KR20010024653A - 치료제로서의 시클로펜탄 헵탄(엔)산, 2-헤테로아릴알케닐유도체 - Google Patents

치료제로서의 시클로펜탄 헵탄(엔)산, 2-헤테로아릴알케닐유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 F-형 프로스타글란딘 유도체의 안압강하제(ocular hypotensive)로서의 용도에 관한 것이다. 본 발명에 따라 사용되는 화합물은 하기 화학식 I로 대표되며, 여기서, 물결무늬선 결합은 알파(α) 또는 베타(β) 구조 중 어느 하나를 나타내고; 빗금 부분은 α구조를 나타내며; 검은 삼각형은 β구조를 나타내는데 사용되고; 점선은 이중결합 또는 단일 결합을 나타내고, R은 C1 내지 C6알킬; 할로겐; 트리플루오로메틸; COR1; COCF3; SO2NR1; NO2및 CN로 구성된 군에서 선택된 적어도 2 이상의 펜단트 치환기 또는 적어도 하나의 시아노기를 가지는 치환된 헤테로 아릴 라디칼이며; R1은 수소 또는 탄소수 6 이하의 저급 알킬 라디칼이고; X는 -OR1및 -N(R1)2로 구성된 군에서 선택되며; Y는 =0이거나 2개의 수소 라디칼, 및 이의 9,11 또는 15 저급 알킬에스테르를 나타낸다; 그러나, 상기 헤테로아릴 라디칼이 디클로로티에닐 라디칼인 경우에는 본 화합물은 1-카르복시산 또는 이의 아미드가 아니다. 화학식 (I)로 대표되는 상기 화합물은 확실히 신규하며, 본 발명은 다른 실시형태도 포함한다.
화학식 I

Description

치료제로서의 시클로펜탄 헵탄(엔)산, 2-헤테로아릴알케닐 유도체 {CYCLOPENTANE HEPTAN(ENE)OIC ACID, 2-HETEROARYLALKENYL DERIVATIVES AS THERAPEUTIC AGENTS}
안압강하제는 외과적 또는 레이저 트라베큘레토미(trabeculectomy) 후의 고안압(ocular hypertensive) 에피소드, 녹내장 등 여러가지 다양한 고안압 상태의 처치에서, 외과수술전 보조제로서 유용하다.
녹내장은 안압이 증가되는 것을 특징으로 하는 안과질환이다. 이러한 병인에 기초하여, 녹내장은 원발성 또는 속발성으로 분류되어 왔다. 예를 들어, 성인에 있어서의 원발성 녹내장(선천성 녹내장)은 광우각 녹내장 또는 급성 또는 만성 협우각 녹내장일 수 있다. 속발성 녹내장은 포도막염, 안종양 또는 확장된 백내장 등의 이미 존재하는 안과 질환에 기인한다.
원발성 녹내장의 근본적인 원인은 아직 밝혀지지 않았다. 안압의 증가는 수성 체액의 유출이 방해받는 데 기인한다. 만성 광우각녹내장에 있어서, 전안방 및 이의 해부학적 구조는 정상으로 나타나지만, 수성체액의 배출은 방해된다. 급성 또는 만성 협우각 녹내장에 있어서는, 전안방이 얕고, 여과 우각(filtration angle)이 좁고, 홍채가 쉴렘관(the canal of Schlemm) 입구에서 육주망(trabecular meshwork)을 막을 수 있다. 동공이 확대되면 홍채의 뿌리가 우각에 대하여 앞쪽으로 밀릴 수 있고, 동공 블럭(pupilary block)이 제공될 수 있으므로, 급성적인 발병을 초래한다. 전안방 우각이 좁은 눈은 다양한 정도의 급성 협우각 녹내장이 발병하는 원인이 된다.
속발성 녹내장은 후안방으로부터 전안방으로, 계속해서 쉴렘관으로의 수성 체액의 흐름이 방해되는 것이 원인이다. 전안방 부분의 염증성 질환은 홍채 봄베에서 후안방 완전유착을 일으킴으로써 수성체액이 빠져나가는 것을 방해할 수 있으며, 삼출물로 인해 배수관이 막힐 수 있다. 다른 일반적인 원인으로는 안종양, 확장된 백내장, 중심 망막 정맥 폐색, 눈의 외상, 수술과정 및 안출혈이 있다.
모든 종류를 고려할때, 녹내장은 40세 이상의 약 2%에서 발생하며, 시력이 급격이 떨어지기 전에는 수년간 증상이 없을 수 있다. 수술이 필요하지 않은 경우에는, 전통적으로 녹내장 치료제로서 국부 b-아드레노수용체 길항제가 선택되어 왔다.
특정 에이코사노이드 및 이의 유도체가 안압강하 활성을 가지는 것으로 보고되었고, 녹내장 처방용으로 추천되었다. 에이코사노이드 및 유도체는 프로스타글란딘 및 이의 유도체와 같은 다양한 생물학적으로 중요한 화합물을 포함한다. 프로스타글란딘은 하기의 구조식을 가지는 프로스탄산의 유도체로서 설명할 수 있다.
구조 및 프로스탄산 골격의 알리시클릭 링에 붙는 치환체들에 따라, 다양한 종류의 프로스타글란딘이 공지되어 있다. 또다른 분류는 측쇄의 불포화 결합의 수에 기초하여, 프로스타글란딘의 일반형 뒤에 숫자로된 첨자를 붙여 나타내며[예를 들어, 프로스타글란딘 E1(PGE1), 프로스타글란딘 E2(PGE2)], 알리시클릭 링의 치환체의 구조에 따라 α또는 β로 나타낸다[예를 들어, 프로스타글란딘 F2α(PGF2α)].
프로스타글란딘은 초기에는 안압 승압제로서 효력이 있는 것으로 여겨졌으나, 지난 10년 동안 수집된 증거들은 어떤 프로스타글란딘은 매우 효과적인 안압강하제이며, 장기간의 의학적인 녹내장 치료에 이상적으로 적합하다는 것을 보여준다(예를 들어, Bito, L.Z. Biological Protection with Prostaglandins, Cohen, M.M. ed., Boca Raton, Fla, CRC Press Inc., 1985. pp. 231-252; 및 Bito, L.Z., Applied Pharmacology in the Medical Treatment of Glaucomas Drance, S.M. and Neufeld, A.H. eds, New York, Grune ＆ Stratton, 1984, pp.477-505. 참조). 이러한 프로스타글란딘으로는 PGF2α, PGF1α, PGE2및 이러한 화합물의 C1 내지 C2 알킬에스테르와 같은 특정 지용성 에스테르, 예를 들어 1-이소프로필 에스테르를 포함한다.
정확한 메카니즘은 아직 밝혀지지 않앗으나, 실험결과는 프로스타글란딘-유도 안압감소가 포도막공막 배출(uveoscleral outflow)의 증가에 의한 것임을 나타낸다[Nilsson 외, Invest.Opthalmol.Vis.Sci.(suppl),284(1987)].
PGF2α의 이소프로필 에스테르는 모화합물에 비하여 상당히 큰 안압강하 효력을 가진 것으로 나타났으며, 이는 각막으로의 침투가 더욱 효과적이기 때문인 것으로 추정된다. 1987년에, 이 화합물은 "지금까지 보고된 중에 가장 강력한 안압강하제"로 설명되었다[예를 들어, Bito, L.Z., Arch.Opthalmol.105,1036(1987) 및 Siebold 외, Prodrug 53 (1989) 참조].
프로스타글란딘은 심각한 안과적 부작용은 없으나, 이러한 화합물, 특히 PGF2α및 이의 프로드러그, 예를 들어 이의 1-이소프로필 에스테르를 사람에게 안과적으로 국소사용한 경우 안구 표면(결막) 충혈 및 이물감이 일관되게 나타났다. 증가된 안압 상태, 예를 들어, 녹내장의 치료에 있어서, 프로스타글란딘의 임상적 효력은 이러한 부작용으로 인해 크게 제한된다.
