KR20020019973A - 세포 유착 억제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 R3-L-L'-R1의 세포 유착 억제제에 대해 개시한다. 본 발명의 억제제는 VLA-4 분자와 상호작용하여, VLA-4 의존성 세포 유착을 억제한다. 본 발명은 또한 이러한 세포 유착 억제제를 제조하는 방법 및 이용하는 방법은 물론, 이를 함유하는 약학 조성물에 대해 개시한다.

Description

세포 유착 억제제{CELL ADHESION INHIBITORS}
세포 유착은 세포가 서로 상호작용하거나, 특정 표적을 향해 이동하거나, 세포외 기질내에 국소화하는 데 이용되는 과정이다. 이러한 세포 유착은 많은 생물학적 현상의 기본 기전 중 하나를 이룬다. 예를 들어, 세포 유착은 조혈 세포를 내피 세포에 유착시키고, 이어서 이들 조혈 세포를 혈관으로부터 상처 부위로 이동시키는 역할을 한다. 이처럼, 세포 유착은 포유동물에서 염증 및 면역 반응과 같은 병리에서 역할을 한다.
세포 유착에 대한 분자적 기초에 대한 연구는, 총체적으로 세포 유착 분자 또는 수용체라고 알려진 다양한 세포-표면 거대분자들이 세포-세포 및 세포-기질 상호 작용을 매개함을 밝혔다. 예를 들어, "인테그린" 이라고 불리는 상위과 단백질들이 조혈 세포와 이들의 미소환경 사이의 유착성 상호 작용에서 핵심 매개자이다(M.E. Helmer의 문헌["VLA Proteins in the Integrin Family: Structures, Functions, and Their Role on Leukocytes.",Ann. Rev. Immunol., 8, p.365(1990)]). 인테그린은 α와 β로 불리는 두개의 서브유닛으로 구성되는 비공유 이종이량체 복합체이다. 적어도 12가지의 상이한 α서브유닛(α1-α6, α-L, α-M, α-X, α-IIB, α-V, 및 α-E)와 적어도 9가지의 상이한 β(β1-β9)서브유닛이 있다. 그 α및 β서브유닛 성분의 유형에 따라 각 인테그린 분자가 하위과로분류된다.
매우 늦은 항원-4("VLA-4")로도 알려진 α4β1 인테그린, CD49d/CD29는 다양한 세포-세포 및 세포-기질 유착성 상호작용에 참여하는 백혈구 세포 표면 수용체이다(M.E. Hemler의 문헌[Ann. Rev. Immunol., 8, p.365(1990)]). 이것은 사이토카인-유도성 내피 세포 표면 단백질, 혈관 세포 유착 분자-1("VCAM-1"), 및 세포외 매트릭스 단백질 피브로넥틴("FN")을 위한 수용체로 작용한다(Ruegg 등의 문헌[J. Cell Biol., 177, p.179(1991)]; Wayner 등의 문헌[J. Cell Biol., 105, p.1873(1987)]; Kramer 등의 문헌[J. Biol. Chem., 264, p.4684(1989)]; Gehlsen 등의 문헌[Science, 24, p1228(1988)]). 항-VLA4 단일 클론 항체("mAb's")는 시험관내 및 생체내에서 VLA4-의존성 유착성 상호작용을 억제하는 것으로 밝혀졌다(Ferguson 등의 문헌[Proc. Natl. Acad. Sci., 88, p.8072(1991)]; Ferguson 등의 문헌[J. Immunol., 150, p.1172(1993)]). 생체내 실험의 결과는 VLA-4-의존성 세포 유착의 이러한 억제가 몇가지 염증성 및 자가면역 병리를 예방 또는 억제할 수도 있음을 제안한다(R. L. Lobb 등의 문헌["The Pathophysiologic Role of α4 Integrins In Vivo",J. Clin. Invest., 94, pp.1722-28(1994)]).
이러한 진전에도 불구하고, 작고 특이적인 VLA-4-의존성 세포 유착 억제제가 요구되는 실정이다. 이러한 억제제는 경구 투여될 수 있는 것이 이상적이다. 이러한 화합물은 세포 유착 및 VLA-4 결합에 의해 매개되는 다양한 병리의 치료, 예방 또는 억제에 유용한 제제를 제공할 것이다.
발명의 개요
본 발명은 리간드가 VLA-4에 결합하는 것을 특이적으로 억제하는 신규의 비펩티드 화합물에 관한 것이다. 이들 화합물은 VLA-4-매개 세포 유착 및 그 유착과 관련된 병리(예, 염증 및 면역 반응)의 억제, 예방 및 저해에 유용하다. 본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 다른 치료제 또는 예방제와 함께 사용되어 세포 유착을 억제, 방지 또는 저해할 수 있다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 함유하는 약학 조성물과 세포 유착의 억제를 위해 본 발명의 화합물 및 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.
본 발명의 한 구체예에 따르면, 이들 신규 화합물, 조성물 및 방법은 염증성 및 면역 질병 치료에 유용하게 이용된다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 이를 위한 중간체를 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 한 양상은 하기 화학식 (I)의 세포 유착 억제제에 관한 것이다:
R3-L-L'-R1(I)
R1은 H, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, Cy, Cy-C1-10알킬, Cy-C1-10알케닐, 또는 Cy-C1-10알키닐이다.
L'은 1∼5개의 탄소쇄 원자를 보유하는 탄화수소 링커부이며, (i) -C(O)-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-NRc-, -NRc-C(O)-, NRc-C(O)-NRd-, -NRc-C(O)-O-, -O-C(O)-NRc-, -S(O)m-, -SO2-NRc, -NRc-SO2-, -NRc-C(NRm)-, -O-, -NRc-, 및 -Cy 기들 중 하나 이상(예, 1, 2, 또는 3)이 임의로 개재되어 있거나, 또는 말단에 부착되어 있거나, 또는 (ii) Rb에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
L은 1∼14개의 탄소쇄 원자를 보유하는 탄화 수소 링커부이며, (i) -C(O)-, -O-C(O), -C(O)-O-, -C(O)-NRc-, -NRc-C(O)-, -NRc-C(O)-NRd-, -NRc-C(O)-O-, -O-C(O)-NRc-, -S(O)m-, -SO2-NRc-, -NRc-SO2-, -O-, -NRc-, 및 Cy 기들 중 하나 이상(예, 1∼5, 1∼4, 또는 1∼3)이 임의로 개재되어 있거나, 또는 말단에 부착되어 있거나, 또는 (ii) Rb에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
R3는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴 융합된 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 아르알킬, 아릴 치환된 알케닐 또는 알키닐, 시클로알킬 치환된 알킬, 시클로알케닐 치환된 시클로알킬, 비아릴, 알케녹시, 알키녹시, 아르알콕시, 아릴 치환된 알케녹시, 아릴 치환된 알키녹시, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 아릴 치환된 알킬아미노, 아릴 치환된 알케닐아미노, 아릴 치환된 알키닐아미노, 아릴옥시, 아릴아미노, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴 치환된 알킬, 헤테로시클릴 치환된 아미노, 카르복시알킬 치환된 아르알킬, 또는 옥소카르보시클릴 융합된아릴이며; 또는 R3는 하기 화학식 (i)의 부이다:
(i)
Y5는 -CO-, -O-CO-, -SO2-, 또는 -PO2-이다.
R4와 R6각각은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴 융합된 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 아르알킬, 아릴 치환된 알케닐 또는 알키닐, 시클로알킬 치환된 알킬, 시클로알케닐 치환된 시클로알킬, 비아릴, 알케녹시, 알키녹시, 아르알콕시, 아릴 치환된 알케녹시, 아릴 치환된 알키녹시, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 아릴 치환된 알킬아미노, 아릴 치환된 알케닐아미노, 아릴 치환된 알키닐아미노, 아릴옥시, 아릴아미노, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴 치환된 알킬, 헤테로시클릴 치환된 아미노, 카르복시알킬 치환된 아르알킬, 옥소카르보시클릴 융합된 아릴, 또는 아르기닌, 아스파라긴, 글루타민, S-메틸 시스테인, 메티오닌 및 이들의 해당하는 설폭시드 및 설폰 유도체, 시클로헥실알라닌, 루신, 이소루신, 알로-이소루신, t-루신, 노르루신, 페닐알라닌, 페닐글리신, 티로신, 트립토판, 프롤린, 알라닌, 오르니틴, 히스티딘, 글루타민, 노르발린, 발린, 트레오닌, 세린, 베타-시아노알라닌, 2-아미노부티르산 및 알로트레오닌으로 구성된 군에서 선택되는 아미노산 측쇄이다.
R5는 수소, 아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 또는 아릴 치환된 알킬이다. R5와 R6는 이들이 부착된 원자와 함께 5∼7원 헤테로사이클을 형성할 수도 있음을 주목하기 바란다.
전술한 Cy 각각은 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴을 나타낸다. 전술한 알킬, 알케닐 및 알키닐 각각은 Ra에서 독립적으로 선택되는 1∼4개의 치환기로 임의로 치환된다. 또한, 전술한 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴 각각은 Rb에서 독립적으로 선택되는 1∼4개의 치환기로 임의로 치환된다.
Ra는 Cy(Rb에서 독립적으로 선택되는 1∼4개의 치환기로 임의로 치환됨), -ORc, -NO2, -할로겐, -S(O)mRc, -SRc, -S(O)2ORc, -S(O)2NRcRd, -NRcRd, -O(CReRf)nNRcRd, -C(O)Rd, -CO2Rc, -P(O)(ORc)(ORd), -P(O)(Rc)(ORd), -S(O)mORc, -C(O)NRcRj, -CO2(CReRf)nCONRcRd, -OC(O)Rc, -CN, -NRcC(O)Rd, -OC(O)NRcRd, -NRcC(O)ORd, -NRcC(O)NRdRe, -CRc(NORd),-CF3, -OCF3, 및 옥소로 구성된 군에서 선택된다.
Rb는 Ra, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, 아릴-C1-10알킬, 및 헤테로아릴-C1-10알킬에서 선택되는 기이며, 이때 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 및 헤테로아릴 각각은 Rg에서 독립적으로 선택되는 기로 임의로 치환된다.
Rc, Rd, Re, 및 Rf각각은 독립적으로 H, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, Cy 및 Cy-C1-10알킬에서 선택되며, 이때 알킬, 알케닐, 알키닐 및 Cy 각각은 Rg에서 독립적으로 선택되는 1∼4개의 치환기로 임의로 치환된다.
Rg는 할로겐, 아미노(-NH2, (모노- 또는 디-)알킬아미노, (모노- 또는 디-)알케닐아미노, (모노-, 또는 디-)알키닐아미노, (모노- 또는 디-)시클로알킬아미노, (모노-, 또는 디-)시클로알케닐아미노, (모노- 또는 디-)헤테로시클릴아미노, (모노- 또는 디)아릴아미노, 및 (모노- 또는 디-)헤테로아릴아미노 포함), 카르복시, -COO-C1-4알킬, -P(O)(OH)2, -P(O)(OH)(O-C1-4알킬), -P(O)(C1-4알킬)2, -P(O)(OH)(C1-4알킬), -P(O)(O-C1-4알킬)(C1-4알킬), -SO2-C1-4알킬, -CO-NH2, -CO-NH(C1-4알킬), -CO-N(C1-4알킬)2, -C1-4알킬, -C1-4알콕시, 아릴, 아릴-C1-4알콕시, 히드록시, CF3, 및 아릴옥시이다.
Rm은 H, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, Cy, Cy-C1-10알킬, C1-10아실, C1-10알킬-설포닐, 또는 C1-10알콕시이다.
Rj는 H, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, 시아노, 아릴, 아릴-C1-10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-10알킬, 또는 -SO2Rk(Rk는 C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, 또는 아릴이다)이다.
Rc와 Rd는 이들이 부착된 원자와 함께, O, N, 및 S에서 독립적으로 선택되는 0∼2개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 5∼7원 헤테로시클릭 고리를 임의로 형성할 수 있다. 유사하게, Re와 Rf는 이들이 부착된 원자와 함께 O, N, 및 S에서 독립적으로 선택되는 0∼2개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 5∼7원 고리를 임의로 형성할 수 있다.
m은 0, 1, 또는 2이며, n은 1∼10의 정수이다.
L이 포화되고(예, C1-4알킬렌 쇄) 1∼4개의 탄소쇄 원자를 보유하는 경우, L은 O, N, S에서 선택되는 헤테로원자를 포함해야만 하거나, 또는 R3는 o-메틸페닐-우레이도-페닐-CH2- 부를 포함해야만 하거나, 또는 R1은 단지 하나의 시클릭기(예, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴)를 포함해야만 한다.
한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 식 Z1-La-Z2-를 갖는 R1을 포함하며, 이때 Z1은 시클로알킬, 시클로알킬-C1-10알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐-C1-10알킬, 아릴, 아릴-C1-10알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-10알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴-C1-10알킬이며; La는 -C(O)-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-NRc-, -NRc-C(O)-, -NRc-C(O)-NRd-, -NRc-C(O)-O-, -O-C(O)-NRc-, -S(O)m-, -SO2-NRc-, -NRc-SO2-, -O-, -NRc-, 또는 결합이며(m, Rc및 Rd는 전술한 바와 같음); 그리고 Z2는 시클로알킬, 시클로알킬-C1-10알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐-C1-10알킬, 아릴, 아릴-C1-10알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-10알킬 또는 결합이다. 한 구체예에서, Z1은 시클로알킬, 시클로알킬-C1-10알킬, 아릴, 아릴-C1-10알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-10알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴-C1-10알킬이며; La는 -O-C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-NRc-, -NRc-C(O)-, -SO2, -SO2-NRc, -NRc-SO2-, -O-, -NRc-, 또는 결합이며; Z2는 아릴, 아릴-C1-10알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-10알킬, 또는 결합이다. 한 구체예에서, Z1은 아릴, 아릴-C1-5알킬, 헤테로시클릴,헤테로시클릴-C1-5알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴-C1-5알킬이며; La는 -O-C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-NRc-, -NRc-C(O)-, -SO2-, 또는 결합이며; Z2는 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-5알킬, 또는 결합이다. 한 구체예에서, Z1은 Cy, -CO-Rd, 할로겐, 옥소, 아릴 치환된 알케닐로 임의 치환된 페닐이며; La는 -O-C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-NRc-, -NRc-C(O)-, 또는 -SO2-이며; Z2는 헤테로시클릴 또는 결합이다.
한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 (ii)의 R1을 포함한다:
(ii)
상기 식에서, R9는 C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, Cy, Cy-C1-10알킬, Cy-C2-10알케닐, 또는 Cy-C2-10알키닐이며; R10과 R11은 각각 독립적으로 수소, 아릴, 알킬, 알케닐, 또는 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 아릴 치환된 알킬이며; R12는 H, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, 아릴, 아릴-C1-10알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴-C1-10알킬이다. Cy는 전술한 바와 같다. 알킬, 알케닐 및 알키닐 각각은 Ra에서 독립적으로 선택되는 1∼4개의 치환기로 임의로 치환되며, 아릴과 헤테로아릴은 Rb에서 독립적으로 선택되는 1∼4개의 치환기로 임의로 치환된다. Ra와 Rb는 전술한 바와 같다. R11과 R12및 이들이 부착된 탄소는 N, O, 및 S에서 선택되는 0∼2개의 헤테로원자를 포함하는 3∼7원 모노- 또는 비시클릭 고리를 선택적으로 형성한다.
한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 (iii)의 R1을 포함한다:
(iii)
상기 식에서, R14은 C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, Cy, Cy-C1-10알킬, Cy-C2-10알케닐, 또는 Cy-C2-10알키닐이며; R15는 H, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, 아릴, 아릴-C1-10알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴-C1-10알킬이며; R16, R17, 및 R18은 각각 독립적으로 H, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, Cy, Cy-C1-10알킬, Cy-C2-10알케닐, Cy-C2-10알키닐, 또는 Ra에서 선택되는 기이다. Cy는 전술한 바와 같으며(즉, Cy는 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴을 나타낸다), Rb또는 하기기들 중 하나에서 독립적으로 선택되는 1∼4개의 치환기로 임의로 치환된다: -NRcC(O)NRcSO2Rd, -NRcS(O)mRd, -OS(O)2ORc, 또는 -OP(O)(ORc)2. Rb는 전술한 바와 같다. R16, R17및 R18중 둘은 공통의 고리 원자에 부착될 때 그 고리 원자와 함께, N, O, 또는 S에서 선택되는 0∼3개의 헤테로원자를 포함하는 5∼7원 포화 또는 불포화 모노시클릭 고리를 선택적으로 형성한다. R16, R17및 R18중 둘은 이웃한 두 고리 원자에 부착될 때 이들 두 고리 원자와 함께, N, O, 또는 S에서 선택되는 0∼3개의 헤테로원자를 포함하는 5∼7원 포화 또는 불포화 모노시클릭 고리를 선택적으로 형성한다. 고리는 3∼7원 포화 또는 불포화 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 나타내며, 이때 Z, A, B1및 B2는 독립적으로 결합, -C-, -C-C-, -C=C-, 그리고 N, O, 및 S로 구성된 군에서 선택되는 헤테로원자, 또는 -S(O)m- (m은 0, 1, 또는 2)이다. Y7은 -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NRc-, -S(O)2-, -P(O)(ORc), 또는 -C(O)-C(O)-이다. Rc는 전술한 바와 같다. 알킬, 알케닐 및 알키닐 각각은 Ra에서 독립적으로 선택되는 1∼4개의 치환기로 임의로 치환되며, 각 Cy는 Rb에서 독립적으로 선택되는 1∼4개의 치환기로 임의로 치환된다. Ra와 Rb는 전술한 바와 같다. 한 구체예에서,상기 화학식 (ii)의 고리는 아제티딘, 피롤, 피롤리딘, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 피리딘, 피페리딘, 피라진, 피페라진, 피리미딘, 옥사졸, 티아졸, 또는 모르폴린을 나타낸다. 한 구체예에서, 금방 언급한 고리는 아제티딘, 피롤, 피롤리딘, 이미다졸, 피페리딘, 또는 모르폴린을 나타낸다. 한 구체예에서, 금방 언급한 고리는 피롤리딘을 나타낸다. 한 구체예에서, R15는 H 또는 C1-5알킬이다. 한 구체예에서, R16, R17, 및 R18은 각각 독립적으로 H, C1-10알킬, Cy,-ORc, -할로겐, -S(O)mRc, -NRcRd, -NRcC(O)Rd, -NRcC(O)ORd, -NRcC(O)NRdRe, 또는 옥소이다(Rc, Rd, Re각각 및 m은 전술한 바와 같음). 한 구체예에서, Y7은 -O-C(O)-, -C(O)-O-, 또는 -SO2-이다(예, Y7은 -SO2-). 한 구체예에서, R14는 Cy 또는 Cy-C1-5알킬이다(예, R14는 페닐).
한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 2∼4(예, 2 또는 3)개의 탄소쇄 원자를 갖는 L'을 포함한다.
한 구체예에서, L'은 하기 화학식 (iv)이다:
(iv)
상기 식에서, Yl은 -C(O)-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-NRc-, -NRc-C(O)-, -NRc-C(O)-NRd-, -NRc-C(O)-O-, -O-C(O)-NRc-, -S(O)m-, -S(O)2-NRc-, -NRc-S(O)2-, -NRc-C(NRm)-, -O-, 또는 -NRc-이며(Rc, Rd, Rm, 및 m은 전술한 바와 같다); R2는 H, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, Cy, Cy-C1-10알킬, Cy-C1-10알케닐, 또는 Cy-C1-10알키닐이며; Y2는 결합 또는 -C(Rh)(Ri)-이며, 이때 Rh와 Ri각각은 독립적으로 H, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, 아릴, 아릴-C1-10알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴-C1-10알킬이며, Rh와 Ri는 이들이 부착된 탄소와 함께 N, O, 및 S에서 선택되는 0∼2개의 헤테로원자를 포함하는 3∼7원 고리를 형성할 수 있으며; X는 -C(O)ORc, -P(O)(ORc)(ORd), -P(O)(Rc)(ORd), -S(O)mORc, -C(O)NRcRj, 또는 -5-테트라졸릴이다. m은 전술한 바와 같다. 상기 알킬, 알케닐 및 알키닐 각각은 Ra에서 독립적으로 선택되는 1∼4개의 치환기로 임의로 치환되며; 아릴과 헤테로아릴 각각은 Rb에서 독립적으로 선택되는 1∼4개의 치환기로 임의로 치환되며; Cy는 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. Ra와 Rb는 전술한 바와 같다. Y2가 결합이 아닐 때, X는 -COOH, -COO-C1-4알킬, -P(O)(OH)2, -P(O)(OH)(O-C1-4알킬), -P(O)(C1-4알킬)2, -P(O)(OH)(C1-4알킬), -P(O)(O-C1-4알킬)(C1-4알킬), -SO2-C1-4알킬, -CO-NH2, -CO-NH(C1-4알킬), -CO-N(C1-4알킬)2, 또는 -5-테트라졸릴이다. 한 구체예에서, Y1은 -NRc-C(O)-, -NRc-, -NRc-S(O)2-, 또는 -NRc-C(NRm)-이다. 한 구체예에서, Y1은 -NRc-C(O)-(예, -NH-CO- 또는 -N(C1-4알킬)-CO-이며; 카르보닐기가 R1에 부착되어 있음)이다. 한 구체예에서, R2는 H 또는 C1-5알킬이다. 한 구체예에서, R2는 H이다. 한 구체예에서, Y2는 결합 또는 -C(Rh)(Ri)-이며, 이때 각 Rh와 Ri는 독립적으로 H 또는 C1-5알킬이다. 한 구체예에서, Y2는 결합 또는 -CH2-이다. 한 구체예에서, X는 -C(O)ORc(예, -COOH 또는 -COO-CH3또는 -COO-CH2CH3와 같은 -COO-C1-5알킬) 또는 -C(O)NRcRj-이다. 한 구체예에서, Y1는 -NRc-C(O)-(예,-NH-CO-)이고; R2는 H 또는 C1-5알킬이며(예, H); Y2는 결합 또는 -CH2-이고(예, 결합); X는 -C(O)ORc이며, 이때 각 Rc는 독립적으로 H 또는 C1-5알킬이다.
