KR20010079522A - Injectable sodium acetylsalicylate composition and method - Google Patents
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Abstract
매우 높은 순도를 가지고 극히 안정하며 피하 주사 약물용 약학적 허용성을 가지는 소디움 아세틸살리실레이트의 주사용 조성물을 제공한다. 무수 소디움 아세틸살리실레이트는 소디움 아세틸살리실레이트의 디하이드레이트 형태로부터 그 형성 속도와 동일한 속도로 수증기를 제거함으로써 형성된다. 그러한 소디움 아세틸살리실레이트의 저장 수명은 적어도 2-3 년이고, 실온에서 3년후 97% 내지 100% 순도를 나타낸다. 무수 소디움 아세틸살리실레이트 주사용 아스피린 조성물의 제조방법이 또한 제공된다.Provided are injectable compositions of sodium acetylsalicylate with very high purity and extremely stable and pharmaceutically acceptable for subcutaneous injection drugs. Anhydrous sodium acetylsalicylate is formed by removing water vapor from the dihydrate form of sodium acetylsalicylate at the same rate as its formation. The shelf life of such sodium acetylsalicylate is at least 2-3 years and shows 97% to 100% purity after 3 years at room temperature. Also provided is a method of preparing anhydrous sodium acetylsalicylate injectable aspirin composition.
Description
아스피린은 세계적으로 가장 널리 사용되는 약제이다. 그것은 의약분야에서 수많은 중요한 용도를 가진다: 그것은 가치 있는 진통제(analgestic), 해열제(antipyretic), 및 심장병(heart-attack) 및 뇌졸중(strock) - 예방제이다.Aspirin is the most widely used drug in the world. It has a number of important uses in the medical field: it is a valuable analgesic, antipyretic, and heart-attack and stroke-preventive agent.
아스피린은 또한 가장 강력한 항염제(anti-inflammatory agents)중 하나이고, 관절염 치료의 선택적(choice) 및 주된(mainstay) 약제이다. 그것은 면역 시스템을 자극하고, 기회 감염을 줄이고, 암, AIDS, 및 다른 면역 질환의 치료에서 보조약(adjunct)으로서 매우 유용하다. 그것은 알츠하이머(Alzheimer's) 질병의 치료에 유망하며; 류마티스 열(rheumatic feverf), 통풍(gout) 및 백내장(cataracts)에 유용하며; 건염(tendinitis), 두통(headaches), 요통(backaches), 근육 좌상(muscle strains) 및 기타 상처의 통증을 완화시킨다. 그것은 아세타미노펜(acetaminophen) 및 이부프로펜(ibuprofen)이 활성을 나타내지 못하는경우 편두통에 특이적인 진통효과를 가진다. 의약 역사상 다른 어떤 약제도 아스피린과 같이 다방면의 치료적 성질을 나타내지는 못했다.Aspirin is also one of the most powerful anti-inflammatory agents and is a choice and mainstay agent for the treatment of arthritis. It is very useful as an adjunct in stimulating the immune system, reducing opportunistic infections, and in the treatment of cancer, AIDS, and other immune diseases. It is promising for the treatment of Alzheimer's disease; Useful for rheumatic feverf, gout and cataracts; It alleviates the pain of tendinitis, headaches, backaches, muscle strains and other wounds. It has an analgesic effect specific to migraine when acetaminophen and ibuprofen are inactive. No other drug in the history of medicine has had the same versatile therapeutic properties as aspirin.
경구 섭취시 필요한 많은 투여량 때문에, 아스피린은 비록 그것이 염증을 직접원인으로 하는 질병, 관절염에 실제적으로 주요(mainstay) 및 선택적 약제이기는 하지만, 항염제로서 널리 사용되지는 못하고 있다. 대신에, 관절염에서의 그것의 용도는 대부분 325-500 mg의 낮은 투여량으로도 충분한 통증을 완화시키는데 한정된다. 유효한(effective) 항염제가 되기 위해서는, 일일 5,000 + mg의 아스피린 투여량이 필요하다. 그러한 레벨의 경구투여시, 다량의 비용해된 아스피린 입자들이 장관 점막에 달라붙어 국소적 과민증 및 부작용을 크게 증대시킨다.Because of the large doses required for oral ingestion, aspirin is not widely used as an anti-inflammatory agent, although it is actually the mainstay and selective agent for diseases that directly cause inflammation, arthritis. Instead, its use in arthritis is mostly limited to relieving sufficient pain even at low doses of 325-500 mg. To be an effective anti-inflammatory agent, a daily dose of 5,000 + mg of aspirin is required. At such levels of oral administration, large amounts of costly aspirin particles stick to the intestinal mucosa, greatly increasing local hypersensitivity and side effects.
마약(narcotics)은 종종 관절염 통증을 제어하기 위해 사용된다. 그러나, 마약은 중독성이고, 호흡을 억제하고, 골다공증, 소화성 궤양, 경련, 고혈압 및 알레르기 반응과 같은 기타 심각한 유해 반응(adverse reactions)을 유발할 수 있다. 스테로이드는 종종은 관절염을 치료하고 통증을 제어하기 위해 사용된다. 그러나, 이들중 하나 또는 모두는 마약 중독증, 골다공증, 소화성 궤양, 호흡 억제, 경련, 고혈압 및 알레르기 반응과 같은 유해 반응을 유발할 수 있다.Narcotics are often used to control arthritis pain. However, the drug is addictive, inhibits breathing and can cause other serious adverse reactions such as osteoporosis, peptic ulcers, convulsions, high blood pressure and allergic reactions. Steroids are often used to treat arthritis and control pain. However, one or both of these can cause adverse reactions such as drug addiction, osteoporosis, peptic ulcers, respiratory depression, convulsions, hypertension and allergic reactions.
명백히, 주사형 아스피린의 잠재적인 이점은 큰 약학적 가능성을 가지고 있다. 예컨대, 환자의 척수 칼럼내로 직접 주사된 아스피린의 강도는 경구 투여된 아스피린보다 100 내지 500 배 더 크다고 밝혀졌다. 따라서 아스피린의 주사형은 현재 관절염 및 다친 관절을 치료하기 위해 일반적으로 사용되는 스테로이드 및 마약을 대신할 수 있는 비중독성이고 안전한 대체물질을 제공한다. 주사형 아스피린은 또한 통증, 열 및 염증을 제어하기 위해 외과수술후 치료용으로 사용될 수 있다. 아스피린은 또한 마약성 부작용이 없이도 모르핀(morphine)에 버금가는 효과를 가지므로 통증 치료를 위해 암 치료에도 유망하다. 주사형 아스피린은 또한 스포츠 의약 및 수의학적 용도에서도 유용하며, 즉 본 발명은 포유동물에 광범위하게 응용될 수 있다.Clearly, the potential benefit of injectable aspirin has great pharmaceutical potential. For example, the strength of aspirin injected directly into the spinal column of a patient has been found to be 100-500 times greater than aspirin administered orally. Thus, the injection form of aspirin provides a non-toxic and safe alternative to the steroids and drugs currently commonly used to treat arthritis and injured joints. Injectable aspirin can also be used for post-surgical treatment to control pain, fever and inflammation. Aspirin is also promising for cancer treatment for pain because it has the same effect as morphine without any narcotic side effects. Injectable aspirin is also useful in sports medicine and veterinary use, ie, the present invention is widely applicable to mammals.
FDA는 피하 주사에 의한 투여용으로 허용가능한 조성물에 대해 기초적인 제약적 순도의 엄격한 요건을 가하고 있다. 따라서, 그러한 허용가능한 피하 주사용 아스피린 조성물의 승인은 고레벨의 순도 및 연장된 저장기간동안 주위 온도에서 상당한 안정성을 요구할 것으로 예상될 수 있다.FDA places stringent requirements on the basis of pharmaceutical purity for compositions that are acceptable for administration by subcutaneous injection. Thus, approval of such an acceptable subcutaneous injectable aspirin composition may be expected to require significant stability at ambient temperature for high levels of purity and extended shelf life.
아스피린의 잠재적인 사용가능한 용해성 화합물들(즉, 나트륨 및 칼륨)중에서, 가장 유망한 주사용 염은 소디움 아세틸살리실레이트이다. 그것은 비독성이고, 본질적으로 중성이고, 물에 쉽게 용해가능하고, 혈청에 상용성이다.Among the potentially available soluble compounds of aspirin (ie sodium and potassium), the most promising injectable salt is sodium acetylsalicylate. It is nontoxic, intrinsically neutral, easily soluble in water, and compatible with serum.
그러나, 주사용으로 적합한 순도 및 안정성을 갖는 소디움 아세틸살리실레이트의 제조방법은 과거에는 불가능하였다. 종래기술에 따라 제조된 소디움 아세틸살리실레이트는 불안정하고 저장에서 열화(deteriorate)되었다.However, methods of preparing sodium acetylsalicylate with purity and stability suitable for injection have not been possible in the past. Sodium acetylsalicylate prepared according to the prior art is unstable and deteriorated in storage.
예컨대, 본 명세서에 참고로 포함된 U.S.P 3,985,792에 기술된 소디움 아세틸살리실레이트 조성물은 아스피린을 수중에서 소디움 비카르보네이트(sodium bicarbonate)와 반응시키고, 혼합물을 냉각시키고, 유기 극성 용매(일반적으로 저급 알칸올)를 첨가하여 수용액에서 결정성 디하이드레이트(dihydrate)를 단리한 후, 결정을 여과하고, 차가운 이소프로판올 및 이어서 벤젠으로 세척하고, 결정을건조시킨 다음, 디하이드레이트로부터 수화(hydration)된 물(water)을 제거하여 무수(anhydrous) 소디움 아세틸살리실레이트를 생성한다. 따라서, 종래기술은 물 제거 속도의 중요성(criticality)을 무시하고, 탈수(dehydration) 단계중 이에 대한 어떠한 특별한 주의나 지시도 취해지지 않는다. 그렇게 제조된 조성물은 양호한 안정성을 가진다고 생각되는 반면, 실제적으로는 2년의 저장동안 년당 약 3.5%, 적어도 약 5-7 %의 화합물 비율로 분해(decomposition)을 통해 열화되는 경향이 있다.For example, the sodium acetylsalicylate composition described in USP 3,985,792, incorporated herein by reference, reacts aspirin with sodium bicarbonate in water, cools the mixture, and lowers organic polar solvents (usually lower levels). Crystalline dihydrate in an aqueous solution by the addition of alkanol), the crystals are filtered off, washed with cold isopropanol and then benzene, the crystals are dried and then hydrated from dihydrate ( water) is removed to produce anhydrous sodium acetylsalicylate. Thus, the prior art ignores the importance of the rate of water removal and no special care or instructions are taken for this during the dehydration step. While the composition so prepared is believed to have good stability, in practice it tends to degrade through decomposition at a compound ratio of about 3.5% per year, at least about 5-7%, during two years of storage.
