KR20020031421A

KR20020031421A - 경구 투여 형태

Info

Publication number: KR20020031421A
Application number: KR1020027002783A
Authority: KR
Inventors: 바르톨로매우스요한네즈; 치글러이리스
Original assignee: 파퀘스, 파우쓰-베르구스; 그뤼넨탈 게엠베하
Priority date: 1999-08-31
Filing date: 2000-08-29
Publication date: 2002-05-01
Also published as: RU2292877C2; AR025437A1; CO5190691A1; DE50008261D1; PE20010530A1; CO5190687A1; HK1047232A1; PE20010521A1; KR20020031419A

Abstract

본 발명은 활성물질의 전체 방출이 조절되는 경구 투여 형태에 관한 것이다. 상기 활성물질은 2개 이상의 상이한 염의 형태로 존재하고, 이들 염은 고체 응집 상태로 투여 형태에 존재하며 시험관내에서 활성물질이 상이하게 방출된다.

Description

경구 투여 형태{Oral dosage forms}

본 발명은 활성물질이 2개 이상의 상이한 염의 형태로 존재하고, 이들 염이 고체의 응집 상태로 투여 형태에 존재하며 상기 활성물질의 시험관내 방출이 상이한, 활성물질의 전체 방출이 조절되는 경구 투여 형태에 관한 것이다.

활성물질을 조절된 방식으로 방출시키는 제형으로 활성물질을 투여하는 것은 많은 요법에서 유리하다. 예를 들면, 반감기가 비교적 짧은 활성물질의 조절된 방출은 활성물질의 체내 유용성을 연장시켜 준다. 또한, 이러한 방식으로 일정한 혈중 수준으로 조절될 수 있고, 목적하지 않은 수반되는 증세를 임의로 최소화할 수 있으며, 투여 세부사항에 대한 엄수를 개선할 수 있다.

통상적으로, 경구 투여 형태로부터 활성물질의 조절된 방출은 활성물질이 함유된 경구 투여 형태를 서방성 막으로 제피하거나 활성물질을 서방성 매트릭스에 함입시키는 것과 같이 비교적 값비싼 제형 절차를 통해서만이 달성할 수 있다. 전체 방출 프로필을 조절하기 위해 활성물질의 일부 양을 상이하게 방출시켜야만 한다면, 동일한 활성물질 또는 동일한 활성물질 염을 별도로 가공하여 상이한 제형을 제공한 다음 예를 들면 1개 투여 형태의 서방형 및 비-서방형으로서 조합할 수 있다.

따라서, 본 발명의 목적은 투여 형태로부터 활성물질의 전체 방출 프로필을조절하기 위해 값비싼 별도의 제형 단계를 필요로 하지 않으면서 활성물질을 조절된 방식으로 방출시키는, 활성물질의 경구 투여 형태를 제공하는데 있다.

본 발명에 따라 상기 목적은 동일한 활성물질이 2개 이상의 상이한 염의 형태로 존재하고, 이들 염이 고체의 응집 상태로 투여 형태에 존재하며 상기 활성물질이 시험관내에서 상이하게 방출됨을 특징으로 하는, 활성물질의 방출이 조절되는 경구 투여 형태를 제공함으로써 달성된다.

본 발명의 한 가지 바람직한 양태로서, 하나의 투여 형태에 존재하는 모든 활성물질의 다양한 염은 서로 상이한 수용해도를 나타내며 이는 근본적으로 활성물질의 상이한 용해 속도를 유도한다.

바람직하게는, 본 발명에 따른 투여 형태에 사용된 여러 활성물질 염 개개의 수용해도는 적어도 2의 인자만큼 서로 상이하다.

본 발명에 따른 경구 투여 형태의 경우에, 관련 활성물질의 전체 방출 프로필은 조합된 투여 형태에 함유되는 활성물질 염 및 이들의 정량 비율을 선택함으로써 목적하는 형태로 조절될 수 있다. 이것은 활성물질의 혈장 수준의 치료-특이적 조절, 예를 들면 비교적 장기간에 걸쳐 가능한 안정한 혈장 수준의 달성, 활성물질의 시간에 따라 변화되는 혈장 수준 피크를 갖는 파동 방출 또는 신체의 24시간 주기의 리듬에 따른 활성물질의 혈장 수준의 달성을 가능하게 한다.

본 발명에 있어서, 활성물질은 사람 또는 동물 체내의 생물학적, 생화학적, 화학적, 물리적 또는 생리적 과정 또는 구조에 영향을 미치며 산 또는 염기와의 전환에 의해 25℃에서 고체 염을 형성할 수 있는 모든 물질이다.

활성물질 염의 이러한 형성은 또한 상응하는 산성 또는 염기성 작용기를 갖는 다른 활성 물질과의 전환을 통해 달성할 수 있다.

바람직하게는, 염-형성 활성물질은 염을 형성하는 약제학적 활성물질, 비타민, 영양분, 광물질 및 진단제로 이루어진 그룹중에서 선택되며, 특히 바람직하게는 염을 형성하는 약제학적 활성물질로 이루어진 그룹중에서 선택된다.

활성물질이 염을 형성하는 약제학적 활성물질인 경우, 활성물질은 바람직하게는 다음과 같은 물질 그룹중에서 선택되는 염-형성 물질일 수 있다: 진통제, 구충제, 부정맥치료제, 천식치료제, 우울증치료제, 당뇨병치료제, 해독제, 항알레르기제, 진해제, 항생물질, 구토억제제, 감염증치료제, 항히스타민제, 진정제, 항고혈압제, 항응고제, 류마티즘치료제, 해열제, 불안완화제, 체중감소 약물, 산독증 치료 약물, 현기증 치료 약물, 항출혈제, 항섬유소용해제, 지혈제, 저혈당증치료제, 긴장저하억제제, 항진균제, 소염제, 거담제, 간질치료제, 아테롬성 동맥경화증 치료 약물, 베타-아드레날린 수용체 차단제, 칼슘-채널 차단제, 레닌-안지오텐신 억제제, 기침해소제, 담즙분비촉진제, 담도 치료제, 콜린작용제, 코르티코이드(내부), 순환촉진약물, 해독약물, 노인병 약물, 통풍 치료제, 항인플루엔자 약물, 감기치료제, 부인과 의학 약물, 간장 약물, 최면제, 호르몬제(예, 뇌하수체 호르몬제, 시상하부 호르몬제), 조절성 펩타이드 또는 이들의 억제제, 면역조절제, 심장병 약물, 강장제, 저산소혈증치료제, 빈혈증치료제, 치매증치료 약물(뇌기능 증진제), 식욕억제제, 관상동맥혈전 약물, 완하제, 화학요법제, 이뇨제, 효소, 진균성장정지제, 지질강하 약물, 신경 치료제, 위장 약물, 편두통 치료 약물, 근육 이완제, 신경병증 치료 약물, 향신경성 약물, 신경이완제, 골다공증 치료 약물, 칼슘 대사 조절제, 파킨슨병 치료 약물, 추체외로 증상의 치료 약물, 정신활성 약물, 강장제(roborants), 강장제(tonics), 갑상선 치료 약물, 성호르몬 또는 이들의 억제제, 진경제, 혈소판 응집 억제제, 폐렴치료 약물, 비뇨기제, 정맥치료제, 항신생 약물 또는 방지제, 진정제, 혈관확장제, 바이러스 증식 억제제 또는 세포 증식 억제제. 특히 바람직하게는, 염-형성 약제학적 활성물질은 염-형성 진통제, 감염증치료제 또는 신경이완제중에서 선택된다.

아편 작용을 갖는 화합물인 염-형성 아편양제제 또는 비스테로이드계 진통제가 염-형성 진통제로서 바람직하게 사용될 수 있다.

