KR20010098924A - 1-(4-히드록시페닐)-2-(4-히드록시-4-페닐피페리딘-1-일)-1-프로판올의 메실레이트염 삼수화물의 제조 방법 및 이에유용한 중간체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 1의 화합물 (1S,2S)-1-(4-히드록시페닐)-2-(4-히드록시-4-페닐피페리딘-1-일)-1-프로판올의 메실레이트 삼수화물의 신규 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 2의 (2S)-(+)-화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 방법에 유용한 중간체에 관한 것이다.
상기 식에서, R1은 보호기이다.

Description

1-(4-히드록시페닐)-2-(4-히드록시-4-페닐피페리딘-1-일)-1-프로판올의 메실레이트염 삼수화물의 제조 방법 및 이에 유용한 중간체{Process for the Preparation of the Mesylate Salt Trihydrate of 1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-propanol and Intermediates Useful Therefor}
본 발명은 화학식 1의 화합물 (1S,2S)-1-(4-히드록시페닐)-2-(4-히드록시-4-페닐피페리딘-1-일)-1-프로판올의 메실레이트 삼수화물의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 1>
본 발명은 또한 화학식 2의 (2S)-(+)-에난티오머의 제조 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 방법에 유용한 중간체에 관한 것이다.
<화학식 2>
상기 식에서, R1은 벤질, (C1-C6)알킬벤질, (C1-C6)알콕시벤질, 트리(C1-C6)알킬실릴, 아실 (예, 아세틸) 및 아로일 (예, 벤조에이트)로 구성된 군으로부터 선택된 보호기이다.
화학식 1의 화합물 (1S,2S)-1-(4-히드록시페닐)-2-(4-히드록시-4-페닐피페리딘-1-일)-1-프로판올은 NMDA (N-메틸-D-아스파르트산) 수용체 길항제로서 강력한 활성을 나타내며, 간질, 불안, 뇌경색, 근육 경련, 다경색 치매, 외상성 대뇌 손상, 동통, AIDS-관련 치매, 저혈당증, 편두통, 근위축성 측삭 경화증, 약물 및 알콜 중독, 약물 및 알콜 금단 증상, 정신 질환, 요실금 및 퇴행성 CNS (중추신경계) 장애, 예컨대, 발작, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 헌팅톤병의 치료에 유용하다.
(1S,2S)-1-(4-히드록시페닐)-2-(4-히드록시-4-페닐피페리딘-1-일)-1-프로판올의 메실레이트 삼수화물 형태는 그의 특성상 무수 메실레이트보다 활성 치료제로서 더 우수하다. 메실레이트 삼수화물은 무수 메실레이트염보다 더 안정한 결정형이고, 따라서, 사실상 저장 수명이 더 길다. 또한, 삼수화물은 결정중에 수분을 함유함으로써 결정 구조의 파괴가 일어나는 경향이 적다. 미국 특허 제6,008,233호에는 (1S,2S)-1-(4-히드록시페닐)-2-(4-히드록시-4-페닐피페리딘-1-일)-1-프로판올의 메실레이트염 삼수화물, 무수 메실레이트염 및 유리 염기, 및 이들의 제조 방법이 기재되어 있다.
또한, 화학식 1의 유리 염기, 그의 무수 메실레이트, 및 이들의 제조 방법은 일반적으로 1993년 2월 9일에 특허 허여된 미국 특허 제5,185,343호에서도 언급되고 있다. 상기 특정 장애의 치료를 위한 이들의 용도는 구체적으로 1993년 12월 21일에 특허 허여된 미국 특허 제5,272,160호, 및 1995년 5월 18일에 미국 출원되고, WO96/06081로 공개된 국제 출원 PCT/IB95/00380에 언급되어 있다. 파킨슨병을 치료하기 위해 시상의 배쪽 측삭핵으로부터 피질로 흥분성 피드백의 균형을 증진 및 회복시킬 수 있는 화합물과 조합하여 사용하는 것이 1995년 5월 26일에 미국 출원되고, WO96/37226으로 공개된 국제 출원 PCT/IB95/00398에 언급되어 있다. 상기 미국 특허 및 특허 출원은 그 내용 모두 본 발명에 참고 인용된다.
(1S,2S)-1-(4-히드록시페닐)-2-(4-히드록시-4-페닐피페리딘-1-일)-1-프로판올의 제조를 위한 종래의 방법은, 치료적 염을 형성하기 이전의 단계에서 광학 활성 이성질체를 분할하는 라세미화 합성 경로를 통해 이루어졌다. 합성 반응의 비교적 후기에 화합물을 분할시키는 것과 관련된 문제점 중 하나는 불활성인 또는 덜 활성인 상당량의 에난티오머 및 디아스테레오머의 제거와 관련된 폐기물 및 감소된 효율성이다. 상기 합성의 효율성을 최대화하기 위해서는, 합성 초기에 광학 활성 중심을 표적 분자 전구체에 도입하는 합성 방법이 바람직하다. 따라서, 화학식 1의 화합물로의 직접적인 키랄 합성 경로를 위해 라세미 출발물질을 광학 활성 빌딩블록으로 전환시키는 방법이 상당히 유리할 것이다.
