KR20020013237A - 항고지혈, 항산화 및 항바이러스 활성을 갖는 참취 추출물및 그로부터 분리된 화합물 - Google Patents
항고지혈, 항산화 및 항바이러스 활성을 갖는 참취 추출물및 그로부터 분리된 화합물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 항고지혈(抗高脂血), 항산화(抗酸化) 및 항바이러스 활성을 갖는 참취(Aster scaber) 추출물; 상기 추출물로부터 분리된 신규 화합물인 (3S)-3,7-디메틸-옥타-1,5-디엔-7-하이드로페록시-3-Ο-(3',4'-디안젤로일)-β-D-글로코피라노시드[(3S)-3,7-dimethyl-octa-1,5-diene-7-hydroperoxy-3-O-(3',4'-diangeloyl)-β-D-glucopyranoside], (3S)-3,7-디메틸-옥타-1,7-디엔-6-하이드로페록시-3-O- (3',4'-디안젤로일)-β-D-글루코피라노시드[(3S)-3,7-dimethyl-octa-1,7-diene-6-hydroperoxy-3-O-(3',4'-diangeloyl)-β-D-glucopyranoside], 메틸-3,5-디카페오일
-뮤코-퀴닉산(methyl-3,5-dicaffeoyl-muco-quinic acid), (-) 3,5-디카페오일-뮤코-퀴닉산[(-) 3,5-dicaffeoyl-muco-quinic acid], (-) 4-카페오일-뮤코-퀴닉산[(-) 4-caffeoyl-muco-quinic acid], 이들의 제조방법 및 이들의 항고지혈제, 항산화제 및 항바이러스제로서의 용도; 및 상기 참취 추출물로부터 분리된 α-스피나스테롤(α-spinasterol), 게르마크라트리엔 1-올(germacratriene 1-ol), 7δ-메톡시-4(14)-오포지텐-1-올[7δ-methoxy-4(14)-oppositen-1-ol], 7δ-메톡시-4(15)-유데스만-1-올[7δ-methoxy-4(15)-eudesmann-1-ol], α-스피나스테롤-3-Ο-β-D-글루코피라노오스(α-spinasterol-3-O-β-D-glucopyranose), 3,5-디카페오일 퀴닉산(3,5-dicaffeoyl quinic acid), 4,5-디카페오일퀴닉산(4,5-dicaffeoyl quinic acid), 5-카페오일퀴닉산(클로로제닉산)[5-caffeoylquinic acid (chlorogenic acid)]의 항고지혈제, 항산화제 및 항바이러스제로서의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 항고지혈(抗高脂血), 항산화(抗酸化) 및 항바이러스 활성을 갖는 참취(Aster scaber) 추출물; 상기 추출물로부터 분리된 신규 화합물인 (3S)-3,7-디메틸-옥타-1,5-디엔-7-하이드로페록시-3-Ο-(3',4'-디안젤로일)-β-D-글로코피라노시드[(3S)-3,7-dimethyl-octa-1,5-diene-7-hydroperoxy-3-O-(3',4'-diangeloyl)-β-D-glucopyranoside], (3S)-3,7-디메틸-옥타-1,7-디엔-6-하이드로페록시-3-O-(3',4'-디안젤로일)-β-D-글루코피라노시드[(3S)-3,7-dimethyl-octa-1,7-diene-6-hydroperoxy-3-O-(3',4'-diangeloyl)-β-D-glucopyranoside], 메틸-3,5-디카페오일
-뮤코-퀴닉산(methyl-3,5-dicaffeoyl-muco-quinic acid), (-) 3,5-디카페오일-뮤코-퀴닉산[(-) 3,5-dicaffeoyl-muco-quinic acid], (-) 4-카페오일-뮤코-퀴닉산[(-) 4-caffeoyl-muco-quinic acid], 이들의 제조방법 및 이들의 항고지혈제, 항산화제 및 항바이러스제로서의 용도; 및 상기 참취 추출물로부터 분리된 α-스피나스테롤(α-spinasterol), 게르마크라트리엔 1-올(germacratriene 1-ol), 7δ-메톡시-4(14)-오포지텐-1-올[7δ-methoxy-4(14)-oppositen-1-ol], 7δ-메톡시-4(15)-유데스만-1-올[7δ-methoxy-4(15)-eudesmann-1-ol], α-스피나스테롤-3-Ο-β-D-글루코피라노오스(α-spinasterol-3-O-β-D-glucopyranose), 3,5-디카페오일 퀴닉산(3,5-dicaffeoyl quinic acid), 4,5-디카페오일퀴닉산(4,5-dicaffeoyl quinic acid), 5-카페오일퀴닉산(클로로제닉산)[5-caffeoylquinic acid (chlorogenic acid)]의 항고지혈제, 항산화제 및 항바이러스제로서의 용도에 관한 것이다.
콜레스테롤은 스테로이드계 지질의 일종으로, 세포막의 구성성분, 호르몬 및 비타민의 전구체로서 생명현상의 유지와 조절에 필수적인 생리물질이다. 생체내에서 콜레스테롤은 혈장 중에 소량으로 존재하는데, 혈장 콜레스테롤, 특히 LDL 콜레스테롤 농도의 증가는 흡연, 당뇨, 고혈압, 비만 등과 함께 동맥 경화와 심근 경색의 주요한 발병원인이 된다고 알려져 있는 바, 혈장 내 콜레스테롤의 수준을 일정하게 유지하는 것은 상당히 중요한데(Carlson, L. A. et al.,Acta Med. Scan., 206, 351, 1979; JAMA, 251, 351, 1988), 혈장 콜레스테롤 농도를 효율적으로 조절하는 방법은 콜레스테롤의 생체내로의 흡수 및 체내에서의 생합성을 억제하는 것이다.
콜레스테롤의 생합성은 3-하이드록시-3-메틸글루타릴 코엔자임 A (3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A, HMG-CoA)의 작용으로 메바로네이트(mevalonate), 스쿠알렌(squalene), 란소스테롤(lansosterol) 등의 중간물질의 합성단계를 거쳐 이루어지는데, 이 때 콜레스테롤 생합성 반응의 반응속도 결정단계에 작용하는 효소는 HMG-CoA 환원효소이다. 이에 따라 HMG-CoA 환원효소의 활성을 억제하는 저해제들이 개발되었는데, 1973년 일본의 엔도 등 (Endo, A.,J Antibiotic, 29, 1346, 1976; Endo, A. et al.,FEBS Lett,72, 323, 1976)에 의해 메바스타틴(mevastatin)이 페니실리움 시트리늄(Penicillium citrinum)으로부터 발견되고, 그 후 로바스타틴(lovastatin)이 아스퍼질러스 테레우스(Asperigillus terreus)에서 분리됨에 따라(Endo, A.,J. Antibiot., 33, 334, 1979; Alberts, A. W. et al.,Proc. Natl. Acad. Sci. USA,77, 3957, 1980), 이들을 모체로 한 화학적 또는 미생물적 전환을 통해 합성된 심바스타틴(simvastatin)과 프라바스타틴(pravastatin)이 현재 상기 HMG-CoA 환원효소의 활성을 억제하는 의약품으로서 개발되어 임상적 치료에 사용되고 있다. 그러나, 현재 사용되고 있는 상기 저해제 약물들은 대부분이 미생물유래 물질이거나 유기합성 물질로서 생체내에서의 효과가 일시적 또는 단기적이며 장기적으로 사용하는 경우 부작용이 발생하여 일반적으로 사용되는 데에는 문제가 있었다(Hattersley, J.G.,J Orthomolecul Med,9, 54, 1994; Master B. A. et al.,Toxicol. Appl. Pharmacol., 131, 163, 1995).
한편, 생체내에 산화적 스트레스가 가해지는 경우, 생체내 산소가 수퍼옥사이드 라디칼 (superoxide radical, O2 -), 하이드록실 라디칼 (hydroxyl radical,OH-), 과산화수소 (hydrogen peroxide, H2O2), 일중항산소 (singlet oxygen, 1O2)와 같은 반응성이 매우 큰 활성산소(active oxygen)로 전환된다.
상기와 같은 활성산소는 생체에 치명적인 산소독성을 일으키며 세포 구성성분인 지질, 단백질, 당, DNA 등에 대하여 비선택적, 비가역적인 파괴를 유도함으로써, 노화는 물론 암을 비롯하여 뇌졸증, 파킨슨병과 같은 뇌질환, 심장질환, 허혈, 동맥경화, 피부질환, 소화기질환, 염증, 류마티스, 자기면역질환 등의 각종 질병을 일으키는 것으로 알려져 있다(Cross, E. E., et al.,Ann. Intern. Med., 107, 526, 1987; Halliwell, B.,FASEB J., 1, 358, 1987; Alderson, R. R. L., et al.,Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85, 2706, 1988). 또한 상기 활성산소는 생체내 물질들의 과산화를 유도함으로써 지질 과산화물을 비롯하여 여러 가지 체내 과산화물을 생성하는데, 이들 과산화물은 세포 구성성분의 산화적 파괴 작용을 하여 생체의 각종 기능장애를 야기함으로써 노화와 질병의 원인이 됨이 보고되었다(Harmon, D.,Alan R Liss, New York., 3-49, 1986).
이와 같이 산화적 스트레스가 노화를 비롯하여 각종 질환을 일으키는 중요한 원인임이 밝혀지면서 생체내 활성산소를 제거하는 활성을 갖는 항산화제를 사용하여 노화를 억제하고 상기에 언급된 각종 질환을 예방 또는 치료하는 가능성이 크게 부각되고 있다. 현재 여러 가지의 천연 또는 합성 항산화제가 개발되어 의약품 또는 연구시약으로 사용되고 있으나, 이들은 생체에 적용함에 있어 독성 및 그외 여러 가지 문제점이 발견되어 상기 산화적 스트레스에 의한 노화 및 각종 질병의 예방 또는 치료용 의약품으로 사용되는데 있어 한계가 있다.
바이러스의 감염은 간염, 에이즈 등 여러 가지 심각한 질병의 원인이 되는 것으로서 항바이러스제에 대한 연구는 오래 전부터 현재까지 활발하게 진행되고 있다. 특히, 에이즈는 체내의 세포 면역 기능이 뚜렷하게 떨어져 보통 사람에게서는 볼 수 없는 희귀한 각종 감염증이 발생하고 이것이 전신에 퍼지는 질환으로서, 에이즈 바이러스인 HIV(Human Immunodeficiency Virus, 이하 HIV라 약칭함)의 주된 공격목표는 면역 기능을 조절하는 T 세포 중 하나인 보조 T 세포(helper T cell)인 것으로 알려져 있다. 보조 T 세포가 HIV에 감염되어 괴사를 일으키면 인체의 면역기능이 제대로 작용하기 못하여 면역 결핍 상태를 일으키며, 이로 인해 치명적인 감염과 악성 종양 등을 일으키게 된다. 에이즈 환자는 1981년 미국에서 처음으로 발견된 이래, 1993년 187개국에서 85만명이 넘는 것으로 보고되었다[세계보건기구(WHO)의 1993년 말 보고서). 더욱이 세계보건기구의 보고에 의하면, 2000년까지 3천만 내지 4천만 명이 더 감염되어 그 중 1천만 내지 2천만 명이 발병할 것으로 예측하였다.
