KR20010042192A - 시냅스 반응을 향상시키기 위한 아실벤즈옥사진 화합물 - Google Patents

시냅스 반응을 향상시키기 위한 아실벤즈옥사진 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR20010042192A
KR20010042192A KR1020007010679A KR20007010679A KR20010042192A KR 20010042192 A KR20010042192 A KR 20010042192A KR 1020007010679 A KR1020007010679 A KR 1020007010679A KR 20007010679 A KR20007010679 A KR 20007010679A KR 20010042192 A KR20010042192 A KR 20010042192A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
heteroarylalkyl
arylalkyl
fluoroalkyl
alkoxyalkyl
Prior art date
Application number
KR1020007010679A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100646753B1 (ko
Inventor
개리 에이. 로저스
피터 죤스트룀
Original Assignee
린다 에스. 스티븐슨
더 리전트 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 린다 에스. 스티븐슨, 더 리전트 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 filed Critical 린다 에스. 스티븐슨
Publication of KR20010042192A publication Critical patent/KR20010042192A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100646753B1 publication Critical patent/KR100646753B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

본 발명은, AMPA 수용체에 의해 매개되는 시냅스 반응 향상에 유용한 상응하는 벤조일 피페리딘보다 탁월한 효과를 나타내는 벤즈옥사진 고리 시스템을 갖는 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 그러한 화합물의 제조방법, 및 AMPA 수용체 수 또는 흥분 시냅스 수의 결핍에 기인한 신경 또는 지적 기능의 손상으로 고통받는 환자를 처치하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 또한 뇌의 기억능 향상과 AMPA 수용체를 이용한 뇌 신경망에 의존하는 감각 및 인지 기능 향상을 위한 환자가 아닌 일반인의 처치에 사용될 수도 있다.