라세미 물질의 키랄 물질로의 비대칭 전환 방법이 보고되었지만, 광학 활성 생성물을 성공적으로 수득하는 능력이 종종 특정 환경 및 관련 화합물로 엄격히 제한되었다. 광학 활성 α-아미노프로피오페논의 제조가 비대칭 전환 방법에 의해 달성되었다. 문헌[Takamatsu,J. Pharm. Soc. Japan,76(11), 1219-1222 (1956)]. 또한, 결정화에 의해 유도된 비대칭 전환에 의해 3-(RS)-아미노-1,3-디히드로-1-메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 라세미 화합물을 거의 광학적으로 순수한 그의 (S)-에난티오머로 전환시키는 방법이 보고되었다. 문헌[Reideret al., J. Org. Chem.,52, 955-957 (1987)].
본 발명은 (i) 알칼리 금속 보로히드리드와의 반응을 통해 화학식 2의 화합물의 카르보닐기를 환원시키는 단계, 및 (ii) 메탄술폰산의 존재하에 화학식 3의 화합물의 보호기 R1을 제거하는 단계를 포함하는, 화학식 1의 (1S,2S)-1-(4-히드록시페닐)-2-(4-히드록시-4-페닐피페리딘-1-일)-1-프로판올의 메탄술포네이트 삼수화물염의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 1>
<화학식 2>
상기 식에서, R1은 벤질, (C1-C6)알킬벤질, (C1-C6)알콕시벤질, 트리(C1-C6)알킬실릴, 아실 (예, 아세틸) 및 아로일 (예, 벤조에이트)로 구성된 군으로부터 선택된 보호기이다.
본 발명의 바람직한 실시태양에서는 보호기 R1이 벤질, (C1-C6)알킬벤질 또는 (C1-C6)알콕시벤질이다. 또다른 바람직한 실시태양에서는 알칼리 금속 보로히드리드가 리튬 보로히드리드 또는 소듐 보로히드리드이다. 본 발명의 보다 바람직한 실시태양에서는 R1기가 벤질이고 알칼리 금속 보로히드리드가 리튬 보로히드리드이다.
또다른 바람직한 실시태양에서는 보호기 R1이 벤질이고 단계 (ii)의 보호기 제거 방법이 수소 기체 및 탄소 상의 5-20% 팔라듐의 존재하에 수행되는 가수소분해 반응이다. 보다 바람직한 실시태양에서는 R1기가 벤질이고 가수소분해 반응을 수소 기체 및 탄소 상의 5% 팔라듐의 존재하에 수행한다. 본 발명의 바람직한 실시태양에서는 단계 (i) 및 (ii)을 물과 임의로 혼합된 (C1-C6)알칸올 용매 중에서 수행한다. 본 발명의 보다 바람직한 실시태양에서는 단계 (i) 및 (ii)에서 사용된 용매가 물과 혼합된 에탄올이다.
또한, 본 발명은 (i) 화학식 4a의 화합물을 디아로일 D-타르트레이트 화합물과 함께 두는 단계, (ii) 단계 (i)의 D-타르트레이트염 생성물을 약염기로 처리하는 단계를 포함하는, 화학식 2a의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
본원에 사용된 "약염기"는 화학식 4의 화합물로부터 α-양성자를 용이하게 제거하기에는 염기성이 충분하지 않은 염기성 화합물이다. 본 발명의 바람직한 실시태양에서는 디아로일 D-타르트레이트가 디벤조일 D-타르트레이트 또는 디-p-톨루오일 D-타르트레이트이다. 본 발명의 바람직한 실시태양에서는 이 방법의 단계들을 저급 알킬 케톤 용매, 보다 바람직하게는 아세톤 중에서 수행한다. 본 발명의 보다 바람직한 실시태양에서는 이 방법의 단계들을 25℃ 내지 환류 온도 사이에서, 보다 바람직하게는 48 내지 52℃ 사이에서 아세톤 중에서 수행한다.
본 발명의 바람직한 실시태양에서는 약염기가 트리(C1-C6)알킬아민 또는 알칼리 금속/알칼리 토금속 탄산염, 중탄산염 또는 알킬카르복실산염, 예컨대 NaHCO3, Na2CO3, NaOOCCH3등이다. 본 발명의 보다 바람직한 실시태양에서는 약염기가 유기 용매, 예컨대 에틸 아세테이트 또는 메틸렌 클로라이드, 보다 바람직하게는 에틸 아세테이트와 혼합된 물 중의 NaHCO3이다.
본 발명은 화학식 2의 (2S)-(+)-에난티오머 또는 그의 디아로일 D-타르트레이트염에 관한 것이다. 본 발명의 바람직한 실시태양에서는 R1이 벤질이다. 본 발명의 또다른 바람직한 실시태양에서는 디아로일염이 디벤조일 D-타르트레이트염 또는 디-p-톨루오일 D-타르트레이트염이다.
