KR20010037656A - Method for preparing chiral allyl alcohol - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 키랄 알릴 알콜의 제조방법에 관한 것으로서, 보다 상세하기로는 팔라듐 금속 촉매를 이용하여 키랄 알릴 에스테르를 라세미화하는 방법과, 효소를 이용하여 라세미화된 알릴 에스테르로부터 키랄 알릴 알콜을 제조하는 방법에 관한 것이다.The present invention relates to a method for preparing chiral allyl alcohol, and more particularly, a method of racemizing a chiral allyl ester using a palladium metal catalyst, and a method of producing chiral allyl alcohol from a racemized allyl ester using an enzyme. It is about.
라세믹 혼합물로부터 하나의 에난소머(enantiomer)을 높은 수율로 전환시키는 과정은 비대칭 합성에서 가장 중요한 과제중의 하나이다.The conversion of one enantiomer to high yield from racemic mixtures is one of the most important challenges in asymmetric synthesis.
알릴 알콜(allylic alcohol)은 알콜 작용기의 이웃하는 위치에 이중결합을 갖고 있는 이차 알콜로서, 이를 제조하는 방법으로는 노요리(Noyori) 촉매를 이용하여 알파, 베타-불포화 케톤의 선택적 환원방법(Ohkuma, T.; Koizumi, M.; Doucet, H.; Pham, T.; Kozawa, M.; Murata, K.; Katayama, E.; Yokozawa, T.; Ikariya, T.; Noyori. R. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 13529-13530), 샤플리스 에폭시화(Sharpless epoxidation) 반응을 통한 동적 광학분할 방법(Martin, V. S.; Woodard, S.S; Katsuki, T.; Yamada, Y.; Ikeda, M.; Sharpless, K. B. J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 6237-6240), 효소를 이용한 광학분할방법(Burgess, K.; Jennings, L. D. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 6129-6139) 등이 공지되어 있다. 그런데, 이러한 제조방법들은 그 적용대상인 알릴 알콜의 구조가 제한적이거나 수율이 낮다는 문제점이 있다.Allyl alcohol is a secondary alcohol having a double bond at a neighboring position of an alcohol functional group. The method for preparing the allyl alcohol is a method of selectively reducing alpha and beta-unsaturated ketones using a Noyori catalyst (Ohkuma). ; T .; Koizumi, M .; Doucet, H .; Pham, T .; Kozawa, M .; Murata, K .; Katayama, E .; Yokozawa, T .; Ikariya, T .; Noyori.RJ Am.Chem Soc. 1998, 120, 13529-13530), dynamic optical splitting method through Sharpless epoxidation reaction (Martin, VS; Woodard, SS; Katsuki, T .; Yamada, Y .; Ikeda, M. Sharpless, KBJ Am. Chem. Soc. 1981, 103, 6237-6240), and optical splitting using enzymes (Burgess, K .; Jennings, LDJ Am. Chem. Soc. 1991, 113, 6129-6139). Known. However, these manufacturing methods have a problem in that the structure of the allyl alcohol to which the application is limited or the yield is low.
한편, 윌리암 그룹에서는 알릴 에스테르를 리파아제와 팔라듐 착물을 이용하여 동적 속도론적 광학분할하여 알릴 알콜을 제조하는 방법을 제안하였다(Allen, J. V.; Williams, J. M. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 1859). 이 방법에서는 알릴 에스테르가 리파아제 촉매하의 가수분해반응을 통하여 광학분할되고, 효소적으로 미반응된 에난소머는 팔라듐(II)-촉매 전이 반응을 통하여 라세미화된다. 여기에서 상기 광학 분할 반응은 37 내지 40℃, 포스페이트(phosphate) 완충용액하에서 실시된다.On the other hand, the Williams group has proposed a method for preparing allyl alcohol by kinetic kinetics optical splitting of allyl esters using lipase and palladium complexes (Allen, J. V .; Williams, J. M. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 1859). In this method allyl esters are optically split via hydrolysis under a lipase catalyst and enzymatically unreacted enantiomers are racemized through a palladium (II) -catalyst transfer reaction. The optical splitting reaction is performed at 37 to 40 ° C. under phosphate buffer.