한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 4∼10(예, 4∼8 또는 4∼6)개의 탄소쇄 원자를 갖는 L을 포함한다.
한 구체예에서, L은 하기 화학식 (v)이다:
(v)
상기 식에서, Y3는 결합, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, 아릴, 아릴-C1-10알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴-C1-10알킬이며; Y4는 결합, -C(O)-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-NRc-, -NRc-C(O)-, -NRc-C(O)-NRd-, -NRc-C(O)-O-, -O-C(O)-NRc-, -S(O)m-, -S(O)2-NRc-, -NRc-S(O)2-,-NRc-C(NRd)-, -O-, 또는 -NRc-이다(Rc, Rd, 및 m은 전술한 대로임). 알킬, 알케닐, 및 알키닐은 각각 N, O, S 및 -S(O)m-에서 선택되는 1∼4개의 헤테로원자를 선택적으로 포함한다(개재되어 있거나 말단에 부착됨). 그리고 알킬, 알케닐 및 알키닐 각각은 Ra에서 독립적으로 선택되는 1∼4개의 치환기로 임의로 치환된다. 아릴과 헤테로아릴 각각은 Rb에서 독립적으로 선택되는 1∼4개의 치환기로 임의로 치환된다. Ra, Rb, Rc, Rd및 m은 전술한 바와 같다. Y3와 Y4각각은 동시에 결합은 아니다. 한 구체예에서, Y3는 결합, C1-5알킬, 또는 C1-5알케닐(예, Y3는 결합 또는 C1-5알킬)이며; Y4는 결합, -C(O)-NRc-, -C(O)-, -NRc-, 또는 -O-이고, 이때 Rc는 H 또는 C1-5알킬(예, Y4는 -C(O)-NH-)이다.
한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 식 Z3-Lb-Z4-를 갖는 R3를 포함하며, 이때 Z3는 Cy, Cy-C1-10알킬, Cy-C1-10알케닐, 또는 Cy-C1-10알키닐이며; Lb는 -C(O)-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-NRc-, -NRc-C(O)-, -NRc-C(O)-NRd-, -NRc-C(O)-O-, -O-C(O)-NRc-, -S(O)m-, -SO2-NRc-, -NRc-SO2-, -O-, -NRc-, 또는 결합이며(Rc, Rd, 및 m은 전술한 대로임); Z4는 시클로알킬, 시클로알킬-C1-10알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐-C1-10알킬, 아릴, 아릴-C1-10알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-10알킬 또는 결합이며; R3는 하기 화학식 (i)의 부이다:
(i)
m, Rc, RdR4, R5, R6, 및 Y5은 각각 청구항 제1항에서 정의한 대로이다. 한 구체예에서, R4는 Z5-Lc-Z6-이고, 이때 Z5는 Cy, Cy-C1-10알킬, Cy-C1-10알케닐, 또는Cy-C1-10알키닐이며; Lc는 C(O)-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-NRc-, -NRc-C(O)-, -NRc-C(O)-NRd-, -NRc-C(O)-O-, -O-C(O)-NRc-, -S(O)m-, -SO2-NRc-, -NRc-SO2-, -O-, -NRc-, 또는 결합이며; Z6는 시클로알킬, 시클로알킬-C1-10알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐-C1-10알킬, 아릴, 아릴-C1-10알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-10알킬 또는 결합이다. Rc, Rd, m은 전술한 바와 같다. 한 구체예에서, Z3과 Z5각각은 독립적으로 아릴, 아릴-C1-10알킬, 아릴-C1-10알케닐, 아릴-C1-10알키닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-10알킬, 헤테로아릴-C1-10알케닐, 또는 헤테로아릴-C1-10알키닐이며; Lb와 Lc각각은 독립적으로 C(O)-, -S(O)m-, O-C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-NRc-, -NRc-C(O)-, -NRc-C(O)-NRd-, -SO2-NRc-,-NRc-SO2-, -O-, -NRc-, 또는 결합이며; Z4와 Z6각각은 독립적으로 아릴, 아릴-C1-10알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-10알킬, 또는 결합이다. 한 구체예에서, Z3과 Z5각각은 독립적으로 아릴, 아릴-C1-10알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴-C1-10알킬이며; Lb와 Lc각각은 독립적으로 -C(O)-, -SO2-, -C(O)-NRc-, -NRc-C(O)-, 또는 -NRc-C(O)-NRd-이다; 이때 Rc및 Rd각각은 독립적으로 H 또는 C1-5알킬이고; Z4와 Z6각각은 독립적으로 아릴, 아릴-C1-10알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-10알킬, 또는 결합이다. 한 구체예에서, Z3와 Z5각각은 독립적으로 아릴(예, 페닐 또는 나프틸)이며; Lb및 Lc각각은 독립적으로 -NRc-C(O)-NRd-(예, -NH-CO-NH-, -N(메틸)-CO-NH-, 또는 -NH-CO-N(메틸)-)이며; Z4및 Z6각각은 독립적으로 아릴(예, 페닐 또는 나프틸)이다. 한 구체예에서, Y5는 -CO- 또는 -O-CO-(예, -CO-)이다. 한 구체예에서, R5는 H 또는 C1-5알킬(예, H, 메틸, 또는 에틸)이다. 한 구체예에서, R6는 시클로헥실알라닌, 루신, 이소루신, 알로-이소루신, t-루신, 노르루신, 페닐알라닌, 페닐글리신, 알라닌, 노르발린, 발린, 및 2-아미노부티르산으로 구성된 군에서 선택되는 아미노산 측쇄이다. 한 구체예에서, R6는 루신, 이소루신, 알로-이소루신, t-루신, 노르루신, 알라닌, 노르발린, 발린, 및 2-아미노부티르산으로 구성된 군에서 선택되는 아미노산 측쇄이다. 한 구체예에서, R6는 루신 또는 이소루신의 측쇄이다.
한 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 식 Z1-La-Z2-를 갖는 R1[이때, Z1은 Cy, -CO-Rd, 할로겐, 옥소, 또는 아릴 치환된 알케닐로 임의로 치환된 아릴(예, 페닐)이고, La는 -O-C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-NRc-, -NRc-C(O)-, 또는 -SO2-(예, -SO2-)이고, Z2는 결합, 헤테로아릴, 헤테로시클릴(예, 아제티딘, 피롤, 피롤리딘, 이미다졸, 피페리딘, 또는 모르폴린임]; 상기 식 (iv)를 갖는 L'[이때, Y1은 NRc-C(O)-, -NRc-, -NRc-S(O)2-, 또는 -NRc-C(NRd)-이고, R2는 H 또는 C1-5알킬이고, Y2는 결합 또는 C(Rh)(Ri)-이고, X는 -C(O)ORc이며, 이때 Rc, Rh, 및 Ri는 각각 독립적으로 H 또는 C1-5알킬(예, Y1은 -NH-C(O)-이고; R2는 H이며; Y2는 결합이며; X는 -C(O)OH임]; 상기 식 (v)를 갖는 L[이때, Y3는 결합, C1-5알킬, 또는 C1-5알케닐이고, Y4는 결합, -C(O)-NRc-, -C(O)-, -NRc-, 또는 -O-이고, 이때 Rc는 H 또는 C1-5알킬이며(예, Y3는 결합 또는 C1-5알킬이며 Y4는 -C(O)-NH-임]; 및 식 Z3-Lb-Z4- 또는 상기 식 (i)을 갖는 R3를 포함한다. R3가 식 (i)일 때, R4는 Z5-Lc-Z6-이며, 이때 Z5는 아릴, 아릴-C1-10알킬, 아릴-C1-10알케닐, 아릴-C1-10알키닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-10알킬, 헤테로아릴-C1-10알케닐, 또는 헤테로아릴-C1-10알키닐이며; Lc는 -C(O)-, -S(O)m-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-NRc-, -NRc-C(O)-, -NRc-C(O)-NRd-, -SO2-NRc-,-NRc-SO2-, -O-, -NRc-, 또는 결합이며, 이때 Rc와 Rd는 독립적으로 H 또는 C1-5알킬이고; Z6는 아릴, 아릴-C1-10알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-10알킬, 또는 결합이다. 한 구체예에서, Z5는 아릴이며(예, 페닐 또는 나프틸); Lc는 -NRc-C(O)-NRd-(예, -NH-CO-NH- 또는 -NH-CO-N(메틸)-)이고; Z6는 아릴이다(예, 페닐 또는 나프틸). 한 구체예에서, R4는 O-메틸페닐-우레이도-페닐-CH2-이다. 한 구체예에서, Y5는 -CO- 또는 -O-CO-(예, -CO-)이다. 한 구체예에서, R5는 H, 또는 C1-2알킬이다. 한 구체예에서, R6는 루신, 이소루신, 알로루신, t-루신, 노르루신, 알라닌, 노르발린, 발린 및 2-아미노부티르산으로 구성된 군에서 선택되는 아미노산 측쇄(예, 루신 또는 이소루신)이다.
한 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 상기 식 (ii)를 갖는 R1을 포함하며, 이때 R9는 C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, Cy, Cy-C1-10알킬, Cy-C2-10알케닐, 또는 Cy-C2-10알키닐이며(예, 아릴 또는 헤테로아릴), R10과 R11각각은 독립적으로 수소,아릴, 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 또는 아릴 치환된 알킬이며(예, H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴), R12는 H, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, 아릴, 아릴-C1-10알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴-C1-10알킬이다(예, H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릴, 또는 아릴). Cy는 전술한 바와 같다. 알킬, 알케닐 및 알키닐 각각은 Ra에서 독립적으로 선택되는 1∼4개의 치환기로 임의로 치환되며, 아릴과 헤테로아릴은 Rb에서 독립적으로 선택되는 1∼4개의 치환기로 임의로 치환된다(예, 할로겐). Ra와 Rb는 전술한 바와 같다. R11과 R12및 이들이 부착된 탄소는 N, O, 및 S에서 선택되는 0∼2개의 헤테로원자를 포함하는 3∼7원 모노- 또는 비-시클릭 고리를 임의로 형성한다. 이 구체예에서, 이 화합물들은 또한 상기 식 (iv)를 갖는 L'[이때, Y1은 -NRc-C(O)-, -NRc-, -NRc-S(O)2-, 또는 -NRc-C(NRd)-이며, R2는 H 또는 C1-5알킬이며, Y2는 결합 또는 -C(Rh)(Ri)-이며, X는 -C(O)ORc이며, 이때 Rc, Rh, 및 Ri각각은 독립적으로 H 또는 C1-5알킬이며(예, Y1은 -NH-C(O)-이고; R2는 H이고; Y2는 결합이고; X는 -C(O)OH임)]; 상기 식 (v)를 갖는 L[이때, Y3는 결합, C1-5알킬, 또는 C1-5알케닐이며, Y4은 결합,-C(O)-NRc-,-C(O)-, -NRc-, 또는 -O-이며, 이때 Rc는 H 또는 C1-5알킬(예, Y3은 결합 또는 C1-5알킬이고, Y4는 -C(O)-NH)임]; 및 식 Z3-Lb-Z4- 또는 상기 식 (i)을 갖는 R3를 포함한다. R3가 식 (i)일 때, R4는 Z5-Lc-Z6-이며, 이때 Z5는 아릴, 아릴-C1-10알킬, 아릴-C1-10알케닐, 아릴-C1-10알키닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-10알킬, 헤테로아릴-C1-10알케닐, 또는 헤테로아릴-C1-10알키닐이며; Lc는 -C(O)-, -S(O)m-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-NRc-, -NRc-C(O)-, -NRc-C(O)-NRd-, -SO2-NRc-,-NRc-SO2-, -O-, -NRc-, 또는 결합이며, 이때 Rc와 Rd는 독립적으로 H 또는 C1-5알킬이며; Z6는 아릴, 아릴-C1-10알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-10알킬, 또는 결합이다. 한 구체예에서, Z5는 아릴이며(예, 페닐 또는 나프틸); Lc는 -NRc-C(O)-NRd-(예, -NH-CO-NH- 또는 -NH-CO-N(메틸)-)이며; 그리고 Z6는 아릴(예, 페닐 또는 나프틸)이다. 한 구체예에서, R4는 o-메틸페닐-우레이도-페닐- CH2-이다. 한 구체예에서, Y5는 -CO- 또는 -O-CO-(예, -CO-)이다. 한 구체예에서, R5는 수소 또는 C1-2알킬이다. 한 구체예에서, R6는 루신, 이소루신, 알로이소루신, t-루신, 노르루신, 알라닌, 노르발린, 발린 및 2-아미노부티르산으로 구성된 군에서 선택되는 아미노산 측쇄이다(예, 루신 또는 이소루신).
한 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 상기 식 (iii)를 갖는 R1을 포함하며, 이때 R14는 Cy 또는 Cy-C1-5알킬(예, R14는 페닐)이며; R15는 H 또는 C1-5알킬이며; R16, R17및 R18각각은 독립적으로 H, C1-10알킬, Cy, -ORc, -할로겐, -S(O)mRc, -NRcRd, -NRcC(O)Rd, -NRcC(O)ORd, -NRcC(O)NRdRe, 또는 옥소이며(R16, R17, 및 R18중 둘은 이웃한 두 고리 원자에 부착될 때, 이들 두 고리 원자와 함께 5∼7원 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 선택적으로 형성함); 고리는 아제티딘, 피롤, 피롤리딘, 이미다졸, 피페리딘, 또는 모르폴린을 나타내며(예, 피롤리딘); Y7은 -O-C(O)-, -C(O)-O-, 또는 -SO2-이다(예, Y7은 -SO2-). 이 화합물은 또한 상기 식 (iv)를 갖는 L'[이때, Y1은 -NRc-C(O)-, -NRc-, -NRc-S(O)2-, 또는 NRc-C(NRd)-이며, R2는 H 또는 C1-5알킬이며, Y2는 결합 또는 -C(Rh)(Ri)-이고, X는 -C(O)ORc이며, 이때 Rc, Rh, 및 Ri각각은 독립적으로 H 또는 C1-5알킬이며(예, Y1은 -NH-C(O)-이고; R2는 H이고; Y2는 결합이고; X는 -C(O)OH임)]; 상기 식 (v)를 갖는L[이때, Y3는 결합, C1-5알킬, 또는 C1-5알케닐이고, Y4는 결합, -C(O)-NRc-, -C(O)-, -NRc-, 또는 -O-이며, 이때 Rc는 H 또는 C1-5알킬(예, Y3는 결합 또는 C1-5알킬이고, Y4는 -C(O)-NH-임)]; 및 식 Z3-Lb-Z4- 또는 상기 식 (i)을 갖는 R3를 포함한다. R3가 식 (i)일 때, R4는 Z5-Lc-Z6-이며, 이때 Z5는 아릴, 아릴-C1-10알킬, 아릴-C1-10알케닐, 아릴-C1-10알키닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-10알킬, 헤테로아릴-C1-10알케닐, 또는 헤테로아릴-C1-10알키닐이며; Lc는 -C(O)-, -S(O)m-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-NRc-, -NRc-C(O)-, -NRc-C(O)-NRd-, -SO2-NRc-, -NRc-SO2-, -O-, -NRc-, 또는 결합이며, Rc와 Rd는 독립적으로 H 또는 C1-5알킬이며; Z6은 아릴, 아릴-C1-10알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-10알킬, 또는 결합이다. 한 구체예에서, Z5는 아릴이고(예, 페닐 또는 나프틸); Lc는 -NRc-C(O)-NRd-(예, -NH-CO-NH- 또는 -NH-CO-N(메틸)-); 그리고 Z6는 아릴이다(예, 페닐 또는 나프틸). 한 구체예에서, R4는 o-메틸페닐-우레이도-페닐-CH2-이다. 한 구체예에서, Y5는 -CO- 또는 -O-CO-이다(예, -CO-). 한 구체예에서, R5는 H 또는 C1-2알킬이다. 한 구체예에서, R6는루신, 이소루신, 알로이소루신, t-루신, 노르루신, 알라닌, 노르발린, 발린 및 2-아미노부티르산으로 구성된 군에서 선택되는 아미노산 측쇄이다(예, 루신 또는 이소루신).
한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 (I)이며, 이때 R1은 아릴 또는 헤테로시클릴-SO2-아릴이며(예, 클로로, 브로모, 또는 요오도와 같은 할로 또는 알킬로 임의로 치환된 피롤리딘-SO2-페닐); L'은 상기 식 (iv)이며, 이때 Y1은 -NH-CO-,-NH-, 또는 -NH-C(NRm)-NH-이며, R2는 H, Y2는 결합 또는 -CH2-, 그리고 X는 COOH이며; L은 상기 식 (v)이며, 이때 Y3는 -(CH2)0-5이고, Y4는 -CO-NH-이고; R3는 o-메틸페닐-우레이도-페닐-CH2- 또는 상기 식 (i)이며, 이때 R4는 O-메틸페닐-우레이도-페닐-CH2-이고, Y5는 -CO- 또는 -O-CO-(예, -CO-)이고, R5는 H 또는 메틸이고, R6는 루신 또는 이소루신의 측쇄이다.
한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 링커부로서 L'과 L을 포함하며, 바람직하게는 R1과 R3를 연결하며 R1과 R3가 모두 VLA-4 분자와 상호작용, 바람직하게는 결합하도록 하는 C, O, S, 또는 N 원자를 포함하는 쇄로 구성된다.
한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 식 Zα-Lα-Zβ-의 두개의 말단 위치된 부를 갖는다. Zα와 Zβ각각은 독립적으로 Cy에 의해 임의로 치환되며, Lα는 결합, 또는 Zα와 Zβ를 연결하는 링커부이며, -C(O)-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-NRc-, -NRc-C(O)-, -NRc-C(O)-NRd-, -NRc-C(O)-O-, -O-C(O)-NRc-, -S(O)m-, -S(O)2-NRc-, -NRc-S(O)2-, -NRc-C(NRd)-, -O-, 또는 -NRc-를 포함할 수 있다. "말단 위치된"은 그 부가 그 분자의 나머지에 1가로 결합된 것을 의미한다.
한 구체예에서, 본 발명의 화합물의 IC50은 5 nM 이하, 2 nM 이하, 1 nM 이하, 또는 0.5 nM 이하이다. IC50값은 하기에 설명되는 결합 분석 또는 다른 공지 방법에 의해 결정될 수 있다. 한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 VLA-4 분자의 Mn 활성화된 형태에 50% 이상, 75% 이상, 90% 이상, 또는 95% 이상의 % 결합을 갖는다. 한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 VLA-4 분자의 Ca/Mg 활성화된 형태에 50% 이상, 75% 이상, 90% 이상, 또는 95% 이상의 % 결합을 갖는다. VLA-4 분자에의 % 결합은 후술하는 생물학적 분석에 의해 결정될 수 있다.
한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 (II)이다:
(II)
상기 식에서, R1, Y1, Y2, X, Y3, Y4및 R3는 전술한 바와 같다.
한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 (III)이다:
(III)
R2l과 R22각각은 독립적으로 Cy, -ORc, -NO2, -할로겐, -S(O)mRc, -SRc, -S(O)2ORc,-S(O)2NRcRd, -NRcRd, -O(CReRf)nNRcRd, -C(O)Rc, -CO2Rc, -CO2(CReRf)nCONRcRd,
-OC(O)Rc, -CN, -C(O)NRcRd, -NRcC(O)Rd, -OC(O)NRcRd, -NRcC(O)ORd, -RcC(O)NRdRe, -CRc(NORd), -CF3, -OCF3, 옥소, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, 아릴-C1-10알킬, 또는 헤테로아릴-C1-10알킬이며; 이때 R21또는 R22에 할당될 수 있는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 각각은 Rg에서 독립적으로 선택되는 기로 임의로 치환된다. R23은 H, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, 아릴, 아릴-C1-10알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴-C1-10알킬이며; 이때 R23에 할당될 수 있는 알킬, 알케닐 및 알키닐 각각은 Ra에서 독립적으로 선택되는 1∼4개의 치환기로 임의로 치환되며, 아릴과 헤테로아릴은 Rb에서 독립적으로 선택되는 1∼4개의 치환기로 임의로 치환된다. Ra, Rb, 및Rg는 전술한 대로 정의된다.
한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 (IV)이다:
(IV)
상기 식에서, R1, Y1, R2, Y2, X, Y3, Y4, 및 R3각각은 전술한 대로 정의된다.
한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 (V)이다:
(V)
상기 식에서, R1, Y1, Y2, X, Y3, Y4, R6, R5, Y5및 R4각각은 전술한 대로 정의된다.
한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 (VI)이다:
(VI)
이때, R1, X, Y3, Y4, R6, R5, 및 R4각각은 전술한 대로 정의된다.
한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 (VII)이다:
(VII)
상기 식에서, R1, X, Y3, R6, R5, 및 R4각각은 전술한 대로 정의된다.
본 발명의 화합물의 몇몇 예가 하기에 설명된다. 편의상, "N(R5)-CH(R6)"에서 질소 원자와 탄소 원자는 나타내진 대로 아미노산의 α-질소와 α-탄소 원자를 나타낸다. 예를 들어, "Leu"는 R5가 H이고 R6가 이소부틸임을 나타낸다.