현재 에이즈 치료에는 HIV의 증식 과정을 억제하는 약물이 가장 널리 사용되고 있는데, 1987년 가장 먼저 개발된 지도부딘[Zidovudine (ZDV), 이전에는 Azidothymidine (AZT)로 명명되었음], 지도부딘에 의한 부작용이 있거나 치료 효과가 나타나지 않을 때 대체약으로서 1991년 개발된 디다노신[Didanosine (ddI)] 및 1992년 지도부딘과 병용 사용이 허가된 잘시타빈[Zalcitabine (ddC)] 등이 있다.이들 약물은 에이즈 환자의 증세를 완화시키고 HIV 감염자의 에이즈로의 이행을 늦추거나 생존 기간을 다소 연장시키는 효과를 나타낸다.
에이즈 뿐만 아니라 그외 바이러스 감염에 따른 질병의 예방 및 치료에 사용되어 온 기존의 항바이러스제들은 이들 약물에 대한 바이러스의 내성 및 부작용으로 지속적인 사용에 문제가 있다.
따라서 상기 종래 항고지혈제, 항산화제 및 항바이러스제가 갖는 문제점을 해결할 수 있는 새로운 천연물 유래의 항고지혈제, 항산화제 및 항바이러스제의 개발이 요구되어 왔으며, 특히 의약품 및 식품 첨가물로서 사용되기에 적합하도록 독성이 없으면서 가격이 저렴한 천연소재 개발이 요구되고 있다.
참취 (Aster scaber)는 국화과(Compositae)에 속하는 다년초로서, 국내에서는 식용으로 흔히 재배되고 있으며, 중국에서는 동풍채(東風菜)라 하여 타박상이나 뱀에 물린 상처를 치료하는데에 사용하여 왔다(Kim, C,M. et al.,中國本草圖鑑. 정담., 1431, 1997). 현재까지 Aster속의 식물로부터 분리된 성분 화합물군으로서는 모노테르펜 글리코시드(시오노시드 A,B,C)[monoterpene glycosides(shionoside A,B,C)](Nagao, T., and Yamauchi, T.,Chem. Pharm. Bull., 36, 571, 1988), 디테르페노이드(클레로데인 1,2)[diterpenoids (clerodane 1,2)](Imann, F., et al.,Phytochemistry,24, 608, 1985), 트리테르펜 글리코시드(에스터 사포닌 A~G, 에스터 사포닌 Ha~Hd, 에스터 바타노시드 B~K, 에스테리운나노시드 A~J, 벨리디아스테로시드 B,C1,C2,D1)[triterpene glycosides (aster saponin A~G, aster saponin Ha~Hd, asterbatanoside B~K, asteryunnanoside A~J, bellidiasterosides B,C1,C2,D1)] (Nagao, T. et al.,Chem. Pharm. Bull., 37, 1977, 1989; Nagao, T. et al.,Chem. Pharm. Bull, 38, 783, 1994; Cheng, D., et al.,Phytochemistry, 35, 173, 1994; Shao, Y.,Chin. Chem. Lett., 5, 835, 1994; Shao, Y. et al.,Planta. Med., 61, 246, 1995; Shao, Y., et al.,Phytochemistry, 39, 871, 1995; Shao, Y., et al.,Phytochemistry, 38, 1487, 1995; Shao, Y., et al.,J. Nat. Prod.,58(6), 837, 1995), 사이클릭 펜타펩타이드(아스틴 A~J, 스테린)[cyclic pentapeptides (astin A~J, sterin)](Morita, H. et al.,Chem. Pharm. Bull, 41, 992, 1993; Kosemura, et al.,tetrahedron Lett., 34, 1291, 1993; Morta, H., et al.,Chem. Lett., 11, 1877, 1993), 올리고펩타이드(아스테린 A~C)[oligopeptides(asterin A~C)](Chin, D.,Chin. Chem. Lett., 4, 605, 1993), 플라보노이드(flavonoids)(Sayed, H. M. et al.,Bull. Pharm. Sci., 9, 149, 1986)등이 보고되어 있다.
Aster속에서 분리된 상기 성분화합물들은 세포독성 (Nagao, T. et al.,Chem. Pharm. Bull., 37, 1977, 1989; Nagao, T. et al.,Chem. Pharm. Bull, 38, 783, 1994; Cheng, D., et al.,Phytochemistry, 35, 173, 1994; Shao, Y.,Chin. Chem. Lett., 5, 835, 1994; Shao, Y. et al.,Planta. Med., 61, 246, 1995; Shao, Y., et al.,Phytochemistry, 39, 871, 1995; Shao, Y., et al.,Phytochemistry, 38, 1487, 1995; Shao, Y., et al.,J. Nat. Prod.,58(6), 837,1995), 항암활성 및 항간독성 (Morita, H. et al.,Chem. Pharm. Bull, 41, 992, 1993; Kosemura, et al.,tetrahedron Lett., 34, 1291, 1993; Morta, H., et al.,Chem. Lett., 11, 1877, 1993)의 활성이 있으며, 혈청지질의 억제효과(Park, J. R., et al.,J. Korean Soc. Food Sci. Nutr., 26, 236, 1997; Lim, S. S., et al.,J Korean Food Sci. Nutr., 26, 123, 1997)가 있다고 보고된바 있다.
그러나, 현재까지 참취(Aster scaber)에서 분리된 성분 화합물로서는 트리테르펜 글리코시드(triterpene glycosides)인 스카베로시드 유도체(scaberoside derivatives) (Nagao, T., et al.,Chem. Pharm. Bull., 40, 886, 1992; Nagao, T., et al.,Chem. Pharm. Bull., 41, 659, 1993)와 휘발성 화합물(volatile compounds)(Tae, Y. C., et al.,J. Agric. Food Chem., 41, 1693, 1993) 등이 보고되어 있을 뿐이었다.
이에 본 발명자들은 새로운 항고지혈제, 항산화제 및 항바이러스제로 이용될 수 있는 천연소재를 얻으려는 노력을 경주한 결과, 참취에 항고지혈, 항산화 및 항바이러스 활성이 큰 성분 화합물이 포함되어 있음을 발견하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 항고지혈, 항산화 및 항바이러스 활성을 갖는 참취 추출물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 참취 추출물로부터 분리된 신규 화합물인 (3S)-3,7-디메틸-옥타-1,5-디엔-7-하이드로페록시-3-Ο-(3',4'-디안젤로일)-β-D-글로코피라노시드[(3S)-3,7-dimethyl-octa-1,5-diene-7-hydroperoxy-3-O-(3',4'-diangeloyl)-β-D-glucopyranoside], (3S)-3,7-디메틸-옥타-1,7-디엔-6-하이드로페록시-3-O-(3',4'-디안젤로일)-β-D-글루코피라노시드[(3S)-3,7-dimethyl-octa-1,7-diene-6-hydroperoxy-3-O-(3',4'-diangeloyl)-β-D-glucopyranoside], 메틸-3,5-디카페오일
-뮤코-퀴닉산(methyl-3,5-dicaffeoyl-muco-quinic acid), (-) 3,5-디카페오일-뮤코-퀴닉산[(-) 3,5-dicaffeoyl-muco-quinic acid], (-) 4-카페오일-뮤코-퀴닉산[(-) 4-caffeoyl-muco-quinic acid], 이들의 제조방법 및 이들의 항고지혈제, 항산화제 및 항바이러스제로서의 용도를 제공하고자 한다.
아울러, 본 발명은 상기 참취 추출물로부터 분리된 기지의 화합물인 α-스피나스테롤(α-spinasterol), 게르마크라트리엔 1-올(germacratriene 1-ol), 7δ-메톡시-4(14)-오포지텐-1-올[7δ-methoxy-4(14)-oppositen-1-ol], 7δ-메톡시-4(15)-유데스만-1-올[7δ-methoxy-4(15)-eudesmann-1-ol], α-스피나스테롤-3-Ο-β-D-글루코피라노오스(α-spinasterol-3-O-β-D-glucopyranose), 3,5-디카페오일 퀴닉산(3,5-dicaffeoyl quinic acid), 4,5-디카페오일퀴닉산(4,5-dicaffeoyl quinic acid), 5-카페오일퀴닉산(클로로제닉산)[5-caffeoylquinic acid (chlorogenic acid)]의 항고지혈제, 항산화제 및 항바이러스제로서의 용도 및 이들의 제조방법을 제공하고자 한다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 참취를 저급알코올로 추출하고 유기용매로 다시 추출한 참취(Aster scaber) 추출물을 제공한다.
본 발명에서 사용하는 참취는 전체가 사용될 수 있으며, 바람직하게는 참취의 지상부를 사용하는 것이 바람직하고, 참취는 음지에서 건조하여 사용하는 것이 바람직하다.
상기 추출용매로서의 유기용매는 메탄올, 염화메틸렌, 에틸아세테이트, 부탄올 또는 이들의 혼합용매를 사용한다.
상기 참취 추출물은 항고지혈, 항산화 및 항바이러스 활성을 나타낸다.
본 발명은 상기 참취 추출물로부터 분리된 신규한 화합물인 (3S)-3,7-디메틸-옥타-1,5-디엔-7-하이드록페록시-3-Ο-(3',4'-디안젤로일)-β-D-글로코피라노시드[(3S)-3,7-dimethyl-octa-1,5-diene-7-hydroperoxy-3-O-(3',4'-diangeloyl)-β-D-glucopyranoside](화학식 1, 이하 '화합물 1'이라 함), (3S)-3,7-디메틸-옥타-1,7-디엔-6-하이드로페록시-3-O-(3',4'-디안젤로일)-β-D-글루코피라노시드[(3S)-3,7-dimethyl-octa-1,7-diene-6-hydroperoxy-3-O-(3',4'diangelo-
yl)-β-D-glucopyranoside](화학식 2, 이하 '화합물 2'라 함), 메틸-3,5-디카페오일-뮤코-퀴닉산(methyl-3,5-dicaffeoyl-muco-quinic acid)(화학식 3, 이하 '화합물 3'이라 함), (-) 3,5-디카페오일-뮤코-퀴닉산[(-) 3,5-dicaffeoyl-muco- quinic acid](화학식 4, 이하 '화합물 4'라 함), (-) 4-카페오일-뮤코-퀴닉산[(-) 4-caffeoyl-muco-quinic acid](화학식 5, 이하 '화합물 5'라 함)을 제공한다.