<화학식 2>
상기 식에서, R1은 수소이거나, 또는 벤질, (C1-C6)알킬벤질, (C1-C6)알콕시벤질, 트리(C1-C6)알킬실릴, 아실 (예, 아세틸) 및 아로일 (예, 벤조에이트)로 구성된 군으로부터 선택된 보호기이다.
(1S,2S)-1-(4-히드록시페닐)-2-(4-히드록시-4-페닐피페리딘-1-일)-1-프로판올의 메실레이트염 삼수화물은 단결정 형태의 백색 결정 고상물이고 물에 대한 용해도가 양호하다 (pH 3 및 7의 완충 수용액에서 각각 25 및 15 mg/mL). 메실레이트염 삼수화물은 무수 메실레이트염을 상대습도가 81%인 환경에서 평형을 이루도록 방치했을 때 생성되는 것으로 알려져 있다. 메실레이트염 삼수화물을 제조하기 위한 종래의 방법은, 메실레이트염 삼수화물을 형성하기 이전에 트레오-1-(4-히드록시페닐)-2-(4-히드록시-4-페닐피페리딘-1-일)-1-프로판올의 라세미 화합물을 분할하는 것을 필요로 하였다. 이 방법은 분리한 후 덜 활성인/불활성인 (1R,2R) 이성질체의 제거를 필요로 하였다.
그러나, 본 발명은 메실레이트 삼수화물 화합물의 합성 방법에 종래에 사용된 시기보다 더 이른 시기에 최종 생성물의 프로판올 쇄의 2-위치의 키랄 중심을 합성 단계에 도입함으로써 화학식 1의 화합물의 메실레이트염 삼수화물의 제조를 가능하게 한다. 이러한 키랄 중심의 조기 도입을 통해 상당량의 에난티오머 및 디아스테레오머 불순물의 형성없이 메실레이트 삼수화물 화합물을 보다 효과적으로 고도의 수율로 제조하게 된다.
하기 반응식은 본 발명의 방법을 도시한 것이다. R1의 정의는 달리 언급하지 않는 한 상기와 같다.
반응식 1과 관련하여, 화학식 4의 보호된 라세미 화합물은 결정화에 의해 유도된 비대칭 전환을 통해 화학식 5A의 (2S)-화합물의 디아로일 D-타르트레이트염 (아로일은 벤조일 또는 p-톨루오일임)으로 전환된다. α-양성자의 산성은 키랄 중심을 라세미화시키는 것을 가능하게 하고, 하기 반응식 2에 도시된 바와 같이 (2S)-화합물과 그의 (2R)-거울상체 사이에 평형을 이루게 한다. 반응식 2에 도시된 바와 같이, 디아로일 D-타르타르산의 존재하에 결정질인 화학식 5A의 (2S)-(+)-화합물의 디아로일 D-타르트레이트염은 그의 상대적 불용성으로 인해 정상 상태로부터 제거되고, 이로 인해 (2R)-(-)-거울상체와의 평형이 유도되어 결국 목적하는 (2S)-(+)-형태로 전환된다.
비대칭 전환에 의해 유도된 이러한 결정화 반응은 용매, 예컨대 저급 알킬 케톤 용매 (예, 아세톤) 중에서 가장 잘 달성된다. 최상적으로는, 이 단계를 불활성 대기하에 48 내지 52℃에서 대략 6 내지 7시간 동안 아세톤 중에서 화학식 4의 화합물과 디벤조일 D-타르타르산의 용액을 가열한 다음, 주위 온도 (20 내지 25℃)로 냉각시키고, 생성된 슬러리를 과립화하고, 여과한 다음, 수득한 염을 건조시킴으로써 수행한다.
다시 반응식 1을 언급하면서, 이후 화학식 5A의 (2S)-에난티오머의 디아로일 D-타르트레이트염을 에틸 아세테이트 또는 메틸렌 클로라이드, 바람직하게는 에틸 아세테이트의 존재하에 염기, 바람직하게는 중탄산나트륨으로 처리한다. 다음, 유기 상을 분리한 후, 농축한 다음, 저온의 헥산에 첨가한 다음, 과립화하여 화학식 2의 유리 염기 화합물을 수득한다.
다음, 화학식 2의 화합물을, α-양성자에서의 라세미화를 동반하지 않으면서 카르보닐 잔기를 환원시키는 조건하에 둔다. 이는 화학식 2의 화합물을 온화한 환원 조건에 노출시킴으로써, 예를 들어 테트라히드로푸란 또는 에탄올, 바람직하게는 에탄올과 같은 용매 중에서 알칼리 금속 보로히드리드, 예컨대 리튬 보로히드리드 또는 소듐 보로히드리드, 바람직하게는 리튬 보로히드리드로 처리함으로써 달성될 수 있다. 다른 환원 조건과 비교한 것이 표 1에 나타나 있다.
이후, 화학식 3의 생성 화합물의 보호기 R1은, 이 보호기가 벤질, (C1-C6)알킬벤질 또는 (C1-C6)알콕시벤질이라면 가수소분해 반응에 의해 가장 잘 제거된다. 보호기 R1이 트리(C1-C6)알킬실릴, 아실 (예, 아세틸) 또는 아로일 (예, 벤조에이트)인 경우에는, 이는 화학 분야에 공지된 통상적인 기술, 즉 실릴기 제거를 위한 불소 이온 처리 또는 아실/아로일 에스테르 제거를 위한 가수분해 반응을 통해 제거될 수 있다.
