KR20010053076A - 인간 ｃｄ23의 생산 및 ｔｎｆ 방출에 대한 억제제로서의히드록스암산 유도체 - Google Patents

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피터 헨리 밀너
제이슈리 미스트리
죤 제라드 와드
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피터 기딩스
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Abstract

화학식 (I)의 화합물(식에서, R은 알킬, 아릴, 알케닐 및 알키닐로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환된 메틸이고; n은 0 또는 1이고; R1은 아릴메틸 또는 헤테로시클릴메틸이고; R2는 알킬, 알케닐, 시클로알킬 또는 시클로알케닐이며; R3는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아릴임)은 s-CD23에 의해 매개되는 질병의 치료에 유용하다.

Description

인간 ＣＤ23의 생산 및 ＴＮＦ 방출에 대한 억제제로서의 히드록스암산 유도체 {Hydroxamic Acid Derivatives as Inhibitors of the Production of Human CD23 and of the TNF Release}
본 발명은 가용성 인간 CD23 형성에 대한 신규 억제제, 및 자가면역 질환 및 알러지와 같은 가용성 CD23(s-CD23)의 과도 생산과 관련된 증상의 치료에 있어서의 그들의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 종양 괴사 인자(TNF) 방출 억제제이기도 하다.
CD23 (친화성이 낮은 IgE 수용체 FceRII, Blast 2)은 B 및 T 림프구, 마크로파지, 천연 살 세포(killer cell), 랑게르한스 세포, 단핵세포 및 혈소판을 포함하여 다양한 성숙 세포의 표면 상에 발현되는 45kDa 타입 II 내재성 단백질이다 (델레스페스(Delespesse) 등의 문헌[Adv Immunol, 49 (1991) 149-191] 참조). 호에오신에도 CD23과 유사한 분자가 있다 (그란젯(Grangette) 등의 문헌[J Immunol, 143 (1989) 3580-3588] 참조). CD23은 면역 응답의 조절에 연관되어 왔다 (델레스페스(Delespesse) 등의 문헌[Immunol Rev, 125(1992) 77-97] 참조). 인간 CD23은 두 개의 상이하게 조절되는 이형체, a 및 b로서 존재하며, 이들은 세포내 N-말단에서의 아미노산에 있어서만 상이하다 (Yokota 등, [Cell, 55 (1988) 611-618]). 인간의 경우 구조 이성체 a는 B-림프구에서만 발견되는 반면, IL4에 의해 유도가능한 타입 b는 CD23을 발현시킬 수 있는 모든 세포 상에서 발견된다.
온전한, 세포 결합 CD23 (i-CD23)은 세포 표면으로부터 분열을 겪어 수 개의 잘 정의된 가용성 단편들(s-CD23)을 형성하는 것으로 알려져 있으며, 이는 기작이 여전히 잘 이해되지 않는 단백질분해현상의 복잡한 서열의 결과로서 생성된다 (Bourget 등, [J Biol Chem, 269 (1994) 6927-6930]). 비록 아직 증명되지는 않았지만, 모두가 i-CD23에 공통인 C-말단 렉틴 도메인을 보유하는 이들 단백질분해현상의 주요 가용성 단편들(Mr 37, 33, 29 및 25 kDa)은 37 kDa 단편의 초기 형성을 통해 차례대로 발생하는 것으로 가정된다 (Letellier 등, [J Exp Med, 172 (1990) 693-700]). 대체적인 세포내 분열 경로는 i-CD23과 C-말단 도메인에서 차이가 나는 안정한 16 kDa 부분으로 유도한다 (Grenier-Brosette 등, [Eur J Immunol, 22 (1992) 1573-1577]).
몇 가지 활성이 인간의 막결합 i-CD23에 기인하는 것으로 알려져 있으며, 이 모두는 IgE 조절에 있어 역할을 하는 것으로 나타났다. 특정 활성으로는, a) 항원 증정, b) IgE 매개에 의한 호에오신 세포독성, c) 림프절 및 비장(spleen)의 종자 중심으로의 B 세포의 귀소 및 d) IgE 합성의 하향조절을 포함한다 (델레스프레스 등의 문헌 [Adv Immunol, 49 (1991), 149-191] 참조). 3개의 고분자량의 가용성 CD23 단편들(Mr 37, 33 및 29 kDa)은 IgE 생산에서 주요 역할을 하는 것으로 보이는 다기능성 사이토카인 특성을 가진다. 따라서, s-CD23의 과도한 형성은 외재성 천식, 비염, 알레르기성 결막염, 습진, 아토피성 피부염 및 아나팔락시스와 같은 알러지 질환의 징표인 IgE의 과생산과 관련되어 왔다 (서튼(Sutton) 및 굴드(Gould)의 문헌 [Nature, 366, (1993) 421-428] 참조). s-CD23에 기인한다고 생각되는 기타 생물학적 활성은 B 세포 성장의 자극 및 단핵세포로부터의 매개체 방출의 유도를 포함한다. 따라서, 고양된 수준의 s-CD23이 B-만성 림프구 백혈병 환자의 혈청(Sarfati 등, [Blood, 71 (1988) 94-98]) 및 류마티스성 관절염 환자의 윤활액에서 발견되었다 (Chomarat 등, [Arthritis and Rheumatism, 36 (1993) 234-242]). 염증에 CD23의 역할이 있다는 것이 몇 가지 원에 의해 제시된다. 먼저, sCD23은, 활성화될 때 염증의 세포-매개 현상에 연관되는 세포외 수용체에 결합하는 것으로 보고되어 왔다. 따라서, sCD23는 단핵세포 TNF, IL-1 및 IL-6 방출을 직접 활성화시키는 것으로 보고된다 (Armant 등, [vol 180, J. Exp. Med., 1005-1011 (1994)]). CD23은 NO2-, 과산화수소 및 사이토킨 (IL-1, IL-6 및 TNF) 방출을 일으키는 단핵세포/마크로파지 상의 B2-인테그린 부착 분자, CD11b 및 CD11c와 상호작용하는 것으로 보고되었다 (S. Lecoanet-Henchoz 등, [Immunity, vol 3; 119-125 (1995)]). 마지막으로, IL-4 또는 IFN은 인간 단핵세포에 의한 CD23의 발현 및 sCD23으로서의 방출을 야기한다. 막결합 CD23 수용체와 IgE/항-IgE 면역 복합체 또는 항 CD23 mAb의 결찰은 cAMP 및 IL-6 생산 및 트롬복산 B2 형성을 활성화시키며, 이는 염증에 있어서의 CD23의 수용체-매개 역할을 입증한다.
CD23의 이러한 다양한 특성들 때문에, s-CD23의 형성을 억제하는 화합물은 a) B 세포 표면상의 i-CD23의 수준을 유지시킴으로써 IgE 합성의 음성 피드백 억제를 고양시키고, b) s-CD23의 더욱 고분자량의 가용성 단편들(분자량 37, 33 및 29 kDa)의 면역 촉진성 사이토킨 활성을 억제하는, 두배 작용을 가져야 한다. 또한, CD23 분열의 억제는 sCD23에 의해 유도되는 단핵세포 활성화 및 매개체 형성을 완화시킴으로써 염증성 반응을 감소시켜야 한다.
TNFα는, 성숙 형태를 생성하기 위해 불활성 전구체에서의 76-아미노산 신호 서열의 특정 분열에 의해, 자극된 세포로부터 방출되는 후-염증성 사이토킨이다. TNFα의 분열은 금속프로테아제에 의해 수행되는 것으로 보고되었다 (Gearing, A.J.H. 등, [Nature 370 (1994) 555-557]; McGeehan, G.M. 등, [Nature 370 (1994) 558-561]; Mohler, K.M. 등, [Nature 370 (1994) 218-220]). TNF 처리 효소에 의한 TNFα의 분열을 억제하는 것으로 보고된 화합물은 특히 히드록스암산류의, 매트릭스 금속프로테아제 억제제로서 광범위하게 기술될 수 있다.
TNFα는 박테리아, 엔도톡신, 다양한 바이러스 및 기생충에 반응하여 다양한 세포 유형에서 유도되며, 따라서 TNFα에 기인하는 것으로 생각되는 한 가지 생리학적 기능은 박테리아, 기생충 등의 급성 감염에 대한 염증성 반응에 기여하는 것이다 (Dinarello, C.A. [Immunol. 4 (1992) 133-145]). TNFα의 과생산은 류마티스성 관절염, 패혈성 쇽, 크론 병 및 악액질과 같은 질병 상태에 관련시켜 왔다 (Dinarello, 1992). TNFα의 성숙한 활성 형태로의 처리의 억제는 따라서 이들 염증성 질환의 치료에 유익할 것이다. TNFα는, 비록 자가면역 질환에 있어서 개시 인자는 아닐지라도 이들 병에서의 조직 파괴에도 기여할 수 있다. 류마티스성 관절염에서의 TNFα의 중요성을 확인하며, TNFα 항체는 류마티스성 관절염 모델에서 단기 연구에 있어 질병의 심각도를 감소시키는 것으로 나타났다 (엘리옷, 엠.제이.(Elliott, M.J.) 등의 1993년 문헌 [Arthrit, Rheum. 12, 1681-1690]; 및 엘리옷(Elliott) 등의 1994년 문헌 [Lancet 344, 1125-1127] 참조).
국제 특허 출원 제WO 96/02240호 (Smlthkline Beecham plc)는 매트릭스 금속프로테아제(예. 콜라게나제, 스트로멜리신 및 젤라티나제)의 작용을 억제하는 화합물들이 포유류 세포 배양 시스템에 형질감염된 인간 가용성 CD23의 방출에 대한 유효한 억제제임을 개시한다.
영국 특허출원 제9601041.8호 (Smlthkline Beecham plc)는 화학식 (I)의 특정 화합물들이 포유류 세포 배양 시스템 내로 형질감염된 인간 가용성 CD23의 방출에 대한 유효한 억제제임을 개시한다:
본 발명에 따라, 상기 화학식 (I)의 화합물이 제공되며, 상기 식에서
n은 0 또는 1이고,
R은 알킬, 아릴, 알케닐 및 알키닐로부터 선택되는 1 내지 3개의 기에 의해 치환되는 메틸이고,
R1은 아릴메틸 또는 헤테로시클릴메틸이고,
R2는 알킬, 알케닐, 아릴, 시클로알킬 또는 시클로알케닐이며,
R3는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아릴이다.
여기 언급된 알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 최대 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 및 분지쇄기를 포함하며, 아릴, 헤테로시클릴, (C1-6)알킬티오, (C1-6)알콕시, 아릴(C1-6)알콕시, 아릴(C1-6)알킬티오, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-6)알킬아미노, 시클로알킬, 시클로알케닐, 카르복시 및 그 에스테르, 히드록시 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된다.
여기 언급된 시클로알킬 및 시클로알케닐기는 3 내지 8개 사이의 환 탄소 원자를 가지는 기를 포함하고 상기 알킬, 알케닐 및 알키닐기에 관해 언급된 바와 같이 임의로 치환된다.
본 명세서에 사용될 때, "아릴"이라는 용어는 각각의 환 중에 4 내지 7개, 바람직하게는 5 또는 6개의 환 원자를 적합하게 함유하는 단일 및 융합 환을 의미하며, 이 때 각각의 환은 예를 들어 최대 3개의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 융합 환 시스템은 지방족 환을 포함할 수 있으며 단지 하나의 방향족 환만을 포함할 필요가 있다.
적합한 아릴기로는 페닐, 및 1-나프틸 또는 2-나프틸과 같은 나프틸을 포함한다.
페닐 및 나프틸을 포함하는 적합한 임의의 아릴기는 최대 5개, 바람직하게는 최대 3개의 치환체에 의해 임의적으로 치환될 수 있다. 적합한 치환체로는 할로겐, (C1-6)알킬, 아릴, 아릴(C1-6)알킬, (C1-6)알콕시, (C1-6)알콕시(C1-6)알킬, 할로(C1-6)알킬, 아릴(C1-6)알콕시, 히드록시, 니트로, 시아노, 아지도, 아미노, 모노- 및 디-N-(C1-6)알킬아미노, 아실아미노, 아릴카르보닐아미노, 아실옥시, 카르복시, 카르복시염, 카르복시 에스테르, 카바모일, 모노- 및 디-N-(C1-6)알킬카바모일, (C1-6)알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 우레이도, 구아니디노, 술포닐아미노, 아미노술포닐, (C1-6)알킬티오, (C1-6)알킬술피닐, (C1-6)알킬술포닐, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴(C1-6)알킬을 포함한다. 또한, 두 개의 인접 환 탄소 원자가 (C3-5)알킬렌 사슬에 의해 연결되어 카르보시클릭 환을 형성할 수 있다.
본 명세서에 사용될 때, "헤테로시클릴" 및 "헤테로시클릭"이라는 용어는, 달리 정의되지 않는 한, 각 환 내에 최대 4개의 헤테로원자를 적합하게 함유하는 방향족 및 비방향족, 단일 및 융합, 환을 적합하게 포함하며, 상기 헤테로 원자 각각은 산소, 질소 및 황으로부터 선택되며, 환은 예를 들어 최대 3개의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 각각의 헤테로시클릭 환은 4 내지 7개, 바람직하게는 5 또는 6개의 환 원자를 적합하게 가진다. 융합 헤테로시클릭 환 시스템은 카르보시클릭 환을 포함할 수 있으며 단 하나의 헤테로시클릭 환만을 포함할 필요가 있다.
