KR20010031650A - New Carboxylic Acid Derivatives, Carrying Amido Side-Chains, Production and Use as Endothelin Receptor Antagonists - Google Patents
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Abstract
본 발명은 그 치환체가 명세서에서 언급된 의미를 가지는 하기 화학식 I의 카르복실산 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명 유도체의 제법 및 엔도셀린 수용체 길항제 등으로서의 용도에 관한 것이다.The present invention relates to carboxylic acid derivatives of the general formula (I) in which the substituents have the meanings mentioned in the specification. The invention also relates to the preparation of the derivatives of the invention and the use as endocelin receptor antagonists and the like.
Description
본 발명은 신규한 카르복실산 유도체, 그의 제법 및 용도에 관한 것이다.The present invention relates to novel carboxylic acid derivatives, their preparation and use.
엔도셀린은 21개의 아미노산으로 이루어진 펩티드로서 혈관 내피로부터 합성되고 분비된다. 엔도셀린은 ET-1, ET-2 및 ET-3의 세가지 이성질체로 존재한다. ″엔도셀린″ 또는 ″ET″는 이후 엔도셀린 이성질체 중 하나 또는 모두를 지칭한다. 엔도셀린은 효과적인 혈관 수축제이며 혈관 긴장력에 큰 효과를 가진다. 이러한 혈관 수축은 엔도셀린이 그의 수용체와 결합하기 때문인 것으로 알려져 있다(Nature, 332, 411-415, 1988; FEBS Letters, 231, 440-444, 1988 및 Biochem. Biophys. Res. Commun., 154, 868-875, 1988).Endocelin is a peptide of 21 amino acids that is synthesized and secreted from the vascular endothelium. Endocelin exists in three isomers, ET-1, ET-2 and ET-3. ″ Endoselin ″ or ″ ET ″ hereafter refers to one or both of the endocelin isomers. Endocelin is an effective vasoconstrictor and has a great effect on vascular tension. This vasoconstriction is known to be due to the endocrine binding to its receptor (Nature, 332, 411-415, 1988; FEBS Letters, 231, 440-444, 1988 and Biochem. Biophys. Res. Commun., 154, 868 -875, 1988).
엔도셀린 분비의 증가 또는 이상은 말초, 신장 및 뇌혈관의 지속적인 혈관 수축을 유발하여 질환을 일으킬 수 있다. 문헌에 보고된 바와 같이, 엔도셀린은 하기 질환을 포함하는 많은 질환에 수반된다: 고혈압, 급성 심근경색, 폐성 고혈압, 레이노드 증후군, 뇌혈관 경련, 뇌졸증, 양성 전립선 비대증, 아테롬성 동맥경화증 및 천식(J. Vascular Med. Biology 2, 207 (1990), J. Am. Med. Association 264, 2868 (1990), Nature 344, 114 (1990), N. Engl. J. Med. 322, 205 (1989), N. Engl. J. Med. 328, 1732 (1993), Nephron 66, 373 (1994), Stroke 25, 904 (1994), Nature 365, 759 (1993), J. Mol. Cell. Cardiol. 27, A234 (1995); Cancer Research 56, 663 (1996)).Increases or abnormalities in endocrine secretion can cause persistent blood vessel contractions of the peripheral, kidney and cerebrovascular vessels, leading to disease. As reported in the literature, endocelin is involved in many diseases including the following diseases: hypertension, acute myocardial infarction, pulmonary hypertension, Raynaud's syndrome, cerebrovascular spasm, stroke, benign prostatic hyperplasia, atherosclerosis and asthma ( J. Vascular Med.Biology 2, 207 (1990), J. Am.Med.Association 264, 2868 (1990), Nature 344, 114 (1990), N. Engl. J. Med. 322, 205 (1989), N. Engl. J. Med. 328, 1732 (1993), Nephron 66, 373 (1994), Stroke 25, 904 (1994), Nature 365, 759 (1993), J. Mol. Cell.Cardiol. 27, A234 (1995); Cancer Research 56, 663 (1996)).
엔도셀린 수용체의 2종 이상의 아형 중 ETA와 ETB수용체는 현재 문헌에 기술되어 있다(Nature 348, 730 (1990), Nature 348, 732 (1990)). 따라서 이들 두 수용체로의 엔도셀린의 결합을 억제하는 물질은 엔도셀린의 생리적 영향을 길항하며, 따라서 유용한 약물이 된다.Of the two or more subtypes of endocelin receptors, the ET A and ET B receptors are currently described in the literature (Nature 348, 730 (1990), Nature 348, 732 (1990)). Thus, substances that inhibit the binding of endocrine to these two receptors antagonize the physiological effects of endocrine and thus become useful drugs.
혼합된 ETA/ETB수용체 길항제는 독일 특허 출원 제 19636046.3호에 기술되어 있다. C2-C4-알킬 사슬의 길이에 상응하는 길이의 스페이서 Q(하기 화학식 II를 참조)는 화학식 II의 화합물 중 R6와 W의 간격을 일정하게 정해주는 기능을 함으로써 이 화합물에서 중요한 역할을 한다.Mixed ET A / ET B receptor antagonists are described in German Patent Application No. 19636046.3. Spacer Q (see Formula II below) corresponding to the length of the C 2 -C 4 -alkyl chain plays an important role in this compound by functioning to uniformly space R 6 and W in the compound of Formula II. do.
또한, 특허 출원 WO 97/38980호에서, 하기 화학식 VII의 화합물이 엔도셀린 수용체 길항제로서 기술되어 있으며, 이 화합물의 잇점은 낮은 혈장 결합률이다.In addition, in patent application WO 97/38980, compounds of formula (VII) are described as endocelin receptor antagonists, the advantage of which is low plasma binding rate.
본 발명자들은 놀랍게도 스페이서 Q가 R6CR7R8인 화합물(R6= 아마이드기, 화학식 I을 참조)을 사용하여 수용체 친화력 및 선택성에 영향을 미칠 수 있다는 것을 드디어 발견하였다. 따라서, ETA-선택적인, ETB-선택적인 또는 기타 혼합 수용체 길항제를 제조할 수 있게 되었다.The inventors have now surprisingly found that spacer Q can influence receptor affinity and selectivity using compounds with R 6 CR 7 R 8 (R 6 = amide group, see Formula I). Thus, it is possible to prepare ET A -selective, ET B -selective or other mixed receptor antagonists.
본 명세서에서 ETA(ETB)-특이적 길항제로서 지칭하는 길항제는 ETA(ETB) 수용체에 대한 친화력이 ETB(ETA) 수용체에 대한 친화력보다 10배 이상 큰 길항제이다. 두 수용체에 대해 20배 이상의 친화력 차이를 갖는 것이 바람직한 화합물이다.An antagonist, referred to herein as an ET A (ET B ) -specific antagonist, is an antagonist that has affinity for the ET A (ET B ) receptor at least 10 times greater than that for the ET B (ET A ) receptor. It is a preferred compound to have a 20-fold difference in affinity for both receptors.
혼합 엔도셀린 수용체 길항제는 ETA및 ETB수용체에 대해 대략 같은 친화력으로 결합하는 화합물이다. 대략적으로 친화력 비율이 0.05초과(바람직하게는 0.1초과)이고 20미만(바람직하게는 10미만)일 때 이들 수용체에 대해 비슷한 친화력을 가진다.Mixed endocrine receptor antagonists are compounds that bind with approximately the same affinity for ET A and ET B receptors. Approximate affinity ratios above 0.05 (preferably above 0.1) and below 20 (preferably below 10) have similar affinity for these receptors.
본 발명의 목적은 세가지 선택성 군 중 하나에 속하는 화합물을 동정하는 것이다.It is an object of the present invention to identify compounds belonging to one of three selective groups.
본 발명자들은 하기 화학식 I의 카르복실산 유도체로 그 목적을 이룰 수 있음을 드디어 발견하였다.The inventors have finally found that the object can be achieved with a carboxylic acid derivative of the general formula (I).
〈화학식 I〉<Formula I>
식 중,In the formula,
R1은 테트라졸 또는기이고,R 1 is tetrazole or Gigi,
R은 a) 라디칼 OR9(여기서, R9는 수소, 알칼리 금속의 양이온, 알칼리토금속의 양이온, t-C1-C4알킬암모늄 또는 암모늄 이온과 같은 생리적으로 내성인 유기 암모늄 이온,R is a) radical OR 9 where R 9 is hydrogen, a cation of an alkali metal, a cation of an alkaline earth metal, a physiologically resistant organic ammonium ion such as tC 1 -C 4 alkylammonium or ammonium ion,
각각 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, 히드록실, C1-C4-알콕시, 메르캅토, C1-C4-알킬티오, 아미노, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)21개 이상으로 치환될 수 있는 C3-C8-시클로알킬, C1-C8-알킬, CH2-페닐,Halogen, nitro, cyano, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl, hydroxyl, C 1 -C 4 -alkoxy, mercapto, C 1 -C 4 -alkylthio, amino, NH (C 1 -C 4 -alkyl), N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 C 3 -C 8 -cycloalkyl which may be substituted with one or more, C 1 -C 8 -alkyl, CH 2- Phenyl,
차례로 1 내지 5개의 할로겐 원자를 가질 수 있는 C3-C6-알케닐 또는 C3-C6-알키닐기,C 3 -C 6 -alkenyl or C 3 -C 6 -alkynyl groups, which in turn may have 1 to 5 halogen atoms,
1 내지 5개의 할로겐 원자 및(또는) 1 내지 3개의 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, 히드록실, C1-C4-알콕시, 메르캅토, C1-C4-알킬티오, 아미노, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2을 가질 수 있는 페닐임),1 to 5 halogen atoms and / or 1 to 3 nitro, cyano, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl, hydroxyl, C 1 -C 4 -alkoxy, mercapto, C 1 -C 4 -alkylthio, amino, NH (C 1 -C 4 -alkyl), phenyl which may have N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 ,
b) 1 또는 2개의 할로겐 원자, 또는 1 또는 2개의 C1-C4-알킬, 또는 1 또는 2개의 C1-C4-알콕시기를 가질 수 있는, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴 및 트리아졸릴과 같은 N 원자를 통해 연결되는 5원 헤테로 방향족 시스템,b) pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl and tria, which may have 1 or 2 halogen atoms, or 1 or 2 C 1 -C 4 -alkyl, or 1 or 2 C 1 -C 4 -alkoxy groups 5-membered heteroaromatic systems connected through N atoms such as zolyl,
c)기c) group
(여기서, k는 0, 1 및 2의 값을 가질 수 있고, p는 1, 2, 3 및 4의 값을 가질 수 있으며, R10은 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, 히드록실, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, 메르캅토, 아미노, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)21개 이상, 예를 들어 1 내지 3개로 치환될 수 있는 페닐, C1-C4-알킬, C3-C8-시클로알킬, C3-C6-알케닐 또는 C3-C6-알키닐임),Wherein k can have values of 0, 1 and 2, p can have values of 1, 2, 3 and 4, and R 10 can be halogen, nitro, cyano, C 1 -C 4 -alkyl , C 1 -C 4 -haloalkyl, hydroxyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -alkylthio, mercapto, amino, NH (C 1 -C 4 -alkyl), N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 phenyl, C 1 -C 4 -alkyl, C 3 -C 8 -cycloalkyl, C 3 -C 6 -alkenyl, which may be substituted with one or more, for example 1-3; or C 3 -C 6 -alkynyl),
d)라디칼d) Radical
(여기서, R11은 c)에서 설명한 페닐, C1-C4-알콕시 및(또는) C1-C4-알킬티오 라디칼을 가질 수 있는 C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C3-C6-알케닐, C3-C6-알키닐, C3-C8-시클로알킬이거나,Wherein R 11 is C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -which may have the phenyl, C 1 -C 4 -alkoxy and / or C 1 -C 4 -alkylthio radicals described in c). Haloalkyl, C 3 -C 6 -alkenyl, C 3 -C 6 -alkynyl, C 3 -C 8 -cycloalkyl, or
할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, 히드록실, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, 메르캅토, 아미노, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)21 내지 3개로 치환될 수 있는 페닐임)이며,Halogen, nitro, cyano, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl, hydroxyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -alkylthio, mercapto, amino, NH (C 1 -C 4 -alkyl), N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 phenyl which may be substituted with 1 to 3,
R2는 수소, 히드록실, NH2, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, 할로겐, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, C1-C4-히드록시알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 또는 C1-C4-알킬티오이거나, 또는 CR2는 Z로 나타낸 CR10과 결합되어 5- 또는 6원 고리를 이루고,R 2 is hydrogen, hydroxyl, NH 2 , NH (C 1 -C 4 -alkyl), N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , halogen, C 1 -C 4 -alkyl, C 2 -C 4- Alkenyl, C 2 -C 4 -alkynyl, C 1 -C 4 -hydroxyalkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy or C 1 -C 4 -alkylthio, or CR 2 is bonded to CR 10 represented by Z to form a 5- or 6-membered ring,
X는 N 또는 메틴이고,X is N or methine,
Y는 N 또는 메틴이고,Y is N or methine,
Z는 N 또는 CR12(여기서, R12는 수소, 할로겐 또는 C1-C4-알킬임)이거나, 또는 CR12는 CR2또는 CR3과 함께 5- 또는 6원 알킬렌 또는 알케닐렌 고리를 이루며, 이들은 1 또는 2개의 C1-C4-알킬기로 치환될 수 있고 각각의 경우 1개 이상의 메틸렌 기는 산소, 황, -NH 또는 -N(C1-C4-알킬)로 대체될 수 있고,Z is N or CR 12 , wherein R 12 is hydrogen, halogen or C 1 -C 4 -alkyl, or CR 12 together with CR 2 or CR 3 form a 5- or 6-membered alkylene or alkenylene ring Which may be substituted with one or two C 1 -C 4 -alkyl groups and in each case one or more methylene groups may be replaced with oxygen, sulfur, —NH or —N (C 1 -C 4 -alkyl) ,
고리를 이루는 X, Y, Z 중 하나 이상은 N이며,At least one of X, Y, Z in the ring is N,
R3은 수소, 히드록실, NH2, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, 할로겐, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-히드록시알킬, C1-C4-알킬티오이거나, 또는 CR3은 Z로 나타낸 CR12와 결합되어 5- 또는 6원 고리를 이루며,R 3 is hydrogen, hydroxyl, NH 2 , NH (C 1 -C 4 -alkyl), N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , halogen, C 1 -C 4 -alkyl, C 2 -C 4- Alkenyl, C 2 -C 4 -alkynyl, C 1 -C 4 -haloalkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy, C 1 -C 4 -hydroxyalkyl, C 1 -C 4 -alkylthio, or CR 3 is bonded to CR 12 represented by Z to form a 5- or 6-membered ring,
R4및 R5(서로 동일할 수도, 상이할 수도 있다)는R 4 and R 5 (which may be the same or different from each other)
각각 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 메르캅토, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, 페녹시, 카르복실, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-알킬티오, 아미노, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2또는 페닐(이는 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 또는 C1-C4-알킬티오로 1회 이상, 예를 들어 1 내지 3회 치환될 수 있다) 1개 이상으로 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸,Halogen, nitro, cyano, hydroxyl, mercapto, C 1 -C 4 -alkyl, C 2 -C 4 -alkenyl, C 2 -C 4 -alkynyl, C 1 -C 4 -haloalkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, phenoxy, carboxyl, C 1 -C 4 -haloalkoxy, C 1 -C 4 -alkylthio, amino, NH (C 1 -C 4 -alkyl), N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 or phenyl (which is halogen, nitro, cyano, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy or Phenyl or naphthyl, which may be substituted one or more times, for example 1-3 times with C 1 -C 4 -alkylthio,
오르쏘 위치에서 직접 결합에 의해 함께 연결된 페닐 또는 나프틸, 메틸렌, 에틸렌 또는 에테닐렌기, 산소 또는 황 원자 또는 SO2, NH 또는 N-알킬기,Phenyl or naphthyl, methylene, ethylene or ethenylene groups, oxygen or sulfur atoms or SO 2 , NH or N-alkyl groups linked together by direct bonds in the ortho position;
C3-C8-시클로알킬이고,C 3 -C 8 -cycloalkyl,
R6은 기또는이며,R 6 is a group or Is,
R13와 R14는 서로 동일할 수도, 상이할 수도 있으며, 수소(단, R13과 R14가 동시에 수소여서는 안됨),R 13 and R 14 may be the same as or different from each other, except that R 13 and R 14 may not be hydrogen at the same time,
각각 할로겐, 히드록실, 메르캅토, 카르복실, 니트로, 아미노, 카르복사마이드, 시아노, C1-C4-알콕시, C3-C6-알케닐록시, C3-C6-알키닐록시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-알킬카르보닐, C1-C4-알콕시카르보닐, C3-C8-알킬카르보닐알킬, C3-C8-시클로알킬, 1-인다닐, 2-인다닐, 1-테트라히드로나프틸, 2-테트라히드로나프틸, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, 페녹시 또는 페닐(이들 아릴 라디칼은 차례로 할로겐, 히드록실, 메르캅토, 카르복실, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시,아미노, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2또는C1-C4-알킬티오로 1회 이상, 예를 들어 1 내지 3회 치환될 수 있다)로 1회 이상 치환될 수 있는 C1-C8-알킬, C3-C8-알케닐 또는 C3-C8-알키닐,Halogen, hydroxyl, mercapto, carboxyl, nitro, amino, carboxamide, cyano, C 1 -C 4 -alkoxy, C 3 -C 6 -alkenyloxy, C 3 -C 6 -alkynyloxy, respectively C 1 -C 4 -alkylthio, C 1 -C 4 -haloalkoxy, C 1 -C 4 -alkylcarbonyl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, C 3 -C 8 -alkylcarbonylalkyl, C 3 -C 8 -cycloalkyl, 1-indanyl, 2-indanyl, 1-tetrahydronaphthyl, 2-tetrahydronaphthyl, NH (C 1 -C 4 -alkyl), N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , phenoxy or phenyl (these aryl radicals in turn are halogen, hydroxyl, mercapto, carboxyl, nitro, cyano, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl, C 1- C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy, amino, NH (C 1 -C 4 -alkyl), N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 or C 1 -C 4 -alkylthioro C 1 -C 8 -alkyl, C 3 -C 8 -alkenyl or C 3 -C 8 -alkynyl, which may be substituted one or more times, for example one or three times
각각 할로겐, 히드록실, 메르캅토, 카르복실, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-할로알콕시로 1회 이상 치환될 수 있는 C3-C8-시클로알킬,Halogen, hydroxyl, mercapto, carboxyl, nitro, cyano, C 1 -C 4 -alkyl, C 2 -C 4 -alkenyl, C 2 -C 4 -alkynyl, C 1 -C 4 -alkoxy, respectively , C 1 -C 4 - alkylthio, C 1 -C 4 - haloalkoxy, one or more C 3 -C 8 optionally substituted with - cycloalkyl,
각각 할로겐, 니트로, 카르복사마이드, 메르캅토, 카르복실, 시아노, 히드록실, 아미노, R15, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, C3-C6-알케닐록시, C1-C4-할로알킬, C3-C6-알키닐록시, C1-C4-알킬카르보닐, C1-C4-알콕시카르보닐,C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, 페녹시, C1-C4-알킬티오, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2,디옥소메틸렌, 디옥소에틸렌 또는 페닐(이는 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 또는 C1-C4-알킬티오로 1회 이상 예를 들어 1 내지 3회 치환될 수 있다) 1개 이상으로 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸이거나,Halogen, nitro, carboxamide, mercapto, carboxyl, cyano, hydroxyl, amino, R 15 , C 1 -C 4 -alkyl, C 2 -C 4 -alkenyl, C 2 -C 4 -alky, respectively Nyl, C 3 -C 6 -alkenyloxy, C 1 -C 4 -haloalkyl, C 3 -C 6 -alkynyloxy, C 1 -C 4 -alkylcarbonyl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl , C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy, phenoxy, C 1 -C 4 -alkylthio, NH (C 1 -C 4 -alkyl), N (C 1 -C 4 -alkyl ) 2, dioxomethylene, dioxoethylene or phenyl (which is halogen, nitro, cyano, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 - haloalkoxy or C 1 -C 4 -, for example, one or more times with alkyl thio can be substituted one to three times), or phenyl or naphthyl which may be substituted by one or more,
또는 R13및 R14는 함께 닫힌 고리를 이루고 C1-C4-알킬, C1-C4-알킬티오, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알킬, C1-C4-할로알콕시로 1회 이상 치환될 수 있으며 1개의 알킬렌기가 산소, 황, 질소, 또는 -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, -(CH2)2-S-(CH2)2-, -(CH2)2-NH-(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)2-N(CH3)-(CH2)2-와 같은 N(C1-C4-알킬)로 대체될 수 있는 C3-C7-알킬렌 사슬을 형성하거나,Or R 13 and R 14 together form a closed ring and are C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkylthio, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkyl, C 1 -C May be substituted one or more times with 4 -haloalkoxy and one alkylene group is oxygen, sulfur, nitrogen, or-(CH 2 ) 4 -,-(CH 2 ) 5 -,-(CH 2 ) 6 -,-( CH 2 ) 7 -,-(CH 2 ) 2 -O- (CH 2 ) 2 -,-(CH 2 ) 2 -S- (CH 2 ) 2 -,-(CH 2 ) 2 -NH- (CH 2 C 3, which may be replaced with N (C 1 -C 4 -alkyl), such as) 2 -,-(CH 2 ) 3 -,-(CH 2 ) 2 -N (CH 3 )-(CH 2 ) 2- -C 7 -alkylene chain is formed, or