Description

시냅스 반응을 향상시키기 위한 아실벤즈옥사진 화합물 {Acylbenzoxazine compounds for enhancing synaptic response}
포유동물 전뇌 여러 부위의 시냅스에서 글루타메이트의 방출은 두 부류의 후시냅스 수용체를 자극한다. 이들 부류는 일반적으로 AMPA/퀴스퀼레이트 수용체 및 N-메틸-D-아스파르트산(NMDA) 수용체로 불리워진다. AMPA/퀴스퀼레이트 수용체는 전압에 의존하지 않는 빠른 흥분-후-시냅스 전류(빠른 epsc)를 매개하는 반면 NMDA 수용체는 전압-의존, 느린 흥분 전류를 매개한다. 해마 또는 피질에 관한 연구는 AMPA 수용체에 의해 매개된 빠른 epsc가 대부분의 상황에서 대부분의 글루타메이트 방출 시냅스에서 훨신 현저한 성분이라는 것을 보여준다.
AMPA 수용체는 뇌 전체에 공평하게 분배되어있지 않고 종뇌와 소뇌에 편중되어 있다. Brain Research 324:160-164(1984)에 의하면 해마의 주 시냅스 구역 각각과 선조체에서 신피질의 표피층에서 고농도로 발견된다. 인간 및 동물에 관한 연구는 이들 구조가 복잡한 인식 과정을 조직하며 고차원 행동을 위한 기질을 제공한다는 것을 알려준다. 따라서, AMPA 수용체는 인지활동을 책임지는 뇌신경망의 전달을 매개한다.
상기 이유로, AMPA 수용체의 기능을 향상시키는 약은 인지능에 현저한 이점을 제공한다. 그러한 약은 또한 기억을 용이하게 한다. 예를 들어, Brain Research 598:173-184(1992) 연구에 의하면, AMPA 수용체-매개된 시냅스 반응 크기의 증가는는 LTP(Long Term Potentiation)를 향상시키는 것으로 밝혀졌다. LTP는 인지 중에 뇌에서 일어나는 것으로 알려진 반복적인 신체활동에 따르는 시냅스 접촉 강도의 안정한 향상이다. AMPA-형태의 글루타메이트 수용체의 기능을 향상시키는 화합물은 LTP의 유도 및 학습 획득을 용이하게 한다. Synapse 15:326-329(1993); PNAS 91:777-781(1994); Brain Research 638:343-346(1994); PNAS 91:11158-11162(1994); Neurosci. Let. 186:153-156(1995); J. Neurosci. 15:8023-8030(1995): Synapse 22:332-337(1996): JPET 278:627-638(1996): Internat. Clin. Psychopharm 11:13-19(1996); Exp. Neurology 145: 89-92(1997); Exp. Neurology 146: 553-559(1997) 및 국제특허공개공보 제 WO 94/02475호 참조.
LTP가 기억 기질임을 보여주는 증거가 있다. 예를 들어, LTP를 차단하는 화합물은 동물의 기억형성을 저해하고, 인간의 학습을 방해하는 몇 약제는 LTP의 안정화를 방해한다고 Neuroscience 49:1-6(1992)에 보고되어 있다. 선택적으로 AMPA 수용체로 이용가능한 화합물에 대한 가능한 기본형들이 J. Physiol. 424:533-543(1990)에 게시되어 있다. 이 논문의 저자는 아니라세탐(N-아니졸일-2-피롤리디논)이, 감마-아미노부티르산(GABA), 카인산(KA), 또는 NMDA 수용체에 의한 반응에 영향 없이, 난모세포에서 발현되는 뇌 AMPA 수용체에 의해 매개되는 전류를 향상시킨다는 것을 발견하였다. 아니라세탐을 해마조각에 주입하게 되면 나머지 기억 성질을 저해하지 않고 빠른 시냅스 전위의 크기가 향상된다. 이것은 아니라세탐이 해마의 몇 부위에서 시냅스 반응을 증가시키기 때문이며, NMDA 수용체에 의해 매개되는 전위에는 영향이 없다. Psychobiology 18:337-381(1990) 및 Hippocampus 1:373-380(1990) 참조. 아니라세탐은 또한 극히 빠른 효능개시와 제거로 두드러지는 지속효과 없이 반복적으로 사용할 수 있다. 이것은 행동과 연관된 약제에 중요한 장점이 될 수 있다. 그러나, 아니라세탐의 말초신경 투여는 뇌 수용체에 영향을 미치지 않는 것 같다. 이 약제는 높은 농도(∼1.0mM)에서만 효과가 있고 인간의 말초 신경 투여 후 약 80%가 아니졸-GABA로 전화된다는 보고가 J. Chromatogr. 530:397-406(1990)에 게시된 적 있다. 대사물질, 아니졸-GABA는 아주 약한 아니라세탐 유사 효과만 있다.
아니라세탐의 낮은 효능과 물에 분해되는 불안정성을 나타내지 않는 화합물이 최근에 알려졌다. 암파킨스라고 불리워지는 이들 화합물은 국제특허공개공보 제 WO 94/02475(PCT/US93/06916)에 게시되어 있다. 일반적으로 벤즈아미드로 치환된 암파킨스는 아니라세탐보다 화학적으로 안정하며, 양전자 단층촬영(PET)에 의해 수행된 실험에서 향상된 생체활성을 나타내었다[PNAS 91:11158-11162(1994) 참조] 벤조일 피페리딘 및 피롤리딘 형태의 다른 암파킨스도 개발되었으며, 1995년 6월 2일에 출원된 미국 특허 출원 제 08/458.967에 게시되었다. 새로운 부류의 암파킨스, 벤즈옥사진은 최근에 발견되었으며 생체내 및 생체외에서 높은 활성을 나타내는 것으로 밝혀져 인지 기능 강화의 가능성을 평가하는 모델로 제시되었다[미국 특허 제 5,736,543 호] 구조적 활성이 발견된 적이 없는 새로운 부류의 화합물, 아실 벤즈옥사진, 은 AMPA 수용체의 시험관 활성 시험에서 효능을 나타내며 벤즈옥사진에 비해 향상된 생체안정성을 나타낸다. 본 발명은 이들 화합물에 관한 것이다.
본 발명은, 고차원 행동을 담당하는 뇌 신경망에서 시냅스의 수용체 기능 향상을 포함하는, 뇌기능 결핍의 처치 및 예방에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 정신분열증, 관련 정신병, 및 우울증의 처치, 그리고 포유동물 특히 인간의 기억 강화에 유용하다.
신규의 아실 벤즈옥사진은 AMPA 수용체에 의해 매개되는 시냅스 반응을 향상시킨다. 본 발명의 신규 화합물의 이러한 AMPA 수용체에 의해 매개되는 시냅스 반응을 향상시키는 성능은 다양한 목적, 예를 들어 AMPA 수용체에 의존하는 행동 학습을 용이하게 하는데 사용되거나, AMPA 수용체 또는 이들 수용체를 이용하는 시냅스의 수나 성능이 감소되는 증상에 치료제로 이용되거나 향상된 흥분 시냅스 활성이 유리한 상황에 이용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 공지 기술의 화합물에 비해 향상된 생체활성과 대사 안정성을 나타낸다. 또한, 완전히 불활성이거나 공지 기술의 화합물에 비해 활성이 낮을것으로 여겨졌던 본 발명의 화합물이 공지 기술의 화합물에 비해 향상된 활성을 나타내었다.
본 발명의 화합물은 쥐의 해마 조각에서 AMPA 수용체 기능을 향상시키고 구조적으로 연관된 암파킨스보다 대사적으로 안정하며, 여덟갈래 미로 작업과 같은 기억 작업에서 수행 능력을 향상시킨다.
본 발명은 하기 식의 아실 벤즈옥사진 화합물을 포함한다:
이 식에서:
R1및 R2는 각각 일가의 작용기이거나 함께 단일의 이가 작용기를 형성한다. 일가 작용기로서, R1및 R2는 각각 같거나 다르며, H, CH2OR4, 또는 R1및 R2중 적어도 하나는 H가 아닌 OR4,이고 여기서 R4는 H, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C7-C12아릴알킬, 또는 C3-C10헤테로아릴알킬이다. 단일 이가 작용기로서, R1및 R2는 함께
로부터 선택된 그룹을 형성하며
여기서
R5는 (CR2)m, CR2CR2또는 CR=CR; 여기서 R은 H, 할로겐, 시아노, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C7-C12아릴알킬, C3-C10헤테로아릴알킬이고 R5에서 같거나 다를 수 있고;
R6는 H, 시아노, 히드록시, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C7-C12아릴알킬, C3-C10헤테로아릴알킬, 또는 OR4,이고 여기서 R4는 상기와 같으며;
R7은 H, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C7-C12아릴알킬, 또는 C3-C10헤테로아릴알킬이고;
R3은 H, C1-C6알킬, 또는 플루오로알킬이고;
Q는 치환되거나 비치환된 저급 알킬렌, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 또는 헤테로아릴알킬이고;
X 및 Y는 각각 H, 또는 함께 공유결합 또는 벤즈옥사진 고리에 대해 Q와 연결되는 (CH2)n을 형성하고;
m은 1 또는 2이고;
n은 1 또는 2이다.
여기서 사용된, "알킬"은 직쇄, 측쇄 및 고리를 포함한다. "플루오로알킬"은 단일 또는 여러개의 플루오로 치환기를 포함하며, 퍼플루오로 C1-C3단위가 바람직하다. "아릴"은 치환되거나 비치환된 탄소고리 또는 헤테로고리를 의미한다. 예로는, 페닐, 톨일, 피리딜, 이미다졸일, 알킬렌디옥시페닐 등이 있다.
