KR20010041987A

KR20010041987A - 생활성 물질의 방출 조절용 액체 중합체성 조성물

Info

Publication number: KR20010041987A
Application number: KR1020007010314A
Authority: KR
Inventors: 체른레이티.; 징거맨조엘알.
Original assignee: 폴락 돈나 엘.; 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드
Priority date: 1998-03-19
Filing date: 1999-03-18
Publication date: 2001-05-25
Also published as: CZ300822B6; IS5599A; EP1484033B1; IS2221B; IL137982A0; PL192270B1; WO1999047073A1; KR100684055B1; CZ20003420A3; HK1031990A1; AU3010099A; TR200002685T2; CA2324265C; ES2222694T3; HUP0102385A2; DK1063942T3; SK286612B6; ATE269676T1; EA003460B1; DE69918275T2

Abstract

본 발명에 따라, 친수성 용매와 친유성 용매와의 혼합물에서 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체와 같은 중합체를 포함하는 액체 중합체성 조성물을 사용하여 장기간에 걸쳐 그리고 "갑작스런" 약제 방출없이 생체내에서 소수성 생활성 물질의 방출 조절을 성취한다.

Description

생활성 물질의 방출 조절용 액체 중합체성 조성물{Liquid polymeric compositions for controlled release of bioactive substances}

생분해성 중합체는 생활성 화합물의 비경구적 방출 조절 제제로 사용되어 왔다. 하나의 해결책에서, 중합체는 주사기를 통해 주사될 수 있는 미세구로 분해되고 생활성 화합물은 미세구내에 포집된다. 이러한 해결법은 부분적으로, 제조 과정에서 멸균된 재현성 생성물을 제조하기 위한 어려움 및 제조하는데 있어서의 고비용 때문에 실용성이 없는 것으로 입증되었다. 또 다른 해결법에서, 생분해성 중합체 및 생활성 물질은 생물 상용성 수혼화성 용매중에 용해되어 액체 조성물을 제공한다. 액체 조성물이 체내로 주사되는 경우, 용매는 수성 환경 주변으로 확산하고 중합체는 생활성 물질이 방출되는 고체 저장소를 형성한다.

유럽 특허원 제0537559호는 열가소성 중합체, 속도 조절제, 수용성 생활성 물질 및 수혼화성 유기 용매를 갖는 중합체성 조성물에 관한 것이다. 수성 환경(예: 체액)에 노출시 액체 조성물은 약 4주 이상 수용성 또는 분산성 생활성 물질의 방출 조절용의 생분해성 미세 공극성의 고체 중합체 매트릭스를 형성할 수 있다. 열가소성 중합체는 목록에 있는 많은 것 중에서 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 폴리카프로락톤 또는 이들의 공중합체일 수 있고, 고농도(45 내지 50%)로 사용된다. 속도 조절제는 목록에 있는 많은 다른것 중에서 글리세롤 트리아세테이트(트리아세틴)일 수 있지만, 단지 에틸 헵타노에이트만이 예시되고, 속도 조절제의 양은 15% 이하이다.

게다가, 본 특허문헌에 대해서 하기의 참조문헌이 언급된다.

미국 특허 번호	발명자
제4,150,108호	그라함(Graham)
제4,329,332호	쿠브루어(Couvreur) 등
제4,331,652호	루드윅(Ludwig) 등
제4,333,919호	클레버(Kleber) 등
제4,389,330호	티스(Tice) 등
제4,489,055호	쿠브루어 등
제4,526,938호	처칠(Churchill) 등
제4,530,840호	티스 등
제4,542,025호	티스 등
제4,563,489호	유리스트(Urist)
제4,675,189호	켄트(Kent) 등
제4,677,191호	다나카(Tanaka) 등
제4,683,288호	다나카 등
제4,758,435호	샤프(Schaaf)
제4,857,335호	봄(Bohm)
제4,931,287호	배(Bae) 등
제5,178,872호	오츄보(Ohtsubo) 등
제5,252,701호	쟈렛(Jarrett) 등
제5,275,820호	장(Chang)
제5,478,564호	반티어(Wantier) 등
제5,540,912호	로다(Roorda) 등
제5,447,725호	다마니(Damani) 등
제5,599,852호	스코펠리아노스(Scopelianos) 등
제5,607,686호	도타쿠라(Totakura) 등
제5,609,886호	반티어 등
제5,631,015호	베즈와다(Bezwada) 등
제5,654,010호	허버트(Herbert) 등
제5,700,485호	존슨(Johnson) 등
제5,702,717호	베르데(Berde) 등
제5,711,968호	트레이시(Tracy) 등
제5,733,566호	루이스(Lewis)
제4,938,763호	던(Dunn) 등
제5,077,049호	던 등
제5,278,201호	던 등

제5,278,202호	던 등
제5,288,496호	루이스
제5,324,519호	던 등
제5,324,520호	던 등
제5,340,849호	던 등
제5,368,859호	던 등
제5,401,507호	루이스
제5,419,910호	루이스
제5,427,796호	루이스
제5,487,897호	폴손(Polson) 등
제5,599,552호	던 등
제5,632,727호	팁톤(Tipton) 등
제5,643,595호	루이스
제5,660,849호	폴손 등
제5,686,092호	루이스 등
제5,702,716호	던 등
제5,707,647호	던 등
제5,717,030호	던 등
제5,725,491호	팁톤 등
제5,733,950호	던 등
제5,736,152호	던 등
제5,744,153호	예웨이(Yewey) 등
제5,759,563호	예웨이 등
제5,780,044호	예웨이 등

이들 문헌은 고체, 겔 또는 응집된 덩어리를 형성하는 조성물을 제공하는 경향이 있는데, 예를 들면, 상당한 양의 중합체는 유럽 특허원 제0537559호와 유사한 이들 문헌에서 고려되고 있다.

또한, 트리아세틴과 같은 부형제 중에 용해된 다양한 농도의 폴리(락틱-코-글리콜릭)산 공중합체(PLGA)를 함유하는 생활성 화합물의 서방성 제제에 관한 샤(Shah) 등의 문헌[참조: J. Controlled Release, 1993, 27:139-147]; 수성 유체에 노출된 N-메틸피롤리돈중의 20% PLGA 용액으로부터 단백질의 방출에 관해 연구한 람버트(Lambert)와 펙트(Peck)의 문헌[참조: J. Controlled Release, 1995, 33:189-195]; 및 다양한 용매에서의 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체의 용해도 파라미터 및 2개의 주사용 이식물로부터의 날트렉손(57%의 PLGA 및 38%의 N-메틸피롤리돈 또는 35%의 PLGA 및 60%의 N-메틸피롤리돈 중의 5%의 날트렉손)의 생체내 방출에 관해 연구한 쉬블리(Shivley) 등의 문헌[참조: J. Controlled Release, 1995, 33:237-243]이 언급된다.

그럼에도 불구하고 장기간의 서방성 조성물 뿐만 아니라, 막 피복되거나 캡슐화된 액체를 형성할 수 있는 중합체성 조성물이 필요하다.

선행 조성물과는 대조적으로, 놀랍게도 문헌에서 의도된 것 보다 실질적으로 초과량의 수불혼화성 또는 친유성 용매 및 실질적으로 이보다 적은 중합체를 함유하는 중합체성 조성물이 제제가 고체, 겔 또는 응집 덩어리(문헌에서와 같이 "기공-함유" 고체, 겔 또는 덩어리 포함)를 형성하는 것 보다는 막 피복된(캡슐화된) 액체로서 유지되도록 하는 경향이 있다는 것이 밝혀졌다. 본 발명의 액체 중합체성 제제에 사용되는 친유성 용매의 용도 또는 양 및 중합체의 낮은 함량이 선행 기술 분야에서 고려된 것으로 보이지는 않는다.

따라서, 본 발명의 목적은 무엇보다도, 예를 들면, 장기간의 서방성을 갖고/갖거나 막 피복되거나 캡슐화된 액체를 형성하는 생활성 물질을 포함하는 액체 중합체성 조성물을 제공하는 것 뿐만 아니라, 이러한 조성물을 제조하거나 이를 사용하기 위한 방법을 제공하는 것이다.

본 발명은 액체 중합체성 조성물; 예를 들면, 하나 이상의 생활성 물질(예: 하나 이상의 소수성 생활성 물질)의 방출 조절용 조성물[예: 예를 들면, 동일 반응계내에서 막 캡슐화된 액체를 형성할 수 있고/있거나 고효율(약 70% 초과, 예를 들면, 약 80% 이상, 바람직하게는 약 90% 이상, 예를 들면, 약 12개월 이상 동안 약 100%의 효율)을 보여주는 혈장 프로파일 및/또는 약 50일 이상 또는 약 60일 이상 또는 약 2개월 이상 또는 약 8주 이상, 예를 들면, 약 90일 이상 또는 약 3개월 이상 또는 약 12주 이상 또는 약 120일 이상 또는 약 4개월 이상 또는 약 16주 이상 또는 약 150일 이상 또는 약 5개월 이상 또는 약 20주 이상 또는 심지어 보다 길게는 예를 들면, 약 1년 이상, 예를 들면, 1 내지 12개월 이상 동안의 지연된 혈장 수준과 같은 환자 또는 숙주(예: 동물 또는 사람)에서 장기간의 서방성을 성취할 수 있는 액체 중합체성 조성물]을 제공한다.

