KR20010052622A - 만성 씨형 간염을 치료하기 위한 폴리에틸렌글리콜-인터페론-알파 및 리바비린의 용도 - Google Patents

만성 씨형 간염을 치료하기 위한 폴리에틸렌글리콜-인터페론-알파 및 리바비린의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 만성 C형 간염을 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한, 리바비린과 함께 사용되는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)-인터페론(IFN)-α 결합체의 용도를 제공한다. 본 발명은 또한 만성 C형 간염의 치료가 필요한 환자에게 만성 C형 간염 치료 효과량의 리바비린과 함께 상기 치료 효과량의 PEG-IFN-α 결합체를 투여함을 포함하는, 상기 환자에서 만성 C형 간염을 치료하는 방법을 제공한다.

Description

만성 씨형 간염을 치료하기 위한 폴리에틸렌 글리콜-인터페론-알파 및 리바비린의 용도{USE OF PEG-IFN-ALPHA AND RIBAVIRIN FOR THE TREATMENT OF CHRONIC HEPATITIS C}
인터페론(IFN)은 항바이러스성, 항증식성 및 면역조절성 활성을 갖는 천연 단백질이다. 인간의 체내에는 4가지 고유한 유형의 인터페론이 존재하는 것으로 공지되어 있다(페스트카(Pestka) 등의 문헌[Ann. Rev. Biochem., 56, 727-777, 1987] 및 엠마누얼(Emanual)과 페스트카의 문헌[J. Biol. Chem., 268, 12565-12569, 1993] 참조). IFN-α 계열은 자극된 말초혈 백혈구(페스트카 등의 상기 문헌; 하벨(Havell) 등의 문헌[Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 72, 2185-2187, 1975]; 및 카발리에리(Cavalieri) 등의 문헌[Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 74, 3287-3291, 1977] 참조), 및 림프모구 및 골수모구 세포주(파밀레티(Familletti) 등의 문헌[Antimicrob. Agents. Chemother, 20, 5-9, 1981] 참조)에 의해서 생산되는 IFN중에서 우세한 유형이다. IFN-α의 항바이러스성 효과는 바이러스 자체에 대한 직접적인 효과 뿐만 아니라 바이러스 감염증에 대한 보호적 관점에서 바이러스의 목표 세포에 대한 활성 효과에 의해 이루어진다. 인터페론은 암 종양에 대해 치료 효과를 나타낼 수 있으며, 체내의 면역 시스템에 대해, 예를 들어 대식세포 및 자연 킬러(NK) 세포를 활성화시키고 면역학적으로 중요한 다양한 세포막 구성성분들의 발현을 강화시키는 면에서 영향을 미칠 수 있다. 인터페론-cDNA의 제조 방법 및 그의 직접적인 발현 방법, 특히 이 콜라이(E. coli)에서의 발현 방법이 다수의 공개문헌들에 자세히 개시되어 있다. 즉, 예를 들어 재조합 인터페론의 제조 방법은 문헌[Nature, 295, 503-508, 1982], 문헌[Nature, 284, 316-320, 1980], 문헌[Nature, 290, 20-26, 1981], 문헌[Nucleic Acids Res., 8, 4057-4074, 1980], 및 유럽 특허 제 32,134 호, 제 43,980 호 및 제 211,148 호 등에 공지되어 있다.
만성 C형 간염을 치료하기 위한 IFN-α와 리바비린의 복합 처방법이 제안되었지만(유럽 특허원 제 707,855 호 참조), 이 치료 방법이 항상 효과적인 것은 아니다.
이에 따라, PEG-IFN-α 결합체와 리바비린의 복합 처방법이 IFN-α와 리바비린의 복합 처방법보다 더욱 효과적일 수 있다.
본 발명은 C형 간염 치료 효과량의 리바비린과 함께 치료 효과량의 폴리에틸렌 글리콜(PEG)-인터페론(IFN)-α 결합체(conjugate)를 사용하는 만성 C형 간염의 치료 분야에 관한 것이다.
IFN-α의 경우, 폴리에틸렌 글리콜과 결합시키면 순환 반감기와 혈장내 체류 시간이 증가하고, 면역원성이 감소하며, 제거율이 감소하고, 생체내 활성이 증가한다는 사실이 발견되었다.
따라서, 본 발명은 만성 C형 간염을 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한, 리바비린과 함께 사용되는 PEG-IFN-α의 용도를 제공한다. 또한, 본 발명은 만성 C형 간염의 치료가 필요한 환자에게 만성 C형 간염 치료 효과량의 리바비린과 함께 상기 치료 효과량의 PEG-IFN-α 결합체를 투여함을 포함하는, 상기 환자에서 만성 C형 간염을 치료하는 방법을 제공한다.
