KR20010022423A

KR20010022423A - Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4

Info

Publication number: KR20010022423A
Application number: KR1020007001005A
Authority: KR
Inventors: 대픈마이클에스.; 드레쎈대런비.; 그랑프랑신에스.; 플라이쓰마이클에이.; 로빈슨신시아와이.; 사란타키스디미트리오스; 토셋유진디.
Original assignee: 진 엠. 듀발; 엘란 파마슈티칼스, 인크.; 이곤 이 버그; 아메리칸 홈 푸로닥츠 코포레이션
Priority date: 1997-07-31
Filing date: 1998-07-31
Publication date: 2001-03-15
Also published as: NO20000451D0; HUP0004529A3; EP1001973A1; BR9811569A; IL133641A0; CN1265669A; WO1999006433A1; CA2290746A1; NO20000451L; PL338506A1; AU8678698A; HUP0004529A2; JP2001512136A

Abstract

본 발명에는 VLA-4와 결합하는 화합물이 기재되어 있다.The present invention describes compounds that bind to VLA-4.

또한, 이들 화합물 중 일부는 백혈구 부착 및, 특히 VLA-4에 의해 매개되는 백혈구 부착을 억제한다. 이들 화합물은 포유 동물, 특히 사람의 염증성 질환, 예를 들면, 천식, 알쯔하이머 질환, 아테롬성 경화증, AIDS 치매, 당뇨병, 염증성 장 질환, 류마티스성 관절염, 조직 이식, 종양 전이 및 심근 허혈을 치료하는 데 유용하다. 또한, 이들 화합물은 염증성 뇌 질환, 예를 들면, 다발성 경화증을 치료하기 위해 투여할 수 있다.In addition, some of these compounds inhibit leukocyte adhesion and, in particular, leukocyte adhesion mediated by VLA-4. These compounds are useful for treating inflammatory diseases of mammals, especially humans, such as asthma, Alzheimer's disease, atherosclerosis, AIDS dementia, diabetes, inflammatory bowel disease, rheumatoid arthritis, tissue transplantation, tumor metastasis and myocardial ischemia Do. In addition, these compounds can be administered to treat inflammatory brain diseases such as multiple sclerosis.

Description

ＶＬＡ-4에 의해 매개되는 백혈구 부착을 억제하는 화합물{Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4}Compounds that inhibit leukocyte adhesion mediated by ZLAA {Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4}

관련된 출원의 상호 참조Cross Reference of Related Application

본원은 37 C.F.R. §1.53(c)(2)(i)에 따라, 1997년 7월 31일자로 출원된 미국 특허원 제08/904,416호로부터 전환된 미국 가출원 번호 60/___,___의 권리를 주장한다.The present application discloses 37 C.F.R. In accordance with §1.53 (c) (2) (i), we claim the rights of US Provisional Application No. 60 / ___, ___, which is converted from US patent application Ser. No. 08 / 904,416, filed July 31, 1997.

발명의 배경Background of the Invention

발명의 분야Field of invention

본 발명은 백혈구 부착, 특히 VLA-4에 의해 매개되는 백혈구 부착을 억제하는 화합물에 관한 것이다.The present invention relates to compounds which inhibit leukocyte adhesion, in particular leukocyte adhesion mediated by VLA-4.

참조 문헌Reference

하기의 간행물, 특허 문헌 및 특허 출원 문헌은 윗첨자 번호로서 본원에 인용된다.The following publications, patent documents and patent application documents are incorporated herein by superscript numbers.

¹Hemler and Takada, European Patent Application Publication No. 330,506, published August 30, 1989 ¹ Hemler and Takada, European Patent Application Publication No. 330,506, published August 30, 1989

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³⁰International Patent Appl. Publication No. WO 96/01644 ³⁰ International Patent Appl. Publication No. WO 96/01644

상기 간행물, 특허 문헌 및 특허 출원 문헌 모두는 각각의 이들 문헌이 구체적으로 및 개별적으로 전반적인 참조로서 인용되는 것과 동일한 정도로 이들 문헌의 전체가 본원에 인용된다.All of these publications, patent documents and patent application documents are incorporated herein in their entirety to the same extent as if each of these documents were specifically and individually cited as a general reference.

기술 현황Technology Status

헬머 및 다카다¹(Helmer and Takada)에 의해 최초로 동정된 VLA-4(또한 α₄β₁인테그린 및 CD49d/CD29로서 언급됨)는 β1 인테그린 계열의 세포 표면 수용체의 구성원으로서 이들은 각각 2개의 서브유니트인 α쇄 및 β쇄를 포함한다. VLA-4는 α4쇄 및 β1쇄를 포함한다. 9개 이상의 β1 인테그린이 있으며 이들 모두는 동일한 β1쇄를 공유하고 각각은 특징적인 α쇄를 갖는다. 이들 9개의 수용체 모두는 다양한 세포 매트릭스 분자(예: 피브로넥틴, 라미닌 및 콜라겐)의 상이한 보체와 결합한다. 예를 들어, VLA-4는 피브로넥틴과 결합한다. VLA-4는 또한 내피세포 및 또 다른 세포에 의해 발현되는 비-매트릭스 분자와 결합한다. 이들 비-매트릭스 분자는 VCAM-1을 포함하고 이것은 배양시 사이토킨-활성화된 사람 제대 정맥 내피 세포상에서 발현된다. VLA-4의 특징적인 에피토프는 피브로넥틴 및 VCAM-1 결합 활성에 관여하고 각각의 활성은 독립적으로 억제되는 것으로 나타났다².(Referred to as an addition, α ₄ β ₁ integrin and CD49d / CD29) helmeo and Takada ¹ (Helmer and Takada) a VLA-4 identified first by is a member of the cell surface receptor of the β1 integrin family each of which the two subunits α chain and β chain. VLA-4 includes α4 chain and β1 chain. There are at least nine β1 integrins, all of which share the same β1 chain and each has a characteristic α chain. All nine of these receptors bind to different complements of various cell matrix molecules such as fibronectin, laminin and collagen. For example, VLA-4 binds fibronectin. VLA-4 also binds to non-matrix molecules expressed by endothelial cells and other cells. These non-matrix molecules include VCAM-1 which is expressed on cytokine-activated human umbilical vein endothelial cells in culture. Characteristic epitopes of VLA-4 are involved in fibronectin and VCAM-1 binding activity and each activity has been shown to be independently inhibited ² .

VLA-4 및 또 다른 세포 수용체에 의해 매개되는 세포내 부착은 다수의 염증 반응과 연관이 있다. 손상 부위 또는 또 다른 염증 자극 부위에서 활성화된 혈관 내피 세포는 백혈구에 대해 부착성인 분자를 발현한다. 백혈구가 내피세포로 부착하는 기작은 백혈구상의 세포 표면 수용체가 내피 세포상의 대응하는 세포 표면 분자를 인식하고 결합하는 것을 포함한다. 일단 결합된 백혈구는 혈관벽을 따라 이동하여 손상된 부위에 접근함으로써 감염원에 대항하는 화학적 매개 물질을 방출한다. 면역 시스템의 부착 수용체에 대한 검토를 위해 문헌[참조: Springer³and Osborn⁴]을 참조할 수 있다.Intracellular adhesion mediated by VLA-4 and another cellular receptor is associated with a number of inflammatory responses. Activated vascular endothelial cells at the site of injury or another site of inflammatory stimulation express molecules that are adherent to leukocytes. The mechanism by which leukocytes attach to endothelial cells involves the recognition of cell surface receptors on leukocytes and their corresponding cell surface molecules on endothelial cells. Once bound, the white blood cells travel along the vessel wall to access the damaged area, releasing chemical mediators against the infectious agent. For a review of adhesion receptors of the immune system, see Springer ³ and Osborn ⁴ .

염증성 뇌 질환(예: 실험적인 자가 면역 뇌척수염(EAE), 다발성 경화증(MS) 및 수막염)은 내피세포/백혈구 부착 기작이 다른 건강한 뇌조직을 파괴시키는 중추 신경계 질환의 예이다. 이들 염증성 질환을 앓는 환자내에서 다수의 백혈구는 혈관 뇌 장벽(BBB)을 거쳐 이동한다. 백혈구는, 광범위한 조직을 파괴하여 신경 작용을 손상시키고 마비를 일으키는 독성 매개 물질을 방출한다.Inflammatory brain diseases (eg experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE), multiple sclerosis (MS) and meningitis) are examples of central nervous system diseases in which endothelial / leukocyte adhesion mechanisms destroy other healthy brain tissue. In patients with these inflammatory diseases, a large number of white blood cells migrate through the vascular brain barrier (BBB). White blood cells release toxic mediators that destroy extensive tissues, impair nerve function and cause paralysis.

또 다른 기관 시스템에서, 또한 백혈구를 이동시키거나 활성화시키는 부착 기작을 통해 조직 손상이 일어난다. 예를 들어, 심장 조직에 대한 심근 허혈에 따른 초기 발작은 손상된 조직으로의 백혈구의 유입으로 인해 악화되어 추가의 발작을 일으킬 수 있다는 것을 보여주었다[문헌참조: Vedder et al.⁵]. 부착 기작에 의해 매개되는 또 다른 염증 상태는 예를 들어, 천식^6-8, 알쯔하이머 질환, 아테롬성 경화증^9-10, AIDS 치매¹¹, 당뇨병^12-14(급성 연소성 당뇨병 포함), 염증성 장 질환¹⁵(궤양성 대장염 및 크론 질환을 포함), 다발성 경화증^16-17, 류마티스성 관절염^18-21, 조직 이식²², 종양 전이^23-28, 수막염, 뇌염, 발작 및 기타 대뇌 손상, 신장염, 망막염, 아토피성 피부염, 건선, 심근 허혈 및 성인 호흡 장애 증후군에서 나타나는 것과 같은 급성 백혈구를 매개로 하는 손상을 포함한다.In another organ system, tissue damage also occurs through attachment mechanisms that move or activate white blood cells. For example, it has been shown that early seizures following myocardial ischemia to heart tissue may worsen due to the influx of leukocytes into damaged tissues, leading to further seizures. Vedder et al. ⁵ ]. Other inflammatory conditions mediated by adhesion mechanisms include, for example, asthma ^6-8 , Alzheimer's disease, atherosclerosis ^9-10 , AIDS dementia ¹¹ , diabetes ^12-14 (including acute combustible diabetes), inflammatory bowel disease ¹⁵ (ulcers) Including colitis and Crohn's disease), multiple sclerosis ^16-17 , rheumatoid arthritis ^18-21 , tissue transplantation ²² , tumor metastasis ^23-28 , meningitis, encephalitis, seizures and other cerebral damage, nephritis, retinitis, atopic dermatitis, Acute leukocyte-mediated damage as seen in psoriasis, myocardial ischemia and adult respiratory distress syndrome.

상기 관점에서, VLA-4를 포함하는 생물학적 샘플에서 VLA-4의 농도를 측정하기 위한 검정은 예를 들어, VLA-4 매개된 상태를 진단하는데 유용하다. 추가로, 백혈구 부착에 대한 이해가 진전되었다 하더라도 당해 기술분야는 단지 최근에 염증성 뇌 질환 및 또 다른 염증성 상태^29.30를 치료하는 데 부착 억제제를 사용하는 것을 착수하였다. 본 발명은 이들의 용도 및 또 다른 필요성을 기술한다.In view of the above, assays for measuring the concentration of VLA-4 in biological samples comprising VLA-4 are useful for diagnosing VLA-4 mediated conditions, for example. In addition, although the understanding of leukocyte adhesion has advanced, the art only recently began using adhesion inhibitors to treat inflammatory brain disease and another inflammatory condition ^29.30 . The present invention describes their use and another need.

발명의 요약Summary of the Invention

본 발명은 VLA-4에 결합하는 화합물을 제공한다. 상기 화합물은 예를 들어, 샘플내 VLA-4의 존재 여부를 분석하는데 사용될 수 있고 VLA-4에 의해 매개되는 세포 부착, 예를 들어, VCAM-1의 VLA-4에 대한 결합을 억제하는 약제학적 조성물에 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 IC₅₀으로 나타낸 VLA-4에 대한 결합 친화도가 약 15μM 이하이고 이 화합물은 하기 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.The present invention provides compounds that bind to VLA-4. Such compounds can be used, for example, to analyze the presence of VLA-4 in a sample and are pharmaceuticals that inhibit cell adhesion mediated by VLA-4, eg, binding of VCAM-1 to VLA-4. It can be used in the composition. Compounds of the present invention have a binding affinity for VLA-4, represented by IC ₅₀ , of about 15 μM or less and are compounds of formula (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof.

상기식에서,In the above formula,

R¹은 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,R ¹ is selected from the group consisting of alkyl, substituted alkyl, aryl, substituted aryl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, heterocyclic, substituted heterocyclic, heteroaryl and substituted heteroaryl,

R²는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 치환된 사이클로알케닐, 헤테로사이클일, 치환된 헤테로사이클일, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R¹과 R²는 R²에 결합되어 있는 질소원자 및 R¹에 결합되어 있는 SO₂그룹과 함께 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있고,R ² is hydrogen, alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, cycloalkenyl, substituted cycloalkenyl, heterocyclyl, substituted heterocyclyl, aryl, substituted aryl, heteroaryl and substituted Selected from the group consisting of heteroaryl, R ¹ and R ² together with the nitrogen atom bonded to R ² and the SO ₂ group bonded to R ¹ can form a heterocyclic or substituted heterocyclic group ,

R³은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R²와 R³은 R²에 결합되어 있는 질소원자 및 R³에 결합되어 있는 탄소원자와 함께 불포화 헤테로사이클릭 그룹 또는 불포화 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있고,R ³ is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, heterocyclic and substituted heterocyclic, and R ² and R ³ may form an unsaturated heterocyclic group or an unsaturated substituted heterocyclic group together with a nitrogen atom bonded to R ² and a carbon atom bonded to R ³ ,

Ar은 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고,Ar is aryl, heteroaryl, substituted aryl or substituted heteroaryl,

x는 1 내지 4의 정수이고,x is an integer from 1 to 4,

Q는 -C(X)NR⁷-(여기서, R⁷은 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, X는 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)이고,Q is —C (X) NR ⁷ —, where R ⁷ is selected from the group consisting of hydrogen and alkyl, X is selected from the group consisting of oxygen and sulfur,

R⁵는 -CH²X(여기서, X는 수소, 하이드록실, 아실아미노, 알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아릴, 아릴옥시아릴, 카복실, 카복실알킬, 카복실-치환된 알킬, 카복실-사이클로알킬, 카복실-치환된 사이클로알킬, 카복실아릴, 카복실-치환된 아릴, 카복실헤테로아릴, 카복실-치환된 헤테로아릴, 카복실헤테로사이클릭, 카복실-치환된 헤, 사이클로알킬, 치환된 알킬, 치환된 알콕시, 치환된 아릴, 치환된 아릴옥시, 치환된 아릴옥시아릴, 치환된 사이클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭이다)이고, 추가로,R ⁵ is —CH ² X wherein X is hydrogen, hydroxyl, acylamino, alkyl, alkoxy, aryloxy, aryl, aryloxyaryl, carboxyl, carboxylalkyl, carboxyl-substituted alkyl, carboxyl-cycloalkyl, carboxyl -Substituted cycloalkyl, carboxylaryl, carboxyl-substituted aryl, carboxyheteroaryl, carboxyl-substituted heteroaryl, carboxyheterocyclic, carboxyl-substituted he, cycloalkyl, substituted alkyl, substituted alkoxy, substituted Aryl, substituted aryloxy, substituted aryloxyaryl, substituted cycloalkyl, heteroaryl, substituted heteroaryl, heterocyclic and substituted heterocyclic), further,

A. R⁵는 -(CH₂)_x-Ar-R^5'{여기서, R^5'는 -O-Z-NR⁸R^8'또는 -O-Z-R¹²[여기서, R⁸및 R^8'은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭이고, R⁸및 R^8'이 결합하여 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭을 형성할 수 있고, R¹²는 헤테로사이클 및 치환된 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, Z는 -C(O)- 및 -SO₂-로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]이고, Ar은 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고, x는 1 내지 4의 정수이다}이 아니고,A. R ⁵ is — (CH ₂ ) _x —Ar—R ^{5 ′} {where R ^{5 ′} is —OZ—NR ⁸ R ^{8 ′} or —OZR ¹² wherein R ⁸ and R ^{8 ′} are independently hydrogen, Alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, heterocyclic, or substituted heterocyclic, wherein R ⁸ and R ^{8 ′} can be joined to form a heterocyclic or substituted heterocyclic, and R ¹² is selected from the group consisting of heterocycle and substituted heterocycle, Z is selected from the group consisting of -C (O)-and -SO _2- ], and Ar is aryl, heteroaryl, substituted aryl or substituted Heteroaryl, and x is an integer from 1 to 4}.

B. R⁵는 -(CH₂)_x-Ar-R^5'[여기서, R^5'는 -NR¹²C(Z')NR⁸R^8'또는 -NR¹²C(Z')R¹³(여기서, Z'은 산소, 황 및 NR¹²로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R¹²는 수소, 알킬 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R⁸및 R^8'은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 단, Z'이 산소인 경우, R⁸및 R^8'중 하나 이상은 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 모르폴리노와 티오모르폴리노를 제외한 포화 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭이거나, R⁸및 R^8'이 결합하여, 모르폴리노와 티오모르폴리노를 제외한 포화 헤테로사이클, 포화 치환된 헤테로사이클 또는, 알콕시카보닐 치환체로 치환된 아미노 그룹을 갖는 포화/불포화 헤테로사이클을 형성하고, 추가로, Z'이 황인 경우, R⁸및 R^8'중 하나 이상은 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고, R¹³은 치환된 헤테로사이클 및, 모르폴리노와 티오모르폴리노를 제외한 포화 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)이고, Ar은 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고, x는 1 내지 4의 정수이다]이 아니고,B. R ⁵ is-(CH ₂ ) _x -Ar-R ^{5 '} wherein R ^5' is -NR ¹² C (Z ') NR ⁸ R ^8' or -NR ¹² C (Z ') R ¹³ , wherein , Z 'is selected from the group consisting of oxygen, sulfur and NR ¹² , R ¹² is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl and aryl, R ⁸ and R ^8' are independently hydrogen, alkyl, substituted alkyl, aryl , Substituted aryl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, heterocyclic and substituted heterocyclic, provided that when Z 'is oxygen, at least one of R ⁸ and R ^8' is substituted Alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, saturated heterocyclic except morpholino and thiomorpholino, or substituted heterocyclic, or R ⁸ and R ^{8 ′} are bonded to exclude morpholino and thiomorpholino Saturated heterocycles, saturated substituted heterocycles, or amino groups substituted with alkoxycarbonyl substituents. Saturation / additional unsaturated form a heterocycle, "if the sulfur, R ⁸ and R ^{8 'Z} least one of aryl, substituted aryl, heteroaryl or substituted heteroaryl group, R ¹³ having the substituted Heterocycle and saturated heterocycle except morpholino and thiomorpholino), Ar is aryl, substituted aryl, heteroaryl, or substituted heteroaryl, and x is an integer from 1 to 4; Not

C. R⁵는 -ALK-X'(여기서, ALK는, ALK가 결합되어 있는 탄소원자에, 메틸렌 그룹 (-CH₂-)을 통해 결합되어 있는 탄소수 1 내지 10의 알킬 그룹이고, X'은 치환된 알킬카보닐아미노, 치환된 알케닐카보닐아미노, 치환된 알키닐카보닐아미노, 헤테로사이클일카보닐아미노, 치환된 헤테로사이클일카보닐아미노, 아실, 아실옥시, 아미노카보닐옥시, 아실아미노, 옥시카보닐아미노, 알콕시카보닐, 치환된 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 치환된 아릴옥시카보닐, 사이클로알콕시카보닐, 치환된 사이클로알콕시카보닐, 헤테로아릴옥시카보닐, 치환된 헤테로아릴옥시카보닐, 헤테로사이클일옥시카보닐, 치환된 헤테로사이클일옥시카보닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 포화 헤테로사이클릭, 치환된 포화 헤테로사이클릭, 치환된 알콕시, 치환된 알켄옥시, 치환된 알킨옥시, 헤테로사이클일옥시, 치환된 헤테로사이클옥시, 치환된 티오알킬, 치환된 티오알케닐, 치환된 티오알키닐, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, 구아니디노, 아미디노, 알킬아미디노, 티오아미디노, 할로겐, 시아노, 니트로, -OS(O)₂-알킬, -OS(O)₂-치환된 알킬, -OS(O)₂-사이클로알킬, -OS(O)₂-치환된 사이클로알킬, -OS(O)₂-아릴, -OS(O)₂-치환된 아릴, -OS(O)₂-헤테로아릴, -OS(O)₂-치환된 헤테로아릴, -OS(O)₂-헤테로사이클릭, -OS(O)₂-치환된 헤테로사이클릭, -OS(O)₂-NRR, -NRS(O)₂-알킬, -NRS(O)₂-치환된 알킬, -NRS(O)₂-사이클로알킬, -NRS(O)₂-치환된 사이클로알킬, -NRS(O)₂-아릴, -NRS(O)₂-치환된 아릴, -NRS(O)₂-헤테로아릴, -NRS(O)₂-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)₂-헤테로사이클릭, -NRS(O)₂-치환된 헤테로사이클릭, -NRS(O)₂-NR-알킬, -NRS(O)₂-NR-치환된 알킬, -NRS(O)₂-NR-사이클로알킬, -NRS(O)₂-NR-치환된 사이클로알킬, -NRS(O)₂-NR-아릴, -NRS(O)₂-NR-치환된 아릴, -NRS(O)₂-NR-헤테로아릴, -NRS(O)₂-NR-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)₂-NR-헤테로사이클릭, -NRS(O)₂-NR-치환된 헤테로사이클릭(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), -S(O)₂-알킬, -S(O)₂-치환된 알킬, -S(O)₂-아릴, -S(O)₂-치환된 아릴, -S(O)₂-헤테로아릴, -S(O)₂-치환된 헤테로아릴, -S(O)₂-헤테로사이클릭, -S(O)₂-치환된 헤테로사이클릭, 모노- 및 디-(치환된 알킬)아미노, N,N-(알킬, 치환된 알킬)아미노, N,N-(아릴, 치환된 알킬)아미노, N,N-(치환된 아릴, 치환된 알킬)아미노, N,N-(헤테로아릴, 치환된 알킬)아미노, N,N-(치환된 헤테로아릴, 치환된 알킬)아미노, N,N-(헤테로사이클릭, 치환된 알킬)아미노, N,N,-N,N-(치환된 헤테로사이클릭, 치환된 알킬)아미노, 모노- 및 디-(헤테로사이클릭)아미노, 모노- 및 디-(치환된 헤테로사이클릭)아미노, N,N-(알킬, 헤테로사이클릭)아미노, N,N-(알킬, 치환된 헤테로사이클릭)아미노, N,N-(아릴, 헤테로사이클릭)아미노, N,N-(치환된 아릴, 헤테로사이클릭)아미노, N,N-(아릴, 치환된 헤테로사이클릭)아미노, N,N-(치환된 아릴, 치환된 헤테로사이클릭)아미노, N,N-(헤테로아릴, 헤테로사이클릭)아미노, N,N-(헤테로아릴, 치환된 헤테로사이클릭)아미노, N,N-(치환된 헤테로아릴 헤테로사이클릭)아미노 및 N,N-(치환된 헤테로아릴, 치환된 사이클릭)아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)이 아니고,C. R ⁵ is -ALK-X 'wherein ALK is an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms bonded to a carbon atom to which ALK is bonded through a methylene group (-CH _2- ), and X' is Substituted alkylcarbonylamino, substituted alkenylcarbonylamino, substituted alkynylcarbonylamino, heterocyclylcarbonylamino, substituted heterocyclylcarbonylamino, acyl, acyloxy, aminocarbonyloxy, acyl Amino, oxycarbonylamino, alkoxycarbonyl, substituted alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl, substituted aryloxycarbonyl, cycloalkoxycarbonyl, substituted cycloalkoxycarbonyl, heteroaryloxycarbonyl, substituted hetero Aryloxycarbonyl, heterocyclyloxycarbonyl, substituted heterocyclyloxycarbonyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, saturated heterocyclic, substituted saturated heterocyclic, substituted alkoxy, substituted alkenoxy, substitution Alkynoxy, heterocyclyloxy, substituted heterocycleoxy, substituted thioalkyl, substituted thioalkenyl, substituted thioalkynyl, aminocarbonylamino, aminothiocarbonylamino, guanidino, amidino, alkyl Amidino, thioamidino, halogen, cyano, nitro, -OS (O) ₂ -alkyl, -OS (O) ₂ -substituted alkyl, -OS (O) ₂ -cycloalkyl, -OS (O) ₂ -Substituted cycloalkyl, -OS (O) ₂ -aryl, -OS (O) ₂ -substituted aryl, -OS (O) ₂ -heteroaryl, -OS (O) ₂ -substituted heteroaryl, -OS (O) ₂ -heterocyclic, -OS (O) ₂ -substituted heterocyclic, -OS (O) ₂ -NRR, -NRS (O) ₂ -alkyl, -NRS (O) ₂ -substituted alkyl , -NRS (O) ₂ -cycloalkyl, -NRS (O) ₂ -substituted cycloalkyl, -NRS (O) ₂ -aryl, -NRS (O) ₂ -substituted aryl, -NRS (O) _2- Heteroaryl, -NRS (O) ₂ -substituted heteroaryl, -NRS (O) ₂ -heterocyclic, -NRS (O) ₂ -substituted heterocyclic, -NRS (O) ₂ -NR-alkyl, -NRS (O) ₂ -NR- substituted Alkyl, -NRS (O) ₂ -NR- cycloalkyl, -NRS (O) ₂ -NR- cycloalkyl, -NRS (O) ₂ -NR- aryl, -NRS (O) ₂ -NR- substituted substituted Aryl, -NRS (O) ₂ -NR-heteroaryl, -NRS (O) ₂ -NR-substituted heteroaryl, -NRS (O) ₂ -NR-heterocyclic, -NRS (O) ₂ -NR- Substituted heterocyclic where R is hydrogen or alkyl, -S (O) ₂ -alkyl, -S (O) ₂ -substituted alkyl, -S (O) ₂ -aryl, -S (O) ₂ -substituted aryl, -S (O) ₂ -heteroaryl, -S (O) ₂ -substituted heteroaryl, -S (O) ₂ -heterocyclic, -S (O) ₂ -substituted heterocycle Click, mono- and di- (substituted alkyl) amino, N, N- (alkyl, substituted alkyl) amino, N, N- (aryl, substituted alkyl) amino, N, N- (substituted aryl, substituted Alkyl) amino, N, N- (heteroaryl, substituted alkyl) amino, N, N- (substituted heteroaryl, substituted alkyl) amino, N, N- (heterocyclic, substituted alkyl) amino, N, N, -N, N- (substituted heterocyclic, substituted alkyl) amino, mono- and di- ( Terocyclic) amino, mono- and di- (substituted heterocyclic) amino, N, N- (alkyl, heterocyclic) amino, N, N- (alkyl, substituted heterocyclic) amino, N, N- (aryl, heterocyclic) amino, N, N- (substituted aryl, heterocyclic) amino, N, N- (aryl, substituted heterocyclic) amino, N, N- (substituted aryl, Substituted heterocyclic) amino, N, N- (heteroaryl, heterocyclic) amino, N, N- (heteroaryl, substituted heterocyclic) amino, N, N- (substituted heteroaryl heterocyclic ) And N, N- (substituted heteroaryl, substituted cyclic) amino)

D. R⁵는 -(CH₂)_x-Ar-R^5"{여기서, R^5'는 (a)치환된 알킬카보닐아미노[단, 치환된 알킬 잔기의 치환체 중 하나 이상은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 티오카보닐아미노, 아실옥시, 알케닐, 아미노, 아미디노, 알킬 아미디노, 티오아미디노, 아미노아실, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 시아노, 니트로, 할로겐, 하이드록실, 카복실, 카복실알킬, 카복실-치환된 알킬, 카복실-사이클로알킬, 카복실-치환된 사이클로알킬, 카복실아릴, 카복실-치환된 아릴, 카복실헤테로아릴, 카복실-치환된 헤테로아릴, 카복실헤테로사이클릭, 카복실-치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 구아니디노, 구아니디노설폰, 티올, 티오알킬, 치환된 티오알킬, 티오아릴, 치환된 티오아릴, 티오사이클로알킬, 치환된 티오사이클로알킬, 티오헤테로아릴, 치환된 티오헤테로아릴, 티오헤테로사이클릭, 치환된 티오헤테로사이클릭, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클일옥시, 치환된 헤테로사이클일옥시, 옥시카보닐아미노, 옥시티오카보닐아미노, -OS(O)₂-알킬, -OS(O)₂-치환된 알킬, -OS(O)₂-아릴, -OS(O)₂-치환된 아릴, -OS(O)₂-헤테로아릴, -OS(O)₂-치환된 헤테로아릴, -OS(O)₂-헤테로사이클릭, -OS(O)₂-치환된 헤테로사이클릭, -OS(O)₂-NRR, -NRS(O)₂-알킬, -NRS(O)₂-치환된 알킬, -NRS(O)₂-아릴, -NRS(O)₂-치환된 아릴, -NRS(O)₂-헤테로아릴, -NRS(O)₂-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)₂-헤테로사이클릭, -NRS(O)₂-치환된 헤테로사이클릭, -NRS(O)₂-NR-알킬, -NRS(O)₂-NR-치환된 알킬, -NRS(O)₂-NR-아릴, -NRS(O)₂-NR-치환된 아릴, -NRS(O)₂-NR-헤테로아릴, -NRS(O)₂-NR-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)₂-NR-헤테로사이클릭, -NRS(O)₂-NR-치환된 헤테로사이클릭, 모노- 및 디-알킬아미노, 모노- 및 디-(치환된 알킬)아미노, 모노 및 디-아릴아미노, 모노 및 디-(치환된 아릴)아미노, 모노 및 디-헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-(치환된 헤테로아릴)아미노, 모노- 및 디-헤테로사이클릭아미노, 모노- 및 디-(치환된 헤테로사이클릭) 아미노, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로부터 선택된 상이한 치환체들을 갖는 비대칭 이치환된 아민, Boc, Cbz 및 포르밀 등과 같은 통상적인 차단 그룹에 의해 차단된 아미노 그룹을 갖는 치환된 알킬 그룹, 및 -SO₂-알킬, -SO₂-치환된 알킬, -SO₂-알케닐, -SO₂-치환된 알케닐, -SO₂-사이클로알킬, -SO₂-치환된 사이클로알킬, -SO₂-아릴, -SO₂-치환된 아릴, -SO₂-헤테로아릴, -SO₂-치환된 헤테로아릴, -SO₂-헤테로사이클릭, -SO₂-치환된 헤테로사이클릭 또는 -SO₂NRR(여기서, R은 수소이거나 알킬이다)로 치환된, 알킬/치환된 알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다], (b) 알콕시 잔기가 카복실 및 -COOR²³(여기서, R²³은 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릭이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된 알콕시아릴, (c) 아릴 및 헤테로아릴, (d) -NR'R'[여기서, 각각의 R'은 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭이고, 단 하나 이상의 R'은 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭이고, 추가로, R'이 치환된 알킬인 경우, 치환된 알킬 잔기의 치환체 중 하나 이상은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 티오카보닐아미노, 아실옥시, 알케닐, 아미노, 아미디노, 알킬 아미디노, 티오아미디노, 아미노아실, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 시아노, 니트로, 할로겐, 하이드록실, 카복실, 카복실알킬, 카복실-치환된 알킬, 카복실-사이클로알킬, 카복실-치환된 사이클로알킬, 카복실아릴, 카복실-치환된 아릴, 카복실헤테로아릴, 카복실-치환된 헤테로아릴, 카복실헤테로사이클릭, 카복실-치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 구아니디노, 구아니디노설폰, 티올, 티오알킬, 치환된 티오알킬, 티오아릴, 치환된 티오아릴, 티오사이클로알킬, 치환된 티오사이클로알킬, 티오헤테로아릴, 치환된 티오헤테로아릴, 티오헤테로사이클릭, 치환된 티오헤테로사이클릭, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클일옥시, 치환된 헤테로사이클일옥시, 옥시카보닐아미노, 옥시티오카보닐아미노, -OS(O)₂-알킬, -OS(O)₂-치환된 알킬, -OS(O)₂-아릴, -OS(O)₂-치환된 아릴, -OS(O)₂-헤테로아릴, -OS(O)₂-치환된 헤테로아릴, -OS(O)₂-헤테로사이클릭, -OS(O)₂-치환된 헤테로사이클릭, -OS(O)₂-NRR, -NRS(O)₂-알킬, -NRS(O)₂-치환된 알킬, -NRS(O)₂-아릴, -NRS(O)₂-치환된 아릴, -NRS(O)₂-헤테로아릴, -NRS(O)₂-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)₂-헤테로사이클릭, -NRS(O)₂-치환된 헤테로사이클릭, -NRS(O)₂-NR-알킬, -NRS(O)₂-NR-치환된 알킬, -NRS(O)₂-NR-아릴, -NRS(O)₂-NR-치환된 아릴, -NRS(O)₂-NR-헤테로아릴, -NRS(O)₂-NR-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)₂-NR-헤테로사이클릭, -NRS(O)₂-NR-치환된 헤테로사이클릭, 모노- 및 디-알킬아미노, 모노- 및 디-(치환된 알킬)아미노, 모노 및 디-아릴아미노, 모노 및 디-(치환된 아릴)아미노, 모노 및 디-헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-(치환된 헤테로아릴)아미노, 모노- 및 디-헤테로사이클릭아미노, 모노- 및 디-(치환된 헤테로사이클릭) 아미노, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로부터 선택된 상이한 치환체들을 갖는 비대칭 이치환된 아민, Boc, Cbz 및 포르밀 등과 같은 통상적인 차단 그룹에 의해 차단된 아미노 그룹을 갖는 치환된 알킬 그룹, 및 -SO₂-알킬, -SO₂-치환된 알킬, -SO₂-알케닐, -SO₂-치환된 알케닐, -SO₂-사이클로알킬, -SO₂-치환된 사이클로알킬, -SO₂-아릴, -SO₂-치환된 아릴, -SO₂-헤테로아릴, -SO₂-치환된 헤테로아릴, -SO₂-헤테로사이클릭, -SO₂-치환된 헤테로사이클릭 또는 -SO₂NRR(여기서, R은 수소이거나 알킬이다)로 치환된, 알킬/치환된 알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다], (e) -알콕시-NR"R"[여기서, 각각의 R"은 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭이고, 단 각각의 R"이 치환된 알킬인 경우, 치환된 알킬 잔기의 치환체 중 하나 이상은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 티오카보닐아미노, 아실옥시, 알케닐, 아미노, 아미디노, 알킬 아미디노, 티오아미디노, 아미노아실, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 시아노, 니트로, 할로겐, 하이드록실, 카복실, 카복실알킬, 카복실-치환된 알킬, 카복실-사이클로알킬, 카복실-치환된 사이클로알킬, 카복실아릴, 카복실-치환된 아릴, 카복실헤테로아릴, 카복실-치환된 헤테로아릴, 카복실헤테로사이클릭, 카복실-치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 구아니디노, 구아니디노설폰, 티올, 티오알킬, 치환된 티오알킬, 티오아릴, 치환된 티오아릴, 티오사이클로알킬, 치환된 티오사이클로알킬, 티오헤테로아릴, 치환된 티오헤테로아릴, 티오헤테로사이클릭, 치환된 티오헤테로사이클릭, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클일옥시, 치환된 헤테로사이클일옥시, 옥시카보닐아미노, 옥시티오카보닐아미노, -OS(O)₂-알킬, -OS(O)₂-치환된 알킬, -OS(O)₂-아릴, -OS(O)₂-치환된 아릴, -OS(O)₂-헤테로아릴, -OS(O)₂-치환된 헤테로아릴, -OS(O)₂-헤테로사이클릭, -OS(O)₂-치환된 헤테로사이클릭, -OS(O)₂-NRR, -NRS(O)₂-알킬, -NRS(O)₂-치환된 알킬, -NRS(O)₂-아릴, -NRS(O)₂-치환된 아릴, -NRS(O)₂-헤테로아릴, -NRS(O)₂-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)₂-헤테로사이클릭, -NRS(O)₂-치환된 헤테로사이클릭, -NRS(O)₂-NR-알킬, -NRS(O)₂-NR-치환된 알킬, -NRS(O)₂-NR-아릴, -NRS(O)₂-NR-치환된 아릴, -NRS(O)₂-NR-헤테로아릴, -NRS(O)₂-NR-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)₂-NR-헤테로사이클릭, -NRS(O)₂-NR-치환된 헤테로사이클릭, 모노- 및 디-알킬아미노, 모노- 및 디-(치환된 알킬)아미노, 모노 및 디-아릴아미노, 모노 및 디-(치환된 아릴)아미노, 모노 및 디-헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-(치환된 헤테로아릴)아미노, 모노- 및 디-헤테로사이클릭아미노, 모노- 및 디-(치환된 헤테로사이클릭) 아미노, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로부터 선택된 상이한 치환체들을 갖는 비대칭 이치환된 아민, Boc, Cbz 및 포르밀 등과 같은 통상적인 차단 그룹에 의해 차단된 아미노 그룹을 갖는 치환된 알킬 그룹, 및 -SO₂-알킬, -SO₂-치환된 알킬, -SO₂-알케닐, -SO₂-치환된 알케닐, -SO₂-사이클로알킬, -SO₂-치환된 사이클로알킬, -SO₂-아릴, -SO₂-치환된 아릴, -SO₂-헤테로아릴, -SO₂-치환된 헤테로아릴, -SO₂-헤테로사이클릭, -SO₂-치환된 헤테로사이클릭 또는 -SO₂NRR(여기서, R은 수소이거나 알킬이다)로 치환된, 알킬/치환된 알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다], (f) 치환된 아릴옥시와 치환된 헤테로아릴옥시[단 치환된 아릴옥시/헤테로아릴옥시의 치환체 중의 하나 이상은 할로겐, 하이드록실, 아미노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 1,2-디옥시메틸렌, 1,2-디옥시에틸렌, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 알킬카보닐옥시, 아실, 알킬카보닐아미노, 알콕시카보닐아미노, 알킬설포닐아미노, N-알킬 또는 N,N-디알킬우레아 이외의 치환체이다], (g) -알콕시-포환된 헤테로사이클릭, -알콕시-포화된 치환된 헤테로사이클릭, -치환된 알콕시-헤테로사이클릭 및 -치환된 알콕시-치환된 포화도니 헤테로사이클릭, (h) -O-헤테로사이클릭 및 -O-치환된 헤테로사이클릭, (i) 테트라졸릴, (j) -NR-SO₂-치환된 알킬(여기서, R은 수소, 알킬 또는 알킬이고, 단 치환된 알킬설포닐아미노의 알킬 잔기의 치환체 하나 이상은 할로겐, 하이드록실, 아미노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 1,2-디옥시메틸렌, 1,2-디옥시에틸렌, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 알킬카보닐옥시, 아실, 알킬카보닐아미노, 알콕시카보닐아미노, 알킬설포닐아미노, N-알킬 또는 N,N-디알킬우레아 이외의 치환체이다), (k) 알케닐설포닐아미노, 알키닐설포닐아미노, 치환된 알케닐설포닐아미노 및 치환된 알키닐설포닐아미노, (l) 치환된 알콕시(단 당해 치환된 알콕시의 알킬 잔기의 치환체는 알콕시-NR"R", 불포화 헤테로사이클일, 알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴, 헤테로아릴 및, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 1,2-디옥시메틸렌, 1,2-디옥시에틸렌, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 알킬카보닐옥시, 아실, 알킬카보닐아미노, 알콕시카보닐아미노, 알킬설포닐아미노, N-알킬 또는 N,N-디알킬우레아로 치환된 아릴/헤테로아릴은 포함하지 않는다), (m) 아미딘 및, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 일 내지 삼치환된 아미딘, (n) -C(O)NR'''R'''[여기서, 각각의 R'''은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 단 하나의 R'''이 불포화 헤테로사이클릭, 아릴, 헤테로아릴이거나 할로겐, 하이드록실, 아미노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 1,2-디옥시메틸렌, 1,2-디옥시에틸렌, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 알킬카보닐옥시, 아실, 알킬카보닐아미노, 알콕시카보닐아미노, 알킬설포닐아미노, N-알킬 또는 N,N-디알킬우레아로 치환된 아릴/헤테로아릴인 경우, 나머지 R'''은 알킬, 치환된 알킬(불포화 헤테로사이클일 치환된-알킬은 제외함), 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭이다], (o) NR²²C(O)-R¹⁸(여기서, R¹⁸은 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R²²는 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭이다), (p) -SO₂-아릴, -SO₂-치환된 아릴, -SO₂-헤테로아릴, -SO₂-치환된 헤테로아릴 또는 -SO₂-알킬, (q) -NR'C(O)NR¹⁹R¹⁹(여기서, R'은 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 각각의 R¹⁹는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다), (r) -NR'C(O)OR¹⁹(여기서, R'은 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R¹⁹는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다), (s) -아미노카보닐-(N-포르밀헤테로사이클일) 및 (t) -알킬-C(O)NH-헤테로사이클일 및 -알킬-C(O)NH-치환된 헤테로사이클일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다}이 아니고,D. R ⁵ is-(CH ₂ ) _x -Ar-R ^{5 "} {where R ^{5 '} is (a) a substituted alkylcarbonylamino, provided that at least one of the substituents of the substituted alkyl moiety is alkoxy, Alkoxy, acyl, acylamino, thiocarbonylamino, acyloxy, alkenyl, amino, amidino, alkyl amidino, thioamidino, aminoacyl, aminocarbonylamino, aminothiocarbonylamino, aminocarbonyloxy, Aryloxy, substituted aryloxy, cyano, nitro, halogen, hydroxyl, carboxyl, carboxyalkyl, carboxyl-substituted alkyl, carboxyl-cycloalkyl, carboxyl-substituted cycloalkyl, carboxylaryl, carboxyl-substituted aryl, Carboxyheteroaryl, carboxyl-substituted heteroaryl, carboxylheterocyclic, carboxyl-substituted heterocyclic, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, guanidino, guanidinosulphone, thiol, thioalkyl, substituted thioalkyl , Thioaryl, substituted thio Aryl, thiocycloalkyl, substituted thiocycloalkyl, thioheteroaryl, substituted thioheteroaryl, thioheterocyclic, substituted thioheterocyclic, heterocyclic, substituted heterocyclic, cycloalkoxy, substituted cyclo Alkoxy, heteroaryloxy, substituted heteroaryloxy, heterocyclyloxy, substituted heterocyclyloxy, oxycarbonylamino, oxythiocarbonylamino, -OS (O) ₂ -alkyl, -OS (O) ₂ -Substituted alkyl, -OS (O) ₂ -aryl, -OS (O) ₂ -substituted aryl, -OS (O) ₂ -heteroaryl, -OS (O) ₂ -substituted heteroaryl, -OS ( O) ₂ -heterocyclic, -OS (O) ₂ -substituted heterocyclic, -OS (O) ₂ -NRR, -NRS (O) ₂ -alkyl, -NRS (O) ₂ -substituted alkyl, -NRS (O) ₂ -aryl, -NRS (O) ₂ -substituted aryl, -NRS (O) ₂ -heteroaryl, -NRS (O) ₂ -substituted heteroaryl, -NRS (O) ₂ -hetero Cyclic, -NRS (O) ₂ -substituted heterocyclic, -NRS (O) ₂ -NR-alkyl, -NRS (O ) ₂ -NR-substituted alkyl, -NRS (O) ₂ -NR-aryl, -NRS (O) ₂ -NR-substituted aryl, -NRS (O) ₂ -NR-heteroaryl, -NRS (O) ₂ -NR-substituted heteroaryl, -NRS (O) ₂ -NR-heterocyclic, -NRS (O) ₂ -NR-substituted heterocyclic, mono- and di-alkylamino, mono- and di- (Substituted alkyl) amino, mono and di-arylamino, mono and di- (substituted aryl) amino, mono and di-heteroarylamino, mono- and di- (substituted heteroaryl) amino, mono- and di From heterocyclic amino, mono- and di- (substituted heterocyclic) amino, alkyl, substituted alkyl, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, heterocyclic and substituted heterocyclic substituted alkyl groups having amino groups blocked by conventional blocking groups such as asymmetric disubstituted amine, Boc, Cbz, formyl, and having different substituents selected, and -SO ₂ - alkyl, -SO ₂ - value Alkyl, -SO ₂ - alkenyl, -SO ₂ - substituted alkenyl, -SO ₂ - cycloalkyl, -SO ₂ - substituted cycloalkyl, -SO ₂ - aryl, -SO ₂ - substituted aryl, - Substituted with SO ₂ -heteroaryl, -SO ₂ -substituted heteroaryl, -SO ₂ -heterocyclic, -SO ₂ -substituted heterocyclic, or -SO ₂ NRR where R is hydrogen or alkyl Is selected from the group consisting of alkyl / substituted alkyl groups], (b) the alkoxy moiety is carboxyl and -COOR ²³ , wherein R ²³ is alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl and heterocyclic Alkoxyaryl substituted with a substituent selected from the group consisting of: (c) aryl and heteroaryl, (d) -NR'R 'wherein each R' is independently alkyl, substituted alkyl, aryl, substituted aryl , Heteroaryl, substituted heteroaryl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, heterocyclic and substituted heterocyclic And at least one R 'is substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, heterocyclic or substituted heterocyclic, and further, if R' is substituted alkyl, One or more alkoxy, substituted alkoxy, acyl, acylamino, thiocarbonylamino, acyloxy, alkenyl, amino, amidino, alkyl amidino, thioamidino, aminoacyl, aminocarbonylamino, aminothiocarbonyl Amino, aminocarbonyloxy, aryloxy, substituted aryloxy, cyano, nitro, halogen, hydroxyl, carboxyl, carboxyalkyl, carboxyl-substituted alkyl, carboxyl-cycloalkyl, carboxyl-substituted cycloalkyl, carboxylaryl Carboxyl-substituted aryl, carboxyheteroaryl, carboxyl-substituted heteroaryl, carboxyheterocyclic, carboxyl-substituted heterocyclic, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, Anidino, guanidinosulfone, thiol, thioalkyl, substituted thioalkyl, thioaryl, substituted thioaryl, thiocycloalkyl, substituted thiocycloalkyl, thioheteroaryl, substituted thioheteroaryl, thioheterocyclic Substituted thioheterocyclic, heterocyclic, substituted heterocyclic, cycloalkoxy, substituted cycloalkoxy, heteroaryloxy, substituted heteroaryloxy, heterocyclyloxy, substituted heterocyclyloxy, oxycarbo Nylamino, oxythiocarbonylamino, -OS (O) ₂ -alkyl, -OS (O) ₂ -substituted alkyl, -OS (O) ₂ -aryl, -OS (O) ₂ -substituted aryl,- OS (O) ₂ -heteroaryl, -OS (O) ₂ -substituted heteroaryl, -OS (O) ₂ -heterocyclic, -OS (O) ₂ -substituted heterocyclic, -OS (O) ₂ -NRR, -NRS (O) ₂ -alkyl, -NRS (O) ₂ -substituted alkyl, -NRS (O) ₂ -aryl, -NRS (O) ₂ -substituted aryl, -NRS (O) ₂ - heteroaryl, -NRS (O) ₂ - substituted H. Loa reel, -NRS (O) ₂ - heterocyclic, -NRS (O) ₂ - substituted heterocyclic, -NRS (O) ₂ -NR- alkyl, -NRS (O) ₂ -NR- substituted alkyl , -NRS (O) ₂ -NR-aryl, -NRS (O) ₂ -NR-substituted aryl, -NRS (O) ₂ -NR-heteroaryl, -NRS (O) ₂ -NR-substituted heteroaryl , -NRS (O) ₂ -NR-heterocyclic, -NRS (O) ₂ -NR-substituted heterocyclic, mono- and di-alkylamino, mono- and di- (substituted alkyl) amino, mono And di-arylamino, mono and di- (substituted aryl) amino, mono and di-heteroarylamino, mono- and di- (substituted heteroaryl) amino, mono- and di-heterocyclicamino, mono- And asymmetric disubstituted with different substituents selected from di- (substituted heterocyclic) amino, alkyl, substituted alkyl, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, heterocyclic and substituted heterocyclic Conventional such as amines, Boc, Cbz and formyl Substituted alkyl groups having amino groups blocked by a blocking group, and -SO ₂ - alkyl, -SO ₂ - substituted alkyl, -SO ₂ - alkenyl, -SO ₂ - substituted alkenyl al, -SO ₂ - Cycloalkyl, -SO ₂ -substituted cycloalkyl, -SO ₂ -aryl, -SO ₂ -substituted aryl, -SO ₂ -heteroaryl, -SO ₂ -substituted heteroaryl, -SO ₂ -heterocyclic, Is selected from the group consisting of alkyl / substituted alkyl groups substituted with —SO ₂ -substituted heterocyclic or —SO ₂ NRR where R is hydrogen or alkyl], (e) -alkoxy-NR ” R ″ [where each R ″ is independently alkyl, substituted alkyl, aryl, substituted aryl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, heteroaryl, substituted heteroaryl, heterocyclic and substituted heterocyclic Provided that when each R ″ is substituted alkyl one or more of the substituents of the substituted alkyl moiety is alkoxy, substituted alkoxy, acyl, acyl Mino, thiocarbonylamino, acyloxy, alkenyl, amino, amidino, alkyl amidino, thioamidino, aminoacyl, aminocarbonylamino, aminothiocarbonylamino, aminocarbonyloxy, aryloxy, substituted Aryloxy, cyano, nitro, halogen, hydroxyl, carboxyl, carboxylalkyl, carboxyl-substituted alkyl, carboxyl-cycloalkyl, carboxyl-substituted cycloalkyl, carboxylaryl, carboxyl-substituted aryl, carboxyheteroaryl, carboxyl -Substituted heteroaryl, carboxyheterocyclic, carboxyl-substituted heterocyclic, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, guanidino, guanidinosulphone, thiol, thioalkyl, substituted thioalkyl, thioaryl, substituted Thioaryl, thiocycloalkyl, substituted thiocycloalkyl, thioheteroaryl, substituted thioheteroaryl, thioheterocyclic, substituted thioheterocyclic, hetero Cyclic, substituted heterocyclic, cycloalkoxy, substituted cycloalkoxy, heteroaryloxy, substituted heteroaryloxy, heterocyclyloxy, substituted heterocyclyloxy, oxycarbonylamino, oxythiocarbonylamino, -OS (O) ₂ -alkyl, -OS (O) ₂ -substituted alkyl, -OS (O) ₂ -aryl, -OS (O) ₂ -substituted aryl, -OS (O) ₂ -heteroaryl, -OS (O) ₂ -substituted heteroaryl, -OS (O) ₂ -heterocyclic, -OS (O) ₂ -substituted heterocyclic, -OS (O) ₂ -NRR, -NRS (O) ₂ -alkyl, -NRS (O) ₂ -substituted alkyl, -NRS (O) ₂ -aryl, -NRS (O) ₂ -substituted aryl, -NRS (O) ₂ -heteroaryl, -NRS (O) _{2-substituted} heteroaryl, -NRS (O) ₂ - heterocyclic, -NRS (O) _2-cyclic substituted heteroaryl, -NRS (O) ₂ -NR- alkyl, -NRS (O) ₂ -NR -Substituted alkyl, -NRS (O) ₂ -NR-aryl, -NRS (O) ₂ -NR-substituted aryl, -NRS (O) ₂ -NR-heteroaryl, -NRS (O) ₂ -NR- substituted heteroaryl, -NRS (O) ₂ -NR- heterocyclic, -NRS (O) ₂ -NR -Substituted heterocyclic, mono- and di-alkylamino, mono- and di- (substituted alkyl) amino, mono and di-arylamino, mono and di- (substituted aryl) amino, mono and di-hetero Arylamino, mono- and di- (substituted heteroaryl) amino, mono- and di-heterocyclicamino, mono- and di- (substituted heterocyclic) amino, alkyl, substituted alkyl, aryl, substituted Having an amino group blocked by conventional blocking groups such as asymmetric disubstituted amines with different substituents selected from aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, heterocyclic and substituted heterocyclic, Boc, Cbz and formyl and the like Substituted alkyl groups, and -SO ₂ -alkyl, -SO ₂ -substituted alkyl, -SO ₂ -alkenyl, -SO ₂ -substituted alkenyl, -SO ₂ -cycloalkyl, -SO ₂ -substituted cyclo alkyl, -SO ₂ - aryl, -SO ₂ - substituted aryl, -SO ₂ - heteroaryl, -SO ₂ - substituted Heteroaryl, -SO ₂ - heterocyclic, -SO ₂ - substituted heteroaryl, or cyclic selected from -SO ₂ NRR, the alkyl / substituted alkyl groups substituted with the group consisting of: (wherein, R is hydrogen or alkyl) And (f) at least one of the substituted aryloxy and substituted heteroaryloxy [substituted aryloxy / heteroaryloxy substituents is halogen, hydroxyl, amino, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy , Alkyl, alkenyl, alkynyl, 1,2-dioxymethylene, 1,2-dioxyethylene, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, alkylamino, alkenylamino, alkynylamino, alkylcarbonyloxy, acyl , Substituents other than alkylcarbonylamino, alkoxycarbonylamino, alkylsulfonylamino, N-alkyl or N, N-dialkylurea], (g) -alkoxy-substituted heterocyclic, -alkoxy-saturated Substituted heterocyclic, -substituted alkoxy-heterocyclic And -substituted alkoxy-substituted saturated crucible heterocyclics, (h) -O-heterocyclic and -O-substituted heterocyclics, (i) tetrazolyl, (j) -NR-SO ₂ -substituted Alkyl wherein R is hydrogen, alkyl or alkyl, provided that at least one substituent of the alkyl moiety of the substituted alkylsulfonylamino is halogen, hydroxyl, amino, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, alkyl, al Kenyl, alkynyl, 1,2-dioxymethylene, 1,2-dioxyethylene, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, alkylamino, alkenylamino, alkynylamino, alkylcarbonyloxy, acyl, alkylcarbonyl Substituents other than amino, alkoxycarbonylamino, alkylsulfonylamino, N-alkyl or N, N-dialkylurea), (k) alkenylsulfonylamino, alkynylsulfonylamino, substituted alkenylsulfonylamino and substitution Alkynylsulfonylamino, (l) substituted alkoxy, provided the alkyl residue of the substituted alkoxy Substituents of the groups are alkoxy-NR "R", unsaturated heterocycleyl, alkyloxy, aryloxy, heteroaryloxy, aryl, heteroaryl and halogen, hydroxyl, amino, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy , Alkyl, alkenyl, alkynyl, 1,2-dioxymethylene, 1,2-dioxyethylene, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, alkylamino, alkenylamino, alkynylamino, alkylcarbonyloxy, acyl Does not include aryl / heteroaryl substituted with alkylcarbonylamino, alkoxycarbonylamino, alkylsulfonylamino, N-alkyl or N, N-dialkylurea), (m) amidine and alkyl, substitution Amidine, one to three substituted by a substituent selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, substituted alkenyl, alkynyl, substituted alkynyl, aryl, heteroaryl and heterocyclic, (n) -C (O) NR '''R''' where each R '''is independently hydrogen, alkyl, substituted alkyl, Consisting of dicycloalkyl, substituted cycloalkyl, alkenyl, substituted alkenyl, alkynyl, substituted alkynyl, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, heterocyclic and substituted heterocyclic Is selected from the group and only one R ′ '' is unsaturated heterocyclic, aryl, heteroaryl or halogen, hydroxyl, amino, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, alkyl, alkenyl, alkynyl, 1,2-dioxymethylene, 1,2-dioxyethylene, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, alkylamino, alkenylamino, alkynylamino, alkylcarbonyloxy, acyl, alkylcarbonylamino, alkoxycarbonyl For aryl / heteroaryl substituted with amino, alkylsulfonylamino, N-alkyl or N, N-dialkylurea, the remaining R '''is alkyl, substituted alkyl (unsaturated heterocyclyl substituted-alkyl) Cycloalkyl, substituted Roal Kiel, alkenyl, substituted alkenyl, alkynyl, substituted alkynyl, and heterocyclic or a substituted ^{heterocyclic], (o) NR 22 C} (O) -R 18 ( wherein, R ¹⁸ is alkyl , Substituted alkyl, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, heterocyclic and substituted heterocyclic, R ²² is alkyl, substituted alkyl, aryl, substituted aryl, Cycloalkyl, substituted cycloalkyl, heteroaryl, substituted heteroaryl, heterocyclic or substituted heterocyclic), (p) -SO ₂ -aryl, -SO ₂ -substituted aryl, -SO ₂ -hetero Aryl, -SO ₂ -substituted heteroaryl or -SO ₂ -alkyl, (q) -NR'C (O) NR ¹⁹ R ¹⁹ where R 'is alkyl, substituted alkyl, aryl, substituted aryl, cyclo Consisting of alkyl, substituted cycloalkyl, heteroaryl, substituted heteroaryl, heterocyclic and substituted heterocyclic Each R ¹⁹ is independently hydrogen, alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, heterocyclic and substituted hetero Cyclic), (r) -NR'C (O) OR ¹⁹ , wherein R 'is alkyl, substituted alkyl, aryl, substituted aryl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, heteroaryl , Substituted heteroaryl, heterocyclic and substituted heterocyclic, R ¹⁹ is hydrogen, alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, aryl, substituted aryl, heteroaryl, Selected from the group consisting of substituted heteroaryl, heterocyclic and substituted heterocyclic), (s) -aminocarbonyl- (N-formylheterocyclyl) and (t) -alkyl-C (O) NH-heterosai Is selected from the group consisting of cyl and -alkyl-C (O) NH-substituted heterocyclyl},

