KR20010053908A - 디아민디티올-방사성레늄 착체 및 리피오돌을 포함하는간암치료용 조성물, 그 제조 방법 및 그 제조용 킷트 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 디아민디티올-방사성레늄 착체 및 리피오돌을 포함하는 간암치료용 조성물; 그 제조 방법; 및 그 제조용 킷트에 관한 것이다.
본 발명에 따르는 간암치료용 조성물중 활성물질인 디아민디티올-방사성레늄 착체는 제조가 용이하고, 매질 리피오돌 중에서 안정하며, 본 발명의 조성물 형태로 간동맥을 통하여 간암에 주사하였을 때 높은 간암 조직에의 축적율을 나타내므로 본 발명에 따르는 간암치료용 조성물을 간암치료에 적용하였을때 부작용 없이 효과적인 간암 치료효과를 얻을 수 있다.
Description
방사성레늄은 각종 질병의 치료에 의학적으로 사용되는 방사성동위원소로서 최근에 발생기가 개발되어 사용이 증가하고 있다. 반감기가 17 시간으로 비교적 짧아 치료 효과가 빨리 나타나고 체내에서 소실이 빨라서 사용이 편리하다. 또한 15%의 비율로 155 keV의 감마선이 방출되어 체내 축적 부위를 영상화하여 볼 수 있으며, 2.1 MeV의 베타선을 방출하므로 치료에 매우 효과적인 성질을 가지고 있다. 특히 발생기에서 생산이 가능하여 다른 치료용 동위원소보다 훨씬 싼 가격에 구할 수가 있다는 장점이 있어 앞으로 널리 사용될 것이다.
간암은 우리나라를 비롯하여 아시아권 국가에서 특히 많이 발생하여 심각한 문제가 되고 있다. 간암의 90% 이상을 차지하는 고형 암종은 치료가 힘들고 예후도 매우 불량한데, 그 이유는 초기에는 별 증상이 없다가 발견 당시에는 치료가 불가능할 정도로 진행되었을 경우가 대부분이고, 또한 간암 환자의 80% 정도는 간경변에서 시작하여 그 합병증으로 사망하는 경우가 많기 때문이다. 이러한 간암의 치료에서 가장 중요한 방법은 수술로 제거하는 것이다. 수술로 암조직을 제거할 수 없는 경우 간이식, 간동맥 색전술, 경피적 에탄올 주입술, 전신 항암화학요법 등을 사용한다. 이 중 간동맥 색전술에는 리피오돌을 사용하여 좋은 효과를 볼 수가 있다.
리피오돌은 양귀비과 식물 씨앗의 지방산을 요드화 및 에틸에스테르화 하여 얻는 지용성 조영제로서 주로 임파선 조영제로 사용되었다. 무게비 38%의 요드가 들어있고 상온에서 점도가 높아서 모세혈관 색전증을 쉽게 일으킬 수가 있다. 정상 간조직은 피의 90% 이상이 간문맥을 통하여 공급받지만, 간암 조직은 피의 90%이상을 간동맥을 통하여 공급받는다. 따라서 간암이 있는 쪽의 간동맥에 리피오돌을 주사하면 대부분 간암 쪽으로 흘러가서 간암의 모세혈관에 색전증을 일으켜 축적이 된다. 이렇게 간암에 리피오돌이 선택적으로 침착되는 현상은 1983년 나카무라 등이 발견하였고, 그 이후 리피오돌은 간암의 진단에 사용이 되었다. 리피오돌만 투여하여 간암의 치료를 시도하기도 하였지만, 효과를 높이기 위하여 항암제와 혼합하여 간암 치료에 사용하였다.