바람직하게는 헤테로시클릭기에 대한 치환체는 할로겐, (C1-6)알킬, 아릴(C1-6)알킬, (C1-6)알콕시, (C1-6)알콕시(C1-6)알킬, 할로(C1-6)알킬, 히드록시, 아미노, 모노- 및 디-N-(C1-6)알킬-아미노, 아실아미노, 카르복시 염, 카르복시 에스테르, 카바모일, 모노- 및 디-N-(C1-6)알킬카르보닐, 아릴옥시카르보닐, (C1-6)알콕시카르보닐(C1-6)알킬, 아릴, 옥시 기, 우레이도, 구아니디노, 술포닐아미노, 아미노술포닐, (C1-6)알킬티오, (C1-6)알킬술피닐, (C1-6)알킬술포닐, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴(C1-6)알킬로부터 선택된다.
본 발명의 특정 면에서, R은 알릴, 프로필, 에틸 또는 이소프로필이고(이거나), R1은 1- 또는 2-나프틸메틸; 및(또는) R2는 t-부틸; 및(또는) R3는 수소 또는 메틸이다. 본 발명의 또다른 면에서, R 내지 R3각각은 하기 실시예에서 지정되는 것들로 구성된 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, 본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 하기 실시예에 기재된 화합물들로 구성된 군으로부터 선택된다.
또다른 면에 따라, 본 발명은 알러지, 염증성 질환 및 자가면역 질환 등 s-CD23의 과생성과 관련된 질병의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다.
또다른 면에서 본 발명은, 필요로 하는 인간 또는 비인간 포유류에 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 알러지, 염증성 질환 및 자가면역 질환 등 s-CD23의 과생성과 관련된 질병의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물 및 임의적으로 제약학상 허용되는 담체를 포함하는, 알러지, 염증성 질환 및 자가면역 질환 등 s-CD23의 과생성이 관련된 질병의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물을 제공한다.
또다른 면에 따라 본 발명은 염증, 열, 심혈관 효과, 출혈, 응고 및 급성 상 반응(acute phase response), 악액질 및 식욕부진, 급성 감염, 쇽 상태, 이식편 대 숙주 반응 및 자가면역 질환을 포함하여(단, 이로 제한되는 것은 아님) TNF에 의해 매개되는 증상의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다.
추가적인 면에서 본 발명은 필요로 하는 인간 또는 비인간 포유류에게 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, TNF에 의해 매개되는 증상의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물 및 임의적으로 제약학상 허용되는 담체를 포함하는, TNF에 의해 매개되는 증상의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물을 제공한다.
특정 염증성 질환으로는 알츠하이머 병, 다발성 경화증 및 다경색 치매와 같은 CNS 질환, 및 염증 매개 졸중의 속발증 및 뇌종양을 포함한다.
화학식 (I)의 화합물의 제약학상 허용되는 염, 용매화물 및 기타 제약학상 허용되는 유도체들 또한 본 발명에 포함된다는 것을 이해해야 한다.
화학식 (I)의 화합물의 염은 예를 들어 염화수소산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, p-톨루엔술포네이트, 포스페이트, 술페이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 프로피오네이트, 시트레이트, 말리에이트, 푸마레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 락테이트, 옥살레이트, 타르타레이트 및 벤조에이트와 같은, 무기산 또는 유기산으로부터 유도된 산부가염을 포함한다.
염은 염기와도 형성할 수 있다. 그러한 염으로는 예를 들어 나트륨 또는 칼륨 염과 같은 알칼리 금속염, 및 모르폴린, 피페리딘, 디메틸아민 또는 디에틸아민 염과 같은 유기 아민 염 등, 무기 또는 유기 염기로부터 유도된 염을 포함한다.
본 발명의 화합물이 CD23 처리 및 TNF 방출에 대한 강력하고 선택적인 억제제인 반면, 선행기술 상의 상기 화합물들과 비교하여 감소된 콜라게나제 억제 활성을 나타낸다는 놀라운 사실을 발견하였다. 본 발명의 화합물은 또한 경구 경로를 통한 유리한 생체내 흡수 특성을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 예를 들어 특허문헌 WO97/02239(BBL)에 개시된 방법과 유사한 임의의 적합한 통상적인 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
따라서, 본 발명의 추가적인 면은 하기 방법을 포함하는, 상기 정의한 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
(a) 화학식 (II)의 화합물을 탈보호화하거나
(상기 식에서, n 및 R 내지 R3는 상기 정의한 바와 같고, X는 벤질 또는 트리메틸실릴과 같은 보호기임); 또는
(b) 화학식 (III)의 화합물을 히드록실아민 또는 그 염과 반응시키거나
(상기 식에서 n 및 R 내지 R3는 상기 정의한 바와 같고, 임의의 히드록시기는 임의적으로 보호됨); 또는
(c) 화학식 (I)의 화합물을 상기 정의한 화학식 (I)의 다른 화합물로 전환시킨다.
화학식 (II) 및 (III)의 화합물들은 신규하고 본 발명의 또다른 면을 구성한다.
화학식 (II)의 화합물은, 화학식 (III)의 화합물과 보호화된 히드록실아민의 반응에 의해 제조할 수 있다. 하나 이상의 보호화된 히드록시기를 가진 화학식 (III)의 화합물은 가수분해에 의해 화학식 (III)의 해당 비보호화 화합물로 전환될 수 있다.
히드록스암산에 대한 적합한 보호화기는 당분야에 주지되어 있으며, 벤질, 트리메틸실릴, t-부틸 및 t-부틸디메틸실릴을 포함한다.
카르복실산에 대한 적합한 보호화기는 당분야에 주지되어 있으며, t-부틸, 벤질 및 메틸을 포함한다.
화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IV) 또는 (IVa)의 화합물을 화학식 (V)의 화합물 또는 활성화된 그 유도체와 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 식에서, n, R1, R2및 R3는 상기 정의한 바와 같고, Y는 카르복실에 대한 보호화기이다. 만약 (IVa)를 사용한다면, 히드록실기를 후속적으로 알킬화 또는 아실화하는 것이 필요할 수 있다.
화학식 (IV)의 화합물은 Y가 수소인 해당 화합물을 보호화함으로써 제조할 수 있으며, 상기 해당 화합물은 하기 방법에 의해 제조할 수 있다.
(a) 화학식 (VI)의 화합물을 알킬화제와 반응시키고
(상기 식에서, R1은 상기 정의한 바와 같고, Z은 카르복실에 대한 보호화기임);
(b)보호화기를 제거한다.
Z가 수소인 화학식 (VI)의 화합물은, 리튬 디이소프로필아미드와 같은 강염기의 존재 하에 2-히드록시 숙신산의 디에스테르(예. 디메틸 또는 디에틸 에스테르)를 화학식 R1X'의 화합물(식에서, X'는 브롬 또는 요오드와 같은 이탈기임)과 반응시킨 후 생성된 화합물을 가수분해하여 에스테르기를 제거함으로써 제조할 수 있다.
입체이성질체를 포함하는 본 발명의 화합물의 이성질체는 이성질체들의 혼합물 또는 개개 이성질체로서 제조할 수 있다. 개개 이성질체는 임의의 적합한 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들어 개개의 입체이성질체는 키랄성 기질로부터 출발하여 입체특이적 화학 합성에 의해 또는 공지 방법을 사용하는 부분입체이성질체의 혼합물의 분리에 의해 제조할 수 있다. 바람직한 면에서, 본 발명은 화학식 (1A)의 화합물을 제공한다.
화합물을 실질적으로 순수한 형태로 단리하는 것이 바람직하다.
본 명세서에서 기술하듯이, 가용성 인간 CD23 형성에 대한 억제제는 유용한 의학적 특성을 갖는다. 바람직하게는 활성 화합물을 제약학상 허용되는 조성물로서 투여한다.
조성물은 경구 투여를 위해 바람직하게 적용된다. 그러나, 기타의 투여 방식, 예를 들어 기도 질환 치료를 위한 흡입용 분무, 에어로졸 또는 기타 통상적인 방법; 또는 심장 마비 환자를 위한 비경구 투여도 가능하다. 기타 대체적인 투여 방식으로는 설하 또는 경피 투여가 포함된다.
조성물은 정제, 캡슐제, 산제, 과립제, 로젠지제, 좌제, 재조합 산제, 또는 경구용 또는 멸균 비경구용 용액 또는 현탁액과 같은 액체 제제의 형태일 수 있다.
지속적인 투여를 위해, 본 발명의 조성물은 단위 제형인 것이 바람직하다.
경구 투여를 위한 단위 용량 제형은 정제 또는 캡슐제일 수 있으며, 결합제(예. 시럽, 아카시아, 젤라틴, 소르비톨, 트라가칸트 또는 폴리비닐피롤리돈), 충진제(예. 락토스, 설탕, 옥수수 전분, 칼슘 포스페이트, 소르비톨 또는 글리신), 정제화 윤활제(예. 마그네슘 스테아레이트), 붕괴제(예. 녹말, 폴리비닐피롤리돈, 소듐 녹말 글리콜레이트 또는 미세정질 셀룰로스) 또는 제약학상 허용되는 습윤제(예. 소듐 라우릴 술페이트)와 같은 통상적인 부형제를 함유할 수 있다.
고체 경구용 조성물은 배합, 충진 또는 정제화 등의 통상적인 방법에 의해 제조할 수 있다. 반복되는 배합 작업을 사용하여 다량의 충진제를 사용하는 조성물 전체에 유효 성분을 분포시킬 수 있다. 그러한 작업은 물론 당업계에 통상적이다. 정제는 통상적인 제약학 관습상 주지된 방법에 따라 피복될 수 있으며, 특히 장용성 제피로 피복할 수 있다.
경구용 액체 제제는 예를 들어 유화제, 시럽제 또는 엘릭시르제의 형태일 수 있으며, 또는 사용 전에 물 또는 기타 적합한 비히클과 재구성하기 위한 건조 생성물로서 주어질 수도 있다. 그러한 액체 제제는 현탁제(예. 소르비톨, 시럽, 메틸 셀룰로스, 젤라틴, 히드록시에틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 알루미늄 스테아레이트 겔, 수소화 식용 지방), 유화제(예. 레시틴, 소르비탄 모노올리에이트 또는 아카시아), 비수성 비히클(식용유 포함 가능; 예. 아몬드유, 분별된 코코넛유, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 에틸 알코올의 에스테르와 같은 오일성 에스테르), 보존제(예. 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산) 및 요망되는 경우 통상적인 향미제 또는 착색제와 같은 통상적인 첨가제를 함유할 수 있다.
비경구 투여의 경우, 상기 화합물 및 멸균 비히클을 이용하여 유체 단위 용량 형태가 제조되며, 사용 농도에 따라, 비히클 내에 현탁되거나 또는 용해될 수 있다. 용액 제조에 있어, 화합물은 주사용으로 물에 용해될 수 있으며 적합한 바이알 또는 앰플에 채워져 밀봉되기 전에 여과 멸균된다. 유리하게는, 국소 마취제, 보존제 및 완충제와 같은 보조제를 비히클 중에 용해시킬 수 있다. 안정성을 높이기 위해, 조성물을 바이알에 채운 후 동결시키고 물을 진공 하에 제거할 수 있다. 비경구 현탁액도 실질적으로 동일한 방법으로 제조되나, 다만 화합물이 용해되는 대신에 비히클 중에 현탁되고 멸균은 여과에 의해 수행될 수 없다. 화합물은 멸균 비히클 중에 현탁되기 전에 에틸렌옥시드에 노출됨으로써 멸균될 수 있다. 유리하게는, 계면활성제 또는 습윤제를 조성물 중에 포함시켜 화합물의 균일한 분포를 촉진시킨다.
본 발명의 조성물은 또한, 단독으로 또는 락토스와 같은 불활성 담체와 조합하여, 네뷸라이져용 후제(snuff), 에어로졸 또는 용액으로서 또는 취입용 미세분말로서 기도로 투여하기 위해 적합하게 주어질 수 있다. 그러한 경우에 유효 화합물의 입자는 적합하게는 50 미크론 미만, 바람직하게는 10 미크론 미만의 직경, 예를 들어 1-50 미크론, 1-10 미크론 또는 1-5 미크론 범위의 직경을 가진다. 적합한 경우, 소량의 기타 항천식제 및 기관지확장제, 예를 들어 이소프레날린, 이소에타린, 살부타몰, 페닐에프린 및 에페드린과 같은 교감신경흥분작용 아민; 테오필린 및 아미노필린과 같은 잔틴 유도체; 및 프레드니솔론과 같은 코티코스테로이드; 및 ACTH와 같은 부신(adrenal) 흥분제를 포함시킬 수 있다.
조성물은 투여 방법에 따라 0.1 내지 99 중량%, 바람직하게는 10 내지 60 중량%의 유효 물질을 함유할 수 있다. 흡입 투여를 위한 바람직한 범위는 10-99%, 특히 60-99%, 예를 들어 90, 95 또는 99%이다.
미세 분말 제제는 에어로졸로서 계량 용량으로 또는 적합한 호흡-활성화 기구에 의해 적합하게 투여될 수 있다.
적합한 계량 용량 에어로졸 제제는 통상적인 추진제, 에탄올 등의 공동용매(cosolvent), 올레일 알코올 등의 계면활성제, 올레일 알코올 등의 윤활제, 칼슘 술페이트 등의 건조제 및 염화나트륨 등의 밀도 조절제를 포함한다.
네뷸라이져용의 적합한 용액은 등장 멸균 용액으로서, 예를 들어 pH 4-7 사이에서 임의로 완충되고, 최대 20 mg/ml, 더욱 일반적으로는 0.1 내지 10 mg/ml의 화합물을 함유하며, 표준 분무화 장치와 함께 사용된다.