E. R³이 H가 아닌 경우, R⁵는 -(CH₂)_x-Ar-R^5"{여기서, R^5"은 치환된 알케닐 또는 치환된 알키닐이고, 단 치환된 알케닐/알키닐 잔기의 치환체 중 하나 이상은 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹으로부터 선택[단 치환된 알킬로 치환된 경우, 치환된 알킬 잔기의 치환체 중 하나 이상은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 티오카보닐아미노, 아실옥시, 알케닐, 아미노, 아미디노, 알킬 아미디노, 티오아미디노, 아미노아실, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 시아노, 니트로, 할로겐, 하이드록실, 카복실, 카복실알킬, 카복실-치환된 알킬, 카복실-사이클로알킬, 카복실-치환된 사이클로알킬, 카복실아릴, 카복실-치환된 아릴, 카복실헤테로아릴, 카복실-치환된 헤테로아릴, 카복실헤테로사이클릭, 카복실-치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 구아니디노, 구아니디노설폰, 티올, 티오알킬, 치환된 티오알킬, 티오아릴, 치환된 티오아릴, 티오사이클로알킬, 치환된 티오사이클로알킬, 티오헤테로아릴, 치환된 티오헤테로아릴, 티오헤테로사이클릭, 치환된 티오헤테로사이클릭, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클일옥시, 치환된 헤테로사이클일옥시, 옥시카보닐아미노, 옥시티오카보닐아미노, -OS(O)₂-알킬, -OS(O)₂-치환된 알킬, -OS(O)₂-아릴, -OS(O)₂-치환된 아릴, -OS(O)₂-헤테로아릴, -OS(O)₂-치환된 헤테로아릴, -OS(O)₂-헤테로사이클릭, -OS(O)₂-치환된 헤테로사이클릭, -OS(O)₂-NRR, -NRS(O)₂-알킬, -NRS(O)₂-치환된 알킬, -NRS(O)₂-아릴, -NRS(O)₂-치환된 아릴, -NRS(O)₂-헤테로아릴, -NRS(O)₂-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)₂-헤테로사이클릭, -NRS(O)₂-치환된 헤테로사이클릭, -NRS(O)₂-NR-알킬, -NRS(O)₂-NR-치환된 알킬, -NRS(O)₂-NR-아릴, -NRS(O)₂-NR-치환된 아릴, -NRS(O)₂-NR-헤테로아릴, -NRS(O)₂-NR-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)₂-NR-헤테로사이클릭, -NRS(O)₂-NR-치환된 헤테로사이클릭, 모노- 및 디-알킬아미노, 모노- 및 디-(치환된 알킬)아미노, 모노 및 디-아릴아미노, 모노 및 디-(치환된 아릴)아미노, 모노 및 디-헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-(치환된 헤테로아릴)아미노, 모노- 및 디-헤테로사이클릭아미노, 모노- 및 디-(치환된 헤테로사이클릭) 아미노, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로부터 선택된 상이한 치환체들을 갖는 비대칭 이치환된 아민, Boc, Cbz 및 포르밀 등과 같은 통상적인 차단 그룹에 의해 차단된 아미노 그룹을 갖는 치환된 알킬 그룹, 및 -SO₂-알킬, -SO₂-치환된 알킬, -SO₂-알케닐, -SO₂-치환된 알케닐, -SO₂-사이클로알킬, -SO₂-치환된 사이클로알킬, -SO₂-아릴, -SO₂-치환된 아릴, -SO₂-헤테로아릴, -SO₂-치환된 헤테로아릴, -SO₂-헤테로사이클릭, -SO₂-치환된 헤테로사이클릭 또는 -SO₂NRR(여기서, R은 수소이거나 알킬이다)로 치환된, 알킬/치환된 알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]된다}이 아닌 조건을 만족시키고, 또한 추가로,E. When R ³ is not H, R ⁵ is-(CH ₂ ) _x -Ar-R ^{5 "} {where R ^5" is substituted alkenyl or substituted alkynyl, provided that substituted alkenyl / alky At least one of the substituents of the niyl moiety is selected from the group consisting of alkyl, substituted alkyl, aryl, substituted aryl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, heteroaryl, substituted heteroaryl, heterocyclic and substituted heterocyclic [However, when substituted with substituted alkyl, at least one of the substituents of the substituted alkyl residue is alkoxy, substituted alkoxy, acyl, acylamino, thiocarbonylamino, acyloxy, alkenyl, amino, amidino, alkyl amidino , Thioamidino, aminoacyl, aminocarbonylamino, aminothiocarbonylamino, aminocarbonyloxy, aryloxy, substituted aryloxy, cyano, nitro, halogen, hydroxyl, carboxyl, carboxylalkyl, carboxyl-substituted Alkyl, carboxyl-between Roalkyl, carboxyl-substituted cycloalkyl, carboxylaryl, carboxyl-substituted aryl, carboxylheteroaryl, carboxyl-substituted heteroaryl, carboxylheterocyclic, carboxyl-substituted heterocyclic, cycloalkyl, substituted cycloalkyl , Guanidino, guanidinosulfone, thiol, thioalkyl, substituted thioalkyl, thioaryl, substituted thioaryl, thiocycloalkyl, substituted thiocycloalkyl, thioheteroaryl, substituted thioheteroaryl, thiohetero Cyclic, substituted thioheterocyclic, heterocyclic, substituted heterocyclic, cycloalkoxy, substituted cycloalkoxy, heteroaryloxy, substituted heteroaryloxy, heterocyclyloxy, substituted heterocyclyloxy, Oxycarbonylamino, oxythiocarbonylamino, -OS (O) ₂ -alkyl, -OS (O) ₂ -substituted alkyl, -OS (O) ₂ -aryl, -OS (O) ₂ -substituted aryl , -OS (O) ₂ - hete Aryl, -OS (O) ₂ - substituted heteroaryl, -OS (O) ₂ - heterocyclic, -OS (O) ₂ - cyclic substituted _{heteroaryl, -OS (O) 2 -NRR,} -NRS ( O) ₂ -alkyl, -NRS (O) ₂ -substituted alkyl, -NRS (O) ₂ -aryl, -NRS (O) ₂ -substituted aryl, -NRS (O) ₂ -heteroaryl, -NRS ( O) ₂ -substituted heteroaryl, -NRS (O) ₂ -heterocyclic, -NRS (O) ₂ -substituted heterocyclic, -NRS (O) ₂ -NR-alkyl, -NRS (O) ₂ -NR-substituted alkyl, -NRS (O) ₂ -NR-aryl, -NRS (O) ₂ -NR-substituted aryl, -NRS (O) ₂ -NR-heteroaryl, -NRS (O) _2- NR-substituted heteroaryl, -NRS (O) ₂ -NR-heterocyclic, -NRS (O) ₂ -NR-substituted heterocyclic, mono- and di-alkylamino, mono- and di- (substituted Alkyl) amino, mono and di-arylamino, mono and di- (substituted aryl) amino, mono and di-heteroarylamino, mono- and di- (substituted heteroaryl) amino, mono- and di-hetero Cyclicamino, mono- and di- (substituted heterocyclic) amino, Conventional, such as asymmetric disubstituted amines, Boc, Cbz, formyl, etc. having different substituents selected from Kyl, substituted alkyl, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, heterocyclic and substituted heterocyclic Substituted alkyl groups having an amino group blocked by a blocking group, and -SO ₂ -alkyl, -SO ₂ -substituted alkyl, -SO ₂ -alkenyl, -SO ₂ -substituted alkenyl, -SO _2- Cycloalkyl, -SO ₂ -substituted cycloalkyl, -SO ₂ -aryl, -SO ₂ -substituted aryl, -SO ₂ -heteroaryl, -SO ₂ -substituted heteroaryl, -SO ₂ -heterocyclic, Is selected from the group consisting of alkyl / substituted alkyl groups substituted with —SO ₂ -substituted heterocyclic or —SO ₂ NRR, wherein R is hydrogen or alkyl, In addition,

A. R¹및 R²이 이들이 각각 결합되어 있는 SO₂및 질소원자와 함께 벤조이소티아졸론 헤테로사이클릭 환을 형성하고, R³이 수소이고, Q가 -C(O)NH-인 경우, R⁵가 벤질이 아니고,A. When R ¹ and R ² together with the SO ₂ and nitrogen atoms to which they are respectively bonded form a benzoisothiazolone heterocyclic ring, R ³ is hydrogen and Q is —C (O) NH—, R ⁵ is not benzyl,

B. R¹이 p-메틸페닐이고, R²가 메틸이고, R³이 수소이고, Q가 -C(O)NCH₃-인 경우, R⁵가 벤질이 아닌 조건을 만족한다.B. When R ¹ is p-methylphenyl, R ² is methyl, R ³ is hydrogen and Q is -C (O) NCH _3- , the condition R ⁵ is not benzyl is satisfied.

또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 또한 생체내에서 화학식 I의 화합물로 전환(예를 들면, 가수분해, 대사 등)되는 프로드럭으로서 제공될 수 있다. 이러한 양태의 바람직한 예에서, 화학식 I의 화합물 내의 카복실산을 생체내에서 카복실산(이의 염 포함)으로 전환되는 그룹으로 개질시킨다. 특히 바람직한 양태에서, 당해 프로드럭은 화학식 IA의 화합물이다.In another embodiment, the compounds of the present invention may also be provided as prodrugs that are converted (eg, hydrolyzed, metabolized, etc.) to the compounds of Formula I in vivo. In a preferred example of this embodiment, the carboxylic acid in the compound of formula (I) is modified into a group which is converted in vivo to a carboxylic acid, including salts thereof. In a particularly preferred embodiment, the prodrug is a compound of formula (IA).

상기식에서,In the above formula,

R³은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R²와 R³은 R²에 결합되어 있는 질소원자 및 R³에 결합되어 있는 탄소원자와 함께 불포화 헤테로사이클릭 그룹 또는 불포화 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 형성하고,R ³ is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, heterocyclic and substituted heterocyclic, and R ² and R ³ together with the nitrogen atom bonded to R ² and the carbon atom bonded to R ³ form an unsaturated heterocyclic group or an unsaturated substituted heterocyclic group,

x는 1 내지 4의 정수이고,x is an integer from 1 to 4,

R⁶은 2,4-디옥소-테트라하이드로푸란-3-일(3,4-에놀), 아미노, 알콕시, 치환된 알콕시, 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시, -O-(N-석신이미딜), -NH-아다만틸, O-콜레스트-5-엔-3-β-일, -NHOY(여기서, Y는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴 및 치환된 아릴이다), -NH(CH₂)_pCOOY(여기서, p는 1 내지 8의 정수이고, Y는 위에서 정의한 바와 같다), -OCH₂NR⁹R¹⁰[여기서, R⁹는 -C(O)-아릴 및 -C(O)-치환된 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R¹⁰은 수소 및 -CH₂COOR¹¹(여기서, R¹¹은 알킬이다) 및 -NHSO₂Z"(여기서, Z"은 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,R ⁶ is 2,4-dioxo-tetrahydrofuran-3-yl (3,4-enol), amino, alkoxy, substituted alkoxy, cycloalkoxy, substituted cycloalkoxy, -O- (N-succinimidyl ), -NH-adamantyl, O-cholest-5-en-3-β-yl, -NHOY, where Y is hydrogen, alkyl, substituted alkyl, aryl and substituted aryl, -NH ( CH ₂ ) _p COOY, where p is an integer from 1 to 8, Y is as defined above, -OCH ₂ NR ⁹ R ¹⁰ [where R ⁹ is -C (O) -aryl and -C (O ) Is substituted from the group consisting of aryl, R ¹⁰ is hydrogen and -CH ₂ COOR ¹¹ (where R ¹¹ is alkyl) and -NHSO ₂ Z "(where Z" is alkyl, substituted alkyl, cyclo Alkyl, substituted cycloalkyl, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, heterocyclic or substituted heterocyclic),

A. R⁵는 -(CH₂)_x-Ar-R^5'{여기서, R^5'는 -O-Z-NR⁸R^8'및 -O-Z-R¹²[여기서, R⁸및 R^8'은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭이고, R⁸및 R^8'이 결합하여 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭을 형성하고, R¹²는 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, Z는 -C(O)- 및 -SO₂-로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, Ar은 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고, x는 1 내지 4의 정수이다}이 아니고,A. R ⁵ is-(CH ₂ ) _x -Ar-R ^{5 '} wherein R ^5' is -OZ-NR ⁸ R ^{8 '} and -OZR ¹² wherein R ⁸ and R ^8' are independently hydrogen, Alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, heterocyclic, or substituted heterocyclic, R ⁸ and R ^{8 '} combine to form a heterocyclic or substituted heterocyclic, and R ¹² is Heterocyclic and substituted heterocyclic; Z is selected from the group consisting of -C (O)-and -SO _2- ; and Ar is aryl, heteroaryl, Substituted aryl or substituted heteroaryl, and x is an integer from 1 to 4}

B. R⁵는 -(CH₂)_x-Ar-R^5'[여기서, R^5'는 -NR¹²C(Z')NR⁸R^8'및 -NR¹²C(Z')R¹³(여기서, Z'은 산소, 황 및 NR¹²로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R¹²는 수소, 알킬 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R⁸및 R^8'은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 단, Z'이 산소인 경우, R⁸및 R^8'중 하나 이상은 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 모르폴리노와 티오모르폴리노를 제외한 포화 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭이거나, R⁸및 R^8'이 결합하여, 모르폴리노와 티오모르폴리노를 제외한 포화 헤테로사이클, 포화 치환된 헤테로사이클 또는, 알콕시카보닐 치환체로 치환된 아미노 그룹을 갖는 포화/불포화 헤테로사이클을 형성하고, 추가로, Z'이 황인 경우, R⁸및 R^8'중 하나 이상은 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고, R¹³은 치환된 헤테로사이클 및, 모르폴리노와 티오모르폴리노를 제외한 포화 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, Ar은 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고, x는 1 내지 4의 정수이다]이 아니고,B. R ⁵ is-(CH ₂ ) _x -Ar-R ^{5 '} wherein R ^5' is -NR ¹² C (Z ') NR ⁸ R ^8' and -NR ¹² C (Z ') R ¹³ , wherein , Z 'is selected from the group consisting of oxygen, sulfur and NR ¹² , R ¹² is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl and aryl, R ⁸ and R ^8' are independently hydrogen, alkyl, substituted alkyl, aryl , Substituted aryl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, heterocyclic and substituted heterocyclic, provided that when Z 'is oxygen, at least one of R ⁸ and R ^8' is substituted Alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, saturated heterocyclic except morpholino and thiomorpholino, or substituted heterocyclic, or R ⁸ and R ^{8 ′} are bonded to exclude morpholino and thiomorpholino Saturated heterocycle, saturated substituted heterocycle, or amino group substituted with an alkoxycarbonyl substituent By having saturation / further form an unsaturated heterocycle, and, if the sulfur, R ⁸ and R ^{8 'Z} least one of aryl, substituted aryl, heteroaryl or substituted heteroaryl, R ¹³ is substituted heteroaryl And a group consisting of a saturated heterocycle excluding morpholino and thiomorpholino), and Ar is aryl, substituted aryl, heteroaryl, or substituted heteroaryl, and x is 1-4 Is not an integer of

A. R¹이 o-카복시메틸페닐이고, R²가 수소이고, R³이 수소 또는 메틸이고, R⁵가 벤질이고, Q가 -C(O)NH-인 경우, R⁶은 -O-벤질이 아니고,A. When R ¹ is o-carboxymethylphenyl, R ² is hydrogen, R ³ is hydrogen or methyl, R ⁵ is benzyl and Q is -C (O) NH-, R ⁶ is -O-benzyl Not

B. R¹과 R²가 결합하여 벤조이소티아졸론 헤테로사이클릭 환을 형성하고, R³이 수소 또는 메틸이고, R⁵가 벤질이고, Q가 -C(O)NH-인 경우, R⁶은 -O-벤질이 아니고,B. by the R ¹ and R ² combine to form a benzo-isothiazolone heterocyclic ring, R ³ is hydrogen or methyl, and R ⁵ is benzyl, when Q is a -C (O) NH-, R ⁶ Is not -O-benzyl,

C. R¹이 p-메틸페닐이고, R²가 수소이고, R⁵가 벤질 또는 p-하이드록시벤질이고, R³이 -(CH₂)_sC(O)O-3급-부틸(여기서, s는 1 또는 2이고, Q는 -C(O)NH-인 경우, R⁶은 -O-3급-부틸이 아니고,C. R ¹ is p-methylphenyl, R ² is hydrogen, R ⁵ is benzyl or p-hydroxybenzyl, and R ³ is-(CH ₂ ) _s C (O) O-tert-butyl, wherein when s is 1 or 2 and Q is -C (O) NH-, R ⁶ is not -O-tert-butyl,

D. R¹이 p-메틸페닐이고, R²가 메틸이고, R⁵가 벤질이고, R³이 -CH(φ₂)이고, Q가 -C(O)NH-인 경우, R⁶은 -O-3급-부틸이 아니고,D. When R ¹ is p-methylphenyl, R ² is methyl, R ⁵ is benzyl, R ³ is -CH (φ ₂ ) and Q is -C (O) NH-, R ⁶ is -O Not tert-butyl,

E. R¹이 p-메틸페닐이고, R²가 메틸이고, R⁵가 메틸이고, R³이 -하이드록시메틸이고, Q가 -C(O)NH-인 경우, R⁶은 -O-메틸이 아니고,E. When R ¹ is p-methylphenyl, R ² is methyl, R ⁵ is methyl, R ³ is -hydroxymethyl and Q is -C (O) NH-, R ⁶ is -O-methyl Not

F. R¹이 p-메틸페닐이고, R²가 메틸이고, R³이 메틸 또는 3급-부틸이고, R⁵가 p-하이드록시벤질이고, Q가 -C(O)NH-인 경우, R⁶은 -O-3급-부틸이 아닌 조건을 만족한다.F. When R ¹ is p-methylphenyl, R ² is methyl, R ³ is methyl or tert-butyl, R ⁵ is p-hydroxybenzyl and Q is -C (O) NH-, ⁶ satisfies the condition other than -O-tert-butyl.

상기 화학식 I 및 IA의 화합물에서 바람직하게는 R¹은 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는 R¹은 4-메틸페닐, 메틸, 벤질, n-부틸, 4-클로로페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 4-메톡시페닐, 페닐, 2,4,6-트리메틸페닐, 2-(메톡시카보닐)페닐, 2-카복시페닐, 3,5-디클로로페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,4-디메톡시페닐, 4-(CH₃C(O)NH-)페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 4-시아노페닐, 이소프로필, 3,5-디-(트리플루오로메틸)페닐, 4-3급-부틸페닐, 4-3급-부톡시페닐, 4-니트로페닐, 2-티에닐, 1-N-메틸-3-메틸-5-클로로피라졸-4-일, 펜에틸, 1-N-메틸이미다졸-4-일, 4-브로모페닐, 4-아미디노페닐, 4-메틸아미디노페닐, 4-[CH₃SC(=NH)]페닐, 5-클로로-2-티에닐, 2,5-디클로로-4-티에닐, 1-N-메틸-4-피라졸릴, 2-티아졸릴, 5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일, 4-[H₂NC(S)]페닐, 4-아미노페닐, 4-플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 피리딘-3-일, 피리미딘-2-일, 4-(3'-디메틸아미노-n-프로폭시)-페닐 및 1-메틸피라졸-4-일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.In the compounds of the formulas (I) and (IA) above, preferably R ¹ is selected from the group consisting of alkyl, substituted alkyl, aryl, substituted aryl, heterocyclic, substituted heterocyclic, heteroaryl and substituted heteroaryl. More preferably R ¹ is 4-methylphenyl, methyl, benzyl, n-butyl, 4-chlorophenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 4-methoxyphenyl, phenyl, 2,4,6-trimethylphenyl , 2- (methoxycarbonyl) phenyl, 2-carboxyphenyl, 3,5-dichlorophenyl, 4-trifluoromethylphenyl, 3,4-dichlorophenyl, 3,4-dimethoxyphenyl, 4- (CH ₃ C (O) NH-) phenyl, 4-trifluoromethoxyphenyl, 4-cyanophenyl, isopropyl, 3,5-di- (trifluoromethyl) phenyl, 4-tert-butylphenyl, 4- Tert-butoxyphenyl, 4-nitrophenyl, 2-thienyl, 1-N-methyl-3-methyl-5-chloropyrazol-4-yl, phenethyl, 1-N-methylimidazole-4 -Yl, 4-bromophenyl, 4-amidinophenyl, 4-methylamidinophenyl, 4- [CH ₃ SC (= NH)] phenyl, 5-chloro-2-thienyl, 2,5-dichloro- 4-thienyl, 1-N-methyl-4-pyrazolyl, 2-thiazolyl, 5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl, 4- [H ₂ NC (S)] phenyl , 4-aminophenyl, 4-fluorophenyl, 2-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 3,5-difluorophenyl, blood Is selected from phenyl and 1-methyl-4-days group consisting-3-yl, pyrimidin-2-yl, 4- (3'-dimethyl amino -n- propoxy).

상기 화학식 I 및 IA의 화합물에서 바람직하게는 R²는 수소, 메틸, 페닐, 벤질, -(CH₂)₂-2-티에닐 및 -(CH₂)₂-φ로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.Is selected from (CH ₂₎ group consisting of ₂ -φ - preferably in the compound of Formula I and IA is R ² is hydrogen, methyl, phenyl, benzyl, - (CH ₂₎ ₂ -2- thienyl and.

한 양태에서, R¹및 R²는 R²에 결합된 질소원자와 R¹에 결합한 SO₂그룹과 함께 결합하여 헤테로사이클릭 그룹 또는 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 형성한다. 바람직한 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭 그룹은 환에 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7원환을 갖는 그룹을 포함하고 이때, 환은 임의로 페닐 또는 사이클로헥실 환과 같은 또 다른 환과 융합하여 환에 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 2 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 10 내지 14원환을 갖는 융합된 환 헤테로사이클을 제공한다. 특히, 바람직한 R¹/R²결합 그룹은 예를 들어, 벤즈이소티아졸로닐(삭카린-2-일)을 포함한다.In one embodiment, R ¹ and R ² combine with a nitrogen atom bonded to R ² and a SO ₂ group bonded to R ¹ to form a heterocyclic group or a substituted heterocyclic group. Preferred heterocyclic and substituted heterocyclic groups include groups having from 5 to 7 membered rings having 2 or 3 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur in the ring, wherein the ring is optionally selected from, such as a phenyl or cyclohexyl ring. Fusion with another ring provides a fused ring heterocycle having a 10-14 membered ring having 2-4 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, and sulfur in the ring. In particular, preferred R ¹ / R ² binding groups include, for example, benzisothiazolonyl (saccharin-2-yl).

상기 화학식 I 및 화학식 IA의 화합물에서, 바람직하게는 R³은 메틸, 페닐, 벤질, 디페닐메틸, -CH₂CH₂-COOH, -CH₂-COOH, 2-아미도에틸, 이소-부틸, 3급-부틸, -CH₂O-벤질 및 하이드록시메틸로 치환됨으로써 생길 수 있는 모든 이성체를 포함한다.In the compounds of formula (I) and formula (IA), preferably R ³ is methyl, phenyl, benzyl, diphenylmethyl, -CH ₂ CH ₂ -COOH, -CH ₂ -COOH, 2-amidoethyl, iso-butyl, All isomers that may occur by substitution with tert-butyl, -CH ₂ O-benzyl and hydroxymethyl.

Q는 바람직하게는 -C(O)NH- 또는 -C(S)NH-이다.Q is preferably -C (O) NH- or -C (S) NH-.

R⁵는 바람직하게는 벤질, (N-벤질이미다졸-4-일)메틸, (피리딘-2-일)메틸, (피리딘-3-일)메틸, (피리딘-4-일)메틸, 4-[2-(피리딘-2-일)에티닐]벤질, 4-[2-(3-하이드록시페닐)에티닐]벤질, 4-요오도벤질, 4-시아노벤질, 4-(2-브로모벤즈아미도)벤질, 4-(피리딘-4-일-C(O)NH-)벤질 및 4-하이드록시벤질로 치환됨으로써 생길 수 있는 모든 이성체로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.R ⁵ is preferably benzyl, (N-benzylimidazol-4-yl) methyl, (pyridin-2-yl) methyl, (pyridin-3-yl) methyl, (pyridin-4-yl) methyl, 4 -[2- (pyridin-2-yl) ethynyl] benzyl, 4- [2- (3-hydroxyphenyl) ethynyl] benzyl, 4-iodobenzyl, 4-cyanobenzyl, 4- (2- Bromobenzamido) benzyl, 4- (pyridin-4-yl-C (O) NH-) benzyl and 4-hydroxybenzyl.

화학식 IA의 화합물에서, R⁶은 바람직하게는 2,4-디옥소-테트라하이드로푸란-3-일(3,4-에놀), 메톡시, 에톡시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 3급-부톡시, 사이클로펜톡시, 네오-펜톡시, 2-α-이소-프로필-4-β-메틸사이클로헥속시, 2-β-이소프로필-4-β-메틸사이클로헥속시, -NH₂, 벤질옥시, -NHCH₂COOH, -NHCH₂CH₂COOH, -NH-아다만틸, -NHCH₂CH₂COOCH₂CH₃, -NHSO₂-p-CH₃-φ, -NHOR⁸(여기서, R⁸은 수소, 메틸, 이소-프로필 또는 벤질이다), O-(N-석신이미딜), -O-콜레스트-5-엔-3-β-일, -OCH₂-OC(O)C(CH₃)₃, -O(CH₂)_zNHC(O)W(여기서, z는 1 또는 2이고, W는 피리드-3-일, N-메틸피리딜 및 N-메틸-1,4-디하이드로-피리드-3-일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다) 또는 -NR"C(O)-R'(여기서, R'은 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭이고, R"은 수소 또는 -CH₂C(O)OCH₂CH₃이다)이다.In the compound of formula (IA), R ⁶ is preferably 2,4-dioxo-tetrahydrofuran-3-yl (3,4-enol), methoxy, ethoxy, iso-propoxy, n-butoxy, Tert-butoxy, cyclopentoxy, neo-pentoxy, 2-α-iso-propyl-4-β-methylcyclohexyl, 2-β-isopropyl-4-β-methylcyclohexoxy, -NH ₂ , benzyloxy, -NHCH ₂ COOH, -NHCH ₂ CH ₂ COOH, -NH-adamantyl, -NHCH ₂ CH ₂ COOCH ₂ CH ₃ , -NHSO ₂ -p-CH ₃ -φ, -NHOR ⁸ (where , R ⁸ is hydrogen, methyl, iso-propyl or benzyl), O- (N-succinimidyl), -O-cholest-5-en-3-β-yl, -OCH ₂ -OC (O) C (CH ₃ ) ₃ , -O (CH ₂ ) _z NHC (O) W, wherein z is 1 or 2, W is pyrid-3-yl, N-methylpyridyl and N-methyl-1, 4-dihydro-pyrid-3-yl) or -NR "C (O) -R ', wherein R' is aryl, heteroaryl or heterocyclic, and R" is hydrogen or- CH ₂ C (O) OCH ₂ CH ₃ ).

상기 화학식 I 및 화학식 IA의 범위에 속하는 바람직한 화합물은, 예를 들면,Preferred compounds falling within the range of the formulas (I) and (IA) are, for example,

N-(톨루엔-4-설포닐)-(2S-인돌린-2-카보닐)-L-페닐알라닌,N- (toluene-4-sulfonyl)-(2S-indolin-2-carbonyl) -L-phenylalanine,

N-(톨루엔-4-설포닐)-(2S-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카보닐-L-페닐알라닌,N- (toluene-4-sulfonyl)-(2S-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carbonyl-L-phenylalanine,

N-(톨루엔-4-설포닐)글리실-L-페닐알라닌,N- (toluene-4-sulfonyl) glycyl-L-phenylalanine,

N-(톨루엔-4-설포닐)사르코실-L-페닐알라닌,N- (toluene-4-sulfonyl) sarcosyl-L-phenylalanine,

N-(톨루엔-4-설포닐)-L-알라닐-L-페닐알라닌,N- (toluene-4-sulfonyl) -L-alanyl-L-phenylalanine,

N-(2-메톡시카보닐벤젠설포닐)글리실-L-페닐알라닌,N- (2-methoxycarbonylbenzenesulfonyl) glycyl-L-phenylalanine,

N-(2-메톡시카보닐벤젠설포닐)-L-알라닐-L-페닐알라닌,N- (2-methoxycarbonylbenzenesulfonyl) -L-alanyl-L-phenylalanine,

N-(삭카린-2-일)-L-알라닐-L-페닐알라닌,N- (saccharin-2-yl) -L-alanyl-L-phenylalanine,

N-(톨루엔-4-설포닐)-D,L-페닐글리실-L-페닐알라닌,N- (toluene-4-sulfonyl) -D, L-phenylglycosyl-L-phenylalanine,

N-(톨루엔-4-설포닐)-N-메틸-L-페닐알라닐-D,L-페닐알라닌,N- (toluene-4-sulfonyl) -N-methyl-L-phenylalanyl-D, L-phenylalanine,

N-(톨루엔-4-설포닐)-L-디페닐알라닐-L-페닐알라닌,N- (toluene-4-sulfonyl) -L-diphenylalanyl-L-phenylalanine,

N-(톨루엔-4-설포닐)-N-메틸-L-디페닐알라닐-L-페닐알라닌,N- (toluene-4-sulfonyl) -N-methyl-L-diphenylalanyl-L-phenylalanine,

N-(톨루엔-4-설포닐)사르코실-L-(N-벤질)히스티딘,N- (toluene-4-sulfonyl) sarcosyl-L- (N-benzyl) histidine,

N-(톨루엔-4-설포닐)사르코실-D,L-β-(3-피리딜)알라닌,N- (toluene-4-sulfonyl) sarcosyl-D, L-β- (3-pyridyl) alanine,

N-(톨루엔-4-설포닐)사르코실-D,L-β-(4-피리딜)알라닌,N- (toluene-4-sulfonyl) sarcosyl-D, L-β- (4-pyridyl) alanine,

N-(톨루엔-4-설포닐)사르코실-L-β-(2-피리딜)알라닌,N- (toluene-4-sulfonyl) sarcosyl-L-β- (2-pyridyl) alanine,

N-(톨루엔-4-설포닐)-D,L-페닐사르코실-L-페닐알라닌,N- (toluene-4-sulfonyl) -D, L-phenylsarcosyl-L-phenylalanine,

N-(톨루엔-4-설포닐)-L-아스파르틸-L-페닐알라닌,N- (toluene-4-sulfonyl) -L-aspartyl-L-phenylalanine,

N-(톨루엔-4-설포닐)-(2S-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카보닐)-L-페닐알라닌 벤질 에스테르,N- (toluene-4-sulfonyl)-(2S-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carbonyl) -L-phenylalanine benzyl ester,

N-(톨루엔-4-설포닐)-(2S-인돌린-2-카보닐)-L-페닐알라닌 벤질 에스테르,N- (toluene-4-sulfonyl)-(2S-indolin-2-carbonyl) -L-phenylalanine benzyl ester,

N-(톨루엔-4-설포닐)-L-알라닌-L-페닐알라닌 벤질 에스테르,N- (toluene-4-sulfonyl) -L-alanine-L-phenylalanine benzyl ester,

N-(톨루엔-4-설포닐)사르코실-L-페닐알라닌 벤질 에스테르,N- (toluene-4-sulfonyl) sarcosyl-L-phenylalanine benzyl ester,

N-(톨루엔-4-설포닐)-D,L-페닐글리실-L-페닐알라닌 에틸 에스테르,N- (toluene-4-sulfonyl) -D, L-phenylglycyl-L-phenylalanine ethyl ester,

N-(톨루엔-4-설포닐)-N-메틸-L-(O-벤질)세릴-L-페닐알라닌 에틸 에스테르,N- (toluene-4-sulfonyl) -N-methyl-L- (O-benzyl) seryl-L-phenylalanine ethyl ester,

N-(톨루엔-4-설포닐)-L-디페닐알라닐-L-페닐알라닌 벤질 에스테르,N- (toluene-4-sulfonyl) -L-diphenylalanyl-L-phenylalanine benzyl ester,

N-(톨루엔-4-설포닐)-N-페닐글리실-L-페닐알라닌,N- (toluene-4-sulfonyl) -N-phenylglycyl-L-phenylalanine,

N-(톨루엔-4-설포닐)-N-메틸-D,L-페닐글리실-L-페닐알라닌 에틸 에스테르,N- (toluene-4-sulfonyl) -N-methyl-D, L-phenylglycyl-L-phenylalanine ethyl ester,

N-(톨루엔-4-설포닐)사르코실-L-(N-벤질)히스티딘 메틸 에스테르,N- (toluene-4-sulfonyl) sarcosyl-L- (N-benzyl) histidine methyl ester,

N-(톨루엔-4-설포닐)-N-메틸-L-세릴-L-(N-벤질)히스티딘 메틸 에스테르,N- (toluene-4-sulfonyl) -N-methyl-L-seryl-L- (N-benzyl) histidine methyl ester,

N-(톨루엔-4-설포닐)-D,L-페닐글리실-L-페닐알라닌 벤질 에스테르,N- (toluene-4-sulfonyl) -D, L-phenylglycyl-L-phenylalanine benzyl ester,

N-(톨루엔-4-설포닐)-N-메틸-D,L-페닐글리실-L-페닐알라닌 벤질 에스테르,N- (toluene-4-sulfonyl) -N-methyl-D, L-phenylglycyl-L-phenylalanine benzyl ester,

N-(톨루엔-4-설포닐)-N-벤질글리실-L-페닐알라닌 메틸 에스테르,N- (toluene-4-sulfonyl) -N-benzylgylsil-L-phenylalanine methyl ester,

N-(톨루엔-4-설포닐)-N-벤질글리실-L-페닐알라닌,N- (toluene-4-sulfonyl) -N-benzylgylsil-L-phenylalanine,

N-(톨루엔-4-설포닐)사르코실-4-[2-(피리딘-2-일)에티닐]-D,L-페닐알라닌,N- (toluene-4-sulfonyl) sarcosyl-4- [2- (pyridin-2-yl) ethynyl] -D, L-phenylalanine,

N-(톨루엔-4-설포닐)사르코실-4-[2-(3-하이드록시페닐)에티닐]-D,L-페닐알라닌,N- (toluene-4-sulfonyl) sarcosyl-4- [2- (3-hydroxyphenyl) ethynyl] -D, L-phenylalanine,

N-(톨루엔-4-설포닐)사르코실-D,L-4-(요오도)페닐알라닌,N- (toluene-4-sulfonyl) sarcosyl-D, L-4- (iodo) phenylalanine,

N-(톨루엔-4-설포닐)-N-(2-티에닐에틸)글리실-L-페닐알라닌 메틸 에스테르,N- (toluene-4-sulfonyl) -N- (2-thienylethyl) glycyl-L-phenylalanine methyl ester,

N-(톨루엔-4-설포닐)-N-(2-티에닐에틸)글리실-L-페닐알라닌,N- (toluene-4-sulfonyl) -N- (2-thienylethyl) glycyl-L-phenylalanine,

N-(톨루엔-4-설포닐)-N-(2-페닐에틸)글리실-L-(N-벤질)히스티딘 메틸 에스테르,N- (toluene-4-sulfonyl) -N- (2-phenylethyl) glycyl-L- (N-benzyl) histidine methyl ester,

N-(톨루엔-4-설포닐)-N-(2-페닐에틸)글리실-L-페닐알라닌,N- (toluene-4-sulfonyl) -N- (2-phenylethyl) glycyl-L-phenylalanine,

N-(톨루엔-4-설포닐)사르코실-D,L-4-시아노페닐알라닌,N- (toluene-4-sulfonyl) sarcosyl-D, L-4-cyanophenylalanine,

N-(톨루엔-4-설포닐)-L-3급-부틸글리실-L-페닐알라닌,N- (toluene-4-sulfonyl) -L-tert-butylglycyl-L-phenylalanine,

N-(삭카린-2-일)-D,L-알라닐-L-4-(이소니코틴아미도)페닐알라닌 메틸 에스테르 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염 뿐만 아니라, 에스테르인 화합물들의 경우는 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, n-프로필 에스테르, 이소프로필 에스테르, n-부틸 에스테르, 이소부틸 에스테르, 2급-부틸 에스테르 및 3급-부틸 에스테르로 이루어진 그룹으로부터 선택된 다른 에스테르로 대체된 에스테르도 포함하는 에스테르 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물을 포함한다.N- (saccharin-2-yl) -D, L-alanyl-L-4- (isonicotinamido) phenylalanine methyl esters and pharmaceutically acceptable salts thereof, as well as compounds that are esters are methyl Ester compounds, including esters substituted with other esters selected from the group consisting of esters, ethyl esters, n-propyl esters, isopropyl esters, n-butyl esters, isobutyl esters, secondary-butyl esters and tert-butyl esters It includes a compound selected from the group consisting of.

본 발명은 또한 생물학적 샘플을 화학식 I 또는 IA의 화합물이 VLA-4에 결합되는 조건하에서 화학식 I 또는 IA의 화합물과 접촉시킴을 포함하여, 생물학적 샘플에서 VLA-4를 결합시키는 방법을 제공한다.The invention also provides a method of binding VLA-4 in a biological sample, including contacting the biological sample with a compound of Formula I or IA under conditions such that the compound of Formula I or IA binds to VLA-4.

상기 화학식 I 및 IA의 특정 화합물은 또한 생체내에서 VLA-4 매개된 염증을 완화시키는데 유용하다.Certain compounds of Formulas (I) and (IA) are also useful for alleviating VLA-4 mediated inflammation in vivo.

본 발명은 또한 R³및 R⁵가 L-아미노산 또는 또 다른 유사하게 배위된 출발 물질로부터 유도되는 것을 제외하고, 치료학적 유효량의 화학식 I 또는 IA 화합물 하나 이상과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 또한 라세미체 혼합물이 사용될 수 있다.The invention also includes a therapeutically effective amount of at least one compound of Formula I or IA and a pharmaceutically acceptable carrier, except that R ³ and R ⁵ are derived from L-amino acids or another similarly coordinated starting material. It provides a pharmaceutical composition. Racemic mixtures can also be used.

약제학적 조성물은 VLA-4 매개된 질환 상태를 치료하는데 사용될 수 있다. 상기 질환 증상은 예를 들어, 천식, 알쯔하이머 질환, 아테롬성 경화증, AIDS 치매, 당뇨병(급성 연소성 당뇨병 포함), 염증성 장 질환(궤양성 대장염 및 크론 질환 포함), 다발성 경화증, 류마티스성 관절염, 조직 이식, 종양 전이, 수막염, 뇌염, 발작 및 기타 대뇌 손상, 신장염, 망막염, 아토피성 피부염, 건선, 심근 허혈 및 성인 호흡 장애 증후군에서 일어나는 것과 같은 급성 백혈구를 매개로 하는 폐 손상을 포함한다.Pharmaceutical compositions can be used to treat VLA-4 mediated disease states. The disease symptoms include, for example, asthma, Alzheimer's disease, atherosclerosis, AIDS dementia, diabetes (including acute combustible diabetes), inflammatory bowel disease (including ulcerative colitis and Crohn's disease), multiple sclerosis, rheumatoid arthritis, tissue transplantation, Tumor metastasis, meningitis, encephalitis, seizures and other cerebral injuries, nephritis, retinitis, atopic dermatitis, psoriasis, myocardial ischemia and acute leukocyte-mediated lung injury such as those occurring in adult respiratory disorder syndrome.

따라서, 본 발명은 또한 VLA-4에 의해 매개되는 염증성 질환에 걸린 환자에게 상기 기술된 약제학적 조성물을 투여함을 포함하여, 환자의 당해 염증성 질환을 치료하는 방법을 제공한다.Accordingly, the present invention also provides a method of treating a patient with such inflammatory disease, comprising administering the pharmaceutical composition described above to a patient with an inflammatory disease mediated by VLA-4.

화학식 I 및 IA의 바람직한 화합물은 하기 표 I에 나타낸 화합물을 포함한다.Preferred compounds of formulas (I) and (IA) include the compounds shown in Table I below.

상기에서 나타낸 바와 같이, 본 발명은 백혈구 부착, 특히 VLA-4에 의해 매개되는 백혈구 부착을 억제하는 화합물에 관한 것이다. 그러나, 추가로 본 발명을 상세하게 기술하기 전에, 우선 하기 용어를 정의한다.As indicated above, the present invention relates to compounds which inhibit leukocyte adhesion, in particular leukocyte adhesion mediated by VLA-4. However, before further describing the present invention in detail, the following terms are first defined.

정의Justice

본원에서 사용한 "알킬"은 바람직하게는 탄소수 1 내지 10, 보다 바람직하게는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹이다. 이러한 용어는 메틸, 3급-부틸, n-헵틸 및 옥틸 등과 같은 그룹으로 예시된다."Alkyl" as used herein is preferably an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, more preferably 1 to 6 carbon atoms. Such terms are exemplified by groups such as methyl, tert-butyl, n-heptyl and octyl and the like.

"치환된 알킬"은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 티오카보닐아미노, 아실옥시, 아미노, 아미디노, 알킬아미디노, 티오아미디노, 아미노아실, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴옥시아릴, 치환된 아릴옥시아릴, 시아노, 할로겐, 하이드록실, 니트로, 카복실, 카복실알킬, 카복실-치환된 알킬, 카복실-사이클로알킬, 카복실-치환된 사이클로알킬, 카복실아릴, 카복실-치환된 아릴, 카복실헤테로아릴, 카복실-치환된 헤테로아릴, 카복실헤테로사이클릭, 카복실-치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 구아니디노, 구아니디노설폰, 티올, 티오알킬, 치환된 티오알킬, 티오아릴, 치환된 티오아릴, 티오사이클로알킬, 치환된 티오사이클로알킬, 티오헤테로아릴, 치환된 티오헤테로아릴, 티오헤테로사이클릭, 치환된 티오헤테로사이클릭, 헤테로아릴, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 치환된 헤테로사이클릴옥시, 옥시카보닐아미노, 옥시티오카보닐아미노, -0S(O)₂-알킬, -OS(O)₂-치환된 알킬, -OS(O)₂-아릴, -OS(O)₂-치환된 아릴, -OS(O)₂-헤테로아릴, -OS(O)₂-치환된 헤테로아릴, -OS(O)₂-헤테로사이클릭, -OS(O)₂-치환된 헤테로사이클릭, -OS(O)₂-NRR, -NRS(O)₂-알킬, -NRS(O)₂-치환된 알킬, -NRS(O)₂-아릴, -NRS(O)₂-치환된 아릴, -NRS(O)₂-헤테로아릴, -NRS(O)₂-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)₂-헤테로사이클릭, -NRS(O)₂-치환된 헤테로사이클릭, -NRS(O)₂-NR-알킬, -NRS(O)₂-NR-치환된 알킬, -NRS(O)₂-NR-아릴, -NRS(O)₂-NR-치환된 아릴, -NRS(O)₂-NR-헤테로아릴, -NRS(O)₂-NR-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)₂-NR-헤테로사이클릭, -NRS(O)₂-NR-치환된 헤테로사이클릭, 모노- 및 디-알킬아미노, 모노- 및 디-(치환된 알킬)아미노, 모노- 및 디-아릴아미노, 모노- 및 디-(치환된 아릴)아미노, 모노- 및 디-헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-(치환된 헤테로아릴)아미노, 모노- 및 디-헤테로사이클릭 아미노, 모노- 및 디-(치환된 헤테로사이클릭) 아미노, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로부터 선택된 상이한 치환체를 갖는 비대칭 이치환된 아민, 통상적인 차단 그룹(예: Boc, Cbz 및 포르밀 등)으로 차단된 아미노 그룹을 갖는 치환된 알킬 그룹, 및 -SO₂-알킬, -SO₂-치환된 알킬, -SO₂-알케닐, -SO₂-치환된 알케닐, -SO₂-사이클로알킬, -SO₂-치환된 사이클로알킬, -SO₂-아릴, -SO₂-치환된 아릴, -SO₂-헤테로아릴, -SO₂-치환된 헤테로아릴, -SO₂-헤테로사이클릭, -SO₂-치환된 헤테로사이클릭 또는 -SO₂NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다)로 치환된, 알킬/치환된 알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체를 갖는, 바람직하게는 탄소수 1 내지 10의 알킬 그룹이다."Substituted alkyl" refers to alkoxy, substituted alkoxy, acyl, acylamino, thiocarbonylamino, acyloxy, amino, amidino, alkylamidino, thioamidino, aminoacyl, aminocarbonylamino, aminothiocarbonyl Amino, aminocarbonyloxy, aryl, substituted aryl, aryloxy, substituted aryloxy, aryloxyaryl, substituted aryloxyaryl, cyano, halogen, hydroxyl, nitro, carboxyl, carboxylalkyl, carboxyl-substituted Alkyl, carboxyl-cycloalkyl, carboxyl-substituted cycloalkyl, carboxylaryl, carboxyl-substituted aryl, carboxyheteroaryl, carboxyl-substituted heteroaryl, carboxyheterocyclic, carboxyl-substituted heterocyclic, cycloalkyl, Substituted cycloalkyl, guanidino, guanidinosulfone, thiols, thioalkyl, substituted thioalkyl, thioaryl, substituted thioaryl, thiocycloalkyl, substituted thiocycloalkyl, Thioheteroaryl, substituted thioheteroaryl, thioheterocyclic, substituted thioheterocyclic, heteroaryl, substituted aryl, substituted heteroaryl, heterocyclic, substituted heterocyclic, cycloalkoxy, substituted cyclo Alkoxy, heteroaryloxy, substituted heteroaryloxy, heterocyclyloxy, substituted heterocyclyloxy, oxycarbonylamino, oxythiocarbonylamino, -0S (O) ₂ -alkyl, -OS (O) ₂ -Substituted alkyl, -OS (O) ₂ -aryl, -OS (O) ₂ -substituted aryl, -OS (O) ₂ -heteroaryl, -OS (O) ₂ -substituted heteroaryl, -OS ( O) ₂ -heterocyclic, -OS (O) ₂ -substituted heterocyclic, -OS (O) ₂ -NRR, -NRS (O) ₂ -alkyl, -NRS (O) ₂ -substituted alkyl, -NRS (O) ₂ -aryl, -NRS (O) ₂ -substituted aryl, -NRS (O) ₂ -heteroaryl, -NRS (O) ₂ -substituted heteroaryl, -NRS (O) ₂ -hetero Cyclic, -NRS (O) ₂ -substituted heterocyclic, -NRS (O) ₂ -NR-alkyl, -NRS (O) _2- NR- substituted alkyl, -NRS (O) ₂ -NR- aryl, -NRS (O) ₂ -NR- substituted aryl, -NRS (O) ₂ -NR- heteroaryl, -NRS (O) ₂ -NR -Substituted heteroaryl, -NRS (O) ₂ -NR-heterocyclic, -NRS (O) ₂ -NR-substituted heterocyclic, mono- and di-alkylamino, mono- and di- (substituted Alkyl) amino, mono- and di-arylamino, mono- and di- (substituted aryl) amino, mono- and di-heteroarylamino, mono- and di- (substituted heteroaryl) amino, mono- and di From heterocyclic amino, mono- and di- (substituted heterocyclic) amino, alkyl, substituted alkyl, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, heterocyclic and substituted heterocyclic Asymmetric disubstituted amines with different substituents selected, substituted alkyl groups with amino groups blocked with conventional blocking groups (e.g., Boc, Cbz and formyl, etc.), and -SO ₂ -alkyl, -SO ₂ -substituted Alkyl , -SO ₂ -alkenyl, -SO ₂ -substituted alkenyl, -SO ₂ -cycloalkyl, -SO ₂ -substituted cycloalkyl, -SO ₂ -aryl, -SO ₂ -substituted aryl, -SO ₂ Alkyl substituted with -heteroaryl, -SO ₂ -substituted heteroaryl, -SO ₂ -heterocyclic, -SO ₂ -substituted heterocyclic or -SO ₂ NRR, where R is hydrogen or alkyl It is an alkyl group of 1 to 10 carbon atoms, preferably having 1 to 5 substituents selected from the group consisting of / substituted alkyl groups.

