원섬유형성에 있어서 Aβ(16-21)의 D 및 L 형태에 대하여 생성되는 항체 1 mg/㎖의 효과를 나타낸다.Figure 2 shows the effect of 1 mg / ml of antibody produced on the D and L forms of Aβ (16-21) in fibrillar formation.

도 3은 원섬유형성에 있어서 Aβ(16-21)의 D 및 L 형태에 대하여 생성되는 항체 0.5 mg/㎖의 효과를 나타낸다.3 shows the effect of 0.5 mg / ml of the antibody produced on the D and L forms of Aβ (16-21) on fibril formation.

도 4a 내지 4c는 원섬유형성에 있어서 대조군(도 4a)에 대한 항-D KLVFFA 펩티드 항체(도 4b) 및 항-L KLVFFA 펩티드 항체(도 4c)의 효과를 나타내는 전자 현미경 사진을 나타낸다.4A-4C show electron micrographs showing the effect of anti-D KLVFFA peptide antibody (FIG. 4B) and anti-L KLVFFA peptide antibody (FIG. 4C) on control (FIG. 4A) in fibril formation.

도 5a 내지 5d는 레트로판상근 피질(retrosplenial cortex)(도 5a) 및 두정피질(parietal cortex)(도 5c)의 뇌 구역에 있어서 집합된 Aβ펩티드 상의 항-D KLVFFA의 면역조직화학 및 레트로판상근 피질(도 5b) 및 두정 피질(도 5d)의 동일한 뇌 구역에 있어서 집합된 Aβ펩티드 상의 항-D KLVFFA의 조직화학(티오플라빈 S 분석)을 나타낸다.5A-5D show immunohistochemistry and retroplate muscle of anti-D KLVFFA on aggregated Aβ peptides in the brain regions of the retrosplenial cortex (FIG. 5A) and parietal cortex (FIG. 5C). Histochemistry (thioflavin S analysis) of anti-D KLVFFA on aggregated Αβ peptides in the same brain region of cortex (FIG. 5B) and parietal cortex (FIG. 5D) is shown.

도 6a 내지 6d는 두정 피질(도 6a) 및 내비 피질(entorhinal cortex)(도 6c)의 뇌 구역에 있어서 집합된 Aβ펩티드 상의 항-L KLVFFA 항체의 면역조직화학 및 두정 피질(도 6b) 내비 피질(도 6d)의 동일한 뇌 구역에 있어서 집합된 Aβ펩티드 상의 항-L KLVFFA 항체의 조직화학(티오플라빈 S 분석)을 나타낸다.6A-6D show immunohistochemistry and parietal cortex (FIG. 6B) of the anti-L KLVFFA antibody on aggregated Αβ peptides in the brain zones of the parietal cortex (FIG. 6A) and the endocrine cortex (FIG. 6C). Histochemistry (thioflavin S analysis) of anti-L KLVFFA antibodies on aggregated Αβ peptides in the same brain region of FIG.

도 7은 KLH-접합된 모두-L 및 모두-D KLVFFA 에 대한 토끼의 반응을 나타낸다.7 shows the rabbit's response to KLH-conjugated all-L and all-D KLVFFA.

발명의 요약Summary of the Invention

본 발명은 알츠하이머 질병 및 기타 아밀로이드 관련 질병의 예방 및/또는 치료용의 입체화학계 "비-자기" 항원 백신에 관한 것이다. 본 발명의 한 목적은 알츠하이머 질병 및 기타 아밀로이드 관련 질병의 예방 및 치료용 백신으로서, 천연 발생적 펩티드, 단백질 또는 면역원을 이용하는 것과 관련된 단점을 극복한 백신을 제공하는 것이다.The present invention relates to stereochemical “non-magnetic” antigen vaccines for the prophylaxis and / or treatment of Alzheimer's disease and other amyloid related diseases. One object of the present invention is to provide a vaccine for the prevention and treatment of Alzheimer's disease and other amyloid related diseases, which overcomes the disadvantages associated with using naturally occurring peptides, proteins or immunogens.

한 실시 태양에 있어서, 비천연(unnatural) D-입체배치 아미노산으로부터 합성한 "비-자기" 펩티드 또는 단백질을 사용하여 생산한 백신을 제공함으로써 "자기" 단백질을 사용하는 경우의 단점을 회피한다. 본 발명에 따르는 경우에, 상기 펩티드들은 작용성 또는 면역원성으로 되기 위하여 집합될 필요가 없는데, 이는 선행 기술의 백신과 반대되는 점이다.In one embodiment, the disadvantages of using "magnetic" proteins are avoided by providing a vaccine produced using a "non-magnetic" peptide or protein synthesized from an unnatural D-sterically arranged amino acid. In the case of the present invention, the peptides do not need to be aggregated to become functional or immunogenic, as opposed to vaccines of the prior art.

다른 실시 태양에 있어서, 피검체의 아밀로이드 관련 질병의 예방 및/또는 치료 방법이 제공된다. 이 방법은 모두-D 펩티드에 대한 항체 생산을 유도하고 피검체에 의한 면역 반응을 유도하는 모두-D 펩티드의 항원 량(antigenic amount)을 상기 피검체에 투여함으로써 원섬유형성(fibrillogenesis) 및 관련 세포 독성을 예방하는 것을 특징으로 하는데, 여기에서, 상기 항체들은 적어도 한 영역의 아밀로이드 단백질, 예를 들어, β시트 영역 및 GAG-결합 부위 영역, 그의 면역원성 단편, 그의 단백질 접합체, 그의 면역원성 유도체 펩티드, 그의 면역원성 펩티드 및 그의 면역원성 펩티도미메틱(peptidomimetics)과 상호 작용한다. 이러한 백신은 아밀로이드 관련 질병의 예방 및/또는 치료에, 그리고 아밀로이드 관련 질병의 예방 및/또는 치료용 의약의 제조에 사용할 수 있다.In another embodiment, methods of preventing and / or treating amyloid-related diseases of a subject are provided. This method involves fibrrillogenesis and related cells by administering to the subject an antigenic amount of an all-D peptide that induces antibody production against the all-D peptide and induces an immune response by the subject. To prevent toxicity, wherein the antibodies comprise at least one region of amyloid protein, eg, β-sheet region and GAG-binding site region, immunogenic fragments thereof, protein conjugates thereof, immunogenic derivative peptides thereof , Immunogenic peptides thereof and immunogenic peptidomimetics thereof. Such vaccines can be used for the prevention and / or treatment of amyloid-related diseases and for the manufacture of a medicament for the prevention and / or treatment of amyloid-related diseases.

본 발명의 또 다른 실시 태양에 있어서, 피검체의 아밀로이드 관련 질병의 예방 및/또는 치료용 백신은 아밀로이드 단백질과 상호 작용하여 원섬유형성을 예방하는 항체를 포함하는데, 여기에서, 상기 항체들은 적어도 한 영역의 아밀로이드 단백질, 예를 들어, β시트 영역 및 GAG-결합 부위 영역, Aβ(1-42, 모두-D), 그의면역원성 단편, 그의 단백질 접합체, 그의 면역원성 유도체 펩티드, 그의 면역원성 펩티드 및 그의 면역원성 펩티도미메틱과 상호 작용하는 항원 량의 모두-D 펩티드에 대하여 발생한다. 이러한 백신은 아밀로이드 관련 질병의 예방 및/또는 치료에, 그리고 아밀로이드 관련 질병의 예방 및/또는 치료용 의약의 제조에 사용할 수 있다.In another embodiment of the present invention, a vaccine for preventing and / or treating amyloid-related diseases of a subject comprises an antibody which interacts with an amyloid protein to prevent fibril formation, wherein the antibodies comprise at least one Amyloid proteins of regions such as β-sheet regions and GAG-binding site regions, Aβ (1-42, all-D), immunogenic fragments thereof, protein conjugates thereof, immunogenic derivative peptides thereof, immunogenic peptides and It occurs for all-D peptides in the amount of antigen that interacts with its immunogenic peptidomimetic. Such vaccines can be used for the prevention and / or treatment of amyloid-related diseases and for the manufacture of a medicament for the prevention and / or treatment of amyloid-related diseases.

본 발명의 또 다른 실시 태양에 있어서, 피검체의 아밀로이드 관련 질병의 예방 및/또는 치료 방법이 제공된다. 이 방법은 적어도 한 영역의 아밀로이드 단백질, 예를 들어, β시트 영역 및 GAG-결합 부위 영역, Aβ(1-42), 그의 면역원성 단편, 그의 단백질 접합체, 그의 면역원성 유도체 펩티드, 그의 면역원성 펩티드 및 그의 면역원성 펩티도미메틱과 상호 작용하는 모두-D 펩티드 항원 량을 상기 피검체에 투여하는 단계를 포함하며, 여기에서, 상기 화합물은 피검체의 면역 반응을 유도함으로써 원섬유형성을 예방하게 된다.In another embodiment of the present invention, a method for preventing and / or treating amyloid-related diseases of a subject is provided. The method comprises at least one region of amyloid protein, eg, β sheet region and GAG-binding site region, Aβ (1-42), immunogenic fragment thereof, protein conjugate, immunogenic derivative peptide thereof, immunogenic peptide thereof And administering to the subject an amount of all-D peptide antigen that interacts with its immunogenic peptidomimetic, wherein the compound prevents fibrosis by inducing an immune response of the subject .

