KR20020021410A - 신규 스피로 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I 의 화합물 등에 관한 것이다:
[화학식 I]
(식 중, T, U, V 및 W 는 독립적으로 질소 원자 또는 임의 치환 메틴기를 나타내며, 상기물 중 두 개 이상이 상기 메틴기를 나타내고;
X 는 메틴 또는 질소를 나타내고;
Y 는 임의 치환 이미노 또는 산소 원자를 나타낸다).
본 발명의 화합물은 NPY 길항 활성을 나타내며, NPY 에 관련된 다양한 질환의 처치용 약제로서 유용하다.

Description

신규 스피로 화합물 {NOVEL SPIRO COMPOUNDS}
36 개 아미노산으로 구성된 펩티드인 신경펩티드 Y (이하, NPY 로 언급함) 는 1982 년에 Tatemoto 등에 의해 돼지 뇌로부터 최초 단리되었다 [Nature, 296: 659 (1982)]. NPY 는 중추 신경계 및 말초 신경계에 널리 분포되어 있고, 신경계에서 가장 풍부한 펩티드 중 하나로서 다양한 역할을 수행한다. 즉, NPY 는 중추 신경계에서 식욕유발 물질로서 작용하며, 다양한 호르몬 분비 또는 신경계 작용의 매개를 통해 지방 축적을 현저히 촉진한다. NPY 의 지속적 뇌실내 투여는 상기 작용에 근거하여 비만 및 인슐린 저항성을 유도함이 공지되어 있다 (International Journal of Obesity, vol. 19: 517 (1995); Endocrinology, vol. 133: 1753 (1993)). 또한, NPY 가 우울증, 불안, 정신분열증, 통증, 치매 등과 같은 중추적 효과를 가짐이 공지되어 있다 (Drugs, vol. 52, 371 (1996)). 나아가, 말초에서, NPY 는 교감계 말단에 노르에피네프린과 공존하면서, 교감 신경계의 긴장성(tonicity) 에 관여한다. NPY 의 말초 투여는 혈관 수축을 일으키고, 노르에피네프린과 같은 다른 혈관수축성 물질의 활성을 증강시키는 것이 공지되어 있다 (British Journal of Pharmacology, vol. 95: 419 (1988)). 또한, NPY 가 교감계 자극의 결과로 심장 비대의 발생에 관여할 수 있음이 보고되어 있다 (Proceeding National Academic Science USA, vol. 97, 1595 (2000)).
반면에, NPY 가 성 호르몬 및 성장 호르몬의 분비 작용, 성 행위 및 생식 기능, 위장관계 운동성, 기관지수축, 염증 및 알콜 선호에도 또한 관여함이 보고되어 있다 (Life Science, vol. 55, 551 (1994); The Journal of Allergy and Immunology, vol. 101, S345 (1998); Nature, vol. 396 (1998)).
NPY 는 NPY 가 NPY 수용체에 결합하여 야기되는 다양한 약리 효과를 갖는다. 펩티드 YY 및 췌장 폴리펩티드 (pancreatic polypeptide) 를 포함하는 기타 NPY 관련 펩티드들도 또한 NPY 수용체에 결합한다. 상기 약리 효과는 상승적 상호작용을 갖거나 갖지 않는 5 개 이상의 수용체 서브타입들의 작용에 의해 매개됨이 공지되어 있다 (Trends in Neuroscience, vol. 20, 294 (1997)).
Y1: NPY Y1 수용체에 의해 매개되는 중추적 효과에는 현저한 식욕유발 효과가 포함된다고 보고되어 있다 (Endocrinology, vol. 137, 3177 (1996); Endocrinology, vol. 141, 1011 (2000)). 나아가, Y1 수용체는 불안 및 통증에 관여한다고 보고되어 있다 (Nature, vol. 259, 528 (1993); Brain Research, vol. 859, 361 (2000)). 또한, 말초에서 NPY 에 의한 강력한 혈관 수축 작용에 의해 매개되는 승압 효과도 또한 Y1 에 의해 매개됨이 보고되어 있다 (FEBS Letters, vol. 362, 192 (1995);Nature Medicine, vol. 4, 722 (1998)).
Y2: 교감 신경 말단에서의 다양한 신경전달물질 방출에 대한 억제 효과는 NPY Y2 수용체에 의해 매개됨이 공지되어 있다 (British Journal of Pharmacology, vol. 102, 41 (1991); Synapse, vol. 2, 299 (1988)). 말초에서, NPY 는 직접적으로 또는 다양한 신경전달물질의 방출 조절을 통해, 혈관 또는 수정관의 수축을 야기한다 (The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 261, 863 (1992); British Journal of Pharmacology, vol. 100, 190 (1990)). 또한, 지방 조직에서의 지질분해 억제도 공지되어 있다 (Endocrinology, vol. 131, 1970 (1992)). 나아가, 위장관에서의 이온 분비 억제도 보고되어 있다 (British Journal of Pharmacology, vol. 101, 247 (1990)).
한편, 기억 및 불안과 같은 중추 신경계 기능에 대한 억제 효과도 또한 보고되어 있다 (Brain Research, vol. 503, 73 (1989); Peptides, vol. 19, 359 (1998)).
Y3: NPY Y3 수용체는 주로 뇌간 및 심장에 위치하며, 혈압 및 심박수의 조절에 관련됨이 보고되어 있다 (The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 258, 633 (1991); Peptides, vol. 11, 545 (1990)). 나아가, Y3 수용체는 부신선 (adrenal gland) 에서의 카테콜아민 분비 조절에 관여함이 공지되어 있다 (The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 244, 468 (1988); Life Science, vol. 50, PL7 (1992)).
Y4: NPY Y4 수용체는 췌장 폴리펩티드에 대한 높은 친화도를 갖는다. Y4 수용체에의해 매개된다고 보고된 관련 약리 효과에는 췌장 분비의 억제 및 위장관계 운동성이 포함된다 (Gastroenterology, vol. 85, 1411 (1983)). 나아가, NPY 가 중추 신경계에서 성 호르몬의 분비를 증강시킴이 보고되어 있다 (Endocrinology, vol. 140, 5171 (1999)).
Y5: NPY Y5 수용체에 의해 매개되는 효과에는 식이 자극 및 지방의 축적이 포함된다 (Nature, vol. 382, 168 (1996); American Journal of Physiology, vol. 277, R1428 (1999)). NPY Y5 수용체는 또한 발작 및 간질과 같은 일부 CNS 효과, 또는 통증 및 모르핀 금단 증상을 매개함이 보고되어 있다 (Nature Medicine, vol. 3, 761 (1997); Proceeding Academic Science USA, vol. 96. 13518 (1999); The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 284, 633 (1998)). 말초에서, Y5 수용체는 NPY 에 의해 유도되는 이뇨 및 저혈당 효과에 관여함이 보고되어 있다 (British Journal of Pharmacology, vol. 120, 1335 (1998); Endocrinology, vol. 139, 3018 (1998)). NPY 는 또한 교감계 항진의 결과로서,
심장 비대를 증강시킴이 보고되어 있다 (Proceeding National Academic Science USA, vol. 97, 1595 (2000)).
NPY 의 효과는 중추 또는 말초 신경계에 있는 NPY 수용체로의 결합에 의해 일어난다. 따라서, NPY 의 작용은 NPY 수용체로의 결합을 차단함으로써 방지될 수 있다. NPY 수용체로의 NPY 결합을 길항하는 물질은, 심혈관계 장애 (예를 들어 고혈압, 신장병증, 심장병, 혈관경련), 중추 신경계 장애 (예를 들어, 대식증, 우울증, 불안, 발작, 간질, 치매, 통증, 알콜중독, 알물 금단), 대사계 질환 (예를 들어, 비만, 당뇨병, 호르몬 비정상), 성 및 생식계 이상, 위장관계 운동성 장애, 호흡기 장애, 염증 또는 녹내장 등과 같은, NPY 에 관련된 다양한 질환의 예방 또는 처치에 유용할 것이다 (Trends in Pharmacological Sciences, 15: 153 (1994); Life Science., 55, 551 (1994); Drugs, vol. 52, 371 (1996); The Journal of Allergy and Immunology, vol. 101, S345 (1998); Nature, vol. 396, 366 (1998); The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 284, 633 (1998); Trends in Pharmacological Science, vol. 20, 104 (1999); Proceeding National Academic Science USA, vol. 97, 1595 (2000)).
최근에, 본 발명자들의 연구에 따라, 일부 종류의 NPY 수용체 길항제가 고콜레스케롤혈증, 고지혈증 및 죽상동맥경화의 예방 또는 처치에 유용함이 발견되었다 [국제 출원 공보 WO99/27965].
본 발명은 의약 분야에 있어서 유용하다. 보다 자세하게는, 본 발명의 신규 스피로 화합물은 신경펩티드 (neuropeptide) Y 수용체 길항제로서 및 다양한 종류의 심혈관계 장애, 중추 신경계 장애, 대사계 질환 등의 처치용 약제로서 유용하다.
본 발명의 목적은 NPY 길항 활성을 나타내는 신규 의약을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 하기 화학식 I 의 화합물이 NPY 길항 활성을 나타내며, NPY 에 연관된 다양한 질환의 처치용 치료제로서 유용함을 발견하여, 본 발명을 완결하였다:
(식 중, Ar1은 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내며, 치환체는 할로겐, 니트로, 저급 알킬, 할로(저급)알킬, 히드록시(저급)알킬, 시클로(저급)알킬, 저급 알케닐, 저급 알콕시, 할로(저급)알콕시, 저급 알킬티오, 카르복실, 저급 알카노일, 저급 알콕시카르보닐, 옥소로 임의 치환된 저급 알킬렌 및 화학식 -Q-Ar2의 기로 구성된 군으로부터 선택되고;
Ar2는 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내며, 치환체는 할로겐, 시아노, 저급 알킬, 할로(저급)알킬, 히드록시(저급)알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 할로(저급)알콕시, 저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노, 저급 알카노일 및 아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
n 은 0 또는 1 을 나타내고;
Q 는 단일 결합 또는 카르보닐을 나타내고;
T, U, V 및 W 는 독립적으로 질소 원자, 또는 할로겐, 저급 알킬, 히드록시및 저급 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 치환체를 가질 수 있는 메틴기를 나타내며, 상기물 중 두 개 이상이 상기 메틴기를 나타내고;
X 는 메틴기 또는 질소를 나타내고;
Y 는 저급 알킬로 치환될 수 있는 이미노 또는 산소를 나타낸다).
본 발명의 화합물 (I) 은 NPY 에 관련된 다양한 질환, 즉, 예를 들어 심혈관계 장애 (예를 들어 고혈압, 신장병증, 심장병, 혈관경련, 죽상동맥경화), 중추 신경계 장애 (예를 들어, 대식증, 우울증, 불안, 발작, 간질, 치매, 통증, 알콜중독, 알물 금단), 대사계 질환 (예를 들어, 비만, 당뇨병, 호르몬 비정상, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증), 성 및 생식계 이상, 위장관계 장애, 호흡기 장애, 염증 또는 녹내장 등의 처치용 약제로서 유용하다.
보다 자세하게는, 본 발명의 화합물 (I) 은 대식증, 비만, 당뇨병 등의 처치용 약제로서 유용하다.
본 발명은 화학식 I 의 화합물, 이들의 염 또는 에스테르 및 제조 방법과 용도에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 로 나타내는 화합물 제조용 중간체에 관한 것이다. 구체적으로, 하기 화학식 VI-1 로 나타내는 화합물에 관한 것이다:
(식 중, t, u, v 및 w 는 독립적으로 질소 원자, 또는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 및 임의로 보호된 히드록시로 구성된 군으로부터 선택되는 치환체를 가질 수 있는 메틴기를 나타내며, 상기물 중 두 개 이상이 상기 메틴기를 나타낸다).
하기에, 본 명세서에서 사용되는 용어의 의미가 정의되고, 본 발명의 보다 상세한 설명이 주어진다.
"할로겐 원자" 란, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자를 말한다.
"저급 알킬" 이란, C1 내지 C6 의 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 이소헥실 등을 말한다.
"할로(저급)알킬" 이란, 치환가능한 임의의 위치에서 1 개 또는 2 개 이상, 바람직하게는 1 내지 3 개의 상기 할로겐 원자로 동일하거나 상이하게 치환된 상기 저급 알킬, 예를 들어 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 1,2-디플루오로에틸, 클로로메틸, 2-클로로에틸, 1,2-디클로로에틸, 브로모메틸, 요오도메틸 등을 말한다.
"히드록시(저급)알킬" 이란, 치환가능한 임의의 위치에서 1 개 또는 2 개 이상, 바람직하게는 1 또는 2 개의 히드록시기로 치환된 상기의 저급 알킬, 예를 들어 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 1-히드록시-1-메틸에틸, 1,2-디히드록시에틸, 3-히드록시프로필 등을 말한다.
"시클로(저급)알킬" 이란, C3 내지 C6 의 시클로알킬기, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 말한다.
"저급 알케닐" 이란, C2 내지 C6 의 직쇄 또는 측쇄 알케닐기, 예를 들어 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 이소프로페닐, 3-부테닐, 2-부테닐, 1-부테닐, 1-메틸-2-프로페닐, 1-메틸-1-프로페닐, 1-에틸-1-에테닐, 2-메틸-2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 3-메틸-2-부테닐, 4-펜테닐 등을 말한다.
"저급 알콕시" 란, C1 내지 C6 의 직쇄 또는 측쇄 알콕시기, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, sec-부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 헥실옥시, 이소헥실옥시 등을 말한다.
"할로(저급)알콕시" 란, 치환가능한 임의의 위치에서 1 개 또는 2 개 이상, 바람직하게는 1 내지 3 개의 상기 할로겐 원자로 동일하거나 상이하게 치환된 상기 저급 알콕시, 예를 들어, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2-플루오로에톡시, 1,2-디플루오로에톡시, 클로로메톡시, 2-클로로에톡시, 1,2-디클로로에톡시, 브로모메톡시, 요오도메톡시 등을 말한다.
"저급 알킬티오" 란, C1 내지 C6 의 직쇄 또는 측쇄 알킬티오기, 예를 들어,메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, sec-부틸티오, 이소부틸티오, tert-부틸티오, 펜틸티오, 이소펜틸티오, 헥실티오, 이소헥실티오 등을 말한다.
"저급 알카노일" 이란, 상기 저급 알킬을 포함하는 알카노일기, 즉 C2 내지 C7 의 알카노일기, 예를 들어 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일 등을 말한다.
"저급 알콕시카르보닐" 이란 상기 저급 알콕시를 포함하는 알콕시카르보닐기, 즉 C2 내지 C7 의 알콕시카르보닐기, 예를 들어 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐 등을 말한다.
"옥소로 임의 치환된 저급 알킬렌" 이란, 치환가능한 임의의 위치에서, 1 개 또는 2 개 이상, 바람직하게는 1 개의 옥소기로 치환될 수 있는 C2 내지 C6 의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌기, 예를 들어 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 1-옥소에틸렌, 1-옥소트리메틸렌, 2-옥소트리메틸렌, 1-옥소테트라메틸렌, 2-옥소테트라메틸렌 등을 말한다.
"아릴" 에는 페닐, 나프틸 등이 포함된다.
"헤테로아릴" 이란, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자 군으로부터 동일하거나 상이하게 선택된 1 개 또는 2 개 이상, 바람직하게는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로방향족기; 또는 상기 모노시클릭 헤테로방향족기가 상기 아릴기 또는 동일하거나 상이한 상기 모노시클릭 헤테로방향족기와 서로 축합된 축합 헤테로방향족기, 예를 들어 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 인다졸릴, 푸리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 프탈라질, 나프틸리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 피리도[3,2-b]피리딜 등을 말한다.
"저급 알킬아미노" 란, 상기 저급 알킬로 단일치환된 아미노기, 예를 들어 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, sec-부틸아미노, tert-부틸아미노 등을 말한다.
"디-저급 알킬아미노" 란, 동일하거나 상이한 상기 알킬로 이치환된 아미노기, 예를 들어 디메틸아미노, 디에틸아미노, 에틸메틸아미노, 디프로필아미노, 메틸프로필아미노, 디이소프로필아미노 등을 말한다.
화학식 I 의 화합물의 염이란 약학적으로 허용가능한 일반 염, 예를 들어 화합물이 카르복실기를 갖는 경우 카르복실기로의 염기 첨가염 또는 화합물이 아미노기 또는 염기성 헤테로시클릴기를 갖는 경우 아미노 또는 염기성 헤테로시클릴로의 산 첨가염을 말한다.
상기 염기 첨가염에는 알칼리 금속 (예를 들어 소듐, 포타슘); 알칼리 토금속 (예를 들어 칼슘, 마그네슘); 암모늄 또는 유기 아민 (예를 들어 트리메틸아민,트리에틸아민, 디시클로헥실아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 프로카인, N,N'-디벤질에틸렌디아민) 등과의 염이 포함된다.
상기 산 첨가염에는 무기산 (예를 들어 염산, 황산, 질산, 인산, 과염소산), 유기산 (예를 들어 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 트리플루오로아세트산), 술폰산 (예를 들어 메탄술폰산, 이세티온산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산) 등과의 염이 포함된다.
화학식 I 의 화합물의 에스테르란, 예를 들어 화합물이 카르복실기를 갖는 경우, 카르복실기 상의 약학적으로 허용가능한 일반 에스테르, 예를 들어 저급 알킬 (예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸), 아르알킬 (예를 들어 벤질, 펜에틸), 저급 알케닐 (예를 들어 알릴, 2-부테닐), 저급 알콕시 (저급) 알킬 (예를 들어 메톡시메틸, 2 -메톡시에틸, 2-에톡시에틸), 저급 알카노일옥시 (저급) 알킬 (예를 들어 아세톡시메틸, 피발로일옥시-메틸, 1-피발로일옥시에틸), 저급 알콕시카르보닐 (저급) 알킬 (예를 들어 메톡시카르보닐메틸, 이소프로폭시카르보닐메틸), 카르복시-(저급)알킬 (예를 들어 카르복시메틸), 저급 알콕시카르보닐옥시-(저급)알킬 (예를 들어 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(시클로헥실-옥시카르보닐옥시)에틸), 카르바모일옥시(저급)알킬 (예를 들어 카르바모일옥시메틸), 프탈리딜기 (예를 들어, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸) 등과의 에스테르를 말한다.
"처치용 약제" 란, 다양한 질환의 처치 및/또는 예방용으로 채택되는 의약을말한다.
화학식 I 의 상기 화합물을 보다 상세히 개시하기 위해, 화학식 I 에서 이용되는 다양한 기호를 바람직한 구현예를 이용하여 보다 자세히 설명한다.
Ar1은 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내며, 치환체는 할로겐, 니트로, 저급 알킬, 할로(저급)알킬, 히드록시(저급)알킬, 시클로(저급)알킬, 저급 알케닐, 저급 알콕시, 할로(저급)알콕시, 저급 알킬티오, 카르복실, 저급 알카노일, 저급 알콕시카르보닐, 옥소로 임의 치환된 저급 알킬렌 및 화학식 -Q-Ar2로 나타내는 기로 구성된 군으로부터 선택된다.
"치환체가 할로겐, 니트로, 저급 알킬, 할로(저급)알킬, 히드록시(저급)알킬, 시클로(저급)알킬, 저급 알케닐, 저급 알콕시, 할로(저급)알콕시, 저급 알킬티오, 카르복실, 저급 알카노일, 저급 알콕시카르보닐, 옥소로 임의 치환된 저급 알킬렌 및 화학식 -Q-Ar2로 나타내는 기로 구성된 군으로부터 선택되는, 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴" 이란, 비치환된 상기 아릴 또는 상기 헤테로아릴, 또는 치환가능한 임의의 위치(들)에 치환체(들)을 갖는 상기 아릴 또는 상기 헤테로아릴을 말한다. 상기 치환체는 할로겐, 니트로, 저급 알킬, 할로(저급)알킬, 히드록시(저급)알킬, 시클로(저급)알킬, 저급 알케닐, 저급 알콕시, 할로(저급)알콕시, 저급 알킬티오, 카르복실, 저급 알카노일, 저급 알콕시카르보닐, 옥소로 임의 치환된 저급 알킬렌 및 화학식 -Q-Ar2로 나타내는 기로 구성된 군으로부터 선택되는 1개 또는 2 개 이상, 바람직하게는 1 또는 2 개의 동일하거나 상이한 것일 수 있다.
상기 치환체로서의 할로겐 원자에는 불소 원자, 염소 원자 등이 바람직하게 포함된다.
상기 치환체로서의 저급 알킬에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 등이 바람직하게 포함된다.
상기 치환체로서의 할로(저급)알킬에는 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 등이 바람직하게 포함된다.
상기 치환체로서의 히드록시(저급)알킬에는 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 1-히드록시-1-메틸에틸 등이 바람직하게 포함된다.
상기 치환체로서의 시클로(저급)알킬에는 시클로프로필, 시클로부틸 등이 바람직하게 포함된다.
상기 치환체로서의 저급 알케닐에는 비닐, 1-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐 등이 바람직하게 포함된다.
상기 치환체로서의 저급 알콕시에는 메톡시, 에톡시 등이 바람직하게 포함된다.
상기 치환체로서의 할로(저급)알콕시에는 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 등이 바람직하게 포함된다.
상기 치환체로서의 저급 알킬티오에는 메틸티오, 에틸티오 등이 바람직하게 포함된다.
상기 치환체로서의 저급 알카노일에는 아세틸, 프로피오닐 등이 바람직하게포함된다.
상기 치환체로서의 저급 알콕시카르보닐에는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 등이 바람직하게 포함된다.
상기 치환체로서의 옥소로 임의 치환된 저급 알킬렌에는 1-옥소테트라메틸렌 등이 바람직하게 포함된다.
상기 치환체로서의 화학식 -Q-Ar2로 나타내는 기에서, Ar2는 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내며, 치환체는 할로겐, 시아노, 저급 알킬, 할로(저급)알킬, 히드록시(저급)알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 할로(저급)알콕시, 저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노, 저급 알카노일 및 아릴로 구성된 군으로부터 선택되며;
Q 는 단일 결합 또는 카르보닐을 나타낸다.
"치환체가 할로겐, 시아노, 저급 알킬, 할로(저급)알킬, 히드록시(저급)알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 할로(저급)알콕시, 저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노, 저급 알카노일 및 아릴로 구성된 군으로부터 선택되는, 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴" 이란, 비치환된 상기 아릴 또는 상기 헤테로아릴, 또는 치환가능한 임의의 위치(들)에 치환체(들)을 갖는 상기 아릴 또는 상기 헤테로아릴을 말한다. 상기 치환체는 할로겐, 시아노, 저급 알킬, 할로(저급)알킬, 히드록시(저급)알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 할로(저급)알콕시, 저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노, 저급 알카노일 및 아릴로 구성된 군으로부터 선택되는 1 개 또는 2 개 이상, 바람직하게는 1 또는 2 개의 동일하거나 상이한 것일 수 있다.
상기 치환체로서의 할로겐 원자에는, 바람직하게는 불소 원자, 염소 원자 등이 포함된다.
상기 치환체로서의 저급 알킬에는, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 등이 포함된다.
상기 치환체로서의 할로(저급)알킬에는, 바람직하게는 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 등이 포함된다.
상기 치환체로서의 히드록시(저급)알킬에는, 바람직하게는 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 1-히드록시-1-메틸에틸 등이 포함된다.
상기 치환체로서의 저급 알콕시에는, 바람직하게는 메톡시, 에톡시 등이 포함된다.
상기 치환체로서의 할로(저급)알콕시에는, 바람직하게는 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 등이 포함된다.
상기 치환체로서의 저급 알킬아미노에는, 바람직하게는 메틸아미노, 에틸아미노 등이 포함된다.
상기 치환체로서의 디-저급 알킬아미노에는, 바람직하게는 디메틸아미노, 디에틸아미노 등이 포함된다.
상기 치환체로서의 저급 알카노일에는, 바람직하게는 아세틸, 프로피오닐 등이 포함된다.
상기 치환체로서의 아릴에는, 바람직하게는 페닐 등이 포함된다.