상기 R은 메틸기(-CH3), R1및 R3는 카페오일기, R2는 수소(-H)이다.
상기 R1및 R3는 카페오일기, R2는 수소(-H)이다.
상기 R1및 R3는 수소(-H), R2는 카페오일기이다.
본 발명은 상기 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4 및 화합물 5의 제조방법을 제공한다.
구체적으로, 상기 화합물 1 및 화합물 2는 참취를 저급알코올로 추출한 후 건조시켜 메탄올 추출물을 얻는 단계(단계 1); 메탄올 추출물을 물로 현탁시킨 후 염화메틸렌으로 추출하여 염화메틸렌 추출물을 얻는 단계(단계 2); 단계 2에서 얻은 염화메틸렌 분획을 n-헥산과 에틸아세테이트를 1 : 1의 비율로 혼합한 용매로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 Rf값에 따라 8개의 분획을 얻는 단계(단계 3); 상기 단계 3에서 얻은 분획 중 다섯번째 분획(n-헥산 : 에틸아세테이트 = 1 : 1, Rf = 0.40)을 n-헥산과 에틸아세테이트를 2 : 1로 혼합한 용매로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 2개의 분획을 얻는 단계(단계 4); 상기 단계 4에서 얻은 두 개의분획 중 첫 번째 분획(n-헥산 : 에틸아세테이트 = 2 : 1, Rf = 0.35)을 취하여 40%의 아세토니트릴을 용매로 한 칼럼 크로마토그래피한 후 HPLC하여 상기 화합물 1 및 화합물 2로 분리하여 정제하는 단계(단계 5)로 구성되는 방법으로 제조한다.
화합물 3은 참취를 저급알코올로 추출한 후 건조시켜 메탄올 추출물을 얻는 단계(단계 1); 메탄올 추출물을 물로 현탁시킨 후 염화메틸렌을 가한 후 염화메틸렌층과 수층으로 상분리하는 단계(단계 2); 단계 2에서 얻은 수층에 에틸아세테이트(EtOAc)를 가하여 에틸아세테이트(EtOAc)층을 취한 후 이를 감압 농축하여 에틸아세테이트(EtOAc) 추출물을 얻는 단계(단계 3); 단계 3에서 얻은 에틸아세테이트 분획을 에틸아세테이트, 메탄올 및 물을 9 : 2 : 0.5로 혼합한 용액을 용매로 하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 6개의 분획을 얻는 단계(단계 4); 단계 3에서 얻은 분획 중 첫 번째 분획(에틸아세테이트 : 메탄올 : 물 = 9 : 2 : 0.5, Rf = 0.55)을 취하여 메탄올로 칼럼 크로마토그래피하는 단계(단계 5); 45% 메탄올로 역상 칼럼 크로마토그래피를 수행하고 HPLC하여 화합물 3을 정제하는 단계(단계 6)로 구성되는 방법으로 제조한다.
화합물 4는 상기 화합물 3의 제조과정 중 단계 1부터 단계 4까지를 동일하게 수행한 후; 단계 4에서 얻은 분획 중 네 번째 분획(에틸아세테이트 : 메탄올 : 물 = 9 : 2 : 0.5, Rf = 0.40)을 취하여 메탄올로 칼럼 크로마토그래피하는 단계(단계 5); 35% 메탄올로 HPLC하여 상기 화합물 4를 정제하는 단계(단계 6)로 구성되는 방법으로 제조한다.
화합물 5는 참취를 저급알코올로 추출한 후 건조시켜 메탄올 추출물을 얻는 단계(단계 1); 메탄올 추출물을 물로 현탁시킨 후 염화메틸렌을 가하여 수층을 분리하는 단계(단계 2); 단계 2에서 얻은 수층에 에틸아세테이트를 가하여 수층을 분리하는 단계(단계 4); 단계 4에서 얻은 수층에 부탄올을 가한 다음 부탄올층을 분리하고 이를 감압 농축하여 부탄올 추출물을 얻는 단계(단계 5); 단계 5에서 얻은 부탄올 분획을 물과 메탄올을 2 : 1로 혼합한 용액을 용매로 하여 칼럼 크로마토그래피하여 2개의 분획으로 하는 단계(단계 6); 단계 6에서 얻은 2개의 분획 중 두 번째 분획(물 : 메탄올 = 2 : 1, Rf = 0.30)을 취하여 70% 메탄올로 칼럼 크로마토그래피를 수행하는 단계(단계 7); 물로 HPLC하여 화합물 5를 정제하는 단계(단계 8)로 구성되는 방법으로 제조한다.
또한, 본 발명은 상기 참취 추출물로부터 기지의 화합물인 α-스피나스테롤(α-spinasterol)(화학식 6, 이하 '화합물 6'이라 함), 게르마크라트리엔 1-올(germacratriene 1-ol)(화학식 7, 이하 '화합물 7'이라 함), 7δ-메톡시-4(14)-오포지텐-1-올[7δ-methoxy-4(14)-oppositen-1-ol](화학식 8, 이하 '화합물 8'이라 함), 7δ-메톡시-4(15)-유데스만-1-올[7δ-methoxy-4(15)-eudesmann-1-ol](화학식 9, 이하 '화합물 9'라 함), α-스피나스테롤-3-Ο-β-D-글루코피라노오스(α-spinasterol-3-O-β-D-glucopyranose)(화학식 10, 이하 '화합물 10'이라 함),3,5-디카페오일 퀴닉산(3,5-dicaffeoyl quinic acid)(화학식 11, 이하 '화합물 11'이라 함), 4,5-디카페오일퀴닉산(4,5-dicaffeoyl quinic acid)(화학식 12, 이하 '화합물 12'라 함), 5-카페오일퀴닉산(클로로제닉산)[5-caffeoylquinic acid (chlorogenic acid)](화학식 13, 이하 '화합물 13'이라 함)을 분리하여 이들의 항고지혈제, 항산화제 및 항바이러스제로서의 용도를 제공한다.
상기 R은 수소기(-H)이다.
상기 R은 β-D-글루코피라노오스(β-D-glucopyranose)이다.
상기 R1및 R3는 카페오일기, R2는 수소(-H)이다.
상기 R1은 수소(-H), R2및 R3는 카페오일기이다.
상기 R1및 R2는 수소(-H), R3는 카페오일기이다.
본 발명은 상기 화합물 6 내지 화합물 13은 상기 참취 추출물로부터 다음과 같은 방법으로 분리 정제한다.
구체적으로 상기 화합물 6은 화합물 1 또는 화합물 2의 제조과정 중 단계 1부터 단계 4까지를 동일하게 수행한 후; 단계 4에서 얻은 2개의 분획 중 두 번째 분획(n-헥산 : 에틸아세테이트 = 2 : 1, Rf = 0.30)에 n-헥산과 아세톤을 5 : 1로 혼합한 용액으로 재결정하여 침전과 상등액으로 분리하는 단계(단계 5); 단계 5에서 얻은 침전에 아세톤을 가하여 재결정하여 화합물 6을 정제하는 단계(단계 6)로 구성되는 방법으로 분리된다.
화합물 7, 화합물 8 및 화합물 9는 상기 화합물 6의 제조과정 중 단계 5까지를 동일하게 수행한 후; 단계 5에서 얻은 상등액에 n-헥산, 염화메틸렌, 에틸아세테이트(9 : 1 : 1)의 혼합용액으로 저압력 액체 칼럼 크로마토그래피(low pressure liquid chromatography, LPLC)하여 화합물 7, 화합물 8 및 화합물 9를 각각으로 정제하는 단계(단계 6)으로 구성되는 방법으로 분리된다.
화합물 10은 상기 화합물 1 또는 화합물 2의 제조과정 중 단계 3까지 동일하게 수행한 후; 단계 3에서 얻은 분획 중 일곱 번째 분획(n-헥산 : 에틸아세테이트 = 1 : 1, Rf = 0.25)을 취하여 n-헥산, 에틸아세테이트, 메탄올(2 : 1 : 0.5)의 혼합용액으로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하는 단계(단계 4); n-헥산, 에틸아세테이트, 메탄올(3 : 1 : 0.5)의 혼합용액으로 재결정하여 화합물 10을 정제하는 단계(단계 5)로 구성되는 방법으로 분리된다.
화합물 11은 상기 화합물 4의 제조과정 중 단계 5까지 동일하게 수행한 후; 35% 메탄올로 HPLC하여 화합물 11을 정제하는 단계(단계 6)으로 구성되는 방법으로 분리된다.
화합물 12는 상기 화합물 3의 제조과정 중 단계 4까지 동일하게 수행한 후; 단계 4에서 얻은 분획 중 다섯 번째 분획(에틸아세테이트 : 메탄올 : 물 = 9 : 2 : 0.5, Rf = 0.20)을 취하여 메탄올로 칼럼 크로마토그래피하는 단계(단계 5); 메탄올로 HPLC하여 화합물 12를 정제하는 단계(단계 6)로 구성되는 방법으로 분리된다.
화합물 13은 상기 화합물 5의 제조과정 중 단계 6까지 동일하게 수행한 후; 물로 HPLC하여 화합물 13을 정제하는 단계(단계 7)로 구성되는 방법으로 분리된다.
본 발명은 상기 참취 추출물 및 그로부터 분리된 화학식 1 내지 화학식 13의 화합물을 유효성분으로 포함하는 항고지혈제, 항산화제 및 항바이러스제용 약학적 조성물을 제공한다.
상기와 같이 분리된 참취 추출물 및 그로부터 분리된 화합물의 항고지혈 작용 및 HMG-Co A 환원효소의 활성 억제 작용을 조사하기 위하여, 쥐 등에 고지혈 상태를 유발시키고 상기 본 발명의 추출물을 투여하여 콜레스테롤 및 트리글리세라이드 등의 지질억제 정도를 측정한 결과, 참취의 염화메틸렌, 에틸아세테이트 및 부탄올 추출분획에서 높은 항고지혈 활성을 확인하였으며, 지질 생합성에 중요한 효소인 HMG-CoA 환원효소의 활성을 억제하는 효과를 허클러와 올레슨의 방법으로 측정하여 높은 HMG-CoA 환원효소 활성 억제효과가 있음으로 확인하였다.
항산화 작용에 대해서는 DPPH(1,1-디메틸-2-피크릴하이드라질, 1,1-diphenyl -2-picrylhydrazyl) 라디칼 소거법에 의해 측정한 결과, 우수한 항산화 활성이 있음을 확인하였다.