그런데, 상기 방법은 다음과 같은 문제점이 있다.However, the above method has the following problems.
즉, 고리 알릴 에스테르에만 성공적으로 적용가능하며, 비고리 알릴 에스테르에는 적용하기가 어렵다. 그리고 Pd-촉매 반응의 반응성이 느려서 반응시간이 19일정도로 매우 길다는 문제점이 있다. 또한 촉매로서 사용하고 있는 팔라듐 촉매는 PdCl2(MeCN)2등과 같은 팔라듐 착물로서 상업적으로 입수하기가 곤란하다.That is, it is successfully applicable only to cyclic allyl esters and is difficult to apply to acyclic allyl esters. In addition, there is a problem that the reaction time is very long, such as 19 days, because the reactivity of the Pd-catalyzed reaction is slow. Palladium catalysts used as catalysts are also difficult to obtain commercially as palladium complexes such as PdCl 2 (MeCN) 2 and the like.
본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 상기 문제점을 해결하여 다양한 구조를 갖는 알릴 에스테르를 라세미화하는 방법을 제공하는 것이다.The technical problem to be achieved by the present invention is to solve the above problems to provide a method for the racemization of allyl ester having a variety of structures.
본 발명이 이루고자 하는 다른 기술적 과제는 상기 라세미화하는 방법을 이용하여 다양한 알릴 에스테르를 동적 속도론적 광학분할하여 광학순도 및 수율 특성이 우수한 키랄 알릴 알콜을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.Another object of the present invention is to provide a method for preparing chiral allyl alcohol having excellent optical purity and yield properties by dynamic kinetic optical splitting of various allyl esters using the racemization method.
상기 기술적 과제를 이루기 위하여 본 발명에서는, 키랄 알릴 에스테르를 팔라듐(0) 착물과 디포스핀 리간드를 이용하여 라세미화하는 것을 특징으로 하는 아릴 에스테르의 라세미화방법을 제공하는 것이다.In order to achieve the above technical problem, the present invention provides a method for racemizing an aryl ester, characterized in that the chiral allyl ester is racemized using a palladium (0) complex and a diphosphine ligand.
본 발명의 다른 기술적 과제는,Another technical problem of the present invention,
알릴 에스테르와,Allyl esters,
상기 알릴 에스테르의 라세미화 반응을 촉진시키는 팔라듐(0) 착물과,A palladium (0) complex which promotes the racemization reaction of the allyl ester,
상기 알릴 에스테르의 하나의 에난소머를 선택적으로 디아실화시키는 리파아제와,Lipases for selectively diacylating one enantiomer of the allyl ester,
상기 리파아제의 아실기 받게를 혼합 및 반응시키는 것을 특징으로 하는 키랄 알릴 알콜의 제조방법에 의하여 이루어진다.It is made by a method for producing a chiral allyl alcohol, characterized in that the mixing and reaction of the acyl group acceptor of the lipase.
상기 팔라듐(0) 착물은 Pd(PPh3)4, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) {trisdibenzylideneacetone)dipalladium(0)}(Pd2(dba)3)중에서 선택된 하나이고, 그 함량이 알릴 에스테르를 기준으로 하여 5몰% 이상, 특히 제조비용을 고려해볼 때 5몰%인 것이 바람직하다. 여기에서 팔라듐 착물의 함량이 5몰% 미만인 경우에는 반응성이 저하되어 바람직하지 못하다.The palladium (0) complex is one selected from Pd (PPh 3 ) 4 , tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) {trisdibenzylideneacetone) dipalladium (0)} (Pd 2 (dba) 3 ), and the content thereof is It is preferably 5 mol% or more based on the allyl ester, in particular 5 mol% in view of the production cost. If the content of the palladium complex is less than 5 mol% here, the reactivity is lowered, which is not preferable.