리피오돌에 방사성동위원소를 표지하여 간동맥으로 투여하여 간암을 치료하는 방법은 과거에도 시행된바 있다. I-131을 표지한 리피오돌을 간암환자에 투여하여 간암에 축적이 되는 것을 관찰한 예가 보고되었고 (M. Nakajo, H. Kobayashi, K. Shimabukuro, K. Shirono, H. Sakata, M. Taguchi, N. Uchiyama, T. Sonoda, and S. Shinohara, "Biodistribution and in vivo kinetics of iodine-131 lipiodol infused via the hepatic artery of patients with hepatic cancer." J. Nucl. Med.,29:1066-1077, 1988), Y-90을 표지한 리피오돌의 생체내 분포에 관한 연구 (S.-J. Wang, W.-Y. Lin, M.-N. Chen, L.-H. Shen, Z.-T. Tsai, G. Ting, "Preparation and biodistribution of yttrium-90 lipiodol in rats following hepatic arterial injection." Eur. J. Necl. Med.22:233-236, 1995) 등도 보고 된 바 있다. 그러나 I-131은 치료에 적합한 동위원소가 아니고 Y-90은 가격이 비싸고 영상화가 힘들어 사용이 제한적이라는 단점이 있다. 이러한 단점을 극복하기 위하여 Re-188로 표지한 논문도 발표가 되었다 (S.-J. Wang, W.-Y. Lin, M.-N. Chen, B.-T. Hsieh, L.-H. Shen, Z.-T. Tsai, G. Ting, F. F. Knapp, Jr. "Radiolabelling of lipiodol with generator-produced188Re for hepatic tumor therapy." Appl. Radiat. Isot.47:267-271, 1996; S.-J. Wang, W.-Y. Lin, M.-N. Chen, B.-T. Hsieh, L.-H. Shen, Z.-T. Tsai, G. Ting, F. F. Knapp, Jr."Biodistribution of rhenium-188 lipiodol infused via the hepatic artery of rats with hepatic tumours." Eur. J. Nucl. Med.23:13-17, 1996). 그러나 이 논문들에 제시된 방법은 표지 방법이 복잡하고 표지 효율과 안정성이 낮아 개선이 필요한 상황이었다.
한국공개특허공보 96-33472호에는 리피오돌이 아닌 키토산에 각종 방사성동위원소의 착물을 제조하여 간암을 치료하는데 사용할 수 있게 하였는데, 간암에 이러한 키토산의 방사성동위원소 착물이 축적되는 원리도 리피오돌과 동일하게 간암의 모세혈관에 색전증을 일으키는 현상을 이용한 것이다. 그러나 키토산은 간암에 투여할 때 X선으로 추적이 불가능하고, 레늄으로 표지가 안 되며, 홀륨으로 표지시 떨어져 나온 홀뮴이 뼈에 축적되어 골수 억제가 일아나는 부작용이 있다.
한편 디아민디티올은 하기 화학식으로 표시되는 구조를 가지고 있는 물질로서 데이비슨 (Davison) 등이 1985 년 3 월 27 일자로 공개된 유럽 특허원 제 135,160호에서 신장 영상화제로서 Tc-99m의 각종 치환된 음이온성 디아민디티올 착체에 관하여 기술한 바 있다:
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[상기 식에서, R1내지 R12는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 3의 알킬 또는 -COOR (여기에서 R은 -CH3, -C2H5또는 -C3H7이다)이고; 단, 치환체 R1내지 R12중 R3, R5, R7내지 R10만이 -COOR일 수 있다.]
또한 대한민국 특허공고 92-2167호에는 중성 지용성인 에스테르 치환된 디아민디티올 포함 킷트에 관하여 보고되어 있다. 이는 문헌 [Blondeau et al, Can. J. Chem. 45:49, 1967]에 티아졸리딘을 환원적으로 이량체화하여 N, N'-1, 2-에틸렌비스-L-시스테인 유도체와 그 에스테르를 만드는 방법에 의하여 리간드를 합성한 다음 Tc-99m으로 표지를 하여 중성 지용성 착체를 만들어 두뇌의 혈류 영상화에 사용하는 것에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 제조방법이 용이하며 안정할 뿐만아니라 간암조직에의 축적율이 높아 부작용없이 효과적으로 간암 치료효과를 얻을 수 있는, 방사성물질을 이용한 간암치료용 조성물을 제공하는데 있다.
도 1은, 디아민디티올-방사성레늄 착체의 제조시 가열시간에 따른 디아민디티올-방사성레늄 착체의 형성 효율을 나타내며,
도 2는, 실시예 4에서 제조한 간암치료용 조성물의 안정성 시험 결과를 나타내며,
도 3은, 간암조직에 축적된 디아민디티올-방사성레늄 착체를 보여주는 오토라디오그라피이다.