"알콕시"는, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 3급-부톡시, s-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시 및 1,2-디메틸부톡시 등을 포함하는, 그룹 "알킬-O"이다."Alkoxy" is, for example, methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, n-butoxy, tert-butoxy, s-butoxy, n-pentoxy, n-hexoxy And 1,2-dimethylbutoxy and the like.

"치환된 알콕시"는 그룹 "치환된 알킬-O-"이다."Substituted alkoxy" is a group "substituted alkyl-O-".

"아실"은 그룹 H-C(O)-, 알킬-C(O)-, 치환된 알킬-C(O)-, 알케닐-C(O)-, 치환된 알케닐-C(O)-, 알키닐-C(O)-, 치환된 알키닐-C(O)-, 사이클로알킬-C(O)-, 치환된 사이클로알킬-C(O)-, 아릴-C(O)-, 치환된 아릴-C(O)-, 헤테로아릴-C(O)-, 치환된 헤테로아릴-C(O)-, 헤테로사이클릭-C(O)- 및 치환된 헤테로사이클릭-C(O)-(여기서, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭은 위에서 정의한 바와 같다)이다."Acyl" refers to the group HC (O)-, alkyl-C (O)-, substituted alkyl-C (O)-, alkenyl-C (O)-, substituted alkenyl-C (O)-, alky Neyl-C (O)-, substituted alkynyl-C (O)-, cycloalkyl-C (O)-, substituted cycloalkyl-C (O)-, aryl-C (O)-, substituted aryl -C (O)-, heteroaryl-C (O)-, substituted heteroaryl-C (O)-, heterocyclic-C (O)-and substituted heterocyclic-C (O)-, where , Alkyl, substituted alkyl, alkenyl, substituted alkenyl, alkynyl, substituted alkynyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, heterocyclic and substituted Heterocyclic is as defined above).

"아실아미노"는 그룹 -C(O)NRR[여기서, 각각의 R은 독립적으로, 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 각각의 R은 질소원자와 결합하여 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭 환을 형성한다(여기서, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭은 위에서 정의한 바와 같다)]이다."Acylamino" refers to the group -C (O) NRR, wherein each R is independently hydrogen, alkyl, substituted alkyl, alkenyl, substituted alkenyl, alkynyl, substituted alkynyl, aryl, substituted Is selected from the group consisting of aryl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, heteroaryl, substituted heteroaryl, heterocyclic and substituted heterocyclic, each R in combination with a nitrogen atom to be heterocyclic or substituted hetero Form a cyclic ring wherein alkyl, substituted alkyl, alkenyl, substituted alkenyl, alkynyl, substituted alkynyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted Heteroaryl, heterocyclic and substituted heterocyclic are as defined above).

"티오카보닐아미노"는 그룹 -C(S)NRR[여기서, 각각의 R은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 각각의 R은 질소원자와 결합하여 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭 환을 형성한다(여기서, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭은 위에서 정의한 바와 같다)]이다."Thiocarbonylamino" refers to a group -C (S) NRR, wherein each R is independently hydrogen, alkyl, substituted alkyl, alkenyl, substituted alkenyl, alkynyl, substituted alkynyl, aryl, substituted Aryl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, heteroaryl, substituted heteroaryl, heterocyclic and substituted heterocyclic, each R is bonded to a nitrogen atom to form a heterocyclic or substituted Form a heterocyclic ring, wherein alkyl, substituted alkyl, alkenyl, substituted alkenyl, alkynyl, substituted alkynyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted Heteroaryl, heterocyclic and substituted heterocyclic are as defined above).

"아실옥시"는 그룹 알킬-C(O)O-, 치환된 알킬-C(O)O-, 알케닐-C(O)O-, 치환된 알케닐-C(O)O-, 알키닐-C(O)O-, 치환된 알키닐-C(O)O-, 아릴-C(O)O-, 치환된 아릴-C(O)O-, 사이클로알킬-C(O)O-, 치환된 사이클로알킬-C(O)O-, 헤테로아릴-C(O)O-, 치환된 헤테로아릴-C(O)O-, 헤테로사이클릭-C(O)O- 및 치환된 헤테로사이클릭-C(O)O-(여기서, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭은 위에서 정의한 바와 같다)이다."Acyloxy" refers to the group alkyl-C (O) O-, substituted alkyl-C (O) O-, alkenyl-C (O) O-, substituted alkenyl-C (O) O-, alkynyl -C (O) O-, substituted alkynyl-C (O) O-, aryl-C (O) O-, substituted aryl-C (O) O-, cycloalkyl-C (O) O-, Substituted cycloalkyl-C (O) O-, heteroaryl-C (O) O-, substituted heteroaryl-C (O) O-, heterocyclic-C (O) O-, and substituted heterocyclic -C (O) O- (where alkyl, substituted alkyl, alkenyl, substituted alkenyl, alkynyl, substituted alkynyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted Heteroaryl, heterocyclic and substituted heterocyclic are as defined above).

"알케닐"은 바람직하게는 탄소수 2 내지 10, 보다 바람직하게는 탄소수 2 내지 6이고, 알케닐 불포화 위치 1개 이상, 바람직하게는 알케닐 불포화 위치 1 또는 2인 알케닐 그룹이다."Alkenyl" is preferably an alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms, more preferably 2 to 6 carbon atoms, at least one alkenyl unsaturated position, preferably at 1 or 2 alkenyl unsaturated positions.

"치환된 알케닐"은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 티오카보닐아미노, 아실옥시, 아미노, 아미디노, 알킬아미디노, 티오아미디노, 아미노아실, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴옥시아릴, 치환된 아릴옥시아릴, 할로겐, 하이드록실, 시아노, 니트로, 카복실, 카복실알킬, 카복실-치환된 알킬, 카복실-사이클로알킬, 카복실-치환된 사이클로알킬, 카복실아릴, 카복실-치환된 아릴, 카복실헤테로아릴, 카복실-치환된 헤테로아릴, 카복실헤테로사이클릭, 카복실-치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 구아니디노, 구아니디노설폰, 티올, 티오알킬, 치환된 티오알킬, 티오아릴, 치환된 티오아릴, 티오사이클로알킬, 치환된 티오사이클로알킬, 티오헤테로아릴, 치환된 티오헤테로아릴, 티오헤테로사이클릭, 치환된 티오헤테로사이클릭, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 치환된 헤테로사이클릴옥시, 옥시카보닐아미노, 옥시티오카보닐아미노, -0S(O)₂-알킬, -OS(O)₂-치환된 알킬, -OS(O)₂-아릴, -OS(O)₂-치환된 아릴, -OS(O)₂-헤테로아릴, -OS(O)₂-치환된 헤테로아릴, -OS(O)₂-헤테로사이클릭, -OS(O)₂-치환된 헤테로사이클릭, -OS(O)₂-NRR, -NRS(O)₂-알킬, -NRS(O)₂-치환된 알킬, -NRS(O)₂-아릴, -NRS(O)₂-치환된 아릴, -NRS(O)₂-헤테로아릴, -NRS(O)₂-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)₂-헤테로사이클릭, -NRS(O)₂-치환된 헤테로사이클릭, -NRS(O)₂-NR-알킬, -NRS(O)₂-NR-치환된 알킬, -NRS(O)₂-NR-아릴, -NRS(O)₂-NR-치환된 아릴, -NRS(O)₂-NR-헤테로아릴, -NRS(O)₂-NR-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)₂-NR-헤테로사이클릭, -NRS(O)₂-NR-치환된 헤테로사이클릭, 모노- 및 디-알킬아미노, 모노- 및 디-(치환된 알킬)아미노, 모노- 및 디-아릴아미노, 모노- 및 디-(치환된 아릴)아미노, 모노- 및 디-헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-(치환된 헤테로아릴)아미노, 모노- 및 디-헤테로사이클릭 아미노, 모노- 및 디-(치환된 헤테로사이클릭) 아미노, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로부터 선택된 상이한 치환체를 갖는 비대칭 이치환된 아민, 통상적인 차단 그룹(예: Boc, Cbz 및 포르밀 등)으로 차단된 아미노 그룹을 갖는 치환된 알케닐 그룹 및 -SO₂-알킬, -SO₂-치환된 알킬, -SO₂-알케닐, -SO₂-치환된 알케닐, -SO₂-사이클로알킬, -SO₂-치환된 사이클로알킬, -SO₂-아릴, -SO₂-치환된 아릴, -SO₂-헤테로아릴, -SO₂-치환된 헤테로아릴, -SO₂-헤테로사이클릭, -SO₂-치환된 헤테로사이클릭 또는 -SO₂NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다)로 치환된, 알케닐/치환된 알케닐 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체를 갖는 알케닐 그룹을 나타낸다."Substituted alkenyl" refers to alkoxy, substituted alkoxy, acyl, acylamino, thiocarbonylamino, acyloxy, amino, amidino, alkylamidino, thioamidino, aminoacyl, aminocarbonylamino, aminothiocarbon Nylamino, aminocarbonyloxy, aryl, substituted aryl, aryloxy, substituted aryloxy, aryloxyaryl, substituted aryloxyaryl, halogen, hydroxyl, cyano, nitro, carboxyl, carboxylalkyl, carboxyl-substituted Alkyl, carboxyl-cycloalkyl, carboxyl-substituted cycloalkyl, carboxylaryl, carboxyl-substituted aryl, carboxyheteroaryl, carboxyl-substituted heteroaryl, carboxyheterocyclic, carboxyl-substituted heterocyclic, cycloalkyl Substituted cycloalkyl, guanidino, guanidinosulfone, thiol, thioalkyl, substituted thioalkyl, thioaryl, substituted thioaryl, thiocycloalkyl, substituted thiocycloal , Thioheteroaryl, substituted thioheteroaryl, thioheterocyclic, substituted thioheterocyclic, heteroaryl, substituted heteroaryl, heterocyclic, substituted heterocyclic, cycloalkoxy, substituted cycloalkoxy, hetero Aryloxy, substituted heteroaryloxy, heterocyclyloxy, substituted heterocyclyloxy, oxycarbonylamino, oxythiocarbonylamino, -0S (O) ₂ -alkyl, -OS (O) ₂ -substituted Alkyl, -OS (O) ₂ -aryl, -OS (O) ₂ -substituted aryl, -OS (O) ₂ -heteroaryl, -OS (O) ₂ -substituted heteroaryl, -OS (O) ₂ -Heterocyclic, -OS (O) ₂ -substituted heterocyclic, -OS (O) ₂ -NRR, -NRS (O) ₂ -alkyl, -NRS (O) ₂ -substituted alkyl, -NRS ( O) ₂ -aryl, -NRS (O) ₂ -substituted aryl, -NRS (O) ₂ -heteroaryl, -NRS (O) ₂ -substituted heteroaryl, -NRS (O) ₂ -heterocyclic, -NRS (O) ₂ - cyclic substituted heteroaryl, -NRS (O) ₂ -NR- alkyl, -NRS (O) ₂ -NR-; substituted Kiel, -NRS (O) ₂ -NR- aryl, -NRS (O) ₂ -NR- substituted aryl, -NRS (O) ₂ -NR- heteroaryl, -NRS (O) ₂ -NR- substituted heteroaryl Aryl, -NRS (O) ₂ -NR-heterocyclic, -NRS (O) ₂ -NR-substituted heterocyclic, mono- and di-alkylamino, mono- and di- (substituted alkyl) amino, Mono- and di-arylamino, mono- and di- (substituted aryl) amino, mono- and di-heteroarylamino, mono- and di- (substituted heteroaryl) amino, mono- and di-heterocyclic Amino, mono- and di- (substituted heterocyclic) different substituents selected from amino, alkyl, substituted alkyl, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, heterocyclic and substituted heterocyclic Asymmetric disubstituted amines having substituted alkenyl groups having amino groups blocked with conventional blocking groups (e.g., Boc, Cbz and formyl, etc.) and -SO ₂ -alkyl, -SO ₂ -substituted alkyl, ₂ - Al Carbonyl, -SO ₂ - substituted alkenyl, -SO ₂ - cycloalkyl, -SO ₂ - substituted cycloalkyl, -SO ₂ - aryl, -SO ₂ - substituted aryl, -SO ₂ - heteroaryl, -SO ₂ - substituted heteroaryl, -SO ₂ - heterocyclic, -SO ₂ - substituted heteroaryl cyclic or -SO ₂ NRR (wherein, R is hydrogen or alkyl), alkenyl / substituted alkenyl substituted with An alkenyl group having 1 to 5 substituents selected from the group consisting of groups.

"알키닐"은 탄소수 2 내지 10, 보다 바람직하게는 탄소수 3 내지 6이며, 알키닐 불포화 위치가 1개 이상, 바람직하게는 1 또는 2개인 알키닐 그룹이다."Alkynyl" is an alkynyl group having 2 to 10 carbon atoms, more preferably 3 to 6 carbon atoms, and having at least one alkynyl unsaturated position, preferably 1 or 2 carbon atoms.

"치환된 알키닐"은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 티오카보닐아미노, 아실옥시, 아미노, 아미디노, 알킬아미디노, 티오아미디노, 아미노아실, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴옥시아릴, 치환된 아릴옥시아릴, 할로겐, 하이드록실, 시아노, 니트로, 카복실, 카복실알킬, 카복실-치환된 알킬, 카복실-사이클로알킬, 카복실-치환된 사이클로알킬, 카복실아릴, 카복실-치환된 아릴, 카복실헤테로아릴, 카복실-치환된 헤테로아릴, 카복실헤테로사이클릭, 카복실-치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 구아니디노, 구아니디노설폰, 티올, 티오알킬, 치환된 티오알킬, 티오아릴, 치환된 티오아릴, 티오사이클로알킬, 치환된 티오사이클로알킬, 티오헤테로아릴, 치환된 티오헤테로아릴, 티오헤테로사이클릭, 치환된 티오헤테로사이클릭, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 치환된 헤테로사이클릴옥시, 옥시카보닐아미노, 옥시티오카보닐아미노, -0S(O)₂-알킬, -OS(O)₂-치환된 알킬, -OS(O)₂-아릴, -OS(O)₂-치환된 아릴, -OS(O)₂-헤테로아릴, -OS(O)₂-치환된 헤테로아릴, -OS(O)₂-헤테로사이클릭, -OS(O)₂-치환된 헤테로사이클릭, -OS(O)₂-NRR, -NRS(O)₂-알킬, -NRS(O)₂-치환된 알킬, -NRS(O)₂-아릴, -NRS(O)₂-치환된 아릴, -NRS(O)₂-헤테로아릴, -NRS(O)₂-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)₂-헤테로사이클릭, -NRS(O)₂-치환된 헤테로사이클릭, -NRS(O)₂-NR-알킬, -NRS(O)₂-NR-치환된 알킬, -NRS(O)₂-NR-아릴, -NRS(O)₂-NR-치환된 아릴, -NRS(O)₂-NR-헤테로아릴, -NRS(O)₂-NR-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)₂-NR-헤테로사이클릭, -NRS(O)₂-NR-치환된 헤테로사이클릭, 모노- 및 디-알킬아미노, 모노- 및 디-(치환된 알킬)아미노, 모노- 및 디-아릴아미노, 모노- 및 디-(치환된 아릴)아미노, 모노- 및 디-헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-(치환된 헤테로아릴)아미노, 모노- 및 디-헤테로사이클릭 아미노, 모노- 및 디-(치환된 헤테로사이클릭) 아미노, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로부터 선택된 상이한 치환체를 갖는 비대칭 이치환된 아민, 통상적인 차단 그룹(예: Boc, Cbz 및 포르밀 등)으로 차단된 아미노 그룹을 갖는 치환된 알키닐 그룹 및 -SO₂-알킬, -SO₂-치환된 알킬, -SO₂-알케닐, -SO₂-치환된 알케닐, -SO₂-사이클로알킬, -SO₂-치환된 사이클로알킬, -SO₂-아릴, -SO₂-치환된 아릴, -SO₂-헤테로아릴, -SO₂-치환된 헤테로아릴, -SO₂-헤테로사이클릭, -SO₂-치환된 헤테로사이클릭 및 -SO₂NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다)로 치환된 알키닐/치환된 알키닐 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체를 갖는 알키닐 그룹이다."Substituted alkynyl" refers to alkoxy, substituted alkoxy, acyl, acylamino, thiocarbonylamino, acyloxy, amino, amidino, alkylamidino, thioamidino, aminoacyl, aminocarbonylamino, aminothiocarbon Nylamino, aminocarbonyloxy, aryl, substituted aryl, aryloxy, substituted aryloxy, aryloxyaryl, substituted aryloxyaryl, halogen, hydroxyl, cyano, nitro, carboxyl, carboxylalkyl, carboxyl-substituted Alkyl, carboxyl-cycloalkyl, carboxyl-substituted cycloalkyl, carboxylaryl, carboxyl-substituted aryl, carboxyheteroaryl, carboxyl-substituted heteroaryl, carboxyheterocyclic, carboxyl-substituted heterocyclic, cycloalkyl Substituted cycloalkyl, guanidino, guanidinosulfone, thiol, thioalkyl, substituted thioalkyl, thioaryl, substituted thioaryl, thiocycloalkyl, substituted thiocycloal , Thioheteroaryl, substituted thioheteroaryl, thioheterocyclic, substituted thioheterocyclic, heteroaryl, substituted heteroaryl, heterocyclic, substituted heterocyclic, cycloalkoxy, substituted cycloalkoxy, hetero Aryloxy, substituted heteroaryloxy, heterocyclyloxy, substituted heterocyclyloxy, oxycarbonylamino, oxythiocarbonylamino, -0S (O) ₂ -alkyl, -OS (O) ₂ -substituted Alkyl, -OS (O) ₂ -aryl, -OS (O) ₂ -substituted aryl, -OS (O) ₂ -heteroaryl, -OS (O) ₂ -substituted heteroaryl, -OS (O) ₂ -Heterocyclic, -OS (O) ₂ -substituted heterocyclic, -OS (O) ₂ -NRR, -NRS (O) ₂ -alkyl, -NRS (O) ₂ -substituted alkyl, -NRS ( O) ₂ -aryl, -NRS (O) ₂ -substituted aryl, -NRS (O) ₂ -heteroaryl, -NRS (O) ₂ -substituted heteroaryl, -NRS (O) ₂ -heterocyclic, -NRS (O) ₂ - cyclic substituted heteroaryl, -NRS (O) ₂ -NR- alkyl, -NRS (O) ₂ -NR-; substituted Kiel, -NRS (O) ₂ -NR- aryl, -NRS (O) ₂ -NR- substituted aryl, -NRS (O) ₂ -NR- heteroaryl, -NRS (O) ₂ -NR- substituted heteroaryl Aryl, -NRS (O) ₂ -NR-heterocyclic, -NRS (O) ₂ -NR-substituted heterocyclic, mono- and di-alkylamino, mono- and di- (substituted alkyl) amino, Mono- and di-arylamino, mono- and di- (substituted aryl) amino, mono- and di-heteroarylamino, mono- and di- (substituted heteroaryl) amino, mono- and di-heterocyclic Amino, mono- and di- (substituted heterocyclic) different substituents selected from amino, alkyl, substituted alkyl, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, heterocyclic and substituted heterocyclic Asymmetric disubstituted amines with substituted alkynyl groups having amino groups blocked with conventional blocking groups (e.g., Boc, Cbz and formyl, etc.) and -SO ₂ -alkyl, -SO ₂ -substituted alkyl, -SO ₂ - Al Carbonyl, -SO ₂ - substituted alkenyl, -SO ₂ - cycloalkyl, -SO ₂ - substituted cycloalkyl, -SO ₂ - aryl, -SO ₂ - substituted aryl, -SO ₂ - heteroaryl, -SO ₂ - substituted heteroaryl, -SO ₂ - heterocyclic, -SO ₂ - cyclic substituted heteroaryl, and -SO ₂ NRR alkynyl / substituted alkynyl groups substituted by (wherein, R is hydrogen or alkyl) It is an alkynyl group having 1 to 5 substituents selected from the group consisting of.

"아미디노"는 그룹 H₂NC(=NH)- 이고, 용어 "알킬아미디노"는 1 내지 3개의 알킬 그룹[예: 알킬 HNC(=NH)-]을 갖는 화합물이다."Amidino" is a group H ₂ NC (= NH)-and the term "alkylamidino" is a compound having 1 to 3 alkyl groups, such as alkyl HNC (= NH)-.

"티오아미디노"는 그룹 RSC(=NH-)(여기서, R은 수소 또는 알킬이다)이다."Tioamidino" is a group RSC (= NH-), wherein R is hydrogen or alkyl.

"아미노아실"은 그룹 -NRC(O)알킬, -NRC(O)치환된 알킬, -NRC(O)사이클로알킬, -NRC(O)치환된 사이클로알킬, -NRC(O)알케닐, -NRC(O)치환된 알케닐, -NRC(O)알키닐, -NRC(O)치환된 알키닐, -NRC(O)아릴, -NRC(O)치환된 아릴, -NRC(O)헤테로아릴, -NRC(O)치환된 헤테로아릴, -NRC(O)헤테로사이클릭 및 -NRC(O)치환된 헤테로사이클릭(여기서, R은 수소 또는 알킬이며, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭은 위에서 정의한 바와 같다)이다."Aminoacyl" refers to the group -NRC (O) alkyl, -NRC (O) substituted alkyl, -NRC (O) cycloalkyl, -NRC (O) substituted cycloalkyl, -NRC (O) alkenyl, -NRC (O) substituted alkenyl, -NRC (O) alkynyl, -NRC (O) substituted alkynyl, -NRC (O) aryl, -NRC (O) substituted aryl, -NRC (O) heteroaryl, -NRC (O) substituted heteroaryl, -NRC (O) heterocyclic and -NRC (O) substituted heterocyclic, wherein R is hydrogen or alkyl and alkyl, substituted alkyl, alkenyl, substituted Alkenyl, alkynyl, substituted alkynyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, heterocyclic and substituted heterocyclic are as defined above).

"아미노카보닐옥시"는 그룹 -NRC(O)O-알킬, -NRC(O)O-치환된 알킬, -NRC(O)O-알케닐, -NRC(O)O-치환된 알케닐, -NRC(O)O-알키닐, -NRC(O)O-치환된 알키닐, -NRC(O)O-사이클로알킬, -NRC(O)O-치환된 사이클로알킬, -NRC(O)O-아릴, -NRC(O)O-치환된 아릴, -NRC(O)O-헤테로아릴, -NRC(O)O-치환된 헤테로아릴, -NRC(O)O-헤테로사이클릭 및 -NRC(O)O-치환된 헤테로사이클릭(여기서, R은 수소 또는 알킬이고, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭은 위에서 정의한 바와 같다)이다."Aminocarbonyloxy" refers to the group -NRC (O) O-alkyl, -NRC (O) O-substituted alkyl, -NRC (O) O-alkenyl, -NRC (O) O-substituted alkenyl, -NRC (O) O-alkynyl, -NRC (O) O-substituted alkynyl, -NRC (O) O-cycloalkyl, -NRC (O) O-substituted cycloalkyl, -NRC (O) O -Aryl, -NRC (O) O-substituted aryl, -NRC (O) O-heteroaryl, -NRC (O) O-substituted heteroaryl, -NRC (O) O-heterocyclic and -NRC ( O) O-substituted heterocyclic where R is hydrogen or alkyl, alkyl, substituted alkyl, alkenyl, substituted alkenyl, alkynyl, substituted alkynyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, aryl , Substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, heterocyclic and substituted heterocyclic are as defined above).

"옥시카보닐아미노"는 그룹 -OC(O)NH₂, -OC(O)NRR, -OC(O)NR-알킬, -OC(O)NR-치환된 알킬, -OC(O)NR-알케닐, -OC(O)NR-치환된 알케닐, -OC(O)NR-알키닐, -OC(O)NR-치환된 알키닐, -OC(O)NR-사이클로알킬, -OC(O)NR-치환된 사이클로알킬, -OC(O)NR-아릴, -OC(O)NR-치환된 아릴, -OC(O)NR-헤테로아릴, -OC(O)NR-치환된 헤테로아릴, -OC(O)NR-헤테로사이클릭 및 -OC(O)NR-치환된 헤테로사이클릭(여기서, R은 수소 또는 알킬이거나, 각각의 R은 질소원자와 결합하여 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭 환을 형성하며, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭은 위에서 정의한 바와 같다)이다."Oxycarbonylamino" refers to the group -OC (O) NH ₂ , -OC (O) NRR, -OC (O) NR-alkyl, -OC (O) NR-substituted alkyl, -OC (O) NR- Alkenyl, -OC (O) NR-substituted alkenyl, -OC (O) NR-alkynyl, -OC (O) NR-substituted alkynyl, -OC (O) NR-cycloalkyl, -OC ( O) NR-substituted cycloalkyl, -OC (O) NR-aryl, -OC (O) NR-substituted aryl, -OC (O) NR-heteroaryl, -OC (O) NR-substituted heteroaryl , -OC (O) NR-heterocyclic and -OC (O) NR-substituted heterocyclic, wherein R is hydrogen or alkyl, or each R is bonded to a nitrogen atom to be heterocyclic or substituted hetero Forms a cyclic ring, alkyl, substituted alkyl, alkenyl, substituted alkenyl, alkynyl, substituted alkynyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl , Heterocyclic and substituted heterocyclic are as defined above).

"옥시티오카보닐아미노"는 그룹 -OC(S)NH₂, -OC(S)NRR, -OC(S)NR-알킬, -OC(S)NR-치환된 알킬, OC(S)NR-알케닐, OC(S)NR-치환된 알케닐, OC(S)NR-알키닐, OC(S)NR-치환된 알키닐, OC(S)NR-사이클로알킬, OC(S)NR-치환된 사이클로알킬, OC(S)NR-아릴, OC(S)NR-치환된 아릴, OC(S)NR-헤테로아릴, OC(S)NR-치환된 헤테로아릴, OC(S)NR-헤테로사이클릭 및 OC(S)NR-치환된 헤테로사이클릭(여기서, R은 수소 또는 알킬이거나, 각각의 R은 질소원자와 결합하여 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭 환을 형성하며, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭은 위에서 정의한 바와 같다)이다."Oxythiocarbonylamino" refers to the groups -OC (S) NH ₂ , -OC (S) NRR, -OC (S) NR-alkyl, -OC (S) NR-substituted alkyl, OC (S) NR- Alkenyl, OC (S) NR-substituted alkenyl, OC (S) NR-alkynyl, OC (S) NR-substituted alkynyl, OC (S) NR-cycloalkyl, OC (S) NR-substituted Cycloalkyl, OC (S) NR-aryl, OC (S) NR-substituted aryl, OC (S) NR-heteroaryl, OC (S) NR-substituted heteroaryl, OC (S) NR-heterosai Click and OC (S) NR-substituted heterocyclic, wherein R is hydrogen or alkyl, or each R combines with a nitrogen atom to form a heterocyclic or substituted heterocyclic ring, alkyl, substituted Alkyl, alkenyl, substituted alkenyl, alkynyl, substituted alkynyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, heterocyclic and substituted heterocyclic As defined above).

"아미노카보닐아미노"는 그룹 -NRC(O)NRR, -NRC(O)NR-알킬, -NRC(O)NR-치환된 알킬, -NRC(O)NR-알케닐, -NRC(O)NR-치환된 알케닐, -NRC(O)NR-알키닐, -NRC(O)NR-치환된 알키닐, -NRC(O)NR-아릴, -NRC(O)NR-치환된 아릴, -NRC(O)NR-사이클로알킬, -NRC(O)NR-치환된 사이클로알킬, -NRC(O)NR-헤테로아릴, -NRC(O)NR-치환된 헤테로아릴, -NRC(O)NR-헤테로사이클릭 및 -NRC(O)NR-치환된 헤테로사이클릭[여기서, R은 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, 각각의 R은 질소원자와 결합하여 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭 환을 형성하며, 아미노 그룹 중의 하나는 통상적인 차단 그룹(예: Boc, Cbz, 포르밀 등)에 의해 차단되며, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭은 위에서 정의한 바와 같다]이다."Aminocarbonylamino" refers to the group -NRC (O) NRR, -NRC (O) NR-alkyl, -NRC (O) NR-substituted alkyl, -NRC (O) NR-alkenyl, -NRC (O) NR-substituted alkenyl, -NRC (O) NR-alkynyl, -NRC (O) NR-substituted alkynyl, -NRC (O) NR-aryl, -NRC (O) NR-substituted aryl,- NRC (O) NR-cycloalkyl, -NRC (O) NR-substituted cycloalkyl, -NRC (O) NR-heteroaryl, -NRC (O) NR-substituted heteroaryl, -NRC (O) NR- Heterocyclic and —NRC (O) NR-substituted heterocyclic wherein R is independently hydrogen or alkyl, or each R is bonded to a nitrogen atom to form a heterocyclic or substituted heterocyclic ring , One of the amino groups is interrupted by conventional blocking groups (e.g., Boc, Cbz, formyl, etc.), alkyl, substituted alkyl, alkenyl, substituted alkenyl, alkynyl, substituted alkynyl, cycloalkyl Substituted cycloalkyl, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, heterocyclic and Substituted heterocyclic is as defined above].

"아미노티오카보닐아미노"는 그룹 -NRC(S)NRR, -NRC(S)NR-알킬, -NRC(S)NR-치환된 알킬, -NRC(S)NR-알케닐, -NRC(S)NR-치환된 알케닐, -NRC(S)NR-알키닐, -NRC(S)NR-치환된 알키닐, -NRC(S)NR-아릴, -NRC(S)NR-치환된 아릴, -NRC(S)NR-사이클로알킬, -NRC(S)NR-치환된 사이클로알킬, -NRC(S)NR-헤테로아릴, -NRC(S)NR-치환된 헤테로아릴, -NRC(S)NR-헤테로사이클릭 및 -NRC(S)NR-치환된 헤테로사이클릭[여기서, R은 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, 각각의 R은 질소원자와 결합하여 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭 환을 형성하며, 아미노 그룹 중의 하나는 통상적인 차단 그룹(예: Boc, Cbz, 포르밀 등)에 의해 차단되며, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭은 위에서 정의한 바와 같다]이다."Aminothiocarbonylamino" refers to the group -NRC (S) NRR, -NRC (S) NR-alkyl, -NRC (S) NR-substituted alkyl, -NRC (S) NR-alkenyl, -NRC (S ) NR-substituted alkenyl, -NRC (S) NR-alkynyl, -NRC (S) NR-substituted alkynyl, -NRC (S) NR-aryl, -NRC (S) NR-substituted aryl, -NRC (S) NR-cycloalkyl, -NRC (S) NR-substituted cycloalkyl, -NRC (S) NR-heteroaryl, -NRC (S) NR-substituted heteroaryl, -NRC (S) NR -Heterocyclic and -NRC (S) NR-substituted heterocyclic wherein R is independently hydrogen or alkyl, or each R combines with a nitrogen atom to form a heterocyclic or substituted heterocyclic ring One of the amino groups is interrupted by conventional blocking groups (e.g., Boc, Cbz, formyl, etc.) and is substituted by alkyl, substituted alkyl, alkenyl, substituted alkenyl, alkynyl, substituted alkynyl, cyclo Alkyl, substituted cycloalkyl, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, heterocycle And substituted heterocyclic are as defined above].

"아릴" 또는 "Ar"은 단일 환(예: 페닐) 또는 다중 축합된 환(예: 나프틸 또는 안트릴)을 갖는 탄소수 6 내지 14의 불포환된 방향족 카보사이클릭 그룹이고, 이 때, 축합된 환[예: 2-벤즈옥사졸리논, 2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온-7일 등]은 방향족이거나 방향족이 아닐 수 있다. 바람직한 아릴은 페닐 및 나프틸을 포함한다."Aryl" or "Ar" is an unsubstituted aromatic carbocyclic group having 6 to 14 carbon atoms having a single ring (e.g. phenyl) or a multi-condensed ring (e.g. naphthyl or anthryl), wherein condensation Ring (eg 2-benzoxazolinone, 2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one-7yl, etc.) may be aromatic or non-aromatic. Preferred aryls include phenyl and naphthyl.

"치환된 아릴"은 하이드록시, 아실, 아실아미노, 티오카보닐아미노, 아크릴옥시, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아미디노, 알킬아미디노, 티오아미디노, 아미노, 아미노아실, 아미노카보닐옥시, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 치환된 헤테로사이클릴옥시, 카복실, 카복실알킬, 카복실-치환된 알킬, 카복실-사이클로알킬, 카복실-치환된 사이클로알킬, 카복실아릴, 카복실-치환된 아릴, 카복실헤테로아릴, 카복실-치환된 헤테로아릴, 카복실헤테로사이클릭, 카복실-치환된 헤테로사이클릭, 카복실아미도, 시아노, 티올, 티오알킬, 치환된 티오알킬, 티오아릴, 치환된 티오아릴, 티오헤테로아릴, 치환된 티오헤테로아릴, 티오사이클로알킬, 치환된 티오사이클로알킬, 티오헤테로사이클릭, 치환된 티오헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 구아니디노, 구아니디노설폰, 할로, 니트로, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 치환된 헤테로사이클릴옥시, 옥시카보닐아미노, 옥시티오카보닐아미노, -S(O)₂-알킬, -S(O)₂-치환된 알킬, -S(O)₂-사이클로알킬, -S(O)₂-치환된 사이클로알킬, -S(O)₂-알케닐, -S(O)₂-치환된 알케닐, -S(O)₂-아릴, -S(O)₂-치환된 아릴, -S(O)₂-헤테로아릴, -S(O)₂-치환된 헤테로아릴, -S(O)₂-헤테로사이클릭, -S(O)₂-치환된 헤테로사이클릭, -OS(O)₂-알킬, -OS(O)₂-치환된 알킬, -OS(O)₂-아릴, -OS(O)₂-치환된 아릴, -OS(O)₂-헤테로아릴, -OS(O)₂-치환된 헤테로아릴, -OS(O)₂-헤테로사이클릭, -OS(O)₂-치환된 헤테로사이클릭, -OS(O)₂-NRR, -NRS(O)₂-알킬, -NRS(O)₂-치환된 알킬, -NRS(O)₂-아릴, -NRS(O)₂-치환된 아릴, -NRS(O)₂-헤테로아릴, -NRS(O)₂-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)₂-헤테로사이클릭, -NRS(O)₂-치환된 헤테로사이클릭, -NRS(O)₂-NR-알킬, -NRS(O)₂-NR-치환된 알킬, -NRS(O)₂-NR-아릴, -NRS(O)₂-NR-치환된 아릴, -NRS(O)₂-NR-헤테로아릴, -NRS(O)₂-NR-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)₂-NR-헤테로사이클릭, -NRS(O)₂-NR-치환된 헤테로사이클릭, 모노- 및 디-알킬아미노, 모노- 및 디-(치환된 알킬)아미노, 모노 및 디-아릴아미노, 모노 및 디-(치환된 아릴)아미노, 모노 및 디-헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-(치환된 헤테로아릴)아미노, 모노- 및 디-헤테로사이클릭아미노, 모노- 및 디-(치환된 헤테로사이클릭) 아미노, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로부터 선택된 상이한 치환체들을 갖는 비대칭 이치환된 아민, Boc, Cbz 및 포르밀 등과 같은 통상적인 차단 그룹에 의해 차단된 치환된 알킬 그룹 상의 아미노 그룹 및 -SO₂NRR(여기서, R은 수소이거나 알킬이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환된 아릴 그룹을 의미한다."Substituted aryl" means hydroxy, acyl, acylamino, thiocarbonylamino, acryloxy, alkyl, substituted alkyl, alkoxy, substituted alkoxy, alkenyl, substituted alkenyl, alkynyl, substituted alkynyl, Amidino, alkylamidino, thioamidino, amino, aminoacyl, aminocarbonyloxy, aminocarbonylamino, aminothiocarbonylamino, aryl, substituted aryl, aryloxy, substituted aryloxy, cycloalkoxy, substituted Cycloalkoxy, heteroaryloxy, substituted heteroaryloxy, heterocyclyloxy, substituted heterocyclyloxy, carboxyl, carboxylalkyl, carboxyl-substituted alkyl, carboxyl-cycloalkyl, carboxyl-substituted cycloalkyl, carboxyl Aryl, carboxyl-substituted aryl, carboxyheteroaryl, carboxyl-substituted heteroaryl, carboxyl heterocyclic, carboxyl-substituted heterocyclic, carboxyamido, cyano, thiol, thio Chel, substituted thioalkyl, thioaryl, substituted thioaryl, thioheteroaryl, substituted thioheteroaryl, thiocycloalkyl, substituted thiocycloalkyl, thioheterocyclic, substituted thioheterocyclic, cycloalkyl, Substituted cycloalkyl, guanidino, guanidinosulfone, halo, nitro, heteroaryl, substituted heteroaryl, heterocyclic, substituted heterocyclic, cycloalkoxy, substituted cycloalkoxy, heteroaryloxy, substituted Heteroaryloxy, heterocyclyloxy, substituted heterocyclyloxy, oxycarbonylamino, oxythiocarbonylamino, -S (O) ₂ -alkyl, -S (O) ₂ -substituted alkyl, -S ( O) ₂ -cycloalkyl, -S (O) ₂ -substituted cycloalkyl, -S (O) ₂ -alkenyl, -S (O) ₂ -substituted alkenyl, -S (O) ₂ -aryl, -S (O) ₂ -substituted aryl, -S (O) ₂ -heteroaryl, -S (O) ₂ -substituted heteroaryl, -S (O) ₂ -heterocyclic , -S (O) ₂ -substituted heterocyclic, -OS (O) ₂ -alkyl, -OS (O) ₂ -substituted alkyl, -OS (O) ₂ -aryl, -OS (O) _2- Substituted aryl, -OS (O) ₂ -heteroaryl, -OS (O) ₂ -substituted heteroaryl, -OS (O) ₂ -heterocyclic, -OS (O) ₂ -substituted heterocyclic, -OS (O) ₂ -NRR, -NRS (O) ₂ -alkyl, -NRS (O) ₂ -substituted alkyl, -NRS (O) ₂ -aryl, -NRS (O) ₂ -substituted aryl,- NRS (O) ₂ -heteroaryl, -NRS (O) ₂ -substituted heteroaryl, -NRS (O) ₂ -heterocyclic, -NRS (O) ₂ -substituted heterocyclic, -NRS (O) ₂ -NR-alkyl, -NRS (O) ₂ -NR-substituted alkyl, -NRS (O) ₂ -NR-aryl, -NRS (O) ₂ -NR-substituted aryl, -NRS (O) _2- NR-heteroaryl, -NRS (O) ₂ -NR-substituted heteroaryl, -NRS (O) ₂ -NR-heterocyclic, -NRS (O) ₂ -NR-substituted heterocyclic, mono- and Di-alkylamino, mono- and di- (substituted alkyl) amino, mono and di-arylamino, mono and di- (substituted aryl) amino, mono and di-heteroarylamino, mono- Di- (substituted heteroaryl) amino, mono- and di-heterocyclicamino, mono- and di- (substituted heterocyclic) amino, alkyl, substituted alkyl, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted -SO and amino groups on substituted alkyl groups interrupted by conventional blocking groups such as asymmetric disubstituted amines with different substituents selected from heteroaryl, heterocyclic and substituted heterocyclic, Boc, Cbz and formyl, etc. An aryl group substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of ₂ NRR, wherein R is hydrogen or alkyl.

"아릴옥시"는, 예를 들면, 페녹시, 나프톡시 등을 포함하는 그룹 아릴-O-이다."Aryloxy" is a group aryl-O- including, for example, phenoxy, naphthoxy and the like.

"치환된 아릴옥시"는 치환된 아릴-O- 그룹이다."Substituted aryloxy" is a substituted aryl-O- group.

"아릴옥시아릴"은 그룹 -아릴-O-아릴이다."Aryloxyaryl" is a group -aryl-O-aryl.

"치환된 아릴옥시아릴"은 하이드록시, 아실, 아실아미노, 티오카보닐아미노, 아크릴옥시, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아미디노, 알킬아미디노, 티오아미디노, 아미노, 아미노아실, 아미노카보닐옥시, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 치환된 헤테로사이클릴옥시, 카복실, 카복실알킬, 카복실-치환된 알킬, 카복실-사이클로알킬, 카복실-치환된 사이클로알킬, 카복실아릴, 카복실-치환된 아릴, 카복실헤테로아릴, 카복실-치환된 헤테로아릴, 카복실헤테로사이클릭, 카복실-치환된 헤테로사이클릭, 카복실아미도, 시아노, 티올, 티오알킬, 치환된 티오알킬, 티오아릴, 치환된 티오아릴, 티오헤테로아릴, 치환된 티오헤테로아릴, 티오사이클로알킬, 치환된 티오사이클로알킬, 티오헤테로사이클릭, 치환된 티오헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 구아니디노, 구아니디노설폰, 할로, 니트로, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 치환된 헤테로사이클릴옥시, 옥시카보닐아미노, 옥시티오카보닐아미노, -S(O)₂-알킬, -S(O)₂-치환된 알킬, -S(O)₂-사이클로알킬, -S(O)₂-치환된 사이클로알킬, -S(O)₂-알케닐, -S(O)₂-치환된 알케닐, -S(O)₂-아릴, -S(O)₂-치환된 아릴, -S(O)₂-헤테로아릴, -S(O)₂-치환된 헤테로아릴, -S(O)₂-헤테로사이클릭, -S(O)₂-치환된 헤테로사이클릭, -OS(O)₂-알킬, -OS(O)₂-치환된 알킬, -OS(O)₂-아릴, -OS(O)₂-치환된 아릴, -OS(O)₂-헤테로아릴, -OS(O)₂-치환된 헤테로아릴, -OS(O)₂-헤테로사이클릭, -OS(O)₂-치환된 헤테로사이클릭, -OS(O)₂-NRR, -NRS(O)₂-알킬, -NRS(O)₂-치환된 알킬, -NRS(O)₂-아릴, -NRS(O)₂-치환된 아릴, -NRS(O)₂-헤테로아릴, -NRS(O)₂-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)₂-헤테로사이클릭, -NRS(O)₂-치환된 헤테로사이클릭, -NRS(O)₂-NR-알킬, -NRS(O)₂-NR-치환된 알킬, -NRS(O)₂-NR-아릴, -NRS(O)₂-NR-치환된 아릴, -NRS(O)₂-NR-헤테로아릴, -NRS(O)₂-NR-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)₂-NR-헤테로사이클릭, -NRS(O)₂-NR-치환된 헤테로사이클릭, 모노- 및 디-알킬아미노, 모노- 및 디-(치환된 알킬)아미노, 모노 및 디-아릴아미노, 모노 및 디-(치환된 아릴)아미노, 모노 및 디-헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-(치환된 헤테로아릴)아미노, 모노- 및 디-헤테로사이클릭아미노, 모노- 및 디-(치환된 헤테로사이클릭) 아미노, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로부터 선택된 상이한 치환체들을 갖는 비대칭 이치환된 아민, Boc, Cbz 및 포르밀 등과 같은 통상적인 차단 그룹에 의해 차단된 치환된 아릴 그룹 상의 아미노 그룹 및 -SO₂NRR(여기서, R은 수소이거나 알킬이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 1개의 아릴 환 또는 2개의 아릴 환이 치환된 아릴옥시아릴 그룹이다."Substituted aryloxyaryl" means hydroxy, acyl, acylamino, thiocarbonylamino, acryloxy, alkyl, substituted alkyl, alkoxy, substituted alkoxy, alkenyl, substituted alkenyl, alkynyl, substituted alkoxy Neyl, Amidino, Alkylamidino, Thioamidino, Amino, Aminoacyl, Aminocarbonyloxy, Aminocarbonylamino, Aminothiocarbonylamino, Aryl, Substituted aryl, Aryloxy, Substituted aryloxy, Cycloalkoxy , Substituted cycloalkoxy, heteroaryloxy, substituted heteroaryloxy, heterocyclyloxy, substituted heterocyclyloxy, carboxyl, carboxylalkyl, carboxyl-substituted alkyl, carboxyl-cycloalkyl, carboxyl-substituted cycloalkyl , Carboxylaryl, carboxyl-substituted aryl, carboxylheteroaryl, carboxyl-substituted heteroaryl, carboxylheterocyclic, carboxyl-substituted heterocyclic, carboxyamido, cyano, tee Ol, thioalkyl, substituted thioalkyl, thioaryl, substituted thioaryl, thioheteroaryl, substituted thioheteroaryl, thiocycloalkyl, substituted thiocycloalkyl, thioheterocyclic, substituted thioheterocyclic, Cycloalkyl, substituted cycloalkyl, guanidino, guanidinosulfone, halo, nitro, heteroaryl, substituted heteroaryl, heterocyclic, substituted heterocyclic, cycloalkoxy, substituted cycloalkoxy, heteroaryloxy Substituted heteroaryloxy, heterocyclyloxy, substituted heterocyclyloxy, oxycarbonylamino, oxythiocarbonylamino, -S (O) ₂ -alkyl, -S (O) ₂ -substituted alkyl, -S (O) ₂ -cycloalkyl, -S (O) ₂ -substituted cycloalkyl, -S (O) ₂ -alkenyl, -S (O) ₂ -substituted alkenyl, -S (O) ₂ -Aryl, -S (O) ₂ -substituted aryl, -S (O) ₂ -heteroaryl, -S (O) ₂ -substituted heteroaryl, -S (O) ₂ -hetero Cyclic, -S (O) ₂ -substituted heterocyclic, -OS (O) ₂ -alkyl, -OS (O) ₂ -substituted alkyl, -OS (O) ₂ -aryl, -OS (O) ₂ -substituted aryl, -OS (O) ₂ -heteroaryl, -OS (O) ₂ -substituted heteroaryl, -OS (O) ₂ -heterocyclic, -OS (O) ₂ -substituted heterocyclo Click, -OS (O) ₂ -NRR, -NRS (O) ₂ -alkyl, -NRS (O) ₂ -substituted alkyl, -NRS (O) ₂ -aryl, -NRS (O) ₂ -substituted aryl , -NRS (O) ₂ -heteroaryl, -NRS (O) ₂ -substituted heteroaryl, -NRS (O) ₂ -heterocyclic, -NRS (O) ₂ -substituted heterocyclic, -NRS ( O) ₂ -NR-alkyl, -NRS (O) ₂ -NR-substituted alkyl, -NRS (O) ₂ -NR-aryl, -NRS (O) ₂ -NR-substituted aryl, -NRS (O) ₂ -NR-heteroaryl, -NRS (O) ₂ -NR-substituted heteroaryl, -NRS (O) ₂ -NR-heterocyclic, -NRS (O) ₂ -NR-substituted heterocyclic, mono And di-alkylamino, mono- and di- (substituted alkyl) amino, mono and di-arylamino, mono and di- (substituted aryl) amino, mono and di-heteroarylamino , Mono- and di- (substituted heteroaryl) amino, mono- and di-heterocyclicamino, mono- and di- (substituted heterocyclic) amino, alkyl, substituted alkyl, aryl, substituted aryl, Amino on substituted aryl groups blocked by conventional blocking groups such as asymmetric disubstituted amines with different substituents selected from heteroaryl, substituted heteroaryl, heterocyclic and substituted heterocyclic, Boc, Cbz and formyl and the like Aryloxyaryl group in which one aryl ring or two aryl rings are substituted with one to three substituents selected from the group consisting of a group and -SO ₂ NRR, wherein R is hydrogen or alkyl.

"사이클로알킬"은, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로옥틸 등을 포함하는 단일 사이클릭 환을 갖는 탄소수 3 내지 8의 사이클릭 알킬 그룹이다. 아다만타닐 등과 같은 다중 환 알킬 그룹은 사이클로알킬의 정의에서 제외된다."Cycloalkyl" is a cyclic alkyl group having 3 to 8 carbon atoms having a single cyclic ring including, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclooctyl, and the like. Polycyclic alkyl groups such as adamantanyl and the like are excluded from the definition of cycloalkyl.

"사이클로알케닐"은 방향족이 아닌 단일 또는 다중 불포화된 탄소수 3 내지 8의 사이클릭 알케닐 그룹이다."Cycloalkenyl" is a single or multiple unsaturated cyclic alkenyl group having 3 to 8 carbon atoms that is not aromatic.