아편 작용을 갖는 염-형성 아편양제제로서, 바람직하게는 다음과 같은 것을 예로 들 수 있다: 브리펜타닐, 카르펜타닐, 펜타티에닐, 로펜타닐, 옥펜타닐, 트레펜타닐, 코데인, 덱스트로프로폭시펜, 디하이드로코데인, 디페녹실레이트, 멥타지놀, 날부핀, 페티딘(메페리딘), 틸리딘, 트라마돌, 비미놀, 부토르파놀, 덱스트로모라미드, 데조신, 디아세틸모르핀(헤로인), 하이드로코돈, 하이드로모르폰, 케토베미돈, 레보메타돈, 레보메타딜, 레보르파놀, 모르핀, 날로르핀, 옥시코돈, 펜타조신, 피리트라미드, 알펜타닐, 부프레노르핀, 에토르핀, 펜타닐, 레미펜타닐 또는 서펜타닐. 특히 바람직하게 사용될 수 있는 것은 트라마돌 또는 모르핀이다.

프로메타진은 바람직하게는 염-형성 신경이완제로서 사용될 수 있다.

생리학적으로 허용되는 활성물질 염은 본 발명에 따른 약제학적 경구 투여 형태에서 활성물질 염으로서 존재할 수 있다. 추가의 활성물질이 사용된 활성물질에 상대(partner) 염으로서 사용될 수 있다.

바람직하게는, 이들 염은 클로라이드, 브로마이드, 설페이트, 설포네이트, 포스페이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 엠보네이트, 포르미에이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 벤조에이트, 옥살레이트, 석시네이트, 시트레이트, 디클로페나케이트, 나프록세네이트, 살리실레이트, 글루타메이트, 푸마레이트, 아세틸살리실레이트, 아스파르테이트, 글루타레이트, 스테아레이트, 부티레이트, 말로네이트, 락테이트, 메실레이트, 사카리네이트, 사이클라메이트 또는 아세설파메이트중에서 선택된다. 특히 바람직하게는, 이들 염은 클로라이드, 설페이트, 사카리네이트, 테오클레이트, 엠보네이트, 디클로페나케이트, 나프록세네이트 또는 살리실레이트중에서 선택될 수 있다.

바람직하게는, 트라마돌 하이드로클로라이드, 트라마돌 사카리네이트 및 트라마돌 디클로페나케이트 또는 모르핀 하이드로클로라이드, 모르핀 사카리네이트 및 모르핀 설페이트가 본 발명의 경구 투여 형태에서 동일 활성물질의 염으로서 서로 함께 존재할 수 있다. 특히 바람직하게는, 트라마돌 하이드로클로라이드 및 트라마돌 사카리네이트 또는 트라마돌 하이드로클로라이드 및 트라마돌 디클로페나케이트가 본 발명의 경구 투여 형태에서 동일 활성물질의 염으로서 서로 함께 존재할 수 있다.

활성물질의 알카린 금속염, 알카린 토금속염, 암모늄염, 철염 또는 알루미늄염이 활성물질 염으로서 대등한 선호도로 사용될 수 있다. 특히 바람직하게는 알카린 금속염이고, 가장 바람직하게는 활성물질의 나트륨 또는 칼륨 염이 사용될 수있다.

본 발명의 경구 투여 형태로부터 활성물질의 조절된 전체 방출은 활성물질염중 적어도 하나, 바람직하게는 여러개 내지 모든 활성물질 염이 서방성 형태로 투여 형태에 존재할 수 있도록 추가로 개질시킬 수 있다. 대등하게 바람직하게는, 경구 투여 형태를 모든 활성물질 염의 배합 제제로 서방성으로 만들어 본 발명의 투여 형태를 제공할 수 있다.

본 발명의 한 가지 바람직한 양태로서, 서방출은 서방성 피막 및/또는 서방성 매트릭스내로의 함입에 의해 제공한다.

서방성 피막은 바람직하게는 수불용성, 임의로 개질된, 천연 또는 합성 중합체를 기본으로 하고 있고 임의로 천연, 반합성 또는 합성 왁스 또는 지방 또는 지방 알코올 또는 상기된 성분의 2개 이상의 혼합물상의 통상적인 연화제가 배합된다.

서방성 피막을 제조하기 위한 수불용성 중합체에 있어서, 피막 물질로서 바람직하게는 다음의 물질이 사용된다: 폴리메트아크릴레이트, 특히 바람직하게는 폴리(C_1-4)-알킬(메트)아크릴레이트, 폴리(C_1-4)-디알킬아미노-(C_1-4)-알킬(메트)아크릴레이트 및/또는 이들의 공중합체, 바람직하게는 단량체의 몰비가 2:1인 에틸아크릴레이트/메틸메트아크릴레이트 공중합체(Eudragit NE30D^R), 단량체의 몰비가 1:2:0.1인 에틸아크릴레이트/메틸메트아크릴레이트/트리메틸암모늄 에틸메트아크릴레이트-클로라이드-공중합체(Eudragit RS^R), 단량체의 몰비가 1:2:0.2인 에틸아크릴레이트/메틸메트아크릴레이트/트리메틸암모늄 에틸메트아크릴레이트-클로라이드-공중합체(Eudragit RL^R) 또는 상기 중합체의 2개 이상의 혼합물.

이들 피막 물질은 30 중량%의 수성 라텍스 분산액, 즉 Eudragit RS30D^R, Eudragit NE30D^R및 Eudragit RL30D^R로 구입할 수 있으며 또한 바람직한 피막 물질로서 사용된다.

동일하게 선호되는 폴리비닐 아세테이트가 임의로 추가의 보조 물질과 배합되어 전체로서 또는 개개의 활성물질 염을 위해 본 발명에 따른 투여 형태의 서방성 피막의 제조를 위한 수불용성 중합체로 사용될 수 있다. 이들은 27 중량%의 폴리비닐 아세테이트, 2.5 중량%의 포비돈 및 0.3 중량%의 나트륨 라우릴 설페이트를 함유한 수성 분산액으로서 구입할 수 있다(Kollicoat SR 30D^R).

서방성 피막은 또한 수불용성 셀룰로즈 유도체, 바람직하게는 알킬 셀룰로즈(예, 에틸 셀룰로즈) 또는 셀룰로즈 에스테르(예, 셀룰로즈 아세테이트)를 기본으로 할 수 있다. 에틸 셀룰로즈로 만든 피막은 바람직하게는 수성, 슈도-라텍스 분산액으로부터 응용된다. 수성 에틸 셀룰로즈 분산액은 30 중량%의 분산액(Aquacoat^R) 또는 25 중량%의 분산액(Surelease^R)으로서 구입할 수 있다.

반합성 또는 합성 왁스, 지방 및/또는 지방 알코올과 관련하여, 서방성 피막은 바람직하게는 카나우바 왁스, 밀랍, 글리세린 모노스테아레이트, 글리세린 모노베헤네이트(Compritol ATO888^R), 글리세린 디트리팔미토스테아레이트(Precirol ATO5^R), 미세결정 왁스, 세틸 알코올, 세틸 스테아릴 알코올 또는 이들 성분의 2개 이상의 혼합물을 기본으로 할 수 있다.

서방성 피막이 수불용성, 임의로 개질된, 천연 및/또는 합성 중합체를 기본으로 하는 경우, 피막 분산액 또는 용액은 상응하는 중합체와 함께 필요한 최소 막 온도를 낮추거나 막의 특성을 개질시키기 위해 당업자에게 알려진 통상적인 생리학적으로 허용되는 연화제를 함유할 수 있다.