본원에 사용된 바와 같이, "PEG-IFN-α 결합체"란 용어는 임의의 천연 물질(예를 들어, 백혈구, 섬유아세포 또는 림프구) 또는 그로부터 유도된 물질(예를 들어, 세포주)로부터 유래한 IFN-α, 또는 재조합 DNA 기술로 제조된 IFN-α를 포함한다. IFN-α를 특히 이 콜라이에서 클로닝하고 직접 발현시키는 방법은 다수의 공개문헌들에 자세히 개시되어 있다. 재조합 IFN-α의 제조 방법은, 예를 들어 고델(Goeddel) 등의 문헌[Nature, 284, 316-320, 1980], 고델 등의 문헌[Nature, 290, 20-26, 1981], 및 유럽 특허 제 32,134 호, 제 43,980 호 및 제 211,148 호에 공지되어 있다. IFN-α에는 IFN-αI, IFN-α2, 또는 이들의 서브(sub)-유형으로서 비제한적인 IFN-α2A, IFN-α2B, IFN-α2C 및 IFN-αII(또한 IFN-αII 또는 ω-IFN으로도 지칭됨)를 비롯하여 다수의 유형들이 있다. "IFN-α"란 용어에는 또한 암진(Amgen)으로부터 구입가능한 콘센서스(consensus) IFN-α, 또는 천연 및/또는 재조합 IFN-α의 혼합물이 포함된다. IFN-α2A를 사용하는 것이 바람직하다. IFN-α2A의 제조 방법은 유럽 특허 제 43,980 호 및 제 211,148 호에 개시되어 있다.
IFN-α는 폴리알킬렌 글리콜(치환되거나 치환되지 않은 것), 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜과 같은 중합체에 결합되어 PEG-IFN-α 결합체를 형성한다. 결합 방법은 당해 분야에 공지된 다양한 링커(linker), 특히 유럽 특허원 공개공보 제 0,510,356 호, 제 593,868 호 및 제 809,996 호에 개시된 바와 같은 링커들을 사용하여 수행될 수 있다. 중합체, 바람직하게는 폴리에틸렌 글리콜의 분자량은 300 내지 70,000 범위의 달톤일 수 있으며, 1개 이상, 바람직하게는 1개 내지 3개의 중합체들이 IFN-α에 결합될 수 있다. 바람직한 PEG-IFN-α 결합체는 하기 화학식 1의 구조를 갖는다:
상기 식에서,
R 및 R'는 각각 메틸이고;
X는 NH이고;
n 및 n'는 각각 420 또는 520이다.
리바비린, 즉 1-β-D-리보푸라노실-1H-1,2,4-트리아졸-3-카복스아미드는 문헌[Merck Index, 11th Edition]에 8,199번 화합물로 기재되어 있다. 그의 제조 방법 및 제형 방법은 미국 특허 제 4,211,771 호에 기술되어 있다.
본 발명에 따라, PEG-IFN-α 결합체 및 리바비린은 그 총량이, 예를 들어 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT) 농도의 증가, 항-C형 간염 바이러스(HCV) 항체에 대한 양성 시험 결과, HCV-RNA에 대한 양성 시험 결과에 의해 입증되는 바와 같은 HCV의 존재, 만성 간 질환의 임상적 징후들 및 간세포의 손상을 포함하는 만성 C형 간염의 하나 이상의 징후들 또는 증상들을 제거하거나 적어도 경감시키기에 효과적인 양으로 만성 C형 간염을 앓고 있는 환자에게 투여된다.
본 발명의 복합 처방법을 수행하기 위한 PEG-IFN-α 결합체의 투여량은 1주 또는 2주 단위의 투여시 환자의 체중과 관계없이 1주당 약 33 내지 540㎍이다.
본 발명을 수행하기 위한 리바비린의 투여량은 1주당 5일 이상, 바람직하게는 1주당 7일간 투여시 1일당 약 400 내지 1200mg이다. 따라서, 투여량 범위는 체중이 40 내지 150kg인 환자를 기준으로 1일당 체중 1kg당 10 내지 30mg이다. 보다 구체적인 실시태양에서, 리바비린의 1일 투여량은 800 내지 1200mg이다. 이러한 1일 투여량은 1일당 1회 투여량으로 1회 투여되거나 또는 2회 또는 3회로 분할된 투여량으로 투여될 수 있다. 바람직하게는 리바비린의 1일 투여량은 1일당 2회로 분할된 투여량으로 투여된다.