R1이 벤질인 경우에는, 이 보호기는 적절한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서 탄소 상의 5-20% 팔라듐과 함께 수소 기체를 사용함으로써 효과적으로 제거되어, 유리 염기를 수득하게 된다. 그러나, 가수소분해 반응은 목적 생성물이 유리 염기인지 또는 메실레이트염인지에 따라 메탄술폰산의 존재 또는 부재하에 수행할 수 있다. 메탄술폰산의 존재하에 수행하는 경우, 가수소분해 반응을 물과 임의로 혼합된 (C1-C6)알칸올, 바람직하게는 물과 혼합된 에탄올 중에서 수행하여, 동일 반응계에서 메실레이트염이 생성된다. 반응 혼합물을 후처리할 때, 물을 가수소분해 반응 혼합물의 농축된 여액에 첨가한 다음, 여과하여 최종 생성물로서 화학식 1의 메실레이트 삼수화물염을 수득할 수 있다. 발열원-저함유 또는 발열원-무함유 조건이 이용되는 경우에는, 단리된 메실레이트염 삼수화물은 비경구 투여에 적합하다.
가수소분해 반응에 의한 보호기 제거를 메실레이트 삼수화물의 존재하에 수행하지 않는 경우에는, 반응을 덜 극성인 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서 수행하여 유리 염기 화합물을 수득할 수 있다. 물론, 메실레이트염 삼수화물을 제조하기 위한 분리 반응 단계를 바람직하다면 유리 염기로부터 출발하여 수행할 수도 있다.
메실레이트 염 삼수화물은 무수 메실레이트 및 유리 염기와 유사하게 항허혈 활성 및 흥분성 아미노산 수용체를 차단하는 능력에 따라, 선택적 신경보호 활성을 갖는다. 본 발명의 화합물의 신경보호 활성을 평가하는 바람직한 방법은 문헌 [Ismail A. Shalaby,et al., J. Pharm. Exper. Ther.,260, 925 (1992)]에 기재되어 있다. 이 문헌은 그 내용 전부가 참고 인용되며, 하기에 기재한다.
세포 배양
생후 17일 된 태아 래트 (CD, 찰스리버 브리딩 래버러토리스, 인크., (Charles River Breeding Laboratories, Inc.), 메사츄세츠주 윌밍톤 소재)의 해마 세포를 PRIMARIA 배양 플레이트 (팔콘 컴퍼니 (Falcon Co.), 뉴저지주 링컨 파크 소재) 상에서 2 내지 3 주 동안, 2 mM 글루타민, 21 mM 글루코스, 페니실린/스트렙토마이신 (각각 5000 U), 10% 우태아 혈청 (1 내지 7일) 및 10% 말 혈청 (1 내지 21일)을 함유하는 혈청 함유 배양 배지 (비필수 아미노산을 포함하는 최소 필수 배지) 중에서 배양시킨다. 세포를 웰당 80,000 세포의 밀도에서 96-웰 마이크로타이터 (microtiter) 플레이트 상에 플레이팅하거나, 웰당 250,000 세포의 밀도에서 24-웰 배양 플레이트 상에 플레이팅한다. 배양물을 37℃에서 5% CO2/95% 공기를 함유하는 습식 CO2조직 배양 인큐베이터 중에서 성장시킨다. 비신경 세포의 증식은 배양 6 내지 8일까지 20 μM의 우리딘 및 20 μM의 5-플루오로-2-데옥시우리딘 (시그마 케미칼 컴퍼니 (Sigma Chemcal Co.), 미주리주 세인트 루이스 소재)을 가함으로써 제어한다. 배양 배지는 매 2 내지 3일마다 새 원액으로 교환한다.
글루탐산염 독성
배양물을 초기 플레이팅 2 내지 3 주 후의 글루탐산염 독성에 대해 평가한다. 배양 배지를 제거하고, 배양물을 CSS (밀리몰 단위로, NaCl, 12-; KCl, 5.4; MgCl20.8; CaCl2, 1.8; 글루코스, 15; 및 4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산, 25 mM (pH 7.4))로 2회 헹군다. 그 후, 배양물을 15분 동안 (37℃) 여러 농도의 글루탐산염에 노출시킨다. 이러한 인큐베이션 후, 배양물을 글루탐산염이 없는 CSS로 3회 헹구고, 새 무혈청 배양 배지로 2회 헹군다. 이어서, 배양물을 20 내지 24 시간 동안 무혈성 배양 배지에서 인큐베이션한다. 글루탐산염에 15 분 노출시키기 2 분 전, 및 노출시키는 동안에 시험할 화합물을 첨가한다. 일부 실험에서는, 화합물을 글루탐산염 노출 후에 다른 시간대에 첨가하고, 이어서 20 내지 24시간 동안 인큐베이션한다.
