KR20010052929A - 아민의 조합 라이브러리를 제조하는 방법 - Google Patents

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KR20010052929A
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부흐홀쯔헤르비그
벨쯔-비르만우르스
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플레믹 크리스티안
메르크 파텐트 게엠베하
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 2의 화합물로부터 선택된 α개의 성분과 하기 화학식 3a1, 3a2 또는 3b의 화합물로부터 선택된 β개의 성분의 반응을 포함하는(이 때 α는 1 이상의 정수이고, β는 1 이상의 정수이고, αβ2는 5 이상이다), 하기 화학식 1의 아민을 포함하는 조합 라이브러리의 제조 방법에 관한 것이다:
화학식 1
화학식 2
화학식 3a1
Z-R4
화학식 3a2
Z-R5
화학식 3b
Z-R4-R5-Z
상기 식에서,
R1, R2및 R3은 명세서에 기재된 의미를 갖고,
R4및 R5는 명세서에 기재된 의미를 갖고, 화학식 3b의 화합물에서 R4와 R5는 결합을 통해 연결되고,
Z는 Li 또는 MgX(여기서, X는 Hal이고, Hal은 Cl, Br 또는 I이다)이다.
상기 반응은 티탄, 하프늄 또는 지르코늄 화합물 및 경우에 따라 조촉매의 존재하에 용매중에서 수행된다.

Description

아민의 조합 라이브러리를 제조하는 방법{METHOD FOR PRODUCING COMBINATORY AMINE LIBRARIES}
펩타이드가 아니면서 수용체 또는 효소에 대한 친화성을 갖는 선도 구조는 다수 화합물의 질량 스크리닝(screening)에 의해 통상적으로 발견된다. 천연물의 혼합물 또는 합성에 의해 제조된 순수한 물질의 수집물이 다양한 화학 구조의 공급원으로서 통상적으로 사용되었다. 그러나, 천연물의 혼합물이 유래되는 유기체가 종종 멸종의 위협을 받고 신규한 선도 구조에 대한 연구가 대응하는 종의 생존을 위협하기 때문에, 천연물의 혼합물을 사용하는 것은 윤리적 및 실용적인 관점에서 더욱더 문제가 되고 있다. 다른 한편으로, 제약 회사에 의해 시작된 화학 물질의 수집은 구조적 다양성 및 범주에 대해 제한되었다. 또한, 개별적인 물질들은 본래 특정한 생물학적 활성에 관련하여 제조되었기 때문에, 이러한 수집물들은 가능한 다양한 구조중 선택된 구조만을 규칙적으로 함유한다. 마지막으로, 이러한 물질의 수집물은 제한된 그룹의 사람에게만 접근이 허용된다.
다수의 상이한 출발 화합물로부터 시작하는 조합 합성을 통해 상이한 반응 생성물의 혼합물을 함유하는 물질의 라이브러리를 제조하는 것이 공지되어 있다. 다른 한편으로, 라이브러리의 적합한 스크리닝에 의해서, 후속적으로 특별히 제조되고 경우에 따라 최대한으로 활용될 수 있는 생물학적으로 활성인 신규한 선도 구조를 밝히는 것이 가능하다. 그러나 다른 한편으로는, 조합 라이브러리는 또한 추가의 조합 합성에서 다시 사용될 수 있다. 이러한 두 가지 가능성을 조합하여, 신규한 선도 구조가 발견될 수 있다.
선도 구조를 포함하는 물질 라이브러리의 조합 합성에 대한 필수조건은, 생물학적으로 활성인 구조적 요소를 이미 갖고 있거나 조합 합성에 의해 이를 형성하는 적합한 출발 화합물에 대한 간단한 접근성; 각 경우에 가능한 완전한 조합 라이브러리를 제조하고 스크리닝에서 개별 화합물의 농도의 영향을 피하기 위하여 가능한 동일한 수율로 또한 상당한 구조적 다양성으로, 사용되는 출발 화합물에서 비롯된 논리적으로 가능한 반응 생성물을 최대한 많이 동시에 제조하기 위한 단순한 공정; 및 반응 생성물을 스크리닝에 사용가능한 형태로 단리하기 위한 단순한 방법이다.
더욱이, 발견된 선도 구조는, 경구 투여가능하고, 생물학적으로 안정하고, 임상적으로 이용가능한 약제로 추가로 가공되기 위해 단순하고 저렴한 형태에 적합해야 한다.
펩타이드의 조합 라이브러리 제조는 선행 기술로부터 공지되어 있다. 그러나, 펩타이드는 낮은 생물학적 유용성, 낮은 생체내 안정성 및 매우 높은 비용의 단점을 갖는다. 다수의 펩타이드가 제조될 수 있지만, 구조적 다양성은 펩타이드의 아미노산 단위와 선형 구조를 제조하는 것이 단순하거나 자연에서 유래되는 것이므로 제한된다.
작은 분자들로 이루어진 화합물을 함유하는 물질의 라이브러리를 제조하는 것이 선행 기술에 공지되어 있고, 출발 화합물은 합성을 위해 고체상에 지지되어 있어야 한다. 이와 같이, US-A 5,786,448 호에는 사이클릭 우레아 또는 티오우레아 화합물의 조합 라이브러리가 개시되어 있다. 그러나, 이러한 화합물은 펩타이드 구조로부터 유도되어서, 가능한 구조적 다양성이 펩타이드의 구조적 다양성과 크게 다를 수 없다.
결국, 본 발명의 목적은 특이적인 생물학적 활성의 구조적 요소를 갖는 비펩타이드 선도 구조를 함유하고, 스크리닝 또는 활성 화합물의 추가의 조합 합성에 사용될 수 있는 유용한 조합 라이브러리의 제조 방법을 제공하는 것이고, 상기 활성 화합물은 펩타이드의 구조적 다양성과 다른 구조적 다양성을 가능하게 한다.
본 발명은 조합 라이브러리(combinatorial library)로부터 시작하는 신규한 선도(lead) 구조의 발견에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 아민의 조합 라이브러리의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 목적은, 티탄, 하프늄 또는 지르코늄 화합물 및 경우에 따라 조촉매의 존재하에 용매중에서, 하기 화학식 2의 화합물로부터 선택된 α개의 성분과 하기 화학식 3a1, 3a2 또는 3b의 화합물로부터 선택된 β개의 성분의 반응을 포함하는(이 때 α및 β는 1 이상의 정수이고, αβ2는 5 이상이고, 특히 7보다 크다), 하기 화학식 1의 아민을 포함하는 조합 라이브러리의 제조 방법에 의해 달성된다:
Z-R4
Z-R5
Z-R4-R5-Z
상기 식에서,
R1, R2및 R3은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐 또는 아릴 기, -Si(R)3, -Sn(R)3, -SR, -OR 또는 -NRR'이거나, 라디칼 R1과 R2또는 R2와 R3은 N 이외에 또한 하나 이상의 추가의 헤테로 원자, 바람직하게는 N, O 또는 S를 임의로 함유할 수 있는 사이클로알킬 고리를 형성하고,
라디칼 R4및 R5는 동일하거나 상이할 수 있고, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐 또는 아릴 기, -Si(R)3, -Sn(R)3, -SR, -OR 또는 -NRR'이거나, 라디칼 R4와 R5는 N 이외에 또한 하나 이상의 추가의 헤테로 원자, 바람직하게는 N, O 또는 S를 임의로 함유할 수 있는 사이클로알킬 고리를 형성하고, 화학식 3b의 화합물의 경우에 라디칼 R4와 R5는 결합에 의해 연결되고,
Z는 Li 또는 MgX(여기서, X는 Hal이고, Hal은 Cl, Br 또는 I이다)이고,
상기 라디칼 R1내지 R5의 정의에서 R 및 R'는 각 경우에 동일하거나 상이할 수 있고, 치환되거나 치환되지 않은 알킬 라디칼 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴 라디칼이다.
본 발명의 방법에 의해 발생하는 특이적 결합으로 인해, 수용체 또는 효소와 화합물의 상호작용을 위해 중요한 것으로 밝혀진 특별한 구조적 특징을 갖는 화합물을 용이하게 수득할 수 있다. 즉, 상기 화합물은 동일 자리(geminal)의 탄소 원자가 둘 이상의 특정한 치환기를 함유하는 아민 작용기를 갖는다.
다른 한편으로, 예를 들면 천연 아미노산에서 또한 발견되는 분지화가 나타난다. 이러한 정도까지, 본 발명의 방법에 의해 수득가능한 화합물과, 효소 및 수용체와의 상호작용을 위해 생물학적 시스템에서 사용되는 아미노산 또는 펩타이드 사이에 구조적인 공통점의 기초가 존재한다.
다른 한편으로, 예를 들면 아미노산에 의한 경우에서와 같이, 극성 카보닐 작용기는 본 발명의 방법에 의해 수득될 수 있는 아민의 동일 자리 분지화에 포함되지 않는다. 반대로, 본 발명에 따라 수득될 수 있는 화합물은 상응하는 위치에 단순하고 비극성이고 소수성인 기를 갖는다. 이러한 정도까지, 본 발명에 따라 수득가능한 화합물과 자연 발생적인 아미노산 및 펩타이드 사이에 전자 상태와 관련된 기본적인 차이가 존재한다.