본 발명의 다른 양상은 전술한 질병의 치료를 위한 약제 제조에서 전술한 억제제 또는 그 염 하나 이상의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양상은 약학적 담체와 상기 화학식 (I)의 화합물의 유효량을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양상은 VLA-4-의존성 세포 유착을 억제하는 방법에 관한 것으로서, 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 화합물이 VLA-4의 작용을 길항하는 능력은 VLA-4가 그 리간드에 결합함으로써 유도되는 증상, 질환 또는 질병을 예방, 치료, 또는 호전시키는 데 유용하도록 한다. 따라서, 이들 길항제는 세포 활성화, 이동, 증식 및 분화를 포함한 세포 유착 과정을 억제할 것이다. 따라서, 본 발명의 다른 양상은 VLA4 경로에 의해 매개되는 질병 또는 질환의 치료, 예방, 완화, 또는 저해를 위한 방법을 제공한다. 이러한 질병과 질환의 예로는 천식, 다발성 경화증, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 염증성 폐 질환, 류마티스성 관절염, 패혈성 관절염, 타입 I 당뇨병, 기관 이식 거부, 염증성 장 질환 및 기타를 들 수 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 포함하며, 따라서 라세미체와 라세미 혼합물, 단일 에난티오머, 디아스테레오머 혼합물 및 개별 디아스테로머로 발생할 수 있다. 본 발명은 본 발명의 화합물의 이러한 모든 이성질체 형태를 포괄하는 것을 의미한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. "약학적 허용 염"이란 무기 염기 또는 유기 염기, 그리고 무기산 또는 유기산을 포함하는 약학적 허용 비독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 의미한다. 무기 염기로부터 유래된 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제일철, 제이철, 리튬, 마그네슘, 제2 망간, 제1망간, 칼륨, 나트륨, 아연 등을 포함한다. 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨 염이 특히 바람직하다.
약학적 허용 유기 비독성 염기로부터 유래된 염은 일급, 이급, 및 삼급 아민, 천연발생 치환 아민을 포함하는 치환 아민, 시클릭 아민, 및 염기성 이온 교환수지의 염을 포함하며, 그 예로는 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸-모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코스아민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로퓰아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로케인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등이 있다.
본 발명의 화합물이 염기성일 때, 염은 무기산 및 유기산을 포함하는 약학적 허용 비독성 산으로부터 제조될 수도 있다. 이러한 산으로는 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캠포르설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 히드로브롬산, 히드로클로르산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 무크산, 니트르산, 파모산, 판토탠산, 인산, 숙신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산 등을 포함한다. 시트르산, 히드로브롬산, 히드로클로르산, 말레산, 인산, 황산 및 타르타르산이 특히 바람직하다.
본원에서, "알킬"은 단독으로 또는 조합으로, 1∼10개, 바람직하게는 1∼6개, 그리고 더욱 바람직하게는 1∼4개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼을 의미한다. 이러한 라디칼의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소아밀, 헥실, 데실 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
"알케닐"은 단독으로 또는 조합으로, 2∼10개, 바람직하게는 2∼6개, 그리고 더욱 바람직하게는 2∼4개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 측쇄 알케닐 라디칼을 의미한다. 이러한 라디칼의 예는 에테닐, E- 및 Z-프로페닐, 이소프로페닐, E- 및 Z-부테닐, E- 및 Z-이소부테닐, E- 및 Z-펜테닐, 데세닐 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
"알키닐"은 단독으로 또는 조합으로, 2∼10개, 바람직하게는 2∼6개, 그리고 더욱 바람직하게는 2∼4개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 측쇄 알키닐 라디칼을 의미한다. 이러한 라디칼의 예는 에티닐(아세틸레닐), 프로피닐, 프로파길, 부티닐, 헥시닐, 데시닐 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
"탄화수소 링커부"는 하나 이상의 이중 또는 삼중 결합을 포함할 수 있는 알킬렌 부를 의미한다. 예를 들어, L은 아미드 결합(-NH-CO-)이 개재되어 있거나, 또는 말단에 부착되어 있는 3-메틸옥틸렌(즉, 8개의 탄소쇄 원자를 포함한 직쇄)일 수 있다.
"시클로알킬"은 단독으로 또는 조합으로, 3∼8개, 바람직하게는 3∼6개의 탄소 원자를 포함하는 시클릭 알킬 라디칼을 의미한다. 이러한 시클로알킬 라디칼의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
"시클로알케닐"은 단독으로 또는 조합으로, 4∼8개, 바람직하게는 5개 또는 6개의 탄소 원자와 하나 이상의 이중 결합을 포함하는 시클릭 카르보사이클을 의미한다. 이러한 시클로알케닐 라디칼의 예는 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로펜타디에닐 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
"아릴"은 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 아주레닐, 플루오레닐, 및 안트라세닐로 구성되는 군에서 선택되는 카르보시클릭 방향족 기; 또는 푸릴, 티에닐, 피리딜, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 2-피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,3,5,-트리아지닐, 1,3,5-트리티아닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌리닐, 벤조[b]푸라닐, 2,3-디히드로벤조푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 푸리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 1,8-나프티리디닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 및 페녹사지닐로 구성되는 군에서 선택되는 헤테로시클릭 방향족 기를 말한다.
"아릴" 기는 본원에서 정의되는 대로 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시아노, 카르복시, 카르보알콕시, Ar' 치환된 알킬, Ar' 치환된 알케닐 또는 알키닐, 1,2-디옥시메틸렌, 1,2-디옥시에틸렌, 알콕시, 알케녹시 또는 알키녹시, Ar' 치환된 알콕시, Ar' 치환된 알케녹시 또는 알키녹시, 알킬아미노, 알케닐아미노 또는 알키닐아미노, Ar' 치환된 알킬아미노, Ar' 치환된 알케닐아미노 또는 알키닐아미노, Ar' 치환된 카르보닐옥시, 알킬카르보닐옥시, 지방족 또는 방향족 아실, Ar' 치환된 아실, Ar' 치환된 알킬카르보닐옥시, Ar' 치환된 카르보닐아미노, Ar' 치환된 아미노, Ar' 치환된 옥시, Ar' 치환된 카르보닐, 알킬카르보닐아미노, Ar' 치환된 알킬카르보닐아미노, 알콕시-카르보닐아미노, Ar' 치환된 알콕시-카르보닐 아미노,Ar'-옥시카르보닐아미노, 알킬설포닐아미노, 모노- 또는 비스-(Ar'-설포닐)아미노, Ar' 치환된 알킬-설포닐아미노, 모르폴리노카르보닐아미노, 티오모르폴리노카르보닐아미노, N-알킬 구아니디노, N-Ar'구아니디노, N-N-(Ar',알킬)구아니디노, N,N-(Ar',Ar')구아니디노, N,N-디알킬구아니디노, N,N,N-트리알킬 구아니디노, N-알킬 우레아, N,N-디알킬 우레아, N-Ar'우레아, N-N-(Ar',알킬)우레아 및 N-N-(Ar')2우레아로 구성되는 군에서 독립적으로 선택되는 1∼3개의 치환기를 독립적으로 포함하며, 이때 "Ar"은 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 1,2-디옥시메틸렌, 1,2-디옥시에틸렌, 알콕시, 알케녹시, 알키녹시, 알킬아미노, 알케닐아미노 또는 알키닐아미노, 알킬카르보닐옥시, 지방족 또는 방향족 아실, 알킬카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬설포닐아미노, N-알킬 또는 N,N-디알킬 우레아로 구성된 군에서 선택되는 1∼3개의 치환기를 갖는 전술한 바와 같은 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴 기이다.
"알콕시"는 단독으로 또는 조합으로 알킬 에테르 라디칼을 의미하며, 이때 "알킬"은 전술한 바와 같다. 적합한 알킬 에테르 라디칼의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, s-부톡시, t-부톡시 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
"알케녹시"는 단독으로 또는 조합으로 식 알케닐-O- 라디칼을 말하며, 이때 "알케닐"은 라디칼이 에놀 에테르가 아니면 전술한 바와 같다. 적합한 알케녹시 라디칼의 예는 알릴옥시, E- 및 Z-3-메틸-2-프로페녹시 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. "알키닐옥시"는 단독으로 또는 조합으로 식 알키닐-O- 라디칼을 말하며, 이때 "알키닐"은 라디칼이 이놀 에테르가 아니면 전술한 바와 같다. 적합한 알키녹시 라디칼의 예는 프로파길옥시, 2-부티닐옥시 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
"티오알콕시"는 식 알킬-S-의 티오에테르 라디칼을 말하며, 이때 알킬은 전술한 바와 같다.
"알킬아미노"는 단독으로 또는 조합으로, 모노- 또는 디-알킬 치환된 아미노 라디칼(즉, 식 알킬-HN- 또는 (알킬)2-N- 라디칼)을 말하며, 이때 "알킬"은 전술한 바와 같다. 적합한 알킬아미노 라디칼의 예는 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, t-부틸아미노, N,N-디에틸아미노 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
"알케닐아미노"는 단독으로 또는 조합으로 식 알케닐-NH- 또는 (알케닐)2N- 라디칼을 의미하며, 이때 "알케닐"은 라디칼이 엔아민이 아니면 전술한 바와 같다. 이러한 알케닐아미노 라디칼의 일 예로는 알릴아미노 라디칼이 있다.
"알키닐아미노"는 단독으로 또는 조합으로 식 알키닐-NH- 또는 (알키닐)2N- 라디칼을 말하며, 이때 "알키닐"은 라디칼이 이나민이 아니면 전술한 바와 같다. 이러한 알키닐아미노 라디칼의 일 예로는 프로파길 아미노 라디칼이 있다.
"아릴옥시"는 단독으로 또는 조합으로 식 아릴-O- 라디칼을 말하며, 이때 아릴은 전술한 바와 같다. 아릴옥시 라디칼의 예는 페녹시, 나프톡시, 피리딜옥시 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
"아릴아미노"는 단독으로 또는 조합으로 식 아릴-NH- 라디칼을 의미하며, 이때 아릴은 전술한 바와 같다. 아릴아미노 라디칼의 예는 페닐아미노(아닐리도), 나프틸아미노, 2-, 3- 및 4-피리딜아미노 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
"비아릴"은 단독으로 또는 조합으로 식 아릴-아릴- 라디칼을 말하며, 이때 "아릴"은 전술한 바와 같다.
"티오아릴"은 단독으로 또는 조합으로 식 아릴-S- 라디칼을 말하며, 이때 "아릴"은 전술한 바와 같다. 티오아릴 라디칼의 일 예로는 티오페닐 라디칼이 있다.
"아릴 융합된 시클로알킬"은 단독으로 또는 조합으로 아릴 라디칼과 두개의 이웃한 원자를 공유하는 시클로알킬 라디칼을 말하며, 이때 "시클로알킬"과 "아릴"은 전술한 바와 같다. 아릴 융합된 시클로알킬 라디칼의 일 예로는 벤조 융합된 시클로부틸 라디칼이 있다.
"지방족 아실"은 단독으로 또는 조합으로 알칸-, 알켄-, 또는 알킨카르복실산에서 유도된 식 알킬-CO-, 알케닐-CO-, 및 알키닐-CO- 라디칼을 말하며, 이때 "알킬", "알케닐" 및 "알키닐"은 전술한 바와 같다. 이러한 지방족 아실 라디칼의 예는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 발레릴, 4-메틸발레릴, 아크릴로일, 크로틸, 프로피올릴, 메틸프로피올릴 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
"방향족 아실"은 단독으로 또는 조합으로, 식 아릴-CO- 라디칼을 의미하며, 이때 "아릴"은 전술한 바와 같다. 적합한 방향족 아실 라디칼의 예는 벤조일, 4-할로벤조일, 4-카르복시벤조일, 나프토일, 피리딜카르보닐 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
"모르폴리노카르보닐"과 "티오모르포리노카르보닐"은 단독으로 또는 다른 용어들과 함께 N-카르보닐화된 모르포리노 및 N-카르보닐화된 티오모르포리노 라디칼을 각각 말한다.
"알킬카르보닐아미노"는 단독으로 또는 조합으로 식 알킬-CONH 라디칼을 말하며, 이때 알킬은 전술한 바와 같다.
"알콕시카르보닐아미노"는 단독으로 또는 조합으로 식 알킬-OCONH 라디칼을 말하며, 이때 알킬은 전술한 바와 같다.
"알킬설포닐아미노"는 단독으로 또는 조합으로 식 알킬-SO2NH 라디칼을 말하며, 이때 알킬은 전술한 바와 같다.
"아릴설포닐아미노"는 단독으로 또는 조합으로 식 아릴-SO2NH 라디칼을 말하며, 이때 아릴은 전술한 바와 같다.
"N-알킬우레아"는 단독으로 또는 조합으로 식 알킬-NH-CO-NH 라디칼을 말하며, 이때 알킬은 전술한 바와 같다.
"N-아릴우레아"는 단독으로 또는 조합으로 식 아릴-NH-CO-NH 라디칼을 말하며, 이때 아릴은 전술한 바와 같다.
"할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 말한다.
"이탈기"는 일반적으로 친핵체(예, 아민) 및 알코올 또는 티올 친핵체에 의해 쉽게 대체될 수 있는 기를 말한다. 이러한 이탈기는 공지이며, 카르복실레이트, N-히드록시숙신이미드, N-히드록시벤조트리아졸, 할로겐(할라이드), 트리플레이트, 토실레이트, 메실레이트, 알콕시, 티오알콕시 등을 포함한다.
"적절히 보호된 α-아미노산의 활성화된 유도체"와 "활성화된 치환-페닐아세트산 유도체"는 상응하는 아실 할라이드(예, 산 플루오라이드, 산 클로라이드 및 산 브로마이드), 상응하는 활성화된 에스테르(예, 니트로페닐 에스테르, 1-히드록시벤조트리아졸의 에스테르, HOBT, 또는 히드록시숙신이미드의 에스테르, HOSu), 및 당업계 수준내의 기타 통상적인 유도체를 말한다.
본원 전반에서 사용될 때, "환자"는 사람을 포함하는 포유동물을 말한다. "세포"는 사람 세포를 포함한 포유동물 세포를 말한다.
상기 정의에서 볼 때, 본원에서 사용되는 다른 화학 용어는 당업자에게 쉽게 이해될 수 있다. 이 용어들은 단독으로 또는 임의의 조합으로 이용될 수도 있다. 라디칼의 바람직하고 더욱 바람직한 쇄 길이는 모든 이러한 조합에 적용된다.
본 발명의 잇점 또는 다른 특징은 몇 가지 구체예의 하기 설명 및 첨부되는 청구항을 보면 명백히 알 수 있을 것이다.
상세한 설명
본 발명의 화합물은 임의의 통상의 기법을 이용하여 합성할 수 있으며, 그 중 일부는 본원에서 예시한다. 바람직하게는, 이들 화합물은 α-아미노산과 이들의 기능적 등가물과 같은 쉽게 얻을 수 있는 출발 물질로부터 화학적으로 합성된다. 이들 화합물의 합성을 위한 모듈식 및 수렴식 방법 역시 바람직하다. 수렴식 방법에서는, 예컨대 작은 조각들을 조금씩 추가하여 분자쇄를 성장시키기보다는 최종 생성물의 대부분이 합성의 마지막 단계에서 모아진다.
한 구체예에 따른 본 발명의 화합물, R3-L-L'-R1은 R3-Y4-Y3-CH(X)-Y1-R1로 나타낼 수 있다. 이 화합물은 디펩티드 유도체로 볼 수 있다: R1은 아미노산 잔기 또는 그 유도체이고, Y1은 두 잔기 사이의 아미드 결합 또는 그 유도체이고, X는 카르복실레이트 또는 그 유도체이고, C는 두번째 잔기의 α-탄소 원자이고, R3-Y4-Y3는 두번째 잔기의 측쇄이다.
하기에 예시되는 일반적 방법에서, 화합물 R3-Y4-Y3-CH(X)-Y1-R1은 적절히 보호된 Y4'-Y3-CH(X)-Y1'을 적절히 보호된 R3'과 먼저 결합시켜서 제조한다. Y3과 X는 전술한 바와 같다. Y4', Y1'및 R3'은 각각 Y4, Y1, 및 R3의 전구체이다.
본 발명의 화합물은 임의의 통상의 기법을 이용하여 합성할 수 있으며, 그 중 일부는 본원에서 예시한다. 바람직하게는, 이들 화합물은 α-아미노산과 이들의 기능적 등가물과 같은 쉽게 얻을 수 있는 출발 물질로부터 화학적으로 합성된다. 이들 화합물의 합성을 위한 모듈식 및 수렴식 방법 역시 바람직하다. 수렴식 방법에서는, 예컨대 작은 조각들을 조금씩 추가하여 분자쇄를 성장시키기보다는 최종 생성물의 대부분이 합성의 마지막 단계에서 모아진다.
한 구체예에 따른 본 발명의 화합물, R3-L-L'-R1은 R3-Y4-Y3-CH(X)-Y1-R1로 나타낼 수 있다. 이 화합물은 디펩티드 유도체로 볼 수 있다: R1은 아미노산 잔기 또는 그 유도체이고, Y1은 두 잔기 사이의 아미드 결합 또는 그 유도체이고, X는 카르복실레이트 또는 그 유도체이고, C는 두번째 잔기의 α-탄소 원자이고, R3-Y4-Y3는 두번째 잔기의 측쇄이다.
하기에 예시되는 일반적 방법에서, 화합물 R3-Y4-Y3-CH(X)-Y1-R1은 적절히 보호된 Y4'-Y3-CH(X)-Y1'를 적절히 보호된 R3'과 먼저 결합시켜서 제조한다. Y3과 X는 전술한 바와 같다. Y4', Y1', 및 R3'은 각각 Y4, Y1및 R3의 전구체이다.
식 Y4'-Y3-CH(X)-Y1'의 화합물은 시판되거나 또는 당업계에 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 예를 들어, Y1'이 아미노기이고, X는 카르복실레이트이고, Y4'-Y3-가 NH2-(CH2)3-이면, 화합물 Y4'-Y3-CH(X)-Y1'은 오르니틴이다. 다른 예로서, Y1'이 아미노기이고, X는 카르복실레이트이고, Y4'-Y3-가 4-NH2-페닐-CH2-이면, 화합물 Y4'-Y3-CH(X)-Y1'은 4-아미노페닐알라닌이며, 이는 시판되는 4-니트로페닐알라닌의 환원에 의해 얻어진다. 페닐 부의 추가 환원은 Y1'이 아미노기이고, X는 카르복실레이트이고, Y4'-Y3-가 4-NH2-시클로헥실-CH2-인 화합물, 즉 시스와 트랜스 이성질체의 혼합물로 시판되는 4-아미노시클로헥실알라닌을 생산한다. 전술한 대로, 일부 작용기가 바람직하지 않은 반응을 일으키는 것을 막기 위해 적절한 보호기가 요구된다. 예로 오르니틴을 이용하여, Y1'과 X는 첫 번째 결합 반응에 관여하지 않는 작용기이며, 카바메이트(예, t-부틸 카바메이트(BOC)와 벤질 카바메이트(CBZ))같은 통상의 아미노 보호기와 치환 에스테르와 같은 통상의 카르복실 보호기(예, 에틸 에스테르와 메톡시메틸 에스테르)로 보호되어야 한다. 보다 적합한 보호기를 위해서는 T.W. Greene의 문헌[Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1981], 및 거기에 인용된 문헌을 참고하기 바란다.
화합물 R3'은 식 Z3-Lb-Z4-T 또는 R4-Y5-N(R5)-CH(R6)-T'에 의해 나타낼 수 있다. T와 T' 각각은 Y4'와 연결되어 Y4를 형성하는 작용기이다. 예를 들어, 만일 원하는 Y4가 아미드 결합이면, 이는 아민기(Y4')와 카르복실기(T 또는 T')를 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP) 또는 O-벤조-트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU)와 같은 통상의 결합제의 존재하에 반응시켜서 형성할 수 있다. 다른 예로서, 만일 원하는 Y4가 아릴 에테르이면, 디에틸아조디카르복실레이트(DEAD)와 트리페닐포스핀 존재하에서 페놀과 알코올을 반응시켜서 형성할 수 있다.
R3'이 식 Z3-Lb-Z4-T일 때, 화합물은 시판하는 것을 구입하거나, 또는 당업계에 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 예를 들어, Z3가 2-메틸 페닐이고, Z4가 페닐메틸이고, Lb가 -NH-CO-NH-이고 T가 -COOH이면, R3'은 o-메틸페닐-우레이도-페닐 아세트산이며 4-아미노페닐아세트산과 2-메틸페닐 이소시아네이트의 반응에 의해 얻어질 수 있다. 다른 예로서, Z3가 3-인돌이고, Z4가 페닐메틸이고, Lb가 -CO-NH-이고 T가 -COOH이면, R3'은 3-인돌카르복스아미도-페닐 아세트산이며 4-아미노페닐아세트산과 인돌-3-카르보닐 클로라이드의 반응에 의해 얻어질 수 있다.