또는 R13및 R14는 함께 닫힌 고리를 이루고 각각이 C1-C4-알킬로 1 내지 3회 치환될 수 있으며 각각의 페닐 고리(이는 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-알킬티오, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알킬, C1-C4-할로알콕시, 히드록실, 카르복실, 아미노, 카르복사마이드로 1회 이상 치환될 수 있다)가 융합되어 있는, C3-C7-알킬렌 사슬 또는 C4-C7-알케닐렌 사슬을 형성하며,Or R 13 and R 14 together form a closed ring and each may be substituted one to three times with C 1 -C 4 -alkyl and each phenyl ring (which is halogen, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkylthio, C 1 -C 4 - alkoxy, C 1 -C 4 - haloalkyl, C 1 -C 4 - haloalkoxy, hydroxyl, carboxyl, and amino, optionally substituted one or more times by carboxamide ) Form a fused C 3 -C 7 -alkylene chain or C 4 -C 7 -alkenylene chain,
R7및 R8(서로 동일할 수도 상이할 수도 있다)은 수소, C1-C4-알킬이며,R 7 and R 8 (which may be the same or different from each other) are hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl,
R15는 각각 히드록실, 카르복실, 아미노, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2,카르복사마이드 또는 CON(C1-C4-알킬)21개를 가지는 C1-C4-알킬, C1-C4-알킬티오, C1-C4-알콕시이고,R 15 is hydroxyl, carboxyl, amino, NH (C 1 -C 4 -alkyl), N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , carboxamide or CON (C 1 -C 4 -alkyl) 2 One having C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkylthio, C 1 -C 4 -alkoxy,
R18은 수소,R 18 is hydrogen,
각각 할로겐, 카르복실, 시아노, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-할로알콕시,C1-C4-알킬카르보닐,C1-C4-알콕시카르보닐, C3-C8-시클로알킬, 아미노, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, 페녹시 또는 페닐(이들 아릴 라디칼은 할로겐, 히드록실, 메르캅토, 카르복실, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, 아미노, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2또는C1-C4-알킬티오로 1회 이상, 예를 들어 1 내지 3회 치환될 수 있다)로 1회 이상 치환될 수 있는 C1-C8-알킬, C3-C8-알케닐 또는 C3-C8-알키닐,Halogen, carboxyl, cyano, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -alkylthio, C 1 -C 4 -haloalkoxy, C 1 -C 4 -alkylcarbonyl, C 1 -C 4, respectively -Alkoxycarbonyl, C 3 -C 8 -cycloalkyl, amino, NH (C 1 -C 4 -alkyl), N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , phenoxy or phenyl (these aryl radicals are halogen, Hydroxyl, mercapto, carboxyl, nitro, cyano, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy, amino, 1 with NH (C 1 -C 4 -alkyl), N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 or C 1 -C 4 -alkylthio one or more times, for example 1-3 times. C 1 -C 8 -alkyl, C 3 -C 8 -alkenyl or C 3 -C 8 -alkynyl, which may be substituted more than once
각각 할로겐, C1-C4-알킬로 1회 이상 치환될 수 있는 C3-C8-시클로알킬,C 3 -C 8 -cycloalkyl, each of which may be substituted one or more times with halogen, C 1 -C 4 -alkyl,
각각 할로겐, 니트로, 메르캅토, 카르복실, 시아노, 히드록실, 아미노, R15, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알킬카르보닐, C1-C4-알콕시카르보닐, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시,페녹시, C1-C4-알킬티오, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2,디옥소메틸렌, 디옥소에틸렌 또는 페닐(이는 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 또는 C1-C4-알킬티오로 1회 이상, 예를 들어 1 내지 3회 치환될 수 있다) 1개 이상으로 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸이고,Halogen, nitro, mercapto, carboxyl, cyano, hydroxyl, amino, R 15 , C 1 -C 4 -alkyl, C 2 -C 4 -alkenyl, C 2 -C 4 -alkynyl, C 1 -C 4 -haloalkyl, C 1 -C 4 -alkylcarbonyl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy, phenoxy, C 1- C 4 -alkylthio, NH (C 1 -C 4 -alkyl), N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , dioxomethylene, dioxoethylene or phenyl, which are halogen, nitro, cyano, C 1- One or more times with C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy or C 1 -C 4 -alkylthio, for example 1 to 3 Phenyl or naphthyl which may be substituted one or more times,
R19는 각각 할로겐, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-알콕시카르보닐, C3-C8-시클로알킬, 페녹시 또는 페닐(이들 아릴 라디칼은 할로겐, 히드록실, 메르캅토, 카르복실, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, 아미노, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2또는 C1-C4-알킬티오로 1회 이상, 예를 들어 1 내지 3회 치환될 수 있다)로 1회 이상 치환될 수 있는 C1-C8-알킬카르보닐, C2-C8-알케닐카르보닐 또는 C2-C8-알키닐카르보닐,R 19 is halogen, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -alkylthio, C 1 -C 4 -haloalkoxy, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, C 3 -C 8 -cycloalkyl , Phenoxy or phenyl (these aryl radicals are halogen, hydroxyl, mercapto, carboxyl, nitro, cyano, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl, C 1 -C 4 -alkoxy At least one time, with C 1 -C 4 -haloalkoxy, amino, NH (C 1 -C 4 -alkyl), N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 or C 1 -C 4 -alkylthio C 1 -C 8 -alkylcarbonyl, C 2 -C 8 -alkenylcarbonyl or C 2 -C 8 -alkynylcarbonyl, which may be substituted one or more times
각각 할로겐, C1-C4알킬로 1회 이상 치환될 수 있는 벤질록시카르보닐, C3-C8-시클로알킬카르보닐,Benzyloxycarbonyl, C 3 -C 8 -cycloalkylcarbonyl, which may be substituted one or more times with halogen, C 1 -C 4 alkyl each,
각각 할로겐, 니트로, 메르캅토, 카르복실, 시아노, 히드록실, 아미노, R15, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, C3-C6-알케닐록시, C1-C4-할로알킬, C3-C6-알키닐록시, C1-C4-알킬카르보닐, C1-C4-알콕시카르보닐, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, 페녹시, C1-C4-알킬티오, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, 디옥소메틸렌, 디옥소에틸렌 또는 페닐(이는 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 또는 C1-C4-알킬티오로 1회 이상, 예를 들어 1 내지 3회 치환될 수 있다) 1개 이상으로 치환될 수 있는 페닐카르보닐 또는 나프틸카르보닐,Halogen, nitro, mercapto, carboxyl, cyano, hydroxyl, amino, R 15 , C 1 -C 4 -alkyl, C 2 -C 4 -alkenyl, C 2 -C 4 -alkynyl, C 3, respectively -C 6 -alkenyloxy, C 1 -C 4 -haloalkyl, C 3 -C 6 -alkynyloxy, C 1 -C 4 -alkylcarbonyl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, C 1- C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy, phenoxy, C 1 -C 4 -alkylthio, NH (C 1 -C 4 -alkyl), N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , di Oxomethylene, dioxoethylene or phenyl (which is halogen, nitro, cyano, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy Or phenylcarbonyl or naphthylcarbonyl, which may be substituted one or more times, for example one to three times, with C 1 -C 4 -alkylthio,
각각 할로겐, C1-C4-알콕시, 페닐(이들 아릴 라디칼은 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, 아미노, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2또는 C1-C4-알킬티오로 1회 이상, 예를 들어 1 내지 3회 치환될 수 있다)로 1회 이상 치환될 수 있는 C1-C8-알킬설포닐, C3-C8-알케닐설포닐 또는 C3-C8-알키닐설포닐,Halogen, C 1 -C 4 -alkoxy, phenyl (these aryl radicals are halogen, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, amino, NH (C 1 -C 4 -alkyl), N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 or C 1 -C 4 -alkylthio can be substituted one or more times, for example one to three times). C 1 -C 8 -alkylsulfonyl, C 3 -C 8 -alkenylsulfonyl or C 3 -C 8 -alkynylsulfonyl,
C3-C8-시클로알킬설포닐,C 3 -C 8 -cycloalkylsulfonyl,
각각 할로겐, 시아노, 히드록실, 아미노, R15, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, C3-C6-알케닐록시, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시카르보닐, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, 디옥소메틸렌, 디옥소에틸렌 또는 페닐(이는 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 또는 C1-C4-알킬티오로 1회 이상, 예를 들어 1 내지 3회 치환될 수 있다) 1개 이상으로 치환될 수 있는 페닐설포닐 또는 나프틸설포닐이며,Halogen, cyano, hydroxyl, amino, R 15 , C 1 -C 4 -alkyl, C 2 -C 4 -alkenyl, C 2 -C 4 -alkynyl, C 3 -C 6 -alkenyloxy, C 1 -C 4 -haloalkyl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy, dioxomethylene, dioxoethylene or phenyl (which is halogen, C One or more times with 1- C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy or C 1 -C 4 -alkylthio, for example 1 Phenylsulfonyl or naphthylsulfonyl, which may be substituted one or more times,
R20은 수소,R 20 is hydrogen,
각각 할로겐, 히드록실, 메르캅토, 카르복실, 아미노, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-알콕시카르보닐, C3-C8-시클로알킬, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, 인돌릴, 페녹시 또는 페닐(이들 아릴 라디칼은 할로겐, 히드록실, 메르캅토, 카르복실, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, 아미노, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2또는 C1-C4-알킬티오로 1회 이상, 예를 들어 1 내지 3회 치환될 수 있다)로 1회 이상 치환될 수 있는 C1-C4-알킬이고,Halogen, hydroxyl, mercapto, carboxyl, amino, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -alkylthio, C 1 -C 4 -haloalkoxy, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, C 3 -C 8 -cycloalkyl, NH (C 1 -C 4 -alkyl), N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , indolyl, phenoxy or phenyl (these aryl radicals are halogen, hydroxyl, mer Capto, carboxyl, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy, amino, NH (C 1 -C 4 -alkyl ), N (C 1 -C 4 - alkyl) 2 or C 1 -C 4 - one or more times with alkyl thio, for example one to three times may be substituted), a C 1- which may be substituted one or more times C 4 -alkyl,
R21은 수소, C1-C4-알킬이며,R 21 is hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl,
W는 S 또는 O이다.W is S or O.
이들 경우 및 이후의 본 명세서에서 하기의 정의가 적용된다.In these cases and hereinafter, the following definitions apply.
알칼리 금속은 예를 들어 리튬, 나트륨, 칼륨이고,Alkali metals are, for example, lithium, sodium, potassium,
알칼리토금속은 예를 들어 칼슘, 마그네슘, 바륨이며,Alkaline earth metals are for example calcium, magnesium, barium,
C3-C8-시클로알킬은 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸이고,C 3 -C 8 -cycloalkyl is for example cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and cyclooctyl,
C1-C4-할로알킬은 선형이거나 분지형으로서, 예를 들어 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸, 디클로로플루오로메틸, 트리클로로메틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-클로로-2,2-디플루오로에틸, 2,2-디클로로-2-플루오로에틸, 2,2,2,-트리클로로에틸 또는 펜타플루오로에틸이며,C 1 -C 4 -haloalkyl is linear or branched, for example fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, chlorodifluoromethyl, dichlorofluoromethyl, trichloromethyl, 1-fluoro Roethyl, 2-fluoroethyl, 2,2-difluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 2-chloro-2,2-difluoroethyl, 2,2-dichloro-2- Fluoroethyl, 2,2,2, -trichloroethyl or pentafluoroethyl,
C1-C4-할로알콕시는 선형이거나 분지형으로서, 예를 들어 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 클로로디플루오로메톡시, 1-플루오로에톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2-클로로-1,1,2-트리플루오로에톡시, 2-플루오로에톡시 또는 펜타플루오로에톡시이고,C 1 -C 4 -haloalkoxy is linear or branched, for example difluoromethoxy, trifluoromethoxy, chlorodifluoromethoxy, 1-fluoroethoxy, 2,2-difluoroethoxy , 1,1,2,2-tetrafluoroethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, 2-chloro-1,1,2-trifluoroethoxy, 2-fluoroethoxy or Pentafluoroethoxy,
C1-C4-알킬은 선형이거나 분지형으로서, 예를 들어, 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-프로필, 1-부틸 또는 2-부틸이며,C 1 -C 4 -alkyl is linear or branched, for example methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 2-methyl-2-propyl, 2-methyl-1-propyl, 1-butyl or 2-butyl,
C2-C4-알케닐은 선형이거나 분지형으로서, 예를 들어 에테닐, 1-프로펜-3-일, 1-프로펜-2-일, 1-프로펜-1-일, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐 또는 2-부테닐이고,C 2 -C 4 -alkenyl is linear or branched, for example ethenyl, 1-propen-3-yl, 1-propen-2-yl, 1-propen-1-yl, 2- Methyl-1-propenyl, 1-butenyl or 2-butenyl,
C2-C4-알키닐은 선형이거나 분지형으로서, 예를 들어 에티닐, 1-프로핀-1-일, 1-프로핀-3-일, 1-부틴-4-일 또는 2-부틴-4-일이며,C 2 -C 4 -alkynyl is linear or branched, for example ethynyl, 1-propyn-1-yl, 1-propyn-3-yl, 1-butyn-4-yl or 2-butyne -4- days,
C1-C4-알콕시는 선형이거나 분지형으로서, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 1-메틸에톡시, 부톡시, 1-메틸프로폭시, 2-메틸프로폭시 또는 1,1-디메틸에톡시이고,C 1 -C 4 -alkoxy is linear or branched, for example methoxy, ethoxy, propoxy, 1-methylethoxy, butoxy, 1-methylpropoxy, 2-methylpropoxy or 1,1 -Dimethylethoxy,
C3-C6-알케닐록시는 선형이거나 분지형으로서, 예를 들어 알릴록시, 2-부텐-1-일록시 또는 3-부텐-2-일록시이며,C 3 -C 6 -alkenyloxy is linear or branched, for example allyloxy, 2-buten-1-yloxy or 3-buten-2-yloxy,
C3-C6-알키닐록시는 선형이거나 분지형으로서, 예를 들어 2-프로핀-1-일록시, 2-부틴-1-일록시 또는 3-부틴-2-일록시이고,C 3 -C 6 -alkynyloxy is linear or branched, for example 2-propyn-1-yloxy, 2-butyn-1-yloxy or 3-butyn-2-yloxy,
C1-C4-알킬티오는 선형이거나 분지형으로서, 예를 들어 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 1-메틸에틸티오, 부틸티오, 1-메틸프로필티오, 2-메틸프로필티오 또는 1,1-디메틸에틸티오이며,C 1 -C 4 -alkylthio is linear or branched, for example methylthio, ethylthio, propylthio, 1-methylethylthio, butylthio, 1-methylpropylthio, 2-methylpropylthio or 1, 1-dimethylethylthio,
C1-C4-알킬카르보닐은 선형이거나 분지형으로서, 예를 들어 아세틸, 에틸카르보닐 또는 2-프로필카르보닐, 1-프로필카르보닐, 1-부틸카르보닐이고,C 1 -C 4 -alkylcarbonyl is linear or branched, for example acetyl, ethylcarbonyl or 2-propylcarbonyl, 1-propylcarbonyl, 1-butylcarbonyl,
C1-C4-알콕시카르보닐은 선형이거나 분지형으로서, 예를 들어 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, i-프로폭시카르보닐 또는 n-부톡시카르보닐이며,C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl is linear or branched, for example methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, i-propoxycarbonyl or n-butoxycarbonyl ,
C3-C8-알킬카르보닐알킬은 선형이거나 분지형으로서, 예를 들어 2-옥소-1-프로필, 3-옥소-1-부틸 또는 3-옥소-2-부틸이고,C 3 -C 8 -alkylcarbonylalkyl is linear or branched, for example 2-oxo-1-propyl, 3-oxo-1-butyl or 3-oxo-2-butyl,
C1-C8-알킬은 선형이거나 분지형으로서, 예를 들어 C1-C4-알킬, 펜틸, 헥실, 헵틸 또는 옥틸이며,C 1 -C 8 -alkyl is linear or branched, for example C 1 -C 4 -alkyl, pentyl, hexyl, heptyl or octyl,
C1-C8-알킬카르보닐은 선형이거나 분지형으로서, 예를 들어 C1-C4-알킬카르보닐, 1-펜틸카르보닐, 1-헥실카르보닐, 1-헵틸카르보닐 또는 1-옥틸카르보닐이고,C 1 -C 8 -alkylcarbonyl is linear or branched, for example C 1 -C 4 -alkylcarbonyl, 1-pentylcarbonyl, 1-hexylcarbonyl, 1-heptylcarbonyl or 1-octyl Carbonyl,
C2-C8-알케닐카르보닐은 선형이거나 분지형으로서, 예를 들어 에테닐카르보닐, 1-프로펜-3-일카르보닐, 1-프로펜-2-일카르보닐, 1-프로펜-1-일카르보닐, 2-메틸-1-프로페닐카르보닐, 1-부텐-1-일카르보닐, 1-펜텐-1-일카르보닐, 1-옥텐-1-일카르보닐이며,C 2 -C 8 -alkenylcarbonyl is linear or branched, for example ethenylcarbonyl, 1-propen-3-ylcarbonyl, 1-propen-2-ylcarbonyl, 1-pro Phen-1-ylcarbonyl, 2-methyl-1-propenylcarbonyl, 1-buten-1-ylcarbonyl, 1-penten-1-ylcarbonyl, 1-octen-1-ylcarbonyl,
C2-C8-알키닐카르보닐은 선형이거나 분지형으로서, 예를 들어 에티닐카르보닐, 1-프로핀-3-일카르보닐, 1-프로핀-1-일카르보닐, 1-부틴-1-일카르보닐, 1-펜틴-1-일카르보닐, 1-옥틴-1-일카르보닐이고,C 2 -C 8 -alkynylcarbonyl is linear or branched, for example ethynylcarbonyl, 1-propyn-3-ylcarbonyl, 1-propyn-1-ylcarbonyl, 1-butyne -1-ylcarbonyl, 1-pentyn-1-ylcarbonyl, 1-octin-1-ylcarbonyl,
C3-C8-시클로알킬카르보닐은 예를 들어, 시클로프로필카르보닐, 시클로부틸카르보닐, 시클로펜틸카르보닐, 시클로헥실카르보닐, 4-메틸시클로헥스-1-일카르보닐, 시클로헵틸카르보닐 또는 시클로옥틸카르보닐이며,C 3 -C 8 -cycloalkylcarbonyl is, for example, cyclopropylcarbonyl, cyclobutylcarbonyl, cyclopentylcarbonyl, cyclohexylcarbonyl, 4-methylcyclohex-1-ylcarbonyl, cycloheptylcarbon Carbonyl or cyclooctylcarbonyl,
C1-C4-알킬설포닐은 선형이거나 분지형으로서, 예를 들어 메틸설포닐, 에틸설포닐 또는 2-프로필설포닐, 1-프로필설포닐, 2-메틸-1-프로필설포닐, 1-부틸설포닐이고,C 1 -C 4 -alkylsulfonyl is linear or branched, for example methylsulfonyl, ethylsulfonyl or 2-propylsulfonyl, 1-propylsulfonyl, 2-methyl-1-propylsulfonyl, 1 Butylsulfonyl,
C1-C8-알킬설포닐은 선형이거나 분지형으로서, 예를 들어 C1-C4-알킬설포닐, 1-펜틸설포닐, 1-헥실설포닐, 1-헵틸설포닐 또는 1-옥틸설포닐이며,C 1 -C 8 -alkylsulfonyl is linear or branched, for example C 1 -C 4 -alkylsulfonyl, 1-pentylsulfonyl, 1-hexylsulfonyl, 1-heptylsulfonyl or 1-octa Tilsulfonyl,
C3-C8-알케닐설포닐은 선형이거나 분지형으로서, 예를 들어 1-프로펜-3-일설포닐, 1-프로펜-2-일설포닐. 1-프로펜-1-일설포닐, 2-메틸-1-프로펜-1-일설포닐, 1-부텐-1-일설포닐, 1-펜텐-1-일설포닐, 1-옥텐-1-일설포닐이고,C 3 -C 8 -alkenylsulfonyl is linear or branched, for example 1-propen-3-ylsulfonyl, 1-propen-2-ylsulfonyl. 1-propen-1-ylsulfonyl, 2-methyl-1-propen-1-ylsulfonyl, 1-buten-1-ylsulfonyl, 1-penten-1-ylsulfonyl, 1-octen-1-ylsulfonyl ego,
C3-C8-알키닐설포닐은 선형이거나 분지형으로서, 예를 들어 1-프로핀-3-일설포닐, 1-프로핀-1-일설포닐, 1-부틴-1-일설포닐, 1-펜틴-1-일설포닐, 1-옥틴-1-설포닐이며,C 3 -C 8 -alkynylsulfonyl is linear or branched, for example 1-propyn-3-ylsulfonyl, 1-propyn-1-ylsulfonyl, 1-butyn-1-ylsulfonyl, 1- Fentin-1-ylsulfonyl, 1-octin-1-sulfonyl,
C3-C8-시클로알킬설포닐은 예를 들어 시클로프로필설포닐, 시클로부틸설포닐, 시클로펜틸설포닐, 시클로헥실설포닐, 4-메틸시클로헥스-1-일설포닐, 시클로헵틸설포닐 또는 시클로옥틸설포닐이고,C 3 -C 8 -cycloalkylsulfonyl is for example cyclopropylsulfonyl, cyclobutylsulfonyl, cyclopentylsulfonyl, cyclohexylsulfonyl, 4-methylcyclohex-1-ylsulfonyl, cycloheptylsulfonyl or Cyclooctylsulfonyl,
할로겐은 예를 들어 F, Cl, Br, I이다.Halogen is for example F, Cl, Br, I.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물로부터 유리될 수 있는 화합물(프로드러그)에 관한 것이다.The invention also relates to compounds (prodrugs) which can be liberated from compounds of formula (I).
바람직한 프로드러그는 신체의 특정 기관, 예를 들어 위, 내장, 혈류, 간에서 우세한 상태와 같은 상태 하에 유리되는 프리드러그이다.Preferred prodrugs are freedrugs that are released under conditions such as predominance in certain organs of the body, such as the stomach, intestines, blood flow, and liver.