세포 생육성은 통상적으로 흥분독소 노출 20 내지 24 시간 후에 세포질 효소 LDH의 활성을 측정함으로써 평가한다. LDH 활성은 마이크로타이터 플레이트의 96-웰 각각의 배양 배지로부터 측정한다. 배지의 샘플 50 ㎕를 1.32 mM 피루브산나트륨 및 2.9 mM NADH를 함유하는 동부피의 인산나트륨 완충액 (0.1 M, pH 7.4)에 첨가한다. 96 웰의 각각에 대한 총 반응 혼합물의 340 nm 흡광도를 2 분 동안 매 5 초마다 자가 분광 마이크로타이터 플레이트 판독기 (몰리큘라 디바이시스(Molecular Devices), 캘리포니아주 멘로 파크 소재)로 모니터링한다. 흡광율은 IBM SOFTmax 프로그램 (버전 1.01; 몰리큘라 디바이시스)를 이용하여 자동 계산하며, 이는 LDH 활성의 지표로 사용된다.
신경 세포 생육성의 형태학적 평가는 위상차 현미경을 사용하여 측정한다. 96-웰 배양 플레이트로는 양호한 위상차 영상을 얻을 수 없으므로, 이러한 목적에는 24-웰 플레이트 상에서 배양된 세포를 사용한다. 정량적으로, 두 배양 플레이팅이 모두 동일하게 글루탐산염 독성에 민감하고, 0.1 내지 1.0 mM 글루탐산염에 노출된 지 24 시간 후의 LDH 활성에서 2 내지 3 배의 증가를 보인다.
시약
DTG는 알드리치 케미칼 컴퍼니 (Aldrich Chemical Co., 위스콘신주 밀워키 소재)에서 구매 가능하고, 할로페리돌은 리써치 바이오케미칼스 인크. (Research Biochemicals Inc., 메사츄세츠주 나틱 소재)에서 구매 가능하다. 스퍼민은 시그마 케미칼스 컴퍼니 (미주리주 세인트 루이스 소재)에서 구입할 수 있다. 말 및 우태아 혈청은 하이클론 (Hyclone, 유타주 로간 소재)에서 구입할 수 있다. 배양 배지, 글루타민 및 페니실린/스트렙토마이신은 깁코 컴퍼니 (Gibco Co., 뉴욕주 그랜드 아일랜드 소재)에서 구입할 수 있다.
데이타 분석
글루탐산염 노출 20 내지 24 시간 후에 배양 배지에 존재하는 LDH의 활성을 측정함으로써 신경독성을 정량화할 수 있다. 배양 배지 중의 증가된 LDH 활성은 신경 세포의 파괴 및 퇴행과 관련이 있다 (Koh and Choi, 1987). LDH의 실제 수치는 다른 배양물에 따라 달라지므로, 데이타는 통상적으로 동일한 배양 플레이트의 완충 처리된 시스터 웰과 연관지어 표현된다. 글루탐산염 및 약물 처리된 배양물로부터 LDH 활성의 지표를 얻기 위해서, 대조 배양물의 LDH 값을 처리군의 값으로부터 뺀다. 약물 처리에 대한 데이타는 매 실험에 대해 1 mM 글루탐산염 (또는 NMDA)에 의해 유도된 LDH의 증가 백분율로 표현된다. 흥분독소에 의해 유도된 LDH 증가량의 50%를 복귀시키는 데 필요한 NMDA 길항제의 농도 (IC50)는 로그-프로비트 분석을 이용하여 3 개의 독립 실험의 저장된 결과로부터 계산된다.
본 발명의 메실레이트염 삼수화물의 선택적 신경보호 항허혈성 및 흥분성 아미노산 차단 활성은 발작, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 헌팅톤병과 같은 퇴행성 CNS 장애; 간질, 불안, 뇌경색, 근육 경련, 다경색 치매, 외상성 두뇌 손상, 동통, AIDS 관련 치매, 저혈당증, 편두통, 근위축성 측삭 경화증, 약물 및 알콜 중독, 약물 및 알콜 금단 증상, 정신 질환 및 요실금으로부터 선택된 장애의 치료에 유용하다.
상기 장애의 전신 치료에서, 투여량은 투여 경로에 관계없이 전형적으로 단일 또는 분할 투여형으로 체중 1 kg 당 일일 약 0.02 내지 250 mg (통상 체중 50 kg인 사람에게 일일 0.001 내지 12.5 g)이다. 보다 바람직한 투여량 범위는 체중 1 kg 당 일일 약 0.15 mg 내지 약 250 mg이다. 물론, 병의 정확한 특성 및 환자의 상태에 따라 상기 범위를 벗어나는 투여량도 담당 의사에 의해 처방될 수 있다. 경구 투여 경로가 일반적으로 바람직하다. 그러나, 환자가 삼킬 수 없거나 경구 흡수가 악화될 경우에, 바람직한 투여 경로는 비경구 (i.m. 또는 i.v.) 또는 국소 투여이다.