알러간, 인코포레이티드를 출원인으로 하는 공동계류중인 일련의 미합중국 특허출원에는, 부작용이 없거나 현저히 감소되면서, 안압강하 활성이 증가된 프로스타글란딘 에스테르가 개시되어 있다. 공동계류중인 USSN 596,430(1990년 10월10일 출원)은 11-피발로일, 11-아세틸, 11-이소부티릴, 11-발레릴, 및 11-이소발레릴 PGF2α과 같은 특정 11-아실-프로스타글란딘에 관한 것이다. 안압을 감소시키는 15-아실 프로스타글란딘이 공동계류중인 출원 USSN 175,476(1993년 12월 29일 출원)에 개시되어 있다. 유사하게, 프로스타글란딘의 11,15- 9,15 및 9,11-디에스테르, 예를 들어, 11, 15-디피발로일 PGF2α가 안압 강하 활성을 가지는 것으로 공지되어 있다. 공동계류중인 출원 USSN 385,645(1989년 7월 7일 출원, 미합중국특허 제4,994,274호), 584,370(1990년 9월 18일 출원, 미합중국특허 제5,028,624호) 및 585,284(1990년 9월 18일 출원, 미합중국특허 제 5,034,413호)를 참조하기 바란다. 이들 특허 출원의 상세한 설명은 모두 본 명세서에 온전히 참조로서 명백하게 병합되어 있다. 이러한 특허출원은 또한 Burk의 미합중국 특허출원 일련번호 08/443,992호(1995년 5월 18일 출원)의 포대 존속 출원인 Burk의 미합중국 특허출원 일련번호 제 08/726,921호(1996년 10월 7일 출원)과 관련이 있으며, 이 두가지 특허출원은 모두 본 명세서에 온전히 참조로서 명백하게 병합되어 있다.
본 발명은 1-위치가 히드록실, 알킬옥시, 아미노 및 아미도기로 치환될 수 있는 시클로펜탄 헵탄산, 2 헤테로아릴아케닐 유도체(예를 들어, 1-OH 시클로펜탄 헵탄산, 2 헤테로아릴알케닐 유도체)에 관한 것이다. 이러한 화합물은 효과적인 안압강하제이며, 특히 녹내장에 처방하기에 적합하다.
도 1은 하기 실시예 5(a)-(e)에서 구체적으로 설명한, 본 발명의 특정 1-카르복시산 화합물의 화학합성을 나타낸 개략도이다.
도 2는 하기 실시예 5(f) 및 11(f)에서 구체적으로 설명한, 본 발명의 특정 1-카르복시산 또는 1-아미도 화합물의 화학합성을 나타낸 개략도이다.
도 3은 하기 실시예 11(a)-(e)에서 구체적으로 설명한, 본 발명의 특정 1-아미도 화합물의 화학합성을 나타낸 개략도이다.
도 4는 하기 실시예 11(g)-(j)에서 구체적으로 설명한, 본 발명의 특정 1-아미도 화합물의 화학합성을 나타낸 개략도이다.
도 5는 하기 실시예 12(a)-(b) 및 12(k)-(l)에서 구체적으로 설명한, 본 발명의 1-이소프로필에스테르 화합물의 화학합성을 나타낸 개략도이다.
발명의 개요
본 발명은 고안압(ocular hypertension)을 가지는 포유류에 하기 화학식 I의 화합물을 치료에 유효한 양 투여하는 것을 포함하여 이루어지는, 고안압의 치료방법에 관한 것이다.
상기 식에서,
빗금 부분은 α결합을 나타내며; 검은 삼각형은 β결합을 나타내고, 물결무늬 부분은 α또는 β결합을 나타내고, 점선은 이중결합 또는 단일 결합을 나타내며, R은 저급알킬, 예를 들어, C1 내지 C6 알킬; 할로겐; 트리플루오로메틸; COR1; COCF3; SO2NR1; NO2및 CN로 구성된 군에서 선택된 적어도 2 이상의 펜단트 치환기 또는 적어도 하나의 시아노 치환기, 즉 CN을 가지는 치환된 헤테로아릴 라디칼이며, R1은 수소 또는 탄소수 6 이하의 저급 알킬 라디칼이고, X는 -OR1및 -N(R1)2로 구성된 군에서 선택되며, Y는 =0이거나 2개의 수소 라디칼, 및 이의 9,11 또는 15 저급 알킬에스테르를 나타낸다; 그러나, 상기 헤테로아릴 라디칼이 디클로로티에닐 라디칼인 경우에는 본 화합물은 1-카르복시산 또는 이의 아미드가 아니다. 또다른 실시형태에서, 본 발명은 각 부호가 상기한 의미를 가지는, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염을 치료에 유효한 양 함유하며, 안과적으로 허용가능한 무독성 액상 부형제와의 혼합물의 형태로, 계량에 적합한 용기에 포장된 안과 액제에 관한 것이다. 특히, 헤테로아릴 라디칼의 치환체는 저급 알킬, 예를 들어, C1 내지 C6 알킬; 할로겐, 예를 들어, 플루오로, 클로로 및 브로모; 트리플루오로메틸(CF3); COR1, 예를 들어, COCH3; COCF3; SO2NR1, 예를 들어, SO2NH2; NO2; CN 등으로 구성된 군에서 선택할 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은
내용물을 배분하기에 적합한 계량형 용기; 및
상기 용기에 담겨진, 상기한 바와 같이 정의 되는 안과액제를 포함하여 이루어지는 약제학적 물품에 관한 것이다.
하기에 설명되고, 본 발명의 방법에 따라 사용되는 상기 화학식으로 대표되는 화합물은 신규하며, 진보성 있는 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 치료제, 예를 들어, 안압강하제로서의 비산성 시클로펜탄헵탄(엔)산, 2-헤테로아릴 알케닐 유도체에 관한 것이다. 본 발명에 따라 사용되는 화합물은 하기 화학식 I로 나타내어진다.
화학식 I
상기 식에서, 치환체 및 부호는 상기에 정의한 바와 같다.
탄소 5와 6 (C-5)사이 및 탄소 13과 14(C-13) 사이의 결합에서 점선은 이중결합 또는 단일결합을 나타낸다. C-5 또는 C-13에 2개의 실선이 사용된 경우에는, 특히 이중결합 구조를 나타낸다. C-8, C-9 및 C-11 위치에 사용된 빗금선은 α구조를 나타낸다. C-12에 사용된 삼각형은 β구조를 나타낸다. 본 발명의 화합물의 바람직한 그룹은 하기 화학식 II의 화합물을 포함한다.
상기 식에서, Z는 O 및 S로 구성된 군에서 선택되며; A는 C 또는 CR2로 구성된 군에서 선택되고; R2, R3및 R4는 수소, 시아노, 할로겐 및 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬로 구성된 군에서 선택된다. X는 -N(R1)2, Y는 =0가 바람직하다. 적어도 하나의 R2, R3및 R4는 각각 독립적으로 클로로, 브로모, 요오도, 시아노 및 메틸로 구성된 군에서 선택되는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 일 실시형태에서, R2, R3및 R4중 적어도 하나는 브로모이고, 다른 R2, R3및 R4중 적어도 하나는 브로모 또는 메틸이며, 또는 R2, R3및 R4가 클로로이거나, 다른 R2, R3및 R4중 적어도 하나는 메틸이고, 다른 R2, R3및 R4중 적어도 하나는 브로모 또는 요오도이다. 본 발명의 또다른 실시형태에서, R2는 시아노이고, R3및 R4는 수소이다.
또다른 바람직한 그룹은 하기 화학식 III의 화합물을 포함한다.
상기 식에서, 치환체 및 부호는 상기에 정의한 바와 같고, R5는 수소이다.
본 발명의 상기 화합물은 종래기술에 공지된 방법 또는 하기의 실시예에 따른 방법에 의해 제조될 수 있다. 하기한 화합물들은 특히 본 발명의 대표적인 바람직한 화합물이다.