Ar2의 치환체(들)에는, 바람직하게는 할로겐, 시아노, 저급 알킬, 할로(저급)알킬, 히드록시(저급)알킬, 히드록시, 할로(저급)알콕시 등이 포함된다.
Ar2에서의 아릴에는, 바람직하게는 페닐 등이 포함되며, 헤테로아릴에는 이미다졸릴, 피리딜, 벤조푸라닐, 퀴놀릴 등이 포함된다.
결과적으로, 화학식 -Q-Ar2기에는, 예를 들어 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-시아노페닐, 3-시아노페닐, 4-시아노페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2-플루오로-5-메틸페닐, 3-플루오로메틸페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3-플루오로-5-메톡시페닐, 3-플루오로메톡시페닐, 3-디플루오로메톡시페닐, 3-(2-히드록시에틸)페닐, 3-히드록시메틸페닐, 3-(1-히드록시-1-메틸에틸)페닐, 3-히드록시페닐, 4-히드록시페닐, 2-이미다졸릴, 1-에틸-2-이미다졸릴, 1,2,4-티아디아졸-5-일, 1,3,4-티아디아졸-2-일, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-에틸-4-피리딜, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 4-벤조[b]푸라닐, 5-벤조[b]푸라닐, 7-벤조[b]푸라닐, 2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 4-퀴놀릴, 5-퀴놀릴, 6-퀴놀릴, 8-퀴놀릴, 벤조일, 2-피리딜카르보닐 등, 바람직하게는 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3-시아노페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 3-디플루오로메톡시페닐, 3-(2-히드록시에틸)페닐, 3-히드록시페닐, 4-히드록시페닐, 1-에틸-2-이미다졸릴, 2-피리딜, 7-벤조[b]푸라닐, 2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 벤조일, 2-피리딜카르보닐 등이 포함된다.
Ar1의 치환체에는, 바람직하게는 할로겐, 저급 알킬, 할로(저급)알킬, 저급 알케닐, 저급 알카노일, 옥소로 임의 치환된 저급 알킬렌 및 화학식 -Q-Ar2의 기 등이 포함된다.
Ar1에서의 아릴에는, 바람직하게는 페닐 등이 포함되며, Ar1에서의 헤테로아릴에는 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 1,2,4-트리아지닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴놀릴, 피리도[3,2-b]피리딜 등이 포함된다.
따라서, Ar1에는, 예를 들어 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 4-아세틸페닐, 5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸, 4-아세틸-3-트리플루오로메틸페닐, 4-(1-에틸-2-이미다졸릴)페닐, 3-(2-피리딜)페닐, 3-(4-피리딜)페닐, 4-(2-피리딜)페닐], 4-(3-피리딜)페닐, 4-(2-에틸-4-피리딜)페닐, 4-(4-피리미디닐)페닐, 4-벤조일페닐, 4-(2-피리딜카르보닐)페닐, 1-페닐-3-피롤릴, 1-페닐-4-이미다졸릴, 1-(2-플루오로페닐)-4-이미다졸릴, 1-(3-플루오로페닐)-4-이미다졸릴, 1-(4-플루오로페닐)-4-이미다졸릴, 1-(2,3-디플루오로페닐)-4-이미다졸릴, 1-(2,4-디플루오로페닐)-4-이미다졸릴, 1-(3,5-디플루오로페닐)-4-이미다졸릴, 1-(3-클로로페닐)-4-이미다졸릴, 1-(2-시아노페닐)-4-이미다졸릴, 1-(3-시아노페닐)-4-이미다졸릴, 1-(4-시아노페닐)-4-이미다졸릴, 1-(3-트리플루오로메틸페닐)-4-이미다졸릴, 1-[3-(2-히드록시에틸)페닐]-4-이미다졸릴, 1-[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)페닐]-4-이미다졸릴, 1-(3-메톡시페닐)-4-이미다졸릴, 1-(2-디플루오로메톡시페닐)-4-이미다졸릴, 1-(3-디플루오로메톡시페닐)-4-이미다졸릴, 1-(4-디플루오로메톡시-페닐)-4-이미다졸릴, 1-(2-피리딜)-4-이미다졸릴, 1-(4-벤조[b]푸라닐)-4-이미다졸릴, 1-(5-벤조[b]푸라닐)-4-이미다졸릴, 1-(7-벤조[b]푸라닐)-4-이미다졸릴, 1-(2-퀴놀릴)-4-이미다졸릴, 1-(3-퀴놀릴)-4-이미다졸릴, 1-(4-퀴놀릴)-4-이미다졸릴, 1-(5-퀴놀릴)-4-이미다졸릴, 1-(6-퀴놀릴)-4-이미다졸릴, 1-(8-퀴놀릴)-4-이미다졸릴, 1-페닐-3-피라졸릴, 5-페닐-3-피라졸릴, 1-페닐-4-피라졸릴, 1-(2-플루오로페닐)-3-피라졸릴, 5-(2-플루오로페닐)-3-피라졸릴, 5-(3-플루오로페닐)-3-피라졸릴, 1-(3-플루오로페닐)-4-피라졸릴, 1-(4-플루오로페닐)-3-피라졸릴, 5-(4-플루오로페닐)-3-피라졸릴, 5-(2-클로로페닐)-3-피라졸릴, 5-(3-클로로페닐)-3-피라졸릴, 5-(4-클로로페닐)-3-피라졸릴, 5-(2-디플루오로메톡시페닐)-3-피라졸릴, 5-(3-디플루오로메톡시페닐)-3-피라졸릴, 2-메틸-5-페닐-3-피라졸릴, 5-(2-피리딜)-3-피라졸릴, 5-(2-퀴놀릴)-3-피라졸릴, 5-(3-퀴놀릴)-3-피라졸릴, 4-페닐-2-티아졸릴, 5-페닐-2-티아졸릴, 5-(3-클로로페닐)-2-티아졸릴, 5-(4-클로로페닐)-2-티아졸릴, 5-(4-메톡시페닐)-2-티아졸릴, 5-(2-피리딜)-2-티아졸릴, 2-페닐-4-티아졸릴, 4-페닐-2-옥사졸릴, 5-페닐-2-옥사졸릴, 4-(2-플루오로메톡시페닐)-2-옥사졸릴, 4-(3-플루오로메톡시페닐)-2-옥사졸릴, 5-페닐-3-이속사졸릴, 3-페닐-5-이속사졸릴, 3-(2-클로로페닐)-5-이속사졸릴, 3-(3-클로로페닐)-5-이속사졸릴, 3-(4-클로로페닐)-5-이속사졸릴, 3-(2-피리딜)-5-이속사졸릴, 2-페닐-1,2,3-트리아졸-4-일, 5-페닐-1,2,4-티아디아졸-3-일, 5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일, 5-(3-클로로페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일, 5-(2-피리딜)-1,3,4-티아디아졸-2-일, 5-(2-에틸-4-피리딜)-1,3,4-티아디아졸-2-일, 5-페닐-2-피리딜, 6-페닐-3-피리딜, 2-페닐-4-피리딜, 5-(2 피리딜)-2-피리딜, 5-벤조일-2-피리딜, 6-벤조일-3-피리딜, 5-클로로-2-피라지닐, 5-(2-메틸-1-프로페닐)-2-피라지닐, 5-아세틸-2-피라지닐, 5-프로피오닐-2-피라지닐, 5-페닐-2-피라지닐, 5-(3-히드록시페닐)-2-피라지닐, 5-(4-히드록시페닐)-2-피라지닐, 5-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2-피라지닐, 5-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-2-피라지닐, 5-(2-피리딜)-2-피라지닐, 5-(3-피리딜)-2-피라지닐, 5-(5-피리미디닐)-2-피라지닐, 5-(3-퀴놀릴)-2-피라지닐, 5-벤조일-2-피라지닐, 5-(2-피리딜카르보닐)-2-피라지닐, 5-아세틸-2-피리미디닐, 5-아세틸-3-메틸-2-피리미디닐, 4-페닐-2-피리미디닐, 5-페닐-2-피리미디닐, 6-페닐-4-피리미디닐, 2-페닐-5-피리미디닐, 5-(2-플루오로페닐)-2-피리미디닐, 5-(3-플루오로페닐)-2-피리미디닐, 5-(4-플루오로페닐)-2-피리미디닐, 5-(2-클로로페닐)-2-피리미디닐, 5-(3-클로로페닐)-2-피리미디닐, 5-(4-클로로페닐)-2-피리미디닐, 5-(2-메틸페닐)-2-피리미디닐, 5-(3-메틸페닐)-2-피리미디닐, 5-(2-플루오로메틸페닐)-2-피리미디닐, 5-(3-플루오로메틸페닐)-2-피리미디닐, 5-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-피리미디닐, 5-(3-트리플루오로메틸페닐)-2-피리미디닐, 5-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-피리미디닐, 5-(2-히드록시메틸페닐)-2-피리미디닐, 5-(3-히드록시메틸페닐)-2-피리미디닐, 5-(2-히드록시페닐)-2-피리미디닐, 5-(3-히드록시페닐)-2-피리미디닐, 5-(2-메톡시페닐)-2-피리미디닐, 5-(3-메톡시페닐)-2-피리미디닐, 5-(4-메톡시페닐)-2-피리미디닐, 5-(2-플루오로메톡시페닐)-2-피리미디닐, 5-(3-플루오로메톡시페닐)-2-피리미디닐, 5-(2-플루오로-5-메틸페닐)-2-피리미디닐, 5-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-2-피리미디닐, 6-페닐-3-피리다지닐, 6-페닐-1,2,4-트리아진-3-일, 5-클로로-2-벤즈옥사졸릴, 5-플루오로-2-벤조티아졸릴, 4-메틸-2-벤조티아졸릴, 2-메틸-5-벤조티아졸릴, 4-메톡시-2-벤조티아졸릴, 3-퀴놀릴, 6-퀴놀릴, 7-메틸-2-퀴놀릴, 2-메틸-6-퀴놀릴, 6-클로로-2-퀴녹살리닐, 피리도[3,2-b]피리딘-2-일, 7-클로로피리도[3,2-b]피리딘-2-일, 7-메틸피리도[3,2-b]피리딘-2-일, 7-트리플루오로메틸피리도[3,2-b]피리딘-2-일, 7-디플루오로메톡시피리도[3,2-b]피리딘-2-일, 7-아세틸피리도[3,2-b]피리딘-2-일 등, 바람직하게는 3,4-디클로로페닐, 4-아세틸페닐, 5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸, 4-아세틸-3-트리플루오로메틸페닐, 4-(1-에틸-2-이미다졸릴)페닐, 4-벤조일페닐, 4-(2-피리딜카르보닐)페닐, 1-페닐-3-피롤릴, 1-페닐-4-이미다졸릴, 1-(2-플루오로페닐)-4-이미다졸릴, 1-(3,5-디플루오로페닐)-4-이미다졸릴, 1-(3-클로로페닐)-4-이미다졸릴, 1-(3-시아노페닐)-4-이미다졸릴, 1-[3-(2-히드록시에틸)페닐]-4-이미다졸릴, 1-(3-디플루오로메톡시페닐)-4-이미다졸릴, 1-(7-벤조[b]푸라닐)-4-이미다졸릴, 1-(2-퀴놀릴)-4-이미다졸릴, 1-(3-퀴놀릴)-4-이미다졸릴, 1-페닐-3-피라졸릴, 5-페닐-3-피라졸릴, 1-페닐-4-피라졸릴, 1-(3-플루오로페닐)-4-피라졸릴, 1-(4-플루오로페닐)-3-피라졸릴, 5-(4-클로로페닐)-3-피라졸릴, 5-(3-퀴놀릴)-3-피라졸릴, 5-페닐-2-티아졸릴, 3-페닐-5-이속사졸릴, 5-(2-메틸-1-프로페닐)-2-피라지닐, 5-페닐-2-피라지닐, 5-(3-히드록시페닐)-2-피라지닐, 5-(4-히드록시페닐)-2-피라지닐, 5-(2-피리딜)-2-피라지닐, 5-벤조일-2-피라지닐, 5-페닐-2-피리미디닐, 5-(2-플루오로페닐)-2-피리미디닐, 5-(3-플루오로페닐)-2-피리미디닐, 5-(3-클로로페닐)-2-피리미디닐, 5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2-피리미디닐, 5-클로로-2-벤즈옥사졸릴, 4-메틸-2-벤조티아졸릴, 7-메틸-2-퀴놀릴, 7-트리플루오로메틸피리도[3,2-b]피리딘-2-일 등, 특히 1-페닐-3-피라졸릴, 5-페닐-3-피라졸릴, 5-페닐-2-피라지닐, 5-(3-히드록시페닐)-2-피라지닐, 5-(4-히드록시페닐)-2-피라지닐, 5-페닐-2-피리미디닐, 5-(2-플루오로페닐)-2-피리미디닐, 5-(3-플루오로페닐)-2-피리미디닐, 7-트리플루오로-메틸피리도[3,2-b]피리딘-2-일 등이 포함된다.
n 은 0 또는 1 을 나타내며, 0 이 바람직하다.
T, U, V 및 W 은 독립적으로 질소 원자, 또는 할로겐, 저급 알킬, 히드록시 및 저급 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 치환체를 가질 수 있는 메틴을 나타내며, 이들 중 두 개 이상이 상기 메틴기를 나타낸다.
"할로겐, 저급 알킬, 히드록시 및 저급 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 치환체를 가질 수 있는 메틴" 이란, 비치환 메틴, 또는 할로겐, 저급 알킬, 히드록시 및 저급 알콕시로 구성된 군으로부터 선택될 수 있는 치환체를 갖는 메틴을 말한다.
상기 치환체로서의 할로겐 원자에는, 바람직하게는 불소 원자, 염소 원자 등이 포함된다.
상기 치환체로서의 저급 알킬에는, 바람직하게는 메틸, 에틸 등이 포함된다.
상기 치환체로서의 저급 알콕시에는, 바람직하게는 메톡시, 에톡시 등이 포함된다.
상기 치환체에는, 바람직하게는 할로겐 등이 포함된다.
T, U, V 및 W 의 바람직한 모드에는, 예를 들어 T, U, V 및 W 가 독립적으로, 상기 치환체, 바람직하게는 할로겐을 임의로 갖는 메틴이거나; T, U, V 및 W 중 한 개가 질소 원자인 것이 포함된다.
X 는 메틴 또는 질소를 나타낸다.
Y 는 저급 알킬로 치환될 수 있는 이미노 또는 산소를 나타낸다.
"저급 알킬로 치환될 수 있는 이미노" 란, 비치환 이미노 또는 저급 알킬로 치환된 이미노를 말한다.
상기 저급 알킬에는, 바람직하게는 메틸, 에틸 등이 포함된다.
Y 는 바람직하게는 비치환 이미노 또는 산소이며, 특히 산소이다.
보다 자세하게는, 하기 화학식 15 의 기에는:
하기 화학식 16 의 기 등이 포함된다:
화학식 I 의 바람직한 화합물에는, 예를 들어 하기 화학식 I-a 의 화합물:
(식 중, R1은 수소 원자 또는 할로겐을 나타내며, Ar1은 상기 의미를 갖는다);
또는 하기 화학식 I-b 의 화합물이 포함된다:
(식 중, Ar1, T, U, V 및 W 는 상기 의미를 갖는다).
상기 화학식 I-a 로 나타내는 화합물에 관하여 바람직한 화합물은, 예를 들어 Ar1에서의 아릴기가 페닐이거나, Ar1에서의 헤테로아릴기가 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 퀴놀릴 또는 피리도[3,2-b]피리딜인 화합물이다.
상기 화학식 I-b 로 나타내는 화합물에 관하여 바람직한 화합물은, 예를 들어 Ar1에서의 아릴기가 페닐이거나, Ar1에서의 헤테로아릴기가 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐 또는 1,2,4-트리아지닐인 화합물이다.
나아가, 상기 화학식 I-b 로 나타내는 화합물에 관하여 바람직한 화합물은,예를 들어 T, U, V 및 W 중 한 개가 질소 원자인 화합물이며, 보다 바람직한 화합물은, 예를 들어, V 가 질소 원자이고, T, U 뿐만 아니라 W 가 비치환 메틴기인 화합물이다.
본 발명의 화합물에는 광학 이성질체, 부분 이성질체, 기하 이성질체와 같은 입체 이성질체, 또는 치환체의 모드에 따른 호변이체가 포함될 수 있다. 본 발명의 화합물에는 모든 입체 이성질체, 호변이체 및 이들의 혼합물이 포함된다.
예를 들어, 상기 화학식 I-b 의 화합물에는 하기 화학식 I-1b 의 트랜스-형 화합물:
및 하기 화학식 I-2b 의 시스-형 화합물이 포함되며:
트랜스 형태가 바람직하다.
본 발명의 화합물의 동질다형체 (polymorph), 수화물 및 용매화물도 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명에는 본 발명의 화합물의 전구약물도 그 범위 내에 포함된다. 일반적으로, 상기 전구약물은 생체 내에서 목적하는 화합물로 용이하게 전환가능한, 본 발명의 화합물의 기능적 유도체일 것이다. 따라서, 본 발명의 처치 방법에 있어서 용어 "투여" 에는 구체적으로 개시된 화합물과 함께, 또는 구체적으로 개시되지 않았지만 환자에게 투여 후 생체 내에서 명시된 화합물로 전환되는 화합물과 함께 기재되는 다양한 조건에서의 처치가 포함될 것이다. 적합한 전구약물 유도체의 선별 및 제조를 위한 통상적인 절차는, 예를 들어 문헌 ["Design of Prodrugs," H. Bundgaard 편저, Elsevier, 1985] 에 기재되어 있으며, 그 전문이 본원에서 참고문헌으로 인용된다. 상기 화합물의 대사산물에는 본 발명의 화합물을 생물학적 환경 내로 도입시에 생성되는 활성 종들이 포함된다.
화학식 I 로 나타내는 구체적인 화합물은, 예를 들어 N-(4-벤조일페닐)-3-옥소스피로[이소인돌린-1,4'-피페리딘]-1'-카르복사미드, 3-옥소-N-(5-페닐-2-피라지닐)스피로[이소인돌린-1,4'-피페리딘]-1'-카르복사미드, N-(7-메틸-2-퀴놀릴)-3-옥소스피로[이소인돌린-1,4'-피페리딘]-1'-카르복사미드, N-(4-벤조일페닐)-2-메틸-3-옥소스피로[이소인돌린-1,4'-피페리딘]-1'-카르복사미드, N-(4-벤조일페닐)-3,4-디히드로-3-옥소스피로[이소퀴놀린-1(2H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드, 3,4-디히드로-3-옥소-N-(5-페닐-2-피라지닐)스피로[이소퀴놀린-1(2H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드, 3,4-디히드로-N-(7-메틸-2-퀴놀릴)-3-옥소스피로[이소퀴놀린-1(2H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드, N-(4-아세틸페닐)-3,4-디히드로-3-옥소스피로[이소퀴놀린-1(2H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드, 3,4-디히드로-3-옥소-N-[1-(2-퀴놀릴)-4-이미다졸릴]스피로[이소퀴놀린-1(2H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드, 3,4-디히드로-3-옥소-N-(5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)스피로[이소퀴놀린-1(2H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드, 3,4-디히드로-N-[5-(2-메틸-1-프로페닐)-2-피라지닐]-3-옥소스피로[이소퀴놀린-1(2H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드, 3,4-디히드로-3-옥소-N-(3-페닐-5-이속사졸릴)스피로[이소퀴놀린-1(2H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드, N-[1-(7-벤조[b]푸라닐)-4-이미다졸릴]-3,4-디히드로-3-옥소스피로[이소퀴놀린-1(2H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드, N-[1-(3-디플루오로메톡시페닐)-4-이미다졸릴-3,4-디히드로-3-옥소스피로[이소퀴놀린-1(2H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드, 3,4-디히드로-3-옥소-N-[4-(2-피리딜카르보닐)페닐]스피로[이소퀴놀린-1(2H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드, N-(3,4-디클로로페닐)-3,4-디히드로-3-옥소스피로[이소퀴놀린-1(2H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드, N-[1-(3-클로로페닐)-4-이미다졸릴]-3,4-디히드로-3-옥소스피로[이소퀴놀린-1(2H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드, 3,4-디히드로-3-옥소-N-(5-페닐-2-티아졸릴)스피로[이소퀴놀린-1(2H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드, 3,4-디히드로-3-옥소-N-[5-(2-피리딜)-2-피라지닐]스피로[이소퀴놀린-1(2H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드, 3,4-디히드로-N-(4-메틸-2-벤조티아졸릴)-3-옥소스피로[이소퀴놀린-1(2H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드, N-(5-클로로-2-벤즈옥사졸릴)-3,4-디히드로-3-옥소스피로[이소퀴놀린-1(2H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드, N-(4-벤조일페닐)-3-옥소스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드, 3-옥소-N-(5-페닐-2-피라지닐)-스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드, N-(7-메틸-2-퀴놀릴)-3-옥소스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드, 3-옥소-N-(3-페닐-5-이속사졸릴)스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드, 3-옥소-N-(7-트리플루오로메틸피리도[3,2-b]피리딘-2-일)스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드, 3-옥소-N-(5-페닐-2-피리미디닐)스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드, 3-옥소-N-[1-(3-퀴놀릴)-4-이미다졸릴]스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드, 3-옥소-N-(5-페닐-3-피라졸릴)스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드, N-[5-(4-클로로페닐)-3-피라졸릴]-3-옥소스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드, 3-옥소-N-[5-(3-퀴놀릴)-3-피라졸릴]스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드, N-[5-(3-플루오로페닐)-2-피리미디닐]-3-옥소스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드, 3-옥소-N-[5-(3-트리플루오로메틸페닐)-2-피리미디닐]스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드, N-[5-(3-클로로페닐)-2-피리미디닐]-3-옥소스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드, N-(7-디플루오로메톡시피리도[3,2-b]피리딘-2-일)-3-옥소스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드, 3-옥소-N-(5-페닐-1,2,4-티아디아졸-3-일)스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드, N-{1-[3-(2-히드록시에틸)페닐]-4-이미다졸릴}-3-옥소스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드, N-[4-(1-에틸-2-이미다졸릴)페닐]-3-옥소스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드, N-[1-(3-메톡시페닐)-4-이미다졸릴]-3-옥소스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드, 6-플루오로-3-옥소-N-(5-페닐-2-피라지닐)스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드, 6-플루오로-3-옥소-N-(5-페닐-2-피리미디닐)스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드, 5-플루오로-3-옥소-N-(5-페닐-2-피라지닐)스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드, 5-플루오로-3-옥소-N-(5-페닐-2-피리미디닐)스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드, N-(4-벤조일페닐)-3,4-디히드로-3-옥소스피로[1H-2-벤조피란-1,4'-피페리딘]-1'-카르복사미드, 3,4-디히드로-3-옥소-N-(5-페닐-2-피라지닐)스피로[1H-2-벤조피란-1,4'-피페리딘]-1'-카르복사미드, N-(5-벤조일-2-피라지닐)-3,4-디히드로-3-옥소스피로[1H-2-벤조피란-1,4'-피페리딘-1'-카르복사미드, 트랜스-N-(4-벤조일페닐)-3'-옥소스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-카르복사미드, 트랜스-3'-옥소-N-(5-페닐-2-피라지닐)스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-카르복사미드, 트랜스-3'-옥소-N-(1-페닐-4-이미다졸릴)스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-카르복사미드, 트랜스-3'-옥소-N-(5-페닐-2-피리미디닐)스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-카르복사미드, 트랜스-N-[1-(3,5-디플루오로페닐)-4-이미다졸릴]-3'-옥소스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-카르복사미드, 트랜스-3'-옥소-N-(5-페닐-3-피라졸릴)스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-카르복사미드, 트랜스-N-[1-(2-플루오로페닐)-4-이미다졸릴]-3'-옥소스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-카르복사미드, 트랜스-N-(4-아세틸-3-트리플루오로메틸페닐)-3'-옥소스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-카르복사미드, 트랜스-3'-옥소-N-[1-(3-퀴놀릴)-4-이미다졸릴]스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-카르복사미드, 트랜스-N-[1-(3-시아노페닐)-4-이미다졸릴]-3'-옥소스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-카르복사미드, 트랜스-N-(4-벤조일페닐)-3-옥소스피로[4-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드, 트랜스-3-옥소-N-(5-페닐-2-피라지닐)스피로[4-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드, 트랜스-3-옥소-N-(3-페닐-5-이속사졸릴)스피로[4-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드, 트랜스-3-옥소-N-(5-페닐-2-피리미디닐)스피로[4-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드, 트랜스-N-(4-벤조일페닐)-3-옥소스피로[5-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드, 트랜스-N-(4-벤조일페닐)-3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드, N-[5-(4-히드록시페닐)-2-피라지닐]-3-옥소스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드, N-[5-(3-히드록시페닐)-2-피라지닐]-3-옥소스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드, 4-플루오로-3-옥소-N-(5-페닐-2-피리미디닐)스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드, 7-플루오로-3-옥소-N-(5-페닐-2-피리미디닐)스피로(이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드, 6-에틸-3-옥소-N-(5-페닐-2-피라지닐)스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드, 6-히드록시-3-옥소-N-(5-페닐-2-피라지닐)스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드, 트랜스-3-옥소-N-(5-페닐-2-피리미디닐)스피로[5-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드, 트랜스-N-[5-(3-플루오로페닐)-2-피리미디닐]-3-옥소스피로[5-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드, 트랜스-N-[5-(2-플루오로페닐)-2-피리미디닐]-3-옥소스피로[5-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드, 트랜스-3-옥소-N-(4-페닐-2-옥사졸릴)스피로[5-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드, 트랜스-N-[5-(2-메틸페닐)-2-피리미디닐]-3-옥소스피로[5-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드, 트랜스-N-[5-(3-메틸페닐)-2-피리미디닐]-3-옥소스피로[5-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드, 트랜스-N-[5-(3-플루오로메톡시페닐)-2-피리미디닐]-3-옥소스피로[5-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드, 트랜스-N-[5-(3-플루오로메틸페닐)-2-피리미디닐]-3-옥소스피로[5-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드, 트랜스-N-[5-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-2-피리미디닐]-3-옥소스피로[5-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드, 트랜스-N-[5-(2-플루오로-5-메틸페닐)-2-피리미디닐]-3-옥소스피로[5-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드, 트랜스-N-[4-(3-플루오로메톡시페닐)-2-옥사졸릴]-3-옥소스피로[5-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드, 트랜스-N-[5-(3-히드록시메틸페닐)-2-피리미디닐]-3-옥소스피로[5-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드, 트랜스-N-[5-(3-히드록시페닐)-2-피리미디닐]-3-옥소스피로[5-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드, 트랜스-3-옥소-N-(5-페닐-2-피리미디닐)스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드, 트랜스-N-[5-(3-플루오로메틸페닐)-2-피리미디닐]-3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드, 트랜스-N-[5-(3-플루오로메톡시페닐)-2-피리미디닐]-3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드, 트랜스-3-옥소-N-(6-페닐-1,2,4-트리아진-3-일)스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드, 트랜스-N-[5-(2-디플루오로메톡시페닐)-3-피라졸릴]-3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드, 트랜스-N-[5-(3-디플루오로메톡시페닐)-3-피라졸릴]-3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드, 트랜스-N-[5-(3-플루오로페닐)-3-피라졸릴]-3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드, 트랜스-N-[5-(4-플루오로페닐)-3-피라졸릴]-3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드, 트랜스-N-(4-벤조일페닐)-3-옥소스피로[7- 아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드, 트랜스-N-[1-(3,5-디플루오로페닐)-4-이미다졸릴]-3-옥소스피로[7-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드, 트랜스-3-옥소-N-[2-페닐-4-피리딜]스피로[7-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드, 트랜스-3-옥소-N-(1-페닐-4-피라졸릴)스피로[7-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드, 트랜스-3-옥소-N-(1-페닐-3-피롤릴)스피로[7-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드, 트랜스-N-[1-(4-플루오로페닐)-3-피라졸릴]-3-옥소스피로[7-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드, 트랜스-3-옥소-N-(1-페닐-3-피라졸릴)스피로[4-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드, 트랜스-3-옥소-N-(1-페닐-4-피라졸릴)스피로[4-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드, 트랜스-N-[1-(3-플루오로페닐)-4-피라졸릴]-3-옥소스피로[4-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드, 트랜스-3-옥소-N-(1-페닐-3-피라졸릴)스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드, 트랜스-N-[1-(4-플루오로페닐)-3-피라졸릴]-3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드, 트랜스-N-[1-(2-플루오로페닐)-3-피라졸릴]-3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드, 트랜스-3-옥소-N-(5-페닐-1,2,4-티아디아졸-3-일)스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드, 트랜스-3-옥소-N-(5-페닐-3-이속사졸릴)스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드, 트랜스-3-옥소-N-(6-페닐-3-피리딜)스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드, 트랜스-3-옥소-N-(2-페닐-3-티아졸릴)스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드 또는 트랜스-3-옥소-N-(2-페닐-1,2,3-트리아졸-4-일)스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드이다.