"치환된 사이클로알킬"과 "치환된 사이클로알케닐"은 옥소(=O), 티옥소(=S), 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 티오카보닐아미노, 아실옥시, 아미노, 아미디노, 알킬아미디노, 티오아미디노, 아미노아실, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴옥시아릴, 치환된 아릴옥시아릴, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 카복실, 카복실알킬, 카복실-치환된 알킬, 카복실-사이클로알킬, 카복실-치환된 사이클로알킬, 카복실아릴, 카복실-치환된 아릴, 카복실헤테로아릴, 카복실-치환된 헤테로아릴, 카복실헤테로사이클릭, 카복실-치환된 헤테로사이클릭, 카복실아미도, 시아노, 티올, 티오알킬, 치환된 티오알킬, 티오아릴, 치환된 티오아릴, 티오헤테로아릴, 치환된 티오헤테로아릴, 티오사이클로알킬, 치환된 티오사이클로알킬, 티오헤테로사이클릭, 치환된 티오헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 구아니디노, 구아니디노설폰, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 치환된 헤테로사이클릴옥시, 옥시카보닐아미노, 옥시티오카보닐아미노, -OS(O)₂-알킬, -OS(O)₂-치환된 알킬, -OS(O)₂-아릴, -OS(O)₂-치환된 아릴, -OS(O)₂-헤테로아릴, -OS(O)₂-치환된 헤테로아릴, -OS(O)₂-헤테로사이클릭, -OS(O)₂-치환된 헤테로사이클릭, -OS(O)₂-NRR, -NRS(O)₂-알킬, -NRS(O)₂-치환된 알킬, -NRS(O)₂-아릴, -NRS(O)₂-치환된 아릴, -NRS(O)₂-헤테로아릴, -NRS(O)₂-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)₂-헤테로사이클릭, -NRS(O)₂-치환된 헤테로사이클릭, -NRS(O)₂-NR-알킬, -NRS(O)₂-NR-치환된 알킬, -NRS(O)₂-NR-아릴, -NRS(O)₂-NR-치환된 아릴, -NRS(O)₂-NR-헤테로아릴, -NRS(O)₂-NR-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)₂-NR-헤테로사이클릭, -NRS(O)₂-NR-치환된 헤테로사이클릭, 모노- 및 디-알킬아미노, 모노- 및 디-(치환된 알킬)아미노, 모노 및 디-아릴아미노, 모노 및 디-(치환된 아릴)아미노, 모노 및 디-헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-(치환된 헤테로아릴)아미노, 모노- 및 디-헤테로사이클릭아미노, 모노- 및 디-(치환된 헤테로사이클릭) 아미노, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로부터 선택된 상이한 치환체들을 갖는 비대칭 이치환된 아민, Boc, Cbz 및 포르밀 등과 같은 통상적인 차단 그룹에 의해 차단된 아미노 그룹을 갖는 치환된 알키닐 그룹 및, -SO₂-알킬, -SO₂-치환된 알킬, -SO₂-알케닐, -SO₂-치환된 알케닐, -SO₂-사이클로알킬, -SO₂-치환된 사이클로알킬, -SO₂-아릴, -SO₂-치환된 아릴, -SO₂-헤테로아릴, -SO₂-치환된 헤테로아릴, -SO₂-헤테로사이클릭, -SO₂-치환된 헤테로사이클릭 또는 -SO₂NRR(여기서, R은 수소이거나 알킬이다)로 치환된, 알키닐/치환된 알키닐 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체를 갖는, 바람직하게는 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬 및 사이클로알케닐 그룹이다."Substituted cycloalkyl" and "substituted cycloalkenyl" are oxo (= O), thioxo (= S), alkoxy, substituted alkoxy, acyl, acylamino, thiocarbonylamino, acyloxy, amino, amino Dino, alkylamidino, thioamidino, aminoacyl, aminocarbonylamino, aminothiocarbonylamino, aminocarbonyloxy, aryl, substituted aryl, aryloxy, substituted aryloxy, aryloxyaryl, substituted aryl Oxyaryl, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxyl, carboxylalkyl, carboxyl-substituted alkyl, carboxyl-cycloalkyl, carboxyl-substituted cycloalkyl, carboxylaryl, carboxyl-substituted aryl, carboxyheteroaryl, carboxyl -Substituted heteroaryl, carboxyheterocyclic, carboxyl-substituted heterocyclic, carboxyamido, cyano, thiol, thioalkyl, substituted thioalkyl, thioaryl, substituted thioaryl, thioheteroaryl, substituted Thiote Roaryl, thiocycloalkyl, substituted thiocycloalkyl, thioheterocyclic, substituted thioheterocyclic, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, guanidino, guanidinosulphone, heteroaryl, substituted heteroaryl, Heterocyclic, substituted heterocyclic, cycloalkoxy, substituted cycloalkoxy, heteroaryloxy, substituted heteroaryloxy, heterocyclyloxy, substituted heterocyclyloxy, oxycarbonylamino, oxythiocarbonylamino , -OS (O) ₂ -alkyl, -OS (O) ₂ -substituted alkyl, -OS (O) ₂ -aryl, -OS (O) ₂ -substituted aryl, -OS (O) ₂ -heteroaryl , -OS (O) ₂ -substituted heteroaryl, -OS (O) ₂ -heterocyclic, -OS (O) ₂ -substituted heterocyclic, -OS (O) ₂ -NRR, -NRS (O ) ₂ -alkyl, -NRS (O) ₂ -substituted alkyl, -NRS (O) ₂ -aryl, -NRS (O) ₂ -substituted aryl, -NRS (O) ₂ -heteroaryl, -NRS (O ) _{2-substituted} heteroaryl, -NRS (O) _2-heteroaryl Click, -NRS (O) ₂ - cyclic substituted heteroaryl, -NRS (O) ₂ -NR- alkyl, -NRS (O) ₂ -NR- substituted alkyl, -NRS (O) ₂ -NR- aryl , -NRS (O) ₂ -NR-substituted aryl, -NRS (O) ₂ -NR-heteroaryl, -NRS (O) ₂ -NR-substituted heteroaryl, -NRS (O) ₂ -NR-hetero Cyclic, -NRS (O) ₂ -NR-substituted heterocyclic, mono- and di-alkylamino, mono- and di- (substituted alkyl) amino, mono and di-arylamino, mono and di- ( Substituted aryl) amino, mono and di-heteroarylamino, mono- and di- (substituted heteroaryl) amino, mono- and di-heterocyclicamino, mono- and di- (substituted heterocyclic) amino , Asymmetric disubstituted amines with different substituents selected from alkyl, substituted alkyl, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, heterocyclic and substituted heterocyclic, Boc, Cbz and formyl, etc. Blocked by blocking group Substituted alkynyl groups, and, -SO having an amino group ₂ -alkyl, -SO ₂ - substituted alkyl, -SO ₂ - alkenyl, -SO ₂ - substituted alkenyl, -SO ₂ cycloalkyl, -SO ₂ -substituted cycloalkyl, -SO ₂ -aryl, -SO ₂ -substituted aryl, -SO ₂ -heteroaryl, -SO ₂ -substituted heteroaryl, -SO ₂ -heterocyclic, -SO ₂ -substituted Having 1 to 5 substituents selected from the group consisting of alkynyl / substituted alkynyl groups, substituted with heterocyclic or —SO ₂ NRR wherein R is hydrogen or alkyl. 8 cycloalkyl and cycloalkenyl group.

"사이클로알콕시"는 -O-사이클로알킬 그룹이다."Cycloalkoxy" is an -O-cycloalkyl group.

"치환된 사이클로알콕시"는 -O-치환된 사이클로알킬 그룹이다."Substituted cycloalkoxy" is an -O-substituted cycloalkyl group.

"구아니디노"는 그룹 -NRC(=NR)NRR, -NRC(=NR)NR-알킬, -NRC(=NR)NR-치환된 알킬, -NRC(=NR)NR-알케닐, -NRC(=NR)NR-치환된 알케닐, -NRC(=NR)NR-알키닐, -NRC(=NR)NR-치환된 알키닐, -NRC(=NR)NR-아릴, -NRC(=NR)NR-치환된 아릴, -NRC(=NR)NR-사이클로알킬, -NRC(=NR)NR-치환된 사이클로알킬, -NRC(=NR)NR-헤테로아릴, -NRC(=NR)NR-치환된 헤테로아릴, -NRC(=NR)NR-헤테로사이클릭 및 -NRC(=NR)NR-치환된 헤테로사이클릭[여기서, R은 서로 독립적으로 수소 및 알킬이고, 아미노 그룹 중의 하나는 통상적인 차단 그룹(예: Boc, Cbz, 포르밀 등)으로 차단되며, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭은 위에서 정의한 바와 같다]이다."Guanidino" is a group -NRC (= NR) NRR, -NRC (= NR) NR-alkyl, -NRC (= NR) NR-substituted alkyl, -NRC (= NR) NR-alkenyl, -NRC (= NR) NR-substituted alkenyl, -NRC (= NR) NR-alkynyl, -NRC (= NR) NR-substituted alkynyl, -NRC (= NR) NR-aryl, -NRC (= NR ) NR-substituted aryl, -NRC (= NR) NR-cycloalkyl, -NRC (= NR) NR-substituted cycloalkyl, -NRC (= NR) NR-heteroaryl, -NRC (= NR) NR- Substituted heteroaryl, -NRC (= NR) NR-heterocyclic and -NRC (= NR) NR-substituted heterocyclic, wherein R is independently of each other hydrogen and alkyl, and one of the amino groups is conventional Blocked with blocking groups (e.g., Boc, Cbz, formyl, etc.) and substituted with alkyl, substituted alkyl, alkenyl, substituted alkenyl, alkynyl, substituted alkynyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, aryl, substituted Aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, heterocyclic and substituted heterocyclic are as defined above.

"구아니디노설폰"은 그룹 -NRC(=NR)NRSO₂-알킬, -NRC(=NR)NRSO₂-치환된 알킬, -NRC(=NR)NRSO₂-알케닐, -NRC(=NR)NRSO₂-치환된 알케닐, -NRC(=NR)NRSO₂-알키닐, -NRC(=NR)NRSO₂-치환된 알키닐, -NRC(=NR)NRSO₂-아릴, -NRC(=NR)NRSO₂-치환된 아릴, -NRC(=NR)NRSO₂-사이클로알킬, -NRC(=NR)NRSO₂-치환된 사이클로알킬, -NRC(=NR)NRSO₂-헤테로아릴, -NRC(=NR)NRSO₂-치환된 헤테로아릴, -NRC(=NR)NRSO₂-헤테로사이클릭 및 -NRC(=NR)NRSO₂-치환된 헤테로사이클릭[여기서, R은 서로 독립적으로 수소 및 알킬이고, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭은 위에서 정의한 바와 같다]이다."Guanidinosulfone" refers to a group -NRC (= NR) NRSO ₂ -alkyl, -NRC (= NR) NRSO ₂ -substituted alkyl, -NRC (= NR) NRSO ₂ -alkenyl, -NRC (= NR) NRSO ₂ -substituted alkenyl, -NRC (= NR) NRSO ₂ -alkynyl, -NRC (= NR) NRSO ₂ -substituted alkynyl, -NRC (= NR) NRSO ₂ -aryl, -NRC (= NR ) NRSO ₂ -substituted aryl, -NRC (= NR) NRSO ₂ -cycloalkyl, -NRC (= NR) NRSO ₂ -substituted cycloalkyl, -NRC (= NR) NRSO ₂ -heteroaryl, -NRC (= NR) NRSO ₂ -substituted heteroaryl, -NRC (= NR) NRSO ₂ -heterocyclic and -NRC (= NR) NRSO ₂ -substituted heterocyclic, wherein R is independently of each other hydrogen and alkyl, Alkyl, substituted alkyl, alkenyl, substituted alkenyl, alkynyl, substituted alkynyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, heterocyclic and substituted Heterocyclic is as defined above].

"할로" 또는 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드이고, 바람직하게는 염소 또는 브롬이다."Halo" or "halogen" is fluorine, chlorine, bromine and iodine, preferably chlorine or bromine.

"헤테로아릴"은 탄소수가 2 내지 10이며 환 내에 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내기 4개의 헤테로원자를 갖는 방향족 카보사이클릭 그룹이다. 이러한 헤테로아릴 그룹은 단일 환(예: 피리딜 또는 푸릴) 또는 다중 축합된 환(예: 인돌리지닐 또는 벤조티에닐)을 가질 수 있다. 바람직한 헤테로아릴은 피리딜, 피롤릴, 인돌릴 및 푸릴을 포함한다."Heteroaryl" is an aromatic carbocyclic group having 2 to 10 carbon atoms and having 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur in the ring. Such heteroaryl groups may have a single ring (eg pyridyl or furyl) or multiple condensed rings (eg indolizinyl or benzothienyl). Preferred heteroaryls include pyridyl, pyrrolyl, indolyl and furyl.

"치환된 헤테로아릴"은 하이드록시, 아실, 아실아미노, 티오카보닐아미노, 아크릴옥시, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아미디노, 알킬아미디노, 티오아미디노, 아미노, 아미노아실, 아미노카보닐옥시, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 치환된 헤테로사이클릴옥시, 카복실, 카복실알킬, 카복실-치환된 알킬, 카복실-사이클로알킬, 카복실-치환된 사이클로알킬, 카복실아릴, 카복실-치환된 아릴, 카복실헤테로아릴, 카복실-치환된 헤테로아릴, 카복실헤테로사이클릭, 카복실-치환된 헤테로사이클릭, 카복실아미도, 시아노, 티올, 티오알킬, 치환된 티오알킬, 티오아릴, 치환된 티오아릴, 티오헤테로아릴, 치환된 티오헤테로아릴, 티오사이클로알킬, 치환된 티오사이클로알킬, 티오헤테로사이클릭, 치환된 티오헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 구아니디노, 구아니디노설폰, 할로, 니트로, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 치환된 헤테로사이클릴옥시, 옥시카보닐아미노, 옥시티오카보닐아미노, -S(O)₂-알킬, -S(O)₂-치환된 알킬, -S(O)₂-사이클로알킬, -S(O)₂-치환된 사이클로알킬, -S(O)₂-알케닐, -S(O)₂-치환된 알케닐, -S(O)₂-아릴, -S(O)₂-치환된 아릴, -S(O)₂-헤테로아릴, -S(O)₂-치환된 헤테로아릴, -S(O)₂-헤테로사이클릭, -S(O)₂-치환된 헤테로사이클릭, -OS(O)₂-알킬, -OS(O)₂-치환된 알킬, -OS(O)₂-아릴, -OS(O)₂-치환된 아릴, -OS(O)₂-헤테로아릴, -OS(O)₂-치환된 헤테로아릴, -OS(O)₂-헤테로사이클릭, -OS(O)₂-치환된 헤테로사이클릭, -OS(O)₂-NRR, -NRS(O)₂-알킬, -NRS(O)₂-치환된 알킬, -NRS(O)₂-아릴, -NRS(O)₂-치환된 아릴, -NRS(O)₂-헤테로아릴, -NRS(O)₂-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)₂-헤테로사이클릭, -NRS(O)₂-치환된 헤테로사이클릭, -NRS(O)₂-NR-알킬, -NRS(O)₂-NR-치환된 알킬, -NRS(O)₂-NR-아릴, -NRS(O)₂-NR-치환된 아릴, -NRS(O)₂-NR-헤테로아릴, -NRS(O)₂-NR-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)₂-NR-헤테로사이클릭, -NRS(O)₂-NR-치환된 헤테로사이클릭, 모노- 및 디-알킬아미노, 모노- 및 디-(치환된 알킬)아미노, 모노 및 디-아릴아미노, 모노 및 디-(치환된 아릴)아미노, 모노 및 디-헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-(치환된 헤테로아릴)아미노, 모노- 및 디-헤테로사이클릭아미노, 모노- 및 디-(치환된 헤테로사이클릭) 아미노, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로부터 선택된 상이한 치환체들을 갖는 비대칭 이치환된 아민, Boc, Cbz 및 포르밀 등과 같은 통상적인 차단 그룹에 의해 차단된 치환된 아릴 그룹 상의 아미노 그룹 및 -SO₂NRR(여기서, R은 수소이거나 알킬이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 헤테로아릴 그룹이다."Substituted heteroaryl" means hydroxy, acyl, acylamino, thiocarbonylamino, acryloxy, alkyl, substituted alkyl, alkoxy, substituted alkoxy, alkenyl, substituted alkenyl, alkynyl, substituted alkynyl , Amidino, alkylamidino, thioamidino, amino, aminoacyl, aminocarbonyloxy, aminocarbonylamino, aminothiocarbonylamino, aryl, substituted aryl, aryloxy, substituted aryloxy, cycloalkoxy, Substituted cycloalkoxy, heteroaryloxy, substituted heteroaryloxy, heterocyclyloxy, substituted heterocyclyloxy, carboxyl, carboxylalkyl, carboxyl-substituted alkyl, carboxyl-cycloalkyl, carboxyl-substituted cycloalkyl, Carboxylaryl, carboxyl-substituted aryl, carboxylheteroaryl, carboxyl-substituted heteroaryl, carboxylheterocyclic, carboxyl-substituted heterocyclic, carboxyamido, cyano, thiol , Thioalkyl, substituted thioalkyl, thioaryl, substituted thioaryl, thioheteroaryl, substituted thioheteroaryl, thiocycloalkyl, substituted thiocycloalkyl, thioheterocyclic, substituted thioheterocyclic, cyclo Alkyl, substituted cycloalkyl, guanidino, guanidinosulfone, halo, nitro, heteroaryl, substituted heteroaryl, heterocyclic, substituted heterocyclic, cycloalkoxy, substituted cycloalkoxy, heteroaryloxy, Substituted heteroaryloxy, heterocyclyloxy, substituted heterocyclyloxy, oxycarbonylamino, oxythiocarbonylamino, -S (O) ₂ -alkyl, -S (O) ₂ -substituted alkyl,- S (O) ₂ -cycloalkyl, -S (O) ₂ -substituted cycloalkyl, -S (O) ₂ -alkenyl, -S (O) ₂ -substituted alkenyl, -S (O) _2- Aryl, -S (O) ₂ -substituted aryl, -S (O) ₂ -heteroaryl, -S (O) ₂ -substituted heteroaryl, -S (O) ₂ -heterosa Cyclic, -S (O) ₂ -substituted heterocyclic, -OS (O) ₂ -alkyl, -OS (O) ₂ -substituted alkyl, -OS (O) ₂ -aryl, -OS (O) ₂ -substituted aryl, -OS (O) ₂ -heteroaryl, -OS (O) ₂ -substituted heteroaryl, -OS (O) ₂ -heterocyclic, -OS (O) ₂ -substituted heterocyclo Click, -OS (O) ₂ -NRR, -NRS (O) ₂ -alkyl, -NRS (O) ₂ -substituted alkyl, -NRS (O) ₂ -aryl, -NRS (O) ₂ -substituted aryl , -NRS (O) ₂ -heteroaryl, -NRS (O) ₂ -substituted heteroaryl, -NRS (O) ₂ -heterocyclic, -NRS (O) ₂ -substituted heterocyclic, -NRS ( O) ₂ -NR-alkyl, -NRS (O) ₂ -NR-substituted alkyl, -NRS (O) ₂ -NR-aryl, -NRS (O) ₂ -NR-substituted aryl, -NRS (O) ₂ -NR-heteroaryl, -NRS (O) ₂ -NR-substituted heteroaryl, -NRS (O) ₂ -NR-heterocyclic, -NRS (O) ₂ -NR-substituted heterocyclic, mono And di-alkylamino, mono- and di- (substituted alkyl) amino, mono and di-arylamino, mono and di- (substituted aryl) amino, mono and di-heteroarylamino, No- and di- (substituted heteroaryl) amino, mono- and di-heterocyclicamino, mono- and di- (substituted heterocyclic) amino, alkyl, substituted alkyl, aryl, substituted aryl, hetero Amino groups on substituted aryl groups blocked by conventional blocking groups such as asymmetric disubstituted amines with different substituents selected from aryl, substituted heteroaryl, heterocyclic and substituted heterocyclic, Boc, Cbz and formyl and the like And -SO ₂ NRR, wherein R is hydrogen or alkyl.

"헤테로아릴옥시"는 그룹 -O-헤테로아릴이고, "치환된 헤테로아릴옥시"는 그룹 -O-치환된 헤테로아릴이다."Heteroaryloxy" is a group -O-heteroaryl and "substituted heteroaryloxy" is a group -O-substituted heteroaryl.

"헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릭"은 탄소수가 1 내지 10이며 환 내에 질소, 황 또는 산소로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 4개인, 단일 환 또는 다중 축합 환을 갖는 포화 또는 불포화된 그룹으로서, 융합 환 시스템에서, 하나 이상의 환이 아릴 또는 헤테로 아릴인 그룹이다.A "heterocycle" or "heterocyclic" is a saturated or unsaturated group having 1 to 10 carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur or oxygen in the ring, having a single ring or multiple condensed rings. In a system, at least one ring is aryl or hetero aryl.

"포화 헤테로사이클릭"은 임의의 환에 불포화(예: 탄소 대 탄소 불포화, 탄소 대 질소 불포화, 질소 대 질소 불포화 등) 결합이 존재하지 않는 단일 또는 다중 축합 환의 헤테로사이클이다.A "saturated heterocyclic" is a heterocycle of a single or multiple condensed ring in which no ring has an unsaturated (eg, carbon to carbon unsaturated, carbon to nitrogen unsaturated, nitrogen to nitrogen unsaturated, etc.) bond.

"불포화 헤테로사이클릭"은 임의의 환에 불포화(예: 탄소 대 탄소 불포화, 탄소 대 질소 불포화, 질소 대 질소 불포화 등) 결합을 갖는 단일 또는 다중 축합 환의 비방향족 헤테로사이클이다.An "unsaturated heterocyclic" is a non-aromatic heterocycle of a single or multiple condensed ring having an unsaturated (eg, carbon to carbon unsaturated, carbon to nitrogen unsaturated, nitrogen to nitrogen unsaturated, etc.) bond in any ring.

"치환 헤테로사이클릭"은 옥소(=O), 티옥소(=S), 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 티오카보닐아미노, 아실옥시, 아미노, 아미디노, 알킬아미디노, 티오아미디노, 아미노아실, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴옥시아릴, 치환된 아릴옥시아릴, 할로겐, 하이드록실, 시아노, 니트로, 카복실, 카복실알킬, 카복실-치환된 알킬, 카복실-사이클로알킬, 카복실-치환된 사이클로알킬, 카복실아릴, 카복실-치환된 아릴, 카복실헤테로아릴, 카복실-치환된 헤테로아릴, 카복실헤테로사이클릭, 카복실-치환된 헤테로사이클릭, 카복실아미도, 시아노, 티올, 티오알킬, 치환된 티오알킬, 티오아릴, 치환된 티오아릴, 티오헤테로아릴, 치환된 티오헤테로아릴, 티오사이클로알킬, 치환된 티오사이클로알킬, 티오헤테로사이클릭, 치환된 티오헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 구아니디노, 구아니디노설폰, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 치환된 헤테로사이클릴옥시, 옥시카보닐아미노, 옥시티오카보닐아미노, -OS(O)₂-알킬, -OS(O)₂-치환된 알킬, -OS(O)₂-아릴, -OS(O)₂-치환된 아릴, -OS(O)₂-헤테로아릴, -OS(O)₂-치환된 헤테로아릴, -OS(O)₂-헤테로사이클릭, -OS(O)₂-치환된 헤테로사이클릭, -OS(O)₂-NRR, -NRS(O)₂-알킬, -NRS(O)₂-치환된 알킬, -NRS(O)₂-아릴, -NRS(O)₂-치환된 아릴, -NRS(O)₂-헤테로아릴, -NRS(O)₂-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)₂-헤테로사이클릭, -NRS(O)₂-치환된 헤테로사이클릭, -NRS(O)₂-NR-알킬, -NRS(O)₂-NR-치환된 알킬, -NRS(O)₂-NR-아릴, -NRS(O)₂-NR-치환된 아릴, -NRS(O)₂-NR-헤테로아릴, -NRS(O)₂-NR-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)₂-NR-헤테로사이클릭, -NRS(O)₂-NR-치환된 헤테로사이클릭, 모노- 및 디-알킬아미노, 모노- 및 디-(치환된 알킬)아미노, 모노 및 디-아릴아미노, 모노 및 디-(치환된 아릴)아미노, 모노 및 디-헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-(치환된 헤테로아릴)아미노, 모노- 및 디-헤테로사이클릭아미노, 모노- 및 디-(치환된 헤테로사이클릭) 아미노, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로부터 선택된 상이한 치환체들을 갖는 비대칭 이치환된 아민, Boc, Cbz 및 포르밀 등과 같은 통상적인 차단 그룹에 의해 차단된 치환된 알킬 그룹 상의 아미노 그룹 및, -SO₂-알킬, -SO₂-치환된 알킬, -SO₂-알케닐, -SO₂-치환된 알케닐, -SO₂-사이클로알킬, -SO₂-치환된 사이클로알킬, -SO₂-아릴, -SO₂-치환된 아릴, -SO₂-헤테로아릴, -SO₂-치환된 헤테로아릴, -SO₂-헤테로사이클릭, -SO₂-치환된 헤테로사이클릭 또는 -SO₂NRR(여기서, R은 수소이거나 알킬이다)로 치환된, 알키닐/치환된 알키닐 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 헤테로사이클 그룹이다."Substituted heterocyclic" means oxo (= O), thioxo (= S), alkoxy, substituted alkoxy, acyl, acylamino, thiocarbonylamino, acyloxy, amino, amidino, alkylamidino, thioami Dino, aminoacyl, aminocarbonylamino, aminothiocarbonylamino, aminocarbonyloxy, aryl, substituted aryl, aryloxy, substituted aryloxy, aryloxyaryl, substituted aryloxyaryl, halogen, hydroxyl, Cyano, nitro, carboxyl, carboxylalkyl, carboxyl-substituted alkyl, carboxyl-cycloalkyl, carboxyl-substituted cycloalkyl, carboxylaryl, carboxyl-substituted aryl, carboxyheteroaryl, carboxyl-substituted heteroaryl, carboxyhetero Cyclic, carboxyl-substituted heterocyclic, carboxyamido, cyano, thiol, thioalkyl, substituted thioalkyl, thioaryl, substituted thioaryl, thioheteroaryl, substituted thioheteroaryl, thiocycloalkyl, Substituted thiocycloalkyl, thioheterocyclic, substituted thioheterocyclic, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, guanidino, guanidinosulphone, heteroaryl, substituted heteroaryl, heterocyclic, substituted hetero Cyclic, cycloalkoxy, substituted cycloalkoxy, heteroaryloxy, substituted heteroaryloxy, heterocyclyloxy, substituted heterocyclyloxy, oxycarbonylamino, oxythiocarbonylamino, -OS (O) ₂ -Alkyl, -OS (O) ₂ -substituted alkyl, -OS (O) ₂ -aryl, -OS (O) ₂ -substituted aryl, -OS (O) ₂ -heteroaryl, -OS (O) ₂ -Substituted heteroaryl, -OS (O) ₂ -heterocyclic, -OS (O) ₂ -substituted heterocyclic, -OS (O) ₂ -NRR, -NRS (O) ₂ -alkyl, -NRS (O) ₂ -substituted alkyl, -NRS (O) ₂ -aryl, -NRS (O) ₂ -substituted aryl, -NRS (O) ₂ -heteroaryl, -NRS (O) ₂ -substituted heteroaryl , -NRS (O) ₂ - heterocyclic, -NRS (O) ₂ - substituted H. Rosayi click, -NRS (O) ₂ -NR- alkyl, -NRS (O) ₂ -NR- substituted alkyl, -NRS (O) ₂ -NR- aryl, -NRS (O) ₂ -NR- substituted aryl , -NRS (O) ₂ -NR-heteroaryl, -NRS (O) ₂ -NR-substituted heteroaryl, -NRS (O) ₂ -NR-heterocyclic, -NRS (O) ₂ -NR-substituted Heterocyclic, mono- and di-alkylamino, mono- and di- (substituted alkyl) amino, mono and di-arylamino, mono and di- (substituted aryl) amino, mono and di-heteroarylamino , Mono- and di- (substituted heteroaryl) amino, mono- and di-heterocyclicamino, mono- and di- (substituted heterocyclic) amino, alkyl, substituted alkyl, aryl, substituted aryl, Subgroups on substituted alkyl groups interrupted by conventional blocking groups such as asymmetric disubstituted amines with different substituents selected from heteroaryl, substituted heteroaryl, heterocyclic and substituted heterocyclic, Boc, Cbz and formyl, etc. No group and, -SO ₂ - alkyl, -SO ₂ - substituted alkyl, -SO ₂ - alkenyl, -SO ₂ - substituted alkenyl, -SO ₂ - cycloalkyl, -SO ₂ - substituted cycloalkyl, -SO ₂ -aryl, -SO ₂ -substituted aryl, -SO ₂ -heteroaryl, -SO ₂ -substituted heteroaryl, -SO ₂ -heterocyclic, -SO ₂ -substituted heterocyclic or -SO Heterocyclic group substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of alkynyl / substituted alkynyl groups, substituted with ₂ NRR, wherein R is hydrogen or alkyl.

헤테로사이클 및 헤테로아릴의 예는 아제티딘, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 디하이드로인돌, 인다졸, 푸린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프틸피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 시놀린, 프테리딘, 카르바졸, 카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페난트롤린, 이소티아졸, 페나진, 이속사졸, 페녹사진, 페노티아진, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌린, 프탈리미드, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린, 4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜, 티아졸, 티아졸리딘, 티오펜, 벤조[b]티오펜, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페리디닐, 피롤리딘 및 테트라하이드로푸라닐 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.Examples of heterocycles and heteroaryls are azetidine, pyrrole, imidazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, indolizin, isoindole, indole, dihydroindole, indazole, purine, quinolysin, Isoquinoline, quinoline, phthalazine, naphthylpyridine, quinoxaline, quinazoline, cynoline, pteridine, carbazole, carboline, phenanthridine, acridine, phenanthroline, isothiazole, phenazine , Isoxazole, phenoxazine, phenothiazine, imidazolidine, imidazoline, piperidine, piperazine, indolin, phthalimide, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, 4,5 , 6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophene, thiazole, thiazolidine, thiophene, benzo [b] thiophene, morpholino, thiomorpholino, piperidinyl, pyrrolidine and tetrahydro Furanyl and the like.

"치환된 포화 헤테로사이클"은 임의의 환에 불포화(예: 탄소 대 탄소 불포화, 탄소 대 질소 불포화 및 질소 대 질소 불포화 등) 결합이 없는 단일 또는 다중 축합된 환의 치환된 헤테로사이클이다.A "substituted saturated heterocycle" is a substituted heterocycle of a single or multiple condensed ring having no bond in any ring (eg, carbon to carbon unsaturation, carbon to nitrogen unsaturation, and nitrogen to nitrogen unsaturation, etc.).

"치환된 불포화 헤테로사이클"은 임의의 환에 불포화(예: 탄소 대 탄소 불포화, 탄소 대 질소 불포화 및 질소 대 질소 불포화 등) 결합을 갖는 단일 또는 다중 축합된 환의 비-방향족 치환된 헤테로사이클이다.A "substituted unsaturated heterocycle" is a non-aromatic substituted heterocycle of a single or multiple condensed ring having an unsaturated (eg, carbon to carbon unsaturated, carbon to nitrogen unsaturated and nitrogen to nitrogen unsaturated, etc.) bond in any ring.

"헤테로사이클릴옥시"는 -O-헤테로사이클릭 그룹이고 "치환된 헤테로사이클릴옥시"는 -O-치환된 헤테로사이클릭이다."Heterocyclyloxy" is an -O-heterocyclic group and "substituted heterocyclyloxy" is an -O-substituted heterocyclic.

"티올"은 -SH 그룹이다."Thiol" is a -SH group.

"티오알킬"은 -S-알킬 그룹이다."Thioalkyl" is an -S-alkyl group.

"치환된 티오알킬"은 -S-치환된 알킬 그룹이다."Substituted thioalkyl" is an -S-substituted alkyl group.

"티오사이클로알킬"은 -S-사이클로알킬 그룹이다."Thiocycloalkyl" is an -S-cycloalkyl group.

"치환된 티오사이클로알킬"은 -S-치환된 사이클로알킬 그룹이다."Substituted thiocycloalkyl" is an -S-substituted cycloalkyl group.

"티오아릴"은 -S-아릴 그룹이고, "치환된 티오아릴"은 -S-치환된 아릴 그룹이다."Thioaryl" is an -S-aryl group and "substituted thioaryl" is an -S-substituted aryl group.

"티오헤테로아릴"은 -S-헤테로아릴 그룹이고, "치환된 티오헤테로아릴"은 -S-치환된 헤테로아릴 그룹이다."Thioheteroaryl" is a -S-heteroaryl group and "substituted thioheteroaryl" is a -S-substituted heteroaryl group.

"티오헤테로사이클릭"은 -S-헤테로사이클릭 그룹이고, "치환된 티오헤테로사이클릭"은 -S-치환된 헤테로사이클릭 그룹이다."Thioheterocyclic" is a -S-heterocyclic group and "substituted thioheterocyclic" is a -S-substituted heterocyclic group.

"약제학적으로 허용되는 염"은 염이 당해 기술분야에 널리 공지된 다양한 유기 및 무기 짝이온으로부터 유도된 화학식 I 또는 IA의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이고, 염은 예를 들면, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테트라알킬암모늄 등을 포함하며, 화학식 I 또는 IA의 화합물이 염기성 관능기를 포함하는 경우, 유기산 또는 무기산의 염(예: 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 타르트레이트, 메실레이트, 아세테이트, 말레에이트 및 옥살레이트 등)을 포함한다."Pharmaceutically acceptable salts" are pharmaceutically acceptable salts of compounds of Formula (I) or (IA) derived from various organic and inorganic counterions, which salts are well known in the art, and salts are, for example, sodium, Potassium, calcium, magnesium, ammonium, tetraalkylammonium and the like, and when the compound of formula (I) or (IA) contains a basic functional group, salts of organic or inorganic acids (e.g. hydrochloride, hydrobromide, tartrate, mesylate, Acetates, maleates and oxalates, and the like.

화합물 제조Compound manufacture

본 발명의 화합물은 하기의 일반적인 방법과 공정을 사용하여 용이하게 구입할 수 있는 출발 물질로부터 제조할 수 있다. 전형적이거나 바람직한 공정 조건(즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰 비, 용매, 압력 등)이 주어지는 경우, 달리 언급하지 않는 한, 또 다른 방법 조건을 사용할 수도 있다는 것은 인지될 수 있다. 최적 반응 조건은 사용된 특정 반응물 또는 용매에 따라 변할 수 있지만, 이러한 조건은 통상적인 최적화 공정에 의해 당해 기술분야의 숙련가들에 의해 결정될 수 있다.The compounds of the present invention can be prepared from starting materials that can be readily purchased using the following general methods and processes. It can be appreciated that other typical process conditions may be used, provided that typical or desirable process conditions (ie, reaction temperature, time, mole ratio of reactants, solvent, pressure, etc.) are given otherwise. Optimum reaction conditions may vary depending on the particular reactants or solvent used, but such conditions can be determined by those skilled in the art by conventional optimization processes.

또한, 당해 기술분야의 숙련가들에게 명백한 바와 같이, 통상적인 보호 그룹은 특정 관능성 그룹이 바람직하지 않은 반응으로 진행되는 것을 예방할 수 있다. 다양한 관능성 그룹에 대한 적합한 보호 그룹 및 특정 관능성 그룹을 보호하고 탈보호하기에 적합한 조건은 당해 기술분야에 익히 공지되어 있다. 예를 들면, 다수의 보호 그룹은 문헌[참조: T. W. Greene and G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991]에 기재되어 있으며, 본원에 참조로서 인용된다.In addition, as will be apparent to those skilled in the art, conventional protecting groups can prevent certain functional groups from proceeding with undesirable reactions. Suitable protecting groups for various functional groups and suitable conditions for protecting and deprotecting specific functional groups are well known in the art. For example, many protection groups are described in T. W. Greene and G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991, which is incorporated herein by reference.

또한, 본 발명의 화합물은 전형적으로 하나 이상의 키랄 중심을 가질 수 있다. 따라서, 경우에 따라, 이러한 화합물은 순수한 입체 이성체로서, 즉 각각의 에난티오머 또는 부분입체 이성체로서 또는 하나의 입체이성체가 풍부한 혼합물로서 제조할 수 있거나 분리할 수 있다. 이러한 모든 입체이성체 (및 입체이성체 중 하나가 풍부한 혼합물)은 달리 언급하지 않는 한, 본 발명의 범주내에 포함된다. 순수한 입체이성체 (또는 입체이성체 중 하나가 풍부한 혼합물)는, 예를 들면, 당해 기술분야에 익히 공지된 광학 활성 출발 물질 또는 입체선택적 시약을 사용하여 제조할 수 있다. 또한, 이러한 화합물의 라세믹 혼합물은, 예를 들면, 키랄 칼럼 크로마토그래피 및 키랄 분리 시약 등을 사용하여 분리할 수 있다.In addition, the compounds of the present invention may typically have one or more chiral centers. Thus, if desired, such compounds may be prepared or separated as pure stereoisomers, ie as individual enantiomers or diastereomers or as mixtures rich in one stereoisomer. All such stereoisomers (and mixtures rich in one of the stereoisomers) are included within the scope of the present invention unless otherwise noted. Pure stereoisomers (or mixtures rich in one of the stereoisomers) can be prepared, for example, using optically active starting materials or stereoselective reagents well known in the art. In addition, racemic mixtures of such compounds can be separated using, for example, chiral column chromatography and chiral separation reagents.

바람직한 합성 방법에서, Q가 -C(O)NR⁷-인 화학식 I 및 화학식 IA의 화합물은 우선, 화학식 II의 아미노산을 화학식 III의 설포닐 클로라이드와 커플링시켜 화학식 IV의 N-설포닐 아미노산을 제공함으로써 제조된다.In a preferred method of synthesis, compounds of formula (I) and formula (IA), wherein Q is -C (O) NR ^7- , first combine the amino acid of formula (II) with sulfonyl chloride of formula (III) to By providing.

R¹-SO₂-ClR ¹ -SO ₂ -Cl

상기식에서,In the above formula,

R¹내지 R³은 화학식 I 및 화학식 IA에서 정의한 바와 같다.R ¹ to R ³ are as defined in formula (I) and formula (IA).

이러한 반응은 전형적으로 화학식 II의 아미노산을 불활성 희석제(예: 디클로로메탄 등) 중에서 1당량 이상, 바람직하게는 약 1.1 내지 약 2당량의 화학식 III의 설포닐 클로라이드와 접촉시켜 수행한다. 일반적으로 반응은 약 -70℃ 내지 약 40℃의 온도 범위에서 약 1 내지 약 24시간 동안 수행된다. 바람직하게는, 이러한 반응은 반응 동안 생성된 산을 포획하기 위해 적합한 염기의 존재하에 수행한다. 적합한 염기는, 예를 들면, 3급 아민(예: 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 및 N-메틸모르폴린 등)을 포함한다. 또한, 반응은 염기로서 수성 알칼리(예: 수산화나트륨 등)를 사용하여 쇼텐-바우만형(Schotten-Baumann-type) 조건하에 수행할 수 있다. 반응의 종결시, 생성된 화학식 IV의 N-설포닐 아미노산을 중화, 추출, 침전, 크로마토그래피 및 여과 등을 포함하는 통상적인 방법으로 회수한다.This reaction is typically carried out by contacting the amino acid of formula (II) with at least one equivalent, preferably about 1.1 to about 2 equivalents of sulfonyl chloride of formula (III) in an inert diluent such as dichloromethane and the like. In general, the reaction is carried out for about 1 to about 24 hours in the temperature range of about -70 ℃ to about 40 ℃. Preferably, this reaction is carried out in the presence of a suitable base to capture the acid produced during the reaction. Suitable bases include, for example, tertiary amines such as triethylamine, diisopropylethylamine and N-methylmorpholine and the like. The reaction can also be carried out under Schotten-Baumann-type conditions using an aqueous alkali (eg sodium hydroxide, etc.) as the base. At the end of the reaction, the resulting N-sulfonyl amino acid of formula IV is recovered by conventional methods including neutralization, extraction, precipitation, chromatography and filtration.

상기 반응에 사용된 화학식 II의 아미노산은 공지된 화합물이거나 통상적인 합성 공정에 의해 공지된 화합물로부터 제조될 수 있는 화합물이다. 당해 반응에 사용하기에 적합한 아미노산의 예는 글리신, 2-3급-부틸글리신, D,L-페닐글리신, L-알라닌, α-메틸알라닌, N-메틸-L-페닐알라닌, L-디페닐알라닌, 사르코신, D,L-페닐사르코신, L-아스파르트산 β-3급-부틸 에스테르, L-글루탐산 γ-3급-부틸 에스테르, L-(O-벤질)세린, 1-아미노사이클로프로판카복실산, 1-아미노사이클로부탄카복실산, 1-아미노사이클로펜탄카복실산(사이클로루이신), 1-아미노사이클로헥산카복실산, L-세린 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 경우에 따라, 화학식 II의 아미노산의 상응하는 카복실산 에스테르, 예를 들면, 메틸 에스테르 및 에틸 에스테르 등은 화학식 III의 설포닐 클로라이드와 함께 상기 반응에 사용할 수 있다. 이어서, 통상적인 시약과 조건을 사용하여 에스테르 그룹을 카복실산으로 가수분해, 즉 메탄올/물과 같은 불활성 희석제 속에서 알칼리 금속 수산화물로 처리하여 화학식 IV의 N-설포닐 아미노산을 수득한다.The amino acids of formula (II) used in the reaction are known compounds or compounds which can be prepared from known compounds by conventional synthetic processes. Examples of amino acids suitable for use in this reaction include glycine, 2-3-butylglycine, D, L-phenylglycine, L-alanine, α-methylalanine, N-methyl-L-phenylalanine, L-diphenylalanine, Sarcosine, D, L-phenylsarcosine, L-aspartic acid β-tert-butyl ester, L-glutamic acid γ-tert-butyl ester, L- (O-benzyl) serine, 1-aminocyclopropanecarboxylic acid, 1-aminocyclobutanecarboxylic acid, 1-aminocyclopentanecarboxylic acid (cycloleucine), 1-aminocyclohexanecarboxylic acid, L-serine, and the like. If desired, corresponding carboxylic esters of amino acids of the formula (II), for example methyl esters, ethyl esters and the like, can be used in the reaction with the sulfonyl chlorides of the formula (III). The ester group is then hydrolyzed to the carboxylic acid using conventional reagents and conditions, ie, treated with an alkali metal hydroxide in an inert diluent such as methanol / water to yield the N-sulfonyl amino acid of formula IV.

유사하게, 상기 반응에 사용한 화학식 III의 설포닐 클로라이드는 공지된 화합물이거나 통상적인 합성 공정에 의해 공지된 화합물로부터 제조될 수 있는 화합물이다. 이러한 화합물은 전형적으로 삼염화인과 오염화인을 사용하여 화학식 R¹-SO₃H(여기서, R¹은 상기 정의한 바와 같다) 화합물과 같은 상응하는 설폰산으로부터 제조한다. 일반적으로, 이러한 반응은 약 0℃ 내지 약 80℃의 온도 범위에서 약 1 내지 약 48시간 동안 그 자체로 또는 불활성 용매(예: 디클로로메탄) 속에서 설폰산을 약 2 내지 5몰 당량의 삼염화인 및 오염화인과 접촉시켜 설포닐 클로라이드를 제공함으로써 수행된다. 또한, 화학식 III의 설포닐 클로라이드는 통상적인 반응 조건하에 화학식 R¹-SH(여기서, R¹은 위에서 정의한 바와 같다)의 화합물과 같은 상응하는 티올 화합물을 염소(Cl₂)와 물로 처리하여 제조할 수 있다.Similarly, sulfonyl chloride of formula III used in the reaction is a known compound or a compound which can be prepared from known compounds by conventional synthetic processes. Such compounds are typically prepared from the corresponding sulfonic acids, such as compounds of the formula R ¹ -SO ₃ H, wherein R ¹ is as defined above, using phosphorus trichloride and phosphorus pentachloride. Generally, this reaction is about 2 to 5 molar equivalents of phosphorus trichloride of sulfonic acid on its own or in an inert solvent such as dichloromethane for about 1 to about 48 hours in the temperature range of about 0 ° C to about 80 ° C. And contact with phosphorus pentachloride to provide sulfonyl chloride. In addition, sulfonyl chlorides of formula III may be prepared by treating a corresponding thiol compound, such as a compound of formula R ¹ -SH, wherein R ¹ is as defined above, with chlorine (Cl ₂ ) and water under conventional reaction conditions. Can be.

본 발명에 사용하기에 적합한 설포닐 클로라이드의 예는, 메탄설포닐 클로라이드, 2-프로판설포닐 클로라이드, 1-부탄설포닐 클로라이드, 벤젠설포닐 클로라이드, 1-나프탈렌설포닐 클로라이드, 2-나프탈렌설포닐 클로라이드, p-톨루엔설포닐 클로라이드, α-톨루엔설포닐 클로라이드, 4-아세트아미도벤젠설포닐 클로라이드, 4-아미디노벤젠설포닐 클로라이드, 4-3급-부틸벤젠설포닐 클로라이드, 4-브로모벤젠설포닐 클로라이드, 2-카복시벤젠설포닐 클로라이드, 4-시아노벤젠설포닐 클로라이드, 3,4-디클로로벤젠설포닐 클로라이드, 3,5-디클로로벤젠설포닐 클로라이드, 3,4-디메톡시벤젠설포닐 클로라이드, 3,5-디트리플루오로벤젠설포닐 클로라이드, 4-플루오로벤젠설포닐 클로라이드, 4-메톡시벤젠설포닐 클로라이드, 2-메톡시카보닐벤젠설포닐 클로라이드, 4-메틸아미도벤젠설포닐 클로라이드, 4-니트로벤젠설포닐 클로라이드, 4-티오아미도벤젠설포닐 클로라이드, 4-트리플루오로메틸벤젠설포닐 클로라이드, 4-트리플루오로메톡시벤젠설포닐 클로라이드, 2,4,6-트리메틸벤젠설포닐 클로라이드, 2-페닐에탄설포닐 클로라이드, 2-티오펜설포닐 클로라이드, 5-클로로-2-티오펜설포닐 클로라이드, 2,5-디클로로-4-티오펜설포닐 클로라이드, 2-티아졸설포닐 클로라이드, 2-메틸-4-티아졸설포닐 클로라이드, 1-메틸-4-이미다졸설포닐 클로라이드, 1-메틸-4-피라졸설포닐 클로라이드, 5-클로로-1,3-디메틸-4-피라졸설포닐 클로라이드, 3-피리딘설포닐 클로라이드 및 2-피리미딘설포닐 클로라이드 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 경우에 따라, 화학식 IV의 N-설포닐 아미노산을 형성하기 위해, 상기 반응에서 설포닐 클로라이드 대신 설포닐 플루오라이드, 설포닐 브로마이드 또는 설폰산무수물을 사용할 수 있다.Examples of sulfonyl chlorides suitable for use in the present invention include methanesulfonyl chloride, 2-propanesulfonyl chloride, 1-butanesulfonyl chloride, benzenesulfonyl chloride, 1-naphthalenesulfonyl chloride, 2-naphthalenesulfonyl Chloride, p-toluenesulfonyl chloride, α-toluenesulfonyl chloride, 4-acetamidobenzenesulfonyl chloride, 4-amidinobenzenesulfonyl chloride, 4-tert-butylbenzenesulfonyl chloride, 4-bromo Benzenesulfonyl chloride, 2-carboxybenzenesulfonyl chloride, 4-cyanobenzenesulfonyl chloride, 3,4-dichlorobenzenesulfonyl chloride, 3,5-dichlorobenzenesulfonyl chloride, 3,4-dimethoxybenzenesul Ponyl chloride, 3,5-ditrifluorobenzenesulfonyl chloride, 4-fluorobenzenesulfonyl chloride, 4-methoxybenzenesulfonyl chloride, 2-methoxycarbonylbenzenesulfonyl chloride , 4-methylamidobenzenesulfonyl chloride, 4-nitrobenzenesulfonyl chloride, 4-thioamidobenzenesulfonyl chloride, 4-trifluoromethylbenzenesulfonyl chloride, 4-trifluoromethoxybenzenesulfonyl chloride , 2,4,6-trimethylbenzenesulfonyl chloride, 2-phenylethanesulfonyl chloride, 2-thiophensulfonyl chloride, 5-chloro-2-thiophensulfonyl chloride, 2,5-dichloro-4-ti Offensulfonyl chloride, 2-thiazolesulfonyl chloride, 2-methyl-4-thiazolesulfonyl chloride, 1-methyl-4-imidazolesulfonyl chloride, 1-methyl-4-pyrazolesulfonyl chloride, 5-chloro- 1,3-dimethyl-4-pyrazolesulfonyl chloride, 3-pyridinesulfonyl chloride, 2-pyrimidinesulfonyl chloride, and the like. If desired, sulfonyl fluoride, sulfonyl bromide or sulfonic acid anhydride may be used in the reaction instead of sulfonyl chloride to form the N-sulfonyl amino acid of formula IV.

중간체인 화학식 IV의 N-설포닐 아미노산은 화학식 V의 설폰아미드를 화학식 L(R³)CHCOOR(여기서, L은 클로로, 브로모, 요오도, 메실레이트 및 토실레이트 등과 같은 이탈 그룹이고, R³은 상기 정의된 바와 같고, R은 수소 또는 알킬 그룹이다)의 카복실산 유도체와 반응시켜 제조할 수 있다.A leaving group, such as the intermediate N- sulfonyl amino acid of formula IV is CHCOOR (wherein the formula L (R ³⁾ a sulfonamide of the formula V, L is chloro, bromo, iodo, mesylate and tosylate, R ³ Are as defined above and R is hydrogen or an alkyl group).

R¹-SO₂-NH-R² R ¹ -SO ₂ -NH-R ²

상기식에서,In the above formula,

R¹및 R²는 상기 정의한 바와 같다.R ¹ and R ² are as defined above.

상기 반응은 전형적으로 불활성 희석제(예: DMF)에서, 약 24℃ 내지 약 37℃에서 약 0.5 내지 약 4시간 동안 적합한 염기(예: 트리에틸아민)의 존재하에 1당량 이상의, 바람직하게는 1.1 내지 2 당량의 카복실산 유도체와 화학식 V의 설폰아미드를 접촉시켜 수행된다. 상기 반응은 추가로 문헌[참조: Zuckermann et al.,J. Am. Chem. Soc., 1992, 114, 10646-10647]에 기재되어 있다. 상기 반응에 사용하기에 적합한 바람직한 카복실산 유도체는 α-클로로 및 α-브로모카복실산 에스테르(예: 3급-부틸 브로모아세테이트 등)이다. 카복실산 에스테르가 상기 반응에 사용되는 경우, 이어서 에스테르 그룹을 통상적인 공정에 따라 가수분해하여 화학식 IV의 N-설포닐 아미노산을 수득한다.The reaction is typically at least 1 equivalent, preferably 1.1 to 1, in an inert diluent (eg DMF) in the presence of a suitable base (eg triethylamine) at about 24 ° C. to about 37 ° C. for about 0.5 to about 4 hours. It is carried out by contacting two equivalents of a carboxylic acid derivative with a sulfonamide of the formula (V). The reaction is further described in Zuckermann et al., J. Am. Chem. Soc., 1992, 114, 10646-10647. Preferred carboxylic acid derivatives suitable for use in the reaction are α-chloro and α-bromocarboxylic acid esters such as tert-butyl bromoacetate and the like. When carboxylic esters are used in the reaction, the ester groups are then hydrolyzed according to conventional procedures to yield the N-sulfonyl amino acids of formula IV.

이어서, 중간체인 화학식 IV의 N-설포닐 아미노산을 화학식 VI의 아미노산 유도체와 커플링시켜 화학식 I의 화합물을 제조한다.The compound of formula (I) is then prepared by coupling an intermediate N-sulfonyl amino acid of formula (IV) with an amino acid derivative of formula (VI).

상기식에서,In the above formula,

R⁵내지 R⁷는 상기 정의한 바와 같다.R ⁵ to R ⁷ are as defined above.

전형적으로 이러한 커플링 반응은 카보디이미드 및 BOP 시약(벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스포네이트) 등과 같은 익히 공지된 커플링 시약을 사용하여 수행된다. 적합한 카보디이미드는, 예를 들면, 디사이클로헥실카보디이미드(DCC) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드(EDC) 등을 포함한다. 경우에 따라, 예를 들면, 문헌[참조: Tetrahedron Letters, 34(48), 7685(1993)]에 기재된 화합물을 포함하는, 카보디이미드 커플링 시약의 중합체 지지된 형태가 사용될 수 있다. 또한, 익히 공지된 커플링 촉진제(예: N-하이드록시석신이미드 및 1-하이드록시벤조트리아졸 등)를 커플링 반응을 촉진시키는데 사용할 수 있다.Typically this coupling reaction is carried out using well-known coupling reagents such as carbodiimide and BOP reagents (benzotriazol-1-yloxy-tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphonate) and the like. . Suitable carbodiimides include, for example, dicyclohexylcarbodiimide (DCC) and 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide (EDC) and the like. If desired, polymer supported forms of carbodiimide coupling reagents can be used, including, for example, the compounds described in Tetrahedron Letters, 34 (48), 7685 (1993). In addition, well-known coupling promoters (such as N-hydroxysuccinimide and 1-hydroxybenzotriazole, etc.) may be used to promote the coupling reaction.