본 발명에 따라, 리바비린은 PEG-IFN-α 결합체와 함께 환자에게 투여된다. 즉, 일정 투여량의 PEG-IFN-α 결합체는 환자가 일정 투여량의 리바비린을 투여받는 시간과 동일한 시간 또는 상이한 시간 동안 투여된다. 본 발명의 한 실시태양에서, 적어도 1회 투여량의 PEG-IFN-α가 투여되는 주와 동일한 주내에 적어도 1회 1일 투여량의 리바비린이 투여된다. 보다 구체적인 실시태양에서는 PEG-IFN-α가 1회 이상 투여되는 주와 동일한 주내에 리바비린의 대부분이 투여된다. 또다른 구체적인 실시태양에서는 PEG-IFN-α가 1회 이상 투여되는 주와 동일한 주내에 모든 리바비린 또는 거의 모든 리바비린이 투여된다. 현재 PEG-IFN-α 결합체 제형은 경구적으로 투여될 때 효과적이지 않으므로, PEG-IFN-α 결합체를 비경구적으로, 바람직하게는 피하 주사 또는 근육내 주사에 의해 투여하는 것이 바람직한 방법이다. 리바비린은, PEG-IFN-α 결합체를 비경구적으로 투여하면서 캡슐 또는 정제 형태로 경구적으로 투여될 수 있다. 물론, 이용가능한 경우, 이들 두가지 약제들의 경피적 비내 분무 형태, 좌제 형태, 지속성 방출 투여 형태 등과 같은 다른 유형의 투여 형태도 고려된다. 활성 성분을 파괴하지 않으면서 적절한 투여량을 전달할 수 있다면, 어떠한 투여 형태도 가능할 것이다.
본 발명의 치료 효과는 IFN-α의 단일 처방법 및/또는 IFN-α와 리바비린의 복합 처방법에 대해서 본 발명의 PEG-IFN-α와 리바비린의 복합 처방법을 임상적으로 적절히 제어하면서 시험함으로써 측정될 수 있다. 만성 C형 간염의 징후 및 증상들을 경감시키는데 있어서의 본 발명의 복합 처방법의 효능 및 이 경우에서 부작용이 나타나는 빈도수와 그 중증도를 종래의 IFN-α 단일 처방법 및/또는 IFN-α와 리바비린의 복합 처방법과 비교한다. 평가시 만성 C형 간염을 앓고 있는 대상 환자의 수로는 3 개체가 적절하다.
상기 환자들중에서 다음 요건들의 조합을 만족시키는 단지 1 개체가 존재한다면 그 1 개체가 연구의 대상이 될 것이고, 3 개체가 만족시킨다면 3 개체 모두가 연구의 대상이 될 것이다:
1. 이전에 치료받은 적이 없는 환자;
2. 이전에 IFN-α 및/또는 리바비린이나 임의의 다른 약물로 치료받았으나 이후에 병이 재발된 환자; 및
3. IFN-α 및/또는 리바비린이나 임의의 다른 약물을 사용하는 이전의 치료에 대해 반응을 나타내지 았았던 환자.
본 발명의 복합 처방법의 효과는 만성 C형 간염의 전술한 징후 및 증상들이 어느 정도 경감되는지에 따라 결정된다.
만성 HCV 감염증(CHC)에 걸린 환자의 치료에서 폴리에틸렌 글리콜 결합된-인터페론-α2A 및 리바비린의 복합 처방법을 레베트론(REBETRON, 등록상표) 처방법과 비교하는 III상의 무작위 다중심적 효능 및 안전성 연구
본 연구의 주된 목적은 CHC의 치료에서 PEG-IFN-α2A와 리바비린의 복합 처방법의 효능과 안전성을 레베트론[인트론 A(인터페론-α의 쉐링(Shering)사 상표명)+레베톨(리바비린의 ICN사 상표명)] 처방법과 비교하는 것이다. 각각 동수의 환자(330 개체)에게 PEG-IFN-α2A와 리바비린을 함께, 또는 레베트론을 48주 동안 투여하였다. 3번째 그룹(165 개체)에게는 PEG-IFN-α2A+위약(placebo)을 48주 동안 투여하였다. 이러한 단일 처방법은 PEG-IFN-α2A의 복합 처방법에 대해 안전성과 효능의 비교 기준을 제공한다.