상기 팔라듐(0) 착물은 디포스핀 리간드와 함께 사용되는 것이 바람직하다. 여기에서 상기 디포스핀 리간드는 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄, 1,4-비스(디페닐포스피노)부탄 또는 1,2-비스(디페닐포스피노)페로센{1,2-(bis(diphenylphosphino)ferrocene: dppf}이고, 그 함량은 알릴 에스테르를 기준으로 하여 5 내지 15몰%인 것이 적당하다.The palladium (0) complex is preferably used with a diphosphine ligand. Wherein the diphosphine ligand is 1,2-bis (diphenylphosphino) ethane, 1,4-bis (diphenylphosphino) butane or 1,2-bis (diphenylphosphino) ferrocene {1,2- (bis (diphenylphosphino) ferrocene: dppf}, and its content is suitably 5 to 15 mol% based on allyl ester.
그리고 본 발명에서 키랄 알릴 알콜은, 알릴 에스테르와, 리파아제와, 아실기 받게를 혼합하여 소정시간동안 반응시킨 다음, 이 반응 결과물에 팔라듐(0) 착물을 부가하여 반응시킴으로써 합성가능하다. 상기 팔라듐 착물은 디포스핀 리간드와 함께 사용되기도 한다.The chiral allyl alcohol in the present invention can be synthesized by mixing allyl ester, lipase, and acyl group acceptor for a predetermined time, and then adding and reacting a palladium (0) complex to the reaction product. The palladium complexes may also be used with diphosphine ligands.
상기 아실기 받게는 이소프로필 알콜, 프로필 알콜, 부틸 알콜 및 펜틸 알콜로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이고, 그 함량은 알릴 에스테르를 기준으로 하여 10 당량 이상인 것이 바람직하다. 그리고 상기 리파아제는 캔디다 안타크티카 리파아제(Candida antarctica lipase), 슈도모나스 세파시아스 리파아제(Pseudomonas cepacias lipase)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나이고, 그 함량은 알릴 에스테르 1mmol당 0.2 내지 0.8g인 것이 바람직하다.The acyl group acceptor is at least one selected from the group consisting of isopropyl alcohol, propyl alcohol, butyl alcohol and pentyl alcohol, and the content thereof is preferably 10 equivalents or more based on the allyl ester. The lipase is one selected from the group consisting of Candida antarctica lipase and Pseudomonas cepacias lipase, and the content thereof is preferably 0.2 to 0.8 g per 1 mmol of allyl ester.
본 발명에 따른 키랄 알릴 에스테르의 라세미화 방법에 관한 합성경로는 다음과 같다.The synthetic route of the racemization method of chiral allyl ester according to the present invention is as follows.
먼저, 알릴 에스테르를 유기용매하에서 리파아제 촉매하에서 에스테르교환반응 실시한다. 그리고 팔라듐(0)-촉매하에의 라세미화반응을 거친다(반응식 1).First, allyl ester is subjected to transesterification under a lipase catalyst in an organic solvent. And racemization under a palladium (0) -catalyst (Scheme 1).
상기 알릴 에스테르는 특별히 제한되지는 않으나, 본 발명에서는 비고리 알릴 에스테르로서 1-위치에 메틸기를 가지고 있고 3-위치에 아릴기 또는 알킬기를 가지고 있는 1,3-이치환된 알릴 아세테이트 화학식 1a-j를 사용한다.The allyl ester is not particularly limited, but in the present invention, as the acyclic allyl ester, 1,3-disubstituted allyl acetate having a methyl group in the 1-position and an aryl group or an alkyl group in the 3-position is represented by Formula 1a-j. use.
