KR20010072617A - Geminally substituted amines - Google Patents

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KR20010072617A
KR20010072617A KR1020007014315A KR20007014315A KR20010072617A KR 20010072617 A KR20010072617 A KR 20010072617A KR 1020007014315 A KR1020007014315 A KR 1020007014315A KR 20007014315 A KR20007014315 A KR 20007014315A KR 20010072617 A KR20010072617 A KR 20010072617A
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alkyl
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alkoxy
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부흐홀쯔헤르비그
벨쯔-비르만우루스
Original Assignee
플레믹 크리스티안
메르크 파텐트 게엠베하
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 아민에 관한 것이다:The present invention relates to amines of formula (I)

화학식 IFormula I

상기 식에서,In this formula,

R1및 R2는 같거나 다를 수 있으며, 각각 독립적으로 치환되거나 비치환된 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 아릴 또는 트리알킬실릴을 나타낸다. R1및 R2는 또한 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 질소, 산소 및 황을 포함하는 군서 선택된 하나 이상의 다른 헤테로 원자를 질소 원자와 함께 함유할 수 있는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 고리를 형성할 수 있고,R 1 and R 2 , which may be the same or different, each independently represents a substituted or unsubstituted alkyl, cycloalkyl, alkenyl, cycloalkenyl, alkynyl, aryl or trialkylsilyl. R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a substituted or unsubstituted cycloalkyl ring which may contain, together with the nitrogen atom, one or more other heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur Can,

R3는 수소, 및 1 내지 3개의 불소 원자로 임의로 치환된 메틸을 포함하는 군에서 선택되고, R4및 R5는 같거나 다를 수 있으며, 각각 독립적으로 치환되거나 비치환된 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐 또는 알키닐을 나타낸다.R 3 is selected from the group consisting of hydrogen and methyl optionally substituted with one to three fluorine atoms, R 4 and R 5 may be the same or different and are each independently selected from substituted or unsubstituted alkyl, cycloalkyl, ≪ / RTI > alkenyl, cycloalkenyl or alkynyl.

본 발명은 또한 상기 화합물의 염에 관한 것이다.The present invention also relates to salts of such compounds.

Description

동일 자리 탄소가 치환된 아민{GEMINALLY SUBSTITUTED AMINES}GEMINALLY SUBSTITUTED AMINES < RTI ID = 0.0 >

많은 상이한 출발 화합물들로부터 출발하는 조합 합성에 의해, 다양한 반응 생성물들의 혼합물을 함유하는 물질 라이브러리를 제작하는 것은 공지되어 있다. 한편으로, 라이브러리의 적절한 스크리닝(screening)에 의해, 후속적으로 특정하게 제조될 수 있는 생물학적 활성 반응 생성물을 확인하는 것이 가능하다. 그러나, 다른 한편으로, 라이브러리는 또한 추가의 조합 합성에 다시 사용될 수 있다. 상기 두 가지 가능성을 결합시켜, 새로운 부류의 활성 화합물을 개발할 수 있다.It is known to prepare a material library containing a mixture of various reaction products, by combination synthesis starting from many different starting compounds. On the one hand, by appropriate screening of the library it is possible to identify the biologically active reaction products which can be subsequently produced in a specific manner. However, on the other hand, the library can also be used again for further combinatorial synthesis. By combining these two possibilities, a new class of active compounds can be developed.

활성 화합물 라이브러리의 조합 합성에 대한 선행조건은 생물학적으로 활성인 구조적 요소를 이미 함유하거나 또는 조합 합성에 의해 상기 요소를 형성하는 적합한 출발 화합물의 입수가능성이다.A prerequisite for the combined synthesis of active compound libraries is the availability of suitable starting compounds that already contain biologically active structural elements or which form such elements by combinatorial synthesis.

본 발명은 동일 자리 탄소가 치환된 아민에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 동일 자리 탄소가 알킬화된 아민, 상기 아민의 조합 라이브러리(combinatorial library), 및 조합 활성 화합물 합성에서의 중간체로서 또는 약제에서의 활성 화합물로서 상기 아민의 특정 용도에 관한 것이다.The present invention relates to amines substituted with iso-carbon. In particular, the present invention relates to the use of such amines as intermediates in the synthesis of an isotopically carbon alkylated amines, combinatorial libraries of such amines, and combined active compounds or as active compounds in pharmaceuticals.

그러므로, 본 발명의 목적은 특정한 생물학적으로 활성인 구조적 요소를 함유하며 개별적으로 또는 라이브러리로서 활성 화합물의 조합 합성에 사용될 수 있는 유용한 신규 화합물을 제조하는 것이다.It is therefore an object of the present invention to prepare useful novel compounds which contain specific biologically active structural elements and which can be used individually or as a library for the combined synthesis of active compounds.

상기 목적은 하기 화학식 I의 아민을 순수한 물질로, 또는 하기 화학식 I의 많은 상이한 아민들과의 혼합물로서 물질 라이브러리에 제공함으로써 달성된다. 놀랍게도, 바람직하게는 3급 아민의 동일 자리의 탄소 치환은 유용한 생물학적 활성을 제공할 수 있을 뿐 아니라, 동시에 조합 활성 화합물 합성에 유리한 성질을 갖게 됨을 발견하였다. 많은 하기 화학식 I의 아민, 또는 그의 염, 특히 약학적으로 허용되는 염을 물질 라이브러리로서 제조할 수 있는 방법도 또한 제시된다:This object is achieved by providing an amine of formula (I) as a pure material, or as a mixture with many different amines of formula (I), to a material library. Surprisingly, it has been found that in situ carbon substitution, preferably of a tertiary amine, not only affords useful biological activity, but also has properties favorable for the synthesis of a combinatorial active compound. Also provided are methods by which a number of amines of formula (I), or salts thereof, in particular pharmaceutically acceptable salts, can be prepared as material libraries:

상기 식에서,In this formula,

R1및 R2는 같거나 다를 수 있으며, 각 경우에 개별적으로 서로 독립적으로 치환되거나 비치환된 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 아릴 또는 트리알킬실릴이거나, 또는 R1및 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 질소 원자 이외에 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 추가의 헤테로원자를 또한 함유할 수 있는, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 고리를 형성할 수 있으며;R 1 and R 2 , which may be the same or different, are alkyl, cycloalkyl, alkenyl, cycloalkenyl, alkynyl, aryl or trialkylsilyl which in each case is independently of each other substituted or unsubstituted, or R 1 And R < 2 > together with the nitrogen atom to which they are attached may form, in addition to the nitrogen atom, a substituted or unsubstituted cycloalkyl ring which may also contain one or more additional heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur ;

R3는 수소, 및 1 내지 3개의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있는 메틸 중에서 선택되고;R 3 is selected from methyl, which may be optionally substituted by hydrogen, and one to three fluorine atoms;

R4및 R5는 같거나 다를 수 있으며, 각 경우에 개별적으로 서로 독립적으로 치환되거나 비치환된 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐 또는 알키닐이다.R 4 and R 5 , which may be the same or different, are alkyl, cycloalkyl, alkenyl, cycloalkenyl or alkynyl, in each case independently of one another, substituted or unsubstituted.

본 발명의 화합물은 교감신경 흥분제로서 특히 유용하다.The compounds of the present invention are particularly useful as sympathomimetic agents.

알킬은 바람직하게는 C1-10-알킬, 보다 바람직하게는 C2-8-알킬이다. 사이클로알킬은 바람직하게는 C3-8-사이클로알킬, 보다 바람직하게는 C3-7-사이클로알킬이다. 알케닐은 바람직하게는 C2-10-알케닐, 보다 바람직하게는 C2-8-알케닐이다. 사이클로알케닐은 바람직하게는 C3-8-사이클로알케닐, 보다 바람직하게는 C3-7-사이클로알케닐이다. 알키닐은 바람직하게는 C2-10-알키닐, 보다 바람직하게는 C2-8-알키닐이다. 아릴은 바람직하게는 페닐, 나프틸, 안트릴 또는 페난트릴이다.Alkyl is preferably C 1-10 -alkyl, more preferably C 2-8 -alkyl. Cycloalkyl is preferably C 3-8 -cycloalkyl, more preferably C 3-7 -cycloalkyl. Alkenyl is preferably C 2-10 -alkenyl, more preferably C 2-8 -alkenyl. Cycloalkenyl is preferably C 3-8 -cycloalkenyl, more preferably C 3-7 -cycloalkenyl. Alkynyl is preferably C 2-10 -alkynyl, more preferably C 2-8 -alkynyl. The aryl is preferably phenyl, naphthyl, anthryl or phenanthryl.

알킬 라디칼의 구체적인 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실이다. 사이클로알킬 라디칼의 구체적인 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로헥실이다. 알케닐 라디칼의 구체적인 예는 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 이소부테닐이다.Specific examples of the alkyl radical include methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, and hexyl. A specific example of a cycloalkyl radical is cyclopropyl, cyclobutyl, cyclohexyl. Specific examples of the alkenyl radical include vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl and isobutenyl.

R1및 R2의 예를 하기에 기술하는데, 여기에서 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다:Examples of R 1 and R 2 are described below wherein the halogen is fluorine, chlorine, bromine or iodine:

R1및 R2는 같거나 다를 수 있으며, 서로 독립적으로 C1-8-알킬 기, C3-7-사이클로알킬 기, C3-7-사이클로알킬 기로 치환된 C1-6-알킬 기, C3-7-사이클로알케닐 기, C3-7-사이클로알케닐 기로 치환된 C1-6-알킬 기, C2-8-알케닐 기, C2-8-알키닐 기, C1-6-알콕시 기로 치환된 C1-6-알킬 기, C2-6-알케닐옥시 기로 치환된 C1-6-알킬 기, C2-6-알키닐옥시 기로 치환된 C1-6-알킬 기, 모노-, 디- 또는 폴리할로-C1-6-알콕시 기로 치환된 C1-6-알킬 기, 모노-, 디- 또는 폴리할로-C2-6-알케닐옥시 기로 치환된 C1-6-알킬 기, 모노-, 디- 및 폴리할로-C2-6-알키닐옥시 기로 치환된 C1-6-알킬 기, C1-6-알킬티오 기로 치환된 C1-6-알킬 기, C1-6-알킬설피닐 기로 치환된 C1-6-알킬 기, C1-6-알킬설포닐 기로 치환된 C1-6-알킬 기, 모노-, 디- 또는 폴리할로-C1-6-알킬 기, 모노-, 디- 또는 폴리할로-C2-8-알케닐 기, 모노-, 디- 또는 폴리할로-C2-8-알키닐 기, 시아노 기로 치환된 C1-6-알킬 기, 시아노 기로 치환된 C2-6-알케닐 기, 니트로 기로 치환된 C1-6-알킬 기, 니트로 기로 치환된 C2-6-알케닐 기, 니트로 기로 치환된 C2-6-알키닐 기, C1-6-알킬아미노 기로 치환된 C1-6-알킬 기, C1-6-알콕시아미노 기로 치환된 C1-6-알킬기, 디(C1-3-알킬)아미노 기로 치환된 C1-6-알킬 기, N-(C1-3-알킬)-N-(C1-3-알콕시)아미노 기로 치환된 C1-6-알킬 기, N-(C1-6-알킬설포닐)-N-(C1-6-알킬)아미노 기로 치환된 C1-6-알킬 기, N-(C1-6-알킬설포닐)-N-(C1-6-알콕시)아미노 기로 치환된 C1-6-알킬 기, 트리-C1-6-알킬실릴 기로 치환된 C1-6-알킬 기, 트리아릴실릴 기로 치환된 C1-6-알킬 기, 페닐 기(단, 상기 페닐 기는 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 기, 니트로 기, C1-6-알킬 기 및 C1-6-알콕시 기로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다), 페닐 기로 치환된 C1-6-알킬 기(단, 상기 페닐 기는 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 기, 니트로 기, C1-6-알킬 기 및 C1-6-알콕시 기로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다), 페닐 기로 치환된 C2-7-알케닐 기(단, 상기 페닐 기는 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 기, 니트로 기, C1-6-알킬 기 및 C1-6-알콕시 기로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다), 페닐 기로 치환된 C2-6-알키닐 기(단, 상기 페닐 기는 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 기, 니트로 기, C1-6-알킬 기 및 C1-6-알콕시 기로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다), 페녹시 기로 치환된 C1-6-알킬 기(단, 상기 페녹시 기는 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 기, 니트로 기, C1-6-알킬 기 및 C1-6-알콕시 기로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다), 페닐티오 기로 치환된 C1-6-알킬 기(단, 상기 페닐티오 기는 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 기, 니트로 기, C1-6-알킬 기 및 C1-6-알콕시 기로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다), 페닐설피닐 기로 치환된 C1-6-알킬 기(단, 상기 페닐설피닐 기는 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 기, 니트로 기, C1-6-알킬 기 및 C1-6-알콕시 기로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다), 페닐설포닐 기로 치환된 C1-6-알킬 기(단, 상기 페닐설포닐 기는 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 기, 니트로 기, C1-6-알킬 기 및 C1-6-알콕시 기로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다), 벤질옥시 기로 치환된 C1-6-알킬 기(단, 상기 벤질옥시 기의 페닐 기는 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 기, 니트로 기, C1-6-알킬 기 및 C1-6-알콕시 기로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다), 벤질티오 기로 치환된 C1-6-알킬 기(단, 상기 벤질티오 기의 페닐 기는 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 기, 니트로 기, C1-6-알킬 기 및 C1-6-알콕시 기로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다), 벤질설피닐 기로 치환된 C1-6-알킬 기(단, 상기 벤질설피닐 기의 페닐 기는 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 기, 니트로 기, C1-6-알킬 기 및 C1-6-알콕시 기로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다), 벤질설포닐 기로 치환된 C1-6-알킬 기(단, 상기 벤질설포닐 기의 페닐 기는 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 기, 니트로 기, C1-6-알킬 기 및 C1-6-알콕시 기로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다), C1-4-알킬설포닐 기로 치환된 아미노 기로 치환된 C1-6-알킬 기이다.R 1 and R 2 , which may be the same or different, are independently of each other a C 1-8 -alkyl group, a C 3-7 -cycloalkyl group, a C 1-6 -alkyl group substituted by a C 3-7 -cycloalkyl group, C 3-7 - cycloalkenyl groups, C 3-7 - cycloalkyl substituted with a C 1-6 alkenyl-alkyl group, C 2-8 - alkenyl group, C 2-8 - alkynyl group, C 1- 6-alkoxy group substituted by C 1-6 - alkyl group, C 2-6 - alkenyloxy group substituted with C 1-6 - alkyl group, C 2-6-alkynyloxy group substituted by a C 1-6 - alkyl, group, a mono-, di-alkoxy group substituted by C 1-6 - - alkyl group, a mono- or poly -C 1-6 to be, a di-substituted alkenyloxy group -, or -C 2-6 to as poly C 1-6 - alkyl group, a mono-, di-substituted with C 1-6 alkynyloxy--and poly be -C 2-6 alkyl group, C 1-6 - alkylthio substituted with a C 1- A C 1-6 -alkyl group substituted by a C 1-6 -alkyl group, a C 1-6 -alkyl group substituted by a C 1-6 -alkylsulfinyl group, a C 1-6 -alkyl group substituted by a C 1-6 -alkylsulfonyl group, a mono-, di- or poly Halo-Ci- 6 -alkyl group, mono , Di-or poly be -C 2-8 - alkenyl group, a mono-, di-, or -C 2-8 to be poly-alkynyl group, a substituted C 1-6 group-cyano-alkyl group, cyano group-substituted C 2-6 - alkenyl group, a C 1-6 substituted with a nitro-alkyl group, a nitro group-substituted C 2-6 - alkenyl group of groups, nitro-substituted C 2-6 - alkynyl group, C 1-6 - alkylamino substituted with C 1-6 - alkyl group, C 1-6 - alkoxy substituted by amino C 1-6 - alkyl group, a di (C 1-3 - alkyl) amino group substituted A C 1-6 -alkyl group substituted by a C 1-6 -alkyl group, an N- (C 1-3 -alkyl) -N- (C 1-3 -alkoxy) amino group, N- (C 1-6 -alkyl alkylsulfonyl) -N- (C 1-6 - alkyl) amino group substituted by a C 1-6 - alkyl group, N- (C 1-6 - alkylsulfonyl) -N- (C 1-6 - alkoxy) amino group-substituted C 1-6 -alkyl group, tri -C 1-6 - 1-6-substituted C alkylsilyl group - alkyl group, a substituted triarylsilyl C 1-6 -alkyl group, a phenyl group (where, The phenyl group may be substituted with a halogen atom, a trifluoromethyl group, Trojan group, C 1-6 - alkyl group and a C 1-6 - may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of alkoxy group), a substituted phenyl group C 1-6 -alkyl group (where the phenyl group is halogen methyl group, a nitro group, a C 1-6 atom, a trifluoro-C 1-6 alkyl group, and - may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of alkoxy group), a C 2-7 substituted by phenyl-Al (Wherein the phenyl group may be substituted with at least one substituent selected from the group consisting of a halogen atom, a trifluoromethyl group, a nitro group, a C 1-6 -alkyl group and a C 1-6 -alkoxy group), phenyl C 1-6 -alkynyl group (provided that the phenyl group is optionally substituted with one or more groups selected from the group consisting of a halogen atom, a trifluoromethyl group, a nitro group, a C 1-6 -alkyl group and a C 1-6 -alkoxy group a may be substituted with substituents), substituted phenoxy C 1-6 - alkyl group (provided that the Noksi group methyl group, halogen atom, trifluoromethyl group, nitro group, C 1-6 - alkyl group and a C 1-6 - may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of alkoxy group), a C 1 is substituted with a phenylthio group -6 -alkyl group, provided that the phenylthio group may be substituted with at least one substituent selected from the group consisting of a halogen atom, a trifluoromethyl group, a nitro group, a C 1-6 -alkyl group and a C 1-6 -alkoxy group A C 1-6 -alkyl group substituted with a phenylsulfinyl group, provided that the phenylsulfinyl group is substituted by a halogen atom, a trifluoromethyl group, a nitro group, a C 1-6 -alkyl group and a C 1-6 -alkoxy group group may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of), phenylsulfonyl substituted group C 1-6 -alkyl group (where the phenyl sulfonyl group consisting of halogen atom, trifluoromethyl group, nitro group, C 1 -6 -alkyl group and a C 1-6 -alkoxy group, May be substituted with one substituent), benzyloxycarbonyl groups substituted C 1-6 - alkyl group (provided that the phenyl of the benzyl group is a methyl group-oxy group, halogen atom, trifluoromethyl group, nitro group, C 1-6 - alkyl groups And a C 1-6 -alkoxy group), a C 1-6 -alkyl group substituted with a benzylthio group (provided that the phenyl group of the benzylthio group may be substituted with at least one substituent selected from the group consisting of a halogen atom, trifluoro (Which may be substituted with at least one substituent selected from the group consisting of a methyl group, a nitro group, a C 1-6 -alkyl group and a C 1-6 -alkoxy group), a C 1-6 -alkyl group substituted by a benzylsulfinyl group , The phenyl group of the benzylsulfinyl group may be substituted with at least one substituent selected from the group consisting of a halogen atom, a trifluoromethyl group, a nitro group, a C 1-6 -alkyl group and a C 1-6 -alkoxy group) benzyl sulfonyl group-substituted C 1-6 - alkyl group (where the benzyl sulfonyl The phenyl group is methyl group, halogen atom, trifluoromethyl group, nitro group, C 1-6 - alkyl group and a C 1-6 - may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of a alkoxy), C 1-4 - alkyl, A C 1-6 -alkyl group substituted with an amino group substituted with a sulfonyl group.