본 발명은 추가로 1 내지 30% w/v의 하나 이상의 생활성 물질(1)(예: 소수성 생활성 물질); 1 내지 20% w/v의 하나 이상의 생물학적으로 허용되는 "중합체"(2)("공중합체"를 포함하여 2개 이상의 공단량체가 중합된 중합체)(여기서, 예를 들면, 생활성 물질에 대한 중합체의 중량비는 1:1 이하, 예를 들면, 0.5:1 내지 1:1이다); 및 하나 이상의 친수성 용매와 하나 이상의 친유성 용매와의 혼합물(3)(예: 하나 이상의 생물학적으로 또는 생리학적으로 또는 의학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 친수성 용매 및 하나 이상의 생물학적으로 또는 생리학적으로 또는 의학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 친유성 용매)[여기서, 친수성 용매와 친유성(또는 소수성) 용매의 용적비는 약 80:20 내지 약 0:100, 예를 들면, 약 80:20 내지 약 10:90 또는 5:95, 친수성 용매와 친유성 용매는, 예를 들면, 약 65:35 내지 약 35:65이고/이거나 수불혼화성 또는 친유성 용매는 약 16.5중량% 이상(예: 약 16.465중량% 포함), 예를 들면, 약 16.5 내지 약 45중량%, 예를 들면, 약 16.5 내지 약 30중량% 이상(예: 약 29중량% 이상) 또는 하나 이상의 약 20중량% 또는 약 25 내지 약 30중량%, 35중량%, 40중량% 또는 45중량%, 또는 40중량% 초과(예를 들면, 약 42 내지 45중량% 이상)이다]을 포함하는 액체 중합체성 조성물; 예를 들면, 10% 미만의 중합체 및 1 내지 10%의 생활성 물질 또는 약 7% 미만(예를 들면, 6.7%) 또는 5% 미만의 중합체와 약 10% 또는 5% 이하의 생활성 물질을 함유하는 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 추가로 필수적으로 상기 언급한 바와 같이 이루어진 액체 중합체성 조성물에 관한 것이고, 여기서, 액체 중합체성 조성물은, 예를 들면, 동일 반응계내에서 막 캡슐화된 액체를 형성할 수 있고/있거나 장기간의 서방성을 가질 수 있고, "필수적으로 이루어진"이란 용어는 특허 문헌에서 언급된 의미대로 사용되고, 조성물이 막 캡슐화된 액체를 형성하는 능력을 방해할 수 있는 성분에 대한 용어는 배제한다. 따라서, 조성물이, 예를 들면, 동일 반응계내에서 하나 이상의 상반된 성질을 갖도록 하는 제제, 예를 들면, 조성물이 고형화되도록 하는 경향이 있는 제제(예: 경화제) 또는 기공을 형성하도록 하는 경향이 있는 제제는 특정 양태에서 요구되지 않을 수 있다.

본 발명은 이러한 조성물을 제조하는 방법 및 이의 용도를 제공한다. 예를 들면, 당해 제조방법으로는 상기 언급한 성분들을 혼합하는 단계; 예를 들면, 바람직하게 중합체 및 생활성 물질 둘 다를 용해시키는 단계(근본적으로 본 발명에서 제외되는 것은 아니지만 고체로서 생활성 물질을 갖고, 현탁시키고, 캡슐화시키는 것과는 상반되게 덜 바람직하게는 용해될 수 있음)를 포함하는 이러한 조성물의 제조방법이 있다. 또는, 본 발명의 조성물을 환자 또는 숙주[동물(예: 가정용 동물과 같은 포유동물), 예를 들면, 애완 동물 또는 가축, 또는 사람]에게 투여하는 단계를 포함하여 이러한 조성물을 사용하는 방법이 있다.

본 발명은 이러한 조성물을 제조하거나 사용하기 위해 하나 이상의 단계로 본질적으로 이루어진 방법을 추가로 제공하고, 여기서 액체 중합체성 조성물은, 예를 들면, 동일 반응계내에서 막 캡슐화된 액체를 형성할 수 있고/있거나 장기간의 서방성을 갖고, 여기서 "본질적으로 이루어진"이라는 용어는 특허 문헌에서 사용되는 의미대로 사용되고 조성물이 막 캡슐화된 액체를 형성하는 능력을 방해할 수 있는 성분에 관한 용어는 배제한다. 따라서, 조성물이, 예를 들면, 동일 반응계내에서 하나 이상의 상반된 성질을 갖도록 하는 단계, 예를 들면, 조성물을 고형화시키는 제제(예: 경화제) 또는 기공을 형성하도록 하는 제제를 첨가하는 단계가 특정 양태에서 요구되지 않을 수 있다.

생활성 물질은 동물 또는 사람에서 생물학적, 생리학적 또는 치료학적 효과를 제공할 수 있는 몇몇 생물학적 제제일 수 있다. 생물학적 활성 제제는 본원에 인용된 문헌 또는 당해 기술분야에서 인지된 하나 이상의 공지된 생물학적 활성 제제일 수 있다. 제제는 또한 동물 또는 사람내에서 목적하는 생물학적 또는 생리학적 활성을 자극하거나 억제할 수 있고, 이에 제한됨이 없이 면역원 또는 면역학적 반응을 자극할 수도 있다.

따라서, 본 발명은 약제, 약물 및 기타 생물학적 활성 제제에 대해 이식 부위에 인접하여 있거나 이로부터 떨어져있는 조직으로의 전달 시스템으로서 작용할 수 있는 동일 반응계내에 형성된 막 피복되거나 캡슐화된 액체 이식물을 제공한다. 생물학적 활성 제제는 바람직하게 막 피복되거나 캡슐화된 액체에 혼입되고, 후속적으로 주변 조직 유체와 적절한 신체 조직 또는 기관으로 방출된다. 조성물은, 예를 들면, 주사기, 바늘, 캐뉼라, 카테터 및 압력 어프리케이터(applicator) 등과 같은 액체를 주입하기 위한 몇몇 적합한 방법으로 이식 부위로 투여될 수 있다.

예시된 생물학적 활성 제제 또는 생활성 물질은 피프로닐, 아베르멕틴, 이베르멕틴, 에프리노멕틴, 밀베마이신, 페닐피라졸, 노듈리스포르산, 에스트라디올 벤조에이트, 트렘블론 아세테이트, 노레스티스테론, 프로게스테론, 항생제(예: 마크롤라이드 또는 아잘리드 항생제), 또는 비스테로이드 항염증 약제(NSAID) 또는 이들의 배합물을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.

따라서, 본 발명의 목적은 성분이 수불용성 또는 수혼화성이든 상관없이 하나 이상의 활성 성분을 전달하는 것이지만, 본 발명은 특히 소수성인 생물학적 활성 물질에 적용될 수 있다.

생물학적으로 허용되는 중합체는 본원에 인용된 문헌에 인지된 생물학적으로 허용되는 중합체와 같은 몇몇 생물학적으로 허용되는 중합체일 수 있다. 예를 들면, 생물학적으로 허용되는 중합체는 다음 특징 중의 하나 이상 또는 전부를 가질 수 있다: 세포 작용에 의해 생식성(bioerodible)으로 되는 특성, 비-생명체 유체 성분의 작용에 의해 생분해되는 특성, 열에 노출되는 경우 연해지지만 냉각되는 경우 본래의 상태로 되돌아가는 특성 및 수혼화성 담체 또는 용매중에 실질적으로 용해될 수 있거나 분산되어 용액 또는 분산액을 형성할 수 있다. 수성 유체에 접촉하는 즉시 중합체는 막 피복되거나 캡슐화된 액체의 형성을 도울 수 있다. 당해 조성물에 적합한 중합체의 종류는 일반적으로 상기 특성을 갖는 중합체를 포함한다. 이의 예로는 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 폴리카프롤락톤, 무수 중합체, 폴리아미드, 폴리우레탄, 폴리에스테르아미드, 폴리오르토에스테르, 폴리디옥사논, 폴리아세탈, 폴리케탈, 폴리카보네이트, 폴리오르토카보네이트, 폴리포스파젠, 폴리하이드록시부티레이트, 폴리하이드록시발레레이트, 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리알킬렌 숙시네이트, 폴리(말리카시드), 폴리(아미노산), 폴리(메틸 비닐 에테르), 폴리(무수 말레산), 키틴, 키토산 및 공중합체, 삼원공중합체 또는 이들의 배합물 또는 혼합물이 있다. 폴리락티드, 폴리카프로락톤, 폴리글리콜리드 및 이들의 공중합체가 바람직한 공중합체이고, 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체("PLGA")가 매우 바람직하다. PLGA의 구성은 하기 실시예 또는 본원에 인용된 문헌에서 사용되는 것과 유사할 수 있다.

용매는 본원에 인용된 문헌에 인지된 바와 같이 생물학적으로 또는 생리학적으로 또는 의학적으로 또는 수의학적으로 소수성이고 수혼화성인 용매일 수 있다.

친수성 용매는 프로필렌글리콜, PEG, 폴리글리콜(예: 폴리에틸렌 글리콜 200, 폴리에틸렌 글리콜 300 및 폴리에틸렌 글리콜 400), 디(에틸렌 글리콜)에틸 에테르(트랜스쿠톨), 이소프로필리덴 글리세롤(솔케탈), 디메틸 이소소르비드(아를라솔브 DMI), 프로필렌 카보네이트, 글리세롤, 글리코푸랄, 피롤리돈(예: N-메틸 피롤리돈 및 2-피롤리돈), 이소프로필리덴 글리세롤, 디(프로필렌글리콜) 메틸 에테르 및 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 기타 용매는 또한 친수성 용매로서 유용할 수 있다. 예를 들면, 친수성 용매는 C₂내지 C₆알칸올(예: 에탄올, 프로판올, 부탄올), 아세톤, 알킬 에스테르(예: 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 에틸 락테이트), 알킬 케톤(예: 메틸 에틸 케톤), 디알킬아미드(예: 디메틸포름아미드), 디메틸 설폭사이드, 디메틸 설폰, 테트라하이드로푸란, 사이클릭 알킬 아미드(예: 카프롤락탐), 데실메틸설폭사이드, 올레산, 프로필렌 카보네이트, 방향족 아미드(예: N,N-디에틸-m-톨루아미드) 및 1-도데실아자사이클로헵탄-2-온일 수 있다. 친수성 용매는 용매의 혼합물일 수 있다.

친유성 또는 수불혼화성 또는 소수성 용매는 트리에틸 시트레이트, 미글리올 812, 미글리올 840, 크로다몰 GTCC, 트리아세틴 또는 벤질 벤조에이트로부터 선택될 수 있고, 추가의 친유성 용매는, 예를 들면, 소수성 속도 조절제 또는 가소제[예: 지방산, 트리글리세라이드, 글리세롤의 트리에스테르, 오일(예: 피마자유, 두유 또는 기타 식물성 오일) 또는 이의 유도체(예: 에폭시화된 두유 또는 수소화된 피마자유와 같은 에폭시화되거나 수소화된 식물성 오일), 스테롤, 고급 알칸올(예: C₆또는 보다 고급), 및 글리세린 등로서 사용될 수 있다.

기타 용매는 글리콜 에테르(예: 프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르 및 디에틸렌 글리콜 에틸 에테르), 디(에틸렌 글리콜)에틸 에테르 아세테이트, 디(프로필렌 글리콜)메틸 에테르[다우아놀(Dowanol) DPM], 디(프로필렌 글리콜)메틸 에테르 아세테이트, 글리세롤 포르말, 글리콜푸롤, 이소프로필 미리스테이트, N,N-디메틸 아세트아미드, PEG 300, 프로필렌 글리콜 및 극성, 비극성 용매(예: DMSO)를 포함할 수 있다.