인트론 A의 투여량은 48주 동안 1주당 3회로 피하 투여시 0.5㎖ 용액중 3몰이다.
PEG-IFN-α2A의 투여량은 48주 동안 리바비린 또는 위약과 함께 1주당 1회로 피하 투여시 180㎍이다.
리바비린 및 레베톨의 투여량은 1일당 분할된 투여량으로 환자의 체중에 따라 1000mg 또는 1200mg이다. 즉, 체중이 75kg(165lb) 미만인 환자에게는 1일당 1000mg(오전에 400mg 및 오후에 600mg)을 투여하고, 체중이 75kg 이상인 환자에게는 1일당 1200mg(오전에 600mg 및 오후에 600mg)을 투여하였다.
치료 이후의 치료되지 않는 기간의 종료시에 지속된 바이러스학적 반응[즉, 암프리코르(AMPLICOR, 상표) 중합효소 연쇄 반응(PCR) 분석법(민감도 ≥ 100 복제수/㎖)에 의해 측정시 비검출성 HCV-RNA] 및 생화학적 반응(혈청중 ALT 농도의 정상화)의 조합을 주요 효능 변수들로 사용하였다. 반응을 나타내는 사람으로서 간주되기 위해서, 환자는 68주 및 72주에서 모두 정상적인 혈청중 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT)의 활성을 가져야 하며, 72주에서 바이러스가 검출되지 않아야 한다.
안전성 평가는 기본수준에서, 그리고 48주의 치료 기간 동안 1, 2, 4, 6 및 8주에서 그리고 이어서 그 이후에는 매 4주마다 스크리닝(screening)하는 동안 수행하였다. 그다음 이후의 24주 동안 계속 안전성 평가를 진행하였다. 안전성을 평가하기 위해 조사되는 사항에는 불리한 사건의 유무, 생명 징후의 이상 유무 및 실험실상의 시험 결과 뿐만 아니라 안전성 또는 내성의 이유로 치료로부터 나타나는 조기 금단증상과 투여량 조절간의 상관관계에 대해 작성된 표도 포함된다.
CHC를 앓고 있으며 어떠한 형태의 IFN-α2A 또는 리바비린으로도 이전에 치료받은 적이 없는 18세 이상의 남성 및 여성 환자를 대상으로 하였다. 이들 환자는 정량가능한 HCV-RNA, 지속적으로 비정상적인 ALT 수치 및 12개월 이내에 수행된 간 생체 검사법에서 CHC와 일치하는 증거를 나타내어야 한다. 다른 형태의 간 질환, 빈혈, 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염증, 간세포암종, 이전에 이미 존재하는 심한 우울증 또는 기타 정신 질환, 심장 질환, 신장 질환, 발작 장애 또는 심한 망막병증이 있는 환자들은 제외하였다.
시험 기간(48주)중 35일 이하의 스크리닝 기간(제 1 스크리닝 평가 기간으로부터 시험 약물의 제 1 투여 기간까지의 시간) 동안 먼저 스크리닝 한 후, 치료하였다. 모든 적격 기준들을 만족시킨 환자들을 무작위로 3가지 치료 요법중 하나에 할당하였다.
모든 그룹에서 12주에서의 반응[기본수준과 비교하여 HCV-RNA 역가에서 1 이상의 log 10 단위의 감소, 또는 기분수준과 비교하여 혈청중 ALT 수치의 50% 이상의 감소(또는 정상화)로서 정의되는 반응]을 나타내지 않는 환자들은 치료를 중단하고, 무반응자로서 간주하였다. 12주에서의 반응을 만족시킨 환자들도 이들이 24주째에 비-검출성 HCV-RNA(100 복제수/㎖ 미만) 또는 ALT의 정상화를 나타내지 않는 경우, 치료를 중단하였다. 치료를 중단한 환자들은 이후에 안전성만을 평가하였다. 12주와 24주의 반응 기준을 모두 만족시킨 환자들만을 48주 동안 치료하였다. 치료 이후에 치료를 받지 않는 기간(24주)의 종료시에 바이러스학적 반응(100 복제수/㎖ 미만의 HCV-RNA) 및 생화학적 반응(ALT 농도의 정상화)의 조합을 주요 효능 변수들로 사용하였다.