이러한 커플링 반응은 전형적으로 불활성 희석제(예: 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란 및 N,N-디메틸포름아미드 등) 속에서 N-설포닐아미노산(IV)을 약 1 내지 약 2당량의 커플링 시약과 1당량 이상, 바람직하게는 약 1 내지 약 1.2당량의 아미노산 유도체(VI)와 접촉시켜 수행한다. 일반적으로, 이러한 반응은 약 0 내지 약 37℃의 온도 범위에서 약 12 내지 약 24시간 동안 수행한다. 반응의 종결시, 화학식 I의 화합물은 중화, 추출, 침전, 크로마토그래피 및 여과 등을 포함하는 통상적인 방법으로 회수된다.Such coupling reactions typically comprise from about 1 to about 2 equivalents of N-sulfonylamino acid (IV) in an inert diluent such as dichloromethane, chloroform, acetonitrile, tetrahydrofuran and N, N-dimethylformamide, and the like. Is carried out in contact with a coupling reagent of at least 1 equivalent, preferably from about 1 to about 1.2 equivalents of the amino acid derivative (VI). Generally, this reaction is carried out for about 12 to about 24 hours in the temperature range of about 0 to about 37 ° C. At the end of the reaction, the compound of formula I is recovered by conventional methods including neutralization, extraction, precipitation, chromatography, filtration and the like.

또한, N-설포닐 아미노산(IV)을 산 할라이드 및 아미노산 유도체(VI)와 커플링된 산 할라이드로 전환시켜 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 VI의 산 할라이드는 통상적인 조건하에 화학식 VI의 화합물을 무기산 할라이드(예: 티오닐 클로라이드, 삼염화인, 삼브롬화인 또는 오염화인) 또는 바람직하게는 옥살릴 클로라이드와 접촉시켜 제조할 수 있다. 일반적으로, 이러한 반응은 그 자체로 또는 불활성 용매(예: 디클로로메탄 또는 삼염화탄소) 속에서 약 0 내지 약 80℃의 온도 범위에서 약 1 내지 약 48시간 동안 약 1 내지 5몰 당량의 무기산 할라이드 또는 옥살릴 클로라이드를 사용하여 수행한다. N,N-디메틸포름아미드와 같은 촉매도 이러한 반응에 사용할 수 있다.The N-sulfonyl amino acid (IV) can also be converted to an acid halide coupled with an acid halide and amino acid derivative (VI) to provide a compound of formula (I). Acid halides of formula VI can be prepared by contacting a compound of formula VI with an inorganic acid halide (eg, thionyl chloride, phosphorus trichloride, phosphorus tribromide or phosphorus pentachloride) or preferably oxalyl chloride under conventional conditions. Generally, this reaction is carried out on its own or in an inert solvent such as dichloromethane or carbon trichloride in an amount of about 1 to 5 molar equivalents of inorganic acid halide for about 1 to about 48 hours or in a temperature range of about 0 to about 80 ° C. It is performed using oxalyl chloride. Catalysts such as N, N-dimethylformamide can also be used for this reaction.

이어서, N-설포닐 아미노산(IV)의 산 할라이드를 약 -70 내지 약 40℃의 온도 범위에서 약 1 내지 약 24시간 동안 불활성 희석제(예: 디클로로메탄) 속에서 1당량 이상, 바람직하게는 약 1.1 내지 약 1.5당량의 아미노산 유도체(VI)와 접촉시킨다. 바람직하게는, 이러한 반응은 반응 동안 생성된 산을 포획하기 위해 적합한 염기의 존재하에 수행된다. 적합한 염기는, 예를 들면, 3급 아민(예: 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린 등)을 포함한다. 또한, 반응은 수성 알칼리(예: 수산화나트륨 등)를 사용하여 쇼텐-바오만형 조건하에 수행할 수 있다. 반응의 종결시, 화학식 I의 화합물은 중화, 추출, 침전, 크로마토그래피, 여과등을 포함하는 통상적인 방법으로 회수된다.The acid halide of N-sulfonyl amino acid (IV) is then at least one equivalent, preferably about about, in an inert diluent (e.g. dichloromethane) for about 1 to about 24 hours in a temperature range of about -70 to about 40 ° C. Contacting with 1.1 to about 1.5 equivalents of the amino acid derivative (VI). Preferably, this reaction is carried out in the presence of a suitable base to capture the acid produced during the reaction. Suitable bases include, for example, tertiary amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine and the like. The reaction can also be carried out under the conditions of Shoten-Baomann type using an aqueous alkali (eg sodium hydroxide, etc.). At the end of the reaction, the compound of formula I is recovered by conventional methods including neutralization, extraction, precipitation, chromatography, filtration and the like.

또한, 화학식 I의 화합물은 우선 화학식 VII의 디아미노산 유도체를 형성함으로써 제조될 수 있다.In addition, the compounds of formula (I) can be prepared by first forming the diamino acid derivatives of formula (VII).

상기식에서,In the above formula,

R², R³및 R⁵내지 R⁷은 상기 정의한 바와 같다.R ² , R ³ and R ⁵ to R ⁷ are as defined above.

화학식 VII의 디아미노산 유도체는 상기에서 기재된 바와 같이 통상적인 아미노산 커플링 기술 및 시약(예: 카보디이미드, BOP 시약 등)을 사용하여 화학식 VI의 아미노산 유도체와 화학식 II의 아미노산을 커플링시킴으로써 용이하게 제조할 수 있다. 이어서, 디아미노산(VII)을 화학식 III의 설포닐 클로라이드와 상기에서 기재한 합성 공정을 사용하여 설폰화하여 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다.Diamino acid derivatives of formula (VII) are readily prepared by coupling amino acid derivatives of formula (VI) with amino acids of formula (II) using conventional amino acid coupling techniques and reagents (eg, carbodiimide, BOP reagents, etc.) as described above. It can manufacture. The diamino acid (VII) can then be sulfonated using the sulfonyl chloride of formula (III) using the synthetic process described above to provide a compound of formula (I).

상기 반응에 사용된 화학식 VI의 아미노산 유도체는 공지된 화합물이거나 통상적인 합성 공정에 의해 공지된 화합물로부터 제조할 수 있는 화합물이다. 예를 들면, 화학식 VI의 아미노산 유도체는 알킬 또는 치환된 알킬 할라이드를 사용하여 시판중인 디에틸 2-아세트아미도말로네이트[제조원: 미국 위스콘신주 밀워키 소재의 알드리치(Alrich)]를 C-알킬화하여 제조할 수 있다. 이러한 반응은 디에틸 2-아세트아미도말로네이트를 환류 에탄올에서 약 6 내지 약 12시간 동안 1당량 이상의 나트륨 에톡사이드 및 1당량 이상의 알킬 또는 치환된 알킬 할라이드로 처리함으로써 통상적으로 수행된다. 이 후, 생성된 C-알킬화 말로네이트를 염산 용액 속에서 환류하에 약 6 내지 약 12시간 동안 가열시켜 탈아세틸화하고, 가수분해하며 탈카복실화하여, 전형적으로 염산 염으로서 아미노산을 수득한다.The amino acid derivatives of formula VI used in the reaction are known compounds or compounds which can be prepared from known compounds by conventional synthetic processes. For example, the amino acid derivatives of Formula VI are prepared by C-alkylating commercially available diethyl 2-acetamidomalonate (Alrich, Milwaukee, WI) using alkyl or substituted alkyl halides. can do. This reaction is typically carried out by treating diethyl 2-acetamidomalonate with at least one equivalent of sodium ethoxide and at least one equivalent of alkyl or substituted alkyl halide in reflux ethanol for about 6 to about 12 hours. The resulting C-alkylated malonate is then deacetylated, hydrolyzed and decarboxylated by heating under reflux in a hydrochloric acid solution for about 6 to about 12 hours to obtain amino acids, typically as hydrochloric acid salts.

상기 반응에 사용하기에 적합한 화학식 VI의 아미노산 유도체의 예는 L-알라닌 메틸 에스테르, L-이소루이신 메틸 에스테르, L-루이신 메틸 에스테르, L-발린 메틸 에스테르, β-3급-부틸-L-아스파르트산 메틸 에스테르, L-아스파라긴 3급-부틸 에스테르, ε-Boc-L-라이신 메틸 에스테르, ε-Cbz-L-라이신 메틸 에스테르, γ-3급-부틸-L-글루탐산 메틸 에스테르, L-글루타민 3급-부틸 에스테르, L-(N-메틸)히스티딘 메틸 에스테르, L-(N-벤질)히스티딘 메틸 에스테르, L-메티오닌 메틸 에스테르, L-(O-벤질)세린 메틸 에스테르, L-트리토판 메틸 에스테르, L-페닐알라닌 메틸 에스테르, L-페닐알라닌 이소프로필 에스테르, L-페닐알라닌 벤질 에스테르, L-페닐알라닌아미드, N-메틸-L-페닐알라닌 벤질 에스테르, 3-카복시-D,L-페닐알라닌 메틸 에스테르, 4-카복시-D,L-페닐알라닌 메틸 에스테르, L-4-클로로페닐알라닌 메틸 에스테르, L-4-(3-디메틸아미노프로필옥시)페닐알라닌 메틸 에스테르, L-4-요오도페닐알라닌 메틸 에스테르, L-3,4-메틸렌디옥시페닐알라닌 메틸 에스테르, L-3,4-에틸렌디옥시페닐알라닌 메틸 에스테르, L-4-니트로페닐알라닌 메틸 에스테르, L-티로신 메틸 에스테르, D,L-호모페닐알라닌 메틸 에스테르, L-(O-메틸)티로신 메틸 에스테르, L-(O-3급-부틸)티로신 메틸 에스테르, L-(O-벤질)티로신 메틸 에스테르, L-3,5-디요오도티로신 메틸 에스테르, L-3-요오도티로신 메틸 에스테르, β-(1-나프틸)-L-알라닌 메틸 에스테르, β-(2-나프틸)-L-알라닌 메틸 에스테르, β-(1-티에닐)-L-알라닌 메틸 에스테르, β-사이클로헥실-L-알라닌 메틸 에스테르, β-(2-피리딜)-L-알라닌 메틸 에스테르, β-(3-피리딜)-L-알라닌 메틸 에스테르, β-(4-피리딜)-L-알라닌 메틸 에스테르, β-(2-티아졸릴)-D,L-알라닌 메틸 에스테르, β-(1,2,4-트리아졸-3-일)-D,L-알라닌 메틸 에스테르 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 물론 경우에 따라, 상기 화합물의 또 다른 에스테르 또는 아미드가 사용될 수도 있다.Examples of amino acid derivatives of formula VI suitable for use in this reaction include L-alanine methyl ester, L-isoleucine methyl ester, L-leucine methyl ester, L-valine methyl ester, β-tert-butyl-L Aspartic acid methyl ester, L-asparagine tert-butyl ester, ε-Boc-L-lysine methyl ester, ε-Cbz-L-lysine methyl ester, γ-tert-butyl-L-glutamic acid methyl ester, L- Glutamine tert-butyl ester, L- (N-methyl) histidine methyl ester, L- (N-benzyl) histidine methyl ester, L-methionine methyl ester, L- (O-benzyl) serine methyl ester, L-tritophan Methyl ester, L-phenylalanine methyl ester, L-phenylalanine isopropyl ester, L-phenylalanine benzyl ester, L-phenylalanineamide, N-methyl-L-phenylalanine benzyl ester, 3-carboxy-D, L-phenylalanine methyl ester, 4 -Carboxy-D, L-phenylalanine methyl Ste, L-4-chlorophenylalanine methyl ester, L-4- (3-dimethylaminopropyloxy) phenylalanine methyl ester, L-4-iodophenylalanine methyl ester, L-3,4-methylenedioxyphenylalanine methyl ester , L-3,4-ethylenedioxyphenylalanine methyl ester, L-4-nitrophenylalanine methyl ester, L-tyrosine methyl ester, D, L-homophenylalanine methyl ester, L- (O-methyl) tyrosine methyl ester, L -(O-tert-butyl) tyrosine methyl ester, L- (O-benzyl) tyrosine methyl ester, L-3,5-diiodotyrosine methyl ester, L-3-iodotyrosine methyl ester, β- ( 1-naphthyl) -L-alanine methyl ester, β- (2-naphthyl) -L-alanine methyl ester, β- (1-thienyl) -L-alanine methyl ester, β-cyclohexyl-L-alanine Methyl ester, β- (2-pyridyl) -L-alanine methyl ester, β- (3-pyridyl) -L-alanine methyl ester, β- (4-pyridyl) -L-ala Methyl esters, β- (2-thiazolyl) -D, L-alanine methyl esters, β- (1,2,4-triazol-3-yl) -D, L-alanine methyl esters, and the like It doesn't work. Of course, if desired, another ester or amide of the compound may be used.

용이한 합성을 위해, 화학식 I의 화합물은 전형적으로 R⁶이 알콕시 또는 치환된 알콕시 그룹 등인 에스테르로서 제조된다. 경우에 따라, 에스테르 그룹을 통상적인 조건과 시약을 사용하여 가수분해시켜 상응하는 카복실산을 제조할 수 있다. 전형적으로, 이러한 반응은 불활성 희석제(예: 메탄올 또는 메탄올과 물의 혼합물) 속에서 약 0 내지 약 24℃의 온도 범위에서 약 1 내지 약 12시간 동안 에스테르를 1당량 이상의 알칼리 금속 수산화물(예: 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨)로 처리하여 수행한다. 또한, 벤질 에스테르는 팔라듐 촉매(예: 탄소상의 팔라듐)를 사용하여 가수소분해시켜 제거할 수 있다. 생성된 카복실산은, 경우에 따라, 상기 기재한 통상적인 커플링 시약 및 조건을 사용하여 아민(예: β-알라닌 에틸 에스테르), 하이드록시아민(예: 하이드록실아민 및 N-하이드록시석신이미드), 알콕시아민 및 치환된 알콕시아민(예: O-메틸하이드록실아민 및 O-벤질하이드록실아민) 등으로 커플링시킬 수 있다.For ease of synthesis, compounds of formula I are typically prepared as esters in which R ⁶ is alkoxy or a substituted alkoxy group or the like. If desired, the ester group can be hydrolyzed using conventional conditions and reagents to produce the corresponding carboxylic acid. Typically, this reaction comprises at least one equivalent of alkali metal hydroxide (e.g. lithium hydroxide) in an inert diluent (e.g. methanol or a mixture of methanol and water) for about 1 to about 12 hours in a temperature range of about 0 to about 24 ° C. , Sodium hydroxide or potassium hydroxide). Benzyl esters can also be removed by hydrogenolysis using a palladium catalyst (eg palladium on carbon). The resulting carboxylic acid is optionally amine (eg β-alanine ethyl ester), hydroxyamine (eg hydroxylamine and N-hydroxysuccinimide, using conventional coupling reagents and conditions described above. ), Alkoxyamines and substituted alkoxyamines such as O-methylhydroxylamine and O-benzylhydroxylamine, and the like.

당해 기술분야의 숙련가들에게 명백한 바와 같이, 화학식 I의 화합물의 임의의 치환체에 존재하는 다른 관능성 그룹은 익히 공지된 합성 공정을 사용하는 상기한 커플링 반응 전 또는 후에 용이하게 개질시키거나 유도체화시킬 수 있다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물 또는 이의 중간체의 치환체에 존재하는 질소 그룹은 팔라듐 촉매(예: 탄소상의 팔라듐)의 존재하에 수소화시켜 용이하게 환원시킴으로써 상응하는 아미노 그룹을 제공할 수 있다. 전형적으로 이러한 반응은 불활성 희석제(예: 메탄올) 속에서 약 20 내지 약 50℃의 온도에서 약 6 내지 약 24시간 동안 수행된다. R⁵치환체에 질소 그룹을 갖는 화합물은, 예를 들면, 상기 커플링 반응에서 4-니트로페닐알라닌 유도체 등을 사용하여 제조할 수 있다.As will be apparent to those skilled in the art, other functional groups present in any substituents of the compounds of formula I are readily modified or derivatized before or after the coupling reactions described above using well known synthetic processes. You can. For example, the nitrogen groups present in the substituents of the compounds of formula (I) or intermediates thereof can be hydrogenated in the presence of a palladium catalyst (eg palladium on carbon) to readily reduce to provide the corresponding amino group. Typically this reaction is carried out in an inert diluent (eg methanol) at a temperature of about 20 to about 50 ° C. for about 6 to about 24 hours. The compound having a nitrogen group in the R ⁵ substituent can be prepared using, for example, 4-nitrophenylalanine derivative in the coupling reaction.

마찬가지로, 산성 희석제 속에서 백금 촉매(예: 산화백금)의 존재하에 피리딜 그룹을 수소화시켜 상응하는 피페리디닐 동족체를 수득할 수 있다. 일반적으로, 이러한 반응은 약 20 내지 약 60psi, 바람직하게는 약 40psi의 압력 범위에서 약 20 내지 약 50℃의 온도에서 약 2 내지 약 24시간 동안 산성 희석제(예: 메탄올과 염산 용액의 혼합물) 속에서 촉매의 존재하에 피리딘 화합물을 수소로 처리하여 수행한다. 피리딜 그룹을 갖는 화합물은 위에서 기재한 커플링 반응에서, 예를 들면, β-(2-피리딜)-, β-(3-피리딜)- 또는 β-(4-피리딜)-L-알라닌 유도체를 사용하여 용이하게 제조될 수 있다.Likewise, the pyridyl group can be hydrogenated in the presence of a platinum catalyst (eg platinum oxide) in an acidic diluent to obtain the corresponding piperidinyl homologue. Generally, this reaction is carried out in an acidic diluent (eg, a mixture of methanol and hydrochloric acid solutions) for about 2 to about 24 hours at a temperature of about 20 to about 50 ° C. in a pressure range of about 20 to about 60 psi, preferably about 40 psi. It is carried out by treating the pyridine compound with hydrogen in the presence of a catalyst. Compounds having pyridyl groups can be used in the coupling reactions described above, for example, β- (2-pyridyl)-, β- (3-pyridyl)-or β- (4-pyridyl) -L- It can be easily prepared using an alanine derivative.

추가로, 화학식 I의 화합물 또는 이의 중간체의 R⁵치환체가 1급 또는 2급 아미노 그룹을 포함하는 경우, 상기 아미노 그룹은 예를 들어, 아미드, 설폰아미드, 우레아, 티오우레아, 카바메이트, 2급 또는 3급 아민 등을 제공하기 위해 커플링 반응 전 또는 후에 유도시킬 수 있다. R⁵치환체에 1급 아미노 그룹을 갖는 화합물은 예를 들어, 상기한 바와 같이 상응하는 니트로 화합물을 환원시킴으로써 제조될 수 있다. 또한 상기 화합물은 상기 커플링 반응에서 라이신 및 4-아미노페닐알라닌 등으로부터 유도된 화학식 VI의 아미노산 유도체를 사용함으로써 제조될 수 있다.In addition, when the R ⁵ substituent of the compound of formula (I) or intermediate thereof comprises a primary or secondary amino group, the amino group may be, for example, an amide, sulfonamide, urea, thiourea, carbamate, secondary Or before or after the coupling reaction to provide tertiary amines and the like. Compounds having a primary amino group in the R ⁵ substituent can be prepared, for example, by reducing the corresponding nitro compound as described above. The compounds may also be prepared by using amino acid derivatives of formula VI derived from lysine, 4-aminophenylalanine and the like in the coupling reaction.

예로서, R⁵가 (4-아미노페닐)메틸 그룹인 경우와 같이 1급 또는 2급 아미노 그룹을 포함하는 치환체를 갖는 화학식 I의 화합물 또는 이의 중간체는 통상적인 아실화제 및 상응하는 아미드를 제공하는 조건을 사용하여 용이하게 N-아실화될 수 있다. 이러한 아실화 반응은 통상적으로 커플링 시약[예: 카보디이미드, BOP 시약(예: 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스포네이트) 등]의 존재하에 불활성 희석제(예: 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란 및 N,N-디메틸포름아미드 등) 속에서 약 0℃ 내지 약 37℃에서 약 4 내지 약 24시간 동안 1당량 이상, 바람직하게는 약 1.1 내지 약 1.2당량의 카복실산과 당해 아미노 화합물을 반응시켜 수행된다. 바람직하게는, 촉진제(예: N-하이드록시석신이미드 및 1-하이드록시벤조트리아졸 등)를 사용하여 아실화 반응을 촉진시킨다. 이러한 반응에 사용하기에 적합한 카복실산의 예는 N-3급-부틸옥시카보닐글리신, N-3급-부틸옥시카보닐-L-페닐알라닌, N-3급-부틸옥시카보닐-L-아스파르트산 벤질 에스테르, 벤조산, N-3급-부틸옥시카보닐이소니페코트산, N-메틸이소니페코트산, N-3급-부틸옥시카보닐니페코트산, N-3급-부틸옥시카보닐-L-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산 및 N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤린 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.By way of example, compounds of formula (I) or intermediates thereof having substituents comprising primary or secondary amino groups, such as when R ⁵ is a (4-aminophenyl) methyl group, provide conventional acylating agents and the corresponding amides. Conditions can be used to easily N-acylate. Such acylation reactions are typically in the presence of coupling reagents such as carbodiimide, BOP reagents such as benzotriazol-1-yloxy-tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphonate, and the like. In an inert diluent (e.g. dichloromethane, chloroform, acetonitrile, tetrahydrofuran and N, N-dimethylformamide, etc.) at least 1 equivalent, preferably at about 0 ° C to about 37 ° C for about 4 to about 24 hours. It is carried out by reacting about 1.1 to about 1.2 equivalents of the carboxylic acid with the amino compound. Preferably, accelerators such as N-hydroxysuccinimide and 1-hydroxybenzotriazole, etc. are used to promote the acylation reaction. Examples of suitable carboxylic acids for use in this reaction include N-tert-butyloxycarbonylglycine, N-tert-butyloxycarbonyl-L-phenylalanine, N-tert-butyloxycarbonyl-L-aspartic acid Benzyl Ester, Benzoic Acid, N-tert-Butyloxycarbonylisonifeptic acid, N-methylisonifecot acid, N-tert-butyloxycarbonylnifecotic acid, N-tert-butyloxycarbon Nil-L-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid and N- (toluene-4-sulfonyl) -L-proline and the like.

또한, 1급 또는 2급 아미노 그룹을 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 중간체를 아실 할라이드 또는 카복실산 무수물을 사용하여 N-아실화시켜 상응하는 아미드를 제조할 수 있다. 이러한 반응은 전형적으로 불활성 희석제(예: 디클로로메탄) 속에서 약 -70 내지 약 40℃의 온도 범위에서, 약 1 내지 약 24시간 동안 약 1당량 이상, 바람직하게는 약 1.1 내지 약 1.2당량의 아실 할라이드 또는 카복실산 무수물과 아미노 화합물을 접촉시켜 수행한다. 경우에 따라, 아실화 촉매[예: 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘]를 사용하여 아실화 반응을 촉진시킬 수 있다. 아실화 반응은 반응 동안 생성된 산을 포획하기 위해 적합한 염기의 존재하에 수행되는 것이 바람직하다. 적합한 염기는, 예를 들면, 3급 아민(예; 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 및 N-메틸모르폴린 등)을 포함한다. 또한, 반응은 수성 알칼리(예: 수산화나트륨 등)를 사용하여 쇼텐-바우만형 조건하에 수행할 수 있다.In addition, compounds of formula (I) or intermediates thereof comprising primary or secondary amino groups can be N-acylated using acyl halides or carboxylic anhydrides to produce the corresponding amides. Such reactions are typically at least about 1 equivalent, preferably from about 1.1 to about 1.2 equivalents of acyl in an inert diluent (e.g., dichloromethane) at temperatures ranging from about -70 to about 40 ° C for about 1 to about 24 hours. It is carried out by contacting a halide or carboxylic anhydride with an amino compound. In some cases, an acylation catalyst such as 4- (N, N-dimethylamino) pyridine may be used to promote the acylation reaction. The acylation reaction is preferably carried out in the presence of a suitable base to capture the acid produced during the reaction. Suitable bases include, for example, tertiary amines such as triethylamine, diisopropylethylamine and N-methylmorpholine and the like. The reaction can also be carried out under Shoten-Baumann type conditions using an aqueous alkali (eg sodium hydroxide, etc.).

이러한 반응에 사용하기에 적합한 아실할라이드 및 카복실산 무수물의 예는, 2-메틸프로피오닐 클로라이드, 트리메틸아세틸 클로라이드, 페닐아세틸 클로라이드, 벤조일 클로라이드, 2-브로모벤조일 클로라이드, 2-메틸벤조일 클로라이드, 2-트리플루오로-메틸벤조일 클로라이드, 이소니코티노일 클로라이드, 니코티노일 클로라이드, 피콜리노일 클로라이드, 아세트산 무수물 및 석신산 무수물 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 카바밀 클로라이드(예: N,N-디메틸카바밀 클로라이드 및 N,N-디에틸카바밀 클로라이드 등)도 이러한 반응에 사용되어 우레아를 제공할 수 있다. 유사하게는, 중산탄염(예: 디-3급-부틸 중탄산염)을 사용하여 카바메이트를 제공할 수 있다.Examples of acyl halides and carboxylic anhydrides suitable for use in this reaction include 2-methylpropionyl chloride, trimethylacetyl chloride, phenylacetyl chloride, benzoyl chloride, 2-bromobenzoyl chloride, 2-methylbenzoyl chloride, 2-tri Fluoro-methylbenzoyl chloride, isicotinoyl chloride, nicotinoyl chloride, picolinoyl chloride, acetic anhydride and succinic anhydride, and the like. Carbamyl chloride (eg, N, N-dimethylcarbamyl chloride and N, N-diethylcarbamyl chloride, etc.) may also be used in this reaction to provide urea. Similarly, bicarbonates such as di-tert-butyl bicarbonate can be used to provide carbamates.

유사한 방법으로, 1급 또는 2급 아미노 그룹을 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 중간체는 설포닐 할라이드 또는 설폰산 무수물을 사용하여 N-설폰화되어 설폰아미드를 형성할 수 있다. 이러한 반응에 적합한 설포닐 할라이드 및 설폰산 무수물은 메탄설포닐 클로라이드, 클로로메탄설포닐 클로라이드, p-톨루엔설포닐 클로라이드 및 트리플루오로메탄설폰산 무수물 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 유사하게는, 설파모일 클로라이드(예: 디메틸설파모일 클로라이드)를 사용하여 설파미드(예: ＞N-SO₂-N＜)를 제공할 수 있다.In a similar manner, compounds of formula (I) or intermediates thereof comprising primary or secondary amino groups can be N-sulfonated using sulfonyl halides or sulfonic anhydrides to form sulfonamides. Sulfonyl halides and sulfonic anhydrides suitable for this reaction include, but are not limited to, methanesulfonyl chloride, chloromethanesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride and trifluoromethanesulfonic anhydride, and the like. Similarly, sulfamoyl chloride (eg dimethylsulfamoyl chloride) can be used to provide sulfamides (eg> N-SO ₂ -N <).

또한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 중간체의 치환체에 존재하는 1급 및 2급 아미노 그룹을 이소시아네이트 또는 티오이소시아네이트와 반응시켜 각각 우레아 또는 티오우레아를 수득할 수 있다. 이러한 반응은 전형적으로 불활성 희석제(예: 톨루엔 등) 속에서 약 24 내지 약 37℃의 온도 범위에서 약 12 내지 약 24시간 동안 1당량 이상, 바람직하게는 약 1.1 내지 약 1.2당량의 이소시아네이트 또는 티오이소시아네이트와 아미노 화합물을 접촉시켜 수행한다. 당해 반응에 사용된 이소시아네이트 및 티오이소시아네이트는 시판중이거나 익히 공지된 합성 공정을 사용하여 시판중인 화합물로부터 제조할 수 있다. 예를 들면, 이소시아네이트와 티오이소시아네이트는 적합한 아민을 포스겐 또는 티오포스겐과 반응시켜 용이하게 제조한다. 당해 반응에 사용하기에 적합한 이소시아네이트와 티오이소시아네이트의 예는 에틸 이소시아네이트, n-프로필 이소시아네이트, 4-시아노페닐 이소시아네이트, 3-메톡시페닐 이소시아네이트, 2-페닐에틸 이소시아네이트, 메틸 티오이소시아네이트, 에틸 티오이소시아네이트, 2-페닐에틸 티오이소시아네이트, 3-페닐프로필 티오이소시아네이트, 3-(N,N-디에틸아미노)프로필 티오이소시아네이트, 페닐 티오이소시아네이트, 벤질 티오이소시아네이트, 3-피리딜 티오이소시아네이트 및 플루오레신 이소티오시아네이트(이성체 I) 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.In addition, primary and secondary amino groups present in the substituents of compounds of formula (I) or intermediates thereof may be reacted with isocyanates or thioisocyanates to obtain ureas or thioureas, respectively. This reaction is typically at least 1 equivalent, preferably from about 1.1 to about 1.2 equivalents of isocyanate or thioisocyanate in an inert diluent (eg toluene, etc.) for about 12 to about 24 hours in a temperature range of about 24 to about 37 ° C. It is carried out by contacting with an amino compound. Isocyanates and thioisocyanates used in the reaction can be prepared from commercially available compounds using commercially or well known synthetic processes. For example, isocyanates and thioisocyanates are readily prepared by reacting a suitable amine with phosgene or thiophosgene. Examples of isocyanates and thioisocyanates suitable for use in this reaction include ethyl isocyanates, n-propyl isocyanates, 4-cyanophenyl isocyanates, 3-methoxyphenyl isocyanates, 2-phenylethyl isocyanates, methyl thioisocyanates, ethyl thioisocyanates, 2-phenylethyl thioisocyanate, 3-phenylpropyl thioisocyanate, 3- (N, N-diethylamino) propyl thioisocyanate, phenyl thioisocyanate, benzyl thioisocyanate, 3-pyridyl thioisocyanate and fluorescein isothiocia Nate (isomer I) and the like, but are not limited thereto.

또한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 중간체가 1급 또는 2급 아미노 그룹을 포함하는 경우, 알데하이드 또는 케톤을 사용하여 아미노 그룹을 환원 알킬화시켜 2급 또는 3급 아미노 그룹을 형성시킬 수 있다. 이러한 반응은 전형적으로 불활성 희석제(예: 메탄올, 테트라하이드로푸란, 이들의 혼합물 등) 속에서 약 0 내지 약 50℃의 온도 범위에서 약 1 내지 약 72시간 동안 1당량 이상, 바람직하게는 약 1.1 내지 약 1.5당량의 알데하이드 또는 케톤 및 아미노 화합물을 기준으로 하여 1당량 이상의 금속 수소화물 환원제와 아미노 화합물을 접촉시켜 수행된다. 당해 반응에 적합한 알데하이드와 케톤은, 예를 들면, 벤즈알데하이드, 4-클로로벤즈알데하이드 및 발레르알데하이드 등을 포함한다.In addition, where the compound of formula (I) or an intermediate thereof comprises primary or secondary amino groups, aldehydes or ketones may be used to reduce alkylation of the amino groups to form secondary or tertiary amino groups. Such reactions are typically at least one equivalent, preferably from about 1.1 to about 72 hours, in an inert diluent (eg, methanol, tetrahydrofuran, mixtures thereof, etc.) at a temperature ranging from about 0 to about 50 ° C. It is carried out by contacting the amino compound with at least one equivalent of a metal hydride reducing agent based on about 1.5 equivalents of aldehyde or ketone and amino compound. Suitable aldehydes and ketones for the reaction include, for example, benzaldehyde, 4-chlorobenzaldehyde, valeraldehyde and the like.

유사한 방법으로 화학식 I의 화합물 또는 이의 중간체가 하이드록실 그룹을 포함하는 치환체를 갖는 경우, 하이드록실 그룹을 커플링 반응 전 또는 후에 추가로 개질시키거나 유도시켜 예를 들어, 에테르 및 카바메이트 등을 제공할 수 있다. R⁵치환체에 하이드록실 그룹을 갖는 화합물은 예를 들어, 상기 반응에서 티로신 등으로부터 유도된 화학식 VI의 아미노산 유도체를 사용하여 제조할 수 있다.In a similar manner, if the compound of formula (I) or intermediate thereof has a substituent comprising a hydroxyl group, the hydroxyl group is further modified or derived before or after the coupling reaction to provide, for example, ethers and carbamate, etc. can do. Compounds having hydroxyl groups in the R ⁵ substituents can be prepared, for example, using amino acid derivatives of formula VI derived from tyrosine and the like in the above reactions.

예로서, 예를 들어, R⁵가 (4-하이드록시페닐)메틸 그룹인 경우와 같이, 하이드록실 그룹을 포함하는 치환체를 갖는 화학식 I의 화합물 또는 이의 중간체는 용이하게 O-알킬화되어 에테르를 형성할 수 있다. 이러한 O-알킬화 반응은 전형적으로 불활성 희석제(예: 아세톤 및 2-부탄온 등) 속에서 적합한 알칼리 또는 알칼리 토금속 염기(예: 탄산칼륨)와 하이드록시 화합물을 접촉시켜 하이드록실 그룹의 알칼리 또는 알칼리 토금속 염을 형성할 수 있다. 이러한 염은 일반적으로 분리되지 않지만, 1당량 이상의 알킬 또는 치환된 알킬 할라이드 또는 설포네이트(예: 알킬 클로라이드, 브로마이드, 요오드, 메실레이트 또는 토실레이트)와 동일계에서 반응하여 에테르를 제공한다. 일반적으로 당해 반응은 약 60℃ 내지 약 150℃의 온도 범위에서, 약 24 내지 약 72시간 동안 수행된다. 바람직하게는, 알킬 클로라이드 또는 알킬 브로마이드가 당해 반응에 사용되는 경우, 촉매량의 요오드화나트륨 또는 요오드화 칼륨을 반응 혼합물에 첨가한다.For example, a compound of formula (I) or an intermediate thereof having a substituent comprising a hydroxyl group, such as when R ⁵ is a (4-hydroxyphenyl) methyl group, is readily O-alkylated to form an ether can do. Such O-alkylation reactions are typically carried out by contacting a hydroxy compound with a suitable alkali or alkaline earth metal base (e.g. potassium carbonate) in an inert diluent (e.g. acetone and 2-butanone, etc.) to the alkali or alkaline earth metal of the hydroxyl group. Salts may be formed. Such salts are generally not isolated, but react in situ with at least one equivalent of alkyl or substituted alkyl halides or sulfonates such as alkyl chloride, bromide, iodine, mesylate or tosylate to provide ethers. Generally, the reaction is performed for about 24 to about 72 hours, in the temperature range of about 60 ° C to about 150 ° C. Preferably, when alkyl chloride or alkyl bromide is used in the reaction, a catalytic amount of sodium iodide or potassium iodide is added to the reaction mixture.

당해 반응에 사용하기에 적합한 알킬 또는 치환된 알킬 할라이드 및 설포네이트의 예는, 3급-부틸 브로모아세테이트, N-3급-부틸 클로로아세트아미드, 1-브로모에틸벤젠, 에틸 α-브로모페닐아세테이트, 2-(N-에틸-N-페닐아미노)에틸 클로라이드, 2-(N,N-에틸아미노)에틸 클로로라이드, 2-(N,N-디이소프로필아미노)에틸 클로라이드, 2-(N,N-디벤질아미노)에틸 클로라이드, 3-(N,N-에틸아미노)프로필 클로라이드, 3-(N-벤질-N-메틸아미노)프로필 클로라이드, N-(2-클로로에틸)모르폴린, 2-(헥사메틸렌이미노)에틸 클로라이드, 3-(N-메틸피페라진)프로필 클로라이드, 1-(3-클로로페닐)-4-(3-클로로페닐)피페라진, 2-(4-하이드록시-4-페닐피페리딘)에틸 클로라이드, N-3급-부틸옥시카보닐-3-피페리딘메틸 토실레이트 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.Examples of alkyl or substituted alkyl halides and sulfonates suitable for use in this reaction include tert-butyl bromoacetate, N-tert-butyl chloroacetamide, 1-bromoethylbenzene, ethyl α-bromo Phenylacetate, 2- (N-ethyl-N-phenylamino) ethyl chloride, 2- (N, N-ethylamino) ethyl chlorolide, 2- (N, N-diisopropylamino) ethyl chloride, 2- ( N, N-dibenzylamino) ethyl chloride, 3- (N, N-ethylamino) propyl chloride, 3- (N-benzyl-N-methylamino) propyl chloride, N- (2-chloroethyl) morpholine, 2- (hexamethyleneimino) ethyl chloride, 3- (N-methylpiperazin) propyl chloride, 1- (3-chlorophenyl) -4- (3-chlorophenyl) piperazine, 2- (4-hydroxy 4-phenylpiperidine) ethyl chloride, N-tert-butyloxycarbonyl-3-piperidinemethyl tosylate, and the like.

또한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 중간체의 치환체에 존재하는 하이드록실 그룹은 미츠노부 반응(Mitsunobu reaction)을 사용하여 O-알킬화될 수 있다. 이러한 반응에서, 알콜[예: 3-(N,N-디메틸아미노)-1-프로판올 등]을 불활성 희석제(예: 테트라하이드로푸란)에서 약 -10℃ 내지 약 5℃에서 약 0.25 내지 약 1시간 동안 약 1.0 내지 약 1.3당량의 트리페닐포스핀 및 약 1.0 내지 약 1.3당량의 디에틸 아조디카복실레이트와 반응시킨다. 이어서, 약 1.0 내지 약 1.3당량의 하이드록시 화합물(예: N-3급-부틸티로신 메틸 에스테르)을 첨가하고, 반응 혼합물을 약 0 내지 약 30℃의 온도에서 약 2 내지 약 48시간 동안 교반하여 O-알킬화 생성물을 제공한다.In addition, the hydroxyl groups present in the substituents of the compounds of formula (I) or intermediates thereof may be O-alkylated using a Mitsunobu reaction. In this reaction, an alcohol (eg, 3- (N, N-dimethylamino) -1-propanol, etc.) is added in an inert diluent (eg, tetrahydrofuran) at about -10 ° C to about 5 ° C for about 0.25 to about 1 hour. For about 1.0 to about 1.3 equivalents of triphenylphosphine and about 1.0 to about 1.3 equivalents of diethyl azodicarboxylate. Then, about 1.0 to about 1.3 equivalents of a hydroxy compound (e.g., N-tert-butyltyrosine methyl ester) is added and the reaction mixture is stirred at a temperature of about 0 to about 30 ° C. for about 2 to about 48 hours O-alkylated product is provided.

유사한 방법으로, 화학식 I의 화합물 또는 아릴 하이드록시 그룹을 포함하는 이의 유도체를 아릴 요오드와 반응시켜 디아릴 에테르를 제공할 수 있다. 일반적으로, 당해 반응은 불활성 희석제(예: 크실렌)에서 약 -25 내지 약 10℃의 온도에서 적합한 염기(예: 수소화나트륨)를 사용하여 하이드록실 그룹의 알칼리 금속 염을 형성함으로써 수행된다. 이 후, 염을 약 10 내지 약 30℃의 온도 범위에서 약 0.5 내지 약 2.0시간 동안 약 1.1 내지 약 1.5당량의 구리 브로마이드 디메틸 설파이드 착물로 처리한 다음, 약 1.1 내지 약 1.5당량의 아릴 요오드(예: 나트륨 2-요오드벤조에이트 등)로 처리한다. 이 후, 반응을 약 70 내지 약 150℃의 온도로 약 2 내지 약 24시간 동안 가열하여 디아릴 에테르를 제공한다.In a similar manner, a compound of formula (I) or a derivative thereof comprising an aryl hydroxy group can be reacted with aryl iodine to give a diaryl ether. In general, the reaction is carried out in an inert diluent (eg xylene) at a temperature of about −25 to about 10 ° C. with a suitable base (eg sodium hydride) to form an alkali metal salt of the hydroxyl group. The salt is then treated with about 1.1 to about 1.5 equivalents of copper bromide dimethyl sulfide complex at a temperature range of about 10 to about 30 ° C. for about 0.5 to about 2.0 hours, followed by about 1.1 to about 1.5 equivalents of aryl iodine (eg : Sodium 2-iodinebenzoate). Thereafter, the reaction is heated to a temperature of about 70 to about 150 ° C. for about 2 to about 24 hours to provide a diaryl ether.

또한, 하이드록시 함유 화합물은 용이하게 유도되어 카바메이트를 형성할 수도 있다. 이러한 카바메이트를 제조하는 방법 중의 하나에서, 화학식 I의 하이드록시 화합물 또는 이의 중간체를 불활성 희석제(예: 디클로로메탄)에서 약 -25 내지 약 0℃에서 약 0.5 내지 약 2.0시간 동안 약 1.0 내지 약 1.2당량의 4-니트로페닐 클로로포르메이트와 접촉시킨다. 생성된 탄산염을 약 0.5 내지 약 2시간 동안 과량의, 바람직하게는 약 2 내지 약 5당량의 트리알킬아민(예: 트리에틸아민)으로 처리한 후, 약 1.0 내지 약 1.5당량의 1급 또는 2급 아민으로 처리하여 카바메이트를 제공한다. 당해 반응에 사용하기에 적합한 아민의 예로 피페라진, 1-메틸피페라진, 1-아세틸피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 피롤리딘 및 피페리딘 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.In addition, the hydroxy containing compound may be readily derived to form carbamate. In one of the methods of preparing such carbamate, the hydroxy compound of formula (I) or an intermediate thereof is prepared in an inert diluent (e.g. dichloromethane) at about -25 to about 0 ° C for about 0.5 to about 2.0 hours for about 1.0 to about 1.2 Contact with an equivalent of 4-nitrophenyl chloroformate. The resulting carbonate is treated with excess, preferably about 2 to about 5, equivalents of trialkylamine (e.g. triethylamine) for about 0.5 to about 2 hours, then about 1.0 to about 1.5 equivalents of primary or 2 Treatment with a tertiary amine gives a carbamate. Examples of suitable amines for use in the reaction include, but are not limited to, piperazine, 1-methylpiperazine, 1-acetylpiperazine, morpholine, thiomorpholine, pyrrolidine and piperidine, and the like.

또한, 탄산염을 제조하기 위한 또 다른 방법에 있어서, 하이드록시 함유 화합물을 불활성 희석제(예: 디클로메탄)에서 약 25 내지 약 70℃의 온도 범위에서 약 2 내지 약 72시간 동안 약 1.0 내지 약 1.5당량의 카바밀 클로라이드와 접촉시킨다. 전형적으로, 이러한 반응은 반응 동안 생성된 산을 포획하기 위해 적합한 염기의 존재하에 수행되는 것이 바람직하다. 적합한 염기는, 예를 들면, 3급 아민(예; 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 및 N-메틸모르폴린 등)을 포함한다. 또한, 반응을 촉진시키기 위해 1당량(하이드록시 화합물을 기준으로) 이상의 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘을 반응 혼합물에 첨가하는 것이 바람직하다. 당해 반응에 사용하기에 적합한 카바밀 클로라이드의 예는 디메틸카바밀 클로라이드 및 디에틸카바밀 클로라이드 등을 포함한다.Further, in another method for preparing carbonates, the hydroxy containing compound is added to the inert diluent (e.g. dichloromethane) in a temperature range of about 25 to about 70 ° C. for about 2 to about 72 hours for about 1.0 to about 1.5 Contact with an equivalent of carbamyl chloride. Typically, this reaction is preferably carried out in the presence of a suitable base to capture the acid produced during the reaction. Suitable bases include, for example, tertiary amines such as triethylamine, diisopropylethylamine and N-methylmorpholine and the like. It is also preferred to add at least one equivalent (based on hydroxy compound) of 4- (N, N-dimethylamino) pyridine to the reaction mixture to facilitate the reaction. Examples of carbamyl chloride suitable for use in this reaction include dimethylcarbamyl chloride, diethylcarbamyl chloride, and the like.

또한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 중간체가 1급 또는 2급 하이드록실 그룹을 포함하는 경우, 이러한 하이드록실 그룹은 이탈 그룹으로 용이하게 전환될 수 있고, 예를 들면, 아민, 설파이드 및 플루오라이드를 형성하기 위해 치환될 수 있다. 예를 들면, 4-하이드록시-L-프롤린의 유도체를 유도된 하이드록실 그룹의 친핵성 치환을 통해 상응하는 4-아미노, 4-티오 또는 4-플루오로-L-프롤린 유도체로 전환시킬 수 있다. 전형적으로, 키랄 화합물이 이들 반응에 사용되는 경우, 유도된 하이드록실 그룹에 결합된 탄소원자에서의 입체화학은 역위된다.In addition, when a compound of formula (I) or an intermediate thereof comprises primary or secondary hydroxyl groups, such hydroxyl groups can be readily converted to leaving groups, for example to form amines, sulfides and fluorides. It may be substituted to. For example, derivatives of 4-hydroxy-L-proline can be converted to the corresponding 4-amino, 4-thio or 4-fluoro-L-proline derivatives via nucleophilic substitution of the derived hydroxyl groups. . Typically, when chiral compounds are used in these reactions, the stereochemistry at the carbon atom bonded to the derived hydroxyl group is reversed.

이들 반응은 전형적으로 우선, 피리딘 속에서 하이드록시 화합물을 1당량 이상의 설포닐 할라이드(예: p-톨루엔설포닐 클로라이드 등)로 처리하여 하이드록실 그룹을 이탈 그룹(예: 토실레이트)으로 전환시켜 수행된다. 이러한 반응은 일반적으로 약 0 내지 약 70℃의 온도에서 약 1 내지 약 48시간 동안 수행된다. 이 후, 생성된 토실레이트는, 예를 들면, 불활성 희석제(예: N,N-디메틸포름아미드와 물의 혼합물)에서 약 0 내지 약 37℃의 온도 범위에서 약 1 내지 약 12시간 동안 1 당량 이상의 나트륨 아지드와 토실레이트를 접촉시켜, 상응하는 나트륨 아지도 화합물로 용이하게 치환될 수 있다. 이후, 아지도 그룹은, 예를 들면, 탄소상의 팔라듐 촉매에 의해 환원되어 아미노(-NH₂) 화합물을 제공한다.These reactions are typically carried out by first converting the hydroxyl group to a leaving group (e.g. tosylate) by treating the hydroxy compound in pyridine with at least one equivalent of sulfonyl halide (e.g. p-toluenesulfonyl chloride, etc.). do. This reaction is generally performed at a temperature of about 0 to about 70 ° C. for about 1 to about 48 hours. The resulting tosylate is then, for example, at least one equivalent in an inert diluent (e.g., a mixture of N, N-dimethylformamide and water) for about 1 to about 12 hours at a temperature range of about 0 to about 37 ° C. By contacting sodium azide and tosylate, it can be readily substituted with the corresponding sodium azido compound. The azido group is then reduced by, for example, a palladium catalyst on carbon to give an amino (-NH ₂ ) compound.

유사하게는, 토실레이트 그룹은 티올로 용이하게 치환시켜 설파이드를 형성할 수 있다. 당해 반응은 전형적으로 적합한 염기(예: 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU))의 존재하에 불활성 희석제(예: N,N-디메틸포름아미드)에서 약 0 내지 약 37℃의 온도에서 약 1 내지 약 12시간 동안 1당량 이상의 티올(예: 티오페놀)과 토실레이트를 접촉시켜 수행되어 설파이드를 제공한다. 또한, 토실레이트를 불활성 희석제(예: 디클로로메탄)에서 약 0 내지 약 37℃의 온도 범위에서 약 12 내지 약 24시간 동안 모르폴리노설퍼 트리플루오라이드로 처리하여 상응하는 플루오로 화합물을 수득한다.Similarly, tosylate groups can be readily substituted with thiols to form sulfides. The reaction is typically carried out in an inert diluent (eg N, N-dimethylformamide) in the presence of a suitable base (eg 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU)). Performed by contacting at least one equivalent of thiol (eg, thiophenol) and tosylate at a temperature of from 0 to about 37 ° C. to provide sulfides. Tosylate is also treated with morpholinosulfur trifluoride in an inert diluent (eg dichloromethane) at a temperature ranging from about 0 to about 37 ° C. for a corresponding fluoro compound.

또한, 예를 들면, R¹이 (4-요오도페닐)메틸 그룹인 경우와 같이, 요오드아릴 그룹을 포함하는 치환체를 갖는 화학식 I의 화합물 또는 이의 중간체를 상기 커플링 반응 전 또는 후에 비아릴 화합물로 용이하게 전환시킬 수 있다. 전형적으로, 당해 반응은 팔라듐 촉매[예: 팔라듐 테트라(트리페닐포스핀)]의 존재하에 불활성 희석제(예: 테트라하이드로푸란)에서 약 24 내지 약 30℃의 온도 범위에서 반응이 완결될 때까지 약 1.1 내지 약 2당량의 아릴아연 요오다이드로 요오도아릴 화합물을 처리하여 수행된다. 이러한 반응은, 예를 들면, 문헌[참조: Rieke, J. Org. Chem. 1991, 56, 1445]에 추가로 기재되어 있다.Also, for example, a compound of formula (I) or an intermediate thereof having a substituent containing an iodinearyl group, such as when R ¹ is a (4-iodophenyl) methyl group, may be a non-aryl compound before or after the coupling reaction. Can be easily switched to. Typically, the reaction is carried out in the presence of a palladium catalyst (eg palladium tetra (triphenylphosphine)) in an inert diluent (eg tetrahydrofuran) at a temperature ranging from about 24 to about 30 ° C. until the reaction is complete. It is performed by treating an iodoaryl compound with 1.1 to about 2 equivalents of arylzinc iodide. Such reactions are described, for example, in Rieke, J. Org. Chem. 1991, 56, 1445.

몇몇 경우, 화학식 I의 화합물 또는 이의 중간체는 하나 이상의 황원자를 갖는 치환체를 포함할 수 있다. 이러한 황원자는, 예를 들면, 상기 반응에서 사용된 화학식 II의 아미노산이 L-티아졸리딘-4-카복실산, L-(5,5-디메틸)티아졸리딘-4-카복실산 및 L-티아모르폴린-3-카복실산 등으로부터 유도되는 경우, 존재할 수 있다. 존재하는 경우, 이러한 황원자는 상기 커플링 반응 전 또는 후에 통상적인 시약과 반응 조건을 사용하여 산화시켜 설폭사이드 또는 설폰 화합물을 제공할 수 있다. 설파이드 화합물을 설폭사이드로 산화시키기에 적합한 시약은, 예를 들면, 과산화수소, 3-클로로퍼옥시벤조산(MCPBA), 나트륨 페리오데이트 등을 포함한다. 산화 반응은 전형적으로 불활성 희석제(예: 디클로로메탄)에서 약 -50 내지 약 75℃의 온도 범위에서 약 1 내지 약 24시간 동안 약 0.95 내지 약 1.1당량의 산화제와 설파이드 화합물을 접촉시켜 수행된다. 이 후, 생성된 설폭사이드는 추가의 1당량 이상의 산화제(예: 과산화수소, MCPBA 및 과망간칼륨 등)와 설폭사이드를 접촉시켜 상응하는 설폰으로 추가로 산화시킬 수 있다. 또한, 설폰은 2당량 이상, 바람직하게는 과량의 산화제와 설파이드를 접촉시켜 직접적으로 제조할 수 있다. 이러한 반응은 문헌[참조: "Advanced Organic Chemistry", 4th Ed., pp. 1201-1202, Wiley Publisher(1992)]에 추가로 기재되어 있다.In some cases, the compound of formula (I) or intermediate thereof may include a substituent having one or more sulfur atoms. Such sulfur atoms include, for example, that the amino acids of formula II used in the reaction are L-thiazolidine-4-carboxylic acid, L- (5,5-dimethyl) thiazolidine-4-carboxylic acid and L-thiamorpholine If derived from -3-carboxylic acid or the like. If present, such sulfur atoms may be oxidized using conventional reagents and reaction conditions before or after the coupling reaction to provide sulfoxide or sulfone compounds. Suitable reagents for oxidizing sulfide compounds to sulfoxides include, for example, hydrogen peroxide, 3-chloroperoxybenzoic acid (MCPBA), sodium periodate, and the like. The oxidation reaction is typically carried out by contacting the sulfide compound with about 0.95 to about 1.1 equivalents of the oxidant in an inert diluent (eg dichloromethane) for about 1 to about 24 hours in the temperature range of about -50 to about 75 ° C. The resulting sulfoxide can then be further oxidized to the corresponding sulfone by contacting the sulfoxide with an additional one or more equivalents of oxidant (eg, hydrogen peroxide, MCPBA, potassium permanganate, etc.). In addition, sulfones can be prepared directly by contacting sulfide with at least two equivalents, preferably with excess oxidant. This reaction is described in "Advanced Organic Chemistry", 4th Ed., Pp. 1201-1202, Wiley Publisher (1992).