R3'이 식 R4-Y5-N(R5)-CH(R6)-T'일 때, Y4'-Y3-CH(X)-Y1'은 NH(R5)-CH(R6)-T'에 결합하여 중간체 NH(R5)-CH(R6)-Y4-Y3-CH(X)-Y1'을 형성하고, 이어서 R4-Y5'에 추가 결합하여 R4-Y5-N(R5)-CH(R6)-Y4-Y3-CH(X)-Y1'을 형성한다. Y5'은 추가의 결합 반응을 진행시 작용기 Y5를 생성하는 작용기이다. 화합물 NH(R5)-CH(R6)-T'은 시판되며 당업계의 통상의 방법으로 제조될 수 있는 아미노산 유도체일 수 있다. 예를 들어, T'이 카르복실이고, R6가 이소부틸이고, R5가 메틸일 때, 화합물 NH(R5)-CH(R6)-T'은 N-메틸루신이다. R4-Y5'은 일반적으로 이용되는 합성 방법에 의해 NH(R5)-CH(R6)-Y4-Y3-CH(X)-Y1'에 결합시킬 수 있다. 예를 들어, 만일 Y5'이 카르복실이면, 생성되는 Y5는 아미드 결합이며 전술한 통상의 펩티드 합성 시약을 이용하여 제조할 수 있다. 다른 예로서, 만일 Y5'이 할라이드 또는 설포네이트이면, 생성되는 Y5는 출발 아민의 알킬화에 의해 생성되는 이급 또는 삼급 아민이다. 다르게는, 화합물 R4-Y5-N(R5)-CH(R6)-Y4-Y3-CH(X)-Y1'을 형성하기 위해, NH(R5)-CH(R6)-T'을 먼저 R4-Y5'에 결합하여 중간체 R4-Y5-N(R5)-CH(R6)-T'을 형성하고, 이어서 Y4'-Y3-CH(X)-Y1'에 결합한다. 하기 실시예 1은 R3가 식 R4-Y5-N(R5)-CH(R6)-인 상세한 과정을 제공한다.
다르게는, R3'이 식 Z3-Lb-Z4-T일 때, 이것은 Y4'-Y3-CH(X)-Y1'와 반응하여 Z3-Lb-Z4-Y4-Y3-CH(X)-Y1를 형성한다. 실시예 2 참고.
최종 생성물 R3-Y4-Y3-CH(X)-Y1은 R4-Y5-N(R5)-CH(R6)-Y4-Y3-CH(X)-Y1'또는 Z3-Lb-Z4-Y4-Y3-CH(X)-Y1'를 R1'(R1의 전구체)와 반응시켜 형성할 수 있다. Y1부는 Y4와 유사한 방식으로 형성할 수 있다.
본 발명의 세포 유착 억제제는 크로마토그래피 또는 결정화와 같은 통상의 방법에 의해 정제될 수 있다.
본 발명의 화합물의 일반적인 제조 방법 5가지가 하기에 설명된다.
일반적 방법 A - 디아미노프로피오네이트 유도체의 고체상 제조:
직각으로 Fmoc/Dde 보호된 왕(Wang) 수지 (II): S-N-α-Fmoc-N-β-Dde-디아미노프로피온산,I(4.95 g, 10.1 mmol)을 2,6-디클로로벤조일 클로라이드(1.45 ㎖, 10.1 mmol)와 40 ㎖ 무수 DMF 중의 무수 피리딘(1.35 ㎖)과 반응시켜 왕 수지(7.88 g, 0.64 mmol/g, 100∼200 메쉬)에 부착시켰다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 여과에 의해 수지를 분리하고 DMF와 디클로로메탄으로 각각 3회 세척하였다. 수지를 디클로로벤조일 클로라이드 및 피리딘(각 2 ㎖)과 2시간 동안 반응시키고 상기와 같이 세척하여 캡핑시켰다. 생성된 수지는 피페리딘 처리와 A290의 측정에 의해 0.64 mmol/g Fmoc을 함유하는 것으로 결정되었다.
N-α의 탈보호와 아실화: 디아미노프로피오네이트 수지,II를 15분 동안 DMF중의 20% 피페리딘으로 처리한 후 여과하고 DMF와 디클로로메탄으로 세척하였다. 탈보호된 수지를 R1CO2H(2 eq), HATU(2 eq) 및 디이소프로필에틸아민(4 eq)으로 처리하여 즉시 아실화시켰다. 반응물을 2시간 동안 진탕시키고, 여과하고, 아실화를 반복하였다. 아실화 완료는 음성 카이저 테스트로 측정하였다. 수지를 여과하고 DMF와 디클로로메탄으로 세척하였다. 만일 R1CO2H가 Fmoc 보호된 아미노산이면, 탈보호 및 아실화는 전술한 대로 반복된다.
N-β의 탈보호와 아실화: 아실화된 디아미노프로피오네이트 수지,III를 1시간 동안 DMF 중의 2% 히드라진으로 처리하였다. 이어서 이를 여과하고 DMF와 디클로로메탄으로 세척하였다. 탈보호된 수지를 R3CO2H(2 eq), HATU(2 eq) 및 디이소프로필에틸아민(4 eq)으로 처리하여 즉시 아실화시켰다. 반응물을 2시간 동안 교반하고, 여과하고 아실화를 반복하였다. 수지를 여과하고 DMF와 디클로로메탄으로 세척하였다.
수지로부터 최종 생성물의 절단: 디아실 디아미노프로피오네이트 수지,IV를 1시간 동안 95% TFA/5% 물로 처리하였다. 용매를 여과에 의해 제거하고 수지를 TFA 작은 분획 둘로 세척하였다. 결합된 TFA 용액을 진공하에 농축시키고 생성된 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 순수한 디아실디아미노프로피오네이트 유도체를얻었다.
일반적 방법 B - 베타-리신 유도체의 제조:
오메가-N-Cbz-베타-N-BOC-베타-호모리신 메틸 에스테르 (II): 오메가-N-Cbz-베타-N-BOC-베타-호모리신,I을 N,N-디메틸포름아미드에 용해시켰다. 이 용액에 중탄산나트륨(10 eq)과 이어서 요오도메탄(6 eq)을 교반하면서 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분배시켰다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 이어서 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매의 여과 및 증발 후 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)에 의해 에스테르II를 얻었다.
베타-N-BOC-베타-호모리신 메틸 에스테르 (III): N-Cbz 카바메이트II를 메탄올에 용해시켰다. 여기에 탄소상의 10% 팔라듐을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 세척한 후, 이어서 수소(50 psi)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 와트만 PTFE 필터를 이용하여 촉매를 제거하고 용액을 농축시켜 미정제 아민III를 얻었다.
N-오메가 아실화: 아민III(111 mg), 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU, 1.1 eq) 및 R1CO2H (1.1 eq)를 N,N-디메틸포름아미드에 용해시켰다. 이 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(2.5 eq)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응을 5% 시트르산 수용액으로 정지시키고 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 이어서 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 및 로터리 증발에 의해 용매를 제거하여 미정제 아미드IV를 생성시켰으며, 이를 추가 정제하지 않고 사용하였다.
N-베타 탈보호 및 아실화: 미정제 N-BOC 카바메이트IV를, 염화수소 가스를 30분간 차가운(0℃) 에틸 아세테이트 용액을 통해 버블링시켜 제조된 에틸 아세테이트 중의 포화 염화수소로 처리하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, 이어서 농축 건조시켜 미정제 아민V를 얻었으며, 이를 추가 정제하지 않고 사용하였다. 미정제 아민V는 R3CO2H(1 eq) 및 HBTU(1.1 eq)와 함께 N,N-디메틸포름아미드에 용해시켰다. 교반하면서, N,N-디이소프로필에틸아민(7.5 eq)을 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응물을 5% 수성 시트르산과 에틸 아세테이트 사이에서 분배하였다. 유기 층은 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제의 여과 및 용매의 증발에 의해 미정제 아미드VI를 얻었으며, 이를 추가 정제하지 않고 사용하였다.
최종 탈보호: 메틸 에스테르VI를 1:1 테트라히드로푸란과 메탄올에 용해시켰다. 교반하면서 수성 수산화리튬(2N)을 첨가하였다. 1시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 1N 수성 염화수소와 에틸 아세테이트 사이에서 분배시키고, 유기층을 포화 염화나트륨으로 세척하였다. 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 미정제 산을 얻었다. 제조성 역상 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 순수한 산을 얻었다.
일반적 방법 C - 리신 유도체의 고체상 제조:
Fmoc/Dde 리신 왕 수지 (II): N-α-Fmoc-N-β-Dde-리신,I(5.0 g, 9.39 mmol)을 2,6-디클로로벤조일 클로라이드(1.33 ㎖, 10.1 mmol)와 무수 DMF 50 ㎖ 중의 무수 피리딘(1.27㎖)과의 반응에 의하여 왕 수지(7.34 g, 0.64 mmol/g, 100∼200 메쉬)에 부착시켰다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 진탕시켰다. 여과에 의해 수지를 분리하고 DMF와 디클로로메탄으로 각 3회 세척하였다. 수지를 디클로로벤조일 클로라이드와 피리딘(각 2 ㎖)과 2시간 동안 반응시킨 후, 상기와 같이 세척하여 캡핑시켰다. 생성된 수지는 피페리딘 처리와 A290의 측정에 의해 0.56 mmol/g Fmoc을 함유하는 것으로 결정되었다.
N-α의 탈보호와 아실화: 디아미노프로피오네이트 수지,II를 15분간 DMF 중의 20% 피페리딘으로 처리한 후 여과하고 DMF와 디클로로메탄으로 세척하였다. 탈보호된 수지를 R1CO2H(2 eq), HATU(2 eq) 및 디이소프로필에틸아민(4 eq)으로 처리하여 즉시 아실화시켰다. 반응물을 2시간 동안 교반하고, 여과하고, 아실화를 반복하였다. 아실화 완료는 음성 카이저 테스트로 측정하였다. 수지를 여과하고 DMF와 디클로로메탄으로 세척하였다. 만일 R1CO2H가 Fmoc 보호된 아미노산이면, 탈보호 및 아실화는 전술한 대로 반복한다.
N-ε의 탈보호와 아실화: 아실화된 리신 수지,III를 1시간 동안 DMF 중의 2% 히드라진으로 처리하였다. 이어서 이를 여과하고 DMF와 디클로로메탄으로 세척하였다. 탈보호된 수지를 R3CO2H(2 eq), HATU(2 eq) 및 디이소프로필에틸아민(4 eq)으로 처리하여 즉시 아실화시켰다. 반응물을 2시간 동안 진탕시키고, 여과하고 아실화를 반복하였다. 수지를 여과하고 DMF와 디클로로메탄으로 세척하였다.
수지로부터의 최종 생성물의 절단: 디아실 리신 수지,IV를 1시간 동안 95% TFA/5% 물로 처리하였다. 용매를 여과에 의해 제거하고 수지를 TFA 작은 분획 둘로 세척하였다. 배합된 TFA 용액을 진공하에 농축시키고 생성된 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 순수한 디아실리신 유도체를 얻었다.
일반적 방법 D: oMePUPA-N-MeLeu-α,γ-디아미노부티르산 유도체의 제조:
N-α-CBZ-L-2,4-디아미노부티르산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (I): 200㎖ 메탄올 중의 N-α-CBZ-L-2,4-디아미노부티르산 8.4 g(33.3 mmol)을 500 ㎖ RB 플라스크에 교반하면서 현탁시켰다. 이를 0℃(얼음욕)로 냉각시키고, 이어서 14.6㎖(200 mmol) SOCl2를 15분에 걸쳐 적가하여 무색 용액을 얻었다. 이 용액을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 용액을 농축시키고, MeOH에 재용해시키고, 2회 농축시키고, 이어서 CH2Cl2에 용해시키고, 농축시키고, 16시간 동안 고진공하에 두어 연황색의 거품인 화합물I을 얻었으며, 이는 10.33 g(34.2 mmol, 103%)이었다. M/z=267.1(M+H+).
BOC-N-메틸-루시닐-(N-α-CBZ)-GABA 메틸 에스테르 (II): 100 ㎖ 무수 디메틸포름아미드(DMF) 중의I(MW=302) 10.33 g(33.3 mmol)을 교반하면서 500 ㎖ RB 플라스크에 녹여 무색 용액을 얻었다. 여기에 디이소프로필에틸아민(DIEA) 17.4 ㎖(100 mmol), 이어서 Boc-N-Me-루신 7.96 g(32.5 mmol), 그리고 마지막으로 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(HATU) 14.83 g(39.0 mmol)을 첨가하여 황색 용액을 얻었다. 이를 밤새 교반하였으며, 그 후 HPLC는 출발 물질을 전혀 나타내지 않았다. 용액을 에틸 아세테이트(EtOAc, 500㎖)로 희석하고 1N HCl로 2회, 1N NaOH로 2회, 그리고 염수로 1회 세척하였다. 유기상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜서 적색 오일을 얻었다. 2:1 헥산/EtOAc 대 실리카를 이용한 크로마토그래피로II(1:1 Hex/EtOAc 대 실리카에서 Rf=0.46) 12.56 g(25.5 mmol, 78%)을 황색 시럽(HPLC, >99%)으로 얻었다. M/z=494.3(M+H+).
H-N-메틸-루시닐-(N-α-CBZ)-GABA 메틸 에스테르 트리플루오로아세테이트 염(III): 10 ㎖ CH2Cl2중의II(MW=493) 0.50 g(1.01 mmol)을 교반하면서 50 ㎖ RB 플라스크에 녹여 무색 용액을 얻었다. 여기에 트리플루오로아세트산 2 ㎖(26 mmol, 과량)를 첨가하고, 생성된 용액을 4시간 동안 교반하였으며, 그 후 HPLC는 출발 물질을 전혀 나타내지 않았다. 용액을 농축시키고, CH2Cl2에 재용해하고 2회 농축시킨 후, 밤새 고진공하에 두어 매우 연한 황색 오일로III0.52 g(∼정량적)을 얻었다. M/z=394.4(M+H+). 물질을 얻음.
oMePUPA-N-메틸-루시닐-(N-α-CBZ)-GABA 메틸 에스테르 (IV): 5 ㎖ DMF 중의III(MW=507) 0.52 g(1.01 mmol)을 교반하면서 10 ㎖ 바이알에 녹여 연황색 용액을 얻었다. 여기에 DIEA 525 ㎕(3.0 mmol), 이어서 oMePUPA 유리산(Ricerca; MW=284) 284 mg(1.0 mmol), 그리고 마지막으로 HATU 0.42 g(1.1 mmol)을 첨가하여 황색 용액을 얻었다. 이를 밤새 교반하였으며, 그 후 HPLC는 출발 물질을 전혀 나타내지 않았다. 용액을 에틸 아세테이트(EtOAc, 75 ㎖)로 희석하고 1N HCl로 3회, 1N NaOH로 3회, 그리고 염수로 1회 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜서 황색 오일/고체 혼합물을 얻었다. 1:2 아세토니트릴/CH2Cl2대 실리카를 이용한 크로마토그래피에 의해VI(1:1 아세토니트릴/CH2Cl2대 실리카에서 Rf=0.56) 0.49 g(0.74 mmol, 74%)을 밝은 백색 거품 고체(HPLC, >99%)로 얻었다. M/z=660.1(M+H+).
oMePUPA-N-메틸-루시닐-(N-α-H)-GABA 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (V):10 ㎖ MeOH 중의IV(MW=659) 400 mg(0.61 mmol)을 교반하면서 85 ㎖ 고압 용기에서 용해시켜 무색 용액을 얻었다. 용기를 질소로 세척하고, 탄소상 10% 팔라듐 ∼50 mg(촉매성)을 첨가하였다. 용기의 측면을 추가의 MeOH로 세척하고, 용기를 수소화 헤드로 캡핑시켰다. 용기를 60 psi H2로 충전시키고 혼합물을 밤새 교반한 후, 용기를 주위 대기로 세척하였다. 혼합물을 셀라이트 545를 통해 여과하고, 여과 패드를 추가의(10 ㎖) MeOH로 세척하고 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 최소(2 ㎖) MeOH에 용해시키고 디에틸 에테르 중의 빙냉 1.0M HCl 내로 떨어뜨려 백색 침전물을 얻었다. 고체를 HCl/에테르 중에서 20분간 분쇄하고, 이어서 여과하고, 고체를 에테르로 세척하고, 1시간 동안 공기 건조시켰다. 이어서 백색 고체를 스페츌라를 이용하여 분말로 분쇄하고, 추가의 에테르로 세척하고, 밤새 공기 건조시켜V336 mg(0.60 mmol, 98%)을 백색 분말(HPLC, >99%)로서 얻었다. ESMS m/z = 526.6(M+H+).
아실화와 최종 가수분해: 미정제 아민V를 R3CO2H(1 eq) 및 HBTU(1.1 eq)와 함께 N,N-디메틸포름아미드에 용해시켰다. 교반하면서 N,N-디이소프로필에틸아민(4 eq)을 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응물을 5% 수성 시트르산과 에틸 아세테이트 사이에서 분배하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 이어서 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제의 여과와 용매의 증발에 의해 미정제 아미드를 얻었으며, 이를 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 메틸 에스테르를 1:1 테트라히드로푸란과 메탄올에 용해시켰다. 교반하면서 수성 수산화리튬(2N)을 첨가하였다. 1시간동안 교반 후, 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 1N 수성 염화수소와 에틸 아세테이트 사이에서 분배시키고, 유기층을 포화 염화나트륨으로 세척하였다. 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 미정제 산을 얻었다. 제조성 역상 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 생성물을 얻었다.
일반적 방법 E - 디아미노산으로부터 용액상 합성:
직각으로 N-알파-Boc/Cbz 보호된 디아민,I을 메틸 요오다이드(5 eq) 및 아세톤 중의 탄산칼륨(5 eq)과 실온에서 16시간 동안 반응시켜서 메틸 에스테르II로 전환시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 물, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고 여과하였다. 생성물을 에틸 아세테이트와 헥산 중의 실리카를 통해 용출시켰다.
N-알파 탈보호 및 아실화: 완전히 보호된 디아민,II를 EtOAc 중의 3N HCl에 용해시키고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 감압하에서 농축시켰다. 생성된 고체를 디에틸 에테르에 현탁시키고, 여과에 의해 분리하고, 에테르로 세척하고 진공하에서 건조시켰다. 그렇게 분리된 히드로클로라이드,III를 HATU(1.25 eq), 디이소프로필에틸아민(4 eq) 및 무수 DMF 중의 R1CO2H (1.25 eq)로 처리하고, 질소하에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5% 시트르산으로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기물을 물, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고 여과하였다. 용액을 감압하에서 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트와 헥산중의 실리카를 통해 용출시켜 정제하여 순수한 생성물,IV를 얻었다.
말단 질소 탈보호 및 아실화: CBz 보호된 중간체,IV를 메탄올에 용해시키고 탈기시켰다. 활성탄소 상의 10% 팔라듐을 첨가하고 혼합물을 3∼16시간 동안 60 psi하에서 교반하였다. 반응물을 여과하고 농축시켰다. 생성된 유리 아민을 질소하에서 16시간 동안 교반하면서 무수 DMF 중의 HATU(1.25 eq), 디이소프로필에틸아민(4 eq) 및 R3CO2H(1.25 eq)와 반응시켜 즉시 아실화시켰다. 반응 혼합물을 5% 시트르산으로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기물을 물, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고 여과하였다. 에틸 아세테이트와 헥산 중의 실리카를 통해 용출시켜 정제하여 생성물,VI를 얻었다.
최종 생성물로의 가수분해: 메틸 에스테르VI를 1:1 테트라히드로푸란과 메탄올에 용해시켰다. 교반하면서 수성 수산화리튬(2N)을 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 1N 수성 염화수소와 에틸 아세테이트 사이에서 분배시키고, 유기층을 포화 염화나트륨으로 세척하였다. 황산나트륨에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켜 미정제 산을 얻었다. 제조성 역상 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 순수한 산VII을 얻었다.
본 발명의 화합물은 선택적 생물학적 특성을 개선하기 위해 적절한 작용기를 부착시켜서 변형시킬 수도 있다. 이러한 변형은 당업계에 공지되어 있으며, 주어진 생물학적 시스템(예, 혈액, 임파계, 중추신경계)내로의 생물학적 투과의 증가, 경구 이용성 증가, 주사에 의한 투여를 가능하게 하는 가용성 증가, 대사 변화 및 분비 속도 변화를 포함한다. 이러한 변형의 예는 폴리에틸렌 글리콜로의 에스테르화, 피볼레이트 또는 지방산 치환기를 이용한 유도체화, 카르바메이트로의 전환, 방향족 고리의 히드록실화, 및 방향족 고리에서의 헤테로원자-치환을 포함하지만, 이에국한되는 것은 아니다.
CO2H, SO2NHR, SO3H, PO(OH)NH2, PO(OH)OEt, CONHCN,와 같은 비전형적 이소티어(isotere) 또한 포함한다.
일단 합성되면, 본 발명의 화합물의 활성과 VLA-4 특이성은 시험관내 및 생체내 분석을 이용하여 측정할 수 있다.
예를 들어, 이들 화합물의 세포 유착 억제 활성은 VLA-4-발현 세포가 피브로넥틴- 또는 CS1-코팅된 플레이트에 결합하는 것을 차단하는 데 요구되는 억제제 농도를 결정함으로써 측정할 수 있다. 이 분석에서 마이크로타이터 웰은 피브로넥틴(CS-1 서열을 함유) 또는 CS-1으로 코팅된다. 만일 CS-1이 이용되면, 웰에 결합하기 위하여 소 혈청 알부민과 같은 담체 단백질에 결합되어야 한다. 일단 웰이 코팅되면, 다양한 농도의 테스트 화합물을 적절히 표지된 VLA-4-발현 세포와 함께 첨가한다. 대안으로, 테스트 화합물을 먼저 첨가하고 코팅된 웰과 항온처리한 다음, 세포를 첨가할 수도 있다. 세포는 적어도 30분 동안 웰에서 항온처리한다. 항온처리 후, 웰을 비우고 세척한다. 결합 억제는 다양한 농도의 테스트 화합물 및 테스트 화합물을 함유하지 않는 대조군 각각에 대해 플레이트에 결합된 형광 또는 방사능을 정량함으로써 측정한다.