그러한 소디움 아세틸살리실레이트의 분해는 살리실산, 소디움 살리실레이트, 아세트산 등과 같은 부산물(byproducts)의 형성을 초래한다. 경구 투여용 약제의 경우 한정된 양의 열화가 고려될 수 있지만, 주사용 약제의 경우에는 허용되지 않는다. 주사용 약제는 독성 반응 및 알레르기 반응의 위험이 더욱 크기 때문에, 더 높은 순도 및 안정성의 기준이 요구된다.Such degradation of sodium acetylsalicylate results in the formation of byproducts such as salicylic acid, sodium salicylate, acetic acid and the like. Limited quantities of degradation may be contemplated for drugs for oral administration, but are not acceptable for drugs for injection. Because injectable agents are at greater risk of toxic and allergic reactions, higher purity and stability criteria are required.
최근에는, 다른 제약학적 약물들이 아스피린의 효과를 위한 대체물질을 제공한다고 가르쳐지고 있다. 그러나, 이들 새로운 약물은 아직 장기간 치료에 대한 시험을 견디어야 하고, 지금 보이는 만큼 안전하거나 유효하지 않을 수도 있다.Recently, other pharmaceutical drugs have been taught to provide alternatives for the effects of aspirin. However, these new drugs still have to withstand testing for long-term treatment and may not be as safe or effective as they are now seen.
따라서, 정상 조건하에 적어도 약 2년의 적합한 저장 기간을 가지는 충분한 안정성을 가지는 한편, 고레벨의 순도를 가지고, 부작용을 유발하는 독성 화합물이 실질적으로 없는 아스피린의 주사형에 대한 필요성이 제기되고 있다.Thus, there is a need for an injectable form of aspirin that has sufficient stability under normal conditions and has a suitable shelf life of at least about 2 years, while having high levels of purity and substantially free of toxic compounds that cause side effects.
본 발명은 일반적으로 아스피린 조성물에 관한 것으로, 구체적으로는 피하 주사로 포유동물에 투여될 수 있는 새롭고 유용한 아스피린 조성물, 그 조성물의 제조방법, 및 그 조성물의 사용방법에 관한 것이다.The present invention relates generally to aspirin compositions, and in particular to new and useful aspirin compositions that can be administered to a mammal by subcutaneous injection, methods of making the compositions, and methods of using the compositions.
도 1은 본 명세서에 개시된 어떤 실험에 사용된 장치의 개략도이고,1 is a schematic diagram of an apparatus used in some of the experiments disclosed herein;
도 2는 22 ℃에서 디하이드레이트의 건조에 대한 동력학적 플롯(kinetic plot)이고,2 is a kinetic plot for drying of dihydrate at 22 ° C.,
도 3은 40 ℃에서 디하이드레이트의 건조에 대한 동력학적 플롯(kinetic plot)이고,3 is a kinetic plot for drying of dihydrate at 40 ° C.,
도 4는 56.5 ℃에서 디하이드레이트의 건조에 대한 동력학적 플롯(kinetic plot)이고,4 is a kinetic plot for drying of dihydrate at 56.5 ° C.,
도 5는 상기 3개의 온도에서 디하이드레이트의 건조에 대한 비교 동력학적 플롯(kinetic plot)이다.FIG. 5 is a comparative kinetic plot of the drying of dihydrate at these three temperatures.
(발명의 요약)(Summary of invention)
따라서, 본 발명의 목적은 매우 높은 순도 및 열화가 거의 없거나 전혀 없이 2-3년의 저장기간을 가지는, 피하 주사용으로 적합한 무수 소디움 아세틸살리실레이트 조성물을 제공하는 것이다.It is therefore an object of the present invention to provide anhydrous sodium acetylsalicylate compositions suitable for subcutaneous injection with a shelf life of 2-3 years with very high purity and little or no degradation.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 무수 소디움 아세틸살리실레이트 조성물의 제조방법을 제공하는 것이다.Still another object of the present invention is to provide a method for preparing the anhydrous sodium acetylsalicylate composition.
따라서, 본 발명은 매우 높은 순도 및 실질적인 저장기간을 가지는 소디움 아세틸살리실레이트의 조성물을 제공한다. 주사용으로 적합한 그러한 고 순도 및 안정성을 갖는 무수 소디움 아세틸살리실레이트는 유리(free) 수증기가 형성되는 속도만큼(no less than)의 속도로 소디움 아세틸살리실레이트의 디하이드레이트(dihydrate) 형태로부터 수화(dydration)된 물을 제거하는 것을 포함하는 탈수 공정에 의해 형성될 수 있다. 유리 수증기 형성 속도는 다양한 공지 방법, 예컨대 조정된(calibrated) 가스-유량계를 사용하여 모니터될 수 있다. 소규모에서는 소디움 아세틸살리실레이트 디하이드레이트를 함유하는 플라스크를 칭량한 다음, 염화 칼슘 또는 황산과 같은 흡수제를 함유하는 자체 칭량된(tared) 연결 용기의 중량-증가로부터 플라스크의 중량-손실을 가늠(balancing)함으로써 성취될 수 있다. 진공 펌프 용량 및 적용 온도와 같은 탈수 공정의 조건들은 다음 디하이드레이트로부터 물의 제거 속도가 수증기의 형성 속도, 및 디하이드레이트 염 자체상의 분위기(atmosphere)로부터 그 제거 속도가 되도록 조정되어야 한다.Accordingly, the present invention provides a composition of sodium acetylsalicylate with very high purity and substantial shelf life. Anhydrous sodium acetylsalicylate with such high purity and stability suitable for injection is hydrated from the dihydrate form of sodium acetylsalicylate at a rate of no less than free vapor formation. It may be formed by a dehydration process that includes removing the water (dydration). The free water vapor formation rate can be monitored using various known methods, such as a calibrated gas-flow meter. On a small scale, a flask containing sodium acetylsalicylate dihydrate is weighed and then the weight-loss of the flask is weighed from the weight-increase of the self-tared connection vessel containing an absorbent such as calcium chloride or sulfuric acid. Can be achieved. Conditions of the dehydration process, such as vacuum pump capacity and application temperature, should be adjusted such that the rate of removal of water from the next dihydrate is the rate of formation of water vapor and its removal rate from the atmosphere on the dihydrate salt itself.
본 발명에 따라 제조된 그러한 무수 소디움 아세틸살리실레이트의 저장기간은 약 2-3 년이고, 그것이 실질적으로 무수 분위기에서 저장된다면 실온에서 3년간저장후 약 97% 내지 100% 순도를 계속 나타낼 수 있다. 소디움 아세틸살리실레이트는 아스피린 자체와 실질적으로 동등한 치료학적 가치를 가진다.The shelf life of such anhydrous sodium acetylsalicylate prepared according to the present invention is about 2-3 years, and if it is stored in substantially anhydrous atmosphere, it can continue to show about 97% to 100% purity after 3 years of storage at room temperature. . Sodium acetylsalicylate has therapeutic value substantially equivalent to aspirin itself.
무수 소디움 아세틸살리실레이트를 제조하는 한가지 방법은 진공 탈수(vacuum dehydration) 기술을 이용하는 것이다. 입자 형태의 소디움 아세틸살리실레이트 디하이드레이트를 진공 펌프에 연결된 적당한 용기에 놓는다. 다음 큰 용량의 강력한 진공 펌프를 사용하여 수증기의 형성 속도만큼의 속도로 소디움 아세틸살리실레이트의 디하이드레이트 형태로부터 수증기로서 수화된 물을 배출하고 제거한다. 용기와 펌프사이에 충분히 큰-직경의 튜브 또는 다른 도관을 설치하여 수증기의 유리되고 방해받지 않는 흐름이 제거되도록 한다.One method of making anhydrous sodium acetylsalicylate is by using vacuum dehydration technology. Sodium acetylsalicylate dihydrate in particle form is placed in a suitable container connected to a vacuum pump. A large capacity powerful vacuum pump is then used to drain and remove hydrated water as water vapor from the dihydrate form of sodium acetylsalicylate at a rate equivalent to the rate of steam formation. A sufficiently large-diameter tube or other conduit is installed between the vessel and the pump to remove free and unobstructed flow of water vapor.
본 발명을 특징짓는 신규성의 다양한 특성들이 첨부 클레임에 제시되어 있다. 본 발명, 그 작용 이점 및 그 용도에 의해 유지되는 특정 목적들을 더 잘 이해하기 위해서는 본 발명의 바람직한 구체예가 예시된 첨부 설명서를 참조한다.Various features of novelty that characterize the invention are set forth in the appended claims. For a better understanding of the present invention, its operational advantages, and the specific objects retained by its use, reference is made to the accompanying description which illustrates preferred embodiments of the invention.