항바이러스 활성은 재조합 사람 면역 결핍 바이러스-1 삽입효소(recombinant human immunodeficiency virus type-1 integrase) 활성에 미치는 영향을 측정함으로써 확인하였다. 본 발명의 참취 추출물 및 그로부터 분리된 화합물에서 강한 항바이러스활성을 확인하였다.
본 발명의 참취 추출물 및 그로부터 분리된 화합물에 대하여 독성시험을 다음과 같이 실시하였다. 구체적으로 상기 추출물 및 그 성분 화합물을 마우스(군당 5마리)에 각각 투여한 다음 14일동안 관찰하여 사망률을 측정하였다. 이때 농도 단계별로 상기 추출물 및 그로부터 분리된 화합물을 투여한 경우 50% 치사량(LD50) 2 g/kg인 것으로 매우 안전한 물질임을 알 수 있었다.
본 발명의 추출물 및 그로부터 분리된 화합물이 치료용 약제 및 식품으로 이용되기 위해서는 약제학적 및 식품학적 분야에서 공지의 방법에 의하여 제조될 수 있으며, 그 자체 또는 약학적 또는 식품학적으로 허용되는 담체(carrier), 부형제(forming agent), 희석제(diluent) 등과 혼합하여 분말, 과립, 정제, 캡슐제 또는 주사제 등의 제형으로 제조되어 사용될 수 있다. 또한, 이들을 경구 또는 비경구로 투여용 제제와 같은 단위투여형 또는 수회투여형 제제로 제형화하여 항고지혈, 항산화 및 항바이러스 효과를 갖는 치료 및 예방제로 사용할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 경구 투여용 제형, 예를 들면 정제,트로치제(troches), 로렌지(lozenge), 수용성 또는 유성현탁액, 조제분말 또는 과립, 에멀젼, 하드 또는 소프트 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르제(elixirs)로 제제화된다. 정제 및 캡슐 등의 제형으로 제제하기 위해 락토오스, 사카로오스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아밀로펙틴, 셀룰로오스 또는 젤라틴과 같은 결합제; 디칼슘 포스페이트와 같은 부형제; 옥수수 전분 또는 고구마 전분과 같은 붕괴제; 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 스테아릴푸마르산 나트륨 또는 폴리에틸렌글리콜 왁스와 같은 윤활유가 함유된다. 캡슐제형의 경우는 상기에서 언급한 물질 이외에도 지방유와 같은 액체 담체를 함유한다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 비경구로 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육내 주사 또는 흉부내 주사 주입방식에 의한다. 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위해서는 상기 참취 추출물 및 그로부터 분리된 화합물을 안정제 또는 완충제와 함께 물에서 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고 이를 앰플 또는 바이알의 단위 투여형으로 제제한다.
본 발명에 따른 유효성분의 투여량은 체내에서 활성성분의 흡수도, 물활성화율 및 배설속도, 환자의 연령, 성별 및 상태, 치료할 질병의 중증정도 등에 따라 적절히 선택되나, 일반적으로 성인에게 1일에 체중 1kg당 상기 참취 추출물 및 그로부터 분리된 상기 화합물을 10 내지 300 mg의 양으로 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다.
따라서, 본 발명의 참취 추출물 및 그로부터 분리된 화합물은 항고지혈제, 항산화제 및 항바이러스제용 조성물로서 의약품 및 식품첨가제로서 이용될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> 참취 추출물의 제조
실온에서 음건된 참취의 지상부 (2.0 kg)를 세절한 후 실온에서 메탄올로 2회 추출한 후 50℃에서 5시간 동안 1회 온침한 후 감압 농축하여 메탄올 추출물 (200 g)을 얻었다. 메탄올 추출물을 증류수에 현탁시켜 염화메틸렌 (CH2Cl2, 800 ml x 2), 초산에틸 (EtOAc, 800 ml x 2) 및 부탄올 (BuOH, 800 ml x 2)로 용매분획을 하여 각각 28 g, 17 g및 33 g의 분획물을 얻었다.
<실시예 2> (3S)-3,7-디메틸-옥타-1,5-디엔-7-하이드로페록시-3-Ο-(3',4'-디안젤로일)-β-D-글로코피라노시드[(3S)-3,7-dimethyl-octa-1,5-diene-7-hydroperoxy-3-O-(3
'
,4
'
-diangeloyl)-β-D-glucopyranoside](화합물 1)의 제조
염화메틸렌 분획물(27 g)을 n-헥산과 에틸아세테이트의 혼합용매 (1:1)를 유출 용매로 하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 Rf값에 따라 8개의 분획으로 나눈 다음 다섯 번째 분획을 n-헥산과 에틸아세테이트를 2 : 1로 혼합한 용액을 유출 용매로 하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 Rf값에 따라 2 개의 분획으로 나누고, 이 중 첫 번째 분획을 40% 아세토니트릴을 용매로 하여 셉팩 (Sep-pak) 칼럼 크로마토그래피를 수행한 후 HPLC(40% 아세토니트릴, RP-18 칼럼)로 정제하여 무색 오일상의 화합물 1(25 mg)을 얻었다.
화합물 1의 황산에 대한 발색, 퍼옥사이드(peroxide)에 대한 반응성 및 [α]D값, UV 스펙트럼, IR 스펙트럼, ES-MS(Electron-Spray MS) 스펙트럼,1H-NMR 및13C-NMR을 측정한 결과는 하기한 바와 같으며, 이에 따라 동정하여 화합물 1은 (3S)-3,7-디메틸-옥타-1,5-디엔-7-하이드로페록시-3-Ο-(3',4'-디안젤로일)-β-D-글로코피라노시드으로 명명하였다.
황산 발색 : 진한 회색;
퍼옥사이드반응 : 양성;
[α]D: -13.1(CHCl3;c. 0.48);
UV max(MeOH) nm(log ε): 216 (4.29);
IR max(CHCl3) cm-1: 3450, 3021, 2983, 1721, 1650;
ES-MS(Electron-Spray MS) : 512 [M+];
1H-NMR(500 MHz, CDCl3) : 1.31 (3H,s, H-8),1.33 (3H,s, H-9), 1.40 (3H,s, H-10), 1.80/1.83 (each 3H,q,J=1.7 Hz, H-5"(×2)), 1.91/1.92 (each 3H,d,J=7.1 Hz, H-4"(×2)), 2.35 (1H,dd,J=13.6, 7.4 Hz, H-4a), 2.41 (1H,dd,J=13.6, 7.4 Hz, H-4b), 2.54 (1H,br.s, 6'-OH), 2.82 (1H,br.s, 2'-OH), 3.50 (1H,ddd,J=9.9, 5.1, 2.6 Hz, H-5'), 3.60 (2H,br.t,J=8.8 Hz, H-2', H-6'), 3.67 (1H,br.t,J=6.2 Hz, H-6'), 4.56 (1H,d,J=8.0 Hz, H-1'), 5.09 (1H,t,J=9.6 Hz, H-4'), 5.24 (1H,dd,J=17.6, 0.9 Hz, H-1 trans ), 5.26 (1H,dd,J=10.8, 0.9 Hz, H-1 cis ), 5.29 (1H,t,J=9.6 Hz, H-3'), 5.59 (1H,d,J=15.9 Hz, H-6), 5.73 (1H,dt,J=15.9, 7.4 Hz, H-5), 5.88 (1H,dd,J=17.6, 10.8 Hz, H-2), 6.08 (2H,m, H-3"(×2)), 8.07 (1H,br.s, OOH);
13C-NMR(500 MHz, CDCl3) : 16.5/16.4 (q, C-4"(×2)), 21.1/21.0 (q, C-5"(×2)), 24.4 (q, C-10), 24.7 (q, C-8), 25.1 (q, C-9), 44.5 (t, C-4), 62.2 (t, C-6'), 68.9 (d, C-4'), 73.5 (d, C-2'), 74.9 (d, C-3'), 75.0 (d, C-5'), 80.8 (s, C-3), 82.5 (s, C-7), 98.7 (d, C-1'), 116.8 (t, C-1), 126.9 (d, C-5), 127.8/127.3 (s, C-2"(×2)), 138.1 (d, C-6), 140.9/139.8 (d, C-3"(×2)), 142.5 (d, C-2), 168.5/167.6 (s, C-1"(×2)).
<실시예 3> (3
S
)-3,7-디메틸-옥타-1,7-디엔-6-하이드로페록시-3-
O
-(3
'
,4
'
-디안젤로일)-β-D-글루코피라노시드[(3
S
)-3,7-dimethyl-octa-1,7-diene-6-hydroperoxy-3-
O
-(3
'
,4
'
-diangeloyl)-β-D-glucopyranoside](화합물 2)의 제조
상기 실시예 2에서와 같은 방법으로 화합물 2(13 mg)를 얻었다.
화합물 2의 황산에 대한 발색, 퍼옥사이드(peroxide)에 대한 반응성 및 [α]D값, UV 스펙트럼, IR 스펙트럼, ES-MS(Electron-Spray MS) 스펙트럼,1H-NMR 및13C-NMR을 측정한 결과는 하기한 바와 같으며, 이에 따라 화합물 2는 (3S)-3,7-디메틸-옥타-1,7-디엔-6-하이드로페록시-3-O-(3',4'-디안젤로일)-β-D-글루코피라노시드로 동정하였다.
황산 발색 : 진한 회색;
퍼옥사이드 반응: 양성;
[α]D: -5.1 (CHCl3; c. 0.15);
UV max(MeOH) nm(logε): 218(4.24);
IR max(CHCl3) cm-1: 3450, 2924, 1719, 1650;
ES-MS: 512 [M+];
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): 1.38 (3H,s, H-10), 1.54-1.68 (2H,m, H-4, H-5), 1.72 (3H,s, H-9), 1.81/1.84 (each 3H,br.s, H-5"(×2)), 1.92 (6H,d,J=7.0 Hz, H-4"(×2)), 2.52 (1H,br.s, 6'-OH), 2.83 (1H,br.s, 2'-OH), 3.50 (1H,br.ddd,J=9.6, 4.8, 2.0 Hz, H-5'), 3.60 (1H,br.t,J=8.8 Hz, H-2', H-6'), 3.67 (1H,br.m, H-6'), 4.32 (1H,br.t,J=5.4 Hz, H-6), 4.58 (1H,d,J=7.9 Hz, H-1'), 4.99/5.00 (each 1H,s, H-8), 5.07 (1H,t,J=9.6 Hz, H-4'), 5.23 (1H,d,J=17.3 Hz, H-1 trans ), 5.24 (1H,d,J=11.1 Hz, H-1 cis ), 5.33 (1H,t,J=9.6 Hz, H-3'), 5.82 (1H,dd,J=17.3, 11.1 Hz, H-2), 6.08 (2H,m, H-3"(×2)), 8.20 (1H,br.s, OOH);
13C-NMR(500 MHz, CDCl3): 16.5/16.4 (q, C-4"(×2)), 18.2 (q, C-9), 21.0/21.0 (q, C-5"(×2)), 24.1 (q, C-10), 25.7 (t, C-4), 37.4 (t, C-5), 62.3 (d, C-6'), 69.0 (d, C-4'), 73.5 (d, C-2'), 74.8 (d, C-3'), 75.0 (d, C-5'), 81.0 (s, C-3), 89.8 (d, C-6), 98.7 (d, C-1'), 114.6 (t, C-8), 116.6 (t, C-1), 128.0/127.4 (s, C-2"(×2)), 140.9/139.4 (d, C-3"(×2)), 142.6 (d, C-2), 144.1 (s, C-7), 168.4/167.8 (s, C-1"(×2)).