메실레이트염 삼수화물은 제약상 허용 가능한 비히클 또는 희석제와 함께 제약 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 일반적으로 고상 또는 액상 비히클 또는 희석제를 사용하여 목적하는 투여형에 적합한 형태, 예컨대 경구 투여를 위한 정제, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐제, 현탁액제, 과립제, 산제 등의 형태, 비경구 투여를 위한 주사형 용액제 또는 현탁액제 등의 형태, 및 국소 투여를 위한 용액제, 로숀제, 연고, 연고(salves) 등의 형태로 통상적인 방법으로 제제화된다.
하기 실시예는 본 발명의 공정 및 본 발명의 화합물의 제조 방법을 예시한다. 융점은 보정하지 않는다. NMR 데이타는 ppm (δ)으로 기록하고, 샘플 용매 (별다른 언급이 없으면 중수소클로로포름)로부터 중수소 락 시그날을 기준으로 한다. 시판되는 시약을 추가의 정제없이 사용하였다.
<실시예 1: (2S)-1-(4-벤질옥시페닐)-2-(4-히드록시-4-페닐피페리딘-1-일)-1-프로판온 디벤조일-D-타르트레이트염>
1-(4-벤질옥시페닐)-2-(4-히드록시-4-페닐피페리딘-1-일)-1-프로판온의 라세미 화합물 (100 g, 0.24 mol) 및 디벤조일 D-타르타르산 (86.3 g, 0.24 mol)을 질소 대기하에 아세톤 (1.5 L)에 첨가하여 황색 용액을 수득하였다. 용액을 48 내지 52℃에서 1시간 동안 가열한 후, 진한 백색 슬러리가 형성되었다. 슬러리를 추가로 6.5시간 동안 가열한 다음, 20 내지 25℃로 냉각시켰다. 고체를 20 내지 25℃에서 1시간 동안 과립화하고, 여과한 다음, 케이크를 새 아세톤 (0.2 L)로 세척하였다. 백색 고체를 진공하에 12 내지 15시간 동안 35 내지 40℃에서 건조시켜, 표제 화합물 155.6 g (84% 수율)을 수득하였다. mp 140.1 내지 141.1℃; [α]D 25+ 65.4 (c 4.5, CH3OH). 키랄 HPLC는 상기 염이 (-) 에난티오머인 (2R)-1-(4-벤질옥시페닐)-2-(4-히드록시-4-페닐피페리딘-1-일)-1-프로판온 0.9%를 함유하였다는 것을 나타내었다.
<실시예 2: (2S)-1-(4-벤질옥시페닐)-2-(4-히드록시-4-페닐피페리딘-1-일)-1-프로판온>
질소 대기하에 (2S)-1-(4-벤질옥시페닐)-2-(4-히드록시-4-페닐피페리딘-1-일)-1-프로판온 디벤조일 D-타르트레이트염 (150.0 g, 0.19 mol)을 NaHCO3(51.0 g, 0.61 mol)을 함유한 에틸 아세테이트 (0.45 L, 타르트레이트염 1 g 당 3.0 ml) 및 물 (0.75 L, 타르트레이트염 1 g 당 50 ml)에 현탁시켰다. CO2를 유리시키면서 혼합물을 20 내지 25℃에서 2시간 동안 교반하였다 (pHf= 8.1). 교반을 멈추고, 투명한 층들을 분리하였다. 하부 수성 층을 분리한 다음, 에틸 아세테이트 층을 감압하에 25 내지 30℃에서 0.1 L로 농축시켰다. 농축물을 2시간에 걸쳐 헥산 (0.5 L)에 서서히 첨가하고, 15 내지 20℃로 냉각시켰다. 슬러리를 0.4 L로 농축하고, 고체를 15 내지 20℃에서 1시간 동안 과립화하고, 여과한 다음, 추가의 헥산 (80 ml)로 세척하였다. (2S)-1-(4-벤질옥시페닐)-2-(4-히드록시-4-페닐피페리딘-1-일)-1-프로판온을 진공하에 40 내지 45℃에서 12시간 동안 건조시켜, 백색 유리염기 77.8 g을 96.7%의 수율로 수득하였다. mp 102.5 내지 103.8℃; [α]D 25+ 18.9 (c 8.9, CH3OH).1H NMR (CDCl3) δ 8.13 (d, J=8.7 Hz, 2H) 7.2-7.4 (m, 10H), 7.00 (d, J=8.7 Hz, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.11 (g, J=6.8 Hz, 1H), 2.6-2.9 (m, 4H), 2.0-2.2 (m, 2H), 1.7-1.8 (m, 2H), 1.31 (d, J=6.8 Hz, 3H).13C NMR (CDCl3) δ 199.69, 162.75, 136.47, 131.49, 129.72, 128.96, 128.55, 128.50, 127.77, 127.23, 124.80, 114.58, 71.44, 70.34, 64.78, 47.83, 44.62, 39.14, 38.79 및 12.28. 키랄 HPLC는 (-) 에난티오머인 (2R)-1-(4-벤질옥시페닐)-2-(4-히드록시-4-페닐피페리딘-1-일)-1-프로판온이 1.2% 존재한다는 것을 나타내었다.
