KR20010102018A

KR20010102018A - 에테르형 지질 ａ1-카르복실산 유사체

Info

Publication number: KR20010102018A
Application number: KR1020017010088A
Authority: KR
Inventors: 가자마유끼꼬; 시오자끼마사오; 구라까따신이찌; 가나이사오리
Original assignee: 가와무라 요시부미; 상꾜 가부시키가이샤
Priority date: 1999-02-10
Filing date: 2000-02-10
Publication date: 2001-11-15
Also published as: US6511965B2; US20020161221A1; PL350032A1; ID29919A; TW527358B; EP1152007A1; HK1040519A1; IL144706A0; HUP0105115A3; AU757507B2; HUP0105115A2; NO20013884D0; CA2362246A1; AU2459900A; NO20013884L; ZA200106547B; TR200102325T2; WO2000047595A1; BR0008146A; CN1346361A

Abstract

하기 화합물 (I) 은 우수한 마크로파지 활성 억제 작용을 갖고, 염증, 자기면역질환 또는 패혈증의 예방 또는 치료에 유용하다.

[화학식 I]

[식 중, R¹및 R³은, 하기 치환기군 A 에서 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환될 수 있는 C₁-C₂₀알카노일기를 나타내고,

R²및 R⁴는 하기 치환기군 A 에서 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환될 수 있는 C₁-C₂₀알킬기를 나타내고,

R⁵는, 수소원자, 할로겐원자, 히드록시기, C₁-C₆알콕시기를 나타내고,

치환기군 A 는, 할로겐원자, 히드록시기, 옥소기, C₁-C₂₀알콕시기, 알카노일옥시기로 이루어진 군이다].

Description

에테르형 지질 Ａ1-카르복실산 유사체 {ETHER TYPE LIPID A1-CARBOXYLIC ACID ANALOGUES}

장내 세균에서 수득된 그람 음성균의 세포벽의 최표층에는 균체외로 분비되지 않는 독성분 (내독소) 이 함유되어 있고, 이 내독소는, 내독소 활성 이외에도, 생체의 자기방위에 관련된 면역 보강제 (adjuvant) 활성작용, 마크로파지 활성화작용, 마이토젠 활성작용, 발열작용, 종양괴사작용, 항체생산 증강작용, TNF 유도작용 등의 다양한 생물활성을 나타낸다.

이러한 내독소는 리포폴리사카라이드으로 이루어지고, 소위 지질 A 라 칭해지는 부분이 내독소 활성의 활성중심인 것이 확인되고 있다 (이모또 등, 테트라헤드론·레터즈,26권, 1545 (1985 년)).

또한, 지질 A 생합성 전구체로서, 모노사카라이드인 지질 X 및 지질 Y 가, E.coli 변이주에서 분리되어, 이들도 지질 A 와 동일한 활성을 나타내는 것이 밝혀졌다.

이러한 결과로부터, 상기의 다양한 활성 중, 유용한 활성을 갖는 지질 A, X또는 Y 의 유도체 합성의 시도가 빈번하게 이루어지게 되어, 예를 들어 일본 공개특허공보 평 10-324694 호에 기재된 유도체가 알려져 있다.

본 발명은, 우수한 마크로파지 활성 억제작용을 갖고, 항염증제, 항자기면역질환제 또는 항패혈증제로서 유용한 신규 지질 A 유사체에 관한 것이다.

본 발명자들의 과제는, 우수한 마크로파지 활성 억제작용을 갖고, 항염증제, 항자기면역질환제 또는 항패혈증제로서 유용한 신규 지질 A 유도체를 발견하는 것이다.

본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위해, 예의 노력한 결과, 에테르형 지질 A1-카르복실산 유사체의 어느 계통의 화합물에, 우수한 마크로파지 활성 억제작용을 발견하여 본 발명을 완성하였다.

본 발명의 화합물은,

1) 화학식 I 로 표시되는 화합물, 그의 약리상 허용할 수 있는 염 또는 에스테르 유도체이다:

[식 중, R¹및 R³은, 동일하거나 상이하며, 하기 치환기군 A 에서 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환될 수 있는 C₁-C₂₀알카노일기, 하기 치환기군 A 에서 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환될 수 있는 C₃-C₂₀알케노일기 또는 하기 치환기군 A에서 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환될 수 있는 C₃-C₂₀알키노일기를 나타내고,

R²및 R⁴는, 동일하거나 상이하며, 하기 치환기군 A 에서 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환될 수 있는 C₁-C₂₀알킬기, 하기 치환기군 A 에서 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환될 수 있는 C₂-C₂₀알케닐기, 하기 치환기군 A 에서 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환될 수 있는 C₂-C₂₀알키닐기를 나타내고,

R⁵는, 수소원자, 할로겐원자, 히드록시기, 옥소기로 임의 치환될 수 있는 C₁-C₆알콕시기, 옥소기로 임의 치환될 수 있는 C₂-C₆알케닐옥시기 또는 옥소기로 임의 치환될 수 있는 C₂-C₆알키닐옥시기를 나타내고,

치환기군 A 는, 할로겐원자, 히드록시기, 옥소기, 옥소기로 임의 치환될 수 있는 C₁-C₂₀알콕시기, 옥소기로 임의 치환될 수 있는 C₂-C₂₀알케닐옥시기, 옥소기로 임의 치환될 수 있는 C₂-C₂₀알키닐옥시기, 옥소기로 임의 치환될 수 있는 C₁-C₂₀알카노일옥시기, 옥소기로 임의 치환될 수 있는 C₃-C₂₀알케노일옥시기 및 옥소기로 임의 치환될 수 있는 C₃-C₂₀알키노일옥시기로 이루어진 군이다].

본 발명의 화합물 중, 적합한 것은,

2) R¹이, 치환기군 A 에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있는 C₄-C₁₈알카노일기인 화합물,

3) R¹이, 치환기군 A 에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있는 C₈-C₁₆알카노일기인 화합물,

4) R¹이, 비치환되거나, 또는 치환기군 A 에서 선택된 히드록시기로 치환된 C₁₂-C₁₄알카노일기인 화합물,

5) R¹이, 비치환되거나, 또는 치환기군 A 에서 선택된 히드록시기로 치환된 라우로일기 또는 미리스토일기인 화합물,

6) R²가, 치환기군 A 에서 선택된 치환기로 임의 치환될 수 있는 C₄-C₁₈알킬기인 화합물,

7) R²가, 치환기군 A 에서 선택된 치환기로 임의 치환될 수 있는 C₈-C₁₆알킬기인 화합물,

8) R²가, 비치환되거나, 또는 치환기군 A 에서 선택된 히드록시기로 치환된 C₁₂-C₁₄알킬기인 화합물,

9) R²가, 비치환되거나, 또는 치환기군 A 에서 선택된 히드록시기로 치환된 도데실기 또는 테트라데실기인 화합물,

10) R³이, 비치환된 C₁-C₁₆알카노일기인 화합물,

11) R³이, 비치환된 C₁-C₈알카노일기인 화합물,

12) R³이, 비치환된 C₁-C₄알카노일기인 화합물,

13) R³이, 아세틸기 또는 프로피오닐기인 화합물,

14) R³이, 아세틸기인 화합물,

15) R⁴가, 치환기군 A 에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있는 C₄-C₁₈알킬기인 화합물,

16) R⁴가, 치환기군 A 에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있는 C₈-C₁₆알킬기인 화합물,

17) R⁴가, 치환기군 A 에서 선택된 불소원자, 히드록시기, 비치환된 C₁₂-C₁₄알콕시기 또는 비치환된 C₁₂-C₁₄알카노일옥시기로 치환된 C₁₂-C₁₄알킬기인 화합물,

18) R⁴가, 치환기군 A 에서 선택된 도데실옥시기 또는 테트라데실옥시기로 치환된 도데실기 또는 테트라데실기인 화합물,

19) R⁴가, 치환기군 A 에서 선택된 라우로일옥시기 또는 미리스토일옥시기로 치환된 도데실기 또는 테트라데실기인 화합물,

20) R⁵가, 할로겐원자, 히드록시기 또는 비치환된 C₁-C₆알콕시기인 화합물, 또는

21) R⁵가, 불소원자, 히드록시기 또는 메톡시기인 화합물이다.

이들 중, 더욱 바람직한 화합물은 하기로부터 선택된다:

2,6-안히드로-7-O-[2-아세트아미드-2-데옥시-6-O-메틸-4-O-포스포노-3-O-{(R)-3-테트라데카노일옥시테트라데실}-β-D-글루코피라노실]-3-{(R)-3-히드록시테트라데칸아미드}-4-O-{(R)-3-히드록시테트라데실}-3-데옥시-D-글리세로-D-이도-헵톤산,

2,6-안히드로-7-O-[2-아세트아미드-2-데옥시-4-O-포스포노-3-O-{(R)-3-테트라데카노일옥시테트라데실}-β-D-글루코피라노실]-3-{(R)-3-히드록시테트라데칸아미드}-4-O-{(R)-3-히드록시테트라데실}-3-데옥시-D-글리세로-D-이도-헵톤산,

2,6-안히드로-7-O-[2-아세트아미드-2,6-디데옥시-6-플루오로-4-O-포스포노-3-O-{(R)-3-테트라데카노일옥시테트라데실}-β-D-글루코피라노실]-3-{(R)-3-히드록시테트라데칸아미드}-4-O-{(R)-3-히드록시테트라데실}-3-데옥시-D-글리세로-D-이도-헵톤산,

2,6-안히드로-7-O-[2-아세트아미드-2-데옥시-3-O-{(R)-3-도데실옥시테트라데실}-6-O-메틸-4-O-포스포노-β-D-글루코피라노실]-3-{(R)-3-히드록시테트라데칸아미드}-4-O-{(R)-3-히드록시테트라데실}-3-데옥시-D-글리세로-D-이도-헵톤산,

2,6-안히드로-7-O-[2-아세트아미드-2-데옥시-3-O-{(R)-3-도데실옥시테트라데실}-4-O-포스포노-β-D-글루코피라노실]-3-{(R)-3-히드록시테트라데칸아미드}-4-O-{(R)-3-히드록시테트라데실}-3-데옥시-D-글리세로-D-이도-헵톤산, 또는

2,6-안히드로-7-O-[2-아세트아미드-2,6-디데옥시-3-O-{(R)-3-도데실옥시테트라데실}-6-플루오로-4-O-포스포노-β-D-글루코피라노실]-3-{(R)-3-히드록시테트라데칸아미드}-4-O-{(R)-3-히드록시테트라데실}-3-데옥시-D-글리세로-D-이도-헵톤산이다.

또한 본 발명은, 상기 화합물 (I) 을 유효성분으로 함유하는 의약이며, 특히, 염증의 예방 또는 치료를 위한 조성물, 자기면역질환의 예방 또는 치료를 위한 조성물, 또는 패혈증의 예방 또는 치료를 위한 조성물이다.

상기 화학식 I 중, R¹및 R³에서의「하기 치환기군 A 에서 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환될 수 있는 C₁-C₂₀알카노일기」의「C₁-C₂₀알카노일기」, 및 치환기군 A 에서의「옥소기로 임의 치환될 수 있는 C₁-C₂₀알카노일옥시기」의「C₁-C₂₀알카노일」부분으로는, 예를 들어 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 이소프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, sec-부티릴, tert-부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일, 헥사노일, 이소헥사노일, 헵타노일, 이소헵타노일, 옥타노일, 이소옥타노일, 노나노일, 이소노나노일, 데카노일, 이소데카노일, 운데카노일, 이소운데카노일, 라우로일, 이소라우로일, 트리데카노일, 이소트리데카노일, 미리스토일, 펜타데카노일, 팔미토일, 헵타데카노일, 스테아로일, 이소스테아로일, 노나데카노일, 이코사노일기와 같은 직쇄 또는 분기쇄의 C₁-C₂₀알카노일기를 들 수 있다.

R¹및 치환기군 A 에 있어서는, 바람직하게는 C₄-C₁₈알카노일기이며, 더욱 바람직하게는, C₈-C₁₆알카노일기이며, 더욱 바람직하게는 C₁₂-C₁₄알카노일기이며, 특히 바람직하게는 라우로일기 또는 미리스토일기이다.

R³에 있어서는, 바람직하게는 C₁-C₁₆알카노일기이며, 보다 바람직하게는, C₁-C₈알카노일기이며, 더욱 바람직하게는 C₁-C₄알카노일기이며, 특히 바람직하게는 아세틸기 또는 프로피오닐기이며, 가장 바람직하게는 아세틸기이다.

상기 화학식 I 중, R¹및 R³에서의「하기 치환기군 A 에서 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환될 수 있는 C₃-C₂₀알케노일기」의「C₃-C₂₀알케노일기」, 및 치환기군 A 에서의「옥소기로 임의 치환될 수 있는 C₃-C₂₀알케노일옥시기」의「C₃-C₂₀알케노일」부분으로는, 상기에서 예로 든 C₁-C₂₀알카노일기 중, 탄소수 3 내지 20 개인 것으로, 1 내지 3 개의 이중결합을 갖는 기를 들 수 있다.

R¹및 치환기군 A 에 있어서는, 바람직하게는 C₄-C₁₈알케노일기이며, 보다 바람직하게는, C₁₂-C₁₄알케노일기 (특히, 9-테트라데세노일기) 이다.

R³에 있어서는, 바람직하게는 C₃-C₁₆알케노일기이며, 보다 바람직하게는, C₃-C₄알케노일기 (특히, 3-부테노일기) 이다.

상기 화학식 I 중, R¹및 R³에서의「하기 치환기군 A 에서 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환될 수 있는 C₃-C₂₀알키노일기」의「C₃-C₂₀알키노일기」, 및 치환기군 A 에서의「옥소기로 임의 치환될 수 있는 C₃-C₂₀알키노일옥시기」의「C₃-C₂₀알키노일」부분으로는, 상기에서 예로 든 C₁-C₂₀알카노일기 중, 탄소수 3 내지 20 개인 것으로, 1 내지 3 개의 삼중결합을 갖는 기를 들 수 있다.

R¹및 치환기군 A 에 있어서는, 바람직하게는 C₄-C₁₈알키노일기이며, 더욱 바람직하게는 C₁₂-C₁₄알키노일기 (특히, 9-테트라데시노일기) 이다.

R³에 있어서는, 바람직하게는 C₃-C₁₆알키노일기이며, 더욱 바람직하게는, C₃-C₄알키노일기 (특히, 3-부티노일기) 이다.

상기 화학식 I 중, R²및 R⁴에서의「하기 치환기군 A 에서 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환될 수 있는 C₁-C₂₀알킬기」의「C₁-C₂₀알킬기」로는, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, s-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 2-메틸부틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 이소헥실, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 3,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 헵틸, 1-메틸헥실, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 1-프로필부틸, 4,4-디메틸펜틸,옥틸, 1-메틸헵틸, 2-메틸헵틸, 3-메틸헵틸, 4-메틸헵틸, 5-메틸헵틸, 6-메틸헵틸, 1-프로필펜틸, 2-에틸헥실, 5,5-디메틸헥실, 노닐, 3-메틸옥틸, 4-메틸옥틸, 5-메틸옥틸, 6-메틸옥틸, 1-프로필헥실, 2-에틸헵틸, 6,6-디메틸헵틸, 데실, 1-메틸노닐, 3-메틸노닐, 8-메틸노닐, 3-에틸옥틸, 3,7-디메틸옥틸, 7,7-디메틸옥틸, 운데실, 4,8-디메틸노닐, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실, 3,7,11-트리메틸도데실, 헥사데실, 4,8,12-트리메틸트리데실, 1-메틸펜타데실, 14-메틸펜타데실, 13,13-디메틸테트라데실, 헵타데실, 15-메틸헥사데실, 옥타데실, 1-메틸헵타데실, 노나데실, 이코실 또는 3,7,11,15-테트라메틸헥사데실기와 같은 탄소수 1 내지 20 개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 들 수 있고, 바람직하게는 C₄-C₁₈알킬기이며, 보다 바람직하게는 C₈-C₁₆알킬기이며, 더욱 바람직하게는 C₁₂-C₁₄알킬기이며, 특히 바람직하게는 도데실기 또는 테트라데실기이다.

상기 화학식 I 중, R²및 R⁴에서의「하기 치환기군 A 에서 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환될 수 있는 C₂-C₂₀알케닐기」의「C₂-C₂₀알케닐기」로는, 상기에서 예로 든 C₁-C₂₀알킬기 중, 탄소수 2 내지 20 개인 것으로 1 내지 3 개의 이중결합을 갖는 기를 들 수 있고, 바람직하게는 C₄-C₁₈알케닐기이며, 보다 바람직하게는 C₁₂-C₁₄알케닐기 (특히, 9-테트라데세닐기) 이다.

상기 화학식 I 중, R²및 R⁴에서의「하기 치환기군 A 에서 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환될 수 있는 C₂-C₂₀알키닐기」의「C₂-C₂₀알키닐기」로는, 상기에서 예로 든 C₁-C₂₀알킬기 중, 탄소수 2 내지 20 개인 것으로 1 내지 3 개의 이중결합을 갖는 기를 들 수 있고, 바람직하게는 C₄-C₁₈알키닐기이며, 보다 바람직하게는 C₁₂-C₁₄알키닐기 (특히, 9-테트라데시닐기) 이다.

상기 화학식 I 중, R⁵및 치환기군 A 에서의「할로겐원자」로는, 예를 들어 불소, 염소, 브롬 또는 요오드원자를 들 수 있고, 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬원자이며, 보다 바람직하게는 불소원자이다.

상기 화학식 I 중, R⁵에서의「옥소기로 임의 치환될 수 있는 C₁-C₆알콕시기」의「C₁-C₆알콕시기」로는, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, s-부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 2-메틸부틸옥시, 네오펜틸옥시, 1-에틸프로필옥시, 헥실옥시, 이소헥실옥시, 4-메틸펜틸옥시, 3-메틸펜틸옥시, 2-메틸펜틸옥시, 1-메틸펜틸옥시, 3,3-디메틸부틸옥시, 2,2-디메틸부틸옥시, 1,1-디메틸부틸옥시, 1,2-디메틸부틸옥시, 1,3-디메틸부틸옥시, 2,3-디메틸부틸옥시 또는 2-에틸부틸옥시기와 같은 탄소수 1 내지 6 개의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기를 들 수 있으며, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4 개의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기이며, 보다 바람직하게는 메톡시기이다.

상기 화학식 I 중, R⁵에서의「옥소기로 임의 치환될 수 있는 C₂-C₆알케닐옥시기」의「C₂-C₆알케닐옥시기」로는, 상기에서 예로 든 C₁-C₆알콕시기 중, 탄소수 2 내지 6 개인 것으로 1 내지 3 개의 이중결합을 갖는 기를 들 수 있고, 바람직하게는 C₂-C₄알케닐옥시기 (특히, 3-부테닐옥시기) 이다.

상기 화학식 I 중, R⁵에서의「옥소기로 임의 치환될 수 있는 C₂-C₆알키닐옥시기」의「C₂-C₆알키닐옥시기」로는, 상기에서 예로 든 C₁-C₆알콕시기 중, 탄소수 2 내지 6 개인 것으로 1 내지 3 개의 삼중결합을 갖는 기를 들 수 있고, 바람직하게는 C₂-C₄알키닐옥시기 (특히, 3-부티닐옥시기) 이다.

상기 화학식 I 중, 치환기군 A 에서의「옥소기로 임의 치환될 수 있는 C₁-C₂₀알콕시기」로는, 상기에서 예로 든「C₁-C₂₀알킬기」에 산소원자가 결합하고 있는 기를 들 수 있고, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, s-부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 2-메틸부틸옥시, 네오펜틸옥시, 1-에틸프로필옥시, 헥실옥시, 이소헥실옥시, 4-메틸펜틸옥시, 3-메틸펜틸옥시, 2-메틸펜틸옥시, 1-메틸펜틸옥시, 3,3-디메틸부틸옥시, 2,2-디메틸부틸옥시, 1,1-디메틸부틸옥시, 1,2-디메틸부틸옥시, 1,3-디메틸부틸옥시, 2,3-디메틸부틸옥시, 2-에틸부틸옥시, 헵틸옥시, 4-메틸헥실옥시, 1-프로필부틸옥시, 4,4-디메틸펜틸옥시, 옥틸옥시, 6-메틸헵틸옥시, 5,5-디메틸헥실옥시, 노닐옥시, 데실옥시, 1-메틸노닐옥시, 3-메틸노닐옥시, 8-메틸노닐옥시, 3-에틸옥틸옥시, 3,7-디메틸옥틸옥시, 7,7-디메틸옥틸옥시, 운데실옥시, 4,8-디메틸노닐옥시, 도데실옥시, 트리데실옥시, 테트라데실옥시, 펜타데실옥시, 3,7,11-트리메틸도데실옥시, 헥사데실옥시, 4,8,12-트리메틸트리데실옥시, 1-메틸펜타데실옥시, 14-메틸펜타데실옥시, 13,13-디메틸테트라데실옥시, 헵타데실옥시, 옥타데실옥시, 1-메틸헵타데실옥시, 노나데실옥시, 이코실옥시 또는 3,7,11,15-테트라메틸헥사데실옥시기와 같은 탄소수 1 내지 20 개의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기를 들 수 있고, 바람직하게는 C₄-C₁₈알콕시기이며, 보다 바람직하게는 C₈-C₁₆알콕시기이며, 더욱 바람직하게는 C₁₂-C₁₄알콕시기이며, 특히 바람직하게는 도데실옥시기 또는 테트라데실옥시기이다.