R1및 R2는 각각 일가의 작용기, 바람직하게는 둘 중 하나는 H이고 다른 하나는 OR4,이고 여기서 R4는 C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, 바람직하게는 R4는 C1-C3알킬, C1-C2플루오로알킬, 보다 바람직하게는 CH(CH3)2또는 CF3, 가장 바람직하게는 CH(CH3)2이다. R3은 바람직하게는 H이고 Q는 바람직하게는 저급 알킬렌이며, X 및 Y는 함께 공유결합을 형성한다.
본 발명에 사용되는 "유효량" 또는 "치료에 유효량" 은 환자의 특정 증상을 치료하거나 바람직한 효과를 나타내는데 사용되는 본 발명의 화합물의 농도를 말한다. 본 발명의 화합물은, 감각-운동신경 문제가 있는 환자의 기능 향상, AMPA 수용체를 이용하는 뇌 신경망에 의존하는 인지 작업을 포함하는 환자의 기능 향상, 흥분 시냅스 또는 AMPA 수용체의 수가 부족한 환자의 뇌기능 향상에 이용된다. 본 발명의 화합물은 또한 인지에 걸리는 시간을 감소시키기 위해 또는 인지된 작업을 기억해 내는데 있어서 실수의 회수나 정도를 줄이기 위해 사용될 수도 있다. 본 발명의 화합물은 AMPA 수용체에 의해 매개되는 시냅스 반응을 향상시키기 위해 환자를 처치하는데 유용하다. 또, 본 발명의 화합물은 정신분열증, 관련 정신병, 및 우울증의 처치에 유용하다. 각 경우에서 본 발명의 화합물은 환자의 특정 증상을 치료하기 위해 필요한 유효량으로 사용된다.
본 발명에서 "환자" 또는 "대상"은 본 발명의 화합물 또는 조성물의 사용 또는 처치를 받는 인간을 포함하는 동물을 의미한다. 특정 동물에 나나타는 특정 질병 또는 증상인 경우, 환자 또는 처치 대상은 특정 동물일 수 있다.
"감각-운동신경 문제"는 오감에 의해 수용된 외부 자극에 대해 물리적 반응으로 운동하거나 작용하지 못하는 것을 의미한다.
"인지 작업"은 지식 또는 사고를 포함하는 환자에 의해 행해지는 행동을 표현하는데 사용된다. 인간 뇌 조직의 75%를 차지하는 두정, 측두골, 전두골의 대뇌피질이 감각 입력과 행동 유발 사이의 정보처리의 대부분을 책임지고 있다. 대뇌피질과 관련된 기능을 자주 인지라고 말하는데, 이것은 세상을 인식하는 과정을 문언적으로 풀이한 것이다. 특정 자극, 인식 및 이러한 자극을 규명하고 반응을 계획하고 나타내는 것은 인지와 연관된 뇌 기능에 의해 매개되는 과정 및 능력이다.
"뇌 신경망"은 신경 세포의 시냅스 작용에 의해 서로 연결되는 뇌의 다른 해부학적 구역을 나타내는데 사용된다.
"AMPA 수용체"는 NMDA가 아닌, AMPA(DL-α-아미노-3-히드록시-5-메틸-4-이소옥사졸프로파논산) 또는 글루타메이트의 결합에 감응하여 세포막을 따라 양이온을 흐르게 하는, 몇 세포막에서 발견되는 단백질 집합체이다.
"흥분 시냅스"는 다른 세포의 외부 세포막의 비극성화를 일으키는 한 세포에 의해 화학적 전달물질을 방출하는 세포-세포 결합을 나타내는데 사용된다. 흥분 시냅스 전위는 기초 전위보다 높은 역전위를 갖는 후시냅스 신경을 나타내는데 사용되며, 그러한 시냅스에서, 신경전달물질은 흥분 후 시냅스 전위를 가져올 가능성을 증가시킨다. 역전위 및 기초전위는 후 시냅스의 흥분 및 저해를 결정한다. 후 시냅스 전위에 대한 역전위가 기초전위보다 높으면, 전달물질의 효과는 흥분이고 흥분 후 시냅스 전위가 생성되어 신경에 의한 작용 전위가 시작된다. 후 시냅스 전위에 대한 역전위가 기초전위보다 낮으면, 전달물질의 효과는 저해이고 저해 후 시냅스 전위가 생성되어 작용 전위를 생성하는 시냅스가 감소하게 된다. 후시냅스 작용에 대한 일반적인 규칙은: 후 시냅스 전위에 대한 역전위가 기초전위보다 높으면, 흥분이 생기고, 후 시냅스 전위에 대한 역전위가 기초전위보다 낮으면, 저해가 일어나다는 것이다. 참고, Chaapter 7, NEUROSCIENCE, Dale Purves, Sinaur Associates, Inc., Sunderland, MA 1997.
"행동 작업"은 운동 또는 행동을 포함하는 환자에 의해 수행되는 행동을 나타내는데 사용된다.
"인식 작업"은 환자가 감각 입력에 대해 주의를 기울이는 것을 나타내는데 사용된다.
"시냅스 반응"은 근접하는 다른 세포에 의해 화학 전달물질의 방출 결과로 한 세포에서 일어나는 생물리학적 반응을 의미한다.
"정신분열증"은 망상 및 환각, 외부 세계나 타인에 대한 관심이 없어지고 자기에게만 관심을 두는, 사고 체계의 오류로 특정되는 증상을 나타내는데 사용되는 용어이다. 정신분열증은 이제 정신분열증이라는 하나의 특정 질병이 아니라 정신 질환의 한 그룹으로 여겨지게 되었다. 여기서 사용되는 정신분열증은 모든 형태의 정신분열증, 예를 들어 일시적인 정신분열증, 긴장성 정신분열증, 파과병, 잠복성 정신분열증, 이행성 정신분열증, 반응성 정신분열증, 단순 정신분열증, 정신분열증이라고는 진단되지 않았으나 정신분열증과 유사한 관련 정신 질환을 모두 포함한다. 정신분열증 및 다른 정신 질환은 예를 들어 Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Forth Edition(DSM IV) 293.81, 293.82, 295.10, 295.20, 295.40, 295.60, 395.70, 295.90, 297.1, 297.3, 298.8에 게시되어 있다.
"뇌기능"이라는 용어는 외부 자극과 내부 행동화 과정의 수용, 집합 및 방응을 종합한 작업을 나타내는데 사용한다.
본 발명의 화합물은 종랭의 합성 화학 기술을 사용하는 다양한 방법으로 합성할 수 있다. 본 발명의 화합물의 한 제조방법은 다음으로 구성된다:
적당하게 치환된 페놀을 히드록시프탈이미드와 불활성 용매중에서 아릴 또는 알킬술폰산 또는 공지의 다른 루이스 산촉매와 함께 반응시킨다. 에탄올 중의 히드라진으로 처리하여 벤질아민을 유리시킨 후, 적당하게 활성화된 카르복실산으로 아실화하여 아미드를 생성한다. 포름알데히드 또는 적당하게 치환된 더 고분자량의 알데히드로 처리하여 아실벤즈옥사진의 고리를 폐쇄하여 하기 구조식의 화합물을 얻는다:
상기식에서, R1및 R2는 상기한 바와 같고, 또한 방향족 탄소고리, 방향족 헤테로고리, 또는 벤질그룹일 수 있고 이들은 다양한 치환기를 가질 수 있다.
다른 반응 방법에서, 본 발명의 화합물은 벤질아민을 초기의 알데히드 또는 케톤을 아세탈, 케탈 또는 산화가능한 알콜 형태로 포함하는 활성화된 산과 반응시키는 것이다. 생성된 알데히드 또는 케톤을 낮은 염기성을 갖는 강산에 의해 촉매화하여 아미드 질소 및 페놀과 고리화시켜 회전이 제한된 하기 구조의 화합물을 얻는다:
상기식에서, R1및 R2는 상기한 바와 같고, 또한 방향족 탄소고리, 방향족 헤테로고리, 또는 벤질그룹일 수 있고 이들은 다양한 치환기를 가질 수 있다.
본 출원은 1998년 4월 7일자로 등록된 미국 특허 제 5,736,543 호 및 1993년 7원 23일자로 국제특허출원 PCT/US93/06916호로 출원되고 1994년 2월 3일자로 WO 94/02475호로 공개된 기술과 관련이 있다.
상기 화합물은 캡슐, 정제, 시럽, 주사제 등 여러가지 제형으로 제조될 수 있으며, 약제학적으로 수용가능한 담체, 부형제 또는 첨가제와 조합하여 환자에게 투여할 수 있다. 마찬가지로, 정맥, 피하, 피부, 직장, 구강, 경구 등의 여러가지 투여 경로가 이용될 수 있다. 투여량도 다양하며, 당업자가 용이하게 결정할 수 있다. 일반적으로 밀리그램에서 데시그램까지의 양이 사용된다. 본 발명의 화합물의 바람직한 제형은 경구용 제제이다. 본 발명의 화합물은 생체활성과 안정성이 탁월하므로 하루 두번 또는 한번 투여할 수도 있다. 본 발명의 화합물로 처치가능한 대상은 인간, 가축, 실험실 동물 등이다.
본 발명의 화합물은 신경계 순환에서 흥분 전달을 선택적으로 증강시키는 AMPA 수용체의 생화학적 및 생물리학적 성질을 연구하는 수단으로 이용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 중앙 시냅스에 도달하기 때문에, AMPA 수용체 전류 증강의 행동학적 효과 시험이 가능하다.
대사적으로 안정한, AMPA 수용체의 양성 조절제는 인간에게 여러가지 적용이 가능하다. 예를 들어, 흥분 시냅스의 강도 향상은 노화 또는 뇌질환과 연관된 시냅스 또는 수용체의 손실을 보완한다. AMPA 수용체의 증강은 고차원의 뇌영역에서 발견되는 복수시냅스의 빠른 순환을 일으켜 지적 능력의 향상을 일으킨다. 다른 예로, AMPA 수용체에 의해 매개된 반응은 기억에 연관되는 시냅스 변화를 용이하게 하므로, 본 발명의 화합물은 기억 증강제로 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물의 다른 용도는 감소된 AMPA 수용체 전류에 기인한 불균형이 있는 뇌신경망 사이의 생화학적 및 시냅스적 균형을 맞추는 것이다. 그러한 처치는 정신분열증, 정신병적 행동, 우울증 및 다른 정신 질환과 같은 생리학적 및 신경학적 질환의 치료에 이용될 수 있다.
따라서, 적당한 제형의, 본 발명의 화합물은 인지 작업의 시간을 줄이는데 사용될 수 있다. 또, 본 발명의 화합물은 인지된 작업을 유지시키는 시간을 연장시키기 위해 사용될 수도 있다. 또, 본 발명의 화합물은 인지된 작업을 기억하는데 실수를 줄이기 위해 사용될 수도 있다. 그러한 처치는 특히, 신경계 손상으로 고통받는 환자, 신경계의 만성 질환자, 특히 신경계의 AMPA 수용체 수와 연관된 질병을 갖는 환자에게 유용하다.