적당한 연화제의 예로는 C₆-C₄₀의 지방족 또는 방향족 디카복실산 및 C₁-C₈의 지방족 알코올로부터 제조된 친유성 디에스테르(예, 디부틸프탈레이트, 디에틸프탈레이트, 디부틸 세바케이트 또는 디에틸 세바케이트) 또는 시트르산의 친수성 또는 친유성 에스테르(예, 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트, 아세틸트리부틸 시트레이트 또는 아세틸트리에틸 시트레이트), 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세린의 에스테르(예, 트리아세틴), Myvacet^R(아세틸화 모노- 및 디-글리세라이드, C₂₃H₄₄O₅내지 C₂₅H₄₇O₇), 중간-쇄 트리글리세라이드(Miglyol^R), 올레산 또는 상기 연화제중 2개 이상의 혼합물이 포함된다. 바람직하게는, 트리에틸 시트레이트가 Eudragit RS^R및 임의로 Eudragit RL^R의 수성 분산액을 위한 연화제로서 사용된다.

바람직하게는, 서방성 피막은 연화제를 사용된 중합체의 양에 대하여 5 내지 50 중량%, 특히 바람직하게는 10 내지 40 중량%, 가장 특히 바람직하게는 10 내지 30 중량%를 함유한다. 개개의 경우에 있어서, 예를 들면 셀룰로즈 아세테이트의 경우, 다량의 연화제를, 바람직하게는 110 중량%까지 사용할 수 있다.

또한, 서방성 피막은 당업자에게 알려진 통상적인 기타 보조 물질, 예를 들면 슬립제(slip agent), 바람직하게는 탈쿰 또는 글리세린 모노스테아레이트, 착색제, 바람직하게는 산화철 또는 이산화티탄, 계면활성제(예, 트윈 80^R) 또는 막 특성을 조절하기 위한 보조 물질, 예를 들면 락토즈, 폴리에틸렌 글리콜 1000(PEG 1000) 또는 사카로즈와 같은 수용성 기공형성제를 함유할 수 있다.

본 발명의 경구 투여 형태는 서방성 매트릭스내에 하나 이상의 활성물질 염, 바람직하게는 여러개 내지 모든 활성물질 염을 바람직하게는 균일하게 분포되도록 하여 함유할 수 있다. 당업자에게 알려진 생리학적으로 허용되는 친수성 물질이 바람직하게는 매트릭스 물질로서 사용될 수 있다. 특히 바람직하게는, 서방성 매트릭스는 셀룰로즈 에테르, 셀룰로즈 에스테르 및/또는 아크릴성 수지, 가장 특히 바람직하게는 에틸 셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈, 하이드록시프로필 셀룰로즈, 하이드록시메틸 셀룰로즈, 폴리(메트)아크릴 산 및/또는 이들의 염, 아미드 및/또는 에스테르를 기본으로 한다.

또한 바람직하게는, 당업자에게 알려진 생리학적으로 허용되는 소수성 물질을 매트릭스 물질로서 사용할 수 있다. 특히 바람직하게는, 매트릭스는 소수성 중합체, 왁스, 지방, 장쇄 지방산, 지방 알코올 또는 상응하는 에스테르 또는 에테르 또는 이들의 혼합물, 보다 특히 바람직하게는 C₁₂-C₃₀지방산의 모노- 또는 디-글리세라이드 및/또는 C₁₂-C₃₀지방 알코올 및/또는 왁스 또는 이들의 혼합물을 기본으로 한다.

또한, 상기 친수성 및 소수성 물질의 혼합물을 서방성 매트릭스 물질로서 사용하는 것이 가능하다.

본 발명의 경구 투여 형태가 산 성분이 사람 또는 동물의 위장내 염산보다 약산인 활성물질 염을 함유하는 경우, 이들은 바람직하게는 위장액에 내성인 보호 피막을 갖고 있어야 한다. 이들 보호 피막은 본 발명의 경구 투여 형태에 존재하는 활성물질 염중의 활성물질이 위장에서 서방성 방식으로 방출되거나 일시에 방출되지 않도록 할 수 있다. 위액-내성 피막은 본 발명의 경구 투여 형태가 위장관을 용해되지 않은 상태로 통과하고 활성물질이 장관에 도달할 때까지 방출되지 않도록 한다. 바람직하게는, 위액-내성 피막은 5 내지 7.5의 pH에서 용해된다. 따라서, 당업자는 활성물질의 방출을 결정하기 위한 공지된 측정 방법을 이용하여 간단한 예비 시험관내 실험으로 요구되는 전체-방출 프로필을 모니터링하고 조절할 수 있다.

위액-내성 피막은 바람직하게는 단량체의 몰비가 1:1인 메트아크릴산/메틸메트아크릴레이트 공중합체(Eudragit L^R), 단량체의 몰비가 1:2인 메트아크릴산/메틸메트아크릴레이트 공중합체(Eudragit S^R), 단량체의 몰비가 1:인 메트아크릴산/에틸아크릴레이트 공중합체(Eudragit L30-D55^R), 단량체의 몰비가 7:3:1인 메트아크릴산/메틸아크릴레이트/메틸메트아크릴레이트(Eudragit FS^R), 쉘락, 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈 아세테이트 석시네이트, 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트 또는 이들 성분의 2개 이상의 혼합물로 구성되고 임의로 폴리(메트)아크릴레이트, 바람직하게는 Eudragit NE30D^R및/또는 Eudragit RL^R및/또는 Eudragit RS^R가 배합된다.

위액-내성 피막이 적용되는 피막 분산액 또는 용액은 상응하는 중합체이외에 상기 연화제중 하나를 함유할 수 있다. 더욱이, 상기된 서방성 피막 물질이 또한 당업자에게 알려져 있는 위산에 대한 여러 두께의 보호 피막으로서 적용될 수 있다.

본 발명에 따른 경구 투여 형태의 서방성 및/또는 보호성 피막은 당업자에게 알려져 있는 관련된 피막에 적절한 통상적인 공정에 따라, 예를 들면 용액, 분산액 또는 현탁액을 분무하거나, 융합 공정에 의해 또는 분말 적용 공정에 의해 적용시킬 수 있다. 용액, 현탁액 또는 분산액은 수성 또는 유기 용액 또는 분산액의 형태로 사용할 수 있다. 본 발명에 있어서, 수성 분산액을 사용하는 것이 바람직하다. 알코올(예, 에탄올 또는 이소프로판올), 케톤(예, 아세톤), 에스테르(예, 에틸아세테이트), 염소화된 탄화수소(예, 디클로로메탄)을 유기 용매로서 사용할 수 있으며 이에 따라 알코올 및 케톤이 바람직하게 사용된다. 또한, 상기 용매중 2개 이상의 혼합물을 사용하는 것이 가능하다.

이들 공정은 선행 문헌[참조:H. Sucker, Georg Thieme Verlag, 1991, pp 347 ff]에 기술되어 있다. 이 문헌의 내용은 본원에 참고로 인용되며 본 명세서의 일부로서 적용된다.

본 발명의 바람직한 양태로서, 본 발명의 경구 투여 형태는 정제, 츄잉 정제, 츄잉검, 제피 정제 또는 산제, 임의로 캡슐내에 충진된 형태로 존재하며, 특히 바람직한 형태는 정제이다.

본 발명의 추가의 바람직한 양태로서, 본 발명의 경구 투여 형태는 다수 입자 형태, 바람직하게는 미세정제, 미세캡슐, 과립, 활성물질 결정 또는 펠렛, 특히 바람직하게는 미세정제, 과립 또는 펠렛의 형태로 존재하며, 임의로 캡슐내로 충진되거나 정제로 타정된다.