상기 화합물 중에서 바람직한 화합물은, 예를 들어 3-옥소-N-(5-페닐-2-피라지닐)-스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드, 3-옥소-N-(7-트리플루오로메틸피리도[3,2-b]피리딘-2-일)스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드, N-[5-(3-플루오로페닐)-2-피리미디닐]-3-옥소스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드, 트랜스-3'-옥소-N-(5-페닐-2-피리미디닐)스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-카르복사미드, 트랜스-3'-옥소-N-[1-(3-퀴놀릴)-4-이미다졸릴]스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-카르복사미드, 트랜스-3-옥소-N-(5-페닐-2-피라지닐)스피로[4-아자이소벤조푸란-1(3H), 1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드, 트랜스-N-[5-(3-플루오로페닐)-2-피리미디닐]-3-옥소스피로[5-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드, 트랜스-N-[5-(2-플루오로페닐)-2-피리미디닐]-3-옥소스피로[5-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드, 트랜스-N-[1-(3,5-디플루오로페닐)-4-이미다졸릴]-3-옥소스피로[7-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드, 트랜스-3-옥소-N-(1-페닐-4-피라졸릴)스피로[4-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드, 트랜스-3-옥소-N-(1-페닐-3-피라졸릴)스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드 또는 트랜스-3-옥소-N-(2-페닐-1,2,3-트리아졸-4-일)스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드이다.
본 발명의 화합물의 제조 방법이 하기에 예시된다.
본 발명의 화합물 (I) 은 하기 제조 방법 또는 실시예에 나타낸 방법에 의해 합성될 수 있지만, 이들 구현예는 본 발명의 화합물 (I) 의 제조 방법을 제한하기 위한 것이 아니다.
제조 방법 1
하기 화학식 II 의 화합물을:
(식 중, Ar1p는 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내며, 치환체는 할로겐, 니트로, 저급 알킬, 할로(저급)알킬, 시클로(저급)알킬, 저급 알케닐, 저급 알콕시, 할로(저급)알콕시, 저급 알킬티오, 저급 알카노일, 저급 알콕시카르보닐, 화학식 -Qp-Ar2p의 기 및 임의로 보호된, 옥소, 히드록시(저급)알킬 또는 카르복실기로 임의 치환된 저급 알킬렌으로 구성된 군으로부터 선택되고;
Ar2p는 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내며, 치환체는 할로겐, 시아노, 저급 알킬, 할로(저급)알킬, 저급 알콕시, 할로(저급)알콕시, 디-저급 알킬아미노, 저급 알카노일, 아릴 및 임의로 보호된 히드록시(저급)알킬, 히드록시 또는 저급 알킬 아미노기로 구성된 군으로부터 선택되고;
Ar3은 할로겐 또는 니트로로 치환될 수 있는 페닐을 나타내고;
Qp는 단일 결합 또는 임의로 보호된 카르보닐을 나타낸다);
하기 화학식 III 의 화합물과 반응시켜:
(식 중, n, t, u, v, w 및 Y 는 상기 언급된 바와 동일한 의미를 갖는다);
하기 화학식 IV-1 의 화합물을 얻은 후:
(식 중, Ar1p, n, t, u, v, w 및 Y 는 상기 언급된 바와 동일한 의미를 갖는다);
선택적으로 보호기를 제거하여, 하기 화학식 I-1 의 화합물을 얻는다:
(식 중, Ar1, n, T, U, V, W 및 Y 는 상기 언급된 바와 동일한 의미를 갖는다).
상기 제조 방법은 X 가 질소인 화학식 I 의 화합물, 즉 화학식 I-1 의 화합물의 제조 방법을 말한다.
반응물이 반응에 참여하지 않는 아미노, 히드록시, 카르복시, 옥소, 카르보닐 등의 기를 갖는 경우, 반응은 아미노, 히드록시, 카르복실, 옥소, 카르보닐 등의 기를 아미노 보호기, 히드록시 보호기, 카르복실 보호기 또는 옥소- 또는 카르보닐-보호기로 보호한 후, 반응이 종결된 후 탈보호시켜 수행할 수 있다.
"아미노 보호기" 에는, 아르알킬 (예를 들어 벤질, p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, 벤즈히드릴, 트리틸); 저급 알카노일 (예를 들어 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 피발로일); 벤조일; 아릴알카노일 (예를 들어 페닐아세틸, 페녹시아세틸); 저급 알콕시카르보닐 (예를 들어 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로필옥시카르보닐, tert-부톡시카르보닐); 아르알킬옥시카르보닐 (예를 들어 벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐, 펜에틸옥시카르보닐); 저급 알킬실릴 (예를 들어 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴); 등, 특히 아세틸, 피발로일, 벤조일, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등이 포함된다.
"히드록시 보호기" 에는, 저급 알킬 (예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸); 저급 알킬실릴 (예를 들어 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴); 저급 알콕시메틸 (예를 들어 메톡시메틸, 2-메톡시에톡시메틸); 테트라히드로피라닐; 트리메틸실릴에톡시메틸; 아르알킬 (예를 들어 벤질, p-메톡시벤질, 2,3-디메톡시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, 트리틸) ; 아실 (예를 들어 포르밀, 아세틸) 등, 특히 메틸, 메톡시메틸, 테트라히드로피라닐, 트리틸, 트리메틸실릴에톡시메틸, tert-부틸디메틸실릴, 아세틸 등이 포함된다.
"카르복실 보호기" 에는, 저급 알킬 (예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸); 저급 할로알킬 (예를 들어 2,2,2-트리클로로에틸); 저급 알케닐 (예를 들어 2-프로페닐); 아르알킬 (예를 들어 벤질, p-메톡시벤질, p-니트로벤질, 벤즈히드릴, 트리틸); 등, 특히 메틸, 에틸, tert-부틸, 2-프로페닐, 벤질, p-메톡시벤질, 벤즈히드릴 등이 포함된다.
"옥소- 또는 카르보닐-보호기" 에는 아세탈 또는 케탈 (예를 들어 에틸렌 케탈, 트리메틸렌 케탈, 디메틸 케탈) 등이 포함된다.
화학식 II 의 화합물 및 화학식 III 의 화합물 간의 반응은 보통, 화합물 (II) 의 1 몰을 기준으로, 동량 내지 과량 몰의, 바람직하게는 동량 내지 1.5 몰의 화합물 (III) 를 채택하여 수행된다.
반응은 보통 불활성 용매 중에서 수행되며, 불활성 용매로서, 예를 들어 염화메틸렌, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드 또는 혼합물 등을 바람직하게 이용한다.
상기 반응은, 유기 염기 (예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘) 또는 무기 염기 (예를 들어 수산화나트륨, 수산화칼륨) 등을 포함하는 염기의 존재 하에서 바람직하게 수행될 수 있다.
채택되는 상기 염기의 양은 보통 화합식 II 의 화합물 1 몰을 기준으로, 동량 내지 과량의 몰, 바람직하게는 1 내지 5 몰이다.
반응 온도는 보통 -30℃ 내지 200℃, 바람직하게는 20℃ 내지 100℃ 이다.
반응 시간은 보통 5 분 내지 7 일, 바람직하게는 30 분 내지 24 시간이다.
반응 종결 시, 화학식 IV-1 의 화합물의 조 생성물을 일반 처리에 의해 수득할 수 있다. 이렇게 수득된 화합물 (IV-1) 을 통상적 방법으로 정제하거나 정제하지 않고, 필요하다면 아미노-, 히드록시-, 카르복실-, 옥소- 및 카르보닐-보호기의 제거 반응의 선택적 조합을 수행하여, 화학식 I-1 의 화합물을 얻는다.
보호기의 제거는 상기 보호기의 종류, 목적 화합물 (I-1) 의 안정성 등에 근거하여, 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, T.W.Greene, John Wi1ey & Sons, (1981)] 에 기재된 방식 또는 유사한 방식, 예를 들어 산 또는 염기, 즉, 예를 들어 0.01 몰 내지 과량의 산, 바람직하게는 트리플루오로아세트산, 포름산, 염산 등이나, 동일 몰 내지 과량의 염기, 바람직하게는 수산화칼륨, 수산화칼슘 등을 이용한 가용매분해; 금속 착물 히드리드 등을 이용한 화학적 환원; 또는 팔라듐-탄소 촉매, 래니 (Raney)-니켈 촉매 등을 이용한 촉매적 환원에 의해 수행될 수 있다.
제조 방법 2
하기 화학식 V 의 화합물을:
(식 중, Ar1p는 상기에 언급된 바와 동일한 의미를 갖는다);
하기 화학식 VI 의 카르복실산 또는 그의 반응성 유도체와 반응시켜:
(식 중, n, t, u, v, w 및 Y 는 상기에 언급된 바와 동일한 의미를 갖는다);
하기 화학식 IV-2 의 화합물을 얻은 후:
(식 중, Ar1p, n, t, u, v, w 및 Y 는 상기에 언급된 바와 동일한 의미를 갖는다);
선택적으로 보호기를 제거하여, 하기 화학식 I-2 의 화합물을 얻는다:
(식 중, Ar1, n, T, U, V, W 및 Y 는 상기에 언급된 바와 동일한 의미를 갖는다).
상기 제조 방법은, X 가 메틴인 화학식 I 의 화합물, 즉, 화학식 I-2 의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
화학식 V 의 화합물 및 화학식 VI 의 카르복실산 간의 반응은 보통 화합물 (V) 의 1 몰을 기준으로, 0.5 몰 내지 과량의 몰, 바람직하게는 1 몰 내지 1.5 몰의 카르복실산 (VI) 를 채택하여 수행된다.
반응은 보통 불활성 용매 중에서 수행되며, 불활성 용매의 바람직한 예에는 염화메틸렌, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 피리딘 또는 이들의 혼합물 등이 포함된다.
상기 반응은 바람직하게는 축합제, 예를 들어 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, N,N'-디이소프로필카르보디이미드, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드, 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스-피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 브로모트리스-(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 디페닐포스포릴 아지드, 1,1'-카르보닐디이미다졸 등의 존재 하에서 수행된다.
상기 축합제는 보통 화합물 (VI) 의 1 몰을 기준으로 1 몰 내지 과량의 몰, 바람직하게는 1 몰 내지 1.5 몰이 채택된다.
반응 온도는 보통 -50℃ 내지 100℃, 바람직하게는 -20℃ 내지 50℃ 이다.
반응 시간은 보통 30 분 내지 7 일, 바람직하게는 1 시간 내지 24 시간이다.
화학식 I-2 의 화합물은 또한 화학식 V 의 화합물을, 카르복실산 (VI) 대신 카르복실산 (VI) 의 반응성 유도체와 반응시켜 제조된다.
화학식 VI 의 카르복실산의 반응성 유도체에는 산 할라이드, 혼합 산 무수물, 활성 에스테르, 활성 아미드 등이 포함된다.
화학식 VI 의 카르복실산의 산 할라이드는 통상적인 방법에 따라, 화학식 VI 의 카르복실산을 할로겐화제와 반응시켜 수득할 수 있다. 할로겐화제에는 티오닐 클로라이드, 포스포러스 트리클로라이드, 포스포러스 펜타클로라이드, 포스포러스 옥시클로라이드, 포스포러스 트리브로마이드, 옥살릴 클로라이드, 포스겐 등이 포함된다.
화학식 VI 의 카르복실산의 혼합 산 무수물은 통상적인 방법에 따라, 화학식 VI 의 카르복실산을 알킬 클로로카르보네이트 (예를 들어, 에틸 클로로카르보네이트); 지방족 카르복실산 클로라이드 (예를 들어, 피발로일 클로라이드) 등과 반응시켜 수득할 수 있다.
화학식 VI 의 카르복실산의 활성 에스테르는 통상적인 방법에 따라, 축합제 (예를 들어 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드) 의 존재 하에서, 화학식 VI 의 카르복실산을 N-히드록시 화합물 (예를 들어, N-히드록시숙신이미드, N-히드록시프탈이미드, 1-히드록시벤조트리아졸); 페놀 화합물 (예를 들어, 4-니트로페놀, 2,4-디니트로페놀, 2,4,5-트리클로로페놀, 펜타클로로페놀) 등과 반응시켜 수득할 수 있다.
화학식 VI 의 카르복실산의 활성 아미드는 통상적인 방법에 따라, 화학식 VI 의 카르복실산을, 예를 들어 1,1'-카르보닐디이미다졸, 1,1'-카르보닐비스(2-메틸이미다졸) 등과 반응시켜 수득할 수 있다.
화학식 V 의 화합물 및 화학식 VI 의 카르복실산의 반응성 유도체 간의 반응은 보통 화합물 (V) 의 1 몰을 기준으로, 0.5 몰 내지 과량의 몰, 바람직하게는 1 몰 내지 1.5 몰의 카르복실산 (VI) 의 반응성 유도체를 채택하여 수행된다.
반응은 보통 불활성 용매 중에서 수행되며, 불활성 용매의 바람직한 예에는 염화메틸렌, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 피리딘 또는 이들의 혼합물 등이 포함된다.
상기 반응은 염기의 부재 하에서 진행되지만, 반응을 염기의 존재 하에서 수행하여 반응을 부드럽게 촉진시키는 것이 바람직하다.
상기 염기에는 유기 염기 (예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘) 또는 무기 염기 (예를 들어 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨) 등이 포함된다.
화학식 V 의 화합물 1 몰을 기준으로, 1 몰 내지 과량의 몰의 상기 염기를 채택하는 것이 바람직하다. 상기 염기가 액체인 경우, 상기 염기는 또한 용매로서 이용될 수 있다.
반응 온도는 보통 -50℃ 내지 100℃, 바람직하게는 -20℃ 내지 50℃ 이다.
반응 시간은 보통 5 분 내지 7 일, 바람직하게는 30 분 내지 24 시간이다.
화학식 I-2 의 화합물은, 생성물이 반응 종결 시에 보호기를 갖는 경우 탈보호 후에 일반적 방식으로 반응 혼합물을 처리하거나, 보호기가 없는 경우 혼합물을 직접 일반적 방식으로 처리하여 제조할 수 있다.
보호기의 제거 및 후처리 등은 상기 제조 방법 1 에 기재된 방법에 따라 수행할 수 있다.
화학식 I-1 또는 I-2 의 화합물은 통상적 분리 기법, 예를 들어 용매 추출, 재결정화, 칼럼 크로마토그래피, 제조용 박막 크로마토그래피 등에 의해 용이하게 단리 정제할 수 있다.
상기 화합물은 통상적 방법에 의해 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로 전환할 수 있고, 반대로, 염 또는 에스테르의 자유 화합물로의 전환을 통상적 방법에 따라 수행할 수 있다.
화학식 II, III, V 또는 VI 의 화합물은 시판되거나, 문헌 [일본 특허 공개 공보 제 94/263737-A, 미국 특허 제 3301857, J. Org. Chem, 40: 1427 (1975), 국제 특허 공보 WO95/28389 등] 에 기재된 방법, 또는 이와 유사한 방법이나 하기 또는 실시예에 나타낸 방법을 임의로 조합하여 제조한다.
제조 방법 A
(식 중, L1은 할로겐을 나타내며; Ar1p및 Ar3은 상기에 주어진 바와 동일한 의미를 갖는다);
상기 방법은 화학식 II 의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 화합물 (II) 는 상기 방법에 따라, 화학식 V 의 화합물을 화학식1의 화합물과 반응시켜 제조한다.
화합물 (V) 및 화합물(1)간의 반응은 보통 화합물 (V) 의 1 몰을 기준으로, 0.5 몰 내지 과량의 몰, 바람직하게는 동량 내지 1.5 몰의 화합물(1)을 채택하여 수행된다.
반응은 보통 불활성 용매 중에서 수행되며, 불활성 용매의 바람직한 예에는 염화메틸렌, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 에틸 에테르, 벤젠, 톨루엔, 디메틸포름아미드 또는 이들의 혼합물 등이 포함된다.
반응을 염기의 존재 하에서 수행하는 것이 바람직하다. 상기 염기에는 유기염기 (예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘) 또는 무기 염기 (예를 들어 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨) 등이 포함된다.
화합물 (V) 의 1 몰을 기준으로, 동량 내지 과량의 몰의 상기 염기를 채택하는 것이 바람직하다. 상기 염기가 액체인 경우, 상기 염기는 또한 용매로서 이용될 수 있다.
반응 온도는 보통 -78℃ 내지 100℃, 바람직하게는 -20℃ 내지 50℃ 이다.
반응 시간은 보통 5 분 내지 7 일, 바람직하게는 30 분 내지 24 시간이다.
화학식1의 화합물은 시판되거나, 통상적 방법, 실시예에 기재된 방법 또는 유사한 방법을 임의로 조합하여 제조한다.
제조 방법 B
(식 중, P1은 아미노 보호기를 나타내며;
R10은 수소, 니트로, 저급 알킬 또는 저급 알콕시를 나타내고;
L1, t, u, v 및 w 는 상기에 주어진 바와 동일한 의미를 갖는다).
상기 방법은 화학식 III-1 의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 화합물 (III-1) 은, 화학식2의 화합물을 화학식3의 화합물로 탈수소 축합시켜 화학식4의 화합물을 얻고, 이를 염기의 존재 하에서 화학식5의 화합물과 반응시켜 화학식6의 화합물을 얻은 후, 화합물(6)을 분자내 헥크 반응 (intra-molecular Heck reaction) 에 의해 환형화시켜 화학식7의 화합물을 얻고, 그 다음에 화합물(7)을 환원시킨 후, 선택적으로 아미노 보호기 P1을 제거하는, 본 방법에 의해 제조할 수 있다.
아미노 보호기 P1에는 상기 제조 방법 1 에 기재된 아미노 보호기가 포함된다.
화합물(2)를 화합물(3)으로 탈수소 축합시켜 화합물(4)를 제조하는 단계는 보통 불활성 용매, 예를 들어 벤젠, 톨루엔 등 중에서 수행된다.
반응 온도는 바람직하게는 실온 내지 사용하는 용매의 비점이며, 반응 시간은 바람직하게는 30 분 내지 24 시간이다.
화합물(4)로부터 화합물(6)을 제조하는 단계는 보통 염기 (예를 들어, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘) 의 존재 하에서, 불활성 용매 (예를 들어 벤젠, 톨루엔, 염화메틸렌, 클로로포름, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드) 중에서 수행된다.
반응 온도는 바람직하게는 0℃ 내지 사용하는 용매의 비점이며, 반응 시간은 바람직하게는 30 분 내지 24 시간이다.
유기 화학 분야에 널리 공지된 소위 분자내 헥크 반응을 화합물(6)으로부터 화합물(7)을 제조하는 단계에 적용할 수 있다.
상기 단계는 보통 팔라듐 촉매 (예를 들어 팔라듐 아세테이트, 팔라듐 클로라이드), 포스핀 리간드 (예를 들어, 트리페닐포스핀, 트리-2-푸릴포스핀) 및 염기 (예를 들어, 탄산칼륨, 트리에틸아민), 선택적으로 첨가제 (예를 들어 염화테트라에틸암모늄) 의 존재 하에서, 불활성 용매 (예를 들어 벤젠, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈) 중에서 수행된다.
반응 온도는 바람직하게는 실온 내지 사용하는 용매의 비점이며, 반응 시간은 바람직하게는 30 분 내지 24 시간이다.