(바람직한 구체예의 설명)(Explanation of preferred embodiment)
본 발명의 주사용 아스피린 조성물은 그것이 형성되는 속도와 동일한 속도로 그로부터 탈수도중 형성된 물을 제거함으로써 소디움 아세틸살리실레이트 디하이드레이트로부터 제조된다. 소디움 아세틸살리실레이트 디하이드레이트는 우선 아스피린을 물에서 소디움 비카르보네이트와 반응시키고, 다음 예컨대 적당한 용매/비용매 매질을 사용하여 디하이드레이트의 형태로 소디움 아세틸살리실레이트를 결정화함으로써 제조될 수 있다. U.S.P. 3,985,792에 기술된 방법의 개선된 변형법이 본 발명의 출발 물질로서의 디하이드레이트의 제조를 위해 사용될 수 있다.Injectable aspirin compositions of the present invention are prepared from sodium acetylsalicylate dihydrate by removing water formed during dehydration therefrom at the same rate as it is formed. Sodium acetylsalicylate dihydrate may be prepared by first reacting aspirin with sodium bicarbonate in water and then crystallizing sodium acetylsalicylate in the form of dihydrate using, for example, a suitable solvent / non-solvent medium. . U.S.P. An improved variant of the method described in 3,985,792 can be used for the preparation of dihydrate as the starting material of the invention.
이 단계는 다음 조심스럽게 제어된 조건하에 탈수공정으로 이어진다.This step then leads to the dehydration process under carefully controlled conditions.
본 발명의 방법에 의해 수득된 무수 소디움 아세틸살리실레이트는 매우 안정하다. 실온에서 3년간 저장후에 주사용 조성물은 사실상 분해를 나타내지 않는다. 조성물은 약 97% 내지 100% 사이의 순도 레벨을 유지한다.Anhydrous sodium acetylsalicylate obtained by the process of the invention is very stable. After three years of storage at room temperature, the injectable compositions show virtually no degradation. The composition maintains a purity level between about 97% and 100%.
하기 실시예들은 본 발명을 설명하기 위하여 제공된다.The following examples are provided to illustrate the present invention.
실시예 1Example 1
본 명세서에 개시된 바와 같이 제조된 입자상 소디움 아세틸살리실레이트 디하이드레이트 100그램(100g)을 진공 건조기(desiccator) 내의 얕은 접시에 3 내지4cm 사이의 두께를 갖는 층으로 넣었다. 건조기 아래의 분리 또는 결합된 용기에서 적절한 탈수제를 사용할 수 있다. 이어서 건조기를 진공 펌프에 연결한다. 물을 모으는 탈수제는, 예를 들어 염화칼슘 또는 황산 중 하나이거나 인 산화물 중 하나이다. 약 1시간 동안 3-15mmHg의 진공을 건조기에 가했다. 이 시점에서 건조기를 열고, 접시의 입자상으로 부분적으로 탈수된 소디움 아세틸살리실레이트 디하이드레이트 판형(platelets) 내용물을 간단히 교반하였다.100 grams (100 g) of particulate sodium acetylsalicylate dihydrate prepared as disclosed herein was placed in a shallow dish in a vacuum desiccator as a layer having a thickness of between 3 and 4 cm. Appropriate dehydrating agents can be used in separate or combined vessels under the dryer. The dryer is then connected to a vacuum pump. The dehydrating agent which collects water is for example one of calcium chloride or sulfuric acid or one of phosphorus oxides. A vacuum of 3-15 mm Hg was applied to the dryer for about 1 hour. At this point the dryer was opened and the contents of the sodium acetylsalicylate dihydrate platelets partially dehydrated into the particulates of the dish were briefly stirred.
포유동물에 주사하기에 약학적으로 적절한, 안정하고 허용가능할 정도의 실질적으로 순수한 무수 소디움 아세틸살리실레이트를 얻었다.A stable, acceptable and substantially pure anhydrous sodium acetylsalicylate is obtained, pharmaceutically suitable for injection into a mammal.
실시예 2Example 2
상기 개시한 바와 같이 얻어진, 큰 결정성 판 형태의 입자상 소디움 아세틸살리실레이트 디하이드레이트 400그램(400g)을 스테인레스강 건조 팬에 넣고 1.5mmHg 진공하에 열 없이 실온 대기에서 스톡스(Stokes) 진공 오븐에서 밤새 건조시켰다. 이어서 상기 오븐에서 생성물을 제거하고, 교반 후 파쇄하였다. 이 상황에서 입자성 물질이 일부 굳어지는 현상이 발생함을 관찰하였다. 그 후, 3시간 더 진공을 가하였다. 다시, 주사제로 적절한 고순도 입자상 소디움 아세틸살리실레이트를 얻었다.400 grams (400 g) of particulate sodium acetylsalicylate dihydrate in the form of a large crystalline plate, obtained as described above, was placed in a stainless steel drying pan and heated overnight in a Stokes vacuum oven at room temperature without heat under vacuum of 1.5 mm Hg. Dried. The product was then removed from the oven and crushed after stirring. In this situation, it was observed that the phenomenon that the particulate matter partially hardened. Thereafter, vacuum was further applied for 3 hours. Again, a suitable high purity particulate sodium acetylsalicylate was obtained as an injection.
실시예 3Example 3
상기 개시한 바와 같이 입자상 소디움 아세틸살리실레이트 디하이드레이트을제조하고, 약 20℃에서 건조 공기를 흘려주며 방치하였다. 공기 온도를 1시간에 걸쳐 점차 45℃까지 증가시킨 후, 다시 한 시간에 걸쳐 65℃까지 증가시켰다. 주사제로 적절한 순도와 안정성을 갖는 무수 소디움 아세틸살리실레이트를 얻었다.As described above, particulate sodium acetylsalicylate dihydrate was prepared and left to dry at about 20 ° C. with flowing dry air. The air temperature was gradually increased to 45 ° C. over 1 hour and then to 65 ° C. over one hour. Injectable anhydrous sodium acetylsalicylate with appropriate purity and stability was obtained.
상기 실시예 1-3은 적절하게 순수하고 안정한 무수 소디움 아세틸살리실레이트를 얻는 다른 방법을 개시한다. 각 경우에 채용된 방법은, 수화된 물로부터 수증기가 형성되는 속도 이상으로 디하이드레이트로부터 배출되는 수증기를 제거하는 것이다. 소디움 아세틸살리실레이트 이수화물을 탈수시킴에 있어서 더욱 중요한 인자는, 소디움 아세틸살리실레이트 디하이드레이트의 입자상 표면을 수증기가 배출되는 건조한(상대적으로) 공기에 계속해서, 확실하게 노출시키는 것이다. 이것을 달성하는 한가지 방법은 얇은 층의 입자상 소디움 아세틸살리실레이트 디하이드레이트를 사용하는 것이다. 다른 방법으로는 적절한 기계적인 장치로 단속적 또는 연속적 중 하나로 상기 생성물을 교반할 수 있다.Example 1-3 above discloses another method of obtaining an appropriately pure and stable anhydrous sodium acetylsalicylate. The method employed in each case is to remove the water vapor released from the dihydrate above the rate at which water vapor is formed from the hydrated water. A more important factor in the dehydration of sodium acetylsalicylate dihydrate is the continuous and reliable exposure of the particulate surface of sodium acetylsalicylate dihydrate to dry (relative) air through which water vapor is released. One way to achieve this is to use a thin layer of particulate sodium acetylsalicylate dihydrate. Alternatively, the product may be agitated either intermittently or continuously with a suitable mechanical device.
탈수가 진공 중에 수행된다면, 건조 용기에서 진공원까지 뻗어 있는 관의 지름은 아주 중요할 수 있으며, 입자상 물질위의 대기를 포함하는 수증기를 방해없이 신속하게 제거할 수 있는 충분한 디멘젼을 가져야 한다. 예를 들어, 시스템에서 수증기를 제거하는 관이 불충분한 직경을 갖거나, 제거를 위해 사용되는 진공펌프가 충분한 용량을 갖지 못하거나 효율이 좋지 않다면 얻어지는 무수 소디움 아세틸살리실레이트는 사실상 불안정해지고, 너무 빨리 분해되어 유용성이 떨어질 수 있다. 한편, 진공도가 충분히 높고, 펌프 용량이 충분히 크지만, 예를 들어 단지 3-5mm의 직경을 갖는 관이 사용된다면, 수증기의 제거/흐름이 방해를 받으므로 생성물은 불안정해질 수 있다. 그러나 이와 같은 경우에, 적어도 10mm 또는 그 이상의 직경을 갖는 관 또는, 일반적으로, 배출 도관을 사용하는 것은 수증기를 방해 없이 제거하거나 흐르게 할 수 있으므로 주사제로서 적절한, 안정한 생성물을 제조하게 한다.If dehydration is carried out in vacuo, the diameter of the tube extending from the drying vessel to the vacuum source can be very important and must have sufficient dimensions to quickly remove water vapor containing the atmosphere above the particulate matter. For example, anhydrous sodium acetylsalicylate obtained becomes virtually unstable if the pipe for removing water vapor from the system has an insufficient diameter, or if the vacuum pump used for removal does not have sufficient capacity or is not efficient. It can decompose quickly and lose its usefulness. On the other hand, if the degree of vacuum is high enough and the pump capacity is large enough, for example if a tube with a diameter of only 3-5 mm is used, the product may become unstable as the removal / flow of water vapor is hindered. In such a case, however, the use of a tube having a diameter of at least 10 mm or more, or generally an exhaust conduit, allows unobstructed removal or flow of water vapor, thereby producing a stable, suitable product as an injection.
수증기 형성 속도와 동일한 속도로 수화된 물을 제거하는 상기 조건을 만족한다면 얻어지는 생성물은 안정하고, 주사 가능한 아스프린으로서 사용하기에 적절한 순수한 무수 소디움 아세틸살리실레이트가 얻어진다.The product obtained is stable and pure anhydrous sodium acetylsalicylate suitable for use as an injectable aspirin is obtained if the above conditions for removing hydrated water are met at the same rate as the rate of steam formation.