이 분석에서 이용될 수 있는 VLA-4-발현 세포는 라모스 세포, 주르캇 세포, A375 흑색종 세포는 물론, 사람 말초 혈액 임파구(PBL)를 포함한다. 이 분석에 이용되는 세포는 형광 또는 방사능으로 표지할 수 있다.
본 발명의 화합물의 억제 활성을 정량하기 위해 직접 결합 분석 역시 이용할 수 있다. 이 분석에서, IgG1 분자의 힌지 영역 위에 부착된 VCAM(D1D2)의 첫번째 두 면역글로불린 도메인을 포함하는 VCAM-IgG 융합 단백질("VCAM 2D-IgG")은 알칼라인 포스파타제("AP")와 같은 마커 효소에 결합된다. 이 VCAM-IgG 융합체의 합성은 PCT 공개 WO90/13300에 개시되어 있으며, 그 내용은 본원에 참고 인용한다. 그 융합체의 마커 효소에의 결합은 당업계에 잘 공지된 가교 방법에 의해 이루어진다.
이어서, VCAM-IgG 효소 결합체를 밀리포어 멀티스크린 분석 시스템(Millipore Corp., Bedford, MA)에 포함된 것과 같은 멀티웰 여과 플레이트의 웰에 배치한다. 그 후 다양한 농도의 테스트 억제 화합물을 웰에 첨가한 다음, VLA-4-발현 세포를 첨가한다. 세포, 화합물 및 VCAM-IgG 효소 결합체를 혼합하고 실온에서 항온처리한다.
항온처리 후, 웰을 진공 배수하고, 세포와 결합 VCAM을 남긴다. VCAM-IgG에 결합된 효소를 위한 적절한 발색 기질을 첨가하고 반응 생성물의 양을 측정함으로써 결합 VCAM을 정량한다. 감소된 반응 생성물은 증가된 결합 억제 활성을 나타낸다.
본 발명의 화합물의 VLA-4 억제 특이성을 평가하기 위하여, VLA-5, VLA-6 및 α4β7과 같은 기타 β1 인테그린 뿐만 아니라, β2와 β3와 같은 다른 주요 인테그린 군에 대한 분석을 수행한다. 이들 분석은 적합한 인테그린-발현 세포와 상응하는 리간드로 치환하면서 전술한 유착 억제 및 직접 결합 분석과 유사하게 수행할 수 있다. 예를 들어, 다형핵 세포(PMN)는 이들의 표면에 β2 인테그린을 발현하며 ICAM에 결합한다. β3 인테그린은 혈소판 응집에 관여하며, 억제는 표준 혈소판 응집 분석으로 측정할 수 있다. VLA-5는 Arg-Gly-Asp 서열에 특이적으로 결합하며, VLA-6는 라미닌에 결합한다. α4β7은 최근에 발견된 VLA-4 상동체이며, 이 역시 피브로넥틴과 VCAM에 결합한다. α4β7에 대한 특이성은 전술한 VCAM-IgG-효소 마커 결합체 및 α4β7은 발현하지만 VLA-4는 발현하지 않는 RPMI-8866 세포와 같은 세포주를 이용하는 결합 분석으로 측정한다.
일단 VLA-4-특이적 억제제가 동정되면, 그들은 생체내 분석에서 추가로 특성이 규명될 수 있다. 이러한 분석은 동물에서 접촉 과민성 억제를 테스트하는데, 그 예가 P.L. Chisholm 등의 문헌["Monoclonal Antibodies to the Integrin α-4 Subunit Inhibit the Murine Contact Hypersensitivity Response",Eur. J. Immunol., 23, pp.682-688(1993) 및 "Current Protocols in Immunology"], J.E. Coligan 등의 문헌[Eds., John Wiley & Sons, New York, 1, pp.4.2.1-4.2.5(1991)]에 개시되어 있으며, 그 내용은 본원에 참고 인용한다. 이 분석에서, 동물 피부를 디니트로플루오로벤젠과 같은 자극제와, 이어서 날카로운 모서리로 피부를 약간 긁는 것과 같은 가벼운 물리적 자극에 노출시켜서 감작시킨다. 회복기 후, 동일한 과정을 따라 동물들을 재감작시킨다. 감작 며칠 후, 동물의 한쪽 귀를 화학적 자극제에 노출시키고, 다른 쪽 귀를 비자극성 대조 용액으로 처리한다. 귀를 처리한 직후, 동물에게 다양한 투여량의 VLA-4 억제제를 피하 주사한다. 세포 유착 관련 염증의 생체내 억제는 처리된 귀와 미처리 귀에서 동물의 귀 팽윤 반응을 측정함으로써 평가한다. 팽윤은 귀 두께를 재기 위한 캘리퍼스 또는 다른 적합한 기구를 이용하여 측정한다. 이러한 방식으로 염증을 억제하는 데 가장 적합한 본 발명의 억제제를 동정할 수 있다.
본 발명의 억제제를 테스트하는 데 이용될 수 있는 또 다른 생체내 분석은 양 천식 분석이다. 이 분석은 실질적으로 W.M. Abraham 등의 문헌["α-Integrins Mediate Antigen-induced Late Bronchial Responses and Prolonged Airway Hyperresponsiveness in Sheep",J. Clin. Invest., 93, pp.776-87(1994)]에 개시된 대로 수행되며, 그 개시 내용은 본원에서 참고 인용한다. 이 분석은 천식 양에서 아스카리스(Ascaris) 항원에 의해 유도된 후반부 기도 반응 및 기도 과반응성의 억제를 측정한다.
본 발명의 화합물은 무기산 또는 유기산과 염기에서 유래된 약학적 허용 염 형태로 이용될 수 있다. 이러한 산 염에는 아세테이트, 아디페이트, 알지네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캠포레이트, 캠포설포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 펩타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐-프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트가 포함된다. 염기 염은 암모늄 염, 알칼리 금속염(예, 나트륨 및 칼륨 염), 알칼리 토금속 염(예, 칼슘 및 마그네슘 염), 유기 염기를 갖는 염(예, 디시클로헥실아민 염), N-메틸-D-글루카민, 및 아미노산(예, 아르기닌, 리신 등)을 갖는 염을 포함한다. 또한 염기성 질소 함유 기는 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 클로라이드, 브로마이드, 및 요오다이드와 같은 저급 알킬 할라이드, 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트와 같은 디알킬 설페이트, 데실, 로릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드와 같은 장쇄 할라이드, 벤질 및 페네틸 브로마이드와 같은 아르알킬 할라이드 등과 같은 제제로 4가화될 수 있다. 이로써 수용성 또는 지용성 또는 분산성 생성물이 얻어진다.
본 발명의 화합물은 경구, 비경구, 흡입 분사, 국소, 직장, 비강, 구강, 질 또는 이식 저장기를 통해 투여될 수 있는 약학 조성물로 제제화할 수 있다. "비경구"란 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액내, 흉골내, 수막강내, 간내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기법을 포함한다.
본 발명의 약학 조성물은 본 발명의 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 약학적 허용 유도체를 임의의 약학적 허용 담체와 함께 포함한다. 본원에서 "담체"란 허용 가능한 보조제와 부형제를 포함한다. 본 발명의 약학 조성물에서 이용될 수 있는 약학적 허용 담체는 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질(예, 사람 혈청 알부민), 포스페이트와 같은 완충 물질, 글리신, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해질(예, 프로타민 설페이트), 인산수소2나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연염, 교질 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모 지방을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명에 따라, 약학 조성물은 멸균 주사 제제 형태일 수 있으며, 예를 들어 멸균 주사 수성 또는 유성 현탁액 형태일 수 있다. 이 현탁액을 적절한 분산제 또는 습윤제와 현탁제를 사용하여 당업계에 공지된 기법을 이용하여 제제화할 수있다. 멸균 주사제는 또한, 예컨대 1,3-부탄디올 중의 용액과 같은 비독성 비경구 허용 담체 또는 용매 중의 멸균 주사액 또는 현탁액일 수도 있다. 이용될 수 있는 허용 가능한 부형제와 용매 중에는 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균된 불휘발성 오일이 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 이용된다. 이 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디-글리세리드를 비롯한 임의의 저자극성 불휘발성유를 이용할 수 있다. 올레산 및 이의 글리세리드 유도체와 같은 지방산이 주사제 제조에 유용하고, 올리브유 또는 캐스터유와 같은 천연 약학적 허용 오일 역시 유용하며, 이들의 폴리옥시에틸화 형태가 특히 유용하다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 또한 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제, 예컨대 Ph.Helv 또는 유사한 알코올을 함유할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 비롯한 경구 투여 형태에 적합한 형태로 경구 투여할 수 있지만, 이에 한정되지는 않는다.
경구 투여를 위한 정제의 경우, 흔히 이용되는 담체는 락토스와 콘 스타치를 포함한다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제 역시 통상적으로 첨가된다. 캡슐 형태의 경구 투여에 유용한 희석제는 락토스와 건조된 콘 스타치를 포함한다. 수성 현탁액이 경구 사용에 요구될 때, 활성 성분을 유화제 및 현탁제와 배합한다. 필요하면, 일부 감미제, 향미제, 또는 착색제가 첨가될 수도 있다.
대안으로, 본 발명의 약학 조성물은 직장 투여를 위한 좌약 형태로 투여할 수 있다. 이들은 실온에서 고체이나 직장 온도에서 액체여서 직장에서는 약제를 방출하도록 용융되는 적합한 비자극성 부형제와 제제를 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본 발명의 약학 조성물은 또한 국소 투여할 수 있으며, 특히 눈, 피부 또는 하부 장관 등의 질환을 비롯한, 치료의 표적이 국소 도포에 의해 쉽게 접근될 수 있는 영역 또는 기관을 포함할 때 그러하다. 적절한 국소 제제는 이들 영역 또는 기관 각각을 위해 쉽게 제조된다.
하부 장관을 위한 국소 도포는 직장 좌약 제제(상기함)로 또는 적절한 관장 제제로 수행할 수 있다. 국소적 경피 패치 또한 이용될 수 있다.
국소 도포를 위해, 약학 조성물은 1종 이상의 담체에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 함유하는 적절한 연고로 제제화할 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여를 위한 담체는 미네랄 오일, 액체 바셀린, 화이트 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 다르게는, 약학 조성물은 1종 이상의 약학적 허용 담체에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 함유하는 적절한 로션 또는 크림으로 제제화할 수 있다. 적당한 담체는 미네랄 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데카놀, 벤질 알코올 및 물을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
안과용으로 사용하기 위해서는, 약학 조성물을 등장성의 pH 조정된 멸균 염수 중의 미세화된 현탁액으로, 또는 바람직하게는 벤질알코늄 클로라이드와 같은 보존제를 함유하거나 함유하지 않는 등장성, pH 조정된 멸균 염수 중의 용액으로 제제화할 수 있다. 대안으로, 안과용으로 약학 조성물을 바셀린과 같은 연고로 제제화할 수도 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 또한 분무기, 건조 분말 흡입기 또는 계량 흡입기를 사용하여 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여할 수 있다. 이러한 조성물은 제약 업계에 잘 공지된 기법에 따라 제조되며, 벤질 알코올 또는 다른 적절한 보존제, 생체이용률 증가를 위한 흡수 촉진제, 플루오르화탄소, 및/또는 기타 통상적인 가용화제 또는 분산제를 사용하여 염수 중의 용액으로 제조될 수 있다.
단일 투여 형태를 제조하기 위해 담체 물질에 결합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료될 환자, 그리고 구체적 투여 양상에 따라 다를 것이다. 하지만, 임의의 특정 환자를 위한 구체적 투여량 및 치료법은, 이용되는 특정 화합물의 활성, 나이, 체중, 전신 건강, 성별, 식이요법, 투여 시간, 분비 속도, 약제 조합, 및 치료 의의 판단 및 치료될 질병의 심각성을 비롯한 여러 인자에 따라 달라진다. 활성 성분의 양은 또한, 존재한다면, 그 성분과 함께 투여되는 치료제 또는 예방제에 따라 달라진다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 화합물 유효량을 함유하는 약학 조성물 유효량은 또한 본 발명 범위 내에 속하는 것이다. 유효량은 치료되는 환자에 치료 효과를 부여하는 데 필요한 양으로 정의되며, 억제제의 특성, 환자의 체구, 치료의 목적, 치료될 병리의 특성, 사용되는 구체적 약학 조성, 및 치료의의 판단과 같은 여러 인자에 따라 달라진다. 이에 대해서는 Freireich 등의 문헌[Cancer Chemother. Rep.1966, 50, 219] 및 [Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardley, New York, 1970, 537]을 참고할 수 있다. 활성 성분 화합물의 투여량은 약 0.001 ∼ 약100 mg/kg 체중 g/일, 바람직하게는 약 0.1∼약 10 mg/kg 체중/일 정도가 유용하다.
다른 구체예에 따라, 본 발명의 화합물을 함유하는 조성물은 또한 코르티코스테로이드, 기관지확장제, 항천식제(비만 세포 안정화제), 항염증제, 항류마티스제, 면역억제제, 항대사제, 면역조절제, 항건선제 및 항당뇨제로 구성된 군에서 선택되는 부가 제제를 포함할 수도 있다. 이들 분류 각각 내의 특이적 화합물은 문헌["Comprehensive Medicinal Chemistry", Pergamon Press, Oxford, England, pp.970-986(1990)](본원에서 참고 인용함)에서 해당되는 그룹 표제하에 나열된 임의의 것들에서 선택될 수 있다. 테오필린, 설파살라진 및 아미노살리실레이트(항염증제); 사이클로스포린, FK-506, 및 라파마이신(면역억제제); 사이클로포스파미드 및 메토트렉세이트(항대사제); 및 인터페론(면역조절제)과 같은 화합물 역시 이 군에 포함된다.
다른 구체예에 따라, 본 발명은 세포 유착 관련 염증 및 세포 유착 관련 면역 또는 자가면역 반응을 예방, 억제 또는 저해하는 방법을 제공한다. VLA4-관련 세포 유착은 다양한 염증, 면역 및 자가면역 질환에서 중심 역할을 한다. 따라서, 본 발명의 화합물에 의한 세포 유착의 억제는 염증, 면역 및 자가면역 질환의 치료법 또는 예방법에 이용될 수 있다. 바람직하게는 본 발명 방법으로 치료될 질병은 천식, 관절염, 건선, 이식 거부, 다발성 경화증, 당뇨병 및 염증성 장 질환으로부터 선택된다.
이들 방법은 단일 치료에서, 또는 항-염증성 또는 면역억제성 제제와의 병행치료에서 본 발명의 화합물을 이용할 수 있다. 이러한 병행 치료는 동시에 또는 다른 시간대에 투여되는 단일 투여 형태 또는 다회 투여 형태의 제제의 투여를 포함한다.
본 발명이 더욱 완전히 이해될 수 있도록, 하기 실시예가 설명된다. 이들 실시예는 단지 예시의 목적이며 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것이 아니다.
중간체 1
4-(2-메틸페닐아미노카르보닐아미노)페닐아세트산(oMePUPA-OH): DMS(150 ㎖) 중 p-아미노페닐아세트산(56.8 g, 376 mmol)의 현탁액에 o-톨릴 이소시아네이트(50 g, 376 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 교반하고 EtOAc(1.75 ℓ)에 교반하면서 주입하였다. 침전물을 회수하여 EtOAc(400 ㎖) 및 MeCN(400 ㎖)으로 세척하여 oMePUPA(80 g, 75%)를 얻었다. ESMS m/z(M+H+)285.1.
중간체 2
OMePUPA-Leu-OH: oMePUPA-OH(0.78 g)를 10 ㎖의 무수 DMF 중 루신 메틸 에스테르 히드로클로라이드(0.50 g, 1.0 eq), HATU(1.10 g, 1.05 eq) 및 디이소프로필에틸아민(1.9 ㎖, 4 eq)과 배합하였다. 반응물을 16시간 동안 실온에서 교반한 후, 이것을 EtOAc 50 ㎖로 희석하였다. 이것을 5% 시트르산, 물, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 생성된 유기 용액을 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 농축시켜 백색 고체 1.13 g을 수득하였다. 상기 생성물을 THF 10 ㎖ 중에 용해시켰다. 2NLiOH 5 ㎖를 첨가하여 반응물을 16시간 동안 교반하였다. THF를 감압하에서 제거하고 용액을 물 40 ㎖에서 희석하여 EtOAc로 세척하였다. 수성층을 1N HCl로 산성화시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 묽은 HCl 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과하고 감압하에서 농축시켜 백색 고체 0.77 g을 수득하였다. ESMZ m/z(M+H+)398.5.
중간체 3
N-(3,5-디클로로벤젠설포닐)-프롤린 메틸 에스테르: CH2Cl2500 ㎖ 중 L-프롤린 메틸 에스테르 히드로클로라이드 24.8 g(0.15 mol)의 용액에 트리에틸아민 70 ㎖(0.5 mol)을 교반하면서 첨가하여 다량의 백색 침전물을 얻었다. 상기 혼합물을 여과하고, 그 여과물을 교반하면서 0℃(얼음욕)로 냉각시켰다. 냉각된 용액에 CH2Cl270 ㎖ 중 3,5-디클로로벤젠설포닐 클로라이드 36.8 g(0.15 mol)의 용액을 5분 동안 신속하게 적가하였다. 추가 깔대기를 추가의 CH2Cl230 ㎖로 세척하고, 탁한 황색 혼합물을 밤새 교반하면서 실온으로 가온하였다. 상기 혼합물을 1 N HCl 400 ㎖로 2회, 1N NaOH 400 ㎖로 2회 세척하고, 이어서 염수로 세척한 후 건조(MgSO4)시키고, 여과시키고 농축시켜 황색 오일로 만들고 이를 정치시켜 결정화시켰다. 상기 물질을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 3회 재결정화시켜, 백색 니들(실리카상 TLC 대 2:1 헥산/에틸 아세테이트, Rf=0.51)로서 N-(3,5-디클로로벤젠설포닐)-프롤린 메틸 에스테르(MW=338) 39.3 g(0.116 mol, 77%)을 얻었다. M/z=339.3(M+H+).
N-(3,5-디클로로벤젠설포닐)-프롤린: 메탄올 250 ㎖ 중 상기 메틸 에스테르 39.3g(0.116 mol)의 용액에 신선하게 제조된 2M 수성 LiOH 115 ㎖(0.23 mol)를 교반하면서 첨가하여 무색 용액을 얻었다. 이것을 3시간 동안 교반한 후, HPLC로 측정한 결과에 의하면 출발 물질이 나타나지 않았다. 상기 용액을 진공에서 50%까지 감축시키고 1N HCl과 CH2CL2(각 ∼200 ㎖)간에 분배시켰다. 상기 상을 분리하여 수성층을 CH2Cl2으로 다시 세척하였다. 유기상을 혼합하고, 건조하고(MgSO4), 농축시켜서 백색의 거품 고체를 얻었다. 이것을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 2회 재결정화시켜 무색의 넓고 평평한 니들로서 목적 화합물 33.8 g(0.104 mol, 90%)을 얻었다. M/z=325.2(M+H+).
중간체 4
N-(벤젠설포닐)-프롤린 메틸 에스테르: CH2Cl2500 ㎖ 중 L-프롤린 메틸 에스테르 히드로클로라이드 25 g(0.15 mol)의 용액에 트리에틸아민 70 ㎖(0.5 mol)를 교반하면서 첨가하여 다량의 백색 침전물을 얻었다. 상기 혼합물을 여과하고, 그 여과물을 교반하면서 0℃(얼음욕)로 냉각시켰다. 냉각된 용액에 CH2Cl250 ㎖ 중 벤젠설포닐 클로라이드 20 ㎖(0.15 mol)의 용액을 15분 동안 적가하였다. 추가 깔대기를 추가의 CH2Cl225 ㎖로 세척하고, 탁한 무색 혼합물을 밤새 교반하면서 실온으로 가온하였다. 상기 혼합물을 1 N HCl 400 ㎖로 2회, 1N NaOH 400 ㎖로 2회 세척하고, 이어서 염수로 세척한 후 건조(MgSO4)시키고, 여과시키고 농축시켜 연한 황색고체를 얻었다. 상기 물질을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 3회 재결정화시켜, 넓은 백색 니들(TLC 대 2:1 헥산/에틸 아세테이트, Rf=0.35)로서 N-(벤젠설포닐)-프롤린 메틸 에스테르(MW=269) 38.2 g(0.142 mol, 95%)을 얻었다. M/z=270.2(M+H+).
N-(벤젠설포닐)-프롤린: 메탄올 500 ㎖ 중 상기 메틸 에스테르 38.2g(0.142 mol)의 용액에 신선하게 제조된 2M 수성 LiOH 140 ㎖(0.28 mol)를 교반하면서 첨가하여 무색 용액을 얻었다. 이것을 밤새 교반한 후, HPLC로 측정한 결과에 의하면 출발 물질이 나타나지 않았다. 상기 용액을 진공에서 50%까지 감축시키고 1N HCl과 CH2CL2(각 ∼200 ㎖)간에 분배시켰다. 상기 상을 분리하여 수성층을 CH2Cl2으로 다시 세척하였다. 유기상을 혼합하고, 건조하여(MgSO4), 백색 고체로 농축시켰다. 이것을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 2회 재결정화시켜 미세한 백색 니들로서 표제 화합물 34.7 g(0.136 mol, 96%)을 얻었다. M/z=256.2(M+H+).