본 발명의 바람직한 실시 태양에 있어서, 상기 화합물은 화학식(I)의 화합물이다:In a preferred embodiment of the invention, the compound is a compound of formula (I):

R'-(P)-R''(I)R '-(P) -R' '(I)

상기 식에서,Where

P는 적어도 한 영역의 아밀로이드 단백질, 예를 들어, β시트 영역 및 GAG-결합 부위 영역, Aβ(1-42, 모두-D), 그의 면역원성 단편, 그의 면역원성 유도체, 그의 단백질 접합체, 그의 면역원성 펩티드 및 그의 면역원성 펩티도미메틱과 상호 작용하는 모두-D 펩티드이고;P is at least one region of amyloid protein, eg, β sheet region and GAG-binding site region, Aβ (1-42, all-D), immunogenic fragments thereof, immunogenic derivatives thereof, protein conjugates thereof, immune All-D peptides that interact with the native peptide and its immunogenic peptidomimetic;

R'는 N-터미널 치환체, 예를 들어:R 'is an N-terminal substituent, for example:

·수소;·Hydrogen;

·작용기(예, 카르복실레이트, 설포네이트 및 포스포네이트)가 있거나 없는 탄소수 1 내지 8의 저급 알킬기(예, 비고리 또는 고리);Lower alkyl groups (eg acyclic or rings) having 1 to 8 carbon atoms, with or without functional groups (eg carboxylates, sulfonates and phosphonates);

·방향족기;Aromatic groups;

·헤테로고리기; 및Heterocyclic; And

·아실기(예, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 설포닐 및 포스포닐기)이며,Acyl groups (e.g., alkylcarbonyl, arylcarbonyl, sulfonyl and phosphonyl groups),

R''는 C-터미널 치환체, 예를 들어, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 비치환 또는 치환 아미노기이다.R '' is a C-terminal substituent, for example hydroxy, alkoxy, aryloxy, unsubstituted or substituted amino group.

한 실시 태양에 있어서, R' 및 R''는 동일하거나 상이하며, 상기 R' 및 R''의 알킬 또는 아릴기는 할라이드(예, F, Cl, Br 및 I), 하이드록실, 알콕실, 아릴옥실, 하이드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 카르바밀, 비치환 또는 치환된 아미노, 설포 또는 알킬옥시설포닐, 포스포노 또는 알콕시포스포닐기 등과 같은 작용기로 추가로 치환될 수 있다.In one embodiment, R 'and R' 'are the same or different and the alkyl or aryl groups of R' and R '' are halides (e.g., F, Cl, Br and I), hydroxyl, alkoxyl, aryl And may be further substituted with functional groups such as oxyl, hydroxycarbonyl, alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl, carbamyl, unsubstituted or substituted amino, sulfo or alkyloxysulfononyl, phosphono or alkoxyphosphonyl groups, and the like. .

상기 화합물이 산 작용기를 갖는 경우에, 그것은 약학적 허용 염 또는 에스테르 형태일 수 있다. 상기 화합물이 염기 작용기를 갖는 경우에, 그것은 약학적 허용 염의 형태일 수 있다.If the compound has an acid functional group, it may be in pharmaceutically acceptable salt or ester form. If the compound has a basic functional group, it may be in the form of a pharmaceutically acceptable salt.

본 발명의 바람직한 실시 태양에 있어서, 상기 피검체는 인간이다.In a preferred embodiment of the present invention, the subject is a human.

본 발명의 또 다른 실시 태양에 있어서, 상기 아밀로이드 관련 질병은 알츠하이머 질병일 수 있다.In another embodiment of the present invention, the amyloid related disease may be Alzheimer's disease.

본 발명의 또 다른 실시 태양에 있어서, 화학식(I)의 화합물 항원 량을 피검체에게 투여하는 단계를 포함하는 피검체의 아밀로이드 관련 질병의 예방 및/또는 치료 방법이 제공된다:In another embodiment of the present invention, a method of preventing and / or treating an amyloid related disease in a subject comprising administering to the subject an amount of a compound antigen of Formula (I):

R'-(P)-R''(I)R '-(P) -R' '(I)

상기 식에서,Where

R'는R 'is

·수소;·Hydrogen;

·방향족기;Aromatic groups;

·헤테로고리기; 및Heterocyclic; And

·아실기(예, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 설포닐 및 포스포닐기)Acyl groups (e.g. alkylcarbonyl, arylcarbonyl, sulfonyl and phosphonyl groups)

로 구성된 군으로부터 선택되는 N-터미널 치환체이며;N-terminal substituents selected from the group consisting of;

상기 방법에 따르면, 상기 화합물은 피검체의 면역 반응을 유도함으로써 원섬유형성을 예방한다.According to the method, the compound prevents fibril formation by inducing an immune response of the subject.

본 발명의 바람직한 실시 태양에 따르면, 적어도 한 영역의 아밀로이드 단백질, 예를 들어, β시트 영역 및 GAG-결합 부위 영역, Aβ(1-42, 모두-D), 그의 면역원성 단편, 그의 단백질 접합체, 그의 면역원성 유도체 펩티드, 그의 면역원성 펩티드 및 그의 면역원성 펩티도미메틱과 상호 작용하는 모두-D 펩티드 항원 량을 포함하는 피검체의 아밀로이드-관련 질병의 예방 및/또는 치료용 백신이 제공되는데, 여기에서, 상기 화합물은 피검체의 면역 반응을 유도하여 원섬유형성을 예방한다.According to a preferred embodiment of the invention, at least one region of the amyloid protein, eg, β sheet region and GAG-binding site region, Aβ (1-42, all-D), immunogenic fragments thereof, protein conjugates thereof, Provided are vaccines for the prophylaxis and / or treatment of amyloid-related diseases of a subject comprising an immunogenic derivative peptide thereof, an immunogenic peptide thereof and an amount of all-D peptide antigen that interacts with its immunogenic peptidomimetic. In, the compound induces the immune response of the subject to prevent fibril formation.

발명의 상세한 설명Detailed description of the invention

본 공개의 목적을 위하여, 하기 용어를 다음과 같이 정의한다.For purposes of this disclosure, the following terms are defined as follows.

용어 "펩티도미메틱(peptidomimetic)"은 펩티드의 작용성 또는 구조를 모방한 비-펩티드 화합물을 포함한다.The term “peptidomimetic” includes non-peptide compounds that mimic the functionality or structure of a peptide.

용어 "그의 항원성 단편(antigenic fragment thereof)"은 피검체의 면역 반응을 유도할 수 있는 펩티드의 단편을 포함한다.The term “antigenic fragments thereof” includes fragments of peptides capable of inducing an immune response of a subject.

용어 "아밀로이드 관련 질병(amyloid related diseases)"은 하나의 기관에 제한되는 "국부 아밀로이드증(localized amyloidosis)" 또는 여러 기관에 퍼지는 "전신적 아밀로이드증(systemic amyloidosis)"일 수 있는 아밀로이드의 축적과 관련된 질병을 포함한다. 이차성 아밀로이드증은 만성적 감염증(예, 결핵) 또는 만성적 염증(예, 류마티스 관절염) 등과 관련될 수 있으며, 가족성 지중해열(FMF)에서도 발견되는 가족성 이차 아밀로이드증 및 장기간의 혈액 투석 환자에게서 발견되는 기타 유형의 전신적 아밀로이드증 등도 있다. 아밀로이드증의 국부 형태로는 타입 Ⅱ 당뇨병 및 그의 임의의 관련 장애, 신경변성 질병, 예를 들어, 스크라피, 소의 스폰지형 뇌염, 크로이츠펠트-자콥 질병, 알츠하이머 질병, 대뇌 아밀로이드 혈관병증(Cerebral Amyloid Angiopathy) 및 프리온 단백질 관련 장애가 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.The term "amyloid related diseases" includes diseases associated with the accumulation of amyloid, which may be "localized amyloidosis" limited to one organ or "systemic amyloidosis" that spreads to several organs. do. Secondary amyloidosis can be associated with chronic infections (eg tuberculosis) or chronic inflammation (eg rheumatoid arthritis), and other types found in familial secondary amyloidosis and long-term hemodialysis patients also found in familial Mediterranean fever (FMF). Systemic amyloidosis. Local forms of amyloidosis include Type II diabetes and any related disorders thereof, neurodegenerative diseases such as scrabpy, bovine spongy encephalitis, Creutzfeldt-Jakob disease, Alzheimer's disease, cerebral amyloid angiopathy And prion protein related disorders, but is not limited thereto.

본 명세서에서 명백히 달리 정의하는 경우를 제외하고는, 본 명세서에서 아미노산 및 보호기를 나타내기 위하여 사용하는 약어들은 생화학 명명법에 대한 IUPAC-IUB 위원회(IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature)의 권고에 기초한 것이다(Biochemistry, 1972, 11:1726-1732).Except where expressly defined otherwise herein, the abbreviations used herein to represent amino acids and protecting groups are based on the recommendations of the IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature for biochemical nomenclature ( Biochemistry , 1972, 11: 1726-1732).

상기 Aβ(16-21) 부위는 Aβ펩티드 아밀로이드원증(amyloidogenesis)의 유해한 진행을 개시시키는 데 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 또한, 이들 펩티드가 D-아미노산으로부터 생산된 경우에는, 그들이 천연의 모두-L-상동성 서열과 상호 작용할 수 있는 그들의 능력을 계속 보유함으로써 아밀로이드원증을 예방한다는 것이 알려져 있다.The Aβ (16-21) site is known to play an important role in initiating the detrimental progression of Aβ peptide amyloidogenesis. It is also known that when these peptides are produced from D-amino acids, they prevent amyloidogenicism by continuing to retain their ability to interact with native all-L-homologous sequences.

본 발명에 사용할 수 있는 기타 아밀로이드 단백질로는 IAPP, β2-마이크로글로불린(microglubeline), 아밀로이드 A 단백질 및 프리온-관련 단백질이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.Other amyloid proteins that can be used in the present invention include, but are not limited to, IAPP, β2-microglobeline, amyloid A protein, and prion-related proteins.