본 발명은 디아민디티올-방사성레늄 착체 및 리피오돌을 포함하는 간암치료용 조성물; 그 제조 방법; 및 그 제조용 킷트에 관한 것이다.
구체적으로 본 발명은, 하기 화학식 1로 표시되는 디아민디티올과 방사성레늄의 착체, 그리고 리피오돌을 포함하는 간암치료용 조성물에 관한 것이다:
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상기 식에서, R1내지 R12는 각각 독립적으로 수소 또는 저급알킬 (탄소수 1 내지 5)이다.
상기 구성성분 중 리피오돌은, 상기 기술분야에 기재된 바와 같이 1983년 나카무라 등에 의해 간암 조직에 선택적으로 침착됨이 발견된 지용성 물질이다. 따라서 본 발명의 조성물은 리피오돌을 매질로서 포함함으로써 활성물질인 디아민디티올-방사성레늄 착체를 간암조직에 축적시킬 수 있다.
본 발명의 조성물 중 리피오돌의 함량은 형성된 디아민디티올-방사성레늄 착체를 용해시킬 수 있는 양이라면 어느 함량이라도 좋으며 바람직하게는 디아민디티올 1 ㎎에 대하여 0.5 ㎖ 내지 50 ㎖의 범위이다.
본 발명의 조성물중 활성물질인 디아민디티올-방사성레늄 착체는 디아민디티올의 성질에 의해 지용성이 강하여 물 보다는 유성 X선 조영제인 리피오돌에 잘 용해된다. 따라서 리피오돌을 매질로 하여 간동맥에 투여하면 리피오돌이 간암 조직의 모세혈관에 색전증을 일으켜 축적될 때 함께 축적될 수 있다. 디아민디티올-방사성레늄 착체는 지용성이 강하여 리피오돌에 계속 녹아 있고 주변의 조직으로 확산되어 나오지 않으므로 리피오돌이 암조직에 존재하는 한 함께 머무르게 되며 결국 간암 조직에 선택적으로 방사선을 조사하여 암세포만을 선택적으로 제거할 수 있다.
디아민디티올-방사성레늄 착체를 이루는 방사성레늄은186Re 및188Re를 의미한다.
본 발명의 또 다른 태양은 상기 간암치료용 조성물의 제조방법으로서, 디아민디티올, 환원제 및 기타 보조제를 방사성레늄에 반응시켜 방사성레늄 착체를 형성시키고; 이를 리피오돌에 용해시키는 단계를 포함한다.
여기에서 환원제는 방사성레늄을 환원시켜 디아민디티올에 결합하도록 하기위한 것이다. 예를 들면 염화주석, 비타민 C, 염화철, 디티오나이트, 아황산나트륨 등을 들 수 있으며 바람직하게는 염화주석이 있다.
또한 기타 보조제는 방사성동위원소 표지 시 부산물의 생성을 억제하고 표지 효율을 증대시키기 위한 첨가제를 비롯하여 화학적 및 물리적 안정성 등 품질향상을 위한 첨가제이다. 예를 들면 타르타르산, 글루콘산, 글루카르산, 글루코헵톤산, 젖산, MDP, 락토즈, EDTA 등을 들 수 있으며 바람직하게는 타르타르산이다.
이 과정에서 디아민디티올이 아닌 종래의 물질과 방법(S.-J. Wang, W.-Y. Lin, M.-N. Chen, B.-T. Hsieh, L.-H. Shen, Z.-T. Tsai, G. Ting, F. F. Knapp, Jr. "Radiolabelling of lipiodol with generator-produced188Re for hepatic tumor therapy." Appl. Radiat. Isot.47:267-271, 1996)을 사용하여 방사성레늄으로 표지할 경우 탄산암모늄용액을 넣어 끓이고 초산을 가한 다음 질소가스를 통과시켜 증발시키는 등의 5 시간이 넘게 걸리는 과정을 거쳐야 하지만 본 발명에서 사용한 디아민디티올에 대한 방사성레늄으로의 표지 즉 디아민디티올-방사성레늄 착체의 제조는 본 발명에 따르는 제조방법으로 1 시간 이내에 제조할 수 있으며 생성된 착체는 또한 우수한 안정성을 나타낸다.