＜화학식 1a＞<Formula 1a>
＜화학식 1b＞<Formula 1b>
＜화학식 1c＞<Formula 1c>
＜화학식 1d＞<Formula 1d>
＜화학식 1e＞<Formula 1e>
＜화학식 1f＞<Formula 1f>
＜화학식 1g＞<Formula 1g>
＜화학식 1h＞<Formula 1h>
＜화학식 1i＞<Formula 1i>
＜화학식 1j＞<Formula 1j>
상기 에스테르 교환반응에서의 아실 받게로는 이소프로판올, 프로필 알콜, 부틸 알콜 및 펜틸 알콜중에서 선택된 하나인 것이 바람직하다. 그중에서도 이소프로판올이 가장 바람직한데, 그 이유는 이소프로판올과 그 아세테이트를 반응이 완결된 후 제거하기가 용이하기 때문이다. 이소프로판올의 함량은 알릴 에스테르 1당량을 기준으로 하여 10당량 정도의 과량을 사용한다. 이와 같이 이소프로판올을 과량으로 사용하면 반응식 1의 반응을 광학분할 생성물쪽으로 이동시킬 수 있고, 반응후 남아 있는 이소프로판올과 이소프로판올 아세테이트를 제거하기가 용이해진다.The acyl acceptor in the transesterification reaction is preferably one selected from isopropanol, propyl alcohol, butyl alcohol and pentyl alcohol. Among them, isopropanol is most preferred because it is easy to remove isopropanol and its acetate after the reaction is completed. The content of isopropanol is used in an excess of about 10 equivalents based on 1 equivalent of allyl ester. The excess use of isopropanol allows the reaction of Scheme 1 to be directed toward the optical splitting product, and facilitates the removal of isopropanol and isopropanol acetate remaining after the reaction.
상기 리파아제로는, 고정화 형태로 입수가능한 슈도모나스 세파시아 리파아제(PCL)과 캔디다 안타크티카 리파아제(CAL)가 광학 분할용 효소로 이용된다. 바람직하게는, 슈도모나스 세파시아스 리파아제 서포티트 온 세라믹 파티클(Pseudomonas cepacias lipase supported on ceramic particle)(상품명: Lipase PS-C, Japan Amano사) 또는 캔디다 안타크티카 콤포넌트 B 리파아제 서포티드 온 아크릴 레진(Candida antarctica component B lipase supported on acrylic resin)(상품명: Novozym 435, Novo Nordisk Korea사)이며, 특히 슈도모나스 세파시아 리파아제 콤포넌트 B 리파아제 서포티드 온 세라믹 파티클이 알릴 알콜의 광학순도와 합성반응의 반응성면에서 가장 바람직하다. 그리고 리파아제의 함량은 리파아제(Lipase) PS-C의 경우에는 기질 1mmol당 0.2 내지 0,4g이며, 노보자임(Novozym) 435의 경우에는 기질 1mmol당 0.4 내지 0.8g인 것이 바람직하다. 만약 리파아제의 함량이 상기 범위보다 작은 경우에는 반응성이 저하되어 반응시간이 길어지므로 바람직하지 못하다.As the lipase, Pseudomonas Sephacia lipase (PCL) and Candida anthatic lipase (CAL), which are available in immobilized form, are used as enzymes for optical cleavage. Preferably, Pseudomonas cepacias lipase supported on ceramic particles (trade name: Lipase PS-C, Japan Amano) or Candida anthacica component B lipase support on acrylic resin ( Candida antarctica component B lipase supported on acrylic resin (trade name: Novozym 435, Novo Nordisk Korea). desirable. In the case of lipase PS-C, the content of lipase is 0.2 to 0,4 g per 1 mmol of the substrate, and 0.4 to 0.8 g per 1 mmol of the novozym 435. If the content of the lipase is less than the above range is not preferable because the reactivity is lowered and the reaction time is longer.