모두-D-Aβ(16-21), D-Aβ(10-16), D-Aβ(1-40), D-Aβ(1-42) 또는 D-Aβ(1-42)의 C-터미널 영역으로부터 제조한 본 발명의 백신은 천연 발생적 표적을 인식하는 항체의 생산 또는 숙주의 면역 반응을 유도하는 것으로 생각된다. 본 명세서에서 사용된 "모두-D(all-D)"는 75 % 이상, 80 % 이상, 85 % 이상, 90 % 이상, 95 % 이상 및 100 %의 D-입체배치 아미노산을 갖는 펩티드를 포함한다. 또한, 본 발명의 백신은 "자기" 단백질을 사용하는 단점이 없으며, 면역 반응을 유도하기 위하여 집합될 필요가 없다. 예를 들어, 모두-D-Aβ(16-21) 펩티드에 대하여 생성된 항체는 모두-L-Aβ(16-21) 펩티드 서열을 인식할 것으로 예상할 수 있다.C-terminal of all-D-Aβ (16-21), D-Aβ (10-16), D-Aβ (1-40), D-Aβ (1-42) or D-Aβ (1-42) Vaccines of the invention prepared from the region are thought to induce the immune response of the host or the production of antibodies that recognize naturally occurring targets. As used herein, "all-D" includes peptides having at least 75%, at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95% and at least 100% of the D-sterile amino acids. . In addition, the vaccines of the present invention do not have the disadvantage of using "magnetic" proteins and do not need to be assembled to induce an immune response. For example, antibodies generated against all-D-Aβ (16-21) peptides can be expected to recognize all-L-Aβ (16-21) peptide sequences.

본 발명의 백신을 접종한 숙주에 존재하는 유도된 항체는 Aβ(16-21) 부위 또는 Aβ의 C-터미널 영역과 같은 기타 부위에 결합되며, 아밀로이드원증을 예방하는 그 능력은 단쇄 펩티드와 같거나 그보다 우수하다. 본 발명의 백신은 백신 접종된 숙주에 있어서 유효한 항아밀로이드원성 항체의 생성을 유도한다.Induced antibodies present in a vaccinated host are bound to other sites, such as the Aβ (16-21) site or the C-terminal region of Aβ, and their ability to prevent amyloidosis is the same as that of a single chain peptide. Better than that Vaccines of the invention induce the production of effective antiamyloidogenic antibodies in vaccinated hosts.

제안된 면역화 과정은 다음과 같다:The proposed immunization process is as follows:

a) 천연 발생적 β아밀로이드 펩티드, 즉, Aβ(모두-L)의 서열과 실질적으로 동일한 서열을 갖는 모두-D 펩티드로부터 백신을 제조한다. 상기 모두-D 펩티드로는 전장 Aβ(1-42, 모두-D), Aβ(1-42, 모두-D)의 면역원성 단편에서 유도된 펩티드 및 관련 펩티도미메틱 등이 있다.a) A vaccine is prepared from naturally occurring β amyloid peptides, ie, all-D peptides having sequences substantially identical to those of Aβ (all-L). Such all-D peptides include peptides derived from immunogenic fragments of full length Aβ (1-42, all-D), Aβ (1-42, all-D), and related peptidomimetics.

b) 상기 백신으로 숙주를 면역화하여, 그 숙주에서 원섬유형성을 예방할 수 있는 결합 부위를 갖는 항원을 생성시킨다.b) immunizing the host with the vaccine to produce an antigen having a binding site capable of preventing fibril formation in the host.

적당한 약학적 허용 담체로는 경구, 비경구, 혈관내(IV), 동맥내(IA), 근육내(IM) 및 피하(SC) 투여 경로용으로 적당한 임의의 비-면역원성 약학 보조제, 예를 들어, 포스페이트 완충 염수(PBS) 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.Suitable pharmaceutically acceptable carriers include any non-immunogenic pharmaceutical adjuvant suitable for oral, parenteral, intravascular (IV), intraarterial (IA), intramuscular (IM) and subcutaneous (SC) routes of administration, for example For example, phosphate buffered saline (PBS) and the like, but are not limited thereto.

상기 약학적 담체는 항원-제시 세포에 항원을 전달하는 비히클(vehicle)을 포함할 수 있다. 비히클의 예로는 리포솜, 면역-자극 복합체, 마이크로유동성 수-중-스쿠알렌(squalene-in-water) 에멀션, 폴리(락트/글리콜) 산(PLGA)으로 구성될 수 있는 미소구가 있다. 규정 치수(＜ 5 미크론)의 미립자로는 수-중-유 마이크로에멀션(MF59) 및 중합체성 마이크로미립자가 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.The pharmaceutical carrier may comprise a vehicle for delivering an antigen to an antigen-presenting cell. Examples of vehicles are microspheres, which may consist of liposomes, immune-stimulating complexes, microfluidic-in-water emulsions, poly (lactic / glycolic) acids (PLGA). Particles of defined dimensions (<5 microns) include, but are not limited to, oil-in-water microemulsions (MF59) and polymeric microparticles.

본 발명의 상기 담체는 또한 항원성 면역원의 항원성을 증대시키거나 면역 반응을 증가시키는 화학적 및 유전학적 보조제를 포함할 수 있다. 그러한 보조제는 림프구 세포 보충, 사이토카인 유도 및 세포내로의 DNA 도입 촉진 등과 같은 여러 메카니즘을 통하여 그들의 면역조절성을 발휘한다. 사이토카인 보조제로는 과립구-대식 세포 콜로니-자극 인자, 인터루킨-12, GM-CSF, 합성 뮤라밀(muramyl) 디펩티드 유사체 또는 모노포스포릴 지질 A가 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 기타 화학적 보조제로는 락트산 박테리아, Al(OH)₃, 뮤라밀 디펩티드 및 사포닌이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.The carrier of the present invention may also include chemical and genetic auxiliaries that increase the antigenicity of the antigenic immunogen or increase the immune response. Such adjuvants exert their immunomodulatory mechanisms through several mechanisms such as lymphocyte cell recruitment, cytokine induction, and promotion of DNA introduction into cells. Cytokine adjuvants include, but are not limited to, granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, interleukin-12, GM-CSF, synthetic muramyl dipeptide analogs or monophosphoryl lipid A. Other chemical adjuvants include, but are not limited to, lactic acid bacteria, Al (OH) ₃ , muramyl dipeptides and saponins.

상기 펩티드는 순환 펩티드의 반감기를 조절할 담체에 커플링될 것이다. 이는 보호 기간에 대한 대조군을 허용할 것이다. 상기 펩티드-담체는 또한 보조제 중에서 에멀션화시켜 통상의 면역화 경로로 투여할 수 있다.The peptide will be coupled to a carrier that will control the half-life of the circulating peptide. This will allow a control over the protection period. The peptide-carrier can also be administered in a conventional immunization route by emulsifying in adjuvant.

본 발명의 백신은 대개 혈관내(IV), 동맥내(IA), 근육내(IM) 및 피하(SC) 투여 경로와 같은 비경구 투여 경로를 통하여 투여할 것이다. 몇몇 경우에, 경구, 비강내, 직장내, 경피 또는 분무 투여할 수 있는데, 이는 상기 백신의 성질이 혈관계로 이동하는 것을 고려한 것이다. 경우에 따라, 1회 이상의 주사를 이용할 수도 있지만, 통상은 1회의 주사를 이용할 것이다. 상기 백신은 주사, 투관침, 카테테르 등을 비롯한 임의의 편리한 수단을 이용하여 투여할 수 있다. 혈관내 투여, 예를 들어, 정맥내 투여, 모세관 투여 또는 중심 정맥 투여 등이 바람직할 것이다. 여기에서, 도입 부위는 본 발명에서 중요한 것이 아니나, 신속한 혈액 흐름이 있는 부위에 도입하는 것이 바람직하다. 기타 투여 경로는 투여가 보호 매트릭스 또는 서방형 기술과 결합되어 이용되는 사용 방법을 찾아낼 수 있다.Vaccines of the invention will usually be administered via parenteral routes of administration such as intravascular (IV), intraarterial (IA), intramuscular (IM) and subcutaneous (SC) routes of administration. In some cases, it may be administered orally, intranasally, rectally, transdermally or nebulized, taking into account the shift of the nature of the vaccine into the vasculature. In some cases, one or more injections may be used, but usually one injection will be used. The vaccine can be administered using any convenient means, including injection, trocar, catheter and the like. Intravenous administration, eg, intravenous administration, capillary administration or central intravenous administration, may be preferred. Here, the introduction site is not important in the present invention, but it is preferable to introduce the site to the site with a rapid blood flow. Other routes of administration can find out how to use the administration in combination with a protective matrix or sustained release technique.

알츠하이머 질병 및 기타 아밀로이드 관련 질병의 예방 및/또는 치료를 위한 본 발명 백신의 용도는, 상응하는 모두-D 펩티드에 대한 항체를 생성시키고, 그들이 천연 아밀로이드 펩티드(모두-L)의 원섬유형성을 효과적으로 저해 또는 예방할 수 있는지 여부를 확인하는 실험을 수행함으로써 확인할 수 있다.The use of the vaccines of the present invention for the prevention and / or treatment of Alzheimer's disease and other amyloid related diseases produces antibodies against the corresponding all-D peptides, and they effectively prevent fibrosis of native amyloid peptides (all-L). This can be confirmed by performing experiments to determine whether it can be inhibited or prevented.

본 발명에 따른 백신을 제조하기 위하여 사용하는 화합물은 화학식(I)의 공통 구조를 갖는다.The compounds used to prepare the vaccines according to the invention have a common structure of formula (I).