유효량은, 본 발명의 화합물의 상대적인 효능, 치료되는 질병의 심각도 및 환자의 체중에 의존할 것이다. 적합하게는, 본 발명의 조성물의 단위 용량 형태는 0.1 내지 1000 mg의 본 발명의 화합물(흡입을 통해 0.001 내지 10 mg), 더욱 통상적으로는 1 내지 500 mg, 예를 들어 1 내지 25 또는 5 내지 500 mg의 본 발명의 화합물을 함유할 수 있다. 그러한 조성물은 하루에 1 내지 6회, 더욱 통상적으로는 2 내지 4회, 일일 용량이 체중 70 kg의 인간 성인의 경우 1 mg 내지 1 g이 되도록, 더욱 특히는 5 내지 500 mg이 되도록 투여될 수 있다. 이는 약 1.4 x 10-2mg/kg/일 내지 14 mg/kg/일의 범위, 더욱 특히는 약 7 x 10-2mg/kg/일 내지 7 mg/kg/일의 범위이다.
하기 실시태양은 본 발명을 묘사하나 어떠한 방식으로도 제한하지는 않는다.
생물학적 시험 방법
과정 1: 시험 화합물의 가용성 CD23의 방출 억제 능력을 하기 과정을 사용하여 조사하였다.
RPMI 8866 세포막 CD23 분열 활성 검정분석:
수성 추출 방법을 사용하여, 높은 수준의 CD23을 발현시키는 인간 엡스테인-바아 바이러스 형질전환 B-세포주(Sarfati 등의 문헌 [Immunology 60 (1987) 539-547] 참조)인 RPMI 8866 세포로부터의 원형질막을 정제한다. 균질화 완충액(20 mM HEPES, pH 7.4, 150 mM NaCl, 1.5 mM MgCl2, 1 mM DTT) 중에 재현탁된 세포를 파르 밤(Parr bomb) 중에서 N2캐비테이션에 의해 파괴시키고 다른 막과 혼합된 원형질막 분획을 10,000 Xg로 원심분리하여 회수한다. 습한 세포 1-3 g당 2 ml를 사용하여 가벼운 펠릿을 0.2 M 인산칼륨, pH 7.2 중에 재현탁하고 핵 펠릿을 폐기한다. 10-15 mg 막 단백질 당 총 16 g 중에 0.25 M 수크로스에서 덱스트란 500 (6.4% w/w) 및 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 5000 (6.4% w/w)(ref) 사이에 분배함으로써 막을 추가로 분별한다 (Morre 및 Morre, [BioTechniques 7, 946-957 (1989)]). 1000 Xg에서 짧게 원심분리하여 상을 분리하고 PEG층(윗층)을 모아 20 mM 인산칼륨 완충액 pH7.4로 3-5배 희석하고 100,000 Xg에서 원심분리하여 그 층 중의 막을 회수한다. 펠릿을 인산염 완충 염수 중에 재현탁하며 펠릿은 기타 세포막(예. 라이소좀, 골지) 외에 3-4배 풍부해진 원형질막으로 구성된다. 막을 분액하여 -80℃에서 저장한다. 6.6% 덱스트란/PEG에서의 분별에 의해 10배 풍부해진 원형질막을 얻는다.
분별된 막을 37℃에서 최대 4 시간 동안 배양하여 CD23의 단편을 생산하며, P 30994로부터 5 μM의 제제 1로 검정분석을 급냉시킨 후 0.2 미크론 듀라포어 필터 플레이트(Millipore)로 여과함으로써 생산된 CD23 단편을 막으로부터 분리한다. "더 바인딩 사이트"(Birmlngham, 영국)로부터의 EIA 키트를 사용하거나, 또는 MHM6 항-CD23 mAb를 사용하는 유사한 방법(Rowe 등, [Int. J. Cancer, 29, 373-382(1982)]), 또는 샌드위치 EIA 중의 포획 항체로서의 또다른 항-CD23 mAb를 사용하는 유사한 방법으로, 막으로부터 방출된 sCD23을 측정한다. 총 부피 50 μM 인산염 완충 염수 중의 0.5 ㎍ 막 단백질에 의해 만들어진 가용성 CD23의 양은 다양한 농도의 억제제의 존재 하에 만들어진 양에 필적한다. 억제제는 물 또는 디메틸술폭시드(DMSO) 용액 중에서 제조되고 최종 DMSO 농도는 2% 이하이다. IC50은, 커브 피팅에 의해, 억제제 없이 배양된 대조군 사이의 sCD23의 차이에 대해 sCD23 생산의 50% 억제가 관찰되는 농도로서 결정한다.
과정 2: 시험 화합물의 콜라게나제 억제 능력을 하기 과정을 이용하여 조사하였다.
콜라게나제 억제 검정분석:
콜라게나제의 억제제로서 작용하는 화합물의 능력을, 본 명세서에 참고로서 인용된 코스톤(Cawston) 및 바렛(Barrett)의 문헌[Anal. Biochem. 99, 340-345, 1979]의 방법에 의해 결정하였으며, 이로써 시험되는 1mM의 억제제 용액 또는 그 희석물을 콜라겐, 및 이. 콜라이로부터 클로닝, 발현 및 정제된 활액 섬유아세포로부터의 인간 재조합 콜라게나제와 함께 37℃에서 18시간 동안 배양하였다 (150 mM Tris로 완충, pH 7.6, 15 mM 염화칼슘, 0.05% Brij 35, 200 mM 염화나트륨 및 0.02% 소듐 아지드 함유). 콜라겐을 아세틸화하였으며3H 타입 1 소 폴라겐을 커스톤(Cawston) 및 머피(Murphy)의 문헌[Methods in Enzymology 80, 711, 1981]의 방법에 의해 제조하였다. 샘플을 원심분리하여 분해되지 않은 콜라겐을 침전시키고 방사활성인 상청액 분액을 제거하여 섬광계수기에서 검정분석하여 가수분해를 측정하였다. 1mM 억제제 또는 그 희석물의 존재 하의 콜라게나제 활성을, 억제제가 없는 대조군의 활성과 비교하여 콜라게나제의 50% 유효 농도(IC50)로서 결과를 보고하였다.
과정 3: 시험 화합물의 TNF 방출 억제 능력을 하기 과정을 사용하여 조사하였다.
리포폴리사카라이드(LPS) 엔도톡신에 의해 자극된 인간 단핵세포로부터의 TNFα 방출 억제 검정분석
10% 태아 송아지 혈청으로 보충된 RPMI 1640 배지에서 배양된 인간 단핵세포를 1000Xg에서 5분간 원심분리한 후 배지에서 2X106세포/ml로 재현탁하였다. 세포 현탁액을 24웰 플레이트에 하나의 웰 당 1ml씩 분액하였다. 시험할 화합물을 순수한 디메틸술폭시드(DMSO) 중에 녹이고 최종 농도 0.1%의 DMSO로 배지에 첨가하였다. 화합물을 3중(triplicate) 웰에서 세포에 첨가하였다. TNFα 방출은 LPS를 최종 농도를 200 ng/ml로 하여 세포에 첨가함으로써 자극된다. 적합한 대조군 배지를 역시 3중으로 하여 구성한다. 플레이트를 5% CO2, 37℃에서 18-20시간 동안 배양한 후 1000Xg로 5분간 원심분리한다. 인간 TNFα에 대한 특이적 ELISA(SmithKline Beecham)를 사용하여 무세포 배양 상청액 중의 TNF 수준을 측정하였다.
N-[4-t-부톡시-3S-(히드록시)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신아미드의 제조
a) 3S-t-부톡시카르보닐-2R-(2-나프틸메틸)프로피올락톤
THF(160 ml) 중의 t-부틸-(3R)-카르복시-4-(2-나프틸)부티레이트(10 g, 31.9 밀리몰)를 아르곤 하에서 -70℃에서 교반하고 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(THF 중 1M 용액 63.7 ml, 63.7 밀리몰)을 적가하였다. 혼합물을 -60℃ 및 -70℃ 사이에서 1시간 동안 교반한 후 -80℃로 냉각시키고 THF(20 ml) 중의 N-요오도숙신이미드(7.17 g, 31.9 밀리몰)를 캐뉼러를 통해 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 약 -30℃로 승온시킨 후 포화 염화암모늄 용액으로 급냉시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가하고 2-상 혼합물을 1.5시간 동안 실온에서 급속히 교반하였다. 층을 분리하고 수층을 에틸 아세테이트(2x)로 추출하고 혼합된 유기층을 5% 소듐 티오술페이트 용액 및 염수로 세척한 후 건조(Na2SO4) 및 증발시켰다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피(헥산 중의 10% 에틸 아세테이트로 용출)하고 회수된 생성물을 헥산으로 분쇄하여 5.70 g의 백색 고체를 수득하였다 (63%).
b) N-[4-t-부톡시-3S-(히드록시)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신아미드
3S-t-부톡시카르보닐-2R-(2-나프틸메틸)프로피올락톤(5.0 g, 16.0 밀리몰) 및 (S)-t-류신아미드(2.47 g, 19.2 밀리몰)를 THF(30 ml) 중에서 48시간 동안 실온에서 함께 교반하였다. THF를 증발시키고 에틸 아세테이트를 첨가하고 용액을 2N HCl, 물 및 염수로 세척한 후 건조(MgSO4) 및 증발시켰다. 생성된 고체를 헥산으로 분쇄하고 건조시켜 6.373 g의 생성물을 얻었다 (90%).
N-4-t-부톡시-3S-(히드록시)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐-S-tert-류신 메틸아미드의 제조
상기 b)에서와 같이 tert-류신 메틸아미드로 3S-t-부톡시카르보닐-2R-(2-나프틸메틸)프로피올락톤을 개환함으로써 백색 고체로서의 생성물을 수득하였다.
N-[4-t-부톡시-3S-(히드록시)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신 에틸아미드의 제조
상기 b)에서와 같이 tert-류신 에틸아미드로 3S-t-부톡시카르보닐-2R-(2-나프틸메틸)프로피올락톤을 개환함으로써 백색 고체로서의 생성물을 수득하였다 (86%).
3S-히드록시-2R-(2-(7-플루오로)나프틸메틸)숙신산 디에틸 에스테르의 제조
a) 2-브로모메틸-6-플루오로나프탈렌
6-플루오로-2-메틸나프탈렌(20.5 g, 128 밀리몰, Wolinska-Mocydlarz 등의 방법을 적용하여 제조) 및 NBS(22.8 g, 128 밀리몰)를 CCl4(210 ml) 중에서 16시간 동안 가열 환류시키고, 그 동안 벤조일 퍼옥시드(2.5 g)를 나누어 첨가하였다. 냉각된 용액을 여과 및 증발시키고 잔류물을 헥산(4 x 250 ml)으로 완전히 추출하였다. 추출물을 타르질의 물질로부터 경사분리하고 혼합 및 증발시켜 황색 고체로서의 생성물을 얻었다(29.8 g, 97%).
b) 3S-히드록시-2R-(2-(7-플루오로)나프틸메틸)숙신산 디에틸 에스테르
LHMDS 용액(THF 중 1.0M, 262 ml) 및 THF(80 ml)의 혼합물을 -72℃로 냉각시키고, THF(100 ml) 중의 디에틸 S-말레이트(23.7 g, 124.6 밀리몰) 용액을 반응의 온도를 -68℃ 미만으로 유지시키면서 적가하였다. 혼합물을 15분간 -40℃로 승온시킨 후 -72℃로 재냉각시켰다. THF(180 ml) 중의 2-브로모메틸-6-플루오로나프탈렌(29.8 g, 124.7 밀리몰)을 적가하고 혼합물을 일야 교반하면서 실온으로 서서히 승온시켰다. 혼합물을 0.5M HCl에 붓고 Et2O(2x)로 추출하고 혼합 추출액을 0.5M HCl, NaHCO3용액, 물 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4) 및 증발시켜 얻은 오일을 실리카 상에서 크로마토그래피(헥산/Et2O, 0 내지 35%)하여 검 상태의 생성물을 얻었으며, 이를 후속적으로 응고시켰다(17.3 g, 40%).
참고문헌
1. G M Carrera 및 D Garvey, [J. Heterocycle Chem, 1992, 29, 847]
2. J Wolinska-Mocydlarz. P Canonne 및 LC Leitch, [Synthesis, 1974, 556]
실시예 1
N'-[3S-(알릴옥시)-4-(N-히드록시아미노)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신아미드
a) N-[4-t-부톡시-3S-(알릴옥시)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신아미드
tBuOH(10 ml) 중의 N-[4-t-부톡시-3S-(히드록시)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신아미드(221 mg, 0.5 밀리몰) 용액에 브롬화알릴(0.4 ml, 5 밀리몰) 및 이어 NaH(미네랄 오일 중 60% 분산액, 22 mg)를 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후 묽은 HCl 중으로 붓고 디에틸 에테르로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 건조(MgSO4) 및 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(50% 에틸 아세테이트/헥산)하여 백색 포말로서 생성물을 수득하였다.
b) N-[3S-(알릴옥시)-4-히드록시-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신아미드
디클로로메탄/트리플루오로아세트산(5/2 ml) 중의 N-[4-t-부톡시-3S-(알릴옥시)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신아미드(0.18 g, 0.4 밀리몰) 용액을 18시간 동안 교반하였다. 농축시켜 백색 고체로서의 생성물을 수득하였다.
c) N'-[3S-(알릴옥시)-4-(N-히드록시아미노)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신아미드
무수 DMF(10 ml) 중의 N-[3S-(알릴옥시)-4-히드록시-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신아미드(0.96 g, 2.25 밀리몰) 용액을 HOAT(0.613 g, 4.50 밀리몰) 및 EDC(0.846 g, 4.50 밀리몰)로 순차적으로 처리하고, 반응 용액을 실온에서 0.25시간 동안 교반하였다. 이어 히드록실아민 염산염(0.47 g, 6.75 밀리몰) 및 N-메틸모르폴린(0.682 g, 6.75 밀리몰)을 첨가하고 반응 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 증발 건조시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 10% 시트르산 사이에 분배하였다. 상을 분리하고 유기상을 추가의 10% 시트르산(x2) 및 포화 중탄산나트륨 용액(x3)으로 세척하였다. 침전된 생성물을 여과해내고 물 및 에틸 아세테이트로 세척한 후 진공 건조시켜 백색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다(0.22 g, 22%). 여과물로부터의 유기상을 염수로 세척, 건조(MgSO4) 및 증발시키고 잔류물을 메탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 수득하였다 (0.26 g, 26%).