현재 공지되어 있는 인트론 A+레베톨의 복합 처방법의 지속된 바이러스학적 반응률, 및 48주 동안 PEG-IFN-α2A 단일 처방법의 지속된 바이러스학적 반응률(II상 연구로부터 수득된 데이타를 기준으로 함)과 48주 동안 PEG-IFN-α2A+리바비린의 복합 처방법의 지속된 바이러스학적 반응률의 평가치를 하기 표 1에 요약하였다:
공지되어 있거나 평가된 바이러스학적 반응률
치료 그룹 치료 기간 유전자형 1(A＆B)EOT 유전자형 1(A＆B)EOF 유전자형 비(non)-1EOT 유전자형 비-1EOF 총EOT 총EOF
총 개체수 2/3 1/3 1/1
인트론 A 48주 9% 31% 29% 16%
인트론 A+레베톨 48주 29% 65% 51% 41%
PEG-IFN 48주 60% (29%)a 70% (60%)a 62% (40%)a
PEG-IFN+리바비린 48주 (61%)a (46%)a 70% (70%)a (66%)a (53%)a
a: 괄호안의 백분율은 상기 표의 나머지 부분에 존재하는 공지된 반응률에 기초하여 평가된 반응률이다.EOT : 치료 종료시의 바이러스학적 반응률(바이러스 제거율)EOF : 치료 이후에 치료되지 않는 기간의 종료시의 바이러스학적 반응률(바이러스 제거율)

Claims (10)

  1. 만성 C형 간염을 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한, 리바비린과 함께 사용되는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)-인터페론(IFN)-α 결합체(conjugate)의 용도.
  2. 제 1 항에 있어서,
    PEG-IFN-α 결합체의 양이 1주당 약 33 내지 540㎍인 용도.
  3. 제 1 항에 있어서,
    리바비린의 양이 1일당 400 내지 1200mg인 용도.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화학식 1의 PEG-IFN-α2A 결합체인 PEG-IFN-α 결합체의 용도:
    화학식 1
    상기 식에서,
    R 및 R'는 각각 메틸이고;
    X는 NH이고;
    n 및 n'는 각각 420 또는 520이다.
  5. 만성 C형 간염 치료 효과량의 리바비린과 함께 만성 C형 간염 치료 효과량의 PEG-IFN-α 결합체를 투여함을 포함하는, 만성 C형 간염의 치료 방법.
  6. 제 5 항에 있어서,
    PEG-IFN-α 결합체를 1주당 약 33 내지 540㎍으로 투여하는 방법.
  7. 제 5 항에 있어서,
    리바비린을 1일당 400 내지 1200mg으로 투여하는 방법.
  8. 제 5 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서,
    PEG-IFN-α 결합체가 하기 화학식 1의 PEG-IFN-α2A 결합체인 방법:
    화학식 1
    상기 식에서,
    R 및 R'는 각각 메틸이고;
    X는 NH이고;
    n 및 n'는 각각 420 또는 520이다.
  9. 만성 C형 간염을 치료하기 위한, PEG-IFN-α 결합체 및 리바비린의 용도.
  10. 전술한 바와 같은 본 발명.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100480429B1 (ko) * 2001-12-04 2005-04-06 선바이오(주) 인터페론-알파와 폴리에틸렌글리콜 유도체의 배합체

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1087778B1 (en) * 1998-06-08 2005-10-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Use of peg-ifn-alpha and ribavirin for the treatment of chronic hepatitis c
MY164523A (en) * 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
EP1736478B1 (en) 2000-05-26 2015-07-22 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses
PT1311279E (pt) * 2000-08-07 2007-03-30 Sciclone Pharmaceuticals Inc Tratamento da hepatite c pela timosina, interferão e a ribavirina
US7208167B2 (en) 2000-08-07 2007-04-24 Sciclone Pharmaceuticals, Inc. Treatment of hepatitis C with thymosin and peptide combination therapy
US7179791B2 (en) 2001-01-11 2007-02-20 Duke University Inhibiting GS-FDH to modulate NO bioactivity
AU2003247084B9 (en) 2002-06-28 2018-07-26 Centre National De La Recherche Scientifique Modified 2' and 3'-nucleoside prodrugs for treating flaviridae infections
MXPA04012802A (es) * 2002-06-28 2005-04-19 Idenix Cayman Ltd Ester 2'-c-metil-3'-o-l-valina de ribofuranosil-citidina para el tratamiento de infecciones por flaviviridae.
CN101172993A (zh) * 2002-06-28 2008-05-07 埃迪尼克斯(开曼)有限公司 用于治疗黄病毒感染的2′－c－甲基－3′－o－l－缬氨酸酯核糖呋喃基胞苷
US7608600B2 (en) * 2002-06-28 2009-10-27 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections
MXPA05005192A (es) * 2002-11-15 2005-09-08 Idenix Cayman Ltd Nucleosidos ramificados en la posicion 2' y mutacion de flaviviridae.