화합물(7)로부터 화합물 (III-1) 을 제조하는 단계에서의 환원 방법으로서, 예를 들어 촉매적 환원이 바람직하다.
촉매적 환원은 보통 1 내지 50 의 수소 대기압에서, 팔라듐-탄소와 같은 촉매의 존재 하에, 불활성 용매 (예를 들어 메탄올, 에탄올, 염화메틸렌, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 아세트산) 중에서 수행된다.
반응 온도는 바람직하게는 실온 내지 사용하는 용매의 비점이며, 반응 시간은 바람직하게는 30 분 내지 24 시간이다.
반응 종결 시, 반응 생성물이 보호기를 갖는 경우, 화합물 (III-1) 은 보호기를 제거하여 제조할 수 있다.
보호기의 제거는 상기 제조 방법 1 에 기재된 방법에 따라 수행할 수 있다.
상기 단계는 또한 화합물(7)의 보호기를 제거한 후, 생성 화합물을 환원시켜 수행할 수 있다.
화학식2,3또는5의 화합물은 시판되거나, 통상적 방법, 실시예에 나타낸 방법 또는 유사 방법을 임의로 조합하여 제조할 수 있다.
제조 방법 C
(식 중, L2는 수소 또는 할로겐을 나타내며;
Ph 는 페닐을 나타내고;
Y1은 산소, 또는 저급 알킬이나 아릴로 치환된 이미노를 나타내고;
t, u, v 및 w 는 상기에 주어진 바와 동일한 의미를 갖는다).
상기 제조 방법은 화학식 IV-1 의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 화학식 VI-1 로 나타내는 화합물은 문헌에 개시되지 않은 신규한 화합물이다. 본 화합물은 본 제조 방법, 즉, 화학식8의 화합물을 화학식9의 화합물로 리티에이션 (lithiation) 및 산으로 락톤화시킨 후 탈케탈화시켜, 화학식10의 화합물을 얻고; 1) 메틸렌기를 화합물(10)에 도입한 후 수소화 붕소첨가 (hydroboration) 하여 화학식11의 화합물을 얻고, 이 화합물을 산화반응시키거나, 2) 화합물(10)을 환원시켜 화학식12의 화합물을 얻고, 이에 이탈기를 도입시킨 후 시안화시켜 화학식13의 화합물을 얻은 후, 시아노기에서 화합물(13)을 가수분해시켜 제조할 수 있다.
화합물(8)로부터 화합물(10)을 제조하는 단계에서의 리티에이션은 보통 불활성 용매 (예를 들어 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르) 중에서 유기 리튬 시약 (예를 들어, n-부틸리튬, 리튬 2,2,6,6-테트라메틸-피페리디드) 이 화합물(8)에 작용하도록 하여 수행된다.
반응 온도는 보통 -120℃ 내지 0℃ 이며, 바람직하게는 -100℃ 내지 -50℃ 이고, 반응 시간은 바람직하게는 1 시간 내지 4 시간이다.
화학식9의 케톤 및 생성 리티오 유형 간의 반응은 보통 불활성 용매 (예를 들어, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르) 중에서 수행된다.
반응 온도는 바람직하게는 -100℃ 내지 실온이며, 반응 시간은 바람직하게는 10 분 내지 2 시간이다.
생성 화합물을 산 (예를 들어, 염산, 황산) 으로 처리하여 락톤화시킬 수 있다.
반응 온도는 바람직하게는 0℃ 내지 사용하는 용매의 비점이며, 반응 시간은 바람직하게는 30 분 내지 8 시간이다.
화합물(10)은 생성 락톤 유형을 통상적 방법에 따라 탈케탈화시켜 제조할 수 있다.
반응 온도는 바람직하게는 50℃ 내지 사용하는 용매의 비점이며, 반응 시간은 바람직하게는 1 시간 내지 24 시간이다.
유기 화학 분야에 널리 공지되어 있는, 옥소기를 히드록시메틸기로 전환시키는데 사용되는 방법을, 화합물(10)으로부터 화합물(11)을 제조하기 위한 단계에 적용할 수 있으며, 상기 단계는 보통 화합물(10)을, 예를 들어 메틸렌트리페닐포스포란과 반응시켜 메틸렌기를 도입시킨 후, 불활성 용매 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 염화메틸렌, 클로로포름, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드) 중에서 수소화 붕소첨가하여 수행된다.
메틸렌기의 도입 및 수소붕소화를 위한 두 단계 모두에서, 반응 온도는 바람직하게는 0℃ 내지 사용하는 용매의 비점이며, 반응 시간은 바람직하게는 30 분 내지 8 시간이다.
유기 화학 분야에서 널리 공지되어 있는, 히드록시메틸기를 카르복실기로 산화시키는데 사용되는 방법을, 화합물(11)로부터 화합물 (VI-1) 을 제조하는 단계에 적용할 수 있으며, 상기 단계는 보통 불활성 용매 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔,염화메틸렌, 클로로포름, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드) 중에서, 과요오드화나트륨과 같은 산화제 및 루테늄 클로라이드의 촉매량을 이용하여 수행된다.
반응 온도는 바람직하게는 0℃ 내지 사용하는 용매의 비점이며, 반응 시간은 바람직하게는 30 분 내지 8 시간이다.
유기 화학 분야에 널리 공지되어 있는, 옥소기를 히드록실기로 환원시키는데 사용되는 방법을, 화합물(10)으로부터 화합물(12)를 제조하는 단계에 적용할 수 있으며, 상기 단계는 보통 불활성 용매 (예를 들어, 물, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란 또는 이들의 혼합물) 중에서, 환원제 (예를 들어, 소듐 보로히드리드, 리튬 보로히드리드) 를 이용하여 수행된다.
반응 온도는 바람직하게는 -20℃ 내지 50℃ 이며, 반응 시간은 바람직하게는 10 분 내지 4 시간이다.
유기 화학 분야에 널리 공지되어 있는, 히드록시기를 시아노기로 전환시키는데 사용되는 방법을, 화합물(12)로부터 화합물(13)을 제조하는 단계에 적용할 수 있으며, 상기 단계는 보통 화합물(12)를 염기 (예를 들어, 트리에틸아민, 피리딘) 의 존재 하에서, 예를 들어 메탄술포닐 클로라이드, p-톨루엔술포닐 클로라이드 등과 반응시켜 히드록시기를 이탈기로 전환시킨 후, 생성 화합물을 시아니드 (예를 들어, 시안화나트륨, 시안화칼륨, 시안화테트라에틸암모늄, 시안화테트라부틸암모늄) 와 반응시켜 수행된다.
히드록시기를 이탈기로 전환시키는 단계는 보통 불활성 용매 (예를 들어, 염화메틸렌, 클로로포름, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드) 중에서 수행된다. 반응 온도는 바람직하게는 -20℃ 내지 실온이며, 반응 시간은 바람직하게는 10 분 내지 8 시간이다.
시아니드와의 반응을 위한 단계는 보통 불활성 용매 (예를 들어, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸 술폭시드) 중에서 수행된다. 반응 온도는 바람직하게는 50℃ 내지 120℃ 이며, 반응 시간은 바람직하게는 2 내지 24 시간이다.
유기 화학 분야에 널리 공지되어 있는, 시아노기의 가수분해를, 화합물(13)의 시아노기의 가수분해에 의해 화합물 (VI-1) 을 제조하는 단계에 적용할 수 있으며, 상기 단계는 보통 용매 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 디옥산, 물 또는 이들의 혼합물) 중에서, 산 (예를 들어, 염산, 황산) 또는 염기 (예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘) 를 이용하여 수행된다.
반응 온도는 바람직하게는 50℃ 내지 사용되는 용매의 비점이며, 반응 시간은 바람직하게는 1 내지 48 시간이다.
화학식 VI-1 의 화합물은 하기 화학식 VI-1-a 또는 VI-1-b 로 나타내는 두 종류의 입체 이성질체를 갖는다:
(식 중, t, u, v 및 w 는 상기에 주어진 바와 동일한 의미를 갖는다).
상기 입체 이성질체들은 크로마토그래피, 분획 재결정화 등과 같은 통상적 방법에 의해 혼합물로부터 분리될 수 있다.
화학식 VI-1-a 또는 VI-1-b 의 화합물은 화합물(11),(12)또는(13)의 입체 이성질체들의 분리에 의해 수득되는 중간체 생성물을 이용하여 제조할 수 있다.
화학식8또는9의 화합물은 시판되거나, 통상적 방법, 실시예에 기재된 방법 또는 유사한 방법을 선택적으로 조합하여 제조된다.
본 발명의 화합물의 의약으로서의 유용성은, 예를 들어 하기 약리 시험에서, NPY 길항 활성을 기재함으로써 증명된다.
약리 시험 1 (NPY 결합 억제 시험)
인간 NPY Y5 수용체를 코딩하는 cDNA 서열 [국제 특허 공보 제 WO96/16542 호] 을 발현 벡터 pcDNA3, pRc/RSV (Invitrogen Inc. 에서 제조) 및 pCI-neo (Promega Inc. 에서 제조) 내로 클로닝하였다. 수득한 상기 발현 벡타를 숙주 세포 COS-7, CHO 및 LM(tk-) (American Type Culture Collection) 으로 양이온성 지질 방법 [Proceedings of the National Academy of Sciences of the United Statesof America, 84: 7413 (1987)] 에 의해 전달이입하여, NPY Y5 수용체 발현 세포를 얻었다.
NPY Y5 수용체를 발현하는 세포로부터 제조된 세포막 표본을, 분석 완충액 (10mM 염화마그네슘, 1mM 페닐메틸술포닐 플루오라이드, 0.1% 바시트라신 (bacitracin) 및 0.5% 소 혈청 알부민 함유 25 mM Tris 완충액, pH 7.4) 중의 [125I]펩티드YY (NEN) (20,000 cpm) 및 시험 화합물과 함께 25℃ 에서 2 시간 동안 인큐베이션한 후, 유리 필터 GF/C 를 통해 여과하고, 0.3% BSA 함유 5 mM Tris 완충액 (pH 7.4) 으로 세척하였다. 유리 필터 상 응집물의 방사활성을 측정하였다. 1μM 펩티드YY 의 존재 하에서 비특이적 결합을 측정하고, 펩티드YY 의 특이적 결합에 대한 시험 화합물의 50% 억제 농도 (IC50) 를 결정하였다 [Endocrinology, 131: 2090 (1992)]. 결과를 표 1 에 나타낸다.
NPY 수용체 결합에 대한 억제 활성
화합물 IC50 (nM)
실시예 1실시예 9실시예 23실시예 26실시예 32실시예 44실시예 50실시예 55 1.20.721.92.50.911.50.480.59
상기에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물은 NPY Y5 수용체로의 펩티드YY (NPY 동족체) 의 결합을 강력히 억제하였다.
약리 시험 2 (bPP-유발 식이 행동에 대한 길항 효과)
가이드 캐뉼라 (외부 직경 0.8mm, 내부 직경 0.5mm, 길이 10mm) 를 펜토바르비탈 (50 mg/kg 단회 복강내 투여) 로 마취된 웅성 SD 래트 (7-8 주령, 200-300g) 의 우측 측면 뇌실내로 정위 삽입하고, 구강용 수지 (dental resin) 로 고정하였다. 주사 바늘이 가이드 캐뉼라 내로 삽입될 때 주사가 가이드 캐뉼라 정점에서 2mm 뻗어나와 측면 뇌실에 도달하도록, 캐뉼라의 상부를 정수리의 0.9mm 뒤, 정중선의 1.2mm 우측 및 두피로부터 1.5mm 깊이에 위치시켰다. 약 1 주의 회복기 후에, 소 췌장 폴리펩티드 (bPP, 5㎍/10㎕/마리, 0.05% 소 혈청 알부민 함유 0.01M, pH7.4 인산염 완충 식염수 용액) 를 측면 뇌실 내로 주사하였다. 수성 0.5% 메틸셀룰로오스에 현탁된 시험 화합물을 bPP 투여 2 시간 전에 경구 투여하고, bPP 투여 2 시간 후 사료 소비를 측정하였다.
본 발명의 화합물은 측면 뇌실에 투여된 bPP (NPY 동족체) 에 의해 유발되는 사료 소비의 증가를 현저하게 억제하였다.
화학식 I 의 화합물은 경구 또는 비경구 투여할 수 있고, 투여에 적합한 형태로 제형화되어, 예를 들어 심혈관계 장애 (예를 들어, 고혈압, 신장병증, 심장병, 혈관경련, 죽상동맥경화), 중추 신경계 장애 (예를 들어, 대식증, 우울증, 불안, 발작, 간질, 치매, 통증, 알콜중독, 약물 금단), 대사계 질환 (예를 들어, 비만, 당뇨병, 호르몬 비정상, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증), 성 및 생식계 이상, 위장관계 운동성 장애, 호흡기 장애, 염증 또는 녹내장 등을, 바람직하게는 대식증, 비만, 당뇨병 등을 포함하는 NPY 에 관련된 다양한 질환의 처치용 약제를 제공할 수 있다. 임상적 사용시에, 본 발명의 화합물은 약학적으로 허용가능한 첨가제와함께 투여 방식에 따라 적절한 제제로 제형화한 후 투여할 수 있다. 상기 첨가제에는, 약학 제형 분야에 통상 사용되는 것들, 예를 들어 젤라틴, 락토오스, 수크로오스, 산화티탄, 전분, 결정성 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 옥수수 전분, 미세결정성 왁스, 백색 페트로라툼, 마그네슘 메타실리케이트 알루미네이트, 무수 인산칼슘, 시트르산, 시트르산나트륨, 히드록시프로필 셀룰로오스, 소르비톨, 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리소르베이트, 수크로오스 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌, 수소화 피마자유, 폴리비닐피롤리돈, 스테아르산마그네슘, 무수 경질 규산, 활석, 식물성 오일, 벤질 알콜, 아라비아 고무, 프로필렌 글리콜, 폴리알킬렌 글리콜, 시클로덱스트린 또는 히드록시프로필 시클로덱스트린을 사용할 수 있다.
상기 첨가제와의 혼합물을 고체 제제 (예를 들어, 정제, 캡슐, 과립, 분말, 좌약); 또는 액체 제제 (예를 들어, 시럽, 엘릭서, 주사) 의 형태로 제형화할 수 있다. 상기 제제는 약학 제형 분야에 널리 공지된 기법에 따라 제형화할 수 있다. 액체 제제는 사용시에 물 또는 기타 적절한 매질 중에 용해되거나 현탁되는 제제의 형태일 수 있으며, 특히 주사용 제제는 필요하다면 선택적으로 완충액 및 방부제와 함께, 생리 식염수 또는 글루코오스 용액 중에 용해되거나 현탁될 수 있다.
상기 제제에는 본 발명의 화합물의 0.1 내지 100 중량%, 바람직하게는 1.0 내지 60 중량% 가 함유될 수 있으며, 또한 치료적으로 유효한 기타 화합물이 함유될 수 있다.
본 발명의 화합물은 대사계 및/또는 식이 장애의 처치에 유용한 기타 약제와배합하여 사용할 수 있다. 상기 배합물의 개별 성분을 치료 과정 도중의 상이한 시점에 개별로 투여하거나, 분할 또는 단회 배합 형태로 동시 투여할 수 있다. 따라서 본 발명은 동시적이거나 교대적인 처치의 모든 상기 요법을 포함하는 것으로 이해되어야 하며, 용어 "투여" 는 이에 따라 해석되어야 한다. 본 발명의 화합물과 대사계 및/또는 식이 장애를 처치하는데 유용한 기타 약제의 배합물의 범위에는 이론적으로 대사계 및/또는 식이 장애를 처치하는데 유용한 임의의 약학적 조성물과의 임의 배합물이 포함되는 것으로 이해될 것이다.
본 발명의 화합물을 임상적으로 사용하는 경우, 투여의 용량 및 빈도는 성별, 연령, 체중, 증상 정도 및 목적하는 처치 효과의 종류 및 범위에 따라 다양할 수 있다. 성인용 1 일 용량은, 바람직하게는 단일 용량 또는 분할 용량으로, 경구로는 0.01-100mg/kg, 바람직하게는 0.03-3mg/kg, 또는 비경구로는 0.001-10mg/kg, 바람직하게는 0.001 내지 0.1mg/kg 이다.
일반 숙련도의 외과의, 수의사 또는 임상의는 증상의 진행을 예방, 역전 또는 중지시키는데 필요한 약물의 유효량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 보다 실제적으로 예시하기 위해 제공되지만, 어떤 방식으로든 본 발명을 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다.
달리 명시되지 않는 한, 융점은 MP-S3 모델 (Yanagimoto Seisakusho 에서 제조) 로 측정되어, 보정 없이 본 명세서에 개시되었다.
실시예 1
N-(4-벤조일페닐)-3-옥소스피로[이소인돌린-1,4'-피페리딘]-1'-카르복사미드의 제조
(1) N-벤질-N-(1-tert-부톡시카르보닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-2-요오도벤즈아미드의 제조
톨루엔 (20mL) 중에 용해된 N-tert-부톡시카르보닐-4-피페리돈 (1.11g) 및 벤질아민 (597mg) 의 혼합물을 100℃ 에서 3 시간 동안 교반한 후, 농축하였다. 톨루엔 (30mL), o-요오도벤조일 클로라이드 (1.13g) 및 트리에틸아민 (0.70g) 을 잔류물에 첨가하여 혼합물을 80℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 무수 Na2SO4상에서 건조하여 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산/에틸 아세테이트=4/1 내지 1/2), 표제 화합물 (2.44g) 을 얻었다.
(2) 2-벤질-1'-tert-부톡시카르보닐-1',6'-디히드로-스피로[1H-이소인돌-1,4'(5'H)-피리딘]-3(2H)-온의 제조
아세토니트릴 중에 용해된 N-벤질-N-(1-tert-부톡시카르보닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-2-요오도벤즈아미드 (2.4g) 에, 팔라듐 아세테이트 (80mg), 트리페닐포스핀 (187mg), 무수 K2CO3(987mg) 및 테트라에틸암모늄 클로라이드 (591mg) 을 첨가하여 80℃ 에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 무수 Na2SO4상에서 건조하여 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(헥산/에틸 아세테이트=4/1 내지 1/2), 표제 화합물 (1.64g) 을 얻었다.
(3) 2-벤질-1'-tert-부톡시카르보닐스피로[1H-이소인돌-1,4'-피페리딘]-3(2H)-온의 제조
클로로포름 (20mL) 중 2-벤질-1'-tert-부톡시카르보닐-1',6'-디히드로스피로[1H-이소인돌-1,4'(5'H)-피리딘]-3(2H)-온 (1.0g) 의 용액에, 트리플루오로아세트산 (20mL) 을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 메탄올 중에 용해시키고, 수소 1 atm 에서 14 시간 동안 20% 팔라듐 탄소의 존재 하에서 4M 염화수소/에틸 아세테이트로 수소화시켰다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 농축하였다. 잔류물에, 수성 1N 수산화나트륨 (5mL), 디-tert-부틸 디카르보네이트 (655mg) 및 디옥산 (10mL) 을 첨가하여 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4상에서 건조하여 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산/에틸 아세테이트=4/1 내지 1/2), 표제 화합물 (200mg) 을 얻었다.
(4) 스피로[1H-이소인돌-1,4'-피페리딘]-3(2H)-온 히드로클로라이드의 제조
2-벤질-1'-tert-부톡시카르보닐스피로[1H-이소인돌-1,4'-피페리딘]-3(2H)-온 (200mg) 을 액체 암모니아 (10mL) 중의 금속 소듐 (235mg) 에 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메탄올을 첨가하고, 포화 염화암모늄 수용액으로 중화시켜 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4상에서 건조하여 농축하였다. 메탄올 중에 용해시킨 잔류물을 4M 염화수소/에틸 아세테이트와 함께 50℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축하여, 표제 화합물 (591mg) 을 얻었다.
(5) 페닐 N-(4-벤조일페닐)카르바메이트의 제조
피리딘 (50mL) 중에 용해된 4-아미노벤조페논 (1.97g) 에, 페닐 클로로카르보네이트 (1.38g) 을 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4상에서 건조하여 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산/에틸 아세테이트=4/1 내지 1/2), 표제 화합물 (3.1g) 을 얻었다.
(6) N-(4-벤조일페닐)-3-옥소스피로[이소인돌-1,4'-피페리딘]-1'-카르복사미드의 제조
스피로[1H-이소인돌-1,4'-피페리딘]-3(2H)-온 히드로클로라이드 (48 mg), 트리에틸아민 (0.14mL) 및 페닐 N-(4-벤조일페닐)카르바메이트 (58mg) 의 혼합물을 80℃ 에서 2 시간 동안 클로로포름 중에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고,클로로포름으로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4상에서 건조하여 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하고 (헥산/에틸 아세테이트=4/1 내지 1/2) 에틸 에테르-헥산으로부터 결정화시켜, 표제 화합물 (49mg) 을 무색 결정 (융점 253℃) 으로서 얻었다.
실시예 2 및 3 의 화합물을, 실시예 1-(6) 에서 사용된 페닐 N-(4-벤조일페닐)카르바메이트를 해당 물질로 각각 대체하여, 실시예 1-(6) 에서와 유사한 방식으로 수득하였다.
실시예 2
3-옥소-N-(5-페닐-2-피라지닐)스피로[이소인돌린-1,4'-피페리딘]-1'-카르복사미드
융점 286-287℃
실시예 3
N-(7-메틸-2-퀴놀릴)-3-옥소스피로[이소인돌린-1,4'-피페리딘]-1'-카르복사미드
융점 194-196℃
실시예 4
N-(4-벤조일페닐)-2-메틸-3-옥소스피로[이소인돌린-1,4'-피페리딘]-1'-카르복사미드의 제조
표제 화합물을, 스피로[1H-이소인돌-1,4'-피페리딘]-3(2H)-온 히드로클로라이드를 2-메틸스피로[1H-이소인돌-1,4'-피페리딘]-3(2H)-온 히드로클로라이드로 대체하여, 실시예 1-(6) 에서와 유사한 방식으로 수득하였다.
융점 154-156℃
실시예 5
N-(4-벤조일페닐)-3,4-디히드로-3-옥소스피로[이소-퀴놀린-1(2H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드의 제조
스피로[이소퀴놀린-1(2H),4'-피페리딘]-3(4H)-온 히드로클로라이드 (30mg) 및 페닐 N-(4-벤조일페닐)카르바메이트 (37mg) 를 디메틸 술폭시드 (2mL) 중에 용해시키고, 수성 10N 수산화나트륨 (12㎕) 과 함께 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트 (20mL) 로 추출하였다. 유기 층을 물 (20mL) 및 포화 식염수 용액 (20mL) 으로 세척한 후, 무수 Na2SO4상에서 건조하여 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하고 (헥산/에틸 아세테이트=4/1 내지 1/2) 클로로포름-아세톤 (1:3) 으로부터 재결정화시켜, 표제 화합물 (81mg) 을 무색 결정 (융점 241-243℃) 으로서 얻었다.
실시예 6 내지 21 의 화합물을, 스피로[이소퀴놀린-1(2H),4'-피페리딘]-3(4H)-온 히드로클로라이드 및 목적 화합물의 해당 페닐 카르바메이트 유도체를 이용하여, 실시예 1-(6) 또는 실시예 5 에서와 유사한 방식으로 수득하였다.