본 발명을 하기 실시예를 통해 보다 상세하게 설명한다. 하기의 실시예는 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
화학적 합성
실시예 1
5a,6,7,8-테트라히드로-1,3-디옥솔로[4,5-g]피롤로[2,3-b][1,3]벤즈옥사진 -8(10H)-온
p-톨루엔술폰산의 일수화물(3.61g, 19.0밀리몰)을 클로로포름(100㎖)에서 공비증류에 의해 건조시켰다. 잔류 용액(50㎖)을 냉각시키고 세사몰(9.14g, 66.2밀리몰), N-(히드록시메틸)-프탈이미드(10.01g, 57밀리몰), 클로로포름(100㎖)를 가하고, 생성된 녹색 용액을 밤새 환류시켰다. 검은 반응 혼합물을 냉각시키고 500㎖ 클로로포름으로 희석하고 포화 중탄산나트륨으로 세척하였다. 수용액층을 다시 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 모아 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 회전 증발기로 증발시키고 디클로로메탄에 용해시켜 실리카겔 칼럼으로 여과하였다. 실리카겔을 디클로로메탄으로 세척하여 모아진 용리액을 증발시켜 TLC(Rf=0.6; 디클로로메탄)상에 한 점으로 나타난 9.3g(55%)의 N-(2-히드록시-4,5-메틸렌디옥시벤질)-프탈이미드를 노란색 고체로 얻었다.
N-(2-히드록시-4,5-메틸렌디옥시벤질)-프탈이미드(2.0g, 6.7밀리몰)을 20㎖ 테트라히드로푸란(THF)에 아르곤 하에서 용해시켰다. 광유 중의 60% 현탁액으로서수소화나트륨(0.27g, 6.78밀리몰)을 여러번에 나누어서 가하고 30분후, 클로로메틸 에틸 에테르 0.65㎖(7.01밀리몰)을 가했다. 혼합물을 밤새 방치한 후, 동일 당량의 수소화나트륨 및 클로로메틸 에틸 에테르를 가해 1시간 더 반응시켰다. 회전 증발기에서 용액의 부피를 감소시켜 잔류물을 물과 디클로로메탄 사이로 분리시켰다. 수용액 층을 디클로로메탄으로 더 추출하고(세번) 유기층과 합하여 10% 수산화 나트륨(세번)과 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고 생긴 갈색 액체를 에틸 에테르에 용해시켜 얻은 결정을, 여과하고 에틸 에테르/석유 에테르(1:1)로 세척하였다. 상청액과 세척액을 모아 실리카겔 크로마토그래피(10-20% 에틸 아세테이트/헥산)로 부산물을 분리하였다. N-(2-에톡시메톡시-4,5-메틸렌디옥시벤질)-프탈이미드(1.70g)을 얻었고 총 수율은 71%였다.
N-(2-에톡시메톡시-4,5-메틸렌디옥시벤질)-프탈이미드(1.70g, 4.77밀리몰)을 90㎖ 환류 에탄올 중에서 0.5㎖(16밀리몰) 히드라진으로 세시간동안 처리하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 여과하여 프탈히드라지드를 제거한 다음 에틸 에테르로 세번 세척하였다. 유기 용액을 모아 회전 증발기에서 증발시켜 건조하고 잔류물을 디클로로메탄에 용해시켰다. 유기 용액을 10% 수산화 나트륨(세번)으로 세척하고 모아진 수용액 층을 다시 디클로로메탄으로 두번 추출하였다. 모아진 유기층을 식염수로 세척하고 황산 나트륨/탄산칼륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고 방치하면 고화되는 엷은 노란색 액체의 2-에톡시메톡시-4,5-메틸렌디옥시벤질아민을 얻었다.
4,4-디에톡시부티르산(716㎎, 4.06밀리몰)을 10㎖ 디클로로메탄 중의 카르보닐 이미다졸(613㎎, 3.78밀리몰) 용액에 가해 활성화시켰다. 용액을 두시간동안 교반하고, 15㎖ 디클로로메탄 중의 2-에톡시메톡시-4,5-메틸렌디옥시벤질아민(978㎎, 4.35밀리몰) 용액을 가해 3일간 방치하였다. 용액을 인산염 완충액(0.1M, pH 6.8)로 세번 세척하고 식염수로 한번 세척하여 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고 노란색 액체의 1.42g(수율 98%)의 생성물을 얻었다.
상기에서 얻은 아마이드/아세탈(1.2g, 3.12밀리몰)을 4㎖ 2-프로판올 및 20㎖ THF 중의 200㎕ 진한 염산과 합하여 실온에서 밤새 방치하였다. 용매를 증발시켜 얻은 잔류물을 물과 디클로로메탄으로 분배하였다. 수용액층을 디클로로메탄으로 세번 세척하고 모아진 유기층을 10% 염산으로 두번, 10% 수산화 나트륨으로 세번, 식염수로 한번 세척하여 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고 흰색 고체를 실리카겔(20% 에틸아세테이트/헥산)상에서 정제하고 디클로로메탄/에틸 에테르로 결정화시켜 301㎎(수율 41%)의 아실벤즈옥사진을 얻었다.
실시예 2
6a,7,8,9-테트라히드로-1,4-디옥신[2,3-g]피롤로[2,1-b][1,3]벤즈옥사진-9(11H)-온
N-(히드록시메틸)-프탈이미드(9.746g, 42.1밀리몰), 3-4-에틸렌디옥시페놀 (9.64g,42.1밀리몰) 및 p-톨루엔술폰산의 일수화물(0.87g, 4.6밀리몰)을 클로로포름(80㎖)에 녹이고 혼합물을 3일간 딘-스탁 트랩하에서 물을 제거하면서 환류시켰다. 갈색 용액을 실리카 플러그를 통해 여과하고 실리카 플러그를 클로로포름으로 세척하여 모아진 유기용액을 증발시켜 노란색 고체를 얻었다. 디클로로메탄을 용리제로 크로마토그래피하여 정제하였다. 노란색 고체의 중간체를 이성질체 혼합물로 얻었으며(5.8g) 더 이상의 정제 없이 사용하였다.
상기에서 얻은 고체(1.4g, 4.5밀리몰)을 15㎖ 테트라히드로푸란(THF)에 용해시키고 아르곤 하에서 광유 중의 60% 현탁액으로서 수소화나트륨(0.3g, 7.5밀리몰)및 클로로메틸 에틸 에테르 0.7㎖(7.4밀리몰)로 아르곤하에서 1시간동안 처리하였다. 물을 가하여 수용액층을 디클로로메탄으로 세번 추출하였다. 유기층을 모아 10% 수산화 나트륨(세번)과 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고 생긴 오일을 에틸 에테르에 용해시키고 결정화시켜 0.63g(수율 38%)의 희색 고체를 얻었다.
N-(2-에톡시메톡시-4,5-에틸렌디옥시벤질)-프탈이미드(625㎎,1.69밀리몰)을 30㎖ 에탄올 중의 0.2㎖(6.4밀리몰) 히드라진과 혼합하여 세시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고 30㎖ 에틸 에테르를 혼합물에 부가하여 흰색 침전물을 여과로 제거하였다. 여과물을 디에틸 에테르로 세번 세척하여 모아진 유기 용액을 증발시킨 잔류물을 에틸 에테르와 10% 수산화나트륨 사이에 분배시켰다. 유기층을 10% 수산화 나트륨(세번)으로 세척하고 모아진 수용액 층을 다시 디클로로메탄으로 두번 추출하였다. 모아진 유기층을 식염수로 세척하고 황산 나트륨/탄산칼륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고 방치하면 고화되는 엷은 노란색 액체의 2-에톡시메톡시-4,5-에틸렌디옥시벤질아민(346g, 86% 조생성물)을 얻었다. IR:3375cm-1
4,4-디에톡시부티르산(270㎎, 1.53밀리몰)을 5㎖ 디클로로메탄 중의 카르보닐 이미다졸(213㎎, 1.31밀리몰) 용액에 가해 활성화시켰다. 용액을 30분간 교반하고, 1㎖ 디클로로메탄 중의 2-에톡시메톡시-4,5-에틸렌디옥시벤질아민(347㎎, 1.45밀리몰)용액을 가해 밤새 방치하였다. 용액을 인산염 완충액(0.1M, pH 6.8)으로 세번 세척하고 식염수로 한번 세척하여 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용액을 실리카겔을 통해 여과하고 용매를 증발시키고 436㎎(84% 조생성물)의 오일을 얻었다. IR:3293cm-1및 1644cm-1
상기에서 얻은 아마이드/아세탈(436㎎, 1.1밀리몰)을 2㎖ 2-프로판올 및 10㎖ THF 중의 100㎕ 진한 염산과 합하여 실온에서 밤새 방치하였다. 용매를 증발시켜 얻은 잔류물을 물과 디클로로메탄으로 분배하였다. 수용액층을 디클로로메탄으로 세번 세척하고 모아진 유기층을 10% 염산으로 두번, 10% 수산화 나트륨으로 세번, 식염수로 한번 세척하여 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고 흰색 고체를 실리카겔(20% 에틸아세테이트/헥산)상에서 정제하고 디클로로메탄/에틸 에테르로 결정화시켜 123㎎(수율 45%)의 아실벤즈옥사진을 얻었다.
실시예 3
6a,7,8,9-테트라히드로-1,3-디옥산[2,3-g]피리도[2,1-b][1,3]벤즈옥사진-10(10H,12H)-디온