다르게 말한다면, 본 발명의 방법은 소디움 아세틸살리실레이트 디하이드레이트 상부의 대기 내 부분 수증기압을 전과정 동안 최소 수준으로 유지하는 조건 하에 탈수과정을 달성하는 것이라고 여겨진다.In other words, it is believed that the process of the present invention achieves dehydration under conditions that maintain partial atmospheric water vapor pressure at the top of the sodium acetylsalicylate dihydrate during the whole process.
특정 이론에 얽매이고 싶지 않지만, 이 과정은 무수 소디움 아세틸살리실레이트 결정의 재결정화를 실질적으로 억제하며, 게다가 그 후에 무수 소디움 아세틸살리실레이트 결정은 안정한 무수 결정성 격자 구조를 형성할 것으로 여겨진다.While not wishing to be bound by any theory, it is believed that this process substantially inhibits the recrystallization of the anhydrous sodium acetylsalicylate crystals, and furthermore, the anhydrous sodium acetylsalicylate crystals are then believed to form a stable anhydrous crystalline lattice structure.
본 발명의 제조방법에서, 소디움 아세틸살리실레이트 디하이드레이트 및 무수 소디움 아세틸살리실레이트 모두에 대한 결정성 격자 구조는 침상(needle form)보다는 판상(platelet form)인 것이 특히 바람직하다. 소디움 아세틸살리실레이트 디하이드레이트를 형성하는 과정에서 발생하는 경우, 그 결정성 구조의 일부 또는 심지어 모두는 침상의 형태가 되려는 경향을 가질 수 있다. 결정성 구조가 실질적으로 완전히 판상 형태의 결정으로 이루어지도록 제조방법을 실행하는 것이 더 바람직하다.In the process of the invention, it is particularly preferred that the crystalline lattice structure for both sodium acetylsalicylate dihydrate and anhydrous sodium acetylsalicylate is in platelet form rather than needle form. If it occurs in the process of forming sodium acetylsalicylate dihydrate, some or even all of its crystalline structure may tend to be in the form of needles. It is more preferable to carry out the production process so that the crystalline structure consists substantially of the crystals in the form of a plate.
무수 소디움 아세틸살리실레이트를 제조하기 위한 다른 방법을 또한 사용할수 있다. 예를 들어, 공기 대신에 질소 또는 아르곤과 같은 다양한 불활성, 즉 활성이 없는 기체를 사용할 수 있다. 뱃치 또는 연속식 유동층법을 사용할 수 있으며, 상기 층은 상기 입자성 소디움 아세틸살리실레이트 디하이드레이트 자체로 형성된다. 이와 같은 경우에, 상기 기구는 유동화 과정 중에 발생하는 미립자를 모으는 장치 및 상기 무수 소디움 아세틸살리실레이트의 제거 및 회수를 위한 장치를 포함하는 것이 바람직하다. 다른 방법으로는, 공기 또는 불활성 기체가 통하는 경로를 위해 입자성 아스피린용 마이크로-세공성 고무 탄성 지지체를 사용하여, 또한 선택적으로 연속식 벨트 시스템을 사용하여 일정하게 교반할 수 있다. 이와 같은 다양한 형태의 기구는 물론 순차적으로 조합하여 또는 원하는 순서로 사용할 수도 있다.Other methods for preparing anhydrous sodium acetylsalicylate can also be used. For example, various inert, i.e., inert, gases such as nitrogen or argon may be used instead of air. Batch or continuous fluidized bed methods can be used, and the layer is formed from the particulate sodium acetylsalicylate dihydrate itself. In this case, the apparatus preferably includes a device for collecting particulates generated during the fluidization process and a device for removal and recovery of the anhydrous sodium acetylsalicylate. Alternatively, it is possible to stir constantly using a micro-porous rubber elastic support for particulate aspirin for the passage of air or inert gas, and optionally using a continuous belt system. Such various types of instruments may of course be used in combination or in any order desired.
또한, 공비 증류 방법은 적절한, 바람직하게는 비극성, 공비-형성 유기 액체에서 수화된 물의 제거를 위해 사용될 수 있다. 공비 비등점은 다소 감소된 압력을 사용하여, 바람직하게는 낮은 온도를 유지하면서 상기 공정을 가속화하기 위한 리플럭스로 다소 낮아질 수 있다. 이것은, 공비-형성 비극성 또는 약극성 용매를 사용하여 수화된 물의 제거를 달성하면서 출발물질의 분해를 막을 수 있는 경우에 유용할 수 있다.In addition, the azeotropic distillation process can be used for the removal of hydrated water in a suitable, preferably nonpolar, azeotropic-forming organic liquid. The azeotropic boiling point can be somewhat lowered with the flux to accelerate the process, preferably using a slightly reduced pressure, while maintaining a low temperature. This may be useful where azeotropic, nonpolar or weak polar solvents can be used to prevent degradation of the starting material while achieving removal of hydrated water.
이후에, 얻어진 생성물은 상대습도 50% 이하의 대기하에 방습성 밀봉 용기에 저장된다. 생성물은 이러한 조건하에 습기를 흡수하지 않는다. 하기 표는 상기 기재한 바와 같은 다양한 방법에 의해 얻어진 물질의 안정성을 나타낸다.Thereafter, the obtained product is stored in a moisture-proof sealed container under an atmosphere of 50% or less relative humidity. The product does not absorb moisture under these conditions. The table below shows the stability of materials obtained by various methods as described above.
실시예 4Example 4
(소디움 아스피린 제조)Sodium Aspirin
하기 과정을 사용하여 소디움 아세틸살리실레이트의 0.55몰 실험실 뱃치를 얻었다.The following procedure was used to obtain a 0.55 mole laboratory batch of sodium acetylsalicylate.
시약: 아스피린 100gmReagent: Aspirin 100gm
소디움 비카보네이트 50gmSodium Bicarbonate 50gm
톨루엔 8mlToluene 8ml
물 45ml45 ml of water
이소프로판올 1리터1 liter of isopropanol
1. 아스피린, 소디움 비카보네이트, 톨루엔 및 물을 400ml 비이커에서 초기 혼합한다.1. Initially mix aspirin, sodium bicarbonate, toluene and water in a 400 ml beaker.
2. 비이커를 40-45℃ 물중탕에 설치하고, 거품이 멈출 때까지(대략 60분) 혼합물을 교반하였다. 필요에 따라 소량의 톨루엔(8ml까지 첨가)을 첨가하여 거품을 조절하였다.2. The beaker was placed in a 40-45 ° C. water bath and the mixture was stirred until foam stopped (approximately 60 minutes). If necessary, a small amount of toluene (added to 8 ml) was added to adjust the foam.
3. 이소프로판올(300ml)을 가하고, 혼합물을 교반한 후, 반응하지 않은 소디움 비카보네이트를 여과하여 제거하였다(여과물은 세척하지 않았다). 이어서 용액을 5-6℃까지 냉각하고 소디움 아세틸살리실레이트 디하이드레이트의 판상 결정으로 씨드(seed)를 형성시켰다(하기 씨드 제조방법 참조). 이소프로판올(525ml, T=5-6℃)을 가하였다. 이어서 혼합물을 물중탕(얼음+물)에서 2시간 동안 교반하였으며, 이 과정 중에 소디움 아스피린 디하이드레이트의 결정화가 발생하였다. 이후에, 냉장고에 밤새 방치하였다. 얻어진 생성물은 판상 결정 형태였다.3. Isopropanol (300 ml) was added, the mixture was stirred, and the unreacted sodium bicarbonate was filtered off (the filtrate was not washed). The solution was then cooled to 5-6 [deg.] C. and seeded with plate crystals of sodium acetylsalicylate dihydrate (see Seed Preparation Method below). Isopropanol (525 ml, T = 5-6 ° C.) was added. The mixture was then stirred in a water bath (ice + water) for 2 hours, during which crystallization of sodium aspirin dihydrate occurred. Thereafter, it was left in the refrigerator overnight. The product obtained was in the form of plate crystals.
4. 혼합물을 교반, 여과하고, 이소프로판올(150ml, T=5-6℃) 및 벤젠(100ml)으로 세척한 후, 실온에서 또는 크고 얕은 접시에서 빛을 가하여 건조하였다. 건조 공정 중, 혼합물을 자주 교반하고, 덩어리를 스패츄러로 깼다(이러한 덩어리는 계속해서 부수지 않으면 매우 딱딱해진다).4. The mixture was stirred, filtered and washed with isopropanol (150 ml, T = 5-6 ° C.) and benzene (100 ml) and dried at room temperature or by light addition in a large shallow dish. During the drying process, the mixture is often stirred and the mass is sprinkled with spatula (these masses become very hard unless they are continuously broken).
중량 = 약 55gm, 이론값의 거의 50%.Weight = about 55 gm, almost 50% of theory.
5. 건조된 생성물을 소디움 아세틸살리실레이트 디하이드레이트 생성물로부터 분리된 방 내에 건조제로서 염화칼슘을 사용하는 건조하에 진공 건조기에 넣었다. 다음날, 생성물을 교반하고, 추가 24시간 동안 다시 진공하에 방치하였다. 이러한 조작은 모두 최대 약 40% 또는 그 이하의 상대습도를 갖는 공기 대기하에 수행하였다. 이어서, 얻어진 판상 결정 형태의 무수 생성물을 밀봉된 병에 넣었다.5. The dried product was placed in a vacuum dryer under drying using calcium chloride as a desiccant in a room separated from the sodium acetylsalicylate dihydrate product. The next day, the product was stirred and left under vacuum for another 24 hours. All of these operations were performed under an air atmosphere with a relative humidity of up to about 40% or less. The anhydrous product in the form of plate crystals obtained was then placed in a sealed bottle.