CA2509687C (en) * 2002-12-12 2012-08-14 Idenix (Cayman) Limited Process for the production of 2'-branched nucleosides
CA2511616A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-15 Idenix (Cayman) Limited Process for the production of 3'-nucleoside prodrugs
CN100503628C (zh) 2003-05-30 2009-06-24 法莫赛特股份有限公司 修饰的氟化核苷类似物
WO2006000922A2 (en) * 2004-06-23 2006-01-05 Idenix (Cayman) Limited 5-aza-7-deazapurine derivatives for treating infections with flaviviridae
US8886272B2 (en) 2004-07-13 2014-11-11 Dexcom, Inc. Analyte sensor
KR101177590B1 (ko) 2004-09-14 2012-08-27 파마셋 인코포레이티드 2'-플루오로-2'-알킬 치환되거나 또는 다른 선택적으로치환된 리보퓨라노실 피리미딘 및 퓨린 및 그 유도체의제조
EP2899277A1 (en) 2004-11-26 2015-07-29 Pieris AG Compound with affinity for the cytotoxic T lymphocyte-associated antigen (CTLA-4)
RU2008109649A (ru) * 2005-08-15 2009-09-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) ПЭГ-IFNα И РИБАВИРИН ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИРУСА ГЕПАТИТА В
US9201979B2 (en) * 2005-09-14 2015-12-01 Millennial Media, Inc. Syndication of a behavioral profile associated with an availability condition using a monetization platform
ES2422290T3 (es) * 2005-12-23 2013-09-10 Idenix Pharmaceuticals Inc Procedimiento para preparar un producto intermedio sintético para la preparación de nucleósidos ramificados
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
TW200946541A (en) 2008-03-27 2009-11-16 Idenix Pharmaceuticals Inc Solid forms of an anti-HIV phosphoindole compound
EP3381933B1 (en) 2008-06-24 2020-06-03 Technische Universität München Muteins of hngal and related proteins with affinity for a given target
BRPI0918653A2 (pt) * 2008-09-17 2015-12-01 Boehringer Ingelheim Int combinação de inibidor de ns3 protese de hcv com interferon e ribavirina.
TW201031675A (en) 2008-12-23 2010-09-01 Pharmasset Inc Synthesis of purine nucleosides
AU2009329867B2 (en) 2008-12-23 2015-01-29 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
US8551973B2 (en) 2008-12-23 2013-10-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside analogs
JP2012526149A (ja) 2009-05-08 2012-10-25 サイクローン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ワクチン増強剤としてのαチモシンペプチド
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
TWI576352B (zh) 2009-05-20 2017-04-01 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
WO2011015634A2 (en) 2009-08-05 2011-02-10 Pieris Ag Controlled release formulations of lipocalin muteins
EA201200650A1 (ru) 2009-10-30 2012-12-28 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Курсы комбинированного лечения вируса гепатита с, включающие bi201335, интерферон-альфа и рибавирин
EP2510357B1 (en) 2009-12-07 2016-03-30 Pieris AG Muteins of human lipocalin 2 (lcn2, hngal) with affinity for a given target
HUE026235T2 (en) 2010-03-31 2016-06-28 Gilead Pharmasset Llc Crystalline (S) -isopropyl 2 - (((S) - (((2R, 3R, 4R, 5R) -5- (2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -IL) - 4-Fluoro-3-hydroxy-4-methyltetrahydrofuran-2-IL) methoxy) (phenoxy) phosphoryl) amino) propanoate
ES2729652T3 (es) 2010-06-08 2019-11-05 Pieris Pharmaceuticals Gmbh Muteína de lipocalina lacrimal unidas a IL-4R alpha
CA2808392C (en) 2010-08-16 2020-03-10 Pieris Ag Binding proteins for hepcidin
EP2640740B1 (en) 2010-11-15 2017-03-15 Pieris Pharmaceuticals GmbH Muteins of human lipocalin 2 with affinity for glypican-3 (gpc3)
TW201242974A (en) 2010-11-30 2012-11-01 Gilead Pharmasset Llc Compounds
EP2646552B1 (en) 2010-12-02 2017-07-05 Pieris Pharmaceuticals GmbH Muteins of human lipocalin 2 with affinity for ctla-4
PL2709613T5 (pl) 2011-09-16 2020-12-14 Gilead Pharmasset Llc Metody leczenia hcv
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
SG10201604566QA (en) 2011-12-13 2016-07-28 Pieris Ag Methods for preventing or treating certain disorders by inhibiting binding of il-4 and/or il-13 to their respective receptors
US9522940B2 (en) 2012-05-23 2016-12-20 Pieris Pharmaceuticals Gmbh Lipocalin muteins with binding-affinity for glypican-3 (GPC-3) and use of lipocalin muteins for target-specific delivery to cells expressing GPC-3
US20140039923A1 (en) * 2012-08-03 2014-02-06 AxelaCare Health Solutions, Inc. Computer program, method, and system for receiving and managing patient data gathered during patient treatments
EP2920202B1 (en) 2012-11-19 2018-08-29 Pieris Pharmaceuticals GmbH Novel specific-binding polypeptides and uses thereof
SG10201706949VA (en) 2013-01-31 2017-09-28 Gilead Pharmasset Llc Combination formulation of two antiviral compounds
RU2015142437A (ru) 2013-03-14 2017-04-27 Дайити Санкио Ко., Лтд Новые связывающие белки для pcsk9
MX2016002185A (es) 2013-08-27 2016-06-06 Gilead Pharmasset Llc Formulacion combinada de dos compuestos antivirales.