효소적으로 미반응된 에난소머의 라세미화 반응의 촉매로는, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)[Pd(PPh3)4], Pd2(dba)3등이 사용된다. 이 물질은 상업적으로 입수가능하다. 이 때 이 팔라듐(0) 촉매는 디포스핀 리간드와 함께 사용되는 것이 반응성면에서 보다 바람직하다. 여기에서 디포스핀 리간드의 구체적인 예로는 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄, 1,4-비스(디페닐)포스피노부탄, 1,2-비스(디페닐포스피노)페로센 등이 사용된다.Tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) [Pd (PPh 3 ) 4 ], Pd 2 (dba) 3 and the like are used as catalysts for the racemization reaction of enzymatically unreacted enantiomers. This material is commercially available. In this case, the palladium (0) catalyst is more preferably used in combination with a diphosphine ligand in terms of reactivity. Specific examples of the diphosphine ligands include 1,2-bis (diphenylphosphino) ethane, 1,4-bis (diphenyl) phosphinobutane, 1,2-bis (diphenylphosphino) ferrocene, and the like. do.
상술한 반응식 1의 팔라듐 촉매하의 라세미화 반응은 2개의 부반응 즉, 제거반응과 치환반응이 수반된다. 이러한 부반응은, 상기 디포스핀 리간드의 함량을 알릴 에스테르의 1당량을 기준으로 하여 3당량 이상으로 조절하면 최소화시킬 수 있다.The racemization reaction under the palladium catalyst of Scheme 1 above involves two side reactions, namely a removal reaction and a substitution reaction. This side reaction can be minimized by adjusting the content of the diphosphine ligand to at least 3 equivalents based on 1 equivalent of the allyl ester.
하기 반응식 2를 참조하여, 라세미화반응을 거친 알릴 에스테르로부터 키랄 알릴 알콜을 합성하는 반응을 요약하면 다음과 같다.Referring to Scheme 2 below, to summarize the reaction for synthesizing chiral allyl alcohol from the racemic allyl ester.
상기식중, R1-R5는 비치환된 또는 치환된 알킬기, 비치환된 또는 치환된 아릴기, 비치환된 또는 치환된 사이클로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 경우에 따라서는 R1과 R2, R2와 R4, R3과 R4이 서로 연결된 고리형 형태일 수도 있다. 여기에서 R1-R5의 알킬기, 아릴기 및 사이클로알킬기에 치환가능한 작용기로는 Cl, N3, CN, O, S 등의 헤테로 원자이다.Wherein R 1 -R 5 are selected from the group consisting of unsubstituted or substituted alkyl groups, unsubstituted or substituted aryl groups, unsubstituted or substituted cycloalkyl groups, and in some cases R 1 and R 2 , R 2 and R 4 , R 3 and R 4 may be in a cyclic form connected to each other. The functional groups which may be substituted for the alkyl group, aryl group and cycloalkyl group of R 1 -R 5 here are hetero atoms such as Cl, N 3 , CN, O, S and the like.
상기 반응식 2의 합성반응은, 하기 두가지 방법에 따라 진행될 수 있다.Synthesis reaction of Scheme 2 may be performed according to the following two methods.
첫번째 방법은, 아르곤 가스 분위기하에서 알릴 에스테르를 테트라하이드로퓨란 등과 같은 유기용매에 용해한 다음, 0.1-0.3M 농도의 용액을 만든다. 이어서, 고정화효소인 리파아제를 기질 1mol당 0.2 내지 0.8g와, 이소프로판올(10equiv.)을 부가한 다음, 실온에서 소정시간동안 반응시킨다.In the first method, allyl ester is dissolved in an organic solvent such as tetrahydrofuran under argon gas atmosphere, and then a solution of 0.1-0.3 M concentration is made. Subsequently, 0.2 to 0.8 g of lipase, an immobilizing enzyme, and isopropanol (10 equiv.) Are added per mol of the substrate, followed by reaction at room temperature for a predetermined time.