구체적인 제조방법은, 먼저 디아민디티올을 환원제와 보조제의 존재하에 방사성레늄과 반응시켜 디아민디티올-방사성레늄 착체를 형성시킨다. 형성된 착체의 수용액에 리피오돌을 가하여 잘 섞어 주어 지용성인 착체가 리피오돌에 추출이 되어 나오도록 하고 이를 원심분리하여 두 층으로 만든다. 아래 층을 이루는 리피오돌층을 주사기로 뽑아냄으로써 본 발명의 간암치료용 조성물을 얻을 수 있다. 보다 구체적인 제조방법의 예는 실시예에 기술한다.
본 발명의 또 다른 태양은 상기 간암치료용 조성물의 제조용 킷트로서, 동결건조한 디아민디티올, 환원제 및 보조제를 함유하는 첫번째 용기; 그리고 리피오돌을 함유하며, 원심분리 조작을 직접 수행 가능한 두번째 용기를 포함한다. 여기에서 환원제 및 보조제는 상기 정의와 같다. 또한 방사성레늄은 사용 직전에 외부에서 공급될 수 있다.
또한 상기 간암치료용 조성물의 제조용 킷트 중 리피오돌은 외부에서 공급될 수 있으므로 킷트는, 동결건조한 디아민디티올, 환원제 및 보조제를 함유하는 첫번째 용기를 포함하는 것을 특징으로 하여, 간암치료용 조성물 중 디아민디티올-방사성레늄 착체의 제조용 킷트의 형태로서 이용될 수도 있다.
다음 실시예 및 실험예들은 본 발명을 구체적으로 예시하나 이들 실시예로서 본 발명의 범위가 제한되는 것은 아니다.
실시예 1: 디아민디티올 화합물의 합성
2,2'-디티오-비스(2-메틸프로판알) 29 g을 토스 산 50 ㎎을 함유하는 벤젠 280 ㎖에 녹이고 잘 섞으면서 2-메틸-1,2-디아미노프로판 12.6 g을 적가하였다. 반응 혼합물을 2 시간동안 물을 제거하면서 환류시키고 감압하여 용매를 제거하였다. 잔사에 저비점 석유에테르를 가하여 녹이고 활성탄을 처리한 다음 여과한 여액을 침전이 생기기 시작할 때까지 농축하였다. 결정을 여과하여 모은 다음 찬 석유에테르로 세척하여 연황색의 결정을 얻었다. 얻은 결정을 에탄올에 녹이고 동일 당량의 나트륨보로하이드라이드를 서서히 저으면서 가하였다. 실온에서 2 시간 섞어 준 다음 아세톤을 가하고 20 분간 더 저어 주고 용매를 감압 건조하였다. 잔사에 펜탄을 가하여 녹인 다음 여과한 여액을 건조하여 칼럼크로마토그라피로 정제하였다. 이것을 테트라하이드로퓨란에 녹이고 리튬알루미늄하이드라이드로 환원시킨 다음 염화암모늄으로 과량의 리튬알루미늄하이드라이드를 반응시켰다. 용액을 완전히 건조시킨 다음 무수 에탄올로 녹이고 염화수소를 통과시켜 염산염으로 만든 다음 건조시켜 최종 디아민디티올을 만들었다. 수율은 60%이고 NMR과 GC/MS로 하기 화학식 2의 구조를 확인하였다.1H NMR (D2O) 1.5 (s, 6 H, (CH3)2), 3.3 (s, 2 H, CH2), 3.6 (s, 2 H, CH2).
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실시예 2: 간암치료용 조성물의 제조
다음의 과정은 모두 무균 및 발열성 물질이 검출되지 않는 약학적으로 인체에 투여할 수 있는 제제의 제조조건에서 실시하였다.
0.1 ㎖의 디아민디티올 수용액(10 ㎎/㎖)과 0.1 ㎖의 염화주석 수용액(100 ㎎/㎖)과 1 ㎖의 타르타르산 수용액(200 ㎎/㎖)을 무균 유리 용기에 넣고 냉동건조하였다. 여기에 방사성레늄 수용액을 10 mCi 해당량인 3 ㎖을 가하고 100℃ 수욕상에서 30분간 가온하여 디아민디티올-방사성레늄 착체를 제조하였다. 원심분리가 가능한 무균 유리 용기에 리피오돌을 3 ㎖ 넣고, 앞에서 형성시킨 착체를 포함하는 수용액을 가하고 잘 혼합하였다. 3000 rpm으로 10 분간 원심분리하여 물층과 리피오돌층을 분리한 다음 긴 주사바늘과 주사기를 이용하여 아래층에 있는 리피오돌 층을 취하여 본 발명에 따르는 간암치료용 조성물을 제조하였다.