실시예 6
3,4-디히드로-3-옥소-N-(5-페닐-2-피라지닐)스피로[이소퀴놀린-1(2H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드
융점 237-239℃
실시예 7
3,4-디히드로-N-(7-메틸-2-퀴놀릴)-3-옥소스피로[이소퀴놀린-1(2H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드
융점 216-218℃
실시예 8
N-(4-아세틸페닐)-3,4-디히드로-3-옥소스피로[이소퀴놀린-1(2H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드
융점 > 300℃
실시예 9
3,4-디히드로-3-옥소-N-[1-(2-퀴놀릴)-4-이미다졸릴]스피로[이소퀴놀린-1(2H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드
융점 264-266℃
실시예 10
3,4-디히드로-3-옥소-N-(5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)스피로[이소퀴놀린-1(2H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드
융점 220.5-222.2℃
실시예 11
3,4-디히드로-N-[5-(2-메틸-1-프로페닐)-2-피라지닐]-3-옥소스피로[이소퀴놀린-1(2H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드
융점 232.9-236.5℃
실시예 12
3,4-디히드로-3-옥소-N-(3-페닐-5-이속사졸릴)스피로[이소퀴놀린-1(2H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드
융점 239-241℃
실시예 13
N-[1-(7-벤조[b]푸라닐-4-이미다졸릴]-3,4-디히드로-3-옥소스피로[이소퀴놀린-1(2H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드
융점 192-194℃
실시예 14
N-[1-(3-디플루오로메톡시페닐)-4-이미다졸릴]-3,4-디히드로-3-옥소스피로[이소퀴놀린-1(2H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드
융점 161-163℃
실시예 15
3,4-디히드로-3-옥소-N-[4-(2-피리딜카르보닐)페닐]스피로[이소퀴놀린-1(2H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드
융점 162-164℃
실시예 16
N-(3,4-디클로로페닐)-3,4-디히드로-3-옥소스피로[이소퀴놀린-1(2H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드
융점 > 300℃
실시예 17
N-[1-(3-클로로페닐)-4-이미다졸릴]-3,4-디히드로-3-옥소스피로[이소퀴놀린-1(2H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드
융점 255-258℃
실시예 18
3,4-디히드로-3-옥소-N-(5-페닐-2-티아졸릴)스피로[이소퀴놀린-1(2H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드
융점 > 300℃
실시예 19
3,4-디히드로-3-옥소-N-[5-(2-피리딜)-2-피라지닐]스피로[이소퀴놀린-1(2H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드
융점 223-225℃
실시예 20
3,4-디히드로-N-(4-메틸-2-벤조티아졸릴)-3-옥소스피로[이소퀴놀린-1(2H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드
융점 144-146℃
실시예 21
N-(5-클로로-2-벤즈옥사졸릴)-3,4-디히드로-3-옥소스피로[이소퀴놀린-1(2H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드
융점 256-258℃
실시예 22
N-(4-벤조일페닐)-3-옥소스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드의 제조
클로로포름 (5mL) 중 스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-3-온 히드로클로라이드 (48mg), 페닐 N-(4-벤조일페닐)카르바메이트 (58mg) 및 트리에틸아민 (0.14mL) 의 혼합물을 80℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 클로로포름 (20mL) 으로 추출하였다. 유기 층을 포화 식염수 용액 (20mL) 으로 세척한 후, 무수 Na2SO4상에서 건조하여 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하고 (헥산/에틸 아세테이트=4/1 내지 1/2) 에틸 에테르-헥산으로부터 재결정화시켜, 표제 화합물 (81mg) 을 무색 결정 (융점 161-163℃) 으로서 얻었다.
실시예 23
3-옥소-N-(5-페닐-2-피라지닐)-스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드의 제조
(1) 페닐 N-(5-페닐-2-피라지닐)카르바메이트의 제조
페닐 클로로카르보네이트 (15.05mL) 를 피리딘 (200mL) 중 2-아미노-5-페닐피라진 (17.12g) 의 용액에 0℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안교반하였다. 반응 혼합물에 물 (200mL) 을 및 에틸 에테르 (200mL) 를 첨가하였다. 전체를 교반하여, 표제 화합물을 결정으로서 함유하는 현탁액을 얻었다. 결정을 여과에 의해 수합하여 에틸 에테르 (50mL) 로 더 세척한 후, 감압 하에 건조하여 표제 화합물 (24.57g) 을 무색 결정 (융점 192-198℃, 분해됨) 으로서 얻었다.
(2) 3-옥소-N-(5-페닐-2-피라지닐)-스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드 (결정형 A) 의 제조
클로로포름 (200mL) 중 스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-3-온 히드로클로라이드 (6.24g, 26.6mmol), 페닐-N-(5-페닐-2-피라지닐)카르바메이트 (7.59g, 26.0mmol) 및 트리에틸아민 (18mL, 180mmol) 의 혼합물을 80℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 (100mL) 으로 세척하였다. 유기층을 10% 시트르산 수용액 (100mL), 1N 수성 수산화나트륨 (100mL), 이어서 포화 식염수 용액 (100mL) 으로 세척한 후, 유기 층을 무수 Na2SO4상에서 건조한 후 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산/에틸 아세테이트=1/2), 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다. 고체를 디에틸 에테르 (30mL) 로 세척하여, 표제 화합물 (8.23g) 을 조 결정으로서 얻었다. 결정을 뜨거운 에틸 아세테이트 (300mL) 중에 용해시켰다. 에틸 아세테이트 약 100mL 을 증류 제거한 후, 백색 현탁액이 생성되기 시작하였다. 상기 시점에서 증류를 중지하고, 전체를 냉각한 후 실온에서 14 시간 동안 유지시켰다. 형성된 무색 프리즘을 여과에 의해 수합하여, 헵탄 (20mL) 으로 세척하였다. 수득 결정을 50℃ 진공에서 6 시간 동안 건조하여, 표제 화합물 (결정형 A) (5.17g) 을 무색 프리즘 (융점 210-211℃) 으로서 얻었다.
분말 X-선 회절
상기 분말 X-선 회절 분석 데이타는 RINT1100 (Rigaku International Corporation 에서 제조) 으로 측정하였으며, 분석 방법은 하기와 같았다:
X-선 방사원 : Cu,
튜브 전압 : 40kV,
튜브 전류 : 30mA,
모노크로마터 (monochromater) : 자동 모노크로마터,
단일수용 (monoreceiving) 슬릿 : 0.60mm,
각도측정계 (goniometer) : 광각 (Wide angle) 각도측정계,
스캔 단계 : 0.02 도,
스캔 속도 : 2.00 도/분,
발산 슬릿 (DS) : 1 도,
산란 슬릿 : 1 도,
수용 슬릿 (RS) : 0.15mm,
측정 온도 : 상온.
(3) 3-옥소-N-(5-페닐-2-피라지닐)스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드 (결정형 A) 의 제조 - 대안적 제조 방법 -
상기 절차 (2) 에 의해 제조된 조 결정 (2g) 을 가열 하에 테트라히드로푸란 (20mL) 중에 용해시켰다. 완전히 용해된 후, 혼합물을 실온에 방치하여 냉각하였다. 헵탄 (27mL) 을 테트라히드로푸란 용액에 적가한 후, 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 수득된 무색 결정을 여과에 의해 수합하고, 헵탄 (5mL) 으로 세척 및 30℃ 의 진공에서 15 시간 동안 건조하여, 상기에서 식별된 결정형 A 의 화합물 (1.82g) 을 수득하였다.
(4) 3-옥소-N-(5-페닐-2-피라지닐)스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드 (결정형 B) 의 제조
상기 절차 (2) 에 의해 제조된 조 결정 (2g) 을 가열 하에 디메틸포름아미드 (6mL) 중에 용해시켰다. 완전히 용해된 후, 물 (13mL) 을 80℃ 에서 적가하고 생성 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 15 시간 동안 교반하였다. 수득된 무색 결정을 실온에서 여과에 의해 수합하고, 헵탄 (5mL) 으로 세척 및 실온의 진공에서 15 시간 동안 건조하여, 상기에서 식별된 결정형 B 의 화합물 (1.78g) 을 무색 프리즘 (Buchi Company 에서 배포된 Melting Point B-545 를 이용하여, 보정 없이 측정된 융점: 208℃) 으로서 얻었다.
분말 X-선 회절
상기 분말 X-선 회절 분석 데이타는 실시예 23(2) 에서와 동일한 조건으로 측정되었다.
(5) 3-옥소-N-(5-페닐-2-피라지닐)스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드 (결정형 C) 의 제조
상기 절차 (2) 에 의해 제조된 조 결정 (2g) 을 가열 하에 테트라히드로푸란 (20mL) 중에 용해시켰다. 완전히 용해된 후, 용액을 -30℃ 로 냉각하였다. 헵탄(30mL) 을 테트라히드로푸란 용액에 적가한 후, -30℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 수득된 무색 결정을 여과에 의해 수합하고, 헵탄 (5mL) 으로 세척 및 실온의 진공에서 15 시간 동안 건조하여, 상기에서 식별된 생성물 (모노테트라히드로푸란 용매화물, 결정형 C) 의 1.90g 을 무색의 미립으로서 수득하였다.
분말 X-선 회절
상기 분말 X-선 회절 분석 데이타는 실시예 23(2) 에서와 동일한 조건으로 측정되었다.
(6) 3-옥소-N-(5-페닐-2-피라지닐)스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드 (결정형 D) 의 제조
스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-3-온 히드로클로라이드 (515mg) 및 페닐 N-(5-페닐-2-피라지닐)카르바메이트 (583mg) 를 디메틸 술폭시드 (2.6mL) 중에 용해시킨 후, 디메틸벤질아민 (0.33mL) 을 적가하였다. 생성 혼합물의 온도를 50℃ 까지 승온시켜, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 아세토니트릴/물 (1:2) 혼합물 용액 (7.8mL) 을 적가하였다. 혼합물 용액 0.2mL 이 첨가되는 시점에서, 시드 (seed) 결정을 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 수득된 무색 결정을 여과에 의해 수합하고, 아세토니트릴/물 (1:1) 로 세척 및 실온의 진공에서 15 시간 동안 건조하여, 상기에서 식별된 화합물 (793mg) 을 조 무색 결정으로서 수득하였다. 상기 절차를 반복하여 제조된 조 결정 (26g) 을 물로 포화된 이소프로필 아세테이트 (143mL) 중에 현탁하였다. 혼합물을 시드 결정으로 시드화시켜, 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 수득 결정을 여과에 의해 수합하고, 이소프로필 아세테이트 (20mL) 로 세척 및 30℃ 의 진공에서 15 시간 동안 건조하여, 상기에서 식별된 결정형 D 의 화합물 (25.2g) 을 무색 결정 (Buchi Company 에서 배포된 Melting Point B-545 를 이용하여, 보정 없이 측정된 융점: 206℃) 으로서 수득하였다.
분말 X-선 회절
상기 분말 X-선 회절 분석 데이타는 실시예 23(2) 에서와 동일한 조건으로 측정되었다.
(7) 3-옥소-N-(5-페닐-2-피라지닐)스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드 (결정형 B) 의 제조 - 대안적 제조 방법 -
상기 절차 (6) 에 의해 제조된 조 결정 (26g) 을 아세토니트릴 (260mL) 중에현탁하였다. 혼합물을 상기 절차 (4) 에 의해 제조된 시드 결정으로 시드화시키고, 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 수득된 결정을 여과에 의해 수합하고, 아세토니트릴 (50mL) 로 세척 및 30℃ 의 진공에서 15 시간 동안 건조하여, 상기에서 식별된 결정형 B 의 화합물 (25.5g) 을 수득하였다.
실시예 24 내지 39 의 화합물을, 실시예 22 에서 사용된 페닐 N-(4-벤조일페닐)카르바메이트를 각각의 해당 물질로 대체하여, 실시예 22 에서와 유사한 방식으로 수득하였다.
실시예 24
N-(7-메틸-2-퀴놀릴)-3-옥소스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드
융점 178-180℃
실시예 25
3-옥소-N-(3-페닐-5-이속사졸릴)-스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드
융점 239-242℃
실시예 26
3-옥소-N-(7-트리플루오로메틸피리도[3,2-b]피리딘-2-일)-스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드
융점 246-248℃
실시예 27
3-옥소-N-(5-페닐-2-피리미디닐)-스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드
융점 211-214℃
실시예 28
3-옥소-N-[1-(3-퀴놀릴)-4-이미다졸릴]스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드
융점 251-254℃
실시예 29
3-옥소-N-(5-페닐-3-피라졸릴)스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드
융점 160-165℃
실시예 30
N-[5-(4-클로로페닐)-3-피라졸릴]-3-옥소스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드
융점 255-258℃
실시예 31
3-옥소-N-[5-(3-퀴놀릴)-3-피라졸릴]스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드
융점 253-257℃
실시예 32
N-[5-(3-플루오로페닐)-2-피리미디닐]-3-옥소스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드
융점 122-125℃
분말 X-선 회절
상기 분말 X-선 회절 분석 데이타는 RINT2100 Ultima+ System (2KW) (RigakuInternational Corporation 에서 제조) 로 측정하였으며, 분석 방법은 하기와 같았다:
X-선 방사원 : Cu,
튜브 전압 : 40kV,
튜브 전류 : 30mA,
모노크로마터 : 자동 모노크로마터,
단일수용 슬릿 : 0.15mm,
각도측정계 : 수평 (Horizontal) 각도측정계 I,
스캔 단계 : 0.02 도,
스캔 속도 : 2.00 도/분,
발산 슬릿 (DS) : 1 도,
산란 슬릿 : 1 도,
수용 슬릿 (RS) : 0.15mm,
측정 온도 : 상온.
실시예 33
3-옥소-N-[5-(3-트리플루오로메틸페닐)-2-피리미디닐]스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드
융점 190-192℃
실시예 34
N-[5-(3-클로로페닐)-2-피리미디닐]-3-옥소스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드
융점 126-128℃
실시예 35
N-(7-디플루오로메톡시피리도[3,2-b]피리딘-2-일)-3-옥소스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드
융점 193℃
실시예 36
3-옥소-N-(5-페닐-1,2,4-티아디아졸-3-일)스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드
융점 239-241℃
실시예 37
N-{1-[3-(2-히드록시에틸)페닐]-4-이미다졸릴}-3-옥소스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드
융점 99-100℃
실시예 38
N-[4-(1-에틸-2-이미다졸릴)페닐]-3-옥소스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드
융점 221-223℃
실시예 39
N-[1-(3-메톡시페닐)-4-이미다졸릴]-3-옥소스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드
융점 208-210℃
실시예 40
6-플루오로-3-옥소-N-(5-페닐-2-피라지닐)스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드의 제조
클로로포름 (5mL) 중 6-플루오로스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-3-온 히드로클로라이드 (64mg), 페닐 N-(5-페닐-2-피라지닐)카르바메이트 (73mg) 및 트리에틸아민 (174㎕) 의 혼합물을 80℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 클로로포름 (20mL) 으로 추출하였다. 유기 층을 포화 식염수 용액 (20mL) 으로 세척한 후, 무수 Na2SO4상에서 건조하여 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하고 (헥산/에틸 아세테이트=4/1 내지 1/2) 에틸 에테르-헥산으로부터 재결정화시켜, 표제 화합물 (101mg) 을 무색 결정 (융점 222-224℃) 으로서 얻었다.
실시예 41
6-플루오로-3-옥소-N-(5-페닐-2-피리미디닐)스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드의 제조
표제 화합물을, 실시예 40 에서 사용된 페닐 N-(5-페닐-2-피라지닐)카르바메이트를 페닐 N-(5-페닐-2-피리미디닐)카르바메이트로 대체하여, 실시예 40 에서와 유사한 방식으로 수득하였다.
융점 176-178℃
실시예 42
5-플루오로-3-옥소-N-(5-페닐-2-피라지닐)스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드의 제조
클로로포름 (5mL) 중 5-플루오로스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-3-온 히드로클로라이드 (64mg), 페닐 N-(5-페닐-2-피라지닐)카르바메이트 (73mg) 및 트리에틸아민 (174㎕) 의 혼합물을 80℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 클로로포름 (20mL) 으로 추출하였다. 유기 층을 포화 식염수 용액 (20mL) 으로 세척한 후, 무수 Na2SO4상에서 건조하여 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하고 (헥산/에틸 아세테이트=4/1 내지 1/2) 에틸 에테르-헥산으로부터 재결정화시켜, 표제 화합물 (100mg) 을 무색 결정 (융점 236-238℃) 으로서 얻었다.
실시예 43
5-플루오로-3-옥소-N-(5-페닐-2-피리미디닐)스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드의 제조
표제 화합물을, 실시예 42 에서 사용된 페닐 N-(5-페닐-2-피라지닐)카르바메이트를 페닐 N-(5-페닐-2-피리미디닐)카르바메이트로 대체하여, 실시예 42 에서와 유사한 방식으로 수득하였다.
융점 255-257℃
실시예 44
N-(4-벤조일페닐)-3,4-디히드로-3-옥소스피로-[1H-2-벤조피란-1,4'-피페리딘]-1'-카르복사미드의 제조
스피로[1H-2-벤조피란-1,4'-피페리딘]-3(4H)-온 히드로클로라이드 (50.6mg) 및 페닐 N-(4-벤조일페닐)카르바메이트 (63.4mg) 를 디메틸 술폭시드 (1.0mL) 중에 현탁하고, 현탁액을 수성 10M 수산화나트륨 (30㎕) 과 함께 5 분 동안 강력히 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 식염수 용액으로 세척한 후, 무수 Na2SO4상에서 건조하여 농축하였다. 잔류물을 메탄올-디이소프로필 에테르로부터 결정화시켜, 표제 화합물 (68.0mg) 을 무색 결정 (융점 138-146℃) 으로서 얻었다.
실시예 45 및 46 의 화합물을, 실시예 44 에서 사용된 페닐 N-(4-벤조일페닐)카르바메이트를 각각의 해당 물질로 대체하여, 실시예 44 에서와 유사한 방식으로 수득하였다.
실시예 45
3,4-디히드로-3-옥소-N-(5-페닐-2-피라지닐)스피로[1H-2-벤조피란-1,4'-피페리딘]-1'-카르복사미드
융점 221℃
실시예 46
N-(5-벤조일-2-피라지닐)-3,4-디히드로-3-옥소스피로[1H-2-벤조피란-1,4'-피페리딘]-1'-카르복사미드
융점 128-131℃
실시예 47
트랜스-N-(4-벤조일페닐)-3'-옥소스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-카르복사미드의 제조
(1) 스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-3',4-디온의 제조
무수 테트라히드로푸란 (100mL) 중 2-브로모벤조산 (4.77g) 의 용액을 질소 대기 하에서 -78℃ 로 냉각하고, 내부 온도를 -55℃ 미만으로 유지하면서, 여기에 n-부틸리튬 (헥산 중 1.53M 용액, 31mL) 을 적가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 내부 온도를 -67℃ 미만으로 유지하면서, 무수 테트라히드로푸란 (10mL) 중 1,4-시클로헥산디온 모노에틸렌 케탈 (5.18g) 의 용액을 혼합물에 적가하였다. 온도를 실온으로 승온시킨 후, 반응 용액을 물 (150mL) 및 헥산 (100mL) 사이에 분획시켰다. 수성 층을 진한 염산으로 산성화시키고, 아세톤 (10mL) 과 함께 2 시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 이렇게 수득한 혼합물을 탄산칼륨으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 식염수 용액으로 세척한 후, 무수 Na2SO4상에서 건조하여 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 결정화시켜, 표제 화합물 (2.42g) 을 얻었다.
(2) 4-메틸렌스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-3-온의 제조
무수 테트라히드로푸란 (7.0mL) 중 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드(715mg) 의 현탁액을 질소 대기 하에서 0℃ 로 냉각하고, 여기에 n-부틸리튬 (헥산 중 1.53M 용액, 1.3mL) 을 첨가하여, 상기 온도에서 20 분 동안 교반한 후, -78℃ 로 냉각하였다. 무수 테트라히드로푸란 (3mL) 중 스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-3',4-디온 (216mg) 의 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 온도를 0℃ 로 승온시켰다. 20 분 동안 교반한 후, 수성 염화암모늄을 이렇게 수득한 혼합물에 첨가하고, 생성 조 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 식염수 용액으로 세척한 후, 무수 Na2SO4상에서 건조하여 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산/에틸 아세테이트=4/1), 표제 화합물 (196mg) 을 얻었다.
(3) 4-히드록시메틸스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-3-온의 제조
무수 테트라히드로푸란 (5.0mL) 중 4-메틸렌스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-3-온 (196mg) 의 용액을 0℃ 로 냉각하고, 여기에 보란-디메틸 술피드 착물 (2M 테트라히드로푸란 용액, 690㎕) 을 첨가하여 혼합물을 상기 온도에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 수성 2M 수산화나트륨 (5.0mL) 및 수성 30% 과산화수소 (5.0mL) 와 함께 20 분 더 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하여 포화 식염수 용액으로 세척한 후, 무수 Na2SO4상에서 건조하여 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산/에틸 아세테이트=2/1), 표제 화합물 (190mg) 을 부분이성질체로서 얻었다.
(4) 트랜스-3'-옥소스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-카르복실산의 제조
4-히드록시메틸스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-3-온 (190mg), 클로로포름 (2.0mL), 아세토니트릴 (2.0mL) 및 인산나트륨 완충액 (pH6.5, 2.0mL) 의 혼합물을 0℃ 로 냉각하고, 여기에 과요오드화나트륨 (612mg) 및 루테늄 (III) 클로라이드 n-수화물 (10mg) 을 첨가하여 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 염산 (2.0mL) 과 함께 30 분 동안 교반하고, 물 (50mL) 및 에틸 아세테이트 (50mL) 사이에서 분획시켰다. 유기 층을 포화 식염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4상에서 건조하여 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (클로로포름/메탄올=100/1), 표제 화합물 (98.6mg) 을 얻었다.
(5) 트랜스-N-(4-벤조일페닐)-3'-옥소스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-카르복사미드의 제조
피리딘 (500㎕) 중 트랜스-3'-옥소스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-카르복실산 (24.6mg) 의 용액에, 4-아미노벤조페논 (19.8mg) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (57.5mg) 를 첨가하여 혼합물을 50℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에서 분획시켰다. 유기 층을 수성 황산수소칼륨, 수성 탄산수소나트륨 및 포화 식염수 용액으로 세척한 후, 무수 Na2SO4상에서 건조하여 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 결정화시켜, 표제 화합물 (31.2mg) 을 무색 결정(융점 194℃) 으로서 얻었다.
실시예 48 내지 56 의 화합물을, 실시예 47-(5) 에서 사용된 4-아미노벤조페논을 각각의 해당 물질로 대체하여, 실시예 47-(5) 에서와 유사한 방식으로 수득하였다.
실시예 48
트랜스-3'-옥소-N-(5-페닐-2-피라지닐)스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-카르복사미드
융점 223℃
실시예 49
트랜스-3'-옥소-N-(1-페닐-4-이미다졸릴)스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-카르복사미드
융점 264℃
실시예 50
트랜스-3'-옥소-N-(5-페닐-2-피리미디닐)스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-카르복사미드
융점 184℃
실시예 51
트랜스-N-[1-(3,5-디플루오로페닐)-4-이미다졸릴]--3'-옥소스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-카르복사미드
융점 294℃
실시예 52
트랜스-3'-옥소-N-(5-페닐-3-피라졸릴)스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-카르복사미드
융점 238℃
실시예 53
트랜스-N-[1-(2-플루오로페닐)-4-이미다졸릴]-3'-옥소스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-카르복사미드
융점 258℃
실시예 54
트랜스-N-(4-아세틸-3-트리플루오로메틸페닐)-3'-옥소스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-카르복사미드
융점 274-275℃
실시예 55
트랜스-3'-옥소-N-[1-(3-퀴놀릴)-4-이미다졸릴]스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-카르복사미드
융점 > 300℃
실시예 56
트랜스-N-[1-(3-시아노페닐)-4-이미다졸릴]-3'-옥소스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-카르복사미드
융점 268-270℃
실시예 57
트랜스-N-(4-벤조일페닐)-3-옥소스피로[4-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드의 제조
(1) 디스피로[4-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산-4',2"-1",3"-디옥솔란]-3-온의 제조
무수 테트라히드로푸란 (400mL) 중 N-메틸-2-피리딘카르복사미드 (9.53g) 의 용액을 질소 대기 하에서 -78℃ 로 냉각하고, 여기에 n-부틸리튬 (헥산 중 1.54M 용액, 100mL) 을 적가하였다. 동일 온도에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 무수 테트라히드로푸란 (100mL) 중 1,4-시클로헥산디온 모노에틸렌 케탈 (10.93g) 의 용액을 혼합물에 적가하였다. 온도를 실온으로 승온시킨 후, 반응 혼합물을 물 (300mL) 및 에틸 에테르 (100mL) 사이에서 분획시켰다. 수성 층을 2N 염산으로 산성화시켜 30 분 동안 교반하고, 탄산칼륨으로 중화시킨 후 하룻밤 동안 방치하였다. 생성 침전물을 여과에 의해 수합 및 건조하여, 표제 화합물 (6.84g) 을 얻었다.