R'-(P)-R''(I)R '-(P) -R' '(I)

상기 식에서,Where

P는 적어도 한 영역의 아밀로이드 단백질, 예를 들어, β시트 영역 및 GAG-결합 부위 영역, Aβ(1-42, 모두-D), 그의 면역원성 단편, 그의 면역원성 유도체, 그의 단백질 접합체, 그의 면역원성 펩티드 및 그의 면역원성 펩티도미메틱과 상호작용하는 모두-D 펩티드이고;P is at least one region of amyloid protein, eg, β sheet region and GAG-binding site region, Aβ (1-42, all-D), immunogenic fragments thereof, immunogenic derivatives thereof, protein conjugates thereof, immune All-D peptides that interact with the native peptide and its immunogenic peptidomimetic;

R'는R 'is

·수소;·Hydrogen;

·방향족기;Aromatic groups;

·헤테로고리기; 및Heterocyclic; And

R' 및 R''는 동일하거나 상이하며; 상기 R' 및 R''의 알킬 또는 아릴기는 할라이드(예, F, Cl, Br 및 I), 하이드록실, 알콕실, 아릴옥실, 하이드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 카르바밀, 비치환 또는 치환된 아미노, 설포 또는 알킬옥시설포닐, 포스포노 또는 알콕시포스포닐기 등의 군으로부터 선택된 유기 작용기로 추가로 치환될 수 있다.R 'and R' 'are the same or different; The alkyl or aryl groups of R 'and R' 'are halides (e.g., F, Cl, Br and I), hydroxyl, alkoxyl, aryloxyl, hydroxycarbonyl, alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl, carbamyl It may be further substituted with an organic functional group selected from the group such as an unsubstituted or substituted amino, sulfo or alkyloxysulfonyl, phosphono or alkoxyphosphonyl group.

상기 작용기가 산인 경우에, 그의 약학적 허용 염 또는 에스테르는 본 발명의 범위에 포함된다. 상기 작용기가 염기인 경우에, 그의 약학적 허용 염은 본 발명의 범위에 포함된다.When the functional group is an acid, pharmaceutically acceptable salts or esters thereof are included in the scope of the present invention. When the functional group is a base, pharmaceutically acceptable salts thereof are included in the scope of the present invention.

한 실시 태양에 있어서, 바람직한 화합물은 전장 펩티드, Aβ(1-42, 모두-D), 및 Aβ(1-40, 모두-D), Aβ(1-35, 모두-D) 및 Aβ(1-28, 모두-D)로 구성된 그의 저급 상동체로부터 선택된다.In one embodiment, preferred compounds are full length peptides, Aβ (1-42, all-D), and Aβ (1-40, all-D), Aβ (1-35, all-D) and Aβ (1- 28, all-D).

다른 실시 태양에 있어서, 바람직한 화합물은 단쇄 펩티드, 예를 들어, Aβ(1-7, 모두-D), Aβ(10-16, 모두-D), Aβ(16-21, 모두-D), Aβ(36-42, 모두-D)의 군으로부터 선택된다. 상기 펩티드는 한쪽 말단 또는 양쪽 말단에서 1 이상의 잔기를 제거함으로써 추가로 단쇄화시킬 수 있다.In other embodiments, preferred compounds are short-chain peptides such as Aβ (1-7, all-D), Aβ (10-16, all-D), Aβ (16-21, all-D), Aβ (36-42, all-D). The peptide can be further shortened by removing one or more residues at one or both ends.

바람직한 화합물은 천연 발생적 서열 중의 1 이상의 잔기의 치환에 의하여 상기 펩티드로부터 유도한 모두-D 펩티드일 수도 있다. 또 다른 실시 태양에 있어서, 바람직한 화합물은 상기 펩티드의 펩티도미메틱이다.Preferred compounds may be all-D peptides derived from such peptides by substitution of one or more residues in a naturally occurring sequence. In another embodiment, preferred compounds are peptidomimetic of the peptide.

추가의 실시 태양에 있어서, 상기 바람직한 화합물들은 생물학적 분배, 면역원성 및 화합물의 반감기를 조절할 것인 담체와 결합시킬 수 있다.In further embodiments, the preferred compounds can be combined with a carrier that will control biological distribution, immunogenicity and half-life of the compound.

다음 화합물들은 알츠하이머 질병 및 기타 아밀로이드 관련 질병의 예방 또는 치료용 백신을 제조하기 위한 예시적 화합물이다:The following compounds are exemplary compounds for preparing vaccines for the prevention or treatment of Alzheimer's disease and other amyloid related diseases:

1Aβ(1-42, 모두-D) 1 Aβ (1-42, all-D)

2Aβ(1-40, 모두-D) 2 Aβ (1-40, all-D)

3Aβ(1-35, 모두-D) 3 Aβ (1-35, all-D)

4Aβ(1-28, 모두-D) 4 Aβ (1-28, all-D)

5Aβ(1-7, 모두-D) 5 Aβ (1-7, all-D)

6Aβ(10-16, 모두-D) 6 Aβ (10-16, all-D)

7Aβ(16-21, 모두-D) 7 Aβ (16-21, all-D)

8Aβ(36-42, 모두-D) 8 Aβ (36-42, all-D)

9Lys-Ile-Val-Phe-Phe-Ala (모두-D) 9 Lys-Ile-Val-Phe-Phe-Ala (All-D)

10Lys-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala (모두-D) 10 Lys-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala (All-D)

11Lys-Phe-Val-Phe-Phe-Ala (모두-D) 11 Lys-Phe-Val-Phe-Phe-Ala (All-D)

12Ala-Phe-Phe-Val-Leu-Lys (모두-D) 12 Ala-Phe-Phe-Val-Leu-Lys (All-D)

13Lys-Leu-Val-Phe (모두-D) 13 Lys-Leu-Val-Phe (All-D)

14Lys-Ala-Val-Phe-Phe-Ala (모두-D) 14 Lys-Ala-Val-Phe-Phe-Ala (All-D)

15Lys-Leu-Val-Phe-Phe (모두-D) 15 Lys-Leu-Val-Phe-Phe (All-D)

16Lys-Val-Val-Phe-Phe-Ala (모두-D) 16 Lys-Val-Val-Phe-Phe-Ala (all-D)

17Lys-Ile-Val-Phe-Phe-Ala-NH₂(모두-D) 17 Lys-Ile-Val-Phe-Phe-Ala-NH ₂ (ALL-D)

18Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-NH₂(모두-D) 18 Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-NH ₂ (ALL-D)

19Lys-Phe-Val-Phe-Phe-Ala-NH₂(모두-D) 19 Lys-Phe-Val-Phe-Phe-Ala-NH ₂ (ALL-D)

20Ala-Phe-Phe-Val-Leu-Lys-NH₂(모두-D) 20 Ala-Phe-Phe-Val-Leu-Lys-NH ₂ (all-D)

21Lys-Leu-Val-Phe-NH₂(모두-D) 21 Lys-Leu-Val-Phe-NH ₂ (all-D)

22Lys-Ala-Val-Phe-Phe-Ala-NH₂(모두-D) 22 Lys-Ala-Val-Phe-Phe-Ala-NH ₂ (ALL-D)

23Lys-Leu-Val-Phe-Phe-NH₂(모두-D) 23 Lys-Leu-Val-Phe-Phe-NH ₂ (all-D)

24Lys-Val-Val-Phe-Phe-Ala-NH₂(모두-D) 24 Lys-Val-Val-Phe-Phe-Ala-NH ₂ (ALL-D)

25Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-Gln (모두-D) 25 Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-Gln (All-D)

26Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-Gln-NH₂(모두-D) 26 Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-Gln-NH ₂ (all-D)

27His-His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-Gln (모두-D) 27 His-His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-Gln (All-D)

28Asp-Asp-Asp (모두-D) 28 Asp-Asp-Asp (all-D)

29Lys-Val-Asp-Asp-Gln-Asp (모두-D) 29 Lys-Val-Asp-Asp-Gln-Asp (all-D)

30His-His-Gln-Lys (모두-D) 30 His-His-Gln-Lys (All-D)

31Phe-Phe-NH-CH₂CH₂SO₃H (모두-D) 31 Phe-Phe-NH-CH ₂ CH ₂ SO ₃ H (All-D)

32Phe-Phe-NH-CH₂CH₂CH₂SO₃H (모두-D) 32 Phe-Phe-NH-CH ₂ CH ₂ CH ₂ SO ₃ H (All-D)

33Phe-Phe-NH-CH₂CH₂CH₂CH₂SO₃H (모두-D) 33 Phe-Phe-NH-CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ SO ₃ H (All-D)

34Phe-Tyr-NH-CH₂CH₂SO₃H (모두-D) 34 Phe-Tyr-NH-CH ₂ CH ₂ SO ₃ H (all-D)

35Phe-Tyr-NH-CH₂CH₂CH₂SO₃H (모두-D) 35 Phe-Tyr-NH-CH ₂ CH ₂ CH ₂ SO ₃ H (all-D)

36Phe-Tyr-NH-CH₂CH₂CH₂CH₂SO₃H (모두-D) 36 Phe-Tyr-NH-CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ SO ₃ H (All-D)

37H0₃SCH₂CH₂-Phe-Phe (모두-D) 37 H0 ₃ SCH ₂ CH ₂ -Phe-Phe (All-D)

38H0₃SCH₂CH₂CH₂-Phe-Phe (모두-D) 38 H0 ₃ SCH ₂ CH ₂ CH ₂ -Phe-Phe (All-D)

39H0₃SCH₂CH₂CH₂CH₂-Phe-Phe (모두-D) 39 H0 ₃ SCH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ -Phe-Phe (All-D)

40H0₃SCH₂CH₂-Phe-Tyr (모두-D) 40 H0 ₃ SCH ₂ CH ₂ -Phe-Tyr (All-D)