N-[3S-(알릴옥시)-4-히드록시-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신아미드 또한 (3R-나프틸메틸)-2S-히드록시 숙신산 디에틸 에스테르로부터 다음과 같이 제조할 수 있다:
d) 3S-알릴옥시-2R-나프틸메틸숙신산 디에틸 에스테르
벤젠(80 ml) 중의 (3R-나프틸메틸)-2S-히드록시 숙신산 디에틸 에스테르(4.0 g, 12 밀리몰) 교반 용액에 탈륨(I) 에톡시드(2.99 g, 12 밀리몰)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 교반하였다. 젤라틴 상태의 침전이 형성되었으며, 1시간 후, 용매를 진공 제거하였다. 이어 침전을 DMF(120 ml) 중에 현탁하고 브롬화알릴(1.45 g, 1.04 ml, 12 밀리몰)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 일야 교반하였다. 혼합물을 여과하여 탈륨염을 제거하고 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고 생성물을 에틸 아세테이트 중으로 추출하였다. 추출물을 물 및 염수로 연속하여 세척한 후 건조(MgSO4) 및 농축하였다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피(40-60 석유 에테르 중 5% 에틸 아세테이트로 용출)로 정제하여 오일로서의 생성물을 수득하였다(1.40g, 32%).
e) 공지의 방법(예. W09702239)을 사용하여, 3S-알릴옥시-2R-나프틸메틸숙신산 디에틸 에스테르를 가수분해, 트리플루오로아세트산 무수물 및 이어 메탄올로 처리, (S)-tert-류신아미드에 커플링 및 가수분해하여 N-[3S-(알릴옥시)-4-히드록시-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신아미드를 생성할 수 있다. 스펙트럼 데이터는 상기 실시예 1b)에서와 같다.
실시예 2
N'-[3S-(알릴옥시)4-(N-히드록시아미노)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신 메틸아미드
3S-알릴옥시-2R-나프틸메틸숙신산 디에틸 에테르로부터 실시예 1 d)+e)와 유사하게 제조하였으며, 다만 (S)-tert-류신아미드 대신에 N-메틸-(S)-tert-류신아미드와 커플링시켰다.
실시예 3
N'-[4-(N-히드록시아미노)-2R-(2-나프틸메틸)-3S-(프로필옥시)숙시닐]-S-tert-류신 메틸아미드
3S-알릴옥시-2R-나프틸메틸숙신산 디에틸 에스테르로부터 실시예 2와 유사하게 제조하였으며, 다만 화합물을 히드록스암산 형성 전에 Pd/BaSO4를 사용하여 수소화시켰다.
실시예 4
N'-[4-(N-히드록시아미노)-2R-(2-나프틸메틸)-3S-(프로필옥시)숙시닐]-S-tert-류신아미드
3S-알릴옥시-2R-나프틸메틸숙신산 디에틸 에스테르로부터 실시예 1 d) + e)와 유사하게 제조하였으며, 다만 히드록스암산 형성 전에 Pd/BaSO4를 사용하여 화합물을 수소화하였다.
실시예 5
N'-[3S-(알릴옥시)-4-(N-히드록시아미노)-2R-(2-(7-플루오로)나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신아미드
3S-히드록시-2R-(2-(7-플루오로)나프틸메틸)숙신산 디에틸 에스테르로부터 실시예 1 d) + e)와 유사하게 제조하였다.
실시예 6
N'-[3S-(에톡시)-4-(N-히드록시아미노)-2R-(2-(7-플루오로)나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신아미드
3S-히드록시-2R-(2-(7-플루오로)나프틸메틸)숙신산 디에틸 에스테르로부터 실시예 1 d) + e)와 유사하게 제조하였으며, 브롬화알릴 대신에 요오도에탄으로 알킬화하였다.
실시예 7
N'-[4-(N-히드록시아미노)-2R-(2-(7-플루오로)나프틸메틸)-3S-(프로필옥시)숙시닐]-S-tert-류신아미드
3S-히드록시-2R-(2-(7-플루오로)나프틸메틸)숙신산 디에틸 에스테르로부터 실시예 5와 유사하게 제조하였으며, 히드록스암산 제조 전에 Pd/C를 사용하여 수소화하였다.
실시예 8
N'-[3S-(에톡시)-4-(N-히드록시아미노)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신아미드
N-4-t-부톡시-3S-(히드록시)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신아미드로부터 실시예 1 a) + b) + c)와 유사하게 제조하였으며, 브롬화알릴 대신에 요오도에탄으로 알킬화하였다.
실시예 9
N'-[4-(N-히드록시아미노)-2R-(2-나프틸메틸)-3S-(프로필옥시)숙시닐]-S-(β,β-디메틸-Nε-메틸리신아미드).TFA 염
3S-알릴옥시-2R-나프틸메틸숙신산 디에틸 에스테르로부터 실시예 1 d) + e)와 유사하게 제조하였으며, 다만 화합물을 ((S)-tert-류신아미드 대신에) β,β-디메틸-Nε-메틸-리신아미드로 커플링시키고 히드록스암산 형성 전에 Pd/BaSO4를 사용하여 수소화하였다.
실시예 10
N'-[4-(N-히드록시아미노)-2R-(2-(6-플루오로)나프틸메틸)-3S-(프로필옥시)숙시닐]-S-tert-류신아미드
2R-(2-(6-플루오로)나프틸메틸)-3S-히드록시 숙신산 디에틸 에스테르로부터 실시예 1 d) + e)와 유사하게 제조하였으며, 히드록스암산 형성 전에 Pd/C를 사용하여 화합물을 수소화하였다.
실시예 11
N'-[3S-(알릴옥시)-4-(N-히드록시아미노)-2R-(2-(6-플루오로)나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신아미드
2R-(2-(6-플루오로)나프틸메틸)-3S-히드록시 숙신산 디에틸 에스테르로부터 실시예 1 d) + e) 와 유사하게 제조하였다.
실시예 12
N'-[3S-(헥실옥시)-4-(N-히드록시아미노)-2R-(2-(6-플루오로)나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신아미드
2R-(2-(6-플루오로)나프틸메틸)-3S-히드록시 숙신산 디에틸 에스테르로부터 실시예 1 d) + e)와 유사하게 제조하였으며, 브롬화알릴 대신에 요오드화헥실을 사용하여 알킬화하였다.
실시예 13
N'-[3S-((4-플루오로)벤질옥시)-4-(N-히드록시아미노)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신아미드
N-4-t-부톡시-3S-(히드록시)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신아미드로부터 실시예 1 a) + b) + c)와 유사하게 제조하였으며, 브롬화알릴 대신에 4-플루오로벤질브로미드로 알킬화하였다.
실시예 14
N'-[3S-((4-플루오로)벤질옥시)-4-(N-히드록시아미노)-2R-(2-(6-플루오로)나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신아미드
2R-(2-(6-플루오로)나프틸메틸)-3S-히드록시 숙신산 디에틸 에스테르로부터 실시예 1 d) + e)와 유사하게 제조하였으며, 브롬화알릴 대신에 4-플루오로벤질브로미드를 사용하여 알킬화하였다.
실시예 15
N'-[3S-벤조일옥시-4-(N-히드록시아미노)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신아미드
N-[4-t-부톡시-3S-(히드록시)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신아미드로부터 실시예 1 a) b) + c)와 같이 제조하였으며, 브롬화알릴로 알킬화하는 대신에 염화벤조일로 아실화하였다.
실시예 16
N'-[3S-(2-(N,N-디메틸아세트아미드옥시))-4-(N-히드록시아미노)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신아미드
N-[4-t-부톡시-3S-(히드록시)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신아미드로부터 실시예 1 a) + b) + c)와 유사하게 제조하였으며, 브롬화알릴 대신에 2-브로모-N,N-디메틸아세트아미드로 알킬화하였다.
실시예 17
N'-[3S-(2-(N-t-부틸아세트아미드옥시))-4-(N-히드록시아미노)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신아미드
N-[4-t-부톡시-3S-(히드록시)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신아미드로부터 실시예 1 a) + b) + c)와 유사하게 제조하였으며, 브롬화알릴 대신에 브로모아세토니트릴로 알킬화하고 후속적으로 히드록스암산 제조 전에 TFA로 처리하였다.
실시예 18
N'-[4-(N-히드록시아미노)-2R-(2-나프틸메틸)-3S-(N-페닐카바모일옥시)-숙시닐]-S-tert-류신아미드
N-(4-t-부톡시-3S-(히드록시)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신아미드로부터 실시예 1 a) + b) + c)와 유사하게 제조하였으며 브롬화알릴로 알킬화하는 대신에 페닐이소시아네이트/DMAP로 아실화하였다.
실시예 19
N'-[4-(N-히드록시아미노)-3S-(N-메틸-N-페닐카바모일옥시)-2R-(2-나프틸메틸)-숙시닐]-S-tert-류신아미드
N-[4-t-부톡시-3S-(히드록시)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신아미드로부터 실시예 1 a) + b) + c)와 유사하게 제조하였으며, 브롬화알릴로 알킬화하는 대신에 N-메틸-N-페닐카바모일 염화물/NaH로 아실화하였다(실시예 27 참조).
실시예 20
N'-[3S-(시클로헥실옥시)-4-(N-히드록시아미노)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신아미드
a) N-[4-t-부톡시-3S-(시클로헥실옥시)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신아미드
N-메틸피롤리디논 (18ml) 중의 N-[4-t-부톡시-3S-(히드록시)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신아미드(1.0g, 2.26 밀리몰) 및 3-브로모시클로헥센(2.60ml, 22.6 밀리몰)의 용액을 아르곤 하에 0℃에서 교반하였으며, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(THF 중 1M 용액 2.50ml, 2.50 밀리몰)를 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분간 교반한 후 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트/1N HCl로 희석하고 생성물을 에틸 아세테이트 중으로 추출하였다. 유기 추출액을 포화 NAHCO3용액, 물 (3x) 및 염수로 세척한 후 건조(Na2SO4) 및 농축시켰다. 헥산으로 분쇄하여 과량의 알킬화제를 제거한 후 실리카겔 상에서 크로마토그래피(1:1 에틸 아세테이트/헥산으로 용출)하여 포말로서 생성물을 수득하였다 (378mg). MS (ES +ve) M+H = 523.
메탄올 (15ml) 중의 상기 생성물(340mg), 시클로헥센 (1.5ml) 및 1O% Pd-C (3Omg)를 아르곤 하에 일야 함께 환류시켰다. 냉각 후, 혼합물을 셀릿을 통해 여과 및 농축시켜 백색 고체(31O mg)를 수득하였다.
b) N'-[3S-(시클로헥실옥시)-4-(N-히드록시아미노)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신아미드
디클로로메탄(5ml)/트리플루오로아세트산(2ml) 중의 N-[4-t-부톡시-3S-(시클로헥실옥시)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신아미드 (310mg) 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 생성물을 톨루엔(3x)으로부터 재증발시켜 무색의 유리(glassy) 고체로서 카르복실산을 생성하였다.
DMF (10ml) 중의 이 생성물을 EDC(0.23g, 1.18 밀리몰) 및 HOAT (0.16g, 1.18 밀리몰)로 처리하고 이어 DMF (5ml) 중의 히드록실아민 염산염(0.12g, 1.77 밀리몰) 및 N-메틸모르폴린(0.20ml, 1.77밀리몰) 용액으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 일야 교반한 후 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/1N HCl 사이에 분배하고 생성물을 에틸 아세테이트 중으로 추출하였다. 추출물을 1N HCl, 물 및 염수로 세척한 후 건조(MgSO4) 및 증발시켰다. 에테르로 분쇄하여 백색 고체를 생성하였다(94mg).
실시예 21
N'-[3S-(시클로헥실옥시)-4-(N-히드록시아미노)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신 에틸아미드
N-[4-t-부톡시-3S-(히드록시)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신 에틸아미드로부터 알킬화, 수소화, t-부틸 에스테르 분열 및 히드록스암산 형성에 의해 실시예 20과 유사하게 제조하여 N'-[3S-(시클로헥실옥시)-4-(N-히드록시아미노)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신 에틸아미드를 생성하였다.
실시예 22
N'-[3S-(에톡시)-4-(N-히드록시아미노)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신 메틸아미드
N-4-t-부톡시-3S-(히드록시)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신 메틸아미드로부터 실시예 1) a) + b) +c)와 유사하게 제조하였으며 브롬화알릴 대신에 요오도에탄으로 알킬화하였다.
실시예 23
N'-[4-(N-히드록시아미노)-2R-(2-나프틸메틸)-3S-((3-페닐)프로필옥시)-숙시닐]-S-tert-류신아미드
N-4-t-부톡시-3S-(히드록시)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신아미드로부터 실시예 1 a) + b) + c)와 유사하게 제조하였으며, 브롬화신나밀로 알킬화한 후 환원, 탈보호화 및 히드록스암산 형성을 하였다.