톨루엔(2.3㎖, 4.6밀리몰) 중의 트리에틸알루미늄 2M 용액을 아르곤 기류하에 가지 둘 달린 플라스크에 넣고 -5 내지 -10℃로 냉각시켰다. 5㎖ 클로로포름 중의 2-에톡시메톡시-4,5-메틸렌디옥시벤질아민(1.0g, 4.18밀리몰: 이성질체 혼합물)을 플라스크에 가하고 생성 용액을 동일한 온도에서 20분간 유지하였다. 용액을 실온으로 가온하고 메틸 5,5-디메톡시발레래이트(0.81g, 4.6밀리몰)을 가해 생성 용액을 밤새 환류시켰다. 반응물을 메탄올로 급냉시켜 인산염 완충액(0.1M, pH 6.8)으로 세번 세척하고 식염수로 한번 세척하여 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 아마이드를 디클로로메탄/에틸 에테르(4:1) 용리액을 사용하여 실리카겔 상에서 정제하여 연 노란색 액체를 얻었고, NMR로 확인한 결과 혼합물이 없는 보호된 페놀성 화합물임을 알수 있었다. 더 이상의 정제없이 사용하였다. IR:3279cm-1및 1632cm-1
상기에서 얻은 오일을 2㎖ 2-프로판올, 10㎖ THF, 및 100㎕ 진한 염산과 합하여 실온에서 24시간 방치하였다. 용매를 진공에서 제거시켜 얻은 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 10% 염산으로 세번, 10% 수산화 나트륨으로 세번, 식염수로 한번 세척하여 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고 흰색 고체를 디클로로메탄/에틸 에테르로 결정화시켜 141㎎의 ε-락탐을 얻었다. 결정 생성물을 가열하여 147℃에서 새로운 형태로 변화시켰으며, 그 융점은 163℃였다.
실시예 4
5a,6,7,8-테트라히드로-1,3-디옥솔로[4,5-g]피롤로[2,1-b][1,3]벤즈옥사진 -8,10(10H)-디온
10㎖ 트리플루오로아세트산에 4,5-메틸렌디옥시살리실아미드(496㎎, 2.74밀리몰)을 녹이고, 여기에 4,4-디에톡시부티르산(491㎎, 2.79몰)을 가했다. 24시간 후 반응 용액을 회전 증발기에서 5㎖로 부피를 줄여 526㎎의 4,4-디에톡시부티르산을 가해 희색 침전을 형성시켰다. 증발시켜 트리플루오로아세트산을 제거하고 고체를 에틸아세테이트 및 에탄올에 녹인 후 다시 용매를 증발시켜 분리하였다. 최종적으로 고체에 고진공을 걸었다.
중간체 산을 20㎖ 디클로로메탄 중의 카르보닐 이미다졸(1.09g, 6.17밀리몰) 용액에 가해 활성화시켰다. 24시간 후 흰 우유색 현탁액을 얻었다. TLC 분석결과 몇 출발물질이 잔류하였으므로 474㎎의 CDI를 현탁액에 가했다. 더 이상의 반응은 관찰되지 않았으며, 여과에 의해 분리된 흰색 고체를 디클로로메탄으로 세척하였다. UV 및 IR 스펙트라가 이 중간체(310㎎)가 아실 이미다졸임을 나타냈으므로, 10㎖ 디클로로메탄에 현탁시켜 105㎎의 트리에틸아민으로 4일간 처리하였다. 용액을 10% 염산으로 세번, 식염수로 한번 세척하여 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고 205.6㎎의 흰색 고체를 얻었다. 고체를 트리플루오로아세트산에 녹였으나, 여러날 동안 TLC 상에 변화는 없었다. 생성물을 트리클로로메탄/에틸 에테르로 재분리 및 결정화시켜 최종 생성물을 얻었다.
생물학적 데이타
실시예 5
시험관 내 생리학적 테스트
본 발명의 화합물의 생리학적 효과는 하기 방법에 의해 시험관에서 해마조각으로 시험할 수 있다. 인공 뇌수액(ACSF)이 연속적으로 주입되는 기록 챔버에 유지되는 해마 조각에서 흥분 반응(EPSP)을 측정한다. 15-30분의 간격동안, 여러 농도의 시험화합물을 포함하는 매질로 교환한다. 약제가 주입되기 직전과 후의 반응을 수집하여 EPSP 진폭과 1/2 피크 높이에서 넓이(반-넓이)의 증가%를 계산한다. 진폭과 반-넓이의 향상은 어느 것이든 처치 활성의 표시로 이용될 수 있다.
이 시험을 수행하기 위해, 해마를 2개월된 생쥐로부터 제거하여 조직 조각(400미크론 두께)을 준비하여 일반적인 방법으로 35℃챔버에 유지시켰다[J. Physiol. 276:353-367(1978) 참조]. 챔버에는 NaCl 124밀리몰, KCl 3밀리몰, KH2PO41.25밀리몰, MgSO42.5밀리몰, CaCl23.4밀리몰, NaHCO326밀리몰, 글루코즈 10밀리몰 및 L-아스코르베이트 2밀리몰을 포함하는 ACSF를 0.5㎖/분으로 일정하게 주입하였다. 전극을 자극하는 양극 니크롬을 해마의 하부 CA3 경계에 근접한 CA1의 수지상 돌기층에 설치한다.
전극 자극을 통한 전류 펄스로 새퍼-교련 섬유들을 활성화시킨다. 이 섬유는 CA3 하부구역 뉴런에서 생기고 CA1 뉴런의 수지모양 돌기상의 시냅스에서 종료한다. 이들 시냅스의 활성화는 전달제인 글루타메이트를 방출하게 한다. 글루타메이트는 후-시냅스 AMPA 수용체에 결합되어 관련된 이온채널을 임시로 열고 후시냅스 세포에 들어가는 나트륨 전류를 허용한다. 이 전류는 CA1의 가운데 고 임피던스 기록 전극에 의해 기록되는 세포외부 공간의 전압(흥분 후 시냅스 전위 또는 EPSP)을 일으킨다.
표 1의 시험을 요약하면, 자극 전류의 강도는 최대 EPSP의 반을 생성하도록 조절되었다. 쌍으로 된 자극 펄스가 40초씩 200밀리초의 펄스 간격으로 두고 주어졌다. 두 번째 반응의 EPSP를 디지탈화하여 진폭, 반-넓이, 및 반응 영역을 분석하였다. 반응이 15-30분간 안정하면, 시험 화합물을 20분간 투입하였다. 그 후 다시 ACSF로 투입을 전환하였다.
SC 섬유의 자극은, 부분적으로, CA1의 피라미드 세포에서 저해 후-시냅스 전위(IPSP)를 생성하는 뉴런 사이를 활성화시키기때문에 쌍으로 된 펄스를 사용하였다. 이 IPSP는 EPSP가 정점에 달한 후에 일반적으로 셋팅된다. 이것은 재분극화를 촉진하고 EPSP의 소멸을 단축시켜서 부분적으로 시험 화합물의 효과를 차폐한다. 이 IPSP의 일면은 자극 펄스 후 수백밀리초간 재활성화될 수 없다는 것이다. 이 현상은 200밀리초로 분리되는 쌍으로 된 펄스를 공급하고 데이타 분석을 위해 두 번째 반응을 사용하는 것으로 IPSP를 제거하는데 사용될 수 있다.
CA3 자극 후 CA1 영역에 기록되는 EPSP는 AMPA 수용체에 의해 매개되는 것으로 알려져 있다: 수용체는 시냅스에 존재하고[Brain Research 560:337-341(1991)], 수용체를 선택적으로 차폐하는 약제는 선택적으로 EPSP를 차폐한다[Science 242:1694-1697(1988)]. 아니라세탐은 AMPA 수용체의 채널의 평균 개방시간을 향상시켜서 시냅스 전류의 진폭을 향상시키고 그 기간을 연장시킨다[Science 254:288-290(1991)]. 이 효과는 문헌에 보고된 바와 같이, 그대로 EPSP에 반영된다[Hippocampus2:49-58(1992)]. 비슷한 결과가 아니라세탐의 벤즈아미드 유도체에서도 발견되었다[국제 특허공개공보 제 WO 94/02475 호].
본 발명의 화합물을 상기 방법으로 생리학적 시험을 하였으며, 결과는 하기 표 1에 기재하였다. 또, 본 발명의 벤즈옥사진의 강성(rigidity)이 부족한 화합물은 다섯번째 순서로 들어가 있다. 이 비교는 벤질 피롤리디논에서 회전 자유도를 제한함으로써 현저한 활성 증가가 있음을 보여준다(화합물 1은 300μM에서 감응에 20% 향상이 있는 반면 벤질 피로리디논의 2mM에서 20% 향상이 있었다).
아니라세탐의 고정된(rigid) 모델로 생각될 수 있는 화합물 6의 이미드 구조가 300μM에서 조각 모델에 불활성인 것도 중요한 사실로 여겨진다. 방향족 고리에 단일 카르보닐 단위가 인접한 벤즈아미드의 생물학적 활성을 고려하면(미국 특허 제 5,650,409 호), 본 발명의 아실벤즈옥사진의 활성은 거의 또는 전혀 없을 것으로 예견된다. 그러나, 단단한 구조의 벤즈옥사진에 두개의 카르보닐 그룹이 존재하는 것은 생물학적 활성에 바람직하지 않으나, 어느 위치이든 단일 카르보닐 그룹은 충분한 활성을 보장한다는 것이 이제 명백해졌다. 또한, 카르보닐이 질소에 대해 알파위치이고 방향족 고리에 대해 감마 위치에 있는 것은(미국 특허 제 5,650,409 호에 비해) 현저한 생체유용성과 활성의 향상을 가져온다는 것은 기대 밖의 수확이다.
표의 첫번째 두 데이타 칸은 실시예 1 화합물의 플라즈마 제거를 위한 반감기(58분)이고 쥐에서 생체유용성(100%)을 나타낸다. 이 데이타는 1998년 4월 7일에 등록된 미국 특허 제 5,736,543 호의 실시예 1에 나타난 반감기(31분)와 생체유용성(35%)과 비교된다. 세번째 데이타 칸은 현저한 향상을 나타내는 최저 농도에서 EPSP 진폭의 향상 크기를 나타낸다. EPSP 반응에서 향상을 나타내는 화합물의 특성은 여덟갈래 미로 작업에서 기억력의 향상을 예견할 수 있는 지표가 된다. 표의 마지막 칸은 PNAS 91:11158-11162(1994)에 기재된 대로 여덟갈래 미로를 사용하여 인지능이 시험된 쥐에서 기억력 향상을 위한 가장 강력한 화합물에 대한 투여량이다.
표 1
화합물 m n R 반감기(분) 생체유용성 EPSP반응(농도) 미로MED(㎎/㎏)
* 쥐에 투여 후 플라즈마 제거
# 투여에 대한 AUC %로서 경구 투여에 대한 AUC
† EPSP 반응 영역에서 향상%
‡여덟갈래 미로 작업에서 쥐의 수행능을 향상시키기 위한 최소 투여량
NT=시험되지 않음,
본 발명을 보다 상세하게 설명하기 위해 이상의 실시예를 사용하였으나. 본 발명을 이에 한정하는 것은 아니다. 본 발명의 사상과 특허청구범위에서 벗어나지 않는 범위에서 다양한 변형과 응용이 가능함은 자명한 사실이다.