본 발명에 따라 수득가능한 화합물에 대한 구조적 특징상의 공통점, 및 효소 및 수용체와의 상호작용이 유도되기 위한 구조 상태 및 전자 상태가 중요하기 때문에, 공지된 활성 화합물인 사이클라이진(1-디페닐메틸-4-메틸피페라진), 프롤린탄(1-벤질부틸피롤리딘) 또는 메탐페타민을 참조할 수 있다.
본 발명의 방법에 의해서, 동일 자리 치환된 다수의 아민을 단순한 출발 화합물로부터 시작하여 간편하게, 저렴하게 또한 효율적으로 동시에 제조할 수 있고, 가장 바람직한 경우에 모든 논리적으로 가능한 반응 생성물이 형성된다. 결국, 본 발명은 기본적으로 상이한 전자 조건하에서 아미노산의 전형적인 구조적 특징을 보유하면서 매우 다양한 구조의 화합물을 체계적으로 제조할 수 있는 가능성을 처음으로 제시한다.
따라서, 수득된 조합 라이브러리는 단순하고 저렴하게 제조가능한 다양한 화학 구조의 공급원으로서 사용될 수 있고, 이로부터 바람직한 리간드 친화성 또는 효소-억제 활성을 갖는 신규한 선도 구조가 선택될 수 있고, 여기서 이러한 선도 구조는 조합 방법 또는 통상적인 방법을 사용하여 추가로 효과적으로 사용될 수 있다.
본 명세서에서, 알킬은 바람직하게는 C1-10-알킬, 더욱 바람직하게는 C1-8-알킬이다. 사이클로알킬은 바람직하게는 C3-8-사이클로알킬, 더욱 바람직하게는 C3-7-사이클로알킬이다. 알케닐은 바람직하게는 C2-10-알케닐, 더욱 바람직하게는 C2-8-알케닐이다. 사이클로알케닐은 바람직하게는 C3-8-사이클로알케닐, 더욱 바람직하게는 C3-7-사이클로알케닐이다. 알키닐은 바람직하게는 C2-10-알키닐, 더욱 바람직하게는 C2-8-알키닐이다. 아릴은 바람직하게는 페닐, 나프틸, 안트릴 또는 페난트릴이다.
R1, R2및 R3의 바람직한 예는 하기 기재되어 있고, 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다.
R1, R2및 R3은 동일하거나 상이할 수 있고, 서로 독립적으로 수소 원자, C1-8-알킬 기, C3-7-사이클로알킬 기, C3-7-사이클로알킬 기에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, C3-7-사이클로알케닐 기, C3-7-사이클로알케닐 기에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, C2-8-알케닐 기, C2-8-알키닐 기, C1-6-알콕시 기에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, C2-6-알케닐옥시 기에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, C2-6-알키닐옥시 기에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, 모노-, 디- 또는 폴리할로-C1-6-알콕시 기에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, 모노-, 디- 또는 폴리할로-C2-6-알케닐옥시 기에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, 모노-, 디- 또는 폴리할로-C2-6-알키닐옥시 기에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, C1-6-알킬티오 기에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, C1-6-알킬설피닐 기에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, C1-6-알킬설포닐 기에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, 모노-, 디- 또는 폴리할로-C1-6-알킬 기, 모노-, 디- 또는 폴리할로-C2-8-알케닐 기, 모노-, 디- 또는 폴리할로-C2-8-알키닐 기, 시아노 기에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, 시아노 기에 의해 치환된 C2-6-알케닐 기, 시아노 기에 의해 치환된 C2-6-알키닐 기, 니트로 기에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, 니트로 기에 의해 치환된 C2-6-알케닐 기, 니트로 기에 의해 치환된 C2-6-알키닐 기, C1-6-알킬아미노 기에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, C1-6-알콕시아미노 기에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, 디(C1-3-알킬)아미노 기에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, N-(C1-3-알킬)-N-(C1-3-알콕시)아미노 기에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, N-(C1-6-알킬-설포닐)-N-(C1-6-알킬)아미노 기에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, N-(C1-6-알킬설포닐)-N-(C1-6-알콕시)아미노 기에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, 트리-C1-6-알킬실릴 기에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, 트리아릴실릴 기에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, 아릴 기(단, 이러한 아릴 기는 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 기, 니트로 기, C1-6-알킬 기 및 C1-6-알콕시 기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다), 아릴 기(단, 이러한 아릴 기는 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 기, 니트로 기, C1-6-알킬 기 및 C1-6-알콕시 기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다)에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, 아릴 기(단, 이러한 아릴 기는 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 기, 니트로 기, C1-6-알킬 기 및 C1-6-알콕시 기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다)에 의해 치환된 C2-7-알케닐 기, 아릴 기(단, 이러한 아릴 기는 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 기, 니트로 기, C1-6-알킬 기 및 C1-6-알콕시 기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다)에 의해 치환된 C2-6-알키닐 기, 페녹시 기(단, 이러한 페녹시 기는 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 기, 니트로 기, C1-6-알킬 기 및 C1-6-알콕시 기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다)에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, 아릴티오 기(단, 이러한 아릴티오 기는 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 기, 니트로 기, C1-6-알킬 기 및 C1-6-알콕시 기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다)에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, 아릴설피닐 기(단, 이러한 아릴설피닐 기는 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 기, 니트로 기, C1-6-알킬 기 및 C1-6-알콕시 기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다)에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, 아릴설포닐 기(단, 이러한 아릴설포닐 기는 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 기, 니트로 기, C1-6-알킬 기 및 C1-6-알콕시 기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다)에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, 벤질옥시 기(단, 이러한 벤질옥시 기의 아릴 기는 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 기, 니트로 기, C1-6-알킬 기 및 C1-6-알콕시 기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다)에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, 벤질티오 기(단, 이러한 벤질티오 기의 아릴 기는 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 기, 니트로 기, C1-6-알킬 기 및 C1-6-알콕시 기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다)에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, 벤질설피닐 기(단, 이러한 벤질설피닐 기의 아릴 기는 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 기, 니트로 기, C1-6-알킬 기 및 C1-6-알콕시 기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다)에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, 벤질설포닐 기(단, 이러한 벤질설포닐 기의 아릴 기는 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 기, 니트로 기, C1-6-알킬 기 및 C1-6-알콕시 기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다)에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, C1-4-알킬설포닐 기에 의해 치환된 아미노 기에 의해 치환된 C1-6-알킬 기이다.
라디칼 R1과 R2또는 R2와 R3이 N에 추가하여 하나 이상의 추가의 헤테로 원자, 바람직하게는 N, O 또는 S를 임의로 또한 함유할 수 있는 사이클로알킬을 형성하는 경우 존재하는 고리의 예는, 1-피롤리디닐, 1-이미다졸리닐, 1-피라졸리닐, 1-피페리딜, 1-피페라지닐, 4-모르폴리닐 및 4-티아모르폴리닐이다.
특히 바람직하게는, 라디칼 R1및 R2는 수소 원자가 아니다.
특히 바람직하게는, 라디칼 R3은 수소 원자 또는 1 내지 3개의 불소 원자로 치환될 수 있는 메틸 기이다.
R4및 R5의 예는 하기 기재된 바와 같고, 여기서 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다.