(2) 스피로[4-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-3,4'-디온의 제조
디스피로[4-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산-4',2"-1",3"-디옥솔란]-3-온 (6.8g), 2N 염산 (20mL) 및 아세톤 (5mL) 의 혼합물을 13 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 탄산칼륨으로 중화시키고, 이소프로필 에테르 (5mL) 와 함께 3 시간 동안 교반하였다. 생성 침전을 여과에 의해 수합하고, 물 및 이소프로필 에테르로 세척한 후 건조하여, 표제 화합물 (3.39g) 을 얻었다.
(3) 시스-4'-히드록시스피로[4-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-3-온의 제조
스피로[4-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-3,4'-디온 (5.7g) 을 테트라히드로푸란 (50mL) 및 물 (10mL) 중에 용해시켜, 0℃ 로 냉각하였다. 용액을 소듐 보로히드리드 (993mg) 와 함께 20 분 동안 교반하고, 10% 황산으로 산성화시켜 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 pH7.4 로 적정하여, 클로로포름-에탄올 및 클로로포름-테트라히드로푸란으로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4상에서 건조하여 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로부터 결정화시켜, 표제 화합물 (2.02g) 을 얻었다.
(4) 트랜스-3-옥소스피로[4-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르보니트릴의 제조
무수 테트라히드로푸란 (60mL) 중 시스-4'-히드록시스피로[4-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-3-온 (2.02g) 의 용액에, 트리에틸아민 (3.08mL) 을 첨가하여 0℃ 로 냉각하였다. 염화메탄술포닐 (1.3mL) 을 혼합물에 적가하고, 상기 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 클로로포름으로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4상에서 건조하여 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로부터 결정화시켜, 메실레이트 (2.47g) 를 얻었다. 이렇게 수득한 메실레이트를 디메틸포름아미드 (25mL) 중에 용해시켜, 시안화테트라에틸암모늄 (3.25g) 과 함께 100℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화식염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4상에서 건조한 후 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산/에틸 아세테이트=2/3), 표제 화합물 (1.0g) 을 얻었다.
(5) 트랜스-3-옥소스피로[4-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복실산의 제조
30% 황산 중 트랜스-3-옥소스피로[4-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르보니트릴 (1.0g) 의 용액을 11 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 탄산칼륨으로 pH6 으로 적정하였다. 생성 침전을 여과에 의해 수합하고, 물 세척 및 공기 건조하여, 표제 화합물 (974mg) 을 얻었다.
(6) 트랜스-N-(4-벤조일페닐)-3-옥소스피로[4-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드의 제조
피리딘 (1mL) 중 트랜스-3-옥소스피로[4-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복실산 (66mg) 의 용액에, 4-아미노벤조페논 (52.6mg) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (153mg) 를 첨가하고, 혼합물을 40℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에서 분획시켰다. 유기 층을 포화 식염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4상에서 건조한 후 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 결정화시켜, 표제 화합물 (94.4mg) 을 무색 결정 (융점 237℃) 으로서 얻었다.
실시예 58 내지 60 의 화합물을, 실시예 57-(6) 에서 사용된 4-아미노벤조페논을 각각의 해당 물질로 대체하여, 실시예 57-(6) 에서와 유사한 방식으로 수득하였다.
실시예 58
트랜스-3-옥소-N-(5-페닐-2-피라지닐)스피로[4-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드
융점 203℃
실시예 59
트랜스-3-옥소-N-(3-페닐-5-이속사졸릴)스피로[4-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드
융점 217℃
실시예 60
트랜스-3-옥소-N-(5-페닐-2-피리미디닐)스피로[4-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드
융점 237℃
실시예 61
트랜스-N-(4-벤조일페닐)-3-옥소스피로[5-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드의 제조
(1) 디스피로[5-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산-4',2"-1",3"-디옥솔란]-3-온의 제조
2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (41.1mL) 을 무수 테트라히드로푸란 (400mL) 중에 용해시켜 -50℃ 로 냉각하고, 여기에 n-부틸리튬 (헥산 중 1.50M 용액, 217mL) 및 니코틴산 (10.0g) 연속 첨가하였다. -50℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후, 무수 테트라히드로푸란 (25mL) 중 1,4-시클로헥산디온 모노에틸렌 케탈 (13.9g) 의 용액을 첨가하고, 이어서 혼합물을 -50℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 온도를 실온으로 승온시킨 후, 반응 혼합물을 물 (800mL) 에 붓고, 헥산-에테르 (1:1, 500mL) 로 추출하였다. 수성 층을 6N 염산으로 pH3 으로 적정하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 생성 침전물을 여과에 의해 수합하고 물로 세척하였다. 이렇게 수득된 고체를 클로로포름 (300mL) 중에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액 (150mL) 으로 세척하여, 건조한 후 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켜, 표제 화합물 (4.29g) 을 얻었다.
(2) 스피로[5-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-3,4'-디온의 제조
디스피로[5-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산-4',2"-1",3"-디옥솔란]-3-온 (4.29g) 및 p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 (3.74g) 를 아세톤 (80mL) 및 물 (8mL) 중에 용해시키고, 용액을 3 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 냉각 후, 아세톤을 증류 제거하고, 클로로포름 (100mL) 을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액 (50mL ×2) 으로 세척하고, 무수 Na2SO4상에서 건조한 후 증발시켰다. 생성 결정을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켜, 표제 화합물 (2.68g) 을 얻었다.
(3) 시스-4'-히드록시스피로[5-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-3-온의 제조
테트라히드로푸란 및 물 (10:1, 4mL) 중의 스피로[5-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-3,4'-디온 (167mg) 의 현탁액을 0℃ 로 냉각하고, 소듐 보로히드리드 (32mg) 와 함께 0℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (5mL) 에 붓고, 실온에서 30 분 동안 교반한 후 클로로포름 (20mL ×3) 으로 추출하였다. 추출액을 무수 Na2SO4상에서 건조하여 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켜, 표제 화합물 (77.7mg) 을 얻었다.
(4) 트랜스-3-옥소스피로[5-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르보니트릴의 제조
무수 테트라히드로푸란 (20mL) 중 시스-4'-히드록시스피로[5-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-3-온 (1.31g) 및 트리에틸아민 (1.17mL) 의 용액을 0℃ 로 냉각하고, 염화메탄술포닐 (0.555mL) 과 함께 0℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50mL) 에 붓고 에틸 아세테이트 (100mL ×2) 로 추출하여, 무수 Na2SO4상에서 건조 및 농축하여, 조 메실레이트 (1.87g) 을 얻었다. 메실레이트를 무수 디메틸포름아미드 (30mL) 중에 용해시켜, 시안화테트라에틸암모늄 (2.98g) 과 함께 100℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100mL) 에 붓고 에테르 (150mL ×3) 및 에테르-에틸 아세테이트 (2:1, 200mL) 로 추출하였다. 합한 추출액을 무수 Na2SO4상에서 건조하여 농축하였다. 생성 유성 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하고 (헥산/에틸 아세테이트/메탄올=2/1/0 내지 1/1/0 내지 30/30/1) 수득 고체를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켜, 표제 화합물 (631mg) 을 얻었다.
(5) 트랜스-3-옥소스피로[5-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복실산의 제조
트랜스-3-옥소스피로[5-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르보니트릴 (100mg), 물 (0.7mL) 및 진한 황산 (0.3mL) 의 혼합물을 11 시간 동안 환류 시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하여, 수성 4N 수산화나트륨으로 pH4 로 적정하였다. 생성 침전을 여과에 의해 수합하고, 물, 에탄올 및 디이소프로필 에테르로 연속 세척한 후 건조하여, 표제 화합물 (78mg) 을 얻었다.
(6) 트랜스-N-(4-벤조일페닐)-3-옥소스피로[5-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드의 제조
무수 피리딘 (0.5mL) 중 트랜스-3-옥소스피로[5-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복실산 (20mg) 및 4-아미노벤조페논 (16mg) 의 용액을 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (20mg) 와 함께 60℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10mL) 에 붓고, 에틸 아세테이트 (30mL ×2) 로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4상에서 건조하여 농축하였다. 생성 유성 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하고 (헥산/에틸 아세테이트=1/1 내지 1/2) 수득한 고체를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켜, 표제 화합물 (10mg) 을 무색 결정 (융점 256-257℃) 으로서 얻었다.
실시예 62
트랜스-N-(4-벤조일페닐)-3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드의 제조
(1) 디스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산-4',2"-1",3"-디옥솔란]-3-온의 제조
2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (50mL) 을 무수 테트라히드로푸란 (500mL) 중에 용해시켜 용액을 -50℃ 로 냉각하고, 여기에 n-부틸리튬 (헥산 중 1.50M 용액, 270.7mL) 및 이소니코틴산 (12.5g) 연속 첨가하였다. 반응 혼합물을 -50℃ 에서 10 분 동안 교반한 후, 온도를 30 분에 걸쳐 25℃ 로 승온시켰다. 반응 혼합물을 25℃ 에서 10 분 더 교반한 후, -65℃ 로 냉각하였다. 1,4-시클로헥산디온 모노에틸렌 케탈 (19g) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 -65℃ 에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 온도를 1 시간에 걸쳐 -15℃ 로, 이어서 30 분에 걸쳐 0℃ 로 승온시켰다. 그 다음, 혼합물을 물 (300mL) 에 붓고, 이로부터 수성 층을 분리하였다. 유기 층을 수성 2N 수산화나트륨으로 추출하였다. 합한 수성 층을 진한 염산으로 pH3 으로 적정하고, 에틸 아세테이트 (500mL) 로 추출하였다. 유기 층을 포화 중탄산나트륨 수용액 (200mL) 및 포화 식염수 용액으로 세척한 후, 무수 MgSO4상에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하고 (헥산/에틸 아세테이트=1/0 내지 4/1 내지 3/2) 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켜, 표제 화합물 (7.20g) 을 얻었다.
(2) 스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-3,4'-디온의 제조
디스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산-4',2"-1",3"-디옥솔란]-3-온 (7.20g) 및 p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 (5.80g) 를 아세톤 (150mL) 및 물 (15mL) 중에 용해시키고, 용액을 5.5 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 냉각 후, 아세톤을 증류 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (100mL ×3) 로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 식염수 용액 (50mL) 으로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조한 후 증발시켰다. 생성 결정을 에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르로부터 재결정화시켜, 표제 화합물 (1.96g) 을 얻었다.
(3) 시스-4'-히드록시스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-3-온의 제조
에탄올 (100mL) 중 스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-3,4'-디온 (1.0g) 의 용액을 0℃ 로 냉각하고, 소듐 보로히드리드 (174mg) 와 함께 0℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 황산으로 pH4 로 적정하고, 수성 포화 중탄산나트륨으로 염기성으로 만든 후 클로로포름 (200mL ×2) 으로 추출하였다. 추출액을 무수 MgSO4상에서 건조하여 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켜, 표제 화합물 (954.5mg) 을 얻었다.
(4) 트랜스-3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르보니트릴의 제조
디메틸포름아미드 (10mL) 중 시스-4'-히드록시스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-3-온 (954mg) 및 트리에틸아민 (0.91mL) 의 용액을 0℃ 로 냉각하고, 염화메탄술포닐 (0.40mL) 과 함께 0℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100mL) 로 희석하고, 수성 포화 중탄산나트륨 (50mL ×2), 이어서 포화 식염수 용액 (50mL) 으로 세척한 후 무수 MgSO4상에서 건조하여 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르로부터 재결정화시켜 메실레이트 (995mg) 를 얻었다. 상기 메실레이트를 무수 디메틸포름아미드 (30mL) 중에 용해시켜, 시안화트리에틸암모늄 (1.57g) 과 함께 100℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (200mL) 로 희석하고, 물 (200mL), 수성 포화 중탄산나트륨 (200mL) 및 포화 식염수 용액 (100mL) 으로 연속 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4상에서 건조하여 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르로부터 재결정화시켜, 표제 화합물 (447mg) 을 얻었다.
(5) 트랜스-3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복실산의 제조
트랜스-3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르보니트릴 (445mg), 물 (3.5mL) 및 진한 황산 (1.5mL) 의 혼합물을 6 시간 동안 환류 시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하여, 수성 5N 수산화나트륨으로 pH8 로 적정한 후, 진한 염산으로 pH4 로 적정하였다. 생성 결정을 여과에 의해 수합하고, 물로 세척 및 건조하여, 표제 화합물 (416mg) 을 무색 결정 (융점 222-223℃) 으로서 얻었다.
(6) 트랜스-N-(4-벤조일페닐)-3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드의 제조
무수 피리딘 (1mL) 중 트랜스-3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복실산 (50mg) 및 4-아미노벤조페논 (51.6mg) 의 용액을 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (48.7mg) 와 함께 60℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (20mL) 로 희석하고, 물 (20mL), 10% 시트르산 수용액 (20mL ×2), 수성 포화 중탄산나트륨 및 포화 식염수 용액으로 연속 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4상에서 건조하여 농축하였다. 생성 유성 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하고 (헥산/에틸 아세테이트=3/2 내지 1/4) 수득한 고체를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켜, 표제 화합물 (62.7mg) 을 무색 결정 (융점 147-149℃) 으로서 얻었다.
실시예 63
N-[5-(4-히드록시페닐)-2-피라지닐]-3-옥소스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드의 제조
(1) 2-아미노-5-(4-히드록시페닐)피라진의 제조
디메톡시에탄 (20mL) 중 2-아미노-5-브로모피라진 (366mg) 의 용액에 4-히드록시페닐붕산 (320mL), 1.5N 탄산나트륨 수용액 (2.5mL) 및 테트라키스 (트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) (54mg) 을 첨가하였다. 혼합물을 80℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (20mL) 을 첨가하고, 전체를 에틸 아세테이트 (50mL ×3) 로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수 용액으로 세척한 후, 무수 Na2SO4상에서 건조하였다. 용매를 제거하여 결정성 잔류물을 얻고, 디에틸 에테르 (10mL) 로 세척하여, 표제 화합물 (305mg) 을 얻었다.
(2) 페닐 N-[5-(4-히드록시페닐)-2-피라지닐]카르바메이트의 제조
피리딘 (20mL) 중 2-아미노-5-(4-히드록시페닐)피라진 (283mg) 의 용액에 페닐 클로로포르메이트 (199㎕) 를 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30mL) 에 붓고, 전체를 에틸 아세테이트 (20mL ×3) 로 추출하였다. 유기 층을 포화 식염수 용액으로 세척한 후, 무수 Na2SO4상에서 건조하였다. 용매를 농축하여 결정성 잔류물을 얻고 디에틸 에테르 (10mL) 로 세척하여, 표제 화합물 (314mg) 을 얻었다.
(3) N-[5-(4-히드록시페닐)-2-피라지닐]-3-옥소스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드의 제조
클로로포름 (5mL) 중 스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-3-온 히드로클로라이드 (96mg), 페닐 N-5-[(4-히드록시페닐)-2-피라지닐]카르바메이트 (128mg) 및 트리에틸아민 (279㎕) 의 혼합물을 80℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물에 물을 붓고, 클로로포름 (20mL) 으로 추출하였다. 유기 층을을 포화 식염수 용액 (20mL) 으로 세척한 후, 무수 Na2SO4상에서 건조하였다.
용매를 제거하여 잔류물을 얻고 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피한 후 (헥산/에틸 아세테이트=4/1 내지 1/2) 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켜, 표제 화합물 (114mg) 을 무색 결정 (융점 263-265℃) 으로서 얻었다.
실시예 64
N-[5-(3-히드록시페닐)-2-피라지닐]-3-옥소스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드의 제조
(1) 2-아미노-5-(3-메톡시페닐)피라진의 제조
디메톡시에탄 (40mL) 중 2-아미노-5-브로모피라진 (642mg) 의 용액에 3-메톡시페닐붕산 (560mL), 1.5N 탄산나트륨 수용액 (4mL) 및 테트라키스 (트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) (86mg) 을 첨가하였다. 혼합물을 80℃ 에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (20mL) 을 첨가하고, 전체를 에틸 아세테이트 (50mL ×3) 로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수 용액으로 세척한 후, 무수 Na2SO4상에서 건조하였다. 용매를 제거하여 결정성 잔류물을 얻고 에틸 에테르 (10mL) 로 세척하여, 표제 화합물 (760mg) 을 얻었다.
(2) 2-아미노-5-(3-히드록시페닐)-2-피라진의 제조
2-아미노-5-(3-메톡시페닐)피라진 (566mg) 을 염화메틸렌 (10mL) 중에 용해시켰다. 상기 혼합물에 붕소 트리브로마이드 (530㎕) 을 빙냉 하에 첨가하고, 전체를 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1N 수성 수산화나트륨을 첨가하였다. 전체를 에틸 아세테이트 (30mL ×2) 로 추출하였다. 유기 층을 포화 식염수 용액으로 세척한 후, 무수 Na2SO4상에서 건조하였다. 용매를 농축하여 표제 화합물 (94mg) 을 황색 고체로서 얻었다.
(3) 페닐 N-[5-(3-히드록시페닐)-2-피라지닐]카르바메이트의 제조
피리딘 (10mL) 중 2-아미노-5-(3-히드록시페닐)피라진 (89mg) 의 용액에 페닐 클로로포르메이트 (63㎕) 를 빙냉 하에 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후 물 (30mL) 에 붓고, 에틸 아세테이트 (20mL ×3) 로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수 용액으로 세척한 후, 무수 Na2SO4상에서 건조하였다. 용매를 농축하여 결정성 잔류물을 얻고 에틸 에테르 (10mL) 로 세척하여, 표제 화합물 (51mg) 을 얻었다.
(4) N-[5-(3-히드록시페닐)-2-피라지닐]-3-옥소스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드의 제조
클로로포름 (5mL) 중 스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-3-온 히드로클로라이드 (40mg), 페닐 N-[5-(3-히드록시페닐)-2-피라지닐]카르바메이트 (51mg)및 트리에틸아민 (119㎕) 의 혼합물을 80℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 클로로포름 (20mL) 으로 추출하였다. 유기 층을 포화 식염수 용액 (20mL) 으로 세척한 후, 무수 Na2SO4상에서 건조하였다. 용매를 농축하여 잔류물을 얻고 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피한 후 (헥산/에틸 아세테이트=4/1 내지 1/2) 에틸 에테르-헥산으로부터 재결정화시켜, 표제 화합물 (24mg) 을 무색 결정 (융점 257-259℃) 으로서 얻었다.
실시예 65
4-플루오로-3-옥소-N-(5-페닐-2-피리미디닐)스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드의 제조
클로로포름 (2mL) 중 4-플루오로스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-3-온 히드로클로라이드 (150mg), 페닐 N-(5-페닐-2-피리미디닐)카르바메이트 (170mg) 및 트리에틸아민 (0.24mL) 의 혼합물을 60℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 잔류물을 얻고 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피한 후 (헥산/에틸 아세테이트/메탄올=1/1/0 ~ 8/8/1 ~ 6/6/1) 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켜, 표제 화합물 (190mg) 을 무색 결정 (융점 247-249℃) 으로서 얻었다.
실시예 66
7-플루오로-3-옥소-N-(5-페닐-2-피리미디닐)스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드의 제조
클로로포름 (2mL) 중 7-플루오로스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-3-온 히드로클로라이드 (150mg), 페닐 N-(5-페닐-2-피리미디닐)카르바메이트 (170mg) 및 트리에틸아민 (0.24mL) 의 혼합물을 60℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 전체를 10% 시트르산 수용액, 포화 수성 중탄산나트륨 및 포화 식염수 용액으로 세척한 후, 무수 Na2SO4상에서 건조하였다. 반응 혼합물을 농축하여 잔류물을 얻고 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜, 표제 화합물 (202mg) 을 무색 결정 (융점 244-246℃) 으로서 얻었다.
실시예 67
6-에틸-3-옥소-N-(5-페닐-2-피라지닐)스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드의 제조
(1) 2-(4-에틸페닐)-4,4-디메틸-2-옥사졸린의 제조
무수 아세토니트릴 (100mL) 중 4-에틸벤조산 (3.80g) 의 용액에, 트리페닐포스핀 (20g), 2-아미노-2-메틸-1-프로판올 (2.74mL) 및 트리에틸아민 (28.2mL) 을 질소 대기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 빙조 상에서 냉각한 후, 테트라클로로메탄 (5.36mL) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에 방치하여 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 및 헥산을 첨가하고, 침전물을 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 농축하여 잔류물을 얻고, 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산/에틸 아세테이트=9/1 내지 6/1), 표제 화합물 (1.15g) 을 얻었다.
(2) 1'-벤질-6-에틸스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-3-온 히드로클로라이드의 제조
질소 대기 하에서, 무수 테트라히드로푸란 (100mL) 중 2-(4-에틸페닐)-4,4-디메틸-2-옥사졸린 (1.15g) 의 용액을 -78℃ 로 냉각하였다. 상기 용액에 1.5M 부틸 리튬 헥산 용액 (4.53mL) 을 첨가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 1-벤질-4-피페리돈 (1.05mL) 을 적가하였다. 반응 온도가 실온으로 승온된 후, 2N 염산을 반응 혼합물에 첨가하여, 혼합물을 산성화시켰다. 전체를 2 시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 수산화나트륨 수용액을 첨가하여, 반응 혼합물을 염기성화시켰다. 혼합물을 에틸 에테르로 추출하였다. 유기 층을 포화 식염수 용액으로 세척한 후, 무수 Na2SO4상에서 건조하였다. 유기 용매를 농축하여 잔류물을 얻고, 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산/에틸 아세테이트=3/2), 표제 화합물 (409mg) 을 얻었다.
(3) 6-에틸스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-3-온 히드로클로라이드의 제조
1'-벤질-6-에틸스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-3-온 히드로클로라이드 (400mg) 를 메탄올 (10mL) 중에 용해시키고, 10% 팔라듐 탄소를 첨가하였다. 혼합물을 수소 대기 하에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 팔라듐 탄소를 여과에 의해 제거한 후, 여과액을 농축하여 잔류물을 얻고 메탄올-에틸 에테르로부터 결정화시켜, 표제 화합물 (222mg) 을 얻었다.
(4) 6-에틸-3-옥소-N-(5-페닐-2-피라지닐)스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드의 제조
디메틸술폭시드 (1mL) 중 6-에틸스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-3-온 히드로클로라이드 (53mg) 및 페닐 N-(5-페닐-2-피라지닐)카르바메이트 (58mg) 의 현탁액에 10M 수산화나트륨 수용액 (0.02mL) 을 첨가하였다. 혼합물을 5 분 동안 강력히 교반한 후, 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분획시켰다. 유기 층을 분리한 후 포화 식염수 용액으로 세척하고, 이어서 무수 Na2SO4상에서 건조하였다. 유기 용매를 농축하여 잔류물을 얻고, 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜, 표제 화합물 (46mg) 을 결정 (융점 176-178℃) 으로서 얻었다.
실시예 68
6-히드록시-3-옥소-N-(5-페닐-2-피라지닐)스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드의 제조
(1) 2-(4-메톡시페닐)-4,4-디메틸-2-옥사졸린의 제조
건조 THF (200mL) 중 2-아미노-2-메틸-1-프로판올 (14.4g) 및 트리에틸아민 (23mL) 의 용액에 건조 THF (20mL) 중 4-메톡시벤조일 클로라이드 (25g) 의 용액을 빙냉 하에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 물 (200mL) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100mL) 로 2 회 추출하였다. 유기 층을 포화 식염수 용액으로 세척한 후, 무수 Na2SO4상에서 건조하였다. 유기 용매를 농축하여 표제 화합물 (29.5g) 을 백색 고체로서 얻었다. 염화티오닐(25mL) 을 상기 백색 고체 화합물에 첨가하고, 반응을 실온에서 1 시간 동안 수행하였다. 반응 혼합물에 5N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 알칼리성으로 만들어, 에틸 아세테이트 (100mL) 로 2 회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하여 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류 제거하여, 상기 식별된 화합물 (22 g) 을 무색 오일로서 얻었다.