라디칼 R1및 R2가 임의로 N 이외에 하나 이상의 추가의 헤테로 원자, 바람직하게는 N, O 또는 S를 또한 함유할 수 있는 사이클로알킬 고리를 형성하는 경우 존재하는 고리의 예는 다음과 같다: 1-피롤리디닐, 1-이미다졸리닐, 1-피라졸리닐, 1-피페리딜, 1-피페라지닐, 4-모르폴리닐, 4-티아모르폴리닐.Examples of rings which are present when the radicals R < 1 > and R < 2 > optionally form a cycloalkyl ring which may also contain one or more additional heteroatoms, preferably N, O or S, besides N, Pyrrolidinyl, 1-imidazolinyl, 1-pyrazolinyl, 1-piperidyl, 1-piperazinyl, 4-morpholinyl, 4-thiamorpholinyl.

특히 바람직하게는, 라디칼 R1및 R2는 각 경우에 개별적으로 서로 독립적으로 메틸, 에틸, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 페닐, 벤질, 2-피리딜 또는 트리메틸실릴이거나, 또는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 1-피롤리디닐, 1-피페리딜, 4-메틸피페리딜 또는 4-모르폴리닐이다.Particularly preferably, the radicals R 1 and R 2 are in each case independently of one another methyl, ethyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, phenyl, benzyl, 2-pyridyl or trimethylsilyl, Together with the nitrogen atom to which they are attached, are 1-pyrrolidinyl, 1-piperidyl, 4-methylpiperidyl or 4-morpholinyl.

R3는 특히 바람직하게는 수소이다.R < 3 > is particularly preferably hydrogen.

R4및 R5의 예를 하기에 나타내는데, 여기에서 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다:Examples of R 4 and R 5 are shown below in which halogen is fluorine, chlorine, bromine or iodine:

R4및 R5는 같거나 다를 수 있으며, 서로 독립적으로 C1-8-알킬 기, C3-7-사이클로알킬 기, C3-7-사이클로알킬 기로 치환된 C1-6-알킬 기, C3-7-사이클로알케닐 기, C3-7-사이클로알케닐 기로 치환된 C1-6-알킬 기, C2-8-알케닐 기, C2-8-알키닐 기, C1-6-알콕시 기로 치환된 C1-6-알킬 기, C2-6-알케닐옥시 기로 치환된 C1-6-알킬 기, C2-6-알키닐옥시 기로 치환된 C1-6-알킬 기, 모노-, 디- 또는 폴리할로-C1-6-알콕시 기로 치환된 C1-6-알킬 기, 모노-, 디- 또는 폴리할로-C2-6-알케닐옥시 기로 치환된 C1-6-알킬 기, 모노-, 디- 및 폴리할로-C2-6-알키닐옥시 기로 치환된 C1-6-알킬 기, C1-6-알킬티오 기로 치환된 C1-6-알킬 기, C1-6-알킬설피닐 기로 치환된 C1-6-알킬 기, C1-6-알킬설포닐 기로 치환된 C1-6-알킬 기, 모노-, 디- 또는 폴리할로-C1-8-알킬 기, 모노-, 디- 또는 폴리할로-C2-8-알케닐 기, 모노-, 디- 또는 폴리할로-C2-8-알키닐 기, 시아노 기로 치환된 C1-6-알킬 기, 시아노 기로 치환된 C2-6-알케닐 기, 시아노 기로 치환된 C2-6-알키닐 기, 니트로 기로 치환된 C1-6-알킬 기, 니트로 기로 치환된 C2-6-알케닐 기, 니트로 기로 치환된 C2-6-알키닐 기, C1-6-알킬아미노 기로 치환된 C1-6-알킬 기, C1-6-알콕시아미노 기로 치환된 C1-6-알킬 기, 디(C1-3-알킬)아미노 기로 치환된 C1-6-알킬 기, N-(C1-3-알킬)-N-(C1-3-알콕시)아미노 기로 치환된 C1-6-알킬 기, N-(C1-6-알킬설포닐)-N-(C1-6-알킬)아미노 기로 치환된 C1-6-알킬 기, N-(C1-6-알킬설포닐)-N-(C1-6-알콕시)아미노 기로 치환된 C1-6-알킬 기, 트리-C1-6-알킬실릴 기로 치환된 C1-6-알킬 기,트리아릴실릴 기로 치환된 C1-6-알킬 기이다.R 4 and R 5 , which may be the same or different, are independently of each other a C 1-8 -alkyl group, a C 3-7 -cycloalkyl group, a C 1-6 -alkyl group substituted by a C 3-7 -cycloalkyl group, C 3-7 - cycloalkenyl groups, C 3-7 - cycloalkyl substituted with a C 1-6 alkenyl-alkyl group, C 2-8 - alkenyl group, C 2-8 - alkynyl group, C 1- 6-alkoxy group substituted by C 1-6 - alkyl group, C 2-6 - alkenyloxy group substituted with C 1-6 - alkyl group, C 2-6-alkynyloxy group substituted by a C 1-6 - alkyl, group, a mono-, di-alkoxy group substituted by C 1-6 - - alkyl group, a mono- or poly -C 1-6 to be, a di-substituted alkenyloxy group -, or -C 2-6 to as poly C 1-6 - alkyl group, a mono-, di-substituted with C 1-6 alkynyloxy--and poly be -C 2-6 alkyl group, C 1-6 - alkylthio substituted with a C 1- A C 1-6 -alkyl group substituted by a C 1-6 -alkyl group, a C 1-6 -alkyl group substituted by a C 1-6 -alkylsulfinyl group, a C 1-6 -alkyl group substituted by a C 1-6 -alkylsulfonyl group, a mono-, di- or poly Halo-C 1-8 -alkyl group, mono , Di-or poly be -C 2-8 - alkenyl group, a mono-, di-, or -C 2-8 to be poly-alkynyl group, a substituted C 1-6 group-cyano-alkyl group, cyano group-substituted C 2-6 - alkenyl group, a cyano group-substituted C 2-6 - alkynyl group, a nitro group-substituted C 1-6 -alkyl group, a C 2-6 substituted with a nitro-Al alkenyl group, a nitro group-substituted C 2-6 - alkynyl group, C 1-6 - alkylamino group substituted by a C 1-6 -alkyl group, a C 1-6-substituted C 1-6 alkoxy group an amino-alkyl group, a di (C 1-3 -alkyl), a C 1-6 substituted amino-alkyl group, an N- (C 1-3 -alkyl) -N- (C 1-3 - alkoxy) group-substituted C 1-amino 6 - alkyl group, N- (C 1-6 -alkyl-sulfonyl) -N- (C 1-6 -alkyl) amino group-substituted C 1-6 -alkyl group, N- (C 1-6 -alkyl alkylsulfonyl) -N- (C 1-6 - alkoxy) substituted with a C 1-6 amino-alkyl group, tri -C 1-6 - the C 1-6 alkyl substituted with a silyl-alkyl group, an aryl silyl tree Substituted C 1-6 -alkyl group.

특히 바람직하게는, R4및 R5는 메틸, 에틸, 이소프로필, n-부틸, 3급-부틸, 에테닐, 에티닐, 알릴, n-헥실, 트리메틸실릴메틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실이다.Particularly preferably, R 4 and R 5 are selected from the group consisting of methyl, ethyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, ethenyl, ethynyl, allyl, n-hexyl, trimethylsilylmethyl, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclo Hexyl.

본 발명은 또한 하기 화학식 Ia의 유용한 아민을 제조한다:The present invention also provides useful amines of formula < RTI ID = 0.0 > (Ia) < / RTI &

상기 식에서,In this formula,

R1, R2, R4및 R5는 상기에 나타낸 의미를 가지거나, 또는 바람직하게는,R 1 , R 2 , R 4 and R 5 have the meanings indicated above or, preferably,

R1및 R2는 각 경우에 개별적으로 서로 독립적으로 에틸 또는 헥실이거나, 또는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 피페리디닐 기이고;R < 1 > and R < 2 > are in each case individually and independently of one another ethyl or hexyl, or together with the nitrogen atom to which they are attached are a piperidinyl group;

R4및 R5는 각 경우에 개별적으로 서로 독립적으로 또는 함께 수소, 메틸, 부틸 또는 헥실이다.R < 4 > and R < 5 > are in each case independently of one another each other or together hydrogen, methyl, butyl or hexyl.

본 발명의 의미 안에서 조합 라이브러리는 5개 이상, 바람직하게는 7개 이상의, 화학식 I 또는 Ia의 상이한 아민을 함유한다.Within the meaning of the present invention, the combination library contains at least 5, preferably at least 7, different amines of the formula I or Ia.

화학식 I 및 Ia의 아민의 제조를 하기에 기술한다.The preparation of amines of formulas I and Ia is described below.

화학식 I의 화합물의 제조는 특별히 제한받지 않는다. 그러나, 화학식 I의 화합물은 바람직하게는 하기 공정들 중 하나에 의해 제조할 수 있는 것으로 밝혀졌다.The preparation of the compound of formula (I) is not particularly limited. However, it has been found that the compounds of formula I can preferably be prepared by one of the following processes.

본 발명의 화합물, 특히, R4및 R5가 동일한 의미를 갖는 화학식 I의, 동일 자리 탄소가 대칭적으로 치환된 아민은, 적절한 용매 중에서 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물 및 경우에 따라 하기 화학식 IVa의 화합물과 반응시킴으로써 유리하게 제조된다:Compounds of the invention, in particular isotropically symmetrically substituted amines of formula (I) wherein R 4 and R 5 have the same meaning, can be prepared by reacting a compound of formula (II) Lt; RTI ID = 0.0 > (IVa) < / RTI >

M-R4 MR 4

R5TiY3-n(ORIII)n R 5 TiY 3-n (OR III ) n

상기 식들에서,In the above equations,

R1, R2및 R3는 상기에 나타낸 의미를 가지며, R3는 특히 바람직하게는 수소 또는 메틸 기이고,R 1 , R 2 and R 3 have the meanings indicated above, R 3 is particularly preferably hydrogen or a methyl group,

라디칼 M은 라디칼 MgX(여기서, X는 Cl, Br 또는 I이다) 또는 Li이며,The radical M is a radical MgX where X is Cl, Br or I or Li,

R4는 상기에 나타낸 의미를 가지고,R < 4 > has the meaning indicated above,

Y는 F, Cl, Br 및 I이고,Y is F, Cl, Br and I,

라디칼 RIII는 C1-C10알킬 라디칼, C6-C20아릴 라디칼, 또는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드로 일- 내지 오-치환된 C6-C20아릴 라디칼, 바람직하게는 이소프로필 라디칼이고,The radical R III is a C 1 -C 10 alkyl radical, a C 6 -C 20 aryl radical or a C 6 -C 20 aryl radical which is mono- to o-substituted by fluorine, chlorine, bromine or iodine, preferably an isopropyl radical ego,

R5는 상기에 나타낸 의미를 가지고,R < 5 > has the meaning indicated above,

n은 1 내지 3의 정수이다.n is an integer of 1 to 3;

상기 반응에 적합한 화합물은 바람직하게는, R1및 R2가 같거나 다르고, C1-C10알킬 라디칼, 불소로 일- 또는 다중-치환된(퍼플루오르화 포함) C1-C10알킬 라디칼, C3-C8사이클로알킬 라디칼, C6-C20아릴 라디칼, 불소, 염소, 브롬, 요오드로 일- 내지 오-치환된 아릴 라디칼, C1-C10알케닐 라디칼, C2-C10알키닐 라디칼, 질소 이외에 임의로 추가의 헤테로 원자로서 질소, 산소 또는 황 원자를 또한 함유할 수 있는, 라디칼 R1및 R2로부터 형성된 C3-C8사이클로알킬 고리인 카복스아미드이다.Suitable compounds in this reaction are preferably, R 1 and R 2 are the same or different, C 1 -C 10 alkyl radical, one of a fluorine-or multi-(including fluorinated per) substituted C 1 -C 10 alkyl radical, , C 3 -C 8 cycloalkyl radical, a C 6 -C 20 in the aryl radical, F, Cl, Br, day-to O-aryl radical, a C 1 -C 10 alkenyl radicals, C 2 -C 10 substituted An alkynyl radical, a carboxamide which is a C 3 -C 8 cycloalkyl ring formed from radicals R 1 and R 2 , which in addition to nitrogen may also optionally contain a nitrogen, oxygen or sulfur atom as an additional heteroatom.

화학식 II의 카복스아미드로서 사용되는 매우 특히 바람직한 화합물은 하기화합물들이다:Very particularly preferred compounds used as carboxamides of formula II are the following compounds:

반응에 사용되는 그리나드(Grinard) 화합물 또는 유기 리튬 화합물은 화학식 III의 화합물이다. 상기 화학식 III에서, 라디칼 R4는 바람직하게는 C1-C10알킬 라디칼, 불소로 일- 또는 다중-치환된(퍼플루오르화 포함) C1-C10알킬 라디칼, C3-C6사이클로알킬 라디칼, C2-C10알케닐 라디칼, C2-C10알키닐 라디칼, 또는 라디칼 -C(R")(R')CH2R(여기서, R"는 -Si(R)3, Sn(R)3, -SR, -OR, -NRR'이며, R 및 R'는 같거나 다르다), C1-C10알킬 라디칼, 불소로 일- 또는 다중-치환된(퍼플루오르화 포함) C1-C10알킬 라디칼, C2-C10알케닐 라디칼, C2-C10알키닐 라디칼, C3-C6사이클로알킬 라디칼이다. 라디칼 R4는 메틸 또는 사이클로프로필 라디칼이 특히 바람직하다. R4및 R5는 바람직하게는 β-위치에 최대 하나의 수소 원자를 갖는다.The Grinard compound or organolithium compound used in the reaction is a compound of formula (III). In the above formula (III), the radical R 4 is preferably a C 1 -C 10 alkyl radical, a mono- or multi-substituted (perfluorinated) C 1 -C 10 alkyl radical with fluorine, a C 3 -C 6 cycloalkyl radical, a C 2 -C 10 alkenyl radicals, C 2 -C 10 alkynyl radical, or a radical -C (R ") (R ' ) CH 2 R ( where, R" is -Si (R) 3, Sn ( R) 3, -SR, -OR, -NRR ' and, R and R' are the same or different), C 1 -C 10 alkyl radical, one of a fluorine-or multi-containing substituted (perfluorinated) C 1 -C 10 alkyl radicals, C 2 -C 10 alkenyl radicals, C 2 -C 10 alkynyl is a carbonyl radical, C 3 -C 6 cycloalkyl radical. Particularly preferred radicals R < 4 > are methyl or cyclopropyl radicals. R 4 and R 5 preferably have at most one hydrogen atom in the? -Position.

화학식 III에서 라디칼 M은 바람직하게는 라디칼 -MgX이며, 여기서 X는 Cl 또는 Br이거나, 또는 라디칼 M은 리튬이다.In formula III, the radical M is preferably a radical -MgX, wherein X is Cl or Br, or the radical M is lithium.

반응은 추가로 오가노티타늄 화합물을 사용하여 수행하는 것이 바람직하다. 적합한 오가노티타늄 화합물은, n이 1 내지 3의 정수, 바람직하게는 3이고, Y가 Cl, Br 또는 I이며, 라디칼 RIII가 같거나 다르고 C1-C10알킬 라디칼 또는 C6-C20아릴 라디칼, 바람직하게는 이소프로필이고, R5가 R4와 같거나 다르고 R4에 대해 나타낸 의미를 갖는, 상기에 나타낸 화학식 IVa의 화합물이 바람직하다.The reaction is preferably carried out further using an organotitanium compound. Suitable organotitanium compounds are those wherein n is an integer from 1 to 3, preferably 3, Y is Cl, Br or I, the radicals R III are the same or different and are C 1 -C 10 alkyl radicals or C 6 -C 20 aryl radical, preferably an isopropyl, a compound of formula IVa R 5 are the same or different and R 4 indicated above, having the meaning indicated for R 4 are preferred.