(씨드 결정의 제조)(Production of Seed Crystals)
6. 이전에 수행하여 얻어진 소디움 아세틸살리실레이트(5gm) 및 1.5ml의 물을 넓은 시험관에서 5분간 유리막대로 저어주어 유동성 혼합물을 형성하였다. 이소프로판올(5ml)을 가하고, 거의 모두 용해될 때까지 온수중탕에서 교반하였다. 이어서, 얼음-물에 냉각하고, 결정화가 유도될 때까지 교반 및 긁어주었다. 결정화된 물질을 상기 (#3)에서 사용될 때까지 계속하여 교반하면서 얼음중탕에서 방치하였다. 디하이드레이트 판상 씨드 결정을 새롭게 제조하는 경우, 사용시까지 냉장고 또는 냉동기에서 보존해야 한다. 그러나 장기간 방치하면 가수분해하게 된다.6. Sodium acetylsalicylate (5 gm) and 1.5 ml of water obtained previously were stirred in a wide test tube with a glass rod for 5 minutes to form a fluid mixture. Isopropanol (5 ml) was added and stirred in a warm water bath until almost all dissolved. It was then cooled in ice-water and stirred and scraped until crystallization was induced. The crystallized material was left in ice bath with continuous stirring until used in (# 3) above. If dihydrate plate-shaped seed crystals are newly prepared, they should be stored in a refrigerator or freezer until use. However, if left for a long time, it will be hydrolyzed.
초기 수행시, 씨드 결정을 사용할 수 없는 경우에는 시험관 내에 소량의 용액(상기 #3)을 넣고 초기 결정화를 유도하기 위하여 얼음 중탕에서 유리막대로 벽을 긁어주어 제조할 수 있으며, 가끔씩 저어주면서 2-3시간에 걸쳐 혼합물을 더 결정화시킬 수 있다.If seed crystals cannot be used during the initial run, a small amount of solution (# 3 above) can be placed in a test tube and prepared by scraping a wall with a glass rod in an ice bath to induce initial crystallization, stirring occasionally 2-3 The mixture can be further crystallized over time.
실시예 5.Example 5.
하기 방법을 사용하여 8.9몰 실험실 뱃치를 제조하였다:A 8.9 mole laboratory batch was prepared using the following method:
시약: 아스피린 1,600gmReagent: Aspirin 1,600 gm
소디움 비카보네이트 800gmSodium Bicarbonate 800gm
톨루엔 120mlToluene 120ml
물 720ml720 ml of water
이소프로판올 16리터16 liters of isopropanol
벤젠 300mlBenzene 300ml
1. 아스피린 및 소디움 비카보네이트를 5리터 비이커에 혼합하고, 120ml의 톨루엔을 교반하며 가한 후, 720ml의 물을 가하였다.1. Aspirin and sodium bicarbonate were mixed in a 5 liter beaker, 120 ml of toluene was added with stirring, followed by 720 ml of water.
2. 비이커를 40℃±2℃에서 물중탕에 설치하고, 기계적 교반을 시작하며, 거품이 중단될 때까지(대략 75분) 계속하였다.2. The beaker was placed in a water bath at 40 ° C. ± 2 ° C., mechanical stirring started and continued until foam stopped (approximately 75 minutes).
주의: 반응중, 혼합물은 약간 분홍색조를 갖는 시럽상의 유체가 되었다. 일부 소디움 비카보네이트는 반응하지 않고 남아 있다.Note: During the reaction, the mixture became a syrupy fluid with a slightly pinkish tint. Some sodium bicarbonates remain unreacted.
3. 이소프로판올(4,800ml)을 비이커에 가하고 교반하였다. 이후에 현탁액을 흡입관을 사용하는 와트만 #2 여과지로 여과하여 반응하지 않은 소디움 비카보네이트를 제거하고, 여액을 2개의 동량부분으로 나누었다.3. Isopropanol (4,800 ml) was added to the beaker and stirred. The suspension was then filtered through Whatman # 2 filter paper using a suction tube to remove unreacted sodium bicarbonate, and the filtrate was divided into two equivalent portions.
4. 각 부분을 얼음중탕 내의 12리터 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 패들 교반기, 적하 깔때기 및 온도계를 장착하였다.4. Each portion was placed in a 12 liter round bottom flask in ice bath and equipped with paddle stirrer, dropping funnel and thermometer.
5. 용액을 30분간 또는 온도가 2-5℃가 될 때까지 교반하였다. 소디움 아세틸살리실레이트 디하이드레이트 판상으로 씨드를 넣어서 결정화를 유도하였다.5. The solution was stirred for 30 minutes or until the temperature reached 2-5 ° C. Seeds were placed on sodium acetylsalicylate dihydrate plate to induce crystallization.
주의: 통상 즉각적인 결정화는 발생하지 않으며, 용액은 결정화가 이루어질 때까지 교반해야 한다. 소디움 아세틸살리실레이트 디하이드레이트 판상 결정 씨드의 제조는 본 명세서 이외에 기재되어 있다.Note: Usually no immediate crystallization occurs and the solution should be stirred until crystallization has taken place. The preparation of sodium acetylsalicylate dihydrate plate crystal seed is described in addition to this specification.
6. 결정화가 진행된 후 대략 15분이 지나면, 이소프로판올 5-6리터를 각 플라스크에 일정하게 교반하면서 3시간에 걸쳐 적가하였다.6. Approximately 15 minutes after the progress of crystallization, 5-6 liters of isopropanol was added dropwise over 3 hours with constant stirring to each flask.
7. 양 플라스크의 결정 내용물을 와트만 #2 여과지를 사용하여 동일한 뷔히너 깔때기로 각각 감압 여과한 후, 약 300ml의 벤젠으로 세척하였다.7. The crystal contents of both flasks were filtered under reduced pressure with the same Buchner funnel, respectively, using Whatman # 2 filter paper, and then washed with about 300 ml of benzene.
8. 두 롯트의 결정을 결합한 후, 4개의 스테인레스강 건조 팬에 나누어 담고, 1.5mmHg 진공에서 열 없이 스토크 진공 오븐에서 밤새 건조시켰다.8. The two lots of crystals were combined and then divided into four stainless steel drying pans and dried overnight in a Stoke vacuum oven without heat at 1.5 mm Hg vacuum.
9. 오븐에서 생성물을 제거, 교반하고, 굳어진 덩어리를 깬 후, 3시간 동안 더 진공하에 방치하였다.9. The product was removed from the oven, stirred and the solidified mass was broken and left under vacuum for 3 hours.
10. 건조, 탈수된 판상 결정을 오븐에서 제거하고, #20 스크린을 통과시킨 후, 실리카겔 건조 백을 포함하는 병 내에 넣고 플라스틱 테이프로 밀봉하였다.10. The dried, dehydrated plate crystals were removed from the oven and passed through a # 20 screen, then placed in a jar containing silica gel dry bags and sealed with plastic tape.
플라스틱-도포된 보드지 라이너를 구비한 입구가 넓은 황색 병을 사용하여 무수 소디움 아세틸살리실레이트를 포장하였다. 병을 건조 공기로 씻어내고, 습도를 낮춘 방에서 밤새 평형을 유지시켰다.Anhydrous sodium acetylsalicylate was packaged using a wide open yellow bottle with a plastic-coated cardboard liner. The bottle was washed with dry air and allowed to equilibrate overnight in a room with low humidity.
단계 #9 및 #10을 상대 습도 15%의 낮은 습도 환경에서 수행하였다.Steps # 9 and # 10 were performed in a low humidity environment with a relative humidity of 15%.
결과:result:
이론값 1,782그램Theoretical 1,782 grams
실제 수율 1,344그램Actual yield 1,344 grams
주의:caution:
a. 본 명세서에 개시된 제조방법은 미국 특허 제3,985,782호의 일반적인 내용에 근거를 두고 있다. 그러나 본 발명의 방법은 현재의 주사제급 제제에 더욱 적절한 생성물을 제조하는데 더욱 개선된 방법이다.a. The manufacturing method disclosed herein is based on the general content of US Pat. No. 3,985,782. However, the method of the present invention is an improved method for preparing products that are more suitable for current injectable formulations.
b. 성공적인 제조를 위해 침상 결정 형태의 소디움 아세틸살리실레이트의 형성을 피하는 것이 중요하다. 소디움 아세틸살리실레이트의 농축 수용액이 특별한 사전준비없이 이소프로판올과 같은 용매로 처리되면, 침상 형태가우선적으로형성되는 경향을 보인다. 이러한 침상 형태는 판상 형태와 비교하여 많은 부분에서 좋지 않다: 침상 형태는 취급, 교반, 여과, 세척 및 건조하기 어렵다. 또한 수율은 판상과 비교하여 현저히 낮다. 침상 형태 결정은 또한 주사제용 바이엘을 충진하는 것도 곤란할 수 있다.b. It is important to avoid the formation of sodium acetylsalicylate in the form of acicular crystals for successful preparation. When a concentrated aqueous solution of sodium acetylsalicylate is treated with a solvent such as isopropanol without special preparation, the needle-like form tends to preferentially form. This needle shape is poor in many respects compared to the plate shape: the needle shape is difficult to handle, stir, filter, wash and dry. In addition, the yield is significantly lower than the plate. Needle shape determination can also be difficult to fill a vial for injection.