R4및 R5는 동일하거나 상이할 수 있고, 서로 독립적으로 수소 원자, C1-8-알킬 기, C3-7-사이클로알킬 기, C3-7-사이클로알킬 기에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, C3-7-사이클로알케닐 기, C3-7-사이클로알케닐 기에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, C2-8-알케닐 기, C2-8-알키닐 기, C1-6-알콕시 기에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, C2-6-알케닐옥시 기에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, C2-6-알키닐옥시 기에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, 모노-, 디- 또는 폴리할로-C1-6-알콕시 기에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, 모노-, 디- 또는 폴리할로-C2-6-알케닐옥시 기에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, 모노-, 디- 또는 폴리할로-C2-6-알키닐옥시 기에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, C1-6-알킬티오 기에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, C1-6-알킬설피닐 기에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, C1-6-알킬설포닐 기에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, 모노-, 디- 또는 폴리할로-C1-8-알킬 기, 모노-, 디- 또는 폴리할로-C2-8-알케닐 기, 모노-, 디- 또는 폴리할로-C2-8-알키닐 기, 시아노 기에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, 시아노 기에 의해 치환된 C2-6-알케닐 기, 시아노 기에 의해 치환된 C2-6-알키닐 기, 니트로 기에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, 니트로 기에 의해 치환된 C2-6-알케닐 기, 니트로 기에 의해 치환된 C2-6-알키닐 기, C1-6-알킬아미노 기에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, C1-6-알콕시아미노 기에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, 디(C1-3-알킬)아미노 기에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, N-(C1-3-알킬)-N-(C1-3-알콕시)아미노 기에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, N-(C1-6-알킬설포닐)-N-(C1-6-알킬)아미노 기에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, N-(C1-6-알킬설포닐)-N-(C1-6-알콕시)아미노 기에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, 트리-C1-6-알킬실릴 기에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, 트리아릴실릴 기에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, 아릴 기(단, 이러한 아릴 기는 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 기, 니트로 기, C1-6-알킬 기 및 C1-6-알콕시 기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다), 아릴 기(단, 이러한 아릴 기는 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 기, 니트로 기, C1-6-알킬 기 및 C1-6-알콕시 기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다)에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, 아릴 기(단, 이러한 아릴 기는 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 기, 니트로 기, C1-6-알킬 기 및 C1-6-알콕시 기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다)에 의해 치환된 C2-7-알케닐 기, 아릴 기(단, 이러한 아릴 기는 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 기, 니트로 기, C1-6-알킬 기 및 C1-6-알콕시 기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다)에 의해 치환된 C2-6-알키닐 기, 페녹시 기(단, 이러한 페녹시 기는 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 기, 니트로 기, C1-6-알킬 기 및 C1-6-알콕시 기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다)에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, 아릴티오 기(단, 이러한 아릴티오 기는 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 기, 니트로 기, C1-6-알킬 기 및 C1-6-알콕시 기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다)에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, 아릴설피닐 기(단, 이러한 아릴설피닐 기는 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 기, 니트로 기, C1-6-알킬 기 및 C1-6-알콕시 기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다)에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, 아릴설포닐 기(단, 이러한 아릴설포닐 기는 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 기, 니트로 기, C1-6-알킬 기 및 C1-6-알콕시 기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다)에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, 벤질옥시 기(단, 이러한 벤질옥시 기의 아릴 기는 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 기, 니트로 기, C1-6-알킬 기 및 C1-6-알콕시 기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다)에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, 벤질티오 기(단, 이러한 벤질티오 기의 아릴 기는 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 기, 니트로 기, C1-6-알킬 기 및 C1-6-알콕시 기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다)에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, 벤질설피닐 기(단, 이러한 벤질설피닐 기의 아릴 기는 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 기, 니트로 기, C1-6-알킬 기 및 C1-6-알콕시 기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다)에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, 벤질설포닐 기(단, 이러한 벤질설포닐 기의 아릴 기는 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 기, 니트로 기, C1-6-알킬 기 및 C1-6-알콕시 기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다)에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, C1-4-알킬설포닐 기에 의해 치환된 아미노 기에 의해 치환된 C1-6-알킬 기이다.
본 발명의 방법을 사용하여 제조될 수 있는 아민의 바람직한 군은 하기에 기재된다.
제 1 군에서, 본 발명의 아민은 대칭적으로 또는 비대칭적으로 동일 자리에서 알킬화된 화학식 1의 아민으로, 상기 화학식 1에서
R1, R2및 R3은 동일하거나 상이하고, 수소; 알킬; 퍼할로겐화된 알킬을 비롯한, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드에 의해 일- 또는 다중-치환된 알킬; 사이클로알킬; 불소, 염소, 브롬 또는 요오드에 의해 일- 또는 다중-치환된 사이클로알킬; 아릴; 불소, 염소, 브롬 또는 요오드에 의해 일- 내지 오-치환된 아릴; 알케닐; 알키닐; -Si(R)3; -Sn(R)3; -SR; -OR 또는 -NRR'이거나, 라디칼 R1과 R2또는 R2와 R3은 N 이외에 또한 하나 이상의 추가의 헤테로 원자, 바람직하게는 N, O 또는 S를 임의로 함유할 수 있는 사이클로알킬 고리를 형성하고,
라디칼 R4및 R5는 동일하거나 상이하고, 알킬; 퍼할로겐화된 알킬을 비롯한, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드에 의해 일- 또는 다중-치환된 알킬; 사이클로알킬; 불소, 염소, 브롬 또는 요오드에 의해 일- 또는 다중-치환된 사이클로알킬; 아릴; 불소, 염소, 브롬 또는 요오드에 의해 일- 내지 오-치환된 아릴; 알케닐; 알키닐; 또는 라디칼 -C(R")(R')CH2R[여기서, 라디칼 R"는 -Si(R)3, -Sn(R)3, -SR, -OR 또는 -NRR'이다]이고,
상기 라디칼 R1내지 R5의 정의에서, R 및 R'는 각각의 경우에 동일하거나 상이할 수 있고, 알킬 라디칼; 불소, 염소, 브롬 또는 요오드에 의해 일- 또는 다중-치환된 알킬 라디칼; 알케닐 라디칼; 알키닐 라디칼; 아릴 라디칼; 또는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드에 의해 일- 내지 오-치환된 아릴 라디칼이고, 라디칼 R4및 R5는 β-위치에서 각 경우에 최대 하나의 수소 원자를 가질 수 있다.
제 2 군에서, 본 발명의 아민은 대칭적으로 동일 자리에서 알킬화된 화학식 1의 아민으로, 상기 화학식 1에서
R1, R2및 R3은 서로 독립적으로 H, A, Ar, -Si(R6)3, -Sn(R6)3, -SR7, -OR7또는 -NR8R9이거나, R1과 R2또는 R1과 R3또는 R8과 R9는 서로 연결되어 질소 이외에 또한 -S-, -O- 및 -N-으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 헤테로 원자를 임의로 함유하는 탄소수 3 내지 8의 사이클릭 고리를 형성할 수 있고,
R4및 R5는 동일한 의미를 갖고,
R4는 A, Ar, -Si(R6)3, -Sn(R6)3, -SR7, -OR7또는 -NR8R9이고, 여기서 R8및 R9는 하기 제공된 의미를 갖거나 R8과 R9또는 R4와 R5는 서로 연결되어 질소 원자 이외에 또한 -S-, -O- 및 -N-으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 헤테로 원자를 임의로 함유하는 탄소수 3 내지 8의 사이클릭 고리를 형성할 수 있고,
R6, R7, R8및 R9는 서로 독립적으로 A 또는 Ar이고,
A는 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼, 탄소수 2 내지 10의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐 라디칼, 탄소수 2 내지 10의 직쇄 또는 분지쇄 알키닐 라디칼, 치환되거나 치환되지 않은 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬 라디칼, 또는 일- 또는 다중-불포화된 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬 라디칼이고,
Ar은 치환되거나 치환되지 않은 탄소수 6 내지 20의 아릴 라디칼이다.
세 번째 군에서, 본 발명의 아민은 대칭적으로 동일 자리에서 알킬화된 화학식 1의 아민으로, 상기 화학식 1에서
R1, R2및 R3은 서로 독립적으로 H, A, Ar, -Si(R6)3, -Sn(R6)3, -SR7, -OR7또는 -NR8R9이거나, R1과 R2또는 R1과 R3또는 R8과 R9는 서로 연결되어 질소 이외에 또한 -S-, -O- 및 -N-으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 헤테로 원자를 임의로 함유하는 탄소수 3 내지 8의 사이클릭 고리를 형성할 수 있고,
R4및 R5는 동일한 의미를 갖고,
R4는 A, Ar, -Si(R6)3, -Sn(R6)3, -SR7, -OR7, -NR8R9(여기서, R8및 R9는 하기 제공된 의미를 갖거나 R8과 R9는 서로 연결되어 질소 이외에 또한 -S-, -O- 및 -N-으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 헤테로 원자를 임의로 함유하는 탄소수 3 내지 8의 사이클릭 고리를 형성할 수 있다), -C(R10)(R8)CH2R9(여기서, R8, R9및 R10은 하기 제공된 의미를 갖는다)이거나, 또는 R4와 R5는 서로 연결되어 질소 원자 이외에 또한 -S-, -O- 및 -N-으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 임의로 함유하는 탄소수 3 내지 8의 사이클릭 고리를 형성하나, 단 R4및 R5는 각 경우에 β-위치에 최대 하나의 수소 원자를 갖고,
R6, R7, R8및 R9는 서로 독립적으로 A 또는 Ar이고,
R10은 -Si(R6)3, -Sn(R6)3, -SR7, -OR7또는 -NR8R9이고, 여기서 R8및 R9는 상기 제공된 의미를 갖거나 R8및 R9는 서로 연결되어 질소 원자 이외에 또한 -S-, -O- 및 -N-으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 임의로 함유하는 탄소수 3 내지 8의 사이클릭 고리를 형성하고,
A는 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼, 탄소수 2 내지 10의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐 라디칼, 탄소수 2 내지 10의 직쇄 또는 분지쇄 알키닐 라디칼, 치환되거나 치환되지 않은 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬 라디칼, 또는 일- 또는 다중-불포화된 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬 라디칼이고,
Ar은 치환되거나 치환되지 않은 탄소수 6 내지 20의 아릴 라디칼이다.
네 번째 군에서, 본 발명의 아민은 R4및 R5가 상이하고 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8및 R9가 본 발명의 제 2 군의 아민에 대해 기재된 바와 같은 동일한 의미를 갖는 화학식 1의 동일 자리에서 비대칭적으로 알킬화된 화학식 1의 아민이다.
다섯 번째 군에서, 본 발명의 아민은 비대칭적으로 동일 자리에서 알킬화된 화학식 1의 아민으로, 상기 화학식 1에서
R1, R2및 R3은 동일하거나 상이하고, 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, -Si(R)3, -Sn(R)3, -SR, -OR 또는 -NRR'이거나, 라디칼 R1과 R2또는 R2와 R3은 N 이외에 또한 하나 이상의 추가의 헤테로 원자, 바람직하게는 N, O 또는 S를 임의로 함유할 수 있는 사이클로알킬 고리를 형성하고,
라디칼 R4및 R5는 서로 상이하고, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐 또는 라디칼 -C(R")(R')CH2R[여기서, 라디칼 R"는 -Si(R)3, -Sn(R)3, -SR, -OR 또는 -NRR'이다]이고,
상기 라디칼 R1내지 R5의 정의에서, R 및 R'는 각각의 경우에 동일하거나 상이할 수 있고, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아릴 라디칼이고,
라디칼 R4및 R5는 각 경우에 β-위치에서 최대 하나의 수소 원자를 가질 수 있다.