사용되는 오가노티타늄 화합물은 R5Ti(OiPr)3(여기서, iPr은 이소프로필 라디칼이다)가 특히 바람직하다.The organotitanium compound used is particularly preferably R 5 Ti (OiPr) 3 , wherein iPr is an isopropyl radical.

메틸, 페닐, 사이클로프로필 또는 p-플루오로페닐 트리이소프로필티타네이트를 사용하는 것이 매우 바람직하다.It is highly desirable to use methyl, phenyl, cyclopropyl or p-fluorophenyl triisopropyl titanate.

반응에 있어서, 화학식 III 및 IV의 화합물은 각 경우에 화학식 II의 화합물을 기준으로 0.7 내지 1.3 당량, 바람직하게는 0.9 내지 1.1 당량의 양으로 존재해야 한다.In the reaction, the compounds of formulas (III) and (IV) should in each case be present in an amount of 0.7 to 1.3 equivalents, preferably 0.9 to 1.1 equivalents, based on the compound of formula (II).

반응은 화학식 II, III 및 IVa의 화합물에 적합한 용매 중에서, 바람직하게는 지방족 또는 방향족 탄화수소 또는 에테르, 바람직하게는 톨루엔, 테트라하이드로푸란, n-헥산, 사이클로헥산, 벤젠 또는 디에틸 에테르와 같은 적합한 유기 용매 중에서 수행하는 것이 바람직하다.The reaction is carried out in a suitable solvent for the compounds of formulas II, III and IVa, preferably in the presence of a suitable organic, such as an aliphatic or aromatic hydrocarbon or ether, preferably toluene, tetrahydrofuran, n-hexane, cyclohexane, benzene or diethyl ether Preferably in a solvent.

매우 특히 바람직하게는, 화학식 II 및 IV의 화합물 및 조촉매의 용액을 먼저 도입하고, 화학식 III의 화합물을 그 중에 서서히 계량하여 가한다. 이때, 그리나드 또는 리튬 화합물을 첨가하는 경우 언급한 용매 중의 용액으로 존재하는 것이 유리하며, 바람직하게는 반응 혼합물에 적가하여 첨가한다. 전체 반응동안 반응 혼합물을 교반하는 것이 더욱 유리하다.Very particularly preferably, the compounds of formulas (II) and (IV) and the solution of the cocatalyst are introduced first and the compound of formula (III) is metered into it slowly. At this time, when Grignard or a lithium compound is added, it is advantageous to be present as a solution in the mentioned solvent, preferably added dropwise to the reaction mixture. It is more advantageous to stir the reaction mixture during the entire reaction.

화학식 I의 아미노 화합물을 제조하기 위한 공정은 실온, 즉 20 내지 25 ℃에서, 불활성 기체 분위기 하에 수행하는 것이 바람직하다.The process for preparing the amino compound of formula (I) is preferably carried out under an inert gas atmosphere at room temperature, i.e. 20 to 25 캜.

반응 후에, 대칭적 또는 비대칭적으로 치환된 아미노 화합물을 통상적인 방법으로 정제 및 단리할 수 있다.After the reaction, symmetrically or asymmetrically substituted amino compounds can be purified and isolated by conventional methods.

이 경우, 생성물은 염산 용액, 예를 들면, 1M 에테르성 염산 용액을 사용하여 염으로 침전 및 여과시키고, 필요한 경우, 재결정화에 의해 정제한다.In this case, the product is precipitated and filtered into a salt with a hydrochloric acid solution, for example a 1M ethereal hydrochloric acid solution, and if necessary, purified by recrystallization.

산 용액, 바람직하게는 염산 수용액을 사용하여 생성물을 유기층으로부터 추출하고, 수득된 추출물을 알칼리 물질, 바람직하게는 수산화나트륨 용액을 사용하여 10보다 높은 pH로 조정하고, 무수 디에틸 에테르로 1회 이상, 바람직하게는 여러 회 추출하는 것도 또한 가능하다. 이 경우, 반응 생성물을 함유하는, 수득된 유기층을 임의로 건조(탄산 칼륨 상에서)하고, 진공 하에 유기 용매를 제거시킬 수 있다.The product is extracted from the organic layer using an acid solution, preferably an aqueous solution of hydrochloric acid, and the obtained extract is adjusted to a pH higher than 10 by using an alkali substance, preferably a sodium hydroxide solution, and once or more with anhydrous diethyl ether , Preferably several times. In this case, the obtained organic layer containing the reaction product may optionally be dried (on potassium carbonate) and the organic solvent removed under vacuum.

진공을 이용하여 유기 용매를 제거하고, 반응 생성물을 단리하기 위해 남아 있는 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 분리함으로써 반응 생성물을 단리하는 것도 또한 가능하다.It is also possible to isolate the reaction product by removing the organic solvent using a vacuum, and separating the remaining residue by column chromatography to isolate the reaction product.

본 발명의 화합물은 또한, 상기에 나타낸 화학식 II(여기서, R1, R2및 R3는화학식 I에 대해 나타낸 의미를 갖는다)의 화합물을, 촉매 량의, 이산화티탄, 이산화하프늄 및 이산화지르코늄으로 이루어진 군에서 선택된 금속 산화물의 존재 하에서 화학식 III(여기서, R4는 화학식 I에 대해 나타낸 의미를 갖는다)의 친핵성 시약과 반응시켜 제조할 수 있다.The compounds of the present invention may also be prepared by reacting a compound of formula II as shown above wherein R 1 , R 2 and R 3 have the meanings indicated for formula I, in catalytic amounts of titanium dioxide, hafnium dioxide and zirconium dioxide With a nucleophilic reagent of formula III in which R 4 has the meanings given for formula I, in the presence of a metal oxide selected from the group consisting of:

공정은 또한 조촉매의 존재 하에서 수행할 수 있는데, 이때 조촉매로서 알킬 실릴 할라이드, 즉, 하기 화학식 V 또는 하기 화학식 VI의 알킬 실릴 할라이드를 사용할 수 있다:The process may also be carried out in the presence of a cocatalyst, where an alkylsilyl halide, i. E. An alkyl silyl halide of formula V,

RIV 3SiXR IV 3 SiX

Ro-(X)mSi-Y-(Si)p-(X)q-Ro R o - (X) m Si-Y- (Si) p - (X) q -R o

상기 식들에서,In the above equations,

RIV는 1 내지 10개의 C 원자를 갖는 알킬 또는 6 내지 20개의 C 원자를 갖는 아릴이고,R IV is alkyl having 1 to 10 C atoms or aryl having 6 to 20 C atoms,

X는 F, Cl, Br, I 또는 CN이고,X is F, Cl, Br, I or CN,

Y는 (CH2)n, O, NH, 단일 결합이며,Y is (CH 2) n, O, NH, is a single bond,

m은 0 또는 1이고,m is 0 or 1,

n은 1 내지 10이고,n is 1 to 10,

o는 0, 2 또는 3이며,o is 0, 2 or 3,

p는 0 또는 1이고,p is 0 or 1,

q는 0 또는 1이나,q is 0 or 1,

단, m이 0인 경우, o는 3이고 Y는 (CH2)n이 아니다.Provided that when m is 0, o is 3 and Y is not (CH 2 ) n .

놀랍게도, 조촉매를 사용함으로써 α- 및/또는 β-수소 원자를 함유하는 티타늄 알킬의 경우에서 통상적으로 관찰되는 α- 및/또는 β-제거가 억제된다.Surprisingly, the use of a cocatalyst inhibits the < RTI ID = 0.0 > a- and / or-elimination < / RTI > normally observed in the case of titanium alkyls containing an- and / or beta hydrogen atoms.

따라서, 공정은 다음 단계들에 의해 또한 수행될 수 있다:Thus, the process can also be performed by the following steps:

(a) 화학식 II의 카복스아미드, 카복스아미드를 기준으로 1 내지 15 몰%의, 이산화티탄, 이산화하프늄 및 이산화지르코늄으로 이루어진 군에서 선택된 금속 산화물, 및 경우에 따라 조촉매를, 불활성 기체 분위기 하에 실온에서 톨루엔, THF, n-헥산, 벤젠 및 디에틸 에테르로 이루어진 군에서 선택된 용매 중에 초기에 도입하고;(a) a carboxamide of the formula II, 1 to 15 mol%, based on the carboxamide, of a metal oxide selected from the group consisting of titanium dioxide, hafnium dioxide and zirconium dioxide, and optionally a cocatalyst, in an inert gas atmosphere At room temperature, in a solvent selected from the group consisting of toluene, THF, n-hexane, benzene and diethyl ether;

(b) 화학식 III의 친핵성 시약을 포함하는 용액을 적가하고;(b) dropwise adding a solution comprising the nucleophilic reagent of formula (III);

(c) 교반하면서 반응시키고, 반응이 완료된 후 혼합물을 통상적인 방법으로 후처리하거나, 또는(c) reacting with stirring, and after completion of the reaction, the mixture is post-treated in a conventional manner, or

Z가 MgX인 경우에는,When Z is MgX,

(a') 마그네슘 조각들, 화학식 II의 카복스아미드, 및 카복스아미드를 기준으로 1 내지 15 몰%의, 이산화티탄, 이산화하프늄 및 이산화지르코늄으로 이루어진 군에서 선택된 촉매를, 불활성 기체 분위기 하에 실온에서 톨루엔, THF, n-헥산, 벤젠 및 디에틸 에테르로 이루어진 군에서 선택된 용매 중에 초기에 도입하고;(a ') a catalyst selected from the group consisting of magnesium fragments, carboxamide of formula (II), and titanium oxide, hafnium dioxide and zirconium dioxide in an amount of 1 to 15 mol%, based on carboxamide, Is initially introduced in a solvent selected from the group consisting of toluene, THF, n-hexane, benzene and diethyl ether;

(b') 톨루엔, THF, n-헥산, 벤젠 및 디에틸 에테르로 이루어진 군에서 선택된 용매에 용해된, 하기 화학식 IIIa의 알킬 할라이드를 적가하고;(b ') dropwise an alkyl halide of formula (IIIa), dissolved in a solvent selected from the group consisting of toluene, THF, n-hexane, benzene and diethyl ether;

(c') 교반하면서 반응시키고, 반응이 완료된 후 혼합물을 통상적인 방법으로 후처리한다:(c ') with stirring, and after completion of the reaction, the mixture is worked up in conventional manner:

X-R4 XR 4

상기 식에서, R4및 X는 상기에 나타낸 의미를 갖는다.Wherein R 4 and X have the meanings indicated above.

실험에 의해, 그리나드 시약일 수 있으며 동일 반응계 내에서 생성되거나 또는 반응 혼합물에 자체로 첨가될 수 있는 화학식 III의 친핵성 시약을 사용하여, 화학식 II의 카복스아미드를 촉매 량의 이산화티탄, 이산화하프늄 또는 이산화지르코늄의 존재 하에서 단순한 방법으로 반응시켜 화학식 I의 대칭적으로 치환된 화합물 뿐 아니라 비대칭적으로 치환된 화합물도 수득할 수 있음이 밝혀졌다.By experimentation, a nucleophilic reagent of formula (III), which may be a Grignard reagent and which may be generated in situ or added to the reaction mixture itself, may be used to convert the carboxamide of formula II into a catalytic amount of titanium dioxide, Hafnium or zirconium dioxide, it has been found that not only symmetrically substituted compounds of formula I but also asymmetrically substituted compounds can be obtained.

본원에 기술된 공정에 의해, 화학식 II의 카복스아미드를 양호한 수율 하에 반응시킬 수 있는데, 이때 R1및 R2는 서로 독립적으로 하기 의미를 나타낼 수 있다:By the process described herein, carboxamides of formula II can be reacted in good yield, wherein R 1 and R 2 , independently of one another, may have the following meanings:

H 또는 A, 즉, 1 내지 10개의 C 원자를 갖는 분지되거나 분지되지 않은 알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸, n- 또는 i-프로필, n-, 2급- 또는 3급-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 및 그의 적합한 이성체, 또는 3 내지 8개의 C 원자를 갖는 사이클로알킬, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 또는 상응하는 메틸- 또는 에틸-치환된 사이클로알킬 기 또는 일- 또는 다중-불포화 사이클로알킬 기, 예를 들면, 사이클로펜테닐 또는 사이클로펜타디에닐, 또는 2 내지 10개의 C 원자를 갖는 분지되거나 분지되지 않은 알케닐, 예를 들면, 알릴, 비닐, 이소프로페닐, 프로페닐, 또는 2 내지 10개의 C 원자를 갖는 분지되거나 분지되지 않은 알키닐, 예를 들면, 에티닐, 프로피닐, 또는 비치환되거나 또는 일- 또는 다중-치환된, 6 내지 20개의 C 원자를 갖는 아릴, 예를 들면, NO2, F, Cl, Br, NH2, NHA, NA2, OH 및 OA(여기서, A는 상기에 나타낸 의미를 가질 수 있으며, 일-, 다중- 또는 완전히 할로겐화, 바람직하게는 불소화될 수 있다)로 이루어진 군에서 선택된 치환기로 일- 또는 다중-치환된, 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴, 또는 NO2, F, Cl, Br, NH2, NHA, NA2, OH 및 OA(여기서, A는 상기에 나타낸 의미를 나타낼 수 있으며, 임의로 일-, 다중- 또는 완전히 할로겐화, 바람직하게는 불소화될 수 있다)로 이루어진 군에서 선택된 치환기로 임의로 일- 또는 다중-치환된, 7 내지 20개의 C 원자를 갖는 아르알킬, 예를 들면, 벤질, 또는 아르알케닐 또는 아르알키닐(여기서, 각 경우에, 아릴, 알케닐 및 알키닐 기는 페닐에티닐에서와 같이, 주어진 의미를 나타낼 수 있다)이고, R3는 수소 또는 메틸이다.Branched or unbranched alkyl having 1 to 10 C atoms such as methyl, ethyl, n- or i-propyl, n-, sec- or tert-butyl, pentyl, Cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, or the corresponding isomers of cycloalkyl having 3 to 8 C atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, or the corresponding Methyl- or ethyl-substituted cycloalkyl groups or mono- or polyunsaturated cycloalkyl groups such as cyclopentenyl or cyclopentadienyl or branched or unbranched alkenyl having 2 to 10 C atoms Such as allyl, vinyl, isopropenyl, propenyl, or branched or unbranched alkynyl having 2 to 10 C atoms, such as ethynyl, propynyl, or unsubstituted or mono-, or A multisubstituted aryl having from 6 to 20 C atoms such as NO 2 , F, Cl, Br, NH 2 , NHA, NA 2 , OH and OA wherein A has the meaning indicated above Naphthyl, anthryl, phenanthryl, or NO 2 , which is mono- or poly-substituted with a substituent selected from the group consisting of mono-, di-, poly- or fully halogenated, preferably fluorinated, F, Cl, Br, NH 2, NHA, NA 2, OH and OA (herein, a may represent the meaning indicated above, optionally mono- or may be fluorinated completely, the halide, preferably -, multiple) For example, benzyl, or aralkenyl or aralkynyl, in each case aryl, aralkyl, or aralkyl, each having 7 to 20 C atoms, optionally mono- or poly-substituted with a substituent selected from the group consisting of Alkenyl and alkynyl groups may have the meanings given, such as in phenylethynyl, and R < 3 > is hydrogen Or methyl.

특히, R1및 R2가 함께 질소 이외에, -S-, -O- 또는 -N-과 같은 추가의 헤테로 원자를 함유하는, 3 내지 8개의 C 원자를 갖는 환상 고리를 형성하는 카복스아미드를 사용하여 우수한 수율이 또한 얻어진다. 본 발명에서, R1및 R2에 의해 카복스아미드의 질소를 포함하는 단순한 환상 고리가 형성되거나, 또는 R1및 R2가 추가의 헤테로 원자로서 산소 원자를 함유하는 환상 고리를 형성하는 화합물이 특히 바람직하다.In particular, carboxamides which form a cyclic ring with 3 to 8 C atoms, in which R 1 and R 2 together form an additional heteroatom such as -S-, -O- or -N- in addition to nitrogen, An excellent yield is also obtained using. In the present invention, a compound which forms a cyclic ring containing an oxygen atom carboxamide simple annular ring containing the nitrogen of the amide may be formed, or R 1 and R 2 are as further hetero atom by R 1 and R 2 Particularly preferred.