상기 화학식 I 중, 치환기군 A 에서의「옥소기로 임의 치환될 수 있는 C₂-C₂₀알케닐옥시기」로는, 상기에서 예로 든「C₁-C₂₀알콕시기」중, 탄소수 2 내지 6 개인 것으로 1 내지 3 개의 이중결합을 갖는 기를 들 수 있고, 바람직하게는 C₄-C₁₈알케닐옥시기이며, 보다 바람직하게는 C₁₂-C₁₄알케닐옥시기 (특히, 9-테트라데세닐옥시기) 이다.

상기 화학식 I 중, 치환기군 A 에서의「옥소기로 임의 치환될 수 있는 C₂-C₂₀알키닐옥시기」로는, 상기에서 예로 든「C₁-C₂₀알콕시기」중, 탄소수 2 내지 20 개인 것으로 1 내지 3 개의 삼중결합을 갖는 기를 들 수 있고, 바람직하게는 C₄-C₁₈알키닐옥시기이며, 보다 바람직하게는 C₁₂-C₁₄알키닐옥시기 (특히, 9-테트라데시닐옥시기) 이다.

상기 화학식 I 중, 치환기군 A 의 치환위치는 바람직하게는 3 위치이다.

상기 화학식 I 중, 바람직한 R¹은 치환기군 A 에서 선택된 치환기로 임의 치환될 수 있는 C₄-C₁₈알카노일기이며, 보다 바람직하게는 치환기군 A 에서 선택된 치환기로 임의 치환될 수 있는 C₈-C₁₆알카노일기이며, 더욱 바람직하게는 비치환되거나, 또는 치환기군 A 에서 선택된 히드록시기를 치환기로 갖는 C₁₂-C₁₄알카노일기이며, 특히 바람직하게는 비치환되거나, 또는 치환기군 A 에서 선택된 히드록시기를 치환기로 갖는 라우로일기 또는 미리스토일기이다.

상기 화학식 I 중, 바람직한 R²은 치환기군 A 에서 선택된 치환기로 임의 치환될 수 있는 C₄-C₁₈알킬기이며, 보다 바람직하게는 치환기군 A 에서 선택된 치환기로 임의 치환될 수 있는 C₈-C₁₆알킬노일기이며, 더욱 바람직하게는 비치환되거나, 또는 치환기군 A 에서 선택된 히드록시기를 치환기로 갖는 C₁₂-C₁₄알킬기이며, 특히 바람직하게는 비치환되거나, 또는 치환기군 A 에서 선택된 히드록시기를 치환기로 갖는 도데실기 또는 테트라데실기이다.

상기 화학식 I 중, 바람직한 R³은 비치환된 C₁-C₁₆알카노일기이며, 보다 바람직하게는 비치환된 C₁-C₈알카노일기이며, 더욱 바람직하게는 비치환된 C₁-C₄알카노일기이며, 특히 바람직하게는 아세틸기 또는 프로피오닐기이며, 가장 바람직하게는 아세틸기이다.

상기 화학식 I 중, 바람직한 R⁴은 치환기군 A 에서 선택된 치환기로 임의 치환될 수 있는 C₄-C₁₈알킬기이며, 보다 바람직하게는 치환기군 A 에서 선택된 치환기로 임의 치환될 수 있는 C₈-C₁₆알킬기이며, 더욱 바람직하게는 치환기군 A 에서 선택된 불소원자, 히드록시기, 비치환된 C₁₂-C₁₄알콕시기 또는 비치환된 C₁₂-C₁₄알카노일옥시기를 치환기로 갖는 C₁₂-C₁₄알킬기이며, 특히 바람직하게는 치환기군 A 에서 선택된 도데실옥시기, 테트라데실옥시기, 라우로일옥시기 또는 미리스토일옥시기를 치환기로 갖는 도데실기 또는 테트라데실기이다.

상기 화학식 I 중, 바람직한 R⁵은 할로겐원자, 히드록시기 또는 비치환된 C₁-C₆알콕시기이며, 보다 바람직하게는 불소원자, 히드록시기 또는 메톡시기이다.

상기 화학식 I 의 화합물은 염으로 할 수 있으나, 그와 같은 염으로는, 바람직하게는 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염 또는 칼슘염과 같은 알칼리금속 또는 알칼리토금속의 염; 트리에틸아민염, 트리메틸아민염과 같은 유기염기의 염을 들 수 있다.

또한, 본 발명의 화합물 (I) 은 대기중에 방치해둠으로써 수분을 흡수하여 흡착수가 붙거나 수화물이 되는 경우가 있으며 그와 같은 염도 본 발명에 포함된다.

또한, 본 발명의 화합물 (I) 은 다른 어떤 종류의 용매를 흡수하여 용매화물이 되는 경우가 있는데 그와 같은 염도 본 발명에 포함된다.

상기 화학식 I 의 화합물은 에스테르를 형성할 수 있으나, 그의 에스테르를 형성하는 치환기로는 다음 (a) ∼ (f) 의 화학식을 갖는 것을 들 수 있고,「생체내에서 가수분해와 같은 생물학적 방법에 의하여 개열 (cleave) 할 수 있는 보호기」또는 가수소분해, 가수분해, 전기분해, 광분해와 같은 화학적 방법에 의하여 개열할 수 있는「반응에서의 보호기」를 나타낸다.

(a) -CHR^aR^b

(b) -CHR^cR^d

(c) -(CHR^e)n-OCOR^f

(d) -(CHR^e)n-OR^g

(e) -SiR^gR^hRⁱ

(f) -CH₂-Ph-COORⁱ

상기 식 중,

n 은 1 내지 2 를 나타내고,

Ph 는 페닐기를 나타내고,

R^a는 수소원자, 저급알킬기, 아릴치환된 저급알킬기, 할로게노저급알킬기,저급알케닐기, 저급알키닐기, 지방족아실기, 또는 아릴치환된 지방족아실기를 나타내고, 바람직하게는 수소원자, 저급알킬기, 할로게노저급알킬기, 저급알케닐기, 또는 저급알키닐기이며, 보다 바람직하게는 수소원자, 탄소수 1 내지 3 개의 알킬기, 할로게노탄소수 1 내지 3 개의 알킬기, 탄소수 2 내지 3 개의 저급알케닐기, 탄소수 2 내지 3 개의 저급알키닐기이다.

R^b는 수소원자 또는 저급알킬기를 나타내고, 바람직하게는 수소원자이다.

R^c는 아릴기 또는 치환된 아릴기 (이 치환기로는, 저급알킬기, 저급알콕시기, 할로겐원자 및 니트로기를 들 수 있다) 를 나타내고, 바람직하게는 저급알콕시화 아릴기, 할로겐화 아릴기 또는 니트로화 아릴기이며, 보다 바람직하게는 저급알콕시화 페닐기, 할로겐화 페닐기 또는 니트로화 페닐기이다.

R^d는 수소원자 또는 R^c에서 정의한 기를 나타낸다.

R^e는 수소원자 또는 저급알킬기를 나타내고, 바람직하게는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 3 개의 알킬기이다.

R^f는 저급알킬기, 저급알콕시기 또는 R^c에서 정의한 기를 나타내고, 바람직하게는 저급알킬기 또는 저급알콕시기이며, 더욱 바람직하게는 탄소수 1 내지 3 개의 알킬기 또는 탄소수 1 내지 3 개의 알콕시기이다.

또한, R^e및 R^f는 하나가 되어 프탈리딜기 또는 모노 또는 디치환의 프탈리딜기 (이 치환기로는, 저급알킬기 또는 저급알콕시기를 들 수 있다) 를 나타내도 된다.

R^g또는 R^h는 동일 또는 상이하고 저급알킬기 또는 R^c에서 정의한 기를 나타내고, 바람직하게는 저급알킬기이며, 보다 바람직하게는 탄소수 1 내지 3 개의 알킬기이다.

Rⁱ는 저급알킬기를 나타내고, 바람직하게는 탄소수 1 내지 3 개의 알킬기이다.

상기「생체내에서 가수분해와 같은 생물학적 방법에 의하여 개열할 수 있는 보호기」및「반응에서의 보호기」로는 구체적으로는 이하의 기를 들 수 있다.

즉,「생체내에서 가수분해와 같은 생물학적 방법에 의하여 개열할 수 있는 보호기」로는, 바람직하게는 메톡시메틸, 1-에톡시에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸, tert-부톡시메틸, 페녹시메틸, 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸, 시클로펜타노일옥시메틸, 1-시클로헥사노일옥시부틸, 벤조일옥시메틸, 메톡시카르보닐옥시메틸, 2-프로폭시카르보닐옥시에틸이며,

「반응에서의 보호기」로는, 바람직하게는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, s-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 2-메틸부틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, n-헥실, 이소헥실, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 3,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸; 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-메틸-2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 2-에틸-2-프로페닐, 1-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 3-부테닐, 1-메틸-3-부테닐, 2-펜테닐, 1-메틸-3-펜테닐, 2-헥세닐;에티닐, 2-프로피닐, 2-메틸-2-프로피닐, 2-부티닐, 1-메틸-2-부티닐, 1-에틸-2-부티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 2-헥시닐; 아세틸메틸; 벤질, 페네틸, 3-페닐프로필, α-나프틸메틸, β-나프틸메틸, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 6-페닐헥실, α-나프틸디페닐메틸, 9-안트릴메틸, 4-메틸벤질, 2,4,6-트리메틸벤질, 3,4,5-트리메틸벤질, 4-메톡시벤질, 4-메톡시페닐디페닐메틸, 2-니트로벤질, 4-니트로벤질, 4-클로로벤질, 4-브로모벤질, 4-시아노벤질, 4-시아노벤질디페닐메틸, 비스(2-니트로페닐)메틸, 4-메톡시카르보닐벤질; 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 이소프로필디메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, 메틸디이소프로필실릴, 메틸디-tert-부틸실릴, 트리이소프로필실릴, 메틸디페닐실릴, 이소프로필디페닐실릴, 부틸디페닐실릴, 페닐디이소프로필실릴기이다.

상기 화학식 I 의 화합물은, 분자 중에 부제탄소를 갖고, 각각이 S 배위, R 배위인 입체이성질체가 존재하지만, 그 각각 또는 그들의 혼합물 모두 본 발명에 포함된다.

본 발명의 화합물로는, 예를 들어 표 1 에 기재되는 것을 들 수 있으나, 본 발명은 이들의 것에 한정되지 않는다.

표 1 에서, 약호는 이하의 기 또는 부호를 나타낸다.

Ac 는 아세틸기를 나타내고, Bu 는 부틸기를 나타내고, Byr 은 부티릴기를 나타내고, Dc 는 데실기를 나타내고, Dco 는 데카노일기를 나타내고, Ddc 는 도데실기를 나타내고, Ei 는 에이코실기를 나타내고, Eicn 은 에이코사노일기를 나타내고, Fo 는 포르밀기를 나타내고, Hx 는 헥실기를 나타내고, Hdc 는 헥사데실기를 나타내고, Hxn 은 헥사노일기를 나타내고, Lau 는 라우로일기 (도데카노일기) 를 나타내고, Me 는 메틸기를 나타내고, Myr 은 미리스토일기 (테트라데카노일기) 를 나타내고, Oc 는 옥틸기를 나타내고, Odc 는 옥타데실기를 나타내고, Octo 는 옥타노일기를 나타내고, =O 는 옥소기 (탄소와 함께되어 카르보닐기) 를 나타내고, Pal 은 팔미토일기 (헥사데카노일기) 를 나타내고, Prn 은 프로피오닐기를 나타내고, Ste 는 스테아로일기 (옥타데카노일기) 를 나타내고, Tedc 는 테트라데실기를 나타내고, Val 은 발레릴기를 나타낸다.

[화학식 I]

[표 1 계속]

상기 표 중, 바람직한 것으로는, 1, 2, 3, 7, 8, 9, 12, 13, 14, 45, 46, 47, 51, 52, 53, 56, 57, 58, 89, 90, 91, 96, 97, 98, 102, 103, 104, 108, 109, 110, 114, 115, 116, 120, 121, 122, 126, 127, 128, 132, 133, 134, 138, 139,140, 144, 145, 146, 150, 182, 183, 184, 194, 234, 240, 252, 263, 264, 265, 276, 282, 287, 316, 322, 327, 380, 386, 391 및 431 을 들 수 있고, 더욱 바람직하게는, 2, 3, 8, 9, 13, 14, 46, 47, 52, 53, 57, 58, 103, 104, 109, 110, 115, 121, 127, 128, 133, 134, 139, 145, 150, 183, 194, 264, 276, 287, 316, 327, 380, 391 및 431 이며, 특히 바람직하게는,

2: 2,6-안히드로-7-O-[2-아세트아미드-2-데옥시-6-0-메틸-4-O-포스포노-3-O-{(R)-3-테트라데카노일옥시테트라데실}-β-D-글루코피라노실]-3-{(R)-3-히드록시도데칸아미드}-4-O-{(R)-3-히드록시도데실}-3-데옥시-D-글리세로-D-이도-헵톤산,

8: 2,6-안히드로-7-O-[2-아세트아미드-2-데옥시-6-0-메틸-4-O-포스포노-3-O-{(R)-3-테트라데카노일옥시테트라데실}-β-D-글루코피라노실]-3-테트라데칸아미드-4-O-테트라데실-3-데옥시-D-글리세로-D-이도-헵톤산,

13: 2,6-안히드로-7-O-[2-아세트아미드-2-데옥시-6-0-메틸-4-O-포스포노-3-O-{(R)-3-테트라데카노일옥시테트라데실}-β-D-글루코피라노실]-3-{(R)-3-히드록시테트라데칸아미드-4-O-{(R)-3-히드록시테트라데실}-3-데옥시-D-글리세로-D-이도-헵톤산,

46: 2,6-안히드로-7-O-[2-아세트아미드-2-데옥시-4-O-포스포노-3-O-{(R)-3-테트라데카노일옥시테트라데실}-β-D-글루코피라노실]-3-{(R)-3-히드록시도데칸아미드}-4-O-{(R)-3-히드록시도데실}-3-데옥시-D-글리세로-D-이도-헵톤산,

52: 2,6-안히드로-7-O-[2-아세트아미드-2-데옥시-4-O-포스포노-3-O-{(R)-3-테트라데카노일옥시테트라데실}-β-D-글루코피라노실]-3-테트라데칸아미드-4-O-테트라데실}-3-데옥시-D-글리세로-D-이도-헵톤산,

57: 2,6-안히드로-7-O-[2-아세트아미드-2-데옥시-4-O-포스포노-3-O-{(R)-3-테트라데카노일옥시테트라데실}-β-D-글루코피라노실]-3-{(R)-3-히드록시테트라데칸아미드]-4-O-{(R)-3-히드록시테트라데실}-3-데옥시-D-글리세로-D-이도-헵톤산,

121: 2,6-안히드로-7-O-[2-아세트아미드-2-데옥시-4-O-포스포노-3-O-{(R)-3-히드록시테트라데실}-β-D-글루코피라노실]-3-{(R)-3-히드록시테트라데칸아미드}-4-O-{(R)-3-히드록시테트라데실}-3-데옥시-D-글리세로-D-이도-헵톤산,

127: 2,6-안히드로-7-O-[2-아세트아미드-2-데옥시-4-O-포스포노-3-O-{(R)-3-도데카노일옥시테트라데실}-β-D-글루코피라노실]-3-{(R)-3-히드록시테트라데칸아미드}-4-O-{(R)-3-히드록시테트라데실}-3-데옥시-D-글리세로-D-이도-헵톤산,

139: 2,6-안히드로-7-O-[2-아세트아미드-2,6-데옥시-4-O-포스포노-6-플루오로-3-O-{(R)-3-테트라데카노일옥시테트라데실}-β-D-글루코피라노실]-3-{(R)-3-히드록시도데칸아미드}-4-O-{(R)-3-히드록시드데실}-3-데옥시-D-글리세로-D-이도-헵톤산,

150: 2,6-안히드로-7-O-[2-아세트아미드-2,6-디데옥시-6-플루오로-4-O-포스포노-3-O-{(R)-3-테트라데카노일옥시테트라데실}-β-D-글루코피라노실]-3-{(R)-3-히드록시테트라데칸아미드}-4-O-{(R)-3-히드록시테트라데실}-3-데옥시-D-글리세로-D-이도-헵톤산,

287: 2,6-안히드로-7-O-[2-아세트아미드-2-데옥시-3-O-{(R)-3-도데실옥시테트라데실}-6-O-메틸-4-O-포스포노-β-D-글루코피라노실]-3-{(R)-3-히드록시테트라데칸아미드}-4-O-{(R)-3-히드록시테트라데실}-3-데옥시-D-글리세로-D-이도-헵톤산,

327: 2,6-안히드로-7-O-[2-아세트아미드-2-데옥시-3-O-{(R)-3-도데실옥시테트라데실}-4-O-포스포노-β-D-글루코피라노실]-3-{(R)-3-히드록시테트라데칸아미드}-4-O-{(R)-3-히드록시테트라데실}-3-데옥시-D-글리세로-D-이도-헵톤산, 및

391: 2,6-안히드로-7-O-[2-아세트아미드-2,6-디데옥시-3-O-{(R)-3-도데실옥시테트라데실}-6-플루오로-4-O-포스포노-β-D-글루코피라노실]-3-{(R)-3-히드록시테트라데칸아미드}-4-O-{(R)-3-히드록시테트라데실}-3-데옥시-D-글리세로-D-이도-헵톤산이다.

본 발명의 화학식 I 을 갖는 화합물은, 이하의 방법에 의하여, 공지 화합물 (Ⅱ) 및 공지 화합물 (XI) (카르보하이드레이트·리서치, 제 222 군, 57 페이지 (1991 년)) 을 출발원료로 사용하여 제조할 수 있다.

A 공정

B 공정

C 공정

상기 공정 중, R¹, R², R³, R⁴및 R⁵는, 전술한 것과 동의어를 나타낸다.

상기 공정 중, R⁶및 R⁷은 동일 또는 상이하고 수소원자, C₁-C₆알킬기 또는 C₆-C₁₀아릴기를 나타낸다.

R⁸는 하기 치환기군 B 에서 선택된 일종 이상의 기로 임의 치환될 수 있는 C₁-C₂₀알킬기, C₂-C₂₀알케닐기 또는 C₂-C₂₀알키닐기이며, 치환기군 B 는, 할로겐원자, 보호된 히드록시기 (이 보호기로는, 바람직하게는, 트리클로로에톡시카르보닐기 또는 벤질기이다), 옥소기, 옥소기로 임의 치환될 수 있는 C₁-C₂₀알콕시기, 옥소기로 임의 치환될 수 있는 C₂-C₂₀알케닐옥시기 및 옥소기로 임의 치환될 수 있는 C₂-C₂₀알키닐옥시기로 이루어지는 군이다.

R⁹은, 하기 치환기 군 C 에서 선택된 일종 이상의 기로 임의 치환될 수 있는 C₁-C₂₀알카노일기, C₂-C₂₀알케노일기 또는 C₂-C₂₀알키노일기이며, 치환기 군 C 는, 할로겐원자, 보호된 히드록시기 (이 보호기로는, 바람직하게는, 트리클로로에톡시카르보닐기 또는 벤질기이다), 옥소기, 옥소기로 임의 치환될 수 있는 C₁-C₂₀알콕시기, 옥소기로 임의 치환될 수 있는 C₂-C₂₀알케닐옥시기 및 옥소기로 임의 치환될 수 있는 C₂-C₂₀알키닐옥시기로 이루어지는 군이다.

R¹⁰은, 하기 치환기 군 D 에서 선택된 일종 이상의 기로 임의 치환될 수 있는 C₁-C₂₀알킬기, C₂-C₂₀알케닐기 또는 C₂-C₂₀알키닐기이며, 치환기 군 D 는, 할로겐원자, 보호된 히드록시기 (이 보호기로는, 바람직하게는, p-메톡시벤질기 또는 트리클로로에톡시카르보닐기이다), 옥소기, 옥소기로 임의 치환될 수 있는 C₁-C₂₀알콕시기, 옥소기로 임의 치환될 수 있는 C₂-C₂₀알케닐옥시기 및 옥소기로 임의 치환될 수 있는 C₂-C₂₀알키닐옥시기로 이루어지는 군이다.

R¹¹은 임의 치환될 수 있는 C₆-C₁₀아릴기, 치환기로 임의 치환될 수 있는 C₇-C₁₁알랄킬기 또는 1 내지 3 개의 아릴기로 임의 치환될 수 있는 메틸기를 나타내고, 바람직하게는, 페닐기, 벤질기 또는 디페닐메틸기인다.

R¹²는, 하기 치환기 군 E 에서 선택된 일종 이상의 기로 임의 치환될 수 있는 C₁-C₂₀알킬기, C₂-C₂₀알케닐기 또는 C₂-C₂₀알키닐기이며, 치환기 군 E 는, 할로겐원자, 히드록시기, 옥소기, 옥소기로 임의 치환될 수 있는 C₁-C₂₀알콕시기, 옥소기로 임의 치환될 수 있는 C₂-C₂₀알케닐옥시기 및 옥소기로 임의 치환될 수 있는 C₂-C₂₀알키닐옥시기로 이루어지는 군이다.