<실시예 4> 메틸-3,5-디카페오일-뮤코-퀴닉산(methyl-3,5-dicaffeoyl-muco- quinic acid)(화합물 3)의 제조
에틸아세테이트 분획물(17 g)을 에틸아세테이트, 메탄올 및 물을 9 : 2 : 0.5의 비율로 혼합한 용액을 유출 용매로 하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 Rf 값에 따라 6 개의 분획으로 나누었다.
첫 번째 분획을 메탄올을 용매로 한 세파덱스(sephadex) LH20 칼럼 크로마토그래피하고, 45% 메탄올을 용매로 하여 역상 칼럼 크로마토그래피를 수행한 후, 45% 메탄올을 용매로 한 HPLC로 정제하여 화합물 3(410 mg)을 얻었다.
화합물 3의 [α]D값, UV 스펙트럼, IR 스펙트럼, HR-FAB-MS 스펙트럼,1H-NMR 및13C-NMR을 측정한 결과는 하기한 바와 같으며, 이에 따라 동정하여 화합물 3은 메틸-3,5-디카페오일-뮤코-퀴닉산으로 동정하였다.
[α]D: -191.6 (c. 2.83, MeOH);
UV max(MeOH) nm : 323, 246.0, 218.5;
IR (nujol) cm-1: 3300, 1685, 1599;
HR-FAB-MS: 531.1506 [M+H]+;
NMR (DMSO-d6): 하기 표 1
<표 1> 화합물 3의 NMR 자료(1H NMR : 500 MHz;13C NMR : 125 MHz)
| 1H(J(Hz)) | 13C(DEPT) | DQF-COSY | HMBC(1H→13C) | ROESY(1H→1H) | |
| 1 | - | 73.6 (s) | - | - | - |
| 2a | 2.19 (br d, 12.5) | 35.6 (t) | 2b, 3 | - | 2b, 3, 4, OCH3 |
| 2b | 1.97 (br d, 12.5) | - | 2a, 3 | - | 2a, 3, OCH3 |
| 3 | 5.08 (br m) | 72.0 (d) | 2, 4 | C-1′ | 2, 4,5 |
| 4 | 3.85 (br m) | 67.8 (d) | 3, 5 | - | 2a, 3, 5, 6a |
| 5 | 5.15 (br m) | 71.0 (d) | 4, 6 | C-1′ | 3, 4, 6 |
| 6a | 2.19 (br d, 12.5) | 35.9 (t) | 6b, 5 | - | 4, 5, 6b, OCH3 |
| 6b | 1.97 (br d ,12.5) | - | 6a, 5 | - | 5, 6a, OCH3 |
| 1′ | - | 167.1/166.4 (s) | - | - | |
| 2′ | 6.24/6.12 (d, 16) | 115.9/115.8 (d) | 3' | C-1' | 5', 9', OCH3 |
| 3′ | 7.48/7.41 (d, 16) | 146.8/146.7 (d) | 2' | C-1' | 5', 9', OCH3 |
| 4′ | - | 126.7/126.5 (s) | - | - | - |
| 5′ | 7.04/7.04 (br s) | 115.7/114.8 (d) | - | - | 2', 3' |
| 6′ | - | 146.5/146.1 (s) | - | - | - |
| 7′ | - | 149.7/149.4 (s) | - | - | - |
| 8′ | 6.77/6.76 (d, 8) | 117.0/116.9 (d) | 9' | - | - |
| 9′ | 6.99/6.99 (d, 8) | 122.5/122.3 (d) | 8' | - | 2', 3', OCH3 |
| OCH3 | 3.59 ( s ) | 53.0 (q) | - | CO | 3, 2', 3', 9' |
| C=O | - | 174.8 (s) | - | - | - |
<실시예 5> (-) 3,5-디카페오일-뮤코-퀴닉산[(-) 3,5-dicaffeoyl-
muco
- quinic acid](화합물 4)의 제조
상기 실시예 4에서 얻은 네 번째 분획을 메탄올을 용매로 한 세파덱스 LH20 칼럼 크로마토그래피를 수행한 후, 35% 메탄올을 용매로 한 HPLC로 정제하여 화합물 4(75 mg)을 얻었다.
화합물 4의 [α]D값, UV 스펙트럼, IR 스펙트럼, HR-FAB-MS 스펙트럼, DQF-COSY,1H-NMR 및13C-NMR을 측정한 결과는 하기한 바와 같으며, 이에 따라 화합물 4는 (-) 3,5-디카페오일-뮤코-퀴닉산으로 동정하였다.
[α]D: -153.8 (c=0.78, MeOH);
UV max(EtOH) nm (logεε) : 328, 244, 219;
IR (nujol) cm-1: 3300, 1690, 1600;
HR-FAB-MSm/z: 517.1349 [M+H]+;
DQF-COSY 결합상수 J3,4= 11.2 Hz, J4,5= 16.1 Hz;
NMR 자료 : 하기 표 2
<표 2> 화합물 4의 NMR 자료 (1H NMR : 500 MHz;13C NMR : 125 MHz)
| 1H (J(Hz)) | 13C (DEPT) | DQF-COSY | HMBC(1H→13C) | ROESY(1H→1H) | |
| 1 | 76.4 (s) | ||||
| 2a | 2.09 (dd, 14/3.4) | 38.2 (t) | 2b, 3 | ||
| 2b | 1.93 ( m ) | 2a, 3 | |||
| 3 | 4.12 (br m) | 66.2 (d) | 2, 4 | 4 | 2, 5 |
| 4 | 4.88 (br m) | 77.8 (d) | 3, 5 | 3, 1' | 2, 3, 6 |
| 5 | 4.25 (br m) | 68.1 (d) | 4, 6 | 4 | 6, 3 |
| 6 | 1.93 ( m ) | 39.0 (t) | 5 | ||
| 1′ | 6.37 (d, 15.5) | 168.8 (s)) | |||
| 2′ | 116.1 (d) | 3' | 1', 4' | 3', 5', 9' | |
| 3′ | 7.61 (d, 15.5) | 145.8 (d) | 2' | 1', 4', 5', 9' | 2', 5', 9' |
| 4′ | 127.2 (s) | ||||
| 5′ | 7.11 (d, 2.0) | 114.8 (d) | 3', 7', 9' | 2', 3', 8' | |
| 6′ | 146.6 (s) | ||||
| 7′ | 148.7 (s) | ||||
| 8′ | 6.80 (d, 8.0) | 116.1 (d) | 9' | 3', 4', 6' ,7' | 5', 9' |
| 9′ | 6.98 (dd, 8.0, 2.0) | 122.6 (d) | 8' | 3', 5', 6', 7' | 2', 3', 8' |
| C=O | 181.0 (s) |
<실시예 7> α-스피나스테롤(α-spinasterol)(화합물 6)의 제조
상기 실시예 2에서 얻어진 다섯 번째 분획중 두 번째 분획을 취하여 n-헥산과 아세톤을 5 : 1로 혼합한 용액을 용매로 재결정한 후 침전물과 상등액으로 나누었다. 이 중 침전물은 아세톤 용매로 재결정하여 백색 침상 결정의 화합물 6(240 mg)을 얻었다.
화합물 6의 황산에 대한 발색, 용융점, EI-MS 스펙트럼,1H-NMR 및13C-NMR의 자료를 문헌과 비교하여 (Iida, T. et al,Yukagaku, 29, 345, 1980) 화합물 6은 α-스피나스테롤임을 확인하였다.
황산 발색 : 연한 갈색;
mp : 168 ℃;
EI-MS m/z (rel. int.) : 412 (10), 394 (60), 379 (21), 351 (15), 282 (8), 271 (34), 253 (87), 239 (12), 229 (31), 213 (30), 201 (18), 187 (10), 173 (15), 159 (30), 147 (38), 133 (30), 105 (75), 95 (49), 81 (100), 67 (31), 55 (88);
1H-NMR (CDCl3, 500MHz): 0.55 (3H, s, H-18), 0.79∼0.82 (6H, m, H-27, H-29), 0.82 (3H, s, H-19), 0.84 (3H, d, J=6.0Hz, H-26), 1.02 (3H, d, J=6.5Hz, H-21), 3.60 (1H, m, H-3α), 5.04 (1H, dd, J=15.0, 8.5Hz, H-23), 5.17 (1H, dd, J=15.0, 8.5Hz, H-22), 5.18 (1H, m, H-7);
13C-NMR (125MHz, CDCl3) : 37.18 (C-1), 31.52 (C-2), 71.05 (C-3), 39.04 (C-4), 40.30 (C-5), 29.66 (C-6), 117.47 (C-7), 139.57 (C- 8), 49.49 (C-9), 34.24 (C-10), 21.57 (C-11), 39.50 (C-12), 43.30 (C-13), 55.15 (C-14), 23.02 (C-15), 28.49 (C-16), 55.95 (C-17), 12.05 (C-18), 13.03 (C-19), 40.79 (C-20), 21.06 (C-21), 138.15 (C-22), 129.48 (C-23), 51.26 (C-24), 31.87 (C-25), 21.37 (C-26), 19.00 (C-27), 25.38 (C-28), 12.22 (C-29)
<실시예 8> 게르마크라트리엔 1-올(germacratriene 1-ol)(화합물 7)의 제조
상기 실시예 7에서 얻은 상등액을 n-헥산, 염화메틸렌 및 에틸아세테이트를 9 : 1 : 1로 혼합한 용액을 용매로 한 Lobar 칼럼을 이용한 저압력 액체 크로마토그래피(low pressure liquid chromatography, LPLC)로 정제하여 무색 오일상의 화합물 7(8 mg)을 얻었다.
화합물 7의 성상, [α]D값, EI-MS 스펙트럼,1H-NMR 및13C-NMR 자료를 문헌과 비교하여 (Fumihiro, N. et al.,Phytochemistry, 29, 2169, 1990) 화합물 7은 게르마크라트리엔 1-올임을 확인하였다.