<실시예 3: (1S,2S)-1-(4-벤질옥시페닐)-2-(4-히드록시-4-페닐피페리딘-1-일)-1-프로판올>
20분에 걸쳐 (2S)-1-(4-벤질옥시페닐)-2-(4-히드록시-4-페닐피페리딘-1-일)-1-프로판온 (75 g, 0.18 mol)을 질소 대기하에 20 내지 25℃로 유지되는 에탄올 (0.75 L) 중의 리튬 보로히드리드 (3.15 g, 0.15 mol)의 현탁액에 첨가하였다. 약 5분 동안 교반한 후, 온화한 발열반응이 일어나 온도가 27℃로 상승되었다. HPLC가 반응이 완료되었음을 나타낼 때, 슬러리를 20 내지 25℃에서 42시간 동안 교반하였다. 물 (37.5 ml)을 첨가하고, 슬러리를 20 내지 25℃에서 1시간 동안 과립화하였다. 백색 고체를 여과한 다음, 에탄올 (75 L), 물 (150 ml), 마지막으로 에탄올 (75 ml)로 세척하였다. 생성물을 감압하에 40 내지 45℃에서 20시간 동안 건조시켜, 표제 화합물 65.3 g을 수득하였다. (1S,2S) 아미노 알콜 생성물을 78.3% 수율로 수득하였고, 이는 디아스테레오머 2.3%만을 함유하였다. mp 158 내지 161℃, [α]D 25+ 38.7 (c 6.1, CH3OH).
<실시예 4: (1S,2S)-1-(4-히드록시페닐)-2-(4-히드록시-4-페닐피페리디노)-1-프로판올, 메탄술포네이트염 삼수화물>
탄소 상의 5% 팔라듐 촉매 (0.75 g, 50% 습성), (1S,2S)-1-(4-벤질옥시페닐)-2-(4-히드록시-4-페닐피페리딘-1-일)-1-프로판올 (5.0 g, 12.0 mmol), 에탄올 (62.5 ml) 및 메탄술폰산 (1.15 g, 12.0 mmol)을 질소 대기하에 파르 압력 반응기에서 합하였다. 질소 대기를 수소 (25 psi)로 3회 교체한 다음, 수소 압력을 50 내지 55 psi로 증가시켰다. 혼합물을 가열한 다음, HPLC가 반응이 종료되었음을 나타내었을 때, 50 내지 55℃에서 5시간 동안 교반하였다. 수소 기체를 서서히 배기시키고, 반응기를 질소로 플러싱한 다음, 따뜻한 (50℃) 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 셀라이트 여과 케이크를 에탄올 (5 ml)로 세척하였다. 합한 세척액 및 여액을 진공하에 10 ml로 농축하였다. 물 (17.5 ml)을 첨가하고, 용액을 76℃의 증류 온도가 수득될 때까지 대기압하에 농축하였다. 투명한 용액을 1시간에 걸쳐 15 내지 20℃로 서서히 냉각시킨 다음, 0 내지 5℃로 더 냉각시켰다. 0 내지 5℃에서 1시간 동안 과립화한 후, 진한 슬러리를 여과하고, 케이크를 저온의 물 (5℃, 2.5 ml)로 세척하였다. 고체를 20 내지 25℃에서 18시간 동안 건조시켜, 표제 화합물 4.71 g을 83%의 수율로 수득하였다. 생성물은 표제 화합물의 인증된샘플과 동일하였다. 발열원-저함유 물 및 발열원-무함유 조건을 상기 과정에 이용한다면, 단리된 표제 화합물은 비경구 투여에 적합하다.
본 발명은 메실레이트 삼수화물 화합물의 합성 방법에 종래에 사용된 시기보다 더 이른 시기에 최종 생성물의 프로판올 쇄의 2-위치의 키랄 중심을 합성 단계에 도입함으로써 화학식 1의 화합물의 메실레이트염 삼수화물의 제조를 가능하게 한다. 이러한 키랄 중심의 조기 도입을 통해 상당량의 에난티오머 및 디아스테레오머 불순물의 형성없이 메실레이트 삼수화물 화합물을 보다 효과적으로 고도의 수율로 제조하게 된다.

Claims (19)

  1. (i) 알칼리 금속 보로히드리드와의 반응을 통해 화학식 2의 (2S)-화합물의 카르보닐기를 환원시키는 단계, 및
    (ii) 메탄술폰산의 존재하에 화학식 3의 (2S)-화합물의 보호기 R1을 제거하는 단계
    를 포함하는, 화학식 1의 (1S,2S)-1-(4-히드록시페닐)-2-(4-히드록시-4-페닐피페리딘-1-일)-1-프로판올의 메탄술포네이트 삼수화물염의 제조 방법.