41H0₃SCH₂CH₂CH₂-Phe-Tyr (모두-D) 41 H0 ₃ SCH ₂ CH ₂ CH ₂ -Phe-Tyr (All-D)

42H0₃SCH₂CH₂CH₂CH₂-Phe-Tyr (모두-D) 42 H0 ₃ SCH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ -Phe-Tyr (All-D)

43H0₃SCH₂CH₂-Leu-Val-Phe-Phe-Ala (모두-D) 43 H0 ₃ SCH ₂ CH ₂ -Leu-Val-Phe-Phe-Ala (all-D)

44HO₃SCH₂CH₂CH₂-Leu-Val-Phe-Phe-Ala (모두-D) 44 HO ₃ SCH ₂ CH ₂ CH ₂ -Leu-Val-Phe-Phe-Ala (All-D)

45HO₃SCH₂CH₂CH₂CH₂-Leu-Val-Phe-Phe-Ala (모두-D) 45 HO ₃ SCH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ -Leu-Val-Phe-Phe-Ala (All-D)

46Leu-Val-Phe-Phe-Ala-NH-CH₂CH₂SO₃H (모두-D) 46 Leu-Val-Phe-Phe-Ala-NH-CH ₂ CH ₂ SO ₃ H (All-D)

47Leu-Val-Phe-Phe-Ala-NH-CH₂CH₂CH₂SO₃H (모두-D) 47 Leu-Val-Phe-Phe-Ala-NH-CH ₂ CH ₂ CH ₂ SO ₃ H (ALL-D)

48Leu-Val-Phe-Phe-Ala-NH-CH₂CH₂CH₂CH₂SO₃H (모두-D). 48 Leu-Val-Phe-Phe-Ala-NH-CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ SO ₃ H (all-D).

상기에 열거한 화합물들은 1 이상의 아미노산 잔기의 제거 또는 삽입에 의하여, 또는 1 이상의 아미노산 잔기를 다른 아미노산 또는 비-아미노산 단편으로 치환시킴으로써 개질시킬 수 있다.The compounds listed above can be modified by removal or insertion of one or more amino acid residues, or by substituting one or more amino acid residues for another amino acid or non-amino acid fragment.

다음 화합물들은 1 또는 2의 아미노산 잔기를 다른 아미노산으로 치환시킨 화합물 18 (모두-D KLVFFA-NH₂)로부터 유도된 예시적 화합물이다:The following compounds are exemplary compounds derived from compound 18 (all-D KLVFFA-NH ₂ ) in which one or two amino acid residues were substituted with other amino acids:

49Lys-Leu-Val-Trp-Phe-Ala-NH₂(모두-D) 49 Lys-Leu-Val-Trp-Phe-Ala-NH ₂ (All-D)

50Lys-Leu-Val-Phe-Trp-Ala-NH₂(모두-D) 50 Lys-Leu-Val-Phe-Trp-Ala-NH ₂ (all-D)

51Lys-Leu-Val-Trp-Trp-Ala-NH₂(모두-D) 51 Lys-Leu-Val-Trp-Trp-Ala-NH ₂ (ALL-D)

52Lys-Leu-Val-Tyr-Phe-Ala-NH₂(모두-D) 52 Lys-Leu-Val-Tyr-Phe-Ala-NH ₂ (ALL-D)

53Lys-Leu-Val-Phe-Tyr-Ala-NH₂(모두-D) 53 Lys-Leu-Val-Phe-Tyr-Ala-NH ₂ (ALL-D)

54Lys-Leu-Val-Tyr-Tyr-Ala-NH₂(모두-D) 54 Lys-Leu-Val-Tyr-Tyr-Ala-NH ₂ (all-D)

55Lys-Leu-Val-Thi-Phe-Ala-NH₂(모두-D) 55 Lys-Leu-Val-Thi-Phe-Ala-NH ₂ (ALL-D)

56Lys-Leu-Val-Phe-Thi-Ala-NH₂(모두-D) 56 Lys-Leu-Val-Phe-Thi-Ala-NH ₂ (ALL-D)

57Lys-Leu-Val-Thi-Thi-Ala-NH₂(모두-D) 57 Lys-Leu-Val-Thi-Thi-Ala-NH ₂ (ALL-D)

58Lys-Leu-Val-Cha-Phe-Ala-NH₂(모두-D) 58 Lys-Leu-Val-Cha-Phe-Ala-NH ₂ (ALL-D)

59Lys-Leu-Val-Phe-Cha-Ala-NH₂(모두-D) 59 Lys-Leu-Val-Phe-Cha-Ala-NH ₂ (ALL-D)

60Lys-Leu-Val-Cha-Cha-Ala-NH₂(모두-D) 60 Lys-Leu-Val-Cha-Cha-Ala-NH ₂ (ALL-D)

61Lys-Leu-Val-Pgly-Phe-Ala-NH₂(모두-D) 61 Lys-Leu-Val-Pgly-Phe-Ala-NH ₂ (ALL-D)

62Lys-Leu-Val-Phe-Pgly-Ala-NH₂(모두-D) 62 Lys-Leu-Val-Phe-Pgly-Ala-NH ₂ (All-D)

63Lys-Leu-Val-Pgly-Pgly-Ala-NH₂(모두-D). 63 Lys-Leu-Val-Pgly-Pgly-Ala-NH ₂ (all-D).

상기 화합물에 있어서, 용어 Thi, Cha 및 Pgly는 각각 티에닐알라닌, 사이클로헥실알라닌 및 페닐글리신을 의미한다.In the above compounds, the terms Thi, Cha and Pgly mean thienylalanine, cyclohexylalanine and phenylglycine, respectively.

모두-D 또는 모두-L KLVFFA로 토끼를 면역화시켰다. 얻어진 항체 역가의 결과는 도 7에 나타낸다. 도 7에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 백신은 항체 생산을 유도한다.Rabbits were immunized with all-D or all-L KLVFFA. The result of the obtained antibody titer is shown in FIG. As shown in Figure 7, the vaccine of the present invention induces antibody production.

본 발명은 본 발명의 백신을 사용하여 개시시킨 다양한 유형의 면역 반응을포함한다. 예를 들어, 백신 접근법을 이용한 아밀로이드 치료법에 본 발명의 백신을 사용할 수 있다.The present invention encompasses various types of immune responses initiated using the vaccines of the present invention. For example, the vaccine of the present invention can be used in amyloid therapy using a vaccine approach.

본 발명에 따르면, 사용되는 면역화 유형에 따라 선택적으로 TH-2 반응 또는 TH-1 반응을 개시시키는 백신이 또한 제공된다. TH-2 반응을 유도함에 의하여, IL-4, IL-10 및 TGF-β와 같은 항-염증성 사이토카인의 생산 및 IgG 1 및 IgG 2b 항체 군의 생산이 우세해 진다. AD를 앓고 있는 환자의 뇌에서 주 염증 반응이 회피될 것이기 때문에 그러한 유형의 반응이 바람직할 것이다. 한편, 바람직한 TH-1 반응의 경우, IL-1, IL-6, TNF 및 IFN 감마와 같은 염증성 사이토카인의 생산을 수반하는 프로-염증(pro-inflammatory) 반응이 우세해 진다. 이러한 반응 유형은 대식 세포 군의 활성화를 더욱 잘 개시시킬 것으로 보인다. 그 다음, 이러한 대식 세포는 보체-활성화 과정을 통하여, 그리고 항체-매개 과정을 통하여 임의의 미립자 침적물(예, 반점)에 대한 식작용을 나타낼 것이다. 이러한 접근법은 이미 편입된 노인성 반점을 제거하고, 새로운 원섬유 침적의 형성을 예방하는데 유리할 것이다.According to the invention there is also provided a vaccine which selectively initiates a TH-2 response or a TH-1 response depending on the type of immunization used. By inducing a TH-2 response, the production of anti-inflammatory cytokines such as IL-4, IL-10 and TGF-β and the production of the IgG 1 and IgG 2b antibody families dominate. Such type of response would be desirable because the main inflammatory response would be avoided in the brain of a patient suffering from AD. On the other hand, for the preferred TH-1 response, a pro-inflammatory response involving the production of inflammatory cytokines such as IL-1, IL-6, TNF and IFN gamma predominates. This type of response seems to initiate better activation of the macrophage population. These macrophages will then exhibit phagocytosis for any particulate deposits (eg, spots) through the complement-activation process and through the antibody-mediated process. This approach would be beneficial to remove senile plaques already incorporated and to prevent the formation of new fibril deposits.

TH-1 및 TH-2의 두 가지 접근법 모두 유용하다. 사용되는 항원은 세포 부착에 책임이 있는 영역, 즉, 영역 10-16, GAG 결합 부위에 책임이 있는 영역, 즉, 13-16, β시트에 책임이 있는 영역 또는 40-42에 대한 영역을 포함하는 펩티드일 수 있다. 이들 펩티드는, 백신의 투여 경로에 따라, 또는 사용되는 보조제의 유형에 따라, 선택적 TH-1 또는 TH-2 반응을 얻는 방식으로 제공될 수 있다. 예를 들어, 비강 투여를 통한 점막 면역화가 가능한 데, 이는 그러한 투여 경로가 TH-2 반응을 선호할 것이라는 점이 알려져 있기 때문이다.Both approaches, TH-1 and TH-2, are useful. Antigens used include regions responsible for cell attachment, ie, regions 10-16, regions responsible for GAG binding sites, ie, regions 13-16, regions responsible for β sheets or 40-42. It may be a peptide. These peptides may be provided in such a way as to obtain a selective TH-1 or TH-2 response, depending on the route of administration of the vaccine or the type of adjuvant used. For example, mucosal immunization via nasal administration is possible because it is known that such route of administration will favor the TH-2 response.