침상 형태의 형성은 조건의 엄격한 조절에 의해 억제될 수 있다: 반응물의 비율, 물 및 이소프로판올의 양, 온도, 교반 속도, 및 조심스럽게 제조된 판상 형태의 결정성 씨드를 충분하게 사용하는 것.Formation of acicular form can be inhibited by strict control of conditions: sufficient use of the proportion of reactants, the amount of water and isopropanol, temperature, stirring speed, and carefully prepared crystalline seeds in plate form.
c. 소디움 아세틸살리실레이트 디하이드레이트로부터 수화된 물을 제거하는속도를 조절하는 것이 결정적으로 중요하다는 것을 관찰하여 안정한 생성물을 제조하는 조건을 발견하였다; 수화된 물은 형성되는 것과 동일한 속도 이상으로 제거되어야 한다. 이것은 양호한 진공, 및 직경이 큰 관 또는 도관을 사용하여 얻어질 수 있다. 탈수는 또한 유동층을 사용하여 매우 효과적으로 얻어질 수 있다.c. Observing the critical importance of controlling the rate of removal of hydrated water from sodium acetylsalicylate dihydrate found the conditions for producing stable products; Hydrated water must be removed at the same rate as it is formed. This can be obtained using good vacuum and large diameter tubes or conduits. Dewatering can also be obtained very effectively using a fluidized bed.
d. 무수 소디움 아세틸살리실레이트의 보관에 대하여, 방습 밀봉 유리 용기에 생성물을 보관하였다. 이 생성물은 RH < 50%에서 흡습성을 갖지 않으며, 따라서 이 조건에서 포장되었다.d. For storage of anhydrous sodium acetylsalicylate, the product was stored in a moisture proof sealed glass container. This product is not hygroscopic at RH <50% and therefore packaged under these conditions.
e. 안정성 및 분해에 대하여, 하기 표는 다양한 조건하에 제조된 생성물의 안정성을 나타낸다: 유리 살리실레이트의 % 항목은 다양하게 제조된 롯트(lots)에서 비-아스피린 살리실레이트의 함량을 나타낸다. 따라서 실온에서 1년간 보관한 후, 안정성은 평균적으로 약 99%의 순도로 매우 높았다. 가속화된 에이징 테스트(50℃에서 30일간)는 비슷한 안정성을 나타내었다(하기 표, 롯트 A, B, C, D 참조).e. For stability and degradation, the following table shows the stability of the product prepared under various conditions: The% item of free salicylate indicates the content of non-aspirin salicylate in the various prepared lots. Thus, after one year of storage at room temperature, the stability was very high, with an average purity of about 99%. The accelerated aging test (30 days at 50 ° C.) showed similar stability (see Tables, Lots A, B, C, D below).
f. 탈수에 관해서, 수분함량은 칼 피셔법이나 IR-분석법에 의해 결정되어 질 수있고, 약 0.1%로 알려졌다(하기 표를 참조).f. With regard to dehydration, the moisture content can be determined by Karl Fischer method or IR-analysis, and is known to be about 0.1% (see table below).
g. 실시예들에서는 따로 지정하지 않았으면 주위온도가 사용되었다.g. In the examples, ambient temperature was used unless otherwise specified.
h. 건조제에 관해서는, 디하이드레이트의 출발물질은 매우 쉽게 수화된 물을 잃어버리기 때문에 수화된 물을 제거하는데에는 CaSO4, P2O5, MgSO4와 분자 체(molecular seives)가 모두 적절히 이용되어 질 수 있다. 그렇다 하더라도, 가장 효과적이고 산업적으로 유용한 방법은 유동층법이나 적어도 반연속적인 다른 적당한 방법인지도 모른다.h. As for the desiccant, the starting material of the dihydrate is very easily lost to hydrated water, so CaSO 4 , P 2 O 5 , MgSO 4 and molecular sieves are all appropriately used to remove the hydrated water. Can be. Even so, the most effective and industrially useful method may be the fluidized bed method or at least semi-continuous other suitable method.
i. 실시예 2에 관하여, 그 생성물은 탈수되기 때문에, 그것은 케이크(cake)를 형성하는 경향이 있다. 여기서 다시, 유동층(fluidized-bed) 기술을 사용하면 이것을 막을 수 있다. 다른 방법들로, 탈수되는 동안의 케이크화는 여러 교반 방법으로 막을 수 있다. 예를 들면, 기술된 한 방법은 진공 하에 플라스크를 회전하는 것이다. 입자들의 일정한 움직임 때문에, 케이크화는 피할 수 있다.i. With regard to Example 2, since the product is dehydrated, it tends to form a cake. Here again, fluidized-bed technology can prevent this. Alternatively, caked during dehydration can be prevented by various stirring methods. For example, one method described is to rotate the flask under vacuum. Due to the constant movement of the particles, cakemaking can be avoided.
(무수 소디움 아스피린의 분석 방법)(Analysis method of anhydrous sodium aspirin)
여기에 기술된 과정은 수동식이다. 대부분의 안정성 분석들은 이련 과정의 자동화된 형태로 행해진다. 모든 용액들은 빙냉으로 보관된다.The procedure described here is manual. Most stability analyzes are done in an automated form of the repetition process. All solutions are stored ice-cold.
1. 시약1. Reagent
(a) 버퍼 - 같은 부피의 2-프로판올과 pH2.2의 HCl/KCl 용액을 혼합. 후자는 증류수에 KCl 3.72g을 녹이고 39ml의 0.2몰 HCl을 첨가하고 그 혼합물을 1리터가 되도록 희석하여 제조된다.(a) Buffer-mix equal volume of 2-propanol with pH 2.2 HCl / KCl solution. The latter is prepared by dissolving 3.72 g of KCl in distilled water, adding 39 ml of 0.2 mol HCl and diluting the mixture to 1 liter.
(b) 페릭 니트레이트 - 페릭 니트레이트 5g과 2.5ml의 농 질산을 물에 녹이고 희석하여 500ml로 한다.(b) Ferric Nitrate-5 g of ferric nitrate and 2.5 ml of concentrated nitric acid are dissolved in water and diluted to 500 ml.
2. 표준용액의 제조법2. Preparation of Standard Solution
약 40mg의 소디움 살리실레이트를 정확히 측량하여 버퍼 용액에 녹인 뒤, 버퍼로 희석하여 25.0 ml로 한다.Approximately 40 mg of sodium salicylate is accurately measured and dissolved in a buffer solution, diluted with buffer to 25.0 ml.
3. 분석 방법3. Analysis method
초기의 분석방법이 여기에 기술되어 있다. 안정성 샘플들은 서로 다른 희석을 요구할 수 있다.Initial analysis methods are described here. Stability samples may require different dilutions.
샘플 약 60mg을 정확히 측정하여 10ml 부피측정 플라스크에 넣는다. 샘플을 차가운 버퍼 용액으로 용해한 후 표시까지 희석한다. 그 용액을 빙냉으로 보관한다. 분광광도계의 큐렛에 샘플용액 4.0ml와 차가운 페릭 니트레이트 용액을 혼합한다. 4.0ml의 버퍼와 2.0ml의 페릭 니트레이트 용액의 혼합물을 블랭크(blank)로 하여 520mμ에서 이 용액들의 흡광도을 판독한다.Approximately 60 mg of sample is accurately measured and placed in a 10 ml volumetric flask. Samples are dissolved in cold buffer solution and diluted to the mark. The solution is stored on ice cooling. Mix the 4.0 ml sample solution and the cold ferric nitrate solution to the curet of the spectrophotometer. The absorbance of these solutions is read at 520 μm with a blank mixture of 4.0 ml of buffer and 2.0 ml of ferric nitrate solution.
*최종 희석 10ml의 표준 용액의 농도* Concentration of standard solution of 10 ml final dilution
(살리실레이트 성분에 대한 분석방법)(Analysis Method for Salicylate Component)
1. 시약1. Reagent
a) 페릭 용액: 농 HCl 1ml를 함유하는 물 200ml에 철 명반(1g).a) Ferric solution: iron alum (1 g) in 200 ml of water containing 1 ml of concentrated HCl.
b) 살리실레이트 표준용액: 1L의 물에 1g(0.1wt.)b) Salicylate Standard Solution: 1g (0.1wt.) in 1L water
2. 시험관의 색상 비교(네슬러)2. Color Comparison of Test Tubes (Nesler)
길이: 154mm; ID; 19MM; od:22mmLength: 154 mm; ID; 19MM; od: 22mm
3. 절차:3. Procedure:
(a) 20ml의 물에 화합물 50mg을 녹이고, 첫 번째 네슬러 튜브에 넣는다.그리고 빙초산 4방울을 첨가한 뒤, 페릭 용액 8방울을 첨가한다.(a) Dissolve 50 mg of the compound in 20 ml of water, place it in the first Nessler tube, add 4 drops of glacial acetic acid and 8 drops of ferric solution.
(b) 두 번째 네슬러 튜브에 물 20ml를 넣고, 빙초산 4방울을 첨가하고, 페릭 용액 8방울을 첨가한다. 그리고 진탕과 함께 첫 번째 네슬러 튜브의 용액의 색깔과 일치할 때까지 0.1%살리실릭 용액을 방울씩 적가한다 (백색을 배경으로 네슬러의 깊이가 아닌 폭 방향으로 투시).(b) Add 20 ml of water to the second Nessler tube, add 4 drops of glacial acetic acid and 8 drops of ferric solution. With shaking, add 0.1% salicylic solution dropwise until it matches the color of the solution in the first Nessler tube (perspective in the width direction, not the depth of Nessler, against a white background).
0.1% 살리실릭 용액의 각 방울은 0.05mg의 살리실산에 해당한다.Each drop of 0.1% salicylic solution corresponds to 0.05 mg salicylic acid.
시험되는 용액의 농도는 살리실릭 용액이 6-7 방울이상 요구되지 않도록 조정되어야 한다; 그렇지 않으면 비교하기에 색깔이 너무 진하다.The concentration of the solution tested should be adjusted so that no more than 6-7 drops of salicylic solution is required; Otherwise, the color is too dark for comparison.
4. 주의4. Caution
이 시험은 수행하는데 5분 미만으로 걸린다. 아스피린 염은 물에서 가수분해되기 때문에, 이 시험은 가능한 한 빨리 완료되어야 한다.This test takes less than 5 minutes to perform. Since the aspirin salt is hydrolyzed in water, this test should be completed as soon as possible.
(무수 소디움 아스피린) (물리적 성질)(Anhydrous Sodium Aspirin) (Physical Properties)
a) 외관: 자유롭게 흐르는 백색의 과립 분말; 단사판(monoclinic plates).a) Appearance: white granule powder flowing freely; Monoclinic plates.
b) 특성: 융점/분해 점: 210℃ - 213℃ (문헌: 217.5℃)b) Properties: melting point / decomposition point: 210 ° C-213 ° C (document: 217.5 ° C)
c) 순도(측정치): 97-103% (아스피린 함량)c) purity (measured): 97-103% (aspirin content)
d) 수분함량: 칼 피셔 IR 분석법에 의하면 최고 0.1%.d) Moisture content: up to 0.1% according to Karl Fischer IR assay.
e) 용해도: 물에 매우 잘 녹고, 다음과 같다.e) Solubility: Soluble in water, as follows.