    <화학식 1>
    <화학식 2>
    <화학식 3>
    상기 식에서, R1은 벤질, (C1-C6)알킬벤질, (C1-C6)알콕시벤질, 트리(C1-C6)알킬실릴, 아실 및 아로일로 구성된 군으로부터 선택된 보호기이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 알칼리 금속 보로히드리드가 리튬 보로히드리드 및 소듐 보로히드리드로 구성된 군으로부터 선택된 것인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 알칼리 금속 보로히드리드가 리튬 보로히드리드인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 R1기가 벤질인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 보호기 제거 방법이 수소 기체 및 탄소 상의 5-20% 팔라듐의 존재하에 수행되는 가수소분해 반응인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 R1이 벤질이고, 상기 제거 방법이 수소 기체 및 탄소 상의 5% 팔라듐의 존재하에 수행되는 가수소분해 반응인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 반응 단계들을 물과 임의로 혼합된 (C1-C6)알칸올 중에서 수행하는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 용매가 물과 혼합된 에탄올인 방법.
  9. (i) 화학식 4의 화합물을 디아로일 D-타르트레이트 화합물과 함께 두는 단계,
    (ii) 단계 (i)의 (2S)-에난티오머 D-타르트레이트염을 약염기로 처리하는 단계
    를 포함하는, 화학식 2의 (2S)-화합물의 제조 방법.
    <화학식 2>
    상기 식에서, R1은 벤질, (C1-C6)알킬벤질, (C1-C6)알콕시벤질, 트리(C1-C6)알킬실릴, 아실 및 아로일로 구성된 군으로부터 선택된 보호기이다.
  10. 제9항에 있어서, 상기 디아로일 D-타르트레이트가 디벤조일 D-타르트레이트 또는 디-p-톨루오일 D-타르트레이트인 방법.
  11. 제9항에 있어서, 상기 단계들을 저급 알킬 케톤 용매 중에서 수행하는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 용매가 아세톤인 방법.
  13. 제9항에 있어서, 상기 염기가 NaHCO3인 방법.
  14. 제9항에 있어서, 상기 염기가 물/에틸 아세테이트 중의 NaHCO3인 방법.
  15. 화학식 2의 (2S)-화합물 또는 그의 디아로일 D-타르트레이트염.
    <화학식 2>
    상기 식에서, R1은 수소이거나, 또는 벤질, (C1-C6)알킬벤질, (C1-C6)알콕시벤질, 트리(C1-C6)알킬실릴, 아실 및 아로일로 구성된 군으로부터 선택된 보호기이다.
  16. 제15항에 있어서, 상기 디아로일 D-타르트레이트가 디벤조일 D-타르트레이트 또는 디-p-톨루오일 D-타르트레이트인 화합물.
  17. 제15항에 있어서, 상기 R1이 벤질인 화합물.
  18. 제15항에 있어서, 상기 R1이 벤질이고, 디벤조일 D-타르트레이트염 형태인 화합물.
  19. (i) 화학식 4의 화합물을 디벤조일 D-타르트레이트 및 디-p-톨루오일 D-타르트레이트로 구성된 군으로부터 선택된 디아로일 타르트레이트 화합물과 함께 두는 단계,
    (ii) 단계 (i)의 D-타르트레이트염 생성물을 약염기로 처리하여 화학식 2의 화합물을 수득하는 단계,
    (iii) 알칼리 금속 보로히드리드와의 반응을 통해 화학식 2의 화합물의 카르보닐기를 환원시키는 단계, 및
    (iv) 메탄술폰산의 존재하에 화학식 3의 화합물의 보호기 R1을 제거하는 단계
    를 포함하는, 화학식 1의 (1S,2S)-1-(4-히드록시페닐)-2-(4-히드록시-4-페닐피페리딘-1-일)-1-프로판올의 메탄술포네이트 삼수화물염의 제조 방법.
    <화학식 1>
    <화학식 2>
    <화학식 3>
    <화학식 4>
    상기 식에서, R1은 벤질, (C1-C6)알킬벤질, (C1-C6)알콕시벤질, 트리(C1-C6)알킬실릴, 아실 및 아로일로 구성된 군으로부터 선택된 보호기이다.
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6743921B2 (en) * 2002-01-24 2004-06-01 Dsm Catalytica Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of nonracemic syn-1-(4-hydroxy-phenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenyl-piperidin-1-yl)-1-propanol compounds
CN105037221B (zh) * 2015-06-18 2017-05-10 吉林大学珠海学院 一种具有神经保护作用的化合物及其制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA59341C2 (uk) 1995-08-11 2003-09-15 Пфайзер, Інк. (1s,2s)-1-(4-гідроксифеніл)-2-(4-гідрокси-4-фенілпіперидин-1-іл)-1-пропанолметансульфонат тригідрат
TW450807B (en) * 1995-09-15 2001-08-21 Pfizer Pharmaceutical compositions for treating tinnitus comprising neuroprotective agents

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YU27801A (sh) 2003-04-30
CA2345286A1 (en) 2001-10-28
KR100432841B1 (ko) 2004-05-24
US6570018B2 (en) 2003-05-27
EP1149831B1 (en) 2004-09-01
DK1149831T3 (da) 2004-12-06
PL347299A1 (en) 2001-11-05
AU3889701A (en) 2001-12-13
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ID30012A (id) 2001-11-01
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ATE275130T1 (de) 2004-09-15
PT1149831E (pt) 2004-11-30
JP2001354650A (ja) 2001-12-25
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