실시예 1
화합물 IX의 합성
메틸 에스테르 히드로클로라이드 I: 500 ㎖ RB 플라스크에 메탄올(MeOH) 200 ㎖ 중 2-N-CBZ-L-2,4-디아미노부티르산 8.4 g(33.3 mmol)을 교반하면서 현탁하였다. 이것을 0℃(얼음욕)로 냉각시킨 후, SOCl214.6 ㎖(200 mmol)를 15분 동안 적가하여 무색 용액을 얻었다. 상기 용액을 실온으로 가온하며 밤새 교반한 후, 분액물의 양성자 NMR 스펙트럼은 반응이 완료되었음을 나타내었다. 상기 용액을 농축시키고, MeOH 중에서 재용해시킨 후 2회 농축시키고, CH2Cl2농축액에서 용해시키고, 16시간 동안 진공하에 방치하여, 10.33 g(34.2 mmol, 103%)에 달하는 연한 황색의 거품으로서 화합물I을 얻었다. MS: m/z 267(M+H+).
3차-부톡시카르보닐 메틸 에스테르 II: 500 ㎖ RB 플라스크에 무수 디메틸포름아미드(DMF) 중I10.33 g(33.3 mmol)을 교반하면서 용해시켜 무색 용액을 얻었다. 여기에 디이소프로필에틸아민(DIEA) 17.4 ㎖(100 mmol)를 첨가한 후, Boc-N-메틸-루신 7.96 g(32.5 mmol)을 첨가하고, 끝으로 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU) 14.83 g(39.0 mmol)을 첨가하여, 황색 용액을 얻었다. 이것을 밤새 교반한 후, HPLC로 측정한 결과 출발 물질이 나타나지 않았다. 상기 용액을 에틸 아세테이트(EtOAc, 500 ㎖)로 희석하고, 1N HCl로 2회, 1N NaOH로 2회, 이어서 염수로 1회 세척하였다. 상기 유기상을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 적색 오일을 얻었다. 2:1 헥산/EtOAc 대 실리카를 사용한 크로마토그래피를 통해 황색 시럽으로서II12.56 g(25.5 mmol, 78%)을 얻었다(HPLC, >99%). MS: m/z 393(M-BOC)+, 494(M+H)+.
아미노에스테르 III:고압 용기 280 ㎖에 MeOH 75 ㎖ 중II11.38 g(23.08 mmol)을 용해시켜 오렌지색 용액을 얻었다. 상기 용기를 질소로 세척하고, 탄소상 10% 팔라듐(Pd/C) ∼200 mg(촉매성)을 첨가하였다. 상기 용기의 측면을 추가의 MeOH로 세척하고, 상기 용기를 수소화 헤드로 마개를 씌었다. 상기 혼합물을 밤새교반하면서 60 psi H2하에 위치시켰다. 이후 HPLC의 측정 결과는 잔여 출발 물질이 나타나지 않았다. 상기 혼합물을 셀라이트 545를 통하여 여과하고, 필터 패드를 추가의 MeOH로 세척하였다. 상기 여과물을 8.29 g(∼정량)에 달하는 무색 오일III로농축시켰다. 물질을 얻음. MS: m/z 360(M+H)+.
벤질 카르바메이트 메틸 에스테르 IV: 500 ㎖ RB 플라스크에 CH2Cl2100 ㎖ 중III8.29 g(23.08 mmol)을 교반하면서 용해시켜 무색 용액을 얻었다. 여기에 트리에틸아민(Et3N) 7.0 ㎖(50 mmol)를 첨가한 후, CBZ-프롤린 히드록시숙신이미드 에스테르(CBZ-Pro-Osu) 7.96 g(23.0 mmol)을 첨가하여, 무색 용액을 얻었다. 이것을 밤새 교반한 후, HPLC로 측정한 결과 출발 물질이 나타나지 않았다. 상기 용액을 추가의 CH2Cl2로 희석하고, 1N HCl로 2회, 1N NaOH로 2회 세척하고, 상기 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 무색 오일로 농축시켰다. 3:1 EtOAc/헥산 대 실리카를 사용한 크로마토그래피를 통해 발포성 무색 유리로서IV12.22 g(20.7 mmol, 90%)을 얻었다. MS: m/z 490(M-BOC)+, 591(M+H)+.
아민 트리플루오로아세테이트 염 V: 500 ㎖ RB 플라스크에 CH2Cl2120 ㎖ 중IV11.80 g(20.0 mmol)을 교반하면서 용해시켜 무색 용액을 얻었다. 여기에 트리플루오로아세트산(TFA) 20 ㎖(260 mmol, 과량)를 첨가한 후, 생성된 용액을 4시간 동안 교반한 후, HPLC로 측정한 결과 출발 물질이 나타나지 않았다. 상기 용액을 농축하여, CH2Cl2에서 재용해하고, 2배로 농축시켰다. 이후, 진공하에 방치하여 연한 황색 오일로서V12.1 g(∼정량)을 얻었다. 물질을 얻음. MS: m/z 491(M+H)+.
디아릴 우레아 메틸 에스테르 VI: 500 ㎖ RB 플라스크에 DMF100 ㎖ 중V12.1 g(20 mmol)을 교반하면서 용해시켜 연한 황색 용액을 얻었다. 여기에 DIEA 17.4 ㎖(100 mmol)를 첨가한 후, 중간체 1(oMePUPA-OH) 5.68 g(20.0 mmol)을 첨가하고, 끝으로 HATU 9.12 g(24 mmol)을 첨가하여 황색 용액을 얻었다. 이것을 밤새 교반한 후, HPLC로 측정한 결과 출발 물질이 나타나지 않았다. 상기 용액을 EtOAc(500 ㎖)로 희석하고, 1N HCl로 2회, 1N NaOH로 2회 세척하고, 염수로 1회 세척하였다. 상기 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 황색 오일/고체 혼합물을 얻었다. 2:1 아세토니트릴/CH2Cl2대 실리카를 사용한 크로마토그래피를 통해 연한 황색의 발포성 고체로서VI11.35 g(15.0 mmol, 75%)을 얻었다. MS: m/z 757(M+H)+, 779(M+Na)+.
아미노 메틸 에스테르 VII: 고압 용기 280 ㎖에 MeOH 50 ㎖ 중VI8.0 g(10.6 mmol)을 교반하면서 용해시켜 연한 황색 용액을 얻었다. 상기 용기를 질소로 세척하고, 10% Pd/C ∼250 mg(촉매성)을 첨가하였다. 상기 용기의 측면을 추가의 MeOH로 세척하였고, 상기 용기를 수소화 헤드로 마개를 씌었다. 상기 혼합물을 밤새 교반하면서 60 psi H2하에 위치시켰다. 이후 HPLC의 측정 결과는 출발 물질이 나타나지 않았다. 상기 혼합물은 셀라이트 545를 통하여 여과시키고, 필터 패드를추가의 MeOH로 세척하였다. 상기 여과물을 농축시켜 백색 고체로서VII6.6 g(∼정량)을 얻었다. 물질을 얻음. MS: m/z 623(M+H)+.
설폰아미드 메틸 에스테르 VIII: 500 ㎖ RB 플라스크에 무수 CH2Cl2100 ㎖ 중VII6.6 g(10.6 mmol)을 교반하면서 용해시켜 무색 용액을 얻었다. 이것을 0℃(얼음욕)로 냉각시켜 Et3N 4.2 ㎖(30 mmol)를 첨가한 후, 25 ㎖의 무수 CH2Cl2중 3,5-디클로로벤젠설포닐 클로라이드 3.68 g(15 mmol)을 10분 동안 적가하였다. 생성된 용액은 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반한 후, HPLC로 측정한 결과 출발 물질이 나타나지 않았다. 상기 용액을 추가의 CH2Cl2로 희석하고, 1N HCl로 2회, 1N NaOH로 2회 세척하고, MgSO4로 건조시켜, 여과시키고, 농축시켜 황색 오일을 얻었다. 2:1 CH2Cl2/아세토니트릴 대 실리카를 사용한 크로마토그래피는 백색 고체로서VIII6.68 g(8.0 mmol, 75%)을 나타내었다(HPLC, >99%). MS: m/z 832/833(M+H)+.
카르복실산 IX: 500 ㎖ RB 플라스크에 MeOH150 ㎖ 중VIII6.26 g(7.53 mmol)을 교반하면서 용해시켜 무색 용액을 얻었다. 이것을 0℃(얼음욕)로 냉각시켜 교반 용액을 통하여 질소를 30분 동안 버블링하였다. 여기에, 신선하게 제조된 2 M LiOH 용액 19 ㎖(38 mmol)를 10분 동안 적가하였다. 이어서, 용액을 질소하 0℃에서 교반하면서 반응 과정을 HPLC에 의하여 면밀히 모니터하였다. 3시간 후, HPLC로 측정한 결과 잔여 출발 물질이 나타나지 않았다. 상기 용액을 최소 가열하여 농축시키고(부피감소 ~50%) 얼음냉각된 1N HCl에 천천히 부분씩 부어서 다량의 밝은 백색 침전물을 얻었다. 상기 고체를 여과에 의하여 분리하고, 차가운 증류수로 세척하여 밤새 공기 중에서 건조시켰다. 생성된 미세한 백색 고체를 유리병으로 옮겨서 72시간 동안 고압하에 방치하였다. 최종 질량은 백색 분말(HPLC, >98%)로서IX6.02 g(7.36 mmol, 98%)이었다. MS: m/z 818/819(M+H)+, 841(M+Na+).
실시예 2
화합물 XVI의 합성
호모세린 4-니트로페닐 에테르 벤질 에스테르: THF(10 ㎖) 중 N-Boc 호모세린 벤질 에스테르I(1.2g, 3.89 mmol), 4-니트로페놀(485 mg, 4.08 mmol) 및 트리페닐포스핀(1.2g, 4.66 mmol)의 용액에 디에틸아조디카르복실레이트(DEAD)(0.74 ㎖, 4.66 mmol)를 적가하고 반응물을 12∼24시간 동안 실온에서 교반하였다. LC로 판단하였을 때 반응이 완료되면, 용매를 제거하여 점성 시럽으로 만들었다. 디옥산(10 ㎖) 중 4N HCl을 신속하게 첨가하고 상기 용액을 3∼6시간 동안 또는 LC로 측정하였을 때 반응이 완료될 때까지 실온에서 교반하였다. 반응물의 부피를 1/4로 농축시키고, 생성물을 에틸 아세테이트 밖으로 침전시켜서 백색 고체(867 ㎎, 2.36 mmol, 61%)로서 히드로클로라이드 염II(순도 96%, LC)를 얻었다. ESMS:(M-Cl)=331.
DMF(3 ㎖) 중의 중간체 4(117 ㎎, 0.46 mmol)의 용액에 DIPEA(0.27 ㎖, 1.84 mmol)를 첨가한 후에 히드로클로라이드 염II(160 ㎎, 0.48 mmol) 및 HATU(239 ㎎, 0.63 mmol)를 첨가하였다. 이 용액을 LC로 판단하여 반응이 완료될 때까지 실온에서 2∼4시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트(30 ㎖)로 희석시키고, 5% 바이카르보네이트(10 ㎖), 물(10 ㎖), 시트르산(10 ㎖), 염수(2 x 10 ㎖)로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켜서 갈색 거품으로서 미정제 생성물III(213 ㎎, 0.37 mmol, 82%)를 얻었으며, 바로 사용하였다.
ESMS: (M+H)=568.
상기 물질을 에틸 아세테이트(15 ㎖)에 용해시키고, 10% Pd/C(200 ㎎)를 첨가하고, 이 반응물을 50 psi에서 4∼6시간 동안 또는 LC로 판단하여 완료될 때까지수소분해반응을 수행하였다. 셀라이트를 통해 여과시키고 농축시켜서 갈색 거품으로서 미정제 아닐린IV(144 ㎎, 0.32 mmol, 87%)를 얻었으며, 이를 바로 사용하였다.
ESMS: (M+H)=448.
이렇게 얻은 아닐린(74 ㎎, 0.17 mmol)을 DMF(3 ㎖)에 용해시키고, oMePUPA(52 ㎎, 0.18 mmol)를 첨가한 다음 DIPEA(0.08 ㎖, 0.43 mmol) 및 HATU(69 ㎎, 0.18 mmol)를 첨가하고, LC로 확인하여 반응이 완료될 때까지 실온에서 3∼4시간 동안 교반하였다. HPLC로 정제하여 백색 고체로서Bio-8355(39 ㎎, 0.054 mmol, 30%)을 얻었다.
ESMS: (M+H)=714, (M-H)=712.
하기 표에 나타낸 본 발명의 화합물들은 전술한 방법에 따라서 제조하였다.
일반적 방법 A에 따라서 제조한 화합물들은 다음과 같다:
일반적 방법 B에 따라서 제조한 화합물들은 다음과 같다:
일반적 방법 C에 따라서 제조한 화합물들은 다음과 같다:
일반적 방법 D에 따라서 제조한 화합물들은 다음과 같다:
일반적 방법 E에 따라서 제조한 화합물은 다음과 같다:
기타 실시형태
당업자라면 전술한 설명으로부터 본 발명의 본질적인 특성을 쉽게 확인할 수 있으며, 본 발명의 사상과 범위를 벗어나지 않으면서 다양한 용법과 조건에 맞도록 본 발명을 다양하게 변화 및 변형시킬 수 있다. 따라서, 기타 실시형태 역시 본 발명의 청구범위에 속한다.

Claims (64)

  1. 화학식 R3-L-L'-R1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    상기 식에서,
    R1은
    1) H,
    2) C1-10알킬,
    3) C2-10알케닐,
    4) C2-10알키닐,
    5) Cy,
    6) Cy-C1-10알킬,
    7) Cy-C1-10알케닐, 또는
    8) Cy-C1-10알키닐이고;
    L'은 1∼5개의 탄소쇄 원자를 보유하는 탄화수소 링커부로서,
    (i) 하기 기들 중 하나 이상이 임의로 개재되어 있거나, 또는 말단에 부착되어 있고:
    1) -C(0)-,
    2) -0-C(0)-,
    3) -C(0)-0-,
    4) -C(O)-NRc-,
    5) -NRc-C(O)-,
    6) -NRc-C(O)-NRd-,
    7) -NRc-C(O)-O-,
    8) -O-C(O)-NRc-,
    9) -S(O)m-,
    10) -SO2-NRc-,
    11) -NRc-SO2-,
    12) -NRc-C(NRm)-,
    13) -0-,
    14) -NRc-, 또는
    15) -Cy; 또는
    (ii) Rb에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    L은 1∼14개의 탄소쇄 원자를 보유하는 탄화수소 링커부로서,
    (i) 하기 기들 중 하나 이상이 임의로 개재되어 있거나, 또는 말단에 부착되어 있고:
    1) -C(0)-,
    2) -0-C(0)-,
    3) -C(0)-0-,
    4) -C(O)-NRc-,
    5) -NRc-C(O)-,
    6) -NRc-C(O)-NRd-,
    7) -NRc-C(O)-O-,
    8) -O-C(O)-NRc-,
    9) -S(O)m-,
    10) -SO2-NRc-,
    11) -NRc-SO2-,
    12) -0-,
    13) -NRc-, 또는
    14) -Cy; 또는
    (ii) Rb에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R3는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴 융합된 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 아르알킬, 아릴 치환된 알케닐 또는 알키닐, 시클로알킬 치환된 알킬, 시클로알케닐 치환된 시클로알킬, 비아릴, 알케녹시, 알키녹시, 아르알콕시, 아릴 치환된 알케녹시 또는 알키녹시, 알킬아미노, 알케닐아미노 또는 알키닐아미노, 아릴 치환된 알킬아미노, 아릴 치환된 알케닐아미노 또는 알키닐아미노, 아릴옥시, 아릴아미노, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴 치환된 알킬, 헤테로시클릴 치환된 아미노, 카르복시알킬 치환된 아르알킬, 또는 옥소카르보시클릴 융합된 아릴; 또는 하기 화학식의 부이고:
    상기 식에서,
    Y5는 -CO-, -O-CO-, -SO2- 및 -PO2-로 구성된 군에서 선택되고; R4및 R6는 각각 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴 융합된 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 아르알킬, 아릴 치환된 알케닐 또는 알키닐, 시클로알킬 치환된 알킬, 시클로알케닐 치환된 시클로알킬, 비아릴, 알케녹시, 알키녹시, 아르알콕시, 아릴 치환된 알케녹시 또는 알키녹시, 알킬아미노, 알케닐아미노 또는 알키닐아미노, 아릴 치환된 알킬아미노, 아릴 치환된 알케닐아미노 또는 알키닐아미노, 아릴옥시, 아릴아미노, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴 치환된 알킬, 헤테로시클릴 치환된 아미노, 카르복시알킬 치환된 아르알킬, 옥소카르보시클릴 융합된 아릴이거나, 또는 아르기닌, 아스파라긴, 글루타민, S-메틸 시스테인, 메티오닌 및 이들의 해당하는 설폭시드 및 설폰 유도체, 시클로헥실알라닌, 루신, 이소루신, 알로-이소루신, t-루신, 노르루신, 페닐알라닌, 페닐글리신, 티로신, 트립토판, 프롤린, 알라닌, 오르니틴, 히스티딘, 글루타민, 노르발린, 발린, 트레오닌, 세린, 베타-시아노알라닌, 2-아미노부티르산 및 알로트레오닌으로 구성된 군에서 선택되는 아미노산 측쇄이고; 그리고
    R5는 수소, 아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 또는 아릴 치환된 알킬이고, R5및 R6는 이들이 부착된 원자와 함께 취해져서 5∼7원 헤테로사이클을 형성할 수 있으며;
    상기 Cy는 각각 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
    상기 알킬, 알케닐 및 알키닐은 각각 Ra에서 독립적으로 선택되는 1∼4개의 치환기로 임의로 치환되고;
    상기 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 각각 Rb에서 독립적으로 선택되는 1∼4개의 치환기로 임의로 치환되고;
    Ra는
    1) Cy,
    2) -ORc,
    3) -NO2,
    4) -할로겐,
    5) -S(O)mRc,
    6) -SRc,
    7) -S(O)2ORc,
    8) -S(O)2NRcRd,
    9) -NRcRd,
    10) -O(CReRf)nNRcRd,
    11) -C(O)Rd,
    l2) -CO2Rc,
    13) -P(O)(ORc)(ORd),
    14) -P(O)(Rc)(ORd),
    15) -S(O)mORc,
    16) -C(O)NRcRj,
    17) -CO2(CReRf)nCONRcRd,
    18) -OC(O)Rc,
    19) -CN,
    20) -NRcC(O)Rd,
    21) -OC(O)NRcRd,
    22) -NRcC(O)ORd,
    23) -NRcC(O)NRdRe,
    24) -CRc(NORd),
    25) -CF3,
    26) -OCF3, 또는
    27) 옥소이고,
    이때, Cy는 Rb에서 독립적으로 선택되는 1∼4개의 치환기로 임의로 치환되고,
    Rb는
    1) Ra에서 선택되는 기,
    2) C1-10알킬,
    3) C2-10알케닐,
    4) C2-10알키닐,
    5) 아릴-C1-10알킬, 또는
    6) 헤테로아릴-C1-10알킬이고,
    이때, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 Rg에서 독립적으로 선택되는 치환기로 임의로 치환되고,
    Rc, Rd, Re, 및 Rf는 각각 독립적으로
    1) H,
    2) C1-10알킬,
    3) C2-10알케닐,
    4) C2-10알키닐,
    5) Cy, 또는
    6) Cy-C1-10알킬이고,
    이때, 알킬, 알케닐, 알키닐 및 Cy는 각각 Rg에서 독립적으로 선택되는 1∼4개의 치환기로 임의로 치환되고,
    Rg는
    1) 할로겐,
    2) 아미노,
    3) 카르복시,
    4) -COO-C1-4알킬,
    5) -P(O)(OH)2,
    6) -P(O)(OH)(O-C1-4알킬),
    7) -P(O)(C1-4알킬)2,
    8) -P(O)(OH)(C1-4알킬),
    9) -P(O)(O-C1-4알킬)(C1-4알킬),
    10) -S02-C1-4알킬,
    11) -CO-NH2,
    12) -CO-NH(C1-4알킬),
    13) -CO-N(C1-4알킬)2,
    14) C1-4알킬,
    15) C1-4알콕시,
    16) 아릴,
    17) 아릴-C1-4알콕시,
    18) 히드록시,
    19) CF3, 또는
    20) 아릴옥시이고;
    Rm은
    1) H,
    2) C1-10알킬,
    3) C2-10알케닐,
    4) C2-10알키닐,
    5) Cy,
    6) Cy-C1-10알킬;
    7) C1-10아실,
    8) 시아노,
    9) C1-10알킬-설포닐, 또는
    10) C1-10알콕시이고; 그리고
    Rj는
    1) H,
    2) C1-10알킬,
    3) C2-10알케닐,
    4) C2-10알키닐,
    5) 시아노,
    6) 아릴,
    7) 아릴-C1-10알킬,
    8) 헤테로아릴,
    9) 헤테로아릴-C1-10알킬, 또는
    10) -SO2Rk이고,
    이때, Rk는 C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, 및 아릴이고;
    Rc및 Rd는 이들이 부착된 원자와 함께 취해져서 선택적으로 5∼7원 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 이 고리는 O, N 및 S에서 독립적으로 선택되는 0∼2개의 추가의 헤테로원자를 포함하고;
    Re및 Rf는 이들이 부착된 원자와 함께 취해져서 선택적으로 5∼7원 고리를 형성하며, 이 고리는 O, S 및 N에서 독립적으로 선택되는 0∼2개의 추가의 헤테로원자를 포함하고;
    m은 0, 1, 또는 2이고;
    n은 1∼10의 정수이고;
    단, L이 포화되고, 1∼4개의 탄소쇄 원자를 보유할 경우,
    (i) L은 O, S, 및 N에서 선택되는 헤테로원자를 포함하여야 하거나; 또는
    (ii) R3는 o-메틸페닐-우레이도-페닐-CH2-부를 포함하여야 하거나; 또는
    (iii) R1은 1개의 Cy기만을 포함하여야 한다.