본 발명의 경구 투여 형태가 과립 또는 펠렛의 형태로 존재하는 경우, 이들은 바람직하게는 크기가 0.1 내지 3 mm일 수 있으며, 특히 바람직하게는 0.5 내지 2 mm이다.

본 발명의 경구용량이 미세정제의 형태로 존재하는 경우, 이들은 바람직하게는 직경이 0.5 내지 5 mm, 특히 바람직하게는 1 내지 3 mm일 수 있으며, 가장 바람직하게는 1 내지 2 mm이다.

본 발명의 경구 투여 형태가 활성물질 결정, 미세입자, 미세펠렛 또는 미세캡슐의 형태로 존재하는 경우, 이들은 바람직하게는 직경이 10 μm 내지 1 mm일 수 있고, 특히 바람직하게는 15 μm 내지 0.5 mm, 가장 특히 바람직하게는 30 μm 내지 200 μm이다.

더욱이, 본 발명의 투여 형태는 디자인에 따라 당업자에게 알려진 통상적인 보조 물질을 함유할 수 있다.

본 발명의 경구 투여 형태가 정제 또는 미세정제의 형태로 존재하는 경우, 이들은 추가의 보조 물질로서 바람직하게는 미세결정 셀룰로즈, 셀룰로즈 에테르, 락토즈, 전분 및 전분 유도체, 당 알코올, 인산수소칼슘 및 기타 통상적인 결합제, 유동-조절제, 슬립제, 임의로 당업자에게 알려진 분산제를 함유할 수 있다.

본 발명의 경구 투여 형태가 펠렛, 과립 또는 미세과립의 형태로 존재하는 경우, 이들은 추가의 보조 물질로서 바람직하게는 미세결정 셀룰로즈, 셀룰로즈 에테르, 락토즈, 전분 및 전분 유도체, 당 알코올, 인산수소칼슘, 지방 알코올, 글리세린의 에스테르 또는 지방산 에스테르를 함유할 수 있다.

본 발명의 경구 투여 형태가 미세캡슐 또는 미세입자의 형태로 존재하는 경우, 이들은 제조를 위해 사용된 공정의 유형에 따라 당업자에게 알려진 통상적인 보조 물질을 함유할 수 있다.

본 발명에 따른 경구 투여 형태의 제조를 위해, 활성물질 염 및 임의로 추가의 보조 물질은 바람직하게는 고속 믹서 또는 회전 유동화 베드에서 균질화된다. 이 과정 후 당업자에게 알려진 여러 방법에 따라 제형화를 실시하고 임의로 바람직하게는 위액 내성 보호 피막을 상기된 방법에 따라 상기 피막 물질로부터 적용한다.

본 발명의 경구 투여 형태가 정제의 형태로 존재하는 경우, 여러 고형 활성물질 염을 바람직하게는 균질화하고, 습식, 건식 또는 융합 과립화의 수단에 의해과립을 형성하고 압착하여 정제를 형성하거나 활성물질 염을 임의로 추가의 보조 물질과 함께 직접 타정하여 제조할 수 있다. 더욱이, 정제는 바람직하게는 임의로 제피된 펠렛, 활성물질 결정, 미세입자 또는 미세캡슐을 압착하여 제조할 수 있다.

펠렛 형태의 본 발명에 따른 경구 투여 형태는 바람직하게는 활성물질 염을 혼합하고, 압출 및 구형화하거나, 응결 펠렛화하거나 고속 믹서 또는 회전 유동화 베드에서 직접 펠렛화하여 제조할 수 있다. 습윤 화합물의 압출에 이어 구형화하여 펠렛을 제조하는 것이 특히 바람직하다. 미세캡슐의 제조는 분무-건조, 분무-경화 또는 코아세르베이션과 같은 통상적인 미세캡슐화 공정에 따라 실시한다.

본 발명에 따른 경구 투여 형태가 다수 입자의 형태로 존재하는 경우, 서방성 피막은 바람직하게는 수성 및/또는 유기 매질, 바람직하게는 수성 매질로부터 유동화 베드 공정을 보조적으로 이용하여 활성물질의 염을 함유하는 다수 입자 형태가 이들의 제조 후 관련된 중합체 및 임의로 추가의 보조 물질로 제피하고 피막을 바람직하게는 유동화 베드에서 통상적인 온도에서 동시에 건조시키나 피막을 이후에 경화시키지 않는 방식으로 적용한다. 폴리(메트)아크릴레이트 피막의 경우에, 피막은 바람직하게는 30 내지 50℃, 바람직하게는 35 내지 45℃의 유입구-공기 온도로 건조시킨다.

에틸 셀룰로즈 또는 셀룰로즈 아세테이트와 같은 셀룰로즈를 기본으로 하는 피막의 경우, 건조는 바람직하게는 50 내지 80℃의 온도, 특히 바람직하게는 55 내지 65℃의 온도에서 수행한다.

왁스 피막은 유동화 베드에서 융합-제피하고 관련된 융합 범위 이하의 온도에서 완전히 경화될 때까지 제피한 후 냉각시켜 적용할 수 있다. 왁스 피막은 또한 유기 용매중의 용액을 분무함으로써 적용할 수 있다.

환자에게 투여될 활성물질의 양은 사용되는 활성물질의 유형, 환자의 체중, 질병 증세 및 임의로 통증 및/또는 질병의 중증도에 따라 변할 수 있다.

투여될 활성물질의 양 및 활성물질의 염으로부터 이의 전체 방출은 바람직하게는 본 발명에 따른 경구 투여 형태의 투여가 기껏해야 하루에 2회, 바람직하게는 하루에 1회가 요구되는 방식으로 조절되어야 한다.

본 발명에 따른 경구 투여 형태는 활성물질에 대한 값비싼 별도의 제형화 단계를 필요로 하지 않으면서 활성물질을 목적하는 전체 방출 프로필에 따라 조절된 방식으로, 예를 들면 주어진 시간동안에 맥동 또는 다중상 방식으로 방출할 수 있다는 이점을 갖고 있다.

이것은 본 발명에 따른 경구 투여 형태의 제조를 위한 시간 및 이에 따른 비용을 최소화할 수 있음을 의미한다.

활성물질 염의 수용해도는 다음과 같이 측정하였다.

관련 활성물질 염을 25℃의 탈이온수에 이 온도에서 포화용액을 제공하기에 충분한 양(예, 트라마돌 사카라이드의 경우 약 1 g 내지 10 ml의 탈이온수)으로 첨가하였으며 25℃에서 20시간 교반한 후 포화상태를 유지하였다. 이를 위해 필요한 관련 활성물질 염의 양은 임의로 예비 실험의 수단에 의해 측정할 수 있다. 비용해된 활성물질 염은 침전하도록 방치한 후 청명한 상청액을 피펫으로 제거하고 3000 rpm 이상의 속도로 5분 동안 원심분리하였다. 이러한 방식으로 수득한 등명한 상청액의 일부를 HPLC 샘플 튜브로 옮기고 활성물질 염의 농도를 적절한 표준에 대해 측정하였다.

본 발명에 따른 경구 투여 형태의 방출 프로필은 다음과 같이 결정하였다:

본 발명에 따른 투여 형태를 효소가 없는 pH 1.2의 합성 위액 600 ml중에 방출된 매질의 37±0.5℃의 온도 및 50 rpm의 속도하에 2시간 동안 유럽 약전 바스켓 기구에서 시험하였다. 이어서, 효소가 없는 pH 7.2의 합성 위액 900 ml중에서 투여 형태를 추가로 8시간 동안 시험하였다. 주어진 시간에 방출된 활성물질의 양을 각 경우에서 HPLC의 수단에 의해 측정하였다. 나타낸 수치는 각 경우에 대해 3개의 샘플을 기본으로 하는 평균 값이다. 본 발명은 하기 실시예를 참고로 하여 설명될 것이다. 이러한 설명은 단지 예시하는 것이며 본 발명의 개념을 한정하는 것이 아니다.