상기 기술한 바와 같이, 수소 이외의 R²치환체를 갖는 화학식 I의 화합물은 상기한 커플링 반응에서 화학식 II의 N-치환된 아미노산(예: 사르코신 및 N-메틸-L-페닐알라닌 등)을 사용하여 제조될 수 있다. 또한 상기 화합물은 통상적인 합성 공정을 사용하여 화학식 I 또는 IV의 설폰아미드(여기서, R²는 수소이다)를 N-알킬화하여 제조될 수 있다. 전형적으로, 상기 N-알킬화 반응은 불활성 희석제(예: 아세톤 및 2-부탄온 등)에서 약 25℃ 내지 약 70℃의 온도 범위에서 약 2 내지 약 48시간동안 적합한 염기의 존재하에 1당량 이상, 바람직하게는 1.1 내지 2당량의 알킬 또는 치환된 알킬 할라이드와 설폰아미드를 접촉시킴으로써 수행된다. 상기 반응에 사용하기에 적합한 알킬 또는 치환된 알킬 할라이드의 예는 메틸 요오다이드를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.As described above, compounds of formula (I) having R ² substituents other than hydrogen use the N-substituted amino acids of formula (II), such as sarcosine and N-methyl-L-phenylalanine, in the coupling reactions described above. Can be prepared. The compounds may also be prepared by N-alkylation of sulfonamides of formula I or IV, wherein R ² is hydrogen, using conventional synthetic processes. Typically, the N-alkylation reaction is at least one equivalent in the presence of a suitable base for about 2 to about 48 hours in an inert diluent (eg, acetone and 2-butanone, etc.) at a temperature ranging from about 25 ° C to about 70 ° C, Preferably by contacting sulfonamide with 1.1 to 2 equivalents of alkyl or substituted alkyl halides. Examples of alkyl or substituted alkyl halides suitable for use in the reaction include, but are not limited to, methyl iodide.

추가로, R²가 수소이고 R¹이 2-알콕시카보닐아릴 그룹인 화학식 I 또는 IV의 설폰아미드는 분자내 폐환하여 1,2-벤즈이소티아졸-3-온 유도체 또는 이의 동족체를 형성할 수 있다. 상기 반응은 전형적으로 불활성 희석제(예: 테트라하이드로푸란)에서 약 0 내지 약 30℃의 온도 범위에서 약 2 내지 약 48시간 동안 약 1.0 내지 1.5 당량의 적합한 염기(예: 알칼리 금속 수소화물)로 설폰아미드(예: N-(2-메톡시카보닐페닐설포닐)글리신-L-페닐알라닌 벤질 에스테르)를 처리하여 수행됨으로써 폐환된 1,2-벤즈이소티아졸-3-온 유도체를 수득한다.In addition, sulfonamides of formula (I) or (IV) wherein R ² is hydrogen and R ¹ is a 2-alkoxycarbonylaryl group can be closed intramolecularly to form 1,2-benzisothiazol-3-one derivatives or homologues thereof. Can be. The reaction is typically sulfone in an inert diluent (e.g. tetrahydrofuran) with about 1.0 to 1.5 equivalents of a suitable base (e.g. alkali metal hydride) for about 2 to about 48 hours in the temperature range of about 0 to about 30 ° C. Treatment with amides such as N- (2-methoxycarbonylphenylsulfonyl) glycine-L-phenylalanine benzyl ester results in the closure of 1,2-benzisothiazol-3-one derivatives.

최종적으로, Q가 -C(S)NR⁷-인 화학식 I의 화합물은 상기 합성공정에서 화학식 II의 아미노산 대신에 아미노 티오노산 유도체를 사용하여 제조할 수 있다. 이러한 아미노 티오노산 유도체는 문헌[참조: Shalaky, et al., J. Org. Chem., 61: 9045-9048(1996) and Brain, et al., J. Org. Chem., 62: 3808-3809(1997)]에 기재한 방법으로 제조할 수 있고, 본원에 참조로 인용한다.Finally, compounds of formula (I), wherein Q is -C (S) NR ^7- , can be prepared using amino thionoic acid derivatives instead of amino acids of formula (II) in the synthesis process. Such amino thianoic acid derivatives are described in Shalaky, et al., J. Org. Chem., 61: 9045-9048 (1996) and Brain, et al., J. Org. Chem., 62: 3808-3809 (1997), incorporated herein by this reference.

약제학적 제형Pharmaceutical formulation

화학식 Ⅰ 및 ⅠA의 화합물이 약제로서 사용되는 경우, 이들은 일반적으로는 약제학적 조성물의 형태로 투여된다. 상기한 화합물은 경구, 직장, 경피, 피하, 정맥내, 근육내 및 비강내와 같은 다양한 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 상기한 화합물은 주사 및 경구 조성물 둘 다가 유효하다. 상기한 조성물은 약제학적 기술분야에서 익히 공지된 방법으로 제조되고, 하나 이상의 활성 화합물을 포함한다.When the compounds of the formulas (I) and (IA) are used as medicaments, they are generally administered in the form of pharmaceutical compositions. Such compounds may be administered by various routes of administration, such as oral, rectal, transdermal, subcutaneous, intravenous, intramuscular and intranasal. The above compounds are effective in both injection and oral compositions. Such compositions are prepared by methods well known in the pharmaceutical art and comprise one or more active compounds.

본 발명은 또한, 약제학적으로 허용되는 담체와 활성 성분으로서의 하나 이상의 화학식 Ⅰ 및 ⅠA의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 포함한다. 본 발명의 조성물을 제조하는데 있어, 활성 성분은 일반적으로 부형제와 혼합되고, 부형제로 희석되거나 캡슐, 사쉐(sachet), 종이 또는 기타 용기의 형태일 수 있는 담체내로 밀봉될 수 있다. 부형제가 희석제로서 작용하는 경우, 이는 활성 물질에 대한 비이클, 담체 또는 매질로서 작용하는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다. 따라서, 약제학적 조성물은, 예를 들어 활성 화합물 10중량% 이하를 함유하는 정제, 환제, 산제, 로젠지, 사쉐제, 카세제, 엘릭시르제, 현탁제, 에멀젼, 액제, 시럽제, 에어로졸(고체로서 또는 액체 매질 중), 연고제, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐제, 좌제, 멸균 주사액 및 멸균 포장된 산제의 형태일 수 있다.The invention also includes pharmaceutical compositions containing a pharmaceutically acceptable carrier and at least one compound of formula (I) and (IA) as active ingredient. In preparing the compositions of the present invention, the active ingredient is generally mixed with excipients and may be diluted into excipients or sealed into carriers which may be in the form of capsules, sachets, paper or other containers. If the excipient acts as a diluent, it may be a solid, semisolid or liquid substance which acts as a vehicle, carrier or medium for the active substance. Thus, pharmaceutical compositions may contain, for example, tablets, pills, powders, lozenges, sachets, cachets, elixirs, suspensions, emulsions, solutions, syrups, aerosols (as solids) containing up to 10% by weight of the active compound. Or in a liquid medium), ointments, soft and hard gelatin capsules, suppositories, sterile injectable solutions and sterile packaged powders.

제형을 제조하는데 있어서, 다른 성분들과 혼합하기 전에 활성 화합물을 분쇄하여 적절한 크기의 입자를 제공하도록 하는 것이 필요할 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 불용성인 경우, 통상적으로는 200메쉬 미만의 입자크기로 분쇄한다. 활성 화합물이 실질적으로 수용성인 경우, 입자 크기는 제형중에서 실질적으로 일정한 분포를 제공하도록 분쇄하여 조절한다(예: 약 40메쉬).In preparing formulations, it may be necessary to grind the active compound to provide particles of the appropriate size prior to mixing with the other ingredients. If the active compound is substantially insoluble, it is usually milled to a particle size of less than 200 mesh. If the active compound is substantially water soluble, the particle size is adjusted by grinding to provide a substantially constant distribution in the formulation (eg about 40 mesh).

적합한 부형제의 몇몇 예에는 락토스, 덱스트로스, 슈크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 검, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽 및 메틸 셀룰로스가 포함된다. 제형은 추가로 윤활제(예: 활석, 스테아르산마그네슘 및 광유), 습윤제, 유화제 및 현탁제, 방부제(메틸- 및 프로필하이드록시벤조에이트), 감미제 및 향미제를 포함한다. 본 발명의 조성물은 당해 분야의 공지된 공정을 사용하여, 제형화하여 환자에게 투여된 후 활성 성분을 신속하거나 지속적이거나 또는 지연되게 방출시킨다.Some examples of suitable excipients include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, starch, acacia gum, calcium phosphate, alginate, tragacanth, gelatin, calcium silicate, microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, cellulose , Water, syrup and methyl cellulose. The formulation further comprises lubricants (eg talc, magnesium stearate and mineral oil), wetting agents, emulsifiers and suspending agents, preservatives (methyl- and propylhydroxybenzoate), sweetening agents and flavoring agents. The compositions of the present invention are formulated to release the active ingredient rapidly, sustainedly or delayed after administration to a patient using processes known in the art.

조성물은 바람직하게는, 각 투여 형태가 활성 성분을 약 5 내지 약 100㎎, 보다 일반적으로는 약 10 내지 약 30㎎을 함유하는 단위 투여 형태로 제형화된다. 용어 "단위 투여 형태"는, 각 단위가 적합한 약제학적 부형제와 함께, 바람직한 치료 효과를 생성하도록 계산된 소정량의 활성 물질을 함유하는, 사람 피검자 및 기타 포유동물의 경우에 단위 투여하기에 적합한 물리적으로 구별되는 단위를 의미한다.The composition is preferably formulated in unit dosage forms, each dosage form containing about 5 to about 100 mg, more generally about 10 to about 30 mg of the active ingredient. The term “unit dosage form” refers to physical, suitable for unit administration in the case of human subjects and other mammals, wherein each unit contains a predetermined amount of active substance calculated to produce the desired therapeutic effect, together with a suitable pharmaceutical excipient. Means a unit distinguished by.

활성 화합물은 광범위한 투여량 범위에서 효과적이며 일반적으로 약제학적 유효량으로 투여된다. 그러나, 실제로 투여되는 활성 화합물의 양은 의사들이 치료 조건, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물, 각 환자의 연령, 체중 및 반응, 환자 증상의 중증도 등을 포함한 관련된 상황의 관점에서 결정하는 것으로 이해된다.The active compounds are effective in a wide range of dosages and are generally administered in pharmaceutically effective amounts. However, it is understood that the amount of active compound actually administered is determined by the physician in terms of the relevant situation, including treatment conditions, selected route of administration, actual compound administered, age, weight and response of each patient, severity of patient symptoms, and the like.

정제와 같은 고체 조성물을 제조하는 경우, 중요한 활성 성분을 약제학적 부형제와 혼합하여 본 발명의 화합물의 균질한 혼합물을 함유하는 고체 예비제형 조성물을 형성한다. 상기한 예비제형 조성물이 균질한 것으로 언급되는 경우, 이는 활성 성분이 조성물 전체에 균일하게 분산되어 있어 정제, 환제 및 캡슐제와 같은 동등하게 효과적인 단위 투여 형태로 용이하게 재분할될 수 있음을 의미한다. 이어서, 상기한 고체 예비제형은, 예를 들어 본 발명의 활성 성분 0.1 내지 약 500㎎을 함유하는 상기한 유형의 단위 투여 형태로 재분할된다.When preparing solid compositions such as tablets, the important active ingredients are mixed with pharmaceutical excipients to form a solid preformulation composition containing a homogeneous mixture of the compounds of the invention. When the preformulation composition described above is referred to as homogeneous, it means that the active ingredient is uniformly dispersed throughout the composition so that it can be easily subdivided into equally effective unit dosage forms such as tablets, pills and capsules. The solid preformulations described above are then subdivided into unit dosage forms of the type described above which contain, for example, from 0.1 to about 500 mg of the active ingredient of the invention.

본 발명의 정제 또는 환제는 피복되거나 또는 혼합되어 지속적으로 작용하는 잇점을 제공하는 투여 형태를 제공할 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 투여 성분, 및 내부 투여 성분을 둘러싸는 형태의 외부 투여 성분을 포함할 수 있다. 2가지 성분은 위에서의 분해에 내성이도록 작용하고 내부 성분이 완전하게 십이지장으로 통과하거나 방출이 지연되도록 하는 장용 층에 의해 분리될 수 있다. 중합체성 산 또는 중합체성 산의 혼합물과 같은 다양한 물질, 예를 들면, 쉘락, 세틸 알콜 및 셀룰로스 아세테이트를 장용 층 또는 피막으로서 사용할 수 있다.The tablets or pills of the present invention may provide a dosage form that provides the benefit of being coated or mixed to provide continuous action. For example, a tablet or pill may include an internal dosage component and an external dosage component in a form surrounding the internal dosage component. The two components can be separated by an enteric layer that acts to resist degradation in the stomach and allows the internal components to pass completely into the duodenum or delay release. Various materials such as polymeric acids or mixtures of polymeric acids can be used as enteric layers or coatings, for example shellac, cetyl alcohol and cellulose acetate.

본 발명의 신규한 조성물이 경구 또는 주사 투여용으로 혼입될 수 있는 액체형태는 수용액, 적합한 향미 시럽, 수성 또는 유성 현탁액, 및 면실유, 참깨유, 코코넛유 또는 땅콩유와 같은 식용 오일을 포함하는 향미 에멀젼 뿐만 아니라 엘릭시르 및 유사한 약제학적 비이클을 함유한다.Liquid forms in which the novel compositions of the present invention may be incorporated for oral or injection administration include flavors including aqueous solutions, suitable flavor syrups, aqueous or oily suspensions, and edible oils such as cottonseed oil, sesame oil, coconut oil or peanut oil. Emulsions as well as elixirs and similar pharmaceutical vehicles.

흡입 또는 취입용 조성물에는 약제학적으로 허용되는 수성 또는 유기 용매 또는 이들의 혼합물 중의 액제 및 현탁제, 및 산제가 포함된다. 액체 및 고체 조성물은 상기한 바와 같이 적합한 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함할 수 있다. 바람직하게는 조성물은 국소 또는 전신 효과를 위해 경구 또는 비강 호흡기 경로에 의해 투여된다. 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 용매중의 조성물은 불활성 가스의 사용에 의해 분무화시킬 수 있다. 분무화된 액제는 분무 장치로부터 직접 호흡하거나,분무화 장치를 안면 마스크 텐트 또는 간헐적 포지티브 압력 호흡기기(intermittent positive pressure breathing machine)에 부착시킬 수 있다. 액제, 현탁제 또는 산제 조성물은 바람직하게는 적절한 방식으로 제형을 운반하는 장치로부터 경구 또는 비강으로 투여될 수 있다.Inhalation or blowing compositions include solutions and suspensions, and powders in pharmaceutically acceptable aqueous or organic solvents or mixtures thereof. Liquid and solid compositions may include suitable pharmaceutically acceptable excipients as described above. Preferably the composition is administered by the oral or nasal respiratory route for local or systemic effects. Preferably the composition in a pharmaceutically acceptable solvent can be nebulized by the use of an inert gas. The nebulized liquid may be breathed directly from the spray device, or the nebulizer may be attached to a face mask tent or an intermittent positive pressure breathing machine. The solution, suspension or powder composition may preferably be administered orally or nasal from the device that carries the formulation in a suitable manner.

하기의 제형 실시예는 본 발명의 약제학적 조성물을 설명한다.The following formulation examples illustrate the pharmaceutical compositions of the present invention.

제형 실시예 1Formulation Example 1

하기의 성분들을 함유하는 경질 젤라틴 캡슐제를 제조한다:Hard gelatine capsules containing the following ingredients are prepared:

성분 양(㎎/캡슐제)Ingredient amount (mg / capsule)

활성 성분 30.0Active ingredient 30.0

전분 305.0Starch 305.0

스테아르산마그네슘 5.0Magnesium Stearate 5.0

상기 성분들을 혼합하여 340㎎의 양으로 경질 젤라틴 캡슐을 충전시킨다.The ingredients are mixed to fill the hard gelatin capsules in an amount of 340 mg.

제형 실시예 2Formulation Example 2

정제 제형은 하기의 성분들을 사용하여 제조한다:Tablet formulations are prepared using the following ingredients:

성분 양(㎎/정제)Ingredient amount (mg / tablet)

활성 성분 25.0Active ingredient 25.0

셀룰로스, 미세결정성 200.0Cellulose, Microcrystalline 200.0

콜로이드성 이산화규소 10.0Colloidal Silicon Dioxide 10.0

스테아르산 5.0Stearic Acid 5.0

성분들을 블렌딩하고 타정하여 각각 중량이 240㎎인 정제를 형성한다.The components are blended and compressed to form tablets each weighing 240 mg.

제형 실시예 3Formulation Example 3

하기 성분들을 포함하는 무수 분말 흡입 제형을 제조한다:Anhydrous powder inhalation formulations are prepared comprising the following ingredients:

성분 중량%Component weight%

활성 성분 5Active ingredient 5

락토스 95Lactose 95

활성 혼합물을 락토스와 혼합하고, 혼합물을 무수 분말 흡입 기기에 가한다.The active mixture is mixed with lactose and the mixture is added to anhydrous powder inhalation instrument.

제형 실시예 4Formulation Example 4

활성 성분 30㎎을 각각 함유하는 정제를 다음과 같이 제조한다:Tablets each containing 30 mg of the active ingredient are prepared as follows:

성분 양(㎎/정제)Ingredient amount (mg / tablet)

활성 성분 30.0㎎30.0 mg active ingredient

전분 45.0㎎Starch 45.0mg

미세결정성 셀룰로스 35.0㎎Microcrystalline Cellulose 35.0mg

폴리비닐피롤리돈(10% 수용액) 4.0㎎Polyvinylpyrrolidone (10% aqueous solution) 4.0 mg

나트륨 카복시메틸 전분 4.5㎎Sodium carboxymethyl starch 4.5mg

스테아르산마그네슘 0.5㎎Magnesium Stearate 0.5mg

활석 1.0㎎Talc 1.0mg

합계 120㎎120 mg in total

활성 성분, 전분 및 셀룰로스는 20호 메쉬 U.S. 체를 통과시키고 완전히 혼합한다. 폴리비닐피롤리돈의 용액을 생성된 분말과 혼합한 다음, 16호 메쉬 U.S. 체를 통과시킨다. 이로써 수득한 과립을 50℃ 내지 60℃에서 건조시키고 16호 메쉬 U.S. 체를 통과시킨다. 미리 30호 메쉬 U.S. 체를 통과시킨 나트륨 카복시메틸 전분, 스테아르산마그네슘 및 활석을 과립에 가한 다음, 혼합하고 정제기에서 타정하여 중량이 각각 150㎎인 정제를 수득한다.The active ingredient, starch and cellulose are described in No. 20 Mesh U.S. Pass the sieve and mix thoroughly. A solution of polyvinylpyrrolidone was mixed with the resulting powder, followed by a No. 16 mesh U.S. Pass the sieve. The granules thus obtained were dried at 50 ° C to 60 ° C and No. 16 mesh U.S. Pass the sieve. 30 mesh U.S. in advance Sodium carboxymethyl starch, magnesium stearate and talc, which were passed through a sieve, were added to the granules, followed by mixing and tableting in a tablet machine to obtain tablets weighing 150 mg each.

제형 실시예 5Formulation Example 5

각각 40㎎의 약제를 함유하는 캡슐제를 다음과 같이 제조한다:Capsules containing 40 mg of drug each are prepared as follows:

성분 양(㎎/캡슐제)Ingredient amount (mg / capsule)

활성 성분 40.0㎎40.0 mg active ingredient

전분 109.0㎎Starch 109.0mg

스테아르산마그네슘 1.0㎎Magnesium Stearate 1.0mg

합계 150.0㎎150.0 mg in total

활성 성분, 셀룰로스, 전분 및 스테아르산마그네슘을 블렌딩하고 20호 메쉬 U.S. 체를 통과시키고, 150㎎의 양으로 경질 젤라틴 캡슐을 충전시킨다.The active ingredient, cellulose, starch and magnesium stearate were blended and No. 20 mesh U.S. Pass the sieve and fill hard gelatin capsules in an amount of 150 mg.

제형 실시예 6Formulation Example 6

각각 25㎎의 활성 성분을 함유하는 좌제를 다음과 같이 제조한다:Suppositories containing 25 mg of each active ingredient are prepared as follows:

성분 양Ingredient amount

활성 성분 25㎎25 mg of active ingredient

포화 지방산 글리세라이드 2,000㎎Saturated fatty acid glyceride 2,000mg

활성 성분은 20호 메쉬 U.S. 체를 통과시키고, 필요한 최소의 열을 사용하여 미리 용융시킨 포화 지방산 글리세라이드에 현탁시킨다. 이어서, 상기 혼합물을 2.0g의 공칭 용량의 좌제 금형에 붓고 냉각시킨다.The active ingredient is No. 20 mesh U.S. Pass through a sieve and suspend in saturated fatty acid glycerides pre-melted using the minimum heat required. The mixture is then poured into a 2.0 g nominal suppository mold and cooled.

제형 실시예 7Formulation Example 7

5.0㎖의 투여량당 약제 50㎎을 각각 함유하는 좌제는 다음과 같이 제조한다:Suppositories each containing 50 mg of drug per 5.0 ml dose are prepared as follows:

성분 양Ingredient amount

활성 성분 50.0㎎50.0 mg active ingredient

크산탄 검 4.0㎎Xanthan Gum 4.0mg

나트륨 카복시메틸 셀룰로스(11%)/ 50.0㎎Sodium Carboxymethyl Cellulose (11%) / 50.0 mg

미세결정성 셀룰로스(89%)Microcrystalline Cellulose (89%)

슈크로스 1.75gSucrose 1.75 g

나트륨 벤조에이트 10.0㎎Sodium benzoate 10.0mg

향미제 및 착색제 하기 참조Flavoring and Coloring Agents See below

정제수 5.0㎖5.0 ml of purified water

약제, 슈크로스 및 크산탄 검을 블렌딩하고, 10호 메쉬 U.S. 체를 통과시킨 다음, 미리 제조한 수중의 미세결정성 셀룰로스 및 나트륨 카복시메틸 셀룰로스의 용액과 혼합한다. 나트륨 벤조에이트, 향미제 및 착색제는 약간의 물로 희석시키고 교반하면서 가한다. 충분한 물을 가하여 요구되는 용적을 수득한다.The drug, sucrose and xanthan gum are blended and No. 10 mesh U.S. The sieve is passed through and then mixed with a solution of microcrystalline cellulose and sodium carboxymethyl cellulose in water prepared beforehand. Sodium benzoate, flavors and colorants are diluted with some water and added with stirring. Sufficient water is added to obtain the required volume.

제형 실시예 8Formulation Example 8

성분 양(㎎/캡슐제)Ingredient amount (mg / capsule)

활성 성분 15.0㎎Active ingredient 15.0 mg

전분 407.0㎎Starch 407.0mg

스테아르산마그네슘 3.0㎎Magnesium Stearate 3.0mg

합계 425.0㎎Total 425.0mg

활성 성분, 셀룰로스, 전분 및 스테아르산마그네슘을 블렌딩하고, 20호 메쉬 U.S. 체를 통과시킨 다음, 560㎎의 양으로 경질 젤라틴 캡슐을 충전시킨다.The active ingredient, cellulose, starch and magnesium stearate were blended and No. 20 Mesh U.S. After passing through a sieve, the hard gelatin capsules are filled in an amount of 560 mg.

제형 실시예 9Formulation Example 9

정맥내 제형을 다음과 같이 제조한다:Intravenous formulations are prepared as follows:

성분 양Ingredient amount

활성 성분 250.0㎎Active ingredient 250.0 mg

등장성 염수 1000㎖Isotonic saline 1000ml

제형 실시예 10Formulation Example 10

국소 제형을 다음과 같이 제조할 수 있다:Topical formulations can be prepared as follows:

성분 양Ingredient amount

활성 성분 1 내지 10g1 to 10 g of active ingredient

유화 왁스 30g30 g of emulsifying wax

액체 파라핀 20g20 g of liquid paraffin

백색 연질 파라핀 100gWhite soft paraffin 100g

백색 연질 파라핀은 용융될 때까지 가열한다. 액체 파라핀 및 유화 왁스를 혼입시키고 용해될 때까지 교반한다. 활성 성분을 가하고, 분산될 때까지 교반한다. 혼합물은 고화될 때까지 냉각시킨다.The white soft paraffin is heated until it melts. Liquid paraffin and emulsifying wax are incorporated and stirred until dissolved. The active ingredient is added and stirred until dispersed. The mixture is cooled until it solidifies.

본 발명의 방법에 사용되는 다른 바람직한 제형은 경피 전달 장치("패치")를 사용한다. 상기한 경피 패치는 조절된 양으로 본 발명의 화합물의 연속 또는 비연속적 주입을 제공하는데 사용될 수 있다. 약제를 전달하기 위한 경피성 패치의 구성 및 사용은 당해 기술분야에 익히 공지되어 있다. 예를 들어, 본원에서 참조 문헌으로 인용된, 1991년 6월 11일자로 허여된 미국 특허 제5,023,252호를 참조한다. 이러한 패치는 연속적, 박동성 또는 요구에 따라 약제를 전달하도록 구성될 수 있다.Another preferred formulation used in the method of the invention uses a transdermal delivery device (“patch”). Such transdermal patches can be used to provide continuous or discontinuous infusion of the compounds of the invention in controlled amounts. The construction and use of transdermal patches for delivery of a medicament are well known in the art. See, for example, US Pat. No. 5,023,252, issued June 11, 1991, which is incorporated herein by reference. Such patches may be configured to deliver medications continuously, rhythmically or as desired.

약제학적 조성물은 바람직하거나 필요한 경우, 뇌로 직접 또는 간접적으로 도입시킬 수 있다. 직접적 기술은 혈액-뇌 차단막을 우회하기 위해 일반적으로는 숙주의 심실계로의 약제 운반 카테터의 설치를 포함한다. 신체의 특정 해부학적 영역에 생물학적 인자를 운반하는데 사용되는 이식가능한 이러한 전달 시스템은 본원에서 참조문헌으로 인용되는 미국 특허 제5,011,472호에 기재되어 있다.The pharmaceutical composition can be introduced directly or indirectly into the brain, if desired or necessary. Direct techniques generally involve the installation of a drug delivery catheter into the ventricular system of the host to bypass the blood-brain barrier. Such implantable delivery systems for use in delivering biological factors to specific anatomical regions of the body are described in US Pat. No. 5,011,472, which is incorporated herein by reference.

일반적으로 바람직한 간접적 기술은, 일반적으로는 친수성 약제를 지용성 약제로 전환시킴으로써 약제 잠재성을 제공하기 위해 조성물을 제형화시킴을 포함한다. 일반적으로 잠재성은 약제에 존재하는 하이드록시, 카보닐, 설페이트, 및 1급 아미노 그룹을 차단시켜 약제를 보다 지용성이고 혈액-뇌 차단막을 통해 운반가능하도록 하여 성취된다. 또한, 친수성 약제의 전달은 혈액-뇌 차단막을 일시적으로 개방시킬 수 있는, 고장성 용액(hypertonic solution)의 동맥내 주입에 의해 증진될 수 있다.Generally preferred indirect techniques generally include formulating the composition to provide drug potential by converting the hydrophilic agent into a fat soluble agent. In general, the potential is achieved by blocking the hydroxy, carbonyl, sulfate, and primary amino groups present in the drug to make the drug more soluble and transportable through the blood-brain barrier. In addition, delivery of the hydrophilic agent may be enhanced by intraarterial injection of a hypertonic solution, which may temporarily open the blood-brain barrier.

용도Usage

본 발명의 화합물은 생물학적 샘플에서 VLA-4(α₄β₁인테그린)를 결합시키는데 사용될 수 있으며, 따라서, 예를 들어 상기 샘플에서 VLA-4에 대해 검정하는데 사용될 수 있다. 상기한 검정에서, 화합물은 고체 지지체상에 결합되고 이에 첨가되는 VLA-4 샘플에 결합될 수 있다. 샘플에서의 VLA-4의 양은 통상적인 방법(예: 샌드위치 ELISA 검정)에 의해 측정할 수 있다. 또한, 표지된 VLA-4를 경쟁 결합 검정에 사용하여 샘플에서의 VLA-4의 존재를 측정할 수 있다. 다른 적합한 검정은 당해 분야에 익히 공지되어 있다.The compounds of the present invention can be used to bind VLA-4 (α ₄ β ₁ integrin) in biological samples and thus can be used, for example, to assay for VLA-4 in such samples. In the above assays, the compounds can be bound to VLA-4 samples that are bound to and added to a solid support. The amount of VLA-4 in the sample can be measured by conventional methods, such as sandwich ELISA assays. In addition, labeled VLA-4 can be used in a competitive binding assay to determine the presence of VLA-4 in a sample. Other suitable assays are well known in the art.

또한 본 발명의 특정 화합물은 생체내에서 VLA-4에 의해 매개되는 내피 세포에 대한 백혈구의 부착을 억제시키고, 따라서 VLA-4에 의해 매개되는 질환의 치료에 사용될 수 있다. 이러한 질환에는, 포유동물 환자에서의 염증성 질환, 예를 들어 천식, 알쯔하이머 질환, 아테롬성 동맥경화증, AIDS 치매, 당뇨병(급성 연소성 당뇨병 포함), 염증성 장 질환(궤양성 대장염 및 크론 질환 포함), 다발성 경화증, 류마티스성 관절염, 조직 이식, 종양 전이, 수막염, 뇌염, 발작 및 기타 대뇌 외상, 신장염, 망막염, 아토피성 피부염, 건선, 심근 허혈, 및 성인 호흡 장애 증후군에서 발생하는 것과 같은 급성 백혈구 매개된 폐 손상이 포함된다.Certain compounds of the invention also inhibit the attachment of leukocytes to endothelial cells mediated by VLA-4 in vivo and thus can be used in the treatment of diseases mediated by VLA-4. Such diseases include inflammatory diseases in mammalian patients, such as asthma, Alzheimer's disease, atherosclerosis, AIDS dementia, diabetes (including acute combustible diabetes), inflammatory bowel disease (including ulcerative colitis and Crohn's disease), multiple sclerosis Acute leukocyte-mediated lung injury, such as occurs in rheumatoid arthritis, tissue transplantation, tumor metastasis, meningitis, encephalitis, seizures and other cerebral trauma, nephritis, retinitis, atopic dermatitis, psoriasis, myocardial ischemia, and adult respiratory disorder syndrome This includes.

상기 확인된 화합물의 생물학적 활성은 다양한 시스템에서 검정할 수 있다. 예를 들어, 화합물을 고체 지지체상에 고정시켜 VLA-4를 발현시키는 세포의 부착을 측정할 수 있다. 상기한 포맷을 사용하면, 다수의 화합물을 선별할 수 있다. 상기 검정에 적합한 세포에는 VLA-4를 발현시키는 것으로 공지된 백혈구 세포, 예를 들어 T 세포, B 세포, 단핵 세포, 호산구(eosinophil) 및 호염기구(basophil)가 포함된다. 예를 들어 주르캇(Jurkat) 및 U937을 포함한 수많은 백혈구 세포주가 또한 사용될 수 있다.The biological activity of the identified compounds can be assayed in various systems. For example, the compound can be immobilized on a solid support to measure the attachment of cells expressing VLA-4. Using the format described above, a number of compounds can be selected. Suitable cells for this assay include leukocyte cells known to express VLA-4, such as T cells, B cells, monocytes, eosinophils and basophils. Numerous white blood cell lines can also be used, including for example Jurkat and U937.

또한 시험 화합물은 VLA-4와 VCAM-1, 또는 VLA-4와 본 발명의 화합물 또는 VLA-4에 대한 항체와 같이 VLA-4에 결합하는 공지된 표지된 화합물 사이의 결합을 경쟁적으로 억제시키는 능력에 대해 시험할 수 있다. 상기 검정에서, VCAM-1은 고체 표면에 고정시킬 수 있다. 또한 VCAM-1은 면역검정에서 VLA-4에 대한 결합을 검출할 수 있도록 하는 Ig 말단을 갖는 재조합 융합 단백질(예: IgG)로서 발현될 수 있다. 또는, 활성화 내피 세포 또는 VCAM-1 전이 섬유아세포와 같은 VCAM-1 발현 세포가 사용될 수 있다. 뇌의 내피 세포에 대한 부착을 차단시키는 능력을 측정하는 검정의 경우, 국제 공개공보 제WO 91/05038에 기재되어 있는 검정이 특히 바람직하다. 상기 공보는 본원에서 전문이 참조 문헌으로서 인용된다.Test compounds also have the ability to competitively inhibit binding between VLA-4 and VCAM-1, or known labeled compounds that bind VLA-4, such as compounds of the invention or antibodies against VLA-4. Can be tested against. In this assay, VCAM-1 can be immobilized on a solid surface. VCAM-1 may also be expressed as a recombinant fusion protein (eg IgG) having an Ig terminus that allows for binding to VLA-4 in an immunoassay. Alternatively, VCAM-1 expressing cells such as activated endothelial cells or VCAM-1 metastatic fibroblasts can be used. For assays that measure the ability to block adhesion to endothelial cells in the brain, the assays described in WO 91/05038 are particularly preferred. This publication is incorporated herein by reference in its entirety.

많은 검정 포맷은 표지된 검정 성분을 사용한다. 표지화 시스템은 다양한 형태일 수 있다. 표지는 당해 기술분야에 익히 공지된 방법에 따라 검정의 바람직한 성분에 직접 또는 간접적으로 커플링시킬 수 있다. 다양한 각종 표지를 사용할 수 있다. 성분은 몇몇 방법들 중 하나로 표지시킬 수 있다. 가장 일반적인 검출 방법은³H,¹²⁵I,³⁵S,¹⁴C 또는³²P 표지된 화합물 등을 사용한 방사능사진법을 사용하는 것이다. 비방사능 표지에는 표지된 항체에 결합하는 리간드, 형광단, 화학발광제, 효소, 및 표지된 리간드에 대한 특이적 결합쌍으로서 작용할 수 있는 항체가 포함된다. 표지의 선택은 요구되는 감수성, 화합물에 대한 접합의 용이성, 안정성 요건 및 입수가능한 기기에 따라 좌우된다.Many assay formats use labeled assay components. Labeling systems can take many forms. The label can be coupled directly or indirectly to the desired component of the assay according to methods well known in the art. Various various labels can be used. The component can be labeled in one of several ways. The most common detection method is the use of ^{radiophotography} with ³ H, ¹²⁵ I, ³⁵ S, ¹⁴ C or ³² P labeled compounds and the like. Non-radioactive labels include ligands that bind to labeled antibodies, fluorophores, chemiluminescent agents, enzymes, and antibodies that can act as specific binding pairs for labeled ligands. The choice of label depends on the required sensitivity, the ease of conjugation to the compound, the stability requirements and the available equipment.

염증성 반응을 치료하는데 있어 효능을 입증하기 위한 적절한 생체내 모델에는 마우스, 랫트, 기니아 피그 또는 영장류에서의 EAE(실험적 자가 면역 뇌척수염)뿐만 아니라 α4 인테그린 의존성인 기타 염증성 모델이 포함된다.Suitable in vivo models for demonstrating efficacy in treating an inflammatory response include experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) in mice, rats, guinea pigs or primates, as well as other inflammatory models that are α4 integrin dependent.

바람직한 생물학적 활성을 갖는 화합물을 개선된 약리학적 특성(예: 생체내 안정성, 생체이용성)과 같은 바람직한 특성 또는 진단 적용에서 검출되는 능력을 제공하기 위해 필요에 따라 개질시킬 수 있다. 예를 들어, 전형적으로 본 발명의 설폰아미드에서 하나 이상의 D-아미노산을 포함함으로써 생체내 안정성이 증가된다. 안정성은 다양한 방법(예: 펩티다제 또는 사람의 혈장 또는 혈청과 함께 배양하는 동안으 단백질의 반감기를 측정)으로 검정할 수 있다. 상기한 다수의 단백질 안정성 검정법은 문헌에 기재되어 있다[참조 문헌: Verhoef, et al., Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet., 1990, 15(2): 83-93].Compounds with desirable biological activity can be modified as needed to provide the desired properties such as improved pharmacological properties (eg, in vivo stability, bioavailability) or the ability to be detected in diagnostic applications. For example, in vivo stability is typically increased by including one or more D-amino acids in the sulfonamides of the present invention. Stability can be assayed by various methods, such as measuring the half-life of a protein during incubation with peptidase or human plasma or serum. Many protein stability assays described above have been described in Verhoef, et al., Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet., 1990, 15 (2): 83-93].

진단을 목적으로 하는 경우, 광범위한 각종 표지는 화합물에 결합되어 직접 또는 간접적으로 검출가능한 시그날을 제공할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 여전히 생물학적 활성을 보유하면서 다양한 최종 목적에 맞는 다양한 방식으로 개질시킬 수 있다. 또한, 각종 반응성 부위를 입자, 고체 기질, 거대분자 등에 결합시키기 위해 말단에 도입시킬 수 있다.For diagnostic purposes, a wide variety of labels can be bound to a compound to provide a detectable signal either directly or indirectly. Thus, the compounds of the present invention can be modified in a variety of ways to suit a variety of end purposes while still retaining biological activity. In addition, various reactive sites can be introduced at the ends to bind particles, solid substrates, macromolecules and the like.

표지된 화합물은 다양한 생체내 또는 시험관내 적용에 사용될 수 있다. 예를 들어 방사핵종(예: 테크네튬-99 또는 인듐-111과 같은 감마-발산 방사성 동위원소), 형광물질(예: 플루오레신), 효소, 효소 기질, 효소 보조인자, 효소 억제제, 화학발광성 화합물, 생물발광성 화합물 등과 같은 다양한 표지가 사용될 수 있다. 당해 기술분야의 통상의 숙련가는 복합체에 결합하기에 적합한 다른 표지를 인지하거나 일상적인 실험방법을 사용하여 이를 확인할 수 있을 것이다. 상기한 표지의 결합은 당해 기술분야의 통상의 숙련가에게는 일반적인 표준 기술을 사용하여 성취한다.Labeled compounds can be used for a variety of in vivo or in vitro applications. For example, radionuclides (e.g. gamma-emitting radioisotopes such as technetium-99 or indium-111), fluorescent materials (e.g. fluorescein), enzymes, enzyme substrates, enzyme cofactors, enzyme inhibitors, chemiluminescent compounds Various labels, such as bioluminescent compounds, can be used. One of ordinary skill in the art will recognize other labels suitable for binding to the complex or will be able to identify them using routine experimental methods. Combination of the above labels is accomplished using standard techniques common to those of ordinary skill in the art.

생체내 이용에는 VLA-4를 발현하는 백혈구의 존재를 검출함으로써 염증성 반응을 모니터링하는 것과 같은 진단학적 적용이 포함된다. 본 발명의 화합물은 또한 상기한 세포를 분리하거나 표지화하는데 사용될 수 있다. 또한, 상기 언급한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 VLA-4/VCAM-1 상호작용의 잠재적 억제제를 검정하는데 사용될 수 있다.In vivo use includes diagnostic applications such as monitoring the inflammatory response by detecting the presence of white blood cells expressing VLA-4. Compounds of the invention can also be used to isolate or label the cells described above. As also mentioned above, the compounds of the present invention can be used to assay potential inhibitors of VLA-4 / VCAM-1 interactions.

예를 들어, 염증 부위를 확인하기 위한 생체내 진단학적 영상화의 경우, 방사성 동위원소가 익히 공지된 기술에 따라 통상 사용된다. 방사성 동위원소는 중간체 관능성 그룹을 사용하여 직접 또는 간접적으로 펩티드에 결합할 수 있다. 예를 들어, 킬레이트화제(예: 디에틸렌트리아민펜트아세트산(DTPA) 및 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA)) 및 유사한 분자가 단백질을 금속 이온 방사성 동위원소에 결합시키는데 사용된다.For example, for in vivo diagnostic imaging to identify sites of inflammation, radioisotopes are commonly used according to well known techniques. Radioisotopes can bind to peptides directly or indirectly using intermediate functional groups. For example, chelating agents such as diethylenetriaminepentacetic acid (DTPA) and ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA) and similar molecules are used to bind proteins to metal ion radioisotopes.

착물은 당해 분야에서 둘 다 익히 공지되어 있는 자기 공명 영상화(MRI) 또는 전자 스핀 공명(ESR)으로서, 생체내 진단 목적을 위해 상자성 동위원소로 표지시킬 수 있다. 일반적으로, 진단학적 영상을 가시화하기 위한 임의의 통상적인 방법이 사용될 수 있다. 일반적으로 감마 및 양전자 방출 방사성 동위원소가 카메라 영상에 사용되고, 상자성 동위원소가 MRI에 사용된다. 따라서, 화합물은 개체에서 염증성 반응의 완화 과정을 모니터링하는데 사용될 수 있다. VLA-4를 발현하는 임파구의 증가 또는 감소를 측정함으로써, 질병을 완화시키는데 목적을 둔 특정 치료 섭생법이 효과적인지를 결정할 수 있다.Complexes are magnetic resonance imaging (MRI) or electron spin resonance (ESR), both of which are well known in the art, and can be labeled with paramagnetic isotopes for in vivo diagnostic purposes. In general, any conventional method for visualizing diagnostic images can be used. Generally gamma and positron emitting radioisotopes are used for camera imaging and paramagnetic isotopes are used for MRI. Thus, the compounds can be used to monitor the process of alleviating the inflammatory response in a subject. By measuring the increase or decrease in lymphocytes expressing VLA-4, one can determine whether a particular therapeutic regimen aimed at alleviating the disease is effective.

본 발명의 약제학적 조성물은 무수한 질환 및 장애와 관련된 세포내 부착을 차단시키거나 억제시키는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 수많은 염증성 장애는 인테그린 또는 백혈구와 관련이 있다. 치료 가능한 장애에는, 이식 거부(예: 타가 이식 거부), 알쯔하이머 질환, 아테롬성 동맥경화증, AIDS 치매, 당뇨병(급성 연소성 당뇨병 포함), 망막염, 종양 전이, 류마티스성 관절염, 급성 백혈구 매개된 폐 손상(예: 성인 호흡 장애 증후군), 천식, 신장염, 및 급성 및 만성 염증(예: 아토피성 피부염, 건선, 심근 허혈), 및 염증성 장 질환(궤양성 대장염 및 크론 질환 포함)이 포함된다. 바람직한 양태에서, 약제학적 조성물은 염증성 뇌 장애(예: 다발성 경화증(MS), 바이러스성 수막염 및 뇌염)를 치료하는데 사용된다.The pharmaceutical compositions of the present invention can be used to block or inhibit intracellular adhesions associated with myriad diseases and disorders. For example, many inflammatory disorders are associated with integrins or leukocytes. Treatable disorders include graft rejection (eg, Taga graft rejection), Alzheimer's disease, atherosclerosis, AIDS dementia, diabetes (including acute combustible diabetes), retinitis, tumor metastasis, rheumatoid arthritis, acute leukocyte-mediated lung injury (eg : Adult respiratory distress syndrome), asthma, nephritis, and acute and chronic inflammation (eg, atopic dermatitis, psoriasis, myocardial ischemia), and inflammatory bowel disease (including ulcerative colitis and Crohn's disease). In a preferred embodiment, the pharmaceutical composition is used to treat inflammatory brain disorders such as multiple sclerosis (MS), viral meningitis and encephalitis.

염증성 장 질환은 크론 질환 및 궤양성 대장염으로 언급되는 2개의 유사한 질환에 대한 총칭이다. 크론 질환은 육아종성 염증 반응에 의해 장 벽의 모든 층의 뚜렷한 경계형성 및 통상적인 경벽의 침습을 특징으로 하는, 특발성의 만성 궤양협착성 염증 질환이다. 질환이 대부분 말단 회장 및/또는 결장에 영향을 미치지만, 입에서 항문까지 중 임의의 위장관 단편이 연관될 수도 있다. 궤양성 대장염은 결장의 점막 및 점막하조직에 크게 제한되는 염증성 반응이다. 임파구 및 대식세포가 염증성 장질환의 병변에 다수로 존재하는데, 이는 염증성 손상에 기여할 수 있다.Inflammatory bowel disease is a generic term for two similar diseases referred to as Crohn's disease and ulcerative colitis. Crohn's disease is an idiopathic chronic ulcerative inflammatory disease, characterized by granulomatous inflammatory response, with distinct bordering of all layers of the intestinal wall and normal invasion of the cervical wall. Although the disease mostly affects the terminal ileum and / or colon, any gastrointestinal tract fragments from mouth to anus may be involved. Ulcerative colitis is an inflammatory response that is largely restricted to the mucosa and submucosa of the colon. Lymphocytes and macrophages are present in large numbers in lesions of inflammatory bowel disease, which may contribute to inflammatory damage.

천식은 기관지 기도의 발작성 협착을 증가시키는 다양한 자극에 대한 기관기관지 수상구조의 증가된 반응성을 특징으로 한다. 자극은 히스타민, 호산구 및 호중구성 화학주성 인자, 류코트리엔, 프로스타글란딘 및 혈소판 활성화 인자를 포함하여, IgE 피복된 비만 세포로부터 다양한 염증 매개체들을 방출시킨다. 이러한 인자의 방출은 호염기구, 호산구 및 호중구를 보충하여 염증성 손상을 유발시킨다.Asthma is characterized by increased responsiveness of bronchial bronchial structures to various stimuli that increase paroxysmal narrowing of the bronchial airways. Stimulation releases various inflammatory mediators from IgE coated mast cells, including histamine, eosinophils and neutrophil chemotactic factors, leukotriene, prostaglandins and platelet activating factors. The release of these factors complements basophils, eosinophils and neutrophils, causing inflammatory damage.

아테롬성 동맥경화증은 동맥(예: 관상 동맥, 경동맥, 대동맥 및 장골)의 질환이다. 기본 병변인 아테롬은 지질 코아와 이를 덮는 섬유상 캡을 갖는, 맥관내막내의 비후한 병소 플라크로 이루어져 있다. 아테롬은 동맥 혈류를 손상시켜 병에 걸린 동맥을 약화시킨다. 심근 및 뇌 경색이 상기 질환의 주 결과이다. 대식 세포 및 백혈구가 아테롬에 보충되어 염증성 손상에 기여한다.Atherosclerosis is a disease of arteries (eg coronary, carotid, aortic and iliac). The underlying lesion, atherosclerosis, consists of thick lesion plaques in the endometrium, with lipid cores and fibrous caps covering them. Atherosclerosis damages arterial blood flow, weakening diseased arteries. Myocardial and cerebral infarction are the main consequences of this disease. Macrophages and leukocytes are supplemented with atherosclerosis, which contributes to inflammatory damage.

류마티스성 관절염은 일차적으로 관절의 손상 및 파괴를 유발시키는 만성의 재발성 염증 질환이다. 류마티스성 관절염은 일반적으로는 손 및 발의 소 관절에 먼저 영향을 미치지만, 그 다음엔 손목, 팔꿈치, 발목 및 무릎이 연관될 수 있다. 관절염은 순환계로부터 관절의 활액선으로 침투하는 백혈구와 활액 세포의 상호작용으로 생성된다[참조 문헌: Paul, Immunology 3d ed., Raven Press, 1993].Rheumatoid arthritis is a chronic recurrent inflammatory disease that primarily causes damage and destruction of joints. Rheumatoid arthritis generally affects the bovine joints of the hands and feet first, but then wrists, elbows, ankles and knees may be involved. Arthritis is produced by the interaction of synovial cells with white blood cells that penetrate the synovial glands of the joint from the circulatory system (Paul, Immunology 3d ed., Raven Press, 1993).

본 발명의 화합물에 대한 다른 시도는 VLA-4에 의해 매개되는 기관 또는 이식 거부를 치료하는 것이다. 최근 수년에 걸쳐, 피부, 신장, 간, 심장, 폐, 췌장 및 골수와 같은 조직 및 기관을 이식하는 외과적 기술의 효능이 상당히 개선되었다. 아마도, 두드러지는 중요 문제는 수혜자에서, 이식된 동종이식편 또는 기관에 대한 면역내성을 유발시키는 만족스러운 약제가 없다는 점이다. 동종 세포 또는 기관이 숙주에게 이식되는 경우(즉, 공여자 및 수혜자가 동종의 상이한 개체인 경우), 숙주의 면역계는 이식된 외부 항원에 대한 면역 반응(숙주대이식편 질환)을 시작하여 이식된 조직을 파괴하기 쉽다. CD8⁺세포, CD4 세포 및 단핵 세포가 이식 조직의 거부반응에 모두 연관된다. α-4 인테그린에 결합하는 본 발명의 화합물은 특히 수혜자에서 동종항원 유발된 면역 반응을 차단시켜 상기한 세포가 이식된 조직 및 기관 파괴에 관여하는 것을 억제시키는데 유용하다[참조 문헌: Paul et al., Transplant International 9, 420-425 (1996); Georczynski et al., Immunology 87, 573-580 (1996); Georczynski et al., Transplant. Immunol. 3, 55-61 (1995); Yang et al., Transplantation 60, 71-76 (1995); and Anderson et al., AMPIS 102, 23-27 (1994)].Another approach for compounds of the invention is to treat organ or transplant rejection mediated by VLA-4. In recent years, the efficacy of surgical techniques for implanting tissues and organs such as skin, kidneys, liver, heart, lungs, pancreas and bone marrow has been significantly improved. Perhaps a major problem that is noticeable is that in the beneficiary there is no satisfactory drug that causes immunotolerance to the transplanted allograft or organ. When allogeneic cells or organs are transplanted into a host (ie, the donor and the recipient are different individuals of the same type), the host's immune system initiates an immune response (host graft disease) to the transplanted foreign antigen, thereby removing the transplanted tissue. Easy to destroy CD8 ⁺ cells, CD4 cells and monocytes are all involved in rejection of transplanted tissue. Compounds of the invention that bind to α-4 integrins are particularly useful for blocking the allogeneic-induced immune response in beneficiaries, thereby inhibiting the involvement of such cells in transplanted tissue and organ disruption. Paul et al. , Transplant International 9, 420-425 (1996); Georczynski et al., Immunology 87, 573-580 (1996); Georczynski et al., Transplant. Immunol. 3, 55-61 (1995); Yang et al., Transplantation 60, 71-76 (1995); and Anderson et al., AMPIS 102, 23-27 (1994).

VLA-4에 결합하는 본 발명의 화합물의 관련된 용도는 "이식편대숙주" 질환(graft versus host disease;GVHD)에서 연관된 면역 반응을 조절하는 것이다[참조 문헌: Schlegel et al., J. Immunol. 155, 3856-3865(1995)]. GVHD는 면역학적 경쟁 세포가 동종이식 수혜자에게 전달되는 경우에 발생하는 잠재적으로 치명적인 질환이다. 이러한 상황에서, 공여자의 면역경쟁 세포는 수혜자의 조직을 공격하게 된다. 피부, 장 표피 및 간의 조직이 빈번하게 표적이 되고 GVHD가 진행되는 동안에 파괴될 수 있다. 질환은 면역 조직이 이식되는 경우(예: 골수 이식)에 특히 심각한 문제가 되지만, 심장 또는 간 이식을 포함하는 다른 경우에서는 GVHD가 보다 덜 심각한 것으로 언급되어 있다. 본 발명의 치료제는 특히 공여자 T-세포의 활성화를 차단시켜 숙주에서 표적 세포를 용해시키는 이의 능력을 억제시키는데 사용된다.A related use of the compounds of the invention that bind to VLA-4 is to modulate the associated immune response in "graft versus host disease (GVHD). Schlegel et al., J. Immunol. 155, 3856-3865 (1995). GVHD is a potentially fatal disease that occurs when immunologically competitive cells are delivered to allograft recipients. In this situation, the donor's immunocompetitive cells will attack the recipient's tissue. Skin, intestinal epidermis and liver tissue are frequently targeted and can be destroyed during GVHD. The disease is particularly serious when immune tissues are implanted (eg bone marrow transplants), but in other cases involving heart or liver transplantation, GVHD is said to be less severe. The therapeutic agents of the present invention are particularly used to block the activation of donor T-cells and to inhibit their ability to lyse target cells in the host.