특정 양태에 있어서, 10% 미만의 중합체 및 1 내지 10%의 활성 화합물일 수 있는데, 예를 들면, PLGA 중합체와 활성 화합물의 비는 1:1 이하이다(예를 들면, 0.25 75/25 PLGA는 글리세롤 포르말에서 용해되어 2.5mL의 용액을 제공하고, 개별적인 플라스크중에 75/25 PLGA는 트리아세틴에서 용해되어 2.5mL의 용액을 제공하고. 2개의 용액을 혼합하고 혼합된 PLGA 용액에서 용해된 0.50g의 활성 성분을 함유하는 플라스크에 첨가하고, 제제에 존재하는 트라아세틴의 양은 약 42중량%이고, 기타 제제는 6.7% 및 5%의 PLGA 함량만큼 적은 양을 함유하고 약제의 함량이 10% 또는 5%인 실시예를 참조한다).

이식되는 경우, 즉 주사시키는 경우, 본 발명의 액상 제제는 제제가 이식되는 숙주 또는 환자의 전반적인 검사로부터 "중합체로 이루어진 외피를 갖는 반고체 저장소"를 형성한다. 하나의 특정 이론에 반드시 제한되지 않길 바랄지라도, 저장소는 반드시 고체 또는 반고체(용어가 통상적으로 이해될 수 있는 바와 같음)는 아니고, 오히려 막 피복되거나 캡슐화된 액체(외피 형성을 돕는 중합체)이다. 시간이 경과함에 따라, 저장소는 이의 부형제(용매)를 상실하고 중합체의 분해가 발생한다.

막(전형적으로 바람직한 양태에서 백색)을 통해 확산되지만, 저장소에는 기공이 존재하지 않고, 액체 중합체성 제제는 동일 반응계내에서 고체 또는 응집된 덩어리 또는 젤라틴 덩어리를 형성하지 않을 것 같다. 이러한 믿음은 본 발명의 제제중에 중합체의 양이 실질적으로 선행 기술분야에서 사용된 것 보다 적고, 본 발명의 제제중에 존재하는 수불혼화성 또는 친유성 용매의 양은 실질적으로 선행 기술분야에서 사용된 몇몇 "속도 조절제" 또는 유사한 용매 보다 많고(저장소의 코어가 액체인 상태로 남아있게 함) 활성 성분이 막(바람직한 양태에 있어서 백색의 박막)을 통해 분산됨으로써 중합체가 생분해된다는 사실을 근거로 한 것이다. 본 발명의 제제는 전달 친유성(소수성) 활성 성분에 매우 적합하다.

이들 및 기타 양태가 기재되어 있거나 하기 상세한 설명에 의해 명백해지고 이에 포함된다.

본 발명은 액체 중합체성 조성물; 예를 들면, 하나 이상의 생활성(bioactive) 물질(예: 하나 이상의 소수성 생활성 물질)의 방출 조절용 조성물[예: 예를 들면, 동일 반응계내에서 막 캡슐화된 액체를 형성할 수 있고/있거나 높은 효율(약 70% 초과, 예를 들면, 약 80% 이상, 바람직하게는 약 90% 이상, 예를 들면, 약 12개월 이상 동안 약 100%의 효율)을 보여주는 혈장 프로파일 및/또는 약 50일 이상 또는 약 60일 이상 또는 약 2개월 이상 또는 약 8주 이상, 예를 들면, 약 90일 이상 또는 약 3개월 이상 또는 약 12주 이상 또는 약 120일 이상 또는 약 4개월 이상 또는 약 16주 이상 또는 약 150일 이상 또는 약 5개월 이상 또는 약 20주 이상 또는 심지어 보다 길게는, 예를 들면, 약 1년 이상, 예를 들면, 1 내지 12개월 동안의 지연된 혈장 수준과 같은 환자 또는 숙주(예: 동물 또는 사람)에서 장기간의 서방성을 수행할 수 있는 액체 중합체성 조성물]에 관한 것이다.

본 발명은 추가로 약 1 내지 30% w/v의 생활성 물질(1)(예: 소수성 생활성 물질); 약 1 내지 20% w/v의 생물학적으로 허용되는 "중합체"(2)("공중합체"를 포함하여 2개 이상의 공단량체가 중합된 중합체)(여기서, 예를 들면, 생활성 물질에 대한 중합체의 중량비는 1:1 이하, 예를 들면, 0.3:1 내지 1:1이다); 및 하나 이상의 친유성 용매 또는 친수성 용매와 친유성 용매와의 혼합물(3)[여기서, 친수성 용매와 친유성 용매의 용적비는 약 80:20 내지 약 0:100, 예를 들면, 약 80:20 내지 약 10:90 또는 5:95, 친수성 용매와 친유성 용매는, 예를 들면, 약 65:35 내지 약 35:65이고/이거나 수불혼화성 또는 친유성 용매는 약 16.5중량% 이상(예를 들면, 약 16.465중량% 포함), 예를 들면, 약 16.5 내지 약 45중량%, 예를 들면, 약 16.5 내지 약 30중량% 이상(예를 들면, 약 29중량% 이상) 또는 40중량% 초과(예를 들면, 약 42 내지 45중량% 이상)이다]을 포함하는 액체 중합체성 조성물; 예를 들면, 10% 미만의 중합체 및 1 내지 10%의 생활성 물질 또는 약 7% 미만(예를 들면, 6.7%) 또는 5% 미만의 중합체와 약 10% 또는 5% 미만의 생활성 물질을 함유하는 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 추가로 필수적으로 상기 언급한 바와 같이 이루어지는 액체 중합체성 조성물에 관한 것이고, 여기서, 액체 중합체성 조성물은, 예를 들면, 동일 반응계내에서 막 캡슐화된 액체를 형성할 수 있고/있거나 장기간의 서방성을 가질 수 있고, "필수적으로 이루어진"이란 용어는 특허 문헌에서 언급된 의미대로 사용되고, 조성물이 막 캡슐화된 액체를 형성하는 능력을 방해할 수 있는 성분에 대한 용어는 배제한다.

본 발명은 여전히 추가로 이러한 조성물을 제조하는 방법 및 이의 용도에 관한 것이다. 예를 들면, 당해 제조방법으로는 상기 언급한 성분들을 혼합하는 단계; 예를 들면, 바람직하게 중합체 및 생활성 물질 둘 다를 용해시키는 단계(근본적으로 본 발명에서 제외되는 것은 아니지만 고체로서 생활성 물질을 갖고, 현탁시키고, 캡슐화시키는 것과는 상반되게 덜 바람직하게는 용해될 수 있음)를 포함하는 이러한 조성물의 제조방법이 있다. 또는, 본 발명의 조성물을 환자 또는 숙주[동물(예: 가정용 동물과 같은 포유동물), 예를 들면, 애완 동물 또는 가축, 또는 사람]에게 투여하는 단계를 포함하여 이러한 조성물을 사용하는 방법이 있다.

이들과 본 발명이 관련된 또 다른 기술분야는 하기 내용으로부터 명백해진다. 다양한 문헌들이 본 발명의 선행 기술분야라는 승인없이 하기 문헌에 인용된다. 본원에 인용된 모든 문헌 뿐만 아니라, 본원에 인용된 문헌에 참조된 모든 문헌은 참조문헌으로서 인용된다.

실시예를 통해 주어지는 하기 상세한 설명은 본 발명을 기재되어 있는 특정 양태로서 제한하려는 의도는 아니지만, 본원에 참조로서 도입된 첨부된 도면과 함께 이해될 수 있다.

도 1은 실시예 1의 제제로 처리된 개(dog)에서의 6-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-설퍼펜타플루오로페닐)-4-(트리플루오로메틸티오)피라졸의 혈장 수준을 나타낸다.

도 2는 실시예 2의 3개의 이베르멕틴 제제로 처리된 소(cattle)에서의 이베르멕틴의 혈장 수준을 나타낸다.

도 3은 실시예 3의 에프리노멕틴 제제로 처리된 돼지(swine)에서의 에프리노멕틴의 혈장 수준을 나타낸다.

본 발명은 생활성 물질(들) 전달용 액체 중합체성 조성물을 제공한다.

본 발명은 액체 중합체성 조성물; 예를 들면, 하나 이상의 생활성 물질(예: 하나 이상의 소수성 생활성 물질)의 방출 조절용 조성물[예: 예를 들면, 동일 반응계내에서 막 캡슐화된 액체를 형성할 수 있고/있거나 고효율(약 70% 초과, 예를 들면, 약 80% 이상, 바람직하게는 약 90% 이상, 예를 들면, 약 12개월 이상 동안 약 100%의 효율)을 보여주는 혈장 프로파일 및/또는 약 50일 이상 또는 약 60일 이상 또는 약 2개월 이상 또는 약 8주 이상, 예를 들면, 약 90일 이상 또는 약 3개월 이상 또는 약 12주 이상 또는 약 120일 이상 또는 약 4개월 이상 또는 약 16주 이상 또는 약 150일 이상 또는 약 5개월 이상 또는 약 20주 이상 또는 심지어 보다 길게는 예를 들면, 약 1년 이상, 예를 들면, 1 내지 12개월 동안의 지연된 혈장 수준과 같은 환자 또는 숙주(예: 동물 또는 사람)에서 장기간의 서방성을 수행할 수 있는 액체 중합체성 조성물]을 제공한다.