무색 오일;
[α]D: -65 (CHCl3);
EI-MS m/z : 220(M+), 147, 109, 91, 81;
1H-NMR (500MHz, CDCl3) : 0.81 (3H, d, J=7 Hz, H-12), 0.89 (3H, d, J=7 Hz, H-13), 1.05 (1H, dd, J=7.0, 3.5 Hz, H-11) ,1.45/1.77 (2H, m, H-8), 1.62 (1H, m, H-9), 1.62 (1H, m, H-7), 1.69/1.70 (2H, m, H-2), 2.02,/2.03 (2H, m, H-3), 2.40 (1H, br dd, 13/4.5Hz, H-9), 3.77 (1H, m, H-1), 5.84/5.27 (2H, s, H-14), 4.92/5.00 (2H, s, H-15), 5.40 (1H, dd, J=16.0, 10.5Hz, H-6), 5.98 (1H, d, J=16Hz, H-5);
13C-NMR (125MHz, CDCl3) : 21.2 (C-12), 21.4 (C-13), 30.5 (C-3), 32.5 (C-11), 35.2 (C-9), 36.8 (C-8), 36.9 (C-2), 53.2 (C-7), 76.7 (C-1), 111.2 (C-14), 113.6 (C-15), 130.3 (C-5), 138.6 (C-6), 147.4 (C-4), 154.1 (C-10).
<실시예 9> 7δ-메톡시-4(14)-오포지텐-1-올[7δ-methoxy-4(14)-oppositen- 1-ol](화합물 8)의 제조
상기 실시예 8에서와 같은 방법으로 화합물 8(4mg)을 얻었다.
화합물 8의 [α]D값, EI-MS 스펙트럼,1H-NMR 및13C-NMR의 자료를 문헌과 비교하여 (Hideji, I. et al.,Chem. Lett.,1253, 1983) 화합물 8은 7δ-메톡시-4(14)-오포지텐-1-올임을 확인하였다.
[α]D: +10 (CHCl3) ;
EI-MS m/z: 252 (M+), 177, 159, 87;
1H-NMR (500MHz, CDCl3) : 0.65 (3H, s, H-15), 0.88/0.95 (3H, each, d, J=6.5Hz, H-12,13), 2.77 (1H, dd, J=7.0, 3.5Hz, H-6), 3.31 (3H, s, OCH3), 3.55(1H, m, H-1), 4.78/4.86 (2H, s, H-14);13C-NMR (125MHz, CDCl3) : 12.9 (C-15), 17.0 (C-12), 21.6 (C-13), 26.8 (C-8), 32.0 (C-11), 32.6 (C-3), 35.6 (C-2), 37.7 (C-9), 39.6 (C-6), 50.0 (C-10), 56.0 (C-5), 61.4 (-OCH3), 80.0 (C-1), 92.2 (C-7), 108.0 (C-14), 146.7 (C-4)
<실시예 10> 7δ-메톡시-4(15)-유데스만-1-올[7δ-methoxy-4(15)-eudesmann- 1-ol](화합물 9)의 제조
상기 실시예 8에서와 같은 방법으로 화합물 9(10 mg)를 얻었다.
화합물 9의 [α]D값, EI-MS 스펙트럼,1H-NMR 및13C-NMR의 자료를 문헌과 비교하여(Hideji, I.,et. al.,Chem. Lett.,1253, 1983) 화합물 9는 7δ-메톡시-4(15)-유데스만-1-올임을 확인하였다.
[α]D: +5 (CHCl3);
EI-MS m/z: 252 (M+), 177, 159, 123, 87;
1H-NMR (500MHz, CDCl3) : 0.71 (3H, s H-15), 0.86/0.94 (3H, each, d, J=7.0Hz, H-12,13), 3.18 (3H, s, OCH3), 3.40 (1H, m, H-6), 3.53 (1H, t, 10.5Hz, H-1) 4.85/4.95 (2H, s, H-14);
13C-NMR (125MHz, CDCl3): 12.4 (C-15), 16.7 (C-12), 19.1 (C-8) , 21.9 (C-13), 26.4 (C-11), 32.8 (C-3), 35.8 (C-2), 37.0 (C-9), 42.8 (C-10), 47.0 (C-7), 51.8 (C-5), 53.3 (-OCH3), 75.5 (C-6), 80.1 (C-1), 109.7 (C-14), 145.3 (C-4)
<실시예 11> α-스피나스테롤 3-Ο-β-D-글루코피라노오스(α-spinasterol 3-O-β-D-glucopyranose)(화합물 10)의 제조
상기 실시예 2에서 얻은 일곱 번째 분획을 n-헥산, 에틸아세테이트 및 메탄올을 2 : 1 : 0.5로 혼합한 용액을 용매로 하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 수행한 후 헥산, 에틸아세테이트 및 메탄올을 3 : 1 : 0.5로 혼합한 용액으로 재결정하여 백색 침상 결정의 화합물 10(20 mg)을 얻었다.
화합물 10의 용융점,1H-NMR의 자료를 문헌과 비교하여 (Iida, T.,et al,Yukagaku, 29, 345, 1980) 화합물 10은 α-스피나스테롤 3-Ο-β-D-글루코피라노오스임을 확인하였다.
mp : 284℃;
1H-NMR (500MHz, pyridine-d5) : 0.58 (3H, s, H-18), 0.72 (3H, s, H-19), 0.85∼0.89 (6H, m, H-27, H-29), 0.89 (3H, d, J=6.5Hz, H-26), 1.06 (3H, d, J=6.5Hz, H-21), 3.96 ~ 4.59 (1H, m, H-2~6 ), 5.04 (1H, d, J=7.5Hz, H-1), 5.06 (1H, m, H-23), 5.17 (2H, m, H-7, 22)
<실시예 12> 3,5-디카페오일 퀴닉산(3,5-dicaffeoyl quinic acid)(화합물 11)의 제조
상기 실시예 5에서와 같은 방법으로 화합물 11(95 mg)을 얻었다.
화합물 11의 [α]D값, FAB-MS 스펙트럼, DQF-COSY 스펙트럼,1H-NMR 및13C-NMR 자료를 문헌과 비교하여 (Hiroaki, N. et al.,Phytochemistry, 23, 2621, 1984; Purusotam, B. et al.,Biol. Pharm. Bull., 19, 1479, 1996) 화합물 11은 3,5-디카페오일 퀴닉산임을 확인하였다.
[α]D: -183.4 (c. 0.51, MeOH);
FAB-MS : 517 [M+H]+;
DQF-COSY에서의 결합상수: J3,4=7.5Hz, J4,5=15.3Hz,
1H- 및13C-NMR : 하기 표 4
<표 4> 화합물 9의 NMR 자료 (1H NMR : 500MHz;13C NMR : 125MHz)
| 1H (J(Hz)) | 13C (DEPT) | |
| 1 | 75.5 | |
| 2a | 2.13 (br d, 12.5) | 37.1 |
| 2b | 1.86 (br m) | |
| 3 | 5.21 (br s) | 73.8 |
| 4 | 3.73 (br d, 9.0) | 71.8 |
| 5 | 5.30 (br m) | 72.0 |
| 6 | 1.91 (br m) | 40.1 |
| 1′ | 167.5/167.3 | |
| 2′ | 6.25/6.22 (d,15.5) | 117.0/116.9 |
| 3′ | 7.46/7.45 (d,15.5) | 145.8/145.5 |
| 4′ | 126.8/126.7 | |
| 5′ | 7.06/7.06 ( br s ) | 115.9/115.7 |
| 6′ | 146.8/146.8 | |
| 7′ | 149.5/149.4 | |
| 8′ | 6.76/6.75 (d, 8) | 116.3/116.3 |
| 9′ | 6.96/6.96 (d, 8) | 122.4/122.0 |
| C=O | 178.9 |
<실시예 13> 4,5-디카페오일퀴닉산(4,5-dicaffeoyl quinic acid)(화합물 12)의 제조
상기 실시예 4에서 얻은 다섯번째 분획은 메탄올을 용매로 한 세파덱스 LH20 칼럼 크로마토그래피를 수행한 후, 35% 메탄올을 용매로 한 HPLC로 정제하여 화합물 12(98 mg)를 얻었다.
화합물 12의 [α]D값, FAB-MS 스펙트럼,1H-NMR 및13C-NMR자료를 문헌과 비교하여(Hiroaki, N. et al.,Phytochemistry, 23, 2621, 1984; Purusotam, B. et al.,Biol. Pharm. Bull., 19, 1479, 1996) 화합물 12는 4,5-디카페오일퀴닉산임을 확인하였다.
[α]D: -257.8 (c. 0.46, MeOH);
FAB-MS : 517 [M+H]+;
1H- 및13C-NMR (DMSO-d6) : 하기 표 5.
<표 5> 화합물 12의 NMR 자료 (1H NMR : 500MHz;13C NMR : 125MHz)
| 1H (J(Hz)) | 13C (DEPT) | |
| 1 | 76.7 | |
| 2a | 2.01 (br d, 13) | 39.0 |
| 2b | 1.69 (br d, 13) | |
| 3 | 4.12 (br s) | 69.2 |
| 4 | 4.88 (br d, 10) | 76.0 |
| 5 | 5.48 (br m) | 69.6 |
| 6 | 2.01 (br d, 13) 1.90 (br d, 13) | 39.3 |
| 1′ | 167.3/167.1 | |
| 2′ | 6.18/6.13 (d, 15.5) | 116.9/116.9 |
| 3′ | 7.42/7.39 (d, 15.5) | 146.5/146.5 |
| 4′ | 126.5/126.5 | |
| 5′ | 6.99/6.99 ( br s ) | 114.9/114.9 |
| 6′ | 146.7/146.6 | |
| 7′ | 149.6/149.6 | |
| 8′ | 6.70/6.69 (d, 8) | 116.0/116.0 |
| 9′ | 6.93/6.91(dd, 8/2) | 122.4/122.4 |
| C=O | 176.9 |
<실시예 14> 5-카페오일퀴닉산(클로로제닉산)[5-caffeoylquinic acid (chlorogenic acid)](화합물 13)의 제조
상기 실시예 6에서와 같은 방법으로 화합물 13(230 mg)을 얻었다.
화합물 13의 [α]D값, FAB-MS 스펙트럼,1H-NMR 및13C-NMR자료를 문헌과 비교하여 (Michael, N. C. et al.,Phytochemistry, 25, 1767, 1986) 화합물 13은 5-카페오일퀴닉산(클로로제닉산)임을 확인하였다.