실시예 1

펠렛의 제조:

트라마돌 하이드로클로라이드 50 mg, [1e-(m-메톡시페닐)-2e-디메틸아미노메틸-사이클로헥산-1(a)-올]-[2-(2',6'-디클로르아닐리노)-페닐아세테이트](트라마돌 디클로페나케이트) 280 g 및 미세결정 셀룰로즈 330 g(Avicel PH 101^R, FMC)을 켄우드 체프 믹서에서 10분간 균질화하고 광물질이 제거된 적당량의 물로 과립화하여압출 및 구형화를 위해 적합한 과립을 수득하였다. 습윤 과립을 1.0 x 2.0 mm 압출 주형이 장착된 NICA E140 압출기에서 압출시키고 습윤 압출물을 NICA 구형화기 타입 S450에서 구형화하였다. 그런 다음 펠렛을 건조 캐비넷에서 50℃의 온도로 24시간 동안 건조시켰다. 스크린 분획을 통해 얻은 800 내지 1250 μm 범위의 입자 크기를 갖는 펠렛의 수율은 90% 이상이다.

피막의 적용:

500 g의 이들 펠렛(800 내지 1250 μm)을 40℃의 유입구-공기 온도에서 하기된 조성물의 수성 분산액으로 유동화 베드(Huttlin HKC05)에서 펠렛의 초기 중량에 대해 7.6%의 중량 증가가 이루어질 때까지 제피하였다.

500 g 펠렛에 대한 수성 분산액:

폴리메트아크릴산 메틸메트아크릴레이트100.0 g

(30% 수성 분산액, Eudragit L30D^R, Rohm)

트리에틸 시트레이트6.0 g

글리세린 모노스테아레이트1.8 g

광물질이 제거된 물82.2 g

총량 190.0 g

[1e-(m-메톡시페닐)-2e-디메틸아미노메틸-사이클로헥산-1(a)-올]-[2-(2',6'-디클로아닐리노)-페닐 아세테이트]의 용해도는 약 0.3 mg/ml로 상기 방법에 따라 측정하였다. 트라마돌 하이드로클로라이드의 용해도는 300 mg/ml을 초과하는 것으로 측정되었다.

각 경우에서, Zanasi E6 경질 젤라틴 캡슐 기계를 사용하여 710 mg의 제피된 펠렛을 0EL 크기의 경질 젤라틴 캡슐내로 충진시켰다.

방출 프로필은 바스켓 기구를 사용하여 상기된 방법에 따라 결정하였으며 이 결과는 하기 표 1 및 도 1에 나타나 있다(트라마돌 하이드로클로라이드로 계산된 전체 용량의 %로서). 상기된 조건에서 벗어나지 않고 제피된 펠렛을 효소가 없는pH 7.2의 합성 장액에서 18시간 동안 시험하였다.

시간(분)	방출된 트라마돌(mg)(트라마돌 하이드로클로라이드로 계산)
012015024036042060072084096010801200	05076106129138157168179188195198

710 mg의 위액-내성 제피된 펠렛은 200 mg의 트라마돌 하이드로클로라이드의 활성물질의 총량과 동일한 280 mg의 [1e-(m-메톡시페닐)-2e-디메틸아미노메틸-사이클로헥산-1(a)-올]-[2-(2',6'-디클로아닐리노)-페닐 아세테이트] 및 50 mg의 트라마돌 하이드로클로라이드를 함유한다.

실시예 2

펠렛의 제조:

트라마돌 하이드로클로라이드 50 mg, [1e-(m-메톡시페닐)-2e-디메틸아미노메틸-사이클로헥산-1(a)-올]-[2-(2',6'-디클로아닐리노)-페닐 아세테이트] 280 g, 락토즈 모노하이드레이트 120 g, 미세결정 셀룰로즈 90 g(Avicel PH 101^R, FMC) 및 콜로이드성 미세결정 셀룰로즈 90 g(Avicel RC 591^R, FMC)을 켄우드 체프 믹서에서 10분간 균질화하고 광물질이 제거된 적당량의 물로 과립화하여 압출 및 구형화를 위해 적합한 과립을 수득하였다. 습윤 과립을 1.0 x 2.0 mm 압출 주형이 장착된 NICA E140 압출기에서 압출시키고 습윤 압출물을 NICA 구형화기 타입 S450에서 구형화하였다. 그런 다음 펠렛을 건조 캐비넷에서 50℃의 온도로 24시간 동안 건조시켰다. 스크린 분획을 통해 얻은 800 내지 1250 μm 범위의 입자 크기를 갖는 펠렛의 수율은 90% 이상이다.

피막의 적용:

500 g의 이들 펠렛(800 내지 1250 μm)을 60℃의 유입구-공기 온도에서 하기된 조성물의 수성 분산액으로 유동화 베드(Huttlin HKC05)에서 펠렛의 초기 중량에 대해 2.4%의 중량 증가가 이루어질 때까지 제피하였다.

500 g 펠렛에 대한 수성 분산액:

에틸 셀룰로즈(Aquacoat ECD30, FMC)34.0 g

디부틸세바케이트2.0 g

트윈 800.01 g

소포 에멀젼(Fluka)0.01 g

광물질이 제거된 물64.0 g

총량100.02 g

방출 프로필을 바스켓 기구를 사용하여 상기된 방법에 따라 결정하였으며 이 결과는 하기 표 2 및 도 2에 나타나 있다(트라마돌 하이드로클로라이드로 계산된 전체 용량의 %로서). 상기된 조건으로부터 벗어나지 않고 제피된 펠렛을 효소가 없는 pH 7.2의 합성 장액에서 10시간 동안 시험하였다.

시간(분)	방출된 트라마돌(mg)(트라마돌 하이드로클로라이드로 계산)
030120240480600720	0252856798598

323 mg의 제피된 펠렛은 100 mg의 트라마돌 하이드로클로라이드의 활성물질의 총량과 동일한 140 mg의 [1e-(m-메톡시페닐)-2e-디메틸아미노메틸-사이클로헥산-1(a)-올]-[2-(2',6'-디클로아닐리노)-페닐 아세테이트] 및 25 mg의 트라마돌 하이드로클로라이드를 함유한다.

적용된 에틸 셀룰로즈 피막은 활성물질 염의 서방출을 일으키지 않으나 [2-(2',6'-디클로로아닐리노)-페닐아세테이트 이온이 이의 염으로부터 위산에 의해 발생되지 않음을 보장한다. 활성물질 트라마돌은 매우 우수한 수용성인 트라마돌 하이드로클로라이드로부터 아주 신속하게 방출된다. 트라마돌은 실질적으로 덜 우수한 수용성인 1e-(m-메톡시페닐)-2e-디메틸아미노메틸-사이클로헥산-1(a)-올]-[2-(2',6'-디클로아닐리노)-페닐 아세테이트로부터 10시간에 걸쳐서 서방성 방식으로 방출한다.