여섯 번째 군에서, 본 발명의 아민은 비대칭적으로 동일 자리에 알킬화된 화학식 1의 아민으로, 상기 화학식 1에서
R1, R2및 R3은 동일하거나 상이하고, 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, -Si(R)3, -Sn(R)3, -SR, -OR 또는 -NRR'이거나, 라디칼 R1과 R2또는 R2와 R3은 N 이외에 또한 하나 이상의 추가의 헤테로 원자, 바람직하게는 N, O 또는 S를 임의로 함유할 수 있는 사이클로알킬 고리를 형성하고,
라디칼 R4및 R5는 동일하거나 상이하고, 알킬, 사이클로알킬, 알킬아릴, 알케닐, 알키닐 또는 라디칼 -C(R)(R)CH2R[여기서, 라디칼 R은 -Si(R)3, -Sn(R)3, -SR, -OR 또는 -NRR'이다]이고,
상기 라디칼 R1내지 R5의 정의에서, R 및 R'는 각각의 경우에 동일하거나 상이할 수 있고, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아릴 라디칼이고,
라디칼 R4및 R5는 각 경우에 β-위치에서 둘 이상의 수소 원자를 갖는다.
첫 번째 내지 여섯 번째 군의 아민에서, R3은 특히 바람직하게는 수소 또는 메틸 기이거나, 라디칼 R1및 R2는 수소 원자가 아니다.
본 발명은 또한 하기 화학식 1a의 유용한 아민을 제조한다:
상기 식에서,
R1, R2, R4및 R5는 상기 제시된 의미를 갖거나, 바람직하게는
R1및 R2는 각각의 경우에 서로 독립적으로 에틸 또는 헥실이거나, 결합되어 있는 질소 원자와 함께 피페리디닐 기를 형성하고;
R4및 R5는 각각의 경우에 서로 독립적으로 또는 모두 수소, 메틸, 부틸 또는 헥실이다.
화학식 1a의 화합물의 제조는 조촉매의 존재에 의해 본 발명의 방법에서 억제된다.
본 발명의 의미내에서 조합 라이브러리는 5개보다 많은, 바람직하게는 7개 이상의 상이한 화학식 1 또는 화학식 1a의 아민을 함유한다.
화학식 1 및 화학식 1a의 아민을 사용하는, 조합 라이브러리의 제조하기 위한 본 발명에 따른 방법은 하기에 상세히 기재된다.
본 발명에 따라 반응에 사용된 제 1 성분은 하기 화학식 2의 화합물이다:
화학식 2
상기 식에서,
R1, R2및 R3은 상기 제공된 의미를 갖고,
R3은 특히 바람직하게는 수소 또는 1 내지 3개의 불소 원자로 치환될 수 있는 메틸 기이다.
R3이 수소 또는 1 내지 3개의 불소 원자로 치환될 수 있는 메틸 기인 화학식 2의 화합물은 본 발명에 따른 반응이 입체적으로 장애가 거의 없고, 다른 한편으로는 아민 작용기의 제거를 수반하는 가수분해에 대해 보다 안정한 아민이 형성된다는 이점을 갖는다.
본 발명에 따른 방법에 의해, 화학식 2의 카복스아미드가 양호한 수율로 반응될 수 있고, 상기 화학식 2에서 R1, R2및 R3은 서로 독립적으로 H 또는 A일 수 있고, 여기서 A는 하기의 의미를 갖는다:
메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-2급-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 뿐만 아니라 이들의 적합한 이성질체와 같은 분지되거나 분지되지 않은 탄소수 1 내지 10의 알킬; 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 사이클로옥틸과 같은 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬; 또는 상응하는 메틸- 또는 에틸-치환된 사이클로알킬 기; 사이클로펜테닐 또는 사이클로펜타디에닐과 같은 일- 또는 다중-불포화된 사이클로알킬 기; 알릴, 비닐, 이소프로페닐 또는 프로페닐과 같은 분지되거나 분지되지 않은 탄소수 2 내지 10의 알케닐; 에티닐 또는 프로피닐과 같은 분지되거나 분지되지 않은 탄소수 2 내지 10의 알키닐; 또는 NO2, F, Cl, Br, NH2, NHA, NA2, OH 및 OA(여기서, A는 상기 제공된 의미를 가질 수 있고, 일-, 다중- 또는 완전 할로겐화, 바람직하게는 플루오르화될 수 있다)의 군으로부터 선택된 치환기에 의해 일- 또는 다중-치환된 페닐, 나프틸, 안트릴 또는 페난트릴과 같은 달리 치환되지 않거나 일- 또는 다중-치환된 탄소수 6 내지 20의 아릴; NO2, F, Cl, Br, NH2, NHA, NA2, OH 및 OA(여기서, A는 상기 제공된 의미를 가질 수 있고, 일-, 다중- 또는 완전 할로겐화, 바람직하게는 플루오르화될 수 있다)의 군으로부터 선택된 치환기에 의해 임의로 일- 또는 다중-치환된 벤질과 같은 탄소수 7 내지 20의 아르알킬; 또는 아르알케닐 또는 페닐에티닐과 같은 아르알키닐이고(각 경우에, 아릴, 알케닐 및 알키닐 기는 상기 제공된 의미인 것으로 간주될 수 있다).
R1과 R2또는 R1과 R3이 질소 이외에 -S-, -O- 또는 -N-과 같은 추가의 헤테로 원자를 함유하는 탄소수 3 내지 8의 사이클릭 고리를 함께 형성하는 카복스아미드를 사용하면 특히 양호한 수율이 수득된다. 본원에서 특히 바람직한 것은 R1과 R2또는 R1과 R3에 의해 카복스아미드의 질소를 포함하는 단순한 사이클릭 고리가 형성되거나 R1과 R2또는 R1과 R3이 추가의 헤테로 원자로서 산소 원자를 함유하는 사이클릭 고리를 형성하는 화합물이다.
매우 바람직하게는, 하기 화합물이 화학식 2의 카복스아미드로서 사용된다:
바람직하게는, 1 내지 10개, 더욱 바람직하게는 1 내지 5개의 상이한 화학식 2의 화합물이 사용된다.
본 발명에 따른 반응에 사용되는 제 2 성분은 하기 화학식 3a1, 3a2 또는 3b의 화합물이다:
화학식 3a1
Z-R4
화학식 3a2
Z-R5
화학식 3b
Z-R4-R5-Z
상기 식에서,
R4및 R5는 상기 제공된 의미를 갖고,
라디칼 Z는 바람직하게는 라디칼 -MgX(여기서, X는 Cl 또는 Br이다) 또는 리튬이다.
R1또는 R2가 -Si(R)3인 경우에, 이러한 -Si(R)3기는 이후에 상응하는 위치에 수소 원자를 도입하기 위하여 간단히 가수분해될 수 있다.
친핵성 시약으로서, 화학식 3a1, 3a2 또는 3b의 그리나드 또는 리튬 화합물이 사용될 수 있고, 여기서 각 라디칼들은 하기의 의미를 갖는다:
R4는 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-2급-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 뿐만 아니라 이들의 적합한 이성질체와 같은 탄소수 1 내지 10의 알킬 라디칼; 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 사이클로옥틸과 같은 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬; 상응하는 메틸- 또는 에틸-치환된 사이클로알킬 기; 사이클로펜테닐 또는 사이클로펜타디에닐과 같은 일- 또는 다중-불포화된 사이클로알킬 기; 알릴, 비닐, 이소프로페닐 또는 프로페닐과 같은 분지되거나 분지되지 않은 탄소수 2 내지 10의 알케닐 라디칼; 에티닐 또는 프로피닐과 같은 분지되거나 분지되지 않은 탄소수 2 내지 10의 알키닐 라디칼; 또는 NO2, F, Cl, Br, NH2, NHA, NA2, OH 및 OA(여기서, A는 상기 제공된 의미를 가질 수 있고, 일-, 다중- 또는 완전 할로겐화, 바람직하게는 플루오르화될 수 있다)의 군으로부터 선택된 치환기에 의해 일- 또는 다중-치환된 페닐, 나프틸, 안트릴 또는 페난트릴과 같은 달리 치환되지 않거나 일- 또는 다중-치환된 탄소수 6 내지 20의 아릴 라디칼; NO2, F, Cl, Br, NH2, NHA, NA2, OH 및 OA(여기서, A는 상기 제공된 의미를 가질 수 있고, 일-, 다중- 또는 완전 할로겐화, 바람직하게는 플루오르화될 수 있다)의 군으로부터 선택된 치환기에 의해 임의로 일- 또는 다중-치환된 벤질과 같은 탄소수 7 내지 20의 아르알킬 라디칼; 또는 페닐에티닐과 같은 아르알케닐 또는 아르알키닐 라디칼이다(각 경우에, 아릴, 알케닐 및 알키닐 기는 상기 제공된 의미인 것으로 간주될 수 있다).