7-[3α,5α-디히드록시-2-(3α-히드록시-5-(5-(2-시아노)티에닐)-1E-펜테닐)시클로펜틸]-5Z-헵텐산 (5a)
7-[3α,5α-디히드록시-2-(3α-히드록시-5-(5-(2,3,4-트리클로로)티에닐)-1E-펜테닐)시클로펜틸]-5Z-헵텐산 (5b)
7-[3α,5α-디히드록시-2-(3α-히드록시-5-(5-(2,3-디클로로)티에닐)-1E-펜테닐)시클로펜틸]-5Z-헵텐산 (5c)
7-[3α,5α-디히드록시-2-(3α-히드록시-5-(5-(2-요오도-4-메틸)티에닐)-1E-펜테닐)시클로펜틸]-5Z-헵텐산 (5d)
7-[3α,5α-디히드록시-2-(3α-히드록시-5-(4-(3-브로모-2,5-디메틸)티에닐)-1E-펜테닐)시클로펜틸]-5Z-헵텐산 (5e)
7-[3α,5α-디히드록시-2-(3α-히드록시-5-(3-(2,5-디클로로)티에닐)펜틸)시클로펜틸]-5Z-헵텐산 (5f)
7-[3α,5α-디히드록시-2-(3α-히드록시-5-(5-(2-시아노)티에닐)-1E-펜테닐)시클로펜틸]-5Z-헵텐아미드 (11a)
7-[3α,5α-디히드록시-2-(3α-히드록시-5-(5-(2,3,4-트리클로로)티에닐)-1E-펜테닐)시클로펜틸]-5Z-헵텐아미드 (11b)
7-[3α,5α-디히드록시-2-(3α-히드록시-5-(5-(2,3-디클로로)티에닐)-1E-펜테닐)시클로펜틸]-5Z-헵텐아미드 (11c)
7-[3α,5α-디히드록시-2-(3α-히드록시-5-(5-(2-요오도-4-메틸)티에닐)-1E-펜테닐)시클로펜틸]-5Z-헵텐아미드 (11d)
7-[3α,5α-디히드록시-2-(3α-히드록시-5-(3-(2,5-디클로로)티에닐)펜틸)시클로펜틸]-5Z-헵텐아미드 (11f)
N-2-히드록시에틸 7-[3α,5α-디히드록시-2-(3α-히드록시-5-(5-(3-브로모-2-메틸)티에닐)-1E-펜테닐)시클로펜틸]-5Z-헵텐아미드 (11g)
N-에틸 7-[3α,5α-디히드록시-2-(3α-히드록시-5-(5-(3-브로모-2-메틸)티에닐)-1E-펜테닐)시클로펜틸]-5Z-헵텐아미드 (11h)
N-2-히드록시에틸 7-[3α,5α-디히드록시-2-(3α-히드록시-5-(3-(2,5-디브로모)티에닐)-1E-펜테닐)시클로펜틸]-5Z-헵텐아미드 (11i)
N-에틸 7-[3α,5α-디히드록시-2-(3α-히드록시-5-(3-(2,5-디브로모)티에닐) -1E-펜테닐)시클로펜틸]-5Z-헵텐아미드 (11j)
이소프로필7-[3α,5α-디히드록시-2-(3α-히드록시-5-(5-(2-시아노)티에닐)-1E-펜테닐)시클로펜틸]-5Z-헵테노에이트 (12a)
이소프로필7-[3α,5α-디히드록시-2-(3α-히드록시-5-(5-(2,3,4-트리클로로)티에닐)-1E-펜테닐)시클로펜틸]-5Z-헵테노에이트 (12b)
이소프로필7-[3α,5α-디히드록시-2-(3α-히드록시-5-(5-(3-브로모-2-메틸)티에닐)-1E-펜테닐)시클로펜틸]-5Z-헵테노에이트 (12k)
이소프로필7-[3α,5α-디히드록시-2-(3α-히드록시-5-(3-(2,5-디브로모)티에닐)-1E-펜테닐)시클로펜틸]-5Z-헵테노에이트 (12l)
약제학적으로 허용가능한 염은 모화합물의 활성을 유지하며, 투여시에 투여대상에 독성이나 바람직하지 못한 효과를 주지 않는 모든 염이다. 특히, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 아연과 같은 무기이온으로 형성되는 염이 특히 중요하다.
활성성분으로서, 치료에 유효한 양의 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 산부가염 적어도 하나와 종래의 안과적으로 허용가능한 약제학적 부형제를 혼합하고, 눈에 국소적용하기에 적합한 투여단위로 제조하여 약제학적 조성물을 제조할 수 있다. 일반적으로 치료에 유효한 양은 액상제제로 약 0.0001 내지 약 5%(w/v)사이이고, 약 0.001 내지 약 1.0%(w/v)사이가 바람직하다.
안과적 적용을 위해, 주부형제로 생리식염수를 사용하여 액제로 제조하는 것이 바람직하다. 이러한 안과 액제의 pH는 적합한 완충시스템을 사용하여 6.5 내지 7.2 사이로 유지하는 것이 바람직하다. 상기 제제는 또한 종래의, 약제학적으로 허용가능한 방부제, 안정화제 및 계면활성제를 포함할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물에 사용될 수 있는 방부제로는 벤즈알코늄 클로라이드, 클로로부탄올, 티메로살, 아세트산페닐수은 및 질산페닐수은이 바람직하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 계면활성제로는 예를 들어, 트윈 80(Tween 80)이 바람직하다. 또한, 다양한 바람직한 부형제가 본 발명의 안과 조성물에 사용될 수 있다. 이러한 부형제로는 폴리비닐 알콜, 포비돈, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 폴록사머, 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스 및 정제수가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
긴장 조절제(Tonicity adjustors)를 필요시 또는 편의에 따라 첨가할 수 있다. 긴장 조절제로는 염류, 특히 염화나트륨, 염화칼륨, 만니톨 및 글리세린, 또는 다른 적합한 안과적으로 허용가능한 긴장 조절제가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
결과적으로 얻어지는 조성물이 안과적으로 허용가능하다면, 다양한 완충제 및 pH 조절 수단이 사용될 수 있다. 따라서, 완충제로는 아세테이트 완충제, 시트레이트 완충제, 포스페이트 완충제 및 보레이트 완충제가 포함된다. 필요하다면 이러한 제제의 pH 조절을 위해서 산 또는 염기를 사용할 수 있다.
같은 맥락으로, 본 발명에 사용할 수 있는 안과적으로 허용가능한 항산화제로는 소디움 메타바이설파이트, 소디움 티오설페이트, 아세틸시스테인, 부틸레이티드 히드록시아니솔 및 부틸레이티드 히드록시톨루엔이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
안과 조성물에 포함될 수 있는 다른 부형제 성분으로 킬레이트화제가 있다. 킬레이트화제로는 에덴테이트 디소디움이 바람직하나, 다른 킬레이트화제가 그 대신 또는 이와 조합되어 사용될 수 있다.
성분들은 일반적으로 하기의 함량으로 사용된다.
성분 함량(% w/v)
활성성분 약 0.001-5
방부제 0-0.10
부형제 0-40
긴장 조절제 1-10
완충제 0.01-10
pH 조절제 q.s. pH 4.5-7.5
항산화제 필요량
계면활성제 필요량
정제수 100%로 만들기 위해 필요한 양
본 발명의 활성 화합물의 실제 투여량은 구체적인 화합물에 따라 다르고, 치료대상의 상태에 따라 다르다; 적절한 투여량은 본 기술분야의 숙련자의 지식 범위내에서 선택되는 것이 바람직하다.
본 발명의 안과 제제는 눈에 적용하기 용이하게 하기 위해서, 점적기 (dropper)를 구비한 용기와 같이 계량에 적합한 형태로 편리하게 포장될 수 있다. 점적하기에 적합한 용기는 보통 적합한 불활성, 무독성 플라스틱재로 제조하며, 일반적으로 약 0.5 내지 약 15ml의 액제를 수용한다.