R¹³은, 하기 치환기 군 F 에서 선택된 일종 이상의 기로 임의 치환될 수 있는 C₁-C₂₀알킬기, C₂-C₂₀알케닐기 또는 C₂-C₂₀알키닐기이며, 치환기 군 F 는, 할로겐원자, 보호된 히드록시기 (이 보호기로서 바람직하게는, p-메톡시벤질기 또는 트리클로로에톡시카르보닐기이다), 옥소기, 옥소기로 임의 치환될 수 있는 C₁-C₂₀알콕시, 옥소기로 임의 치환될 수 있는 C₂-C₂₀알케닐옥시기 및 옥소기로 임의 치환될 수 있는 C₂-C₂₀알키닐옥시기 및 옥소기로 임의 치환될 수 있는 C₁-C₂₀알카노일옥시기, 옥소기로 임의 치환될 수 있는 C₃-C₂₀알케노일옥시기 및 옥소기로 임의 치환될 수있는 C₃-C₂₀알키노일옥시기로 이루어지는 군이다.

R¹⁴는 C₁-C₄알킬기를 나타낸다.

R¹⁵는 C₁-C₆알킬기를 나타낸다.

R¹⁶는 수소원자 또는 할로겐원자를 나타낸다.

R¹⁷은, 수소원자, 할로겐원자, 보호된 히드록시기 (이 보호기로서 바람직하게는, 벤질옥시카르보닐기 또는 디페닐메틸기이다), 옥소기로 임의 치환될 수 있는 C₁-C₆알콕시기, 옥소기로 임의 치환될 수 있는 C₂-C₆알케닐옥시기 또는 옥소기로 임의 치환될 수 있는 C₂-C₆알키닐옥시기를 나타낸다.

본 발명의 화합물 (I) 을 제조하는 공정은, 이하의 3 공정으로 이루어진다.

즉,

(1) A 공정은, 중간체 (X) 를 제조하는 공정이다.

(2) B 공정은, 중간체 (XXI), (XXⅨ) 및 (XXⅦ) 를 제조하는 공정이며, 원하는 화합물 (I) 에 따라서, Ba 법, Bb 법 또는 Bc 법의 방법을 선택할 수 있다.

(3) C 공정은 A 공정에서 수득된 중간체 (X) 와 B 공정에서 수득된 중간체 (XXI), (XXⅨ) 또는 (XXⅦ) 를 축합하여, 본 발명의 화합물 (I) 을 제조하는 공정이다.

이하, 각 공정에 관하여 설명한다.

(A 공정)

(제 A1 공정)

본 공정은 2-아지도 화합물 (Ⅲ) 을 제조하는 공정으로, 공지 출발화합물 (Ⅱ) 에 불활성 용매중, 염기존재하에서 아지드화제를 처리함으로써 달성된다.

사용되는 용매는 반응을 저해하지 않고 출발물질을 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않으나, 바람직하게는 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 4염화탄소와 같은 할로겐화 탄화수소류; 메탄올, 에탄올과 같은 알코올류이며, 바람직하게는 메탄올이다.

아지드화제로는 트리플루오로메탄술포닐아지드의 0.4 N 메틸렌클로라이드 용액을 조정하여 사용한다.

사용되는 염기는 디메틸아미노피리딘이 바람직하다.

반응온도는 -20 내지 30 ℃ 이며, 바람직하게는 15 내지 25 ℃ 이다.

반응시간은 3 시간 내지 24 시간이며, 바람직하게는 8 시간 내지 24 시간이다.

반응종료후, 예를 들면 반응혼합물을 중화한 후 농축하여, 산화에틸과 같은 물과 혼화되지 않는 유기용매를 첨가하여 물로 세정한후, 목적 화합물을 포함하는 유기층을 분리하고 무수황산마그네슘 등으로 건조시킨 후, 용매를 진공 농축함으로써 수득된다.

수득된 화합물은 필요한 경우 상법, 예를 들면 재결정, 실리카겔 크로마토그래피 등에 의하여 정제할 수도 있다.

(제 A2 공정)

본 공정은 화합물 (Ⅲ) 의 3-히드록시기가 알킬화 (알케닐기, 알키닐기를 도입하는 경우도 포함한다. 이하, 제조공정의 설명에 있어서, 동일한 정의로 한다.) 된 화합물 (IV) 을 제조하는 공정으로, 불활성 용매중 강염기에 의하여 화합물 (Ⅲ) 의 알콕시드를 발생시켜 알킬화제를 반응시킴으로써 달성된다.

사용되는 용매로는 디옥산, 테트라히드로푸란 등의 에테르류; 포름아미드, 디메틸포름아미드 등의 아미드류; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족탄화수소류 등이며, 바람직하게는 디메틸포름아미드이다.

사용되는 알킬화제로는 할로겐화 탄화수소류, 술폰산에스테르류 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 술폰산에스테르류이다. 본 공정에서는 화학식: R⁸OSO₂CH₃(식 중, R⁸은 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 으로 표시되는 화합물이 사용된다.

사용되는 염기로는 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 수산화알칼리금속; n-부틸리튬, t-부틸리튬 등의 알킬리튬류; 수소화칼륨, 수소화나트륨 등의 수소화알칼리금속 등을 들 수 있는데, 바람직하게는 수소화나트륨이다.

반응온도는 -78 ℃ 내지 80 ℃ 에서 행해지는데, 바람직하게는 0 ℃ 내지 60 ℃ 이다.

반응시간은 반응온도, 원료, 시약 또는 사용되는 용매 등에 따라 달라지는데, 통상 2 시간 내지 24 시간이며, 바람직하게는 2 시간 내지 8 시간이다.

반응종료후, 예를 들면 반응혼합물을 중화한 후, 농축하여 아세트산에틸과같은 물과 혼화되지 않는 유기용매를 첨가하여 물로 세정한후, 목적 화합물을 포함하는 유기층을 분리하고 무수황산마그네슘 등으로 건조시킨 후, 용매를 진공 농축함으로써 수득된다.

(제 A3 공정)

본 공정은 화합물 (IV) 의 1-보호기가 제거된 화합물 (V) 을 제조하는 공정으로, 불활성용매중 화합물 (IV) 의 1-알릴기를 금속촉매에 의하여 이성질화시키고, 그 후 가수분해함으로써 달성된다.

사용되는 금속촉매로는 팔라듐, 로듐, 이리듐 등의 착체가 이용되는데, 바람직하게는 (1,5-시클로옥타디엔)비스(메틸디페닐포스핀)이리듐(I)헥사플루오로포스페이트([Ir(COD)(PMePh₂)₂]PF₆)이다.

사용되는 용매는 예를 들면 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 4염화탄소와 같은 할로겐화 탄화수소류; 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란과 같은 에테르류; 아세트산에틸과 같은 에스테르류; 아세토니트릴과 같은 니트릴류를 들 수 있는데, 바람직하게는 에테르류이며 더욱 바람직하게는 테트라히드로푸란이다.

반응온도는 0 내지 50 ℃ 이며, 바람직하게는 5 내지 25 ℃ 이다.

반응시간은 10 분 내지 24 시간이며, 바람직하게는 30 분 내지 5 시간이다.

이성질화한 비닐에테르의 가수분해조건으로는 염산이나 황산 등의 광산(mineral acid), 포름산, p-톨루엔술폰산 등의 유기산이나 수중에서 요오드를 작용시키는 것인데, 바람직하게는 피리딘-물의 혼합용매중에서 요오드를 작용시키는 것이다.

반응온도는 0 내지 100 ℃ 이며, 바람직하게는 25 내지 45 ℃ 이다.

반응종료후, 예를 들면 반응혼합물을 중화한 후 농축하여, 아세트산에틸과 같은 물과 혼화되지 않는 유기용매를 첨가하여 물로 세정한후, 목적 화합물을 포함하는 유기층을 분리하고 무수황산마그네슘 등으로 건조시킨 후, 용매를 진공 농축함으로써 수득된다.

(제 A4 공정)

본 공정은 중간체인 트리클로로아세트이미데이트 화합물 (Ⅵ) 를 제조하는 공정으로, 화합물 (V) 의 1-히드록시기에 불활성 용매중, 염기존재하 트리클로로아세토니트릴을 작용시킴으로써 달성된다.

사용되는 용매는 예를 들면 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 4염화탄소와 같은 할로겐화 탄화수소류; 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란과 같은 에테르류; 아세트산에틸과 같은 에스테르류; 아세토니트릴과 같은 니트릴류를 들 수 있는데, 바람직하게는 할로겐화 탄화수소류이며 더욱 바람직하게는 메틸렌클로라이드이다.

염기로는 1,8-디아자비시클로[5,4,0]-7-운데센(DBU) 등의 유기염기; 또는 나트륨히드리드, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 무기염기가 이용되는데, 바람직하게는 유기염기이며, 더욱 바람직하게는 1,8-디아자비시클로[5,4,0]-7-운데센(DBU)이다.

반응온도는 -25 내지 50 ℃ 이며, 바람직하게는 0 내지 25 ℃ 이다.

반응시간은 10 내지 24 시간이며, 바람직하게는 30 분 내지 2 시간이다.

(제 A5 공정)

본 공정은 1-시아노 화합물 (Ⅶ) 을 제조하는 공정으로, 불활성 용매중, 촉매존재하에 화합물 (Ⅵ) 을 시아노화제로 처리함으로써 달성된다.

사용되는 용매는 반응을 저해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않으나, 아세토니트릴과 같은 니트릴류; 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 4염화탄소, 디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소류를 들 수 있으며, 바람직하게는 할로겐화 탄화수소류이며, 특히 바람직하게는 메틸렌클로라이드이다.

사용되는 시아노화제로는 시안화 나트륨, 시안화 칼륨 또는 트리메틸실릴시아니드 등을 들 수 있는데, 트리메틸실릴시아니드가 바람직하다.

사용되는 촉매는 4염화주석, 트리플루오로보론/에테라이트, 염화알루미늄,염화제2철, 트리메틸실릴트리플레이트 등의 루이스산을 들 수 있으며, 바람직하게는 트리메틸실릴트리플레이트이다.

반응온도는 -40 ℃ 내지 100 ℃ 에서 행해지는데, 바람직하게는 10 ℃ 내지 40 ℃ 이다.

반응시간은 반응온도, 시약 또는 사용되는 용매 등에 따라 달라지는데, 통상 10 분 내지 10 시간이며, 바람직하게는 30 분 내지 5 시간이다.

(제 A6 공정)

본 공정은 불활성 용매중, 화합물 (Ⅶ) 의 아지드기를 환원하여 2-아미노 화합물 (Ⅷ) 을 제조하는 공정으로, 화합물 (Ⅶ) 에 환원제를 처리함으로써 달성된다.

아지드기의 환원에 사용되는 용매는 반응을 저해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않으나, 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 수용성 에테르류를 들 수 있으며, 바람직하게는 테트라히드로푸란이다.

아지드기의 환원제는 포스핀류와 암모니아수를 들 수 있다. 트리메틸포스핀, 트리에틸포스핀과 같은 트리알킬포스핀와 암모니아수, 또는 트리페닐포스핀과 같은 트리아릴포스핀과 암모니아수를 들 수 있는데, 바람직하게는 트리페닐포스핀과 암모니아수이다.

환원제와의 반응시간은 1 내지 24 시간이며, 바람직하게는 1 시간이다.

반응온도는 0 내지 50 ℃ 인데, 바람직하게는 0 내지 25 ℃ 이다.

화합물 (Ⅶ) 과 포스핀류의 반응화합물과 암모니아수의 반응온도는 0 내지 50 ℃ 이며, 바람직하게는 실온이다.

(제 A7 공정)

본 공정은 화합물 (Ⅷ) 의 2-아미노기를 아실화하여, 화합물 (Ⅸ) 을 제조하는 공정으로, 화합물 (Ⅷ) 에 아실화제를 처리함으로써 달성된다.

아실화제는 화학식: R⁹OH (식 중, R⁹은 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 으로 표시되는 카르복실산이 사용된다.

사용되는 용매는 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류; 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 4염화탄소와 같은 할로겐화 탄화수소류; N,N-디메틸포름아미드와 같은 아미드류를 들 수 있는데, 바람직하게는 할로겐화 탄화수소류이며, 더욱 바람직하게는 메틸렌클로라이드이다.

축합제로는 디시클로헥실카보디이미드가 사용된다. 또한 동시에 4-디메틸아미노피리딘을 첨가함으로써 반응이 촉진되고, 부생성물을 억제할 수 있다.

반응온도는 0 내지 50 ℃ 이며, 바람직하게는 15 내지 25 ℃ (실온) 이다.

반응시간은 1 시간 내지 24 시간이며, 바람직하게는 1 시간 내지 5 시간이다.

반응종료후, 예를 들면 반응혼합물을 중화 한 후 농축하여, 아세트산에틸과 같은 물과 혼화되지 않는 유기용매를 첨가하여 물로 세정한후, 목적 화합물을 포함하는 유기층을 분리하고 무수황산마그네슘 등으로 건조시킨 후, 용매를 진공 농축함으로써 수득된다.

(제 A8 공정)

본 공정은 화합물 (Ⅸ) 의 4- 및 6-보호기의 제거, 1-니트릴기의 카르복실산으로의 변환 및 에스테르화에 의하여, 화합물 (X) 을 제조하는 공정으로, 화합물 (Ⅸ) 의 불활성 용매중에서의 산가수분해, 계속해서 에스테르화제 처리에 의하여 달성된다.

가수분해에서 이용되는 용매는 유기용매와 물과의 혼합용매이며, 유기용매로는 메탄올, 에탄올과 같은 알코올류; 디에틸에테르, 이소프로필에테르, 테트라히드로푸란과 같은 에테르류; 아세토니트릴과 같은 니트릴류; 및 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스포로트리아미드와 같은 아미드류 등의 수용성 유기용매이며, 바람직하게는 에테르류 (디옥산) 이다.

가수분해에서 이용되는 산은 염산, 황산과 같은 광산이며, 바람직하게는 염산이다.

반응온도는 20 내지 100 ℃ 이며, 바람직하게는 50 내지 80 ℃ 이다.

반응시간은 1 시간 내지 10 시간이며, 바람직하게는 2 내지 5 시간이다.

반응후의 처리는 그대로 감압하에서 농축하고, 다시 정제하지 않고 다음 반응에 이용한다.

에스테르화제는 생성된 에스테르에서 다시 산성 조건하에서 원래의 카르복실산을 회복할 수 있는 에스테르화제이면 특별히 한정되지 않고, 디아조메탄; 또는 디페닐디아조메탄과 같은 에스테르화제를 들 수 있고, 바람직하게는 디페닐디아조메탄이다.

에스테르화의 용매는 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류; 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 4염화탄소와 같은 할로겐화 탄화수소류; 디메틸포름아미드와 같은 아미드류이고, 바람직하게는 아미드류이며, 더 바람직하게는 디메틸포름아미드이다.

에스테르화의 반응온도는 0 내지 100 ℃ 이고, 바람직하게는 25 내지 60 ℃ 이다.

반응시간은 30 분 내지 24 시간이고, 바람직하게는 1 내지 10 시간이다.

반응 종료후, 예를 들어 반응혼합물을 중화시킨 후 농축하고, 아세트산에틸과 같은 물과 혼화되지 않은 유기용매를 첨가하고, 물로 세정한 후 목적 화합물을 함유한 유기층을 분리하며 무수황산마그네슘 등으로 건조시킨 후 용매를 진공 농축함으로써 수득할 수 있다.

수득한 화합물은 필요한 경우 상법, 예를 들어 재결정, 실리카겔 크로마토그래피 등으로 정제할 수도 있다.

본 공정에서 수득한 화합물 (X) 은 후술하는 화합물 (XXI), (XXⅨ) 또는 (XXⅦ) 과 축합하여 화합물 (I) 을 제조한다.

(B 공정)

(Ba 법)

(제 Ba1 공정)

본 공정은 화합물 (XI) 의 3-히드록시기를 알킬화시켜 화합물 (Ⅶ) 을 제조하는 공정으로, 제 A2 공정과 동일한 조건에서 실행함으로써 달성된다.

사용되는 시약으로는 화학식: R¹⁰OSO₂CH₃(식 중, R¹⁰은 상기와 동일한 의미를 나타냄) 로 표시되는 술폰산 에스테르가 사용된다.

(제 Ba2 공정)

본 공정은 화합물 (Ⅶ) 의 2-보호기가 제거된 화합물 (Ⅷ) 을 제조하는 공정으로 불활성용매 중 알칼리 조건하에서 탈보호함으로써 달성된다.

사용되는 용매는 메탄올, 에탄올과 같은 알코올류; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란과 같은 에테르류; 아세토니트릴과 같은 니트릴류; 아세톤, 메틸에틸케톤과 같은 케톤류를 들 수 있으나, 바람직하게는 알코올류 (에탄올) 이다.

사용되는 알칼리는 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨과 같은 알칼리금속탄산수소류; 수산화나트륨, 수산화칼륨과 같은 수산화알칼리금속; 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드와 같은 알칼리금속알콕시드를 들 수 있으나, 바람직하게는 수산화알칼리금속이다.

반응온도는 0 ℃ 내지 100 ℃ 이고, 바람직하게는 25 ℃ 내지 80 ℃ 이다.

반응시간은 통상적으로 30 분 내지 24 시간이며, 바람직하게는 1 시간 내지 5 시간이다.

(제 Ba3 공정)

본 공정은 화합물 (Ⅷ) 의 2-아미노기가 보호된 화합물 (XⅣ) 을 제조하는 공정으로, 불활성용매 중 염기성 조건하에서 보호화제로 처리함으로써 달성된다.

사용되는 용매는 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 4염화탄소와 같은 할로겐계탄화수소류; 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란과 같은 에테르류; 아세토니트릴과 같은 니트릴류를 들 수 있으나, 바람직하게는 할로겐화 탄화수소류이며, 특히 바람직하게는 메틸렌클로라이드이다.

사용되는 보호화제로는 후술하는 제 C1 공정의 글리코실화를 방해하지 않는 것으로, 바람직하게는 트리클로로에톡시카르보닐클로라이드이다.

사용되는 염기는 피리딘, 디메틸아미노피리딘과 같은 피리딘류; 트리에틸아민, 트리부틸아민과 같은 트리알킬아민류; 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨과 같은 알칼리금속탄산수소염류 등을 들 수 있으나, 바람직하게는 알칼리금속탄산수소염류 (탄산수소나트륨) 이다.

반응온도는 -20 ℃ 내지 60 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ℃ 내지 25 ℃ 이다.

반응시간은 통상적으로 30 분 내지 24 시간이고, 바람직하게는 1 시간 내지 5 시간이다.

(제 Ba4 공정)

본 공정은 화합물 (XⅣ) 의 4- 및 6-히드록시기의 보호기를 산처리로 탈보호함으로써 달성된다.

산으로는 염산, 황산과 같은 무기산; 아세트산, 옥살산과 같은 유기산을 들 수 있으나, 바람직하게는 유기산이고, 더 바람직하게는 물로 희석 (70 내지 90 %) 한 아세트산이다.

반응온도는 20 ℃ 내지 100 ℃ 이고, 바람직하게는 40 ℃ 내지 80 ℃ 이다.

반응시간은 10 분 내지 24 시간이고, 바람직하게는 30 분 내지 5 시간이다.

(제 Ba5 공정)

본 공정은 화합물 (XV) 의 6-히드록시기가 선택적으로 보호된 화합물 (XⅥ) 을 제조하는 공정으로, 불활성용매 중 염기 존재하에서 에스테르화제를 처리함으로써 달성된다.

사용되는 보호화제로는 탈보호 처리를 함으로써 6-히드록시기가 양호한 수율로 회복할 수 있는 것이라면 되고, 예를 들어, tert-부톡시카르보닐클로라이드와 같은 알킬옥시카르보닐할라이드, 벤질옥시카르보닐클로라이드와 같은 아르알킬옥시카르보닐할라이드, 트리클로로에톡시카르보닐클로라이드와 같은 할로겐화 알콕시카르보닐할라이드, 트리페닐메틸클로라이드, 디페닐메틸클로라이드와 같은 아릴 치환 알킬할라이드를 들 수 있으나, 바람직하게는 벤질옥시카르보닐클로라이드이다.

사용되는 염기는 피리딘, 디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, N,N-디메틸아닐린과 같은 유기염기류이고, 바람직하게는 피리딘이다.

사용되는 용매는 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 4염화탄소와 같은 할로겐화 탄화수소류; 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란과 같은 에테르류, 아세트산에틸과 같은 에스테르류를 들 수 있으나, 바람직하게는 할로겐화 탄화수소류이며, 특히 바람직하게는 메틸렌클로라이드이다.

반응온도는 -50 내지 50 ℃ 이고, 바람직하게는 -10 내지 30 ℃ 이다.

(제 Ba6 공정)

본 공정은 화합물 (XⅥ) 의 4-히드록시기가 인산화된 화합물 (XⅦ) 을 제조하는 공정으로, 불활성용매 중 염기 존재하에서 인산화제로 처리함으로써 달성된다.