하기 실시예를 참고로 본 발명을 더욱 용이하게 이해할 수 있을 것이다. 하기 실시예는 본 발명의 설명을 위하여 제공되는 것이며, 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.The present invention will be more readily understood with reference to the following examples. The following examples are provided for the purpose of illustrating the invention and do not limit the scope of the invention.

실시예 ⅠExample I

토끼 또는 마우스에서, 원섬유형성 단백질(fibrillogenic protein)로부터 유도된 모두-D 펩티드 백신의 유효성을 시험하기 위한 시험관내 확인 과정을 수행함으로써 항체들이 Aβ16-21(모두-D)에 대하여 생성될 수 있음을 입증하였다(도 7 참조). 생성된 항체들을 시험관 내에서 시험하여, 그들이 천연 Aβ(1-40, 모두-L)의 원섬유형성을 효과적으로 예방한다는 것을 입증하였다. 원섬유형성에 대한 표준 분석법을 이용하여, 예를 들어, 티오플라빈(Thioflavine) T, 원편광 2색성 (cricular dichroism) 및 용해도에 기초하여, 활성을 평가하였다.In rabbits or mice, antibodies can be produced against Aβ16-21 (all-D) by performing an in vitro confirmation process to test the effectiveness of all-D peptide vaccines derived from fibrillogenic proteins. (See FIG. 7). The resulting antibodies were tested in vitro, demonstrating that they effectively prevent fibrosis of native Αβ (1-40, all-L). Activity was assessed using standard assays for fibrillar formation, for example based on Thioflavine T, circular dichroism and solubility.

또한, 이러한 접근법을 이용하여, 항-원섬유형성 백신을 제조하기 위하여 모두-D 펩티드 형태를 사용하는 경우에, Aβ펩티드의 면적이 가장 효과적이라는 점을 입증할 수 있었다. 한 방식으로 하기와 같이 수행할 수 있었다:In addition, using this approach, it was possible to demonstrate that the area of Αβ peptide was most effective when all-D peptide forms were used to prepare anti-fibrogenic vaccines. One way could be done as follows:

a) 예를 들어, Aβ(1-6), Aβ(2-8), Aβ(4-10) 등과 같은 Aβ(1-42) 서열로부터 생성된 일련의 중첩된 모두-D 펩티드를 이용하여 토끼 또는 마우스를 면역화시킨다.a) rabbits using a series of overlapping all-D peptides generated from Aβ (1-42) sequences such as, for example, Aβ (1-6), Aβ (2-8), Aβ (4-10), etc. Or immunize mice.

b) 상기 면역화된 토끼 또는 마우스로부터 항혈청을 제조한다.b) antiserum is prepared from the immunized rabbit or mouse.

c) 이들 항혈청을 시험하여, Aβ서열의 일부가 전술한 원섬유형성에 대한 표준 분석법에 있어서 가장 효과적으로 원섬유형성을 예방하는 항혈청을 생산한다는 것을 밝힌다.c) These antisera are tested to reveal that some of the Aβ sequences produce antiserum that most effectively prevents fibrosis in the standard assay for fibrosis described above.

실시예 ⅡExample II

원섬유형성에 있어서 D- 및 L-Aβ(16-21) 펩티드 백신에 대한 항체의 효과Effect of Antibody on D- and L-Aβ (16-21) Peptide Vaccines in Fibrosis

D- 및 L-Aβ(16-21) 펩티드에 대해 생성된 항체의 항-원섬유형성 활성을 시험하는 확인 과정을 수행하였다.A confirmation procedure was performed to test the anti-fibrogenic activity of the antibodies produced against D- and L-Aβ (16-21) peptides.

D- 및 L-Aβ(16-21) 펩티드를 사용하여 토끼를 면역화시켰다. ThT 분석 및 전자 현미경(EM)에 의하여, 생성된 항체의 항-원섬유형성 활성에 대하여 시험하였다.Rabbits were immunized with D- and L-Aβ (16-21) peptides. ThT analysis and electron microscopy (EM) test the anti-fibrogenic activity of the resulting antibodies.

티오플라빈 T 분석(ThT)(도 2 및 3) 및 EM(도 4a 내지 4c)에 의하여 밝혀진 바와 같이, D- 및 L-형태의 KLVFFA에 대하여 생성된 항체는 원섬유형성 과정을 차단할 수 있었다. 상기 ThT 분석에 있어서, 시간에 따른 형광 증가에 의하여 원섬유 형성을 모니터한다. 도면에 나타낸 바와 같이, 상기 항체들은 그러한 형광 증가를 저해할 수 있었다. 이는 상기 항체들이 원섬유형성을 저해하고 있음을 입증하는 것이다.As revealed by thioflavin T assay (ThT) (FIGS. 2 and 3) and EM (FIGS. 4A-4C), antibodies produced against D- and L-form KLVFFA could block the fibrosis process. . In the ThT assay, fibril formation is monitored by increasing fluorescence over time. As shown in the figure, the antibodies could inhibit such increase in fluorescence. This demonstrates that the antibodies inhibit fibrillar formation.

도 2 내지 4에서 알 수 있는 바와 같이, D-펩티드에 대하여 생성된 항체들은 항-L 항체들보다 더욱 우수한 항-원섬유형성 활성을 갖는다.As can be seen in Figures 2-4, antibodies produced against D-peptides have better anti-fibrogenic activity than anti-L antibodies.

이러한 결과는 EM(도 4a 내지 4c)에서도 확인되었는데, 여기에서는, 대조군(도 4a)과 비교할 때, 항-D 및 항-L KLVFFA 펩티드가 원섬유 형성을 차단하였다. 또한, 항-D 펩티드(도 4b)는 다시 항-L 펩티드(도 4c)보다 우수한 항-원섬유형성활성을 나타내었다. 이는 ThT 분석과 같이 이루어지는데, 여기에서, 항-L 펩티드 항체를 이용하는 경우보다 항-D 펩티드 항체를 이용하는 경우에 더 많은 형광 감소가 관찰되었다.This result was also confirmed in EM (FIGS. 4A-4C), where anti-D and anti-L KLVFFA peptides blocked fibril formation compared to the control (FIG. 4A). In addition, the anti-D peptide (FIG. 4B) again showed better anti-fibrinolytic activity than the anti-L peptide (FIG. 4C). This is done with a ThT assay, where more fluorescence reduction was observed with anti-D peptide antibodies than with anti-L peptide antibodies.

실시예 ⅢExample III

항체 결합 분석Antibody Binding Assay

KLVFFA 펩티드(D 및 L 형태)에 대하여 생성된 항체로 뇌 구역들을 염색하였다. 도 5a 내지 5d 및 6a 내지 6d에 나타낸 바와 같이, 상기 항체들은 집합된 (티오S 양성) Aβ에 결합될 수 없었다. 반점들(티오S) 및 항-펩티드 모두에 대하여 염색한 도면의 두 가지 세트 모두로부터, 상기 항체들이 세포의 표면에 있는 Aβ를 인식하나, 반점들에 결합할 수 없음을 알 수 있다. 이러한 결과는 항-KLVFFA 펩티드 항체가 비-원섬유 Aβ를 인식하지만, 집합된 Aβ에 결합되지 않음을 나타낸다. 이러한 분석에 있어서 항-D 및 항-L 펩티드 항체 사이의 차이는 없었다.Brain sections were stained with antibodies generated against KLVFFA peptides (D and L forms). As shown in FIGS. 5A-5D and 6A-6D, the antibodies could not bind to aggregated (thioS positive) Aβ. From both sets of figures stained for both spots (thioS) and anti-peptides, it can be seen that the antibodies recognize Aβ on the surface of the cell but cannot bind to the spots. These results indicate that anti-KLVFFA peptide antibodies recognize non-fibrillar Aβ but do not bind to aggregated Aβ. There was no difference between anti-D and anti-L peptide antibodies in this assay.

이러한 결과는 상기 항체가 단지 비-집합 형태만을 인식하여 원섬유형성을 차단한다는 것을 명백하게 입증한다. 그러한 활성을 가짐에 의하여, 본 발명의 백신은 1) Aβ가 원섬유내로 편입되는 것을 예방하며, 2) 불용성 형태에 결합하는 그러한 항체에 의하여 개시되는 염증 반응을 예방하는데, 이는 상기 항체가 집합된 Aβ에 결합될 수 없기 때문이다.These results clearly demonstrate that the antibody blocks only fibrosis by recognizing only non-aggregated forms. By having such activity, the vaccine of the present invention 1) prevents the incorporation of Aβ into fibrils and 2) prevents the inflammatory response initiated by such antibodies that bind to the insoluble form, in which the antibody is aggregated. This is because it cannot bind to Aβ.

이상에서 본 발명을 특정 실시 태양과 관련하여 설명하였으나, 추가적 수정이 가능하다는 점, 및 본 출원은 일반적으로 본 발명의 원리를 따르고, 본 발명이 속하는 업계에서 공지 또는 공용된 범위 내에서 비롯된 것, 전술한 본질적 특징에적용될 수 있는 것 및 하기 특허청구범위의 범위에 드는 것과 같이 본 공개에서 비롯된 사항을 포함하는 본 발명의 어떠한 변형물, 용도 또는 개작물도 포함하는 것으로 의도된다는 점이 이해될 것이다.While the invention has been described above in connection with specific embodiments, it is possible that further modifications are possible, and that this application generally follows the principles of the invention and originates within the scope known or shared in the art to which the invention pertains, It is to be understood that it is intended to include any modification, use or adaptation of the invention, including those subject to the present disclosure, as applicable to the essential features set forth above and within the scope of the following claims.