상기 방식으로, 다음과 같은 화합물을 출발 물질로 사용하는 경우 고 수율이 달성된다:In this way, a high yield is achieved when the following compounds are used as starting materials:

사용된 친핵성 시약은 화학식 III의 그리나드 또는 리튬 화합물일 수 있으며, 상기 화학식에서 라디칼들은 다음 의미를 갖는다:The nucleophilic reagent used may be a Grignard or lithium compound of formula III, wherein the radicals have the following meanings:

R4는 바람직하게는 1 내지 10개의 C 원자를 갖는 알킬 라디칼, 예를 들면, 메틸, 에틸, n- 또는 i-프로필, n-, 2급- 또는 3급-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 및 그의 적합한 이성체, 또는 3 내지 8개의 C 원자를 갖는 사이클로알킬, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 또는 상응하는 메틸- 또는 에틸-치환된 사이클로알킬 기 또는 일- 또는 다중-불포화 사이클로알킬 기, 예를 들면, 사이클로펜테닐 또는 사이클로펜타디에닐, 또는 2 내지 10개의 C 원자를 갖는 분지되거나 분지되지 않은 알케닐 라디칼, 예를 들면, 알릴, 비닐, 이소프로페닐, 프로페닐, 또는 2 내지 10개의 C원자를 갖는 분지되거나 분지되지 않은 알키닐 라디칼, 예를 들면, 에티닐, 프로피닐이다.R 4 is preferably an alkyl radical having 1 to 10 C atoms, such as methyl, ethyl, n- or i-propyl, n-, sec- or tert-butyl, pentyl, hexyl, Octyl, nonyl, decyl and its suitable isomers or cycloalkyl having 3 to 8 C atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl or the corresponding methyl- or ethyl - a substituted cycloalkyl group or a mono- or polyunsaturated cycloalkyl group such as cyclopentenyl or cyclopentadienyl or branched or unbranched alkenyl radicals having 2 to 10 C atoms, For example, allyl, vinyl, isopropenyl, propenyl, or branched or unbranched alkynyl radicals having 2 to 10 C atoms, such as ethynyl, propynyl.

특히 바람직하게는, 메틸마그네슘 브로마이드, 에틸마그네슘 브로마이드, n- 또는 i-프로필마그네슘 브로마이드, i-, 2급- 또는 3급-부틸마그네슘 브로마이드, n-헥실마그네슘 브로마이드, 사이클로헥실마그네슘 클로라이드, 알릴마그네슘 브로마이드, 비닐마그네슘 브로마이드, 사이클로펜틸마그네슘 브로마이드, 사이클로펜틸마그네슘 클로라이드, 알릴마그네슘 브로마이드와 같은 그리나드 화합물을 반응에 사용한다.Particular preference is given to methylmagnesium bromide, ethylmagnesium bromide, n- or i-propylmagnesium bromide, i-, secondary- or tertiary-butylmagnesium bromide, n-hexylmagnesium bromide, cyclohexylmagnesium chloride, allylmagnesium bromide , Vinyl magnesium bromide, cyclopentyl magnesium bromide, cyclopentyl magnesium chloride, allylmagnesium bromide are used in the reaction.

동일 자리 탄소의 대칭 디알킬화 반응은 실온에서조차 조촉매의 첨가의 결과로서만 개시되며, 출발 물질의 완전한 반응까지 비교적 짧은 반응시간이 걸리는 것으로 밝혀졌다. 상기 반응에 적합한 조촉매는 알킬 실릴 할라이드이다. 특히, 이들은 전술한 화학식 V 또는 화학식 VI의 알킬 실릴 할라이드이다.Symmetric dialkylation of iso-carbon has been shown to initiate only as a result of the addition of cocatalyst even at room temperature and takes a relatively short reaction time to complete reaction of the starting material. A suitable cocatalyst for this reaction is an alkyl silyl halide. In particular, they are alkyl silyl halides of formula V or formula VI described above.

바람직하게는, RIV가 1 내지 6개의 C 원자를 갖는 알킬인 알킬실란 할라이드를 사용한다. RIV가 1 내지 3개의 C 원자를 갖는 알킬이고, X가 염소인 화합물이 특히 바람직하다.Preferably, an alkylsilane halide is used wherein R IV is alkyl having 1 to 6 C atoms. Particularly preferred are compounds wherein R IV is alkyl having 1 to 3 C atoms and X is chlorine.

특히, 그 중에서도 다음의 실리콘 화합물들이 조촉매로서 적합하다: (CH3)3SiCl, (CH3)2ClSi(CH2)2SiCl(CH3)2, (CH3)2ClSi(CH2)3CN, [(CH3)3Si]2O, [(CH3)3Si]2NH 및 [(CH3)3Si]2.In particular, among them is a silicon compound of the following are suitable as co-catalyst: (CH 3) 3 SiCl, (CH 3) 2 ClSi (CH 2) 2 SiCl (CH 3) 2, (CH 3) 2 ClSi (CH 2) 3 CN, [(CH 3 ) 3 Si] 2 O, [(CH 3 ) 3 Si] 2 NH and [(CH 3 ) 3 Si] 2 .

1 몰의 출발 물질에 대해 0.7 내지 1.2 몰, 특히 0.9 내지 1.1 몰의 조촉매의 첨가는 고 수율, 낮은 반응 온도 또는 짧은 반응 시간과 같은 개선된 결과를 가져오는 것으로 밝혀졌다.The addition of 0.7 to 1.2 moles, especially 0.9 to 1.1 moles of cocatalyst to 1 mole of starting material has been found to result in improved results such as high yield, low reaction temperature or short reaction times.

실시예에 의해 알 수 있듯이, 유리한 조건 하에서 카복스아미드의 완전 반응은 1 시간 후에도 일어난다.As can be seen by the examples, the complete reaction of carboxamide under advantageous conditions takes place after 1 hour.

공정을 수행하기 위해, 이산화티탄, 이산화하프늄 및 이산화지르코늄으로 이루어진 군에서 선택된 상업적으로 시판하는 무수 금속 산화물을 촉매로서 사용할 수 있다. 분말 이산화티탄(IV)(TiO2)을 사용하는 것이 바람직하다. 가장 간단한 경우에서, 상기 산화물은 공업용 등급일 수 있다. 반응이 일어난 후에 간단한 분리가 가능할 수 있도록 하기 위해, 너무 미세하게 분류되지 않은 등급을 선택하는 것이 유리하다.To carry out the process, commercially available, free-flowing metal oxides selected from the group consisting of titanium dioxide, hafnium dioxide and zirconium dioxide can be used as catalysts. To use a powder of titanium dioxide (IV) (TiO 2) is preferable. In the simplest case, the oxide may be an industrial grade. It is advantageous to select grades that are not classified too finely to enable simple separation after the reaction has taken place.

가열에 의해 제조된 금속 산화물, 바람직하게는 이산화티탄을 미리 건조된 유기 용매와 같은 적절한 용매 중의 현탁액으로서 사용한다. 적합한 용매는, 예를 들면, 지방족 또는 방향족 탄화수소 또는 에테르이다. 바람직하게는, 용매는 톨루엔, 테트라하이드로푸란, n-헥산, 사이클로헥산, 벤젠 및 디에틸 에테르로 이루어진 군에서 선택되며, 이들은 당해 분야에 숙련된 자에게 공지된 방법에 따라 반응 전에 건조된다. 건조는 황산 마그네슘, 염화 칼슘, 나트륨, KOH를 사용하거나 또는 다른 방법에 의해 수행할 수 있다.The metal oxide prepared by heating, preferably titanium dioxide, is used as a suspension in a suitable solvent such as a pre-dried organic solvent. Suitable solvents are, for example, aliphatic or aromatic hydrocarbons or ethers. Preferably, the solvent is selected from the group consisting of toluene, tetrahydrofuran, n-hexane, cyclohexane, benzene and diethyl ether, which are dried prior to the reaction according to methods known to those skilled in the art. Drying can be carried out using magnesium sulfate, calcium chloride, sodium, KOH or by other methods.

공정을 수행하는 바람직한 형태는, 10 내지 30 ℃, 바람직하게는 15 내지 25℃, 특히 바람직하게는 약 20 ℃의 온도로 조정되는 현탁액의 형태로, 출발 물질로서 사용된 아미드 1 몰에 대해 1 내지 15 몰%, 바람직하게는 1.5 내지 14 몰%, 특히는 2 내지 10 몰%, 매우 특히 바람직하게는 3 내지 6 몰%의 양으로 촉매로서 사용된, 초기 도입되는 산화티탄(IV)이다. 불활성 기체(질소 또는 아르곤) 분위기 하에서, 출발 물질을 교반하면서 그 자체로 액체 형태로 또는 톨루엔, 테트라하이드로푸란, n-헥산, 사이클로헥산, 벤젠 및 디에틸 에테르로 이루어진 군에서 선택된 용매 중에 용해된 형태로 서서히 적가한다. 이어서, 경우에 따라 또한 용매에 용해된, 반응될 양에 상응하는 양의 조촉매를 적가한다. 수득된 반응 혼합물을 일정하게 유지되는 온도에서 단시간 동안, 즉 수분 동안 교반한다. 이어서, 2개의 동일한 치환기에 의한 동일 자리의 카보닐 C 원자의 치환, 즉, 동일 자리의 카보닐 C 원자의 대칭적 치환이 일어날 수 있도록 충분한 화학식 III의 친핵성 시약, 특히 그리나드 시약을 과량으로 서서히 상기와 같이 수득된 반응 혼합물에 첨가한다. 따라서, 당해 분야에 숙련된 자에게 일반적으로 공지된 방법에 따라 제조된, 본 발명에 따른 친핵성 시약의 첨가는, 반응 혼합물의 온도가 50 ℃를 초과하지 않도록 서서히 수행되어야 한다. 친핵성 시약, 즉 그리나드 시약 또는 리튬 화합물의 첨가는, 바람직하게는 강하게 교반하면서 잘 혼합하면서 수행하는 것이 유리하다. 반응 평형을 목적하는 대칭적으로 치환된 생성물로 이동시키기 위해, 사용된 친핵성 시약, 바람직하게는 그리나드 시약은 반응 출발 물질의 몰 당 2.1 내지 3 몰의 양으로 첨가한다. 바람직하게, 그리나드 시약은 1 몰의 출발 물질에 대해 2.2 내지 2.6 몰의 양으로 첨가한다.The preferred form of carrying out the process is in the form of a suspension which is adjusted to a temperature of from 10 to 30 캜, preferably from 15 to 25 캜, particularly preferably about 20 캜, Is initially introduced titanium oxide (IV) which is used as a catalyst in an amount of 15 to 15 mol%, preferably 1.5 to 14 mol%, especially 2 to 10 mol%, very particularly preferably 3 to 6 mol%. In an inert gas (nitrogen or argon) atmosphere, the starting material is stirred in its liquid form in the form of a solution in a form selected from the group consisting of dissolved form in a solvent selected from the group consisting of toluene, tetrahydrofuran, n-hexane, cyclohexane, benzene and diethyl ether . The cocatalyst is then added dropwise in an amount corresponding to the amount to be reacted, optionally also dissolved in the solvent. The obtained reaction mixture is stirred at a constant temperature for a short time, that is, for a few minutes. Subsequently, sufficient nucleophilic reagents of formula III, in particular Grignard reagents, are added in excess to allow substitution of the same carbonyl C atoms by two identical substituents, i. E. Symmetrical substitution of the carbonyl C atoms of the same position, Is slowly added to the reaction mixture obtained as described above. Thus, the addition of a nucleophilic reagent according to the invention, prepared according to methods generally known to those skilled in the art, should be carried out slowly so that the temperature of the reaction mixture does not exceed 50 ° C. It is advantageous to carry out the addition of the nucleophilic reagent, that is to say the Grignard reagent or the lithium compound, preferably while mixing well with vigorous stirring. To transfer the reaction equilibrium to the desired symmetrically substituted product, the nucleophilic reagent used, preferably Grignard reagent, is added in an amount of 2.1 to 3 moles per mole of starting material to be reacted. Preferably, the Grignard reagent is added in an amount of from 2.2 to 2.6 moles per mole of the starting material.

그리나드 시약의 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 이어서 일정한 온도에서 반응이 완료될 때까지 한동안 교반한다.After the addition of the Grignard reagent is complete, the reaction mixture is then stirred at constant temperature for a period of time until the reaction is complete.

상기 공정의 또 다른 변수는 마그네슘을 적절한 할라이드와 반응시켜 그리나드 시약을 동일 반응계 내에서 제조하는 것이다. 바람직하게는, 그리나드 화합물의 동일 반응계내 제조에서의 마그네슘의 양은 출발 물질로서 사용된 화학식 II의 화합물에 대해 2 내지 5배 몰량, 바람직하게는 2.8 내지 3.2배 몰량이고, 할라이드의 양은 화학식 II의 화합물에 대해 2 내지 3.8배 몰량, 바람직하게는 2.2 내지 2.6배 몰량이다.Another variable in the process is the reaction of magnesium with an appropriate halide to produce Grignard reagents in situ. Preferably, the amount of magnesium in the in situ preparation of the Grignard compound is 2 to 5 moles, preferably 2.8 to 3.2 moles, relative to the compound of formula (II) used as starting material, To the compound is 2 to 3.8 times by mole, preferably 2.2 to 2.6 times by mole.

반응 혼합물에 조촉매를 첨가하지 않는 경우, 친핵성 시약의 첨가가 종결되고 우수한 혼합이 일어난 후 반응 온도는 약 80 ℃, 바람직하게는 60 내지 70 ℃, 특히 75 ℃로 조정할 수 있다.If the cocatalyst is not added to the reaction mixture, the reaction temperature can be adjusted to about 80 캜, preferably 60 to 70 캜, particularly 75 캜 after the addition of the nucleophilic reagent is terminated and good mixing has occurred.

예를 들면, 5 밀리몰의 출발 물질을 교반하면서 불활성 기체 분위기 하에 20 ℃에서 무수 테트라하이드로푸란 40 ㎖ 중의 산화티탄(IV) 3 몰%의 현탁액에 적가한다. 또한 무수 테트라하이드로푸란에 용해된 조촉매 5 밀리몰을 교반하면서 상기 혼합물에 서서히 가한다. 상기 혼합물을 이어서 20 ℃에서 5 분간 교반한 후, 반응 혼합물의 온도가 50 ℃보다 높이 상승하지 않도록 12 밀리몰의 그리나드 시약을 서서히 첨가한다. 혼합물을 이어서 반응이 완료될 때까지 1 시간 동안 교반한다.For example, 5 mmol of the starting material is added dropwise to a suspension of 3 mol% titanium (IV) oxide in 40 ml anhydrous tetrahydrofuran at 20 < 0 > C under an inert gas atmosphere with stirring. 5 mmol of the cocatalyst dissolved in anhydrous tetrahydrofuran was slowly added to the mixture with stirring. The mixture is then stirred for 5 minutes at 20 < 0 > C and then 12 millimoles of Grignard reagent is added slowly so that the temperature of the reaction mixture does not rise above 50 < 0 > C. The mixture is then stirred for 1 hour until the reaction is complete.

반응 후에, 반응 혼합물의 후처리는 당해 분야에 숙련된 자에게 공지된 방법으로 수행할 수 있다.After the reaction, the work-up of the reaction mixture can be carried out by methods known to those skilled in the art.

생성물은 염산 용액, 예를 들면, 1 M 에테르성 염산 용액을 사용하여 염으로서 침전 및 여과시키고, 경우에 따라, 재결정화에 의해 정제할 수 있다.The product can be precipitated and filtered out as a salt with a hydrochloric acid solution, for example a 1 M ethereal hydrochloric acid solution, and optionally purified by recrystallization.

루이스 산을 제거하기 위해, 예를 들면, 적당한 양의 포화 염화 암모늄 용액 및 물을 가하고 혼합물을 수 시간(1 내지 3 시간) 동안 강하게 더 교반할 수 있다. 생성된 침전물을 제거하고 연속하여 소량의 무수 에테르, 바람직하게는 디에틸 에테르로 세척한다. 적당한 알칼리, 예를 들면, NaOH, KOH, 탄산 나트륨 또는 탄산 칼륨 용액, 바람직하게는 수산화 나트륨 용액을 첨가하여 여액을 염기성(pH > 10)으로 만든다. 이어서, 생성된 층을 분리하고, 수층을 디에틸 에테르로 수회(예를 들면, 상기에 주어진 특정 경우에, 매회 30 ㎖로 3회) 추출한다. 유기층을 합하여 (예를 들면, 15 ㎖)의 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하고, 탄산 칼륨, 황산 마그네슘 또는 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과할 수 있다.To remove the Lewis acid, for example, an appropriate amount of saturated ammonium chloride solution and water may be added and the mixture stirred vigorously for several hours (1-3 hours). The resulting precipitate is removed and successively washed with a small amount of anhydrous ether, preferably diethyl ether. The filtrate is made basic (pH> 10) by adding a suitable alkali, for example NaOH, KOH, sodium carbonate or potassium carbonate solution, preferably sodium hydroxide solution. The resulting layers are then separated, and the aqueous layer is extracted several times with diethyl ether (e. G., 3 times 30 ml each time in the particular case given above). The organic layers may be combined (e. G., 15 ml) with saturated sodium chloride solution, dried over potassium carbonate, magnesium sulfate or sodium sulfate and filtered.

생성물은 전술한 방법에서와 같이 당해 분야에 숙련된 자에게 공지된 방법에 따라 다양한 방식으로 정제할 수 있다.The product can be purified in a variety of ways according to methods known to those skilled in the art, such as in the methods described above.

상기에 나타낸 공정을 수행하는 일반적인 설명 대신, 그리나드 시약은 또한 상응하는 리튬 화합물에 의해 대체될 수 있다. 상응하는 리튬 화합물은, 그리나드 화합물처럼, 당해 분야에 숙련된 자에게 일반적으로 공지된 방법에 의해 제조할 수 있으며, 전술한 바와 동일한 방법으로 반응시킬 수 있다.Instead of a general description of performing the process shown above, the Grignard reagent may also be replaced by a corresponding lithium compound. The corresponding lithium compounds can be prepared by methods generally known to those skilled in the art, such as Grignard compounds, and can be reacted in the same manner as described above.

반응은 또한 오가노티타늄 화합물의 존재 하에서 수행될 수 있다.The reaction can also be carried out in the presence of an organotitanium compound.