실시예 24
N'-[4-(N-히드록시아미노)-2R-(2-나프틸메틸)-3S-(티아졸-2-일메톡시)숙시닐]-S-tert-류신아미드
N-[4-t-부톡시-3S-(히드록시)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신아미드로부터 실시예 la) + b) + c)와 유사하게 제조하였으며 브롬화알릴 대신에 2-브로모메틸티아졸로 알킬화하였다.
실시예 25
N'-[3S-(시클로헥실카르보닐옥시)-4-(N-히드록시아미노)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신아미드
N-[4-t-부톡시-3S-(히드록시)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신아미드로부터 실시예 la) + b) + c)와 유사하게 제조하였으며 브롬화알릴로 알킬화하는 대신에 염화시클로헥실로 아실화하였다 (실시예 27 참조).
실시예 26
N'-[3S-(t-부틸카르보닐옥시)-4-(N-히드록시아미노)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신아미드
N-[4-t-부톡시-3S-(히드록시)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신아미드로부터 실시예 la) + b) + c)와 유사하게 제조하였으며, 브롬화알릴로 알킬화하는 대신에 염화피발로일로 아실화하였다(실시예 27 참조).
실시예 27
N'-[3S-벤조일옥시-4-(N-히드록시아미노)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신아미드
a) N-[3S-벤조일옥시-4-t-부톡시-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신아미드
DME (5 mL) 중의 N-[4-t-부톡시-3S-히드록시-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신아미드 (0.3 g, 0.678 밀리몰) 용액에 NaH (미네랄 오일 중 60% 현탁액, 0.03g, 0.75 밀리몰)를 첨가한 후 30초 후에 염화벤조일(0.087 mL, 0.075 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 0.5 M HCl에 붓고 EtOAc로 추출하였다(2x). 추출물을 NaHCO3용액, 물 및 염수로 세척하고; 건조(MgSO4) 및 증발시켜 포말을 형성하였으며 에테르를 가하자 결정화하였다. 생성물을 백색 결정성 고체로서 얻었다 (0.33 g, 89%).
b) N'-[3S-벤조일옥시-4-(N-히드록시아미노)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신아미드
N-[3S-벤조일옥시-4-t-부톡시-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신아미드로부터 실시예 1 b) + c)와 유사하게 제조하였다.
실시예 28
N'-[3S-(에톡시)-4-(N-히드록시아미노)-2R-(2-퀴놀리닐메틸)숙시닐]-S-tert-류신 메틸아미드
무수 DMF (5ml) 중의 N'-[3S-(에톡시)-4-(N-히드록시)-2R-(2-퀴놀리닐메틸)숙시닐]-S-tert-류신 메틸아미드 염산염 (3-(3-퀴놀린)프로피온산으로부터 실시예 1 b와 유사하게 제조, 0.19g, 0.42 밀리몰) 용액을 HOAT (0.11g, 0.84 밀리몰) 및 EDC (0.16g, 0.84 밀리몰)로 차례대로 처리하고, 용액을 실온에서 0.25시간동안 교반하였다. 이어 히드록실아민 염산염 (0.09g, 1.26 밀리몰) 및 N-메틸모르폴린(0.18 ml, 1.35 밀리몰)을 첨가하고 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 증발시켜 건조시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 층을 분리하고 유기층을 추가의 물 및 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고 염수 및 황산마그네슘으로 건조시켰다. 이어 유기층을 증발시키고 50℃의 건조 피스톨에서 3시간 동안 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (0.01g, 5%).
실시예 29
N'-[4-(N-히드록시아미노)-3S-메톡시-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신 메틸아미드
N-4-t-부톡시-3S-(히드록시)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신 메틸아미드로부터 실시예 1) a) + b) + c)와 유사하게 제조하였으며, 브롬화알릴 대신에 요오도메탄으로 알킬화하였다.
실시예 30
N'-[4-(N-히드록시아미노)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐-3S-프로파노일옥시]-S-tert-류신 메틸아미드
N-4-t-부톡시-3S-(히드록시)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신 메틸아미드로부터 실시예 27과 유사하게 제조하였으며, 염화벤조일 대신에 염화프로파노일로 아실화하였다.
실시예 31
N'-[3S-(에톡시)4-(N-히드록시아미노)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신 에틸아미드
N-[4-t-부톡시-3S-(히드록시)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신 에틸아미드로부터 실시예 1)과 유사하게 제조하였으며 브롬화알릴 대신 요오도에탄으로 알킬화한 후 tert-부틸 에스테르를 분열시키고 히드록스암산을 형성하였다.
실시예 32
N'-[4-(N-히드록시아미노)-2R-(2-나프틸메틸)-3S-(2-메틸프로폭시)숙시닐]-S-tert-류신 메틸아미드
N-[4-t-부톡시-3S-(히드록시)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신 메틸아미드로부터, 브롬화메트알릴로의 알킬화, 수소화, tert 부틸 에스테르 분열 및 히드록스암산 형성에 의해 실시예 1)과 유사하게 제조하였다.
실시예 33
N'-[4-(N-히드록시아미노)-2R-(2-나프틸메틸)-3S-프로폭시숙시닐]-S-tert-류신 에틸아미드
N'-[4-히드록시-2R-(2-나프틸메틸)-3S-프로폭시숙시닐]-S-tert-류신 에틸아미드 (0.17 g, O.372 밀리몰; N-[4-t-부톡시-3S-(히드록시)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신 에틸아미드로부터, 브롬화알릴에 의한 알킬화, 수소화 및 tert-부틸 에스테르의 분열에 의해 실시예 1)과 유사하게 제조)를 표준 방식으로, DMF (4.3ml) 중, HOAT (0.1 g 0.735 밀리몰), DEC (0.142 g, 0.74 밀리몰), 히드록실아민 염산염 (0.078 g, 1.12 밀리몰) 및 N-메틸모르폴린 (0.123 mL, 1.12 밀리몰)로 처리하였다. 정상 워크-업 과정에 의해 백색 고체로서 생성물을 수득하였다 (0.1 g, 57%).
실시예 34
N'-[3S-tert-부톡시-4-(N-히드록시아미노)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신 메틸아미드
a) N'-[4-(N-벤질옥시아미노)-3S-히드록시-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신 메틸아미드
DMF(25mL) 중의 N'-[3S,4-디히드록시-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신 메틸아미드 (1.5g, 3.75 밀리몰)를 HOBT(1.15g, 7.51밀리몰) 및 DEC(1.44g, 7.51 밀리몰)로 처리하였다. 혼합물을 20분간 교반한 후, 0-벤질히드록실아민(0.92 mL)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 6시간 동안 교반한 후 DMF를 진공 제거하였다. 잔류물에 NaHCO3용액을 첨가하고 혼합물을 EtOAc로 추출하였다(2x). 혼합 추출물을 NAHCO3용액, 물 및 염수로 세척하고; 건조(MgSO4) 및 증발시켜 검을 얻었으며, 이를 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc; 0 - 100 %)하여 백색 포말로서 생성물을 수득하였다 (0.73g, 39%).
b) N'-[4-(N-벤질옥시아미노)-3S-tert-부톡시-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신 메틸아미드
N'-[4-(N-벤질옥시아미노)-3S-히드록시-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신 메틸아미드(0.69 g, 1.36 밀리몰)를 DCM (30 mL) 중에 녹이고 용액을 빙-염 욕 중에서 냉각시켰다. 카디스(cardice)-아세톤 응축기에 의해 이소부틸렌(ca. 30 mL)을 냉각 용액 중으로 응축시켰다. 진한 H2SO4(12 방울)를 첨가하고 혼합물을 일야 교반하며 실온으로 승온시켰다. 혼합물을 EtOAc로 그 부피의 3-4배로 희석하고 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고; 건조(MgSO4) 및 증발시켜 검을 얻었으며, 이를 실리카 상에서 크로마토그래피(헥산/EtOAc; 0-100 %)하여 정제하였다. 백색 포말로서 생성물을 수득하였다 (0.31 g, 41 %).
c) N'-[3S-tert-부톡시-4-(N-히드록시아미노)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신 메틸아미드
N'-[4-(N-벤질옥시아미노)-3S-tert-부톡시-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신 메틸아미드 (0.305g, 0.54 밀리몰)를 Pd-BaSO4(0.31 g)의 존재 하에 실온 및 대기압에서 4시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여과하여 제거하고 여액을 증발시켰다. 잔류물을 에테르로 분쇄하여 회백색 고체로서 생성물을 수득하였다(0.152 g, 59%).
실시예 35
N'-[3S-tert-부톡시-4-(N-히드록시아미노)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신 에틸아미드
N'-[4-(N-벤질옥시아미노)-3S-tert-부톡시-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신 에틸아미드를 실시예 34에서와 같이 제조하고 수소화분해하여 약간 회색빛 고체로서 생성물을 수득하였다(0.224 g, 88%).
실시예 36
N"-[4-(N-히드록시아미노)-3S-(2-옥시-N-(N',N'-2-디메틸아미노에틸)아세트아미도)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신 메틸아미드
a) N'-[4-t-부톡시-3S-(2-옥시벤질아세테이트)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]
-S-tert-류신 메틸아미드
N-4-t-부톡시-3S-(히드록시)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐-S-tert-류신 메틸아미드를 아세토니트릴 중의 2-브로모 벤질아세테이트로 알킬화하여 표제 화합물을 제조하였다 (실시예 1a 참조).
b) N'-[4-t-부톡시-3S-(2-옥시아세트산)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신 메틸아미드
메탄올(70ml) 중의 N'-[4-t-부톡시-3S-(2-옥시벤질아세테이트)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신 메틸아미드(2.71 g, 4.49 밀리몰)를 실온 및 대기압에서 4시간 동안 Pd/BaSO4(O.51 g)로 수소화분해하였다. 용액을 셀릿을 통해 여과하고 농축시켜 2.3Og의 백색 고체를 수득하였다 (100%).
c)N"-[4-부톡시-3S-(2-옥시-N-(N',N'-2-디메틸아미노에틸)아세트아미도)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신 메틸아미드
N'-[4-t-부톡시-3S-(2-옥시아세트산)-2R-(2-나프티메틸)숙시닐]-S-tert-류신 메틸아미드 (0.6 g, 1.16 밀리몰), EDC(0.25g, 1.28 밀리몰) 및 HOAT (0.17g, 1.28 밀리몰)를 아르곤 하 실온에서 10분간 DMF (11 ml) 중에서 교반한 후 2-(디메틸아미노)에틸아민(0.15 ml, 1.40 밀리몰)을 첨가하였다. 반응을 아르곤 하 실온에서 일야 교반하였다. DMF를 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기층을 물 (x2), 중탄산나트륨 용액 (x2) 및 염수로 세척한 후 건조(Na2SO4) 및 증발시켰다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피(디클로로메탄-메탄올)하여 표제 화합물을 수득하였다 (62%).
d) N"-[4-(N-히드록시아미노)-3S-(2-옥시-N-(N',N'-2-디메틸아미노에틸)아세트아미도)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신 메틸아미드
tert-부틸 에스테르를 분열하고 카르복실산과 0-벤질히드록실아민을 커플링시켜 히드록스암산을 형성한 후 Pd-BaSO4로 수소화분해하여 표제 화합물을 생성하였다.
실시예 37
N'-[4-(N-히드록시아미노)-3S-(2-옥시-N-(2'-아세톡시에틸)아세트아미도)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신 메틸아미드
a) N'-[4-부톡시-3S-(2-옥시-N-(2-히드록시에틸)아세트아미도)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신 메틸아미드
실시예 36c에서와 같이 2-아미노에탄올과 N'-[4-t-부톡시-3S-(2-옥시아세트산)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신 메틸아미드를 반응시켜 표제 화합물을 생성하였다.
b) N'-[4-부톡시-3S-(2-옥시-N-(2-아세톡시에틸)아세트아미도)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신 메틸아미드
0℃의 디클로로메탄(8.5ml) 중의 N'-[4-부톡시-3S-(2-옥시-N-(2-히드록시에틸)아세트아미도)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신 메틸아미드(0.8g, 1.05 밀리몰), 피리딘(0.25ml, 3.15 밀리몰) 및 DMAP (결정 거의 없음) 용액에 아세트산무수물을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후 에틸 아세테이트로 희석하고 묽은 HCl(x2), NaHCO3용액 및 염수로 세척, 건조(Na2S04) 및 농축시켰다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트-1:4)하여 0.56g의 생성물을 수득하였다 (88%).
c) N'-[4-(N-히드록시아미노)-3S-(2-옥시-N-(2'-아세트옥시에틸)아세트아미도)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신 메틸아미드
TFA로 N'-[4-부톡시-3S-(2-옥시-N-(2-아세트옥시에틸)아세트아미도)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신 메틸아미드로부터 tert-부틸 에스테르를 제거한 후, 상기한 바와 같이 히드록실아민과 커플링시켜 표제 화합물을 생성하였다.
실시예 38
N'-[4-(N-히드록시아미노)-3S-N-(2-히드록시에틸)카바모일메톡시-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신 메틸아미드
디옥산(4.4 ml)/물(3 ml) 중의 N'-[4-(N-히드록시아미노)-3S-(2-옥시-N-(2'-아세트옥시에틸)아세트아미도)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신 메틸아미드 (0.27g, 0.49 밀리몰)를 실온에서 2시간 동안 LiOH.H20 (0.062g, 1.47 밀리몰)와 함께 교반하였다. 앰버라이트(Amberlite) IR-120 (플러스) 수지를 첨가하여 pH=4로 한 후 혼합물을 여과, 농축, 톨루엔으로 공비증류 및 진공 하 건조시켜 백색 고체를 생성하였다. 제조용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 생성하였다.