또한, 화학식 3a1 및 3a2의 라디칼 R4및 R5는 -Si(R6)3, -Sn(R6)3, -SR7, -OR7또는 -NR8R9일 수 있거나(여기서, R6, R7, R8및 R9는 서로 독립적으로 상기 제공된 의미를 갖거나 R8및 R9는 서로 연결되어 질소 원자 이외에 -S-, -O- 및 -N-으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 임의로 함유할 수 있는 탄소수 3 내지 8의 사이클릭 고리를 함께 형성할 수 있다); 화학식 3b의 두 개의 R4라디칼은 탄소수 2 내지 7의 알킬일 수 있어서 본 발명에 따른 반응을 통해, 두 개의 라디칼 R4가 탄소수 3 내지 8의 사이클릭 고리를 형성하는 화학식 1의 화합물이 생성된다.
특히 바람직하게는, R4는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-2급-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 헥실과 같은 알킬 라디칼, 또는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실과 같은 사이클로알킬 라디칼, 또는 페닐과 같은 아릴 라디칼, 또는 벤질과 같은 아르알킬 라디칼의 의미를 갖는다.
특히 바람직하게는, 하기 그리나드 화합물이 화학식 3a1 또는 3a2의 화합물로서 반응을 위해 사용된다:
메틸마그네슘 브로마이드, 에틸마그네슘 브로마이드, n- 또는 i-프로필마그네슘 브로마이드, i-, 2급- 또는 3급-부틸마그네슘 브로마이드, n-헥실마그네슘 브로마이드, 사이클로헥실마그네슘 클로라이드, 알릴마그네슘 브로마이드, 비닐마그네슘 브로마이드, 사이클로프로필마그네슘 브로마이드, 사이클로펜틸마그네슘 브로마이드, 사이클로펜틸마그네슘 클로라이드, 페닐마그네슘 브로마이드, 벤질마그네슘 클로라이드 또는 p-플루오로페닐마그네슘 브로마이드.
반응을 위하여, 화학식 3a1 또는 3a2의 화합물은 화학식 2의 화합물에 대해 1.6 내지 2.4당량, 바람직하게는 1.8 내지 2.2당량의 양으로 존재해야 하고, 화학식 3b의 화합물을 사용한 경우에는 각 경우의 반에 해당하는 당량이 사용된다.
반응을 위하여, 화학식 3a1, 3a2 및 3b의 화합물은 화학식 2의 화합물에 대해 0.7 내지 1.2당량, 바람직하게는 0.9 내지 1.1당량의 양으로 사용된다.
화학식 3a1, 3a2 및 3b의 화합물이 그리나드 시약인 경우에 동일반응계에서 마그네슘을 하기 화학식 3aa1, 3aa2 및 3bb의 화합물과 반응시킴으로써 상기 화학식 3a1, 3a2 및 3b의 화합물을 제조할 수 있다. 동일반응계 제조 방법에서, 마그네슘과 하기 화학식 3aa1, 3aa2 및 3bb의 화합물을 반응시킨다:
X-R4
X-R5
X-R4-R5-X
상기 식에서, 라디칼 X, R4및 R5는 상기 제공된 의미를 갖는다.
바람직하게는, 이러한 그리나드 화합물의 동일반응계 제조 방법에서, 마그네슘의 양은 화학식 3aa1 또는 3aa2의 화합물에 대해 2 내지 4당량, 바람직하게는 2.8 내지 3.2당량이고, 화학식 3a1 또는 3a2의 화합물의 양은 화학식 2의 화합물에 대해 1.8 내지 2.8당량, 바람직하게는 2.2 내지 2.6당량이고, 화학식 3bb의 화합물을 사용한 경우에는 각 경우에 상응하는 당량이 사용된다.
본 발명에 따라 반응되는 티탄, 하프늄 또는 지르코늄 화합물은 바람직하게는 하기 화학식 4a 또는 4b의 화합물이다:
R5TiY3-n(ORIII)n
TiY4-n(ORIII)n
상기 식에서,
R5는 상기 제공된 의미를 갖고,
n은 화학식 4a에 대해서는 1 내지 3의 정수이고, 화학식 4b에 대해서는 1 내지 4의 정수이며,
Y는 Cl, Br 또는 I이고,
RIII은 동일하거나 상이한 탄소수 1 내지 10의 알킬 라디칼 또는 탄소수 6 내지 20의 아릴 라디칼이다.
바람직하게는, RIII이 이소프로필인 오가노티타늄 화합물이 사용된다. 특히 바람직하게는, 사용된 오가노티타늄 화합물은 Ti(OiPr)4(여기서, iPr은 이소프로필 라디칼에 해당한다)이다.
반응이 촉매로서 오가노티타늄 화합물의 존재하에 수행된다면, 이것은 바람직하게는 화학식 3a1, 3a2 및 3b의 화합물에 대해 0.5 내지 5몰%, 바람직하게는 1 내지 3.5몰%의 양으로 사용된다.
그리나드 시약이고 동일반응계에서 제조되거나 반응 혼합물에 제조된 상태로 첨가되는 화학식 3a1, 3a2 또는 3b의 친핵성 시약과 화학식 2의 카복스아미드가 촉매량의 이산화티탄, 이산화하프늄 또는 이산화지르코늄의 존재하에 단순한 방식으로 반응하여 대칭적으로 치환되거나 비대칭적으로 치환된 화학식 1의 화합물을 제공할 수 있음을 실험을 통해 나타냈다. 결국, 상기 방법은 이산화티탄, 이산화하프늄 및 이산화지르코늄으로 이루어진 군으로부터 선택된 금속 산화물의 촉매량의 존재하에 수행될 수 있고, 여기서 촉매의 촉매적으로 활성인 형태는 동일반응계에서 생성된다. 이러한 양태에서, 특히 조촉매의 존재하에 양호한 수율이 수득된다.
화학식 1의 아민 화합물은 바람직하게는 티탄, 하프늄 또는 지르코늄 화합물의 존재하에서 뿐만 아니라, 조촉매로서 하기 화학식 5 내지 7의 화합물중 하나의 존재하에 제조된다:
(RIV)3SiZ
(RIV)3ZSi(CH2)oSiZ(RIV)2
Am+(OiPr)m
상기 식에서,
RIV는 동일하거나 상이하고, 알킬 또는 아릴 라디칼이고,
Z는 F, Cl, Br 또는 I, 바람직하게는 Cl이고,
o는 1 내지 12의 정수이고,
m은 1 내지 4의 정수이고 금속의 산화 상태를 나타내고,
iPr은 이소프로필이고,
A는 Al, Ca, Na, K, Si 또는 Mg, 바람직하게는 Mg 또는 Na이다.
반응이 조촉매의 첨가로 인해 실온에서도 시작되어 비교적 단시간내에 출발 물질의 완전한 반응에 이르게 됨이 밝혀졌다. 본 반응에 적합한 조촉매는 알킬 실릴 할라이드이다. 특히, 이러한 조촉매는 상기 기재된 화학식 5 또는 화학식 6의 알킬 실릴 할라이드이다.
바람직하게는, R이 탄소수 1 내지 6인 알킬인 알킬실란 할라이드가 사용된다. 특히, R이 탄소수 1 내지 3의 알킬이고, X가 염소인 화합물이 바람직하다.
출발 물질 1몰에 대하여 조촉매 0.7 내지 1.2몰, 특히 0.9 내지 1.1몰을 첨가하면 보다 높은 수율, 보다 낮은 반응 온도 또는 더욱 짧은 반응 시간과 같은 개선된 결과를 얻을 수 있는 것으로 밝혀졌다.
매우 바람직하게는, 하기 화합물이 조촉매로서 사용된다:
NaO-iPr, Mg(O-iPr)2, (CH3)3SiCl, (CH3)2ClSi(CH2)2SiCl(CH3)2, (CH3)2ClSi(CH2)3CN, [(CH3)3Si]2O, [(CH3)3Si]2NH 및 [(CH3)3Si]2.
조촉매가 반응 혼합물에 첨가되느 경우, 이것은 화학식 2의 화합물에 대해 0.7 내지 1.2, 바람직하게는 0.9 내지 1.1당량이 사용되어야 한다.
화학식 1의 치환된 아미노 화합물의 제조 방법은 바람직하게는, 불활성 기체의 분위기하에, 실온, 즉 20 내지 25℃의 온도에서 수행된다. 조촉매가 반응에 추가로 사용되지 않으면, 80℃, 바람직하게는 65℃ 이하의 온도가 또한 반응 온도로서 설정될 수 있다. 실시예를 참조하면 알 수 있는 바와 같이, 바람직한 조건하에서 카복스아미드의 완전한 반응은 1시간 후에도 발생한다.
상기 반응은 화학식 2, 3a1, 3a2, 3b, 4a 또는 4b의 화합물에 적합한 용매중에서, 바람직하게는 지방족 또는 방향족 탄화수소 또는 에테르, 바람직하게는 톨루엔, 테트라하이드로푸란, n-헥산, 사이클로헥산, 벤젠 또는 디에틸 에테르와 같은 적합한 유기 용매에서 수행된다.