실시예 3

펠렛의 제조:

트라마돌 하이드로클로라이드 20 mg, [1e-(m-메톡시페닐)-2e-디메틸아미노메틸-사이클로헥산-1(a)-올]-[2-(2',6'-디클로아닐리노)-페닐 아세테이트] 188 g, 락토즈 모노하이드레이트 84 g 및 미세결정 셀룰로즈 332 g(Avicel PH 101^R, FMC)을 켄우드 체프 믹서에서 10분간 균질화하고 광물질이 제거된 적당량의 물로 과립화하여 압출 및 구형화를 위해 적합한 과립을 수득하였다. 습윤 과립을 1.0 x 2.0 mm압출 주형이 장착된 NICA E140 압출기에서 압출시키고 습윤 압출물을 NICA 구형화기 타입 S450에서 구형화하였다. 그런 다음 펠렛을 건조 캐비넷에서 50℃의 온도로 24시간 동안 건조시켰다. 스크린 분획을 통해 얻은 800 내지 1000 μm 범위의 입자 크기를 갖는 펠렛의 수율은 90% 이상이다.

피막의 적용:

500 g의 이들 펠렛(800 내지 1000 μm)을 40℃의 유입구-공기 온도에서 하기된 조성물의 수성 분산액으로 유동화 베드(Huttlin HKC05)에서 펠렛의 초기 중량에 대해 5.3%의 중량 증가가 이루어질 때까지 제피하였다.

500 g 펠렛에 대한 수성 분산액:

수성 쉘락 용액125.0 g

(ASL 125, 20% 고체 함량)

트리에틸 시트레이트1.25 g

광물질이 제거된 물48.75 g

총량175.0 g

방출 프로필을 바스켓 기구를 사용하여 상기된 방법에 따라 결정하였으며 이 결과는 하기 표 3 및 도 3에 나타나 있다(트라마돌 하이드로클로라이드로 결정된전체 용량의 %로서).

시간(분)	방출된 트라마돌(mg)(트라마돌 하이드로클로라이드로 계산)
0120130150240360420600	00122540485159

219 mg의 위액-내성 제피된 펠렛은 60 mg의 트라마돌 하이드로클로라이드의 활성물질의 총량과 동일한 94 mg의 1e-(m-메톡시페닐)-2e-디메틸아미노메틸-사이클로헥산-1(a)-올]-[2-(2',6'-디클로아닐리노)-페닐 아세테이트] 및 10 mg의 트라마돌 하이드로클로라이드를 함유한다.

적용된 위액-내성 피막은 활성물질 트라마돌이 합성 위액에서 시험하는 동안에 방출되지 않음을 보장한다. 합성 장액에서의 시험동안에 활성물질 트라마돌은 트라마돌 하이드로클로라이드로부터 아주 신속하게 방출된다. 트라마돌은 1e-(m-메톡시페닐)-2e-디메틸아미노메틸-사이클로헥산-1(a)-올]-[2-(2',6'-디클로아닐리노)-페닐 아세테이트로부터 8시간에 걸쳐서 서방성 방식으로 방출한다.

실시예 4

펠렛의 제조:

트라마돌 하이드로클로라이드 30 mg, 트라마돌사카리네이트 254 g(상기된 방법에 따라 측정된 약 20 mg/ml 수용해도) 및 미세결정 셀룰로즈 284 g(Avicel PH 101^R, FMC)을 켄우드 체프 믹서에서 10분간 균질화하고 광물질이 제거된 적당량의 물로 과립화하여 압출 및 구형화를 위해 적합한 과립을 수득하였다. 습윤 과립을 1.0 x 2.0 mm 압출 주형이 장착된 NICA E140 압출기에서 압출시키고 습윤 압출물을 NICA 구형화기 타입 S450에서 구형화하였다. 그런 다음 펠렛을 건조 캐비넷에서 50℃의 온도로 24시간 동안 건조시켰다. 스크린 분획을 통해 얻은 800 내지 1250 μm 범위의 입자 크기를 갖는 펠렛의 수율은 90% 이상이다.

피막의 적용:

500 g의 이들 펠렛(800 내지 1250 μm)을 40℃의 유입구-공기 온도에서 하기된 조성물의 수성 분산액으로 유동화 베드(Huttlin HKC05)에서 펠렛의 초기 중량에 대해 15%의 중량 증가가 이루어질 때까지 제피하였다.

500 g 펠렛에 대한 수성 분산액:

단량체의 비율이 1:2:0.1인

에틸아크릴레이트/메틸메트아크릴레이트/트리메틸암모늄

에틸메트아크릴레이트-클로라이드-공중합체

(30% 수성 분산액, Eudragit RS30D^R, Rohm)156 g

단량체 비율이 1:2:0.2인

에틸아크릴레이트-메틸메트아크릴레이트-트리메틸

암모늄 에틸메트아크릴레이트 클로라이드 공중합체

(30% 수성 분산액, Eudragit RL30D^R, Rohm)44 g

트리에틸 시트레이트12 g

글리세린 모노스테아레이트3 g

광물질이 제거된 물 160.0 g

총량 375.0 g

방출 프로필을 바스켓 기구를 사용하여 상기된 방법에 따라 결정하였으며 이 결과는 하기 표 4 및 도 4에 나타나 있다(트라마돌 하이드로클로라이드로 계산된 전체 용량의 %로서).

시간(분)	방출된 트라마돌(mg)(트라마돌 하이드로클로라이드로 계산)
03060120180240360480600	0615364758819599

327 mg의 위액-내성 제피된 펠렛은 100 mg의 트라마돌 하이드로클로라이드의 활성물질의 총량과 동일한 127 mg의 트라마돌 사카리네이트 및 15 mg의 트라마돌 하이드로클로라이드를 함유한다.

실시예 5

펠렛의 제조:

트라마돌 하이드로클로라이드 50 mg, 트라마돌사카리네이트 526 g 및 미세결정 셀룰로즈 384 g(Avicel PH 101^R, FMC)을 켄우드 체프 믹서에서 10분간 균질화하고 광물질이 제거된 적당량의 물로 과립화하여 압출 및 구형화를 위해 적합한 과립을 수득하였다. 습윤 과립을 1.0 x 2.0 mm 압출 주형이 장착된 NICA E140 압출기에서 압출시키고 습윤 압출물을 NICA 구형화기 타입 S450에서 구형화하였다. 그런 다음 펠렛을 건조 캐비넷에서 50℃의 온도로 24시간 동안 건조시켰다. 스크린 분획을 통해 얻은 800 내지 1250 μm 범위의 입자 크기를 갖는 펠렛의 수율은 90% 이상이다.

피막의 적용:

500 g의 이들 펠렛(800 내지 1250 μm)을 40℃의 유입구-공기 온도에서 하기된 조성물의 수성 분산액으로 유동화 베드(Huttlin HKC05)에서 펠렛의 초기 중량에 대해 14.4%의 중량 증가가 이루어질 때까지 제피하였다.

500 g 펠렛에 대한 수성 분산액:

단량체의 비율이 1:2:0.1인

에틸아크릴레이트/메틸메트아크릴레이트/트리메틸암모늄

에틸메트아크릴레이트-클로라이드-공중합체

(30% 수성 분산액, Eudragit RS30D^R, Rohm)177.0 g

폴리에틸렌 글리콜 6000(BASF)5.3 g

트리에틸 시트레이트10.6 g

글리세린 모노스테아레이트3.0 g

광물질이 제거된 물164.1 g

총량360.0 g

방출 프로필을 바스켓 기구를 사용하여 상기된 방법에 따라 결정하였으며 이 결과는 하기 표 5 및 도 5에 나타나 있다(트라마돌 하이드로클로라이드로 계산된 전체 용량의 %로서).

시간(분)	방출된 트라마돌(mg)(트라마돌 하이드로클로라이드로 계산)
0306012024036048060072084096010801200	0183954728598112126140155168182

549 mg의 위액-내성 제피된 펠렛은 200 mg의 트라마돌 하이드로클로라이드의 활성물질의 총량과 동일한 263 mg의 트라마돌사카리네이트 및 25 mg의 트라마돌 하이드로클로라이드를 함유한다.