이어서, 상기 효소 반응이 40 내지 50% 진행되었을 때, 상기 반응 혼합물에, Pd(PPh3)4등의 팔라듐(0) 촉매(5mol%), dppf 등과 같은 디포스핀 리간드(15mol%)를 부가하여 상온 또는 30℃에서 소정시간동안 반응시킨다.Subsequently, when the enzyme reaction proceeded from 40 to 50%, palladium (0) catalyst (5 mol%) such as Pd (PPh 3 ) 4 , diphosphine ligand (15 mol%) such as dppf, and the like were added to the reaction mixture. The reaction is performed at room temperature or 30 ° C. for a predetermined time.
그 후, 상기 반응이 완결되면, 상기 반응 결과물을 워크-업하면 본 발명의 키랄 알릴 알콜을 얻을 수 있게 된다. 상기 워크-업 과정시, 본 발명에서는 반응 혼합물을 여과한 다음, 칼럼 크로마토그래피를 통하여 생성물을 분리시킨다. 이 때 최종적인 키랄 알릴 알콜의 합성수율은 60-90%이고, 광학순도는 95 내지 99e.e.%이 다.Then, when the reaction is completed, the work-up of the reaction product can be obtained to obtain the chiral allyl alcohol of the present invention. During the work-up process, in the present invention, the reaction mixture is filtered and then the product is separated by column chromatography. In this case, the final yield of chiral allyl alcohol is 60-90%, and the optical purity is 95-99e.e.%.
두번째, 방법은 아르곤 가스 분위기하에서 알릴 에스테르를 테트라하이드로퓨란 등과 같은 유기용매에 용해한 다음, 0.1-0.3M 농도의 용액을 만든다. 이어서, 고정화효소인 리파아제를 기질 1mol당 0.2 내지 0.8g와, 이소프로판올(10equiv.)을 부가하고 나서, Pd(PPh3)4등의 팔라듐(0) 촉매(5mol%), dppf 등과 같은 디포스핀 리간드(15mol%)를 첨가하여 상온 또는 30℃에서 소정시간동안 반응시킨다. 반응이 완결되면, 첫 번째 방법과 마찬가지로 워크-업하여 생성물인 키랄 알릴 알콜을 얻을 수 있다. 생성물의 화학구조는1H-NMR과13C-NMR을 통하여 확인하고, 광학순도는 키랄 고속 액체크로마토그래피와 가스 크로마토그래피를 통하여 확인한다.Second, the method dissolves allyl ester in an organic solvent such as tetrahydrofuran under argon gas atmosphere, and then prepares a solution of 0.1-0.3 M concentration. Subsequently, 0.2 to 0.8 g of immobilizing enzyme lipase and 1 isopropanol (10 equiv.) Were added per substrate, and then diphosphine ligands such as pd (PPh 3 ) 4 and the like (palladium (0) catalyst (5 mol%), dppf and the like) were added. (15 mol%) is added and reacted at room temperature or 30 ° C. for a predetermined time. Once the reaction is complete, work-up can be performed as in the first method to obtain the product chiral allyl alcohol. The chemical structure of the product is confirmed by 1 H-NMR and 13 C-NMR, the optical purity is confirmed by chiral high performance liquid chromatography and gas chromatography.
상기 두가지 방법중, 첫번째 방법이 합성수율 및 광학순도면에서 보다 바람직하다. 그 이유는 팔라듐(0) 촉매와 디포스핀 리간드를 나중에 부가하여 반응을 진행하면 제거반응, 치환반응 등과 같은 부반응을 최소한으로 억제시키기 때문이다.Of the two methods, the first method is more preferable in terms of synthesis yield and optical purity. This is because the addition of the palladium (0) catalyst and the diphosphine ligand later suppresses side reactions such as elimination reaction and substitution reaction.
이하, 본 발명을 하기 실시예를 들어 상세히 설명하기로 하되, 본 발명이 하기 실시예로만 한정되는 것은 아니다.Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to the following examples, but the present invention is not limited to the following examples.