화합물 I 및 III, IV 및 V와 같은 그의 제조 중간체는 1개 이상의 비대칭적으로 치환된 C 원자를 가질 수 있다. 이러한 화합물은 순수한 거울상 또는 순수한 부분입체 이성질체 또는 이들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 거울상으로 순수한 화합물을 활성 성분으로서 사용하는 것이 바람직하다.Compounds I and III, their preparation intermediates such as IV and V may have one or more asymmetrically substituted C atoms. Such compounds may exist as pure enantiomers or as pure diastereomers or mixtures thereof. Preference is given to using compounds which are enantiomerically pure as active ingredients.
또한 본 발명은 상기 언급된 카르복실산 유도체의 약물 제조, 특히 ETA및 ETB억제제 제조를 위한 용도에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화합물은 처음에 정의된 바와 같이 선택적 및 혼합 길항제로서 적합하다.The invention also relates to the use of the aforementioned carboxylic acid derivatives for the preparation of drugs, in particular for the preparation of ET A and ET B inhibitors. The compounds according to the invention are suitable as selective and mixed antagonists as initially defined.
W가 S 또는 O인 하기 화학식 V의 화합물은 WO 96/11914호에 기술된 대로 제조할 수 있다.Compounds of formula V, wherein W is S or O, can be prepared as described in WO 96/11914.
화학식 V의 화합물은 WO 96/11914호에 기술된 대로 상기 화학식 III의 순수한 거울상 화합물을 출발 물질로 하여, 이를 상기 화학식 IV의 화합물과 반응시키므로써 순수한 거울상 이성질체로 얻을 수 있다.Compounds of formula (V) can be obtained as pure enantiomers by starting with a pure enantiomer of formula (III) as described in WO 96/11914 and reacting it with a compound of formula (IV).
또한 화학식 V의 화합물의 라세미체 또는 부분입체 이성질체를 적합한 거울상으로 순수한 염기를 사용하여 통상의 라세미체 분리를 거쳐 화학식 V의 거울상 화합물을 얻을 수도 있다. 이러한 유형의 적합한 염기의 예는 4-클로로페닐에틸아민 및 WO 96/11914호에 언급된 염기이다.It is also possible to obtain the enantiomeric compound of formula V via conventional racemate separation using racemic or diastereoisomers of the compound of formula V as suitable mirror images using pure bases. Examples of suitable bases of this type are 4-chlorophenylethylamine and the bases mentioned in WO 96/11914.
또한, 독일 특허 제 19636046.3호에 기술된대로 산촉매 에스테르 변환에 의해 화학식 V의 거울상으로 순수한 화합물을 얻을 수도 있다.It is also possible to obtain the pure compound in the mirror image of the general formula (V) by acid catalyst ester conversion as described in German Patent No. 19636046.3.
화학식 III의 화합물의 제조는 WO 96/11914호에 기술되어 있으며, 화학식 IVa의화합물(R6= 아마이드) 또는 IVb(R6= 설폰아마이드/아마이드)는 공지되어 있거나, 일반적으로 공지된 방식에 의해 하기와 같이 합성할 수 있다.The preparation of compounds of formula III is described in WO 96/11914, wherein compounds of formula IVa (R 6 = amide) or IVb (R 6 = sulfonamide / amide) are known or generally known It can synthesize | combine as follows.
화학식 I에서 언급된 의미의 치환체를 갖는 본 발명에 따른 화합물은 예를 들어 언급된 의미의 치환체를 갖는 화학식 V의 카르복실산 유도체를 화학식 VI의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.Compounds according to the invention having substituents of the meanings referred to in formula (I) can be prepared, for example, by reacting carboxylic acid derivatives of formula (V) having substituents of the meanings mentioned in the compounds of formula (VI).
상기 화학식 VI에서, R16은 할로겐 또는 R17-SO2-이며, R16은 C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬 또는 페닐일 수 있다. 또한 고리를 이루는 X 또는 Y 또는 Z 중 하나 이상은 N이다. 바람직하게는 반응은 실온 내지 용매의 비점의 온도 범위에서 불활성 용매 또는 희석제 중에서 적합한 염기, 즉 중간체 V를 탈양자화시키는 염기를 가해 진행시킨다.In formula (VI), R 16 is halogen or R 17 -SO 2- , and R 16 may be C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl or phenyl. And at least one of X or Y or Z constituting the ring is N. Preferably the reaction proceeds by addition of a suitable base, i.e., a base which deprotonates intermediate V, in an inert solvent or diluent in the temperature range from room temperature to the boiling point of the solvent.
R1이 COOH인 중간체 V를 2당량의 적합한 염기로 탈양자시키고, 화학식 V의 화합물과 반응시키는 방법을 이용해 R1이 COOH인 화학식 I의 화합물을 직접 얻을 수 있다. 또한 이 반응은 실온 내지 용매의 비점의 온도 범위에서, 불활성 용매 중에서 진행된다. 이러한 용매 또는 희석제의 예로는 각각 염화될 수 있는 지방족, 지환족 및 방향족 탄화수소, 예를 들어 헥산, 시클로헥산, 석유 에테르, 나프타, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 에틸 클로라이드 및 트리클로로에틸렌, 디이소프로필 에테르, 디부틸 에테르, 메틸 t-부틸 에테르, 프로필렌 옥사이드, 디옥산 및 테트라히드로푸란과 같은 에테르, 아세토니트릴 및 프로피오니트릴과 같은 니트릴, 디메틸포름아마이드, 디메틸아세트아마이드 및 N-메틸피롤리돈과 같은 아마이드 및 디메틸 설폭시드와 설폴란과 같은 설폭시드 및 설폰을 들 수 있다.Compounds of formula (I) wherein R 1 is COOH can be obtained directly by deprotonation of intermediate V wherein R 1 is COOH with 2 equivalents of a suitable base and reacting with a compound of formula (V). In addition, this reaction advances in inert solvent in the temperature range of room temperature to the boiling point of a solvent. Examples of such solvents or diluents are aliphatic, cycloaliphatic and aromatic hydrocarbons, which may be chlorided, respectively, such as hexane, cyclohexane, petroleum ether, naphtha, benzene, toluene, xylene, methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, ethyl chloride and trichloro Ethers such as ethylene, diisopropyl ether, dibutyl ether, methyl t-butyl ether, propylene oxide, dioxane and tetrahydrofuran, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, dimethylformamide, dimethylacetamide and N Amides such as methylpyrrolidone and sulfoxides and sulfones such as dimethyl sulfoxide and sulfolane.
화학식 VI의 화합물은 공지되어 있고, 그 일부는 구매가 가능하거나 일반적으로 공지된 방식로 제조될 수 있다.Compounds of formula VI are known and some of them are commercially available or can be prepared in a generally known manner.
염기로는 나트륨 수소화물, 칼륨 수소화물 또는 칼슘 수소화물과 같은 알칼리 금속이나 알칼리 토금속 수소화물, 탄산염, 예를 들어 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 알칼리 금속 탄산염, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속이나 알칼리 토금속의 수산화물, 부틸리튬과 같은 유기 금속 화합물 또는 리튬 디이소프로필아마이드나 리튬 아마이드와 같은 알칼리 금속 아마이드가 사용 가능하다.The base may be an alkali metal or alkali earth metal hydride, such as sodium hydride, potassium hydride or calcium hydride, a carbonate, for example an alkali metal carbonate such as sodium carbonate or potassium carbonate, an alkali metal or alkali such as sodium hydroxide or potassium hydroxide Hydroxides of earth metals, organometallic compounds such as butyllithium or alkali metal amides such as lithium diisopropylamide or lithium amide can be used.
또한 화학식 I의 화합물은 상응하는 카르복실산, 즉 R1이 COOH인 화학식 I의 화합물을 출발 물질로 하여, 먼저 통상적인 방식으로 산 할로겐화물, 무수물 또는 이미다졸리드와 같은 활성 형태로 전환시킨 후, 이를 적절한 히드록실 화합물인 HOR5와 반응시키므로써 제조할 수 있다. 이 반응은 통상의 용매 중에서 진행되며 종종 염기의 첨가가 요구되며, 어느 경우에나 상기 언급된 염기가 적합하다. 이러한 두 반응 단계는 카르복실산을 카르보디이미드와 같은 탈수제의 존재하에서 히드록실 화합물과 반응시키는 등의 방법으로 단순화시킬 수도 있다.The compounds of formula (I) also contain the corresponding carboxylic acids, i.e. compounds of formula (I) in which R 1 is COOH, which are first converted into active forms such as acid halides, anhydrides or imidazolides in a conventional manner. This can then be prepared by reacting with a suitable hydroxyl compound, HOR 5 . This reaction proceeds in conventional solvents and often requires the addition of a base, in which case the bases mentioned above are suitable. These two reaction steps may be simplified by methods such as reacting the carboxylic acid with a hydroxyl compound in the presence of a dehydrating agent such as carbodiimide.
또한 화학식 I의 화합물은 화학식 I의 화합물에 상응하는 카르복실산의 염을 출발 물질로 하여 즉, R1은 COOM기(여기서, M은 알칼리 금속 양이온 또는 그에 상응하는 알칼리 토금속 양이온이다)인 화학식 I의 화합물로부터 제조할 수 있다. 이들 염은 화학식 R-A(여기서, A는 통상의 이핵성 이탈기, 예를 들어 염소, 브롬, 요오드와 같은 할로겐 또는 예를 들어 톨루엔설포닐 및 메틸설포닐과 같은 할로겐-, 알킬- 또는 할로알킬로 치환되거나 치환되지 않은 아릴- 또는 알킬설포닐, 또는 다른 이에 상응하는 이탈기임)의 많은 화합물과 반응할 수 있다. 반응성 치환체인 A를 가지는 화학식 R-A의 화합물은 공지되어 있거나 일반적인 전문 지식을 이용해 쉽게 얻을 수 있다. 이 반응은 통상의 용매 중에서, 유리하게는 염기를 첨가하여 수행할 수 있으며, 어느 경우이든 상기에 언급된 염기가 적합하다.The compounds of formula (I) also have a salt of the carboxylic acid corresponding to the compound of formula (I) as starting material, ie R 1 is a COOM group, where M is an alkali metal cation or an equivalent alkaline earth cation It can be prepared from the compound of. These salts are represented by the formula RA, wherein A is a common dinuclear leaving group such as halogen such as chlorine, bromine, iodine or halogen-, alkyl- or haloalkyl such as, for example, toluenesulfonyl and methylsulfonyl And substituted or unsubstituted aryl- or alkylsulfonyl, or other equivalent leaving groups. Compounds of formula RA having reactive substituent A are known or can be readily obtained using general expertise. This reaction can be carried out in conventional solvents, advantageously by addition of a base, in which case the bases mentioned above are suitable.
일부 경우에서, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 제조하는데 일바적으로 공지된 보호기 기술을 사용할 필요가 있다. 예를 들어, 만약 R13이 4-히드록시페닐이라면 히드록실기는 초기에 벤질 에테르로 보호되어야 하며, 벤질 에테르는 이후 연속 반응 중에 적합한 단계에서 제거한다.In some cases, it is necessary to use generally known protecting group techniques for preparing the compounds of formula (I) according to the invention. For example, if R 13 is 4-hydroxyphenyl, the hydroxyl group must initially be protected with benzyl ether, and the benzyl ether is then removed in a suitable step during the continuous reaction.
R1이 테트라졸인 화학식 I의 화합물은 WO 96/11914호에 기술된 바에 따라 제조될 수 있다.Compounds of formula I wherein R 1 is tetrazole can be prepared as described in WO 96/11914.
생물학적 효과의 관점에서, 화학식 I의 카르복실산 유도체(순수한 거울상 및 순수한 부분입체 이성질체 및 이들의 혼합물 모두)는 하기의 의미를 갖는 치환체를 가진 것이 바람직하다:In view of biological effects, it is preferred that the carboxylic acid derivatives of formula I (both pure enantiomers and pure diastereomers and mixtures thereof) have substituents having the following meanings:
R2는 수소, 히드록실, 할로겐, N(C1-C4-알킬)2, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-할로알킬, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-히드록시알킬이거나, 또는 CR2는 Z로 나타낸 CR12와 결합되어 5- 또는 6원 고리를 이루며,R 2 is hydrogen, hydroxyl, halogen, N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -alkylthio, C 1- C 4 -haloalkyl, C 1 -C 4 -haloalkoxy, C 1 -C 4 -hydroxyalkyl, or CR 2 is combined with CR 12 represented by Z to form a 5- or 6-membered ring,
X는 N 또는 메틴이고,X is N or methine,
Y는 N 또는 메틴이고,Y is N or methine,
Z는 N 또는 CR12(여기서, R12는 수소, F 또는 C1-C4-알킬임)이거나, 또는 CR12는 CR2또는 CR3과 함께 5- 또는 6원 알킬렌 또는 알케닐렌 고리를 이루며, 이들은 1 또는 2개의 메틸기에 의해 치환될 수 있고 각각의 메틸렌 기는 -CH2-CH2-O-, -CH2-CH2-CH2-O-, -CH=CH-O-, -CH=CH-CH2O-, -CH(CH3)-CH(CH3)-O-, -CH=C(CH3)-O-, -C(CH3)=C(CH3)-0- 또는 -C(CH3)=C(CH3)-S-와 같이 산소 또는 황으로 대체될 수 있고,Z is N or CR 12 , wherein R 12 is hydrogen, F or C 1 -C 4 -alkyl, or CR 12 together with CR 2 or CR 3 form a 5- or 6-membered alkylene or alkenylene ring Which can be substituted by one or two methyl groups and each methylene group is -CH 2 -CH 2 -O-, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -O-, -CH = CH-O-,- CH = CH—CH 2 O—, —CH (CH 3 ) —CH (CH 3 ) —O—, —CH═C (CH 3 ) —O—, —C (CH 3 ) = C (CH 3 ) — May be replaced by oxygen or sulfur, such as 0- or -C (CH 3 ) = C (CH 3 ) -S-,
고리를 이루는 X, Y, Z 중 하나 이상은 N이고,At least one of X, Y, Z in the ring is N,
R3은 수소, 히드록실, 할로겐, N(C1-C4-알킬)2, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-할로알킬, C1-C4-히드록시알킬, C1-C4-할로알콕시이거나, 또는 CR3는 Z로 나타낸 CR10과 결합되어 5- 또는 6원 고리를 이루며,R 3 is hydrogen, hydroxyl, halogen, N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -alkylthio, C 1- C 4 -haloalkyl, C 1 -C 4 -hydroxyalkyl, C 1 -C 4 -haloalkoxy, or CR 3 is bonded to CR 10 represented by Z to form a 5- or 6-membered ring,
R4및 R5(서로 동일할 수도, 상이할 수도 있다)는R 4 and R 5 (which may be the same or different from each other)
각각 할로겐, 시아노, 히드록실, 메르캅토, 아미노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, 페녹시, C1-C4-알킬티오, NH(C1-C4-알킬) 또는 N(C1-C4-알킬)2또는 페닐(이는 할로겐, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 또는 C1-C4-알킬티오로 1회 이상, 예를 들어 1 내지 3회 치환될 수 있음) 1개 이상으로 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸,Halogen, cyano, hydroxyl, mercapto, amino, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy, phenoxy, respectively , C 1 -C 4 -alkylthio, NH (C 1 -C 4 -alkyl) or N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 or phenyl (which is halogen, cyano, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 - haloalkyl, C 1 -C 4 - alkoxy, C 1 -C 4 - haloalkoxy or C 1 -C 4 - in one or more times with alkyl thio, for example, may be substituted 1 to 3 times) Phenyl or naphthyl, which may be substituted by one or more
오스쏘 위치에서 직접 결합에 의해 함께 연결된 페닐 또는 나프틸, 메틸렌, 에틸렌 또는 에테닐렌기, 산소 또는 황 원자 또는 SO2-, NH- 또는 N-알킬기,A phenyl or naphthyl, methylene, ethylene or ethenylene group, oxygen or sulfur atom or SO 2- , NH- or N-alkyl group, linked together by direct bonds at the osso position;
C3-C8-시클로알킬이고,C 3 -C 8 -cycloalkyl,
R6은 기또는이며,R 6 is a group or Is,
R13및 R14는 그 분자량의 합은 60이상이어야 하며,R 13 and R 14 must have a sum of the molecular weights of 60 or more,
R13와 R14는 서로 동일할 수도, 상이할 수도 있으며,R 13 and R 14 may be the same as or different from each other,
각각 할로겐, 히드록실, 메르캅토, 카르복실, 아미노, 시아노, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-알킬카르보닐, C1-C4-알콕시카르보닐, C3-C8-시클로알킬, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, 페녹시 또는 페닐(이들 아릴 라디칼은 차례로 할로겐, 히드록실, 카르복실, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시,N(C1-C4-알킬)2또는C1-C4-알킬티오로 1 내지 3회 치환될 수 있다) 1회 이상으로 치환될 수 있는 수소, C1-C8-알킬, C3-C8-알케닐 또는 C3-C8-알키닐,Halogen, hydroxyl, mercapto, carboxyl, amino, cyano, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -alkylthio, C 1 -C 4 -haloalkoxy, C 1 -C 4 -alkyl, respectively Carbonyl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, C 3 -C 8 -cycloalkyl, NH (C 1 -C 4 -alkyl), N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , phenoxy or phenyl ( These aryl radicals in turn are halogen, hydroxyl, carboxyl, cyano, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy, N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 or C 1 -C 4 -alkylthio which may be substituted one to three times) Hydrogen which may be substituted one or more times, C 1 -C 8 -alkyl, C 3 -C 8 -alkenyl or C 3 -C 8 -alkynyl,
각각 할로겐, 히드록실, 메르캅토, 카르복실, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-할로알콕시로 1회 이상 치환될 수 있는 C3-C8-시클로알킬,Halogen, hydroxyl, mercapto, carboxyl, cyano, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -alkylthio, C 1 -C 4 -haloalkoxy, respectively 1 C 3 -C 8 -cycloalkyl which may be substituted more than once,
각각 할로겐, 카르복실, 히드록실, 아미노, R15, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알킬카르보닐, C1-C4-알콕시카르보닐,C1-C4-할로알콕시, 페녹시, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2,디옥소메틸렌, 디옥소에틸렌 또는 페닐(이는 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 또는 C1-C4-알킬티오로 1 내지 3회 치환될 수 있다) 1개 이상으로 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸이거나,Halogen, carboxyl, hydroxyl, amino, R 15 , C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -alkylthio, C 1 -C 4 -haloalkyl, C 1, respectively -C 4 -alkylcarbonyl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, C 1 -C 4 -haloalkoxy, phenoxy, NH (C 1 -C 4 -alkyl), N (C 1 -C 4 -alkyl ) 2 , dioxomethylene, dioxoethylene or phenyl (which is halogen, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy or Phenyl or naphthyl which may be substituted one or three times with C 1 -C 4 -alkylthio)
또는 R13은 R14와 함께 닫힌 고리를 이루고 C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬로 1회 이상 치환될 수 있으며 1개의 알킬렌 기가 -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, -(CH2)2-S-(CH2)2- 와 같은 산소 또는 황으로 대체될 수 있는 C3-C7-알킬렌 사슬을 형성하거나,Or R 13 is closed, it forms a ring with the R 14 C 1 -C 4 - alkyl, C 1 -C 4 - may be substituted one or more times with alkyl, halo, and one alkylene group - (CH 2) 3 -, - (CH 2 ) 4 -,-(CH 2 ) 5 -,-(CH 2 ) 6 -,-(CH 2 ) 7 -,-(CH 2 ) 2 -O- (CH 2 ) 2 -,-(CH 2 ) form a C 3 -C 7 -alkylene chain which can be replaced with oxygen or sulfur such as 2 -S- (CH 2 ) 2- , or
또는 R13은 R14와 함께 닫힌 고리를 이루고 7-아자비시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔, 2,3-디히드로인돌, 인돌, 1,3-디히드로이소인돌, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린과 같이 페닐고리(각각의 경우 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알킬, C1-C4-할로알콕시, 히드록실, 카르복실로 1 내지 3회 치환될 수 있다)가 융합되어 있는, C3-C7-알킬렌 또는 C4-C7-알케닐렌 사슬을 형성한다.Or R 13 forms a closed ring with R 14 and is 7-azabicyclo [4.2.0] octa-1,3,5-triene, 2,3-dihydroindole, indole, 1,3-dihydroisoindole Phenyl rings such as 1,2,3,4-tetrahydroquinoline, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (in each case halogen, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy C 3 -C 7 -alkylene or C 4 fused with C 1 -C 4 -haloalkyl, C 1 -C 4 -haloalkoxy, hydroxyl, which may be substituted one to three times with carboxyl). Forms a -C 7 -alkenylene chain.
기 R13및 R14는 함께 분자량이 46 이상이어야 한다.The groups R 13 and R 14 together must have a molecular weight of at least 46.