메탄올: 3.50%w/vMethanol: 3.50% w / v
에탄올: 0.3%w/vEthanol: 0.3% w / v
이소프로판올: 0.05%w/vIsopropanol: 0.05% w / v
f) 유리 살리실레이트: 1% 살리실레이트 미만f) free salicylate: less than 1% salicylate
g) Mol.Wt = 202 소디움 = 12.8 wt. %g) Mol. Wt = 202 sodium = 12.8 wt. %
h) 상대습도(RH) > 50% 에서 흡습성.h) hygroscopic at relative humidity (RH)> 50%.
안정성(stability) 데이타는 다음 표에 나타나 있다.Stability data is shown in the following table.
주석: "RT" = 실온Note: "RT" = room temperature
"RV" = 회전 플라스크, 진공, 수욕 20℃-50℃-85℃"RV" = rotary flask, vacuum, water bath 20 ° C-50 ° C-85 ° C
"FB" = 유동층"FB" = fluidized bed
모든 런(runs)에서 초기 유리 살리실레이트 < 0.05%Initial free salicylate <0.05% in all runs
개선된 제조법의 다른 실시예들은 이하에 개시한다.Other embodiments of the improved recipe are described below.
실시예 6Example 6
아스피린(25.0g, 0.139몰) 및 소디움 비카보네이트(12.5g, 0.147몰)의 혼합물과 톨루엔(2.0ml)을 250ml의 에를렌마이어 플라스크에 넣고 물(12.2ml)을 가하였다. 이 반응 혼합물을 40-45℃ 수욕 내에서 자기 교반하였다. 발포 및 거품이 관찰되었다. 톨루엔(3ml)을 추가적으로 첨가하여 거품을 감소시켰다. 45분 후 발포와 거품이 멈추면 이소프로판올(75ml)을 일부분씩 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 여과하고, 맑은 여액을 얼음욕에서 냉각하고, 추가의 이소프로판올(130ml)로 처리하였다. 이 맑은 용액을 교반 막대로 휘저어서 결정화를 유도하고 냉장고에 밤새 놓아둔다. 결과로서 생긴 결정 생성물을 여과하여 이소프로판올(37ml)로 세척하고 실온에서 건조시켰다. 총 8.73g(수율:26.4%)의 디하이드레이트 생성물을 얻었다;mp:143℃에서 부드러워지고 165℃에서 재응고되었고, 238℃에서 녹아서 분해되었다.A mixture of aspirin (25.0 g, 0.139 mol) and sodium bicarbonate (12.5 g, 0.147 mol) and toluene (2.0 ml) were placed in a 250 ml Erlenmeyer flask and water (12.2 ml) was added. The reaction mixture was magnetically stirred in a 40-45 ° C. water bath. Foaming and foaming were observed. Toluene (3 ml) was added further to reduce foaming. After 45 minutes, when foaming and foaming stopped, isopropanol (75ml) was added in portions. The reaction mixture was filtered and the clear filtrate was cooled in an ice bath and treated with additional isopropanol (130 ml). The clear solution is stirred with a stir bar to induce crystallization and placed in the refrigerator overnight. The resulting crystal product was filtered off, washed with isopropanol (37 ml) and dried at room temperature. A total of 8.73 g (yield: 26.4%) of dihydrate product was obtained; mp: smoothed at 143 ° C., resolidified at 165 ° C., dissolved at 238 ° C. and decomposed.
상기 생성물의 일부(5.50g)를 물(2.0ml)에 용해하고 45℃ 수욕 내에서 따뜻하게 함으로써 재결정화하여 맑은 용액을 생성하였다. 이소프로판올(7ml)을 첨가하고 이 맑은 용액을 얼음욕 내에서 30분간 냉각시켰다. 이 시간 동안 아름다운 흰색 판상 형태로 디하이드레이트의 결정화가 일어났고 이를 여과하여 실온에서 건조시켰다. 총 2.54g의 생성물을 얻었다;mp:74℃에서 부드러워지기 시작하여 90℃에서 완전히 부드러워졌고, 237℃에서 녹아서 분해되었다. 분석: H2O 함량(14.51%)[칼 피셔 분석법]A portion (5.50 g) of this product was dissolved in water (2.0 ml) and recrystallized by warming in a 45 ° C. water bath to yield a clear solution. Isopropanol (7 ml) was added and this clear solution was cooled in an ice bath for 30 minutes. During this time the crystallization of the dihydrate took place in a beautiful white platy form which was filtered and dried at room temperature. A total of 2.54 g of product was obtained; mp: started to soften at 74 ° C., completely softened at 90 ° C., dissolved at 237 ° C. and decomposed. Assay: H 2 O Content (14.51%) [Karl Fischer Assay]
상기 제법으로부터의 디하이드레이트 소디움 아세틸살리실레이트 생성물은, 계속하여 이하 설명하는 바와 같이, 원하는 무수 소디움 아세틸살리실레이트를 형성하기 위한 여러가지 건조 조건을 사용하여 동역학적 연구를 수행하였다.The dihydrate sodium acetylsalicylate product from this preparation was subjected to kinetic studies using various drying conditions to form the desired anhydrous sodium acetylsalicylate, as described below.
실시예 7Example 7
소디움 아세틸살리실레이트 디하이드레이트를 자체 측량된 바이알 안에 넣고, 건조 염화 칼슘으로 충전된 압더홀덴 건조실 내로 도입하였다. 이 장치는 도 1에 도시하였다. 이 압더홀덴을 45mm의 감압으로 진공펌프에 연결하였다. 여러 시점에서, 소디움 아세틸살리실레이트 디하이드레이트를 포함한 바이알의 무게를 측정하여, 무게의 손실(물 상당량)을 시간(분)에 대하여 플로팅(plotting)하였다. 소디움 아세틸살리실레이트 디하이드레이트에 대해, 물에 상당하는 이론적인 수는 2.00이다. 하기하는 표는 조사된 각 온도에 대한 건조 곡선을 요약한 것이다.Sodium acetylsalicylate dihydrate was placed in a self weighed vial and introduced into an Abderholden drying chamber filled with dry calcium chloride. This apparatus is shown in FIG. This Abderholden was connected to a vacuum pump at a reduced pressure of 45 mm. At various time points, the vials containing sodium acetylsalicylate dihydrate were weighed and the loss of weight (equivalent to water) was plotted against time (minutes). For sodium acetylsalicylate dihydrate, the theoretical number corresponding to water is 2.00. The table below summarizes the drying curves for each temperature investigated.
도 1에 대체적으로 나타난 바와 같이, 압더홀덴 장치(10)는 연결관(16)을 통하여 외부 챔버(14)와 소통되는 증류가능 유체용 플라스크(12)를 구비한다. 외부 챔버(14)에는, 처리될 샘플(20)을 담기 위한 내부 챔버(18)가 대체로 중앙에 장착되어 있으며, 이는 외부 챔버(14)와의 소통으로부터 단절되어 있다. 외부 챔버(14)에는 플라스크(12) 내의 응축된 역류액을 되돌리기 위한 역류 응축기(22)가 차례로 설치된다. 내부 챔버(18)에는 이 경우 건조제를 함유하기 위한 제 2 플라스크(24)가 설치된다. 플라스크(24)는 스탑콕(28) 또는 다른 밸브 장치가 설비된 라인(26)을 통하여 진공 펌프(도시되지 않음)와 소통을 가능하게 하는 수단을 더 구비한다. 플라스크(12), 외부 챔버(14), 응축 칼럼(22), 내부 챔버(18), 및 플라스크(24) 사이의 연결부분에는 각각 불투명 유리 이음매(30)가 간단하게 구비된다. 플라스크(12) 내에 적절한 끓는 점을 갖는 액체를 놓아둠으로써, 외부 챔버(14)로부터 분리된(32에서의 링 씰(ring seal)에 의해서와 같이) 내부 챔버(18) 내에 놓여진 샘플(여기서는 소디움 아세틸 살리실레이트 디하이드레이트)은 응축기(22)의 역할로 인하여 적절한 소정의 온도로 유지될 수 있다. 플라스크(24) 내의 건조제는, 가하여진 진공 상태 하에서, 역류하는 매체의 온도로 가하여진 열에 의해 최초의 디하이드레이트 출발 물질로부터 물이 제거될 때, 수화된 물을 효과적으로 흡수할 수 있는 것으로 선택한다.As generally shown in FIG. 1, the Abderholden apparatus 10 includes a flask 12 for distillable fluid that is in communication with the outer chamber 14 via a connecting tube 16. The outer chamber 14 is generally centrally mounted with an inner chamber 18 for containing the sample 20 to be processed, which is disconnected from communication with the outer chamber 14. The outer chamber 14 is in turn provided with a countercurrent condenser 22 for returning the condensed reflux in the flask 12. In this case, a second flask 24 for containing a desiccant is provided in the inner chamber 18. The flask 24 further has means for enabling communication with a vacuum pump (not shown) via a line 26 equipped with a stopcock 28 or other valve arrangement. An opaque glass joint 30 is simply provided at the connection portion between the flask 12, the outer chamber 14, the condensation column 22, the inner chamber 18, and the flask 24, respectively. By placing a liquid with an appropriate boiling point in the flask 12, a sample placed in the inner chamber 18 (as shown here by a ring seal at 32), separated from the outer chamber 14 (here sodium Acetyl salicylate dihydrate) may be maintained at an appropriate predetermined temperature due to the role of the condenser 22. The desiccant in flask 24 is chosen to be capable of effectively absorbing hydrated water when water is removed from the original dihydrate starting material by heat applied to the temperature of the countercurrent medium under the applied vacuum.
도 2는 건조 과정 결과의 플롯으로서, 본 발명의 무수 소디움 아세틸살리실레이트를 형성하는 과정에서의 점근(asymptotic) 곡선을 나타낸다.Figure 2 is a plot of the drying process results, showing an asymptotic curve in the process of forming anhydrous sodium acetylsalicylate of the present invention.