인산화제는 화학식: (R¹¹O)₂P(=0)X 로 표시되는 인산할라이드가 사용된다. 식 중, X 는 염소, 브롬, 요오드와 같은 할로겐 원자를 나타내고, 바람직하게는 염소원자이다. 인산할라이드로는 후 공정에서 인산에스테르화합물 (XXXV) 을 탈보호하여 인산화합물 (I) 로 변환할 때에 보호기 R¹¹가 양호한 수율로 쉽게 제거될 수 있는 것이면 되고, 바람직하게는 벤질포스포릴클로라이드 또는 페닐포스포릴클로라이드를 들 수 있다.

사용되는 염기는 피리딘, 디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, N,N-디메틸아닐린과 같은 유기염기류이고, 바람직하게는 디메틸아미노피리딘이다.

사용되는 용매는 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 4염화탄소와 같은 할로겐계 탄화수소류; 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류, 아세트산에틸과 같은 에스테르류를 들 수 있으나, 바람직하게는 할로겐화 탄화수소류 (메틸렌클로라이드) 이다.

반응온도는 0 내지 50 ℃ 이고, 바람직하게는 5 내지 30 ℃ 이다.

(제 Ba7 공정)

본 공정은 임의로 실행되는 공정으로, 필요없으면 건너뛰어서 앞의 제 Ba9 공정으로 진행할 수 있다.

본 공정은 화합물 (XVII) 의 3-알킬기 (R¹⁰) 중에 p-메톡시벤질기가 존재하는 경우에 p-메톡시벤질기를 탈보호하여 화합물 (XⅧ) 을 제조하는 공정으로, 불활성용매 중 물 존재하에서 탈보호제로 처리함으로써 달성된다.

사용되는 용매로는 아세토니트릴과 같은 니트릴류; 메틸렌클로라이드, 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소류를 들 수 있으나, 바람직하게는 메틸렌클로라이드이다.

사용되는 탈보호제로는 질산세륨 (IV) 암모늄 (CAN), N-브로모숙신이미드 (NBS), 트리페닐카르베늄테트라플루오로보레이트, 2,3-디클로로-디시아노-p-벤조퀴논 (DDQ) 등을 들 수 있으나, 바람직하게는 2,3-디클로로-디시아노-p-벤조퀴논 (DDQ) 이다.

반응온도는 0 내지 30 ℃ 이고, 바람직하게는 15 내지 25 ℃ 이다.

반응시간은 30 분 내지 8 시간이고, 바람직하게는 1 시간 내지 5 시간이다.

(제 Ba8 공정)

본 공정은 화합물 (XⅧ) 의 3-알킬기(R¹²) 중의 히드록시기를 아실화시켜 화합물 (XⅨ) 을 제조하는 공정으로, 불활성용매 중 염기 존재하에서 아실화제로 처리함으로써 달성된다.

아실화제는 바람직하게는 C₁₂-C₁₄알카노일클로라이드가 사용되고, 더 바람직하게는 미리스토일클로라이드이다.

사용되는 용매는 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류; 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 4염화탄소와 같은 할로겐화 탄화수소류; N,N-디메틸아미드와 같은 아미드류를 들 수 있으나, 바람직하게는 에테르류이며, 특히 바람직하게는 테트라히드로푸란이다.

사용되는 염기로는 피리딘, 디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, N,N-디메틸아닐린과 같은 유기염기류이고, 바람직하게는 디메틸아미노피리딘과 트리메틸아민이다.

반응온도는 0 내지 80 ℃ 이고, 바람직하게는 0 내지 25 ℃ 이다.

반응시간은 1 시간 내지 24 시간이고, 바람직하게는 1 시간 내지 8 시간이다.

반응 종료후, 예를 들어 반응혼합물을 중화시킨 후 농축하고, 아세트산에틸과 같은 물과 혼화되지 않은 유기용매를 첨가하고, 물로 세정한 후 목적 화합물을 함유한 유기층을 분리하며 무수그네슘 등으로 건조시킨 후 용매를 진공 농축함으로써 수득할 수 있다.

(제 Ba9 공정)

본 공정은 화합물 (XⅨ) 의 1-알릴기가 탈보호된 화합물 (XX) 을 제조하는 공정으로, 제 A3 공정과 동일한 조건에서 처리함으로써 달성된다.

(제 Ba10 공정)

본 공정은 주요 중간체의 하나인 트리클로로아세토이미데이트 유도체 (XXI) 를 제조하는 공정으로, 제 A4 공정과 동일한 조건에서 불활성용매 중 염기 존재하에서 트리클로로아세토니트릴을 작용시킴으로써 달성된다.

반응종료후, 예를 들어 반응혼합물을 중화한 후, 농축하고, 아세트산에틸과 같은 물과 혼화되지 않는 유기용매를 첨가하고, 물로 세정한 후, 목적 화합물을 함유하는 유기층을 분리하고, 무수황산마그네슘 등으로 건조시킨 후, 용매를 증발시켜 수득된다.

수득된 화합물은, 필요한 경우 상법, 예를 들어 재결정, 실리카겔 크로마토그래피 등에 의하여 정제할 수도 있다.

(Bb 법)

(제 Bb1 공정)

본 공정은 제 Ba4 공정에서 수득된 화합물 (XV) 의 6-히드록시기를 선택적으로 보호한 화합물 (XXⅡ) 를 제조하는 공정으로서, 화합물 (XV) 에 불활성 용매중, 염기존재하, 실릴화제를 처리시킴으로써 달성된다.

실릴화제는 화학식: (R¹⁴)₃SiX' (식 중, R¹⁴는 상기 정의된 바와 같고, X' 는 할로겐원자 또는 트리플루오로메탄술포닐기를 나타낸다) 로 표시되는 트리알킬실릴할라이드 또는 트리알킬실릴트리플루오로메탄술포네이트를 사용하는데, 바람직하게는 tert-부틸디메틸실릴클로라이드이다.

사용되는 염기는 피리딘, 디메틸아미노피리딘과 같은 피리딘류; 트리에틸아민, 트리부틸아민과 같은 트리알킬아민류; 아닐린, N,N-디메틸아닐린과 같은 아닐린류; 2.6-루티딘과 같은 루티딘류를 들 수 있는데, 바람직하게는 디메틸아미노피리딘이다.

사용되는 용매는 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 4염화탄소와 같은 할로겐화 탄화수소류; 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란과 같은 에테르류; 아세토니트릴과 같은 니트릴류를 들 수 있는데, 바람직하게는 메틸렌클로라이드이다.

반응온도는 0 내지 50 ℃ 이고, 바람직하게는 15 내지 25 ℃ 이다.

(제 Bb2 공정)

본 공정은 화합물 (XXⅡ) 의 4-히드록시기가 인산화된 화합물 (XⅧ) 을 제조하는 공정으로서, 제 Ba6 공정과 동일한 조건으로 처리함으로써 달성된다.

(제 Bb3 공정)

본 공정은 임의로 실시되는 공정으로서, 필요가 없으면 생략하고 앞의 제 Bb5 공정으로 진행할 수 있다.

본 공정은 화합물 (XⅧ) 의 3-알킬기 (R¹⁰) 중의 보호기가 탈보호된 화합물 (XXⅣ) 를 제조하는 공정으로서, 제 Ba7 공정과 동일한 조건으로 처리함으로써 달성된다.

(제 Bb4 공정)

본 공정은 화합물 (XXⅣ) 의 3-알킬기 (R¹²) 중의 히드록시기를 아실화하여화합물 (XXV) 를 제조하는 공정으로서, 제 Ba8 공정과 동일한 조건으로 처리함으로써 달성된다.

(제 Bb5 공정)

본 공정은 화합물 (XXV) 의 6-보호기를 제거하여 화합불 (XXⅥ) 을 제조하는 공정으로서, 불활성용매 중, 산성조건하에서 가수분해함으로써 달성된다.

가수분해에 사용되는 산으로서는, 염산, 황산과 같은 무기산, 아세트산, 옥살산과 같은 유기산을 들 수 있는데, 바람직하게는 3N 염산 수용액이다.

사용되는 용매는 디옥산, 테트라히드로푸란과 같은 수용성의 것으로서, 바람직하게는 테트라히드로푸란이다.

반응온도는 20 내지 80 ℃ 이고, 바람직하게는 20 내지 50 ℃ 이다.

반응시간은 30 분 내지 24 시간이고, 바람직하게는 1 시간 내지 8 시간이다.

(제 Bb6 공정)

본 공정은 화합물 (XXⅥ) 의 6-히드록시기가 알킬화된 화합물 (XXⅦ) 을 제조하는 공정으로서, 이하의 ① 의 방법으로 달성된다. 특히, R¹⁵가 메틸기인 경우에는 ② 의 방법을 사용할 수 있다.

① R¹⁵가 C₁-C₆알킬기인 경우

본 공정은 불활성용매 중, 염기 또는 산화은 (Ⅱ) (AgO) 의 존재하, 화합물 (XXⅥ) 을 알킬화제로 처리함으로써 달성된다.

사용되는 용매로서는, 반응을 저해하지 않고, 출발물질을 어느 정도 이상 용해하는 것이라면 특별히 한정되지 않고, 예를 들어 헥산, 헵탄, 리그로인과 같은 지방족 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류; 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 4염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류; 아세트산에틸, 아세트산프로필, 탄산디에틸과 같은 에스테르류; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류; 아세토니트릴, 이소부티로니트릴과 같은 니트릴류; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세토아미드와 같은 아미드류를 들 수 있는데, 바람직하게는 에테르류이다.

사용되는 염기로서는 탄산나트륨, 탄산칼륨과 같은 알칼리금속 탄산염류; 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨과 같은 알칼리금속 탄산수소염류; 수소화나트륨, 수소화칼륨과 같은 알칼리금속 수소화물류; N-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디시클로헥실아민, N-메틸피페리딘, 피리딘, 피콜린, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 2,6-디(t-부틸)-4-메틸피리딘, N,N-디메틸아닐린,N,N-디에테르아닐린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데쓰-7-엔(DBU)과 같은 유기염기류를 들 수 있는데, 바람직하게는 유기염기류이고, 더욱 바람직하게는 트리에틸아민, DBN 또는 DBU 이다.

사용되는 알킬화제로서는, 화학식 R¹⁵Z (식 중, R¹⁵는 상기와 동일한 의의를 나타내고, Z 는 요오드원자, 브롬원자, 염소원자, 파라톨루엔술포닐옥시기 또는 메탄술포닐옥시기이다) 를 들 수 있다.

반응온도는 0 ℃ 내지 100 ℃ 에서 실시되는데, 바람직하게는 0 ℃ 내지 30 ℃ 이다.

반응시간은 10 분 내지 24 시간이고, 바람직하게는 1 시간 내지 18 시간이다.

② R¹⁵가 메틸기인 경우

본 공정은 불활성용매 중, 염기존재하, 화합물 (XXⅥ) 을 트리메틸옥소늄테트라플루오로보레이트로 처리함으로써 달성된다.

사용되는 용매로서는, 예를 들어 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란과 같은 에테르류; 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 4염화탄소와 같은 할로겐화 탄화수소; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세토아미드와 같은 아미드류를 들 수 있는데, 바람직하게는 메틸렌클로라이드이다.

사용되는 염기로서는, 바람직하게는 2,6-디-tert-부틸-4-멜릴피리딘을 들 수 있다.

반응온도는 -50 ℃ 내지 100 ℃ 에서 실시되는데, 바람직하게는 0 ℃ 내지 30 ℃ 이다.

반응시간은 1 시간 내지 24 시간이고, 바람직하게는 2 시간 내지 5 시간이다.

반응종료후, 본 반응의 목적 화합물 (XXⅦ) 은 통상의 방법에 따라 반응혼합물에서 채취된다. 예를 들어, 반응혼합물을 중화한 후에 농축하고, 아세트산에틸과 같은 물과 혼화되지 않는 유기용매를 첨가하고, 물로 세정한 후에 목적 화합물을 함유하는 유기층을 분리하고, 무수황산마그네슘 등으로 건조시킨 후, 용매를 증발시켜 수득된다.

수득된 화합물은 필요하다면, 정법, 예를 들어 재결정, 실리카겔 크로마토그래피 등에 의하여 추가로 정제할 수도 있다.

(제 Bb7 공정)

본 공정은 화합물 (XXⅦ) 의 1-알릴기가 탈보호된 화합물 (XXⅧ) 을 제조하는 공정으로서, 제 A3 공정과 동일한 처리를 함으로써 달성된다.

(제 Bb8 공정)

본 공정은 주요 중간체의 하나인 트리클로로아세토이미데이트 화합물 (XXⅨ) 을 제조하는 공정으로서, 화합물 (XXⅧ) 을 제 Ba10 공정과 동일한 조건으로 처리함으로써 달성된다.

(Bc 법)

(제 Bc1 공정)

본 공정은 Bb5 공정에서 수득된 화합물 (XXⅥ) 의 6-히드록시기가 할로겐원자 또는 수소원자로 변환된 화합물 (XXX) 을 제조하는 공정이다.

(제 Bc1-1 공정)

본 공정은 화합물 (XXX) 의 R¹⁶이 할로겐원자인 경우의 제조방법으로서, 이하의 ①, ② 또는 ③ 의 방법으로 실시된다.

① R¹⁶이 불소원자인 경우

본 공정은 불활성용매 중, 화합물 (XXⅥ) 을 불소화제로 처리함으로써 달성된다.

사용되는 용매로서는, 예를 들어 메틸렌클로라이드, 플루오로트리클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소류; 에테르, 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르류를 들 수 있는데, 바람직하게는 메틸렌클로라이드이다.

사용되는 불소화제로서는, 예를 들어 (2-클로로에틸)디에틸아민, 디에틸아미노술파트리플루오리드 (DAST) 를 들 수 있다.

반응온도는 -78 ℃ 내지 25 ℃ 에서 실시되는데, 바람직하게는 0 ℃ 내지 25 ℃ 이다.

반응시간은 1 시간 내지 18 시간이고, 바람직하게는 1 시간 내지 5 시간이다.

② R¹⁶이 염소원자 또는 브롬원자인 경우

본 공정은 불활성용매 중, 화합물 (XXⅥ) 에 3염화인, 3브롬화인, 3염화포스포릴, 3브롬화포스포릴, 염화티오닐 또는 브롬화티오닐을 반응시킴으로써 달성된다.

사용되는 용매로서는, 바람직하게는 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 4염화탄소와 같은 할로겐화 탄화수소류이다.

반응온도는 -50 ℃ 내지 50 ℃ 에서 실시되는데, 바람직하게는 -10 ℃ 내지 30 ℃ 이다.

③ R¹⁵가 요오드원자인 경우

본 공정은 불활성용매 중, 화합물 (XXⅥ) 에 요오드 및 트리페닐포스핀을 반응시킴으로써 달성된다.

사용되는 용매로서는, 반응을 저해하지 않고, 출발물질을 어느 정도 이상 용해하는 것이라면 특별히 한정되지 않고, 예를 들어 헥산, 헵탄, 리그로인과 같은 지방족 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류; 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 4염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류; 아세트산에틸, 아세트산프로필, 탄산디에틸과 같은 에스테르류; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류; 메탄올,에탄올과 같은 알코올류; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세토아미드와 같은 아미드류를 들 수 있는데, 바람직하게는 에테르류이다.

반응종료후, 본 반응의 목적 화합물 (XXX) 은 통상의 방법에 따라 반응혼합물에서 채취된다. 예를 들어, 반응혼합물을 중화한 후, 농축하고, 아세트산에틸과 같은 물과 혼화되지 않는 유기용매를 첨가하고, 물로 세정한 후, 목적 화합물을 함유하는 유기층을 분리하고, 무수황산마그네슘 등으로 건조시킨 후, 용매를 증발시켜 수득된다.

(제 Bc1-2 공정)

본 공정은 화합물 (XXX) 의 R¹⁶이 수소원자인 경우에 실시되는 공정으로서, 상기 제 Bc1-1 공정의 ② 에서 수득되는 R¹⁶이 브롬원자인 화합물에 불활성용매 중, 테트라부틸주석하이드라이드 또는 리튬알루미늄하이드라이드를 반응시켜 실행된다.

사용되는 용매로는 예를 들어, 헥산, 헵탄, 리그로인과 같은 지방족탄화수소류; 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 방향족탄화수소류; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류를 들 수 있으나 바람직하게는 에테르류이다.

반응온도는 -50 ℃ 내지 50 ℃ 에서 실행되나, 바람직하게는 -10 ℃ 내지 30 ℃ 이다.

반응시간은 10 분간 내지 16 시간이고, 바람직하게는 1 시간 내지 8 시간이다.

반응종료후, 본 반응의 목적 화합물 (XXX) 은 통상적인 방법에 따라 반응혼합물로부터 채취된다. 예를 들어, 반응혼합물을 중화한 후 농축하여, 아세트산에틸과 같은 물과 혼화되지 않는 유기용매를 첨가하고 물로 세정한 후 목적 화합물을 함유하는 유기층을 분리하여 무수황산마그네슘 등으로 건조시킨 후, 용매를 진공 농축함으로써 수득된다.

수득된 화합물은 필요한 경우 상법, 예를 들어, 재결정, 실리카겔 크로마토그래피 등으로 정제할 수도 있다.

(제 Bc2 공정)

본 공정은 화합물 (XXX) 의 1-알릴기가 탈보호된 화합물 (XXXI) 을 제조하는 공정으로, 제 A3 공정과 동일한 조건으로 처리함으로써 달성된다.

(제 Bc3 공정)

본 공정은 주요 중간체의 하나인 트리클로로아세트이미데이트 화합물 (XXⅦ) 을 제조하는 공정으로, 제 Ba10 공정과 동일한 조건으로 처리함으로써 달성된다.

(C 공정)

(제 C1 공정)

본 공정은 중간체 (XXI), (XXⅨ) 또는 (XXⅦ) 와 중간체 (X) 의 반응에 의하여, 지질 A 구조를 갖는 화합물 (XXⅧ) 을 제조하는 공정으로, 화합물 (XXI), (XXⅨ) 또는 (XXⅦ) 와 화합물 (X) 을 불활성용매 중, 산촉매존재하에서 글리코실화시킴으로써 달성된다.

사용되는 촉매로서는 4염화주석, 크리플루오로보론/에테라이트, 염화알루미늄, 염화제2철, 트리메틸실릴트리플레이트 등의 루이스산을 들 수 있으나, 바람직하게는 트리메틸실릴트리플레이트이다.

사용되는 용매는 메틸렌클로라이드, 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소류; 디에틸에테르 등의 에테르류; 아세토니트릴 등의 니트릴류; 톨루엔, 벤젠 등의 방향족탄화수소류; N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드류 등을 들 수 있으나, 바람직하게는 할로겐화탄화수소류이고, 특히 바람직하게는 메틸렌클로라이드이다.

반응온도는 -100 내지 25 ℃ 에서 실행되는데, 바람직하게는 -78 내지 0 ℃ 이다.

반응시간은 통상 10 분 내지 10 시간으로, 바람직하게는 30 분 내지 5 시간이다.

반응종료후, 예를 들어 반응혼합물을 중화한 후, 농축하여 아세트산에틸과 같은 물과 혼화되지 않는 유기용매를 첨가하고 물로 세정한 후, 목적 화합물을 함유하는 유기층을 분리하여 무수황산마그네슘 등으로 건조시킨 후, 용매를 진공 농축함으로써 수득된다.

수득된 화합물은 필요한 경우 상법, 예를 들어 재결정, 실리카겔 크로마토그래피 등으로 정제할 수도 있다.

(제 C2 공정)

본 공정은 화합물 (XXⅧ) 의 트리클로로에톡시카르보닐기를 제외하고 아실기 R³으로 변환한 화합물 (XXXⅣ) 을 제조하는 공정으로, 불활성용매 중, 화합물 (XXⅧ) 에 탈보호제가 작용된 후, 아실화제를 처리함으로써 달성된다.

탈보호공정에 사용되는 용매는 아세트산으로, 트리클로로에톡시카르보닐기의 탈보호제는 아연이다.

반응온도는 0 내지 80 ℃ 에서 실행되나, 바람직하게는 10 내지 30 ℃ 이다.

반응시간은 1 시간 내지 24 시간으로, 바람직하게는 1 시간 내지 8 시간이다.

아실화제로서는, 화학식: R³OH 로 표시되는 카르복실산 및 화학식: (R³)₂O 로 표시되는 산무수물이 사용되고, 제 A7 공정과 동일한 조건에서 아실화를 실행할 수 있다. 식 중, R³은 상기와 동일한 의미이다.

(제 C3 공정)

본 공정은 목적 화합물 (I) 을 제조하는 공정으로, 화합물 (XXXⅣ) 의 1-보호기 및 R⁸, R⁹, R¹³및 R¹⁷중의 히드록시기의 보호기 및 인산기 중의 보호기 R¹¹을탈보호하는 공정으로, 문헌 (T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis) 에 기재된 방법에 따라, 또는 이하의 방법을 사용하여 달성된다. 또한, 화합물 (XXXⅣ) 에 여러종류의 보호기가 존재하는 경우에는 보호기에 따른 방법을 조합하여 순차적으로 실행할 수 있다.