본 발명의 화합물의 추가 용도는 종양 전이를 억제시키는 것이다. 몇몇 종양 세포는 VLA-4를 발현시키는 것으로 언급되어 있으며, VLA-4와 결합하는 화합물은 상기한 세포가 내피 세포에 부착하는 것을 차단시킨다[참조 문헌: Steinback et al., Urol. res. 23, 175-83(1995); Orosz et al., Int. J. Cancer 60, 867-71 (1995); Freedman et al., Leuk. Lymphoma 13, 47-52 1994); and Okahara et al., Cancer Res. 54, 3233-6 (1994)].A further use of the compounds of the invention is to inhibit tumor metastasis. Some tumor cells are mentioned to express VLA-4, and compounds that bind VLA-4 block the attachment of these cells to endothelial cells. Steinback et al., Urol. res. 23, 175-83 (1995); Orosz et al., Int. J. Cancer 60, 867-71 (1995); Freedman et al., Leuk. Lymphoma 13, 47-52 1994); and Okahara et al., Cancer Res. 54, 3233-6 (1994).

본 발명의 또 다른 용도는 다발성 경화증을 치료하는 것이다. 다발성 경화증은 미국에서 250,000 내지 350,000명으로 추정되는 사람들이 걸린, 진행성 신경병적 자가 면역 질환이다. 다발성 경화증은 특정한 백혈구가 신경 섬유를 덮고 있는 절연초인 미엘린을 공격하여 파괴하기 시작하는 특별한 자가 면역 반응의 결과로서 여겨진다. 다발성 경화증 동물 모델에서, VLA-4에 대해 결합하는 뮤린의 모노클로날 항체는, 백혈구가 내피에 부착하는 것을 차단시켜 동물에서 중추 신경계의 염증을 억제하여 후속적인 마비를 억제시키는 것으로 나타났다¹⁶.Another use of the present invention is to treat multiple sclerosis. Multiple sclerosis is a progressive neuropathic autoimmune disease with an estimated 250,000 to 350,000 people in the United States. Multiple sclerosis is thought to be the result of a special autoimmune reaction in which certain white blood cells begin to attack and destroy myelin, an insulating herb covering nerve fibers. In multiple sclerosis animal models, the monoclonal antibodies of murine that bind to VLA-4 have been shown to block leukocytes from attaching to the endothelium, inhibiting inflammation of the central nervous system in animals, thereby inhibiting subsequent paralysis ¹⁶ .

본 발명의 약제학적 조성물은 다양한 약물 전달 시스템에 사용하기에 적합하다. 본 발명에서 사용하기에 적합한 제형은 문헌에서 찾아볼 수 있다[참조 문헌: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Company, Philadelphia, PA, 17th ed. (1985)].The pharmaceutical compositions of the invention are suitable for use in a variety of drug delivery systems. Formulations suitable for use in the present invention can be found in the literature. Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Company, Philadelphia, PA, 17th ed. (1985).

혈청 반감기를 증진시키기 위해, 화합물을 캡슐화하고 리포좀의 루멘으로 도입시키고 콜로이드로서 제조할 수 있거나, 화합물의 연장된 혈청 반감기를 제공하는 다른 통상적인 기술을 사용할 수 있다. 예를 들어, 본원에서 참조문허으로서 각각 인용되는 스조카 등(Szoka et al.)의 미국 특허 제4,235,871호, 제4,501,728호 및 제4,837,028호에 기재되어 있는 바와 같이 리포좀을 제조하는데 다양한 기술을 이용할 수 있다.To enhance serum half-life, the compound can be encapsulated, introduced into the lumen of liposomes and prepared as a colloid, or other conventional techniques can be used that provide an extended serum half-life of the compound. For example, various techniques can be used to prepare liposomes, as described in US Pat. Nos. 4,235,871, 4,501,728 and 4,837,028 to Szoka et al., Each of which is incorporated herein by reference. have.

환자에게 투여되는 양은, 투여될 물질, 투여 목적(예: 예방 또는 치료), 환자의 상태, 투여 방법 등에 따라 다양할 수 있다. 치료적 적용에서, 화합물은 질환의 증상 및 이의 합병증을 치료하거나 적어도 부분적으로 정지시키는데 충분한 양으로, 이미 질환을 갖고 있는 환자에게 투여된다. 이를 성취하는데 적합한 양은 "치료학적 유효량"으로 정의된다. 이러한 용도에 효과적인 양은 치료될 질환 상태 뿐만 아니라 담당 주치의의 판단을 기준으로 염증의 중증도, 환자의 연령, 체중 및 일반적인 상태 등과 같은 인자에 따라 달라진다.The amount administered to the patient may vary depending on the substance to be administered, the purpose of administration (eg, prophylactic or therapeutic), the condition of the patient, the method of administration and the like. In therapeutic applications, the compound is administered to a patient already having the disease in an amount sufficient to treat or at least partially arrest the symptoms of the disease and its complications. Amounts suitable to achieve this are defined as "therapeutically effective amounts". The amount effective for this use depends not only on the condition of the disease being treated but also on factors such as the severity of inflammation, the age, weight and general condition of the patient, etc., based on the judgment of the attending physician.

환자에게 투여되는 조성물은 상기한 약제학적 조성물 형태이다. 이러한 조성물은 통상적인 멸균 기술에 의해 멸균시키거나 멸균 여과시킬 수 있다. 생성된 수용액은 상기한 용도로 충전하거나 냉동 건조시키고, 냉동 건조시킨 제제는 투여하기 전에 멸균 수성 담체와 혼합한다. 화합물 제제의 pH는 3 내지 11, 보다 바람직하게는 5 내지 9, 가장 바람직하게는 7 내지 8이다. 상기한 특정 부형제, 담체 또는 안정화제를 사용하여 약제학적 염을 형성시키는 것으로 이해할 수 있을 것이다.The composition administered to the patient is in the form of a pharmaceutical composition described above. Such compositions may be sterilized or sterile filtered by conventional sterilization techniques. The resulting aqueous solution is filled or lyophilized for the above uses and the lyophilized formulation is mixed with a sterile aqueous carrier prior to administration. The pH of the compound formulation is 3 to 11, more preferably 5 to 9, most preferably 7 to 8. It will be understood that the specific salts, carriers or stabilizers described above are used to form pharmaceutical salts.

본 발명의 화합물의 치료학적 투여량은, 예를 들어 치료가 이루어지는 특정 용도, 화합물의 투여 방법, 환자의 건강 및 상태, 처방하는 의사의 판단에 따라 다양할 수 있다. 예를 들어 정맥내 투여의 경우, 투여량은 통상 체중 킬로그램당 약 20㎍ 내지 약 500㎍, 바람직하게는 약 100㎍ 내지 약 300㎍의 범위이다. 비강내 투여의 경우 적합한 투여량 범위는 일반적으로 체중 킬로그램당 약 0.1pg 내지 1㎎이다. 효과적인 투여량은 생체내 또는 동물 모델 시험 시스템으로부터 유도된 투여량-반응 곡선으로부터 외삽법에 의해 추정할 수 있다.The therapeutic dosage of a compound of the present invention may vary depending on, for example, the particular use for which the treatment is to be made, the method of administering the compound, the health and condition of the patient, and the judgment of the prescribing physician. For example, for intravenous administration, dosages typically range from about 20 μg to about 500 μg, preferably from about 100 μg to about 300 μg per kilogram of body weight. For intranasal administration, a suitable dosage range is generally about 0.1 pg to 1 mg per kilogram of body weight. Effective dosages can be extrapolated from dose-response curves derived from in vivo or animal model test systems.

하기의 합성 및 생물학적 실시예는 본 발명을 설명할 의도로 제공되며, 본 발명의 범주를 한정하는 것으로 해석해서는 안된다. 별도의 언급이 없는 한, 모든 온도는 섭씨이다.The following synthetic and biological examples are provided for the purpose of illustrating the invention and should not be construed as limiting the scope of the invention. Unless otherwise noted, all temperatures are in degrees Celsius.

실시예에서, 하기의 약어는 아래의 의미를 갖는다. 약어가 정의되지 않는 경우, 이는 일반적으로 허용되는 의미를 갖는다.In the examples, the following abbreviations have the following meanings. If an abbreviation is not defined, it has a generally accepted meaning.

aq 또는 aq. = 수성aq or aq. = Aqueous

AcOH = 아세트산AcOH = acetic acid

bd = 광역 이중선bd = wide doublet

bm = 광역 다중선bm = wide polyline

bs = 광역 단일선bs = wide singlet

Bn = 벤질Bn = benzyl

Boc = N-3급-부톡실카보닐Boc = N-3-butoxylcarbonyl

Boc₂O = 디-3급-부틸 디카보네이트Boc ₂ O = di-tert-butyl dicarbonate

BOP = 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄BOP = benzotriazol-1-yloxy-tris (dimethylamino) phosphonium

헥사플루오로포스페이트Hexafluorophosphate

Cbz = 카보벤질옥시Cbz = carbobenzyloxy

CHCl₃= 클로로포름CHCl ₃ = chloroform

CH₂Cl₂= 디클로로메탄CH ₂ Cl ₂ = dichloromethane

(COCl)₂= 옥살릴 클로라이드(COCl) ₂ = oxalyl chloride

d = 이중선d = doublet

dd = 이중선의 이중선dd = doublet of doublet

dt = 삼중선의 이중선dt = doublet of triplets

DBU = 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔DBU = 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-yen

DCC = 1,3-디사이클로헥실카보디이미드DCC = 1,3-dicyclohexylcarbodiimide

DMAP = 4-N,N-디메틸아미노피리딘DMAP = 4-N, N-dimethylaminopyridine

DME = 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르DME = ethylene glycol dimethyl ether

DMF = N,N-디메틸포름아미드DMF = N, N-dimethylformamide

DMSO = 디메틸설폭사이드DMSO = dimethyl sulfoxide

EDC = 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드EDC = 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide

하이드로클로라이드Hydrochloride

Et₃N = 트리에틸아민Et ₃ N = triethylamine

Et₂O = 디에틸 에테르Et ₂ O = diethyl ether

EtOAc = 에틸 아세테이트EtOAc = ethyl acetate

EtOH = 에탄올EtOH = ethanol

eq 또는 eq. = 당량eq or eq. = Equivalent

Fmoc = N-(9-플루오레닐메톡시카보닐)Fmoc = N- (9-fluorenylmethoxycarbonyl)

FmocONSu = N-(9-플루오레닐메톡시카보닐)석신이미드FmocONSu = N- (9-fluorenylmethoxycarbonyl) succinimide

g = 그램g = grams

h = 시간h = hours

H₂O = 물H ₂ O = water

HBr = 브롬산HBr = bromic acid

HCl = 염산HCl = hydrochloric acid

HOBT = 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물HOBT = 1-hydroxybenzotriazole hydrate

hr = 시간hr = hour

K₂CO₃= 탄산칼륨K ₂ CO ₃ = potassium carbonate

L = 리터L = liter

m = 다중m = multiple

MeOH = 메탄올MeOH = Methanol

mg = 밀리그램mg = milligrams

MgSO₄= 황산마그네슘MgSO ₄ = magnesium sulfate

mL = 밀리리터mL = milliliters

mm = 밀리미터mm = millimeters

mM = 밀리몰농도mM = millimolar

mmol = 밀리몰mmol = millimoles

mp = 융점mp = melting point

N = 노르말N = normal

NaCl = 염화나트륨NaCl = Sodium Chloride

Na₂CO₃= 탄산나트륨Na ₂ CO ₃ = sodium carbonate

NaHCO₃= 중탄산나트륨NaHCO ₃ = sodium bicarbonate

NaOEt =나트륨 에톡사이드NaOEt = Sodium Ethoxide

NaOH = 수산화나트륨NaOH = sodium hydroxide

NH₄Cl = 염화암모늄NH ₄ Cl = ammonium chloride

NMM = N-메틸모르폴린NMM = N-methylmorpholine

Phe = L-페닐알라닌Phe = L-phenylalanine

Pro = L-프롤린Pro = L-Proline

psi = 제곱인치당 파운드psi = pounds per square inch

PtO₂= 산화백금PtO ₂ = platinum oxide

q = 4중q = quadruple

quint. = 5중quint. = 5th

rt = 실온rt = room temperature

s = 단일s = single

sat = 포화된sat = saturated

t = 삼중t = triple

t-BuOH = 3급-부탄올t-BuOH = tert-butanol

TFA = 트리플루오로아세트산TFA = trifluoroacetic acid

THF = 테트라하이드로푸란THF = tetrahydrofuran

TLC 또는 tlc = 박층 크로마토그래피TLC or tlc = thin layer chromatography

Ts = 토실Ts = tossile

TsCl = 토실 클로라이드TsCl = tosyl chloride

TsOH = 토실레이트TsOH = tosylate

μL = 마이크로리터μL = microliters

하기의 실시예에서, 모든 온도는 섭씨이다(별도의 언급이 없는 한). 하기에서 나타내는 바와 같이 다음의 방법을 사용하여 상기한 화합물을 제조한다.In the examples below, all temperatures are in degrees Celsius (unless otherwise noted). As shown below, the above-mentioned compounds are prepared using the following method.

방법 1Method 1

N-토실화방법N-Tosylation Method

적절한 아미노산의 N-토실화반응은 문헌의 방법을 통해 수행한다[참조 문헌: Cupps. Boutin and Rapoport J. Org. Chem. 1985, 50, 3972].N-tosylation of the appropriate amino acid is carried out via the method of literature [Cupps. Boutin and Rapoport J. Org. Chem. 1985, 50, 3972].

방법 2Method 2

메틸 에스테르의 제조방법Method for preparing methyl ester

아미노산 메틸 에스테르는 브레너 및 후버(Brenner and Huber)의 방법을 사용하여 제조한다[참조 문헌: Helv. Chim. Acta 1953, 36, 1109].Amino acid methyl esters are prepared using the method of Brenner and Huber. Helv. Chim. Acta 1953, 36, 1109.

방법 3Method 3

BOP 커플링방법BOP Coupling Method

목적하는 디펩타이드 에스테르는 적합한 N-보호된 아미노산(1당량)을 적절한 아미노산 에스테르 또는 아미노산 에스테르 하이드로클로라이드(1당량), 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트[BOP](2.0당량), 트리에틸 아민(1.1당량) 및 DMF와 반응시킴으로써 제조한다. 반응 혼합물은 실온에서 밤새 교반한다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하여 디펩타이드 에스테르를 수득한다.Dipeptide esters of interest include suitable N-protected amino acids (1 equivalent), suitable amino acid esters or amino acid ester hydrochloride (1 equivalent), benzotriazol-1-yloxy-tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate. Prepared by reacting with [BOP] (2.0 equiv), triethyl amine (1.1 equiv) and DMF. The reaction mixture is stirred overnight at room temperature. The crude product is purified by flash chromatography to yield the dipeptide ester.

방법 4Method 4

수소화방법 IHydrogenation Method I

수소화반응은 밤새 30psi에서 메탄올 중에서 탄소상 10% 팔라듐(10중량%)을 사용하여 수행한다. 혼합물은 셀라이트 패드를 통해 여과시키고 농축시켜 목적하는 아미노 화합물을 수득한다.The hydrogenation is carried out overnight at 30 psi using 10% palladium on carbon (10% by weight) in methanol. The mixture is filtered through a pad of celite and concentrated to afford the desired amino compound.

방법 5Method 5

가수분해방법 IHydrolysis Method I

적절한 에스테르의 냉각(0℃)된 THF/H₂O 용액(2:1, 5 내지 10㎖)에 LiOH(또는 NaOH)(0.95당량)을 가한다. 온도는 0℃에서 유지시키고, 반응은 1 내지 3시간 내에 완결시킨다. 반응 혼합물은 에틸 아세테이트로 추출하고, 수상은 냉동 건조시켜 목적하는 카복실레이트 염을 수득한다.LiOH (or NaOH) (0.95 equiv) is added to a cooled (0 ° C.) THF / H ₂ O solution (2: 1, 5-10 mL) of the appropriate ester. The temperature is kept at 0 ° C. and the reaction is complete in 1 to 3 hours. The reaction mixture is extracted with ethyl acetate and the aqueous phase is freeze dried to afford the desired carboxylate salt.

방법 6Method 6

에스테르 가수분해방법 IIEster Hydrolysis Method II

적절한 에스테르의 냉각(0℃)된 THF/H₂O 용액(2:1, 5 내지 10㎖)에 LiOH(또는 NaOH)(1.1당량)을 가한다. 온도는 0℃에서 유지시키고, 반응은 1 내지 3시간내에 완결시킨다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사는 H₂O에 용해시키고 수성 HCl을 사용하여 pH를 2 내지 3으로 조절한다. 반응 혼합물은 에틸 아세테이트로 추출하고 합한 유기층은 염수로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 목적하는 산을 수득한다.LiOH (or NaOH) (1.1 equiv) is added to a cooled (0 ° C.) THF / H ₂ O solution (2: 1, 5-10 mL) of the appropriate ester. The temperature is maintained at 0 ° C. and the reaction completes in 1 to 3 hours. The reaction mixture is concentrated, the residue is dissolved in H ₂ O and the pH is adjusted to 2-3 with aqueous HCl. The reaction mixture is extracted with ethyl acetate and the combined organic layers are washed with brine, dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated to give the desired acid.

방법 7Method 7

에스테르 가수분해방법 IIIEster Hydrolysis Method III

적절한 에스테르는 디옥산/H₂O 용액(1:1)에 용해시키고, 0.5N NaOH 0.9당량을 가한다. 반응물은 3 내지 16시간 동안 교반한 다음 농축시킨다. 생성된 잔사는 H₂O에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 수상은 냉동 건조시켜 목적하는 카복실레이트 나트륨염을 수득한다.Suitable esters are dissolved in dioxane / H ₂ O solution (1: 1) and 0.9 equivalent of 0.5N NaOH is added. The reaction is stirred for 3-16 hours and then concentrated. The resulting residue is dissolved in H ₂ O and extracted with ethyl acetate. The aqueous phase is freeze dried to afford the desired carboxylate sodium salt.

방법 8Method 8

설포닐화방법 ISulfonylation Method I

메틸렌 클로라이드(25㎖)중에 용해되고 -78℃로 냉각된, 적절하게 보호한 아미노페닐알라닌 동족체(11.2mmol)에 목적하는 설포닐 클로라이드(12mmol)를 가한 다음, 피리딘(2㎖)을 적가한다. 용액은 실온으로 승온시키고 48시간 동안 교반한다. 반응 혼합물은 메틸렌 클로라이드(100㎖)로 250㎖ 분별 깔때기로 운반하고 1N HCl(50㎖×3), 염수(50㎖) 및 물(100㎖)로 추출한다. 유기상은 건조시키고(MgSO₄) 용매는 농축시켜 목적하는 생성물을 수득한다.To the appropriately protected aminophenylalanine homologue (11.2 mmol) dissolved in methylene chloride (25 mL) and cooled to -78 ° C, the desired sulfonyl chloride (12 mmol) is added, followed by the dropwise addition of pyridine (2 mL). The solution is warmed to room temperature and stirred for 48 hours. The reaction mixture is transferred to methylene chloride (100 mL) into a 250 mL separatory funnel and extracted with 1N HCl (50 mL × 3), brine (50 mL) and water (100 mL). The organic phase is dried (MgSO ₄ ) and the solvent is concentrated to give the desired product.

방법 9Method 9

환원적 아민화방법Reductive Amination Method

적절한 알데히드와의 Tos-Pro-p-NH₂-Phe의 환원적 아민화는 아세트산, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 및 메틸렌 클로라이드를 사용하여 수행하고, 합한 혼합물은 실온에서 밤새 교반한다. 조 생성물은 섬광 크로마토그래피로 정제한다.Reductive amination of Tos-Pro-p-NH ₂ -Phe with the appropriate aldehyde is carried out using acetic acid, sodium triacetoxyborohydride and methylene chloride, and the combined mixture is stirred overnight at room temperature. The crude product is purified by flash chromatography.

방법 10Method 10

BOC 제거방법How to remove BOC

무수 염산(HCl) 가스는 0℃에서 적절한 Boc-아미노산 에스테르의 메탄올성 용액을 통해 15분 동안 버블링시키고, 반응 혼합물은 3시간 동안 교반한다. 용액을 시럽으로 농축시키고 Et₂O에 용해시키고 재농축시킨다. 상기 공정을 반복하고, 생성된 고체는 고진공하에 밤새 방치한다.Anhydrous hydrochloric acid (HCl) gas is bubbled through a methanolic solution of the appropriate Boc-amino acid ester at 0 ° C. for 15 minutes and the reaction mixture is stirred for 3 hours. The solution is concentrated in syrup, dissolved in Et ₂ O and concentrated again. The process is repeated and the resulting solid is left overnight under high vacuum.

방법 11Method 11

3급-부틸 에스테르 가수분해방법 ITert-Butyl Ester Hydrolysis Method I

3급 부틸 에스테르는 CH₂Cl₂에 용해시키고 TFA로 처리한다. 반응은 반응 혼합물이 농축되는 시간인 1 내지 3시간 내에 완결시키고, 잔사를 H₂O에 용해시키고 냉동 건조시켜 목적하는 산을 수득한다.Tertiary butyl ester is dissolved in CH ₂ Cl ₂ and treated with TFA. The reaction is completed within 1 to 3 hours, at which time the reaction mixture is concentrated, and the residue is dissolved in H ₂ O and freeze dried to give the desired acid.

방법 12Method 12

EDC 커플링방법 IEDC Coupling Method I

N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤린(1당량)의 CH₂Cl₂용액(5 내지 20㎖)에 적절한 아미노산 에스테르 하이드로클로라이드(1당량), N-메틸모르폴린(1.1 내지 2.2당량) 및 1-하이드록시벤조트리아졸(2당량)을 가하고 혼합하고 빙욕에 방치한 다음, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카보디이미드(1.1당량)를 가한다. 반응물은 실온으로 승온시키고 밤새 교반한다. 반응 생성물은 H₂O에 붓고, 유기상은 포화 NaHCO₃, 염수로 세척하고, 건조시킨 후(MgSO₄또는 Na₂SO₄) 여과시키고 농축시킨다. 조 생성물은 칼럼 크로마토그래피로 정제한다.Amino acid ester hydrochloride (1 equivalent), N-methylmorpholine (1.1-2.2), suitable for a CH ₂ Cl ₂ solution (5-20 mL) of N- (toluene-4-sulfonyl) -L-proline (1 equivalent) Equivalents) and 1-hydroxybenzotriazole (2 equivalents) are added, mixed and left in an ice bath followed by addition of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethyl carbodiimide (1.1 equivalents). The reaction is warmed to room temperature and stirred overnight. The reaction product is poured into H ₂ O and the organic phase is washed with saturated NaHCO ₃ , brine, dried (MgSO ₄ or Na ₂ SO ₄ ), filtered and concentrated. The crude product is purified by column chromatography.

방법 13Method 13

EDC 커플링방법 IIEDC Coupling Method II

적절한 N-보호된 아미노산(1당량)의 DMF 용액(5 내지 20㎖)에, 적절한 아미노산 에스테르 하이드로클로라이드(1당량), Et₃N(1.1당량) 및 1-하이드록시벤조트리아졸(2당량)을 혼합하고 빙욕에 방치하고, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카보디이미드(1.1당량)를 가한다. 반응물은 실온으로 승온시키고 밤새 교반한다. 반응 혼합물은 EtOAc와 H₂O 사이에 분배하고, 유기상은 0.2N 시트르산, H₂O, 포화 NaHCO₃및 염수로 세척하고 건조시킨 후(MgSO₄또는 Na₂SO₄), 여과시키고 농축시킨다. 조 생성물은 칼럼 크로마토그래피 또는 조제 TLC로 정제한다.To an appropriate N-protected amino acid (1 equiv) in a DMF solution (5-20 mL), add appropriate amino acid ester hydrochloride (1 equiv), Et ₃ N (1.1 equiv) and 1-hydroxybenzotriazole (2 equiv) Were mixed and left in an ice bath and 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethyl carbodiimide (1.1 equiv) was added. The reaction is warmed to room temperature and stirred overnight. The reaction mixture is partitioned between EtOAc and H ₂ O and the organic phase is washed with 0.2N citric acid, H ₂ O, saturated NaHCO ₃ and brine, dried (MgSO ₄ or Na ₂ SO ₄ ), filtered and concentrated. The crude product is purified by column chromatography or crude TLC.

방법 14Method 14

설포닐화 방법 IISulfonylation Method II

적절한 염화설포닐은 CH₂Cl₂에 용해시키고 빙욕에 둔다. L-Pro-L-Phe-OMe·HCl(1당량) 및 Et₃N(1당량)을 가하고, 반응물은 실온으로 승온시키고 질소 대기하에 밤새 교반한다. 반응 혼합물은 농축시키고, 잔사는 EtOAc와 H₂O 사이에 분배하고, 유기상은 포화 NaHCO₃, 염수로 세척한 후 건조(MgSO₄또는 Na₂SO₄)시킨 다음, 여과시키고 농축시킨다. 조 생성물은 칼럼 크로마토그래피 또는 조제 TLC로 정제한다.Suitable sulfonyl chloride is dissolved in CH ₂ Cl ₂ and placed in an ice bath. L-Pro-L-Phe-OMe.HCl (1 equiv) and Et ₃ N (1 equiv) are added and the reaction is allowed to warm to room temperature and stir overnight under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture is concentrated, the residue is partitioned between EtOAc and H ₂ O, the organic phase is washed with saturated NaHCO ₃ , brine and then dried (MgSO ₄ or Na ₂ SO ₄ ), then filtered and concentrated. The crude product is purified by column chromatography or crude TLC.

방법 15Method 15

설포닐화 방법 IIISulfonylation Method III

CH₂Cl₂중의 L-Pro-L-4-(3-디메틸아미노프로필옥시)-Phe-OMe의 용액[방법 10에 기술되어 있는 공정을 사용하여 제조](1당량)에 Et₃N(5당량)을 가하고, 이어서 적절한 염화설포닐(1.1당량)을 가한다. 반응물은 실온으로 승온시키고 질소 대기하에 밤새 교반한다. 반응 혼합물은 농축시키고, EtOAc에 용해시키고, 포화 NaHCO₃및 0.2N 시트르산으로 세척한다. 수상은 고체 NaHCO₃로 염기화하고, 생성물은 EtOAc로 추출한다. 유기상은 염수로 세척하고 건조(MgSO₄또는 Na₂SO₄)시킨 다음, 여과시키고 농축시킨다. 조 생성물인 메틸 에스테르를 조제 TLC로 정제한다. 상응하는 산은 방법 7에 기술되어 있는 공정을 사용하여 제조한다.A solution of L-Pro-L-4- (3-dimethylaminopropyloxy) -Phe-OMe in CH ₂ Cl ₂ [prepared using the process described in Method 10] (1 equiv) in Et ₃ N (5 Equivalents), followed by the appropriate sulfonyl chloride (1.1 equivalents). The reaction is warmed to room temperature and stirred overnight under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture is concentrated, dissolved in EtOAc and washed with saturated NaHCO ₃ and 0.2N citric acid. The aqueous phase is basified with solid NaHCO ₃ and the product is extracted with EtOAc. The organic phase is washed with brine, dried (MgSO ₄ or Na ₂ SO ₄ ), filtered and concentrated. The crude methyl ester is purified by crude TLC. The corresponding acid is prepared using the process described in Method 7.

방법 16Method 16

수소화방법 IIHydrogenation Method II

아즐락톤의 메탄올 용액(10 내지 15㎖)에 NaOAc(1당량) 및 10% Pd/C를 가한다. 상기 혼합물은 40psi H₂에서 수소화기에 둔다. 8 내지 16시간 후, 반응 혼합물은 셀라이트 패드를 통해 여과시키고 여액을 농축시켜 데하이드로디펩타이드 메틸 에스테르를 수득한다. 에스테르는 디옥산/H₂O(5 내지 10㎖)에 용해시키고, 0.5N NaOH(1.05당량)을 가한다. 1 내지 3시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사는 H₂O에 재용해시키고 EtOAc로 세척한다. 수성 상을 0.2N HCl로 산성화하고 생성물을 EtOAc로 추출한다. 합한 유기상은 염수(1×5㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄또는 Na₂SO₄) 여과시키고 농축시켜 약 1:1의 부분입체 이성체 혼합물로서 산을 수득한다.To a methanol solution of azlactone (10-15 ml) is added NaOAc (1 equiv) and 10% Pd / C. The mixture is placed in a hydrogenator at 40 psi H ₂ . After 8-16 hours, the reaction mixture is filtered through a pad of celite and the filtrate is concentrated to give the dehydrodipeptide methyl ester. The ester is dissolved in dioxane / H ₂ O (5-10 mL) and 0.5N NaOH (1.05 equiv) is added. After stirring for 1-3 hours, the reaction mixture is concentrated, the residue is redissolved in H ₂ O and washed with EtOAc. The aqueous phase is acidified with 0.2N HCl and the product is extracted with EtOAc. The combined organic phases are washed with brine (1 × 5 mL), dried (MgSO ₄ or Na ₂ SO ₄ ) filtered and concentrated to afford the acid as a diastereomeric mixture of about 1: 1.

방법 17Method 17

3급-부틸 에스테르 가수분해방법 IITert-Butyl Ester Hydrolysis Method II

3급-부틸 에스테르는 CH₂Cl₂(5㎖)에 용해시키고 TFA(5㎖)로 처리한다. 반응은 반응 혼합물 농축 시간인 1 내지 3시간 내에 완결시키고, 잔사는 H₂O에 용해시키고 농축시킨다. 잔사는 H₂O에 재용해시키고 냉동 건조시켜 목적하는 생성물을 수득한다.Tert-butyl ester is dissolved in CH ₂ Cl ₂ (5 mL) and treated with TFA (5 mL). The reaction is completed within 1 to 3 hours, the reaction mixture concentration time, and the residue is dissolved in H ₂ O and concentrated. The residue is redissolved in H ₂ O and freeze dried to give the desired product.

실시예 1Example 1

N-(톨루엔-4-설포닐)-(2S-인돌린-2-카보닐)-L-페닐알라닌의 합성Synthesis of N- (toluene-4-sulfonyl)-(2S-indolin-2-carbonyl) -L-phenylalanine

N-(톨루엔-4-설포닐)-2S-인돌린-2-카복실산(331.2mg, 1.04mmol)을 4-메틸 모르폴린(3.5당량, 400㎕), BOP(1.1당량, 506mg) 및 페닐알라닌 벤질 에스테르(1.0당량, 444mg)와 함께 무수 DMF(5㎖)에 용해시킨다. 디펩타이드를 오일로서 분리한다. 촉매량의 10% Pd/C를 함유하는 EtOH:H₂O(1:1)[2.5㎖]에 벤질 에스테르를 용해시키고 50psi의 H₂하에 수소화시킨다. 셀라이트로 여과하고 감압하에 용매를 증발시켜 표제 화합물을 고체로서 분리한다. 융점=167 내지 170℃.N- (toluene-4-sulfonyl) -2S-indolin-2-carboxylic acid (331.2 mg, 1.04 mmol) was added 4-methyl morpholine (3.5 equiv, 400 μl), BOP (1.1 equiv, 506 mg) and phenylalanine benzyl Dissolve in anhydrous DMF (5 mL) with ester (1.0 equiv, 444 mg). Dipeptides are isolated as oil. The benzyl ester is dissolved in EtOH: H ₂ O (1: 1) [2.5 mL] containing a catalytic amount of 10% Pd / C and hydrogenated under 50 psi H ₂ . Filter through celite and evaporate the solvent under reduced pressure to separate the title compound as a solid. Melting point = 167 to 170 ° C.

NMR 데이타는 아래와 같다:NMR data are as follows:

¹H NMR(300MHz, CDCl₃): δ=7.64(d, 1H, J=8.50Hz), 7.43(d, 2H, J=8.25Hz), 7.23(m, 2H), 7.12-7.00(m, 6H), 6.86(m, 2H), 4.82(m, 1H), 4.60(m, 1H), 3.12(m, 3H), 2.62(m, 1H), 2.32(s, 3H). ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ = 7.64 (d, 1H, J = 8.50 Hz), 7.43 (d, 2H, J = 8.25 Hz), 7.23 (m, 2H), 7.12-7.00 (m, 6H) ), 6.86 (m, 2H), 4.82 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 3.12 (m, 3H), 2.62 (m, 1H), 2.32 (s, 3H).

¹³C NMR(75MHz, CD₃OD): δ=174.37, 173.24, 146.90, 142.92, 138.09, 136.61, 133.74, 131.49, 130.92, 129.90, 129.49, 129.13, 128.22, 127.37, 126.78, 119.34, 65.28, 55.44, 38.74, 34.15, 22.03. ¹³ C NMR (75 MHz, CD ₃ OD): δ = 174.37, 173.24, 146.90, 142.92, 138.09, 136.61, 133.74, 131.49, 130.92, 129.90, 129.49, 129.13, 128.22, 127.37, 126.78, 119.34, 65.28. , 34.15, 22.03.

질량 분광법: (FAB)465(M+H).Mass spectroscopy: (FAB) 465 (M + H).

실시예 2Example 2

N-(톨루엔-4-설포닐)-(2S-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카보닐)-L-페닐알라닌의 합성Synthesis of N- (toluene-4-sulfonyl)-(2S-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carbonyl) -L-phenylalanine

실시예 1(20)의 합성을 위해 기재한 실험방법을 수행하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다. 융점=74 내지 78℃.The experimental procedure described for the synthesis of Example 1 (20) is carried out to afford the title compound as a white solid. Melting point = 74 to 78 ° C.

NMR 데이타는 아래와 같다:NMR data are as follows:

¹H NMR(300MHz, CDCl₃): δ=7.61(m, 3H), 7.24-6.85(m, 10H), 4.65(m, 1H), 4.55(m, 1H), 4.22(d, 1H, J=10.5Hz), 4.05(d, 1H, J=10.5Hz), 3.18-2.92(m, 4H), 2.34(s, 3H). ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ = 7.61 (m, 3H), 7.24-6.85 (m, 10H), 4.65 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.22 (d, 1H, J = 10.5 Hz), 4.05 (d, 1H, J = 10.5 Hz), 3.18-2.92 (m, 4H), 2.34 (s, 3H).

¹³C NMR(75MHz, CD₃OD): δ=174.62, 173.36, 146.96, 138.63, 136.89, 134.17, 131.34, 131.03, 130.12, 129.62, 129.25, 128.87, 128.23, 127.74, 57.59, 56.83, 47.14, 38.75, 31.72, 32.00. ¹³ C NMR (75 MHz, CD ₃ OD): δ = 174.62, 173.36, 146.96, 138.63, 136.89, 134.17, 131.34, 131.03, 130.12, 129.62, 129.25, 128.87, 128.23, 127.74, 57.59, 56.83, 47.14, 38.75, 72.75 , 32.00.

질량 분광법: (FAB)479(M+H).Mass spectroscopy: (FAB) 479 (M + H).

실시예 3Example 3

N-(톨루엔-4-설포닐)글리실-L-페닐알라닌의 합성Synthesis of N- (toluene-4-sulfonyl) glycyl-L-phenylalanine

N-(톨루엔-4-설포닐)글리신(547mg, 2.40mmol)을 CH₂Cl₂(7㎖)에 슬러리화하고 빙욕에서 냉각시킨다. 옥살릴 클로라이드(0.30㎖)를 가한 후, DMF 1방울을 적가한다. 혼합물을 실온으로 승온시키고 1시간 동안 교반한다. 휘발성 물질을 진공제거하고 산 클로라이드를 CH₂Cl₂(8㎖)에 용해시킨 후 빙욕에서 냉각시킨다. 페닐알라닌 벤질 에스테르 톨루엔설포네이트(919mg, 2.1mmol)를 가한 후, 트리에틸아민(0.75㎖)을 가한다. 혼합물을 서서히 실온으로 승온시키고 19시간 동안 교반한다. 혼합물을 CH₂Cl₂(40㎖)로 희석시키고 1N HCl(2×10㎖), 1M NaHCO₃(15㎖), 염수(10㎖)로 세척하고 건조(MgSO₄)시킨 후, 여과하고 진공증발시킨다. 잔사를 실리카 겔 섬광 크래마토그래피(3:2 헥산/EtOAc)로 정제하여 디펩타이드 벤질 에스테르(0.51g, 50%)를 수득한다. 벤질 에스테르를 THF(20㎖)에 용해시키고 10% Pd/C(60mg)를 가한다. 혼합물을 15psi의 H₂에서 1.5시간 동안 수소화시킨다. 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하고 진공증발시켜 잔사를 수득하고, 이것을 MeOH/CHCl₃로부터 재결정시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다(304mg, 76%). 융점=157 내지 161℃.N- (toluene-4-sulfonyl) glycine (547 mg, 2.40 mmol) is slurried in CH ₂ Cl ₂ (7 mL) and cooled in an ice bath. Oxalyl chloride (0.30 mL) is added, followed by one drop of DMF. The mixture is warmed to room temperature and stirred for 1 hour. The volatiles are removed in vacuo and the acid chlorides are dissolved in CH ₂ Cl ₂ (8 mL) and cooled in an ice bath. Phenylalanine benzyl ester toluenesulfonate (919 mg, 2.1 mmol) is added followed by triethylamine (0.75 mL). The mixture is slowly warmed to room temperature and stirred for 19 hours. The mixture was diluted with CH ₂ Cl ₂ (40 mL), washed with 1N HCl (2 × 10 mL), 1M NaHCO ₃ (15 mL), brine (10 mL), dried (MgSO ₄ ), filtered and evaporated in vacuo. Let's do it. The residue is purified by silica gel flash chromatography (3: 2 hexanes / EtOAc) to give dipeptide benzyl ester (0.51 g, 50%). Benzyl ester is dissolved in THF (20 mL) and 10% Pd / C (60 mg) is added. The mixture is hydrogenated at 15 psi H ₂ for 1.5 h. The mixture was filtered through a pad of diatomaceous earth and evaporated in vacuo to afford a residue, which was recrystallized from MeOH / CHCl ₃ to give the title compound as a white solid (304 mg, 76%). Melting point = 157 to 161 ° C.

NMR 데이타는 아래와 같다:NMR data are as follows:

¹H NMR(CDCl₃): δ=12.8(bs, 1H), 8.13(d, 1H, J=8.0Hz), 7.86(d, 1H, J=6.1Hz), 7.65(d, 2H, J=8.2Hz), 7.35(d, 2H, J=8.2Hz), 7.29-7.17(5H), 4.49(m, 1H), 3.01(dd, 1H, J=5.0, 13.7Hz), 3.57(m, 3H), 2.85(dd, 1H, J=8.5, 13.7Hz), 2.37(s, 3H). ¹ H NMR (CDCl ₃ ): δ = 12.8 (bs, 1H), 8.13 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.86 (d, 1H, J = 6.1 Hz), 7.65 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.35 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.29-7.17 (5H), 4.49 (m, 1H), 3.01 (dd, 1H, J = 5.0, 13.7 Hz), 3.57 (m, 3H), 2.85 (dd, 1H, J = 8.5, 13.7 Hz), 2.37 (s, 3H).

¹³C NMR(CDCl₃): δ=172.9, 167.7, 143.0, 137.7, 137.6, 129.9, 129.5, 128.6, 127.0, 53.7, 45.3, 37.2, 21.4. ¹³ C NMR (CDCl ₃ ): δ = 172.9, 167.7, 143.0, 137.7, 137.6, 129.9, 129.5, 128.6, 127.0, 53.7, 45.3, 37.2, 21.4.

질량 분광법: FAB m/e 377(M+H).Mass spectroscopy: FAB m / e 377 (M + H).

실시예 4Example 4

N-(톨루엔-4-설포닐)사르코실-L-페닐알라닌의 합성Synthesis of N- (toluene-4-sulfonyl) sarcosyl-L-phenylalanine

실시예 21로부터 수득한 생성물(180)(0.62mmol)을 에탄올(40㎖)과 5% Pd/C(10%)에 가하고 35psi의 수소 하에 16시간 동안 진탕시킨다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 농축시킨다. 조 생성물을 EtOAc/헥산으로부터 재결정시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다(190mg, 78.5%). 융점=128 내지 130℃.The product 180 (0.62 mmol) obtained from Example 21 was added to ethanol (40 mL) and 5% Pd / C (10%) and shaken for 16 hours under 35 psi of hydrogen. The reaction mixture is filtered through celite and concentrated. The crude product is recrystallized from EtOAc / hexanes to give the title compound as a white solid (190 mg, 78.5%). Melting point = 128 to 130 ° C.

NMR 데이타는 아래와 같다:NMR data are as follows:

¹H NMR(CDCl₃, 300MHz): δ=7.65(d, 2H, J=8.18Hz); 7.26(m, 7H); 4.84(m, 1H); 3.73(q, 1H, J=7.02); 3.58(d, 1H, J=4.28Hz); 3.20(m, 2H); 2.55(s, 3H); 2.43(s, 3H). ¹ H NMR (CDCl ₃ , 300 MHz): δ = 7.65 (d, 2H, J = 8.18 Hz); 7.26 (m, 7 H); 4.84 (m, 1 H); 3.73 (q, 1 H, J = 7.02); 3.58 (d, 1 H, J = 4.28 Hz); 3.20 (m, 2 H); 2.55 (s, 3 H); 2.43 (s, 3 H).

¹³C NMR(CDCl₃, 300MHz): δ=175.23, 168.75, 144.90, 136.50, 133.53, 130.57, 129.89, 129.34, 128.17, 127.75, 54.39, 53.84, 37.82, 37.18, 22.15. ¹³ C NMR (CDCl ₃ , 300 MHz): δ = 175.23, 168.75, 144.90, 136.50, 133.53, 130.57, 129.89, 129.34, 128.17, 127.75, 54.39, 53.84, 37.82, 37.18, 22.15.

질량 분광법: (+FAB)391(M+H), 413(M+Na).Mass spectroscopy: (+ FAB) 391 (M + H), 413 (M + Na).

실시예 5Example 5

N-(톨루엔-4-설포닐)-L-알라닐-L-페닐알라닌의 합성Synthesis of N- (toluene-4-sulfonyl) -L-alanyl-L-phenylalanine

실시예 4(41)에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. 조생성물을 Et₂O/헥산으로부터 결정화시켜 백색 고체를 수득한다. 융점=105 내지 108℃.The title compound is prepared according to the method described in Example 4 (41). The crude product is crystallized from Et ₂ O / hexanes to give a white solid. Melting point = 105-108 ° C.

NMR 데이타는 아래와 같다:NMR data are as follows:

¹H NMR(CDCl₃, 300MHz): δ=7.72(d, 2H, J=8.06Hz); 7.26(m, 6H), 7.09(d, 2H, 7.63Hz); 6.84(d, 1H, J=7.69Hz); 5.46(d, 1H, J=7.70Hz); 4.71(m, 1H); 3.77(m, 2H); 3.09(m, 2H); 2.41(s, 3H); 1.14(d, 3H, J=7.14Hz). ¹ H NMR (CDCl ₃ , 300 MHz): δ = 7.72 (d, 2H, J = 8.06 Hz); 7.26 (m, 6 H), 7.09 (d, 2H, 7.63 Hz); 6.84 (d, 1 H, J = 7.69 Hz); 5.46 (d, 1H, J = 7.70 Hz); 4.71 (m, 1 H); 3.77 (m, 2 H); 3.09 (m, 2 H); 2.41 (s, 3 H); 1.14 (d, 3H, J = 7.14 Hz).

¹³C NMR(CDCl₃, 300MHz): δ=174.60, 172.17, 144.69, 136.79, 136.19, 130.47, 129.93, 129.26, 129.20, 127.80, 127.72, 53.94, 53.05, 37.74, 22.17, 19.71. ¹³ C NMR (CDCl ₃ , 300 MHz): δ = 174.60, 172.17, 144.69, 136.79, 136.19, 130.47, 129.93, 129.26, 129.20, 127.80, 127.72, 53.94, 53.05, 37.74, 22.17, 19.71.

실시예 6Example 6

N-(2-메톡시카보닐벤젠설포닐)-글리실-L-페닐알라닌의 합성Synthesis of N- (2-methoxycarbonylbenzenesulfonyl) -glycyl-L-phenylalanine

실시예 4(41)에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. 이는 백색 고체로서 수득된다. 융점= 140 내지 143℃.The title compound is prepared according to the method described in Example 4 (41). It is obtained as a white solid. Melting point = 140-143 ° C.

NMR 데이타는 아래와 같다:NMR data are as follows:

¹H NMR(CD₃OD, 300MHz): δ=7.75(m, 2H); 7.50(m, 2H); 7.02(m, 5H); 4.32(m, 1H); 3.74(s, 3H); 3.44(d, 2H, J=7.57Hz); 2.91(m, 1H); 2.72(m, 1H). ¹ H NMR (CD ₃ OD, 300 MHz): δ = 7.75 (m, 2H); 7.50 (m, 2 H); 7.02 (m, 5 H); 4.32 (m, 1 H); 3.74 (s, 3 H); 3.44 (d, 2H, J = 7.57 Hz); 2.91 (m, 1 H); 2.72 (m, 1 H).

¹³C NMR(CD₃OD, 300MHz): δ=170.66, 169.90, 140.00, 138.73, 134.49, 133.15, 131.96, 131.05, 130.95, 130.92, 130.01, 129.96, 128.35, 55.79, 54.29, 46.98, 38.08, 31.23. ¹³ C NMR (CD ₃ OD, 300 MHz): δ = 170.66, 169.90, 140.00, 138.73, 134.49, 133.15, 131.96, 131.05, 130.95, 130.92, 130.01, 129.96, 128.35, 55.79, 54.29, 46.98, 38.08, 31.23.

질량 분광법: (+FAB)421(M+H), 443(M+Na).Mass spectroscopy: (+ FAB) 421 (M + H), 443 (M + Na).

실시예 7Example 7

N-(2-메톡시카보닐벤젠설포닐)-L-알라닐-L-페닐알라닌의 합성Synthesis of N- (2-methoxycarbonylbenzenesulfonyl) -L-alanyl-L-phenylalanine

실시예 4(41)에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. 이는 유리질 반고체로서 수득된다.The title compound is prepared according to the method described in Example 4 (41). It is obtained as a glassy semisolid.

NMR 데이타는 아래와 같다:NMR data are as follows:

¹H NMR(CDCl₃, 300MHz): δ=8.02(d, 1H, J=7.14Hz); 7.84(d, 1H, J=7.15Hz); 7.62(m, 2H); 7.20(m, 6H); 6.50(d, 1H, J=6.59Hz); 4.71(m, 1H); 3.98(s, 3H); 3.87(m, 1H); 3.10(m, 2H); 1.14(d, 3H, J=7.14Hz). ¹ H NMR (CDCl ₃ , 300 MHz): δ = 8.02 (d, 1H, J = 7.14 Hz); 7.84 (d, 1 H, J = 7.15 Hz); 7.62 (m, 2 H); 7.20 (m, 6 H); 6.50 (d, 1H, J = 6.59 Hz); 4.71 (m, 1 H); 3.98 (s, 3 H); 3.87 (m, 1 H); 3.10 (m, 2 H); 1.14 (d, 3H, J = 7.14 Hz).

¹³C NMR(CDCl₃, 300MHz): δ=175.08, 172.26, 168.58, 138.99, 136.47, 133.47, 132.58, 131.63, 130.78, 130.51, 129.95, 129.15, 127.65, 54.12, 54.01, 53.68, 37.93, 19.23. ¹³ C NMR (CDCl ₃ , 300 MHz): δ = 175.08, 172.26, 168.58, 138.99, 136.47, 133.47, 132.58, 131.63, 130.78, 130.51, 129.95, 129.15, 127.65, 54.12, 54.01, 53.68, 37.93, 19.23.

질량 분광법: (+FAB)435(M+H).Mass spectroscopy: (+ FAB) 435 (M + H).

제조 실시예 APreparation Example A

N-(삭카린-2-일)-글리실-L-페닐알라닌의 합성Synthesis of N- (Saccharin-2-yl) -glycyl-L-phenylalanine

THF(15㎖) 속의 L-프로필-L-페닐알라닌 벤질 에스테르(4.64mmol)에 트리에틸아민(4.70mmol)을 가하고 반응을 실온에서 30분 동안 진행시킨다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 메틸 2-(클로로설포닐)벤조에이트(4.64mmol)을 가하고 반응을 실온에서 4시간 동안 진행시킨다. 반응물을 EtOAc(3×50㎖)와 물(50㎖)로 추출한 후, 합한 유기 층을 포화 NaHCO₃(50㎖)과 포화 NaCl(2×50㎖)로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시킨 다음, 여과하고 회전 증발시켜 무색 오일을 수득한다(2.30g, 90%). 조 생성물을 실리카 겔 섬광 크래마토그래피(50% EtOAc/헥산, Rf=0.47)로 정제하여 N-(2-메톡시카보닐페닐설포닐)-L-프로필-L-페닐알라닌 벤질 에스테르를 무색 오일로서 수득한다(1.49g, 58%).Triethylamine (4.70 mmol) was added to L-propyl-L-phenylalanine benzyl ester (4.64 mmol) in THF (15 mL) and the reaction proceeds at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture is cooled to 0 ° C. and methyl 2- (chlorosulfonyl) benzoate (4.64 mmol) is added and the reaction proceeds at room temperature for 4 hours. The reaction was extracted with EtOAc (3 × 50 mL) and water (50 mL), then the combined organic layers were washed with saturated NaHCO ₃ (50 mL) and saturated NaCl (2 × 50 mL), dried over MgSO ₄ , and then Filtration and rotary evaporation gave a colorless oil (2.30 g, 90%). The crude product was purified by silica gel flash chromatography (50% EtOAc / hexanes, Rf = 0.47) to give N- (2-methoxycarbonylphenylsulfonyl) -L-propyl-L-phenylalanine benzyl ester as colorless oil. To give (1.49 g, 58%).

THF(10㎖) 속의 수소화나트륨(1.47mmol, 세척하여 광유를 제거함)을 0℃로 냉각시키고 THF(5㎖) 속의 N-(2-메톡시카보닐페닐)설포닐-L-글리신-L-페닐알라닌 벤질 에스테르 용액을 적가한다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 EtOAc(3×100㎖)와 0.2N HCl(50㎖)로 추출한 후, 합한 EtOAc 층을 0.2N HCl(50㎖), 포화 NaHCO₃(50㎖) 및 포화 NaCl(2×50㎖)로 세척한다. 유기 층을 MgSO₄상에서 건조시키고 여과한 후 농축시켜 무색 오일을 수득한다(0.63g, 91%). 조 생성물을 실리카 겔 섬광 크래마토그래피(50% EtOAc/헥산, Rf= 0.42)로 정제하여 N-(벤즈이소티아졸론)-L-글리실-L-페닐알라닌 벤질 에스테르를 무색 오일(0.25g, 36%)로서 수득한 후, 이를 THF 속에서 10% Pd/C를 사용하여 수소화시키고 혼합물을 50psi의 H₂하에서 진탕시킨다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다(42mg, 52%). 융점= 201 내지 204℃.Sodium hydride (1.47 mmol, washed to remove mineral oil) in THF (10 mL) was cooled to 0 ° C. and N- (2-methoxycarbonylphenyl) sulfonyl-L-glycine-L- in THF (5 mL) Phenylalanine benzyl ester solution is added dropwise. The reaction is stirred at 0 ° C. for 1 hour and then at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was extracted with EtOAc (3 × 100 mL) and 0.2N HCl (50 mL), then the combined EtOAc layers were 0.2N HCl (50 mL), saturated NaHCO ₃ (50 mL) and saturated NaCl (2 × 50 mL). Wash with. The organic layer is dried over MgSO _4, filtered and concentrated to give a colorless oil (0.63 g, 91%). The crude product was purified by silica gel flash chromatography (50% EtOAc / hexanes, Rf = 0.42) to give N- (benzisothiazolone) -L-glysil-L-phenylalanine benzyl ester as a colorless oil (0.25 g, 36 After%), it is hydrogenated with 10% Pd / C in THF and the mixture is shaken under 50 psi H ₂ . The mixture is filtered through celite and evaporated to afford the title compound as a white solid (42 mg, 52%). Melting point = 201 to 204 캜.