실시예 39
N'-[4-(N-히드록시아미노)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐-3S-(2-옥시 펜아실)]-S-tert-류신 메틸아미드
브롬화알릴 대신에 브롬화펜아실로 알킬화하여 N-4-t-부톡시-3S-(히드록시)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신 메틸아미드로부터 실시예 1) a) + b) + c)와 유사하게 제조하였다.
N'-[4-t-부톡시-3S-(2RS-히드록시프로폭시)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신 메틸아미드 (A) 및 N'-[4-t-부톡시-3S-(3-히드록시프로폭시)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신 메틸아미드 (B)
THF (70ml) 중의 N'-[3S-알릴옥시-4-t-부톡시-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신 메틸아미드 (4.0 g, 8.05 밀리몰) 및 윌킨슨(Wilkinson) 촉매 (225mg)를 0℃로 냉각시키고 카테콜 보란(2.58ml, 24.2 밀리몰)을 시린지를 통해 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분간 교반한 후 실온에서 1시간 동안 교반하고 1:1 THF/에탄올 (25ml), pH 7 포스페이트 완충액 (25ml) 및 27.5% 과산화수소 용액 (25ml)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. THF를 증발시키고 염수 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 중으로 추출하고 추출물을 탄산나트륨 용액 및 염수로 세척한 후 건조(Na2SO4) 및 농축하였다. 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 A) 0.627g (15%) 및 B) 1.958g (47%)를 수득하였다.
실시예 40
N'-[3S-(3-아세톡시프로폭시)-4-(N-히드록시아미노)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신 메틸아미드
a) N'-[3S-(3-아세톡시프로폭시)-4-t-부톡시-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신 메틸아미드
0℃에서 디클로로메탄(3ml) 중 N'-[4-t-부톡시-3S-(3-히드록시프로폭시)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신 메틸아미드 (193mg, 0.38 밀리몰), 피리딘 (0.092ml, 1.14 밀리몰) 및 DMAP (결정 거의 없음) 용액에 아세트산 무수물(0.053ml, 0.56 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 에틸 아세테이트로 희석하고 1N HCl (2x), NAHCO3용액 및 염수로 세척한 후 건조 및 농축시켜 207mg의 생성물을 수득하였다.
b) N'-[3S-(3-아세톡시프로폭시)-4-(N-히드록시아미노)-2R-(2-나프틸메틸)-숙시닐]-S-tert-류신 메틸아미드
에스테르를 TFA 탈보호화하고 생성된 산을 히드록실아민과 커플링시켜 N'-[3S-(3-아세톡시프로폭시)-4-t-부톡시-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신 메틸아미드로부터 제조하여 표제 화합물을 생성하였다.
실시예 41
N'-[4-(N-히드록시아미노)-3S-(3-히드록시프로폭시)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신 메틸아미드
N'-[3S-(3-아세톡시프로폭시)-4-(N-히드록시아미노)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신 메틸아미드 (115mg, 0.223 밀리몰) 및 LiOH.H20 (28mg, 0.67 밀리몰)를 1,4-디옥산(2ml)/물(1.5ml) 중에서 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 앰버라이트 수지-IR120(플러스)를 첨가하여 pH를 3-4로 낮추고 혼합물을 여과 및 증발시켰다. 이어 생성물을 톨루엔과 공비증류시키고 에테르로 분쇄하고 고진공 하에 건조시켜 백색 고체로서 생성물을 수득하였다(89mg).
실시예 42
N'-[3S-(3-디메틸아미노프로폭시)4-(N-히드록시아미노)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신 메틸아미드
a) N'-[4-t-부톡시-3S-(3-디메틸아미노프로폭시)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신 메틸아미드
0℃에서 디클로로메탄 (8ml) 중의 N'-[4-t-부톡시-3S-(3-히드록시프로폭시)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신 메틸아미드 (800mg, 1.56 밀리몰) 및 트리에틸아민 (O.326ml, 2.34 밀리몰) 용액에 메탄술포닐 염화물(0.145ml, 1.87 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 40분간 교반한 후 디클로로메탄으로 희석하고 2N HCl 및 염수로 세척한 후 건조(Na2S04) 및 농축하여 백색 포말로서 메실레이트를 생성하였다 (895mg, 97%).
에탄올(6ml) 중의 메실레이트(660mg)를 밀폐 용기 중에서 디메틸아민(3ml)과 함께 20시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 에틸 아세테이트 및 포화 탄산나트륨 용액을 첨가하고 생성물을 에틸 아세테이트 중으로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척, 건조(Na2SO4) 및 증발시켰다. 실리카겔의 짧은 컬럼으로 여과(디클로로메탄/메탄올로 용출)하여 백색 포말을 생성하였다(520mg, 86%).
b) N'-[3S-(3-디메틸아미노프로폭시)-4-(N-히드록시아미노)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신 메틸아미드
TFA에 의해 t-부틸 에스테르를 N'-[4-t-부톡시-3S-(3-디메틸아미노프로폭시)-2R-(2-나프틸메틸)-숙시닐]-S-tert-류신 메틸아미드로부터 제거하고 TFA 염을 HCl 염으로 전환시키고 0-벤질히드록실아민과 커플링시키고 수소화분해에 의해 0-벤질기를 제거함으로써 표제 화합물을 생성하였다.
실시예 43
N'-[3S-(2-RS-아세톡시프로폭시-4-(N-히드록시아미노)-2R-(2-나프틸메틸)-숙시닐]-S-tert-류신 메틸아미드
N'-[4-t-부톡시-3S-(2RS-히드록시프로폭시)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신 메틸아미드로부터 실시예 40에서와 같이 제조하였다.
실시예 44
N'-[4-(N-히드록시아미노)-3S-(2-RS-히드록시프로폭시)-2R-(2-나프틸메틸)-숙시닐]-S-tert-류신 메틸아미드
수산화리튬으로 N'-[3S-(2-RS-아세톡시프로폭시)-4-(N-히드록시아미노)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신 메틸아미드 중의 아세테이트를 분열시킴으로써 실시예 41에서와 같이 제조하였다.
N'-[4-t-부톡시-3S-(2-히드록시에톡시)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신 메틸아미드
아세톤 (24ml), t-부탄올 (6ml) 및 물 (6ml) 중의 N'-[3S-알릴옥시-4-t-부톡시-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신 메틸아미드 (2.0 g, 4.03 밀리몰), N-메틸모르폴린 N-산화물 (520mg, 4.43 밀리몰) 및 오스뮴 사산화물 (t-부탄올 중 2.5% 용액 0.8 ml)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 고체 오스뮴 사산화물의 몇몇 결정을 첨가하고 혼합물을 실리카겔의 짧은 컬럼을 통해 여과(에틸 아세테이트)하여 백색 포말로서의 중간체 디올을 생성하였다 (2.098g, 98%).
1,4-디옥산 (36ml)/물 (12ml) 중의 디올 및 소듐 퍼요오데이트 (973mg, 4.55 밀리몰)을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 추가적인 양의 소듐 퍼요오데이트(90mg)를 첨가하고 추가로 1시간 동안 계속하여 교반하였다. 소듐 보로하이드리드(757 mg, 20 밀리몰)를 첨가하고 30분간 교반한 후 포화 염화암모늄 용액으로 반응을 급냉시키고 용매를 제거하였다. 에틸 아세테이트 및 1N HCl을 첨가하고 생성물을 에틸 아세테이트 중으로 추출하였다. 추출물을 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척한 후 건조 (Na2SO4) 및 농축하였다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피(헥산 중 80% 에틸 아세테이트)하여 백색 포말로서의 생성물을 수득하였다 (1.63 g, 82%).
실시예 45
N'-[3S-(2-아세톡시에톡시)-4-(N-히드록시아미노)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신 메틸아미드
N'-[4-t-부톡시-3S-(2-히드록시에톡시)-2R-(2-나프틸메틸)-숙시닐]-S-tert-류신 메틸아미드로부터 상기 실시예 40에서와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 46
N'-[4-(N-히드록시아미노)-3S-(2-히드록시에톡시)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신 메틸아미드
아세테이트를 수산화리튬으로 분열시켜 N'-[3S-(2-아세톡시에톡시)-4-(N-히드록시아미노)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신 메틸아미드로부터 제조하였다.
실시예 47
N'-[4-(N-히드록시아미노)-2R-(2-나프틸메틸)-3S-(2-N-숙신이미딜에톡시)숙시닐]-S-tert-류신 메틸아미드
a) N'-[4-t-부톡시-2R-(2-나프틸메틸)-3S-(2-N-숙신이미딜에톡시)숙시닐]-S-tert-류신 메틸아미드
THF (4ml) 중의 N'-[4-t-부톡시-3S-(2-히드록시에톡시)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신 메틸아미드 (320mg, 0.64 밀리몰), 트리페닐포스핀(336mg, 1.28 밀리몰), DEAD (0.202ml, 1.28 밀리몰) 및 숙신이미드(127mg, 1.28 밀리몰)의 혼합물을 실온에서 일야 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산으로 용출)하여 소량의 트리페닐포스핀 산화물로 오염된 표제 화합물을 얻었으며, 다음 단계에서 오염물을 제거하였다.
MS ES +ve M+H = 582, M+Na = 604.
b) N'-[4-(N-히드록시아미노)-2R-(2-나프틸메틸)-3S-(2-N-숙신이미딜에톡시)숙시닐]-S-tert-류신 메틸아미드
TFA로 N'-[4-t-부톡시-2R-(2-나프틸메틸)-3S-(2-N-숙신이미딜에톡시)-숙시닐]-S-tert-류신 메틸아미드로부터 t-부틸 에스테르를 분열시킨 후 크로마토그래피(트리페닐포스핀 산화물 제거)하고 표준 조건을 사용하여 카르복실산을 히드록스암산으로 전환시켜 표제 화합물을 생성하였다.
실시예 48
N'-[3S-(2-디메틸아미노에톡시)-4-(N-히드록시아미노)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신 메틸아미드
N'-[4-t-부톡시-3S-(2-히드록시에톡시)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신 메틸아미드로부터 실시예 42와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 49
N'-[3S-(2-아세톡시에톡시)-4-(N-히드록시아미노)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신 에틸아미드
N'-[4-t-부톡시-3S-(2-히드록시에톡시)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신 에틸아미드로부터 실시예 40과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 50
N'-[4-(N-히드록시아미노)-3S-(2-히드록시에톡시)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신 에틸아미드
수산화리튬으로 N'-[3S-(2-아세톡시에톡시)-4-(N-히드록시아미노)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신 에틸아미드로부터 아세테이트를 분열시켜 제조하였다.
실시예 51
N'-[3S-(2-디메틸아미노에톡시)-4-(N-히드록시아미노)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신 에틸아미드
N'-[4-t-부톡시-3S-(2-히드록시에톡시)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신 에틸아미드로부터 실시예 42와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 52
N'-[4-(N-히드록시아미노)-3S-(2-(1-이미다졸릴)에톡시)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신 에틸아미드
a) N'-[4-t-부톡시-3S-(2-(l-이미다졸릴)에톡시)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신 에틸아미드
DMF (10ml) 중의 N'-[4-t-부톡시-3S-(2-히드록시에톡시)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신 에틸아미드(실시예 42와 유사하게) 및 이미다졸(115mg, 1.69 밀리몰)로부터 제조된 메실레이트 (456mg, 0.77O 밀리몰) 용액을 100℃에서 7시간 동안 가열하였다. DMF를 증발시키고 에틸 아세테이트 및 탄산나트륨 용액을 첨가하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 중으로 추출하고 추출물을 염수로 세척한 후 건조(Na2SO4) 및 증발시켰다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올로 용출)하여 백색 포말로서 표제 화합물을 생성하였다 (44%).
b) N'-[4-(N-히드록시아미노)-3S-(2-(1-이미다졸릴)에톡시)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신 에틸아미드
TFA로 t-부틸 에스테르를 N'-[4-t-부톡시-3S-(2-(1-이미다졸릴)에톡시)-2R-(2-나프틸메틸)-숙시닐]-S-tert-류신 에틸아미드로부터 제거하고 TFA 염을 HCl 염으로 전환하고 0-벤질히드록실아민과 커플링시키고 수소화분해에 의해 0-벤질기를 제거하여 표제 화합물을 생성하였다.
실시예 53
N'-[4-(N-히드록시아미노)-3S-(2-메톡시에톡시)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신 에틸아미드.
a) N'-[4-t-부톡시-3S-(2-메톡시에톡시)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신 에틸아미드
디클로로메탄 (10ml) 중의 N'-[4-t-부톡시-3S-(2-히드록시에톡시)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신 에틸아미드(617mg, 1.2 밀리몰) 및 양성자 스폰지(514mg, 2.4 밀리몰) 용액에 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(355 mg, 2.4 밀리몰)를 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 추가량의 양성자 스폰지 (13O mg) 및 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (90mg)를 첨가하고 혼합물을 추가로 2시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 2N HCl을 첨가하고 생성물을 에틸 아세테이트 중으로 추출하였다. 추출물을 중탄산 나트륨 용액 및 염수로 세척한후 건조(MgSO4) 및 농축하였다. 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산으로 용출)하여 백색 포말로서 생성물을 수득하였다 (88% 수득율).
b) N'-[4-(N-히드록시아미노)-3S-(2-메톡시에톡시)-2R-(2-나프틸메틸)-숙시닐]-S-tert-류신 에틸아미드
N'-[4-t-부톡시-3S-(2-메톡시에톡시)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신 에틸아미드로부터의 t-부틸 에스테르를 TFA로 제거하고 생성된 카르복실산을 상기와 같이 히드록스암산으로 전환시켜 표제 화합물을 생성하였다.