본 발명은 약 1 내지 30% w/v의 하나 이상의 생활성 물질(1)(예: 소수성 생활성 물질); 약 1 내지 20% w/v의 하나 이상의 생물학적으로 허용되는 "중합체"(2)("공중합체"를 포함하여 2개 이상의 공단량체가 중합된 중합체)(여기서, 예를 들면, 생활성 물질에 대한 중합체의 중량비는 1:1 이하, 예를 들면, 0.5:1 내지 1:1이다); 및 하나 이상의 친유성 용매 또는 하나 이상의 친수성 용매와 하나 이상의 친유성 용매와의 혼합물(3)(예: 하나 이상의 생물학적으로 또는 생리학적으로 또는 의학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 친수성 용매 및 하나 이상의 생물학적으로 또는 생리학적으로 또는 의학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 친유성 용매)[여기서, 친수성 용매와 친유성(소수성) 용매의 용적비는 약 80:20 내지 약 0:100, 예를 들면, 약 80:20 내지 약 10:90 또는 약 80:20 내지 약 5:95, 친수성 용매와 친유성 용매는, 예를 들면, 약 65:35 내지 약 35:65이고/이거나 수불혼화성 또는 친유성 용매는 약 16.5중량% 이상(예: 약 16.465% 포함), 예를 들면, 약 16.5 내지 약 45중량% 이상, 예를 들면, 약 16.5 내지 약 30중량% 이상(예: 약 29중량% 이상) 또는 하나 이상의 약 20중량% 또는 약 25 내지 약 30중량%, 35중량%, 40중량% 또는 45중량%, 또는 40중량% 초과(예를 들면, 약 42 내지 45중량% 이상)이다]을 포함하는 액체 중합체성 조성물; 예를 들면, 10% 미만의 중합체 및 1 내지 10%의 생활성 물질 또는 약 7% 미만(예를 들면, 6.7%) 또는 5% 미만의 중합체와 약 10% 또는 5% 이하의 생활성 물질을 함유하는 조성물을 추가로 제공한다.

본 발명은 상기 언급한 바와 같이 본질적으로 이루어진 액체 중합체성 조성물을 추가로 제공하고, 여기서, 액체 중합체성 조성물은, 예를 들면, 동일 반응계내에서 막 캡슐화된 액체를 형성할 수 있고/있거나 장기간의 서방성을 가질 수 있고, "본질적으로 이루어진"이란 용어는 특허 문헌에서 언급된 의미대로 사용되고 조성물이 막 캡슐화된 액체를 형성하는 능력을 방해할 수 있는 성분에 대한 용어는 배제한다. 따라서, 조성물이, 예를 들면, 동일 반응계내에서 하나 이상의 상반된 성질을 갖도록 하는 경향이 있는 제제, 예를 들면, 조성물이 고형화되도록 하는 경향이 있는 제제(예: 경화제) 또는 기공을 형성하도록 하는 제제가 특정 양태에서 요구되지 않을 수 있다.

본 발명은 본원에서 토의한 바와 같이 이러한 조성물을 제조하는 방법 및 이의 용도를 추가로 제공한다.

본 발명에 사용된 중합체 및 용매는 본원에서 토의될 수 있다.

생활성 물질(들)은 동물 또는 사람에서 생물학적, 생리학적 또는 치료학적 효과를 제공할 수 있는 몇몇 생물학적 제제일 수 있다. 생물학적 활성 제제는 본원에서 인용된 문헌 또는 당해 기술분야에서 인지된 하나 이상의 공지된 생물학적 활성 제제일 수 있다. 제제는 또한 동물 또는 사람내에서 목적하는 생물학적 또는 생리학적 활성을 자극하거나 억제할 수 있고, 이에 제한됨이 없이 면역원성 또는 면역학적 반응을 자극할 수 있다.

동일 반응계내에 형성된 이식물은 또한 인접하여 있거나 떨어져 있는 신체 조직 및 기관에 대한 생물학적 활성 제제용 전달 시스템을 제공할 수 있다. 당해 조성물 및 이식물에서 단독으로 또는 배합하여 사용될 수 있는 생물학적 활성 제제는 약물, 약제, 또는 사람을 포함하는 동물에서의 국소 또는 전신성 생물학적 또는 생리학적 활성을 제공할 수 있고 저장부로부터 인접하거나 주변 수성 유체 속으로 방출시킬 수 있는 몇몇의 적합한 생물학적, 생리학적 또는 약제학적 활성 물질을 포함한다.

생물학적 활성 제제는 중합체를 사용하여 균일한 혼합물을 제공하기 위한 중합체 및/또는 용매에서 혼화성일 수 있거나, 중합체를 사용하여 현탁액 또는 분산액을 형성하기 위한 중합체 및/또는 용매에서 불용성일 수 있다. 생활성 제제가 이식 부위로 조성물을 투여하기 직전에 본 발명의 잔류 성분과 함께 배합되는 것이 매우 바람직하다. 생활성 제제는 수혼화성이지 않는데, 예를 들면, 수중에서 단지 소량이 용해되거나 수중에서 용해도가 낮거나 친유성(소수성) 용매 속으로 용해시킬 수 있는 것이 바람직하다. 생활성 제제는 중합체를 방해하는 작용성 그룹을 함유하지 않는 것이 또한 바람직하다. 이러한 조건은 생활성 제제의 구조와 중합체의 반응 잔기를 구획함으로써 간단히 당해 기술분야의 숙련가들에 의해 용이하게 결정된다.

당해 조성물 및 동일 반응계내에서 형성된 이식물은 유효량의 생물학적 활성 제제를 함유하여 목적하는 생물학적, 생리학적, 약제학적 및/또는 치료학적 효과, 임의로 목적하는 방출 프로필에 따라, 및/또는 방출 시간 지연을 제공한다. 생물학적 활성 제제가 유효량의 중합체 조성물에 포함되어 허여되는 용액 또는 분산액 점도를 제공하는 것이 또한 바람직하다.

적합한 생물학적 활성 제제는 이식물 부위에서의 감염을 방지하는 데 유용한 물질, 예를 들면, 항바이러스 물질, 항균물질, 항기생충제, 항진균성 물질 및 이들의 배합물을 포함한다. 제제로 또한 자극제, 진정제, 최면제, 진통제, 항경련제 등으로서 작용할 수 있는 물질일 수 있다. 전달 시스템은 다량의 생물학적 활성 제제를 단일로 또는 배합하여 함유할 수 있다. 이들 생물학적 활성 제제의 예로는 하이드로코르티손, 프레드니손, 플루드로티손, 트리암시놀론, 덱사메타손, 베타메타손 등의 항염증성 제제를 포함하지만, 이로써 제한되지는 않는다. 항균성 제제로는 페니실린, 세팔로스포린, 반코마이신, 바시트라신, 폴리마이신, 테트라사이클린, 클로람페니콜, 에리트로마이신, 스트렙토마이신 등이 있다. 항기생충제로는 퀴나크린, 클로로퀸, 퀴닌 등이 있다. 항진균성 제제로는 니스타틴, 겐타미신, 미코나졸, 톨나프테이트, 운데사이클릭산 및 이의 염 등이 있다. 항바이러스성 제제로는 비다라빈, 아사이클로비르, 리바리빈, 아만타딘 염산염, 요오도데옥시우리딘, 디데옥시우리딘, 인터페론 등이 있다. 항종양제로는 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 블레오마이신, 종양 괴사 인자, 독소와 결합된 종양 특정 항체 등이 있다. 진통제로는 살리실산, 살리실레이트 에스테르 및 염, 아세타미노펜, 이부프로펜, 모르핀, 페닐부타존, 인도메타신, 설린닥, 톨메틴, 조메피락 등이 있다. 국소 마취제로는 코카인, 벤조카인, 노보카인, 리도카인 등이 있다. 백신, 또는 사람 또는 동물 변원체의 항원, 에피토프, 면역원으로는 간염, 인플루엔자, 홍역, 볼거리, 풍진, 헤모필루스, 디프테리아, 파상풍, 광견병, 소아마비 뿐만 아니라, 수의 백신 등이 있다. 중추 신경계 제제로는 신경 안정제, 진정제, 항우울제, 최면제, B-아드레날린성 차단제, 도파민 등이 있다. 성장 인자로는 콜로니 자극 인자, 표피 성장 인자, 에리트로포이틴, 섬유아세포 성장 인자, 신경 성장 인자, 사람 성장 호르몬, 혈소판 유도 성장 인자, 인슐린형 성장 인자 등이 있다. 호르몬으로는 프로게스테론, 에스트로겐, 테스트스테론, 여포 자극 호르몬, 융모막 고나도트로핀, 인슐린, 엔돌핀, 소마토트로핀 등이 있다. 항히스타민제로는 디펜하이드라민, 클로르페네르아민, 클로르사이클리진, 프로메타진, 시메티딘, 테르펜아딘 등이 있다. 심혈관 제제로는 베라파밀 염산염, 디지탈리스, 스트렙토키나아제, 니트로글리세린 파파레핀, 디소피라미드 인산염, 이소소르바이드 이질산염 등이 있다. 항궤양 제제로는 시메티딘 염산염, 소프로파미드 요오드화물, 프로판텔린 브롬화물 등이 있다. 기관지 확장제로는 메타프로테르날 황산염, 아미노필린, 알부테롤 등이 있다. 혈관확장제로는 테오필린, 나이아신, 니코티네이트 에스테르, 아밀니트레이트, 민옥시딜, 다이아조옥사이드, 니페디핀 등이 있다.

본 발명의 제형에 사용되는 생활성 제제는 본 발명이 관련된 진료의사에게 익히 공지되어 있다. 본 발명의 제형에 의해 고려되는 생활성 제제의 부류로는 살충제, 진드기 구충제, 기생충 박멸제, 성장 강화제 및 유용성(油溶性)의 비스테로이드성 소염제(NSAID)를 포함한다. 이들 부류에 포함되는 특정 부류의 화합물로, 예를 들면, 아베르멕틴, 밀베마이신, 노듈리스포르산 및 이의 유도체, 에스트로겐, 프로게스틴, 안드로겐, 치환된 피리딜메틸 유도체, 페닐피라졸 및 COX-2 억제제를 포함한다.

아베르멕틴 및 밀베마이신 계열의 화합물은 넓은 범위의 내부 및 외부 기생충에 대한 강력한 살충제 및 항기생충제이다. 이러한 계열에 속하는 화합물은 천연 생성물 또는 이의 반합성 유도체이다. 이들 2가지 계열의 화합물의 구조는 밀접하게 관련되어 있고, 이들 둘 다는 착체 16원 마크로사이클릭 락톤 환을 공유하지만, 밀베마이신은 락톤 환의 13위치에서 아글리콘 치환체를 함유하지 않는다. 천연 생성물 아베르멕틴은 알버스-숀버그(Albers-Schonberg) 등에게 허여된 미국 특허 제4,310,519호에 기재되어 있고, 22,23-디하이드로 아베르멕틴 화합물은 차발라(Chabala) 등에게 허여된 미국 특허 제4,199,569호에 기재되어 있다. 사람 및 동물에서 이들의 용도를 토의하는 것을 포함하는 아베르멕틴의 일반적인 토의에 있어서, 문헌[참조: "Ivermectin and Abamectin", W. C. Campbell, ed., Springer-Verlag, New York(1989)]을 참조한다. 또한, 아베르멕틴 또는 이베르멕틴 등의 생활성 제제는 기타 생활성 제제와 함께 배합하여 사용될 수 있고, 아베르멕틴, 이베르멕틴 및 생활성 제제 배합에 있어서는 기타노(Kitano)의 미국 특허 제4,468,390호, 베이브리(Beuvry) 등의 미국 특허 제5,824,653호, 본 비테라(von Bittera) 등의 미국 특허 제4,283,400호, 유럽 특허원 제0 007 812 A1호(1980. 6. 2), 영국 특허 명세서 제1 390 336호(1975. 4. 9), 유럽 특허원 제0 002 916 A2호, 안카라(Ancare)의 뉴질랜드 특허 제237 086호, 베이어(Bayer)의 뉴질랜드 특허 제176 193호(1975. 11. 19)를 참조한다.