R7및 R8(서로 동일할 수도, 상이할 수도 있다)은 수소, C1-C4-알킬이며,R 7 and R 8 (which may be the same or different from each other) are hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl,
R15는 각각 히드록실, 카르복실, 아미노, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2,카르복사마이드 또는 CON(C1-C4-알킬)21개를 가질 수 있는 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시이고,R 15 is hydroxyl, carboxyl, amino, NH (C 1 -C 4 -alkyl), N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , carboxamide or CON (C 1 -C 4 -alkyl) 2 C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, which may have one ,
R18은 수소,R 18 is hydrogen,
각각 할로겐, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-할로알콕시,C3-C8-시클로알킬, 페녹시 또는 페닐(이들 아릴 라디칼은 할로겐, 히드록실, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 또는C1-C4알킬티오로 1회 이상 예를 들어 1 내지 3회 치환될 수 있다)로 1회 이상 치환될 수 있는 C1-C4-알킬, C3-C4-알케닐 또는 C3-C4-알키닐,Halogen, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -alkylthio, C 1 -C 4 -haloalkoxy, C 3 -C 8 -cycloalkyl, phenoxy or phenyl (these aryl radicals are halogen, May be substituted one or more times, for example one to three times, with hydroxyl, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl, C 1 -C 4 -alkoxy or C 1 -C 4 alkylthio) C 1 -C 4 -alkyl, C 3 -C 4 -alkenyl or C 3 -C 4 -alkynyl, which may be substituted one or more times with
각각 C1-C4-알킬로 1회 이상 치환될 수 있는 C3-C8-시클로알킬,C 3 -C 8 -cycloalkyl, each of which may be substituted one or more times with C 1 -C 4 -alkyl,
각각 할로겐, 히드록실, R15, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시카르보닐, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, 디옥소메틸렌, 디옥소에틸렌 또는 페닐(이는 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시로 1회 이상, 예를 들어 1 내지 3회 치환될 수 있다) 1개 이상으로 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸이고,Halogen, hydroxyl, R 15 , C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -alkylthio, dioxomethylene, dioxo, respectively One ethylene or phenyl (which may be substituted one or more times, for example one to three times with halogen, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl, C 1 -C 4 -alkoxy) Phenyl or naphthyl which may be substituted by
R19는 각각 할로겐, C1-C4-알콕시, C3-C8-시클로알킬, 페녹시 또는 페닐(이들 아릴 라디칼은 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 또는 C1-C4-알킬티오로 1회 이상, 예를 들어 1 내지 3회 치환될 수 있다)로 1회 이상 치환될 수 있는 C1-C4-알킬카르보닐, C2-C4-알케닐카르보닐 또는 C2-C4-알키닐카르보닐,R 19 is halogen, C 1 -C 4 -alkoxy, C 3 -C 8 -cycloalkyl, phenoxy or phenyl (these aryl radicals are halogen, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl , C 1 -C 4 - alkoxy or C 1 -C 4 - one or more times with alkyl thio, for example one to three times that in may be substituted) may be substituted once or more C 1 -C 4 - alkylcarbonylamino Carbonyl, C 2 -C 4 -alkenylcarbonyl or C 2 -C 4 -alkynylcarbonyl,
각각 C1-C4알킬로 1회 이상 치환될 수 있는 C3-C8-시클로알킬카르보닐,C 3 -C 8 -cycloalkylcarbonyl, each of which may be substituted one or more times with C 1 -C 4 alkyl,
각각 할로겐, 시아노, 히드록실, R15, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알킬카르보닐, C1-C4-알콕시카르보닐, C1-C4-알콕시, 페녹시, C1-C4-알킬티오, 디옥소메틸렌, 디옥소에틸렌 또는 페닐(이는 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 또는 C1-C4-알킬티오로 1회 이상, 예를 들어 1 내지 3회 치환될 수 있다) 1개 이상으로 치환될 수 있는 페닐카르보닐 또는 나프틸카르보닐,Halogen, cyano, hydroxyl, R 15 , C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl, C 1 -C 4 -alkylcarbonyl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, C 1 -C 4 -alkoxy, phenoxy, C 1 -C 4 -alkylthio, dioxomethylene, dioethylene or phenyl (which is halogen, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl, C 1 -C 4 - alkoxy or C 1 -C 4 - one or more times with alkyl thio, for example, be substituted one to three times) phenyl which may be substituted with one or more carbonyl or naphthyl-carbonyl,
각각 할로겐, C1-C4-알콕시, 페닐(이들 아릴 라디칼은 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 또는 C1-C4-알킬티오로 1 내지 3회 치환될 수 있다)로 1회 이상 치환될 수 있는 C1-C4-알킬설포닐,Halogen, C 1 -C 4 -alkoxy, phenyl (these aryl radicals are halogen, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl, C 1 -C 4 -alkoxy or C 1 -C 4- C 1 -C 4 -alkylsulfonyl, which may be substituted one or more times with alkylthio)
C3-C8-시클로알킬설포닐,C 3 -C 8 -cycloalkylsulfonyl,
각각 할로겐, 시아노, R15, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 디옥소메틸렌, 디옥소에틸렌 또는 페닐(이는 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 또는 C1-C4-알킬티오로 1 내지 3회 치환될 수 있다) 1개 이상으로 치환될 수 있는 페닐설포닐 또는 나프틸설포닐이며,Halogen, cyano, R 15 , C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, dioxomethylene, dioethylene or phenyl (which are halogen, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C, respectively) 4 - and can be substituted one to three times by alkyl thio) 1 as phenylsulfonyl tilseol or naphthyl which may be substituted one or more sulfonyl, -haloalkyl, C 1 -C 4 - alkoxy or C 1 -C 4
R20은 수소,R 20 is hydrogen,
각각 히드록실, 메르캅토, 카르복실, 아미노, C3-C8-시클로알킬, 인돌릴, 페녹시 또는 페닐(이들 아릴 라디칼은 할로겐, 히드록실, 메르캅토, 카르복실, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 아미노, C1-C4-알킬티오로 1 내지 3회 치환될 수 있다) 단일로 치환될 수 있는 C1-C4-알킬이고,Hydroxyl, mercapto, carboxyl, amino, C 3 -C 8 -cycloalkyl, indolyl, phenoxy or phenyl, respectively (these aryl radicals are halogen, hydroxyl, mercapto, carboxyl, C 1 -C 4- is alkyl, -alkyl, C 1 -C 4 - alkoxy, amino, C 1 -C 4 - alkylthio of 1 to 3 times may be substituted) C 1 -C 4 optionally substituted with a single
R21은 수소, C1-C4-알킬이며,R 21 is hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl,
W는 S 또는 O이다.W is S or O.
순수한 거울상 및 순수한 부분입체 이성질체 또는 이들의 혼합물로서의 특히 바람직한 화학식 I의 화합물은 하기의 의미를 갖는 치환체를 가진다.Particularly preferred compounds of formula (I) as pure enantiomers and pure diastereomers or mixtures thereof have substituents having the following meanings.
R2는 트리플루오로메틸, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, 히드록시메틸이거나, 또는 CR2는 Z로 나타낸 CR12와 결합되어 5- 또는 6원 고리를 이루며,R 2 is trifluoromethyl, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -alkylthio, hydroxymethyl, or CR 2 is bonded to CR 12 represented by Z Form a 5- or 6-membered ring,
X는 N 또는 메틴이고,X is N or methine,
Y는 N 또는 메틴이며,Y is N or methine,
Z는 N 또는 CR12(여기서, R12는 수소, F 또는 C1-C4-알킬임)이거나, 또는 CR12는 CR2또는 CR3과 함께 5- 또는 6원의 알킬렌 또는 알케닐렌 고리를 이루며, 이들은 1 내지 2개의 메틸기로 치환될 수 있고 각각의 경우 메틸렌 기는 -CH2-CH2-O-, -CH=CH-O-, -CH(CH3)-CH(CH3)-O-, -C(CH3)=C(CH3)-0-와 같이 산소 또는 황으로 대체될 수 있고,Z is N or CR 12 , wherein R 12 is hydrogen, F or C 1 -C 4 -alkyl, or CR 12 together with CR 2 or CR 3 is a 5- or 6-membered alkylene or alkenylene ring Which may be substituted with 1 to 2 methyl groups and in each case the methylene groups are —CH 2 —CH 2 —O—, —CH═CH—O—, —CH (CH 3 ) —CH (CH 3 ) — O-, -C (CH 3 ) = C (CH 3 ) -0- can be replaced with oxygen or sulfur,
고리를 이루는 X, Y, Z 중 하나 이상은 N이며,At least one of X, Y, Z in the ring is N,
R3은 트리플루오로메틸, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, 히드록시메틸이거나, 또는 CR3은 Z로 나타낸 CR12와 결합되어 5- 또는 6원 고리를 이루며,R 3 is trifluoromethyl, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -alkylthio, hydroxymethyl, or CR 3 is bonded to CR 12 represented by Z Form a 5- or 6-membered ring,
R4및 R5(서로 동일할 수도, 상이할 수도 있다)는R 4 and R 5 (which may be the same or different from each other)
각각 할로겐, 히드록실, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, 페녹시 또는 페닐(이는 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시로 1 내지 3회 치환된다) 1개 이상으로 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸,Halogen, hydroxyl, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy, NH (C 1 -C 4 -alkyl), respectively , N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , phenoxy or phenyl (which is halogen, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C Phenyl or naphthyl, which may be substituted one or more times with 4 -haloalkoxy)
오르쏘 위치로 직접 결합에 의해 함께 연결된 페닐 또는 나프틸, 메틸렌, 에틸렌 또는 에테닐렌기, 산소 또는 황 원자 또는 SO2-, NH- 또는 N-알킬기,Phenyl or naphthyl, methylene, ethylene or ethenylene groups, oxygen or sulfur atoms or SO 2- , NH- or N-alkyl groups linked together by direct bonds to the ortho position;
C5-C7-시클로알킬이고,C 5 -C 7 -cycloalkyl,
R6은 기또는이며,R 6 is a group or Is,
R13및 R14는 그 분자량의 합이 60 이상이어야 하며, 서로 동일할 수도 상이할 수도 있으며,R 13 and R 14 must have a sum of the molecular weight of 60 or more, and may be the same or different from each other,
각각 할로겐, 히드록실, 카르복실, 아미노, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, C5-C6-시클로알킬, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, 페녹시 또는 페닐(이들 아릴 라디칼은 차례로 할로겐, 히드록실, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시,N(C1-C4-알킬)2로 1 내지 3회 치환될 수 있다)로 1회 이상 치환될 수 있는 수소, C1-C5-알킬, C3-C5-알케닐 또는 C3-C5-알키닐,Halogen, hydroxyl, carboxyl, amino, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy, C 5 -C 6 -cycloalkyl, NH (C 1 -C 4 -alkyl), N ( C 1 -C 4 -alkyl) 2 , phenoxy or phenyl (these aryl radicals in turn are halogen, hydroxyl, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, Hydrogen, C 1 -C 5 -alkyl, C 3 which may be substituted one or more times with C 1 -C 4 -haloalkoxy, N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 ) -C 5 -alkenyl or C 3 -C 5 -alkynyl,
각각 할로겐, 카르복실, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시로 1회 이상 치환될 수 있는 C3-C8-시클로알킬,C 3 -C 8 -cycloalkyl, each of which may be substituted one or more times with halogen, carboxyl, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy,
할로겐, 카르복실, 히드록실, 아미노, R15, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알킬카르보닐, C1-C4-알콕시카르보닐, C1-C4-할로알콕시, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2,디옥소메틸렌, 디옥소에틸렌 또는 페닐(이는 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시 또는 C1-C4-알킬티오로 1 내지 3회 치환될 수 있다)로 1 내지 3회 치환될 수 있는 페닐이거나,Halogen, carboxyl, hydroxyl, amino, R 15 , C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -alkylthio, C 1 -C 4 -haloalkyl, C 1- C 4 -alkylcarbonyl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, C 1 -C 4 -haloalkoxy, NH (C 1 -C 4 -alkyl), N (C 1 -C 4 -alkyl) 2, di 1-3 with oxomethylene, dioethylene or phenyl, which may be substituted 1-3 times with halogen, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy or C 1 -C 4 -alkylthio Phenyl which may be substituted once, or
또는 R13은 R14와 함께 닫힌 고리를 이루고, C1-C4-알킬로 1회 이상 치환될 수 있으며 1개의 알킬렌 기가 -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, -(CH2)2-S-(CH2)2- 와 같이 산소 또는 황으로 대체될 수 있는 C3-C7-알킬렌 사슬을 형성하거나,Or R 13 forms a closed ring with R 14, and may be substituted one or more times with C 1 -C 4 -alkyl and one alkylene group is — (CH 2 ) 3 —, — (CH 2 ) 4 —, — (CH 2 ) 5 -,-(CH 2 ) 6 -,-(CH 2 ) 7 -,-(CH 2 ) 2 -O- (CH 2 ) 2 -,-(CH 2 ) 2 -S- (CH 2 ) form a C 3 -C 7 -alkylene chain which can be replaced by oxygen or sulfur, such as 2- , or
또는 R13은 R14와 함께 닫힌 고리를 이루고 2,3-디히드로인돌, 인돌, 1,3-디히드로이소인돌, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린과 같은 페닐고리(각각의 경우 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, 히드록실, 카르복실로 치환될 수 있다)가 융합되어 있는, C3-C7-알킬렌 사슬을 형성하며,Or R 13 forms a closed ring with R 14 and is 2,3-dihydroindole, indole, 1,3-dihydroisoindole, 1,2,3,4-tetrahydroquinoline, 1,2,3,4 Phenyl rings such as -tetrahydroisoquinoline (in each case can be substituted with halogen, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy, hydroxyl, carboxyl ) Is fused to form a C 3 -C 7 -alkylene chain,
R13및 R14는 함께 5개 이상의 C 원자를 함유하여야 한다.R 13 and R 14 together must contain at least 5 C atoms.
R7및 R8(서로 동일할 수도, 상이할 수도 있다)은 수소, C1-C4-알킬이며,R 7 and R 8 (which may be the same or different from each other) are hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl,
R15는 각각 히드록실, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2,카르복사마이드 또는 CON(C1-C4-알킬)21개를 가지는 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시이고,R 15 is C, each having 1 hydroxyl, NH (C 1 -C 4 -alkyl), N (C 1 -C 4 -alkyl) 2, carboxamide or CON (C 1 -C 4 -alkyl) 2 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy,
R18은 수소,R 18 is hydrogen,
각각 할로겐, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, C3-C8-시클로알킬, 페녹시 또는 페닐(이들 아릴 라디칼은 할로겐, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시로 1 내지 3회 치환될 수 있다)로 1 내지 3회 치환될 수 있는 C1-C4-알킬,Halogen, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -alkylthio, C 3 -C 8 -cycloalkyl, phenoxy or phenyl (these aryl radicals are halogen, C 1 -C 4 -alkyl or C 1 -C 4 - alkoxy group with 1 to 3 times may be substituted) may be substituted one to three times with C 1 -C 4 a - alkyl,
C3-C8-시클로알킬,C 3 -C 8 -cycloalkyl,
할로겐, 히드록실, R15, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시카르보닐, C1-C4-알콕시, 디옥소메틸렌, 디옥소에틸렌 또는 페닐(이는 할로겐, C1-C4-알킬, 트리플루오로메틸, C1-C4-알콕시로 1 내지 3회 치환될 수 있다)로 1 내지 3회 치환될 수 있는 페닐이고,Halogen, hydroxyl, R 15 , C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, C 1 -C 4 -alkoxy, dioxomethylene, dioxoethylene or phenyl (which is halogen, C 1- Phenyl which may be substituted 1-3 times with C 4 -alkyl, trifluoromethyl, C 1 -C 4 -alkoxy), and
R19는 각각 할로겐, C1-C4-알콕시, C3-C8-시클로알킬, 페닐(이는 할로겐, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시로 1 내지 3회 치환될 수 있다)로 1 내지 3회 치환될 수 있는 C1-C4-알킬카르보닐,R 19 may be each substituted one to three times with halogen, C 1 -C 4 -alkoxy, C 3 -C 8 -cycloalkyl, phenyl which is halogen, C 1 -C 4 -alkyl or C 1 -C 4 -alkoxy C 1 -C 4 -alkylcarbonyl, which may be substituted one to three times with
C3-C8-시클로알킬카르보닐,C 3 -C 8 -cycloalkylcarbonyl,
각각 할로겐, R15, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 페녹시, 디옥소메틸렌, 디옥소에틸렌 또는 페닐(이는 할로겐, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시로 1 내지 3회 치환될 수 있다) 1개 이상으로 치환될 수 있는 페닐카르보닐 또는 나프틸카르보닐,Halogen, R 15 , C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, phenoxy, dioxomethylene, dioxoethylene or phenyl, respectively, which is halogen, C 1 -C 4 -alkyl or C 1 -C Phenylcarbonyl or naphthylcarbonyl, which may be substituted one or more times with 4 -alkoxy
각각 할로겐, C1-C4-알콕시, 페닐(이는 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시 또는 C1-C4-알킬티오로 1 내지 3회 치환될 수 있다)로 1 내지 3회 치환될 수 있는 C1-C4-알킬설포닐,Halogen, C 1 -C 4 -alkoxy, phenyl, each of which may be substituted one to three times with halogen, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy or C 1 -C 4 -alkylthio C 1 -C 4 -alkylsulfonyl, which may be substituted 1 to 3 times with
C3-C8-시클로알킬설포닐,C 3 -C 8 -cycloalkylsulfonyl,
각각 할로겐, R15, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 디옥소메틸렌, 디옥소에틸렌 또는 페닐로 1 내지 3회 치환될 수 있는 페닐설포닐 또는 나프틸설포닐이며,Phenylsulfonyl or naphthylsulfonyl, which may be substituted one to three times with halogen, R 15 , C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, dioxomethylene, dioethylene or phenyl, respectively,
R20은 수소, C1-C4-알킬이고,R 20 is hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl,
R21은 수소, C1-C4-알킬이며,R 21 is hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl,
W는 S 또는 O이다.W is S or O.
본 발명의 화합물은 고혈압, 폐성 고혈압, 심근 경색, 협심증, 부정맥, 급성/만성 신마비, 만성 심부전, 신부전, 뇌혈관 경련, 뇌혈관 허혈증, 거미막하출혈, 편두통, 천식, 아테롬성 동맥경화증, 내독성 쇼크, 내독소 유도 기관마비, 혈관내 응고, 혈관확장술 및 우회로 조성 수술 이후의 재협착, 양성 전립성 비대증, 허혈증 및 내독소유도 신장 마비 또는 고혈압, 중간엽 조직 종양의 전이 및 성장, 조영제 유도 신장 마비, 췌장염, 위장 궤양의 치료를 위한 신규한 치료 효과를 제공한다.Compounds of the present invention are hypertension, pulmonary hypertension, myocardial infarction, angina pectoris, arrhythmia, acute / chronic renal paralysis, chronic heart failure, renal failure, cerebrovascular spasm, cerebrovascular ischemia, subarachnoid hemorrhage, migraine, asthma, atherosclerosis, endotoxin Shock, endotoxin-induced tracheal palsy, endovascular coagulation, restenosis after vasodilation and bypass surgery, ischemia and endotoxin-induced renal palsy or hypertension, metastasis and growth of mesenchymal tissue tumors, contrast agent-induced renal palsy It provides a novel therapeutic effect for the treatment of pancreatitis and gastric ulcers.
또한 본 발명은 화학식 I의 엔도셀린 수용체 길항제 및 레닌-앤지오텐신계 억제제의 조합 제제를 제공한다. 레닌-앤지오텐신계 억제제는 레닌 억제제, 앤지오텐신 II 길항제 및 앤지오텐신 변환 효소(ACE) 억제제이다. 화학식 I의 엔도셀린 수용체 길항제와 ACE 억제제의 조합 제제가 바람직하다.The present invention also provides a combination formulation of an endocelin receptor antagonist of formula (I) and a renin- angiotensin-based inhibitor. Renin- angiotensin-based inhibitors are renin inhibitors, angiotensin II antagonists and angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors. Preference is given to a combination formulation of the endothelin receptor antagonist of formula (I) and the ACE inhibitor.
본 발명은 또한 화학식 I의 엔도셀린 수용체 길항제 및 β-차단제의 조합 제제를 제공한다.The present invention also provides a combination formulation of an endocelin receptor antagonist of formula (I) and a β-blocker.
본 발명은 또한 화학식 I의 엔도셀린 수용체 길항제와 이뇨제의 조합 제제를 제공한다.The present invention also provides a combination formulation of an endocelin receptor antagonist of formula I and a diuretic.
본 발명은 또한 화학식 I의 엔도셀린 수용체 길항제와 VEGF(혈관 엔도셀린 성장 인자)의 작용을 차단하는 물질의 조합 제제를 제공한다. 이러한 물질은 예를 들어 VEGF에 직접 대항하는 항체나 특이적 결합 단백질, 구체적으로 VEGF의 분비나 수용체 결합을 억제시킬 수 있는 기타 저분자 물질이다.The present invention also provides a combination formulation of an endocelin receptor antagonist of formula I and a substance that blocks the action of VEGF (vascular endocrine growth factor). Such substances are, for example, antibodies or specific binding proteins directly against VEGF, specifically other small molecule substances that can inhibit the secretion or receptor binding of VEGF.
상기에 언급된 조합 제제는 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 이들은 단일 제약 조성물 또는 개별 조성물 모두로 사용될 수 있다. 또한 적용 형태는 변할 수도 있으며, 예를 들어 엔도셀린 수용체 길항제는 경구로 투여되고 VEGF 억제제는 비경구로 투여될 수 있다.Combination formulations mentioned above may be administered simultaneously or sequentially. They can be used in a single pharmaceutical composition or in both individual compositions. The form of application may also vary, for example the endocrine receptor antagonist can be administered orally and the VEGF inhibitor can be administered parenterally.
이들 조합 제제는 고혈압 및 그의 후유증의 치료 및 예방, 그리고 심부전 치료에 특히 적합하다.These combination preparations are particularly suitable for the treatment and prevention of hypertension and its sequelae, and for the treatment of heart failure.
상기 화합물의 양호한 작용은 하기 실험에서 나타낼 수 있다.The good action of this compound can be seen in the following experiment.
더 나아가 본 발명은 하기 화학식의 구조적 단편을 제공한다.The present invention further provides structural fragments of the formula
식 중, 라디칼 R1, R4, R5, R6, R7, R8및 W는 상기에 정의된 바와 같다.Wherein the radicals R 1 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and W are as defined above.
이러한 구조적 단편은 엔도셀린 수용체 길항제의 구조 성분으로서 적합하다.Such structural fragments are suitable as structural components of endocrine receptor antagonists.
또한 본 발명은 분자량이 30 이상, 바람직하게는 40 이상인 기에 공유 결합되어 있는 하기 화학식의 구조적 단편을 포함함을 특징으로 하는 엔도셀린 수용체 길항제를 제공한다.The present invention also provides an endocelin receptor antagonist characterized in that it comprises a structural fragment of the following formula covalently bonded to a group having a molecular weight of at least 30, preferably at least 40.
식 중, 라디칼 R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, W, X, Y 및 Z는 상기 정의된 바와 같다.Wherein the radicals R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 7 , R 8 , W, X, Y and Z are as defined above.