본 발명을 또한 하기의 제한되지 않는 실시예에 의해서 설명한다. 이들 실시예는 도 1 내지 5의 반응식에 요약되어 있으며, 화합물의 부호는 실시예와 도면에서 동일하다.
실시예 1
7-[3α,5α-디히드록시-2-(3α-히드록시-5-(5-(2-시아노)티에닐)-1E-펜테닐)시클로펜틸]-5Z-헵텐산 (5a)
1 단계 : 에논(2a)의 제조
0℃로 냉각된 테트라히드로푸란(THF)(2.1 ml)중의 수소화나트륨(26mg, 1.14 mmol) 현탁액에 THF(2.1ml) 중의 디메틸 4-(5-(2-시아노)티에닐)-2-옥소부틸포스포네이트(325mg, 1.14mmol)을 가하였다. 15분 후에, THF(3.0ml) 중의 알데히드 1 (500mg, 1.03mmol)용액을 가하고, 반응용액을 8시간동안 23℃까지 천천히 가온되도록 두었다. NH4Cl 포화 수용액로 반응을칭하고, 에틸아세테이트(EtOAc)로 추출 하였다. 결합된 유기물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, in vacuo에서 농축하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(FCC)(실리카겔, 3:1 헥산/EtOAc)로 정제하여 231mg(37%)의 에논 2a을 얻었다.
2 단계 : α-알콜(3a)의 제조
소디움 테트라히드리도보레이트(15mg, 0.40mmol)을 0℃에서 MeOH(3.0ml) 중의 에논 2a(231mg, 0.38mmol) 용액에 가하였다. 1시간 후에, in vacuo에서 용매를 제거하고, 잔류물을 1N NaOH 및 EtOAc와 함께 0.5시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 결합된 유기물 부분을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, in vacuo에서 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 2:1 헥산/EtOAc)로 정제하여 66mg(29%)의 순수한 α-알콜 3a를 얻었다.
3 단계 : 트리히드록시 에스테르(4b)의 제조
MeOH(1.0ml) 중의 α-알콜 3b (66mg, 0.11mmol) 및 피리디늄 p-톨루엔술포네이트(33mg, 0.13mmol) 용액을 23℃에서 12시간 교반하였다. in vacuo에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 EtOAc로 희석한 후, 1N HCl, NaHCO3포화 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기물 부분을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, in vacuo에서 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 100% EtOAc)로 정제하여 28mg(59%)의 트리히드록시 에스테르 4b를 얻었다.
4 단계 : 트리히드록시 에스테르(4a)의 비누화
수산화 리튬(H2O 중의 0.5N 용액 0.3ml, 0.15mmol)을 23℃에서 THF(0.6ml) 중의 트리히드록시 에스테르 4a (28mg, 0.081mmol) 용액에 가하였다. 16시간 후에, 반응 혼합물을 1N HCl로 산성화하고, EtOAC로 추출하였다. 유기물 부분을 염수로 2회 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, in vacuo에서 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 9:1 CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제의 화합물 5a를 16mg(60%) 얻었다.
실시예 2
7-[3α,5α-디히드록시-2-(3α-히드록시-5-(5-(2,3,4-트리클로로)티에닐)-1E-펜테닐)시클로펜틸]-5Z-헵텐산 (5b)
상술한 5a의 합성방법을 따르되, 디메틸 4-(5-(2,3,4-트리요오도)티에닐)-2-옥소부틸포스포네이트를 사용하여 유리산 5b 38mg을 얻었다.
실시예 3
7-[3α,5α-디히드록시-2-(3α-히드록시-5-(5-(2,3-디클로로)티에닐)-1E-펜테닐)시클로펜틸]-5Z-헵텐산 (5c)
상술한 5a의 합성방법을 따르되, 디메틸 4-(5-(2,3-디클로로)티에닐)-2-옥소부틸포스포네이트를 사용하여 유리산 5c 10mg을 얻었다.
실시예 4
7-[3α,5α-디히드록시-2-(3α-히드록시-5-(5-(2-요오도-4-메틸)티에닐)-1E-펜테닐)시클로펜틸]-5Z-헵텐산 (5d)
상술한 5a의 합성방법을 따르되, 디메틸 4-(5-(2-요오도-4-메틸)티에닐)-2-옥소부틸포스포네이트를 사용하여 유리산 5d 22mg을 얻었다.
실시예 5
7-[3α,5α-디히드록시-2-(3α-히드록시-5-(4-(3-브로모-2,5-디메틸)티에닐)-1E-펜테닐)시클로펜틸]-5Z-헵텐산 (5e)
상술한 5a의 합성방법을 따르되, 디메틸 4-(4-(3-브로모-2,5-디메틸)티에닐)-2-옥소부틸포스포네이트를 사용하여 유리산 5e 9mg을 얻었다.
실시예 6
7-[3α,5α-디히드록시-2-(3α-히드록시-5-(3-(2,5-디클로로)티에닐)펜틸)시클로펜틸]-5Z-헵텐산 (5f)
1 단계 : 에논(7)의 제조
0℃로 냉각된 테트라히드로푸란(THF)(12.0 ml)중의 수소화나트륨(370mg, 15.4 mmol) 현탁액에 THF(8.0ml) 중의 디메틸 4-(3-(2,5-디클로로)티에닐)-2-옥소부틸포스포네이트(5.1g, 15.4mmol)을 가하였다. 15분 후에, THF(5.0ml) 중의 알데히드 6 (3.55g, 14.0mmol) 용액을 가하고, 반응용액을 8시간 동안 23℃까지 천천히 가온되도록 두었다. NH4Cl 포화 수용액으로 반응을칭하고, EtOAc로 추출하였다. 결합된 유기물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, in vacuo에서 농축하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 3:1 헥산/EtOAc)로 정제하여 4.4g(69%)의 에논 7을 얻었다.
2 단계 : THP 에테르(8)의 제조
소디움 테트라히드리도보레이트(194mg, 5.14mmol)를 0℃에서, 교반된 MeOH (10.3ml) 중의 에논 7 (2.36g, 5.14mmol) 용액에 가하였다. 2시간 후에, in vacuo에서 용매를 제거하고, 잔류물을 염화암모늄 포화수용액 및 EtOAc로 희석하였다. 유기물 부분을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, in vacuo에서 농축하여, 상응하는 알릴 알콜을 점성 오일로서 얻었다.
THF(7.0ml) 중의 알릴 알콜 및 윌킨슨 촉매(775mg, 0.84mmol) 용액을 진공 화하고, 수소가스 대기 하에서 세정하였다. 12시간 후에, in vacuo에서 용매를 제거하고, 잔류물을 FCC(실리카겔, 3:1 헥산/EtOAc)로 정제하여, 상응하는 디히드로 알콜 824mg(29%)을 얻었다.
CH2Cl2(3.1ml) 중의 디히드로 알콜(상기에서 제조한), 3,4-디히드로-2H-피란 (1.4ml, 15.4mmol) 및 피리디늄 p-톨루엔술포네이트(39mg, 0.15mmol)를 23℃에서 12시간 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 1N HCl, NaHCO3포화수용액 및 염수로 세정하였다. 유기물 부분을 건조하고(MgSO4), 여과하고, in vacuo에서 농축하였다. 잔류물을 FCC(실리카겔, 3:1 헥산/EtOAc)로 정제하여 727mg(75%)의 THP 보호된 에테르 8을 얻었다.
3 단계 : 8에 α-쇄 부가
디이소부틸알루미늄 히드리드(CH2Cl2중의 1.0M용액 0.86ml, 0.86mmol)을 -78℃에서 CH2Cl2(1.2ml) 중의 락톤 8(313mg, 0.57mmol) 용액에 가하였다. 0.5시간 후에, 반응물을 소디움 포타슘 타르트레이트 포화수용액으로칭하고, 실온으로 가온되도록 두었다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고, 유기물 부분을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과한 후, in vacuo에서 건조하여, 상응하는 락톨을 투명한 무색 오일로서 얻었다.