천연 발생 밀베마이신은 아오키(Aoki) 등의 미국 특허 제3,950,360호 및 다양한 인용 문헌[참조: "The Merck Index" 12^thed., S. Budavari, Ed., Merck ＆ Co., Inc. Whitehouse Station, New Jersey(1996)]에 기재되어 있다. 이들 부류의 화합물의 반합성 유도체는 당해 기술분야에 익히 공지되어 있고, 예를 들면, 미국 특허 제5,077,308호, 미국 특허 제4,859,657호, 미국 특허 제4,963,582호, 미국 특허 제4,855,317호, 미국 특허 제4,871,719호, 미국 특허 제4,874,749호, 미국 특허 제4,427,663호, 미국 특허 제4,310,519호, 미국 특허 제4,199,569호, 미국 특허 제5,055,596호, 미국 특허 제4,973,711호, 미국 특허 제4,978,677호, 미국 특허 제4,920,148호에 기재되어 있다.

노둘리스포르산 및 이의 유도체는 당해 기술분야의 진료의사에게 공지되어 있는 진드기 구충제, 항기생충제, 살충제 및 구충제 부류이다. 이들 화합물은 사람 및 동물에서의 감염을 치료하거나 예방하는 데 사용된다. 이들 화합물은, 예를 들면, 미국 특허 제5,399,582호 및 국제공개특허공보 제96/29073호에 기재되어 있다. 또한, 화합물은 기타 살충제, 기생충 박멸제 및 진드기 구충제와 배합하여 투여될 수 있다. 이러한 배합물은 이베르멕틴, 아베르멕틴 및 에마멕틴을 포함하는 상기 토의한 구충제 뿐만 아니라, 티아벤다졸, 페반텔 또는 모란텔 등의 기타 제제; 피프로닐 등의 페닐피라졸; 및 루페누론 등의 곤충 성장 조절제를 포함한다. 이러한 배합물은 또한 본 발명에서 고려되어 진다.

일반적으로, 이러한 살충제의 모든 부류는 본 발명에 사용될 수 있다. 이러한 부류 중의 하나의 예로 치환된 피리딜메틸 유도체(예: 이미다클로프리드)를 포함한다. 이러한 부류의 제제는, 예를 들면, 미국 특허 제4,742,060호 또는 유럽 공개특허공보 제892,060호에 기재되어 있다.

페닐피라졸 및 N-아릴피라졸 등의 피라졸은 동물에서 기생하는 혈액 흡혈 페스트(예: 진드기, 벼룩)를 포함하는 모든 곤충 페스트에 대한 우수한 살충 활성을 갖는 살충제의 또 다른 부류이다. 이러한 부류의 제제는 무척추 동물의 γ-부티르산 수용체에서 작용함으로써 곤충을 죽인다. 이러한 제제는, 예를 들면, 미국 특허 제5,567,429호, 미국 특허 제5,122,530호, 유럽 공개특허공보 제295,117호 및 유럽 공개특허공보 제846686 A1호[또는 미국 특허원 제309,229호(1997. 11. 17)와 동일한 것으로 여겨지는 뱅크스(Banks)의 유럽 특허 제9625045호(1996. 11. 30)]에 기재되어 있다. 본 발명의 제형으로 사용될 수 있는 각각의 화합물을 결정하는 것은 진료의사의 기술 수준내에서 적당하다.

곤충 성장 조절제는 본 발명의 제제에서도 제공되는 살충제 또는 진드기 구충제의 또 다른 부류이다. 이러한 그룹에 속하는 화합물은 진료의사에게 익히 공지되어 있으며, 넓은 범위의 상이한 화학적 부류를 나타낸다. 이들 화합물 전부는 곤충 페스트의 발달 또는 성장을 방해함으로써 작용한다. 곤충 성장 조절제는, 예를 들면, 미국 특허 제3,748,356호, 미국 특허 제3,818,047호, 미국 특허 제4,225,598호, 미국 특허 제4,798,837호 및 미국 특허 제4,751,225호, 및 유럽 공개특허공보 제179,022호 또는 영국 특허원 제2,140,010호에 기재되어 있다. 또, 본 발명의 제형으로 사용될 수 있는 각각의 화합물을 결정하는 것은 진료의사의 기술 수준내에서 적당하다.

에스트로겐, 프로게스틴 및 안드로겐은 당해 기술분야의 진료의사에게도 익히 공지되어 있는 화학적 화합물의 부류와 관련된다. 사실, 에스트로겐 및 프로게스틴은 가장 널리 기재되어 있는 약제 중의 하나이고, 예를 들면, 폐경기 후의 여성에서 피임법 또는 호르몬 대체 치료법으로서 단독으로 또는 배합하여 사용된다. 에스트로겐 및 프로게스틴은 천연적으로 발생하거나 합성적으로 제조된다. 이러한 부류의 화합물은 또한 에스트로겐 또는 프로게스테론 수용체 길항제를 포함한다. 탐옥시펜 및 클로미펜 등의 항에스트로겐제는 유방암 및 불임증을 치료하는 데 사용된다. 항프로게스테론은 피임제 및 항암제로서 사용될 뿐만 아니라, 분만을 유도하거나 빨리 인공적으로 출산시키는 데 사용된다.

안드로겐 및 항안드로겐은, 이들이 또한 콜레스테롤로부터 생합성될 때 구조적으로 에스트로겐 및 프로게스틴과 관련된다. 이들 화합물은 테스토스테론을 기본으로 한다. 안드로겐은 성기능저하증에 사용되고, 근육 발달을 촉진시킨다. 항안드로겐은, 예를 들면, 전립선의 증식 및 암종, 좌창 및 남성 패턴의 대머리를 관리하고, 성 범죄자의 성적 충동을 억제하는 데 사용된다. 에스트로겐, 프로게스틴 및 안드로겐은, 예를 들면, 문헌[참조: "Goodman ＆ Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics" 9^thed., J. G. Handman and L, Elimbird, eds., Ch. 57 to 60, pp. 1411-1485, McGraw Hill, New York(1996) or "Principles of Medicinal Chemistry," 2^nded., W. O. Foye, ed., Ch. 21, pp. 495-559, Lea ＆ Febiger, Philadelphia(1981)]에 기재되어 있다.

에스트로겐, 프로게스틴 및 안드로겐은 또한 식량 동물용 성장 억제제로서 동물 농업에 사용된다. 이들 부류의 화합물이 동물(예: 소, 양, 돼지, 가금, 토끼 등)에서 성장 촉진 스테로이드로서 작용하는 것은 당해 기술분야에서 공지되어 있다. 동물의 성장을 촉진시키는 전달 시스템은, 예를 들면, 미국 특허 제5,401,507호, 미국 특허 제5,288,469호, 미국 특허 제4,758,435호, 미국 특허 제4,686,092호, 미국 특허 제5,072,716호 및 미국 특허 제5,419,910호에 기재되어 있다.

NSAID는 당해 기술분야에 익히 공지되어 있다. 이러한 그룹에 속하는 화합물의 부류는 살리실산 유도체, p-아미노페놀 유도체, 인돌 및 인덴 아세트산, 헤테로아릴 아세트산, 아릴프로피온산, 안트라닐산(페나메이트), 엔올산 및 알칸온을 포함한다. NSAID는 비가역적으로나 가열적으로 사이클로옥시게나아제를 억제시킴으로써 프로스타글란딘 생합성으로 방해함으로써 이들의 활성을 발휘한다. 또한, COX-2 수용체를 억제시킴으로써 작용하는 COX-2 억제제도 포함된다. 이러한 그룹의 화합물은 비알러지성, 해열성 및 비스테로이드성 항염증성 특성을 갖는다. 이들 부류에 속하는 화합물은, 예를 들면, 문헌[참조: Chapter 27 of Goodman and Gilman on pages 617 to 658 or Ch. 22 of Foye on pages 561 to 590], 미국 특허 제3,896,145호, 미국 특허 제3,337,570호, 미국 특허 제3,904,682호, 미국 특허 제4,009,197호, 미국 특허 제4,223,299호, 미국 특허 제2,562,830호 뿐만 아니라, 더 머크 인덱스(The Merck Index)의 목록에 기재되어 있는 특정 제제에 기재되어 있다.

마크롤라이드는 1개 이상의 디옥시 슈가에 결합되어 있는 다원 락톤 환을 함유하는 항생제의 부류이다. 마크롤라이드는 일반적으로 정균제이지만, 매우 민감한 유기체에 대해 고농도로 살균시키는 것으로 나타난다. 마크롤라이드는 비록 이들이 일부 γ-네가티브 유기체에 대해 일부 활성을 가질지라도 γ-위치 연지벌레 및 바실루스에 대해 가장 효과적이다. 마크롤라이드는 50 S 리보솜 서브유닛에 가역적으로 결함으로써 세균 단백질 합성을 억제시킴으로써 이들의 정균성 활성을 발휘한다[참조: "Goodman ＆ Gilman's the Pharmacological Basis of Therapeutics," 9th ed., J. G. Hadman ＆ L. E. Limbird, eds., ch. 47, pp. 1135-1140, McGraw-Hill, New-York(1996)].