반응은 촉매로서 오가노티타늄 화합물의 존재 하에 수행되며, 상기 화합물은 화학식 II의 화합물에 대해 0.5 내지 5 몰%, 바람직하게는 1 내지 3.5 몰%의 양으로 사용된다.The reaction is carried out in the presence of an organotitanium compound as a catalyst, which is used in an amount of from 0.5 to 5 mol%, preferably from 1 to 3.5 mol%, based on the compound of the formula (II).

적합한 오가노티타늄 화합물은 또한 바람직하게는 하기 화학식 IVb의 화합물이다:Suitable organotitanium compounds are also preferably compounds of the formula IVb:

TiX4-n(ORV)n TiX 4-n (OR V ) n

상기 식에서,In this formula,

n은 1 내지 4의 정수이고,n is an integer of 1 to 4,

X는 Cl, Br 또는 I이고,X is Cl, Br or I,

RV는 같거나 다르게, 1 내지 10개의 C 원자를 갖는 알킬 라디칼 또는 6 내지 20개의 C 원자를 갖는 아릴 라디칼이다.R V is the same or different, an alkyl radical having 1 to 10 C atoms or an aryl radical having 6 to 20 C atoms.

바람직하게는, RV가 이소프로필인 오가노티타늄 화합물을 사용한다.Preferably, an organotitanium compound wherein R V is isopropyl is used.

특히 바람직하게는, 사용된 오가노티타늄 화합물은 Ti(Oi-Pr)4이며, 여기서 i-Pr은 이소프로필 라디칼에 상응한다. 제조된 화학식 I의 대칭적으로 치환된 아민 화합물은 바람직하게는 촉매의 존재 하에서 뿐 아니라, 조촉매로서 상기에 나타낸 화학식 V 또는 VI에 따르는 화합물 또는 하기 화학식 VII의 화합물의 존재 하에 제조될 수 있다:Particularly preferably, the organotitanium compound used is Ti (Oi-Pr) 4 , where i-Pr corresponds to an isopropyl radical. The resulting symmetrically substituted amine compound of formula I may be prepared in the presence of a compound according to formula V or VI as shown above as a cocatalyst, or preferably a compound of formula VII, as well as preferably in the presence of a catalyst:

M'(m+)(Oi-Pr)m M ' (m +) (Oi-Pr) m

상기 식에서,In this formula,

M'는 Al, Ca, Na, K, Si 또는 Mg, 바람직하게는 Mg 또는 Na이고,M 'is Al, Ca, Na, K, Si or Mg, preferably Mg or Na,

m은 1 내지 4의 정수로서, 금속의 산화 상태를 나타낸다.m is an integer of 1 to 4 and represents the oxidation state of the metal.

매우 특히 바람직하게는, 조촉매로서 다음 화합물들을 사용한다: NaOi-Pr, Mg(Oi-Pr)2, (CH3)3SiCl.Very uses the following compounds are particularly preferably, as a co-catalyst: NaOi-Pr, Mg (Oi -Pr) 2, (CH 3) 3 SiCl.

조촉매를 반응 혼합물에 첨가하는 경우, 상기 조촉매는 화학식 II의 화합물에 대해 0.7 내지 1.2 당량, 바람직하게는 0.9 내지 1.1 당량의 양으로 사용되어야 한다.When the cocatalyst is added to the reaction mixture, the cocatalyst should be used in an amount of 0.7 to 1.2 equivalents, preferably 0.9 to 1.1 equivalents, relative to the compound of formula (II).

동일 자리 탄소에 비대칭적으로 치환된 본 발명의 화합물은 상기에 나타낸 화학식 II(여기서, R1, R2및 R3는 화학식 I에 대해 나타낸 의미를 갖는다)의 화합물을, 동일 반응계내에서 생성되거나 직접 첨가되는 하기 화학식 IIIb 및 IIIc의 2개 이상의 친핵성 시약과 반응시켜 제조하는 것이 유리하다:Compounds of the present invention that are asymmetrically substituted on the same carbon atoms may be prepared by reacting a compound of formula II as shown above wherein R 1 , R 2 and R 3 have the meanings given for formula I, Lt; RTI ID = 0.0 > IIIc < / RTI > of the following formulas IIIb and IIIc:

Z-R4 ZR 4

Z-R5 ZR 5

상기 식들에서,In the above equations,

R4및 R5는 상기에서 나타낸 의미를 가지고,R 4 and R 5 have the meanings indicated above,

Z는 Li 또는 MgX이며, X는 Hal이고, Hal은 Cl, Br 또는 I이다.Z is Li or MgX, X is Hal and Hal is Cl, Br or I.

특히, 상기 공정은 이산화티탄, 이산화하프늄 및 이산화지르코늄으로 이루어진 군에서 선택된 금속 산화물 촉매 량의 존재 하에서 수행함으로써 달성된다.In particular, the process is accomplished by performing in the presence of a metal oxide catalyst amount selected from the group consisting of titanium dioxide, hafnium dioxide, and zirconium dioxide.

바람직하게, 촉매는 조촉매의 존재 하에서, 특히는 조촉매로서 알킬실란 할라이드의 존재 하에서 사용된다.Preferably, the catalyst is used in the presence of a cocatalyst, in particular in the presence of an alkylsilane halide as a cocatalyst.

적합한 알킬실란 할라이드는 전술한 화학식 V 또는 화학식 VI의 화합물이다. 특히, 이산화티탄을 공정을 수행하기 위한 촉매로서 사용한다.Suitable alkylsilane halides are compounds of formula V or VI as described above. In particular, titanium dioxide is used as a catalyst for carrying out the process.

공정은 다음을 특징으로 한다:The process is characterized by:

(a) 화학식 II의 카복스아미드, 카복스아미드에 대해 1 내지 15 몰%의, 산화티탄(IV), 이산화하프늄, 이산화지르코늄으로 이루어진 군에서 선택된 금속 산화물, 및 경우에 따라 조촉매를 초기에 불활성 기체 분위기 하에 10 내지 30 ℃에서 톨루엔, THF, 헥산, 벤젠 및 디에틸 에테르로 이루어진 군에서 선택된 용매 중에 도입하고;(a) a carboxamide of formula (II), a metal oxide selected from the group consisting of titanium oxide (IV), hafnium dioxide, zirconium dioxide and from 1 to 15 mol%, based on the carboxamide, In an inert gas atmosphere at 10 to 30 占 폚 in a solvent selected from the group consisting of toluene, THF, hexane, benzene and diethyl ether;

(b) 화학식 IIIb 및 IIIc(여기서, R4및 R5는 상기에 나타낸 의미를 가지거나, 또는 라디칼 R4및 R5는 서로에 결합되어 2 내지 7개의 C 원자를 갖는 기를 형성하거나, 또는 R4및 R5는 -O-, -NH-, -S-로 이루어진 군에서 선택된 헤테로 원자에 의해 서로에 임의로 결합되어 함께 2 내지 6개의 C 원자를 갖는 기를 형성하고, X는 상기에 나타낸 의미를 갖는다)의 2개 이상의 친핵성 시약을 포함하는 용액을 적가하고;(b) compounds of formulas (IIIb) and (IIIc) wherein R 4 and R 5 have the meanings indicated above or the radicals R 4 and R 5 are bonded to each other to form a group having 2 to 7 C atoms, or R 4 and R < 5 > are optionally bonded to each other by a heteroatom selected from the group consisting of -O-, -NH-, -S- to form a group having 2 to 6 C atoms, Lt; RTI ID = 0.0 > of: < / RTI > two or more nucleophilic reagents;

(c) 교반하면서 반응시키고, 반응이 완료된 후 혼합물을 통상적인 방법으로 후처리하거나, 또는(c) reacting with stirring, and after completion of the reaction, the mixture is post-treated in a conventional manner, or

Z가 MgX인 경우에는,When Z is MgX,

(a') 마그네슘 조각들, 화학식 II의 카복스아미드, 및 카복스아미드에 대해 1 내지 15 몰%의, 산화티탄(IV), 이산화하프늄, 이산화지르코늄으로 이루어진 군에서 선택된 금속 산화물을 초기에 10 내지 30 ℃의 온도에서 톨루엔, THF, 헥산, 벤젠 및 디에틸 에테르로 이루어진 군에서 선택된 용매 중에 도입하고;(IV), hafnium dioxide, and zirconium dioxide in an amount of 1 to 15 mol%, based on the carboxamide, and the carboxamide of formula (II) In a solvent selected from the group consisting of toluene, THF, hexane, benzene and diethyl ether at a temperature of -30 < 0 >C;

(b') 톨루엔, THF, 헥산, 벤젠 및 디에틸 에테르로 이루어진 군에서 선택된 용매에 용해된, 하기 화학식 IIId 및 IIIe의 2개 이상의 상이한 알킬 할라이드를 적가하고;(b ') dropwise adding two or more different alkyl halides of the formulas (IIId) and (IIIe), dissolved in a solvent selected from the group consisting of toluene, THF, hexane, benzene and diethyl ether;

(c') 교반하면서 반응시키고, 반응이 완료된 후 혼합물을 통상적인 방법으로 후처리한다:(c ') with stirring, and after completion of the reaction, the mixture is worked up in conventional manner:

X-R4 XR 4

X-R5 XR 5

상기 식에서, R4및 R5는 상기에 나타낸 의미를 갖는다.Wherein R 4 and R 5 have the meanings indicated above.

단계 (a) 또는 (a')의 공정은 15 내지 25 ℃의 온도, 바람직하게는 실온에서수행한다.The process of step (a) or (a ') is carried out at a temperature of from 15 to 25 ° C, preferably at room temperature.

이산화티탄, 이산화하프늄 및 이산화지르코늄으로 이루어진 군에서 선택된 금속 산화물로 이루어진 촉매 시스템, 및 전술한 화학식 V 또는 VI의 조촉매가 특히 유리한 것으로 나타난다.Catalyst systems consisting of metal oxides selected from the group consisting of titanium dioxide, hafnium dioxide and zirconium dioxide, and cocatalysts of the abovementioned formula V or VI appear to be particularly advantageous.

상기 촉매 시스템은 바람직하게는 조촉매로서 다음으로 이루어진 군에서 선택된 화합물을 함유한다: (CH3)3SiCl, (CH3)2ClSi(CH2)2SiCl(CH3), (CH3)2ClSi(CH2)3CN, [(CH3)3Si2]2O, [(CH3)3Si2]2NH 및 [(CH3)3Si2]2.The catalyst system preferably contains a compound selected from the group consisting of a co-catalyst: (CH 3) 3 SiCl, (CH 3) 2 ClSi (CH 2) 2 SiCl (CH 3), (CH 3) 2 ClSi (CH 2) 3 CN, [(CH 3) 3 Si 2] 2 O, [(CH 3) 3 Si 2] 2 NH and [(CH 3) 3 Si 2 ] 2.

매우 특히 바람직하게는, 금속 산화물로서 이산화티탄을 포함하는 촉매 시스템을 사용한다.Very particularly preferably, a catalyst system comprising titanium dioxide is used as the metal oxide.

실험에 의해, 이산화티탄(IV)(TiO2)의 존재 하에서 2개의 상이한 그리나드 시약과 카복스아미드를 반응시키면, 촉매 량의 티탄 시약을 사용하여서도 반응이 일어나는 것으로 나타났다. 또한 목적하는 동일 자리 탄소의 비대칭 디알킬화 반응은 실온에서 조촉매 첨가의 결과로서만 개시되는 것으로 밝혀졌다. 본 발명에 따른 반응 조건 하에서, 카복스아미드의 완전 반응은 매우 짧은 반응 시간에 일어난다. 반응이 소량의 출발 물질을 사용하여 수행되는 경우, 반응은 늦어도 1 시간 후에 완료된다.Experiments have shown that reacting two different Grignard reagents with carboxamides in the presence of titanium dioxide (IV) (TiO 2 ) also leads to reactions using catalytic amounts of titanium reagents. It has also been found that the asymmetric di-alkylation of the desired iso-carbon is only initiated as a result of the cocatalyst addition at room temperature. Under the reaction conditions according to the invention, the complete reaction of the carboxamide occurs in a very short reaction time. If the reaction is carried out using a small amount of starting material, the reaction is complete after 1 hour at the latest.

공정을 수행하기 위해, 이산화티탄(IV)(TiO2)을, 반응 아미드의 양에 대해 1 내지 15 몰%, 바람직하게는 3 내지 13 몰%의 양으로, 톨루엔, 테트라하이드로푸란(THF), 헥산, 벤젠 및 디에틸 에테르로 이루어진 군에서 선택된적당한, 무수 용매 중의 현탁액으로 초기에 도입한다. 현탁액은 15 내지 30 ℃의 온도, 바람직하게는 약 20 ℃로 조정한다. 불활성 기체(질소 또는 아르곤)의 분위기 하에서, 액체 형태로서 또는 톨루엔, 테트라하이드로푸란(THF), 헥산, 벤젠 및 디에틸 에테르로 이루어진 군에서 선택된 용매에 용해된 형태로서의 출발 물질을 교반하면서 서서히 적가한다. 또한 무수 용매에 용해된, 반응할 출발 물질의 양에 상응하는 양의 조촉매를 적가한다. 수득된 반응 혼합물을 온도를 유지하면서 짧은 시간동안, 즉, 수분동안 교반한다. 이어서, 동일한 양의 두 상이한 그리나드 시약으로 이루어진 혼합물을, 반응 혼합물의 온도가 50 ℃ 이상으로 상승하지 않도록 수득된 반응 혼합물에 서서히 가한다. 출발 물질의 완전 반응을 달성하기 위해, 가능한 한 그리나드 시약을 각 경우에 과량으로 가한다. 바람직하게, 그리나드 시약은 각 경우에 출발 물질 1 몰 당 적어도 1.05 내지 1.5 몰의 양으로 사용한다. 특히, 그리나드 시약은 출발 물질 1 몰에 대해 1.1 내지 1.3 몰의 양으로 사용한다. 그리나드 시약의 첨가가 완료된 후, 수득된 반응 혼합물을 연이어서 반응이 완료될 때까지 잠시동안 일정 온도에서 교반한다.Titanium oxide (TiO 2 ) is added in an amount of from 1 to 15 mol%, preferably from 3 to 13 mol%, based on the amount of the reaction amide, in toluene, tetrahydrofuran (THF) Is initially introduced with a suspension in an appropriate, anhydrous solvent selected from the group consisting of hexane, benzene and diethyl ether. The suspension is adjusted to a temperature of 15 to 30 占 폚, preferably to about 20 占 폚. The starting material is dissolved in a solvent selected from the group consisting of toluene, tetrahydrofuran (THF), hexane, benzene and diethyl ether in the form of liquid in an inert gas atmosphere (nitrogen or argon) . The cocatalyst in an amount corresponding to the amount of starting material to be reacted, dissolved in an anhydrous solvent, is added dropwise. The resulting reaction mixture is stirred for a short time, i.e., a few minutes, while maintaining the temperature. The mixture of the same amount of two different Grignard reagents is then slowly added to the reaction mixture obtained so that the temperature of the reaction mixture does not rise above 50 ° C. In order to achieve a complete reaction of the starting material, an excess of Grignard reagent is added in each case wherever possible. Preferably, the Grignard reagents are used in each case in an amount of at least 1.05 to 1.5 moles per mole of starting material. In particular, the Grignard reagent is used in an amount of from 1.1 to 1.3 moles per mole of the starting material. After the addition of the Grignard reagent is complete, the resulting reaction mixture is continuously stirred at a constant temperature for a period of time until the reaction is complete.

예를 들면, 5 밀리몰의 출발 물질을 불활성 기체 분위기 하에 20 ℃에서 40 ㎖의 무수 테트라하이드로푸란 중의 산화티탄(IV) 3 몰%의 현탁액에 교반하면서 적가한다. 또한 무수 테트라하이드로푸란에 용해시킨 5 밀리몰의 조촉매를 교반하면서 상기 혼합물에 서서히 가한다. 혼합물을 연속하여 20 ℃에서 5 분간 교반한 후 6 밀리몰의 상이한 2개의 그리나드 시약을 반응 혼합물의 온도가 50 ℃보다 높이 상승하지 않도록 서서히 가한다. 반응이 완료될 때까지 연속하여 1 시간동안 교반한다.For example, 5 mmol of the starting material is added dropwise to a suspension of 3 mole% titanium (IV) oxide in 40 ml anhydrous tetrahydrofuran at 20 < 0 > C under an inert gas atmosphere with stirring. 5 mmol of cocatalyst dissolved in anhydrous tetrahydrofuran was slowly added to the mixture with stirring. The mixture is continuously stirred at 20 DEG C for 5 minutes and then 6 millimoles of two different Grignard reagents are added slowly so that the temperature of the reaction mixture does not rise above 50 DEG C. [ Stir in succession for 1 hour until the reaction is complete.