실시예 1Example 1
아르곤 가스 분위기하에서, 화학식 1a의 알릴 에스테르(100g, 0.53mmol), 이소프로필알콜(0.4ml) 및 노보자임 435(Novo Nordisk Korea사) 0.2g을 THF 2㎖에 부가하여 혼합한 다음, 이를 실온에서 하루동안 교반하였다.Under argon gas atmosphere, allyl ester of formula 1a (100 g, 0.53 mmol), isopropyl alcohol (0.4 ml) and 0.2 g of Novozyme 435 (Novo Nordisk Korea) were added to 2 ml of THF and mixed, which was then mixed at room temperature. Stir for a day.
이어서, 상기 반응 혼합물에 Pd(PPh3)4(29mg, 0.025mmol)과 dppf(42mg, 0.075mmol)을 부가한 다음, 진공조건하에서 산소를 제거하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물내로 아르곤 가스를 퍼지한 후 상온에서 36시간동안 교반하였다.Subsequently, Pd (PPh 3 ) 4 (29 mg, 0.025 mmol) and dppf (42 mg, 0.075 mmol) were added to the reaction mixture, followed by removal of oxygen under vacuum conditions. Subsequently, argon gas was purged into the reaction mixture, followed by stirring at room temperature for 36 hours.
실시예 2-5Example 2-5
화학식 1a의 알릴 에스테르 대신 화학식 1b-1e의 알릴 에스테르를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법에 따라 실시하였다The same procedure as in Example 1 was conducted except that the allyl ester of Formula 1b-1e was used instead of the allyl ester of Formula 1a.
실시예 6-8Example 6-8
고정화효소인 노보자임 435대신 리파아제 PS-C (0.6)g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 3 및 4와 동일한 방법에 따라 실시하였다.The same procedure as in Examples 1, 3, and 4 was carried out except that lipase PS-C (0.6) g instead of 435, an immobilizing enzyme, was used.
실시예 9Example 9
화학식 1f의 알릴 에스테르(0.53mmol), 이소프로필알콜(0.4ml) 및 노보자임 435(Novo Nordisk Korea사) 0.2g을 THF 2㎖에 부가하여 혼합한 다음, 30℃에서 하루동안 교반하였다.Allyl ester of Formula 1f (0.53 mmol), isopropyl alcohol (0.4 ml) and 0.2 g of Novozyme 435 (Novo Nordisk Korea) were added to 2 ml of THF and mixed, followed by stirring at 30 ° C. for one day.
상기 반응 혼합물에 Pd(PPh3)4(0.025mmol)과 dppf(0.075mmol)을 부가한 다음, 진공조건하에서 산소를 제거하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물내로 아르곤 가스를 퍼지한 후 4일동안 교반하였다.Pd (PPh 3 ) 4 (0.025 mmol) and dppf (0.075 mmol) were added to the reaction mixture, followed by removal of oxygen under vacuum conditions. An argon gas was then purged into the reaction mixture and stirred for 4 days.
실시예 10-12Example 10-12
화학식 1f의 알릴 에스테르 대신 화학식 1g-1i의 알릴 에스테를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 9와 동일한 방법에 따라 실시하였다.The same procedure as in Example 9 was carried out except that allyl ester of formula 1g-1i was used instead of allyl ester of formula 1f.
실시예 13Example 13
화학식 1a의 알릴 에스테르 대신 화학식 1j의 알릴 에스테를 사용하고, dppf의 함량이 0.025mmol인 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법에 따라 실시하였다.An allyl ester of Formula 1j was used instead of the allyl ester of Formula 1a, except that the content of dppf was 0.025 mmol.