하나의 부류로서 마크롤라이드는 무색이며 일반적으로 결정성이다. 당해 화합물은 일반적으로 순수한 중성 용액중에서 안정하지만, 산 또는 염기 용액에서의 안정성은 단지 제한적이다. 이러한 이유는 산에서의 글리코시딕 결합 가수분해와 염기에서의 락톤 환 비누화 때문이다[참조: "Principles of Medicinal Chemistry," 2nd ed., W. F. Foye, ed., ch. 31, pp. 782-785, Lea ＆ Febiger, Philadelphia(1981)]. 따라서, 비경구(예: 정맥내, 근육내, 피하, 마크롤라이드 항생제의 투여)용 약제학적 또는 수의학 조성물이 필요하다.

본 발명의 생활성 제제는, 마크롤라이드가 많은 유기 용매에서 용해되지만 단지 약간만이 물이 용해되는 마크롤라이드일 수 있다. 유기 용매 시스템에서의 마크롤라이드의 용액은 근육내 및 피하 경로를 통해 투여하기 위한 사람 및 수의학 실시에 사용된다.

하나의 부류로서 마크롤라이드는 에리트로마이신 및 이의 유도체 뿐만 아니라, 기타 유도체(예: 아잘리드)를 포함한다. 에리트로마이신(Mw 733.94돌튼)은 스트렙토마이세스 에리트레오우스(Streptomyces erythreous)의 균주의 성장에 의해 생성되는 마크롤라이드 항생제에 대한 통상명이다. 3개의 에리트로마이신 A, B 및 C의 혼합물은 대부분 에리트로마이신 A로 이루어진다. 이의 화학명은 (3R^*, 4S^*, 5S^*, 6R^*, 7R^*, 9R^*, 11R^*, 12R^*, 13S^*, 14R^*)-4-[(2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-α-L-리보-헥소피라노실)-옥시]-14-에틸-7,12,13-트리하이드록시-3,5,7,9,11,13-헥사메틸-6-[[3,4,6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥사피라노실]옥시]옥사사이클로테트라데칸-2,10-디온, (C₃₇H₆₇NO₁₃)이다.

에리트로마이신은 많은 γ-포지티브 및 일부 γ-네가티브 세균 뿐만 아니라, 마이코플라즈마, 스피로키트, 클라미디아 및 리케치아를 포함하는 기타 유기체에 대해 넓고 필수적인 정균성 작용을 갖는다. 사람에 있어서, 다양한 감염을 치료하는 데 유용하다고 밝혀졌다. 감염성 질환(예: 소, 돼지, 양에서의 폐렴, 유방염, 자궁염, 비염 및 기관지염)의 치료시 수의학을 실시할 경우 널리 적용된다고 밝혀졌다.

에리트로마이신의 기타 유도체는 카보마이신, 클라리트로마이신, 조사마이신, 루코마이신, 미데카마이신, 미카마이시느, 미오카마이신, 올레안도마이신, 프리스티나마이신, 로키타마이산, 로사라마이신, 록시트로마이신, 스피라마이신, 틸로신, 트롤레안도마이신 및 버지니아마이신을 포함한다. 에리트로마이산을 사용함으로써, 이들 유도체의 다수는 성분 혼합물로서 존재한다. 예를 들면, 카보마이신은 카보마이신 A와 카보마이신 B의 혼합물이다. 루코마이신은 다양한 비율로 성분 A₁, A₂, A₃, A₉, B₁-B₄, U 및 V의 혼합물로서 존재한다. 성분 A₃은 또한 조사마이신으로 공지되어 있고 루코마이신 V는 또한 미오코마이신으로서 공지되어 있다. 미데카마이신의 주성분은 미데카마이신 A이고 소성분은 미데카마이신 A₂, A₃및 A₄이다. 또한, 미카마이신은 다수의 성분 미카마이신 A 및 B의 혼합물이다. 미카마이신 A는 또한 버지니아마이신 M₁으로서 공지되어 있다. 프리스티나마이신은 버지니아마이신 B₂, B₁₃및 B₂각각에 동일한 프리스티나마이신 I_A, I_B및 I_C와, 버지니아마이신 M₁및 26,27-디하이드로버지니아마이신 M₁에 동일한 프리스티나마이신 II_A및 II_B로 구성되어 있다. 스피라마이신은 3개의 성분인 스피로마이신 I, II 및 III로 이루어진다. 버지니아마이신은 버지니아마이신 S₁및 버지니아마이신 M₁로 구성된다. 모든 이들 성분은 본 발명에 사용될 수 있다. 이들 마크롤라이드의 공급원은 진료의사에게 익히 공지되어 있고, 문헌[참조: "The Merck Index", 12th ed., S. Budarari, ed., Merck ＆ Co., Inc., Whitehouse Station, NJ(1996)]에 기재되어 있다.

아잘라이드는 에리트로마이신 A에 관련된 반합성 마크롤라이드 항생제이고 유사한 용해도 특성을 나타낸다. 아지트로마이신의 구조는 공지되어 있다. 유용한 아잘라이드 성분은 본원에 참조로 인용된 유럽 공개특허공보 제508699호에 기재되어 있다. 상응하는 염기성 및 산성 부가염 및 마크롤라이드 화합물의 에스테르 유도체는 또한 본 발명에 사용할 것으로 고려되어 진다. 이들 염은 상응하는 유기 또는 무기산 또는 염기로부터 형성된다. 이들 유도체는 통상적인 염산염, 인산염 및 아세테이트, 프로피오네이트 및 부티레이트 에스테르를 포함한다. 이들 유도체는 명칭이 상이하다. 예를 들면, 올레안도마이신의 인산 염은 마트로마이신이고, 트리아세틸 유도체는 트롤레안도마이신이다. 로키타마이신은 루코마이신 V 4-B-부타노에이트, 3B-프로피오네이트이다.

기타 항생제는 또한 본 발명을 실시할 경우 생활성 제제로서 사용될 수 있다.

생활성 제제는, 예를 들면, 펩타이드 또는 단백질일 수 있다. 생물학적 활성 제제는 또한 세포 및 조직의 성장 및 생존을 촉진시킬 수 있거나 세포(예: 혈액 세포, 신경, 근육, 골수, 골 세포 및 조직 등)를 작용화시키는 활성을 증가시킬 수 있는 물질 또는 이의 대사 전구체일 수 있다. 예를 들면, 생물학적 활성 제제는 신경 성장 촉진 물질, 예를 들면, 강글리오사이드, 포스파티딜세린, 신경 성장 인자, 뇌 유도 향신경성 인자, 섬유아세포 성장 인자 등일 수 있다. 조직 성장을 촉진시키기 위해, 생물학적 활성 제제는 경질 또는 연질 조직 촉진 물질 또는 이들의 배합물일 수 있다. 적합한 조직 성장 촉진 제제는, 예를 들면, 피브로넥틴(FN), 엔도텔리알 세포 성장 인자(ECGF), 백악질 부가 추출물(CAE), 사람 성장 호르몬(HGH), 치근막 인대 세포 성장 인자, 섬유아세포 성장 인자(FGF), 동물 성장 호르몬, 혈소판 유도 성장 인자(PDGF), 표피 성장 인자(EGF), 단백질 성장 인자 인터류킨-1(IL-1), 변형 성장 인자(TGF. β-2), 인슐린형 성장 인자 II(ILGF-II), 사람 α트롬빈(HAT), 골 유도 인자(OIF), 골 형태발생 단백질(BMF) 또는 이로부터 유도된 단백질, 광물질 소실 골 매트릭스 및 이의 방출 인자를 포함한다. 또한, 제제는 하이드록시아파타이트, 인삼삼칼슘, 이인산, 폴리인산, 항에스트로겐, 불화나트륨 제제, 천연 골와 유사한 칼슘에 대한 인산염 비를 갖는 물질 등의 골 성장 촉진 물질일 수 있다. 골 성장 촉진 물질은, 예를 들면, 골세편, 골 결정 또는 골 및/또는 치아의 작은 분획, 합성 하이드록시아파타이트의 형태이거나 기타 적합한 형태일 수 있다. 제제는, 예를 들면, 골 재흡수를 억제하거나, 골 무기질 침착을 촉진시키거나, 칼슘 침착을 억제함으로써 비정상적인 칼슘 및 인산염 대사 등의 대사 골 질환을 추가로 치료할 수 있고, 예를 들면, 베네딕트(Benedict) 등에게 허여된 미국 특허 제4,939,131호, 갈(Gall) 등에게 허여된 미국 특허 제4,942,157호, 영(Young) 등에게 허여된 미국 특허 제4,894,373호, 발스도르프(Walsdorf) 등에게 허여된 미국 특허 제4,904,478호, 베이링크(Baylink)에게 허여된 미국 특허 제4,911,931호, 헤이워드(Hayward) 등에게 허여된 미국 특허 제4,916,241호, 피터리크(Peterlik) 등에게 허여된 미국 특허 제4,921,697호, 볼랜더(Bolander) 등에게 허여된 미국 특허 제4,902,296호, 유리스트에게 허여된 미국 특허 제4,294,753호, 유리스트에게 허여된 미국 특허 제4,455,256호, 유리스트에게 허여된 미국 특허 제4,526,909호, 유리스트에게 허여된 미국 특허 제4,563,489호, 유리스트에게 허여된 미국 특허 제4,596,574호, 유리스트에게 허여된 미국 특허 제4,619,989호, 유리스트에게 허여된 미국 특허 제4,761,471호, 유리스트에게 허여된 미국 특허 제4,789,732호, 유리스트에게 허여된 미국 특허 제4,795,804호 및 유리스트에게 허여된 미국 특허 제4,857,456호는 본원에 참조문헌으로 인용되어 있다.

또한, 생물학적 활성 제제 또는 생활성 제제는 항신생물제, 항종양제 또는 항암제일 수 있다.

생물학적 활성 제제는, 예를 들면, 하전이 없는 분자, 분자 착체, 염, 에테르, 에스테르, 아미드의 형태일 수 있거나, 유효한 생물학적 또는 생리학적 활성을 제공하는 기타 형태의 조성물을 포함할 수 있다.

본 발명을 실시하는데 유용한 생물학적 활성 제제에 있어서, 1998년 9월 14일에 출원된 윌리암스(Williams)와 체른(Chern)의 미국 특허 및 PCT 출원[참조: "Long Acting Injectabel Formulations Containing Hydrogenated Castor Oil"], 미국 출원번호 제09/15277호 및 PCT 출원번호 제US98/190호 및 미국 출원 연속 번호 제60/067,374호의 우선권이 본원에 참조로 인용된다.