본 발명의 화합물은 적합한 용매 중에서, 촉매로서 화학식 IVb의 오가노티타늄 화합물의 존재 하에, 상기에 나타낸 화학식 II(여기서, R1, R2및 R3는 상기에 나타낸 의미를 갖는다)의 화합물을 상기에 나타낸 화학식 IIIb 및 IIIc 각각의 화합물 하나 이상과 반응시켜 제조하는 것이 유리하다.The compounds of the present invention may be prepared by reacting a compound of formula II, wherein R 1 , R 2 and R 3 have the meanings indicated above, in the presence of an organotitanium compound of formula IVb as a catalyst, in a suitable solvent, Lt; RTI ID = 0.0 > IIIb < / RTI > and < RTI ID = 0.0 > IIIc, < / RTI >

반응에 적합한 카복스아미드는, 라디칼 R1및 R2가 같거나 다르고, 수소, C1-C10알킬 라디칼, C3-C8사이클로알킬 라디칼, C6-C20아릴 라디칼, C2-C10알케닐 라디칼, C2-C10알키닐 라디칼, 라디칼 R1및 R2또는 R2및 R3로부터 형성된, 질소 이외에 추가의 헤테로 원자로서 질소, 산소 또는 황 원자를 또한 임의로 함유할 수 있는 C3-C8사이클로알킬이고, 라디칼 R 및 R'가 C1-C10알킬 라디칼, C3-C6사이클로알킬 라디칼 또는 C6-C20아릴 라디칼인 화합물이 바람직하다.Carboxamide suitable for the reaction is a radical R 1 and R 2 are the same or different, hydrogen, C 1 -C 10 alkyl radicals, C 3 -C 8 cycloalkyl radical, C 6 -C 20 aryl radicals, C 2 -C 10 alkenyl radicals, C 2 -C 10 alkynyl radical, a radical R 1 and R 2 or R 2 and formed from R 3, C can also optionally containing a nitrogen, oxygen or sulfur atom as a further heteroatom in addition to the nitrogen 3 -C 8 cycloalkyl, the radicals R and R 'are C 1 -C 10 alkyl radicals, C 3 -C 6 cycloalkyl radical or a C 6 -C 20 aryl radical compound.

사용되는 오가노티타늄 화합물은 Ti(OiPr)4이 특히 바람직하고, 이때 iPr은 이소프로필 라디칼이다.The organotitanium compound used is particularly preferably Ti (OiPr) 4 , wherein iPr is an isopropyl radical.

본 발명에 따라 제조된 화학식 I의 비대칭적으로 치환된 아민 화합물은 촉매의 존재 하에서 뿐 아니라 조촉매로서 화학식 V, VI 또는 VII 중 하나에 따르는 화합물의 존재 하에서 제조되는 것이 바람직하다.The asymmetrically substituted amine compounds of formula I prepared according to the invention are preferably prepared in the presence of a catalyst as well as in the presence of a compound according to one of formulas V, VI or VII as cocatalyst.

매우 특히 바람직하게는, 사용된 조촉매는 다음 화합물들이다: NaOiPr,Mg(OiPr)2, (CH3)3SiCl. 화학식 I의 대칭적 또는 비대칭적으로 치환된 아미노 화합물을 제조하기 위한 공정은 불활성 기체 분위기 하에 실온, 즉 20 내지 25 ℃에서 수행하는 것이 바람직하다.Very particularly preferably, the co-catalysts used are the following compounds: NaOiPr, Mg (OiPr) 2 , (CH 3) 3 SiCl. The process for preparing the symmetrically or asymmetrically substituted amino compounds of formula I is preferably carried out under an inert gas atmosphere at room temperature, i.e. at 20 to 25 ° C.

합성에 따라서, 적절한 반응 시간 이내에 적절한 수율 하에 화학식 I의 대칭적 또는 비대칭적으로 치환된 아미노 화합물을 제조하는 것이 가능하며, α-제거를 수반하는 엔아민 반응 및 β-하이드라이드 제거를 수반하는 고리화 반응이 상당히 배제된다.According to the synthesis, it is possible to prepare symmetrically or asymmetrically substituted amino compounds of the formula I under appropriate yields within a suitable reaction time, and it is possible to carry out the reaction of the enamine reaction accompanied by? -Removal and the ring The reaction is significantly eliminated.

다른 한편으로, 화학식 Ia의 화합물은 전술한 공정에서 조촉매를 사용하지 않고 제조할 수 있다.On the other hand, the compound of formula (Ia) can be prepared without the use of a cocatalyst in the process described above.

반응 후에, 대칭적 또는 비대칭적으로 치환된 아미노 화합물을 전술한 바와 같이, 통상적인 방법으로 정제 및 단리할 수 있다.After the reaction, symmetrically or asymmetrically substituted amino compounds can be purified and isolated in the usual manner, as described above.

화학식 I의 아민의 조합 합성에서, 화학식 II의 화합물 또는 많은 상이한 화합물들 및/또는 화학식 III 및 IV의 많은 상이한 화합물을 사용한다. 상기 방법으로 화학식 I의 많은 아민을 혼합물로서 함유하는 조합 라이브러리가 수득될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 바람직하게는, 1 내지 10개의 화학식 II의 상이한 화합물들을 3개 이상의 화학식 III의 상이한 화합물들과 반응시킨다.In the combined synthesis of amines of formula I, the compounds of formula II or many different compounds and / or many different compounds of formulas III and IV are used. It has been found that a combinatorial library containing many amines of the formula I as a mixture can be obtained in this way. Preferably, 1 to 10 different compounds of formula II are reacted with 3 or more different compounds of formula III.

바람직한 태양에서, 화학식 II의 아미드는 초기에 촉매(예를 들면, Ti(OiPr)4) 및 조촉매(예를 들면, (CH3)3SiCl)와 함께 아르곤 하에서 THF에 도입한다. 이어서, 가능한 한, 상이한 그리나드 시약들을 동시에 첨가한다. 혼합물을더 교반하고 전술한 바와 같이 후처리한다. 따라서, 합성은 이미 알려진 개개의 합성에 상응하며, 유일한 차이는 많은 아미드들이 존재하고/하거나 많은 상이한 그리나드 시약들을 가능한 한 동시에 첨가한다는 것이다. 이 경우에 물질의 양은 모든 아미드의 첨가가 모든 그리나드 시약이 첨가되는 몰량에 상응하도록 선택되어야 한다. 따라서, 모든 논리적으로 가능한 생성물들이 수득될 수 있음은 분명하다.In a preferred embodiment, the amide of formula II is initially introduced into THF under argon with a catalyst (e.g., Ti (OiPr) 4 ) and a cocatalyst (e.g., (CH 3 ) 3 SiCl). Then, as far as possible, different Grignard reagents are added simultaneously. The mixture is further stirred and worked up as described above. Thus, the synthesis corresponds to a known individual synthesis, the only difference is that many amides are present and / or add as many different Grignard reagents as possible at the same time. In this case the amount of material should be selected so that the addition of all amides corresponds to the molar amount to which all Grignard reagents are added. Thus, it is clear that all logically possible products can be obtained.

특별한 활성 화합물 성질을 갖는 아민들을 단리하고 확인하기 위해, 화학식 I의 아민의 라이브러리를 생물학적 활성에 대한 스크리닝에 적용할 수 있다.To isolate and identify amines having particular active compound properties, a library of amines of formula I may be applied to screening for biological activity.

화학식 I의 아민은 순수한 물질로서 사용될 수 있거나, 또는 많은 상이한 아민들은 화학식 I의 변형된 아민을 생성하기 위해 아민을 하나 이상의 반응물과 반응시키는 조합 합성에서 조합 라이브러리로서 사용될 수 있다. 바람직하게는, 아민의 동일 자리 탄소 치환의 구조적 요소는 여기에서 보호된다.The amines of formula (I) can be used as pure materials, or many different amines can be used as a combinatorial library in combination synthesis in which an amine is reacted with one or more reactants to produce a modified amine of formula (I). Preferably, the structural element of the iso-carbon substitution of the amine is protected here.

화학식 I의 변형된 아민을 생성하기 위한 조합 합성에서, 생물학적 스크리닝 과정에서 활성인 것으로 이미 입증된 아민들을 사용하는 것이 유리할 수 있다. 변형된 아민의 생성에 생물학적 활성을 갖는 화학식 I의 아민을 사용함으로써, 조합 합성을 이용하여 개선된 활성을 달성할 가능성이 존재한다.In combination synthesis to produce a modified amine of formula I, it may be advantageous to use amines already proven to be active in the biological screening process. By using amines of formula I with biological activity for the production of modified amines, there is a possibility to achieve improved activity using combinatorial synthesis.

반복되는 스크리닝 및 합성 단계에 의해, 화학식 I의 아민의 활성을 특정하게 증가시킬 가능성이 존재한다.By repeated screening and synthesis steps, there is a possibility to specifically increase the activity of the amines of formula (I).

합성 조합 라이브러리를 제조하기 위한 본 발명에 따른 공정은 특히 하기의 이점들을 제공한다:The process according to the invention for preparing the synthetic combinatorial libraries provides in particular the following advantages:

1. 반응 혼합물에 유사한 양으로 존재하는, 많은 상이한 아민들을 제조할 수 있다.1. Many different amines can be prepared, which are present in similar amounts in the reaction mixture.

2. 공정을 촉매적으로 수행할 수 있다.2. The process can be carried out catalytically.

3. 아미노산으로 출발하는 조합 합성에서 통상적인 경우인, 출발 화합물을 지지하는 것이 필요하지 않다.3. It is not necessary to support the starting compound, which is a common case in combination synthesis starting with an amino acid.

4. 간단하게 입수가능한 출발 화합물을 사용할 수 있다.4. A readily available starting compound can be used.

그러므로, 화학식 I 또는 Ia의 화합물 및 그의 생리학적으로 허용되는 염은 이들을 하나 이상의 비히클 또는 부형제 및 경우에 따라, 하나 이상의 추가의 활성 화합물과 함께 적합한 투여 형태로 만듦으로써 약학 제제의 생성에 사용될 수 있다. 상기와 같이 수득된 제제는 인간 또는 수의학에서 약제로 사용될 수 있다. 적합한 비히클은 장(예를 들면, 경구 또는 직장) 또는 비경구 투여에 적합하거나 또는 흡입 분무제 형태로 투여하기에 적합하며 신규 화합물과 반응하지 않는 유기 또는 무기 물질, 예를 들면, 물, 식물성유, 벤질 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세릴 트리아세테이트 및 기타 지방산 글리세라이드, 젤라틴, 대두 레시틴, 락토즈 또는 전분과 같은 탄수화물, 마그네슘 스테아레이트, 활석 또는 셀룰로즈이다. 특히, 정제, 당의정, 캡슐, 시럽, 주스 또는 점적약은 경구 투여에 사용되며, 장 코팅제 또는 캡슐 쉘을 갖는 당의정 또는 캡슐이 특히 관심을 끈다. 좌약은 직장 투여용으로 사용되며, 용액, 바람직하게는 유성 또는 수성 용액, 또한 현탁액, 유화액 또는 삽입물은 비경구 투여용으로 사용된다. 흡입 분무제로서 투여되기 위해, 추진제 혼합물에 용해되거나 현탁된 활성 화합물(예를 들면, 클로로플루오로하이드로카본)을 함유하는 분무제를 사용할 수 있다. 상기 경우에 활성 화합물은 미분 형태로 사용하는 것이 편리하며, 하나 이상의 추가의 생리학적으로 허용되는 용매,예를 들면, 에탄올이 존재할 수 있다. 흡입액은 통상적인 흡입기를 사용하여 투여할 수 있다. 본 발명에 따라 청구된 활성 화합물은 또한 동결건조될 수 있으며, 수득된 동결건조물은, 예를 들면, 주사 제제의 생성에 사용할 수 있다. 언급한 제제들은 멸균되고/되거나 부형제, 예를 들면, 방부제, 안정화제 및/또는 습윤제, 유화제, 삼투압을 조절하기 위한 염, 완충 물질, 착색제 및/또는 방향족 물질을 함유할 수 있다. 경우에 따라, 상기 제제들은 또한 하나 이상의 추가의 활성 화합물, 예를 들면, 하나 이상의 비타민, 이뇨제, 소염제를 함유할 수 있다.The compounds of formula I or Ia and their physiologically acceptable salts can therefore be used in the production of pharmaceutical preparations by making them into suitable dosage forms together with one or more vehicles or excipients and optionally one or more further active compounds . The formulations thus obtained can be used as medicaments in humans or veterinary medicine. Suitable vehicles are organic or inorganic substances suitable for administration in intestinal (e.g. oral or rectal) or parenteral administration or in the form of inhalation sprays and which do not react with the novel compounds, for example, water, vegetable oils, Benzyl alcohol, polyethylene glycol, glyceryl triacetate and other fatty acid glycerides, gelatin, soy lecithin, carbohydrates such as lactose or starch, magnesium stearate, talc or cellulose. In particular, tablets, dragees, capsules, syrups, juices or drops are used for oral administration, and dragees or capsules with enteric coatings or capsule shells are of particular interest. Suppositories are used for rectal administration, and solutions, preferably oily or aqueous solutions, and also suspensions, emulsions or inserts are used for parenteral administration. To be administered as an inhalation spray, a spraying agent containing the active compound dissolved or suspended in the propellant mixture (for example, chlorofluorohydrocarbons) may be used. In this case, the active compound is conveniently used in the form of a fine powder, and one or more additional physiologically acceptable solvents may be present, for example, ethanol. The inhalation liquid may be administered using a conventional inhaler. The active compound claimed according to the invention can also be lyophilized and the lyophilisates obtained can be used, for example, in the production of injectable preparations. The mentioned formulations may contain sterilized and / or excipients such as preservatives, stabilizers and / or wetting agents, emulsifiers, salts for controlling osmotic pressure, buffer substances, coloring agents and / or aromatics. Optionally, the formulations may also contain one or more additional active compounds, for example, one or more vitamins, diuretics, anti-inflammatory agents.

본 발명에 따른 화학식 I 또는 Ia의 화합물은 대체로 다른 공지된 상업적으로 입수가능한 제제와 유사하게, 특히는 미국 특허 제 4,880,804 호에 기술된 화합물과 유사하게, 바람직하게는 단위 용량 당 약 1 ㎎ 내지 1 g, 특히 50 내지 500 ㎎의 용량으로 투여된다. 일일 용량은 바람직하게는 약 0.1 내지 50 ㎎/체중 ㎏, 특히 1 내지 10 ㎎/체중 ㎏이다. 그러나, 각각의 개별적 환자에 대한 특정 용량은 모든 종류의 요인들, 예를 들면, 사용된 특정 화합물의 효능, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 규정식, 투여 시간 및 경로, 분비율, 약학적 혼합 및 치료 요법이 관련되는 특정 질환의 중증도에 따라 달라진다. 경구 투여가 바람직하다.Compounds of formula I or Ia according to the present invention are generally used in analogy to other known, commercially available preparations, especially in combination with the compounds described in U.S. Pat. No. 4,880,804, preferably from about 1 mg to 1 g, especially 50 to 500 mg. The daily dose is preferably about 0.1 to 50 mg / kg body weight, especially 1 to 10 mg / kg body weight. However, the specific dose for each individual patient will depend upon a variety of factors including the efficacy of the particular compound employed, age, weight, general health status, sex, diet, time and route of administration, And the severity of the particular disease to which the therapy is concerned. Oral administration is preferred.

본 발명을 이제 실시예에 의해 설명한다.The present invention will now be described by way of examples.

실시예 1 및 2Examples 1 and 2

표 1에 나타낸 아미드 5 밀리몰을 질소 분위기 하에 20 ℃에서 40 ㎖ 무수테트라하이드로푸란 중의, 표 1에 나타낸 오가노티타늄 화합물 5.5 밀리몰의 용액에 적가한다. 혼합물을 20 ℃에서 5 분간 교반한다. 이어서, 표 1에 나타낸 그리나드 시약 5.5 밀리몰을 반응 혼합물이 50 ℃ 이상 가열되지 않도록 반응 혼합물에 서서히 가한다. 그런 다음, 혼합물을 반응이 종료될 때까지 표 1에 나타낸 반응 온도에서 표 1에 나타낸 반응 시간동안 교반한다.5 mmol of the amide shown in Table 1 are added dropwise to a solution of 5.5 millimoles of the organotitanium compound shown in Table 1 in 40 mL anhydrous tetrahydrofuran at 20 DEG C under a nitrogen atmosphere. The mixture is stirred at 20 < 0 > C for 5 minutes. Subsequently, 5.5 millimoles of the Grignard reagent shown in Table 1 are slowly added to the reaction mixture such that the reaction mixture is not heated above 50 占 폚. Then, the mixture is stirred for the reaction time shown in Table 1 at the reaction temperature shown in Table 1 until the reaction is completed.

반응 생성물의 후처리:Post-treatment of reaction product:

루이스산을 제거하기 위해, 15 ㎖의 포화 염화 암모늄 용액 및 15 ㎖의 물을 격렬히 교반하면서(1 시간) 가한다. 생성된 임의의 침전물을 흡입 필터/흡입 플라스크에 의해 흡입하여 여과시키고 필터 잔사를 20 ㎖의 무수 디에틸 에테르로 2회 세척한다. 여액을 수산화 나트륨 용액을 가하여 염기성(pH > 10)으로 만든다. 이어서, 분리 깔때기에서 층을 분리한다. 수층을 매회 30 ㎖의 디에틸 에테르로 3회 추출한다. 유기층을 합하여 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하고 분리된 유기층을 탄산 칼륨 상에서 건조시키고 여과시킨다. 용매를 회전 증발기 상에서 증발시켜 제거한다. 잔사를 헵탄/3급-부틸 메틸 에테르(50/1)의 용출제 혼합물을 사용하여 20 g의 실리카겔 상에서 크로마토그래피한다.To remove the Lewis acid, 15 ml of saturated ammonium chloride solution and 15 ml of water are added with vigorous stirring (1 hour). Any precipitate formed is aspirated by suction filter / suction flask and filtered, and the filter residue is washed twice with 20 ml of anhydrous diethyl ether. The filtrate is made basic (pH> 10) by adding sodium hydroxide solution. The layers are then separated in a separatory funnel. The aqueous layer is extracted three times with 30 ml of diethyl ether each time. The organic layers are combined, washed with saturated sodium chloride solution, and the separated organic layer is dried over potassium carbonate and filtered. The solvent is removed by evaporation on a rotary evaporator. The residue is chromatographed over 20 g of silica gel using an eluent mixture of heptane / tert-butyl methyl ether (50/1).