US10927154B2 (en) 2014-01-13 2021-02-23 Pieris Pharmaceuticals Gmbh Multi-specific polypeptide useful for localized tumor immunomodulation
WO2015177175A2 (en) 2014-05-22 2015-11-26 Pieris Ag Novel specific-binding polypeptides and uses thereof
AU2016212087B2 (en) 2015-01-28 2019-11-07 Pieris Pharmaceuticals Gmbh Novel proteins specific for angiogenesis
AU2016221816B2 (en) 2015-02-18 2020-07-02 Pieris Pharmaceuticals Gmbh Novel proteins specific for pyoverdine and pyochelin
US10865250B2 (en) 2015-05-04 2020-12-15 Pieris Pharmaceuticals Gmbh Anti-cancer fusion polypeptide
CA2980839A1 (en) 2015-05-04 2016-11-10 Pieris Pharmaceuticals Gmbh Proteins specific for cd137
CA2982034A1 (en) 2015-05-18 2016-11-24 Pieris Pharmaceuticals Gmbh Muteins of human lipocalin 2 with affinity for glypican-3 (gpc3)
HRP20230145T1 (hr) 2015-05-18 2023-04-28 Pieris Pharmaceuticals Gmbh Fuzijski polipeptid protiv raka
EP3115371A1 (en) 2015-07-07 2017-01-11 Sanofi Fusion molecules
EA201890198A1 (ru) 2015-07-15 2018-07-31 ПИЕРИС ФАРМАСЬЮТИКАЛС ГмбХ Новые белки, специфичные в отношении lag-3
CN108699162A (zh) 2015-11-30 2018-10-23 皮里斯澳大利亚有限公司 新型抗血管生成融合多肽
TW201725212A (zh) 2015-12-10 2017-07-16 第一三共股份有限公司 特異性於降鈣素基因相關胜肽的新穎蛋白
WO2018087108A1 (en) 2016-11-09 2018-05-17 Pieris Pharmaceuticals Gmbh Proteins specific for cd137
JP7225116B2 (ja) 2017-01-18 2023-02-20 ピエリス ファーマシューティカルズ ゲーエムベーハー Ｌａｇ－３に対する結合親和性を有するリポカリンムテイン
EP3830120B9 (en) 2018-07-31 2023-08-30 Pieris Pharmaceuticals GmbH Novel fusion protein specific for cd137 and pd-l1
JP7476219B2 (ja) 2019-02-26 2024-04-30 ピエリス ファーマシューティカルズ ゲーエムベーハー Ｃｄ１３７およびｇｐｃ３に特異的な新規融合タンパク質
EP4161957A1 (en) 2020-06-05 2023-04-12 Pieris Pharmaceuticals GmbH Multimeric immunomodulator targeting 4-1bb
KR20230165917A (ko) 2021-04-08 2023-12-05 피어이스 파마슈티컬즈 게엠베하 결합 조직 성장 인자(ctgf)에 특이적인 신규 리포칼린 뮤테인
WO2022243341A1 (en) 2021-05-18 2022-11-24 Pieris Pharmaceuticals Gmbh Lipocalin muteins with binding affinity for ox40
WO2024064713A1 (en) 2022-09-21 2024-03-28 Seagen Inc. Novel fusion protein specific for cd137 and cd228

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4211771A (en) * 1971-06-01 1980-07-08 Robins Ronald K Treatment of human viral diseases with 1-B-D-ribofuranosyl-1,2,4-triazole-3-carboxamide
US4609546A (en) * 1982-06-24 1986-09-02 Japan Chemical Research Co., Ltd. Long-acting composition
US4681848A (en) * 1982-09-22 1987-07-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Novel peptide and use thereof
GB8430252D0 (en) * 1984-11-30 1985-01-09 Beecham Group Plc Compounds
US4766106A (en) * 1985-06-26 1988-08-23 Cetus Corporation Solubilization of proteins for pharmaceutical compositions using polymer conjugation
DE3719046A1 (de) * 1987-06-06 1988-12-15 Basf Ag Verwendung von salzen von sulfonamidcarbonsaeuren als korrosionsinhibitoren in waessrigen systemen