[α]D: -24.8 (c. 0.49, MeOH);
FAB-MS : 355 [M+H]+;
1H-NMR (CD3OD+D2O, 500MHz,) : 1.95,2.09 (4H, m, H-2, H-6), 3.70 (1H, br d, J=10Hz, H-4), 4.14 (1H, dd,J=br s, H-3), 5.32 (1H, br m, H-5), 6.27 (1H, br d, J=16Hz, H-2', 6.79 (1H, d, 8Hz, H-8'), 6.93 (1H, dd, J=8,2Hz, H-9'), 7.07 (1H, d, J=2Hz, H-5'), 7.54 (1H, d, 16Hz, H-3');
13C-NMR (CD3OD+D2O , 125MHz) : 38.3 (C-2), 39.8 (C-6), 72.0 (C-4), 72.2 (C-3), 74.2 (C-5), 77.2 (C-1), 114.7 (C-5), 114.9 (C-2'), 116.0 (C-8'), 122.4 (C-9'), 127.2 (C-4'), 145.3 (C-3') , 146.3 (C-6'), 148.6 (C-7'), 168.9 (C-1'), 180.4 (-CO)
<실험예 1> 고지혈을 유발한 흰쥐에서의 참취추출물의 항고지혈 활성 측정
4% 콜레스테롤, 1% 콜린산(cholic acid)과 0.5% 2-티오우라실(thiouracil)이 함유된 사료로 사육하여 고지혈을 유발시킨 SD(Spraugue-Dawley)계 수컷 8주령 흰쥐에 대한 본 발명의 참취 추출물의 고지혈 억제효과를 조사하였다.
상기 사료를 흰쥐에 2주간 자유섭취시켜 고지혈을 유발하였고 2주 후 에테르마취하여 복부동맥으로부터 혈액을 채취하여 총콜레스테롤 및 트리글리세라이드 수준을 측정하였다. 투여약물로서는 본 발명의 참취추출물 중 에틸아세테이트 추출물과 부탄올 추출물을 각각 75, 150 ㎎/㎏로 그로부터 분리된 화합물 1 내지 13은 10 mg/kg으로 상기 특수사료를 자유섭취시키면서 함께 1일 1회 경구로 투여하였다. 음성 대조군으로서는 5% HPMC를 상기 투여약물과 동일한 방법으로 투여하였고, 정상군은 일반 흰쥐용 사료를 자유섭취시켰다.
그 결과 하기 표 6에서와 같이, 에틸아세테이트 추출물 및 부탄올 추출물, 그리고 상기 각 화합물을 2 주간 투여함으로써 총콜레스테롤 및 트리글리세라이드 수준의 증가를 유의적으로 억제하여 항고지혈 작용이 우수함을 알 수 있었다.
<표 6> 에틸아세테이트 추출물 및 부탄올 추출물, 그리고 각 화합물의 항고지혈 활성 측정
| 군 | 동물수 | 총콜레스테롤(Total cholesterol, mg/㎗)(평균 ± 표준오차) | 트리글리세라이드(Triglyceride, mg/㎗) |
| 정상군 | 7 | 76.7 ± 4.7* | 287.6 ± 13.4* |
| 대조군, 5% HPMC | 8 | 1147.5 ± 82.8 | 440.1 ± 47.0 |
| 에틸아세테이트 추출물(75 mg/kg) | 7 | 878.7 ± 83.5* | 307.5 ± 20.2* |
| 부탄올 추출물(150 mg/kg) | 7 | 923.0 ± 31.1* | 332.6 ± 22.5* |
| 화합물 1 | 7 | 1120.3 ± 78.1 | 453.5±25.7 |
| 화합물 2 | 7 | 1241.0 ± 97.3 | 437.6±22.7 |
| 화합물 3 | 7 | 1193.4 ± 88.8 | 421.4±21.7 |
| 화합물 4 | 7 | 782.3 ± 56.9* | 289.4±18.7* |
| 화합물 5 | 7 | 1038.0 ± 99.8 | 420.2±17.8 |
| 화합물 6 | 7 | 1113.8 ± 68.6 | 415.8±20.6 |
| 화합물 7 | 7 | 769.3 ± 49.5* | 275.8±13.5* |
| 화합물 8 | 7 | 1056.8 ± 87.2 | 358.4±19.7 |
| 화합물 9 | 7 | 946.7 ± 41.4 | 357.9±23.4 |
| 화합물 10 | 7 | 1023.4 ± 77.2 | 426.5±23.9 |
| 화합물 11 | 7 | 1113.0 ± 64.7 | 437.7±20.5 |
| 화합물 12 | 7 | 823.1 ± 43.1* | 301.2±25.9* |
| 화합물 13 | 7 | 1140.3 ± 55.9 | 415.5±21.5 |
* : 대조군에 비해 유의한 차이를 나타냄.
<실험예 2> 참취 추출물의 HMG-CoA 환원효소 억제활성 측정
HMG-CoA 환원효소원으로는 흰쥐의 간 마이크로솜(microsome)을 사용하였다. 우선 간세포의 HMG-CoA 환원효소의 활성을 최대화하기 위해 SD계 수컷 8주령 흰쥐를 5 % 콜레스티라민(cholestyramine)이 함유된 AIN-76 사료로 6 일간 사육하였다. 6 일후 방혈 치사하고 간을 적출하여 에드워드(J Lipid Res.,20:40, 1979) 방법에 의하여 마이크로솜을 분리하였다. 마이크로솜의 HMG-CoA 환원효소 활성은 허클러와 올레슨의 방법(J Lipid Res,14:625, 1973)으로 측정하였다.
참취 추출물 및 그 성분 화합물 시료는 각각 1000 ㎍ 및 100 ㎍를 사용하여 상기 마이크로솜에 처리하였으며, 상기 시료를 첨가하지 아니한 대조군에 대한 억제율을 구하여 상기 본 발명의 추출물 및 그 성분 화합물의 HMG-CoA 환원효소 억제효과를 측정하였다. 그 결과 표 5에서와 같이 화합물 4 , 7 및 12를 처리한 군에서 각각 96.3, 99.3, 99.0 %로 우수한 효과를 나타냄을 확인하였다. 하기 표 7에서 고유활성도라 함은 단백질 단위양(mg)과 단위시간(분)에 따른 활성(CoA 생성량, nmole)에 따라 정해진 값이다.
<표 7> 참취 추출물 및 각 화학합물의 HMG-CoA 환원효소 억제활성 측정
| 실험군 | 고유 활성도(specific activity)(nmloes/min/mg단백질) | 상대 활성도(relative activity)(%) | 억제율 (%) |
| 대조군 | 0.0458 | 100.0 | - |
| 염화메틸렌 추출물 | 0.0365 | 79.6 | 20.3 |
| 에틸아세테이트 추출물 | 0.004 | 1.0 | 99.0 |
| 부탄올 추출물 | 0.0016 | 4.6 | 95.4 |
| 화합물 1 처리군(100㎍, 이하 동량임) | 0.0653 | 142.5 | -42.6 |
| 화합물 2 처리군 | 0.0545 | 119.1 | -19.1 |
| 화합물 3 처리군 | 0.0455 | 99.4 | 0.6 |
| 화합물 4 처리군 | 0.0003 | 0.7 | 99.3 |
| 화합물 5 처리군 | 0.0365 | 79.6 | 20.3 |
| 화합물 6 처리군 | 0.0289 | 63.01 | 37.0 |
| 화합물 7 처리군 | 0.0017 | 3.7 | 96.3 |
| 화합물 8 처리군 | 0.0351 | 76.7 | 23.3 |
| 화합물 9 처리군 | 0.0097 | 21.2 | 78.8 |
| 화합물 11 처리군 | 0.0284 | 61.9 | 38.0 |
| 화합물 12 처리군 | 0.0004 | 1.0 | 99.0 |
| 화합물 13 처리군 | 0.0188 | 41.1 | 58.9 |
상기 표 7에서 얻은 결과를 바탕으로 가장 상기 HMG-CoA 환원 효소 억제효과가 우수한 것으로 확인된 화합물 4, 7, 12의 처리한 시료의 용량에 따른 억제효과를 조사하고자, 상기 화합물들을 각각 10, 30, 100㎍의 세가지 농도로 위와 동일한방법으로 처리하고 효소 억제효과를 측정하였다. 그 결과는 하기 표 8에 나타내었다.
표 8에서 보듯이, 상기 화합물 4, 7, 12는 용량 비례적으로 작용하여 최대 88.5, 92.9, 94.3% 까지 HMG-CoA 환원효소 활성 억제율을 나타내었다.
<표 8>
| 억제효과군 | 고유활성도(specific activity)(nmloes/min/mg단백질 ) | 상대활성도(relative activiry,% ) | 억제율 (%) |
| 대조군 | 0.0511 | 100.0 | |
| 4 (10 ㎍) | 0.0404 | 79.1 | 20.9 |
| 4 (30 ㎍) | 0.0285 | 55.7 | 44.3 |
| 4 (100 ㎍) | 0.0036 | 7.1 | 92.9 |
| 7 (10 ㎍) | 0.0334 | 65.4 | 34.6 |
| 7 (30 ㎍) | 0.0163 | 31.9 | 68.1 |
| 7 (100 ㎍) | 0.0059 | 11.5 | 88.5 |
| 12 (10 ㎍) | 0.0653 | 57.7 | 42.3 |
| 12 (30 ㎍) | 0.0545 | 44.1 | 55.9 |
| 12 (100 ㎍) | 0.0289 | 5.7 | 94.3 |
<실험예 3> 참취 추출물의 항산화 활성 측정
참취 추출물 및 그 성분 화합물 시료 3 mg을 메탄올 25 ml로 용해하여 120 ㎍/㎖, 120 x 10-1㎍/㎖, 120 x 10-2㎍/㎖ 및 120 x 10-3㎍/㎖의 농도로 일정하게 희석하였다. 또한, 1,1-디페닐-2-피크릴히드라질(1,1- diphenyl-2-picrylhydrazyl, DPPH)을 메탄올에 녹여 1.5 x 10-4M/ml 농도로 준비하였다. 희석하여 제조한 각각의 시료 4 ml과 DPPH 용액 1ml씩을 균일하게 혼합한 다음 실온에서 30 분간 방치한 후 520 nm에서 흡광도를 측정하였다. 양성 대조군으로서는 BHA(butylated hydroxyanisole)를 사용하였다. 각 반응 혼합액에서의 DPPH 라디칼의 소거 정도를 3 회 반복하여 측정하였다.
그 결과를 표 9에 나타내었으며, 표 9에서 보듯이 참취 추출물 중 에틸아세테이트 추출물 및 부탄올 추출물에서 항산화 효과가 우수하였다.