실시예 3 및 4Examples 3 and 4

그리나드 시약을 사용한 카복스아미드의 산화티탄(IV)-유도된 대칭적 디알킬화The titanium oxide (IV) -induced symmetrical dealkylation of carboxamide with Grignard reagent

표 2에 나타낸 생성물을 조촉매로서 1 당량의 (CH3)3SiCl을 사용하여 하기 반응식 1에 나타낸 반응에 따라 제조하였다:The products shown in Table 2 were prepared according to the reaction shown in Scheme 1 using 1 equivalent of (CH 3 ) 3 SiCl as co-catalyst:

실시예 5Example 5

표 3에 나타낸 화합물을 카복스아미드의 산화티탄(IV)-유도된 비대칭적 이치환에 의해 제조하였다:The compounds shown in Table 3 were prepared by titanium (IV) -induced asymmetric disubstitution of carboxamide:

실험으로부터, 모든 카복스아미드를 반응시켜 각 경우에 2개의 상이한 그리나드 시약 1 당량의 첨가에 의해 테트라하이드로푸란 중의 TiO2의 현탁액(아미드에대해 13 몰%의 Ti 시약 사용) 중에서 상응하는 동일 자리 탄소가 비대칭 디알킬화된 3급 아민을 수득할 수 있음을 추정할 수 있다.From the experiment, all carboxamides were reacted to give the corresponding identical isomers in the suspension of TiO 2 in tetrahydrofuran (using 13 mol% of Ti reagent for the amide) by the addition of one equivalent of two different Grignard reagents in each case It can be presumed that the carbon can obtain an asymmetric dialkylated tertiary amine.

실시예 6 내지 10Examples 6 to 10

표 4에 나타낸 아미드 5 밀리몰 및 5 밀리몰의 (CH3)3SiCl을 질소 분위기 하에 20 ℃에서 40 ㎖ 무수 테트라하이드로푸란 중의, 표 4에 나타낸 아미드에 대해 3 몰%의 Ti(OiPr)4의 용액에 조촉매로서 적가한다. 혼합물을 20 ℃에서 5 분간 교반한다. 이어서, 12 밀리몰 또는 각 경우에 6 밀리몰의 표 4에 나타낸 그리나드 시약을 반응 혼합물이 50 ℃ 이상으로 가열되지 않도록 반응 혼합물에 서서히 가한다. 이어서, 혼합물을 반응이 종료될 때까지 표 4에 나타낸 반응 온도에서 표 4에 나타낸 반응 시간동안 교반한다.5 mmol of the amide shown in Table 4 and 5 mmol of (CH 3 ) 3 SiCl were added to a solution of 3 mol% Ti (OiPr) 4 in 40 ml anhydrous tetrahydrofuran under nitrogen atmosphere at 20 ° C., As a cocatalyst. The mixture is stirred at 20 < 0 > C for 5 minutes. Then 12 millimoles or 6 millimoles of each of the Grignard reagents shown in Table 4 are slowly added to the reaction mixture such that the reaction mixture is not heated above 50 占 폚. The mixture is then stirred for the reaction time shown in Table 4 at the reaction temperature shown in Table 4 until the reaction is terminated.

반응 생성물의 후처리는 실시예 1 내지 5에서와 같이 수행한다.The post-treatment of the reaction product is carried out as in Examples 1-5.

실시예 11 내지 49Examples 11 to 49

화학식 I의 하기 아민들을 하기의 일반적인 후처리 절차에 따라 제조하고 질량 분광법에 의해 확인하였다.The following amines of formula I were prepared according to the general work-up procedure below and confirmed by mass spectrometry.

5 밀리몰의 출발 물질(1)을 액체로서 또는 테트라하이드로푸란 중의 용액으로서, 불활성 기체(질소 또는 아르곤)의 분위기 하에 20 ℃에서 40 ㎖의 무수 테트라하이드로푸란 중의 오가노티타늄 Ti(OiPr)4(사용된 아미드에 대해 3 또는 100 몰%(표 5A 내지 5D 참조))의 용액에 적가한다. 화학식 I의 물질의 경우에, 5 밀리몰의 조촉매 (CH3)3SiCl을 반응 혼합물에 추가로 가한다. 혼합물을 20 ℃에서 5 분간 교반한다. 이어서, 12 밀리몰의 그리나드 시약(2) (비대칭 디알킬화의 경우 각 경우에 6 밀리몰의 두 상이한 그리나드 시약의 혼합물)를 혼합물이 50 ℃ 이상으로 가열되지 않도록 반응 혼합물에 서서히 가한다. 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반한다. 15 ㎖의 포화 염화 암모늄 용액 및 15 ㎖의 물을 가하고 1 내지 3 시간동안 추가로 격렬하게 교반한다. 생성된 침전물을 제거하고 연속하여 소량의 무수 디에틸 에테르로 세척한다. 여액을 15% 수산화 나트륨 용액을 가하여 염기성(pH > 10)으로 만든다. 이어서, 상을 분리하고 수층을 매회 30 ㎖의 디에틸 에테르로 3회 추출한다. 유기층을 합하여 15 ㎖의 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하고 탄산 칼륨 상에서 건조하고 여과시킨다.As a solution in the starting material (1) a furan or tetra as liquid dihydro-5 mmol, inert gas (nitrogen or argon) organo titanium Ti (OiPr) in dry tetrahydrofuran at 20 ℃ 40 ㎖ under an atmosphere of 4 (with 3 or 100 mol% (see Tables 5A to 5D) for the amide formed. In the case of the material of formula (I), 5 mmol of cocatalyst (CH 3 ) 3 SiCl are added to the reaction mixture. The mixture is stirred at 20 < 0 > C for 5 minutes. Then 12 mmol of Grignard reagent (2) (in each case 6 mmol of a mixture of two different Grignard reagents in the case of asymmetric dialkylation) is slowly added to the reaction mixture such that the mixture is not heated above 50 ° C. The mixture is stirred at room temperature for 1 hour. 15 ml of a saturated ammonium chloride solution and 15 ml of water are added and further stirred vigorously for 1 to 3 hours. The resulting precipitate is removed and successively washed with a small amount of anhydrous diethyl ether. The filtrate is made basic (pH> 10) by adding 15% sodium hydroxide solution. The phases are then separated and the aqueous layer is extracted three times with 30 ml of diethyl ether each time. The combined organic layers are washed with 15 ml of saturated sodium chloride solution, dried over potassium carbonate and filtered.

생성물은 하기 방법들 중 하나에 의해 정제하였다(표 5a 내지 5d 참조):The product was purified by one of the following methods (see Tables 5a-5d):

1. 생성물들을 1 M 에테르성 염산 용액을 사용하여 하이드로클로라이드로서 침전시키고 여과시킨다(경우에 따라, 수득된 생성물을 재결정화에 의해 정제한다).1. The products are precipitated as hydrochloride with 1 M ethereal hydrochloric acid solution and filtered (optionally, the product obtained is purified by recrystallization).

2. 유기층을 40 ㎖의 0.5 M HCl 용액으로 2회 추출한다. 상기 추출물을 2 M NaOH 용액으로 pH > 10으로 조정하고 30 ㎖의 무수 디에틸 에테르로 다시 3회 추출한다. 유기층을 합하여 탄산 칼륨 상에서 건조하고 용매를 진공하에 제거한다.2. Extract the organic layer twice with 40 ml of 0.5 M HCl solution. The extract is adjusted to pH > 10 with 2 M NaOH solution and extracted three more times with 30 ml anhydrous diethyl ether. The organic layers are combined, dried over potassium carbonate and the solvent is removed in vacuo.

3. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 단리한다.3. The solvent is removed under vacuum and the residue is isolated by column chromatography.

4. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 진공하에 증류시킨다.4. The solvent is removed under vacuum and the residue is distilled under vacuum.

Claims (13)