THF(7.2ml)중의 (4-카르복시부틸)트리페닐포스포늄 브로마이드(800mg, 1.80 mmol) 현탁액에 0℃에서 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드(718mg, 3.6mmol)을 가하였다. 0.5 시간 후에, 붉은빛 오랜지색 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, THF(3.0ml) 중의 락톨(상기에서 제조한) 용액을 가하였다. 반응 혼합물이 자연히 실온까지 가온으로 되도록 두었다. 그리고 나서, NH4Cl 포화수용액으로칭한 후, EtOAc로 추출하였다. 유기물 부분을 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과한 후, in vacuo에서 농축하였다. FCC(실리카겔, 3:2 EtOAc/헥산)하여, 유리산 10을 180.5mg(50%)얻었다.
4 단계 : 비스-THP 보호된 산 10의 탈보호
MeOH(1.0ml) 중의 10 (44mg, 0.07mmol) 및 피리디늄 p-톨루엔술포네이트 (21mg, 0.084mmol) 용액을 23℃에서 12시간 교반하였다. in vacuo에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 EtOAc로 희석한 후, 1N HCl, NaHCO3포화수용액 및 염수로 세척하였다. 유기물 부분을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, in vacuo에서 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 100% EtOAc)로 정제하여 트리히드록시산 5f 15mg(46%)를 얻었다.
실시예 7
7-[3α,5α-디히드록시-2-(3α-히드록시-5-(5-(2-시아노)티에닐)-1E-펜테닐)시클로펜틸]-5Z-헵텐아미드 (11a)
암모니아 가스(∼4.5 ml)를 -78℃에서 응축시켜 트리히드록시 에스테르 4a(52mg, 0.12mmol) 및 염화암모늄(192mg, 3.56mmol)이 들어있는 튜브에 넣었다. 그리고 나서 튜브를 밀봉하고, 60℃로 24시간 가열하였다. 다음으로, 튜브를 -78℃로 냉각하고, 통기시키고, 자연히 실온으로 가온되도록 두었다. 잔류물을 NH4Cl 포화수용액 및 EtOAc 중에 용해시켰다. 유기물 부분을 분리하여, 무수 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 여과물을 in vacuo에서 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 9:1 CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제의 화합물 11a 15mg(30%)을 얻었다.
실시예 8
7-[3α,5α-디히드록시-2-(3α-히드록시-5-(5-(2,3,4-트리클로로)티에닐)-1E-펜테닐)시클로펜틸]-5Z-헵텐아미드 (11b)
상술한 11a의 합성방법을 따르되, 트리히드록시 에스테르 4b를 사용하여 아미드 11b 22mg을 얻었다.
실시예 9
7-[3α,5α-디히드록시-2-(3α-히드록시-5-(5-(2,3-디클로로)티에닐)-1E-펜테닐)시클로펜틸]-5Z-헵텐아미드 (11c)
상술한 11a의 합성방법을 따르되, 트리히드록시 에스테르 4c를 사용하여 아미드 11c 6mg을 얻었다.
실시예 10
7-[3α,5α-디히드록시-2-(3α-히드록시-5-(5-(2-요오도-4-메틸)티에닐)-1E-펜테닐)시클로펜틸]-5Z-헵텐아미드 (11d)
상술한 11a의 합성방법을 따르되, 트리히드록시 에스테르 4d를 사용하여 아미드 11d 6mg을 얻었다.
실시예 11
7-[3α,5α-디히드록시-2-(3α-히드록시-5-(3-(2,5-디클로로)티에닐)펜틸)시클로펜틸]-5Z-헵텐아미드 (11f)
아세톤(1.0ml) 중의, 유리산 10(78mg, 0.123mmol), 요오도메탄(77ml, 1.23 mmol) 및 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데카-7-엔(0.11ml, 0.74mmol) 용액을 23℃에서 12시간 교반하였다. 반응 혼합물을 in vacuo에서 농축하고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 3:1 EtOAc/헥산)로 정제하여 상응하는 메틸 에스테르 53mg을 얻었다.
MeOH(0.5ml) 중의 메틸에스테르(53mg, 0.082mmol) 및 피리디늄 p-톨루엔술포네이트(25mg, 0.098mmol) 용액을 23℃에서 12시간 교반하였다. in vacuo에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 EtOAc로 희석하고 나서, 1N HCl, NaHCO3포화수용액 및 염수로 세척하였다. 유기물 부분을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, in vacuo에서 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100% EtOAc)로 정제하여 상응하는 트리히드록시 에스테르 28mg을 얻었다.
암모니아 가스(∼4.0 ml)를 -78℃에서 응축시켜, 앞서 제조한 트리히드록시 에스테르 (52mg, 0.12mmol) 및 염화암모늄(122mg, 2.28mmol)이 들어있는 튜브에 넣었다. 그리고 나서 튜브를 밀봉하고, 60℃로 72시간 가열하였다. 다음으로, 튜브를 -78℃로 냉각하고, 통기시키고, 자연히 실온으로 가온되도록 두었다. 잔류물을 NH4Cl 포화수용액 및 EtOAc 중에 용해시켰다. 유기물 부분을 분리하여, 무수 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 여과물을 in vacuo에서 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 9:1 CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제의 화합물 11f 17mg (52%)을 얻었다.
실시예 12
N-2-히드록시에틸 7-[3α,5α-디히드록시-2-(3α-히드록시-5-(5-(3-브로모-2-메틸)티에닐)-1E-펜테닐)시클로펜틸]-5Z-헵텐아미드 (11g)
MeOH(4.0ml) 중의 트리히드록시 에스테르 4g (36mg, 0.742mmol) 및 2-히드록시에틸아민(0.43ml, 7.2mmol) 용액을 80℃에서 48시간 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, in vacuo에서 농축시켰다. 잔류물을 FCC(실리카 겔, 9:1 CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 아미드 11g 35mg(92%)를 얻었다.
실시예 13
N-에틸 7-[3α,5α-디히드록시-2-(3α-히드록시-5-(5-(3-브로모-2-메틸)티에닐)-1E-펜테닐)시클로펜틸]-5Z-헵텐아미드 (11h)
상술한 11g의 합성방법을 따르되, 에틸아민을 사용하여 아미드 11h 25mg(66%)을 얻었다.
실시예 14
N-2-히드록시에틸 7-[3α,5α-디히드록시-2-(3α-히드록시-5-(3-(2,5-디브로모)티에닐)-1E-펜테닐)시클로펜틸]-5Z-헵텐아미드 (11i)
상술한 11g의 합성방법을 따르되, 트리히드록시 에스테르 4i를 사용하여 아미드 11i 30mg(58%)을 얻었다.
실시예 15
N-에틸7-[3α,5α-디히드록시-2-(3α-히드록시-5-(3-(2,5-디브로모)티에닐)-1E-펜테닐)시클로펜틸]-5Z-헵텐아미드 (11j)
상술한 11h의 합성방법을 따르되, 트리히드록시 에스테르 4j을 사용하여 아미드 11j 30mg(61%)을 얻었다.
실시예 16
이소프로필7-[3α,5α-디히드록시-2-(3α-히드록시-5-(5-(2-시아노)티에닐)-1E-펜테닐)시클로펜틸]-5Z-헵테노에이트 (12a)
아세톤(0.18ml) 중의 유리산 5a (38mg, 0.090mmol), 2-요오도프로판(45ml, 0.45mmol) 및 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데카-7-엔(40ml, 0.27mmol) 용액을 23℃에서 12시간 교반하였다. 반응 혼합물을 in vacuo에서 농축하고, 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 3:1 EtOAc/헥산)로 정제하여 이소프로필 에스테르 12a 15mg(36%)을 얻었다.