도 3은 도 2와 유사한 건조 곡선 결과의 플롯으로서, 역시 점근 형태를 나타낸다.FIG. 3 is a plot of dry curve results similar to FIG. 2, again showing asymptotic morphology.
도 4는 도 2 및 도 3과 유사한 플롯으로서, 역시 점근 형태의 건조 곡선을 나타낸다.FIG. 4 is a plot similar to FIGS. 2 and 3, again showing an asymptotic dry curve.
도 5는 도 2, 3 및 4의 곡선들의 비교 플롯이며, 소디움 아세틸살리실레이트 디하이드레이트의 무수물 형태로의 전환 과정 및 속도는 온도에 의존적임을 보여준다(상기한 바와 같이, 이러한 일련의 플롯들은 45mm의 동일한 감압이 적용되었다). 22℃에서, 무수물 형태로의 전환은 약 10시간 후에 50% 완결되도록 진행되었다. 40℃에서는, 무수물 형태로의 전환은 약 4시간 후에 50% 완결되도록 진행되었다.본 조사에서 가장 높은 온도인 56.5℃에서는, 40분 이내에 디하이드레이트의 무수화물로의 전환이 50% 진행하였다.FIG. 5 is a comparative plot of the curves of FIGS. 2, 3 and 4, showing that the process and rate of conversion of sodium acetylsalicylate dihydrate to the anhydride form is temperature dependent (as described above, these series of plots are 45 mm The same decompression of was applied). At 22 ° C., conversion to the anhydride form proceeded to 50% completion after about 10 hours. At 40 ° C., the conversion to the anhydride form proceeded to 50% complete after about 4 hours. At 56.5 ° C., the highest temperature in this study, 50% conversion of dihydrate to anhydride proceeded within 40 minutes.
40℃ 및 56.5℃에서의 건조 실험(표 3 및 표 4)에 사용된 디하이드레이트 샘플은 수화된 물의 이론상의 최종적인 제거량보다 적은 양을 보여주는데, 이는 아마도 상기 실험에서 사용하기 전에 샘플을 냉장고 내의 건조기 내에서 염화 칼슘 위에 밤새 놓아둠으로써 수화된 물이 초기에 다소 손실되게 된다는 사실에 기인한다.The dihydrate samples used in the drying experiments (Tables 3 and 4) at 40 ° C. and 56.5 ° C. show less than the theoretical final removal of hydrated water, presumably that the sample was dried in a refrigerator before use in the experiment. This is due to the fact that the hydrated water is initially somewhat lost by leaving it on calcium chloride overnight.
상기의 동력학적 연구 과정에 걸쳐서 조사된 온도에서는 소디움 아세틸살리실레이트 디하이드레이트의 분해가 전혀 나타나지 않았다. 그러나 소디움 아세틸살리실레이트 디하이드레이트은 60℃보다 높은 온도에서 부드러워지기 시작하여 분해될 수도 있기 때문에(하기하는 녹는 점에 관한 자료를 참조하시오), 건조는 약 60℃보다 훨씬 큰 온도에서 수행되어서는 안 된다는 것을 일반적으로 알 수 있다.No degradation of sodium acetylsalicylate dihydrate was observed at the temperatures investigated throughout the kinetic study. However, since sodium acetylsalicylate dihydrate may begin to soften and decompose at temperatures above 60 ° C (see data on melting point below), drying should not be performed at temperatures much higher than about 60 ° C. It can generally be seen that.
상기한 과정에 의해 생성되는 것과 같이, 건조 후에 무수 소디움 아세틸살리실레이트는 백색 판상 형태로 회수되었다;mp:107℃에서 부드러워지기 시작하여 121℃에서 완전히 부드러워지고, 174℃에서 분해되기 시작하여 205℃에서 완전히 분해된다. 분석:물 함량(0.85%)[칼 피셔 분석법]As produced by the above process, after drying, anhydrous sodium acetylsalicylate was recovered in white plate form; Completely decompose at < RTI ID = 0.0 > Assay: Water Content (0.85%) [Kar Fischer Method]
칼 피셔 분석법은 소디움 아세틸살리실레이트의 디하이드레이트 형태에서 무수물 형태로 전환하는 과정을 관측하는데 매우 유용하다. 예를 들어, 부분적으로 탈수된 소디움 아세틸살리실레이트 디하이드레이트의 샘플(22.0℃에서 샘플을 건조시키는 과정 중 약 1300분 되는 지점에서 취하여진 것)은 기대되는 것과 같이 칼 피셔 분석법에 의해 6.11%의 물 함량을 갖는다.The Karl Fischer assay is very useful for observing the transition from the dihydrate form of sodium acetylsalicylate to the anhydride form. For example, a sample of partially dehydrated sodium acetylsalicylate dihydrate (taken at about 1300 minutes in the course of drying the sample at 22.0 ° C.) was 6.11% determined by Karl Fischer assay as expected. Has a water content.
또한 소디움 아세틸살리실레이트 디하이드레이트로부터 물의 공비적 제거가 가능하다는 결론에 이를 수 있다. 그러나, 실제적으로, 대규모 스케일에서는 특히, 감압 하에서 수행되지 않는 한, 공비 혼합물이 끓는 점에서 생성물의 분해를 유도할 수 있었다. 약 60℃ 이하에서(즉, 상기에서 언급된 압더홀덴 장치에 사용되는 역류 아세톤의 bp인 약 56℃에서) 건조시키는 것은, 공정이 급속히(2 시간 이내에 완결) 진행되기 때문에 무수 형태로의 전환에 있어서 바람직한 방법이다. 물론, 대규모 스케일의 건조 공정은 주기적인 샘플의 혼합과 순환을 요구할 수도 있고, 더 긴 시간 및/또는 더 낮은 온도를 요구할 수도 있다.It can also be concluded that azeotropic removal of water from sodium acetylsalicylate dihydrate is possible. In practice, however, on a large scale it was possible to induce decomposition of the product at the boiling point of the azeotropic mixture, especially if not carried out under reduced pressure. Drying at about 60 ° C. or lower (ie at about 56 ° C., the bp of the countercurrent acetone used in the above-mentioned Abderholden apparatus) may lead to conversion to anhydrous form as the process proceeds rapidly (completed within 2 hours). It is a preferred method. Of course, large scale drying processes may require periodic mixing and circulation of samples, and may require longer times and / or lower temperatures.
앞선 기술한 실시예에서는, 일정 무게가 될 때까지 건조시키는 것이 무수 소디움 아세틸살리실레이트로의 완결된 전환에 대한 충분한 측정이 된다는 것을 설명한다.In the above described examples, it is demonstrated that drying to a certain weight is a sufficient measure of the complete conversion to anhydrous sodium acetylsalicylate.
따라서, 본 발명은 소디움 아세틸살리실레이트 디하이드레이트를 탈수하여, 판상의 결정 형태가 지배적으로 존재하며 적어도 2-3년의 연장된 보관 수명과 함께 높은 순도가 유지된다는 점을 특징으로 하는 신규한 무수 소디움 아세틸살리실레이트 조성물을 생성하는 방법을 제공한다. 이 생성물은, 치료적 목적으로 포유동물에 피하주사하는 데 사용할 수 있을 정도로 충분한 순도와 안정성을 지닌다. 본 탈수 방법은 특히, 소디움 아세틸살리실레이트의 재수화 및 종국적으로 원하는 특성의 저하를 방지할 수 있도록, 물질 형성시에 있어서 계로부터 수증기의 급속한 제거를 특징으로 한다. 상기 방법은 기본적인 소디움 아세틸살리실레이트 분자 구조의 분해를 유도하기에는 불충분한 높이의 온도에서 수행됨으로써 높은 순도를 달성할 수 있다. 이러한 목적을 달성하기 위한 다양한 구체적인 기술이 앞선 설명 부분에 기재되어 있고, 이는 본 발명의 원리의 적용에 따른다. 예를 들어, 이소프로판올 대신에, 다른 C3내지 C4알코올을 디하이드레이트의 침전 및 결정화에 사용할 수 있으며, 이 역시 상기 언급한 U.S. 3,985,792의 방법에 나타나 있다. 따라서 본 발명은 상기한 원리에서 벗어나지 않고 다른 형태로 구체화될 수 있으며, 따라서 단지 하기하는 청구범위의 사상과 범위에 의해서만 한정된다.Thus, the present invention is a novel anhydrous characterized by the dehydration of sodium acetylsalicylate dihydrate such that the crystalline form of the plate is predominant and the high purity is maintained with an extended shelf life of at least 2-3 years. A method of producing sodium acetylsalicylate composition is provided. This product is of sufficient purity and stability to be used for subcutaneous injection into mammals for therapeutic purposes. The present dehydration method is characterized by the rapid removal of water vapor from the system at the time of material formation, in particular, to prevent rehydration of sodium acetylsalicylate and ultimately the deterioration of desired properties. The process can achieve high purity by being carried out at a temperature of insufficient height to induce degradation of the basic sodium acetylsalicylate molecular structure. Various specific techniques for achieving this object are described in the preceding description, which is in accordance with the application of the principles of the invention. For example, instead of isopropanol, other C 3 to C 4 alcohols can be used for the precipitation and crystallization of dihydrates, which are also shown in the above mentioned process of US 3,985,792. Thus, the present invention can be embodied in other forms without departing from the principles described above, and is therefore limited only by the spirit and scope of the following claims.
따라서, 본 발명에 따르면 매우 높은 순도 및 열화가 거의 없거나 전혀 없이 2-3년의 저장기간을 가지는, 피하 주사용으로 적합한 무수 소디움 아세틸살리실레이트 조성물을 제공할 수 있다.Thus, the present invention can provide anhydrous sodium acetylsalicylate composition suitable for subcutaneous injection, having a shelf life of 2-3 years with very high purity and little or no degradation.
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