(2) 1'-벤질-6-메톡시스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-3-온의 제조
질소 대기 하에서, 무수 톨루엔 (100mL) 중 2-(4-메톡시페닐)-4,4-디메틸-2-옥사졸린 (7.9g) 의 용액에 1.5M 부틸 리튬 헥산 용액 (28mL) 을 빙냉 하에 적가하였다. 동일 온도에서 3 시간 동안 교반한 후, 무수 톨루엔 (20mL) 중의 1-벤질-4-피페리돈 (8g) 을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반한 후, 포화 염화암모늄 수용액 (50mL) 을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (100mL) 로 2 회 추출하였다. 유기 층을 포화 식염수 용액으로 세척한 후, 무수 Na2SO4상에서 건조하였다. 유기 용매를 농축하여 화합물 (8.3g) 을 백색 고체로서 얻었다. 상기 화합물을 메탄올 (50mL) 중에 용해시켜 진한 황산 (4mL) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여, 반응 혼합물을 염기성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (100mL) 로 2 회 추출하였다. 유기 층을 포화 식염수 용액으로 세척한 후, 무수 Na2SO4상에서 건조하였다. 유기 용매를 농축하여 표제 화합물 (6.6g) 을 황색 고체로서 얻었다.
(3) 6-히드록시스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-3-온 히드로클로라이드의 제조
1'-벤질-6-메톡시스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-3-온 (1.8g) 을 염화메틸렌 (20mL) 중에 용해시켰다. 상기 용액에 붕소 트리브로마이드 (1.3mL) 를 빙냉 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반한 후, 1N 수산화나트륨 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (30mL) 로 2 회 추출하였다. 유기 층을 포화 식염수 용액으로 세척한 후 무수 Na2SO4상에서 건조하였다. 유기 용매를 농축하여 화합물 (1.2g) 을 황색 고체로서 얻고, 메탄올 (30mL) 중에 용해시켰다. 상기 용액에 4N 염화수소-에틸 아세테이트 (5mL), 20% 수산화팔라듐-탄소 (300mg) 를 첨가하였다. 혼합물을 수소 대기 하에서 14 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거한 후, 여과액을 농축하여 표제 화합물 (891mg) 을 백색 고체로서 얻었다.
(4) 6-히드록시-3-옥소-N-(5-페닐-2-피라지닐)스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드의 제조
클로로포름 (5mL) 중 6-히드록시스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-3-온 히드로클로라이드 (51mg), 페닐 N-(5-페닐-2-피라지닐)카르바메이트 (58mg) 및 트리에틸아민 (119㎕) 의 혼합물을 80℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 부은 후, 클로로포름 (20mL) 으로 추출하였다. 유기 층을 포화 식염수 용액 (20mL) 으로 세척한 후, 무수 Na2SO4상에서 건조하였다. 유기 용매를 농축하여 잔류물을 얻고, 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제한 후 (헥산/에틸 아세테이트=4/1 내지 1/2) 에틸 에테르-헥산으로부터 재결정화시켜, 표제 화합물 (29mg) 을 무색 결정 (융점 206-208℃) 으로서 얻었다.
실시예 69 내지 79 의 화합물을, 실시예 61 에서 사용된 4-아미노벤조페논 대신에 해당 출발 물질을 사용하여, 실시예 61 에 기재된 동일한 제조 절차에 따라 제조하였다.
실시예 69
트랜스-3-옥소-N-(5-페닐-2-피리미디닐)스피로[5-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드
융점 215-217℃
실시예 70
트랜스-N-[5-(3-플루오로페닐)-2-피리미디닐]-3-옥소스피로[5-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드
융점 205-207℃
실시예 71
트랜스-N-[5-(2-플루오로페닐)-2-피리미디닐]-3-옥소스피로[5-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드
융점 226-228℃
분말 X-선 회절
상기 X-선 회절 분석 데이타는 실시예 32 에서와 동일한 조건으로 측정되었다.
실시예 72
트랜스-3-옥소-N-(4-페닐-2-옥사졸릴)스피로[5-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드
융점 273-275℃
실시예 73
트랜스-N-[5-(2-메틸페닐)-2-피리미디닐]-3-옥소스피로[5-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드
융점 213-215℃
실시예 74
트랜스-N-[5-(3-메틸페닐)-2-피리미디닐]-3-옥소스피로[5-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드
융점 145-147℃
실시예 75
트랜스-N-[5-(3-플루오로메톡시페닐)-2-피리미디닐]-3-옥소스피로[5-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드
융점 157-159℃
실시예 76
트랜스-N-[5-(3-플루오로메틸페닐)-2-피리미디닐]-3-옥소스피로[5-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드
융점 153-155℃
실시예 77
트랜스-N-[5-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-2-피리미디닐]-3-옥소스피로[5-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드
융점 218-220℃
실시예 78
트랜스-N-[5-(2-플루오로-5-메틸페닐)-2-피리미디닐]-3-옥소스피로[5-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드
융점 151-153℃
실시예 79
트랜스-N-[4-(3-플루오로메톡시페닐)-2-옥사졸릴]-3-옥소스피로[5-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드
융점 214-217℃
실시예 80
트랜스-N-[5-(3-히드록시메틸페닐)-2-피리미디닐]-3-옥소스피로[5-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드의 제조
클로로포름 (10mL) 중 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리움 클로라이드 (613mg) 의 용액에 피리딘 (0.489mL), 트랜스-3-옥소스피로[5-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복실산 (300mg) 및 2-아미노-5-브로모피리미딘 (211mg) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다.
전체를 10% 시트르산 수용액, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 식염수 용액으로 세척한 후, 무수 Na2SO4상에서 건조하였다. 유기 용매를 농축하여 잔류물을 얻고, 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제한 후 (헥산/에틸 아세테이트=1/1 내지 1/3 내지 1/4 내지 1/5) 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜, 목적 아미드 (210mg) 를 얻었다. 상기 아미드를 에틸렌글리콜 디메틸 에테르 (3.5mL) 중에 현탁시켜, 물 (0.5mL), 3-히드록시메틸페닐붕산 (95mg), 2M 탄산나트륨 수용액 (0.31mL) 및 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (30mg) 을 여기에 첨가하였다.
혼합물을 2 시간 동안 환류시킨 후, 물로 희석하였다. 전체를 에틸 아세테이트로 추출한 후, 무수 Na2SO4상에서 건조하였다. 유기 용매를 농축하여 잔류물을 얻고, 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제한 후 (에틸 아세테이트/메탄올=1/0 내지 30/1 내지 20/1 내지 15/1), 표제 화합물 (151mg) 을 담황색 결정 (융점 207-209℃) 으로서 얻었다.
실시예 81
트랜스-N-[5-(3-히드록시페닐)-2-피리미디닐]-3-옥소스피로[5-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드의 제조
클로로포름 (7mL) 중 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리움 클로라이드 (622mg) 의 용액에 피리딘 (0.50mL), 트랜스-3-옥소스피로[5-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복실산 (303mg) 및 2-아미노-5-(3-벤질옥시페닐)피리미딘 (340mg) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 전체를 10% 시트르산 수용액, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 식염수 용액으로 세척한 후, 무수 Na2SO4상에서 건조하였다. 유기 용매를 농축하여 잔류물을 얻고, 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제한 후 (헥산/에틸 아세테이트=1/1 내지 1/2 내지 1/4 내지 1/5 내지 1/6) 에틸아세테이트로부터 결정화시켜, 목적 아미드 (210mg) 를 얻었다. 상기 아미드를 메탄올 (5mL) 및 테트라히드로푸란 (5mL) 중에 용해시켜, 10% 팔라듐-탄소 (120mg) 를 첨가하였다. 혼합물을 수소 대기 하의 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 농축하여 잔류물을 얻고, 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (클로로포름/메탄올=50/1 내지 30/1), 고체 화합물을 얻었다. 고체 화합물을 에탄올로 세척한 후 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜, 표제 화합물 (95mg) 을 담황색 결정 (융점 260-262℃) 으로서 얻었다.
실시예 82 내지 89 의 화합물을, 실시예 62 에서 사용된 4-아미노벤조페논 대신에 해당 출발 물질을 사용하여, 실시예 62 에 기재된 동일한 제조 절차에 따라 제조하였다.
실시예 82
트랜스-3-옥소-N-(5-페닐-2-피리미디닐)스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드
융점 189-191℃
실시예 83
트랜스-N-[5-(3-플루오로메틸페닐)-2-피리미디닐]-3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드
융점 199-200℃
실시예 84
트랜스-N-[5-(3-플루오로메톡시페닐)-2-피리미디닐]-3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드
융점 198-200℃
실시예 85
트랜스-3-옥소-N-(6-페닐-1,2,4-트리아진-3-일)스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드
융점 272-275℃
실시예 86
트랜스-N-[5-(2-디플루오로메톡시페닐)-3-피라졸릴]-3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드
융점 239-240℃
실시예 87
트랜스-N-[5-(3-디플루오로메톡시페닐)-3-피라졸릴]-3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드
융점 183-185℃
실시예 88
트랜스-N-[5-(3-플루오로페닐)-3-피라졸릴]-3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드
융점 182-184℃
실시예 89
트랜스-N-[5-(4-플루오로페닐)-3-피라졸릴]-3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드
융점 228-229℃
실시예 90
트랜스-N-(4-벤조일페닐)-3-옥소스피로[7-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드의 제조
(1) 3-시아노-2-히드록시피리딘의 제조
말론알데히드 비스디메틸아세탈 (16.4g) 에 0.5N 염산 (40mL) 을 첨가하였다. 혼합물을 50℃ 에서 20 분 동안 교반한 후, 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물에 트리에틸아민 (16mL), 이어서 2-시아노아세토아미드 (9g) 를 첨가하였다. 전체를 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 60℃ 에서 90 분, 100℃ 에서 2 시간 더 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 농축하여 잔류물을 얻고 에탄올-에틸 에테르로부터 재결정화시켜, 표제 화합물 (7.49 g) 을 얻었다.
(2) 2-브로모-3-시아노피리딘의 제조
테트라부틸암모늄 브로마이드 (35.4g) 및 디포스포러스 펜타옥시드 (15.58g) 를 톨루엔 (100mL) 중에 현탁하였다. 혼합물을 70℃ 에서 30 분 동안 교반한 후, 3-시아노-2-히드록시피리딘 (6.59g) 을 여기에 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 빙수 (200g) 에 붓고, 에틸 아세테이트 (200mL ×2) 로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4상에서 건조하였다. 용매를 농축하여 유성 잔류물을 얻고, 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산/에틸 아세테이트=4/1 내지 3/1) 고체 화합물을 얻었다. 고체 화합물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켜, 표제 화합물 (5.16g) 을 얻었다.
(3) 스피로[7-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-3,4'-디온의 제조
2-브로모-3-시아노피리딘 (2.96g) 및 1,4-시클로헥산디온 모노에틸렌케탈 (3.47g) 을 무수 테트라히드로푸란 (38mL) 중에 용해시켰다. -78℃ 로 냉각한 후, n-부틸 리튬 (1.5M 헥산 용액, 12.64mL) 을 첨가하고 혼합물을 -78℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 온도를 실온으로 승온시켰다. 반응 혼합물을 물 (40mL) 에 붓고, 에틸 아세테이트 (100mL ×3) 로 추출하였다. 유기 층을 무수 MgSO4상에서 건조하였다. 용매를 농축하여 잔류물을 얻고, 에틸 에테르-헥산으로부터 재결정화시켜 이미노에테르 화합물 (2.93g) 을 얻었다. 상기 화합물을 아세톤 (5mL) 및 2N 염산 (30mL) 중에 용해시켰다. 용액을 2 시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 2N 수산화나트륨 수용액을 반응 혼합물에 첨가하여, pH 를 4 로 적정하였다. 전체를 에틸 아세테이트 (100mL ×3) 로 추출하였다. 유기 층을 무수 MgSO4상에서 건조하였다. 용매를 농축하여 잔류물을 얻고, 에테르-헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (1.07g) 을 얻었다.
(4) 시스-4'-히드록시스피로[7-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-3-온의 제조
스피로[7-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-3,4'-디온 (1.6g) 을 테트라히드로푸란 (37mL) 중에 현탁하였다. 0℃ 로 냉각한 후, 리튬 tert-부톡시알루미늄 히드리드 (1.0M 테트라히드로푸란 용액, 9.58mL) 를 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 0℃ 에서 90 분 동안 교반한 후, 1N 염산을 첨가하여 pH 를 2 로 적정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (100mL ×4) 으로 추출하였다. 유기 층을 무수 MgSO4상에서 건조하였다. 용매를 농축하여 표제 화합물 (1.58g) 을 얻었다.
(5) 트랜스-3-옥시스피로[7-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르보니트릴의 제조
시스-4'-히드록시스피로[7-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-3-온 (1.58g) 및 트리에틸아민 (1.81mL) 을 클로로포름 (28mL) 중에 용해시켰다. 0℃ 로 냉각한 후, 염화메탄술포닐 (0.67mL) 를 여기에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 포화 중탄산나트륨 수용액 (50mL) 에 부었다. 전체를 클로로포름 (100mL ×3) 으로 추출하였다. 유기 층을 무수 MgSO4상에서 건조하였다. 용매를 농축하여 유성 잔류물을 얻고, 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산/에틸 아세테이트=2/1 내지 1/2), 고체 화합물을 얻었다. 고체 화합물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켜, 목적 메실레이트 화합물 (2.03g) 을 얻었다. 상기 화합물을 무수 디메틸포름아미드 (30mL) 중에 용해시키고, 시안화트리에틸암모늄 (3.2g) 을 여기에 첨가하였다. 혼합물을 100℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 물 (100mL) 에 부었다. 전체를 에틸 아세테이트 (100mL ×3) 로 추출하였다. 유기 층을 무수 MgSO4상에서 건조하였다. 용매를 농축하여 유성 잔류물을 얻고, 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산/에틸 아세테이트=3/1 내지 2/1), 고체 화합물을 얻었다. 고체 화합물을 에틸 에테르-헥산으로부터 더욱 재결정화시켜, 표제 화합물 (515mg) 을 얻었다.
(6) 트랜스-3-옥소스피로[7-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복실산의 제조
물 (6.6mL) 및 진한 황산 (2.2mL) 을 트랜스-3-옥소스피로[7-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르보니트릴 (515mg) 에 첨가하였다. 혼합물을 13 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 0℃ 로 냉각 후, 4N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH 를 4 로 적정하였다. 침전된 결정을 여과에 의해 수합하였다. 결정을 물, 에탄올 뿐만 아니라 디이소프로필 에테르로 세척한 후 건조하였다. 표제 화합물 (500mg) 을 수득하였다.
(7) 트랜스-N-(4-벤조일페닐)-3-옥소스피로[7-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드의 제조
트랜스-3-옥소스피로[7-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복실산 (26mg) 및 4-아미노벤조페논 (20mg) 을 무수 피리딘 (1mL) 중에 용해시켰다. 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (29mg) 를 여기에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 물 (10mL) 에 부었다. 전체를 에틸 아세테이트 (30mL ×3) 로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 MgSO4상에서 건조하였다. 용매를 농축하여 유성 잔류물을 얻고, 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산/에틸 아세테이트=3/1 내지 2/1) 고체 화합물을 얻었다. 고체 화합물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 더욱 재결정화시켜, 표제 화합물 (30mg) 을 무색 결정 (융점 214-216℃) 으로서 얻었다.
실시예 90-(7) 에서 사용된 4-아미노벤조페논을 적절한 아민으로 대체한 것을 제외하고는, 실질적으로 실시예 90-(7) 에 기재된 절차를 채택하여, 실시예 91 내지 95 의 화합물을 제조하였다.
실시예 91
트랜스-N-[1-(3,5-디플루오로페닐)-4-이미다졸릴]-3-옥소스피로[7-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드
융점 269-271℃
분말 X-선 회절
상기 분말 X-선 회절 분석 데이타를 실시예 32 에서와 동일한 조건으로 측정하였다.
실시예 92
트랜스-3-옥소-N-[2-페닐-4-피리딜]스피로[7-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드
융점 221-223℃
실시예 93
트랜스-3-옥소-N-(1-페닐-4-피라졸릴)스피로[7-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드
융점 240-242℃
실시예 94
트랜스-3-옥소-N-(1-페닐-3-피롤릴)스피로[7-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드
융점 214-217℃
실시예 95
트랜스-N-[1-(4-플루오로페닐)-3-피라졸릴]-3-옥소스피로[7-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드
융점 210-212℃
실시예 57-(6) 에서 사용된 4-아미노벤조페논을 적절한 아민으로 대체한 것을 제외하고는, 실질적으로 실시예 57-(6) 에 기재된 절차를 채택하여, 실시예 96 내지 98 의 화합물을 제조하였다.
실시예 96
트랜스-3-옥소-N-(1-페닐-3-피라졸릴)스피로[4-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드
융점 200-202℃
실시예 97
트랜스-3-옥소-N-(1-페닐-4-피라졸릴)스피로[4-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드
융점 223-225℃
분말 X-선 회절
상기 분말 X-선 회절 분석 데이타는 실시예 32 에서와 동일한 조건으로 측정하였다.
실시예 98
트랜스-N-[1-(3-플루오로페닐)-4-피라졸릴]-3-옥소스피로[4-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드
융점 176-178℃
실시예 62-(6) 에서 사용된 4-아미노벤조페논을 적절한 아민으로 대체한 것을 제외하고는, 실질적으로 실시예 62-(6) 에 기재된 절차를 채택하여, 실시예 99 내지 106 의 화합물을 제조하였다.
실시예 99
트랜스-3-옥소-N-(1-페닐-3-피라졸릴)스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드
융점 249-250℃
실시예 100
트랜스-N-[1-(4-플루오로페닐)-3-피라졸릴]-3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드
융점 254-257℃
실시예 101
트랜스-N-[1-(2-플루오로페닐)-3-피라졸릴]-3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드
융점 239-241℃
실시예 102
트랜스-3-옥소-N-(5-페닐-1,2,4-티아디아졸-3-일)스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드
융점 221-223℃
실시예 103
트랜스-3-옥소-N-(5-페닐-3-이속사졸릴)스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드
융점 259-261℃
실시예 104
트랜스-3-옥소-N-(6-페닐-3-피리딜)스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드
융점 249-251℃
실시예 105
트랜스-3-옥소-N-(2-페닐-3-티아졸릴)스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드
융점 278-280℃
실시예 106
트랜스-3-옥소-N-(2-페닐-1,2,3-트리아졸-4-일)스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드
융점 232-233℃
제형예 1
실시예 1 의 화합물 20.0g, 락토오스 417g, 결정성 셀룰로오스 80g 및 부분적 α-전분 80g 을 V-콘 배합기로 배합하였다. 혼합물에 스테아르산마그네슘 3.0g 을 첨가하고, 전체를 배합하였다. 배합 분말을 통상적 절차로, 각 정제가 150mg 의 중량 및 7.0mm 의 직경을 갖도록 3000 개의 정제로 압축하였다.
150mg 중량 정제 한 개의 내용물은 하기와 같다:
실시예 1 의 화합물 5.0mg
락토오스 104.25mg
결정성 셀룰로오스 20.0mg
부분적 α-전분 20.0mg
스테아르산마그네슘 0.75mg
제형예 2
히드록시프로필셀룰로오스 2910 10.8g 및 폴리에틸렌 글리콜 6000 2.1g 을 정제수 172.5g 중에 용해시켰다. 용액에, 산화티탄 2.1g 을 분산시켜, 코팅액을 얻었다. 제형예 1 에서 제조된 2500 개의 정제에, HICOATER-MINI 를 이용하여 코팅액을 스프레이 코팅하여, 155mg 중량의 막 코팅정을 얻었다.
정제 한 개 (155mg) 의 내용물은 하기와 같다:
제형예 1 에서 제조된 정제 150mg
히드록시프로필셀룰로오스 2910 3.6mg
폴리에틸렌 글리콜 6000 0.7mg
이산화티탄 0.7mg
본 발명의 화합물은 NPY 길항 활성을 나타내며, NPY 에 관련된 다양한 질환, 예를 들어 고혈압, 신장병증, 심장병, 혈관경련, 죽상동맥경화 등과 같은 심혈관계 장애, 과식증, 우울증, 불안, 발작, 간질, 치매, 통증, 알콜중독, 약물 금단 등과같은 중추 신경계 장애, 비만, 당뇨병, 호르몬 비정상, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증 등과 같은 대사계 질환, 성 및 생식계 이상, 위장관계 장애, 호흡기 장애, 염증 또는 녹내장 등의 처치용 약제로서 유용하다.

Claims (34)

  1. 하기 화학식 I 로 나타내는 화합물, 이의 염 또는 에스테르:
    [화학식 I]
    (식 중, Ar1은 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내며, 치환체는 할로겐, 니트로, 저급 알킬, 할로(저급)알킬, 히드록시(저급)알킬, 시클로(저급)알킬, 저급 알케닐, 저급 알콕시, 할로(저급)알콕시, 저급 알킬티오, 카르복실, 저급 알카노일, 저급 알콕시카르보닐, 옥소로 임의 치환된 저급 알킬렌 및 화학식 -Q-Ar2로 나타내는 기로 구성된 군으로부터 선택되고;
    Ar2는 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내며, 치환체는 할로겐, 시아노, 저급 알킬, 할로(저급)알킬, 히드록시(저급)알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 할로(저급)알콕시, 저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노, 저급 알카노일 및 아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
    n 은 0 또는 1 을 나타내고;
    Q 는 단일 결합 또는 카르보닐을 나타내고;
    T, U, V 및 W 는 독립적으로 질소 원자, 또는 할로겐, 저급 알킬, 히드록시 및 저급 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 치환체를 가질 수 있는 메틴기를 나타내며, 상기물 중 두 개 이상이 상기 메틴기를 나타내고;
    X 는 메틴 또는 질소를 나타내고;
    Y 는 저급 알킬로 치환될 수 있는 이미노, 또는 산소를 나타낸다).
  2. 제 1 항에 있어서, Ar1에서의 아릴이 페닐인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, Ar1에서의 헤테로아릴이 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 1,2,4-트리아지닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴놀릴 또는 피리도[3,2-b]피리딜인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, T, U, V 및 W 가 독립적으로 할로겐, 저급 알킬, 히드록시 및 저급 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 치환체를 가질 수 있는 메틴인 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서, T, U, V 및 W 가 독립적으로 할로겐으로 치환될 수 있는메틴인 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, T, U, V 및 W 중 한 개가 질소인 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, Y 가 비치환 이미노 또는 산소인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서, Y 가 산소인 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 I-a 로 나타내는 화합물:
    [화학식 I-a]
    (식 중, Ar1은 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내며, 치환체는 할로겐, 니트로, 저급 알킬, 할로(저급)알킬, 히드록시(저급)알킬, 시클로(저급)알킬, 저급 알케닐, 저급 알콕시, 할로(저급)알콕시, 저급 알킬티오, 카르복실, 저급알카노일, 저급 알콕시카르보닐, 옥소로 임의 치환된 저급 알킬렌 및 화학식 -Q-Ar2로 나타내는 기로 구성된 군으로부터 선택되고;
    Ar2는 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내며, 치환체는 할로겐, 시아노, 저급 알킬, 할로(저급)알킬, 히드록시(저급)알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 할로(저급)알콕시, 저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노, 저급 알카노일 및 아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
    Q 는 단일 결합 또는 카르보닐을 나타내고;
    R1은 수소 원자 또는 할로겐을 나타낸다).
  10. 제 9 항에 있어서, Ar1에서의 아릴이 페닐인 화합물.