US5122614A (en) * 1989-04-19 1992-06-16 Enzon, Inc. Active carbonates of polyalkylene oxides for modification of polypeptides
US5238915A (en) * 1991-02-08 1993-08-24 Wakunaga Seiyaku K.K. Aromatic composition and method for controlling aroma
US5595732A (en) * 1991-03-25 1997-01-21 Hoffmann-La Roche Inc. Polyethylene-protein conjugates
US5281698A (en) * 1991-07-23 1994-01-25 Cetus Oncology Corporation Preparation of an activated polymer ester for protein conjugation
US5382657A (en) * 1992-08-26 1995-01-17 Hoffmann-La Roche Inc. Peg-interferon conjugates
US5359030A (en) * 1993-05-10 1994-10-25 Protein Delivery, Inc. Conjugation-stabilized polypeptide compositions, therapeutic delivery and diagnostic formulations comprising same, and method of making and using the same
US5643575A (en) * 1993-10-27 1997-07-01 Enzon, Inc. Non-antigenic branched polymer conjugates
US5919455A (en) * 1993-10-27 1999-07-06 Enzon, Inc. Non-antigenic branched polymer conjugates
ES2174915T3 (es) * 1993-11-10 2002-11-16 Enzon Inc Productos de conjugacion mejorados de un interferon con un polimero.
US5932462A (en) * 1995-01-10 1999-08-03 Shearwater Polymers, Inc. Multiarmed, monofunctional, polymer for coupling to molecules and surfaces
JP2758154B2 (ja) * 1995-04-06 1998-05-28 エフ・ホフマン−ラ ロシユ アーゲー インターフェロンを含む液体製剤
US5695760A (en) * 1995-04-24 1997-12-09 Boehringer Inglehiem Pharmaceuticals, Inc. Modified anti-ICAM-1 antibodies and their use in the treatment of inflammation
US6387365B1 (en) * 1995-05-19 2002-05-14 Schering Corporation Combination therapy for chronic hepatitis C infection
US5908621A (en) * 1995-11-02 1999-06-01 Schering Corporation Polyethylene glycol modified interferon therapy
EP0858343B1 (en) * 1995-11-02 2004-03-31 Schering Corporation Continuous low-dose cytokine infusion therapy
TW517067B (en) * 1996-05-31 2003-01-11 Hoffmann La Roche Interferon conjugates
US6172046B1 (en) * 1997-09-21 2001-01-09 Schering Corporation Combination therapy for eradicating detectable HCV-RNA in patients having chronic Hepatitis C infection
EP1087778B1 (en) * 1998-06-08 2005-10-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Use of peg-ifn-alpha and ribavirin for the treatment of chronic hepatitis c

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100480429B1 (ko) * 2001-12-04 2005-04-06 선바이오(주) 인터페론-알파와 폴리에틸렌글리콜 유도체의 배합체

Also Published As

Publication number Publication date
BR9911076A (pt) 2001-02-20
CN1170543C (zh) 2004-10-13
DE69927971D1 (de) 2005-12-01
PE20000560A1 (es) 2000-07-05
RU2271217C2 (ru) 2006-03-10
NO20006178L (no) 2000-12-05
CO5050297A1 (es) 2001-06-27
ATE307597T1 (de) 2005-11-15
AU767131B2 (en) 2003-10-30
NO325598B1 (no) 2008-06-23
PL192364B1 (pl) 2006-10-31
ES2251196T3 (es) 2006-04-16
TWI241913B (en) 2005-10-21
YU77000A (sh) 2003-08-29
TR200003635T2 (tr) 2001-04-20
AR019855A1 (es) 2002-03-20
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