실시예 6:

정제의 제조

프로메타진 하이드로클로라이드 15 g, 프로메타진 테오클레이트 39 g, 미세결정 셀룰로즈 120 g, 메틸하이드록시프로필 셀룰로즈 75 g(50 mPa.s, 메톨로즈 60SH), 고도의 분산성 이산화규소 2.5 g 및 마그네슘 스테아레이트 2.5 g을 텀블링 믹서(Bohle, LM 40)에서 10분 동안 균질화하였다. 이 혼합물을 타출기가 장착된 Korsch EKO 익센트릭 프레스에서 타정하여 9 mm 직경의 볼록한 구형 정제를 수득하였다.

상기된 방법에 따라 방출 프로필을 결정하였다. 상기 조건으로부터 벗어나지 않고 제피된 정제를 유럽 약전에 기술된 블레이드 믹서 기구에서 시험하였다.

Claims

동일한 활성물질이 2개 이상의 상이한 염의 형태로 존재하고, 이들 염이 고체의 응집 상태로 투여 형태에 존재하며 상기 활성물질의 시험관내 방출이 상이함을 특징으로 하는, 활성물질의 방출이 조절되는 경구 투여 형태.
제1항에 있어서, 상이한 활성물질의 염이, 수용해도가 상이함을 특징으로 하는 경구 투여 형태.
제2항에 있어서, 모든 상이한 활성물질 염의 수용해도가 2의 인자 이상 서로 상이함을 특징으로 하는 경구 투여 형태.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 활성물질이 염을 형성하는 약제학적 활성물질, 비타민, 광물질, 영양분 및 진단제로 이루어진 그룹중에서 선택되며, 바람직하게는 염을 형성하는 약제학적 활성물질로 이루어진 그룹중에서 선택됨을 특징으로 하는 경구 투여 형태.
제4항에 있어서, 염을 형성하는 약제학적 활성물질이 염을 형성하는 진통제, 구충제, 부정맥치료제, 천식치료제, 우울증치료제, 당뇨병치료제, 해독제, 항알레르기제, 진해제, 항생물질, 구토억제제, 감염증치료제, 항히스타민제, 진정제, 항고혈압제, 긴장저하 억제제, 항응고제, 류마티즘치료제, 해열제, 불안완화제, 체중감소 약물, 산독증 치료 약물, 현기증 치료 약물, 항출혈제, 항섬유소용해제, 지혈제, 저혈당증치료제, 긴장저하 억제제, 항진균제, 소염제, 거담제, 아테롬성 동맥경화증 치료 약물, 베타-아드레날린 수용체 차단제, 칼슘-채널 차단제, 레닌-안지오텐신 억제제, 기침해소제, 담즙분비촉진제, 담도 치료제, 콜린작용제, 코르티코이드(내부), 순환촉진약물, 해독약물, 노인병 약물, 통풍 치료제, 항인플루엔자 약물, 감기치료제, 부인과 의학 약물, 간장 약물, 최면제, 뇌하수체 호르몬제, 시상하부 호르몬제, 조절성 펩타이드 또는 이들의 억제제, 면역조절제, 심장병 약물, 강장제, 저산소혈증치료제, 빈혈증치료제, 치매증치료 약물(뇌기능 증진제), 식욕억제제, 관상동맥혈전 약물, 완하제, 화학요법제, 이뇨제, 효소, 진균성장 정지제, 호르몬, 지질강하 약물, 신경 치료제, 위장 약물, 편두통 치료 약물, 광물 제제, 근육이완제, 신경병증 치료 약물, 향신경성 약물, 신경이완제, 골다공증 치료 약물, 칼슘 대사 조절제, 파킨슨병 치료 약물, 추체외로 증세의 치료 약물, 정신활성 약물, 강장제(roborants), 강장제(tonics), 갑상선 치료 약물, 성호르몬 또는 이들의 억제제, 진경제, 혈소판 응집 억제제, 폐렴치료 약물, 비뇨기제, 정맥치료제, 항신생 약물 또는 방지제, 근육이완제, 정신활성 약물, 진정제, 진경제, 혈관확장제, 바이러스 증식 억제제 및 세포 증식 억제제로 이루어진 그룹중에서 선택되고, 바람직하게는 진통제, 감염증치료제 및 신경이완제로 이루어진 그룹에서 선택됨을 특징으로 하는 경구 투여 형태.
제5항에 있어서, 염-형성 진통제가 염-형성 아편양제제, 아편 작용을 갖는 화합물 및 비스테로이드계 진통제로 이루어진 그룹중에서 선택됨을 특징으로 하는 경구 투여 형태.
제6항에 있어서, 염-형성 진통제가 브리펜타닐, 카르펜타닐, 펜타티에닐, 로펜타닐, 옥펜타닐, 트레펜타닐, 코데인, 덱스트로프로폭시펜, 디하이드로코데인, 디페녹실레이트, 멥타지놀, 날부핀, 페티딘(메페리딘), 틸리딘, 트라마돌, 비미놀, 부토르파놀, 덱스트로모라미드, 데조신, 디아세틸모르핀(헤로인), 하이드로코돈, 하이드로모르폰, 케토베미돈, 레보메타돈, 레보메타딜, 레보르파놀, 모르핀, 날로르핀, 옥시코돈, 펜타조신, 피리트라미드, 알펜타닐, 부프레노르핀, 에토르핀, 펜타닐, 레미펜타닐 및 서펜타닐로 이루어진 그룹중에서 선택되고, 바람직하게는 트라마돌 또는 모르핀임을 특징으로 하는 경구 투여 형태.
제5항에 있어서, 염-형성 신경이완제가 프로메타진임을 특징으로 하는 경구 투여 형태.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 활성물질 염이 클로라이드, 브로마이드, 설페이트, 설포네이트, 포스페이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 엠보네이트, 포르미에이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 벤조에이트, 옥살레이트, 석시네이트, 시트레이트, 디클로페나케이트, 나프록세네이트, 살리실레이트, 아세틸살리실레이트, 글루타메이트, 푸마레이트, 아스파르테이트, 글루타레이트, 스테아레이트, 부티레이트, 말로네이트, 락테이트, 메실레이트, 사카리네이트, 사이클라메이트 및 아세설파메이트로 이루어진 그룹중에서 선택되고, 바람직하게는, 클로라이드, 설페이트, 사카리네이트, 테오클레이트, 엠보네이트, 디클로페나케이트, 나프록세네이트 및 살리실레이트로 이루어진 그룹중에서 선택됨을 특징으로 하는 경구 투여 형태.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 활성물질의 알카린 금속염, 알카린 토금속염, 암모늄염, 철염 또는 알루미늄염이 활성물질 염으로 사용되고, 바람직하게는 활성물질의 알카린 금속염이 활성물질 염으로 사용되며, 특히 바람직하게는 활성물질의 나트륨 또는 칼륨 염이 활성물질 염으로 사용됨을 특징으로 하는 경구 투여 형태.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 정제, 츄잉 정제, 츄잉검, 제피 정제 또는 산제의 형태로 존재하고, 이들 형태는 임의로 캡슐내에 충진된 형태로 존재하고, 바람직하게는 정제의 형태로 존재함을 특징으로 하는 경구 투여 형태.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 다수 입자 형태, 바람직하게는 미세정제, 미세캡슐, 과립, 활성물질 결정 또는 펠렛의 형태, 특히 바람직하게는 미세정제, 과립 또는 펠렛의 형태로 존재하며, 이들 형태는 임의로 캡슐내로 충진되거나 정제로 압착됨을 특징으로 하는 경구 투여 형태.
제12항에 있어서, 과립 또는 펠렛이, 크기가 0.1 내지 3 mm의 범위이고, 바람직하게는 0.5 내지 2 mm의 범위임을 특징으로 하는 경구 투여 형태.
제12항에 있어서, 미세정제가, 직경이 0.5 내지 5 mm, 바람직하게는 1 내지 3 mm, 특히 바람직하게는 1 내지 2 mm임을 특징으로 하는 경구 투여 형태.