  11. 제 9 항에 있어서, Ar1에서의 헤테로아릴이 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 퀴놀릴 또는 피리도[3,2-b]피리딜인 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 I-b 로 나타내는 화합물:
    [화학식 I-b]
    (식 중, Ar1은 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내며, 치환체는 할로겐, 니트로, 저급 알킬, 할로(저급)알킬, 히드록시(저급)알킬, 시클로(저급)알킬, 저급 알케닐, 저급 알콕시, 할로(저급)알콕시, 저급 알킬티오, 카르복실, 저급 알카노일, 저급 알콕시카르보닐, 옥소로 임의 치환된 저급 알킬렌 및 화학식 -Q-Ar2로 나타내는 기로 구성된 군으로부터 선택되고;
    Ar2는 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내며, 치환체는 할로겐, 시아노, 저급 알킬, 할로(저급)알킬, 히드록시(저급)알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 할로(저급)알콕시, 저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노, 저급 알카노일 및 아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
    Q 는 단일 결합 또는 카르보닐을 나타내고;
    T, U, V 및 W 는 독립적으로 질소 원자, 또는 할로겐, 저급 알킬, 히드록시 및 저급 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 치환체를 가질 수 있는 메틴기를 나타내며, 상기물 중 두 개 이상이 상기 메틴기를 나타낸다).
  13. 제 12 항에 있어서, Ar1에서의 아릴이 페닐인 화합물.
  14. 제 12 항에 있어서, Ar1에서의 헤테로아릴이 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐 또는 1,2,4-트리아지닐인 화합물.
  15. 제 12 항에 있어서, T, U, V 및 W 중 한 개가 질소인 화합물.
  16. 제 12 항에 있어서, V 가 질소이고, T, U 및 W 가 각각 비치환 메틴기인 화합물.
  17. 제 1 항에 있어서, N-(4-벤조일페닐)-3-옥소스피로[이소인돌린-1,4'-피페리딘]-1'-카르복사미드, 3-옥소-N-(5-페닐-2-피라지닐)스피로[이소인돌린-1,4'-피페리딘]-1'-카르복사미드, N-(7-메틸-2-퀴놀릴)-3-옥소스피로[이소인돌린-1,4'-피페리딘]-1'-카르복사미드, N-(4-벤조일페닐)-2-메틸-3-옥소스피로[이소인돌린-1,4'-피페리딘]-1'-카르복사미드, N-(4-벤조일페닐)-3,4-디히드로-3-옥소스피로[이소퀴놀린-1(2H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드, 3,4-디히드로-3-옥소-N-(5-페닐-2-피라지닐)스피로[이소퀴놀린-1(2H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드, 3,4-디히드로-N-(7-메틸-2-퀴놀릴)-3-옥소스피로[이소퀴놀린-1(2H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드, N-(4-아세틸페닐)-3,4-디히드로-3-옥소스피로[이소퀴놀린-1(2H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드, 3,4-디히드로-3-옥소-N-[1-(2-퀴놀릴)-4-이미다졸릴]스피로[이소퀴놀린-1(2H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드, 3,4-디히드로-3-옥소-N-(5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)스피로[이소퀴놀린-1(2H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드, 3,4-디히드로-N-[5-(2-메틸-1-프로페닐)-2-피라지닐]-3-옥소스피로[이소퀴놀린-1(2H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드, 3,4-디히드로-3-옥소-N-(3-페닐-5-이속사졸릴)스피로[이소퀴놀린-1(2H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드, N-[1-(7-벤조[b]푸라닐)-4-이미다졸릴]-3,4-디히드로-3-옥소스피로[이소퀴놀린-1(2H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드, N-[1-(3-디플루오로메톡시페닐)-4-이미다졸릴]-3,4-디히드로-3-옥소스피로[이소퀴놀린-1(2H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드, 3,4-디히드로-3-옥소-N-[4-(2-피리딜카르보닐)페닐]스피로[이소퀴놀린-1(2H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드, N-(3,4-디클로로페닐)-3,4-디히드로-3-옥소스피로[이소퀴놀린-1(2H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드, N-[1-(3-클로로페닐)-4-이미다졸릴]-3,4-디히드로-3-옥소스피로[이소퀴놀린-1(2H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드, 3,4-디히드로-3-옥소-N-(5-페닐-2-티아졸릴)스피로[이소퀴놀린-1(2H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드, 3,4-디히드로-3-옥소-N-[5-(2-피리딜)-2-피라지닐]스피로[이소퀴놀린-1(2H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드, 3,4-디히드로-N-(4-메틸-2-벤조티아졸릴)-3-옥소스피로[이소퀴놀린-1(2H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드, N-(5-클로로-2-벤즈옥사졸릴)-3,4-디히드로-3-옥소스피로[이소퀴놀린-1(2H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드, N-(4-벤조일페닐)-3-옥소스피로(이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드, 3-옥소-N-(5-페닐-2-피라지닐)-스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드, N-(7-메틸-2-퀴놀릴)-3-옥소스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드, 3-옥소-N-(3-페닐-5-이속사졸릴)스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드, 3-옥소-N-(7-트리플루오로메틸피리도[3,2-b]피리딘-2-일)스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드, 3-옥소-N-(5-페닐-2-피리미디닐)스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드, 3-옥소-N-[1-(3-퀴놀릴)-4-이미다졸릴]스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드, 3-옥소-N-(5-페닐-3-피라졸릴)스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드, N-[5-(4-클로로페닐)-3-피라졸릴]-3-옥소스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드, 3-옥소-N-[5-(3-퀴놀릴)-3-피라졸릴]스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드, N-[5-(3-플루오로페닐)-2-피리미디닐]-3-옥소스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드, 3-옥소-N-[5-(3-트리플루오로메틸페닐)-2-피리미디닐]스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드, N-[5-(3-클로로페닐)-2-피리미디닐]-3-옥소스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드, N-(7-디플루오로메톡시피리도[3,2-b]피리딘-2-일)-3-옥소스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드, 3-옥소-N-(5-페닐-1,2,4-티아디아졸-3-일)스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드, N-{1-[3-(2-히드록시에틸)페닐]-4-이미다졸릴}-3-옥소스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드, N-[4-(1-에틸-2-이미다졸릴)페닐]-3-옥소스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드, N-[1-(3-메톡시페닐)-4-이미다졸릴]-3-옥소스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드, 6-플루오로-3-옥소-N-(5-페닐-2-피라지닐)스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드, 6-플루오로-3-옥소-N-(5-페닐-2-피리미디닐)스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드, 5-플루오로-3-옥소-N-(5-페닐-2-피라지닐)스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드, 5-플루오로-3-옥소-N-(5-페닐-2-피리미디닐)스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드, N-(4-벤조일페닐)-3,4-디히드로-3-옥소스피로[1H-2-벤조피란-1,4'-피페리딘]-1'-카르복사미드, 3,4-디히드로-3-옥소-N-(5-페닐-2-피라지닐)스피로[1H-2-벤조피란-1,4'-피페리딘]-1'-카르복사미드, N-(5-벤조일-2-피라지닐)-3,4-디히드로-3-옥소스피로[1H-2-벤조피란-1,4'-피페리딘]-1'-카르복사미드, 트랜스-N-(4-벤조일페닐)-3'-옥소스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-카르복사미드, 트랜스-3'-옥소-N-(5-페닐-2-피라지닐)스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-카르복사미드, 트랜스-3'-옥소-N-(1-페닐-4-이미다졸릴)스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-카르복사미드, 트랜스-3'-옥소-N-(5-페닐-2-피리미디닐)스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-카르복사미드, 트랜스-N-[1-(3,5-디플루오로페닐)-4-이미다졸릴]-3'-옥소스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-카르복사미드, 트랜스-3'-옥소-N-(5-페닐-3-피라졸릴)스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-카르복사미드, 트랜스-N-[1-(2-플루오로페닐)-4-이미다졸릴]-3'-옥소스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-카르복사미드, 트랜스-N-(4-아세틸-3-트리플루오로메틸페닐)-3'-옥소스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-카르복사미드, 트랜스-3'-옥소-N-[1-(3-퀴놀릴)-4-이미다졸릴]스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-카르복사미드, 트랜스-N-[1-(3-시아노페닐)-4-이미다졸릴]-3'-옥소스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-카르복사미드, 트랜스-N-(4-벤조일페닐)-3-옥소스피로[4-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드, 트랜스-3-옥소-N-(5-페닐-2-피라지닐)스피로[4-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드, 트랜스-3-옥소-N-(3-페닐-5-이속사졸릴)스피로[4-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드, 트랜스-3-옥소-N-(5-페닐-2-피리미디닐)스피로[4-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드, 트랜스-N-(4-벤조일페닐)-3-옥소스피로[5-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드, 트랜스-N-(4-벤조일페닐)-3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드, N-[5-(4-히드록시페닐)-2-피라지닐]-3-옥소스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드, N-[5-(3-히드록시페닐)-2-피라지닐]-3-옥소스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드, 4-플루오로-3-옥소-N-(5-페닐-2-피리미디닐)스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드, 7-플루오로-3-옥소-N-(5-페닐-2-피리미디닐)스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드, 6-에틸-3-옥소-N-(5-페닐-2-피라지닐)스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드, 6-히드록시-3-옥소-N-(5-페닐-2-피라지닐)스피로(이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드, 트랜스-3-옥소-N-(5-페닐-2-피리미디닐)스피로[5-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드, 트랜스-N-[5-(3-플루오로페닐)-2-피리미디닐]-3-옥소스피로[5-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드, 트랜스-N-[5-(2-플루오로페닐)-2-피리미디닐]-3-옥소스피로[5-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드, 트랜스-3-옥소-N-(4-페닐-2-옥사졸릴)스피로[5-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드, 트랜스-N-[5-(2-메틸페닐)-2-피리미디닐]-3-옥소스피로[5-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드, 트랜스-N-[5-(3-메틸페닐)-2-피리미디닐]-3-옥소스피로[5-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드, 트랜스-N-[5-(3-플루오로메톡시페닐)-2-피리미디닐]-3-옥소스피로[5-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드, 트랜스-N-[5-(3-플루오로메틸페닐)-2-피리미디닐]-3-옥소스피로[5-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드, 트랜스-N-[5-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-2-피리미디닐]-3-옥소스피로[5-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드, 트랜스-N-[5-(2-플루오로-5-메틸페닐)-2-피리미디닐]-3-옥소스피로[5-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드, 트랜스-N-[4-(3-플루오로메톡시페닐)-2-옥사졸릴]-3-옥소스피로[5-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드, 트랜스-N-[5-(3-히드록시메틸페닐)-2-피리미디닐]-3-옥소스피로[5-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드, 트랜스-N-[5-(3-히드록시페닐)-2-피리미디닐]-3-옥소스피로[5-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드, 트랜스-3-옥소-N-(5-페닐-2-피리미디닐)스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드, 트랜스-N-[5-(3-플루오로메틸페닐)-2-피리미디닐]-3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드, 트랜스-N-[5-(3-플루오로메톡시페닐)-2-피리미디닐]-3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드, 트랜스-3-옥소-N-(6-페닐-1,2,4-트리아진-3-일)스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드, 트랜스-N-[5-(2-디플루오로메톡시페닐)-3-피라졸릴]-3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드, 트랜스-N-[5-(3-디플루오로메톡시페닐)-3-피라졸릴]-3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드, 트랜스-N-[5-(3-플루오로페닐)-3-피라졸릴]-3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드, 트랜스-N-[5-(4-플루오로페닐)-3-피라졸릴]-3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드, 트랜스-N-(4-벤조일페닐)-3-옥소스피로[7-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드, 트랜스-N-[1-(3,5-디플루오로페닐)-4-이미다졸릴-3-옥소스피로[7-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드, 트랜스-3-옥소-N-[2-페닐-4-피리딜]스피로[7-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드, 트랜스-3-옥소-N-(1-페닐-4-피라졸릴)스피로[7-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드, 트랜스-3-옥소-N-(1-페닐-3-피롤릴)스피로[7-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드, 트랜스-N-[1-(4-플루오로페닐)-3-피라졸릴]-3-옥소스피로[7-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드, 트랜스-3-옥소-N-(1-페닐-3-피라졸릴)스피로[4-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드, 트랜스-3-옥소-N-(1-페닐-4-피라졸릴)스피로[4-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드, 트랜스-N-[1-(3-플루오로페닐)-4-피라졸릴-3-옥소스피로[4-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드, 트랜스-3-옥소-N-(1-페닐-3-피라졸릴)스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드, 트랜스-N-[1-(4-플루오로페닐)-3-피라졸릴]-3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드, 트랜스-N-[1-(2-플루오로페닐)-3-피라졸릴]-3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드, 트랜스-3-옥소-N-(5-페닐-1,2,4-티아디아졸-3-일)스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드, 트랜스-3-옥소-N-(5-페닐-3-이속사졸릴)스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드, 트랜스-3-옥소-N-(6-페닐-3-피리딜)스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드, 트랜스-3-옥소-N-(2-페닐-3-티아졸릴)스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드 또는 트랜스-3-옥소-N-(2-페닐-1,2,3-트리아졸-4-일)스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드인 화합물.
  18. 제 1 항에 있어서, 3-옥소-N-(5-페닐-2-피라지닐)-스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드인 화합물.
  19. 제 1 항에 있어서, 3-옥소-N-(7-트리플루오로메틸피리도[3,2-b]피리딘-2-일)스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드인 화합물.
  20. 제 1 항에 있어서, N-[5-(3-플루오로페닐)-2-피리미디닐]-3-옥소스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복사미드인 화합물.
  21. 제 1 항에 있어서, 트랜스-3'-옥소-N-(5-페닐-2-피리미디닐)스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-카르복사미드인 화합물.
  22. 제 1 항에 있어서, 트랜스-3'-옥소-N-[1-(3-퀴놀릴)-4-이미다졸릴]스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-카르복사미드인 화합물.
  23. 제 1 항에 있어서, 트랜스-3-옥소-N-(5-페닐-2-피라지닐)스피로[4-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드인 화합물.
  24. 제 1 항에 있어서, 트랜스-N-[5-(3-플루오로페닐)-2-피리미디닐]-3-옥소스피로[5-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드인 화합물.
  25. 제 1 항에 있어서, 트랜스-N-[5-(2-플루오로페닐)-2-피리미디닐]-3-옥소스피로[5-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드인 화합물.
  26. 제 1 항에 있어서, 트랜스-N-[1-(3,5-디플루오로페닐)-4-이미다졸릴]-3-옥소스피로[7-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드인 화합물.
  27. 제 1 항에 있어서, 트랜스-3-옥소-N-(1-페닐-4-피라졸릴)스피로[4-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드인 화합물.
  28. 제 1 항에 있어서, 트랜스-3-옥소-N-(1-페닐-3-피라졸릴)스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드인 화합물.
  29. 제 1 항에 있어서, 트랜스-3-옥소-N-(2-페닐-1,2,3-트리아졸-4-일)스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복사미드인 화합물.
  30. 하기 화학식 I-1 의 화합물, 이들의 염 또는 에스테르의 제조 방법에 있어서:
    [화학식 I-1]
    (식 중, Ar1은 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내며, 치환체는 할로겐, 니트로, 저급 알킬, 할로(저급)알킬, 히드록시(저급)알킬, 시클로(저급)알킬, 저급 알케닐, 저급 알콕시, 할로(저급)알콕시, 저급 알킬티오, 카르복실, 저급 알카노일, 저급 알콕시카르보닐, 옥소로 임의 치환된 저급 알킬렌 및 화학식 -Q-Ar2로 나타내는 기로 구성된 군으로부터 선택되고;
    Ar2는 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내며, 치환체는 할로겐, 시아노, 저급 알킬, 할로(저급)알킬, 히드록시(저급)알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 할로(저급)알콕시, 저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노, 저급 알카노일 및 아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
    Q 는 단일 결합 또는 카르보닐을 나타내고;
    T, U, V 및 W 는 독립적으로 질소 원자, 또는 할로겐, 저급 알킬, 히드록시 및 저급 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 치환체를 가질 수 있는 메틴기를 나타내며, 상기물 중 두 개 이상이 상기 메틴기를 나타내고;
    n 및 Y 는 상기에 기재된 바와 동일한 의미를 갖는다);
    하기 화학식 II 의 화합물을:
    [화학식 II]
    (식 중, Ar1p는 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내며, 치환체는 할로겐, 니트로, 저급 알킬, 할로(저급)알킬, 시클로(저급)알킬, 저급 알케닐, 저급 알콕시, 할로(저급)알콕시, 저급 알킬티오, 저급 알카노일, 저급 알콕시카르보닐, 화학식 -Qp-Ar2p의 기 및 임의로 보호된, 옥소로 임의 치환된 저급 알킬렌, 히드록시(저급)알킬 또는 카르복실기로 구성된 군으로부터 선택되고;
    Ar2p는 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내며, 치환체는 할로겐, 시아노, 저급 알킬, 할로(저급)알킬, 저급 알콕시, 할로(저급)알콕시, 디-저급 알킬아미노, 저급 알카노일, 아릴 및 임의로 보호된, 히드록시(저급)알킬, 히드록시 또는 저급 알킬 아미노기로 구성된 군으로부터 선택되고;
    Ar3은 할로겐 또는 니트로로 치환될 수 있는 페닐을 나타내고;
    Qp는 단일 결합 또는 임의로 보호된 카르보닐을 나타낸다);
    하기 화학식 III 의 화합물과 반응시켜:
    [화학식 III]
    (식 중, n 은 0 또는 1 을 나타내며;
    t, u, v 및 w 는 독립적으로 질소 원자, 또는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 및 임의로 보호된 히드록시로 구성된 군으로부터 선택되는 치환체를 가질 수 있는 메틴기를 나타내며, 상기물 중 두 개 이상이 상기 메틴기를 나타내고;
    Y 는 저급 알킬로 치환될 수 있는 이미노 또는 산소 원자를 나타낸다);
    하기 화학식 IV-1 의 화합물을 얻은 후:
    [화학식 IV-1]
    (식 중, Ar1p, n, t, u, v, w 및 Y 는 상기 기재된 바와 동일한 의미를 갖는다);
    선택적으로, 보호기를 제거하는 것을 포함하는 방법.
  31. 하기 화학식 I-2 의 화합물, 이들의 염 또는 에스테르의 제조 방법에 있어서:
    [화학식 I-2]
    (식 중, Ar1은 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내며, 치환체는 할로겐, 니트로, 저급 알킬, 할로(저급)알킬, 히드록시(저급)알킬, 시클로(저급)알킬, 저급 알케닐, 저급 알콕시, 할로(저급)알콕시, 저급 알킬티오, 카르복실, 저급 알카노일, 저급 알콕시카르보닐, 옥소로 임의 치환된 저급 알킬렌 및 화학식 -Q-Ar2로 나타내는 기로 구성된 군으로부터 선택되고;
    Ar2는 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내며, 치환체는 할로겐, 시아노, 저급 알킬, 할로(저급)알킬, 히드록시(저급)알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 할로(저급)알콕시, 저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노, 저급 알카노일 및 아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
    Q 는 단일 결합 또는 카르보닐을 나타내고;
    T, U, V 및 W 는 독립적으로 질소 원자, 또는 할로겐, 저급 알킬, 히드록시 및 저급 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 치환체를 가질 수 있는 메틴기를 나타내며, 상기물 중 두 개 이상이 상기 메틴기를 나타내고;
    n 및 Y 는 상기에 기재된 바와 동일한 의미를 갖는다);
    하기 화학식 V 의 화합물을:
    [화학식 V]
    (식 중, Ar1p는 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내며, 치환체는 할로겐, 니트로, 저급 알킬, 할로(저급)알킬, 시클로(저급)알킬, 저급 알케닐, 저급 알콕시, 할로(저급)알콕시, 저급 알킬티오, 저급 알카노일, 저급 알콕시카르보닐, 화학식 -Qp-Ar2p의 기 및 임의로 보호된, 옥소로 임의 치환된 저급 알킬렌, 히드록시(저급)알킬 또는 카르복실기로 구성된 군으로부터 선택되고;
    Ar2p는 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내며, 치환체는 할로겐, 시아노, 저급 알킬, 할로(저급)알킬, 저급 알콕시, 할로(저급)알콕시, 디-저급 알킬아미노, 저급 알카노일, 아릴 및 임의로 보호된, 히드록시(저급)알킬, 히드록시 또는 저급 알킬 아미노기로 구성된 군으로부터 선택되고;
    Qp는 단일 결합 또는 임의로 보호된 카르보닐을 나타낸다);
    하기 화학식 VI 의 카르복실산 또는 그의 반응성 유도체와 반응시켜:
    [화학식 VI]
    (식 중, n 은 0 또는 1 을 나타내며;
    t, u, v 및 w 는 독립적으로 질소 원자, 또는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 및 임의로 보호된 히드록시로 구성된 군으로부터 선택되는 치환체를 가질 수 있는 메틴기를 나타내며, 상기물 중 두 개 이상이 상기 메틴기를 나타내고;
    Y 는 저급 알킬로 치환될 수 있는 이미노 또는 산소 원자를 나타낸다);
    하기 화학식 IV-2 의 화합물을 얻은 후:
    [화학식 IV-2]
    (식 중, Ar1p, n, t, u, v, w 및 Y 는 상기에 기재된 바와 동일한 의미를 갖는다);
    선택적으로, 보호기를 제거하는 것을 포함하는 방법.
  32. 하기 화학식 I 의 화합물, 이들의 염 또는 에스테르를 활성 성분으로서 함유하는 신경펩티드 Y 수용체 길항제:
    [화학식 I]
    (식 중, Ar1은 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내며, 치환체는 할로겐, 니트로, 저급 알킬, 할로(저급)알킬, 히드록시(저급)알킬, 시클로(저급)알킬, 저급 알케닐, 저급 알콕시, 할로(저급)알콕시, 저급 알킬티오, 카르복실, 저급 알카노일, 저급 알콕시카르보닐, 옥소로 임의 치환된 저급 알킬렌 및 화학식 -Q-Ar2로 나타내는 기로 구성된 군으로부터 선택되고;
    Ar2는 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내며, 치환체는 할로겐, 시아노, 저급 알킬, 할로(저급)알킬, 히드록시(저급)알킬, 히드록시, 저급 알콕시,할로(저급)알콕시, 저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노, 저급 알카노일 및 아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
    n 은 0 또는 1 을 나타내고;
    Q 는 단일 결합 또는 카르보닐을 나타내고;
    T, U, V 및 W 는 독립적으로 질소 원자, 또는 할로겐, 저급 알킬, 히드록시 및 저급 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 치환체를 가질 수 있는 메틴기를 나타내며, 상기물 중 두 개 이상이 상기 메틴기를 나타내고;
    X 는 메틴 또는 질소를 나타내고;
    Y 는 저급 알킬로 치환될 수 있는 이미노 또는 산소를 나타낸다).
  33. 하기 화학식 I 의 화합물, 이들의 염 또는 에스테르를 활성 성분으로서 함유하는 과식증, 비만 또는 당뇨병의 처치용 약제:
    [화학식 I]
    (식 중, Ar1은 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내며, 치환체는할로겐, 니트로, 저급 알킬, 할로(저급)알킬, 히드록시(저급)알킬, 시클로(저급)알킬, 저급 알케닐, 저급 알콕시, 할로(저급)알콕시, 저급 알킬티오, 카르복실, 저급 알카노일, 저급 알콕시카르보닐, 옥소로 임의 치환된 저급 알킬렌 및 화학식 -Q-Ar2로 나타내는 기로 구성된 군으로부터 선택되고;
    Ar2는 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내며, 치환체는 할로겐, 시아노, 저급 알킬, 할로(저급)알킬, 히드록시(저급)알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 할로(저급)알콕시, 저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노, 저급 알카노일 및 아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
    n 은 0 또는 1 을 나타내고;
    Q 는 단일 결합 또는 카르보닐을 나타내고;
    T, U, V 및 W 는 독립적으로 질소 원자, 또는 할로겐, 저급 알킬, 히드록시 및 저급 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 치환체를 가질 수 있는 메틴기를 나타내며, 상기물 중 두 개 이상이 상기 메틴기를 나타내고;
    X 는 메틴 또는 질소를 나타내고;
    Y 는 저급 알킬로 치환될 수 있는 이미노, 또는 산소를 나타낸다).
  34. 하기 화학식 VI-1 의 화합물:
    [화학식 VI-1]
    (식 중, t, u, v 및 w 는 독립적으로 질소 원자, 또는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 및 임의로 보호된 히드록시로 구성된 군으로부터 선택되는 치환체를 가질 수 있는 메틴기를 나타내며, 상기물 중 두 개 이상이 상기 메틴기를 나타낸다).
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