이에 따라, 이들 추출물에서 분리한 화합물들의 항산화 활성을 상기한 바와 같은 DPPH 라디칼 소거법을 이용하여 측정하였다. 그 결과는 하기 표 10에 나타내었으며, 이에서 보듯이 상기 에틸아세테이트 및 부탄올 추출물에서 분리된 퀴닉산 유도체 화합물인 화합물 3, 4, 5, 11, 12 및 13에 대해 용량의존적으로 라디칼 소거활성이 증가됨을 확인할 수 있었다. EC50는 DPPH 라디칼을 50% 소거하는데 필요한 첨가 시료의 양(μg)를 의미하는 것이다. 하기 표 9 및 표 10의 결과로 볼 때, 에틸아세테이트 추출물에서 강한 활성이 확인되었으며, 특히 상기 추출물에서 분리된 화합물 11의 EC50는 14.2 ㎍으로 강력한 항산화 활성을 나타내었다.
<표 9>
| 시료 | EC50(㎍) |
| 염화메틸렌 추출물 | > 100 |
| 에틸아세테이트 추출물 | 17.0 |
| 부탄올 추출물 | 24.1 |
| 시료 | EC50(㎍) |
| 대조군(BHA) | 9.5 |
| 화합물 1 | 85.7 |
| 화합물 2 | 76.4 |
| 화합물 3 | 15.0 |
| 화합물 4 | 15.4 |
| 화합물 5 | 32.5 |
| 화합물 6 | 79.7 |
| 화합물 7 | 68.9 |
| 화합물 8 | 89.7 |
| 화합물 9 | 73.3 |
| 화합물 10 | 52.6 |
| 화합물 11 | 14.2 |
| 화합물 12 | 14.9 |
| 화합물 13 | 23.6 |
<실험예 4> TBA법에 의한 지질과산화 억제 활성의 측정
우레탄(urethane)으로 마취시킨 흰 쥐를 개복하여 혈액을 제거한 후 얻어진 간에 그 중량의 9 배에 해당하는 생리 식염수를 가하여 빙냉하에서 분쇄하였다. 분쇄액에 8.1 % 소디움 도데실 설페이트(sodium dodecyl sulfate) 0.2 ml 과 20 % 초산 완충용액(pH 3.5)을 가하고, 발색시약으로서 0.8 % 티오바비탈산 (thiobarbituric acid) 및 일정 농도의 시료를 가한 후, 95 ℃에서 1 시간 동안 반응시키고 이를 실온에서 냉각시켰다. 또한, 냉각된 반응액에 n-부탄올 및 피리딘을 15 : 1의 비율로 가하여 15 분간 원심분리하여 얻은 유기층에 대하여 532nm에서 흡광도를 측정하였다. 지질의 과산화 정도는 1,1,3,3-테트라에톡시프로판(1,1,3,3
-tetraethoxypropane)을 표준물질로 하여 얻어진 표준 검량곡선을 이용하여, 간조직 1g 당 생성된 말론디알데히드(malondialdehyde)를 nmole 단위로 환산하여 측정하였다.
참취 추출물로부터 분리된 화합물들의 지질과산화에 대한 억제활성을 상기와같은 방법으로 조사한 결과, 하기 표 11에서 보는 바와 같이 6 종의 화합물 모두에서 용량의존적으로 지질과산화 억제활성을 나타냄을 확인하였다. 참취의 에틸아세테이트 추출분획에서 분리된 화합물들에서 현저한 항지질과산화 활성이 측정되었는데, 이중에서도 특히 화합물 11은 40 μg/ml의 농도에서 지질과산화 억제작용이 51.7 %로서 매우 우수하였다.
<표 11>
| 시료 | 억제 활성 (%) | |
| 4 ㎍/ml | 40 ㎍/ml | |
| 화합물 1 | 0.3 | 3.2 |
| 화합물 2 | 0.7 | 3.9 |
| 화합물 3 | 6.9 | 14.6 |
| 화합물 4 | 4.9 | 19.7 |
| 화합물 5 | 10.6 | 19.2 |
| 화합물 6 | 0.3 | 1.5 |
| 화합물 7 | 1.2 | 5.6 |
| 화합물 8 | 1.1 | 7.8 |
| 화합물 9 | 2.9 | 12.1 |
| 화합물 10 | 0.4 | 2.6 |
| 화합물 11 | 7.2 | 51.7 |
| 화합물 12 | 14.3 | 49.4 |
| 화합물 13 | 14.8 | 21.1 |
<실험예 5> 항바이러스 활성의 측정: HIV-1 삽입효소(integrase) 억제 활성의 측정
재조합 사람 면역결핍 바이러스-1 삽입효소[Recombinat Human Immunodeficiency Virus type 1(HIV-1) integrase]의 활성은 바이러스 DNA의 끝 부분과 같은 염기서열의 20-mer크기의 올리고뉴클레오티드(oligonucleotide)를 사용하여 상기 효소가 상기 올리고뉴클레오티드를 절단하는 활성(endonucleolyticactivity)을 측정하여 결정하는데, 0.1 pmol의 32P로 표지된 올리고뉴클레오티드 기질과 15 pmol의 HIV-1 삽입효소를 10 mM TrisHCl 및 1 mM MnCl2의 혼합액10ℓ에 넣어 반응액을 제조하고, 100% DMSO에 녹인 시료를 상기 반응액에 넣어서 최종 시료농도가 5% DMSO가 되게 한 다음 34 ℃에서 90 분간 반응시켰다. 반응 후 4ℓ의 정지용액을 넣어 반응을 정지시키고, 얻어진 2~4ℓ의 반응물을 20% 폴리아크릴아미드 겔(polyacrylamide gel)을 걸어서 20-mer의 기질이 18-mer로 전환된 것을 측정하였다.
상기와 같은 방법으로 참취 추출물 및 이로부터 분리된 화합물에 대하여 항바이러스 활성을 조사한 결과는 하기 표 12 및 표 13에 나타내었다. 하기 표 12에서 보는 바와 같이 염화메틸 추출물에서는 항바이러스 활성이 검출되지 아니하였으며, 에틸아세테이트 추출물 및 부탄올 추출물에서는 상기 활성이 현저히 높게 나타났다. 하기 IC50는 상기 바이러스 삽입효소의 활성을 50 % 억제하는데 요구되는 시료의 농도로서, 하기 표 12 및 13의 결과는 상기 측정을 4회 반복하여 얻은 평균값이다.
<표 12>
| 시료 | IC50(g/ml) |
| 염화메틸렌 추출물 | 100 |
| 에틸아세테이트 추출물 | 18.1 |
| 부탄올 추출물 | 27.9 |
<표 13>
| 시료 | IC50(g/ml) |
| 화합물 1 | 36.7 |
| 화합물 2 | 48.8 |
| 화합물 3 | 13.1 |
| 화합물 4 | 7.0 |
| 화합물 5 | 97.0 |
| 화합물 6 | 52.5 |
| 화합물 7 | 56.7 |
| 화합물 8 | 49.5 |
| 화합물 9 | 37.4 |
| 화합물 10 | 45.5 |
| 화합물 11 | 16.9 |
| 화합물 12 | 14.1 |
| 화합물 13 | 14.5 |
<실험예 6> 마우스에 대한 경구투여 급성 독성실험
본 발명의 참취 추출물 및 그 성분 화합물의 급성독성을 알아보기 위하여 하기와 같이 마우스를 사용하여 급성독성실험을 수행하였다.
군당 5 마리씩의 동물에 본 발명의 참취 추출물을 각각 200배 농축하여 단회 경구 투여하였다. 시험물질 투여 후 동물의 폐사 여부, 임상증상 및 체중변화 등을 14 일동안 관찰하고 혈액학적 검사와 혈액생화학적 검사를 실시하였으며 부검하여 육안으로 복강장기와 흉강장기의 이상여부를 관찰하였다. 시험 결과, 시험물질을 투여한 모든 동물에서 특기할 만한 임상증상은 없었고 폐사된 동물도 없었으며, 또한 체중변화, 혈액검사, 혈액생화학 검사, 부검소견 등에서도 독성변화는 관찰되지 않았다. 이상의 결과 실험에 사용된 본 발명의 참취 추출물 및 그 성분 화합물은 모두 랫트에서 2g/㎏까지 독성변화를 나타내지 않으며 경구 투여 최소치사량 (LD50)은 2g/㎏ 이상인 매우 안전한 물질로 판단되었다.
본 발명의 참취 추출물 및 그 성분화합물들은 지질저하작용, 항콜레스테롤 작용, 항산화작용 및 항바이러스작용이 우수하므로 본 발명의 의약조성물 및 식품조성물 또는 본 발명의 성분을 포함한 의약조성물 및 식품조성물은 고지혈에 의해서 비롯되는 동맥경화증, 협심증, 심근경색, 고혈압과 같은 심혈관계 질환 및 산화적스트레스에 기인되는 암, 노화, 각종질환의 치료 및 예방에 유용하다.
Claims (11)
- 참취(Aster scaber)를 저급알코올로 추출한 후 건조시켜 물에 현탁하고 이에 유기용매를 가하여 추출하는 단계를 거쳐 얻어지는 항고지혈, 항산화 및 항바이러스 활성을 갖는 참취 추출물.
- 제 1항에 있어서, 상기 유기용매는 염화메틸렌, 에틸아세테이트, 부탄올 및 이들의 혼합물로 구성되는 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 참취 추출물.
- 화학식 1로 표시되는 화합물.
- 화학식 2로 표시되는 화합물.
- 화학식 3으로 표시되는 화합물.
- 화학식 4로 표시되는 화합물.
- 화학식 5로 표시되는 화합물.
- 참취를 저급알코올로 추출한 후 건조시켜 저급알코올 추출물을 얻는 단계(단계 1); 저급알코올 추출물을 물로 현탁시킨 후 유기용매를 가하여 유기용매 추출분획을 얻는 단계(단계 2); 단계 2에서 얻은 분획을 2회 이상의 칼럼 크로마토그래피하여 분획화하는 단계(단계 3); HPLC하여 정제하는 단계로 구성되는 화학식 1, 화학식 2, 화학식 3, 화학식 4 또는 화학식 5로 표시되는 화합물의 제조방법.
- 제 3항 내지 제 7항의 화합물을 유효성분으로 하는 항산화제, 항고지혈제 또는 항바이러스제.
- 화학식 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 13으로 표시되는 화합물을 유효성분으로 하는 항고지혈제, 항산화제 또는 항바이러스제용 약학적 조성물.
- 참취를 저급알코올로 추출한 후 건조시켜 저급알코올 추출물을 얻는 단계(단계 1); 상기 저급알코올 추출물을 물에 현탁시킨 후 유기용매를 가하여 유기용매 추출분획을 얻는 단계(단계 2); 단계 2에서 얻은 분획을 2회 이상의 칼럼 크로마토그래피하여 분획화하는 단계(단계 3); 다시 크로마토그래피하여 정제하는 단계로 구성되는 화학식 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 13으로 표시되는 화합물의 제조방법.
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