Claims (21)

  1. 하기 구조식의 화합물:
    상기 식에서:
    X1및 X2는 각각 H, -NR2 2, -OR3, 및 CH2OR3로부터 선택되거나;
    X1및 X2는 함께 -OCR4 2O-, -OC2R4 4O-,-OC2R4 2O-, -N=CR6 2CR6 2=N-,
    -OCR6=N-, =N-O-N= 또는 =N-S-N=을형성하고;
    CR2그룹에서 R은 각각 H, 할로겐, 시아노, 히드록시, C1-C6알콕시, C1-C3플루오로알콕시, 티올, C1-C6알킬, C1-C3플루오로알킬, C2-C6알콕시알킬, C6-C12아릴, C3-C12헤테로아릴, C7-C12아릴알킬, C4-C12헤테로아릴알킬, C6-C12아릴옥시, C7-C12아릴옥시알킬, C7-C12아릴알콕시, C4-C12헤테로아릴알콕시, 카르복실알킬, 또는 두 R 그룹이 함께 =O;
    R1은 각각 H, C1-C6알킬, C1-C3플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 또는 헤테로아릴알킬;
    R2는 각각 H, C1-C6알킬, C1-C3플루오로알킬, C2-C6알콕시알킬, C6-C12아릴, C3-C12헤테로아릴, C7-C12아릴알킬, C4-C12헤테로아릴알킬, 또는 두 R2그룹이 함께질소 원자를 포함하는 카르복실 고리를 형성하고;
    R3는 각각 H, C1-C6알킬, C1-C3플루오로알킬, C2-C6알콕시알킬, C7-C12아릴옥시알킬, C7-C12아릴알킬, 또는 C4-C12헤테로아릴알킬;
    R4는 각각 H, 할로겐, 시아노, 카르복시알킬, 카르복스아미도, C1-C6알킬, C1-C3플루오로알킬, C2-C6알콕시알킬, C7-C12아릴옥시알킬, C7-C12아릴알킬, 또는 C4-C12헤테로아릴알킬;
    R5는 각각 H, 할로겐, 시아노, 히드록시, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, C1-C3플루오로알킬, C2-C6알콕시알킬, C7-C12아릴알킬, C4-C12헤테로아릴알킬, C6-C12아릴옥시, C7-C12아릴옥시알킬, C7-C12아릴알콕시, C4-C12헤테로아릴알콕시;
    R6는 각각 H, C1-C6알킬, C1-C3플루오로알킬, C7-C12아릴알킬, 또는 C4-C12헤테로아릴알킬; 이고
    n은 1,2,3 또는 4이다.
  2. 제 1 항에 있어서, X1및 X2는 함께 -OCR4 2O-, -OC2R4 4O-, 또는 -OC2R4 2O-를 형성하고; n은 2 또는 3인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, X1및 X2는 함께 -N=CR6 2CR6 2=N-를 형성하고; n은 2 또는 3인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, X1및 X2는 함께 -OCR6=N-를 형성하고; n은 2 또는 3인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, X1및 X2는 함께 =N-O-N= 또는 =N-S-N=를 형성하고; n은 2 또는 3인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1 항 또는 제 5 항에 있어서, X1및 X2는 함께 =N-O-N=를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    CR2그룹에서 R은 각각 H, 플루오로, 시아노, 히드록시, C1-C6알콕시, C1-C3플루오로알콕시, C1-C6알킬, C1-C3플루오로알킬, C2-C6알콕시알킬, C3-C12헤테로아릴, C7-C12아릴알킬, C4-C12헤테로아릴알킬, C6-C12아릴옥시, C7-C12아릴옥시알킬, C7-C12아릴알콕시, C4-C12헤테로아릴알콕시, 또는 두 R 그룹이 함께 =O;
    R1은 각각 H, 아릴알킬, 또는 헤테로아릴알킬;이고
    R4는 각각 H, 플루오로, 시아노, 카르복시알킬, C1-C6알킬, C1-C3플루오로알킬, C2-C6알콕시알킬, C7-C12아릴옥시알킬, C7-C12아릴알킬, 또는 C4-C12헤테로아릴알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 3 항에 있어서,
    R은 각각 H, 플루오로, 시아노, 히드록시, C1-C6알콕시, C1-C3플루오로알콕시, C1-C6알킬, C1-C3플루오로알킬, C2-C6알콕시알킬, C3-C12헤테로아릴, C7-C12아릴알킬, C4-C12헤테로아릴알킬, C6-C12아릴옥시, C7-C12아릴옥시알킬, C7-C12아릴알콕시, C4-C12헤테로아릴알콕시, 또는 두 R 그룹이 함께 =O; 이고
    R1은 각각 H, 아릴알킬, 또는 헤테로아릴알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 4 항에 있어서,
    R은 각각 H, 플루오로, 시아노, 히드록시, C1-C6알콕시, C1-C3플루오로알콕시, C1-C6알킬, C1-C3플루오로알킬, C2-C6알콕시알킬, C3-C12헤테로아릴, C7-C12아릴알킬, C4-C12헤테로아릴알킬, C6-C12아릴옥시, C7-C12아릴옥시알킬, C7-C12아릴알콕시, C4-C12헤테로아릴알콕시, 또는 두 R 그룹이 함께 =O; 이고
    R1은 각각 H, 아릴알킬, 또는 헤테로아릴알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 6 항에 있어서,
    R은 각각 H, 플루오로, 시아노, 히드록시, C1-C6알콕시, C1-C3플루오로알콕시, C1-C6알킬, C1-C3플루오로알킬, C2-C6알콕시알킬, C3-C12헤테로아릴, C7-C12아릴알킬, C4-C12헤테로아릴알킬, C6-C12아릴옥시, C7-C12아릴옥시알킬, C7-C12아릴알콕시, C4-C12헤테로아릴알콕시, 또는 두 R 그룹이 함께 =O; 이고
    R1은 각각 H, 아릴알킬, 또는 헤테로아릴알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서, 구조식 5a,6,7,8-테트라히드로-1,3-디옥솔로[4,5-g]피롤로[2,3-b][1,3]벤즈옥사진 -8(10H)-온을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서, 구조식 6a,7,8,9-테트라히드로-1,4-디옥신[2,3-g]피롤로 [2,1-b][1,3]벤즈옥사진-9(11H)-온을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서, 구조식 6a,7,8,9-테트라히드로-1,3-디옥산[2,3-g]피리도 [2,1-b][1,3]벤즈옥사진 -10(10H,12H)-디온을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 유효량의, 하기 구조식의 화합물을 환자에게 투여하는 것으로 구성되는, 시냅스 또는 AMPA 수용체의 수에 결손이 있는 환자에게 뇌기능을 향상시키거나 환자에 의해 해독되는 기억강도를 향상시키는 것을 특징으로 하는, AMPA 수용체를 이용하는 뇌 신경망에 의존하는 인지작업을 향상시키거나 감각 운동 근육에 문제가 있는 환자의 수행능력을 향상시키는 방법:
    상기 식에서:
    X1및 X2는 각각 H, -NR2 2, -OR3, 및 CH2OR3로부터 선택되거나;
    X1및 X2는 함께 -OCR4 2O-, -OC2R4 4O-,-OC2R4 2O-, -N=CR6 2CR6 2=N-,
    -OCR6=N-, =N-O-N= 또는 =N-S-N=을형성하고;
    CR2그룹에서 R은 각각 H, 할로겐, 시아노, 히드록시, C1-C6알콕시, C1-C3플루오로알콕시, 티올, C1-C6알킬, C1-C3플루오로알킬, C2-C6알콕시알킬, C6-C12아릴, C3-C12헤테로아릴, C7-C12아릴알킬, C4-C12헤테로아릴알킬, C6-C12아릴옥시, C7-C12아릴옥시알킬, C7-C12아릴알콕시, C4-C12헤테로아릴알콕시, 카르복실알킬, 또는 두 R 그룹이 함께 =O;
    R1은 각각 H, C1-C6알킬, C1-C3플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 또는 헤테로아릴알킬;
    R2는 각각 H, C1-C6알킬, C1-C3플루오로알킬, C2-C6알콕시알킬, C6-C12아릴, C3-C12헤테로아릴, C7-C12아릴알킬, C4-C12헤테로아릴알킬, 또는 두 R2그룹이 함께질소 원자를 포함하는 카르복실 고리를 형성하고;
    R3는 각각 H, C1-C6알킬, C1-C3플루오로알킬, C2-C6알콕시알킬, C7-C12아릴옥시알킬, C7-C12아릴알킬, 또는 C4-C12헤테로아릴알킬;
    R4는 각각 H, 할로겐, 시아노, 카르복시알킬, 카르복스아미도, C1-C6알킬, C1-C3플루오로알킬, C2-C6알콕시알킬, C7-C12아릴옥시알킬, C7-C12아릴알킬, 또는 C4-C12헤테로아릴알킬;
    R5는 각각 H, 할로겐, 시아노, 히드록시, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, C1-C3플루오로알킬, C2-C6알콕시알킬, C7-C12아릴알킬, C4-C12헤테로아릴알킬, C6-C12아릴옥시, C7-C12아릴옥시알킬, C7-C12아릴알콕시, C4-C12헤테로아릴알콕시;