① 보호기가 아랄킬기인 경우

본 공정은 불활성용매 중, 촉매존재하, 수소분위기하의 접촉환원에 의하여 아랄킬보호기를 제거하는 공정이다.

사용되는 촉매는 파라듐/카본, 수산화파라듐, 수산화파라듐/카본, 파라듐블랙을 들 수 있으나, 바람직하게는 수산화파라듐/카본이다.

사용되는 용매는 테트라히드로푸란, 디옥산, 에테르 등의 에테르류; 아세트산에틸과 같은 에스테르류; 메탄올, 에탄올과 같은 알코올류, 포름산, 아세트산과 같은 유기산류를 들 수 있으나, 바람직하게는 에탄올이다.

반응시간은 1 시간 내지 48 시간이고, 바람직하게는 1 시간 내지 24 시간이다.

반응종료후의 처리는 반응혼합물로부터 촉매류를 여과 분리하여 수득된 여액을 농축함으로써 목적 화합물을 수득할 수 있다. 필요하면, 재결정, 재침전 또는 실리카겔컬럼크로마토그래피 등으로 더욱 정제할 수 있다.

② 보호기가 디페닐메틸기인 경우

보호기가 디페닐메틸기인 경우에는 상기 ① 과 동일하게 수소분위기하의 접촉환원을 실행하거나, 또는 불활성용매 중, 산으로 처리함으로써 달성된다. 특히, 화합물 (XXXⅣ) 에 이중결합 혹은 삼중결합이 존재할 때에는 산에 의한 탈보호를 사용한다.

사용되는 산으로서는 통상적으로 브랜스티드산 또는 루이스산으로 사용되는 것이면 특별히 한정되지 않고, 바람직하게는 염산, 황산, 질산과 같은 무기산; 또는 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산과 같은 유기산이다.

사용되는 용매로서는 반응을 저해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않으나, 예를 들어, 헥산, 헵탄, 리그로인과 같은 지방족탄화수소류; 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 방향족탄화수소류; 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 4염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠과 같은 할로겐화탄화수소류: 아세트산에틸, 아세트산프로필, 아세트산부틸, 탄산디에틸과 같은 에스테르류; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 이소아밀알코올과 같은 알코올류: 아세톤, 메틸에틸케톤, 시클로헥산과 같은 케톤류; 물, 또는 이들의 혼합용매가 바람직하고, 더욱 바람직하게는 할로겐화탄화수소류, 에스테르류 또는 에테르류이다.

반응온도 및 반응시간은 출발물질, 용매 및 사용되는 산의 종류·농도 등에 따라 다르나, 통상적으로는 -10 내지 100 ℃ (적합하게는 -5 내지 50 ℃) 이고, 5 분 내지 48 시간 (적합하게는 30 분 내지 10 시간) 이다.

반응종료후의 처리는 통상적인 방법에 따라 반응혼합물로부터 채취된다.예를 들어, 반응혼합물을 농축하여 아세트산에틸과 같은 물과 혼화되지 않는 유기용매를 첨가하여 물로 세정한 후, 목적 화합물을 함유하는 유기층을 분리하고, 무수황산마그네슘 등으로 건조한 후, 용매를 진공 농축함으로써 수득된다.

수득된 화합물은 필요하면, 통상적인 방법, 예를 들어, 재결정, 또는 실리카겔컬럼크로마토그래피 등으로 더욱 정제할 수 있다.

③ 인산기 중의 보호기 R¹¹이 페닐기인 경우

인산기중의 보호기 R¹¹이 페닐기인 경우에는 불활성용매 중, 촉매존재하, 접촉환원함으로써 탈보호할 수 있다.

사용되는 촉매는 바람직하게는 산화백금이다.

사용되는 용매는 테트라히드로푸란, 디옥산, 에테르 등의 에테르류; 아세트산에틸과 같은 에스테르류; 메탄올, 에탄올과 같은 알코올류; 포름산, 아세트산과 같은 유기산류를 들 수 있으나, 바람직하게는 테트라히드로푸란이다.

반응종료후의 처리는 반응혼합물로부터 촉매류를 여과 분리하여, 수득된 여액을 농축함으로써 목적 화합물을 수득할 수 있다. 필요하면, 재결정, 재침전 또는 실리카겔컬럼크로마토그래피 등에 의하여 더욱 정제할 수 있다.

본 발명인 화합물 (I) 의 에스테르는 에스테르를 형성하는 기에 의하여, 통상적인 방법에 의하여 제조할 수 있다. 필요에 따라 히드록시기의 보호, 탈보호를 에스테르화의 전후에서 실행한다.

예를 들면, (1) 원하는 에스테르를 형성하는 기에 대응하는 알킬할라이드를 사용하는 방법, (2) 원하는 에스테를 형성하는 기에 대응하는 알코올을 사용하는 방법 등을 들 수 있다.

(1) 의 방법에 있어서, 사용되는 용매로서는 반응응 저해하지 않고, 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않으나, 바람직하게는 헥산, 헵탄과 같은 지방족탄화수소류; 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 방향족탄화수소류; 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 4염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠과 같은 할로겐화탄화수소류: 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류; 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 이소포론, 시클로헥산과 같은 케톤류; 아세토니트릴, 이소부틸로니트릴과 같은 니트릴류; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, N-메틸피롤리디논, 헥사메틸포스포로트리아미드와 같은 아미드류를 들 수 있다.

(1) 의 방법에서는, 통상적으로 염기촉매를 사용하고 그 염기촉매로서는 통상적인 반응에 있어서 염기로 사용되는 것이면 특별히 한정되지 않으나, 바람직하게는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산리튬과 같은 알칼리금속탄산염류; 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산수소리튬과 같은 알칼리금속탄산수소염류; 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨과 같은 알칼리금속수소화물류; 수산화나트륨, 수산화칼륨,수산화바륨, 수산화리튬과 같은 알칼리금속수산화물류; 불화나트륨, 불화칼륨과 같은 알칼리금속불화물류 등의 무기염기류; 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨메톡시드, 칼륨에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 리튬메톡시드와 같은 알칼리금속알콕시드류; 메틸메르캅탄나트륨, 에틸메르캅탄나트륨과 같은 메르캅탄알칼리금속류: N-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디시클로헥실아민, N-메틸피페리딘, 피리딘, 4-피롤리디노피리딘, 피콜린, 4-(N,N-디메틸아민)피리딘, 2,6-디(tert-부틸)-4-메틸피리딘, 퀴놀린, N,N-디메틸아닐린, N,N'-디에틸아닐린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데쓰-7-엔(DBU) 과 같은 유기염기류 또는 부틸리튬, 리튬디이소프로필아미드, 리튬비스(트리메틸실릴)아미드와 같은 유기금속염기류를 들 수 있다.

(1) 의 방법에 있어서는, 통상적으로 -20 ℃ 내지 120 ℃ (바람직하게는 0 내지 80 ℃) 이고 0.5 내지 10 시간 반응한다.

(2) 의 방법에 있어서는 통상적으로 축합제를 사용하고, 그「축합제」로서는,

(a) 디에틸포스포릴시아니드, 디페닐포스포릴아지드, 시아노인산디에틸과 같은 인산에스테르류와 하기염기의 조합;

(b) 1,3-디시클로헥실카르보디이미드, 1,3-디이소프로필카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 등의 카르보디이미드류; 상기 카르보디이미드류와 하기 염기의 조합; 상기 카르보디이미드류와 N-히드록시숙신이미드, 1-히드록시벤조트리아졸, N-히드록시-5-노르보르넨-2,3-디카르복시이미드와 같은 N-히드록시류의 조합;

(c) 2,2'-디피리딜 디술파이드, 2,2'-디벤조티아졸릴디술파이드와 같은 디술파이드류와 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀과 같은 포스핀류의 조합;

(d) N,N'-디숙신이미딜카보네이트, 디-2-피리딜 카보네이트, S,S'-비스(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)디티오카보네이트와 같은 카보네이트류;

(e) N,N'-비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스피닉클로라이드와 같은 포스피닉클로라이드류;

(f) N,N'-디숙신이미딜옥살레이트, N,N'-디프탈이미드옥살레이트, N,N'-비스(5-노르보르넨-2,3-디카르복시이미딜)옥살레이트, 1,1'-비스(벤조트리아졸릴)옥살레이트, 1,1'-비스(6-클로로벤조트리아졸릴)옥살레이트, 1,1'-비스(6-트리플루오로메틸벤조트리아졸릴)옥살레이트와 같은 옥살레이트류;

(g) 상기 포스핀류와 아조디카르복실산디에틸, 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘과 같은 아조디카르복실산에스테르 또는 아조디카르복시아미드류의 조합: 상기 포스핀류와 하기 염기의 조합;

(h) N-에틸-5-페닐이소옥사졸륨-3'-술포네이트와 같은 N-저급알킬-5-아릴이소옥사졸륨-3'-술포네이트류;

(i) 디-2-피리딜디셀레니드와 같은 디헤테로아릴디셀레니드류;

(j) p-니트로벤젠술포닐트리아졸리드와 같은 아릴술포닐트리아졸리드류;

(k) 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드와 같은 2-할로-1-저급알킬피리디늄 할라이드류;

(l) 1,1'-옥살릴디이미다졸, N,N'-카르보닐디이미다졸과 같은 아미다졸류;

(m) 3-에틸-2-클로로-벤조티아졸륨 플루오로보레이트와 같은 3-저급알킬-2-할로겐-벤조티아졸륨 플루오로보레이트류

(n) 3-메틸-벤조티아졸-2-셀론과 같은 3-저급알킬-벤조티아졸-2-셀론류;

(o) 페닐디클로로포스페이트, 폴리포스페이트에스테르와 같은 포스페이트류;

(p) 클로로술포닐이소시아네이트와 같은 할로게노술포닐이소시아네이트류;

(q) 트리메틸실릴클로라이드, 트리에틸실릴클로라이드와 같은 할로게노실란류;

(r) 메탄술포닐클로라이드와 같은 저급알칸술포닐할라이드와 하기 염기의 조합;

(s) N,N,N',N'-테트라메틸클로로포름아미듐클로라이드와 같은 N,N,N',N'-테트라저급알킬할로게노포름아미듐클로라이드류를 들 수 있으나, 바람직하게는 카르보디이미드류, 및 포스핀류와 아조디카르복실산에스테르 또는 아조디카르복시아미드류의 조합이다.

(2) 의 방법에 있어서, 사용되는 용매로는 반응을 저해하지 않고, 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 헥산, 헵탄과 같은 지방족 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류; 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 4염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류; 포름산에틸, 아세트산에틸, 아세트산프로필, 아세트산부틸, 탄산디에틸과 같은 에스테르류; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류; 아세토니트릴, 이소부티로니트릴과 같은 니트릴류; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, N-메틸피롤리디논, 헥사메틸포스포로트리아미드와 같은 아미드류를 들 수 있다.

(2) 의 방법에서는 염기촉매를 사용할 수도 있고, 그 염기촉매로는 통상의 반응에서 염기로서 사용되는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 N-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디시클로헥실아민, N-메틸피페리딘, 피리딘, 4-피롤리디노피리딘, 피콜린, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 2,6-디(tert-부틸)-4-메틸피리딘, 퀴놀린, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린과 같은 유기염기류를 들 수 있다.

그리고, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 4-피롤리디노피리딘은 다른 염기와 조합하여 촉매량을 사용할 수도 있고, 또한 반응을 효과적으로 수행하기 위해 분자체 (molecular sieve) 와 같은 탈수제, 벤질트리에틸암모늄클로라이드, 테트라부틸암모늄클로라이드와 같은 제 4 급 암모늄염류, 디벤조-18-크라운-6 과 같은 크라운에테르류, 3,4-디히드로-2H-피리드[1,2-a]피리미딘-2-온과 같은 산보충제 등을 첨가할 수도 있다.

반응온도는 -20 ℃ 내지 80 ℃ 에서 이루어지나, 바람직하게는 0 ℃ 내지 실온이다.

반응시간은 주로 반응온도, 원료화합물, 반응시약 또는 사용되는 용매의 종류에 따라 다르나, 통상 10 분간 내지 3 일간이며, 바람직하게는 30 분간 내지 1 일간이다.

특히 에스테르를 형성하는 기가 저급알킬기인 경우에는 용매중 (반응을 저해하지 않고, 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 시약과 동일한 알코올; 헥산, 헵탄과 같은 지방족탄화수소류; 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 방향족탄화수소류; 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 4염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류; 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 이소포론, 시클로헥사논과 같은 케톤류; 아세토니트릴, 이소부티로니트릴과 같은 니트릴류; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, N-메틸피롤리디논, 헥사메틸포스포로트리아미드와 같은 아미드류를 들 수 있고, 바람직하게는 시약과 동일한 알코올이다.), 산촉매의 존재하 (통상의 반응에서 산촉매로서 사용되는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 염화수소, 브롬화수소산, 황산, 과염소산, 인산과 같은 무기산 또는 아세트산, 포름산, 옥살산, 메탄술폰산, 파라톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산, 트리플루오로메탄술폰산과 같은 유기산 등의 브렌스테드산 또는 보론트리클로라이드, 보론트리플루오리드, 보론트리브로마이드와 같은 루이스산 또는 산성 이온 교환수지를 들 수 있다.), 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올과 같은 대응하는 알코올과, 0 ℃ 내지100 ℃ (바람직하게는 20 ℃ 내지 60 ℃) 에서 1 시간 내지 24 시간 반응시키는 방법이다.

반응종료후, 본 반응의 화합물 (I) 은 상법에 따라 반응혼합물로부터 채취된다. 예를 들어 반응혼합물을 적절히 중화시키고, 또한 불용물이 존재하는 경우에는 여과에 의하여 제거한 후, 물과 아세트산에틸과 같은 혼화하지 않는 유기용매를 첨가하고, 수세정후, 목적 화합물을 포함하는 유기층을 분리하고, 무수황산마그네슘 등으로 건조시킨 후, 용매를 진공 농축함으로써 수득된다.

수득된 목적 화합물을 필요하다면 상법, 예를 들어 재결정, 재침전, 또는 통상적으로 유기화합물의 분리정제에 관용되고 있는 방법, 예를 들어 실리카겔, 알루미나, 마그네슘-실리카겔계의 플로리딜과 같은 담체를 사용한 흡착칼럼 크로마토그래피법; 세파덱스 LH-20 (팔마시아사 제조), 암바라이트 XAD-11 (롬·앤드·하스사 제조), 다이아이온 HP-20 (미쯔비시가세이사 제조) 과 같은 담체를 사용한 분배 칼럼 크로마토그래피 등의 합성흡착제를 사용하는 방법, 또는 실리카겔 또는 알킬화실리카겔에 의한 순상·역상 칼럼 크로마토그래피법 (바람직하게는 고속 액체 크로마토그래피이다.) 을 적절히 조합하여 적절한 용리제로 용출함으로써 분리, 정제할 수 있다.

본 발명의 화합물 (I) 의 투여형태로는, 예를 들어 정제, 캡슐제, 과립제, 산제 또는 시럽제 등에 의한 경구투여 또는 주사제나 좌제 등에 의한 비경구투여를 들 수 있다. 이들 제제는 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 안정제, 교미교취제 등의 첨가제를 사용하여 주지의 방법으로 제조된다.

그 사용량은 증상, 연령 등에 따라 다르나, 마크로파지 활성 작용을 갖는 경우에는 1 일 0.01 내지 50 ㎎/㎏ 체중을 통상 성인에 대해 1 일 1 회 또는 수회로 나누어 투여할 수 있다. 또한 마크로파지 활성 억제작용으로 사용하는 경우에는 1 일 0.01 내지 10 ㎎/㎏ 체중을 통상 성인에 대해 1 일 1 회 또는 수회로 나누어 투여할 수 있다.

이하, 실시예, 참고예 및 시험예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.

(실시예 1)

2,6-안히드로-7-O-[2-아세트아미드-2-데옥시-4-O-포스포노-3-O-{(R)-3-테트라데카노일옥시테트라데실}-β-D-글루코피라노실]-3-{(R)-3-히드록시테트라데칸아미드}-4-O-{(R)-3-히드록시테트라데실}-3-데옥시-D-글리세로-D-이도-헵톤산(예시화합물 57)

참고예 24 의 화합물 3.5 ㎎ (0.00233 m㏖) 의 테트라히드로푸란 (1 ㎖) 용액에 산화 백금 3.1 ㎎ 을 첨가하여 수소분위기하에 실온에서 18 시간 격렬하게 교반하였다. 이 용액을 세라이트 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 수득된 잔사를 클로로포름 4 ㎖, 메탄올 4 ㎖, 0.1 M 염산수용액 3.2 ㎖ 에 녹이고, 나아가 클로로포름 4 ㎖, 0.1 M 염산수용액 4 ㎖ 를 첨가하여 세정하고, 혼입하는 실리카겔을 제거하였다. 클로로포름층을 취하고, 감압하 용매를 진공 농축하여 3.0㎎ (수율: 95 %) 의 목적 화합물을 수득하였다.

(실시예 2)

2,6-안히드로-7-O-[2-아세트아미드-2-데옥시-6-O-메틸-4-O-포스포노-3-O-{(R)-3-테트라데카노일옥시테트라데실}-β-D-글루코피라노실]-3-{(R)-3-히드록시테트라데칸아미드}-4-O-{(R)-3-히드록시테트라데실}-3-데옥시-D-글리세로-D-이도-헵톤산(예시화합물 13)

참고예 35 의 화합물 40.8 ㎎ (0.0269 m㏖) 에 대해 실시예 1 과 동일한 조작을 실시함으로써 35.4 ㎎ (수율: 96 %) 의 목적 화합물을 수득하였다.

(실시예 3)

2,6-안히드로-7-O-[2-아세트아미드-2,6-디데옥시-6-플루오로-4-O-포스포노-3-O-{(R)-3-테트라데카노일옥시테트라데실}-β-D-글루코피라노실]-3-{(R)-3-히드록시테트라데칸아미드}-4-O-{(R)-3-히드록시테트라데실}-3-데옥시-D-글리세로-D-이도-헵톤산(예시화합물 150)

참고예 41 의 화합물 45.3 ㎎ (0.0301 m㏖) 에 대해 실시예 1 과 동일한 조작을 실시함으로써 백색 고체로서 40.1 ㎎ (수율: 98 %) 의 목적 화합물을 수득하였다.

(실시예 4)

2,6-안히드로-7-O-[2-아세트아미드-2-데옥시-3-O-{(R)-3-도데실옥시테트라데실}-4-O-포스포노-β-D-글루코피라노실]-3-{(R)-3-히드록시테트라데칸아미드}-4-O-{(R)-3-히드록시테트라데실}-3-데옥시-D-글리세로-D-이도-헵톤산(예시화합물 327)

참고예 61 의 화합물 56.4 ㎎ (0.0386 m㏖) 의 테트라히드로푸란 (3 ㎖) 용액에 산화 백금 55.6 ㎎ 을 첨가하여 수소분위기하에 실온에서 5 시간 교반하였다. 반응액을 여과하고, 감압하에서 농축하여 수득된 잔사에, 클로로포름 5 ㎖, 메탄올 10 ㎖, 0.1 N 염산수용액 4 ㎖ 를 첨가하여 용해하고, 추가로 클로로포름 5 ㎖, 0.1 N 염산수용액 5 ㎖ 를 첨가하여 세정하였다. 클로로포름층을 취해 감압하 용매를 진공 농축하여, 백색 고체로서 목적 화합물 (48.3 ㎎, 수율: 96 %) 을 수득하였다.

(실시예 5)

2,6-안히드로-7-O-[2-아세트아미드-2-데옥시-3-O-｛(R)-3-도데실옥시테트라데실｝-6-O-메틸-4-O-포스포노-β-D-글루코피라노실]-3-｛(R)-3-히드록시테트라데칸아미드｝-4-O-｛(R)-3-히드록시테트라데실｝-3-데옥시-D-글리세로-D-이도-헵톤산(예시화합물 287)

참고예 62 의 화합물 95.4 ㎎ (0.0646 m㏖) 에 대하여 실시예 4 와 동일한조작을 행함으로써 백색 고체로서 목적 화합물 (85.4 ㎎, 정량적) 을 수득하였다.

(실시예 6)

2,6-안히드로-7-O-[2-아세트아미드-2,6-디데옥시-3-O-｛(R)-3-도데실옥시테트라데실｝-6-플루오로-4-O-포스포노-β-D-글루코피라노실]-3-｛(R)-3-히드록시테트라데칸아미드｝-4-O-｛(R)-3-히드록시테트라데실｝-3-데옥시-D-글리세로-D-이도-헵톤산(예시화합물 391)

참고예 63 의 화합물 46.5 ㎎ (0.0318 m㏖) 에 대하여 실시예 4 와 동일한 조작을 행함으로써 백색 고체로서 목적 화합물 (39.3 ㎎, 수율: 94 %) 을 수득하였다.

(참고예 1)

알릴 2-아지도-2-데옥시-4,6-O-이소프로필리덴-β-D-글루코피라노시드

원료인 알릴2-아미노-2-데옥시4,6-O-이소프로필리덴-β-D-글루코피라노시드 6.35 g (24.5 m㏖) 의 메탄올 (120 ㎖) 용액에 4-디메틸아미노피리딘 3.07 g (25.1 m㏖) 과 트리플루오로메탄술포닐아지드의 0.4 N 염화메틸렌 용액 120 ㎖ (48 m㏖) 를 첨가하고, 실온에서 18 시간 교반하였다. 이 용액을 감압하에서 농축하고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 시클로헥산-아세트산에틸 (3:2) 로 용출하여, 융점 67 ℃ 를 나타내는 백색 고체로서 6.33 g (수율: 91 %) 의 목적 화합물을 수득하였다.