  2. 제1항에 있어서, R1은 Z1-La-Z2-이고, 이 식에서 Z1은 시클로알킬, 시클로알킬-C1-10알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐-C1-10알킬, 아릴, 아릴-C1-10알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-10알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴-C1-10알킬이고; La는 -C(O)-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-NRc-, -NRc-C(O)-, -NRc-C(O)-NRd-, -NRc-C(O)-O-, -O-C(O)-NRc-, -S(O)m-, -SO2-NRc-, -NRc-SO2-, -O-, -NRc-, 또는 결합이고;m, Rc및 Rd는 제1항에서 정의한 바와 같으며; 그리고 Z2는 시클로알킬, 시클로알킬-C1-10알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐-C1-10알킬, 아릴, 아릴-C1-10알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-10알킬 또는 결합인 것이 특징인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, Z1은 시클로알킬, 시클로알킬-C1-10알킬, 아릴, 아릴-C1-10알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-10알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴-C1-10알킬이고; La는 -O-C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-NRc-, -NRc-C(O)-, -SO2-, -SO2-NRc-, -NRc-SO2-, -O-, -NRc-, 또는 결합이고; 그리고 Z2는 아릴, 아릴-C1-10알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-10알킬, 또는 결합인 것이 특징인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, Z1은 아릴, 아릴-C1-5알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-5알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴-C1-5알킬이고; La는 -O-C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-NRc-, -NRc-C(O)-, -SO2-, 또는 결합이고; 그리고 Z2는 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-5알킬, 또는 결합인 것이 특징인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, Z1은 Cy, -CO-Rd, 할로겐, 옥소, 아릴 치환된 알케닐로 임의로 치환된 페닐이고; La는 -O-C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-NRc-, -NRc-C(O)-, 또는 -SO2-이며; 그리고 Z2는 헤테로시클릴 또는 결합인 것이 특징인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R1은이고,
    R9는
    1) C1-10알킬,
    2) C2-10알케닐,
    3) C2-10알키닐,
    4) Cy,
    5) Cy-C1-10알킬,
    6) Cy-C2-10알케닐, 또는
    7) Cy-C2-10알키닐이고;
    R10및 R11은 각각 수소, 아릴, 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 및 아릴 치환된 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
    R12는
    1) H,
    2) C1-10알킬,
    3) C2-10알케닐,
    4) C2-10알키닐,
    5) 아릴,
    6) 아릴-C1-10알킬,
    7) 헤테로아릴, 또는
    8) 헤테로아릴-C1-10알킬이고;
    이때, 알킬, 알케닐 및 알키닐은 각각 Ra에서 독립적으로 선택되는 1∼4개의 치환기로 임의로 치환되고, 아릴 및 헤테로아릴은 Rb에서 독립적으로 선택되는 1∼4개의 치환기로 임의로 치환되며, R11, R12및 이들이 부착된 탄소는 N, O, 및 S에서 선택되는 0∼2개의 헤테로원자를 포함하는 3∼7원 모노- 또는 비시클릭고리를 형성하는 것이 특징인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R1은
    이고;
    R14는
    8) C1-10알킬,
    9) C2-10알케닐,
    10) C2-10알키닐,
    11) Cy,
    12) Cy-C1-10알킬,
    13) Cy-C2-10알케닐, 또는
    14) Cy-C2-10알키닐이고;
    R15는
    1) H,
    2) C1-10알킬,
    3) C2-10알케닐,
    4) C2-10알키닐,
    5) 아릴,
    6) 아릴-C1-l0알킬,
    7) 헤테로아릴, 또는
    8) 헤테로아릴-C1-10알킬이고;
    R16, R17및 R18은 각각 독립적으로
    1) H,
    2) C1-10알킬,
    3) C2-10알케닐,
    4) C2-10알키닐,
    5) Cy,
    6) Cy-C1-10알킬,
    7) Cy-C2-10알케닐,
    8) Cy-C2-10알키닐, 또는
    9) Ra에서 선택되는 기이고;
    이때, Cy는 Rb또는 하기 기들 중 하나에서 독립적으로 선택되는 1∼4개의 치환기로 임의로 치환되고:
    1) -NRcC(O)NRcSO2Rd,
    2) -NRcS(O)mRd,
    3) -OS(O)2ORc, 또는
    4) -OP(O)(ORc)2;
    R16, R17및 R18중 두개가 공통의 고리 원자에 부착될 경우, 이들의 공통의 고리 원자와 함께 N, O, 또는 S에서 선택되는 0∼3개의 헤테로원자를 포함하는 5∼7원 포화 또는 불포화 모노시클릭 고리를 형성하거나; 또는 R16, R17및 R18중 두개가 두개의 인접 고리 원자에 부착될 경우, 이들 두개의 고리 원자와 함께 N, O 또는 S에서 선택되는 0∼3개의 헤테로원자를 포함하는 5∼7원 포화 또는 불포화 모노시클릭 고리를 형성하고;
    고리는 3∼7원 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴을 나타내고, 상기 식에서 Z, A, B1및 B2는 각각 독립적으로
    1) 결합,
    2) -C-,
    3) -C-C-,
    4) -C=C-,
    5) N, O 및 S로 구성된 군에서 선택되는 헤테로원자, 또는
    6) -S(O)m-이고;
    m은 제1항에서 정의한 바와 같으며;
    Y7은
    1) -C(0)-,
    2) -C(0)0-,
    3) -C(O)NRc-,
    4) -S(O)2-,
    5) -P(O)(ORc), 또는
    6) -C(O)-C(O)-이고;
    이때, 상기 알킬, 알케닐 및 알키닐은 각각 Ra에서 독립적으로 선택되는 1∼4개의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 Cy는 각각 Rb에서 독립적으로 선택되는 1∼4개의 치환기로 임의로 치환되는 것이 특징인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, 고리는 아제티딘, 피롤, 피롤리딘, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 피리딘, 피페리딘, 피라진, 피페라진, 피리미딘, 옥사졸, 티아졸, 또는 모르폴린을 나타내는 것이 특징인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, 고리는 아제티딘, 피롤, 피롤리딘, 이미다졸, 피페리딘 또는 모르폴린을 나타내는 것이 특징인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, 고리는 피롤리딘을 나타내는 것이 특징인 화합물.
  11. 제7항에 있어서, R15는 H 또는 C1-5알킬인 것이 특징인 화합물.
  12. 제7항에 있어서, R16, R17및 R18은 각각 H, C1-10알킬, Cy, -ORc, -할로겐, -S(O)mRc, -NRcRd, -NRcC(O)Rd, -NRcC(O)ORd, -NRcC(O)NRdRe및 옥소로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; Rc, Rd, Re및 m은 각각 제1항에서 정의한 바와 같은 것이 특징인 화합물.
  13. 제7항에 있어서, Y7은 -O-C(O)-, -C(O)-O- 또는 -SO2-인 것이 특징인 화합물.
  14. 제13항에 있어서, Y7은 -SO2-인 것이 특징인 화합물.
  15. 제7항에 있어서, R14는 Cy 또는 Cy-C1-5알킬인 것이 특징인 화합물.
  16. 제15항에 있어서, Cy는 페닐인 것이 특징인 화합물.
  17. 제1항에 있어서, L'은 2∼4개의 탄소쇄 원자를 포함하는 것이 특징인 화합물.
  18. 제1항에 있어서, L'은이고,
    상기 식에서,
    Y1은
    15) -C(0)-,
    16) -0-C(0)-,
    17) -C(0)-0-,
    18) -C(O)-NRc-,
    19) -NRc-C(O)-,
    20) -NRc-C(O)-NRd-,
    21) -NRc-C(O)-O-,
    22) -O-C(O)-NRc-,
    23) -S(O)m-,
    24) -S(O)2-NRc-,
    25) -NRc-S(O)2-,
    26) -NRc-C(NRm)-,
    27) -O-, 또는
    28) -NRc-이고;
    R2는
    1) H,
    2) C1-10알킬,
    3) C2-10알케닐,
    4) C2-10알키닐,
    5) Cy,
    6) Cy-C1-10알킬,
    7) Cy-C1-10알케닐, 또는
    8) Cy-C1-10알키닐이고;
    Y2는 결합 또는 -C(Rh)(Ri)-이고; 이때 Rh및 Ri는 각각
    1) H,
    2) C1-10알킬,
    3) C2-10알케닐,
    4) C2-10알키닐,
    5) 아릴,
    6) 아릴-C1-10알킬,
    7) 헤테로아릴, 및
    8) 헤테로아릴-C1-10알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
    Rh및 Ri는 이들이 부착된 탄소와 함께 선택적으로 N, O 및 S에서 선택되는 0∼2개의 헤테로원자를 포함하는 3∼7원 고리를 형성할 수 있으며;
    X는
    1) -C(O)ORc,
    2) -P(O)(ORc)(ORd),
    3) -P(O)(Rc)(ORd),
    4) -S(O)mORc,
    5) -C(O)NRcRj, 또는
    6) -5-테트라졸릴이고;
    m은 제1항에서 정의한 바와 같으며;
    이때, 알킬, 알케닐 및 알키닐은 각각 Ra에서 독립적으로 선택되는 1∼4개의치환기로 임의로 치환되고, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 Rb에서 독립적으로 선택되는 1∼4개의 치환기로 임의로 치환되고; Cy는 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 그리고 단, Y2가 결합이 아닌 경우, X는 -COOH, -COO-C1-4알킬, -P(O)(OH)2, -P(O)(OH)(O-C1-4알킬), -P(O)(C1-4알킬)2, -P(O)(OH)(C1-4알킬), -P(O)(O-C1-4)알킬)(C1-4알킬), -SO2-C1-4알킬, -CO-NH2, -CO-NH(C1-4알킬), -CO-N(C1-4알킬)2, 또는 -5-테트라졸릴인 것이 특징인 화합물.
  19. 제18항에 있어서, Y1은 -NRc-C(O)-, -NRc-, -NRc-S(O)2-, 또는 -NRc-C(NRm)-인 것이 특징인 화합물.
  20. 제19항에 있어서, Y1은 -NRc-C(O)-인 것이 특징인 화합물.
  21. 제18항에 있어서, R2는 H 또는 C1-5알킬인 것이 특징인 화합물.
  22. 제21항에 있어서, R2는 H인 것이 특징인 화합물.
  23. 제18항에 있어서, Y2는 결합 또는 -C(Rh)(Ri)-이고, 이때 Rh및 Ri는 각각 독립적으로 H 또는 C1-5알킬인 것이 특징인 화합물.
  24. 제23항에 있어서, Rh및 Ri는 각각 독립적으로 H인 것이 특징인 화합물.
  25. 제23항에 있어서, Y2는 결합인 것이 특징인 화합물.
  26. 제18항에 있어서, X는 -C(O)ORc또는 -C(O)NRcRj인 것이 특징인 화합물.
  27. 제26항에 있어서, X는 -C(O)ORc이고, 이때 Rc는 H 또는 C1-5알킬인 것이 특징인 화합물.
  28. 제18항에 있어서, Y1은 -NRc-C(O)-이고; R2는 H 또는 C1-5알킬이고; Y2는 결합 또는 -CH2-이고; 그리고 X는 -C(O)ORc이고, 이때 각 Rc는 독립적으로 H 또는 C1-5알킬인 것이 특징인 화합물.
  29. 제1항에 있어서, L은 4∼10개의 탄소쇄 원자를 포함하는 것이 특징인 화합물.
  30. 제1항에 있어서, L은이고,
    상기 식에서,
    Y3는
    9) 결합,
    10) C1-10알킬,
    11) C2-10알케닐,
    12) C2-10알키닐,
    13) 아릴,
    14) 아릴-C1-10알킬,
    15) 헤테로아릴, 또는
    16) 헤테로아릴-C1-10알킬이고; 그리고
    Y4는
    1) 결합,
    2) -C(O)-,
    3) -O-C(O)-,
    4) -C(O)-O-,
    5) -C(O)-NRc-,
    6) -NRc-C(O)-,
    7) -NRc-C(O)-NRd-,
    8) -NRc-C(O)-O-,
    9) -O-C(O)-NRc-,
    17) -S(O)m-,
    18) -S(O)2-NRc-,
    19) -NRc-S(O)2-,
    20) -NRc-C(NRd)-,
    21) -O-, 또는
    22) -NRc-이고;
    이때, 알킬, 알케닐 및 알키닐은 각각 N, O, S 및 -S(O)m-에서 선택되는 1∼4개의 헤테로원자를 임의로 포함하고, 알킬, 알케닐 및 알키닐은 각각 Ra에서 독립적으로 선택되는 1∼4개의 치환기로 임의로 치환되고, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 Rb에서 독립적으로 선택되는 1∼4개의 치환기로 임의로 치환되고, Ra, Rb, Rc, Rd및 m은 각각 제1항에서 정의하는 바와 같으며, 단, Y3및 Y4는 각각 동시에 결합이 아닌 것이 특징인 화합물.
  31. 제30항에 있어서, Y3는 결합, C1-5알킬, 또는 C1-5알케닐이고, Y4는 결합, -C(O)-NRc-, -C(O)-, -NRc- 또는 -O-이고, 이때 Rc는 H 또는 C1-5알킬인 것이 특징인 화합물.
  32. 제1항에 있어서, R3는 Z3-Lb-Z4-이고, 이때 Z3는 Cy, Cy-Cl-10알킬, Cy-C1-10알케닐, 또는 Cy-C1-10알키닐이고; Lb는 -C(O)-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-NRc-, -NRc-C(O)-, -NRc-C(O)-NRd-, -NRc-C(O)-O-, -O-C(O)-NRc-, -S(O)m-, -SO2-NRc-, -NRc-SO2-, -O-, -NRc-, 또는 결합이고; 그리고 Z4는 시클로알킬, 시클로알킬-C1-10알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐-C1-10알킬, 아릴, 아릴-C1-10알킬, 헤테로시클릴,헤테로시클릴-C1-10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-10알킬 또는 결합이거나; 또는 R3는 화학식의 부이고, m, Rc, Rd, R4, R5, R6및 Y5는 각각 제1항에서 정의한 바와 같은 것이 특징인 화합물.
  33. 제32항에 있어서, R4는 Z5-Lc-Z6-이고, 이때 Z5는 Cy, Cy-C1-10알킬, Cy-C1-10알케닐, 또는 Cy-C1-10알키닐이고; Lc는 -C(O)-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-NRc-, -NRc-C(O)-, -NRc-C(O)-NRd-, -NRc-C(O)-O-, -O-C(O)-NRc-, -S(O)m-, -SO2-NRc-, -NRc-SO2-, -O-, -NRc-, 또는 결합이고; 그리고 Z6는 시클로알킬, 시클로알킬-C1-10알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐-C1-10알킬, 아릴, 아릴-C1-10알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-10알킬 또는 결합이고, m, Rc및 Rd는 각각 제1항에서 정의한 바와 같은 것이 특징인 화합물.
  34. 제33항에 있어서, Z3및 Z5는 각각 독립적으로 아릴, 아릴-C1-10알킬, 아릴-C1-10알케닐, 아릴-C1-10알키닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-10알킬, 헤테로아릴-C1-10알케닐, 또는 헤테로아릴-C1-10알키닐이고; Lb및 Lc는 각각 독립적으로 -C(O)-, -S(O)m-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-NRc-, -NRc-C(O)-, -NRc-C(O)-NRd-, -SO2-NRc-, -NRc-SO2-, -O-, -NRc-, 또는 결합이고; 그리고 Z4및 Z6는 각각 독립적으로 아릴, 아릴-C1-10알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-10알킬, 또는 결합인 것이 특징인 화합물.
  35. 제34항에 있어서, Z3및 Z5는 각각 아릴, 아릴-C1-10알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴-C1-10알킬이고; Lb및 Lc는 각각 독립적으로 -C(O)-, -SO2-, -C(O)-NRc-, -NRc-C(O)- 또는 -NRc-C(O)-NRd-이고; Rc및 Rd는 각각 독립적으로 H 또는 C1-5알킬이고; Z4및 Z6는 각각 독립적으로 아릴, 아릴-C1-10알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-10알킬, 또는 결합인 것이 특징인 화합물.
  36. 제35항에 있어서, Z3및 Z5는 각각 독립적으로 아릴이고; Lb및 Lc는 각각 독립적으로 -NRc-C(O)-NRd-이고; Z4및 Z6는 각각 독립적으로 아릴인 것이 특징인 화합물.
  37. 제32항에 있어서, Y5는 -CO- 또는 -O-CO-인 것이 특징인 화합물.
  38. 제37항에 있어서, Y5는 -CO-인 것이 특징인 화합물.
  39. 제32항에 있어서, R5는 H 또는 C1-5알킬인 것이 특징인 화합물.
  40. 제39항에 있어서, R5는 H 또는 C1-2알킬인 것이 특징인 화합물.
  41. 제32항에 있어서, R6는 시클로헥실알라닌, 루신, 이소루신, 알로-이소루신, t-루신, 노르루신, 페닐알라닌, 페닐글리신, 알라닌, 노르발린, 발린 및 2-아미노부티르산으로 구성되는 군에서 선택되는 아미노산 측쇄인 것이 특징인 화합물.
  42. 제41항에 있어서, R6는 루신, 이소루신, 알로-이소루신, t-루신, 노르루신, 알라닌, 노르발린, 발린 및 2-아미노부티르산으로 구성되는 군에서 선택되는 아미노산 측쇄인 것이 특징인 화합물.
  43. 제42항에 있어서, R6는 루신 또는 이소루신의 측쇄인 것이 특징인 화합물.
  44. 제32항에 있어서, R1은 Z1-La-Z2-이고, 이때 Z1은 Cy, -CO-Rd, 할로겐, 옥소 또는 아릴 치환된 알케닐로 임의로 치환된 아릴이고; La는 -O-C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-NRc-, -NRc-C(O)- 또는 SO2-이고; 그리고 Z2는 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 결합인 것이 특징인 화합물.
  45. 제44항에 있어서, Z1은 페닐이고; La는 -SO2-이고; Z2는 아제티딘, 피롤, 피롤리딘, 이미다졸, 피페리딘 또는 모르폴린인 것이 특징인 화합물.
  46. 제44항에 있어서, L'은이고,
    상기 식에서, Y1은 -NRc-C(O)-, -NRc-, -NRc-S(O)2-, 또는 -NRc-C(NRd)-이고;R2는 H 또는 C1-5알킬이고; Y2는 결합 또는 -C(Rh)(Ri)-이고; X는 -C(O)ORc이며; 이때 Rc, Rh및 Ri는 각각 독립적으로 H 또는 C1-5알킬인 것이 특징인 화합물.
  47. 제46항에 있어서, Y1은 -NH-C(O)-이고; R2는 H이고; Y2는 결합이며; X는 -C(O)OH인 것이 특징인 화합물.
  48. 제46항에 있어서, L은이고,
    상기 식에서, Y3는 결합, C1-5알킬 또는 C1-5알케닐이고; Y4는 결합, -C(O)-NRc-, -C(O)-, -NRc- 또는 -O-이고, 이때 Rc는 H 또는 C1-5알킬인 것이 특징인 화합물.
  49. 제48항에 있어서, Y3는 결합 또는 C1-5알킬이고; Y4는 -C(O)-NH-인 것이 특징인 화합물.
  50. 제48항에 있어서, R3는 화학식의 부이며,
    상기 식에서, R4는 Z5-Lc-Z6이고, 이때 Z5는 아릴, 아릴-C1-10알킬, 아릴-C1-10알케닐, 아릴-C1-10알키닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-10알킬, 헤테로아릴-C1-10알케닐 또는 헤테로아릴-C1-10알키닐이고; Lc는 -C(O)-, -S(O)m-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-NRc-, -NRc-C(O)-, -NRc-C(O)-NRd-, -SO2-NRc-, -NRc-SO2-, -O-, -NRc- 또는 결합이고, Rc및 Rd는 독립적으로 H 또는 C1-5알킬이고; Z6는 아릴, 아릴-C1-10알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-10알킬 또는 결합인 것이 특징인 화합물.
  51. 제50항에 있어서, Z5는 아릴이고; Lc는 -NRc-C(O)-NRd-이고; Z6는 아릴인 것이 특징인 화합물.
  52. 제51항에 있어서, R4는 o-메틸페닐-우레이도-페닐-CH2-인 것이 특징인 화합물.
  53. 제51항에 있어서, Y5는 -CO- 또는 -O-CO-인 것이 특징인 화합물.
  54. 제53항에 있어서, R5는 H 또는 C1-2알킬인 것이 특징인 화합물.
  55. 제54항에 있어서, R6는 루신, 이소루신, 알로-이소루신, t-루신, 노르루신, 알라닌, 노르발린, 발린 및 2-아미노부티르산으로 구성되는 군에서 선택되는 아미노산 측쇄인 것이 특징인 화합물.
  56. 제55항에 있어서, R6는 루신 또는 이소루신의 측쇄인 것이 특징인 화합물.
  57. 제1항에 있어서, 상기 화합물의 화학적 구조가(II)
    인 것이 특징인 화합물.