실시예 17
이소프로필7-[3α,5α-디히드록시-2-(3α-히드록시-5-(5-(2,3,4-트리클로로)티에닐)-1E-펜테닐)시클로펜틸]-5Z-헵테노에이트 (12b)
상술한 12a의 합성방법을 따르되, 유리산 5b를 사용하여 아미드 12b 12mg (50%)을 얻었다.
실시예 18
이소프로필7-[3α,5α-디히드록시-2-(3α-히드록시-5-(5-(3-브로모-2-메틸)티에닐)-1E-펜테닐)시클로펜틸]-5Z-헵테노에이트 (12k)
상술한 12a의 합성방법을 따르되, 유리산 5k를 사용하여 아미드 12k 24mg (56%)을 얻었다.
실시예 19
이소프로필7-[3α,5α-디히드록시-2-(3α-히드록시-5-(3-(2,5-디브로모)티에닐)-1E-펜테닐)시클로펜틸]-5Z-헵테노에이트 (12l)
상술한 12a의 합성방법을 따르되, 유리산 5l를 사용하여 아미드 12l 10mg (14%)을 얻었다.
상기한 화합물에 대하여 하기에 설명한 다양한 in vitro 검정으로 활성을 시험하고, 그 결과를 표에 나타내었다.
상이한 프로스타노이드 수용체에서의 활성을, 분리한 평활근 조성물 중에서 in vitro로 측정하였다. FP-활성은 분리한 고양이 홍채 괄약근의 수축으로 측정하였다. EP1-활성은 분리한 기니아피그 회장의 길이방향 평활근의 수축으로 측정하였다. EP3-활성은 분리된 기니아피그 정관(deferens)에서 전기장 자극으로 유도된 연축반응의 억제 및 분리된 병아리 회장의 길이방향 평활근의 수축으로 측정하였다. 활성은 또한 고유의 PGF2α-감응 수용체(잠정적으로 FPVASC라 칭함)를 포함하는 것으로 여겨지는 분리된 토끼 경정맥 조성물의 평활근의 이완으로도 측정하였다. TP-혈관수축신경 활성은 분리된 래트 흉부 대동맥의 링의 수축으로 측정하였다. 혈소판-풍부 혈장을 상술한 화합물과 함께 배양하여, 건강한 사람 공여자로부터의 혈소판에 미치는 영향을 측정하였다. 응집 억제는 20 μM ADP로 유도된 혈소판-풍부 혈장 내에서 상술한 화합물이 혈소판 응집을 억제하는 능력에 의해서 결정되었다.
고양이 홍채에 결합된 FP 수용체를 자극하는 것외에, 몇가지 실시예는 또한 EP3수용체를 자극하였다. EP3수용체에서 작용 활성을 가지는 화합물은 또한 이들의 세포보호 작용 및 항-분비 작용으로 인해 위 또는 십이지장 궤양을 처치하는 데 사용될 수 있다. 이들은 또한 위장의 부작용을 제한하기 위하여 아스피린류 약물 및 스테로이드류와 조합하여 보조치료에 사용될 수 있다. EP3작용물질은 자궁 평활근을 자극하며, 사람 여성에 있어서 임신을 종료시키는 데 사용할 수 있다. EP3작용물질은 또한 자궁 발달 과정에 유용하며, 유도분만에 사용할 수 있다.
골다공증, 변비증, 신장 장애, 성기능부전, 대머리, 당뇨병, 암 및 면역 조절 장애 등 다른 치료에 적용할 수 있다.
많은 예들이 또한 토끼 경정맥 조성물에서 혈관내피에 결합된 FP 수용체(잠정적으로 FPVASC라 칭함)에서의 활성을 언급하고 있다. 이러한 제제는 혈관확장제일수 있으므로, 고혈압 및 조직 혈액 관류가 타협된 모든 질병에 사용할 수 있다. 이러한 징후로는 전신성 고혈압, 안지나, 졸중, 망막 혈관 질환, 파행, 레이노병, 당뇨병, 및 폐고혈압이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물은 또한 급성 심근경색, 혈관 혈전증, 고혈압, 폐고혈압, 허혈성 심장 질환, 울혈성 심부전 및 협심증을 포함하는, 다양한 병태생리적 질환의 처치에 유용하며, 이 경우 본 화합물은 혈관확장 및 이에 의해 질환의 증상을 경감하는 데 효과가 있는 모든 방법으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 경구로, 피부를 통해, 비경구로, 피하로, 정맥내로, 근육내로, 복강내로, 또는 뺨의 경로로 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 다른 공지의 혈관확장 약물과 조합하여 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 예를 들어, 백색 바셀린, 광유 및 바셀린과 라놀린 알콜과 같은 적합한 기제에 약 0.10 내지 10%의 활성성분을 포함하는 연고제로 조제될 수 있다. 다른 적합한 기제가 본 기술분야의 숙련자에게는 명백할 것이다.
본 발명의 약제학적 제제는 예를 들어, 모두 수용성이거나 현탁가능한 화합물을 용해 또는 현탁하는 종래의 방법과 같이, 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 다른 병태생리 질환의 치료를 위해서도 투여된다. 경구로 사용할 수 있는 약제학적 제제로는 젤라틴으로 만들어진 푸시-피트(push-fit) 캅셀제 외에도, 젤라틴 및, 글리세롤 또는 솔비톨과 같은 가소제로 만들어진 소프트 밀봉 캅셀제를 포함한다. 푸시-피트 캅셀제는 락토오스와 같은 충전제, 녹말과 같은 결합제 및/또는 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제 및 선택적으로 안정화제와 혼합될 수 있는 액상 형태의 활성화합물을 포함할 수 있다. 소프트 캅셀제에는, 활성화합물이 완충염 용액과 같은 적합한 액제에 용해되거나 현탁되어 있는 것이 바람직하다. 또한, 안정화제를 첨가할 수 있다.
예를 들어, 젤라틴 캅셀 또는 다른 안정한 비히클 중에 액상형태로 제공되는 것 외에, 약제학적 제제는 활성 화합물을 약제학적으로 사용될 수 있는 조성물로 프로세스하기에 용이한 안정한 부형제를 포함할 수 있다. 그러므로, 경구용 약제학적 제제는 활성 화합물의 용액을 고체 지지체에 부착하고, 필요시 또는 바람직한 경우, 적합한 보조제를 첨가한 후, 선택적으로, 얻어진 혼합물을 분쇄하고, 과립 혼합물로 만들어, 정제 또는 드러기 코어(drugee cores)로 얻을 수 있다.
적합한 부형제로는 특히, 예를 들어, 락토오스 또는 수크로오스, 만니톨 또는 솔비톨 등의 당류, 셀룰로오스 조성물과 같은 충전제 및/또는 예를 들어 트리칼슘 포스페이트 또는 칼슘 하이드로겐 포스페이트 등의 칼슘 포스페이트 뿐아니라, 녹말, 예를들어, 옥수수 녹말, 밀녹말, 리치 녹말, 감자녹말, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 소디움 카르복시메틸셀룰로오스을 사용한 페이스트와 같은 인더(inders) 및/또는 폴리비닐 피롤리돈이 있다. 바람직하다면, 상기한 녹말 및 또한 카르복시메틸-녹말, 가교결합된 폴리비닐 프롤리돈, 한천, 또는 알긴산 또는 알긴산나트륨과 같은 이의 염 등의 분해제를 첨가할 수 있다. 보조제로는 우선, 유동조절제 및 윤활제, 예를 들어, 실리카, 탈크, 스테아르산 또는 마그네슘 스테아레이트 또는 칼슘 스테아레이트와 같은 이의 염, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜이 있다. 드러기 코어에는 바람직하기로는 위산에 내성이 있는 적합한 피복이 제공된다. 이러한 목적으로, 농축 당 용액이 사용될 수 있으며, 선택적으로 아라비아 검, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 티타늄 디옥사이드, 래커 용액 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물이 포함될 수 있다. 위산에 내성이 있는 피복을 제공하기 위해서, 아세틸셀룰로오스 프탈레이트 또는 히드록시프로필메틸-셀룰로오스 프탈레이트와 같은 적합한 셀룰로오스 조성물의 용액이 사용된다. 예를 들어, 확인용으로 또는 분량의 활성 화합물의 조합을 특징짓기 위해서, 염료물질 또는 안료를 정제 또는 드러기 코어에 첨가할 수 있다.