또한 본 발명은 N 원자를 통해 분자량이 58 이상인 기에 공유 결합 되어있는 하기 화학식의 구조적 단편을 포함함을 특징으로 하는 엔도셀린 수용체 길항제를 제공한다.The present invention also provides an endocelin receptor antagonist, characterized in that it comprises a structural fragment of the following formula covalently bonded to a group having a molecular weight of 58 or more via the N atom.
식 중, 라디칼 R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R20, R21, W, X, Y 및 Z는 청구항 제 1항에서 정의된 바와 같다.Wherein the radicals R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 7 , R 8 , R 20 , R 21 , W, X, Y and Z are as defined in claim 1.
또한 본 발명은 하기 화학식 Ia의 화합물을 제공한다.The present invention also provides a compound of formula la.
식 중, 라디칼 R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R20, R21, W, X, Y 및 Z는 청구항 제 1항에서 정의한 바와 같다.Wherein the radicals R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 7 , R 8 , R 20 , R 21 , W, X, Y and Z are as defined in claim 1.
〈수용체 결합 연구〉〈Receptor binding study〉
본 결합 연구를 위해 복제된 사람의 ETA또는 ETB수용체 발현 CHO 세포를 사용하였다.Replicated human ET A or ET B receptor expressing CHO cells were used for this binding study.
〈막 제조〉<Membrane manufacturing>
ETA또는 ETB수용체 발현 CHO 세포를 10% 소태자 혈청(PAA Laboratories GmbH, Linz, No. A15-022), 1mM 글루타민(Gibco사 No. 25030-024), 100 U/ml 페니실린 및 100 ㎍/ml의 스트렙토마이신(Gibco사, Sigma No. P-0781)을 포함하는 DmeM NUT MIX F12배지(Gibco사, NO. 21331-020)중에서 증식시켰다. 48시간 후에 세포를 PBS로 세척하고 37oC에서 5분간 0.05%의 트립신 함유 PBS로 배양하였다. 이후 배지를 중성화시키고, 300 x g로 원심분리하여 세포를 수집하였다.ET A or ET B receptor expressing CHO cells were treated with 10% fetal bovine serum (PAA Laboratories GmbH, Linz, No. A15-022), 1 mM glutamine (No. 25030-024 from Gibco), 100 U / ml penicillin and 100 μg / Proliferation was carried out in DmeM NUT MIX F 12 medium (Gibco, NO. 21331-020) containing ml of streptomycin (Gibco, Sigma No. P-0781). After 48 hours the cells were washed with PBS and incubated with 0.05% trypsin containing PBS for 5 minutes at 37 ° C. Cells were then neutralized and centrifuged at 300 × g to collect cells.
막의 제조를 위해 세포를 완충액(50mM 트리스염산 완충액, pH 7.4)ml당 108세포의 농도로 조절하고, 이후 초음파 브랜슨 소니피어(Branson Sonifier)250을 40-70초/일정/출력 20으로하여 분해시켰다.Cells were adjusted to a concentration of 10 8 cells per ml of buffer (50 mM Tris hydrochloric acid buffer, pH 7.4) for the preparation of the membrane, followed by digestion with an ultrasonic Branson Sonifier 250 at 40-70 sec / schedule / output 20 I was.
〈결합 분석〉Binding analysis
ETA및 ETB수용체 결합 분석을 위해, 막을 배양 완충액(pH 7.4의 50mM 트리스염산, 5mM MnCl2, 40mg/ml 바시트라신 및 0.2%의 BSA)중에 분석용 혼합물 당 50㎍의 단백질 농도로 현탁시키고, 시험 물질이 존재 및 부재하에 25oC에서, 25pM [125I]-ET1(ETA수용체 분석) 또는 25pM [125I]-ET3(ETB수용체 분석)으로 배양시켰다. 비특이적 결합은 10-7M ET1로 측정하였다. 30분 후에 유리 및 결합된 방사성 리간드를 스카트론 세포 모집기(Skatron, Lier, Norway)에서 GF/B 유리섬유필터(Whatman, English)로 여과하여 분리시킨 후 필터를 얼음으로 냉각시킨 pH 7.4의 트리스염산 완충액과 0.2% BSA로 세척하였다. 필터 상에 수집한 방사능은 Packard 2200 CA 액상 섬광 계수기를 이용해 검정하였다.For ET A and ET B receptor binding assays, membranes are suspended at 50 μg protein concentration per assay mixture in culture buffer (50 mM tris hydrochloric acid at pH 7.4, 5 mM MnCl 2 , 40 mg / ml bacitracin and 0.2% BSA). And incubated with 25pM [125I] -ET 1 (ET A receptor assay) or 25pM [125I] -ET 3 (ET B receptor assay) at 25 ° C. with and without test substance. Nonspecific binding was measured by 10 -7 M ET 1 . After 30 minutes, the free and bound radioligands were isolated by filtration with a GF / B glass fiber filter (Whatman, English) at a Skatron cell recruiter (Skatron, Lier, Norway) and the filter cooled to ice with pH 7.4. Wash with hydrochloric acid buffer and 0.2% BSA. Radioactivity collected on the filter was assayed using a Packard 2200 CA liquid scintillation counter.
〈생체내 ET 길항제 시험〉In vivo ET antagonist test
체중이 250 내지 300g인 수컷 ST 래트를 아모바비탈로 마취시키고, 인공적으로 통풍시키고, 미주신경을 절제하고, 척수를 절단하여 희생시켰다.. 경동맥과 경정맥에 카테타를 삽입하였다.Male ST rats weighing 250-300 g were anesthetized with amobarbital, artificially ventilated, resected the vagus nerve, and sacrificed by cutting the spinal cord. A catheter was inserted into the carotid and jugular veins.
대조군 동물에서, 1㎍/kg의 ET1을 정맥내 투여하여 장기간의 뚜렷한 혈압 상승을 유발시켰다.In control animals, 1 μg / kg of ET1 was administered intravenously, causing a prolonged, marked increase in blood pressure.
시험동물에 ET1을 투여하기 30분 전, 시험 화합물(1mg/kg)을 정맥내 주사하였다. ET-길항 특성을 결정하기 위해, 시험동물의 혈압 변화를 대조군 동물의 혈압 변화와 비교하였다.Thirty minutes before the administration of ET1 to test animals, test compounds (1 mg / kg) were injected intravenously. To determine the ET-antagonistic properties, the blood pressure change of the test animal was compared with the blood pressure change of the control animal.
〈ETA및 ETB혼합 길항제의 경구 투여 시험〉<Oral administration test of ET A and ET B mixed antagonist>
체중이 250-350g인 정상혈압 수컷 래트(Sprague Dawlay, Janvier)에 시험 물질을 경구로 예비처리하고, 80분 후에 그 동물을 우레탄으로 마취시킨 후 혈압 측정을 위해 경동맥과 큰 엔도셀린/앤도셀린 1 투여를 위해 경정맥에 카테타를 삽입하였다.Normal blood pressure male rats (Sprague Dawlay, Janvier) weighing 250-350 g orally were pretreated orally, and after 80 minutes the animal was anesthetized with urethane and the carotid artery and large endoselin / endoceline were measured for blood pressure. A catheter was inserted into the jugular vein for one administration.
안정화시킨 후, 큰 엔도셀린(20㎍/kg, 투여량 0.5ml/kg) 또는 ET1(0.3㎍/kg, 투여량 0.5ml/kg)을 정맥내 투여하였다. 이후 30분간 계속하여 혈압과 심박수를 기록하였다. 뚜렷한, 또 장기 지속되는 혈압 변화를 곡선하 면적(AUC)로 계산하였다. 시험 물질의 길항 효과를 측정하기 위해 물질-처리 동물의 AUC를 대조군 동물의 AUC와 대조하였다.After stabilization, either large endocelin (20 μg / kg, dose 0.5 ml / kg) or ET1 (0.3 μg / kg, dose 0.5 ml / kg) was administered intravenously. After 30 minutes, blood pressure and heart rate were recorded. Significant and long-lasting blood pressure changes were calculated as area under the curve (AUC). To determine the antagonistic effect of the test substance, the AUC of the material-treated animals was compared with that of the control animal.
본 발명에 따른 화합물은 경구로 또는 비경구로(피하, 정맥내, 근육내, 복강내), 통상의 방법을 이용해 투여할 수 있다. 또한 증기나 분무로 비인강을 통해 투여할 수도 있다.The compounds according to the invention can be administered orally or parenterally (subcutaneously, intravenously, intramuscularly, intraperitoneally), using conventional methods. It may also be administered through the nasopharynx by steam or spray.
투여 용량은 환자의 연령, 증상 및 체중, 및 투여 방식에 따라 결정된다. 대체로 활성 성분의 하루 투여량은 경구 투여의 경우 약 0.5 내지 50 mg/kg 체중이고 비경구 투여의 경우 약 0.1 내지 10 mg/kg 체중이다.Dosage will depend on the age, symptoms and weight of the patient, and the mode of administration. In general, the daily dose of the active ingredient is about 0.5 to 50 mg / kg body weight for oral administration and about 0.1 to 10 mg / kg body weight for parenteral administration.
본 발명의 신규 화합물은 통상의 고상 또는 액상의 제약형, 예를 들어 비코팅 또는 (필름)코팅정, 캅셀, 분말, 과립, 좌제, 용액제, 연고, 크림 또는 분무제로 사용될 수 있으며, 이는 통상의 방식으로 제조된다. 이를 위해 활성 성분은 통상의 제약 보조제, 예를 들어 정제 결합제, 벌크화제, 방부제, 정제 붕해제, 유동 조절제, 가소제, 습윤제, 분산제, 유화제, 용매, 서방제, 항산화제 및(또는) 추진 가스로 처리할 수 있다(참조: 서커(H. Sucker) 등: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991). 이 방식으로 얻어진 투여 형태는 보통 활성 성분을 0.1 내지 90 중량% 함유한다.The novel compounds of the present invention can be used in conventional solid or liquid pharmaceutical forms, for example uncoated or (film) coated tablets, capsules, powders, granules, suppositories, solutions, ointments, creams or sprays, which are usually Prepared in the manner of. To this end, the active ingredient may be formulated with conventional pharmaceutical auxiliaries such as tablet binders, bulking agents, preservatives, tablet disintegrating agents, flow control agents, plasticizers, wetting agents, dispersants, emulsifiers, solvents, sustained-release agents, antioxidants and / or propellant gases. (H. Sucker et al .: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991). Dosage forms obtained in this manner usually contain 0.1 to 90% by weight of active ingredient.
〈합성예〉<Synthesis example>
〈실시예 1〉<Example 1>
N,N-디-n-부틸-2-벤질록시아세트아마이드N, N-di-n-butyl-2-benzyloxyacetamide
N-메틸모르폴린 3g 및 이소부틸 클로로포르메이트 4g을 -10oC에서 THF 50mL 중의 2-벤질록시아세트산 5g에 연속적으로 적가했다. 이 혼합물을 10분간 교반하고 이후 디-n-부틸아민 5ml 및 N-메틸모르폴린 3g을 추가했다. 1시간 후, 혼합물을 물 500ml에 가하고 에테르로 수회 추출하였다. 수집한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 증류시켜 제거하여 7g의 유상물을 단리시켰으며 즉시 이후의 반응에 사용하였다.3 g of N-methylmorpholine and 4 g of isobutyl chloroformate were continuously added dropwise to 5 g of 2-benzyloxyacetic acid in 50 mL of THF at −10 ° C. The mixture was stirred for 10 minutes and then 5 ml of di-n-butylamine and 3 g of N-methylmorpholine were added. After 1 hour, the mixture was added to 500 ml of water and extracted several times with ether. The collected organic phases were dried over magnesium sulphate and the solvent was distilled off to isolate 7 g of oil and immediately used for subsequent reaction.
〈실시예 2〉<Example 2>
N,N-디-n-부틸-2-히드록시아세트아마이드N, N-di-n-butyl-2-hydroxyacetamide
N,N-디-n-부틸-2-벤질록시아세트아마이드 4g을 에탄올 50ml에 녹이고, Pd/C 1 스파툴라 팁을 가하였다. 이 혼합물을 수소 대기 하에서 16시간 동안 교반시키고, 이후 촉매를 여과하고 용매를 증류시켰다. 3g의 유상물을 단리시켰으며 즉시 이후의 반응에 사용하였다4 g of N, N-di-n-butyl-2-benzyloxyacetamide was dissolved in 50 ml of ethanol and a Pd / C 1 spatula tip was added. The mixture was stirred under hydrogen atmosphere for 16 hours, after which the catalyst was filtered off and the solvent was distilled off. 3 g of oil was isolated and immediately used for subsequent reactions.
〈실시예 3〉<Example 3>
메틸 2-히드록시-3-(N,N-디-n-부틸-카르바모일메톡시)-3,3-디페닐프로피오네이트Methyl 2-hydroxy-3- (N, N-di-n-butyl-carbamoylmethoxy) -3,3-diphenylpropionate
N,N-디-n-부틸-2-히드록시아세트아마이드 1.3g 및 메틸 2,3-에폭시-3,3-디페닐프로피오네이트 1.8g을 메틸렌 클로라이드 30ml중에 용해시키고, 얼음으로 냉각시키면서 p-톨루엔설폰산을 촉매량 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시키고 이후 중탄산나트륨 용액에 가하여 유기상을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰으며, 용매는 증류하여 제거하였다. 남은 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 1.4g의 유상물을 단리시켰으며 즉시 이후의 반응에 사용하였다.1.3 g of N, N-di-n-butyl-2-hydroxyacetamide and 1.8 g of methyl 2,3-epoxy-3,3-diphenylpropionate are dissolved in 30 ml of methylene chloride and cooled with ice, p A catalytic amount of -toluenesulfonic acid was added. The mixture was stirred at room temperature for 24 hours and then added to sodium bicarbonate solution to separate the organic phase, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The remaining residue was purified by chromatography to isolate 1.4 g of oil and immediately used for subsequent reaction.
〈실시예 4〉<Example 4>
2-히드록시-3-(N,N-디부틸카르바모일메톡시)-3,3-디페닐프로피온산2-hydroxy-3- (N, N-dibutylcarbamoylmethoxy) -3,3-diphenylpropionic acid
메틸 2-히드록시-3-(N,N-디부틸카르바모일메톡시)-3,3-디페닐프로피오네이트 1.42g을 10ml 디옥산 및 4.8ml의 1N 수산화나트륨 용액중에 용해시키고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이후 혼합물에 물을 가하고 수상을 에테르로 추출하였다. 수상을 염산으로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였으며, 유기상은 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류하여 제거한 후 1.1g의 유상물을 단리시켜 즉시 이후의 반응에 사용하였다.1.42 g of methyl 2-hydroxy-3- (N, N-dibutylcarbamoylmethoxy) -3,3-diphenylpropionate is dissolved in 10 ml dioxane and 4.8 ml 1N sodium hydroxide solution and room temperature Stirred for 3 h. Water was then added to the mixture and the aqueous phase was extracted with ether. The aqueous phase was acidified with hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate, and the organic phase was dried over magnesium sulfate. After distilling off the solvent, 1.1 g of oil was isolated and immediately used for subsequent reaction.
〈실시예 5〉<Example 5>
2-(4,6-디메틸-2-피리미디닐록시)-3-(N,N-디부틸카르바모일메톡시)-3,3-디페닐프로피온산 (I-347)2- (4,6-Dimethyl-2-pyrimidinyloxy) -3- (N, N-dibutylcarbamoylmethoxy) -3,3-diphenylpropionic acid (I-347)
2-히드록시-3-(N,N-디부틸카르바모일메톡시)-3,3-디페닐프로피온산 560mg을 THF에 가하고, 리튬 아마이드 63mg을, 또 10분 후에는 2-메틸설폰-4,6-디메틸피리미딘 256mg을 가하였다. 이 혼합물을 50oC에서 5시간 동안 교반하고, 이후 물을 가하였다. 수상을 시트르산으로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였으며, 유기상을 건조하고 용매는 증류하여 제거하였다. 남은 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 단리된 생성물을 에테르/n-헥산으로 결정화하였다.560 mg of 2-hydroxy-3- (N, N-dibutylcarbamoylmethoxy) -3,3-diphenylpropionic acid was added to THF, 63 mg of lithium amide was added, and 10 minutes later, 2-methylsulfon-4 256 mg of 6-dimethylpyrimidine were added. The mixture was stirred at 50 ° C. for 5 hours, after which water was added. The aqueous phase was acidified with citric acid and extracted with ethyl acetate, the organic phase was dried and the solvent was distilled off. The remaining residue was purified by chromatography to isolate the isolated product with ether / n-hexane.
1H-NMR(200MHz): 7.30-7.20ppm(10H, m), 6.75(1H, s), 6.15(1H, s), 4.50(1H, d), 4.20(1H, d), 3.30(2H, dd), 2.95(2H, dd), 2.35(6H, s), 1.55-1.00(8H, m), 0.95(3H, tr), 0.80(3H, tr). 1 H-NMR (200 MHz): 7.30-7.20 ppm (10H, m), 6.75 (1H, s), 6.15 (1H, s), 4.50 (1H, d), 4.20 (1H, d), 3.30 (2H, dd), 2.95 (2H, dd), 2.35 (6H, s), 1.55-1.00 (8H, m), 0.95 (3H, tr), 0.80 (3H, tr).
ESI-MS : M+= 533ESI-MS: M + = 533
〈실시예 6〉<Example 6>
N-프로필-N-(2-히드록시에틸)-벤젠설폰아마이드N-propyl-N- (2-hydroxyethyl) -benzenesulfonamide
0oC에서 N-프로필에탄올아민 5.16g(50mmol)을 메틸렌 클로라이드 70ml에 가하고, 벤젠설포닐 클로라이드 9.7g(55mmol) 및 트리에틸아민 7.6g(75mmol)을 연속적으로 가하였다. 0oC에서 2시간 교반한 후, 혼합물을 실온까지 온도를 올렸다. 1시간 더 계속하여 교반시켰으며, 이후 혼합물을 1M 염산에 이어서 2M 수산화나트륨 수용액으로 연속해 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과시킨 후, 농축시켜 얻어진 잔류물(13.2g)을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드/메탄올 19:1)하였다. 유상물을 얻었으며 (수득량 : 7.4g) 이후 직접 반응시켰다.5.16 g (50 mmol) of N-propylethanolamine at 0 ° C. were added to 70 ml of methylene chloride, and 9.7 g (55 mmol) of benzenesulfonyl chloride and 7.6 g (75 mmol) of triethylamine were added successively. After stirring for 2 h at 0 o C, the mixture was allowed to warm up to room temperature. Stirring was continued for another hour, after which the mixture was successively extracted with 1M hydrochloric acid followed by 2M aqueous sodium hydroxide solution. The organic phase was dried over sodium sulphate, filtered and the resulting residue (13.2 g) was chromatographed on silica gel (methylene chloride / methanol 19: 1). An oil was obtained (amount: 7.4 g) and then directly reacted.
〈실시예 7〉<Example 7>
메틸 2-히드록시-3-(2-(N-프로필-N-벤젠설포닐아미노)에톡시)-3,3-디페닐프로피오네이트Methyl 2-hydroxy-3- (2- (N-propyl-N-benzenesulfonylamino) ethoxy) -3,3-diphenylpropionate
N-프로필-N-(2-히드록시에틸)벤젠설폰아마이드 7.3g(30mmol) 및 메틸 2,3-에폭시-3,3-디페닐프로피오네이트 7.6g(30mmol)을 메틸렌 클로라이드 40ml중에 용해시켜 얼음으로 냉각시키면서, p-톨루엔설폰산 0.57g(3mmol)을 가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 24시간동안 교반하고, 이후 메틸렌 클로라이드로 희석하여 2M 수산화나트륨 수용액으로 추출하였다. 유기상은 분리하여 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매는 증류시켰다. 남은 잔류물(12.0g 유상물)을 이후 직접 반응시켰다.7.3 g (30 mmol) of N-propyl-N- (2-hydroxyethyl) benzenesulfonamide and 7.6 g (30 mmol) of methyl 2,3-epoxy-3,3-diphenylpropionate were dissolved in 40 ml of methylene chloride While cooling with ice, 0.57 g (3 mmol) of p-toluenesulfonic acid was added. The reaction mixture was stirred at rt for 24 h, then diluted with methylene chloride and extracted with 2M aqueous sodium hydroxide solution. The organic phase was separated, dried over sodium sulfate and the solvent was distilled off. The remaining residue (12.0 g oil) was then directly reacted.
〈실시예 8〉<Example 8>
2-히드록시-3-(2-(N-프로필-N-벤젠설포닐아미노)에톡시)-3,3-디페닐프로피온산2-hydroxy-3- (2- (N-propyl-N-benzenesulfonylamino) ethoxy) -3,3-diphenylpropionic acid
실시예 7에서의 메틸 2-히드록시-3-(2-(N-프로필-N-벤젠설포닐아미노)-에톡시)-3,3-디페닐프로피오네이트 6.0g을 디옥산 70ml 중에 용해시키고, 1M 수산화칼륨 36ml와 혼합하여 실온에서 밤새 교반시켰다. 이어서, 이 반응 혼합물을 물과 혼합하여 수상을 에테르로 추출하였다. 이후 수상을 염산으로 산성화시키고 에테르로 추출하였으며, 유기상은 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증류시켜 남은 잔류물(3.3g)을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드/메탄올 9:1)하여 2.6g의 생성물을 얻었다.6.0 g of methyl 2-hydroxy-3- (2- (N-propyl-N-benzenesulfonylamino) -ethoxy) -3,3-diphenylpropionate in Example 7 was dissolved in 70 ml of dioxane The mixture was mixed with 36 ml of 1 M potassium hydroxide and stirred overnight at room temperature. This reaction mixture was then mixed with water to extract the aqueous phase with ether. The aqueous phase was then acidified with hydrochloric acid and extracted with ether and the organic phase was dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off and the residue (3.3 g) was chromatographed on silica gel (methylene chloride / methanol 9: 1) to give 2.6 g of product.