실시예 54
N'-[3S-에톡시-4-(N-히드록시아미노)-2R-(2-벤조티오페닐메틸)숙시닐]-S-tert-류신 메틸아미드
브롬화알릴 대신 요오도에탄으로 알킬화하여 N-3S-히드록시-2R-4-메톡시-(2-벤조티오페닐메틸)숙시닐]-S-tert-류신 메틸아미드로부터 실시예 1) a) + b) + c)와 유사하게 제조하였다.
실시예 55
N'-[4-(N-히드록시아미노)-3S-시클로헥실옥시-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신 메틸아미드
(브롬화알릴 대신) 브롬화시클로헥세닐로 알킬화한 후 수소화하여 N-4-t-부톡시-3S-(히드록시)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신 메틸아미드로부터 실시예 1) a) + b) + c)와 유사하게 제조하였다.
실시예 56
N'-[4-(N-히드록시아미노)-3S-(2-히드록시-2-페닐에톡시)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신 메틸아미드
브롬화알릴 대신 브롬화펜아실로 알킬화하고 트리에틸실란 및 TFA로 환원시켜 N-4-t-부톡시-3S-(히드록시)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신 메틸아미드로부터 실시예 1) a) + b) + c)와 유사하게 제조하였다.
실시예 57
N'-[4-(N-히드록시아미노)-3S-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에톡시]-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신 메틸아미드
브롬화알릴 대신에 N-(2-브로모아세틸)모르폴린아미드로 알킬화하여 N-4-t-부톡시-3S-(히드록시)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신 메틸아미드로부터 실시예 1) a) + b) +c)와 유사하게 제조하였다.
실시예 58
N'-[4-(N-히드록시아미노)-3S-에톡시-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-(N,N-디메틸 리신) 메틸아미드
실시예 59
N'-[4-(N-히드록시아미노)-3S-프로폭시-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-(N,N-디메틸-β,β-디메틸-리신) 에틸아미드
실시예 60
N'-[4-(N-히드록시아미노)-3S-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신 메틸아미드
브롬화알릴 대신 N-(2-브로모아세틸)-N'-메틸피페라진아미드로 알킬화하여 N-4-t-부톡시-3S-(히드록시)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신 메틸아미드로부터 실시예 1) a) + b) +c)와 유사하게 제조하였다.
실시예 61
N'-[4-(N-히드록시아미노)-3S-에톡시-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신 t-부틸아미드
브롬화알릴 대신에 요오도에탄으로 알킬화하여 N-4-t-부톡시-3S-(히드록시)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신 t-부틸아미드로부터 실시예 1) a) + b) +c)와 유사하게 제조하였다.
실시예 62
N'-[4-(N-히드록시아미노)-3S-알릴옥시-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신 t-부틸아미드
브롬화알릴로 알킬화하여 N-4-t-부톡시-3S-(히드록시)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신 t-부틸아미드로부터 실시예 1) a) + b) +c)와 유사하게 제조하였다.
실시예 63
N'-[4-(N-히드록시아미노)-3S-프로폭시-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신 t-부틸아미드
브롬화알릴 대신 요오도프로판으로 알킬화하여 N-4-t-부톡시-3S-(히드록시)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신 t-부틸아미드로부터 실시예 1) a) + b) +c)와 유사하게 제조하였다.
실시예 64
N'-[4-(N-히드록시아미노)-3S-알릴옥시-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신 벤질 에스테르
실시예 65
N'-[4-(N-히드록시아미노)-3S-프로폭시-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신 메톡시아미드
실시예 66
N'-[4-(N-히드록시아미노)-3S-프로폭시-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신 (N,N-디메틸아미노에트-2-일)아미드
실시예 67
N'-[4-(N-히드록시아미노)-3S-프로폭시-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-R-tert-류신 (N,N-디메틸아미노에트-2-일)아미드
실시예 68
N'-[4-(N-히드록시아미노)-3S-에톡시-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-(0-벤질) tert-류시놀
실시예 69
N'-[4-(N-히드록시아미노)-3S-프로폭시-2R-[S-1-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)메틸)숙시닐]-S-tert-류신 메틸아미드
i) 2R-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-메틸 알코올
0-5℃에서 무수 THF(35 ml) 중의 2R-1,2,3,4-테트라히드로나프토산(2.26g, 12.84 밀리몰)(챨턴(Charlton) 등의 문헌[Synlett. (1990), 333]에 기재된 대로 제조)을 THF(12.85 ml) 중의 LiAlH41M 용액으로 처리하고 생성된 혼합물을 0-5℃에서 0.25시간 동안 교반한 후 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어 반응 혼합물을 물(1 ml), 2M NAOH 용액(1 ml) 및 물 (1 ml)로 처리한 후 셀릿을 통해 여과하였다. 여액을 증발시켜 건조시키고 잔류물을 디에틸 에테르 및 묽은 NaHCO3용액 사이에 분배하였다. 에테르층을 분리하고 묽은 NaHCO3용액(x3) 및 염수 (xl)로 세척한 후 MgSO4상에서 건조시켰다. 여과 및 증발시켜 건조시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1.51g을 수득하였다.
ii) 트리플루오로메탄 술폰산 [(R)-1-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)메틸]에스테르
무수 디클로로메탄 (20ml) 중의 알코올 (1.47g, 9.07 밀리몰) 및 피리딘 (0.72g, 9.07 밀리몰)을 0-5℃에서 디클로로메탄 중의 트리플산 무수물(2.56g, 9.07 밀리몰) 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 상기 온도에서 2시간 동안 교반한 후 저온의 묽은 H2S04(3x), 저온의 묽은 NaHCO3용액(x3) 및 염수(x1)로 세척하였다. 유기 용액을 MgSO4상에서 건조, 여과 및 증발시켜 금색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(2.56g).
iii) 디에틸 (2R,3S)-3-히드록시-2-[(S)-1-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)메틸] 숙시네이트
무수 THF(25ml) 중의 S-디에틸 말레이트(2.94g, 15.3밀리몰)를 아르곤 하에 -70℃에서 THF (33.7 ml) 중의 LHMDS 1M 용액에 적가하였으며, 첨가 동안 온도를 -50℃ 미만으로 유지하였다. 용액을 -70℃에서 2시간 동안 교반한 후 온도를 -60℃ 미만으로 유지하면서 무수 THF(20 ml) 중의 상기 트리플레이트(15.3 밀리몰) 용액을 서서히 적가하였다. 이어 반응 용액을 18시간 동안 -70℃에서 실온까지 교반한 후 저온의 묽은 HCl에 붓고 생성물을 디에틸 에테르(x3)로 추출하였다. 혼합 추출물을 묽은 HCl(x1), 포화 NAHCO3용액(x3) 및 염수(x1)로 세척한 후 MgSO4로 건조, 여과 및 증발시켜 조 생성물을 얻었다. 실리카 상에서 크로마토그래피하여 순수한 표제 화합물을 얻었다(2.11 g).
iv) 디에틸(2R,3S)-3-알릴옥시-2-[(S)-1-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)메틸]숙시네이트
무수 DMF (15 ml) 중의 상기 (iii)으로부터의 알코올(1.62g, 4.85 밀리몰) 및 브롬화알릴(5.87g, 48.5 밀리몰)을 오일 중의 60% NaH(0.233g, 5.82 밀리몰)로 처리하고 혼합물을 실온에서 1.25시간 동안 교반하였다. 이어 포화 NH4Cl 용액을 첨가하고 혼합물을 증발시켜 거의 건조시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 및 물 사이에 분배하고 유기층을 분리하고 묽은 HCl(x4) 및 염수 (x1)로 세척하였다. 용액을 건조(MgSO4), 여과 및 증발시켜 오랜지색 오일을 수득하였다. 이를 실리카 상에서 정제하여 표제 화합물을 생성하였다 (1.61 g).
v) 디에틸(2R,3S)-3-프로폭시-2-[(S)-1-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)메틸]숙시네이트
메탄올 (30 ml) 중의 상기 (iv)로부터의 0-알릴 유도체(1.61g, 4.3O 밀리몰)를 1O% Pd/C (500mg) 상에서 대기압 하에서 2시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여과하고 여액을 증발 건조시켜 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다 (1.56g).
vi) (2R,3S)-3-프로폭시-2-[(S)-1-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)메틸]숙신산
디옥산 (12ml) 중의 상기 (v)로부터의 디에틸 에스테르(1.54g, 4.1밀리몰)를 2M KOH 용액(6.15 ml)으로 처리하고 혼합물을 실온에서 22.5시간 동안 교반한 후 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 증발 건조시키고 생성된 잔류물을 물 중에 녹이고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 이어 수용액을 NaCl로 포화시키고 묽은 HCl로 pH를 1로 조정하였다. 생성물을 에틸 아세테이트(x3) 중으로 추출하고 혼합 추출액을 염수(x1)로 세척, 건조(MgSO4), 여과 및 증발시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(1.35g).
vii) (2R,3S)-3-프로폭시-2-[(S)-1-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)메틸]숙신산 4-메틸 에스테르
무수 디클로로메탄 (15 ml) 중의 상기 (vi)으로부터의 이산(di-acid)(1.3g, 4.1밀리몰)을 얼음 욕 중에서 냉각시키고 트리플루오로아세트산 무수물(8ml)로 처리하였다. 생성된 용액을 0-5℃에서 10분간 교반한 후 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어 용액을 증발 건조시켜 무색 오일로서 해당 무수물을 수득하였다(υmax1788 cm-1). 이를 메탄올 (20 ml) 중에 녹이고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 담황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다 (1.43g).
viii) N'-[4-메톡시-3S-프로폭시-2R-[S-1-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)메틸)숙시닐]-S-tert-류신 메틸아미드
무수 DMF (15 ml) 중의 상기 (vii)로부터의 산 용액(1.43g, 4.28 밀리몰)을 HOBt (1.16g, 8.56 밀리몰) 및 EDC (1.64g, 8.56 밀리몰)로 처리하고 생성된 용액을 실온에서 10분간 교반하였다. S-tert-류신 메틸아미드 염산염(0.85g, 4.71 밀리몰)을 첨가한 후 DIPEA(0.66g, 5.14 밀리몰)를 첨가하고 반응 용액을 실온에서 1.25시간 동안 교반하였다. 이어 이를 증발시켜 건조시키고 잔류물을 EtOAc 및 묽은 HCl 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고 묽은 HCl(x3), 묽은 NAHCO3(x3) 및 염수(xl)로 세척하였다. 이를 건조(MgSO4) 및 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며 이를 실리카 상에서 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (1.44g).
ix) N'-[4-히드록시-3S-프로폭시-2R-[S-1-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)메틸)숙시닐]-S-tert-류신 메틸아미드
디옥산(12ml) 중의 상기 (viii)로부터의 에스테르 용액(0.68g)을 물(5 ml) 중의 LiOH.H2O 용액(0.124g)으로 적가처리하였다. 생성된 용액을 실온에서 1.75시간 동안 교반한 후 증발시켜 거의 건조시켰다. 잔류물을 물 및 EtOAc 사이에 분배하고 수층을 분리하고 EtOAc(x1)로 세척한 후 NaCl로 포화시키고 pH 1로 산성화하고 EtOAc(x3)로 추출하였다. 혼합 추출물을 염수(x1)로 세척, 건조(MgSO4) 및 증발시켜 백색 고체로서 생성물을 수득하였다 (0.63g).
x) N'-[4-(N-히드록시아미노)-3S-프로폭시-2R-[S-1-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)메틸)숙시닐]-S-tert-류신 메틸아미드
무수 DMF(1Oml) 중의 상기 (ix)로부터의 산 용액(0.61g)을 HOAt(0.372g) 및 EDC (0.524g)으로 처리하고 실온에서 10분간 교반하였다. 이어 히드록실아민 염산염(0.285g) 및 NMM(0.414g)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어 이를 증발 건조시키고 잔류물을 EtOAc 및 묽은 HCl 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고 묽은 HCl, 묽은 NAHCO3및 물로 세척한 후 증발 건조시켜 백색 고체를 얻었다. 이것을 디에틸 에테르로 분쇄한 후 연과 및 진공 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다 (0.434g).
실시예 70
N'-[3S-(에톡시)-4-(N-히드록시아미노)-2R-(2-퀴놀리닐메틸)숙시닐]-S-tert-류신 에틸아미드
5% Pd-BaSO4(5Omg)을 아르곤 하에서 메탄올(15 ml) 및 시클로헥센(5 ml) 중의 N'-[4-(N-벤질옥시아미노)-3S-(에톡시)-2R-(2-퀴놀리닐메틸)숙시닐]-S-tert-류신 에틸아미드(O.17g, 0.3 밀리몰) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 6시간 동안 가열 환류한 후 냉각하고 셀릿 플러그를 통해 여과하였다. 여액을 증발시켜 생성된 고체를 에테르(3 x 2 ml)로 분쇄하여 백색 고체로서 표제 화합물(0.13 g, 0.28 밀리몰, 92%)을 생성하였다.
실시예 71
N'-[4-(N-히드록시아미노)-3S-(프로폭시)-2R-(2-퀴놀리닐메틸)숙시닐]-S-tert-류신 에틸아미드
5% Pd-BaSO4(50mg)를 메탄올(15 ml) 중의 N'-[4-(N-벤질옥시아미노)-3S-(프로폭시)-2R-(2-퀴놀리닐메틸)숙시닐]-S-tert-류신 에틸아미드(0.12g, 0.21 밀리몰) 용액에 첨가하였다. 수소 대기 하에 혼합물을 48시간 동안 교반한 후 셀릿 플러그를 통해 여과하였다. 여액을 증발시켜 얻은 고체를 에테르(3 x 2 ml)로 분쇄하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (0.05g, 0.11밀리몰, 54%).