활성화합물의 액상 용액을 포함한 제제가 정맥내 또는 비경구 투여를 위해 적합하다. 또한, 유성 주사 현탁액으로서의 활성 화합물의 현탁액을 투여할 수 있다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점성을 증가시키는 물질, 예를 들어, 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스, 솔비톨 및/또는 덱스트린을 포함할 수 있다. 선택적으로, 현탁액은 또한 안정화제를 포함할 수 있다.
상기한 상세한 설명은 본 발명을 구현하는 데 사용할 수 있는 특정 방법 및 조성을 상세히 설명한 것으로, 심사숙고한 최선의 방법을 나타낸다. 그러나, 본 기술분야의 통상의 숙련자에게는 바람직한 약리학적 성질을 가지는 다른 화합물이 유사한 방법으로 제조될 수 있고, 개시된 화합물 또한 다른 출발물질로부터 다른 화학반응을 통하여 얻을 수 있음이 명백할 것이다. 마찬가지로, 다른 약제학적 조성물이 제조 및 사용되어 근본적으로 동일한 결과를 얻을 수 있다. 그러므로, 상기한 상세한 설명으로, 본 발명의 전체관점을 제한하여 축소해서는 안되며, 오히려 본 발명의 범위는 첨부된 청구의 범위의 합법적인 구성에 의해서만 결정되는 것이다.

Claims (29)

  1. 고안압(ocular hypertension)을 가지는 포유류에 하기 화학식 I의 화합물을 치료에 유효한 양 투여하는 것을 포함하여 이루어지는, 고안압의 치료방법.
    화학식 I
    [상기 식에서,
    빗금 부분은 α결합을 나타내며; 검은 삼각형은 β결합을 나타내고, 물결무늬 부분은 α또는 β결합을 나타내고, 점선은 이중결합 또는 단일 결합을 나타내며, R은 저급알킬, 예를 들어, C1 내지 C6 알킬; 할로겐; 트리플루오로메틸; COR1; COCF3; SO2NR1; NO2및 CN로 구성된 군에서 선택된 적어도 2 이상의 펜단트 치환기 또는 적어도 하나의 시아노 치환기, 즉 CN을 가지는 치환된 헤테로아릴 라디칼이며, R1은 수소 또는 탄소수 6 이하의 저급 알킬 라디칼이고, X는 -OR1및 -N(R1)2로 구성된 군에서 선택되며, Y는 =0이거나 2개의 수소 라디칼, 및 이의 9,11 또는 15 저급 알킬에스테르를 나타낸다; 그러나, 상기 헤테로아릴 라디칼이 디클로로티에닐 라디칼인 경우에는 본 화합물은 1-카르복시산 또는 이의 아미드가 아니다.]
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 헤테로아릴 라티칼 상의 치환기가 C1내지 C6알킬, 클로로, 브로모, 요오도 및 CN으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 화학식 II로 나타내어지는 화합물임을 특징으로 하는 방법.
    화학식 II
    [상기 식에서,
    Z는 O 및 S로 구성된 군에서 선택되며; A는 C 또는 CR2로 구성된 군에서 선택되고; R2, R3및 R4는 수소, 시아노, 할로겐 및 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬로 구성된 군에서 선택된다.]
  4. 제 3 항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 화학식 III으로 나타내어지는 화합물임을 특징으로 하는 방법.
    화학식 III
    (상기 식에서, R5는 수소이다.)
  5. 제 4 항에 있어서,
    X가 -OH 또는 -NH2인 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 4 항에 있어서,
    Y가 =O 이고, X가 -OH인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 4 항에 있어서,
    Y가 =O 이고, X가 -NH2인 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 4 항에 있어서,
    Z가 S인 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 8 항에 있어서,
    R2, R3및 R4중 적어도 하나가 시아노, 클로로, 브로모, 요오도 및 메틸로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 8 항에 있어서,
    R2, R3및 R4중 적어도 하나가 시아노인 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 8 항에 있어서,
    R2, R3및 R4중 적어도 2개가 클로로인 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 8 항에 있어서,
    R2, R3및 R4중 적어도 2개가 브로모인 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 8 항에 있어서,
    R2, R3및 R4중 적어도 두개가 메틸인 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 8 항에 있어서,
    R2, R3및 R4중 적어도 하나가 메틸이고, R2, R3및 R4중 적어도 하나가 클로로인 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 13 항에 있어서,
    R2, R3및 R4중 적어도 하나가 브로모이고, R2, R3및 R4중 적어도 하나가 메틸인 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 15 항에 있어서,
    상기 화합물이
    7-[3α,5α-디히드록시-2-(3α-히드록시-5-(5-(2-시아노)티에닐)-1E-펜테닐)시클로펜틸]-5Z-헵텐산 (5a)
    7-[3α,5α-디히드록시-2-(3α-히드록시-5-(5-(2,3,4-트리클로로)티에닐)-1E-펜테닐)시클로펜틸]-5Z-헵텐산 (5b)
    7-[3α,5α-디히드록시-2-(3α-히드록시-5-(5-(2,3-디클로로)티에닐)-1E-펜테닐)시클로펜틸]-5Z-헵텐산 (5c)
    7-[3α,5α-디히드록시-2-(3α-히드록시-5-(5-(2-요오도-4-메틸)티에닐)-1E-펜테닐)시클로펜틸]-5Z-헵텐산 (5d)
    7-[3α,5α-디히드록시-2-(3α-히드록시-5-(4-(3-브로모-2,5-디메틸)티에닐)-1E-펜테닐)시클로펜틸]-5Z-헵텐산 (5e)
    7-[3α,5α-디히드록시-2-(3α-히드록시-5-(3-(2,5-디클로로)티에닐)펜틸)시클로펜틸]-5Z-헵텐산 (5f)
    7-[3α,5α-디히드록시-2-(3α-히드록시-5-(5-(2-시아노)티에닐)-1E-펜테닐)시클로펜틸]-5Z-헵텐아미드 (11a)
    7-[3α,5α-디히드록시-2-(3α-히드록시-5-(5-(2,3,4-트리클로로)티에닐)-1E-펜테닐)시클로펜틸]-5Z-헵텐아미드 (11b)
    7-[3α,5α-디히드록시-2-(3α-히드록시-5-(5-(2,3-디클로로)티에닐)-1E-펜테닐)시클로펜틸]-5Z-헵텐아미드 (11c)
    7-[3α,5α-디히드록시-2-(3α-히드록시-5-(5-(2-요오도-4-메틸)티에닐)-1E-펜테닐)시클로펜틸]-5Z-헵텐아미드 (11d)
    7-[3α,5α-디히드록시-2-(3α-히드록시-5-(3-(2,5-디클로로)티에닐)펜틸)시클로펜틸]-5Z-헵텐아미드 (11f)
    N-2-히드록시에틸 7-[3α,5α-디히드록시-2-(3α-히드록시-5-(5-(3-브로모-2-메틸)티에닐)-1E-펜테닐)시클로펜틸]-5Z-헵텐아미드 (11g)
    N-에틸 7-[3α,5α-디히드록시-2-(3α-히드록시-5-(5-(3-브로모-2-메틸)티에닐)-1E-펜테닐)시클로펜틸]-5Z-헵텐아미드 (11h)
    N-2-히드록시에틸 7-[3α,5α-디히드록시-2-(3α-히드록시-5-(3-(2,5-디브로모)티에닐)-1E-펜테닐)시클로펜틸]-5Z-헵텐아미드 (11i)
    N-에틸 7-[3α,5α-디히드록시-2-(3α-히드록시-5-(3-(2,5-디브로모)티에닐) -1E-펜테닐)시클로펜틸]-5Z-헵텐아미드 (11j)
    이소프로필7-[3α,5α-디히드록시-2-(3α-히드록시-5-(5-(2-시아노)티에닐)-1E-펜테닐)시클로펜틸]-5Z-헵테노에이트 (12a)
    이소프로필7-[3α,5α-디히드록시-2-(3α-히드록시-5-(5-(2,3,4-트리클로로)티에닐)-1E-펜테닐)시클로펜틸]-5Z-헵테노에이트 (12b)
    이소프로필7-[3α,5α-디히드록시-2-(3α-히드록시-5-(5-(3-브로모-2-메틸)티에닐)-1E-펜테닐)시클로펜틸]-5Z-헵테노에이트 (12k)
    이소프로필7-[3α,5α-디히드록시-2-(3α-히드록시-5-(3-(2,5-디브로모)티에닐)-1E-펜테닐)시클로펜틸]-5Z-헵테노에이트 (12l)
    로 구성된 군에서 선택된 것임을 특징으로 하는 방법.