  58. 제1항에 있어서, 상기 화합물의 화학적 구조가이며,
    상기 식에서, R21및 R22는 각각
    23) Cy,
    24) -ORc,
    25) -NO2,
    26) -할로겐,
    27) -S(O)mRc,
    28) -SRc,
    29) -S(O)2ORc,
    30) -S(O)2NRcRd,
    31) -NRcRd,
    32) -O(CReRf)nNRcRd,
    33) -C(O)Rc,
    34) -CO2Rc,
    35) -CO2(CReRf)nCONRcRd,
    36) -OC(O)Rc,
    37) -CN,
    38) -C(O)NRcRd,
    39) -NRcC(O)Rd,
    40) -OC(O)NRcRd,
    41) -NRcC(O)ORd,
    42) -NRcC(O)NRdRe,
    43) -CRc(NORd),
    44) -CF3,
    45) -OCF3,
    46) 옥소,
    47) C1-10알킬,
    48) C2-10알케닐,
    49) C2-10알키닐,
    50) 아릴-C1-10알킬, 및
    51) 헤테로아릴-C1-10알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며,
    이때, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴은 각각 Rg에서 독립적으로 선택되는 기로 임의로 치환되고;
    R23은
    1) H,
    2) C1-10알킬,
    3) C2-10알케닐,
    4) C2-10알키닐,
    5) 아릴,
    6) 아릴-C1-10알킬,
    7) 헤테로아릴, 및
    8) 헤테로아릴-C1-10알킬로 구성된 군에서 선택되고;
    이때, 알킬, 알케닐 및 알키닐은 Ra에서 독립적으로 선택되는 1∼4개의 치환기로 임의로 치환되고, 아릴 및 헤테로아릴은 Rb에서 독립적으로 선택되는 1∼4개의치환기로 임의로 치환되는 것이 특징인 화합물.
  59. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화합물 번호 5192, 5283, 6696, 6697, 6714, 7234, 7256, 7578, 7662, 8221, 8308, 8309, 8341, 8342, 8343, 8367, 8368, 8469, 8491, 8554, 8555, 8571, 8642, 8646, 8685, 8689, 8690, 8698, 8749, 8758, 8796, 8797, 8809, 9120, 9169, 9171, 9182, 9227, 9264, 9271, 9315, 9418, 9621, 7083, 7200, 7328, 7399, 7788, 7855, 8205, 8290, 8291, 8294, 8295, 8304, 8557, 8582, 8583, 8585, 8586, 8606, 8607, 8628, 8674, 8684, 8723, 8746, 8929, 9273 또는 9275인 것이 특징인 화합물.
  60. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화합물 번호 7083, 7200, 7328, 7399, 7788, 7855, 8205, 8290, 8291, 8294, 8295, 8304, 8557, 8582, 8583, 8585, 8586, 8606, 8607, 8628, 8674, 8684, 8723, 8746, 8929, 9273 또는 9275인 것이 특징인 화합물.
  61. 화학식 R3-L-L'-R1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량 및 약학적 담체를 포함하는 조성물:
    상기 식에서,
    R1은
    52) H,
    53) C1-10알킬,
    54) C2-10알케닐,
    55) C2-10알키닐,
    56) Cy,
    57) Cy-C1-10알킬,
    58) Cy-C1-10알케닐, 또는
    59) Cy-C1-10알키닐이고;
    L'은 1∼5개의 탄소쇄 원자를 보유하는 탄화수소 링커부로서,
    (i) 하기 기들 중 하나 이상이 임의로 개재되어 있거나, 또는 말단에 부착되어 있고:
    1) -C(0)-,
    2) -0-C(0)-,
    3) -C(0)-0-,
    4) -C(O)-NRc-,
    5) -NRc-C(O)-,
    6) -NRc-C(O)-NRd-,
    7) -NRc-C(O)-O-,
    8) -O-C(O)-NRc-,
    9) -S(O)m-,
    10) -SO2-NRc-,
    11) -NRc-SO2-,
    12) -NRc-C(NRm)-,
    13) -0-,
    14) -NRc-, 또는
    15) -Cy; 또는
    (ii) Rb에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되거나; L은 1∼14개의 탄소쇄 원자를 보유하는 탄화수소 링커부로서,
    (i) 하기 기들 중 하나 이상이 임의로 개재되어 있거나, 또는 말단에 부착되어 있고:
    1) -C(0)-,
    2) -0-C(0)-,
    3) -C(0)-0-,
    4) -C(O)-NRc-,
    5) -NRc-C(O)-,
    6) -NRc-C(O)-NRd-,
    7) -NRc-C(O)-O-,
    8) -O-C(O)-NRc-,
    9) -S(O)m-,
    10) -SO2-NRc-,
    11) -NRc-SO2-,
    12) -0-,
    13) -NRc-, 또는
    14) -Cy; 또는
    (ii) Rb에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R3는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴 융합된 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 아르알킬, 아릴 치환된 알케닐 또는 알키닐, 시클로알킬 치환된 알킬, 시클로알케닐 치환된 시클로알킬, 비아릴, 알케녹시, 알키녹시, 아르알콕시, 아릴치환된 알케녹시 또는 알키녹시, 알킬아미노, 알케닐아미노 또는 알키닐아미노, 아릴 치환된 알킬아미노, 아릴 치환된 알케닐아미노 또는 알키닐아미노, 아릴옥시, 아릴아미노, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴 치환된 알킬, 헤테로시클릴 치환된 아미노, 카르복시알킬 치환된 아르알킬, 또는 옥소카르보시클릴 융합된 아릴; 또는 하기 화학식의 부이고:
    상기 식에서,
    Y5는 -CO-, -O-CO-, -SO2- 및 -PO2-로 구성된 군에서 선택되고; R4및 R6는 각각 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴 융합된 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 아르알킬, 아릴 치환된 알케닐 또는 알키닐, 시클로알킬 치환된 알킬, 시클로알케닐 치환된 시클로알킬, 비아릴, 알케녹시, 알키녹시, 아르알콕시, 아릴 치환된 알케녹시 또는 알키녹시, 알킬아미노, 알케닐아미노 또는 알키닐아미노, 아릴 치환된 알킬아미노, 아릴 치환된 알케닐아미노 또는 알키닐아미노, 아릴옥시, 아릴아미노, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴 치환된 알킬, 헤테로시클릴 치환된 아미노, 카르복시알킬 치환된 아르알킬, 옥소카르보시클릴 융합된 아릴이거나, 또는 아르기닌, 아스파라긴, 글루타민, S-메틸 시스테인, 메티오닌 및 이들의 해당하는 설폭시드 및 설폰 유도체, 시클로헥실알라닌, 루신, 이소루신, 알로-이소루신,t-루신, 노르루신, 페닐알라닌, 페닐글리신, 티로신, 트립토판, 프롤린, 알라닌, 오르니틴, 히스티딘, 글루타민, 노르발린, 발린, 트레오닌, 세린, 베타-시아노알라닌, 2-아미노부티르산 및 알로트레오닌으로 구성된 군에서 선택되는 아미노산 측쇄이고; 그리고
    R5는 수소, 아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 또는 아릴 치환된 알킬이고, R5및 R6는 이들이 부착된 원자와 함께 취해져서 5∼7원 헤테로사이클을 형성할 수 있으며;
    상기 Cy는 각각 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
    상기 알킬, 알케닐 및 알키닐은 각각 Ra에서 독립적으로 선택되는 1∼4개의 치환기로 임의로 치환되고;
    상기 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 각각 Rb에서 독립적으로 선택되는 1∼4개의 치환기로 임의로 치환되고;
    Ra는
    1) Cy,
    2) -ORc,
    3) -NO2,
    4) -할로겐,
    5) -S(O)mRc,
    6) -SRc,
    7) -S(O)2ORc,
    8) -S(O)2NRcRd,
    9) -NRcRd,
    10) -O(CReRf)nNRcRd,
    11) -C(O)Rd,
    l2) -CO2Rc,
    13) -P(O)(ORc)(ORd),
    14) -P(O)(Rc)(ORd),
    15) -S(O)mORc,
    16) -C(O)NRcRj,
    17) -CO2(CReRf)nCONRcRd,
    18) -OC(O)Rc,
    19) -CN,
    20) -NRcC(O)Rd,
    21) -OC(O)NRcRd,
    22) -NRcC(O)ORd,
    23) -NRcC(O)NRdRe,
    24) -CRc(NORd),
    25) -CF3,
    26) -OCF3, 또는
    27) 옥소이고;
    이때, Cy는 Rb에서 독립적으로 선택되는 1∼4개의 치환기로 임의로 치환되고,
    Rb는
    1) Ra에서 선택되는 기,
    2) C1-10알킬,
    3) C2-10알케닐,
    4) C2-10알키닐,
    5) 아릴-C1-10알킬, 또는
    6) 헤테로아릴-C1-10알킬이고,
    이때, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 Rg에서 독립적으로 선택되는 치환기로 임의로 치환되고,
    Rc, Rd, Re, 및 Rf는 각각 독립적으로
    1) H,
    2) C1-10알킬,
    3) C2-10알케닐,
    4) C2-10알키닐,
    5) Cy, 또는
    6) Cy-C1-10알킬이고;
    이때, 알킬, 알케닐, 알키닐 및 Cy는 각각 Rg에서 독립적으로 선택되는 1∼4개의 치환기로 임의로 치환되고,
    Rg는
    1) 할로겐,
    2) 아미노,
    3) 카르복시,
    4) -COO-C1-4알킬,
    5) -P(O)(OH)2,
    6) -P(O)(OH)(O-C1-4알킬),
    7) -P(O)(C1-4알킬)2,
    8) -P(O)(OH)(C1-4알킬),
    9) -P(O)(O-C1-4알킬)(C1-4알킬),
    10) -S02-C1-4알킬,
    11) -CO-NH2,
    12) -CO-NH(C1-4알킬),
    13) -CO-N(C1-4알킬)2,
    14) C1-4알킬,
    15) C1-4알콕시,
    16) 아릴,
    17) 아릴-C1-4알콕시,
    18) 히드록시,
    19) CF3, 또는
    20) 아릴옥시이고;
    Rm은
    1) H,
    2) C1-10알킬,
    3) C2-10알케닐,
    4) C2-10알키닐,
    5) Cy,
    6) Cy-C1-10알킬;
    7) C1-10아실,
    8) C1-10알킬-설포닐, 또는
    9) C1-10알콕시이고; 그리고
    Rj는
    1) H,
    2) C1-10알킬,
    3) C2-10알케닐,
    4) C2-10알키닐,
    5) 시아노,
    6) 아릴,
    7) 아릴-C1-10알킬,
    8) 헤테로아릴,
    9) 헤테로아릴-C1-10알킬, 또는
    10) -SO2Rk이고,
    이때, Rk는 C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, 및 아릴이고;
    Rc및 Rd는 이들이 부착된 원자와 함께 취해져서 선택적으로 5∼7원 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 이 고리는 O, N 및 S에서 독립적으로 선택되는 0∼2개의 추가의 헤테로원자를 포함하고;
    Re및 Rf는 이들이 부착된 원자와 함께 취해져서 선택적으로 5∼7원 고리를 형성하며, 이 고리는 O, S 및 N에서 독립적으로 선택되는 0∼2개의 추가의 헤테로원자를 포함하고;
    m은 0, 1, 또는 2이고;
    n은 1∼10의 정수이고;
    단, L이 포화되고, 1∼4개의 탄소쇄 원자를 가질 경우,
    (i) L은 O, S, 및 N에서 선택되는 헤테로원자를 포함하여야 하거나; 또는
    (ii) R3는 o-메틸페닐-우레이도-페닐-CH2-부를 포함하여야 하거나; 또는
    (iii) R1은 1개의 Cy기만을 포함하여야 한다.
  62. 제61항에 있어서, 상기 화합물이 화합물 번호 5192, 5283, 6696, 6697, 6714, 7234, 7256, 7578, 7662, 8221, 8308, 8309, 8341, 8342, 8343, 8367, 8368, 8469, 8491, 8554, 8555, 8571, 8642, 8646, 8685, 8689, 8690, 8698, 8749, 8758, 8796, 8797, 8809, 9120, 9169, 9171, 9182, 9227, 9264, 9271, 9315, 9418, 9621, 7083, 7200, 7328, 7399, 7788, 7855, 8205, 8290, 8291, 8294, 8295, 8304, 8557, 8582, 8583, 8585, 8586, 8606, 8607, 8628, 8674, 8684, 8723, 8746, 8929, 9273 또는 9275인 것이 특징인 화합물.
  63. 화학식 R3-L-L'-R1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 VLA-4-의존성 세포 유착을 억제하는 방법:
    상기 식에서,
    R1은
    60) H,
    61) C1-10알킬,
    62) C2-10알케닐,
    63) C2-10알키닐,
    64) Cy,
    65) Cy-C1-10알킬,
    66) Cy-C1-10알케닐, 또는
    67) Cy-C1-10알키닐이고,
    L'은 1∼5개의 탄소쇄 원자를 보유하는 탄화수소 링커부로서,
    (i) 하기 기들 중 하나 이상이 임의로 개재되어 있거나, 또는 말단에 부착되어 있고:
    1) -C(0)-,
    2) -0-C(0)-,
    3) -C(0)-0-,
    4) -C(O)-NRc-,
    5) -NRc-C(O)-,
    6) -NRc-C(O)-NRd-,
    7) -NRc-C(O)-O-,
    8) -O-C(O)-NRc-,
    9) -S(O)m-,
    10) -SO2-NRc-,
    11) -NRc-SO2-,
    12) -NRc-C(NRm)-,
    13) -0-,
    14) -NRc-, 또는
    15) -Cy; 또는
    (ii) Rb에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되거나; L은 1∼14개의 탄소쇄 원자를 보유하는 탄화수소 링커부로서,
    (i) 하기 기들 중 하나 이상이 임의로 개재되어 있거나, 또는 말단에 부착되어 있고:
    1) -C(0)-,
    2) -0-C(0)-,
    3) -C(0)-0-,
    4) -C(O)-NRc-,
    5) -NRc-C(O)-,
    6) -NRc-C(O)-NRd-,
    7) -NRc-C(O)-O-,
    8) -O-C(O)-NRc-,
    9) -S(O)m-,
    10) -SO2-NRc-,
    11) -NRc-SO2-,
    12) -0-,
    13) -NRc-, 또는
    14) -Cy; 또는
    (ii) Rb에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R3는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴 융합된 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 아르알킬, 아릴 치환된 알케닐 또는 알키닐, 시클로알킬 치환된 알킬, 시클로알케닐 치환된 시클로알킬, 비아릴, 알케녹시, 알키녹시, 아르알콕시, 아릴 치환된 알케녹시 또는 알키녹시, 알킬아미노, 알케닐아미노 또는 알키닐아미노, 아릴 치환된 알킬아미노, 아릴 치환된 알케닐아미노 또는 알키닐아미노, 아릴옥시, 아릴아미노, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴 치환된 알킬, 헤테로시클릴 치환된 아미노, 카르복시알킬 치환된 아르알킬, 또는 옥소카르보시클릴 융합된 아릴; 또는 하기 화학식의 부이고:
    상기 식에서,
    Y5는 -CO-, -O-CO-, -SO2- 및 -PO2-로 구성된 군에서 선택되고; R4및 R6는 각각 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴 융합된 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 아르알킬, 아릴 치환된 알케닐 또는 알키닐, 시클로알킬 치환된 알킬, 시클로알케닐 치환된 시클로알킬, 비아릴, 알케녹시, 알키녹시, 아르알콕시, 아릴 치환된 알케녹시 또는 알키녹시, 알킬아미노, 알케닐아미노 또는 알키닐아미노, 아릴 치환된 알킬아미노, 아릴 치환된 알케닐아미노 또는 알키닐아미노, 아릴옥시, 아릴아미노, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴 치환된 알킬, 헤테로시클릴 치환된 아미노, 카르복시알킬 치환된 아르알킬, 옥소카르보시클릴 융합된 아릴이거나, 또는 아르기닌, 아스파라긴, 글루타민, S-메틸 시스테인, 메티오닌 및 이들의 해당하는 설폭시드 및 설폰 유도체, 시클로헥실알라닌, 루신, 이소루신, 알로-이소루신, t-루신, 노르루신, 페닐알라닌, 페닐글리신, 티로신, 트립토판, 프롤린, 알라닌, 오르니틴, 히스티딘, 글루타민, 노르발린, 발린, 트레오닌, 세린, 베타-시아노알라닌, 2-아미노부티르산 및 알로트레오닌으로 구성된 군에서 선택되는 아미노산 측쇄이고; 그리고
    R5는 수소, 아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 또는 아릴 치환된 알킬이고, R5및 R6는 이들이 부착된 원자와 함께 취해져서 5∼7원 헤테로사이클을 형성할 수 있으며;
    상기 Cy는 각각 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
    상기 알킬, 알케닐 및 알키닐은 각각 Ra에서 독립적으로 선택되는 1∼4개의 치환기로 임의로 치환되고;
    상기 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 각각 Rb에서 독립적으로 선택되는 1∼4개의 치환기로 임의로 치환되고;
    Ra는
    1) Cy,
    2) -ORc,
    3) -NO2,
    4) -할로겐,
    5) -S(O)mRc,
    6) -SRc,
    7) -S(O)2ORc,
    8) -S(O)2NRcRd,
    9) -NRcRd,
    10) -O(CReRf)nNRcRd,
    11) -C(O)Rd,
    l2) -CO2Rc,
    13) -P(O)(ORc)(ORd),
    14) -P(O)(Rc)(ORd),
    15) -S(O)mORc,
    16) -C(O)NRcRj,
    17) -CO2(CReRf)nCONRcRd,
    18) -OC(O)Rc,
    19) -CN,
    20) -NRcC(O)Rd,
    21) -OC(O)NRcRd,
    22) -NRcC(O)ORd,
    23) -NRcC(O)NRdRe,
    24) -CRc(NORd),
    25) -CF3,
    26) -OCF3, 또는
    27) 옥소로 구성된 군에서 선택되고,
    이때, Cy는 Rb에서 독립적으로 선택되는 1∼4개의 치환기로 임의로 치환되고,
    Rb는
    1) Ra에서 선택되는 기,
    2) C1-10알킬,
    3) C2-10알케닐,
    4) C2-10알키닐,
    5) 아릴-C1-10알킬, 또는
    6) 헤테로아릴-C1-10알킬이고,
    이때, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 Rg에서 독립적으로 선택되는 치환기로 임의로 치환되고,
    Rc, Rd, Re, 및 Rf는 각각 독립적으로
    1) H,
    2) C1-10알킬,
    3) C2-10알케닐,
    4) C2-10알키닐,
    5) Cy, 또는
    6) Cy-C1-10알킬이고;
    이때, 알킬, 알케닐, 알키닐 및 Cy는 각각 Rg에서 독립적으로 선택되는 1∼4개의 치환기로 임의로 치환되고,
    Rg는
    1) 할로겐,
    2) 아미노,
    3) 카르복시,
    4) -COO-C1-4알킬,
    5) -P(O)(OH)2,
    6) -P(O)(OH)(O-C1-4알킬),
    7) -P(O)(C1-4알킬)2,
    8) -P(O)(OH)(C1-4알킬),
    9) -P(O)(O-C1-4알킬)(C1-4알킬),
    10) -S02-C1-4알킬,
    11) -CO-NH2,
    12) -CO-NH(C1-4알킬),
    13) -CO-N(C1-4알킬)2,
    14) C1-4알킬,
    15) C1-4알콕시,
    16) 아릴,
    17) 아릴-C1-4알콕시,
    18) 히드록시,
    19) CF3, 또는
    20) 아릴옥시이고;
    Rm은
    1) H,
    2) C1-10알킬,
    3) C2-10알케닐,
    4) C2-10알키닐,
    5) Cy,
    6) Cy-C1-10알킬;
    7) C1-10아실,
    8) 시아노,
    9) C1-10알킬-설포닐, 또는
    10) C1-10알콕시이고; 그리고
    Rj는
    1) H,
    2) C1-10알킬,
    3) C2-10알케닐,
    4) C2-10알키닐,
    5) 시아노,
    6) 아릴,
    7) 아릴-C1-10알킬,
    8) 헤테로아릴,
    9) 헤테로아릴-C1-10알킬, 또는
    10) -SO2Rk이고,
    이때, Rk는 C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, 및 아릴이고;
    Rc및 Rd는 이들이 부착된 원자와 함께 취해져서 선택적으로 5∼7원 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 이 고리는 O, N 및 S에서 독립적으로 선택되는 0∼2개의 추가의 헤테로원자를 포함하고;
    Re및 Rf는 이들이 부착된 원자와 함께 취해져서 선택적으로 5∼7원 고리를형성하며, 이 고리는 O, S 및 N에서 독립적으로 선택되는 0∼2개의 추가의 헤테로원자를 포함하고;
    m은 0, 1, 또는 2이고;
    n은 1∼10의 정수이고;
    단, L이 포화되고, 1∼4개의 탄소쇄 원자를 가질 경우,
    (i) L은 O, S, 및 N에서 선택되는 헤테로원자를 포함하여야 하거나; 또는
    (ii) R3는 o-메틸페닐-우레이도-페닐-CH2-부를 포함하여야 하거나; 또는
    (iii) R1은 1개의 Cy기만을 포함하여야 한다.
  64. 제63항에 있어서, 상기 화합물이 화합물 번호 5192, 5283, 6696, 6697, 6714, 7234, 7256, 7578, 7662, 8221, 8308, 8309, 8341, 8342, 8343, 8367, 8368, 8469, 8491, 8554, 8555, 8571, 8642, 8646, 8685, 8689, 8690, 8698, 8749, 8758, 8796, 8797, 8809, 9120, 9169, 9171, 9182, 9227, 9264, 9271, 9315, 9418, 9621, 7083, 7200, 7328, 7399, 7788, 7855, 8205, 8290, 8291, 8294, 8295, 8304, 8557, 8582, 8583, 8585, 8586, 8606, 8607, 8628, 8674, 8684, 8723, 8746, 8929, 9273 또는 9275인 것이 특징인 방법.
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