융점: 144-146oC(에테르로부터임)Melting point: 144-146 o C (from ether)
〈실시예 9〉<Example 9>
2-(4-메틸-6-메톡시피리미딘-2-일록시)-3-(2-(N-프로필-N-벤젠설포닐아미노)에톡시)-3,3-디페닐프로피온산 (II-2)2- (4-Methyl-6-methoxypyrimidin-2-yloxy) -3- (2- (N-propyl-N-benzenesulfonylamino) ethoxy) -3,3-diphenylpropionic acid (II -2)
95% 리튬 아마이드 135mg(5.6mmol)을 디메틸포름아마이드 5ml 중에 현탁시켜 0oC까지 냉각하고, 2-히드록시-3-(2-(N-프로필-N-벤젠설포닐아미노)에톡시)-3,3-디페닐프로피온산 0.9g(1.9mmol)과 혼합하여 디메틸포름아마이드 4ml 중에 용해시키고, 0oC에서 30분 동안 교반하였다. 이후 2-메틸설폰-4-메틸-6-메톡시피리미딘 0.56g(2.8mmol)을 가하고 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하여, 이후 물과 혼합하였다. 수상을 에테르로 추출하고 남은 유기상을 버린 후, 염산을 사용하여 수상의 pH를 1로 조절하여 에테르로 추출하였다. 유기상은 황산나트륨 상에서 건조시켰으며 용매를 증류시켜 남은 잔류물(1.26g)을 에테르/헵탄중에서 분쇄하였다. 수득량: 흰색 고상물로서 0.9g.135 mg (5.6 mmol) of 95% lithium amide are suspended in 5 ml of dimethylformamide, cooled to 0 ° C., 2-hydroxy-3- (2- (N-propyl-N-benzenesulfonylamino) ethoxy)- 0.9 g (1.9 mmol) of 3,3-diphenylpropionic acid was mixed, dissolved in 4 ml of dimethylformamide, and stirred at 0 ° C. for 30 minutes. 0.56 g (2.8 mmol) of 2-methylsulfon-4-methyl-6-methoxypyrimidine was then added and the mixture was stirred overnight at room temperature, then mixed with water. The aqueous phase was extracted with ether and the remaining organic phase was discarded. The pH of the aqueous phase was adjusted to 1 with hydrochloric acid and extracted with ether. The organic phase was dried over sodium sulphate and the solvent was distilled off and the remaining residue (1.26 g) was triturated in ether / heptane. Yield: 0.9 g as a white solid.
ESI-MS : 606(M+H)+ ESI-MS: 606 (M + H) +
1H-NMR(270MHz, CDCl3): 7.70-7.85ppm(2H, m); 7.20-7.55(13H, m); 6.25(1H, s); 6.15(1H, s); 3.9(3H, s); 3.50-3.75(2H, m); 3.20-3.50(2H, m); 3.00-3.15(2H 1 H-NMR (270 MHz, CDCl 3 ): 7.70-7.85 ppm (2H, m); 7.20-7.55 (13H, m); 6.25 (1 H, s); 6.15 (1 H, s); 3.9 (3H, s); 3.50-3.75 (2H, m); 3.20-3.50 (2H, m); 3.00-3.15 (2H
, m); 2.30(3H, s); 1.35-1.55(2H, m); 0.75(3H, tr).m); 2.30 (3H, s); 1.35-1.55 (2H, m); 0.75 (3H, tr).
〈실시예 10〉<Example 10>
메틸 2-히드록시-3-(2-벤질록시카르보닐아미노에톡시)-3,3-디페닐-프로피오네이트Methyl 2-hydroxy-3- (2-benzyloxycarbonylaminoethoxy) -3,3-diphenyl-propionate
벤질 (2-히드록시에틸)카바메이트 9.8g(50mmol) 및 메틸 2,3-에폭시-3,3-디페닐프로피오네이트 12.7g(50mmol)을 메틸렌 클로라이드 80ml 중에 용해시키고 얼음으로 냉각하면서 p-톨루엔설폰산 0.95g(5mmol)을 가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고 이후 메틸렌 클로라이드로 희석하여 2M 수산화나트륨 수용액으로 추출하였다. 유기상을 분리하고 황산나트륨 상에서 건조하였으며 용매는 증발시켰다. 잔류물(22.2g의 유상물)을 직접 이후에 반응시켰다.9.8 g (50 mmol) of benzyl (2-hydroxyethyl) carbamate and 12.7 g (50 mmol) of methyl 2,3-epoxy-3,3-diphenylpropionate were dissolved in 80 ml of methylene chloride and cooled with ice to p- 0.95 g (5 mmol) of toluenesulfonic acid was added. The reaction mixture was stirred at rt for 24 h and then diluted with methylene chloride and extracted with 2M aqueous sodium hydroxide solution. The organic phase was separated and dried over sodium sulphate and the solvent was evaporated. The residue (22.2 g of oil) was subsequently reacted directly.
〈실시예 11〉<Example 11>
2-히드록시-3-(2-벤질록시카르보닐아미노에톡시)-3,3-디페닐-프로피온산2-hydroxy-3- (2-benzyloxycarbonylaminoethoxy) -3,3-diphenyl-propionic acid
실시예 10에서의 메틸 2-히드록시-3-(2-벤질록시카르보닐아미노에톡시)-3,3-디페닐프로피오네이트 22.2g을 디옥산 300ml 중에 용해시키고 1M 수산화칼륨과 혼합하여 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 물과 혼합하여 수상을 에테르로 추출하였다. 수상을 염산으로 산성화시키고, 에테르로 추출하였으며, 유기상은 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매는 증류시켰다. 남은 잔류물(17.5g)을 직접 이후에 반응시켰다.22.2 g of methyl 2-hydroxy-3- (2-benzyloxycarbonylaminoethoxy) -3,3-diphenylpropionate in Example 10 was dissolved in 300 ml of dioxane and mixed with 1M potassium hydroxide to room temperature Stir overnight at. This reaction mixture was then mixed with water to extract the aqueous phase with ether. The aqueous phase was acidified with hydrochloric acid, extracted with ether, the organic phase was dried over sodium sulfate and the solvent was distilled off. The remaining residue (17.5 g) was subsequently reacted directly.
〈실시예 12〉<Example 12>
2-(4,6-디메틸피리미딘-2-일록시)-3-(2-벤질록시카르보닐아미노-에톡시)-3,3-디페닐-프로피온산(II-32)2- (4,6-Dimethylpyrimidin-2-yloxy) -3- (2-benzyloxycarbonylamino-ethoxy) -3,3-diphenyl-propionic acid (II-32)
95% 리튬 아마이드 2.5g(103mmol)을 디메틸포름아마이드 60ml 중에 현탁시켜 0oC까지 냉각하였다. 이후 2-히드록시-3-(2-벤질록시카르보닐아미노에톡시)-3,3-디페닐프로피온산 15g(34.4mmol)과 혼합하여 디메틸포름아마이드 60ml중에 용해시켰다. 이 혼합물을 0oC에서 30분간 교반하였다. 이후 디메틸포름아마이드 30ml 중의 2-메틸설폰-4-메틸-6-메톡시피리미딘 8.34g(44.7mmol)을 가하고, 실온에서 3일 동안 교반한 후, 물과 혼합하였다. 수상을 에테르로 추출하여 얻어진 유기상을 제거한 후, 염산을 사용하여 pH를 1로 조절하여 에테르로 추출하였다. 유기상은 황산나트륨 상에서 건조시켰으며 용매를 증류시켜 남은 잔류물(1.26g)을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드/메탄올 9:1)시켰다. 수득량: 흰색 발포체로서 14.0g.2.5 g (103 mmol) of 95% lithium amide were suspended in 60 ml of dimethylformamide and cooled to 0 ° C. It was then mixed with 15 g (34.4 mmol) of 2-hydroxy-3- (2-benzylhydroxycarbonylaminoethoxy) -3,3-diphenylpropionic acid and dissolved in 60 ml of dimethylformamide. This mixture was stirred at 0 o C for 30 min. Then, 8.34 g (44.7 mmol) of 2-methylsulfon-4-methyl-6-methoxypyrimidine in 30 ml of dimethylformamide was added, stirred at room temperature for 3 days, and then mixed with water. After removing the organic phase obtained by extracting the aqueous phase with ether, the pH was adjusted to 1 with hydrochloric acid and extracted with ether. The organic phase was dried over sodium sulfate and the solvent was distilled off and the remaining residue (1.26 g) was chromatographed on silica gel (methylene chloride / methanol 9: 1). Yield: 14.0 g as white foam.
1H-NMR(270MHz, DMSO): 12.0-13.0ppm(1H, brd); 7.10-7.45(16H, m); 6.95(1H, s); 6.20(1H, s); 5.0(2H, s); 3.80-3.95(2H, m); 3.55-3.70(2H, m); 3.20-3.40(2H, m); 2.30(6H, s). 1 H-NMR (270 MHz, DMSO): 12.0-13.0 ppm (1 H, brd); 7.10-7.45 (16H, m); 6.95 (1 H, s); 6.20 (1 H, s); 5.0 (2H, s); 3.80-3.95 (2H, m); 3.55-3.70 (2H, m); 3.20-3.40 (2H, m); 2.30 (6 H, s).
〈실시예 13〉<Example 13>
2-(4,6-디메틸피리미딘-2-일록시)-3-(2-아미노에톡시)-3,3-디페닐-프로피온산2- (4,6-dimethylpyrimidin-2-yloxy) -3- (2-aminoethoxy) -3,3-diphenyl-propionic acid
메탄올 200ml 중의 2-(4,6-디메틸피리미딘-2-일록시)-3-(2-벤질록시카르보닐아미노에톡시)-3,3-디페닐프로피온산 13.1g(24.2mmol)의 용액을 10% Pd/C 800mg을 사용하여 대기압하, 실온에서 밤새 수소로 수소화시켰다. 침전된 생성물을 용해시키기 위해 이 반응 혼합물을 메탄올로 희석하였다. 이후 여과하고 농축하였다. 수득량: 흰색 고상물로서 9.6g.A solution of 13.1 g (24.2 mmol) of 2- (4,6-dimethylpyrimidin-2-yloxy) -3- (2-benzyloxycarbonylaminoethoxy) -3,3-diphenylpropionic acid in 200 ml of methanol Hydrogenated with hydrogen at atmospheric pressure overnight at room temperature using 800 mg of 10% Pd / C. The reaction mixture was diluted with methanol to dissolve the precipitated product. Then filtered and concentrated. Yield: 9.6 g as a white solid.
1H-NMR(270MHz, DMSO): 7.10-7.40ppm(10H, m); 6.90(1H, s); 6.00(1H, s); 3.60-3.75(2H, m); 2.90-3.00(2H, m); 2.25(6H, s). 1 H-NMR (270 MHz, DMSO): 7.10-7.40 ppm (10H, m); 6.90 (1 H, s); 6.00 (1 H, s); 3.60-3.75 (2H, m); 2.90-3.00 (2H, m); 2.25 (6 H, s).
〈실시예 14〉<Example 14>
2-(4,6-디메틸피리미딘-2-일록시)-3-(2-(3,4-디메톡시벤조일-아미노)에톡시)-3,3-디페닐-프로피온산(II-62)2- (4,6-dimethylpyrimidin-2-yloxy) -3- (2- (3,4-dimethoxybenzoyl-amino) ethoxy) -3,3-diphenyl-propionic acid (II-62)
메틸렌 클로라이드 10ml 중의 2-(4,6-디메틸피리미딘-2-일록시)-3-(2-아미노)에톡시)-3,3-디페닐-프로피온산 1.0g(2.5mmol)의 용액을 실온에서 N-에틸디이소프로필아민 0.35g(2.7mmol), 디메틸아미노피리딘 0.03g(0.2mmol) 및 3,4-디메톡시벤조일 클로라이드 0.54g(2.7mmol)과 연속적으로 혼합하였다. 이 혼합물을 실온에서 4일간 교반시킨 후 디에틸 에테르로 희석하고 1M 염산 및 1M 수산화나트륨 용액으로 추출하였다. 이후 합친 알칼리상을 산성으로 만들고 에테르로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증류시켜 남은 잔류물(0.9g)을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드/메탄올 9:1)시켰다. 수득량: 흰색 발포체로서 280mg.A solution of 1.0 g (2.5 mmol) of 2- (4,6-dimethylpyrimidin-2-yloxy) -3- (2-amino) ethoxy) -3,3-diphenyl-propionic acid in 10 ml of methylene chloride was cooled to room temperature. Was continuously mixed with 0.35 g (2.7 mmol) of N-ethyldiisopropylamine, 0.03 g (0.2 mmol) of dimethylaminopyridine and 0.54 g (2.7 mmol) of 3,4-dimethoxybenzoyl chloride. The mixture was stirred for 4 days at room temperature, then diluted with diethyl ether and extracted with 1M hydrochloric acid and 1M sodium hydroxide solution. The combined alkaline phases were then acidified and extracted with ether. The organic phase was dried over sodium sulfate and the solvent was distilled off and the remaining residue (0.9 g) was chromatographed on silica gel (methylene chloride / methanol 9: 1). Yield: 280 mg as white foam.
ESI-MS : 571(M+H)+ ESI-MS: 571 (M + H) +
1H-NMR(360MHz, DMSO): 7.10-7.55ppm(12H, m); 7.00(1H, d); 6.90(1H, s); 6.20(1H, s); 3.65-4.00(2H, m); 3.80(3H, s); 3.75(3H, s); 3.45-3.55(2H, m); 2.30(6H, s). 1 H-NMR (360 MHz, DMSO): 7.10-7.55 ppm (12H, m); 7.00 (1 H, d); 6.90 (1 H, s); 6.20 (1 H, s); 3.65-4.00 (2H, m); 3.80 (3 H, s); 3.75 (3 H, s); 3.45-3.55 (2H, m); 2.30 (6 H, s).
〈실시예 15〉<Example 15>
벤질 (S)-5,5-디페닐-2-옥소-1,4-디옥산-6-카르복실레이트Benzyl (S) -5,5-diphenyl-2-oxo-1,4-dioxane-6-carboxylate
벤질 (S)-2-히드록시-3-메톡시-3,3-디페닐프로피오네이트 38g(100mmol)을 글리콜산 9.8g(130mmol)에 가하고 혼합물을 무수 p-톨루엔설폰산과 함께 70oC, 감압 하에서 20분간 회전식 증발기를 이용해 교반하였다. 플라스크 내용물을 디클로로메탄에 흡수시켜, 황산수소나트륨 용액을 사용하여 산을 분리시켰다. 유기상을 분리시켜 건조시키고, 용매를 증발시켜 남은 잔류물을 에테르로부터 재결정화하여 21g(54mmol)의 생성물을 단리시켰다.38 g (100 mmol) of benzyl (S) -2-hydroxy-3-methoxy-3,3-diphenylpropionate were added to 9.8 g (130 mmol) of glycolic acid and the mixture was added at 70 ° C. with p-toluenesulfonic anhydride. It stirred with the rotary evaporator for 20 minutes under reduced pressure. The flask contents were taken up in dichloromethane and the acid was separated using sodium hydrogen sulfate solution. The organic phase was separated and dried, the solvent was evaporated and the remaining residue was recrystallized from ether to isolate 21 g (54 mmol) of product.
[α]D= +283o산(20OC, 에탄올 중)[α] D = +283 o acid (20 O C in ethanol)
〈실시예 16〉<Example 16>
(S)-(1,1-디페닐-2-히드록시-2-벤질록시카르보닐에톡시)아세트산(S)-(1,1-diphenyl-2-hydroxy-2-benzyloxycarbonylethoxy) acetic acid
벤질 (S)-5,5-디페닐-2-옥소-1,2-디옥산-6-카르복실레이트 14g(36mmol)을 DMF 50ml중에 용해시키고 얼음으로 냉각시키면서 1N 수산화나트륨 용액 43ml를 가하였다. 10분 후에, 혼합물을 물 300ml로 희석시키고, 1N 염산 43ml로 중화시켰다. 수상을 에테르로 추출하여 에테르상을 건조시키고, 용매를 증발시켜, 남은 잔류물(8.8g, 21mmol의 유상물)을 직접 이후에 반응시켰다.14 g (36 mmol) of benzyl (S) -5,5-diphenyl-2-oxo-1,2-dioxane-6-carboxylate were dissolved in 50 ml of DMF and 43 ml of 1N sodium hydroxide solution was added while cooling with ice. . After 10 minutes, the mixture was diluted with 300 ml of water and neutralized with 43 ml of 1N hydrochloric acid. The aqueous phase was extracted with ether, the ether phase was dried and the solvent was evaporated, and the remaining residue (8.8 g, 21 mmol of oil) was subsequently reacted directly.
〈실시예 17〉<Example 17>
(S)-(1,1-디페닐-2-(4,6-디메틸피리미딘-2-일록시)-2-벤질록시카르보닐에톡시)아세트산(S)-(1,1-diphenyl-2- (4,6-dimethylpyrimidin-2-yloxy) -2-benzyloxycarbonylethoxy) acetic acid
(S)-(1,1-디페닐-2-히드록시-2-벤질록시카르보닐에톡시)아세트산 6.6g(15mmo(S)-(1,1-diphenyl-2-hydroxy-2-benzyloxycarbonylethoxy) acetic acid 6.6 g (15 mmol)
l)을 DMF 75ml 중에 용해시켜 수소화나트륨 1.4g(30mmol, 50% 현탁액)을 얼음으로 냉각시키면서 조금씩 첨가하였다. 이어서, 4,6-디메틸-2-메틸설폰피리미딘 3.6g(11) was dissolved in 75 ml of DMF and 1.4 g (30 mmol, 50% suspension) of sodium hydride were added portionwise with ice cooling. Next, 3.6 g of 4,6-dimethyl-2-methylsulfonpyrimidine (1
9.5mmol)을 가하고, 이 혼합물을 15분간 교반한 후 실온이 되도록 하였다. 45분 후에 반응이 완결된 후, 반응 용액을 얼음물 500ml에 부었다. 수상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합친 유기상을 건조시켰으며, 용매는 증발시켰다. 유상의 잔류물은 에테르/헥산과 함께 교반하여 6.4g의 결정을 단리시켰다.9.5 mmol) was added and the mixture was stirred for 15 minutes to allow room temperature. After the reaction was completed after 45 minutes, the reaction solution was poured into 500 ml of ice water. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate, the combined organic phases were dried and the solvent was evaporated. The oily residue was stirred with ether / hexanes to isolate 6.4 g of crystals.
〈실시예 18〉<Example 18>
벤질 (S)-2-(4,6-디메틸피리미딘-2-일록시)-3-(N-메틸-N-(3-메틸페닐)카르바모일메톡시-3,3-디페닐프로피오네이트Benzyl (S) -2- (4,6-dimethylpyrimidin-2-yloxy) -3- (N-methyl-N- (3-methylphenyl) carbamoylmethoxy-3,3-diphenylpropio Nate
-10oC, 보호 가스 하에서 S-(1,1-디페닐-2-(4,6-디메틸피리미딘-2-일록시)-2-벤질록시카르보닐에톡시)아세트산 512mg(1mmol)을 디클로로메탄 20ml 중에 용해시켰다. 이후 N-(3-메틸페닐)-N-메틸아민 121mg(1mmol), 에틸디이소프로필아민 92ml(1mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카르보디이미드 191mg(1mmol)을 연속적으로 가하였다. 1시간 후에 반응 혼합물을 실온이 되도록 하여 16시간 더 교반하였다. 이어서, 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시켜 100ml를 만들고 시트르산 및 물로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 용매를 증발시켰다. 이후 정제를 위해 얻은 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/시클로헥산 1/1)시켜 290mg의 생성물을 단리시켰으며, 즉시 이후의 반응에 사용하였다.-10 o C, the S- (1,1- diphenyl-2- (4,6-Dimethyl-pyrimidin-2-ilrok) -2-benzyl hydroxy-carbonyl-ethoxy) acetic acid 512mg (1mmol) under a protective gas It was dissolved in 20 ml of dichloromethane. 121 mg (1 mmol) of N- (3-methylphenyl) -N-methylamine, 92 ml (1 mmol) of ethyldiisopropylamine, and 191 mg (1 mmol) of N- (3-dimethylaminopropyl) -N-ethylcarbodiimide were subsequently added. Was added. After 1 hour the reaction mixture was allowed to come to room temperature and stirred for further 16 hours. The mixture was then diluted with dichloromethane to make 100 ml and washed with citric acid and water. The organic phase is dried and the solvent is evaporated. The residue obtained for purification was then flash chromatographed (ethyl acetate / cyclohexane 1/1) to isolate 290 mg of product, which was immediately used for subsequent reactions.
〈실시예 19〉<Example 19>
(S)-2-(4,6-디메틸피리미딘-2-일록시)-3-(N-메틸-N-(3-메틸페닐)카르바모일메톡시)-3,3-디페닐프로피온산(S) -2- (4,6-dimethylpyrimidin-2-yloxy) -3- (N-methyl-N- (3-methylphenyl) carbamoylmethoxy) -3,3-diphenylpropionic acid
벤질 (S)-2-(4,6-디메틸피리미딘-2-일록시)-3-(N-메틸-N-(3-메틸페닐)-2-카르바모일메톡시)-3,3-디페닐프로피오네이트 260mg을 에틸 아세테이트 중의 에틸 아세테이트 50ml 중에 용해시키고, 1 스파툴라 팁의 Pd/C를 가하였다. 혼합물을 수소 대기하에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, Pd/C를 여과하고, 에틸 아세테이트를 증발시켰다. 남은 잔류물을 에테르/헥산과 합께 교반하여 127mg의 결정을 단리시켰다.Benzyl (S) -2- (4,6-dimethylpyrimidin-2-yloxy) -3- (N-methyl-N- (3-methylphenyl) -2-carbamoylmethoxy) -3,3- 260 mg of diphenylpropionate was dissolved in 50 ml of ethyl acetate in ethyl acetate and Pd / C of 1 spatula tip was added. The mixture was stirred under hydrogen atmosphere for 2 hours. Then Pd / C was filtered off and ethyl acetate was evaporated. The remaining residue was stirred with ether / hexanes to isolate 127 mg of crystal.