실시예 3: 간암치료용 조성물 제조용 킷트의 제조
다음의 과정은 모두 무균 및 발열성 물질이 검출되지 않는 약학적으로 인체에 투여할 수 있는 제제의 제조조건에서 실시하였다.
0.1 ㎖의 디아민디티올 수용액(10 ㎎/㎖)과 0.1 ㎖의 염화주석 수용액(100 ㎎/㎖)과 1 ㎖의 타르타르산 수용액(200 ㎎/㎖)을 무균 유리 용기 (첫번째 용기)에 넣고 냉동건조한 후 고무마개로 밀봉하였다.
한편 원심분리가 가능한 다른 무균 유리 용기 (두번째 용기)에는 리피오돌을 3 ㎖ 가하여 고무마개로 밀봉하였다.
상기 두가지의 용기를 종이 상자에 함께 포장하여 킷트를 완성하였다.
이렇게 제조한 킷트를 사용시에는 첫번째 용기에 방사성레늄 용액을 목적에 따라 0.5 내지 5000 mCi 해당량을 가하고 100℃ 수욕상에서 30분간 가온하여 표지한 다음 두번째 용기로 옮겨 잘 섞는다. 그러면 형성된 착체가 리피오돌 층으로 넘어온다. 원심분리를 하여 리피오돌 층만 취하면 간암 환자에 투여할 수 있는 상태가 된다. 필요에 따라 리피오돌로 더 희석하여 사용할 수도 있다.
실시예 4: 간암치료용 조성물 제조용 킷트를 이용한 간암치료용 조성물의 제조
실시예 3에서 제조한 디아민디티올 킷트의 세번째 용기에 담긴 방사성레늄 수용액을 10 mCi 해당량인 3 ㎖를 취하여 첫번째 용기에 가하고 100℃ 수욕상에서 30분간 가온하여 착체를 형성시켰다. 주사기를 이용하여 반응액을 리피오돌이 들어있는 두번째 용기로 모두 옮기고 여러 번 용기를 흔들어서 형성된 착체를 리피오돌 층으로 추출하였다. 3000 rpm으로 10 분간 원심분리하여 물층과 리피오돌층을 분리한 다음 긴 주사바늘과 주사기를 이용하여 아래층에 있는 리피오돌 층을 뽑아 내었다.
실험예 1: 디아민디티올-방사성레늄 착체의 형성 효율
실시예 3에서 제조한 디아민디티올 킷트를 이용하여 간암치료용 조성물을 제조하였다. 그 제조방법은 실시예 4와 같았으며 단 착체 형성을 위하여 끓이는 시간을 각각 0, 5, 15, 30, 60, 90 및 120 분으로 하여 제조하였다.
디아민디티올-방사성레늄 착체의 형성 효율을 디아민디티올의 방사성레늄으로의 표지효율로 평가하였다. Gelman 사의 ITLC-SG를 고정상으로 하고 에틸초산을 이동상으로 하여 크로마토그라피를 실시하여 표지효율과 순도를 측정하였다. 가열시간 경과에 따른 표지효율의 변화를 도 1에 나타내었다.가열시간 15분 이후에 표지효율 약 80%에 도달되어 큰 변화가 없음을 확인할 수 있었다.
실험예 2: 간암치료용 조성물의 안정성
본 발명에 따르는 간암치료용 조성물의 안정성을 평가하였다.
실시예 4에서 제조한 간암치료용 조성물을 그대로 실온에 방치하면서 일정시간 마다 시료를 취하여 실험예 1과 같은 크로마토그라피법으로 디아민디티올-방사성레늄 착체의 함량을 측정하였다.
또한 체내 투여 후의 안정성을 평가하기 위하여 실시예 4에서 제조한 간암치료용 조성물 0.4 ㎖을 사람 혈청 2 ㎖에 넣고 37℃의 5% 탄산가스 배양기에서 48 시간 배양하면서 일정시간 마다 시료를 취하여 실험예 1과 같은 크로마토그라피법으로 디아민디티올-방사성레늄 착체의 함량을 측정하였다.