    R6는 각각 H, C1-C6알킬, C1-C3플루오로알킬, C7-C12아릴알킬, 또는 C4-C12헤테로아릴알킬; 이고
    n은 1,2,3 또는 4이다.
  15. 유효량의, 하기 구조식의 화합물을 환자에게 투여하는 것으로 구성되는, 인지, 운동 또는 지각 작업을 환자가 배우는데 걸리는 시간을 감소시키거나, 상기 환자가 지득한 인지, 운동 또는 지각 작업을 유지하는 시간을 향상시키거나, 환자가 인지, 운동 또는 지각 작업을 기억하는데 있어서 실수의 양이나 정도를 감소시키기 위한 방법:
    상기 식에서:
    X1및 X2는 각각 H, -NR2 2, -OR3, 및 CH2OR3로부터 선택되거나;
    X1및 X2는 함께 -OCR4 2O-, -OC2R4 4O-,-OC2R4 2O-, -N=CR6 2CR6 2=N-,
    -OCR6=N-, =N-O-N= 또는 =N-S-N=을형성하고;
    CR2그룹에서 R은 각각 H, 할로겐, 시아노, 히드록시, C1-C6알콕시, C1-C3플루오로알콕시, 티올, C1-C6알킬, C1-C3플루오로알킬, C2-C6알콕시알킬, C6-C12아릴, C3-C12헤테로아릴, C7-C12아릴알킬, C4-C12헤테로아릴알킬, C6-C12아릴옥시, C7-C12아릴옥시알킬, C7-C12아릴알콕시, C4-C12헤테로아릴알콕시, 카르복실알킬, 또는 두 R 그룹이 함께 =O;
    R1은 각각 H, C1-C6알킬, C1-C3플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 또는 헤테로아릴알킬;
    R2는 각각 H, C1-C6알킬, C1-C3플루오로알킬, C2-C6알콕시알킬, C6-C12아릴, C3-C12헤테로아릴, C7-C12아릴알킬, C4-C12헤테로아릴알킬, 또는 두 R2그룹이 함께질소 원자를 포함하는 카르복실 고리를 형성하고;
    R3는 각각 H, C1-C6알킬, C1-C3플루오로알킬, C2-C6알콕시알킬, C7-C12아릴옥시알킬, C7-C12아릴알킬, 또는 C4-C12헤테로아릴알킬;
    R4는 각각 H, 할로겐, 시아노, 카르복시알킬, 카르복스아미도, C1-C6알킬, C1-C3플루오로알킬, C2-C6알콕시알킬, C7-C12아릴옥시알킬, C7-C12아릴알킬, 또는 C4-C12헤테로아릴알킬;
    R5는 각각 H, 할로겐, 시아노, 히드록시, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, C1-C3플루오로알킬, C2-C6알콕시알킬, C7-C12아릴알킬, C4-C12헤테로아릴알킬, C6-C12아릴옥시, C7-C12아릴옥시알킬, C7-C12아릴알콕시, C4-C12헤테로아릴알콕시;
    R6는 각각 H, C1-C6알킬, C1-C3플루오로알킬, C7-C12아릴알킬, 또는 C4-C12헤테로아릴알킬; 이고
    n은 1,2,3 또는 4이다.
  16. 유효량의, 하기 구조식의 화합물을 환자에게 투여하는 것으로 구성되는, AMPA 수용체에 의해 매개되는 시냅스 반응을 향상시키기 위한, 환자의 처치방법:
    상기 식에서:
    X1및 X2는 각각 H, -NR2 2, -OR3, 및 CH2OR3로부터 선택되거나;
    X1및 X2는 함께 -OCR4 2O-, -OC2R4 4O-,-OC2R4 2O-, -N=CR6 2CR6 2=N-,
    -OCR6=N-, =N-O-N= 또는 =N-S-N=을형성하고;
    CR2그룹에서 R은 각각 H, 할로겐, 시아노, 히드록시, C1-C6알콕시, C1-C3플루오로알콕시, 티올, C1-C6알킬, C1-C3플루오로알킬, C2-C6알콕시알킬, C6-C12아릴, C3-C12헤테로아릴, C7-C12아릴알킬, C4-C12헤테로아릴알킬, C6-C12아릴옥시, C7-C12아릴옥시알킬, C7-C12아릴알콕시, C4-C12헤테로아릴알콕시, 카르복실알킬, 또는 두 R 그룹이 함께 =O;
    R1은 각각 H, C1-C6알킬, C1-C3플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 또는 헤테로아릴알킬;
    R2는 각각 H, C1-C6알킬, C1-C3플루오로알킬, C2-C6알콕시알킬, C6-C12아릴, C3-C12헤테로아릴, C7-C12아릴알킬, C4-C12헤테로아릴알킬, 또는 두 R2그룹이 함께질소 원자를 포함하는 카르복실 고리를 형성하고;
    R3는 각각 H, C1-C6알킬, C1-C3플루오로알킬, C2-C6알콕시알킬, C7-C12아릴옥시알킬, C7-C12아릴알킬, 또는 C4-C12헤테로아릴알킬;
    R4는 각각 H, 할로겐, 시아노, 카르복시알킬, 카르복스아미도, C1-C6알킬, C1-C3플루오로알킬, C2-C6알콕시알킬, C7-C12아릴옥시알킬, C7-C12아릴알킬, 또는 C4-C12헤테로아릴알킬;
    R5는 각각 H, 할로겐, 시아노, 히드록시, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, C1-C3플루오로알킬, C2-C6알콕시알킬, C7-C12아릴알킬, C4-C12헤테로아릴알킬, C6-C12아릴옥시, C7-C12아릴옥시알킬, C7-C12아릴알콕시, C4-C12헤테로아릴알콕시;
    R6는 각각 H, C1-C6알킬, C1-C3플루오로알킬, C7-C12아릴알킬, 또는 C4-C12헤테로아릴알킬; 이고
    n은 1,2,3 또는 4이다.
  17. 치료에 유효량의, 하기 구조식의 화합물을 환자에게 투여하는 것으로 구성되는, 정신분열증, 관련 정신병, 및 우울증 환자의 처치방법:
    상기 식에서:
    X1및 X2는 각각 H, -NR2 2, -OR3, 및 CH2OR3로부터 선택되거나;
    X1및 X2는 함께 -OCR4 2O-, -OC2R4 4O-,-OC2R4 2O-, -N=CR6 2CR6 2=N-,
    -OCR6=N-, =N-O-N= 또는 =N-S-N=을형성하고;
    CR2그룹에서 R은 각각 H, 할로겐, 시아노, 히드록시, C1-C6알콕시, C1-C3플루오로알콕시, 티올, C1-C6알킬, C1-C3플루오로알킬, C2-C6알콕시알킬, C6-C12아릴, C3-C12헤테로아릴, C7-C12아릴알킬, C4-C12헤테로아릴알킬, C6-C12아릴옥시, C7-C12아릴옥시알킬, C7-C12아릴알콕시, C4-C12헤테로아릴알콕시, 카르복실알킬, 또는 두 R 그룹이 함께 =O;
    R1은 각각 H, C1-C6알킬, C1-C3플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 또는 헤테로아릴알킬;
    R2는 각각 H, C1-C6알킬, C1-C3플루오로알킬, C2-C6알콕시알킬, C6-C12아릴, C3-C12헤테로아릴, C7-C12아릴알킬, C4-C12헤테로아릴알킬, 또는 두 R2그룹이 함께질소 원자를 포함하는 카르복실 고리를 형성하고;
    R3는 각각 H, C1-C6알킬, C1-C3플루오로알킬, C2-C6알콕시알킬, C7-C12아릴옥시알킬, C7-C12아릴알킬, 또는 C4-C12헤테로아릴알킬;
    R4는 각각 H, 할로겐, 시아노, 카르복시알킬, 카르복스아미도, C1-C6알킬, C1-C3플루오로알킬, C2-C6알콕시알킬, C7-C12아릴옥시알킬, C7-C12아릴알킬, 또는 C4-C12헤테로아릴알킬;
    R5는 각각 H, 할로겐, 시아노, 히드록시, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, C1-C3플루오로알킬, C2-C6알콕시알킬, C7-C12아릴알킬, C4-C12헤테로아릴알킬, C6-C12아릴옥시, C7-C12아릴옥시알킬, C7-C12아릴알콕시, C4-C12헤테로아릴알콕시;
    R6는 각각 H, C1-C6알킬, C1-C3플루오로알킬, C7-C12아릴알킬, 또는 C4-C12헤테로아릴알킬; 이고
    n은 1,2,3 또는 4이다.
  18. 유효한 양의 제 1 항 내지 제 13 항에 기재된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  19. 제 18 항에 있어서, 약제학적으로 수용가능한 담체, 부형제 또는 첨가제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  20. 제 18 항 또는 제 19 항에 있어서, 상기 조성물은 경구 또는 정맥 투여에 적합한 것을 특징으로 하는 조성물.
  21. 제 18 항 또는 제 19 항에 있어서, 상기 조성물은 경구 투여에 적합한 것을 특징으로 하는 조성물.
KR1020007010679A 1998-04-03 1999-04-02 시냅스 반응을 향상시키기 위한 아실벤즈옥사진 화합물 KR100646753B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9/054,916 1998-04-03
US09/054,916 1998-04-03
US09/054,916 US6124278A (en) 1998-04-03 1998-04-03 Acylbenzoxazines for enhancing synaptic response