상기 실시예 1-13에 따른 키랄 알콜에 있어서, 키랄 알콜의 합성 반응시간, 키랄 알콜의 합성수율 및 광학순도를 측정하여 하기 표 1에 나타내었다. 이 때 키랄 알콜의 합성 반응시간은 키랄 가스 크로마토그래피(컬럼으로는 chiraldex B-PH 칼럼을 이용함)와 키랄 고속액체크로마토그래피(컬럼으로는 whelko-O 칼럼을 이용함)을 이용하여 분석하였으며, 키랄 알콜의 광학순도는 키랄 고속 액체크로마토그래피(컬럼으로는 chiraldex OD-H 칼럼을 이용함)을 이용하여 분석하였다.In the chiral alcohol according to Examples 1-13, the synthesis reaction time of chiral alcohol, the synthesis yield and optical purity of the chiral alcohol are measured and shown in Table 1 below. At this time, the synthesis reaction time of chiral alcohol was analyzed using chiral gas chromatography (column using chiraldex B-PH column) and chiral high-performance liquid chromatography (column using whelko-O column). The optical purity of was analyzed by chiral high performance liquid chromatography (using a chiraldex OD-H column as a column).
상기 표 1로부터, 실시예 1-13에 따르면, 라세미화반응을 진행시키는 금속 촉매인 팔라듐(0) 착물과 알릴 에스테르의 디아실화 반응을 진행시키는 효소인 리파아제를 조화시켜 알릴 에스테르로부터 광학 순도가 우수한 키랄 알릴 에스테르를 높은 수율로 제조할 수 있다는 사실을 확인할 수 있었다.From Table 1, according to Examples 1-13, by combining the palladium (0) complex, which is a metal catalyst for carrying out the racemization reaction, and the lipase, which is an enzyme for carrying out the diacylation reaction of allyl ester, excellent optical purity from allyl ester is obtained. It was confirmed that the chiral allyl ester can be prepared in high yield.
본 발명에 따르면, 다양한 구조의 알릴 아세테이트, 특히 비고리 알릴 에스테르를 리파아제-촉매하의 에스테르 교환반응과 팔라듐 촉매하의 라세미화 반응을 통하여 하나의 에난소머로 선택적으로 얻을 수 있다. 이와 같은 동적 속도론적 광학분할 방법은 촉매로서 효소와 전이금속착물을 용이하게 사용할 수 있고, 이 때 최종적으로 얻어진 키랄 알릴 알콜의 광학순도와 합성수율 특성은 우수하다.According to the invention, allyl acetates of various structures, in particular acyclic allyl esters, can be selectively obtained as one enantiomer through transesterification under lipase-catalyst and racemization under palladium catalyst. This dynamic kinetic optical splitting method can easily use an enzyme and a transition metal complex as a catalyst, and the optical purity and synthetic yield characteristics of the finally obtained chiral allyl alcohol are excellent.
또한, 본 발명에 따른 키랄 알릴 알콜의 합성방법은 종래기술에 따른 합성방법에 비하여 저온에서 비교적 짧은 시간내에 완결되는 잇점이 있다. 본 발명의 합성방법은 알릴 에스테르의 광학분할 반응에 폭넓게 적용가능하며, 하나의 에난소머가 우세하게 존재하는 알릴 알콜의 화학적 합성방법을 대체할 수 있다. 광학적으로 순수한 알릴 알콜은 보다 복잡한 분자의 입체선택적인 합성반응에서의 다양한 빌딩 블락(building block)으로 다양하게 적용가능하다.In addition, the method for synthesizing chiral allyl alcohol according to the present invention has the advantage that it is completed in a relatively short time at a low temperature compared to the synthesis method according to the prior art. The synthesis method of the present invention is widely applicable to the optical splitting reaction of allyl ester, and can replace the chemical synthesis method of allyl alcohol in which one enantiomer predominantly exists. Optically pure allyl alcohols are variously applicable to various building blocks in stereoselective synthesis of more complex molecules.
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| KR100379756B1 (en) * | 2000-10-02 | 2003-04-11 | 한국과학기술연구원 | Resolution of chiral compounds |
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