그 결과를 도 2에 나타내었다. 본 발명의 간암치료용 조성물은 체내 투여시 48시간까지 매우 안정하였으며 실온 방치시에도 24시간 동안은 안정성을 유지하였다. 본 발명의 조성물은 용시제조가 바람직한 방사성동위원소 제품이므로 제조후 실온에서 24시간 이내에 사용하게 되므로 상기 확인된 안정성으로 충분함을 확인할 수 있었다.
실험예 3: 동물실험에 의한 간암 축적 확인
간암 유발 흰쥐의 간동맥에 본 발명에 따르는 간암치료용 조성물을 투여하여간암에 선택적으로 축적되면 간암의 치료에 효과적으로 사용할 수 있다는 직접적인 증거가 된다. 따라서 간암 축적 여부를 다음과 같이 확인하였다.
스프라그-돌리계 (Sprague-Dawley) 흰쥐의 간에 N1-S1 간암세포 2 ×106개를 주사하고 10 일 동안 키워서 간암을 유발하였다. 실시예 4에서 제조한 디아민디티올-방사성레늄의 리피오돌 용액 40 ㎕를 간동맥으로 주사하고 5 분과 1 시간 후 간을 적출하였다. 간암 부위와 정상 간 부위의 방사능을 감마신틸레이션 카운터로 측정하여 그 비율을 구하였다. 투여 후 1시간 및 24시간 경과시 채취한 간은 냉동한 다음 박편을 만들어 오토라디오그라피를 실시하였다.
그 결과는 표 1 및 도 3에 나타내었다. 간암 부위에 정상부위보다 더 많은 방사능이 축적됨을 확인할 수 있었다.
투여후 경과시간 | 5 분 | 1 시간 |
방사능의 비율(간암/정상간) | 7.9 ± 4.9 | 7.3 ± 5.8 |
* 각 값은 평균 ± 표준편차를 나타냄.
본 발명에 따르는 간암치료용 조성물중 활성물질인 디아민디티올-방사성레늄착체는 제조가 용이하고, 매질 리피오돌 중에서 안정하며, 본 발명의 조성물 형태로 간동맥을 통하여 간암에 주사하였을 때 높은 간암 조직에의 축적율을 나타내므로 본 발명에 따르는 간암치료용 조성물을 간암치료에 적용하였을때 부작용 없이 효과적인 간암 치료효과를 얻을 수 있다.
Claims (6)
- 하기 화학식 1로 표시되는 디아민디티올과 방사성레늄의 착체, 그리고 리피오돌을 포함하는 간암치료용 조성물.1(상기 식에서, R1내지 R12는 각각 독립적으로 수소 또는, 탄소수 1 내지 5의 저급알킬기이다.)
- 디아민디티올, 환원제 및 보조제를 방사성레늄에 반응시켜 방사성레늄 착체를 형성시키고; 이를 리피오돌에 용해시키는 단계를 포함하는, 제 1항에 따르는 간암치료용 조성물의 제조방법.
- 동결건조한 디아민디티올, 환원제 및 보조제를 함유하는 첫번째 용기; 그리고 리피오돌을 함유하는 두번째 용기를 포함하는, 제 1항에 따르는 간암치료용 조성물의 제조용 킷트.
- 제 2항 및 3항에 있어서, 환원제 및 보조제가 각각 염화주석 및 타르타르산인 간암치료용 조성물의 제조용 킷트.
- 동결건조한 디아민디티올, 환원제 및 보조제를 함유하는 첫번째 용기를 포함하는, 제 1항에 따르는 간암치료용 조성물 중 디아민디티올과 방사성레늄의 착체의 제조용 킷트.
- 제 5항에 있어서, 환원제 및 보조제가 각각 염화주석 및 타르타르산인 디아민디티올과 방사성레늄의 착체의 제조용 킷트.
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KR1019990054469A KR20010053908A (ko) | 1999-12-02 | 1999-12-02 | 디아민디티올-방사성레늄 착체 및 리피오돌을 포함하는간암치료용 조성물, 그 제조 방법 및 그 제조용 킷트 |
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