매우 바람직하게는, 화학식 2 및 4a의 화합물과 조촉매의 용액이 초기에 도입되고 화학식 3의 화합물이 여기에 서서히 계량 첨가된다. 그리나드 또는 리튬 화합물의 첨가가 상기 언급된 용매중에 용액으로서 제공되고 바람직하게는 적가에 의해 반응 혼합물에 첨가되면 유리하다. 또한, 전체 반응 동안 반응 혼합물을 교반하는 것이 유리하다.
합성법에 따라, 적절한 반응 시간내에, 적합한 수율로 대칭적으로 또는 비대칭적으로 치환된 화학식 1의 아미노 화합물을 제조하는 것이 가능하고, α-제거에 의한 엔아민 형성 또는 β-하이드라이드 제거에 의한 사이클화 반응이 대부분 회피된다.
상기 방법은 특히,
a) 화학식 2의 하나 이상의 카복스아미드, 상기 카복스아미드를 대해 1 내지 15몰%의, 이산화티탄, 이산화하프늄 및 이산화지르코늄으로 이루어진 군중에서 선택된 금속 산화물, 및 경우에 따라 조 촉매를, 실온에서 불활성 기체의 분위기하에 톨루엔, THF, n-헥산, 벤젠 및 디에틸 에테르로 이루어진 군중에서 선택된 용매에 초기에 도입시키고,
b) 화학식 3a1, 3a2 또는 3b의 친핵성 시약을 포함하는 용액을 적가하고,
c) 상기 혼합물을 교반하에 반응시키고 반응이 종료된 후에 통상적인 방식으로 상기 혼합물을 후처리하거나, 또는 Z가 MgX인 경우,
a') 마그네슘 조각, 화학식 2의 카복스아미드, 상기 카복스아미드에 대해 1 내지 15몰%의, 이산화티탄, 이산화하프늄 및 이산화지르코늄으로 이루어진 군중에서 선택된 금속 산화물을, 실온에서 불활성 기체의 분위기하에 톨루엔, THF, n-헥산, 벤젠 및 디에틸 에테르로 이루어진 군중에서 선택된 용매에 초기에 도입시키고,
b') 톨루엔, THF, n-헥산, 벤젠 및 디에틸 에테르로 이루어진 군중에서 선택된 용매중에 용해된 하기 화학식 3aa 또는 3bb의 알킬 할라이드를 적가하고;
c') 상기 혼합물을 교반하에 반응시키고, 반응이 종료된 후에 혼합물을 통상적인 방식으로 후처리함을 특징으로 하는 방법을 제공한다:
화학식 3aa
X-R4
화학식 3bb
X-R4-R4-X
상기 식에서, R4및 X는 상기 주어진 의미를 갖는다.
본 발명에 따른 방법을 수행하기 위해서, 이산화티탄, 이산화하프늄, 이산화 지르코늄으로 이루어진 군중에서 선택된 시판중인 금속 산화물이 촉매로서 사용될 수 있다. 바람직하게는, 분말화된 이산화티탄(TiO2)(IV)이 사용된다. 가장 간단한 경우에는, 상기 이산화티탄은 공업적 등급의 것일 수 있다. 반응을 종료시킨 후에 간단하게 분리하기 위해서는 너무 미세하지 않은 등급의 것을 고르는 것이 유리하다.
가열에 의해 미리 건조시킨 금속 산화물, 바람직하게는 이산화티탄을 마찬가리지로 미리 건조된 적합한 용매중의 현탁액으로서 사용한다. 적합한 용매는, 예를 들어 지방족 또는 방향족 탄화수소 또는 에테르이다. 바람직하게는, 당업자에게 공지된 방법에 의해 반응 전에 건조될 수 있는 톨루엔, 테트라하이드로푸란, n-헥산, 사이클로헥산, 벤젠 및 디에틸 에테르로 이루어진 군중에서 선택된 용매를 사용한다. 건조는 황산 마그네슘, 염화 칼슘, 나트륨, KOH를 사용하거나 또는 다른 방법들에 의해 수행할 수 있다.
본 발명에 따른 방법을 수행하기 위해서, 이산화티탄(TiO2)(IV)을 반응물인 아미드의 양에 대해 1 내지 15몰%, 바람직하게는 3 내지 13몰%의 양으로, 톨루엔, 테트라하이드로푸란(THF), 헥산, 벤젠 및 디에틸 에테르로 이루어진 군중에서 선택된 적합한 무수 용매중의 현탁액으로서 초기에 도입시킴을 포함한다. 상기 현탁액은 15 내지 30℃, 바람직하게는 약 20℃의 온도로 조정된다. 불활성 기체(질소 또는 아르곤)의 분위기하에서 출발 물질을, 액체 형태 그 자체로 또는 테트라하이드로푸란(THF), 톨루엔, 헥산, 벤젠 및 디에틸 에테르로 이루어진 군으로부터 선택된 용매에 용해된 형태로, 교반하면서 서서히 적가한다. 반응되는 출발 물질의 양에 해당하는 양의, 마찬가지로 무수 용매에 용해된 조촉매를 적가한다. 수득된 반응 혼합물을 단시간 동안, 즉 수 분간 항온에서 교반한다. 이어서 동일한 양의 두 개의 상이한 그리나드 시약으로 이루어진 혼합물을, 반응 혼합물의 온도가 50℃를 초과하지 않도록 수득된 반응 혼합물에 첨가한다. 가능한 출발 물질의 완전한 반응을 수행하기 위해, 각 경우에 그리나드 시약은 과량으로 첨가된다. 바람직하게는, 그리나드 시약은 출발 물질 1몰당 1.05몰 내지 1.5몰의 양으로 각각 사용된다. 특히, 그리나드 시약은 출발 물질 1몰당 1.1 내지 1.3몰의 양으로 사용된다. 그리나드 시약의 첨가를 완결한 후에, 수득된 반응 혼합물의 완전한 반응을 위해 일정한 온도에서 일정한 시간 동안 교반을 계속 유지시킨다.
예를 들면, 출발 물질 5밀리몰을 20℃에서 불활성 기체의 분위기하에 무수 테트라하이드로푸란 40mL중 3몰%의 산화티탄(IV)의 현탁액에 교반하면서 첨가한다. 마찬가지로 무수 테트라하이드로푸란에 용해된 조촉매 5밀리몰을 상기 혼합물에 교반하면서 서서히 첨가한다. 이어서, 20℃에서 5분 동안 교반한 후, 반응 혼합물의 온도가 50℃를 넘지 않도록 두 개의 상이한 그리나드 시약 6밀리몰을 서서히 첨가하였다. 반응이 완결될 때까지 1시간 동안 추가로 교반하였다.
촉매로서 사용되는 산화티탄(IV)이 출발 물질로서 사용되는 아미드 1몰에 대해 1 내지 15몰%, 바람직하게는 1.5 내지 14몰%, 더욱 바람직하게는 2 내지 10몰%, 매우 바람직하게는 3 내지 6몰%의 양으로 현탁액의 형태로 초기에 도입되고, 10 내지 30℃, 바람직하게는 15 내지 25℃, 특히 바람직하게는 약 20℃의 온도로 조정되는 본 발명의 방법을 수행하는 바람직한 형태가 존재한다. 불활성 기체(질소 또는 아르곤)의 분위기 하에서 출발 물질을, 액체 형태 그 자체로 또는 톨루엔, 테트라하이드로푸란, n-헥산, 사이클로헥산, 벤젠 및 디에틸 에테르로 이루어진 군중에서 선택된 용매중에 용해된 형태로, 교반하면서 서서히 적가한다. 이어서 반응되는 출발 물질의 양에 해당하는 양의, 경우에 따라 용매에 용해된 형태로 조촉매를 적가한다. 수득된 반응 혼합물을 단시간 동안, 즉 수 분간 일정한 온도에서 교반한다. 이어서, 두 개의 동일한 치환기에 의한 동일 자리의 카보닐 C 원자의 치환, 즉 동일 자리의 카보닐 C 원자의 대칭적 치환이 발생하기 위해, 충분한 양의 화학식 3a1, 3a2 또는 3b의 친핵성 시약, 특히 그리나드 시약을 생성된 반응 혼합물에 서서히 가한다. 당업자에게 일반적으로 공지된 방법에 의해 제조된 본 발명에 따른 친핵성 시약의 첨가는 반응 혼합물의 온도가 50℃를 초과하지 않도록 수행해야 한다. 친핵성 시약, 즉 그리나드 시약 또는 리튬 화합물의 첨가는 완전한 혼합하에, 바람직하게는 격렬히 교반하면서 수행하는 것이 유리하다. 반응 평형을 목적하는 대칭 치환된 생성물 쪽으로 이동시키기 위해서, 사용된 친핵성 시약, 바람직하게는 그리나드 시약을 반응에 관여하는 출발 물질 1몰당 2.1 내지 3몰의 양으로 가한다. 바람직하게는, 그리나드 시약을 출발 물질 1몰에 대해 2.2 내지 2.6몰의 양으로 가한다. 화학식 3b의 친핵성 시약 또는 그리나드 시약을 반응에 대해 사용하는 경우, 상기 시약은 두 배인 반응성 기에 따라 사용된 출발 물질을 기준으로 단지 등몰량으로 반응 용액에 첨가된다.