(참고예 2)

알릴 2-아지도-3-O-｛(R)-3-벤질옥시테트라데실｝-2-데옥시-4,6-O-이소프로필리덴-β-D-글루코피라노시드

참고예 1 의 아지드 화합물 4.52 g (15.8 m㏖) 의 디메틸포름아미드 (60 ㎖) 용액에 0 ℃ 에서 수소화나트륨 963 ㎎ (55 % 유성, < 22.0 m㏖) 을 첨가하여 동온에서 15 분간 교반하였다. 이 용액에 (R)-3-벤질옥시-1-메탄술포닐옥시테트라데칸 5.74 g (14.4 m㏖) 을 첨가하여 실온에서 20 시간 교반하였다. 그 후, 물을 첨가하여 반응을 멈추고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화식염수로 세정하고 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 감압하 진공 농축하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 시클로헥산-아세트산에틸 (4:1) 로 용출하여, 6.23 g (수율: 74 %) 의 목적 화합물을 수득하였다.

(참고예 3)

2-아지도-3-O-(R)-3-벤질옥시테트라데실｝-2-데옥시-4,6-O-이소프로필리덴-D-글루코피라노스

참고예 2 의 1-알릴 화합물 6.15 g (10.5 m㏖) 의 테트라히드로푸란 (120 ㎖) 용액에 (1,5-시클로옥타디엔)비스-(메틸디페닐포스핀)-이리듐 헥사플루오로포스페이트 450 ㎎ 을 첨가하고, 수소치환하여 적색용액이 투명해진 후, 질소치환하여 실온에서 3 시간 교반하였다. 그 후, 물 45 ㎖, 피리딘 4.5 ㎖, 요오드 2.3 g 을 첨가하여 실온에서 교반하였다. 12 시간후, 이 용액을 감압하에서 농축하고, 아세트산에틸로 희석하고, 10 % 티오황산나트륨 수용액, 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수로 순차적으로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하 진공 농축하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 시클로헥산-아세트산에틸 (3:1) 로 용출하여, 3.71 g (수율: 65 %, α,β체 혼합물, α:β=1: 1) 의 목적 화합물을 수득하였다.

(참고예 4)

2,2,2-트리클로로에틸이미드일 2-아지도-3-O-｛(R)-3-벤질옥시테트라데실｝-2-데옥시-4,6-O-이소프로필리덴-α-D-글루코피라노시드

참고예 3 의 화합물 3.66 g (6.70 m㏖) 과 트리클로로아세토니트릴 6.8 ㎖ (67.8 m㏖) 의 염화메틸렌 (20 ㎖) 용액에 1,8-디아자비시클로[5,4,0]-7-운데센 104 ㎎ (0.683 m㏖) 을 0 ℃ 에서 첨가하여 2 시간 교반하였다. 포화염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 멈추고, 아세트산에틸로 희석하여 물, 포화식염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하 용매를 진공 농축하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 시클로헥산-아세트산에틸 (4:1) 로 용출하여,4.08 g (수율: 88 %) 의 목적 화합물을 수득하였다.

(참고예 5)

2,6-안히드로-3-아지도-4-O-｛(R)-3-벤질옥시테트라데실｝-3-데옥시-5,7-O-이소프로필리덴-D-글리세로-D-이도-헵토노니트릴

참고예 4 의 화합물 4.05 g (5.85 m㏖) 에 충분히 건조시킨 분자체 실릴시아니드 1.2 ㎖ (9.0 m㏖) 를 첨가하여 염화메틸렌 30 ㎖ 의 현탁액으로 하였다. 이 현탁액을 질소치환하에서 실온에서 2 시간 교반하고, 반응계내의 수분을 제거한 후에 트리메틸실릴트리플레이트 40 ㎎ 을 첨가하여 실온에서 2 시간 교반하였다. 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 멈추고, 여과하고, 아세트산에틸로 희석하여 물, 포화식염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 진공 농축하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 시클로헥산-아세트산에틸 (4:1) 로 용출하여, 3.04 g (수율: 93 %) 으로 목적 화합물을 수득하였다.

(참고예 6)

3-아미노-2,6-안히드로-4-O-｛(R)-3-벤질옥시테트라데실｝-3-데옥시-5,7-O-이소프로필리덴-D-글리세로-D-이도-헵토노니트릴

참고예 5 의 화합물 3.02 g (5.42 m㏖) 의 테트라히드로푸란 (30 ㎖) 용액에 0 ℃ 에서 트리페닐포스핀 1.49 g (5.68 m㏖) 을 첨가하여 동온에서 1 시간 교반한 후, 28 % 암모니아수 15 ㎖ 를 첨가하여 60 ℃ 에서 20 시간 교반하였다. 이 용액을 아세트산에틸로 희석하고, 물, 포화식염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 진공 농축하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 시클로헥산-아세트산에틸 (9: 1, 3: 2) 로 용출하여, 2.03 g (수율: 71 %)의 목적 화합물을 수득하였다.

(참고예 7)

2,6-안히드로-3-｛(R)-3-벤질옥시테트라데칸아미드｝-4-O-｛(R)-3-벤질옥시테트라데실｝-3-데옥시-5,7-O-이소프로필리덴-D-글리세로-D-이도-헵토노니트릴

참고예 6 의 화합물 1.96 g (3.71 m㏖) 의 염화메틸렌 (30 ㎖) 용액에 디시클로헥실카르보디이미드 963 ㎎ (4.67 m㏖), 4-디메틸아미노피리딘 574 ㎎ (4.70 m㏖), (R)-3-벤질옥시테트라데칸산 1.50 g (4.48 m㏖) 을 첨가하여 실온에서 18 시간 교반하였다. 반응중에 생성된 우레아를 여과분리후, 이 용액을 감압 농축하고, 아세트산에틸로 희석하여 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 진공 농축하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 시클로헥산-아세트산에틸 (4:1) 로 용출하여, 2.79 g (수율: 89 %) 의 목적 화합물을 수득하였다.

(참고예 8)

디페닐메틸 2,6-안히드로-3-｛(R)-3-벤질옥시테트라데칸아미드｝-4-O-｛(R)-3-벤질옥시테트라데실｝-3-데옥시-D-글리세로-D-이도-헵토네이트

참고예 7 의 화합물 2.70 g (3.19 m㏖) 에 4 몰 염산-디옥산 15 ㎖, 물 3 ㎖ 를 첨가하여 80 ℃ 에서 72 시간 교반한 후, 이 용액을 감압하에서 농축하여 충분히 건조시켰다. 수득된 잔사를 디메틸포름아미드 15 ㎖ 에 용해하고, 디페닐디아조메탄 1.87 g (9.63 m㏖) 을 첨가하여 60 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 멈추고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 진공 농축하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 시클로헥산-아세트산에틸 (1:1) 로 용출하여, 1.35 g (수율: 43 %) 의 목적 화합물을 수득하였다.

(참고예 9)

2-(4-메톡시페닐)-4-(R)-운데실-[1,3]디옥산

(R)-1,3-디히드록시테트라데칸 1.85 g (8.0 m㏖) 의 디메틸포름아미드 (20 ㎖) 용액에 p-톨루엔술폰산 152 ㎎ (0.80 m㏖) 과, 4-메톡시-벤즈알데히드디메틸아세탈 2.9 g (16.0 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 이 용액을 감압 농축하고, 아세트산에틸로 희석하여 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 진공 농축하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 시클로헥산-아세트산에틸 (9: 1) 로 용출하여, 2.78 g (수율: 99 %) 의 목적 화합물을 수득하였다.

(참고예 10)

(R)-3-(4-메톡시벤질옥시)-1-히드록시테트라데칸

참고예 9 의 화합물 2.71 g (7.80 m㏖) 의 염화메틸렌 (25 ㎖) 용액에 1.0 M 수소화이소부틸알루미늄의 염화메틸렌 용액 24 ㎖ (24.0 m㏖) 을 첨가하고, 질소치환하에서 -78 ℃ 로 교반하였다. 2 시간후, 포화염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 멈추고, 타르타르산칼륨나트륨 수용액을 첨가하여 실온에서 30 분간 교반하였다. 유기층을 취해 물, 포화식염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 진공 농축하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래프로 정제하고, 시클로헥산-아세트산에틸 (7:3) 로 용출하여, 2.54 g (수율: 93 %) 의 목적 화합물을 수득하였다.

(참고예 11)

(R)-3-(4-메톡시벤질옥시)-1-메탄술포닐옥시테트라데칸

참고예 1O 의 화합물 2.50 g (7.10 m㏖) 의 염화메틸렌 (20 ㎖) 용액에 0 ℃ 에서 트리에틸아민 1.5 ㎖ (10.7 m㏖), 메탄술포닐클로라이드 1.22 g (10.7 m㏖) 를 가하고 1 시간 교반하였다. 이 용액을 감압하에서 농축하여 아세트산에틸로 희석하고, 물, 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수로 세정하여 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 진공 농축하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래프로 정제하고, 시클로헥산-아세트산에틸 (7:3) 로 용출하여, 3.02 g (수율: 99 %)의 목적 화합물을 수득하였다.

(참고예 12)

알릴 2-데옥시-4, 6-O-이소프로필리덴-3-O-{(R)-3-(4-메톡시벤질옥시)테트라데실}-2-트리플루오로아세트아미드-α-글루코피라노시드

원료인 알릴 2-데옥시-4, 6-O-이소프로필리덴-2-트리플루오로아세트아미드--α-D-글루코피라노시드 1.28 g (3.60 m㏖) 의 디메틸포름아미드 (15 ㎖) 용액에, 0 ℃ 에서 수소화나트륨 (55 % 유성, 205 ㎎) 을 가하여 15 분간 교반한 후, 참고예 11 의 (R)-3-(4-메톡시벤질옥시)-1-메탄술포닐옥시테트라데칸 1.29 g (3.00 m㏖) 을 가하여 실온에서 18 시간 교반하였다. 물을 가하여 반응을 정지하고 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 물, 포화식염수로 세정하여 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 진공 농축하여 실리카겔 크로마토그래프로 정제하고, 시클로헥산-아세트산에틸 (3:1) 로 용출하여, 1.74 g (수율: 84 %) 의 목적화합물을 수득하였다.

(참고예 13)

알릴 2-아미노-2-데옥시-4, 6-O-이소프로필리덴-3-O-{(R)-3-(4-메톡시벤질옥시)테트라데실}-α-D-글루코피라노시드

참고예 12 의 화합물 1.45 g (2.11 m㏖) 을 에탄올 10 ㎖, 1N 수산화 나트륨 수용액 10 ㎖ 에 용해하여 60 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 이 용액을 감압하에서 농축하여 아세트산에틸로 희석하고, 물, 포화식염수로 세정하여 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 진공 농축하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래프로 정제하고, 시클로헥산-아세트산에틸 (2: 3) 로 용출하여, 1.23 g (수율: 99 %)의 목적 화합물을 수득하였다.

(참고예 14)

알릴 2-데옥시-4, 6-O-이소프로필리덴-3-O-{(R)-3-(4-메톡시벤질옥시)테트라데실}-2-(2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐아미노)-α-D-글루코피라노시드

참고예 13 의 화합물 1.20 g (2.03 m㏖) 의 염화메틸렌 (8 ㎖) 용액에, 포화탄산수소나트륨 수용액 8 ㎖, 클로로포름산 2,2,2-트리클로로에틸 534 ㎎ (2.52 m㏖) 을 가하여 실온에서 30 분간 교반하였다. 이 용액을 아세트산에틸로 희석하여 물, 포화식염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 진공 농축하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래프로 정제하고, 시클로헥산-아세트산에틸 (4:1) 로 용출하여, 1.47 g (수율: 94 %) 의 목적 화합물을 수득하였다.

(참고예 15)

알릴 2-데옥시3-O-{(R)-3-(4-메톡시벤질옥시)테트라데실}-2-(2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐아미노)-α-D-글루코피라노시드

참고예 14 의 화합물 885 ㎎ (1.15 m㏖) 을 80 % 아세트산 수용액에 용해하고 60 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 이 용액을 감압하에서 농축하고 아세트산에틸로 희석하여, 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수로 세정하여 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 진공 농축하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래프로 정제하고, 시클로헥산-아세트산에틸 (2: 3) 로 용출하여, 696 ㎎ (83 %) 의목적 화합물을 수득하였다.

(참고예 16)

알릴 6-O-벤질옥시카르보닐-2-데옥시-3-O-{(R)-3-(4-메톡시벤질옥시)테트라데실}-2-(2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐아미노)-α-D-글루코피라노시드

참고예 15 의 화합물 366 ㎎ (0.503 m㏖) 의 염화메틸렌 (5 ㎖) 용액에 0 ℃ 에서 피리딘 60.4 ㎎ (0.764 m㏖), 벤질옥시카르보닐클로라이드 90 ㎕ (0.630 m㏖) 을 가하여 같은 온도로 30 분간 교반한 후, 실온에서 다시 2 시간 교반하였다. 이 용액을 아세트산에틸로 희석하여 1 N 염화암모늄 수용액, 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수로 세정하여 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 진공 농축하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래프로 정제하고, 시클로헥산-아세트산에틸 (3:1) 로 용출하여, 419 ㎎ (수율: 97 %) 의 목적 화합물을 수득하였다.

(참고예 17)

알릴 6-O-벤질옥시카르보닐-2-데옥시4-O-디페닐포스포노-3-O-{(R)-3-(4-메톡시벤질옥시)테트라데실}-2-(2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐아미노)-α-D-글루코피라노시드

참고예 16 의 화합물 390 ㎎ (0.453 m㏖) 의 염화메틸렌 (3 ㎖) 용액에 4-디메틸아미노피리딘 83.7 ㎎ (0.679 m㏖) 과 디페닐포스피노일클로라이드 140 ㎕ (0.675 m㏖) 을 가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 이 용액을 아세트산에틸로 희석하고 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수로 세정하여 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 진공 농축하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래프로 정제하고, 시클로헥산-아세트산에틸 (3:1) 로 용출하여, 467 ㎎ (수율: 94 %)의 목적 화합물을 수득하였다.

(참고예 18)

알릴 6-O-벤질옥시카르보닐-2-데옥시4-O-디페닐포스포노-3-O-{(R)-3-하이드록시테트라데실}-2-(2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐아미노)-α-D-글루코피라노시드

참고예 17 의 화합물 338 ㎎ (0.309 m㏖) 의 염화메틸렌 (3 ㎖) 용액에 물 0.3 ㎖, 2, 3-디클로로-5, 6-디시아노-1,4-벤조퀴논 84.6 ㎎ (0.373 m㏖) 을 가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 이 용액을 아세트산에틸로 희석하고 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수로 세정하여 황산마그네슘으로 건조시켰다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 시클로헥산-아세트산에틸 (7:3) 로 용출하여, 283 ㎎ (수율: 94 %) 의 목적 화합물을 수득하였다.

(참고예 19)

알릴 6-O-벤질옥시카르보닐-2-데옥시-4-O-디페닐포스포노-3-O-{(R)-3-테트라데카노일옥시테트라데실}-2-(2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐아미노)-α-D-글루코피라노시드

참고예 18 의 화합물 271 ㎎ (0.278 m㏖) 의 테트라히드로푸란 (3 ㎖) 용액에 트리에틸아민 60 ㎕ (0.427 m㏖), 4-디메틸아미노피리딘 51.3 ㎎ (0.420 m㏖), 미리스틴산클로라이드 0.12 ㎖ (0.438 m㏖) 을 가하여 실온에서 18 시간 교반하였다. 이 용액을 아세트산에틸로 희석하고 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수로 세정하여 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 진공 농축하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래프로 정제하고, 시클로헥산-아세트산에틸 (4:1) 로용출하여, 305 ㎎ (수율: 93 %) 의 목적 화합물을 수득하였다.

(참고예 20)

6-O-벤질옥시카르보닐-2-데옥시4-O-디페닐포스포노-3-O-{(R)-3-테트라데카노일옥시테트라데실}-2-(2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐아미노)-α-D-글루코피라노스

참고예 19 의 화합물 136 ㎎ (0.114 m㏖) 의 테트라히드로푸란 (3 ㎖) 용액에 (1, 5-시클로옥타디엔)비스-(메틸디페닐포스핀)-이리듐헥사플루오로포스페이트 3.6 ㎎ 을 가하고 수소치환하여 적색 용액이 투명해진 후, 질소치환하여 실온에서 2 시간 교반하였다. 그 후, 물 0.3 ㎖, 피리딘 15 ㎎, 요드 22 ㎎ 을 가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 이 용액을 아세트산에틸로 희석하여 10 % 티오황산나트륨 수용액, 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수로 순서대로 세정하여 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 진공 농축하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래프로 정제하고, 시클로헥산-아세트산에틸 (7:3) 로 용출하여, 106㎎ (수율: 81 %) 의 목적 화합물을 수득하였다.

(참고예 21)

2,2,2-트리클로로에틸이미드일 6-O-벤질옥시카르보닐-2-데옥시-4-O-디페닐포스포노-3-O-{(R)-3-테트라데카노일옥시테트라데실}-2-(2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐아미노)-α-D-글루코피라노스

참고예 20 의 6-벤질옥시-2-트리클로로에톡시카르보닐아미노글루코스 화합물 83.1 ㎎ (0.0726 m㏖) 의 염화메틸렌 (2 ㎖) 용액에, 트리클로로아세토니트릴 80 ㎕ (0.798 m㏖) 을 가하고, 0 ℃ 에서 1, 8-디아자비시클로[5, 4, 0]-7-운데센 5 ㎎ (DBU, 0.0329 m㏖) 를 가하여 교반하였다. 0 ℃ 에서 1 시간 교반한 후 쇼트 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (시클로헥산-아세트산에틸 3: 1) 로 신속하게 과잉 DBU 를 제거하여 목적 화합물을 수득하였다. 이 화합물은 정제하지 않고 사용하였다.

(참고예 22)

디페닐메틸 2,6-안히드로-7-O-[6-O-벤질옥시카르보닐-2-데옥시-4-O-디페닐포스포노-3-O-{(R)-3-테트라데카노일옥시테트라데실}-2-(2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐아미노)-β-D-글루코피라노실]-3-{(R)-3-벤질옥시테트라데칸아미드}-4-O-{(R)-3-벤질옥시테트라데실}-3-데옥시-D-글리세로-D-이도-헵토네이트

참고예 21 의 화합물 54.8 ㎎ 의 염화메틸렌 (3 ㎖) 용액에 충분히 건조시킨 분자체 (4A) 와 참고예 8 의 디올 화합물 35.0 ㎎ (0.0353 m㏖) 을 가하여 -78 ℃ 에서 교반하였다. 이 현탁액에 트리메틸실릴트리플루오로메탄술포네이트 5 ㎕ (0.0276 m㏖) 을 가하여 교반하고, 2 시간후에 포화탄산수소나트륨 수용액을 가하여 반응을 정지시켰다. 이 용액을 아세트산에틸로 희석하고 물, 포화식염수로 세정하여 황산마그네슘으로 건조시켰다.

용매를 감압하에서 진공 농축하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래프로 정제하고, 시클로헥산-아세트산에틸 (7:3) 로 용출하여, 65.1 ㎎ (수율: 87 %) 의 목적 화합물을 수득하였다.

(참조예 23)

디페닐메틸 2,6-안히드로-7-O-[2-아세트아미드-6-O-벤질옥시카르보닐-2-데옥시-4-O-디페닐포스포노-3-O-{(R)-3-테트라데실옥시테트라데실}-β-D-글루코피라노실]-3-{(R)-3-벤질옥시테트라데칸아미드}-4-O-{(R)-3-벤질옥시테트라데실}-3-데옥시-D-글리세로-D-이도-헵토네이트

참고예 22 의 화합물 60. 8 mg (0.0287 m㏖) 의 아세트산 (2 ㎖) 용액에 아연분말 40.2 mg 을 첨가하여 실온에서 24 시간 교반하였다. 이 용액을 셀라이트 여과하여 감압하에서 농축하고, 수득된 잔사를 아세트산에틸로 희석하여 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 진공 농축하고, 추가로 테트라히드로푸란 0.4 ㎖ - 물 0.8 ㎖ 에 용해시켜 피리딘 10 ㎕, 무수아세트산 10 ㎕ 을 첨가하여 실온에서 4 시간 교반하였다. 이 용액을 아세트산에틸로 희석하여 물, 포화식염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조시켰다.

용매를 감압하에서 진공 농축하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 시클로헥산-아세트산에틸 (3:2) 로 용출하여, 40.2 mg (수율: 70 %, 2 steps) 의 목적 화합물을 수득하였다.