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20010042192A true KR20010042192A (ko) 2001-05-25
KR100646753B1 KR100646753B1 (ko) 2006-11-17

Family

ID=21994357

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020007010679A KR100646753B1 (ko) 1998-04-03 1999-04-02 시냅스 반응을 향상시키기 위한 아실벤즈옥사진 화합물

Country Status (22)

Country Link
US (1) US6124278A (ko)
EP (1) EP1067935B1 (ko)
JP (1) JP4574846B2 (ko)
KR (1) KR100646753B1 (ko)
CN (1) CN1186020C (ko)
AT (1) ATE247472T1 (ko)
BR (1) BR9909378A (ko)
CA (1) CA2326764C (ko)
CZ (1) CZ292931B6 (ko)
DE (1) DE69910552T2 (ko)
DK (1) DK1067935T3 (ko)
ES (1) ES2207194T3 (ko)
HK (1) HK1039060B (ko)
HU (1) HUP0102321A3 (ko)
IL (1) IL138284A0 (ko)
NO (1) NO20004383L (ko)
NZ (1) NZ506712A (ko)
PL (1) PL195394B1 (ko)
PT (1) PT1067935E (ko)
RU (1) RU2246498C2 (ko)
TR (1) TR200002849T2 (ko)
WO (1) WO1999051240A1 (ko)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI232863B (en) 2001-06-11 2005-05-21 Akzo Nobel Nv Benzoxazepine derivatives
IL158928A0 (en) 2001-06-14 2004-05-12 Akzo Nobel Nv (PYRIDO/THIENO)-[f]-OXAZEPIN-5-ONE DERIVATIVES
PL371722A1 (en) * 2001-11-26 2005-06-27 Cortex Pharmaceuticals, Inc. Carbonylbenzoxazine compounds for enhancing glutamatergic synaptic responses
WO2009019032A2 (en) * 2003-08-08 2009-02-12 Dsm Ip Assets B.V. Novel method for screening brain-active compounds
TW200800959A (en) 2005-06-10 2008-01-01 Wyeth Corp Piperazine-piperidine antagonists and agonists of the 5-HT1a receptor
CL2008000119A1 (es) 2007-01-16 2008-05-16 Wyeth Corp Compuestos derivados de pirazol, antagonistas del receptor nicotinico de acetilcolina; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como demencia senil, alzheimer y esquizofrenia.
CA2726554C (en) * 2008-06-06 2015-02-24 Sanofi-Aventis Macrocyclic urea and sulfamide derivatives as inhibitors of tafia
US20110218190A1 (en) * 2008-11-10 2011-09-08 The Regents Of The University Of California Therapeutic uses of ampa receptor modulators for treatment of motor dysfunction
CN105579575A (zh) 2013-06-13 2016-05-11 维罗技术有限责任公司 用于治疗代谢失调的组合物和方法
CN108689876B (zh) * 2018-06-28 2020-11-27 苏州东南药业股份有限公司 一种8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠的制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0475908A1 (de) * 1990-09-14 1992-03-18 Ciba-Geigy Ag Chromogene Lactamverbindungen und ihre Herstellung und Verwendung
CA2450801C (en) * 1992-07-24 2009-11-17 The Regent Of The University Of California Drugs that enhance synaptic responses mediated by ampa receptors
US5650409A (en) * 1995-06-02 1997-07-22 Cortex Pharmaceuticals, Inc. Benzoyl piperidines/pyrrolidines for enhancing synaptic response
US5736543A (en) * 1996-04-03 1998-04-07 The Regents Of The University Of California Benzoxazines for enhancing synaptic response
US5985871A (en) * 1997-12-24 1999-11-16 Cortex Pharmaceuticals, Inc. Benzoxazine compounds for enhancing synaptic response

Also Published As

Publication number Publication date
AU3379899A (en) 1999-10-25
NZ506712A (en) 2002-11-26
CN1306427A (zh) 2001-08-01
JP2002510635A (ja) 2002-04-09
NO20004383L (no) 2000-10-09
AU736376B2 (en) 2001-07-26
JP4574846B2 (ja) 2010-11-04
ES2207194T3 (es) 2004-05-16
EP1067935A1 (en) 2001-01-17
HUP0102321A3 (en) 2002-01-28
HK1039060B (zh) 2005-05-13
KR100646753B1 (ko) 2006-11-17
NO20004383D0 (no) 2000-09-04
TR200002849T2 (tr) 2001-06-21
CZ292931B6 (cs) 2004-01-14
EP1067935B1 (en) 2003-08-20
PT1067935E (pt) 2004-01-30
CA2326764A1 (en) 1999-10-14
DK1067935T3 (da) 2003-11-24
DE69910552T2 (de) 2004-06-17
RU2246498C2 (ru) 2005-02-20
WO1999051240A8 (en) 2001-03-22
PL195394B1 (pl) 2007-09-28
HUP0102321A2 (hu) 2001-11-28
BR9909378A (pt) 2000-12-05
CZ20003614A3 (cs) 2001-01-17
DE69910552D1 (de) 2003-09-25
ATE247472T1 (de) 2003-09-15
IL138284A0 (en) 2001-10-31
CN1186020C (zh) 2005-01-26
CA2326764C (en) 2010-12-14
PL345687A1 (en) 2002-01-02
EP1067935A4 (en) 2001-10-04
US6124278A (en) 2000-09-26
HK1039060A1 (en) 2002-04-12
WO1999051240A1 (en) 1999-10-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5736543A (en) Benzoxazines for enhancing synaptic response
AU708715B2 (en) Benzoyl piperidines/pyrrolidines for enhancing synaptic response
WO1997036907A9 (en) Benzoxazines for enhancing synaptic response
EP4032889A1 (en) Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
CN101896183B (zh) 用于增强谷氨酸能突触反应的二环酰胺
US20060035889A1 (en) Treatment for methamphetamine addiction and reduction of methamphetamine use using serotonin antagonists
KR100646753B1 (ko) 시냅스 반응을 향상시키기 위한 아실벤즈옥사진 화합물
RU2246497C2 (ru) Соединения бензоксазина для усиления синаптической реакции
US20020055498A1 (en) Benzofurazan compounds for enhancing glutamatergic synaptic responses
AU4454399A (en) Benzoxazines for enhancing synaptic response

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
J201 Request for trial against refusal decision
AMND Amendment
B701 Decision to grant
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20101027

Year of fee payment: 5

LAPS Lapse due to unpaid annual fee