그리나드 시약의 첨가를 완료한 후에, 반응 혼합물을 일정한 시간 동안 일정한 온도에서 반응이 완료될 때까지 계속 교반한다.
본 발명에 따른 방법의 또 다른 변형 방법은 마그네슘을 화학식 3aa 또는 3bb의 화합물(이때 R4및 X는 상기 주어진 의미를 갖는다)과 반응시킴으로써 동일 반응계 내에서 그리나드 시약을 제조함을 포함한다. 상기 그리나드 화합물의 동일 반응계 제조에서, 마그네슘의 양은 출발 물질로서 사용된 화학식 2의 화합물을 기준으로 2 내지 5배, 바람직하게는 2.8 내지 3.2배의 몰량이 바람직하며, 화학식 3aa 또는 3bb 화합물의 양은 화학식 2의 화합물을 기준으로 2 내지 3.8배, 바람직하게는 2.2 내지 2.6배의 몰량이다.
상기 주어진 방법을 수행하는 일반적인 설명에서, 그리나드 시약을 또한 상응하는 리튬 화합물로 대체시킬 수도 있다. 그리나드 시약과 마찬가지로, 상응하는 리튬 화합물을 당업자에게 일반적으로 공지된 방법에 의해 제조할 수 있으며, 이를 상기 개시된 바와 유사한 방식으로 본 발명에 따라 반응시킬 수 있다.
반응 후에, 대칭적으로 또는 비대칭적으로 치환된 아미노 화합물이 통상적인 방식으로 정제되고 단리될 수 있다.
이 경우, 생성물은, 염산 용액, 예를 들면 여과되고 경우에 따라 재결정으로 정제된 1몰의 에테르성 염산 용액에 의해 염으로써 침전될 수 있다.
산 용액, 바람직하게는 수성 염산 용액에 의해 유기상으로부터 생성물을 추출하여, 수득된 추출액을 알칼리 물질, 바람직하게는 수산화 나트륨 용액에 의해 pH를 10보다 크게 조정하고, 이를 무수 디에틸 에테르로 1회 이상, 바람직하게는 수회 추출하는 것이 가능하다. 반응 생성물을 함유하는, 여기서 수득된 유기상은 경우에 따라 건조될 수 있고(탄산 칼륨에 의함) 진공하에 유기 용매가 제거될 수 있다.
또한, 진공에 의해 유기 용매를 제거하고 반응 생성물을 단리하기 위해 컬럼 크로마토그래피에 의해 남아있는 잔류물을 분리함으로써 반응 생성물을 단리하는 것이 가능하다.
다른 한편으로, 화학식 1a의 화합물이 상기 기재된 방법에서 조촉매를 사용하지 않고 제조될 수 있다.
반응 후에, 대칭적으로 또는 비대칭적으로 치환된 아미노 화합물이 상기 기재된 통상적인 방식으로 정제되고 단리될 수 있다.
화학식 1의 아민의 조합 합성에 있어서, 하나 또는 다수의 상이한 화학식 2의 화합물 및/또는 화학식 3a1 또는 3a2의 다수의 상이한 화합물 및 경우에 따라 화학식 3b 또는 3c의 화합물이 사용된다. 이러한 방식으로, 화학식 1의 다수의 아민을 혼합물로서 함유하는 조합 라이브러리가 수득될 수 있음이 밝혀졌다. 바람직하게는, 1 내지 10개의 상이한 화학식 2의 화합물이 둘 이상의 화학식 3a1, 3a2 또는 3b의 화합물과 반응한다.
특정한 활성 화합물의 특성을 갖는 아민을 단리하고 확인하기 위해 화학식 1의 아민의 라이브러리를 생물학적 활성에 대해 스크리닝하는 것이 가능하다.
화학식 1의 아민은 순수한 물질로서 사용될 수 있거나 다수의 상이한 아민은 화학식 1의 개질된 아민을 생성하기 위해 하나 이상의 반응물과 아민이 반응되는 조합 합성에서 조합 라이브러리로서 사용될 수 있다. 바람직하게는, 아민의 동일 자리 치환의 구조적 요소가 계속 유지된다.
화학식 1의 개질된 아민의 제조를 위한 조합 합성에 있어서, 생물학적 스크리닝 공정에서 활성인 것으로 증명된 아민이 유리하게 사용될 수 있다. 개질된 아민의 제조에서 생물학적 활성을 갖는 화학식 1의 아민을 사용함으로써, 조합 합성을 통해 개선된 활성을 수득할 수 있는 가능성이 존재하게 된다.
반복된 스크리닝 및 합성 단계에 의해, 화학식 1의 아민의 활성을 특별하게 증가시킬 수 있다.
본 발명에 따른 합성의 조합 라이브러리는 특히 하기의 이점을 제공한다:
-유사한 양으로 라이브러리에 존재하는 매우 다수의 상이한 아민을 함유한다.
-촉매 반응으로 수행될 수 있는 방법에 의해 제조될 수 있다.
-예를 들면 아미노산으로부터 시작하는 표준의 조합 합성의 경우와 같이, 라이브러리를 제조하기 위한 출발 화합물을 지지시킬 필요가 없다.
-용이하게 구입가능한 출발 화합물이 사용될 수 있다.
본 발명은 하기 실시예를 참조하여 기재된다.
실시예 1 내지 3
화학식 1의 아민을 함유하는 라이브러리를 하기 일반적인 실험 절차에 따라 제조하고 질량 분광기에 의해 검증하였다.
액체 또는 테트라하이드로푸란중의 용액 상태인 출발 물질(화학식 2의 화합물) 5밀리몰을 20℃에서 불활성 기체 분위기하에 무수 테트라하이드로푸란 40mL중 Ti(OiPr)4(사용된 아미드에 대해 3몰% 또는 100몰%)의 용액에 적가하였다. 화학식 1의 물질의 경우에, 조촉매인 (CH3)3SiCl 5밀리몰을 추가로 반응 혼합물에 첨가하였다. 이것을 20℃에서 5분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물이 50℃를 초과하여 가열되지 않도록 그리나드 시약(화학식 3의 화합물) 12밀리몰을 가능한 동시에 반응 혼합물에 첨가하였다. 이를 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 염화 암모늄 포화 용액 15mL 및 물 15mL를 첨가하고 혼합물을 1 내지 3시간 동안 추가로 격렬하게 교반하였다. 생성된 침전물을 제거하고 소량의 무수 디에틸 에테르로 세척하였다. 15% 수산화 나트륨 용액을 첨가하여 여액을 염기성(pH＞10)으로 하였다. 이어서, 상을 분리시키고 수층을 디에틸 에테르 각각 30mL로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염화 나트륨 포화 용액 15mL로 세척하고 탄산 칼륨에 의해 건조시키고, 여과하였다.
생성물을 하기의 방법중 하나에 의해 정제할 수 있다:
1. 생성물을 1M의 에테르성 염산 용액을 사용하여 하이드로클로라이드 염으로서 침전시키고 여과한다(수득된 생성물을 필요에 따라 재결정에 의해 정제한다).
2. 유기층을 0.5M HCl 용액 40mL에 의해 2회 추출한다. 이 추출물을 2M의 NaOH 용액을 사용하여 pH＞10으로 조정하고 무수 디에틸 에테르 30mL로 3회 다시 추출한다. 합한 유기층을 탄산 칼륨에 의해 건조시키고 용매를 진공하에 제거한다.
3. 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 단리한다.
4. 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 진공하에 증류한다.
결과를 표 1 내지 3에 나타내고, 후처리된 생성물의 혼합물에서 발견된 생성물의 백분율을 각각의 경우에 나타냈다.