(실시예 24)

2,6-안히드로-7-O-[2-아세트아미드-2-데옥시-4-O-디페닐포스포노-3-O-{(R)-3-테트라데카노일옥시테트라데실}-β-D-글루코피라노실]-3-{(R)-3-히드록시테트라데칸아미드}-4-O-{(R)-3-하드록시테트라데실}-3-데옥시-D-글리세로-D-이도-헵톤산

참고예 23 의 화합물 9.1 mg (0.00459 m㏖) 의 아세트산 (0.5 ㎖) 용액에 20 % 수산화팔라듐-탄소 10.6 mg 을 첨가하여 수소 분위기 하, 실온에서 14 시간 격렬하게 교반하였다. 이 용액을 셀라이트 여과하여 감압하에서 농축하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 클로로포름-메탄올 (8:1) 로 용출시켰다. 용매를 감압하에서 진공 농축하여 수득된 잔사를 아세트산에틸로 희석하고 0.05 M 염산 수용액, 포화식염수로 세정하여 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 진공 농축하면 4.0 mg (수율: 58 %) 의 목적 화합물을 수득하였다.

(참고예 25)

알릴 6-O-tert-부틸디메틸실릴-2-데옥시-3-O-{(R)-3-(4-메톡시벤질옥시)테트라데실}-2-(2,2,2,-트리클로로에톡시카르보닐아미노)-α-D-글루코피라노시드

참고예 15 의 화합물 1.15 g (1.58 m㏖) 의 염화메틸렌 (5 ㎖) 용액에 4-디메틸아미노피리딘 304 mg (2.49 m㏖), tert-부틸디메틸실릴클로라이드 364 mg(2.42 m㏖) 을 첨가하여 실온에서 3 시간 교반하였다. 이 용액을 아세트산에틸로 희석하여 물, 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 진공 농축하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 시클로헥산-아세트산에틸 (4:1) 로 용출하여, 1.28 g (수율: 96 %) 의 목적 화합물을 수득하였다.

(참고예 26)

알릴 6-O-tert-부틸디메틸실릴-2-데옥시-4-O-디페닐포스포노-3-O-{(R)-3-(4-메톡시벤질옥시)테트라데실}-2-(2,2,2,-트리클로로에톡시카르보닐아미노)-α-D-글루코피라노시드

참고예 25 의 화합물 1.26 g (1.50 m㏖) 의 염화메틸렌 (5 ㎖) 용액에 4-디메틸아미노피리딘 278 mg (2.28 m㏖), 디페닐포스피노일클로라이드 0.46 ㎖ (2.23 m㏖) 을 첨가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 이 용액을 아세트산에틸로 희석하여 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 진공 농축하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 시클로헥산-아세트산에틸 (4:1) 로 용출하여, 1.57 g (수율: 98 %) 의 목적 화합물을 수득하였다.

(참고예 27)

알릴 6-O-tert-부틸디메틸실릴-2-데옥시-4-O-디페닐포스포노-3-O-{(R)-3-히드록시테트라데실}-2-(2,2,2,-트리클로로에톡시카르보닐아미노)-α-D-글루코피라노시드

참고예 26 의 화합물 1.50 g (1.40 m㏖) 의 염화메틸렌 (5 ㎖) 용액에 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-밴조퀴논 386 mg (1.70 m㏖) 과 물 0.5 ㎖ 를 첨가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 이 용액을 아세트산에틸로 희석하여 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 진공 농축하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 시클로헥산-아세트산에틸 (3:1) 로 용출하여, 1.22 g (수율: 91 %) 의 목적 화합물을 수득하였다.

(참고예 28)

알릴 6-O-tert-부틸디메틸실릴-2-데옥시-4-O-디페닐포스포노-3-O-{(R)-3-테트라데카노일옥시테트라데실}-2-(2,2,2,-트리클로로에톡시카르보닐아미노)-α-D-글루코피라노시드

참고예 27 의 화합물 1.21 g (1.27 m㏖) 의 테트라히드로푸란 (6 ㎖) 용액에 트리에틸아민 0.36 ㎖ (2.56 m㏖), 4-디메틸아미노피리딘 326 mg (2.67 m㏖), 미리스틴산클로라이드 0.70 ㎖ (2.55 m㏖) 를 첨가하여 실온에서 24 시간 교반하였다. 이 용액을 아세트산에틸로 희석하여 물, 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 진공 농축하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 시클로헥산-아세트산에틸 (4:1) 로 용출하여, 1.40 g (수율: 95 %) 의 목적 화합물을 수득하였다.

(참고예 29)

알릴 2-데옥시-4-O-디페닐포스포노-3-O-{(R)-3-테트라데카노일옥시테트라데실}-2-(2,2,2,-트리클로로에톡시카르보닐아미노)-α-D-글루코피라노시드

참고예 28 의 화합물 1.35 g (1.16 m㏖) 의 테트라히드로푸란 (9 ㎖) 용액에 3 N 염산수용액 1.2 ㎖ 를 첨가하여 실온에서 2 시간 교반하였다. 이 용액을 아세트산에틸로 희석하여 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조시켰다.

용매를 감압하에서 진공 농축하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 시클로헥산-아세트산에틸 (7:3) 로 용출하여, 1.11 g (수율: 91 %) 의 목적 화합물을 수득하였다.

(참고예 30)

알릴 2-데옥시-4-O-디페닐포스포노-6-O-메틸-3-O-{(R)-3-테트라데카노일옥시테트라데실}-2-(2,2,2,-트리클로로에톡시카르보닐아미노)-α-D-글루코피라노시드

참고예 29 의 화합물 1.05 g (1.00 m㏖) 의 염화메틸렌 (5 ㎖) 용액에 0 ℃ 에서 2,6-디-tert-부틸-4-메틸피리딘 679 mg (3.31 m㏖), 트리메틸옥소늄테트라플루오로보레이트 446 mg (3.02 m㏖) 을 첨가하여 3 시간 교반하였다. 이 용액을 염화메틸로 희석하여 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 진공 농축하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 헥산-아세트산에틸 (7:3) 로 용출하여, 966 mg (수율: 91 %)의 목적 화합물을 수득하였다.

(참고예 31)

2-데옥시-4-O-디페닐포스포노-6-O-메틸-3-O-{(R)-3-테트라데카노일옥시테트라데실}-2-(2,2,2,-트리클로로에톡시카르보닐아미노)-α-D-글루코피라노오스

참고예 30 의 화합물 478 mg (0.450 m㏖) 에 관하여 참고예 20 과 동일한 조작을 실시함으로써, 334 mg (수율: 73 %) 의 목적 화합물을 수득하였다.

(참고예 32)

2,2,2,-트리클로로에틸이미드일-2-데옥시-4-O-디페닐포스포노-6-O-메틸-3-O-{(R)-3-테트라데카노일옥시테트라데실}-2-(2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐아미노)-α-D-글루코피라노오스

참고예 31 의 화합물 279 mg (0.273 m㏖) 에 관하여 참고예 21 과 동일한 조작을 실시함으로써, 목적 화합물을 수득하였다. 이 화합물은 정제하지 않고 다음의 반응에 사용하였다.

(참고예 33)

디페닐메틸 2,6-안히드로-7-O-[2-데옥시-4-O-디페닐포스포노-6-O-메틸-3-O-{(R)-3-테트라데카노일옥시테트라데실}-2-(2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐아미노)-β-D-글루코피라노실]-3-{(R)-3-벤질옥시테트라데칸아미드}-4-O-{(R)-3-벤질옥시테트라데실}-3-데옥시-D-글리세로-D-이도-헵토네이트

참고예 32 의 화합물 275 mg 과 참고예 8 의 디올 화합물 180 mg (0.181 m㏖) 에 관하여 참고예 22 와 동일한 조작을 실시하고 헥산-아세트산에틸 (3:2) 로 용출하여, 261 mg (수율: 72 %) 의 목적 화합물을 수득하였다.

(참고예 34)

디페닐메틸 2,6-안히드로-7-O-[2-아세트아미드-2-데옥시-4-O-디페닐포스포노-6-O-메틸-3-O-{(R)-3-테트라데카노일옥시테트라데실}-β-D-글루코피라노실]-3-{(R)-3-벤질옥시테트라데칸아미드}-4-O-{(R)-3-벤질옥시테트라데실}-3-데옥시-D-글리세로-D-이도-헵토네이트

참고예 33 의 화합물 135 mg (0.0676 m㏖) 에 관하여 참고예 23 와 동일한 조작을 실시하여, 헥산-아세트산에틸 (1:1) 로 용출하여, 81.4 mg (수율: 65 %, 2 steps) 의 목적 화합물을 수득하였다.

(참고예 35)

2,6-안히드로-7-O-[2-아세트아미드-2-데옥시-4-O-디페닐포스포노-6-O-메틸-3-O-{(R)-3-테트라데카노일옥시테트라데실}-β-D-글루코피라노실]-3-{(R)-3-벤질옥시테트라데칸아미드}-4-O-{(R)-3-히드록시테트라데실}-3-데옥시-D-글리세로-D-이도-헵톤산

참고예 34 의 화합물 73.1 mg (0.0392 m㏖) 의 에탄올 (3 ㎖) 용액에 20 % 수산화팔라듐-탄소를 58.3 mg 첨가하여 수소 분위기 하에서, 실온에서 8 시간 교반하였다. 이 용액을 셀라이트 여과하여 감압하에서 농축하였다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 클로로포름-메탄올 (8:1) 로 용출시킨 후,아세트산에틸로 희석하여 0.05 M 염산수용액, 포화식염수로 세정하여 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 진공 농축하면 42.7 mg (수율: 72 %) 의 목적 화합물을 수득하였다.

(참고예 36)

아릴 2,6-디데옥시-4-O-디페닐포스포노-6-플루오로-3-O-{(R)-3-테트라데카노일옥시테트라데실}-2-(2,2,2,-트리클로로에톡시카르보닐아미노)-α-D-글루코피라노시드

참고예 29 의 화합물 938 ㎎ (0.894 m㏖) 을 1,2-디메톡시에탄 5 ㎖ 에 용해하고, 0 ℃ 에서 디에틸아미노술파트리플루오리드 (DAST) 0.35 ㎖ (2.65 m㏖) 을 첨가하여 3 시간 교반하였다. 이 용액에 0 ℃ 에서 물을 첨가하여 반응을 중지하고, 아세트산에틸로 3 회 추출하였다. 유기층을 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 진공 농축하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 헥산-아세트산에틸 (7:3) 로용출하여, 753 ㎎ (수율: 80 %) 의 목적 화합물을 수득하였다.

(참고예 37)

2,6-디데옥시-4-O-디페닐포스포노-6-플루오로-3-O-{(R)-3-테트라데카노일옥시테트라데실}-2-(2,2,2,-트리클로로에톡시카르보닐아미노)-α-D-글루코피라노스

참고예 36 의 화합물 365 ㎎ (0.347 m㏖) 에 대하여 참고예 20 과 동일한 조작을 행함으로써 256 ㎎ (수율: 73 %) 의 목적 화합물을 수득하였다.

(참고예 38)

2,2,2-트리클로로에틸이미드일2,6-디데옥시-4-O-디페닐포스포노-6-플루오로-3-O-{(R)-3-테트라데카노일옥시테트라데실}-2-(2,2,2,-트리클로로에톡시카르보닐아미노)-α-D-글루코피라노시드

참고예 37 의 화합물 255 ㎎ (0.252 m㏖) 에 대하여 참고예 21 과 동일한 조작을 행함으로써 목적 화합물을 수득하였다. 이 화합물은 정제하지 않고, 참고예 39 에 사용했다.

(참고예 39)

디페닐메틸2,6-안히드로-7-O-[2,6-디데옥시-4-O-디페닐포스포노-6-플루오로-3-O-{(R)-3-테트라데카노일옥시테트라데실}-2-(2,2,2,-트리클로로에톡시카르보닐아미노)-β-D-글루코피라노실]-3-{(R)-3-벤질옥시테트라데칸아미드}-4-O-{(R)-3-벤질옥시테트라데실}-3-데옥시-D-글리세로-D-이도-헵토네이트

참고예 39 의 화합물 283 ㎎ 과 참고예 8 의 디올 화합물 201 ㎎ (0.203 m㏖) 에 대하여 참고예 22 과 동일한 조작을 행함으로써 307 ㎎ (수율: 76 %) 의 목적 화합물을 수득하였다.

(참고예 40)

디페닐메틸2,6-안히드로-7-O-[2-아세트아미드-2,6-디데옥시-4-O-디페닐포스포노-6-플루오로-3-O-{(R)-3-테트라데카노일옥시테트라데실}-β-D-글루코피라노실]-3-{(R)-3-벤질옥시테트라데칸아미드}-4-O-{(R)-3-벤질옥시테트라데실}-3-데옥시-D-글리세로-D-이도-헵토네이트

참고예 39 의 화합물 152 ㎎ (0.0767 m㏖) 에 대하여 참고예 23 과 동일한 조작을 행함으로써 94.2 ㎎ (수율: 66 %, 2 steps) 의 목적 화합물을 수득하였다.

(참고예 41)

2,6-안히드로-7-O-[2-아세트아미드-2,6-디데옥시-4-O-디페닐포스포노-6-플루오로-3-O-{(R)-3-테트라데카노일옥시테트라데실}-β-D-글루코피라노실]-3-{(R)-3-히드록시테트라데칸아미드}-4-O-{(R)-3-히드록시테트라데실}-3-데옥시-D-글리세로-D-이도-헵톤산

참고예 40 의 화합물 90.3 ㎎ (0.0487 m㏖) 에 대하여 참고예 35 과 동일한조작을 행함으로써 47.1 ㎎ (수율: 64 %) 의 목적 화합물을 수득하였다.

(참고예 42)

알릴 2-데옥시-3-O-{(R)-3-도데실옥시테트라데실}-4,6-O-이소프로필리덴-2-트리플루오로아세트아미드-α-D-글루코피라노시드

원료인 알릴 2-데옥시-4,6-O-이소프로필리덴-2-트리플루오로아세트아미드-α-D-글루코피라노시드 (4.23 g, 11.9 m㏖) 의 디메틸포름아미드 (60 ㎖) 용액에 0 ℃ 에서 수소화 나트륨 (60 % 유성, 725 ㎎, 18.1 m㏖) 을 첨가하여 30 분간 교반하였다. 별도 합성한 (R)-3-(도데실옥시)-1-메탄술포닐옥시테트라데칸 (6.80 g, 14.3 m㏖) 을 첨가하여 실온에서 3 시간 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 중지하고, 아세트산에틸로 추출하여, 물, 포화식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 진공 농축하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 헥산-아세트산에틸 (4:1) 로 용출하여, 6.60 g (수율: 87 %) 의 목적 화합물을 수득하였다.

(참고예 43)

알릴 2-데옥시-3-O-{(R)-3-도데실옥시테트라데실}-4,6-O-이소프로필리덴-2-(2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐아미노)-α-D-글루코피라노시드

참고예 42 의 화합물 4.70 g (6.39 m㏖) 을 에탄올 10 ㎖ 에 용해하고, 1 M의 수산화나트륨 수용액 10 ㎖ 을 첨가하여 80 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 반응액을 감압하에서 농축하고, 아세트산에틸로 희석하여, 물, 포화식염수로 세정한 후, 황산 나트륨으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 진공 농축하고, 진공 펌프로 건조하면 아민 4.02 g 을 수득하였다. 이 아민을 염화메틸렌 10 ㎖ 에 용해하고, 포화탄산수소나트륨 수용액 10 ㎖, 클로로포름산2,2,2-트리클로로에틸 1.60 g (7.55 m㏖) 을 첨가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 그 후, 염화메틸렌으로 희석하고, 물, 포화식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 진공 농축하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 헥산-아세트산에틸 (4:1) 로 용출하여, 목적 화합물 (4.54 g, 수율: 87 %) 을 수득하였다.

(참고예 44)

알릴 2-데옥시-3-O-{(R)-3-도데실옥시테트라데실}-2-(2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐아미노)-α-D-글루코피라노시드

참고예 43 의 화합물 3.51 g (4.30 m㏖) 을 80 % 아세트산 수용액 20 ㎖ 에 용해하고 60 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 이 용액을 감압하에서 농축하고, 아세트산에틸로 희석하여, 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 진공 농축하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 헥산-아세트산에틸 (3:2) 로 용출하여, 목적화합물 (3.15 g, 수율: 95 %) 을 수득하였다.

(참고예 45)

알릴 6-O-벤질옥시카르보닐-2-데옥시-3-O-{(R)-3-도데실옥시테트라데실}-2-(2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐아미노)-α-D-글루코피라노시드

참고예 44 의 화합물 526 ㎎ (0.678 m㏖) 의 염화메틸렌 (5 ㎖) 용액에 벤질옥시카르보닐클로라이드 0.50 ㎖ (3.50 m㏖) 과 피리딘 332 ㎎ (4.20 m㏖) 을 첨가하여 0 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 포화염화암모늄 수용액, 포화탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 진공 농축하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 헥산-아세트산에틸 (3:1) 로 용출하여, 목적 화합물(581 ㎎, 수율: 94 %) 을 수득하였다.

(참고예 46)

알릴 6-O-벤질옥시카르보닐-2-데옥시-4-O-디페닐포스포노-3-O-{(R)-3-도데실옥시테트라데실}-2-(2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐아미노)-α-D-글루코피라노시드

참고예 45 의 화합물 553 ㎎ (0.608 m㏖) 의 염화메틸렌 (5 ㎖) 용액에 4-디메틸아미노피리딘 111 ㎎ (0.911 m㏖), 디페닐클로로포스페이트 0.19 ㎖ (0.608 m㏖) 을 첨가하여 실온에서 2 시간 교반하였다. 이 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 포화탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 진공 농축하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 헥산-아세트산에틸 (3:1) 로 용출하여, 목적 화합물 (663 ㎎, 수율:96 %) 을 수득하였다.

(참고예 47)

6-O-벤질옥시카르보닐-2-데옥시-4-O-디페닐포스포노-3-O-{(R)-3-도데실옥시테트라데실}-2-(2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐아미노)-D-글루코피라노스

참고예 46 의 화합물 613 ㎎ (0.537 m㏖) 의 테트라히드로푸란 (6 ㎖) 용액에 (1,5-시클로옥타디엔)비스-(메틸디페닐포스핀)-이리듐 헥사플루오로포스페이트 31.5 ㎎ 을 첨가하여 수소 치환하여 적색 용액이 투명하게 된 후, 질소 치환하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 이 용액을 아세트산에틸로 희석하고, 10 % 티오황산나트륨 수용액, 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 진공 농축하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 헥산-아세트산에틸 (3:2) 로 용출하여, 목적 화합물 (421 ㎎,수율: 71 %) 을 수득하였다.

(참고예 48)

알릴 6-O-tert-부틸디메틸실릴-2-데옥시-3-O-{(R)-3-도데실옥시테트라데실}-2-(2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐아미노)-α-D-글루코피라노시드

참고예 44 의 화합물 1.32 g (1.70 m㏖) 의 염화메틸렌 (6 ㎖) 용액에 tert -부틸디메틸실릴클로라이드 385 ㎎ (2.56 m㏖) 과 4-디메틸아미노피리딘 332 ㎎ (2.72 m㏖) 을 첨가하여 실온에서 3 시간 교반하였다. 이 용액을 아세트산에틸로 희석하고, 물, 포화식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 진공 농축하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 헥산-아세트산에틸 (9: 1) 로 용출하여, 목적 화합물 (1.49 g, 수율: 99 %) 을 수득하였다.

(참고예 49)

알릴 6-O-tert-부틸디메틸실릴-4-O-디페닐포스포노-2-데옥시-3-O-{(R)-3-도데실옥시테트라데실}-2-(2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐아미노)-α-D-글루코피라노시드

참고예 48 의 화합물 1.45 g (1.63 m㏖) 에 대하여, 참고예 46 과 동일한 조작을 행함으로써 목적 화합물 (1.81 g, 수율: 99 %) 을 수득하였다.

(참고예 50)

알릴 4-O-디페닐포스포노-2-데옥시-3-O-{(R)-3-도데실옥시테트라데실}-2-(2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐아미노)-α-D-글루코피라노시드

참고예 49 의 화합물 1.65 g (1.47 m㏖) 의 테트라히드로푸란 (9 ㎖) 용액에 3N 염산 수용액 1.5 ㎖ 를 첨가하고, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 포화탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화식염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 진공 농축하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 헥산-아세트산에틸 (3:2) 로 용출하여, 목적 화합물 (1.31 g, 수율: 89 %) 을 수득하였다.

(참고예 51)

알릴 4-O-디페닐포스포노-2-데옥시-3-O-{(R)-3-도데실옥시테트라데실}-6-O-메틸-2-(2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐아미노)-α-D-글루코피라노시드

참고예 50 의 화합물 385 ㎎ (0.382 m㏖) 의 염화메틸렌 (5 ㎖) 용액에 2,6-디-tert-부틸-4-메틸피리딘 91 ㎎ (0.441 m㏖), 트리메틸옥소늄테트라플루오로보레이트 64 ㎎ (0.435 m㏖) 을 첨가하여 실온에서 20 시간 교반하였다. 이 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 물, 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 진공 농축하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 헥산-아세트산에틸 (7:3) 로 용출하여, 목적 화합물 (357 ㎎, 수율: 91 %) 을 수득하였다.

(참고예 52)

4-O-디페닐포스포노-2-데옥시-3-O-{(R)-3-도데실옥시테트라데실}-6-O-메틸-2-(2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐아미노)-D-글루코피라노스

참고예 51 의 화합물 695 ㎎ (0.681 m㏖) 에 대하여, 참고예 47 과 동일한조작을 행함으로써 목적 화합물 (483 ㎎, 수율: 72 %) 을 수득하였다.