Claims

항원 량(antigenic amount)의 모두(all)-D 펩티드를 피검체에게 투여하는 단계를 포함하는 피검체의 아밀로이드 관련 질병의 예방 및/또는 치료 방법으로서,A method of preventing and / or treating an amyloid-related disease in a subject comprising administering an antigenic amount of all-D peptide to the subject,

상기 모두-D 펩티드는 그에 대한 항체 생산을 유도하여 피검체의 면역 반응을 유도함으로써 원섬유형성(fibrillogenesis) 및 관련 세포 독성을 예방하며,The all-D peptide prevents fibrillogenesis and related cytotoxicity by inducing antibody production against it, inducing an immune response of the subject,

상기 항체들 및/또는 면역 세포들은 β시트 영역 및 GAG-결합 부위 영역, 그의 면역원성 단편, 그의 단백질 접합체, 그의 면역원성 유도체 펩티드, 그의 면역원성 펩티드 및 그의 면역원성 펩티도미메틱(peptidomimetics)으로 구성된 군으로부터 선택된 아밀로이드 단백질의 적어도 한 영역과 상호 작용하는 것인 방법.The antibodies and / or immune cells consist of a β sheet region and a GAG-binding site region, an immunogenic fragment thereof, a protein conjugate thereof, an immunogenic derivative peptide thereof, an immunogenic peptide and an immunogenic peptidomimetics thereof. Interacting with at least one region of amyloid protein selected from the group.

제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식(I)의 화합물인 방법:The method of claim 1 wherein said compound is a compound of formula (I):

R'-(P)-R''(I)R '-(P) -R' '(I)

상기 식에서,Where

P는 β시트 영역 및 GAG-결합 부위 영역, Aβ(1-42, 모두-D), 그의 면역원성 단편, 그의 면역원성 유도체, 그의 단백질 접합체, 그의 면역원성 펩티드 및 그의 면역원성 펩티도미메틱으로 구성된 군으로부터 선택된 아밀로이드 단백질의 적어도 한 영역과 상호 작용하는 모두-D 펩티드이고;P consists of a β sheet region and a GAG-binding site region, Aβ (1-42, all-D), an immunogenic fragment thereof, an immunogenic derivative thereof, a protein conjugate thereof, an immunogenic peptide and an immunogenic peptidomimetic All-D peptides that interact with at least one region of amyloid protein selected from the group;

R'는 수소, 탄소수 1 내지 8의 비고리 또는 고리로 구성된 군으로부터 선택되는 저급 알킬기, 방향족기, 헤테로고리기 및 아실기로 구성된 군으로부터 선택되는 N-터미널 치환체이며;R 'is an N-terminal substituent selected from the group consisting of a lower alkyl group, an aromatic group, a heterocyclic group and an acyl group selected from the group consisting of hydrogen, acyclic or ring having 1 to 8 carbon atoms;

R''는 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 비치환 또는 치환된 아미노기로 구성된 군으로부터 선택되는 C-터미널 치환체이다.R ″ is a C-terminal substituent selected from the group consisting of hydroxy, alkoxy, aryloxy, unsubstituted or substituted amino groups.

제2항에 있어서, 상기 R' 및 R''의 알킬 또는 아릴기가 할라이드, 하이드록실, 알콕실, 아릴옥실, 하이드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 카르바밀, 비치환 또는 치환된 아미노, 설포 또는 알킬옥시설포닐, 포스포노 또는 알콕시포스포닐기로 추가로 치환되는 것인 방법.3. The compound of claim 2, wherein the alkyl or aryl group of R 'and R' 'is halide, hydroxyl, alkoxyl, aryloxyl, hydroxycarbonyl, alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl, carbamyl, unsubstituted or substituted Substituted amino, sulfo or alkyloxulonfonyl, phosphono or alkoxyphosphonyl groups.

제2항에 있어서, 상기 화합물이 산 작용기, 그의 약학적 허용 염 또는 에스테르 형태; 또는 염기 작용기 또는 그의 약학적 허용 염 형태를 추가로 포함하는 것인 방법.The compound of claim 2, wherein the compound is in the form of an acid functional group, a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof; Or a base functional group or a pharmaceutically acceptable salt form thereof.

제2항에 있어서, 상기 화합물이 화합물 1 내지 48로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.The method of claim 2, wherein the compound is selected from the group consisting of Compounds 1-48.

제5항에 있어서, 상기 화합물은 1 이상의 아미노산 잔기를 제거 또는 삽입함에 의하여, 또는 1 이상의 아미노산 잔기를 다른 아미노산 또는 비-아미노산 단편으로 치환함에 의하여 개질시킨 것인 방법.The method of claim 5, wherein the compound is modified by removing or inserting one or more amino acid residues, or by replacing one or more amino acid residues with another amino acid or non-amino acid fragment.

제6항에 있어서, 상기 화합물이 화합물 49 내지 63으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.The method of claim 6, wherein said compound is selected from the group consisting of Compounds 49-63.

제1항에 있어서, 상기 피검체가 인간인 방법.The method of claim 1, wherein the subject is a human.

제1항에 있어서, 상기 질병이 알츠하이머 질병인 방법.The method of claim 1, wherein the disease is Alzheimer's disease.

항원 량의 모두-D 펩티드에 대하여 생산된 항체를 포함하는 피검체의 아밀로이드 관련 질병의 예방 및/또는 치료용 백신으로서,A vaccine for preventing and / or treating amyloid-related diseases of a subject comprising an antibody produced against an antigenic amount of all-D peptide,

상기 모두-D 펩티드는 β시트 영역 및 GAG-결합 부위 영역, Aβ (1-42, 모두-D), 그의 면역원성 단편, 그의 단백질 접합체, 그의 면역원성 유도체 펩티드, 그의 면역원성 펩티드 및 그의 면역원성 펩티도미메틱으로 구성된 군으로부터 선택된 아밀로이드 단백질의 적어도 한 영역과 상호 작용하고,Said all-D peptides are β sheet regions and GAG-binding site regions, Aβ (1-42, all-D), immunogenic fragments thereof, protein conjugates thereof, immunogenic derivative peptides thereof, immunogenic peptides thereof and immunogenicity thereof Interact with at least one region of amyloid protein selected from the group consisting of peptidomimetic,

상기 항체는 아밀로이드 단백질과 상호 작용함으로써 원섬유형성을 예방하는 것인 백신.Wherein said antibody interacts with amyloid protein to prevent fibrosis.

제10항에 있어서, 상기 화합물이 화학식(I)의 화합물인 백신:The vaccine of claim 10, wherein said compound is a compound of Formula (I):

R'-(P)-R''(I)R '-(P) -R' '(I)

상기 식에서,Where

P는 β시트 영역 및 GAG-결합 부위 영역, Aβ(1-42, 모두-D), 그의 면역원성단편, 그의 면역원성 유도체, 그의 단백질 접합체, 그의 면역원성 펩티드 및 그의 면역원성 펩티도미메틱으로 구성된 군으로부터 선택된 아밀로이드 단백질의 적어도 한 영역과 상호 작용하는 모두-D 펩티드이고;P consists of a β sheet region and a GAG-binding site region, Aβ (1-42, all-D), an immunogenic fragment thereof, an immunogenic derivative thereof, a protein conjugate thereof, an immunogenic peptide and an immunogenic peptidomimetic All-D peptides that interact with at least one region of amyloid protein selected from the group;

제10항에 있어서, 상기 R' 및 R''의 알킬 또는 아릴기가 할라이드, 하이드록실, 알콕실, 아릴옥실, 하이드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 카르바밀, 비치환 또는 치환된 아미노, 설포 또는 알킬옥시설포닐, 포스포노 또는 알콕시포스포닐기로 추가로 치환되는 것인 백신.The method of claim 10, wherein the alkyl or aryl group of R 'and R' 'is halide, hydroxyl, alkoxyl, aryloxyl, hydroxycarbonyl, alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl, carbamyl, unsubstituted or substituted And an amino, sulfo or alkyloxulonfonyl, phosphono or alkoxyphosphonyl group.

제11항에 있어서, 상기 화합물이 산 작용기, 그의 약학적 허용 염 또는 에스테르 형태; 또는 염기 작용기 또는 그의 약학적 허용 염 형태를 추가로 포함하는 것인 백신.The compound of claim 11, wherein the compound is in the form of an acid functional group, a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof; Or a base functional group or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

제10항에 있어서, 상기 화합물이 화합물 1 내지 48로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 백신.The vaccine of claim 10, wherein said compound is selected from the group consisting of Compounds 1-48.

제11항에 있어서, 상기 화합물은 1 이상의 아미노산 잔기를 제거 또는 삽입함에 의하여, 또는 1 이상의 아미노산 잔기를 다른 아미노산 또는 비-아미노산 단편으로 치환함에 의하여 개질시킨 것인 백신.The vaccine of claim 11, wherein the compound is modified by removing or inserting one or more amino acid residues, or by replacing one or more amino acid residues with another amino acid or non-amino acid fragment.

제15항에 있어서, 상기 화합물이 화합물 49 내지 63으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 백신.The vaccine of claim 15, wherein said compound is selected from the group consisting of Compounds 49-63.

제10항에 있어서, 상기 피검체가 인간인 것인 백신.The vaccine of claim 10, wherein said subject is a human.

제10항에 있어서, 상기 질병이 알츠하이머 질병인 것인 백신.The vaccine of claim 10, wherein said disease is Alzheimer's disease.

제10항 내지 제18항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같은 백신의 아밀로이드 관련 질병의 예방 및/또는 치료를 위한 용도.Use for the prevention and / or treatment of amyloid-related diseases of the vaccine as defined in any one of claims 10-18.