제12항에 있어서, 활성물질 결정, 미세입자, 미세펠렛 또는 미세캡슐이, 직경이 10 μm 내지 1 mm, 바람직하게는 15 μm 내지 0.5 mm, 특히 바람직하게는 30 μm 내지 200 μm임을 특징으로 하는 경구 투여 형태.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 활성물질 염중 하나 이상이 서방성 형태로 존재함을 특징으로 하는 경구 투여 형태.
제16항에 있어서, 활성물질 염 모두가 서방성 형태로 존재함을 특징으로 하는 경구 투여 형태.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 관련된 투여 형태가 서방성임을 특징으로 하는 경구 투여 형태.
제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 서방성 피막 및/또는 서방성 매트릭스내로의 함입에 의해 서방출됨을 특징으로 하는 경구 투여 형태.
제19항에 있어서, 서방성 피막이 수불용성, 임의로 개질된, 천연 또는 합성 중합체를 기본으로 하고, 여기에 임의로 통상적인 연화제가 배합되거나, 또는 천연, 반합성 또는 합성 왁스 또는 지방 또는 지방 알코올 또는 이들 성분중 2개 이상의 혼합물을 기본으로 함을 특징으로 하는 경구 투여 형태.
제20항에 있어서, 수불용성 중합체가 폴리(메트)아크릴레이트, 바람직하게는 폴리(C_1-4)-알킬(메트)아크릴레이트, 폴리(C_1-4)-디알킬아미노-(C_1-4)-알킬(메트)아크릴레이트 및/또는 이들의 공중합체, 바람직하게는 단량체의 몰비가 2:1인 에틸아크릴레이트/메틸메트아크릴레이트 공중합체(Eudragit NE30D^R), 단량체의 몰비가 1:2:0.1인 에틸아크릴레이트/메틸메트아크릴레이트/트리메틸암모늄 에틸메트아크릴레이트-클로라이드-공중합체(Eudragit RS^R), 단량체의 몰비가 1:2:0.2인 에틸아크릴레이트/메틸메트아크릴레이트/트리메틸암모늄 에틸메트아크릴레이트-클로라이드-공중합체(Eudragit RL^R) 또는 상기 중합체의 2개 이상의 혼합물을 포함하는 피막 물질로서 존재함을 특징으로 하는 경구 투여 형태.
제20항에 있어서, 수불용성 중합체가 셀룰로즈 유도체, 바람직하게는 알킬 셀룰로즈, 특히 바람직하게는 에틸 셀룰로즈 또는 셀룰로즈 에스테르, 바람직하게는 셀룰로즈 아세테이트를 포함하는 피막 물질로서 존재함을 특징으로 하는 경구 투여 형태.
제21항 또는 제22항에 있어서, 중합체가 수성 매질, 바람직하게는 수성 라텍스 또는 슈도-라텍스 분산액으로부터 적용됨을 특징으로 하는 경구 투여 형태.
제19항에 있어서, 폴리비닐 아세테이트와 폴리비닐 피롤리돈의 혼합물이, 바람직하게는 수성 슈도-라텍스 분산액의 형태에서, 피막 중합체로서 사용됨을 특징으로 하는 경구 투여 형태.
제20항에 있어서, 카나우바 왁스, 밀랍, 글리세린 모노 스테아레이트, 글리세린 모노베헤네이트(Compritol ATO888^R), 글리세린 디트리팔미토스테아레이트(Precirol ATO5^R), 미세결정 왁스 또는 이들 성분의 2개 이상의 혼합물이 피막 물질로서 존재함을 특징으로 하는 경구 투여 형태.
제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 중합체가 통상적인 연화제와배합되어 사용됨을 특징으로 하는 경구 투여 형태.
제26항에 있어서, C₆-C₄₀의 지방족 또는 방향족 디카복실산 및 C₁-C₈의 지방족 알코올로부터 제조된 친유성 디에스테르(바람직하게는, 디부틸프탈레이트, 디에틸프탈레이트, 디부틸 세바케이트 또는 디에틸 세바케이트), 시트르산의 친수성 또는 친유성 에스테르(바람직하게는, 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트, 아세틸트리부틸 시트레이트 또는 아세틸트리에틸 시트레이트), 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세린의 에스테르(바람직하게는, 트리아세틴), 아세틸화 모노- 및 디-글리세라이드, 중간-쇄 트리글리세라이드, 올레산 또는 상기 연화제중 2개 이상의 혼합물이 연화제로 사용됨을 특징으로 하는 경구 투여 형태.
제26항 또는 제27항에 있어서, 연화제가 중합체 피막 물질에 대하여 5 내지 50 중량%, 바람직하게는 10 내지 40 중량%, 특히 바람직하게는 10 내지 30 중량%의 양으로 존재함을 특징으로 하는 경구 투여 형태.
제19항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 매트릭스가 친수성 매트릭스 물질, 바람직하게는 친수성 중합체, 특히 바람직하게는 셀룰로즈 에테르, 셀룰로즈 에스테르 및/또는 아크릴성 수지, 가장 특히 바람직하게는 에틸 셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈, 하이드록시프로필 셀룰로즈, 하이드록시메틸 셀룰로즈,폴리(메트)아크릴 산 및/또는 이들의 염, 아미드 및/또는 에스테르를 기본으로 함을 특징으로 하는 경구 투여 형태.
제19항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 매트릭스가 소수성 매트릭스 물질, 바람직하게는 소수성 중합체, 왁스, 지방, 장쇄 지방산, 지방 알코올 또는 상응하는 에스테르 또는 에테르 또는 이들의 혼합물, 특히 바람직하게는 C₁₂-C₃₀지방산의 모노- 또는 디-글리세라이드 및/또는 C₁₂-C₃₀지방 알코올 및/또는 왁스 또는 이들의 혼합물을 기본으로 함을 특징으로 하는 경구 투여 형태.
제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 보호 피막, 바람직하게는 위액-내성 보호 피막을 가짐을 특징으로 하는 경구 투여 형태.
제31항에 있어서, 위액-내성 피막이 단량체의 몰비가 1:1인 메트아크릴산/메틸메트아크릴레이트 공중합체(Eudragit L^R), 단량체의 몰비가 1:2인 메트아크릴산/메틸메트아크릴레이트 공중합체(Eudragit S^R), 단량체의 몰비가 1:1인 메트아크릴산/에틸아크릴레이트 공중합체(Eudragit L30-D55^R), 단량체의 몰비가 7:3:1인 메트아크릴산/메틸아크릴레이트/메틸메트아크릴레이트(Eudragit FS^R), 쉘락, 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈 아세테이트 석시네이트, 셀룰로즈 아세테이트프탈레이트 또는 이들 성분의 2개 이상의 혼합물로 구성되고, 임의로 폴리(메트)아크릴레이트, 바람직하게는 Eudragit NE30D^R및/또는 Eudragit RL^R및/또는 Eudragit RS^R가 혼합됨을 특징으로 하는 경구 투여 형태.
제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 임의로 하나 이상의 염이 서방성 형태로 존재하고 시험관내 방출이 상이한 동일한 활성물질의 2개 이상의 상이한 염을 혼합하고, 당해 혼합물을 제형화하며, 서방성이고/이거나 위액-내성인 보호 피막으로 제피하여 수득할 수 있는 경구 투여 형태.