(참고예 53)

알릴 2,6-디데옥시-4-O-디페닐포스포노-3-O-{(R)-3-도데실옥시테트라데실}-6-플루오로-2-(2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐아미노)-α-D-글루코피라노시드

참고예 50 의 화합물 521 ㎎ (0.517 m㏖) 의 1,2-디메톡시에탄 (5 ㎖) 용액에 질소 분위기하에서 -40 ℃ 에서 디에틸아미노술파트리플루오로 (DAST) 0.2 ㎖ (1.5 m㏖) 를 첨가하여 30 분간 교반한 후, 0 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 정지시키고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 진공 농축하고, 중성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 헥산-아세트산에틸 (3:1) 로 용출하여, 목적 화합물 (432 ㎎, 수율: 83 %) 을 수득하였다.

(참고예 54)

2,6-디데옥시-4-O-디페닐포스포노-3-O-{(R)-3-도데실옥시테트라데실}-6-플루오로-2-(2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐아미노)-D-글루코피라노스

참고예 53 의 화합물 416 ㎎ (0.412 m㏖) 에 대하여, 참고예 47 과 동일한 조작을 행함으로써 목적 화합물 (329 ㎎, 수율: 82 %) 을 수득하였다.

(참고예 55)

디페닐메틸 2,6-안히드로-7-O-[6-O-벤질옥시카르보닐-2-데옥시-4-O-디페닐포스포노-3-O-{(R)-3-도데실옥시테트라데실}-2-(2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐아미노)-β-D-글루코피라노실]-3-{(R)-3-벤질옥시테트라데칸아미드}-4-O-{(R)-3-벤질옥시테트라데실}-3-데옥시-D-글리세로-D-이도-헵토네이트

참고예 47 의 화합물 521 ㎎ (0.473 m㏖) 의 염화메틸렌 (10 ㎖) 용액에 트리클로로아세토니트릴 0.70 ㎖ (6.98 m㏖), 탄산세슘 77 ㎎ (0.237 m㏖) 을 첨가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 포화탄산수소나트륨 수용액 20 ㎖ 을 첨가하여 반응을 정지시키고, 이 반응혼합물을 염화메틸렌으로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정하여 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 진공 농축하고, 진공펌프로 건조하여 1-트리클로로아세토이미테이트 화합물 591 ㎎ (정량적) 을 수득하였다.

수득된 이미테이트 화합물과, 디페닐메틸 2,6-안히드로-3-{(R)-3-벤질옥시테트라데칸아미드}-4-O-{(R)-3-벤질옥시테트라데실}-3-데옥시-D-글리세로-D-이도-헵토네이트 234 ㎎ (0.236 m㏖) 을 염화메틸렌 (10 ㎖) 에 용해하고, 분자체 4A 를 750 ㎎ 첨가하여 실온에서 1 시간 교반하고, 반응계의 수분을 제거하였다. 그후 이 용액을 -40 ℃ 로 냉각하고 트리메틸실릴트리플루오로메탄술포네이트 15 ㎕ (0.0829 m㏖) 를 첨가하여 2 시간 교반하였다. 반응종료후, 분자체 4A 를 여과분리하고, 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수로 세정하여 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 진공 농축하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 헥산-아세트산에틸 (7:3) 로 용출하여, 목적 화합물 (365 ㎎, 수율: 75 %) 을 수득하였다.

(참고예 56)

디페닐메틸 2,6-안히드로-7-O-[2-데옥시-4-O-디페닐포스포노-3-O-{(R)-3-도데실옥시테트라데실}-6-O-메틸-2-(2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐아미노)-β-D-글루코피라노실]-3-{(R)-3-벤질옥시테트라데칸아미드}-4-O-{(R)-3-벤질옥시테트라데실}-3-데옥시-D-글리세로-D-이도-헵토네이트

참고예 52 의 화합물 438 ㎎ (0.446 m㏖) 에 대하여, 참고예 55 와 동일한조작을 행함으로써 목적 화합물 (298 ㎎, 수율: 68 %) 을 수득하였다.

(참고예 57)

디페닐메틸 2,6-안히드로-7-O-{2,6-디데옥시-4-O-디페닐포스포노-3-O-{(R)-3-도데실옥시테트라데실}-6-플루오로-2-(2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐아미노)-β-D-글루코피라노실]-3-{(R)-3-벤질옥시테트라데칸아미드}-4-O-{(R)-3-벤질옥시테트라데실}-3-데옥시-D-글리세로-D-이도-헵토네이트

참고예 54 의 화합물 230 ㎎ (0.238 m㏖) 에 대하여, 참고예 55 와 동일한조작을 행함으로써 목적 화합물 (185 ㎎, 수율: 80 %) 을 수득하였다.

(참고예 58)

디페닐메틸 2,6-안히드로-7-O-[2-아세트아미드-6-O-벤질옥시카르보닐-2-데옥시-4-O-디페닐포스포노-3-O-{(R)-3-도데실옥시테트라데실}-β-D-글루코피라노실]-3-{(R)-3-벤질옥시테트라데칸아미드}-4-O-{(R)-3-벤질옥시테트라데실}-3-데옥시-D-글리세로-D-이도-헵토네이트

참고예 55 의 화합물 230 ㎎ (0.111 m㏖) 의 아세트산 (5 ㎖) 용액에, 산처리한 아연 148 ㎎ (2.27 m㏖) 을 첨가하여 실온에서 교반하였다. 5 시간후, 반응액을 여과하여 감압하에서 농축한 후, 잔사를 아세트산에틸로 희석하고 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 진공 농축하면 아민을 수득하였다. 이 아민을 테트라히드로푸란 (3 ㎖)-물(2 ㎖) 에 용해하고, 피리딘 (45 ㎕, 0.556 m㏖), 무수아세트산(55 ㎕, 0.583 m㏖) 을 첨가하여 실온에서 2 시간 교반하였다. 이 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 물, 포화식염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 진공 농축하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 헥산-아세트산에틸 (3:2) 로 용출하여, 목적 화합물 (152 ㎎, 수율: 71 %) 를 수득하였다.

(참고예 59)

디페닐메틸 2,6-안히드로-7-O-[2-아세트아미드-2-데옥시-4-O-디페닐포스포노-3-O-{(R)-3-도데실옥시테트라데실}-6-O-메틸-β-D-글루코피라노실]-3-{(R)-3-벤질옥시테트라데칸아미드}-4-O-{(R)-3-벤질옥시테트라데실}-3-데옥시-D-글리세로-D-이도-헵토네이트

참고예 56 의 화합물 229 ㎎ (0.117 m㏖) 에 대하여, 참고예 58 과 동일한조작을 행함으로써 목적 화합물 (158 ㎎, 수율: 74 %) 을 수득하였다.

(참고예 60)

디페닐메틸 2,6-안히드로-7-O-[2-아세트아미드-2,6-데옥시-4-O-디페닐포스포노-3-O-{(R)-3-도데실옥시테트라데실}-6-플루오로-β-D-글루코피라노실]-3-{(R)-3-벤질옥시테트라데칸아미드}-4-O-{(R)-3-벤질옥시테트라데실}-3-데옥시-D-글리세로-D-이도-헵토네이트

참고예 57 의 화합물 180 ㎎ (0.0927 m㏖) 에 대하여, 참고예 58 과 동일한조작을 행함으로써 목적 화합물 (115 ㎎, 수율: 68 %) 을 수득하였다.

(참고예 61)

2,6-안히드로-7-O-[2-아세트아미드-2-데옥시-4-O-디페닐포스포노-3-O-{(R)-3-도데실옥시테트라데실}-β-D-글루코피라노실]-3-{(R)-3-히드록시테트라데칸아미드}-4-O-{(R)-3-히드록시테트라데실}-3-데옥시-D-글리세로-D-이도-헵토네이트

참고예 58 의 화합물 115 ㎎ (0.0593 m㏖) 의 에탄올 (5 ㎖) 용액에, 20 % 수산화파라듐-탄소 111 ㎎ 을 첨가하고, 수소분위기하에서 실온에서 18 시간 교반하였다. 반응액을 여과하고 감압하에서 농축하여, 박층 실리카겔 크로마토그래피 (전개용매; 클로포름: 메탄올, 5:1) 로 정제하였다. 용출한 것을 클로로포름 10 ㎖ 에 용해하고, 0.05 N 염산수용액으로 세정하여 잔존하는 실리카겔을 제거하고, 클로로포름층을 감압하에서 농축하면 목적 화합물 (62.3 ㎎, 수율: 72 %) 을수득하였다.

(참고예 62)

2,6-안히드로-7-O-[2-아세트아미드-2-데옥시-4-O-디페닐포스포노-3-O-{(R)-3-도데실옥시테트라데실}-6-O-메틸-β-D-글루코피라노실]-3-{(R)-3-히드록시테트라데칸아미드}-4-O-{(R)-3-히드록시테트라데실}-3-데옥시-D-글리세로-D-이도-헵톤산

참고예 59 의 화합물 136 ㎎ (0.0744 m㏖) 에 대하여, 참고예 61 과 동일한 조작을 행함으로써 목적 화합물 (98.2 ㎎, 수율: 89 %) 을 수득하였다.

(참고예 63)

2,6-안히드로-7-O-[2-아세트아미드-2,6-디데옥시-4-O-디페닐포스포노-3-O-{(R)-3-도데실옥시테트라데실}-6-플루오로-β-D-글루코피라노실]-3-{(R)-3-히드록시테트라데칸아미드}-4-O-{(R)-3-히드록시테트라데실}-3-데옥시-D-글리세로-D-이도-헵톤산

참고예 60 의 화합물 75.2 ㎎ (0.0415 m㏖) 에 대하여, 참고예 61 과 동일한 조작을 행함으로써 목적 화합물 (48.3 ㎎, 수율: 80 %) 을 수득하였다.

(시험방법)

마크로파지 활성억제시험 (길항제 시험)

인간단구계 세포주 U937 을 이용하여, in vitro 로 TNFα를 생산한다. 산생된 TNFα는 젠자임 (Genzyme) 사의 ELISA KIT 에 의하여 정량한다.

평가방법은 Daniel-Issakani 들의 방법 (저널 오브 바이오로지칼 케미스트리, 제 264 권 20240-20247 페이지 (1989 년), [J.Biol.Chem., 264, 20240-20247 (1989)]) 에 의하여 행한다.

10 ng/㎖ 의 LPS (리포폴리사카라이드) 에 의하여, 6 시간 동안 U937 세포 10⁵개에 대하여 약 1 ng 의 TNFα가 생산된다 (표준생산량: 100 % 로 한다).

LPS 10 ng/㎖ 의 존재하에서, 실시예 화합물의 존재하에서의 TNFα의 생산량을 표준생산량의 50 % 로 억제하는 농도를 구하고, ED₅₀% 로 나타낸다.

각 화합물의 세포독성에 대해서는, 실시예 각 화합물의 존재하에서의 6 시간 후의 J774.1 세포의 세포생존율 (Cell Viability) 을 MTT 법으로 측정하고, 화합물비존재하에서의 세포생존율 (Cell Viability) 의 50 % 로 억제하는 농도를, IC₅₀으로 표시하고, ED₅₀/ IC₅₀을 지표로 하여 본 발명의 화합물의 효과를 확인한다.

본원 발명의 지질 A1-카르복실산 유도체는 우수한 마크로파지활성억제작용을 나타내고, 항염증제, 황자기면역질환제 또는 항패혈증제로서 유용하다.

Claims

화학식 I 로 표시되는 화합물, 그의 약리상 허용할 수 있는 염 또는 에스테르 유도체:

[화학식 I]

[식 중, R¹및 R³은, 동일하거나 상이하며, 하기 치환기군 A 에서 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환될 수 있는 C₁-C₂₀알카노일기, 하기 치환기군 A 에서 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환될 수 있는 C₃-C₂₀알케노일기 또는 하기 치환기군 A 에서 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환될 수 있는 C₃-C₂₀알키노일기를 나타내고;

R²및 R⁴는, 동일하거나 상이하며, 하기 치환기군 A 에서 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환될 수 있는 C₁-C₂₀알킬기, 하기 치환기군 A 에서 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환될 수 있는 C₂-C₂₀알케닐기, 하기 치환기군 A 에서 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환될 수 있는 C₂-C₂₀알키닐기를 나타내고;

R⁵는, 수소원자, 할로겐원자, 히드록시기, 옥소기로 임의 치환될 수 있는C₁-C₆알콕시기, 옥소기로 임의 치환될 수 있는 C₂-C₆알케닐옥시기 또는 옥소기로 임의 치환될 수 있는 C₂-C₆알키닐옥시기를 나타내고;

치환기군 A 는, 할로겐원자, 히드록시기, 옥소기, 옥소기로 임의 치환될 수 있는 C₁-C₂₀알콕시기, 옥소기로 임의 치환될 수 있는 C₂-C₂₀알케닐옥시기, 옥소기로 임의 치환될 수 있는 C₂-C₂₀알키닐옥시기, 옥소기로 임의 치환될 수 있는 C₁-C₂₀알카노일옥시기, 옥소기로 임의 치환될 수 있는 C₃-C₂₀알케노일옥시기 및 옥소기로 임의 치환될 수 있는 C₃-C₂₀알키노일옥시기로 이루어진 군이다].
제 1 항에 있어서, R¹이, 치환기군 A 에서 선택된 치환기로 임의 치환될 수 있는 C₄-C₁₈알카노일기인 화합물, 그의 약리상 허용할 수 있는 염 또는 에스테르 유도체.
제 1 항에 있어서, R¹이, 치환기군 A 에서 선택된 치환기로 임의 치환될 수 있는 C₈-C₁₆알카노일기인 화합물, 그의 약리상 허용할 수 있는 염 또는 에스테르 유도체.
제 1 항에 있어서, R¹이, 비치환되거나, 또는 치환기군 A 에서 선택된 히드록시기로 치환된 C₁₂-C₁₄알카노일기인 화합물, 그의 약리상 허용할 수 있는 염 또는 에스테르 유도체.
제 1 항에 있어서, R¹이, 비치환되거나, 또는 치환기군 A 에서 선택된 히드록시기로 치환된 라우로일기 또는 미리스토일기인 화합물, 그의 약리상 허용할 수 있는 염 또는 에스테르 유도체.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, R²가, 치환기군 A 에서 선택된 치환기로 임의 치환될 수 있는 C₄-C₁₈알킬기인 화합물, 그의 약리상 허용할 수 있는 염 또는 에스테르 유도체.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, R²가, 치환기군 A 에서 선택된 치환기로 임의 치환될 수 있는 C₈-C₁₆알킬기인 화합물, 그의 약리상 허용할 수 있는 염 또는 에스테르 유도체.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, R²가, 비치환되거나, 또는치환기군 A 에서 선택된 히드록시기로 치환된 C₁₂-C₁₄알킬기인 화합물, 그의 약리상 허용할 수 있는 염 또는 에스테르 유도체.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, R²가, 비치환되거나, 또는 치환기군 A 에서 선택된 히드록시기로 치환된 도데실기 또는 테트라데실기인 화합물, 그의 약리상 허용할 수 있는 염 또는 에스테르 유도체.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, R³이, 비치환된 C₁-C₁₆알카노일기인 화합물, 그의 약리상 허용할 수 있는 염 또는 에스테르 유도체.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, R³이, 비치환된 C₁-C₈알카노일기인 화합물, 그의 약리상 허용할 수 있는 염 또는 에스테르 유도체.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, R³이, 비치환된 C₁-C₄알카노일기인 화합물, 그의 약리상 허용할 수 있는 염 또는 에스테르 유도체.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, R³이, 아세틸기 또는 프로피오닐기인 화합물, 그의 약리상 허용할 수 있는 염 또는 에스테르 유도체.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, R³이, 아세틸기인 화합물, 그의 약리상 허용할 수 있는 염 또는 에스테르 유도체.
제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴가, 치환기군 A 에서 선택된 치환기로 임의 치환될 수 있는 C₄-C₁₈알킬기인 화합물, 그의 약리상 허용할 수 있는 염 또는 에스테르 유도체.
제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴가, 치환기군 A 에서 선택된 치환기로 임의 치환될 수 있는 C₈-C₁₆알킬기인 화합물, 그의 약리상 허용할 수 있는 염 또는 에스테르 유도체.
제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴가, 치환기군 A 에서 선택된 불소원자, 히드록시기, 비치환된 C₁₂-C₁₄알콕시기 또는 비치환된 C₁₂-C₁₄알카노일옥시기로 치환된 C₁₂-C₁₄알킬기인 화합물, 그의 약리상 허용할 수 있는 염 또는 에스테르 유도체.
제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴가, 치환기군 A 에서 선택된 도데실옥시기 또는 테트라데실옥시기로 치환된 도데실기 또는 테트라데실기인 화합물, 그의 약리상 허용할 수 있는 염 또는 에스테르 유도체.
제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴가, 치환기군 A 에서 선택된 라우로일옥시기 또는 미리스토일옥시기로 치환된 도데실기 또는 테트라데실기인 화합물, 그의 약리상 허용할 수 있는 염 또는 에스테르 유도체.
제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, R⁵가, 할로겐원자, 히드록시기 또는 비치환된 C₁-C₆알콕시기인 화합물, 그의 약리상 허용할 수 있는 염 또는 에스테르 유도체.
제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, R⁵가, 불소원자, 히드록시기 또는 메톡시기인 화합물, 그의 약리상 허용할 수 있는 염 또는 에스테르 유도체.
2,6-안히드로-7-O-[2-아세트아미드-2-데옥시-6-O-메틸-4-O-포스포노-3-O-{(R)-3-테트라데카노일옥시테트라데실}-β-D-글루코피라노실]-3-{(R)-3-히드록시테트라데칸아미드}-4-O-{(R)-3-히드록시테트라데실}-3-데옥시-D-글리세로-D-이도-헵톤산, 그의 약리상 허용할 수 있는 염 또는 에스테르 유도체.
2,6-안히드로-7-O-[2-아세트아미드-2-데옥시-4-O-포스포노-3-O-{(R)-3-테트라데카노일옥시테트라데실}-β-D-글루코피라노실]-3-{(R)-3-히드록시테트라데칸아미드}-4-O-{(R)-3-히드록시테트라데실}-3-데옥시-D-글리세로-D-이도-헵톤산, 그의 약리상 허용할 수 있는 염 또는 에스테르 유도체.
2,6-안히드로-7-O-[2-아세트아미드-2,6-디데옥시-6-플루오로-4-O-포스포노-3-O-{(R)-3-테트라데카노일옥시테트라데실}-β-D-글루코피라노실]-3-{(R)-3-히드록시테트라데칸아미드}-4-O-{(R)-3-히드록시테트라데실}-3-데옥시-D-글리세로-D-이도-헵톤산, 그의 약리상 허용할 수 있는 염 또는 에스테르 유도체.
2,6-안히드로-7-O-[2-아세트아미드-2-데옥시-3-O-{(R)-3-도데실옥시테트라데실}-6-O-메틸-4-O-포스포노-β-D-글루코피라노실]-3-{(R)-3-히드록시테트라데칸아미드}-4-O-{(R)-3-히드록시테트라데실}-3-데옥시-D-글리세로-D-이도-헵톤산, 그의 약리상 허용할 수 있는 염 또는 에스테르 유도체.
2,6-안히드로-7-O-[2-아세트아미드-2-데옥시-3-O-{(R)-3-도데실옥시테트라데실}-4-O-포스포노-β-D-글루코피라노실]-3-{(R)-3-히드록시테트라데칸아미드}-4-O-{(R)-3-히드록시테트라데실}-3-데옥시-D-글리세로-D-이도-헵톤산, 그의 약리상 허용할 수 있는 염 또는 에스테르 유도체.
2,6-안히드로-7-O-[2-아세트아미드-2,6-디데옥시-3-O-{(R)-3-테트라데카노일옥시테트라데실}-6-플루오로-4-O-포스포노-β-D-글루코피라노실]-3-{(R)-3-히드록시테트라데칸아미드}-4-O-{(R)-3-히드록시테트라데실}-3-데옥시-D-글리세로-D-이도-헵톤산, 그의 약리상 허용할 수 있는 염 또는 에스테르 유도체.
제 1 항에 기재된 화합물을 유효성분으로 함유하는 의약.
제 1 항에 기재된 화합물을 유효성분으로 함유하는, 염증의 예방 또는 치료를 위한 조성물.
제 1 항에 기재된 화합물을 유효성분으로 함유하는, 자기면역질환의 예방 또는 치료를 위한 조성물.
제 1 항에 기재된 화합물을 유효성분으로 함유하는, 패혈증의 예방 또는 치료를 위한 조성물.
제 1 항에 기재된 화합물의 약리적인 유효량을 온혈동물에게 투여하는 것을 포함하는 염증의 예방 또는 치료방법.
제 1 항에 기재된 화합물의 약리적인 유효량을 온혈동물에게 투여하는 것을 포함하는 자기면역질환의 예방 또는 치료방법.
제 1 항에 기재된 화합물의 약리적인 유효량을 온혈동물에게 투여하는 것을 포함하는 패혈증의 예방 또는 치료방법.