실시예 72
N'-[3S-(에톡시)-2R-(2-(6-플루오로-)나프틸메틸)-4-(N-히드록시아미노)숙시닐]-S-tert-류신 에틸아미드
5% Pd-BaSO4(50mg)을 아르곤 하에서 메탄올(15 ml) 및 시클로헥센(5 ml) 중의 N'-[4-(N-벤질옥시아미노)-3S-(에톡시)-2R-(2-(6-플루오로)나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신 ethyi아미드 (0.17g, O.3 밀리몰) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 가열 환류한 후 냉각하고 셀릿 플러그를 통해 여과하였다. 여액을 증발시켜 얻은 고체를 에테르 (3 x 2 ml)로 분쇄하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.12 g, 0.26 밀리몰, 62%).
실시예 73
N'-[4-(N-히드록시아미노)-3S-알릴옥시-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신 메틸 에스테르
실시예 64와 유사하게 제조하였다.
실시예 74
N'-[4-(N-히드록시아미노)-2R-(2-나프틸메틸)-3S-프로폭시 숙시닐]-S-tert-류신 이소프로필아미드
브롬화알릴로 알킬화, 수소화, tert 부틸 에스테르 분열 및 히드록스암산 형성에 의해 N-[4-t-부톡시-3S-(히드록시)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신 이소프로필아미드로부터 실시예 1과 유사하게 제조하였다.
실시예 75
N'-[3S-에톡시-4-(N-히드록시아미노)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신 이소프로필아미드
요오도에탄으로 알킬화, tert 부틸 에스테르의 분열 및 히드록스암산 형성에 의해 N-[4-t-부톡시-3S-(히드록시)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신 이소프로필아미드로부터 실시예 1과 유사하게 제조하였다.
실시예 76
N'-[3S-에톡시-4-(N-히드록시아미노)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신 (2,2,2-트리플루오로에틸)아미드
브롬화알릴로의 알킬화, 수소화, tert 부틸 에스테르 분열 및 히드록스암산 형성에 의해 N-[4-t-부톡시-3S-(히드록시)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신-(2,2,2-트리플루오로에틸)아미드로부터 실시예 1과 유사하게 제조하였다.
실시예 77
N'-[3S-에톡시-4-(N-히드록시아미노)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신 (2,2,2-트리플루오로에틸)아미드
브롬화알릴로의 알킬화, tert 부틸 에스테르의 분열 및 히드록스암산 형성에 의해 N-[4-t-부톡시-3S-(히드록시)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신-(2,2.2-트리플루오로에틸)아미드로부터 실시예 1과 유사하게 제조하였다.
실시예 78
N'-[4-(N-히드록시아미노)-3S-프로폭시-2R-[S 또는 R-1-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)메틸)숙시닐]-S-tert-류신아미드
실시예 79
N'-[2R-(2-(6-플루오로나프틸)메틸)-4-(N-히드록시아미노)-3S-프로폭시숙시닐]-S-tert-류신 에틸아미드
브롬화알릴을 사용하여 알킬화하여 2R-(2-(6-플루오로)나프틸메틸)-3S-히드록시 숙신산 디에틸 에스테르로부터 실시예 1 d) + e)와 유사하게 제조하였다.
실시예 80
N'-[3S-에톡시-4-(N-히드록시아미노)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신 시클로프로필아미드
브롬화알릴로 알킬화, 수소화, tert 부틸 에스테르 분열 및 히드록스암산 형성에 의해 N-(4-t-부톡시-3S-(히드록시)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신 시클로프로필아미드로부터 실시예 1과 유사하게 제조하였다.
실시예 81
N'-[3S-tert-부톡시-4-(N-히드록시아미노)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신아미드
실시예 34와 유사하게 제조하였다.
실시예 82
N'-[4-(N-히드록시아미노)-3S-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)메톡시)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신 메틸아미드
실시예 83
N'-[4-(N-히드록시아미노)-3S-(2-티아졸릴메톡시)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신 메틸아미드
실시예 84
N'-[2R-(4-벤조시클로헵틸)메틸-4-(N-히드록시아미노)-3S-(프로폭시)숙시닐]-S-tert-류신 메틸아미드
실시예 85
N'-[2R-(3-벤조시클로펜틸)메틸-4-(N-히드록시아미노)-3S-(프로폭시)숙시닐]-S-tert-류신 메틸아미드
실시예 86
N'-[2R-(3-벤조시클로펜틸)메틸-4-(N-히드록시아미노)-3S-(프로폭시)숙시닐]-S-tert-류신 메톡시아미드
실시예 87
N'-[3S-(알릴옥시)-4-(N-히드록시아미노)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-(S-(4-메톡시벤질)페니실아미드
실시예 88
N'-[4-(N-히드록시아미노)-2R-(2-나프틸메틸)-3S-(2-i-프로폭시에톡시)-숙시닐]-S-tert-류신 에틸아미드.
a) N'-[4-t-부톡시-2R-(2-나프틸메틸)-3S-(2-i-프로폭시에톡시)숙시닐]-S-tert-류신 에틸아미드.
디클로로메탄 (2 ml) 중의 N'-[4-t-부톡시-3S-(2-히드록시에톡시)-2R-(2-나프틸메틸)-숙시닐]-S-tert-류신-N-에틸아미드 (220mg, 0.428 밀리몰) 및 양성자 스폰지(128mg, 0.600 밀리몰) 용액에 메틸트리이소프로폭시포스포늄 테트라플루오로보레이트(155mg, 0.566 밀리몰)를 첨가하였다. 실온에서 3일간 교반한 후 추가량의 양성자 스폰지(128mg) 및 메틸트리이소프로폭시포스포늄 테트라플루오로보레이트(155mg)를 첨가하고 혼합물을 추가로 24시간 동안 교반한 후 추가분의 양성자 스폰지(128mg) 및 메틸트리이소프로폭시포스포늄 테트라플루오로보레이트(155mg)를 첨가하였다. 추가로 48시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트 및 2N HCl을 첨가하고 생성물을 에틸 아세테이트 중으로 추출하였다. 추출물을 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척한 후 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산으로 용출)하여 검으로서 생성물을 수득하였다(141mg, 59% 수득율).
b) N'-[4-(N-히드록시아미노)-2R-(2-나프틸메틸)-3S-(2-i-프로폭시에톡시)-숙시닐]-S-tert-류신 에틸아미드.
t-부틸 에스테르를 TFA로 제거하고 생성된 카르복실산을 히드록스암산으로 상기와 같이 전환하여 표제 화합물을 생성하였다.
실시예 89
N'-[4-(N-히드록시아미노)-3S-프로폭시-2R-[(3R,S-크로만-3-일)메틸]숙시닐]-S-tert-류신 메틸아미드
실시예 90
N'-[4-(N-히드록시아미노)-2R-(2-나프틸메틸)-3S-(프로폭시)-숙시닐]-S-tert-류신 페녹시아미드
실시예 91
N'-[4-(N-히드록시아미노)-3S-프로폭시-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신 N-에톡시아미드
실시예 92
N'-[4-(N-히드록시아미노)-3S-프로폭시-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신 N-이소프로필옥시아미드
실시예 93
N'-[4-(N-히드록시아미노)-2R-(2-나프틸메틸)-3S-프로폭시숙시닐]-S-tert-류신 N,N-디메틸히드라지드
실시예 94
N'-[3S-tert-부톡시-4-(N-히드록시아미노)-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신 시클로프로필아미드
전술한 바와 같이(예. 실시예 80) 표제 화합물을 제조하였으며 Et2O/EtOAc/MeOH로부터 결정화하여 크림색 고체를 얻었다 (0.276 g, 76%).
실시예 95
N'-[4-(N-히드록시아미노)-3S-프로폭시-2R-(2R,S-(1,2,3,4-테트라히드로나프틸)메틸)숙시닐]-S-tert-류신 메톡시아미드
디에틸 (2R,3S)-3-히드록시-2-[(R/S)-1-(I,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)메틸] 숙시네이트로부터 실시예 10 및 65와 유사하게 표제 화합물을 제조하였으며, 최종 생성물을 Et2O로 분쇄하여 엷은 황갈색 고체를 생성하였다 (0.396 g, 83%).
MS (ES +ve) M+H = 478, M+Na = 500.
실시예 96
N'-[4-(N-히드록시아미노)-3S-이소프로폭시-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신 메톡시아미드
표제 화합물을 실시예 65 (N-[4-t-부톡시-3S-히드록시-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신 벤질 에스테르를 iPrOTf로 알킬화 및 최종 화합물을 Et2O/EtOAc로 분쇄)와 유사하게 제조하여 크림색 고체를 생성하였다(0.32lg, 69 %).
실시예 97
N'-[4-(N-히드록시아미노)-3S-프로폭시-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신 N-tert-부톡시아미드
실시예 98
N'-[3S-tert-부톡시-4-(N-히드록시아미노) 2R-(2R,S-(1,2,3,4-테트라히드로나프틸)메틸)숙시닐]-S-tert-류신아미드
표제 화합물을 디에틸 (2R,3S)-3-히드록시-2-[(R,S)-1-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)메틸]숙시네이트로부터 실시예 10 및 81과 유사하게 제조하였다.
MS (ES +ve) M+H = 462, M+Na = 484.
실시예 99
N'-[4-(N-히드록시아미노)-2R-(5-메틸벤조[6]티오펜)-3S-프로폭시숙시닐]-N-메틸-S-tert-류신아미드
무수 DMF (5ml) 중의 N'-[4-히드록시-2R-(5-메틸벤조[6]티오펜)-3S-프로폭시숙시닐]-N-메틸-S-tert-류신아미드(60mg, 0.13 밀리몰) 용액을 HOAT (36mg, 0.27 밀리몰) 및 EDC (51mg, 0.27 밀리몰)로 차례대로 처리하고, 반응 용액을 실온에서 0.25 시간 동안 교반하였다. 이어 히드록실아민 염산염 (28mg, 0.40 밀리몰) 및 N-메틸모르폴린(0.04 ml, 0.40 밀리몰)을 첨가하고 반응 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 증발 건조시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 층을 분리하고 유기층을 추가의 물 및 포화 중탄산 나트륨 용액으로 세척하고 염수 및 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 이어 유기층을 증발시키고 디에틸 에테르로 분쇄하여 백색 고체로서 히드록스암산을 생성하였다 (15mg, 24%).
실시예 100
N'-[4-(N-히드록시아미노)-3S-시클로헥실옥시-2R-(2-나프틸메틸)숙시닐]-S-tert-류신 N-메톡시아미드

Claims (13)

  1. 화학식 (I)의 화합물.
    ＜화학식 (I)＞
    상기 식에서,
    R은 알킬, 아릴, 알케닐 및 알키닐로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환된 메틸이고,
    n은 0 또는 1이고,
    R1은 아릴메틸 또는 헤테로시클릴메틸이고,
    R2는 알킬, 알케닐, 아릴, 시클로알킬 또는 시클로알케닐이며,
    R3는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아릴이다.
  2. 제1항에 있어서, R은 알릴, 프로필, 에틸 또는 이소프로필이고(이거나), R1은 1- 또는 2-나프틸메틸이고(이거나), R2은 t-부틸이고(이거나), R3은 수소 또는 메틸인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, 각각의 n 및 R 내지 R3이 상기 실시예에서 지정되는 것들로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  4. 제2항에 있어서, 상기 실시예에 기재된 화합물들로 구성된 군으로부터 선택된 화합물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 (IA)의 화합물.
    ＜화학식 (IA)＞
  6. 알러지, 염증성 질환 및 자가면역 질환과 같은 s-CD23의 과생산과 관련된 질병의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  7. 필요로 하는 인간 또는 비인간 포유류에게 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 알러지, 염증성 질환 및 자가면역 질환과 같은 s-CD23의 과생산과 관련된 질병의 치료 또는 예방 방법.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화합물 및 임의적으로 제약학상 허용되는 담체를 포함하는, 알러지, 염증성 질환 및 자가면역 질환과 같은 s-CD23의 과생산과 관련된 질병의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물.
  9. 염증, 열 심혈관 효과, 출혈, 응고 및 급성 상 반응, 악액질 및 식욕부진, 급성 감염, 쇽 상태, 이식편 대 숙주 반응 및 자가면역 질환을 포함하여(단, 이로 제한되는 것은 아님) TNF에 의해 매개되는 증상의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  10. 필요로 하는 인간 또는 비인간 포유류에게 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, TNF에 의해 매개되는 증상의 치료 또는 예방 방법.
  11. (a) 화학식 (II)의 화합물을 탈보호화시키거나
    ＜화학식 (II)＞
    (상기 식에서, n 및 R 내지 R3은 상기 정의한 바와 같고, X는 벤질 또는 트리메틸실릴과 같은 보호기임), 또는
    (b) 화학식 (III)의 화합물을 히드록실아민 또는 그 염과 반응시키거나
    ＜화학식 (III)＞
    (상기 식에서, n 및 R 내지 R3은 상기 정의한 바와 같고, 임의의 히드록시기는 임의적으로 보호화됨), 또는
    (c) 화학식 (I)의 화합물을 상기 정의한 화학식 (I)의 상이한 화합물로 전환시키는 것
    을 포함하는, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화합물의 제조 방법.
  12. 제11항에 정의된 화학식 (II)의 화합물.
  13. 제11항에 정의된 화학식 (III)의 화합물.
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