제10항 내지 제18항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같은 백신의 아밀로이드 관련 질병의 예방 및/또는 치료용 의약의 제조를 위한 용도.Use of the vaccine as defined in any of claims 10 to 18 for the manufacture of a medicament for the prophylaxis and / or treatment of amyloid-related diseases.

항원 량의 모두-D 펩티드를 피검체에게 투여하는 단계를 포함하는 피검체의 아밀로이드 관련 질병의 예방 및/또는 치료 방법으로서,A method of preventing and / or treating an amyloid-related disease in a subject, comprising administering an antigenic amount of all-D peptide to the subject,

상기 모두-D 펩티드는 β시트 영역 및 GAG-결합 부위 영역, 그의 면역원성 단편, 그의 단백질 접합체, 그의 면역원성 유도체 펩티드, 그의 면역원성 펩티드 및 그의 면역원성 펩티도미메틱으로 구성된 군으로부터 선택된 아밀로이드 단백질의 적어도 한 영역과 상호 작용하고,Said all-D peptide is a combination of an amyloid protein selected from the group consisting of β sheet region and GAG-binding site region, immunogenic fragment thereof, protein conjugate thereof, immunogenic derivative peptide thereof, immunogenic peptide thereof and immunogenic peptidomimetic Interact with at least one area,

상기 화합물은 피검체의 면역 반응을 유도함으로써 원섬유형성을 예방하는 것인 방법.Wherein said compound prevents fibrosis by inducing an immune response in a subject.

제21항에 있어서, 상기 화합물이 화학식(I)의 화합물인 방법:The method of claim 21, wherein said compound is a compound of formula (I):

R'-(P)-R''(I)R '-(P) -R' '(I)

상기 식에서,Where

제22항에 있어서, 상기 R' 및 R''의 알킬 또는 아릴기가 할라이드, 하이드록실, 알콕실, 아릴옥실, 하이드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 카르바밀, 비치환 또는 치환된 아미노, 설포 또는 알킬옥시설포닐, 포스포노 또는 알콕시포스포닐기로 추가로 치환되는 것인 방법.23. The compound of claim 22, wherein the alkyl or aryl group of R 'and R' 'is halide, hydroxyl, alkoxyl, aryloxyl, hydroxycarbonyl, alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl, carbamyl, unsubstituted or substituted Substituted amino, sulfo or alkyloxulonfonyl, phosphono or alkoxyphosphonyl groups.

제22항에 있어서, 상기 화합물이 산 작용기, 그의 약학적 허용 염 또는 에스테르 형태; 또는 염기 작용기 또는 그의 약학적 허용 염 형태를 추가로 포함하는 것인 방법.The compound of claim 22, wherein the compound is in the form of an acid functional group, a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof; Or a base functional group or a pharmaceutically acceptable salt form thereof.

제22항에 있어서, 상기 화합물이 화합물 1 내지 48로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.The method of claim 22, wherein said compound is selected from the group consisting of Compounds 1-48.

제25항에 있어서, 상기 화합물은 1 이상의 아미노산 잔기를 제거 또는 삽입함에 의하여, 또는 1 이상의 아미노산 잔기를 다른 아미노산 또는 비-아미노산 단편으로 치환함에 의하여 개질시킨 것인 방법.The method of claim 25, wherein the compound is modified by removing or inserting one or more amino acid residues or by replacing one or more amino acid residues with another amino acid or non-amino acid fragment.

제26항에 있어서, 상기 화합물이 화합물 49 내지 63으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.The method of claim 26, wherein the compound is selected from the group consisting of Compounds 49-63.

제21항에 있어서, 상기 피검체가 인간인 방법.The method of claim 21, wherein the subject is a human.

제21항에 있어서, 상기 질병이 알츠하이머 질병인 방법.The method of claim 21, wherein the disease is Alzheimer's disease.

항원 량의 화학식(I) 화합물을 피검체에게 투여하는 단계를 포함하는 피검체의 아밀로이드 관련 질병의 예방 및/또는 치료 방법:A method of preventing and / or treating an amyloid-related disease in a subject comprising administering an antigenic amount of the compound of formula (I) to the subject:

R'-(P)-R''(I)R '-(P) -R' '(I)

상기 식에서,Where

제30항에 있어서, 상기 화합물이 피검체의 면역 반응을 유도함으로써 원섬유형성을 예방하는 것인 방법.31. The method of claim 30, wherein said compound prevents fibrosis by inducing an immune response in a subject.

제30항에 있어서, 상기 R' 및 R''의 알킬 또는 아릴기가 할라이드, 하이드록실, 알콕실, 아릴옥실, 하이드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 카르바밀, 비치환 또는 치환된 아미노, 설포 또는 알킬옥시설포닐, 포스포노 또는 알콕시포스포닐기로 추가로 치환되는 것인 방법.32. The compound of claim 30, wherein the alkyl or aryl group of R 'and R' 'is halide, hydroxyl, alkoxyl, aryloxyl, hydroxycarbonyl, alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl, carbamyl, unsubstituted or substituted Substituted amino, sulfo or alkyloxulonfonyl, phosphono or alkoxyphosphonyl groups.

제32항에 있어서, 상기 화합물이 산 작용기, 그의 약학적 허용 염 또는 에스테르 형태; 또는 염기 작용기 또는 그의 약학적 허용 염 형태를 갖는 것인 방법.The compound of claim 32, wherein the compound is in the form of an acid functional group, a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof; Or a base functional group or a pharmaceutically acceptable salt form thereof.

제30항에 있어서, 상기 화합물이 화합물 1 내지 48로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.The method of claim 30, wherein said compound is selected from the group consisting of Compounds 1-48.

제34항에 있어서, 상기 화합물은 1 이상의 아미노산 잔기를 제거 또는 삽입함에 의하여, 또는 1 이상의 아미노산 잔기를 다른 아미노산 또는 비-아미노산 단편으로 치환함에 의하여 개질시킨 것인 방법.The method of claim 34, wherein the compound is modified by removing or inserting one or more amino acid residues or by replacing one or more amino acid residues with another amino acid or non-amino acid fragment.

제35항에 있어서, 상기 화합물이 화합물 49 내지 63으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.36. The method of claim 35, wherein said compound is selected from the group consisting of Compounds 49-63.

제30항에 있어서, 상기 피검체가 인간인 방법.The method of claim 30, wherein the subject is a human.

제30항에 있어서, 상기 질병이 알츠하이머 질병인 방법.31. The method of claim 30, wherein said disease is Alzheimer's disease.

항원 량의 모두-D 펩티드를 포함하는 피검체의 아밀로이드 관련 질병의 예방 및/또는 치료용 백신으로서,A vaccine for preventing and / or treating amyloid-related diseases in a subject comprising an antigenic amount of all-D peptide,

상기 화합물은 피검체의 면역 반응을 유도함으로써 원섬유형성을 예방하는 것인 백신.Wherein said compound prevents fibrosis by inducing an immune response in a subject.

제39항에 있어서, 상기 화합물이 화학식(I)의 화합물인 백신:40. The vaccine of claim 39, wherein said compound is a compound of Formula (I):

R'-(P)-R''(I)R '-(P) -R' '(I)

상기 식에서,Where

제40항에 있어서, 상기 R' 및 R''의 알킬 또는 아릴기가 할라이드, 하이드록실, 알콕실, 아릴옥실, 하이드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 카르바밀, 비치환 또는 치환된 아미노, 설포 또는 알킬옥시설포닐, 포스포노 또는 알콕시포스포닐기로 추가로 치환되는 것인 백신.41. The compound of claim 40, wherein the alkyl or aryl group of R 'and R' 'is halide, hydroxyl, alkoxyl, aryloxyl, hydroxycarbonyl, alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl, carbamyl, unsubstituted or substituted And an amino, sulfo or alkyloxulonfonyl, phosphono or alkoxyphosphonyl group.

제40항에 있어서, 상기 화합물이 산 작용기, 그의 약학적 허용 염 또는 에스테르 형태; 또는 염기 작용기 또는 그의 약학적 허용 염 형태를 갖는 것인 백신.The compound of claim 40, wherein the compound is in the form of an acid functional group, a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof; Or a base functional group or a pharmaceutically acceptable salt form thereof.

제39항에 있어서, 상기 화합물이 화합물 1 내지 48로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 백신.The vaccine of claim 39, wherein said compound is selected from the group consisting of Compounds 1-48.

제40항에 있어서, 상기 화합물은 1 이상의 아미노산 잔기를 제거 또는 삽입함에 의하여, 또는 1 이상의 아미노산 잔기를 다른 아미노산 또는 비-아미노산 단편으로 치환함에 의하여 개질시킨 것인 백신.The vaccine of claim 40, wherein the compound is modified by removing or inserting one or more amino acid residues, or by replacing one or more amino acid residues with another amino acid or non-amino acid fragment.

제44항에 있어서, 상기 화합물이 화합물 49 내지 63으로 구성된 군으로부터선택되는 것인 백신.45. The vaccine of claim 44, wherein said compound is selected from the group consisting of Compounds 49-63.

제39항에 있어서, 상기 피검체가 인간인 것인 백신.The vaccine of claim 39, wherein the subject is a human.

제39항에 있어서, 상기 질병이 알츠하이머 질병인 것인 백신.The vaccine of claim 39, wherein said disease is Alzheimer's disease.

제39항 내지 제47항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같은 백신의 아밀로이드 관련 질병의 예방 및/또는 치료를 위한 용도.Use of the vaccine as defined in any one of claims 39 to 47 for the prophylaxis and / or treatment of amyloid-related diseases.

제39항 내지 제47항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같은 백신의 아밀로이드 관련 질병의 예방 및/또는 치료용 의약의 제조를 위한 용도.Use of the vaccine as defined in any one of claims 39 to 47 for the manufacture of a medicament for the prophylaxis and / or treatment of amyloid-related diseases.