[α]D= +90o(20OC, 에탄올 중).[a] D = +90 o (20 0 C, in ethanol).
1H-NMR(200MHz): 7.40-7.00ppm(14H, m), 6.75(1H, s), 6.05(1H, s), 4.15(1H, d), 3.75(1H, d), 3.25(3H, s), 2.40(6H, s), 2.20(3H, s). 1 H-NMR (200 MHz): 7.40-7.00 ppm (14H, m), 6.75 (1H, s), 6.05 (1H, s), 4.15 (1H, d), 3.75 (1H, d), 3.25 (3H, s), 2.40 (6H, s), 2.20 (3H, s).
ESI-MS : M+= 525ESI-MS: M + = 525
하기의 화합물은 상기에 언급한 실시예와 비슷한 방식으로 제조하였다.The following compounds were prepared in a similar manner to the examples mentioned above.
〈실시예 20〉<Example 20>
2-(4-메틸-6-메톡시-2-피리미디닐록시)-3-(N,N-디부틸카르바모일메톡시)-3,3-디페닐프로피온산(I-349)2- (4-Methyl-6-methoxy-2-pyrimidinyloxy) -3- (N, N-dibutylcarbamoylmethoxy) -3,3-diphenylpropionic acid (I-349)
1H-NMR(200MHz): 7.30-7.20ppm(10H, m), 6.25(1H, s), 6.00(1H, s), 4.50(1H, d), 4.25(1H, d), 3.95(3H, s), 3.30(2H, dd), 2.95(2H, dd), 2.25(3H, s), 1.55-1.00(8H, m), 0.95(3H, tr), 0.80(3H, tr). 1 H-NMR (200 MHz): 7.30-7.20 ppm (10H, m), 6.25 (1H, s), 6.00 (1H, s), 4.50 (1H, d), 4.25 (1H, d), 3.95 (3H, s), 3.30 (2H, dd), 2.95 (2H, dd), 2.25 (3H, s), 1.55-1.00 (8H, m), 0.95 (3H, tr), 0.80 (3H, tr).
ESI-MS : M+= 549ESI-MS: M + = 549
〈실시예 21〉<Example 21>
2-(4,6-디메틸-2-피리미디닐록시)-3-(N-메틸-N-페닐카르바모일메톡시)-3,3-디페닐프로피온산(I-109)2- (4,6-dimethyl-2-pyrimidinyloxy) -3- (N-methyl-N-phenylcarbamoylmethoxy) -3,3-diphenylpropionic acid (I-109)
ESI-MS : M+= 511ESI-MS: M + = 511
1H-NMR(200MHz): 7.40-7.20ppm(15H, m), 6.80(1H, s), 6.15(1H, s), 4.15(1H, d), 3.8(1H, d), 3.30(3H, s), 2.35(6H, s). 1 H-NMR (200 MHz): 7.40-7.20 ppm (15H, m), 6.80 (1H, s), 6.15 (1H, s), 4.15 (1H, d), 3.8 (1H, d), 3.30 (3H, s), 2.35 (6H, s).
〈실시예 22〉<Example 22>
2-(4-메틸-6-메톡시-2-피리미디닐록시)-3-(N-메틸-N-페닐카르바모일메톡시)-3,3-디페닐프로피온산(I-111)2- (4-Methyl-6-methoxy-2-pyrimidinyloxy) -3- (N-methyl-N-phenylcarbamoylmethoxy) -3,3-diphenylpropionic acid (I-111)
1H-NMR(200MHz): 7.40-7.20ppm(15H, m), 6.30(1H, s), 6.00(1H, s), 4.20(1H, d), 3.80(3H, s), 3.75(1H, d), 3.25(3H, s), 2.30(3H, s). 1 H-NMR (200 MHz): 7.40-7.20 ppm (15H, m), 6.30 (1H, s), 6.00 (1H, s), 4.20 (1H, d), 3.80 (3H, s), 3.75 (1H, d), 3.25 (3H, s), 2.30 (3H, s).
ESI-MS : M+= 527ESI-MS: M + = 527
〈실시예 23〉<Example 23>
2-(4,6-디메틸-2-피리미디닐록시)-3-(2-옥소-2-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)에톡시)-3,3-디페닐프로피온산(I-307)2- (4,6-dimethyl-2-pyrimidinyloxy) -3- (2-oxo-2- (1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl) ethoxy) -3, 3-diphenylpropionic acid (I-307)
1H-NMR(200MHz): 7.40-7.10ppm(14H, m), 6.60(1H, s), 6.05(1H, s), 4.75-4.25(4H, m), 3.85(1H, m), 3.50-3.25(1H, m),3.00-2.75(2H, m), 2.25(3H, s), 2.10(3H, s). 1 H-NMR (200 MHz): 7.40-7.10 ppm (14H, m), 6.60 (1H, s), 6.05 (1H, s), 4.75-4.25 (4H, m), 3.85 (1H, m), 3.50- 3.25 (1H, m), 3.00-2.75 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.10 (3H, s).
ESI-MS : M+= 537ESI-MS: M + = 537
〈실시예 24〉<Example 24>
2-(4-메틸-6-메톡시-2-피리미디닐록시)-3-(2-옥소-2-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)에톡시)-3,3-디페닐프로피온산(I-309)2- (4-methyl-6-methoxy-2-pyrimidinyloxy) -3- (2-oxo-2- (1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl) ethoxy) -3,3-diphenylpropionic acid (I-309)
1H-NMR(200MHz): 7.40-7.10ppm(14H, m), 6.20(1H, s), 6.00(1H, s), 4.75-4.25(4H, m), 3.85(1H, m), 3.75(3H, s), 3.40(1H, m), 3.00-2.75(2H, m), 2.10(3H, s). 1 H-NMR (200 MHz): 7.40-7.10 ppm (14H, m), 6.20 (1H, s), 6.00 (1H, s), 4.75-4.25 (4H, m), 3.85 (1H, m), 3.75 ( 3H, s), 3.40 (1H, m), 3.00-2.75 (2H, m), 2.10 (3H, s).
ESI-MS : M+= 553ESI-MS: M + = 553
〈실시예 25〉<Example 25>
2-(4,6-디메틸-2-피리미디닐록시)-3-(N-에톡시메틸렌-N-(2,6-디에틸페닐)카르바모일메톡시)-3,3-디페닐프로피온산(I-325)2- (4,6-dimethyl-2-pyrimidinyloxy) -3- (N-ethoxymethylene-N- (2,6-diethylphenyl) carbamoylmethoxy) -3,3-diphenyl Propionic Acid (I-325)
1H-NMR(200MHz): 7.40-7.10ppm(13H, m), 6.75(1H, s), 6.15(1H, s), 5.10(1H, d), 4.90(1H, d), 4.00-3.70(4H, m), 2.70-2.30(4H, m), 2.40(6H, s), 1.25(6H, m), 1.10(3H, tr). 1 H-NMR (200 MHz): 7.40-7.10 ppm (13H, m), 6.75 (1H, s), 6.15 (1H, s), 5.10 (1H, d), 4.90 (1H, d), 4.00-3.70 ( 4H, m), 2.70-2.30 (4H, m), 2.40 (6H, s), 1.25 (6H, m), 1.10 (3H, tr).
ESI-MS : M+= 611ESI-MS: M + = 611
〈실시예 26〉<Example 26>
2-(4,6-디메틸-2-피리미디닐록시)-3-(N-이소프로필-N-페닐카르바모일-메톡시)-3,3-디페닐프로피온산(I-271)2- (4,6-dimethyl-2-pyrimidinyloxy) -3- (N-isopropyl-N-phenylcarbamoyl-methoxy) -3,3-diphenylpropionic acid (I-271)
1H-NMR(200MHz): 7.30-7.10ppm(15H, m), 6.70(1H, s), 6.10(1H, s), 5.10(1H, m), 4.00(1H, d), 3.60(1H, d), 2.30(6H, s), 1.10(6H, m). 1 H-NMR (200 MHz): 7.30-7.10 ppm (15H, m), 6.70 (1H, s), 6.10 (1H, s), 5.10 (1H, m), 4.00 (1H, d), 3.60 (1H, d), 2.30 (6H, s), 1.10 (6H, m).
ESI-MS : M+= 539ESI-MS: M + = 539
〈실시예 27〉<Example 27>
2-(4,6-디메틸-2-피리미디닐록시)-3-(N-메톡시메틸렌-N-(2,6-디이소프로필페닐)카르바모일메톡시)-3,3-디페닐프로피온산(I-334)2- (4,6-dimethyl-2-pyrimidinyloxy) -3- (N-methoxymethylene-N- (2,6-diisopropylphenyl) carbamoylmethoxy) -3,3-di Phenylpropionic acid (I-334)
1H-NMR(200MHz): 7.40-7.10ppm(13H, m), 6.75(1H, s), 6.15(1H, s), 5.10(1H, d), 4.90(1H, d), 4.10(1H, d), 3.75(1H, d), 3.50(3H, s), 3.30(1H ,m), 2.9(1H, m), 2.30(6H, s), 1.20(9H, m), 0.6(3H, d). 1 H-NMR (200 MHz): 7.40-7.10 ppm (13H, m), 6.75 (1H, s), 6.15 (1H, s), 5.10 (1H, d), 4.90 (1H, d), 4.10 (1H, d), 3.75 (1H, d), 3.50 (3H, s), 3.30 (1H, m), 2.9 (1H, m), 2.30 (6H, s), 1.20 (9H, m), 0.6 (3H, d ).
ESI-MS : M+= 625ESI-MS: M + = 625
〈실시예 28〉<Example 28>
2-(4,6-디메틸피리미딘-2-일록시)-3-(2-(N-프로필-N-벤젠설포닐아미노)에톡시)-3,3-디페닐프로피온산(II-48)2- (4,6-dimethylpyrimidin-2-yloxy) -3- (2- (N-propyl-N-benzenesulfonylamino) ethoxy) -3,3-diphenylpropionic acid (II-48)
ESI-MS : M+= 590(M+H)+ ESI-MS: M + = 590 (M + H) +
1H-NMR(270MHz,CDCl3): 7.75-7.85ppm(2H, m); 7.20-7.55(13H, m); 6.70(1H, s); 6.25(1H, s); 3.55-3.75(2H, m); 3.20-3.50(2H, m); 3.00-3.15(2H, m); 2.35(6H, s); 1.35-1.50(2H, m); 0.75(3H, tr). 1 H-NMR (270 MHz, CDCl 3 ): 7.75-7.85 ppm (2H, m); 7.20-7.55 (13H, m); 6.70 (1 H, s); 6.25 (1 H, s); 3.55-3.75 (2H, m); 3.20-3.50 (2H, m); 3.00-3.15 (2H, m); 2.35 (6H, s); 1.35-1.50 (2H, m); 0.75 (3H, tr).
〈실시예 29〉<Example 29>
2-(4,6-디메틸피리미딘-2-일록시)-3-(2-(N-부틸-N-벤젠설포닐아미노)에톡시)-3,3-디페닐-프로피온산(II-20)2- (4,6-dimethylpyrimidin-2-yloxy) -3- (2- (N-butyl-N-benzenesulfonylamino) ethoxy) -3,3-diphenyl-propionic acid (II-20 )
ESI-MS : 604(M+H)+ ESI-MS: 604 (M + H) +
1H-NMR(200MHz, CDCl3): 7.75-7.85ppm(2H, m); 7.20-7.55(13H, m); 6.70(1H, s); 6.20(1H, s); 3.20-3.75(4H, m); 3.00-3.15(2H, m); 2.35(6H, s); 1.35-1.50(2H, m); 1.10-1.30(2H, m); 0.75(3H, tr). 1 H-NMR (200 MHz, CDCl 3 ): 7.75-7.85 ppm (2H, m); 7.20-7.55 (13H, m); 6.70 (1 H, s); 6.20 (1 H, s); 3.20-3.75 (4H, m); 3.00-3.15 (2H, m); 2.35 (6H, s); 1.35-1.50 (2H, m); 1.10-1.30 (2H, m); 0.75 (3H, tr).
〈실시예 30〉<Example 30>
2-(4,6-디메틸피리미딘-2-일록시)-3-(N-(4-메톡시페닐)카르바모일메톡시)-3,3-디페닐프로피온산(I-37)2- (4,6-dimethylpyrimidin-2-yloxy) -3- (N- (4-methoxyphenyl) carbamoylmethoxy) -3,3-diphenylpropionic acid (I-37)
1H-NMR(200MHz, DNSO): 9.75ppm(NH), 7.50-7.10(12H, m), 6.90(1H, s), 6.80(2H, d), 6.10(1H, s), 4.25(1H, d), 4.10(1H, d), 3.75(3H, s), 2.25(6H, s). 1 H-NMR (200 MHz, DNSO): 9.75 ppm (NH), 7.50-7.10 (12H, m), 6.90 (1H, s), 6.80 (2H, d), 6.10 (1H, s), 4.25 (1H, d), 4.10 (1H, d), 3.75 (3H, s), 2.25 (6H, s).
ESI-MS : M+= 527ESI-MS: M + = 527
〈실시예 31〉<Example 31>
2-(4,6-디메틸피리미딘-2-일록시)-3-(N-페닐카르바모일메톡시)-3,3-디페닐프로피온산(I-19)2- (4,6-dimethylpyrimidin-2-yloxy) -3- (N-phenylcarbamoylmethoxy) -3,3-diphenylpropionic acid (I-19)
1H-NMR(200MHz, DNSO): 9.90ppm(NH), 7.70-7.20(14H, m), 7.10(1H, tr), 6.80(1H, s), 6.20(1H, s), 4.30(1H, d), 4.20(1H, d), 2.30(6H, s). 1 H-NMR (200 MHz, DNSO): 9.90 ppm (NH), 7.70-7.20 (14H, m), 7.10 (1H, tr), 6.80 (1H, s), 6.20 (1H, s), 4.30 (1H, d), 4.20 (1 H, d), 2.30 (6 H, s).
ESI-MS : M+= 497ESI-MS: M + = 497
〈실시예 32〉<Example 32>
2-(4,6-디메틸피리미딘-2-일록시)-3-(N-(4-메틸페닐)카르바모일메톡시)-3,3-디페닐프로피온산(I-28)2- (4,6-dimethylpyrimidin-2-yloxy) -3- (N- (4-methylphenyl) carbamoylmethoxy) -3,3-diphenylpropionic acid (I-28)
1H-NMR(200MHz, DMSO): 9.80ppm(NH), 7.50-7.20(12H, m), 7.10(2H, d),6.80(1H, s), 6.10(1H, s), 4.25(1H, d), 4.05(1H, d), 2.30(6H, s),2.20(3H, s). 1 H-NMR (200 MHz, DMSO): 9.80 ppm (NH), 7.50-7.20 (12H, m), 7.10 (2H, d), 6.80 (1H, s), 6.10 (1H, s), 4.25 (1H, d), 4.05 (1H, d), 2.30 (6H, s), 2.20 (3H, s).
ESI-MS: M+= 511ESI-MS: M + = 511
〈실시예 33〉<Example 33>
2-(4,6-디메틸피리미딘-2-일록시)-3-(N-부틸-N-페닐카르바모일메톡시)-3,3-디페닐프로피온산(I-190)2- (4,6-dimethylpyrimidin-2-yloxy) -3- (N-butyl-N-phenylcarbamoylmethoxy) -3,3-diphenylpropionic acid (I-190)
1H-NMR(200MHz): 7.25-7.10ppm(15H, m), 6.70(1H, s), 6.10(IH, s), 4.20(1 1 H-NMR (200 MHz): 7.25-7.10 ppm (15H, m), 6.70 (1H, s), 6.10 (IH, s), 4.20 (1
H, d), 3.7(2H, m), 2.25(6H, s), 1.5-1.1(4H, m), 0.8(3H, tr).H, d), 3.7 (2H, m), 2.25 (6H, s), 1.5-1.1 (4H, m), 0.8 (3H, tr).
ESI-MS: M+= 553ESI-MS: M + = 553
〈실시예 34〉<Example 34>
2-(4,6-디메틸피리미딘-2-일록시)-3-(2-옥소-2-(6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트2- (4,6-dimethylpyrimidin-2-yloxy) -3- (2-oxo-2- (6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tet
라히드로이소퀴놀린-2-일)에톡시)-3,3-디페닐프로피온산Lahydroisoquinolin-2-yl) ethoxy) -3,3-diphenylpropionic acid
ESI-MS: M+= 597ESI-MS: M + = 597
융점: 145-148oCMelting Point: 145-148 o C
〈실시예 35〉<Example 35>
2-(4,6-디메틸피리미딘-2-일록시)-3-(2-옥소-2-(4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라2- (4,6-dimethylpyrimidin-2-yloxy) -3- (2-oxo-2- (4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetra
히드로이소퀴놀린-2-일)에톡시)-3,3-디페닐프로피온산Hydroisoquinolin-2-yl) ethoxy) -3,3-diphenylpropionic acid
ESI-MS: M+= 565ESI-MS: M + = 565
융점:185-187oCMelting Point: 185-187 o C
〈실시예 36〉<Example 36>
(S)-2-(4,6-디메틸피리미딘-2-일록시)-3-(N-(3-메틸페닐)카르바모일메톡시)-(S) -2- (4,6-dimethylpyrimidin-2-yloxy) -3- (N- (3-methylphenyl) carbamoylmethoxy)-
3,3-디페닐프로피온산3,3-diphenylpropionic acid
1H-NMR(200MHz): 9.10ppm(NH), 7.50-7.25(12H, m), 7.10(1H, tr), 6.80(1H, 1 H-NMR (200 MHz): 9.10 ppm (NH), 7.50-7.25 (12H, m), 7.10 (1H, tr), 6.80 (1H,
d), 6.60(1H, s), 6.20(1H, s), 4.10(1H, d), 3.80(1H, d), 2.30(6H, s), 2.25(3H,d), 6.60 (1H, s), 6.20 (1H, s), 4.10 (1H, d), 3.80 (1H, d), 2.30 (6H, s), 2.25 (3H,
s)s)
ESI-MS: M+= 511ESI-MS: M + = 511
〈실시예 37〉<Example 37>
2-(4,6-디메틸피리미딘-2-일록시)-3-(N-메틸-N-(2-나프트-2-일-에틸)카르바모일메톡시)-3,3-디페닐프로피온산2- (4,6-dimethylpyrimidin-2-yloxy) -3- (N-methyl-N- (2-naphth-2-yl-ethyl) carbamoylmethoxy) -3,3-di Phenylpropionic Acid
1H-NMR(200MHz): 8.20ppm(1H, m), 7.90-7.70(3H, m), 7.50-7.15(14H, m), 6.60/6.65(1H, s, 회전 이성질체), 6.20/6.15(1H, s, 회전 이성질체), 4.50(1H, d, 1 H-NMR (200 MHz): 8.20 ppm (1H, m), 7.90-7.70 (3H, m), 7.50-7.15 (14H, m), 6.60 / 6.65 (1H, s, rotational isomer), 6.20 / 6.15 ( 1 H, s, rotamers), 4.50 (1 H, d,
회전 이성질체), 4.25(1H, d, 회전 이성질체), 3.9(1H, m), 3.50-3.20(3H, m), 3.05/2.70(3H, s, 회전 이성질체), 2.30/2.25(6H, s, 회전 이성질체).Rotamers), 4.25 (1H, d, rotamers), 3.9 (1H, m), 3.50-3.20 (3H, m), 3.05 / 2.70 (3H, s, rotamers), 2.30 / 2.25 (6H, s, Rotational isomers).
ESI-MS: M+= 589ESI-MS: M + = 589
〈실시예 38〉<Example 38>
2-(4,6-디메틸피리미딘-2-일록시)-3-(N-메틸-N-(2-(4-메톡시페닐)부틸)카르바모일메톡시)-3,3-디페닐프로피온산2- (4,6-dimethylpyrimidin-2-yloxy) -3- (N-methyl-N- (2- (4-methoxyphenyl) butyl) carbamoylmethoxy) -3,3-di Phenylpropionic Acid
1H-NMR(200MHz): 7.50-7.05(12H, m), 6.95-6.60(3H, m), 6.05(1H, s, 회전 이성질체), 4.50-4.00(2H, m, 회전 이성질체), 3.75(3H, d, 회전 이성질체), 3.2-2.8(3H, m, 회전 이성질체), 2.9(3H, s, 회전 이성질체), 2.30(6H, s, 회전 이성질체), 1.70-1.50(2H, m), 0.70-0.60(3H, m, 회전 이성질체). 1 H-NMR (200 MHz): 7.50-7.05 (12H, m), 6.95-6.60 (3H, m), 6.05 (1H, s, rotational isomer), 4.50-4.00 (2H, m, rotational isomer), 3.75 ( 3H, d, rotamers), 3.2-2.8 (3H, m, rotamers), 2.9 (3H, s, rotamers), 2.30 (6H, s, rotamers), 1.70-1.50 (2H, m), 0.70 -0.60 (3H, m, rotamers).
ESI-MS: M+= 597ESI-MS: M + = 597
〈실시예 39〉<Example 39>
2-(4,6-디메틸피리미딘-2-일록시)-3-(N-메틸-N-(2-이소프로필-2-(3,4-디메톡시페닐)-3-메틸부틸)카르바모일메톡시)-3,3-디페닐프로피온산2- (4,6-dimethylpyrimidin-2-yloxy) -3- (N-methyl-N- (2-isopropyl-2- (3,4-dimethoxyphenyl) -3-methylbutyl) car Bamoylmethoxy) -3,3-diphenylpropionic acid
1H-NMR(200MHz): 7.30-7.20(10H, m), 6.95-6.60(4H, m), 6.20(1H, s), 4.40 (2H, m), 4.05(1H, d), 3.85(7H, m), 2.5(3H, s), 2.3(6H, s), 2.30-2.20(2H, m), 1.00-0.70 (12 H). 1 H-NMR (200 MHz): 7.30-7.20 (10H, m), 6.95-6.60 (4H, m), 6.20 (1H, s), 4.40 (2H, m), 4.05 (1H, d), 3.85 (7H , m), 2.5 (3H, s), 2.3 (6H, s), 2.30-2.20 (2H, m), 1.00-0.70 (12H).