상기 언급한 것으로부터, 생활성 제제는 변할 수 있다. 본 발명에 따르는 제제에 사용하기에 적한합 양은 당해 기술분야의 지식으로부터 과도한 실험없이 숙련가들에 의해 결정될 수 있고, 본원에는 의학, 수의학 또는 약제학적 분야의 숙련가들에 의해 통상적으로 고려되는 고려 인자, 예를 들면, 포함된 종, 연령, 체중, 일반적인 건강, 숙주, 환자, 동물 또는 사람의 성별, 치료된 상태, LD₅₀및 생활성 물질(들)의 기타 특성을 조사한다.

따라서, 본 발명의 조성물의 투여는 궁극적으로 환자, 숙주, 동물 또는 사람의 주치의 건강 관리 전문가(예: 의사 또는 수의사, 경우에 따라 치과 의사)의 지혜 및 소견설명서에 따라 성취된다. 특정 조성물의 선택은 치료될 악조건 또는 조건에 좌우되는데, 이는 주치의 건강 관리 전문가에 의해 선택된다. 주사기 또는 액체를 적용하기 위한 기타 방법으로 조직에 적용할 수 있다. 환자, 숙주, 동물 또는 사람에게 투여되는 조성물의 양 및 농도는 일반적으로 의도된 과업을 성취하는 데 충분하다. 생활성 제제를 투여하기 위해, 양과 방출 속도는 생활성 제제의 제조업자의 추천을 동반한다. 일반적으로, 액체 중합체 제제중에 생활성 제제의 농도는 혼합물의 g당 0.01 내지 400mg일 수 있다.

특정 양태에 있어서, 본 발명은 1 내지 30% w/v의 소수성 생활성 물질(a), 1 내지 20% w/v의 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체(b) 및 친수성 용매와 친유성 용매의 용적 비가 약 80:20 내지 약 5:95인 친수성 용매와 친유성 용매와의 혼합물(c)를 포함하는, 소수성 생활성 물질 방출 조절용 액체 중합체 조성물을 제공한다.

특정 바람직한 양태에 있어서, 생활성 물질(예: 하나 이상의 소수성 생활성 물질)은 1 내지 10% w/v, 보다 바람직하게는 5 내지 10% w/v의 농도로 존재한다.

또 다른 바람직한 양태에 있어서, 중합체[예: 폴리(락티드-코-글리콜리드)] 공중합체는 1 내지 10% w/v, 보다 바람직하게는 1 내지 5% w/v의 농도로 존재한다.

또 다른 바람직한 양태에 있어서, 생활성 물질(예: 하나 이상의 소수성 생활성 물질)에 대한 중합체[예: 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체]의 중량비는 1:1 이하, 보다 바람직하게는 0.5:1 내지 1:1이다.

더 바람직한 양태에 있어서, 친수성 및 친유성 용매의 용적 비는 약 65:35 내지 약 35:65이다

본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 소수성 생활성 물질(a), 폴리(락티드-코-글리콜리드)(b) 및 글리세롤 포르말과 트리아세틴과 혼합물(c)를 포함하는,소수성 생활성 물질의 방출 조절용 액체 중합체 조성물을 제공한다.

본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 본원에 기재되어 있는 액체 중합체 조성물을 동물에 주사함을 포함하는, 하나 이상의 생활성 물질(예: 하나 이상의 소수성 생활성 물질)의 방출 조절 방법을 제공한다.

상기 언급한 것 이외에, 본원에 사용된 다음 용어는 달리 언급하지 않는한, 다음과 같다:

"중합체"는 "공중합체"를 포함하고; "공중합체"는 2개 이상의 단량체를 중합시킨 중합체이며; 따라서, "공중합체"는 "삼원중합체" 또는 2개 이상의 단량체의 중합체를 포함할 수 있다.

"소수성 생활성 물질"은 실온에서 수용해도가 2% 미만, 바람직하게는 1% 미만인 사람 또는 동물 건강에 유용한 화합물을 의미한다. 본 발명에 적합한 소수성 생활성 물질의 예는, 아베르멕틴(예: 이베르멕틴, 에프리노멕틴 등), 밀베마아신, 페닐피라졸, 노둘리스포르산 및 문헌[참조: 미국 특허 제5,399,582호 및 국제공개특허공보 제WO96/29073호]에 기재되어 있는 유도체, 에스트라디올 벤조에이트, 트렌볼론 아세테이트, 프로게스테론, 노레티스테론, 비수용성 NSAID 등을 포함하지만, 이로써 제한되지는 않는다.

"폴리(락티드-코-글리콜리드)"는 락티드:글리콜리드의 비가 95:5 내지 50:50, 바람직하게는 75:25 내지 65:35인 락트산과 글리콜산과의 공중합체를 의미한다. 락트산은 d, l 또는 dl일 수 있다. 공중합체는 상기 정의한 파라미터내에서 공중합체의 혼합물의 단일 공중합체일 수 있다.

"친수성 용매"는 수친화성 용매, 바람직하게는 1:9 내지 9:1의 비로 물과 함께 혼합되는 경우, 단일 상 용액을 형성하는 용매이다. 본 발명에 적합한 친수성 용매의 예는 글리세롤 포르말, 글리코푸랄, N-메틸 피롤리돈, 2-피롤리돈, 이소프로필리덴 글리세롤, 디(프로필렌 글리콜) 메틸 에테르 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이로써 제한되지는 않는다.

"친유성 용매"는 수불혼화성 용매, 바람직하게는 실온에서 용해도가 10% 미만인 용매이다. 본 발명에 적합한 친유성 용매의 예는 트리아세틴, 벤질 벤조에이트 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이로써 제한되지는 않는다.

본 발명의 액체 조성물은 현존하는 액체 주사용 제제에 대해 갑작스런 약제 방출없이, 일단 주입되면 서방성 약제를 제공할 수 있다. 이론에 제한없이, 주사하는 경우, 본 발명의 액체 제제가 최초로 ("반고체"로 보일 수 있는) 액체 코어를 둘러싸는 중합체로 제조된 외피를 갖는 저장소를 형성하는 한편, 친수성 용매의 일부는 제제와 함께 용해된 생활성 화합물을 수행하는 저장소로부터 확산된다. 조장소로부터 초기 약제 방출은 대부분 외피를 통한 침투에 의한다. 외피의 투과성과 초기 약제 전달 속도는 액체 부형제에서 친수성 용매와 친유성 용매의 비율에 의해 조절된다. 시간이 경과함에 따라, 저장소는 이의 액체 부형제가 감소하고, 중합체의 분해는 점차적으로 상당한 약제 방출 메카니즘으로 된다. 따라서, 액체 제제 조성물의 적합한 조절은 침투-조절되고 부식-조절된 약제 전달이 중복되게 하고, 그 결과 장시간에 걸쳐 약제 방출 프로파일이 평평해지고 확장된다. 따라서, 하나의 특정 이론으로 제한될 필요없는 선행 분야의 조성물과 관련된 고체 또는 기타 물리적 형태를 형성할 필요없이, 저장소는 생분해된다.

본 발명의 액체 조성물에서의 친유성 용매의 존재는 생활성 화합물의 초기 전달을 감소시키고, 따라서 현존하는 액체 주사용 제제에 대해 통상적인 갑작스런 약제 방출이 제거되며, 여기서 친수성 부형제의 대부분이 사용된다. 친수성 용매의 존재는 생활성 화합물의 침전을 방지하면서 중합체 외피의 형성을 촉진시켜, 따라서 단지 친유성 부형제만이 사용된 경우보다 가능한 약제 전달 수준을 더 많게 한다. 본 발명에 있어서, 바람직한 친수성:친유성 용매 비는 80:20 내지 20:80, 가장 바람직하게는 65:35 내지 35:65이다.

본 액체 제형의 성능에 많은 영향을 미치는 기타 인자로 중합체(예: PLGA 중합체 농도)(1), 생활성 화합물과 중합체의 상대적인 비율(2), 공단량체(예: 중합체중에 락티드:글리콜리드 비)(3) 및 중합체의 분자량(4)를 포함한다. 인자(3) 및 (4)는 당해 기술분야에 익히 공지되어 있다(본원에 인용된 문헌 참조). 그러나, 본 발명은 존재하는 기술, 특히 양태(1) 및 (2)와 상당히 상이하다.

본 발명의 액체 제제는 합리적으로 긴 약제 전달 기간(3개월 이상)을 안전하게 하는 동일한 시간에서 비교적 인정한 약제 전달 속도를 유지하기 위해 중합체(예: PLGA 중합체)를 20% 이하, 바람직하게는 중합체 10% 이하로 함유한다. 따라서, 당해 제제중에 중합체(예: PLGA)의 농도는 공지된 제제와 대조적으로 높고, 실질적으로 높은 비율의 중합체(예: PLGA)가 기재되어 있다. 액체 제제중에 생활성 물질의 농도는 1 내지 30%일 수 있다. 바람직하게는, 생활성 화합물에 대한 중합체(PLGA 중합체)의 비율은 1:1 이하이고, 실질적으로 통상적으로 규정된 비율 이하이다. 본원에서 기재한 범위내에서, 높은 중합체 농도는 약제 전달 속도를 감소시키고 중합체:생활성 화합물 비율의 증가는 또한 전달 속도를 감소시킨다.

본 발명의 액체 조성물은 무균 주사용 생성물에 사용된 정상 제조 조건하에서 부형제 속에 고체 성분 전부를 용해시킴으로서 제조될 수 있다. 본 조성물은 항균제, 항산화제 등을 포함하지만, 이로써 제한되지 않은 비경구 제형에 통상적으로 사용되는 부가의 불활성 물질을 함유할 수 있다.

본 발명의 액체 조성물은 근육내 또는 피하 주사에 의해 사람, 소, 양, 돼지, 개, 말, 고양이 등의 온혈 동물(예: 사람, 동료 및 공급 원료 동물 등의 포유 동물)에 투여한다. 제제는 일반적으로 생활성 화합물을 1 내지 30%, 바람직하게는 1 내지 10% 함유하도록 제조될 것이다. 예를 들면, 체중이 50kg인 소를 처리하기 위해 약 1mL의 바람직한 투여량 용적은 용적 mL당 아베르멕틴 화합물 50 내지 100mg 또는 약 5 내지 10% w/v를 함유한다. 그러나, 당해 화합물의 활성과 치료될 동물에 따라, 1%만큼 저농도의 생활성 화합물이 사용될 수 있다.

다음 실시예는 본 발명의 설명하기 위해 제공되었고, 본 발명을 어떤 방법으로 제한하는 것으로 해석하여서는 안된다.