하기 화학식 I의 아민, 또는 그의 염:Claims 1. An amine of the formula (I) 화학식 IFormula I 상기 식에서,In this formula, R1및 R2는 같거나 다를 수 있으며, 각 경우에 개별적으로 서로 독립적으로 치환되거나 비치환된 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 아릴 또는 트리알킬실릴이거나, 또는 R1및 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 질소 원자 이외에 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 추가의 헤테로 원자를 또한 함유할 수 있는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 고리를 형성할 수 있으며;R 1 and R 2 , which may be the same or different, are alkyl, cycloalkyl, alkenyl, cycloalkenyl, alkynyl, aryl or trialkylsilyl which in each case is independently of each other substituted or unsubstituted, or R 1 And R < 2 > together with the nitrogen atom to which they are attached may form, in addition to the nitrogen atom, a substituted or unsubstituted cycloalkyl ring which may also contain one or more additional heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur ; R3는 수소, 및 1 내지 3개의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있는 메틸중에서 선택되고;R 3 is selected from methyl, which may be optionally substituted by hydrogen, and one to three fluorine atoms; R4및 R5는 같거나 다를 수 있으며, 각 경우에 개별적으로 서로 독립적으로 치환되거나 비치환된 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐 또는 알키닐이다.R 4 and R 5 , which may be the same or different, are alkyl, cycloalkyl, alkenyl, cycloalkenyl or alkynyl, in each case independently of one another, substituted or unsubstituted. 제 1 항에 있어서,The method according to claim 1, R3가 수소 또는 메틸인 아민.And R < 3 > is hydrogen or methyl. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,3. The method according to claim 1 or 2, R4와 R5가 상이한 아민.R 4 and R 5 are different. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,4. The method according to any one of claims 1 to 3, R1및 R2가 서로 독립적으로 C1-8-알킬 기, C3-7-사이클로알킬 기, C3-7-사이클로알킬 기로 치환된 C1-6-알킬 기, C3-7-사이클로알케닐 기, C3-7-사이클로알케닐 기로 치환된 C1-6-알킬 기, C2-8-알케닐 기, C2-8-알키닐 기, C1-6-알콕시 기로 치환된 C1-6-알킬 기, C2-6-알케닐옥시 기로 치환된 C1-6-알킬 기, C2-6-알키닐옥시 기로 치환된 C1-6-알킬 기, 모노-, 디- 또는 폴리할로-C1-6-알콕시 기로 치환된 C1-6-알킬 기, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 기, 니트로 기, C1-6-알킬 기 및 C1-6-알콕시 기로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다), 페닐티오 기로 치환된 C1-6-알킬 기(단, 상기 페닐티오 기는 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 기, 니트로 기, C1-6-알킬 기 및 C1-6-알콕시 기로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다), 페닐설피닐 기로 치환된 C1-6-알킬 기(단, 상기 페닐설피닐 기는 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 기, 니트로 기, C1-6-알킬 기 및 C1-6-알콕시 기로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다), 페닐설포닐 기로 치환된 C1-6-알킬 기(단, 상기 페닐설포닐 기는 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 기, 니트로 기, C1-6-알킬 기 및 C1-6-알콕시 기로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다), 벤질옥시 기로 치환된 C1-6-알킬 기(단, 상기 벤질옥시 기의 페닐 기는 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 기, 니트로 기, C1-6-알킬 기 및 C1-6-알콕시 기로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다), 벤질티오 기로 치환된 C1-6-알킬 기(단, 상기 벤질티오 기의 페닐 기는 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 기, 니트로 기, C1-6-알킬 기 및 C1-6-알콕시 기로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다), 벤질설포닐 기로 치환된 C1-6-알킬 기(단, 상기 벤질설포닐 기의 페닐 기는 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 기, 니트로 기, C1-6-알킬 기 및 C1-6-알콕시 기로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다), 벤질설피닐 기로 치환된 C1-6-알킬 기(단, 상기 벤질설피닐 기의 페닐 기는 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 기, 니트로 기, C1-6-알킬 기 및 C1-6-알콕시 기로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다), C1-4-알킬설포닐 기로 치환된 아미노 기로 치환된 C1-6-알킬 기이거나, 또는 R1및 R2가 결합된 질소 원자와 함께, 1-피롤리디닐, 1-이미다졸리닐, 1-피라졸리닐, 1-피페리딜, 1-피페라지닐, 4-모르폴리닐 및 4-티아모르폴리닐로 이루어진 군에서 선택되는 고리를 형성하는 아민.R 1 and R 2 are independently from each other C 1-8 -alkyl group, C 3-7 - cycloalkyl group, C 3-7 - cycloalkyl substituted with a C 1-6 -alkyl group, C 3-7 - cycloalkyl alkenyl group, C 3-7-cycloalkyl substituted by a C 1-6 alkenyl-alkyl group, C 2-8 - alkenyl group, C 2-8 - alkynyl group, C 1-6 - alkoxy groups optionally substituted C 1-6 - alkyl group, a C 2-6 - group the alkenyloxy-substituted C 1-6 - alkyl group, C 2-6-alkynyloxy group substituted by a C 1-6 - alkyl group, a mono-, di - or a poly be -C 1-6 - alkoxy group-substituted C 1-6 - alkyl group, a halogen atom, methyl group, nitro group, trifluoromethyl, C 1-6 - alkyl group and a C 1-6 - alkoxy group A C 1-6 -alkyl group substituted with a phenylthio group (provided that the phenylthio group is optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a trifluoromethyl group, a nitro group, a C 1-6 -alkyl group, alkyl group and a C 1-6 - with one or more substituents selected from the group consisting alkoxy May hwandoel), phenyl sulfinyl group-substituted C 1-6 - alkyl group (where the phenyl group is methyl sulfinyl group, a nitro group, a C 1-6 a halogen atom, a trifluoro-C 1-6 alkyl group and -Alkoxy group), a C 1-6 -alkyl group substituted with a phenylsulfonyl group (provided that the phenylsulfonyl group may be substituted with at least one substituent selected from the group consisting of a halogen atom, a trifluoromethyl group, a nitro group, A C 1-6 -alkyl group and a C 1-6 -alkoxy group), a C 1-6 -alkyl group substituted with a benzyloxy group (provided that the phenyl of the benzyloxy group may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of group is methyl group, halogen atom, trifluoromethyl group, nitro group, C 1-6 - alkyl group and a C 1-6 - may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of alkoxy group), a C 1- substituted benzylthio 6 -alkyl group (provided that the phenyl group of the benzylthio group is substituted with a halogen atom, trifluoro Romero butyl group, a nitro group, a C 1-6 - alkyl group and a C 1-6 - may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting alkoxy), benzyl, sulfonyl group-substituted C 1-6 - alkyl group ( Provided that the phenyl group of the benzylsulfonyl group may be substituted with at least one substituent selected from the group consisting of a halogen atom, a trifluoromethyl group, a nitro group, a C 1-6 -alkyl group and a C 1-6 -alkoxy group) and benzyl sulfinyl group substituted with C 1-6 - alkyl group (where the phenyl group is benzyl sulfinyl group methyl group, a nitro group, a halogen atom, a trifluoromethyl, C 1-6 - alkyl group and a C 1-6 - alkoxy may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of a), C 1-4-a C 1-6 substituted with amino substituted with alkylsulfonyl-alkyl group, or R 1 and R 2 is the nitrogen Lt; / RTI > together with the nitrogen atom to which they are attached form an optionally substituted heteroaromatic ring containing 1-pyrrolidinyl, 1- imidazolinyl, 1- pyrazolinyl, 1- piperidyl, 4-morpholinyl, and 4-thiamorpholinyl. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,5. The method according to any one of claims 1 to 4, R4및 R5가 같거나 다르며, 서로 독립적으로 C1-8-알킬 기, C3-7-사이클로알킬 기, C3-7-사이클로알킬 기로 치환된 C1-6-알킬 기, C3-7-사이클로알케닐 기, C3-7-사이클로알케닐 기로 치환된 C1-6-알킬 기, C2-8-알케닐 기, C2-8-알키닐 기, C1-6-알콕시 기로 치환된 C1-6-알킬 기, C2-6-알케닐옥시 기로 치환된 C1-6-알킬 기, C2-6-알키닐옥시 기로 치환된 C1-6-알킬 기, 모노-, 디- 또는 폴리할로-C1-6-알콕시 기로 치환된 C1-6-알킬 기, 모노-, 디- 또는 폴리할로-C2-6-알케닐옥시 기로 치환된 C1-6-알킬 기, 모노-, 디- 및 폴리할로-C2-6-알키닐옥시 기로 치환된 C1-6-알킬 기, C1-6-알킬티오 기로 치환된 C1-6-알킬 기, C1-6-알킬설피닐 기로 치환된 C1-6-알킬 기, C1-6-알킬설포닐 기로 치환된 C1-6-알킬 기, 모노-, 디- 또는 폴리할로-C1-8-알킬 기, 모노-, 디- 또는 폴리할로-C2-8-알케닐 기, 모노-, 디- 또는 폴리할로-C2-8-알키닐 기, 시아노 기로 치환된 C1-6-알킬 기, 시아노 기로 치환된 C2-6-알케닐 기, 시아노 기로 치환된 C2-6-알키닐 기, 니트로 기로 치환된 C1-6-알킬 기, 니트로 기로 치환된 C2-6-알케닐 기, 니트로 기로 치환된 C2-6-알키닐 기, C1-6-알킬아미노 기로 치환된 C1-6-알킬 기, C1-6-알콕시아미노 기로 치환된 C1-6-알킬 기, 디(C1-3-알킬)아미노 기로 치환된 C1-6-알킬 기, N-(C1-3-알킬)-N-(C1-3-알콕시)아미노 기로 치환된 C1-6-알킬 기, N-(C1-6-알킬설포닐)-N-(C1-6-알킬)아미노 기로 치환된 C1-6-알킬 기, N-(C1-6-알킬설포닐)-N-(C1-6-알콕시)아미노 기로 치환된 C1-6-알킬 기, 트리-C1-6-알킬실릴 기로 치환된 C1-6-알킬 기, 트리아릴실릴 기로 치환된 C1-6-알킬 기인 아민.R 4 and R 5 are the same or different and independently from each other C 1-8 -alkyl group, C 3-7 - cycloalkyl group, C 3-7 - cycloalkyl substituted with a C 1-6 -alkyl group, C 3 7 - cycloalkenyl group, C 3-7 -cycloalkyl substituted by a C 1-6 alkenyl-alkyl group, C 2-8 - alkenyl group, C 2-8 - alkynyl group, C 1-6 - substituted C 1-6 alkoxy group - alkyl group, a C 2-6 - group the alkenyloxy-substituted C 1-6 -alkyl group, a C 2-6 - alkenyl substituted carbonyl-oxy group C 1-6 -alkyl group, mono-, di-substituted with a C 1-6 alkoxy-or poly -C 1-6 to be an alkyl group, a mono-, di- or poly be -C 2-6 - alkenyloxy group substituted with C 1 -6-alkyl group, mono-, di- and poly be -C 2-6 - alkynyloxy group substituted by a C 1-6 -alkyl group, a C 1-6-substituted with C 1-6 alkylthio - Alkyl group, a C 1-6 -alkyl group substituted by a C 1-6 -alkylsulfinyl group, a C 1-6 -alkyl group substituted by a C 1-6 -alkylsulfonyl group, a mono-, di- or polyhalo -C 1-8 -alkyl group, a mono-, di- or Is -C 2-8 to be poly-alkenyl group, a mono-, di-alkynyl group, a C 1-6 substituted with a cyano-alkyl group, substituted with cyano or -C 2-8 to as poly a C 2-6 -alkenyl group, a cyano group-substituted C 2-6 - alkynyl group, a nitro group-substituted C 1-6 -alkyl group, a C 2-6 substituted with a nitro-alkenyl group, a nitro group-substituted C 2-6 - alkynyl group, a C 1-6 -alkyl substituted with a C 1-6 amino-alkyl group, a C 1-6 - alkoxycarbonyl-amino groups substituted C 1-6 -alkyl group, a di ( C 1-3 -alkyl) amino group substituted by a C 1-6 -alkyl group, N- (C 1-3 -alkyl) -N- (C 1-3 - alkoxy) group substituted by a C 1-6 amino-alkyl group, N- (C 1-6-alkylsulfonyl) -N- (C 1-6 - alkyl) amino group substituted by a C 1-6 - alkyl group, N- (C 1-6 - alkyl-sulfonyl) - N- (C 1-6 - alkoxy) amino group-substituted C 1-6 - alkyl group, tri -C 1-6 - alkyl silyl substituted with C 1-6 - alkyl group, a triarylsilyl group substituted by a C 1 -6 -alkyl < / RTI > group. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서,6. The method according to any one of claims 1 to 5, R1및 R2가 서로 독립적으로 C1-8-알킬 기, C3-7-사이클로알킬 기, C3-7-사이클로알킬 기로 치환된 C1-6-알킬 기, C3-7-사이클로알케닐 기, C3-7-사이클로알케닐 기로 치환된 C1-6-알킬 기, C2-8-알케닐 기, C2-8-알키닐 기, C1-6-알콕시 기로 치환된 C1-6-알킬 기, C2-6-알케닐옥시 기로 치환된 C1-6-알킬 기, C2-6-알키닐옥시 기로 치환된 C1-6-알킬 기, 모노-, 디- 또는 폴리할로-C1-6-알콕시 기로 치환된 C1-6-알킬 기, 모노-, 디- 또는 폴리할로-C2-6-알케닐옥시 기로 치환된 C1-6-알킬 기, 모노-, 디- 및 폴리할로-C2-6-알키닐옥시 기로 치환된 C1-6-알킬 기, C1-6-알킬티오 기로 치환된 C1-6-알킬 기, C1-6-알킬설피닐 기로 치환된 C1-6-알킬 기, C1-6-알킬설포닐 기로 치환된 C1-6-알킬 기, 모노-, 디- 또는 폴리할로-C1-8-알킬 기, 모노-, 디- 또는 폴리할로-C2-8-알케닐 기, 모노-, 디- 또는 폴리할로-C2-8-알키닐 기, 시아노 기로 치환된 C1-6-알킬 기, 시아노 기로 치환된 C2-6-알케닐 기, 시아노 기로 치환된 C2-6-알키닐 기, 니트로 기로 치환된 C1-6-알킬 기, 니트로 기로 치환된 C2-6-알케닐 기, 니트로 기로 치환된 C2-6-알키닐 기, C1-6-알킬아미노 기로 치환된 C1-6-알킬 기, C1-6-알콕시아미노 기로 치환된 C1-6-알킬 기, 디(C1-3-알킬)아미노 기로 치환된 C1-6-알킬 기, N-(C1-3-알킬)-N-(C1-3-알콕시)아미노 기로 치환된 C1-6-알킬 기, N-(C1-6-알킬설포닐)-N-(C1-6-알킬)아미노 기로 치환된 C1-6-알킬 기, N-(C1-6-알킬설포닐)-N-(C1-6-알콕시)아미노 기로 치환된 C1-6-알킬 기, 트리-C1-6-알킬실릴 기로 치환된 C1-6-알킬 기, 또는 트리아릴실릴 기로 치환된 C1-6-알킬 기인 아민.R 1 and R 2 are independently from each other C 1-8 -alkyl group, C 3-7 - cycloalkyl group, C 3-7 - cycloalkyl substituted with a C 1-6 -alkyl group, C 3-7 - cycloalkyl alkenyl group, C 3-7-cycloalkyl substituted by a C 1-6 alkenyl-alkyl group, C 2-8 - alkenyl group, C 2-8 - alkynyl group, C 1-6 - alkoxy groups optionally substituted C 1-6 - alkyl group, a C 2-6 - group the alkenyloxy-substituted C 1-6 - alkyl group, C 2-6-alkynyloxy group substituted by a C 1-6 - alkyl group, a mono-, di - or -C 1-6 to a poly-alkoxy group substituted by a C 1-6 - alkyl group, a mono-, di- or poly be -C 2-6 - the group alkenyloxy-substituted C 1-6 - alkyl, group, a mono-, di-, and poly be -C 2-6 - alkynyloxy group substituted by a C 1-6 -alkyl group, a C 1-6 - alkylthio substituted with a C 1-6 -alkyl group, a C 1-6-substituted with a C 1-6 alkyl sulfinyl-alkyl group, a C 1-6 - -C 1- or to be poly-alkyl sulfonyl group-substituted C 1-6 - alkyl group, a mono-, di 8 -alkyl group, mono-, di- or polyhalo-C 2- 8-alkenyl group, a mono-, di-, or -C 2-8 to be poly-alkynyl group, a C 1-6 substituted with a cyano-alkyl group, a cyano group-substituted C 2-6 -alkenyl group, a cyano group-substituted C 2-6 - alkynyl group, a nitro group-substituted C 1-6 - alkyl group, a nitro group-substituted C 2-6 - alkenyl group of groups, nitro-substituted C 2-6 - alkynyl group, a C 1-6 -alkyl substituted with a C 1-6 amino-alkyl group, a C 1-6 - alkoxycarbonyl-amino groups substituted C 1-6 -alkyl group, a di (C 1-3 -alkyl) amino group-substituted C 1-6 -alkyl group, N- (C 1-3 -alkyl) -N- (C 1-3 - alkoxy) substituted with a C 1-6 amino-alkyl groups, N- (C 1- 6-alkylsulfonyl) -N- (C 1-6 -alkyl), a C 1-6 substituted amino-alkyl groups, N- (C 1-6 -alkyl-sulfonyl) -N- (C 1-6 - alkoxy) amino group-substituted C 1-6 - alkyl group, tri -C 1-6 - alkyl silyl group substituted by a C 1-6 - alkyl group, or a triarylsilyl group substituted by a C 1-6 - alkyl group amine. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서,6. The method according to any one of claims 1 to 5, R1및 R2가 각 경우에 개별적으로 서로 독립적으로 페닐 기(단, 상기 페닐 기는 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 기, 니트로 기, C1-6-알킬 기, C1-6-알콕시 기 및 C2-7-알콕시카보닐 기로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다), 페닐 기로 치환된 C1-6-알킬 기(단, 상기 페닐 기는 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 기, 니트로 기, C1-6-알킬 기, C1-6-알콕시 기 및 C2-7-알콕시카보닐 기로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다), 페닐 기로 치환된 C2-7-알케닐 기(단, 상기 페닐 기는 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 기, 니트로 기, C1-6-알킬 기 및 C1-6-알콕시 기로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다), 페닐 기로 치환된 C2-6-알키닐 기(단, 상기 페닐 기는 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 기, 니트로 기, C1-6-알킬 기 및 C1-6-알콕시 기로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다), 페녹시 기로 치환된 C1-6-알킬 기(단, 상기 페녹시 기는 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 기, 니트로 기, C1-6-알킬 기 및 C1-6-알콕시 기로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다), 페닐티오 기로 치환된 C1-6-알킬 기(단, 상기 페닐티오 기는 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 기, 니트로 기, C1-6-알킬 기 및 C1-6-알콕시 기로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다), 페닐설피닐 기로 치환된 C1-6-알킬 기(단, 상기 페닐설피닐 기는 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 기, 니트로 기, C1-6-알킬 기 및 C1-6-알콕시 기로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다), 페닐설포닐 기로 치환된 C1-6-알킬 기(단, 상기 페닐설포닐 기는 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 기, 니트로 기, C1-6-알킬 기 및 C1-6-알콕시 기로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다), 벤질옥시 기로 치환된 C1-6-알킬 기(단, 상기 벤질옥시 기의 페닐 기는 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 기, 니트로 기, C1-6-알킬 기 및 C1-6-알콕시 기로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다), 벤질티오 기로 치환된 C1-6-알킬 기(단, 상기 벤질티오 기의 페닐 기는 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 기, 니트로 기, C1-6-알킬 기 및 C1-6-알콕시 기로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다), 벤질설피닐 기로 치환된 C1-6-알킬 기(단, 상기 벤질설피닐 기의 페닐 기는 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 기, 니트로 기, C1-6-알킬 기 및 C1-6-알콕시 기로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다), 벤질설포닐 기로 치환된 C1-6-알킬 기(단, 상기 벤질설포닐 기의 페닐 기는 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 기, 니트로 기, C1-6-알킬 기 및 C1-6-알콕시 기로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다), C1-4-알킬설포닐 기로 치환된 아미노 기로 치환된 C1-6-알킬 기인 아민.R 1 and R 2 in each case independently of one another are each independently a phenyl group wherein the phenyl group is optionally substituted with at least one substituent selected from the group consisting of a halogen atom, a trifluoromethyl group, a nitro group, a C 1-6 -alkyl group, a C 1-6 -alkoxy group, C 2-7 -alkoxycarbonyl group), a C 1-6 -alkyl group substituted with a phenyl group (provided that the phenyl group is substituted with at least one substituent selected from the group consisting of a halogen atom, a trifluoromethyl group, a nitro group A C 1-6 -alkyl group, a C 1-6 -alkoxy group, and a C 2-7 -alkoxycarbonyl group), a C 2-7 -alkyl group substituted with a phenyl group, An alkenyl group (provided that the phenyl group may be substituted with at least one substituent selected from the group consisting of a halogen atom, a trifluoromethyl group, a nitro group, a C 1-6 -alkyl group and a C 1-6 -alkoxy group) a substituted phenyl group C 2-6 alkynyl group (where the phenyl group with a halogen atom, a trifluoromethyl Butyl group, a nitro group, a C 1-6 -alkyl group and a C 1-6 - may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of alkoxy group), a C 1-6 substituted with a phenoxy-alkyl group (where, The phenoxy group may be substituted with at least one substituent selected from the group consisting of a halogen atom, a trifluoromethyl group, a nitro group, a C 1-6 -alkyl group and a C 1-6 -alkoxy group), a phenylthio group-substituted A C 1-6 -alkyl group wherein the phenylthio group is substituted with at least one substituent selected from the group consisting of a halogen atom, a trifluoromethyl group, a nitro group, a C 1-6 -alkyl group and a C 1-6 -alkoxy group A C 1-6 -alkyl group substituted with a phenylsulfinyl group, provided that the phenylsulfinyl group is replaced by a halogen atom, a trifluoromethyl group, a nitro group, a C 1-6 -alkyl group and a C 1-6 -alkyl group, -Alkoxy group), phenylsulfonyl (which may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of A C 1-6 substituted-alkyl group (where the phenyl sulfonyl group is a halogen atom, a methyl group trifluoromethyl, nitro, C 1-6 -alkyl groups and C 1-6 - one selected from the group consisting alkoxy may be substituted with one substituent), benzyloxycarbonyl groups substituted C 1-6 - alkyl group (provided that the phenyl of the benzyl group is a methyl group-oxy group, halogen atom, trifluoromethyl group, nitro group, C 1-6 - alkyl groups And a C 1-6 -alkoxy group), a C 1-6 -alkyl group substituted with a benzylthio group (provided that the phenyl group of the benzylthio group may be substituted with at least one substituent selected from the group consisting of a halogen atom, trifluoro (Which may be substituted with at least one substituent selected from the group consisting of a methyl group, a nitro group, a C 1-6 -alkyl group and a C 1-6 -alkoxy group), a C 1-6 -alkyl group substituted by a benzylsulfinyl group , The phenyl group of the benzylsulfinyl group is preferably a halogen atom, a trifluoromethyl group, a nitro group A C 1-6 -alkyl group and a C 1-6 -alkoxy group), a C 1-6 -alkyl group substituted with a benzylsulfonyl group (provided that the benzylsulfinyl group is substituted with a benzylsulfonyl group, The phenyl group of the phenyl group may be substituted with at least one substituent selected from the group consisting of a halogen atom, a trifluoromethyl group, a nitro group, a C 1-6 -alkyl group and a C 1-6 -alkoxy group), C 1-4 An amine which is a C 1-6 -alkyl group substituted by an amino group substituted by an alkylsulfonyl group. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서,6. The method according to any one of claims 1 to 5, R1및 R2가 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 1-피롤리디닐, 1-이미다졸리닐, 1-피라졸리닐, 1-피페리딜, 1-피페라지닐, 4-모르폴리닐 및 4-티아모르폴리닐로 이루어진 군에서 선택되는 고리를 형성하는 아민.R < 1 > and R < 2 > together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- or 6-membered heterocyclic ring containing 1-pyrrolidinyl, 1- imidazolinyl, 1- pyrazolinyl, 1- piperidyl, And 4-thiomorpholinyl. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서,6. The method according to any one of claims 1 to 5, R1및 R2가 각 경우에 개별적으로 서로 독립적으로 메틸, 에틸, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 페닐, 벤질, 2-피리딜 또는 트리메틸실릴이거나, 또는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 1-피롤리디닐, 1-피페리딜, 4-메틸피페리딜 또는 4-모르폴리닐인 아민.R 1 and R 2 in each case are independently of each other methyl, ethyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, phenyl, benzyl, 2-pyridyl or trimethylsilyl, or together with the nitrogen atom - pyrrolidinyl, 1-piperidyl, 4-methylpiperidyl or 4-morpholinyl-amine. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서,7. The method according to any one of claims 1 to 6, R4및 R5가 서로 독립적으로 메틸, 에틸, 이소프로필, n-부틸, 3급-부틸, 에테닐, 에티닐, 알릴, n-헥실, 트리메틸실릴메틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실인 아민.R 4 and R 5 independently of one another are methyl, ethyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, ethenyl, ethynyl, allyl, n-hexyl, trimethylsilylmethyl, cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl Amine. 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 아민을 포함하는 조합 라이브러리(combinatorial library).A combinatorial library comprising an amine of formula (I) as defined in any one of claims 1 to 10. 5개 이상의 상이한 아민을 갖는 조합 라이브러리를 제조하기 위해, 티탄, 하프늄 또는 지르코늄 화합물 및 경우에 따라 조촉매의 존재하에 용매중에서 하나 이상의 하기 화학식 II의 화합물을 하나 이상의 하기 화학식 IIIb 또는 IIIc의 화합물과 반응시킴을 포함하는, 제 1 항의 아민을 포함하는 조합 라이브러리를 제조하는 방법:In order to prepare a combination library having five or more different amines, one or more compounds of the following formula II are reacted with one or more compounds of the formula IIIb or IIIc in the presence of a titanium, hafnium or zirconium compound and optionally a cocatalyst in a solvent, A process for preparing a combinatorial library comprising an amine of claim 1, comprising: 화학식 II(II) 화학식 IIIb≪ RTI ID = Z-R4 ZR 4 화학식 IIIc(IIIc Z-R5 ZR 5 상기 식들에서,In the above equations, R1, R2및 R3는 제 1 항에 나타낸 의미를 가지고,R 1 , R 2 and R 3 have the meanings given in claim 1, R4및 R5는 제 1 항에 나타낸 의미를 가지며,R < 4 > and R < 5 > have the meanings indicated in claim 1, Z는 Li 또는 MgX이고,Z is Li or MgX, X는 Hal이고,X is Hal, Hal은 Cl, Br 또는 I이다.Hal is Cl, Br or I. 활성 화합물의 제조 방법의 중간 단계로서, 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항의 아민 또는 제 11 항의 조합 라이브러리의 용도.Use of an amine according to any one of claims 1 to 10 or a combination library according to claim 11 as an intermediate step in the preparation of an active compound.
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