ESI-MS: M+= 683ESI-MS: M + = 683
〈실시예 40〉<Example 40>
(S)-2-(4,6-디메틸피리미딘-2-일록시)-3-(N-메틸-N-벤질-카르바모일메톡시)-(S) -2- (4,6-dimethylpyrimidin-2-yloxy) -3- (N-methyl-N-benzyl-carbamoylmethoxy)-
3,3-디페닐프로피온산3,3-diphenylpropionic acid
1H-NMR(200MHz): 7.30-7.10ppm (15H, m), 6.75(1H, s), 6.20(1H, s), 4.75- 1 H-NMR (200 MHz): 7.30-7.10 ppm (15H, m), 6.75 (1H, s), 6.20 (1H, s), 4.75-
4.20(4H, m, 회전 이성질체), 3.00/2.60(3H, s, 회전 이성질체), 2.35/2.30(6H, s,4.20 (4H, m, rotational isomers), 3.00 / 2.60 (3H, s, rotational isomers), 2.35 / 2.30 (6H, s,
회전 이성질체).Rotational isomers).
ESI-MS: M+= 525ESI-MS: M + = 525
〈실시예 41〉<Example 41>
2-(4,6-디메틸피리미딘-2-일록시)-3-(N-(2,6-디에틸페닐)카르바모일메톡시)-3,3-디페닐프로피온산(I-82)2- (4,6-dimethylpyrimidin-2-yloxy) -3- (N- (2,6-diethylphenyl) carbamoylmethoxy) -3,3-diphenylpropionic acid (I-82)
1H-NMR(200MHz): 8.30ppm(NH), 7.50-7.00(13H, m), 6.75(1H, s), 6.25(1H, s), 4.25(1H, d), 3.90(1H, d), 2.60(4H, q), 2.30(6H, s), 1.20(6H, tr). 1 H-NMR (200 MHz): 8.30 ppm (NH), 7.50-7.00 (13H, m), 6.75 (1H, s), 6.25 (1H, s), 4.25 (1H, d), 3.90 (1H, d) , 2.60 (4H, q), 2.30 (6H, s), 1.20 (6H, tr).
ESI-MS: M+= 533ESI-MS: M + = 533
〈실시예 42〉<Example 42>
2-(4,6-디메틸피리미딘-2-일록시)-3-(N-(4-클로로페닐)카르바모일메톡시)-3,3-디페닐프로피온산(I-46)2- (4,6-dimethylpyrimidin-2-yloxy) -3- (N- (4-chlorophenyl) carbamoylmethoxy) -3,3-diphenylpropionic acid (I-46)
1H-NMR(200MHz): 10.00ppm(NH), 7.70(2H, d), 7.50-7.10(12H, m), 6.75(1H, s), 6.20(1H, s), 4.20(1H, d), 3.80 (1H, d), 2.30(6H, s). 1 H-NMR (200 MHz): 10.00 ppm (NH), 7.70 (2H, d), 7.50-7.10 (12H, m), 6.75 (1H, s), 6.20 (1H, s), 4.20 (1H, d) , 3.80 (1 H, d), 2.30 (6 H, s).
ESI-MS: M+= 531ESI-MS: M + = 531
〈실시예 43〉<Example 43>
2-(4,6-디에틸피리미딘-2-일록시)-3-(N-메틸-N-페닐카르바모일메톡시)-3,3-디페닐프로피온산2- (4,6-diethylpyrimidin-2-yloxy) -3- (N-methyl-N-phenylcarbamoylmethoxy) -3,3-diphenylpropionic acid
1H-NMR(200MHz): 7.50-7.10ppm(15H, m), 6.80(1H, s), 6.10(1H,s), 4.20(1H, d), 3.30(1H, s), 2.70(4H, q), 1.20(6H, tr). 1 H-NMR (200 MHz): 7.50-7.10 ppm (15H, m), 6.80 (1H, s), 6.10 (1H, s), 4.20 (1H, d), 3.30 (1H, s), 2.70 (4H, q), 1.20 (6H, tr).
ESI-MS: M+= 539ESI-MS: M + = 539
〈실시예 44〉<Example 44>
2-(4,6-디메틸피리미딘-2-일록시)-3-(N-(3-메톡시페닐)카르바모일메톡시)-3,3-디페닐프로피온산2- (4,6-dimethylpyrimidin-2-yloxy) -3- (N- (3-methoxyphenyl) carbamoylmethoxy) -3,3-diphenylpropionic acid
1H-NMR(200MHz): 9.80ppm(NH) 7.50-7.10(13H, m) , 6.75(1H, s), 6.60(1H, dtr), 6.20(1H, s), 4.10(1H, d), 3.80(1H, d), 3.75(3H, s), 2.30(6H, s) 1 H-NMR (200 MHz): 9.80 ppm (NH) 7.50-7.10 (13H, m), 6.75 (1H, s), 6.60 (1H, dtr), 6.20 (1H, s), 4.10 (1H, d), 3.80 (1H, d), 3.75 (3H, s), 2.30 (6H, s)
ESI-MS: M+= 527ESI-MS: M + = 527
〈실시예 45〉<Example 45>
(S)-2-(4,6-디메틸피리미딘-2-일록시)-3-(N-벤질카르바모일메톡시)-3,3-디페닐프로피온산(S) -2- (4,6-dimethylpyrimidin-2-yloxy) -3- (N-benzylcarbamoylmethoxy) -3,3-diphenylpropionic acid
1H-NMR(200MHz): 7.50-7.10ppm(15H, m), 6.75(1H, s), 6.20(1H, s), 4.45(1H, dd), 4.40(1H, dd), 4.10(1H, d), 3.90(1H, d), 2.40(6H, s). 1 H-NMR (200 MHz): 7.50-7.10 ppm (15H, m), 6.75 (1H, s), 6.20 (1H, s), 4.45 (1H, dd), 4.40 (1H, dd), 4.10 (1H, d), 3.90 (1 H, d), 2.40 (6 H, s).
ESI-MS: M+= 511ESI-MS: M + = 511
〈실시예 46〉<Example 46>
(S)-2-(4,6-디메틸피리미딘-2-일록시)-3-(N-메틸-N-(4-메톡시벤질)카르바모일메톡시)-3,3-디페닐프로피온산(S) -2- (4,6-dimethylpyrimidin-2-yloxy) -3- (N-methyl-N- (4-methoxybenzyl) carbamoylmethoxy) -3,3-diphenyl Propionic acid
1H-NMR(200MHz): 7.50-7.10ppm(13H, m), 6.75(3H, m, 회전 이성질체), 6.20(1H, s, 회전 이성질체), 4.70-4.00(4H, m, 회전 이성질체),3.75(3H, s), 3.00 1 H-NMR (200 MHz): 7.50-7.10 ppm (13H, m), 6.75 (3H, m, rotational isomer), 6.20 (1H, s, rotational isomer), 4.70-4.00 (4H, m, rotational isomer), 3.75 (3H, s), 3.00
/2.70(3H, s, 회전 이성질체), 2.40/2.35(6H, s, 회전 이성질체)./2.70 (3H, s, rotational isomer), 2.40 / 2.35 (6H, s, rotational isomer).
ESI-MS: M+ = 555ESI-MS: M + = 555
〈실시예 47〉<Example 47>
(S)-2-(4,6-디메틸피리미딘-2-일록시)-3-(N-에틸-N-벤질)카르바모일메톡시)-3,3-디페닐프로피온산(S) -2- (4,6-dimethylpyrimidin-2-yloxy) -3- (N-ethyl-N-benzyl) carbamoylmethoxy) -3,3-diphenylpropionic acid
1H-NMR(200 MHz): 7.50-7.20ppm(15H, m), 6.70(1H, s), 6.20(1H, s, 회전 이성질체), 4.75-4.10(4H, m, 회전 이성질체), 3.70/3.30/3.00(2H, m, 회전 이성질체), 2.35/2.30(6H, s, 회전 이성질체), 1.10/1.00(3H, tr, 회전 이성질체). 1 H-NMR (200 MHz): 7.50-7.20 ppm (15H, m), 6.70 (1H, s), 6.20 (1H, s, rotational isomers), 4.75-4.10 (4H, m, rotational isomers), 3.70 / 3.30 / 3.00 (2H, m, rotamers), 2.35 / 2.30 (6H, s, rotamers), 1.10 / 1.00 (3H, tr, rotamers).
ESI-MS: M+= 539ESI-MS: M + = 539
〈실시예 48〉<Example 48>
(S)-2-(4,6-디메틸피리미딘-2-일록시)-3-(N-메틸-N-(2,6-디클로로벤질)카르바모일메톡시)-3,3-디페닐프로피온산(S) -2- (4,6-dimethylpyrimidin-2-yloxy) -3- (N-methyl-N- (2,6-dichlorobenzyl) carbamoylmethoxy) -3,3-di Phenylpropionic Acid
ESI-MS: M+= 593ESI-MS: M + = 593
융점: 105-110oCMelting Point: 105-110 o C
〈실시예 49〉<Example 49>
2-(4,6-디메틸피리미딘-2-일록시)-3-(N-메틸-N-(2-페닐에틸)카르바모일메톡시)-3,3-디페닐프로피온산2- (4,6-dimethylpyrimidin-2-yloxy) -3- (N-methyl-N- (2-phenylethyl) carbamoylmethoxy) -3,3-diphenylpropionic acid
1H-NMR(200MHz) : 7.50-7.20ppm(14H, m), 6.75(1H, m), 6.70(1H, s, 회전 이성질체), 6.15/6.10(1H, s, 회전 이성질체), 4.50-4.00(2H, d, 회전 이성질체), 3.70(1H, m), 3.50(1H, m), 3.20/2.70(5H, m, 회전 이성질체), 2.35/2.30(6H, s, 회전 이성질체). 1 H-NMR (200 MHz): 7.50-7.20 ppm (14H, m), 6.75 (1H, m), 6.70 (1H, s, rotational isomer), 6.15 / 6.10 (1H, s, rotational isomer), 4.50-4.00 (2H, d, rotational isomers), 3.70 (1H, m), 3.50 (1H, m), 3.20 / 2.70 (5H, m, rotational isomers), 2.35 / 2.30 (6H, s, rotational isomers).
ESI-MS: M+= 539ESI-MS: M + = 539
〈실시예 50〉<Example 50>
2-(4,6-디메틸피리미딘-2-일록시)-3-(N-메틸-N-(2-(3,4-디메톡시페닐)에틸)카르바모일메톡시)-3,3-디페닐프로피온산2- (4,6-dimethylpyrimidin-2-yloxy) -3- (N-methyl-N- (2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl) carbamoylmethoxy) -3,3 Diphenylpropionic acid
1H-NMR(200MHz): 7.50-7.25ppm(10H, m), 6.80-6.70(3H, m), 6.35(1H, m), 4.50-4.00(2H, m, 회전 이성질체), 3.75(3H, s, 회전 이성질체), 3.50-2.70(5H, m, 회전 이성질체), 2.30/2.25(6H, s, 회전 이성질체). 1 H-NMR (200 MHz): 7.50-7.25 ppm (10H, m), 6.80-6.70 (3H, m), 6.35 (1H, m), 4.50-4.00 (2H, m, rotational isomer), 3.75 (3H, s, rotational isomer), 3.50-2.70 (5H, m, rotational isomer), 2.30 / 2.25 (6H, s, rotational isomer).
ESI-MS: M+= 599ESI-MS: M + = 599
〈실시예 51〉<Example 51>
2-(4,6-디메틸피리미딘-2-일록시)-3-(2-(3,4-디메톡시벤조일-N-메틸아미노)에톡시)-3,3-디페닐프로피온산(II-78)2- (4,6-dimethylpyrimidin-2-yloxy) -3- (2- (3,4-dimethoxybenzoyl-N-methylamino) ethoxy) -3,3-diphenylpropionic acid (II- 78)
1H-NMR(200MHz): 7.30-7.00ppm(10H, m), 7.00-6.80(3H, m), 6.60(1H, s), 6.20(1H, s), 3.90(6H, s), 3.90-3.50(4H, m), 3.10(3H, s), 2.30(6H, s). 1 H-NMR (200 MHz): 7.30-7.00 ppm (10H, m), 7.00-6.80 (3H, m), 6.60 (1H, s), 6.20 (1H, s), 3.90 (6H, s), 3.90- 3.50 (4H, m), 3.10 (3H, s), 2.30 (6H, s).
ESI-MS: M+= 585ESI-MS: M + = 585
〈실시예 52〉<Example 52>
2-(4,6-디메틸피리미딘-2-일록시)-3-(2-(2,6-디메톡시벤조일-N-메틸-아미노)에톡시)-3,3-디페닐프로피온산(II-88)2- (4,6-dimethylpyrimidin-2-yloxy) -3- (2- (2,6-dimethoxybenzoyl-N-methyl-amino) ethoxy) -3,3-diphenylpropionic acid (II -88)
1H-NMR(200MHz): 7.50-7.00ppm(10H, m), 6.70-6.40(4H, m), 6.30/6.20(1H, s, 회전 이성질체), 4.10-3.30(4H, m), 3.80/3.75/3.65/3.60(6H, s, 회전 이성질체), 3.10/2.80(3H, s), 2.35/2.30(6H, s). 1 H-NMR (200 MHz): 7.50-7.00 ppm (10H, m), 6.70-6.40 (4H, m), 6.30 / 6.20 (1H, s, rotational isomer), 4.10-3.30 (4H, m), 3.80 / 3.75 / 3.65 / 3.60 (6H, s, rotamers), 3.10 / 2.80 (3H, s), 2.35 / 2.30 (6H, s).
ESI-MS: M+= 585ESI-MS: M + = 585
〈실시예 53〉<Example 53>
2-(4,6-디메틸피리미딘-2-일록시)-3-(2-(3,4-디클로로벤조일아미노)에톡시)-3,3-디페닐프로피온산(II-115)2- (4,6-dimethylpyrimidin-2-yloxy) -3- (2- (3,4-dichlorobenzoylamino) ethoxy) -3,3-diphenylpropionic acid (II-115)
ESI-MS: 580 (M+H)+ ESI-MS: 580 (M + H) +
1H-NMR(270MHz, DMSO): 12.0-13.0ppm(1H, brd); 8.80(1H, t); 7.15-7.65(13H, m); 6.95(1H, s); 6.20(1H, s); 3.85(1H, m); 3.65-3.80(1H, m); 3.45-3.60(2H, m); 2.30(6H, s). 1 H-NMR (270 MHz, DMSO): 12.0-13.0 ppm (1 H, brd); 8.80 (1 H, t); 7.15-7.65 (13H, m); 6.95 (1 H, s); 6.20 (1 H, s); 3.85 (1 H, m); 3.65-3.80 (1 H, m); 3.45-3. 60 (2H, m); 2.30 (6 H, s).
〈실시예 54〉<Example 54>
2-(4,6-디메틸피리미딘-2-일록시)-3-(2-(2,6-디메톡시벤조일아미노)에톡시)-3,3-디페닐프로피온산(II-122)2- (4,6-dimethylpyrimidin-2-yloxy) -3- (2- (2,6-dimethoxybenzoylamino) ethoxy) -3,3-diphenylpropionic acid (II-122)
ESI-MS: 572 (M+H)+ ESI-MS: 572 (M + H) +
1H-NMR(270MHz, CDC13): 7.45-7.55ppm(2H, m); 7.20-7.40(10H, m); 6.65(1H, s); 6.55(1H, d); 6.35(1H, t); 6.25(1H, s); 3.60-3.90(4H, m); 3.80(6H, s); 2.35(6H, s). 1 H-NMR (270 MHz, CDC1 3 ): 7.45-7.55 ppm (2H, m); 7.20-7.40 (10H, m); 6.65 (1 H, s); 6.55 (1 H, d); 6.35 (1 H, t); 6.25 (1 H, s); 3.60-3.90 (4H, m); 3.80 (6 H, s); 2.35 (6 H, s).
〈실시예 55〉<Example 55>
2-(4,6-디메틸피리미딘-2-일록시)-3-(2-(2,4,6-트리메톡시벤조일아미노)에톡시)-3,3-디페닐프로피온산(II-169)2- (4,6-dimethylpyrimidin-2-yloxy) -3- (2- (2,4,6-trimethoxybenzoylamino) ethoxy) -3,3-diphenylpropionic acid (II-169 )
ESI-MS: 554 (M+H)+ ESI-MS: 554 (M + H) +
1H-NMR(270MHz, CDC13): 7.15-7.55ppm(10H, m); 6.90(1H, s); 6.80(1H, s); 6.70(1H, s); 6.60(1H, tr); 6.25(1H, s); 3.60-3.80(2H, m); 2.30(6H, s); 2.20(6H, s); 2.15(3H, s). 1 H-NMR (270 MHz, CDC1 3 ): 7.15-7.55 ppm (10H, m); 6.90 (1 H, s); 6.80 (1 H, s); 6.70 (1 H, s); 6.60 (1 H, tr); 6.25 (1 H, s); 3.60-3.80 (2H, m); 2.30 (6H, s); 2.20 (6H, s); 2.15 (3H, s).
〈실시예 56〉<Example 56>
2-(4,6-디메틸피리미딘-2-일록시)-3-(2-(2,3-디메틸벤조일아미노)에톡시)-3,3-디페닐프로피온산(II-190)2- (4,6-dimethylpyrimidin-2-yloxy) -3- (2- (2,3-dimethylbenzoylamino) ethoxy) -3,3-diphenylpropionic acid (II-190)
ESI-MS: 540 (M+H)+ ESI-MS: 540 (M + H) +
1H-NMR(200MHz, DMSO): 8.30ppm(1H, t); 7.10-7.55ppm(13H, m); 6.95(1H, s); 6.15(1H, s); 3.85-4.00(1H, m); 3.65-3.80(1H, m); 3.45-3.60(2H, m); 2.35(6H, s); 2.30(3H, s); 2.25(3H, s). 1 H-NMR (200 MHz, DMSO): 8.30 ppm (1H, t); 7.10-7.55 ppm (13H, m); 6.95 (1 H, s); 6.15 (1 H, s); 3.85-4.00 (1 H, m); 3.65-3.80 (1 H, m); 3.45-3. 60 (2H, m); 2.35 (6H, s); 2.30 (3H, s); 2.25 (3H, s).
〈실시예 57〉<Example 57>
2-(4,6-디메틸피리미딘-2-일록시)-3-(2-(3,5-디클로로벤조일아미노)에톡시)-3,3-디페닐프로피온산(II-205)2- (4,6-dimethylpyrimidin-2-yloxy) -3- (2- (3,5-dichlorobenzoylamino) ethoxy) -3,3-diphenylpropionic acid (II-205)
ESI-MS: 580 (M+H)+ ESI-MS: 580 (M + H) +
1H-NMR(200MHz, DMSO): 12.4-13.0ppm(1H, brd); 8.80(1H, tr); 7.80(2H, m); 7.75(1H, m); 7.10-7.45(10H, m); 6.90(1H, s); 6.15(1H, s); 3.80-4.00(1H, m); 3.60-3.80(1H, m); 3.45-3.60(2H, m); 2.30(6H, s). 1 H-NMR (200 MHz, DMSO): 12.4-13.0 ppm (1H, brd); 8.80 (1 H, tr); 7.80 (2H, m); 7.75 (1 H, m); 7.10-7.45 (10H, m); 6.90 (1 H, s); 6.15 (1 H, s); 3.80-4.00 (1 H, m); 3.60-3.80 (1 H, m); 3.45-3. 60 (2H, m); 2.30 (6 H, s).
〈실시예 58〉<Example 58>
2-(4,6-디메틸피리미딘-2-일록시)-3-(2-(1-나프토일아미노)에톡시)-3,3-디페닐프로피온산(II-210)2- (4,6-dimethylpyrimidin-2-yloxy) -3- (2- (1-naphthoylamino) ethoxy) -3,3-diphenylpropionic acid (II-210)
ESI-MS: 562 (M+H)+ ESI-MS: 562 (M + H) +
1H-NMR(200MHz, DMSO): 12.4-13.0ppm(1H, brd); 8.70(1H, tr); 8.20-8.30(1H, m); 7.85-8.80(2H, m); 7.10-7.60(14H, m); 6.90(1H, s); 6.15(1H, s); 3.80-4.00(1H, m); 3.65-3.80(1H, m); 3.50-3.60(2H, m); 2.30(3H, s). 1 H-NMR (200 MHz, DMSO): 12.4-13.0 ppm (1H, brd); 8.70 (1 H, tr); 8.20-8.30 (1 H, m); 7.85-8.80 (2H, m); 7.10-7.60 (14H, m); 6.90 (1 H, s); 6.15 (1 H, s); 3.80-4.00 (1 H, m); 3.65-3.80 (1 H, m); 3.50-3.60 (2H, m); 2.30 (3H, s).
하기 표 I의 화합물은 유사한 방식으로 또는 일반에 기술된 대로 제조할 수 있다.doing The compounds of Table I can be prepared in a similar manner or as described in the general.
〈실시예 59〉<Example 59>
상기에 기술된 결합 분석에 따라, 하기에 나타낸 화합물의 수용체 결합 데이터가 측정되었다.According to the binding assay described above, receptor binding data of the compounds shown below were measured.
결과는 하기 표 3에 나타내었다.The results are shown in Table 3 below.
Claims (14)
Applications Claiming Priority (7)
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|---|---|---|---|
| DE19748238 | 1997-10-31 | ||
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| DE19752904.6 | 1997-11-28 | ||
| DE19809376.4 | 1998-03-05 | ||
| DE1998109376 DE19809376A1 (en) | 1998-03-05 | 1998-03-05 | New amido-substituted (hetero)aryloxy-alkanoic acid derivative endothelin receptor antagonists for treating e.g. cardiovascular disorders |
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Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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Family Applications (1)
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1998
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- 1998-10-29 AR ARP980105426A patent/AR017403A1/en not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AR017403A1 (en) | 2001-09-05 |
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