Claims (6)

  1. 티탄, 하프늄 및 지르코늄 화합물의 군으로부터 선택된 화합물 및 경우에 따라 조촉매의 존재하에 용매중에서, 하기 화학식 2의 화합물로부터 선택된 α개의 성분과 하기 화학식 3a1, 3a2 또는 3b의 화합물로부터 선택된 β개의 성분의 반응을 포함하는(이 때, α는 1 이상의 정수이고, β는 1 이상의 정수이고, αβ2는 5 이상이다), 하기 화학식 1의 아민을 포함하는 조합 라이브러리의 제조 방법:
    화학식 1
    화학식 2
    화학식 3a1
    Z-R4
    화학식 3a2
    Z-R5
    화학식 3b
    Z-R4-R5-Z
    상기 식에서,
    R1, R2및 R3은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐 또는 아릴 기, -Si(R)3, -Sn(R)3, -SR, -OR 또는 -NRR'이거나, 라디칼 R1과 R2또는 R2와 R3은 N 이외에 또한 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 추가의 헤테로 원자를 임의로 함유할 수 있는 사이클로알킬 고리를 형성하고,
    라디칼 R4및 R5는 동일하거나 상이하고, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐 또는 아릴 기, -Si(R)3, -Sn(R)3, -SR, -OR 또는 -NRR'이거나, 라디칼 R4와 R5는 N 이외에 또한 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 추가의 헤테로 원자를 임의로 함유할 수 있는 사이클로알킬 고리를 형성하고, 화학식 3b의 화합물의 경우에 라디칼 R4와 R5는 결합에 의해 연결되고,
    Z는 Li 또는 MgX(여기서, X는 Hal이고, Hal은 Cl, Br 또는 I이다)이고,
    상기 라디칼 R1내지 R5의 정의에서 R 및 R'는 각 경우에 동일하거나 상이할 수 있고, 치환되거나 치환되지 않은 알킬 라디칼 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴 라디칼이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    라디칼 R1및 R2가 수소 원자가 아닌 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    라디칼 R3이 수소 원자, 또는 1 내지 3개의 불소 원자에 의해 치환될 수 있는 메틸 기인 방법.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    R1, R2및 R3이 동일하거나 상이할 수 있고, 서로 독립적으로 수소 원자, C1-8-알킬 기, C3-7-사이클로알킬 기, C3-7-사이클로알킬 기에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, C3-7-사이클로알케닐 기, C3-7-사이클로알케닐 기에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, C2-8-알케닐 기, C2-8-알키닐 기, C1-6-알콕시 기에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, C2-6-알케닐옥시 기에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, C2-6-알키닐옥시 기에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, 모노-, 디- 또는 폴리할로-C1-6-알콕시 기에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, 모노-, 디- 또는 폴리할로-C2-6-알케닐옥시 기에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, 모노-, 디- 또는 폴리할로-C2-6-알키닐옥시 기에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, C1-6-알킬티오 기에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, C1-6-알킬설피닐 기에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, C1-6-알킬설포닐 기에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, 모노-, 디- 또는 폴리할로-C1-6-알킬 기, 모노-, 디- 또는 폴리할로-C2-8-알케닐 기, 모노-, 디- 또는 폴리할로-C2-8-알키닐 기, 시아노 기에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, 시아노 기에 의해 치환된 C2-6-알케닐 기, 시아노 기에 의해 치환된 C2-6-알키닐 기, 니트로 기에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, 니트로 기에 의해 치환된 C2-6-알케닐 기, 니트로 기에 의해 치환된 C2-6-알키닐 기, C1-6-알킬아미노 기에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, C1-6-알콕시아미노 기에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, 디(C1-3-알킬)아미노 기에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, N-(C1-3-알킬)-N-(C1-3-알콕시)아미노 기에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, N-(C1-6-알킬설포닐)-N-(C1-6-알킬)아미노 기에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, N-(C1-6-알킬설포닐)-N-(C1-6-알콕시)아미노 기에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, 트리-C1-6-알킬실릴 기에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, 트리아릴실릴 기에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, 아릴 기(단, 이러한 아릴 기는 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 기, 니트로 기, C1-6-알킬 기 및 C1-6-알콕시 기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다), 아릴 기(단, 이러한 아릴 기는 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 기, 니트로 기, C1-6-알킬 기 및 C1-6-알콕시 기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다)에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, 아릴 기(단, 이러한 아릴 기는 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 기, 니트로 기, C1-6-알킬 기 및 C1-6-알콕시 기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다)에 의해 치환된 C2-7-알케닐 기, 아릴 기(단, 이러한 아릴 기는 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 기, 니트로 기, C1-6-알킬 기 및 C1-6-알콕시 기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다)에 의해 치환된 C2-6-알키닐 기, 페녹시 기(단, 이러한 페녹시 기는 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 기, 니트로 기, C1-6-알킬 기 및 C1-6-알콕시 기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다)에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, 아릴티오 기(단, 이러한 아릴티오 기는 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 기, 니트로 기, C1-6-알킬 기 및 C1-6-알콕시 기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다)에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, 아릴설피닐 기(단, 이러한 아릴설피닐 기는 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 기, 니트로 기, C1-6-알킬 기 및 C1-6-알콕시 기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다)에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, 아릴설포닐 기(단, 이러한 아릴설포닐 기는 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 기, 니트로 기, C1-6-알킬 기 및 C1-6-알콕시 기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다)에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, 벤질옥시 기(단, 이러한 벤질옥시 기의 아릴 기는 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 기, 니트로 기, C1-6-알킬 기 및 C1-6-알콕시 기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다)에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, 벤질티오 기(단, 이러한 벤질티오 기의 아릴 기는 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 기, 니트로 기, C1-6-알킬 기 및 C1-6-알콕시 기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다)에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, 벤질설피닐 기(단, 이러한 벤질설피닐 기의 아릴 기는 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 기, 니트로 기, C1-6-알킬 기 및 C1-6-알콕시 기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다)에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, 벤질설포닐 기(단, 이러한 벤질설포닐 기의 아릴 기는 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 기, 니트로 기, C1-6-알킬 기 및 C1-6-알콕시 기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다)에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, C1-4-알킬설포닐 기에 의해 치환된 아미노 기에 의해 치환된 C1-6-알킬 기이거나, 라디칼 R1과 R2또는 R2와 R3이, N에 추가하여 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 추가의 헤테로 원자를 임의로 또한 함유할 수 있는 1-피롤리디닐, 1-이미다졸리닐, 1-피라졸리닐, 1-피페리딜, 1-피페라지닐, 4-모르폴리닐 및 4-티아모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 선택된 사이클로알킬 고리를 형성하는 방법.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,
    R4및 R5가 동일하거나 상이할 수 있고, 서로 독립적으로 수소 원자, C1-8-알킬 기, C3-7-사이클로알킬 기, C3-7-사이클로알킬 기에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, C3-7-사이클로알케닐 기, C3-7-사이클로알케닐 기에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, C2-8-알케닐 기, C2-8-알키닐 기, C1-6-알콕시 기에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, C2-6-알케닐옥시 기에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, C2-6-알키닐옥시 기에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, 모노-, 디- 또는 폴리할로-C1-6-알콕시 기에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, 모노-, 디- 또는 폴리할로-C2-6-알케닐옥시 기에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, 모노-, 디- 또는 폴리할로-C2-6-알키닐옥시 기에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, C1-6-알킬티오 기에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, C1-6-알킬설피닐 기에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, C1-6-알킬설포닐 기에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, 모노-, 디- 또는 폴리할로-C1-8-알킬 기, 모노-, 디- 또는 폴리할로-C2-8-알케닐 기, 모노-, 디- 또는 폴리할로-C2-8-알키닐 기, 시아노 기에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, 시아노 기에 의해 치환된 C2-6-알케닐 기, 시아노 기에 의해 치환된 C2-6-알키닐 기, 니트로 기에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, 니트로 기에 의해 치환된 C2-6-알케닐 기, 니트로 기에 의해 치환된 C2-6-알키닐 기, C1-6-알킬아미노 기에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, C1-6-알콕시아미노 기에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, 디(C1-3-알킬)아미노 기에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, N-(C1-3-알킬)-N-(C1-3-알콕시)아미노 기에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, N-(C1-6-알킬설포닐)-N-(C1-6-알킬)아미노 기에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, N-(C1-6-알킬설포닐)-N-(C1-6-알콕시)아미노 기에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, 트리-C1-6-알킬실릴 기에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, 트리아릴실릴 기에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, 아릴 기(단, 이러한 아릴 기는 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 기, 니트로 기, C1-6-알킬 기 및 C1-6-알콕시 기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다), 아릴 기(단, 이러한 아릴 기는 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 기, 니트로 기, C1-6-알킬 기 및 C1-6-알콕시 기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다)에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, 아릴 기(단, 이러한 아릴 기는 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 기, 니트로 기, C1-6-알킬 기 및 C1-6-알콕시 기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다)에 의해 치환된 C2-7-알케닐 기, 아릴 기(단, 이러한 아릴 기는 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 기, 니트로 기, C1-6-알킬 기 및 C1-6-알콕시 기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다)에 의해 치환된 C2-6-알키닐 기, 페녹시 기(단, 이러한 페녹시 기는 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 기, 니트로 기, C1-6-알킬 기 및 C1-6-알콕시 기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다)에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, 아릴티오 기(단, 이러한 아릴티오 기는 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 기, 니트로 기, C1-6-알킬 기 및 C1-6-알콕시 기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다)에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, 아릴설피닐 기(단, 이러한 아릴설피닐 기는 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 기, 니트로 기, C1-6-알킬 기 및 C1-6-알콕시 기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다)에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, 아릴설포닐 기(단, 이러한 아릴설포닐 기는 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 기, 니트로 기, C1-6-알킬 기 및 C1-6-알콕시 기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다)에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, 벤질옥시 기(단, 이러한 벤질옥시 기의 아릴 기는 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 기, 니트로 기, C1-6-알킬 기 및 C1-6-알콕시 기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다)에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, 벤질티오 기(단, 이러한 벤질티오 기의 아릴 기는 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 기, 니트로 기, C1-6-알킬 기 및 C1-6-알콕시 기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다)에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, 벤질설피닐 기(단, 이러한 벤질설피닐 기의 아릴 기는 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 기, 니트로 기, C1-6-알킬 기 및 C1-6-알콕시 기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다)에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, 벤질설포닐 기(단, 이러한 벤질설포닐 기의 아릴 기는 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 기, 니트로 기, C1-6-알킬 기 및 C1-6-알콕시 기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다)에 의해 치환된 C1-6-알킬 기, C1-4-알킬설포닐 기에 의해 치환된 아미노 기에 의해 치환된 C1-6-알킬 기인 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서,
    αβ2가 7보다 큰 방법.
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