실시예 1

6-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-설퍼펜타플루오로페닐)-4-(트리플루오로메틸티오)피라졸을 함유하는 장기간 작용성 주사용 제제의 제조

폴리(DL-락티드/글리콜리드) 75/25(PLGA, 0.25g)을 충분한 글리세롤 포르말에서 용해시켜 용액 2.5mL를 수득한다. 개별적인 플라스크에서, 폴리(DL-락티드/글리콜리드) 75/25(0.25g)을 충분한 트리아세틴에서 용해시켜 용액 2.5mL를 수득한다. 2개의 PLGA 용액을 잘 혼합하고, 활성 성분(0.50g)을 함유하는 플라스크에 첨가한다. 플라스크의 내용물을 활성 성분이 용해될 때까지 혼합한 다음, 생성된 용액을 바이알 속으로 무균 여과하여 밀봉시킨다.

실시예 2

이베르멕틴을 함유하는 장기간 작용성 주사용 제제의 제조

실시예 1의 일반적인 과정으로 아래의 이베르멕틴 제제가 제공된다:

번호	약제의 함량% w/v	PLGA의 함량%x/v	용매 비TA/GF^*	중합체유형
1	10	10	20/80	7525
2	10	10	35/65	7525
3	10	6.7	50/50	7525
4	10	5	50/50	7525
5	10	5	50/50	5050

^*TA = 트리아세틴; GF = 글리세롤 포르말

비교할 목적으로, 즉 얼마나 많은 용매가 선행 분야의 조성물과 비교해 볼때 본 발명에 사용되었는지를 설명하기 위한 목적을 비교하기 위해; 당해 실시예의 제형(1)에 있어서, 트리아세틴, 친유성 용매는 약 16.45중량%로 존재한다. 당해 실시예의 제형(2)에 있어서, 트리아세틴, 친유성 용매는 약 29중량%로 존재한다. 당해 실시예의 제형(3)에 있어서, 트리아세틴, 친유성 용매는 약 42중량%로 존재한다. 당해 실시예의 제형(4)에 있어서, 트리아세틴, 친유성 용매는 약 43중량%로 존재한다.

실시예 3

에프리노멕틴을 함유하는 장기간 작용성 주사용 제제의 제조

실시예 1의 일반적인 과정으로 아래의 에프리노멕틴 제제가 제공된다:

번호	약제의 함량% w/v	PLGA의 함량%x/v	용매 비TA/GF^*	중합체유형
1	10	10	50/50	7525
2	5	5	50/50	6535

비교할 목적으로, 즉 얼마나 많은 용매가 선행 분야의 조성물과 비교해 볼때 본 발명에 사용되었는지를 설명하기 위한 목적을 비교하기 위해 당해 실시예의 제형(2)에 있어서, 트리아세틴, 친유성 용매는 약 45중량%로 존재한다. 그리고, 본 발명에 따르는 제형에 있어서, 상기 언급한 명세서에서 토의한 바와 같이 친유성 용매가 존재하는 용매의 용적의 100%가 될 수 있음을 주의한다.

실시예 4

개에 있는 벼룩에 대한 6-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-설퍼펜타플루오로페닐)-4-(트리플루오로메틸티오)피라졸을 함유하는 장기간 작용성 주사용 제제의 활성

3마리의 비글 개(beagle dog)를 1회 피하 투여량 10mg/kg으로 실시예 1의 제제를 사용하여 처리한다. 개를 처리 전 6시간 이상의 시간과 처리 후 6시간 이상의 시간 동안 금식시킨다. 첫째날(일수 0 = 약제 투여 일), 동물에게 대략 100마리의 벼룩을 침습시킨다. 동물을 빗질하고 벼룩 수를 계산한 다음, 대략 48시간의 침습 후 제거한다. 동물에게 12일째, 26일째날 침습시키고, 빗질하고, 벼룩 수를 계산한 다음, 대략 48시간의 침습 후 제거한다. 침습/계산을 대략 한달 동안 반복한다.

혈액 샘플을 0일째날 처리 후 1시간, 2시간, 3시간 및 6시간째에 동물로부터 채혈하고, 첫째날 처리 후 24시간째에 동물로부터 채혈하며, 구토가 관찰되는 경우 채혈한다. 벼룩 계산이 측정된 경우, 혈액 샘플을 또한 수거한다. 구토 동안 처리 후 6시간 동안 매시간마다 동물을 관찰한다. 100%에 가까운 효율은 처리 동물에서 구토의 발생없이 12개월 이상 동안 증명되었다. 개별적인 개의 혈장 수준 프로필을 도 1에 나타내었다.

실시예 5

소에서의 장기간 작용성 이베르멕틴 제제의 혈장 수준 프로필

이베르멕틴의 혈장 수준은 실시예 2의 이베르멕틴 제제(1), (2) 및 (3)을 사용하여 건강한 소에서 측정한다. 각각의 제제는 단일 피하 주사 투여량 1mg/kg으로서 5마리 소(일반적으로, 체중 125 내지 250kg)의 그룹에 투여된다. 15일 동안 처리 후 1 내지 7일째(매일), 10일째, 14일째 및 매주, 10mL의 헤파린으로 처리한 혈액 샘플을 각각의 처리된 동물로부터 수거한다. 혈장 수준 프로파일(각각의 그룹에서 5마리 동물의 평균)을 도 2에 나타낸다.

실시예 6

돼지에서의 장기간 작용성 에프리노멕틴 제제의 혈장 수준 프로필

에프리노멕틴의 혈장 수준은 실시예 3의 에프리노멕틴 제제(2)를 사용하여 돼지에서 측정한다. 3마리의 돼지[50일째날 2,000개의 트리쿠리스 수이스(Trichuris suis)의 전염성 난자로 접종시키고 0일째날 외소파고스토늄 종의 15,000개의 전염성 유충으로 경구 접종시킴]를 1.5mg/kg의 투여량으로 실시예 3의 제제(2)를 사용하여 피하주사한다. 처리 후 3일째, 7일째 및 매주, 10mL의 혈액 샘플을 각각의 동물로부터 수거한다. 혈장 수준 프로필을 도 3에 나타낸다(100개의 글리세롤 포르말중에 약제/PLGA의 선택적인 제제를 사용함).

이와 같이 본 발명의 바람직한 양태를 상세히 기재한 것은, 이의 많은 명백한 변화가 본 발명의 정신 또는 범위로부터 벗어나지 않고 가능하기 때문에 첨부된 청구항에 의해 한정된 발명을 상기 명세서에서 기재되어 있는 특정 항목으로 제한하지 않는 것으로 이해하여야 한다.

Claims

1 내지 30%의 소수성 생활성 물질(a);

1 내지 20%의 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체(b)[여기서, 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체 대 소수성 생활성 물질의 중량비는 1:1 이하이다]; 및

친수성 용매와 친유성 용매와의 혼합물(c)(여기서, 친수성 용매와 친유성 용매의 용적비는 약 80:20 내지 약 5:95이다)을 포함하는, 소수성 생활성 물질의 방출 조절용 액체 중합체성 조성물.

제1항에 있어서, 생활성 물질이 약 1 내지 10%의 양으로 존재하는 조성물.

제1항에 있어서, 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체가 약 1 내지 10%의 양으로 존재하는 조성물.

제1항에 있어서, 친수성 용매와 친유성 용매의 비가 약 65:35 내지 약 35:65인 조성물.

제1항에 있어서,

1 내지 10%의 소수성 생활성 물질(a);

1 내지 10%의 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체(b)[여기서, 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체 대 소수성 생활성 물질의 중량비는 1:1 이하이다]; 및

친수성 용매와 친유성 용매와의 혼합물(c)(여기서, 친수성 용매와 친유성 용매의 용적비는 약 65:35 내지 약 35:65이다)을 포함하는 조성물.

제1항에 있어서,

5 내지 10%의 소수성 생활성 물질(a);

5 내지 10%의 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체(b[여기서, 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체 대 소수성 생활성 물질의 중량비는 1:1 이하이다]; 및

제1항에 있어서, 생활성 물질이 피프로닐, 아베르멕틴, 이베르멕틴, 에프리노멕틴, 밀베마이신, 노둘리스포르산 및 이의 유도체, 에스트라디올 벤조에이트, 트렌볼론 아세테이트, 프로게스테론 및 노레티스테론으로부터 선택되는 조성물.

제1항에 있어서, 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체의 락티드:글리콜리드의 비가 약 95:5 내지 약 50:50인 조성물.

제1항에 있어서, 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체의 락티드:글리콜리드의 비가 약 75:25 내지 약 65:35인 조성물.

제1항에 있어서, 친수성 용매가 글리세롤 포르말, 글리코푸랄, N-메틸 피롤리돈, 2-피롤리돈, 이소프로필리덴 글리세롤, 디(프로필렌 글리콜)메틸 에테르 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 조성물.

제1항에 있어서,

5 내지 10%의 소수성 생활성 물질(a);

5 내지 10%의 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체(b)[여기서, 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체의 락티드:글리콜리드의 비는 약 75:25 내지 약 65:35이고 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체 대 소수성 생활성 물질의 중량비는 1:1 이하이다]; 및

글리세롤 포르말과 트리아세틴과의 혼합물(c)(여기서, 글리세롤 포르말과 트리아세틴의 용적비는 약 65:35 내지 약 35:65이다)을 포함하는 조성물.

제1항에 따르는 액체 중합체성 조성물을 사람을 포함한 동물에게 주사함을 포함하여, 사람을 포함한 동물에서 소수성 생활성 물질의 방출을 조절하는 방법.

약 1 내지 30%의 하나 이상의 생활성 물질(1);

약 1 내지 20%의 하나 이상의 생물학적으로 허용되는 중합체(2)(여기서, 중합체 대 생활성 물질의 중량비는 1:1 이하이다); 및

하나 이상의 친유성 용매, 또는 하나 이상의 친수성 용매와 하나 이상의 친유성 용매와의 혼합물(3)(여기서, 친수성 용매와 친유성 용매의 용적비는 약 80:20 내지 약 0:100이고/이거나 친유성 용매가 약 16.5중량% 이상의 양으로 존재한다)을 포함하는 액체 중합체성 조성물.

제13항의 액체 중합체성 조성물을 사람을 포함한 동물에게 주사함을 포함하여, 사람을 포함한 동물에서 소수성 생활성 물질의 방출을 조절하는 방법.