  17. 제 1 항에서 정의한 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염을 치료에 유효한 양 함유하며, 안과적으로 허용가능한 무독성 액체 부형제와의 혼합물의 형태로, 계량에 적합한 용기에 포장된 안과 액제.
  18. 제 17 항에 있어서,
    상기 화합물이 화학식 III의 화합물임을 특징으로 하는 안과 액제.
  19. 내용물을 배분하기에 적합한 계량형 용기; 및
    상기 용기에 담겨진, 제 1항에서 정의한 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염을 안과적으로 허용가능한 무독성 액체 부형제와의 혼합물의 형태로 포함하여 이루어지는 안과 액제를 포함하여 이루어지는 약제학적 물품.
  20. 제 19 항에 있어서,
    상기 화합물이 화학식 III의 화합물임을 특징으로 하는 물품.
  21. 하기 화학식 III으로 나타내어지는 화합물.
    [상기 식에서,
    빗금 부분은 α결합을 나타내며; 검은 삼각형은 β결합을 나타내고, 점선은 이중결합 또는 단일 결합을 나타내며; R5는 수소 또는 탄소수 6이하의 저급 알킬 라디칼을 나타내고; X는 -OR1및 -N(R1)2로 구성된 군에서 선택되며; Y는 =O이거나 2개의 수소 라디칼을 나타내며; R1은 수소 또는 탄소수 6이하의 저급 알킬 라디칼; 및 이의 9,11 또는 15 알킬 에스테르이다; 그러나, 상기 헤테로아릴 라디칼이 디클로로티에닐 라디칼인 경우에는 본 화합물은 1-카르복시산 또는 이의 아미드가 아니다.]
  22. 제 21 항에 있어서,
    Z가 S인 화합물.
  23. 제 22 항에 있어서,
    R2, R3및 R4중 적어도 하나가 시아노, 클로로, 브로모, 요오도 및 메틸로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  24. 제 23 항에 있어서,
    R2, R3및 R4중 적어도 하나가 시아노인 것을 특징으로 하는 화합물.
  25. 제 23 항에 있어서,
    R2, R3및 R4중 적어도 2개가 클로로인 것을 특징으로 하는 화합물.
  26. 제 23 항에 있어서,
    R2, R3및 R4중 적어도 2개가 브로모인 것을 특징으로 하는 화합물.
  27. 제 23 항에 있어서,
    R2, R3및 R4중 적어도 두개가 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  28. 제 23 항에 있어서,
    R2, R3및 R4중 적어도 하나가 메틸이고, R2, R3및 R4중 적어도 하나가 클로로인 것을 특징으로 하는 화합물.
  29. 제 23 항에 있어서,
    R2, R3및 R4중 적어도 하나가 브로모이고, R2, R3및 R4중 적어도 하나가 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
    7-[3α,5α-디히드록시-2-(3α-히드록시-5-(5-(2-시아노)티에닐)-1E-펜테닐)시클로펜틸]-5Z-헵텐산 (5a)
    7-[3α,5α-디히드록시-2-(3α-히드록시-5-(5-(2,3,4-트리클로로)티에닐)-1E-펜테닐)시클로펜틸]-5Z-헵텐산 (5b)
    7-[3α,5α-디히드록시-2-(3α-히드록시-5-(5-(2,3-디클로로)티에닐)-1E-펜테닐)시클로펜틸]-5Z-헵텐산 (5c)
    7-[3α,5α-디히드록시-2-(3α-히드록시-5-(5-(2-요오도-4-메틸)티에닐)-1E-펜테닐)시클로펜틸]-5Z-헵텐산 (5d)
    7-[3α,5α-디히드록시-2-(3α-히드록시-5-(4-(3-브로모-2,5-디메틸)티에닐)-1E-펜테닐)시클로펜틸]-5Z-헵텐산 (5e)
    7-[3α,5α-디히드록시-2-(3α-히드록시-5-(3-(2,5-디클로로)티에닐)펜틸)시클로펜틸]-5Z-헵텐산 (5f)
    7-[3α,5α-디히드록시-2-(3α-히드록시-5-(5-(2-시아노)티에닐)-1E-펜테닐)시클로펜틸]-5Z-헵텐아미드 (11a)
    7-[3α,5α-디히드록시-2-(3α-히드록시-5-(5-(2,3,4-트리클로로)티에닐)-1E-펜테닐)시클로펜틸]-5Z-헵텐아미드 (11b)
    7-[3α,5α-디히드록시-2-(3α-히드록시-5-(5-(2,3-디클로로)티에닐)-1E-펜테닐)시클로펜틸]-5Z-헵텐아미드 (11c)
    7-[3α,5α-디히드록시-2-(3α-히드록시-5-(5-(2-요오도-4-메틸)티에닐)-1E-펜테닐)시클로펜틸]-5Z-헵텐아미드 (11d)
    7-[3α,5α-디히드록시-2-(3α-히드록시-5-(3-(2,5-디클로로)티에닐)펜틸)시클로펜틸]-5Z-헵텐아미드 (11f)
    N-2-히드록시에틸 7-[3α,5α-디히드록시-2-(3α-히드록시-5-(5-(3-브로모-2-메틸)티에닐)-1E-펜테닐)시클로펜틸]-5Z-헵텐아미드 (11g)
    N-에틸 7-[3α,5α-디히드록시-2-(3α-히드록시-5-(5-(3-브로모-2-메틸)티에닐)-1E-펜테닐)시클로펜틸]-5Z-헵텐아미드 (11h)
    N-2-히드록시에틸 7-[3α,5α-디히드록시-2-(3α-히드록시-5-(3-(2,5-디브로모)티에닐)-1E-펜테닐)시클로펜틸]-5Z-헵텐아미드 (11i)
    N-에틸 7-[3α,5α-디히드록시-2-(3α-히드록시-5-(3-(2,5-디브로모)티에닐) -1E-펜테닐)시클로펜틸]-5Z-헵텐아미드 (11j)
    이소프로필7-[3α,5α-디히드록시-2-(3α-히드록시-5-(5-(2-시아노)티에닐)-1E-펜테닐)시클로펜틸]-5Z-헵테노에이트 (12a)
    이소프로필7-[3α,5α-디히드록시-2-(3α-히드록시-5-(5-(2,3,4-트리클로로)티에닐)-1E-펜테닐)시클로펜틸]-5Z-헵테노에이트 (12b)
    이소프로필7-[3α,5α-디히드록시-2-(3α-히드록시-5-(5-(3-브로모-2-메틸)티에닐)-1E-펜테닐)시클로펜틸]-5Z-헵테노에이트 (12k)
    이소프로필7-[3α,5α-디히드록시-2-(3α-히드록시-5-(3-(2,5-디브로모)티에닐)-1E-펜테닐)시클로펜틸]-5Z-헵테노에이트 (12l)
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