NMR 데이타는 아래와 같다:NMR data are as follows:

¹H NMR(CD₃OD, 300MHz): δ=7.80(m, 4H); 7.01(m, 5H); 4.43(t, 1H, J=5.43Hz); 4.17(d, 2H, J=5.43); 2.99(m, 1H); 2.82(m, 1H). ¹ H NMR (CD ₃ OD, 300 MHz): δ = 7.80 (m, 4H); 7.01 (m, 5 H); 4.43 (t, 1H, J = 5.43 Hz); 4.17 (d, 2H, J = 5.43); 2.99 (m, 1 H); 2.82 (m, 1 H).

¹³C NMR(CD₃OD, 300MHz): δ=167.94, 160.99, 139.70, 138.87, 137.10, 136.46, 131.11, 129.89, 129.01, 128.21, 126.77, 122.87, 56.57, 41.57, 39.04. ¹³ C NMR (CD ₃ OD, 300 MHz): δ = 167.94, 160.99, 139.70, 138.87, 137.10, 136.46, 131.11, 129.89, 129.01, 128.21, 126.77, 122.87, 56.57, 41.57, 39.04.

질량 분광법: (+FAB)398(M+H), 411(M+Na).Mass spectroscopy: (+ FAB) 398 (M + H), 411 (M + Na).

실시예 8Example 8

N-(사카린-2-일)-L-알라닐-L-페닐알라닌의 합성Synthesis of N- (saccharin-2-yl) -L-alanyl-L-phenylalanine

제조 실시예 A(48)에 기재된 방법을 이용하여 표제 화합물을 제조한다. 이는 백색 고체로서 수득된다. 융점= 190 내지 193℃.The title compound is prepared using the method described in Preparation Example A (48). It is obtained as a white solid. Melting point = 190-193 ° C.

NMR 데이타는 아래와 같다:NMR data are as follows:

¹H NMR(CDCl₃, 300MHz): δ=7.86 & 6.95(m, 9H); 4.66(bs, 2H); 3.18(m, 1H); 2.97(m, 1H); 1.69(d, 3H, J=6.59). ¹ H NMR (CDCl ₃ , 300 MHz): δ = 7.86 & 6.95 (m, 9H); 4.66 (bs, 2 H); 3.18 (m, 1 H); 2.97 (m, 1 H); 1.69 (d, 3H, J = 6.59).

¹³C NMR(CDCl₃, 300MHz): δ=176.31, 169.18, 158.14, 138.01, 136.68, 135.86, 129.77, 128.81, 127.27, 127.21, 126.13, 121.68, 112.01, 66.48, 54.99, 51.80, 37.53, 14.65. ¹³ C NMR (CDCl ₃ , 300 MHz): δ = 176.31, 169.18, 158.14, 138.01, 136.68, 135.86, 129.77, 128.81, 127.27, 127.21, 126.13, 121.68, 112.01, 66.48, 54.99, 51.80, 37.53, 14.65.

질량 분광법: (+FAB)403(M+H), 425(M+Na).Mass spectroscopy: (+ FAB) 403 (M + H), 425 (M + Na).

실시예 9Example 9

N-(톨루엔-4-설포닐)-D,L-페닐글리실-L-페닐알라닌의 합성Synthesis of N- (toluene-4-sulfonyl) -D, L-phenylglycyl-L-phenylalanine

N-(톨루엔-4-설포닐)페닐글리신을 방법 1에 기재된 방법을 사용하여 페닐글리신으로부터 제조한다.N- (toluene-4-sulfonyl) phenylglycine is prepared from phenylglycine using the method described in Method 1.

N-(톨루엔-4-설포닐)페닐글리신-OH와 L-Phe-OBn·HCl을 DMF 속의 BOP와 NMM으로 처리하여 수성 처리 및 섬광 크로마토그래피 공정 후에 N-(톨루엔-4-설포닐)페닐글리신-L-Phe-OBn을 수득한다. 이 생성물을 THF 속에서 10% Pd/C로 처리하고 혼합물을 50psi의 H₂하에서 진탕시킨다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 증발시켜 표제 화합물을 고체로서 수득한다. 융점= 150 내지 152℃.N- (toluene-4-sulfonyl) phenylglycine-OH and L-Phe-OBn.HCl were treated with BOP and NMM in DMF followed by N- (toluene-4-sulfonyl) phenyl after aqueous treatment and flash chromatography Glycine-L-Phe-OBn is obtained. This product is treated with 10% Pd / C in THF and the mixture is shaken under 50 psi H ₂ . The mixture is filtered through celite and evaporated to afford the title compound as a solid. Melting point = 150-152 ° C.

NMR 데이타는 아래와 같다:NMR data are as follows:

¹H NMR(DMSO-d₆, 300MHz): δ=2.30(s, 3H), 2.70-2.95(m, 2H), 4.13-4.30(m, 1H), 5.03-5.20(m, 1H), 6.88-7.34(m, 12H), 7.55(m, 2H), 8.38-8.67(m, 2H). ¹ H NMR (DMSO-d ₆ , 300 MHz): δ = 2.30 (s, 3H), 2.70-2.95 (m, 2H), 4.13-4.30 (m, 1H), 5.03-5.20 (m, 1H), 6.88- 7.34 (m, 12 H), 7.55 (m, 2 H), 8.38-8.67 (m, 2 H).

¹³C NMR(DMSO-d₆, 75MHz): δ=21.3, 37.3, 53.7, 59.6, 126.7, 126.8, 126.87, 126.92, 127.4, 127.6, 128.2, 128.26, 128.35, 128.6, 129.4, 129.5, 137.2, 137.9, 138.8, 142.5, 169.0, 172.8. ¹³ C NMR (DMSO-d ₆ , 75 MHz): δ = 21.3, 37.3, 53.7, 59.6, 126.7, 126.8, 126.87, 126.92, 127.4, 127.6, 128.2, 128.26, 128.35, 128.6, 129.4, 129.5, 137.2, 137.9, 138.8, 142.5, 169.0, 172.8.

질량 분광법: (FAB+)453(M+H).Mass spectroscopy: (FAB +) 453 (M + H).

실시예 10Example 10

N-(톨루엔-4-설포닐)-N-메틸-L-페닐알라닐-D,L-페닐알라닌의 합성Synthesis of N- (toluene-4-sulfonyl) -N-methyl-L-phenylalanyl-D, L-phenylalanine

N-메틸-L-페닐알라닌(500mg, 2.79mmol)을 1N NaOH(6㎖)에 용해시킨다. 디옥산(9㎖)에 이어서 p-톨루엔설포닐 클로라이드(532mg, 2.79mmol)를 가하고 혼합물을 1시간 동안 격렬하게 교반한다. 휘발성 물질을 진공 제거하고 잔사를 물(30㎖)에 용해시킨 후, Et₂O(2×30㎖)로 세척한 다음, 1N HCl을 사용하여 산성화한다. 혼합물을 CHCl₃(3×30㎖)로 추출하고 추출물을 진공 증발시켜 N-(톨루엔-4-설포닐)-N-메틸페닐알라닌을 고체로서 수득한다(424mg, 45%).N-methyl-L-phenylalanine (500 mg, 2.79 mmol) is dissolved in 1N NaOH (6 mL). Dioxane (9 mL) is added followed by p-toluenesulfonyl chloride (532 mg, 2.79 mmol) and the mixture is stirred vigorously for 1 hour. The volatiles are removed in vacuo and the residue is dissolved in water (30 mL), washed with Et ₂ O (2 × 30 mL) and then acidified with 1N HCl. The mixture is extracted with CHCl ₃ (3 × 30 mL) and the extract is evaporated in vacuo to give N- (toluene-4-sulfonyl) -N-methylphenylalanine as a solid (424 mg, 45%).

N-(톨루엔-4-설포닐)-N-메틸페닐알라닌을 방법 3에 기재된 방법을 사용하여 L-페닐알라닌 에틸 에스테르로 커플링시킨다(400mg, 62%). 에탄올 속에서 NaOH를 사용하여 당해 에틸 에스테르를 가수분해시킴으로써 표제 화합물을 수득한다. 양성자 및 탄소 NMR 분석에 의하면 부분입체 이성체의 혼합물임을 알 수 있다.N- (toluene-4-sulfonyl) -N-methylphenylalanine is coupled (400 mg, 62%) to L-phenylalanine ethyl ester using the method described in Method 3. The title compound is obtained by hydrolyzing the ethyl ester with NaOH in ethanol. Proton and carbon NMR analyzes show that it is a mixture of diastereomers.

NMR 데이타는 아래와 같다:NMR data are as follows:

¹H NMR(CDCl₃): δ=9.15(bs, 1H), 7.38-6.89(14H), 4.82(m, 1H), 4.70(m, 1H), 3.31-2.95(3H), 2.81(s, 1/2 X 3H), 2.55(s, 1/2 X 3H), 2.50(m, 1H), 2.37(s, 1/2 X 3H), 2.35(s, 1/2 X 3H). ¹ H NMR (CDCl ₃ ): δ = 9.15 (bs, 1H), 7.38-6.89 (14H), 4.82 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 3.31-2.95 (3H), 2.81 (s, 1 / 2 X 3H), 2.55 (s, 1/2 X 3H), 2.50 (m, 1H), 2.37 (s, 1/2 X 3H), 2.35 (s, 1/2 X 3H).

¹³C NMR(CDCl₃): δ=175.3, 169.6, 169.5, 143.5, 143.4, 137.0, 136.9, 135.6, 135.5, 135.3, 135.2, 129.8, 129.7, 129.6, 129.3, 129.2, 129.1, 129.0, 128.7, 128.6, 128.5, 128.4, 127.2, 127.1, 127.0, 126.6, 126.4, 124.8, 61.2, 61.0, 53.5, 53.4, 37.4, 37.1, 33.9, 33.5, 29.9, 29.6, 21.4. ¹³ C NMR (CDCl ₃ ): δ = 175.3, 169.6, 169.5, 143.5, 143.4, 137.0, 136.9, 135.6, 135.5, 135.3, 135.2, 129.8, 129.7, 129.6, 129.3, 129.2, 129.1, 129.0, 128.7, 128.6, 128.5, 128.4, 127.2, 127.1, 127.0, 126.6, 126.4, 124.8, 61.2, 61.0, 53.5, 53.4, 37.4, 37.1, 33.9, 33.5, 29.9, 29.6, 21.4.

질량 분광법: FAB m/e 481(M+H).Mass spectroscopy: FAB m / e 481 (M + H).

실시예 11Example 11

N-(톨루엔-4-설포닐)-L-디페닐알라닐-L-페닐알라닌의 합성Synthesis of N- (toluene-4-sulfonyl) -L-diphenylalanyl-L-phenylalanine

Boc-L-디페닐알라닌을 방법 3에 기재된 방법을 사용하여 L-페닐알라닌 벤질 에스테르로 커플링시킨다. TFA와 아니솔로 처리하여 Boc 그룹을 제거하고 혼합물을 증발시킨다. 잔사를 Et₂O에 용해시키고 포화 NaHCO₃과 포화 NaCl로 세척한다. Et₂O 층을 MgSO₄상에서 건조시키고 여과한 후 증발시켜 탈양성자화 디펩타이드를 수득한다. 생성된 표제 화합물의 에스테르를 방법 1에 기재된 방법을 사용하여 토실화시킨다. 방법 7에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물을 고체로서 수득한다. 융점= 228 내지 230℃.Boc-L-diphenylalanine is coupled to L-phenylalanine benzyl ester using the method described in Method 3. Treatment with TFA and anisole removes the Boc group and evaporates the mixture. The residue is dissolved in Et ₂ O and washed with saturated NaHCO ₃ and saturated NaCl. The Et ₂ O layer is dried over MgSO _4, filtered and then evaporated to afford deprotonated dipeptide. The ester of the resulting title compound is tosylated using the method described in Method 1. Using the method described in Method 7, the title compound is obtained as a solid. Melting point = 228-230 ° C.

NMR 데이타는 아래와 같다:NMR data are as follows:

¹H NMR(CD₃OD, 300MHz): δ=2.11(s, 3H), 2.37-2.46(m, 2H), 3.78(m, 1H), 3.99(d, 1H, J=10.8Hz), 4.49(d, 1H, J=10.8Hz), 6.86-7.04(m, 17H), 7.36(d, 2H, J=8.3Hz). ¹ H NMR (CD ₃ OD, 300 MHz): δ = 2.11 (s, 3H), 2.37-2.46 (m, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.99 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 4.49 ( d, 1H, J = 10.8 Hz), 6.86-7.04 (m, 17H), 7.36 (d, 2H, J = 8.3 Hz).

¹³C NMR(CD₃OD, 75MHz): δ=22.0, 39.8, 56.1, 56.3, 61.6, 128.09, 128.14, 128.4, 128.7, 128.8, 129.8, 129.9, 130.0, 130.1, 130.3, 131.07, 131.11, 138.7, 140.0, 142.2, 142.4, 144.9, 172.3, 174.5. ¹³ C NMR (CD ₃ OD, 75 MHz): δ = 22.0, 39.8, 56.1, 56.3, 61.6, 128.09, 128.14, 128.4, 128.7, 128.8, 129.8, 129.9, 130.0, 130.1, 130.3, 131.07, 131.11, 138.7, 140.0 , 142.2, 142.4, 144.9, 172.3, 174.5.

질량 분광법: (FAB+)549 (M+Li).Mass spectroscopy: (FAB +) 549 (M + Li).

실시예 12Example 12

N-(톨루엔-4-설포닐)사르코실-L-(N-벤질)히스티딘의 합성Synthesis of N- (toluene-4-sulfonyl) sarcosyl-L- (N-benzyl) histidine

방법 1에 기재된 방법을 사용하여 사르코신으로부터 N-(톨루엔-4-설포닐)사르코신을 제조한다. 방법 3에 기재된 방법을 사용하여 커플링을 수행한다. 방법 7에 기재된 방법을 사용하여 당해 에스테르를 가수분해시켜 제조한 표제 화합물은 고체로서 수득된다. 융점= 200℃ 미만(dec.).N- (toluene-4-sulfonyl) sarcosine is prepared from sarcosine using the method described in Method 1. Coupling is performed using the method described in Method 3. The title compound prepared by hydrolyzing this ester using the method described in Method 7 is obtained as a solid. Melting point = less than 200 ° C. (dec.).

NMR 데이타는 아래와 같다:NMR data are as follows:

¹H NMR(D₂O, 300MHz): δ=2.17(s, 3H), 2.28(s, 3H), 2.71-3.05(m, 2H), 3.31-3.48(dd, 2H), 4.34(m, 1H), 6.74(s, 1H), 6.97-7.16(m, 7H), 7.37(d, 2H, J=8.0Hz), 7.44(s, 1H). ¹ H NMR (D ₂ O, 300 MHz): δ = 2.17 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.71-3.05 (m, 2H), 3.31-3.48 (dd, 2H), 4.34 (m, 1H ), 6.74 (s, 1H), 6.97-7.16 (m, 7H), 7.37 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.44 (s, 1H).

¹³C NMR(D₂O, 75MHz): δ=27.7, 37.2, 43.0, 57.3, 59.8, 61.7, 124.7, 134.3, 134.6, 134.9, 135.8, 137.0, 138.9, 143.7, 144.2, 144.3, 152.0, 176.0, 184.6. ¹³ C NMR (D ₂ O, 75 MHz): δ = 27.7, 37.2, 43.0, 57.3, 59.8, 61.7, 124.7, 134.3, 134.6, 134.9, 135.8, 137.0, 138.9, 143.7, 144.2, 144.3, 152.0, 176.0, 184.6 .

질량 분광법: (FAB+)493(M+H).Mass spectroscopy: (FAB +) 493 (M + H).

실시예 13Example 13

N-(톨루엔-4-설포닐)사르코실-D,L-β-(3-피리딜)알라닌의 합성Synthesis of N- (toluene-4-sulfonyl) sarcosyl-D, L-β- (3-pyridyl) alanine

금속 나트륨(1.40g, 61mmol)을 디에틸 아세트아미도말로네이트(6.62g, 30.5mmol)를 함유하는 EtOH(100㎖)에 용해시키고 3-피콜릴 클로라이드 하이드로클로라이드(5.00g, 30.5mmol)를 가한다. 혼합물을 6시간 동안 환류 가열시킨 후, 냉각시키고 여과하여 NaCl을 제거한다(EtOH로 세척). 용매를 진공 제거하고 혼합물을 포화 수성 NaHCO₃(100㎖)에 용해시킨 후 EtOAc(3×100㎖)로 추출한다. 용매를 제거하고 잔사를 실리카 겔 섬광 크래마토그래피(95:5 CH₂Cl₂/MeOH)로 정제하여 디에틸 2-(3-피리딜메틸)-2-아세트아미도말로네이트(2.84g, 30%)를 수득한다.Metal sodium (1.40 g, 61 mmol) was dissolved in EtOH (100 mL) containing diethyl acetamidomallonate (6.62 g, 30.5 mmol) and 3-picolinyl chloride hydrochloride (5.00 g, 30.5 mmol) was added. do. The mixture is heated to reflux for 6 hours, then cooled and filtered to remove NaCl (washed with EtOH). The solvent is removed in vacuo and the mixture is dissolved in saturated aqueous NaHCO ₃ (100 mL) and extracted with EtOAc (3 × 100 mL). The solvent was removed and the residue was purified by silica gel flash chromatography (95: 5 CH ₂ Cl ₂ / MeOH) to give diethyl 2- (3-pyridylmethyl) -2-acetamidomalonate (2.84 g, 30 %) Is obtained.

디에틸 2-(3-피리딜메틸)-2-아세트아미도말로네이트를 6N HCl(30㎖)에 용해시키고 19시간 동안 환류 가열시키고, 이때 실온으로 냉각시키고 HCl 용액을 진공 증발시켜 제거한다. 중간체인 아미노산 디하이드로클로라이드 염을 HCl 기체로 포화된 MeOH(30㎖)에 용해시키고 3.5시간 동안 교반한다. MeOH/HCl을 진공 증발시켜 제거하여 β-(3-피리딜)알라닌 메틸 에스테르 디하이드로클로라이드를 수득한다(2.235g, 100%).Diethyl 2- (3-pyridylmethyl) -2-acetamidomalonate is dissolved in 6N HCl (30 mL) and heated to reflux for 19 h at which time it is cooled to room temperature and the HCl solution is removed by vacuum evaporation. The intermediate amino acid dihydrochloride salt is dissolved in MeOH (30 mL) saturated with HCl gas and stirred for 3.5 h. MeOH / HCl was removed by vacuum evaporation to afford β- (3-pyridyl) alanine methyl ester dihydrochloride (2.235 g, 100%).

방법 3에 기재된 방법을 사용하여 N-(톨루엔-4-설포닐)사르코신을 3-(3-피리딜)알라닌 메틸 에스테르 디하이드로클로라이드로 커플링시켜 N-(톨루엔-4-설포닐)사르코실-β-(3-피리딜)알라닌을 수득한다(166㎎, 17%). 디옥산/물 속의 1N NaOH를 사용하여 당해 메틸 에스테르를 가수분해시킴으로써 표제 화합물을 제조한다(129mg, 100%).Coupling N- (toluene-4-sulfonyl) sarcosine with 3- (3-pyridyl) alanine methyl ester dihydrochloride using the method described in Method 3 to N- (toluene-4-sulfonyl) sarcosyl Obtain -β- (3-pyridyl) alanine (166 mg, 17%). The title compound is prepared (129 mg, 100%) by hydrolysis of this methyl ester with 1N NaOH in dioxane / water.

NMR 데이타는 아래와 같다:NMR data are as follows:

¹H NMR(DMSO-d₆): δ=8.30(m, 2H), 7.66(d, 2H, J=8.0Hz), 7.63(m, 1H), 7.51(m, 1H), 7.42(d, 2H, J=7.9Hz), 7.20(m, 1H), 4.07(m, 1H), 3.56(s, 2H), 3.11(dd, 1H, J=4.8, 13.2Hz), 2.96(dd, 1H, J=5.5, 13.4Hz), 2.52(s, 3H), 2.40(s, 3H). ¹ H NMR (DMSO-d ₆ ): δ = 8.30 (m, 2H), 7.66 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.63 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.42 (d, 2H , J = 7.9 Hz), 7.20 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.11 (dd, 1H, J = 4.8, 13.2 Hz), 2.96 (dd, 1H, J = 5.5, 13.4 Hz), 2.52 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).

¹³C NMR(DMSO-d₆): δ=172.7, 166.0, 150.8, 147.3, 143.8, 137.3, 134.8, 134.0, 130.2, 127.7, 123.3, 55.3, 53.2, 36.2, 34.9, 21.4. ¹³ C NMR (DMSO-d ₆ ): δ = 172.7, 166.0, 150.8, 147.3, 143.8, 137.3, 134.8, 134.0, 130.2, 127.7, 123.3, 55.3, 53.2, 36.2, 34.9, 21.4.

질량 분광법: FAB m/e 392 (M+H).Mass spectroscopy: FAB m / e 392 (M + H).

실시예 14Example 14

N-(톨루엔-4-설포닐)사르코실-D,L-β-(4-피리딜)알라닌의 합성Synthesis of N- (toluene-4-sulfonyl) sarcosyl-D, L-β- (4-pyridyl) alanine

3-피콜릴클로라이드 하이드로클로라이드 대신에 4-피콜릴클로라이드 하이드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 13(107)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다.The title compound is prepared as described in Example 13 (107), except that 4-picolylchloride hydrochloride is used instead of 3-picolylchloride hydrochloride.

NMR 데이타는 아래와 같다:NMR data are as follows:

¹H NMR(CD₃OD): δ=8.39(d, 2H, J=5.3Hz), 7.68(d, 2H, J=8.2Hz), 7.41(d, 2H, J=8.0Hz), 7.34(d, 2H, J=5.8Hz), 4.58(m, 1H), 3.70(d, 1H, J=16.6Hz), 3.54(d, 1H, J=16.5Hz), 3.30(dd, 1H, J=4.9, 13.7Hz), 3.07(dd, 2H, J=7.6, 13.7Hz), 2.66(s, 3H), 2.43(s, 3H). ¹ H NMR (CD ₃ OD): δ = 8.39 (d, 2H, J = 5.3 Hz), 7.68 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.41 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.34 (d , 2H, J = 5.8 Hz), 4.58 (m, 1H), 3.70 (d, 1H, J = 16.6 Hz), 3.54 (d, 1H, J = 16.5 Hz), 3.30 (dd, 1H, J = 4.9, 13.7 Hz), 3.07 (dd, 2H, J = 7.6, 13.7 Hz), 2.66 (s, 3H), 2.43 (s, 3H).

¹³C NMR(CD₃OD): δ=176.0, 270.2, 150.8, 150.1, 146.1, 135.7, 131.5, 129.3, 127.4, 56.4, 54.8, 39.1, 37.6, 22.1. ¹³ C NMR (CD ₃ OD): δ = 176.0, 270.2, 150.8, 150.1, 146.1, 135.7, 131.5, 129.3, 127.4, 56.4, 54.8, 39.1, 37.6, 22.1.

질량 분광법: FAB m/e 392 (M+H).Mass spectroscopy: FAB m / e 392 (M + H).

실시예 15Example 15

N-(톨루엔-4-설포닐)사르코실-L-β-(2-피리딜)알라닌의 합성Synthesis of N- (toluene-4-sulfonyl) sarcosyl-L-β- (2-pyridyl) alanine

방법 3에 기재된 방법을 사용하여 N-(톨루엔-4-설포닐)사르코신을 L-β-(2-피리딜)알라닌 메틸 에스테르 디하이드클로라이드로 커플링시켜 N-(톨루엔-4-설포닐)사르코실-β-(2-피리딜)알라닌 메틸 에스테르를 수득한다. 디옥산/물 속의 1N 수성 NaOH를 사용하여 당해 메틸 에스테르를 가수분해시킴으로써 표제 화합물을 제조한다.Coupling N- (toluene-4-sulfonyl) sarcosine with L-β- (2-pyridyl) alanine methyl ester dihydrochloride using the method described in Method 3 to produce N- (toluene-4-sulfonyl) Sarcosyl-β- (2-pyridyl) alanine methyl ester is obtained. The title compound is prepared by hydrolyzing the methyl ester with 1N aqueous NaOH in dioxane / water.

NMR 데이타는 아래와 같다:NMR data are as follows:

¹H NMR(DMSO-d₆): δ=8.38(m, 1H), 7.72(d, 1H, J=7.4Hz), 7.65(d, 2H, J=8.2Hz), 7.59(m, 1H), 7.41(d, 2H, J=8.2Hz), 7.21(d, 1H, J=7.8Hz), 7.12(m, 1H), 4.23(m, 1H), 3.50(m, 2H), 3.23(dd, 1H, J=4.8, 13.4Hz), 3.01(dd, 2H, J=7.1, 13.4Hz), 2.53(s, 3H), 2.40(s, 3H). ¹ H NMR (DMSO-d ₆ ): δ = 8.38 (m, 1H), 7.72 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.65 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.59 (m, 1H), 7.41 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.21 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.12 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 3.23 (dd, 1H) , J = 4.8, 13.4 Hz), 3.01 (dd, 2H, J = 7.1, 13.4 Hz), 2.53 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).

¹³C NMR(DMSO-d₆): δ=173.4, 165.7, 159.7, 148.9, 243.8, 136.1, 134.0, 130.2, 127.7, 124.0, 121.4, 54.7, 53.3, 36.1, 21.4. ¹³ C NMR (DMSO-d ₆ ): δ = 173.4, 165.7, 159.7, 148.9, 243.8, 136.1, 134.0, 130.2, 127.7, 124.0, 121.4, 54.7, 53.3, 36.1, 21.4.

질량 분광법: FAB m/e 414(M+Na).Mass spectroscopy: FAB m / e 414 (M + Na).

실시예 16Example 16

N-(톨루엔-4-설포닐)-D,L-페닐사르코실-L-페닐알라닌의 합성Synthesis of N- (toluene-4-sulfonyl) -D, L-phenylsarcosyl-L-phenylalanine

방법 1에 기재된 방법을 사용하여 페닐사르코신으로부터 N-(톨루엔-4-설포닐)페닐사르코신을 제조한다. 실시예 9(65)에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물을 고체로서 수득한다. 융점= 78 내지 82℃.N- (toluene-4-sulfonyl) phenylsarcosine is prepared from phenylsarcosine using the method described in Method 1. The title compound is obtained as a solid using the method described in Example 9 (65). Melting point = 78 to 82 ° C.

NMR 데이타는 아래와 같다:NMR data are as follows:

¹H NMR(CDCl₃, 300MHz): δ=2.41(s, 3H), 2.48(s, 3H), 2.97-3.34(m, 2H), 4.89(m, 1H), 5.63(s, 1H), 6.77-6.92(m, 3H), 7.13-7.35(m, 10H), 7.66(d, 2H, J=7.5Hz). ¹ H NMR (CDCl ₃ , 300 MHz): δ = 2.41 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.97-3.34 (m, 2H), 4.89 (m, 1H), 5.63 (s, 1H), 6.77 -6.92 (m, 3H), 7.13-7.35 (m, 10H), 7.66 (d, 2H, J = 7.5 Hz).

¹³C NMR(CDCl₃, 75MHz): δ=22.2, 32.3, 38.0, 53.9, 64.4, 127.8, 128.1, 129.1, 129.4, 129.88, 129.95, 130.0, 130.3, 133.9, 136.2, 136.4, 144.4, 169.8, 175.2. ¹³ C NMR (CDCl ₃ , 75 MHz): δ = 22.2, 32.3, 38.0, 53.9, 64.4, 127.8, 128.1, 129.1, 129.4, 129.88, 129.95, 130.0, 130.3, 133.9, 136.2, 136.4, 144.4, 169.8, 175.2.

질량 분광법: (FAB+)467(M+H).Mass spectroscopy: (FAB +) 467 (M + H).

제조 실시예 BPreparation Example B

N-(톨루엔-4-설포닐)사르코실-N-메틸-L-페닐알라닌의 합성Synthesis of N- (toluene-4-sulfonyl) sarcosyl-N-methyl-L-phenylalanine

방법 3에 기재된 방법을 사용하여 N-(톨루엔-4-설포닐)사르코신을 N-메틸-L-페닐알라닌 메틸 에스테르로 커플링시켜 N-(톨루엔-4-설포닐)사르코실-N-메틸페닐알라닌 메틸 에스테르를 수득한다. THF/물 속의 LiOH를 사용하여 당해 메틸 에스테르를 가수분해시킴으로써 표제 화합물을 제조한다. 양성자 및 탄소 NMR 분석에 의하면 비율 약 65:35의 아미드 결합 로터머(rotomer)의 혼합물이다.N- (toluene-4-sulfonyl) sarcosine was coupled to N-methyl-L-phenylalanine methyl ester using the method described in Method 3 to N- (toluene-4-sulfonyl) sarcosyl-N-methylphenylalanine Obtain methyl ester. The title compound is prepared by hydrolyzing the methyl ester with LiOH in THF / water. Proton and carbon NMR analyzes show a mixture of amide bond rotors in a ratio of about 65:35.

NMR 데이타는 아래와 같다:NMR data are as follows:

¹H NMR(CDCl₃): δ=7.59(d, 0.65 X 2H, J=7.4Hz), 7.54(d, 0.35 X 2H, J=7.3Hz), 7.34-7.18(7H), 5.25(m, 0.65H), 5.09(m, 0.35H), 3.93(d, 0.65H, J=14.6Hz), 3.58(d, 0.65H, J=14.6H), 3.41(m, 1H), 3.10(m, 1H), 2.97(s, 0.65 X 3H), 2.92(s, 0.35 X 3H), 2.41(s, 3), 2.39(s, 0.65 X 3H), 2.38(s, 0.35 X 3H). ¹ H NMR (CDCl ₃ ): δ = 7.59 (d, 0.65 X 2H, J = 7.4 Hz), 7.54 (d, 0.35 X 2H, J = 7.3 Hz), 7.34-7.18 (7H), 5.25 (m, 0.65) H), 5.09 (m, 0.35H), 3.93 (d, 0.65H, J = 14.6 Hz), 3.58 (d, 0.65H, J = 14.6H), 3.41 (m, 1H), 3.10 (m, 1H) , 2.97 (s, 0.65 X 3 H), 2.92 (s, 0.35 X 3 H), 2.41 (s, 3), 2.39 (s, 0.65 X 3 H), 2.38 (s, 0.35 X 3 H).

¹³C NMR(CDCl₃): δ=173.3, 168.1, 167.8, 143.9, 143.8, 136.9, 136.8, 133.3, 129.7, 129.1, 128.8, 128.7, 128.6, 127.5, 127.0, 126.8, 59.0, 52.8, 52.7, 35.0, 34.7, 34.2, 33.0, 30.1, 21.5. ¹³ C NMR (CDCl ₃ ): δ = 173.3, 168.1, 167.8, 143.9, 143.8, 136.9, 136.8, 133.3, 129.7, 129.1, 128.8, 128.7, 128.6, 127.5, 127.0, 126.8, 59.0, 52.8, 52.7, 35.0, 34.7, 34.2, 33.0, 30.1, 21.5.

질량 분광법: FAB m/e 405(M+H).Mass spectroscopy: FAB m / e 405 (M + H).

실시예 17Example 17

N-(톨루엔-4-설포닐)-L-아스파르틸-L-페닐알라닌의 합성Synthesis of N- (toluene-4-sulfonyl) -L-aspartyl-L-phenylalanine

방법 3에 기재된 방법을 사용하여 Cbz-4-(1,1-디메틸에틸)아스파르트산을 페닐알라닌-3급-부틸 에스테르로 커플링시킨다. 방법 4에 기재된 방법을 사용하여 Cbz 그룹을 제거한다. 생성된 에스테르를 방법 1에 기재된 방법을 사용하여 토실화시킨다. 방법 11에 개략적으로 기재된 방법으로 표제 화합물을 제조한다.The Cbz-4- (1,1-dimethylethyl) aspartic acid is coupled to phenylalanine tert-butyl ester using the method described in Method 3. The Cbz group is removed using the method described in Method 4. The resulting ester is tosylated using the method described in Method 1. The title compound is prepared by the method outlined in Method 11.

NMR 데이타는 아래와 같다:NMR data are as follows:

¹H NMR(CD₃OD, 300MHz): δ=2.18(s, 3H), 2.18-2.39(m, 2H), 2.68-2.89(m, 2H), 3.97(t, 1H, J=5.2Hz), 4.22(t, 1H, J=4.9Hz), 6.97-7.12(m, 7H), 7.45(d, 2H, J=8.2Hz). ¹ H NMR (CD ₃ OD, 300 MHz): δ = 2.18 (s, 3H), 2.18-2.39 (m, 2H), 2.68-2.89 (m, 2H), 3.97 (t, 1H, J = 5.2 Hz), 4.22 (t, 1H, J = 4.9 Hz), 6.97-7.12 (m, 7H), 7.45 (d, 2H, J = 8.2 Hz).

¹³C NMR(CD₃OD, 75MHz): δ=22.1, 38.6, 38.9, 55.1, 55.9, 128.5, 128.8, 130.1, 130.9, 131.0, 131.3, 138.3, 138.6, 139.4, 145.5, 172.6. ¹³ C NMR (CD ₃ OD, 75 MHz): δ = 22.1, 38.6, 38.9, 55.1, 55.9, 128.5, 128.8, 130.1, 130.9, 131.0, 131.3, 138.3, 138.6, 139.4, 145.5, 172.6.

질량 분광법: (FAB+)435(M+H).Mass spectroscopy: (FAB +) 435 (M + H).

실시예 18Example 18

N-(톨루엔-4-설포닐)-(2S-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카보닐)-L-페닐알라닌 벤질 에스테르의 합성Synthesis of N- (toluene-4-sulfonyl)-(2S-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carbonyl) -L-phenylalanine benzyl ester

N-(톨루엔-4-설포닐)-(2S-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카보닐)(1당량)을 Et₃N(2.0당량), BOP(1.1당량) 및 L-페닐알라닌 벤질 에스테르·HCl염(1.1당량)과 함께 DMF에 용해시킨다. 벤질 에스테르를 오일로서 분리한다.N- (toluene-4-sulfonyl)-(2S-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carbonyl) (1 equiv) to Et ₃ N (2.0 equiv), BOP (1.1 equiv) And L-phenylalanine benzyl ester.HCl salt (1.1 equiv) in DMF. Benzyl esters are separated as oil.

NMR 데이타는 아래와 같다:NMR data are as follows:

¹H NMR(300MHz, CDCl₃): δ=7.62(d, 2H, J=8.16Hz), 7.33(m, 5H), 7.23-7.08(m, 8H), 6.70(d, 2H, J=8.16Hz), 5.10(q, 2H, J=11.50Hz), 4.72(m, 1H), 4.52(m, 1H), 4.18(m, 2H), 3.07(m, 2H), 2.85(m, 2H), 2.52(m, 1H), 2.34(s, 3H). ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ = 7.62 (d, 2H, J = 8.16 Hz), 7.33 (m, 5H), 7.23-7.08 (m, 8H), 6.70 (d, 2H, J = 8.16 Hz ), 5.10 (q, 2H, J = 11.50 Hz), 4.72 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.52 (m, 1 H), 2.34 (s, 3 H).

실시예 19Example 19

N-(톨루엔-4-설포닐)-(2S-인돌린-2-카보닐)-L-페닐알라닌 벤질 에스테르의 합성Synthesis of N- (toluene-4-sulfonyl)-(2S-indolin-2-carbonyl) -L-phenylalanine benzyl ester

실시예 18(173)의 제조에 사용된 방법을 사용한다. 표제 화합물을 오일로서 분리한다.The method used to prepare Example 18 (173) is used. The title compound is isolated as an oil.

NMR 데이타는 아래와 같다:NMR data are as follows:

¹H NMR(300MHz, CDCl₃): δ=7.66(d, 1H, J=7.98Hz), 7.42-6.92(m, 16H), 6.66(d, 2H, J=8.50Hz), 5.17(q, 2H, J=10.08Hz), 4.83(m, 1H), 4.58(m, 1H), 3.07(m, 3H), 2.62(m, 1H), 2.32(s, 3H). ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ = 7.66 (d, 1H, J = 7.98 Hz), 7.42-6.92 (m, 16H), 6.66 (d, 2H, J = 8.50 Hz), 5.17 (q, 2H , J = 10.08 Hz), 4.83 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 3.07 (m, 3H), 2.62 (m, 1H), 2.32 (s, 3H).

실시예 20Example 20

N-(톨루엔-4-설포닐)-L-알라닐-L-페닐알라닌 벤질 에스테르의 합성Synthesis of N- (toluene-4-sulfonyl) -L-alanyl-L-phenylalanine benzyl ester

DMF(10㎖) 속의 N-(톨루엔-4-설포닐)-L-알라닌(2.0mmol)에 BOP(2.1mmol)과 N-메틸모르폴린(4.0mmol)을 가하고 반응물을 실온에서 45분 동안 교반한다. L-페닐알라닌 벤질 에스테르(2.0mmol)을 가하고 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하다. 반응 혼합물을 물(100㎖)와 디에틸 에테르(3×50㎖)로 추출한다. 합한 유기 층을 0.2N HCl(2×50㎖), 포화 NaHCO₃(50㎖) 및 포화 NaCl(50㎖)로 연속하여 세척한다. 유기 층을 MgSO₄상에서 건조시키고 여과한 후 농축시켜 무색 오일을 수득한다(387mg, 40%). 조 생성물을 실리카 겔 섬광 크래마토그래피(50% EtOAc/헥산, Rf= 0.61)로 정제한다. 표제 화합물을 CHCl₃/헥산으로부터 재결정시켜 백색 고체를 수득한다. 융점= 109 내지 110℃.BOP (2.1 mmol) and N-methylmorpholine (4.0 mmol) were added to N- (toluene-4-sulfonyl) -L-alanine (2.0 mmol) in DMF (10 mL) and the reaction stirred at room temperature for 45 minutes. do. L-phenylalanine benzyl ester (2.0 mmol) is added and the reaction is stirred for 16 hours at room temperature. The reaction mixture is extracted with water (100 mL) and diethyl ether (3 x 50 mL). The combined organic layers are washed successively with 0.2 N HCl (2 x 50 mL), saturated NaHCO ₃ (50 mL) and saturated NaCl (50 mL). The organic layer is dried over MgSO _4, filtered and concentrated to give a colorless oil (387 mg, 40%). The crude product is purified by silica gel flash chromatography (50% EtOAc / hexanes, Rf = 0.61). The title compound is recrystallized from CHCl ₃ / hexanes to give a white solid. Melting point = 109-110 ° C.

NMR 데이타는 아래와 같다:NMR data are as follows:

¹H NMR(CDCl₃, 300MHz): δ=7.75(d, 2H, J=8.24Hz); 7.26(m, 13H); 5.88(d, 1H, J=7.69Hz); 5.11(q, 2H, J=12.1Hz); 4.76(q, 1H, J=7.69Hz); 3.85(m, 1H); 3.00(d, 2H, J=5.98Hz); 2.37(s, 3H); 1.19(d, 3H, J=7.09Hz). ¹ H NMR (CDCl ₃ , 300 MHz): δ = 7.75 (d, 2H, J = 8.24 Hz); 7.26 (m, 13 H); 5.88 (d, 1 H, J = 7.69 Hz); 5.11 (q, 2H, J = 12.1 Hz); 4.76 (q, 1 H, J = 7.69 Hz); 3.85 (m, 1 H); 3.00 (d, 2H, J = 5.98 Hz); 2.37 (s, 3 H); 1.19 (d, 3H, J = 7.09 Hz).

¹³C NMR(CDCl₃, 300MHz): δ=171.83, 171.49, 144.30, 137.34, 136.12, 135.53, 130.36, 130.00, 129.90, 129.19, 129.12, 127.85, 127.71, 127.65, 67.92, 54.07, 52.94, 38.26, 22.13, 19.96. ¹³ C NMR (CDCl ₃ , 300 MHz): δ = 171.83, 171.49, 144.30, 137.34, 136.12, 135.53, 130.36, 130.00, 129.90, 129.19, 129.12, 127.85, 127.71, 127.65, 67.92, 54.07, 52.94, 38.26 19.96.

질량 분광법: (+FAB)481(M+H).Mass spectroscopy: (+ FAB) 481 (M + H).

실시예 21Example 21

N-(톨루엔-4-설포닐)사르코실-L-페닐알라닌 벤질 에스테르의 합성Synthesis of N- (toluene-4-sulfonyl) sarcosyl-L-phenylalanine benzyl ester

방법 3에 따라 표제 화합물을 제조하고 조 생성물을 Et₂O/헥산으로부터 재결정시켜 백색 고체를 수득한다. 융점= 80 내지 82℃.The title compound is prepared according to method 3 and the crude product is recrystallized from Et ₂ O / hexanes to give a white solid. Melting point = 80-82 ° C.

NMR 데이타는 아래와 같다:NMR data are as follows:

¹H NMR(CDCl₃, 300MHz): δ=7.64(d, 2H, J=8.24Hz); 7.26(m, 13H); 5.16(q, 2H, J=12.1Hz); 4.92(d of t, 1H, J=6.71 & 11.29Hz); 3.7.70(d, 1H, J=16.48Hz); 3.43(d, 1H, J=16.48Hz); 3.15(m, 2H); 2.56(s, 3H); 2.44(s, 3H). ¹ H NMR (CDCl ₃ , 300 MHz): δ = 7.64 (d, 2H, J = 8.24 Hz); 7.26 (m, 13 H); 5.16 (q, 2H, J = 12.1 Hz); 4.92 (d of t, 1 H, J = 6.71 & 11.29 Hz); 3.7.70 (d, 1H, J = 16.48 Hz); 3.43 (d, 1 H, J = 16.48 Hz); 3.15 (m, 2 H); 2.56 (s, 3 H); 2.44 (s, 3 H).

¹³C NMR(CDCl₃, 300MHz): δ=171.34, 167.88, 144.88, 135.97, 135.60, 133.61, 130.56, 129.85, 129.36, 129.22, 129.15, 128.16, 127.84, 67.93, 54.51, 53.51, 38.29, 37.15, 22.16. ¹³ C NMR (CDCl ₃ , 300 MHz): δ = 171.34, 167.88, 144.88, 135.97, 135.60, 133.61, 130.56, 129.85, 129.36, 129.22, 129.15, 128.16, 127.84, 67.93, 54.51, 53.51, 38.29, 37.15, 22.16

질량 분광법: (+FAB)481(M+H).Mass spectroscopy: (+ FAB) 481 (M + H).

실시예 22Example 22

N-(톨루엔-4-설포닐)-D,L-페닐글리실-L-페닐알라닌 에틸 에스테르의 합성Synthesis of N- (toluene-4-sulfonyl) -D, L-phenylglycyl-L-phenylalanine ethyl ester

방법 1에 기재된 방법을 사용하여 페닐글리신으로부터 N-(톨루엔-4-설포닐)페닐글리신을 제조한다. 실시예 11(86)에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물을 고체로서 수득한다. 융점= 145 내지 147℃.N- (toluene-4-sulfonyl) phenylglycine is prepared from phenylglycine using the method described in Method 1. The title compound is obtained as a solid using the method described in Example 11 (86). Melting point = 145 to 147 ° C.

NMR 데이타는 아래와 같다:NMR data are as follows:

¹H NMR(CDCl₃, 300MHz): δ=1.12-1.29(m, 3H), 2.38(s, 3H), 2.91-3.05(m, 2H), 4.04-4.20(m, 2H), 4.65-4.81(m, 2H), 5.85-5.95(m, 1H), 6.07-6.21(m, 1H), 6.65(m, 1H), 6.95(m, 1H), 7.02-7.33(m, 10H), 7.60(m, 2H). ¹ H NMR (CDCl ₃ , 300 MHz): δ = 1.12-1.29 (m, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.91-3.05 (m, 2H), 4.04-4.20 (m, 2H), 4.65-4.81 ( m, 2H), 5.85-5.95 (m, 1H), 6.07-6.21 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.02-7.33 (m, 10H), 7.60 (m, 2H).

¹³C NMR(CDCl₃, 75MHz): δ=(부분입체 이성체 쌍들을/로 구별함) 14.57/14.70, 22.09/22.10, 38.1, 53.7/54.2, 61.00/61.06, 62.26/62.34, 127.61/127.76, 127.81/127.88, 128.06/128.16, 129.06/129.16, 129.3, 129.6, 129.69/129.76, 130.06/130.08, 135.4, 136.01/136.55, 136.94/137.21, 144.03/144.13, 168.67/169.00, 171.07/171.22. ¹³ C NMR (CDCl ₃ , 75 MHz): δ = (separate diastereomeric pairs by /) 14.57 / 14.70, 22.09 / 22.10, 38.1, 53.7 / 54.2, 61.00 / 61.06, 62.26 / 62.34, 127.61 / 127.76, 127.81 /127.88, 128.06 / 128.16, 129.06 / 129.16, 129.3, 129.6, 129.69 / 129.76, 130.06 / 130.08, 135.4, 136.01 / 136.55, 136.94 / 137.21, 144.03 / 144.13, 168.67 / 169.00, 171.07 / 171.22.

질량 분광법: (FAB+)481(M+H).Mass spectroscopy: (FAB +) 481 (M + H).

실시예 23Example 23

N-(톨루엔-4-설포닐)-N-메틸-L-(O-벤질)-세릴-L-페닐알라닌 에틸 에스테르의 합성Synthesis of N- (toluene-4-sulfonyl) -N-methyl-L- (O-benzyl) -seryl-L-phenylalanine ethyl ester

L-(O-벤질)-세린 메틸 에스테르 염산염(6.28g, 25.5mmol)을 토실 클로라이드(1.1당량, 5.36g)와 Et₃N(2.2당량, 7.48㎖)과 함께 디클로로메탄(50㎖)에 용해시킨다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 증발시킨다. EtOAc 뿐만 아니라 염수를 가하고, 유기 층을 MgSO₄상에서 건조시킨다. 목적하는 N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(O-벤질)-세린 메틸 에스테르를 수율 100%로 오일로서 분리한다(10.04g, 25.5mmol). 이어서, 이것을 요오도메탄(1.1당량, 1.88㎖)과 K₂CO₃(1.1당량, 4.10g)과 함께 무수 아세톤(50㎖)에 용해시킨다. 당해 용액을 밤새 환류시킨다. 용매를 감압하에 증발시킨다. EtOAc를 가하고 유기 층을 염수로 세척한다. 유기 층을 MgSO₄상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 증발시킨다. 목적하는 N-메틸 유도체를 투명 오일로서 수득한다(수율 40%, 4.16g, 11mmol). 당해 에스테르를 NaOH(1.1당량, 50㎖)와 함께 1:1의 디옥산:H₂O 용액에 용해시킨다. 목적하는 화합물을 고체로서 분리한다.L- (O-benzyl) -serine methyl ester hydrochloride (6.28 g, 25.5 mmol) was dissolved in dichloromethane (50 mL) with tosyl chloride (1.1 equiv., 5.36 g) and Et ₃ N (2.2 equiv., 7.48 mL). Let's do it. The reaction mixture is stirred at rt for 12 h. The solvent is evaporated under reduced pressure. Brine as well as EtOAc is added and the organic layer is dried over MgSO ₄ . The desired N- (toluene-4-sulfonyl) -L- (O-benzyl) -serine methyl ester is isolated as an oil in 100% yield (10.04 g, 25.5 mmol). This is then dissolved in anhydrous acetone (50 mL) together with iodomethane (1.1 equiv., 1.88 mL) and K ₂ CO ₃ (1.1 equiv., 4.10 g). The solution is refluxed overnight. The solvent is evaporated under reduced pressure. EtOAc is added and the organic layer is washed with brine. The organic layer is dried over MgSO ₄ . The solvent is evaporated under reduced pressure. The desired N-methyl derivative is obtained as a clear oil (yield 40%, 4.16 g, 11 mmol). The ester is dissolved in 1: 1 dioxane: H ₂ O solution with NaOH (1.1 equiv, 50 mL). The desired compound is isolated as a solid.

N-(톨루엔-4-설포닐)-N-메틸-L-(O-벤질)-세린(754mg, 2.07mmol)을 페닐알라닌 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 염(1.1당량, 525mg), Et₃N(2.2당량, 636mmol) 및 BOP 시약(1.1당량, 1.00g)과 함께 무수 DMF 30㎖에 용해시킨다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한다. EtOAc을 첨가한다. 유기 층을 포화 NaHCO₃, 10% 시트르산 및 염수로 세척한다. 유기 층을 MgSO₄상에서 건조시킨다. 감압하에 용매를 증발시키고 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔:CHCl₃/MeOH 9:1)상에 용출시킨다. 표제 화합물 에스테르를 오일로서 분리하며(수율 60%, 664mg, 1.23mmol), 이는 부분 입체 이성체의 혼합물이다.N- (toluene-4-sulfonyl) -N-methyl-L- (O-benzyl) -serine (754 mg, 2.07 mmol) to phenylalanine ethyl ester hydrochloride salt (1.1 equiv, 525 mg), Et ₃ N (2.2 equiv 636 mmol) and BOP reagent (1.1 equiv, 1.00 g) were dissolved in 30 mL of anhydrous DMF. The reaction mixture is stirred at rt for 12 h. EtOAc is added. The organic layer is washed with saturated NaHCO ₃ , 10% citric acid and brine. The organic layer is dried over MgSO ₄ . The solvent is evaporated under reduced pressure and the crude product is eluted on column chromatography (silica gel: CHCl ₃ / MeOH 9: 1). The title compound ester is isolated as an oil (yield 60%, 664 mg, 1.23 mmol), which is a mixture of diastereomers.

NMR 데이타는 아래와 같다:NMR data are as follows:

¹H NMR(300MHz, CDCl₃): δ=7.69(d, 2H, J=8.22Hz), 7.27(m, 5H), 7.15(m, 5H), 7.04(m, 2H), 4.80(m, 2H), 4.29(m, 4H), 3.76(m, 1H), 3.58(m, 1H), 3.19(m, 2H), 2.71(s, 1.5H), 2.57(s, 1.5H), 2.35(s, 3H), 1.27(m, 3H). ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ = 7.69 (d, 2H, J = 8.22 Hz), 7.27 (m, 5H), 7.15 (m, 5H), 7.04 (m, 2H), 4.80 (m, 2H ), 4.29 (m, 4H), 3.76 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.19 (m, 2H), 2.71 (s, 1.5H), 2.57 (s, 1.5H), 2.35 (s, 3H), 1.27 (m, 3H).

¹³C NMR(75MHz, CDCl₃): δ=171.50, 168.70, 143.98, 137.84, 136.44, 136.18, 129.93, 128.98, 128.45, 128.37, 128.25, 127.65, 73.75, 67.15, 66.99, 62.17, 60.35, 59.98, 53.93, 53.75, 38.34, 30.95, 22.15, 14.69. ¹³ C NMR (75 MHz, CDCl ₃ ): δ = 171.50, 168.70, 143.98, 137.84, 136.44, 136.18, 129.93, 128.98, 128.45, 128.37, 128.25, 127.65, 73.75, 67.15, 66.99, 62.17, 60.35, 59.98, 53. 53.75, 38.34, 30.95, 22.15, 14.69.

질량 분광법: (FAB)539(M+H).Mass spectroscopy: (FAB) 539 (M + H).

실시예 24Example 24

N-(톨루엔-4-설포닐)-N-메틸-L-세릴-L-페닐알라닌 에틸 에스테르의 합성Synthesis of N- (toluene-4-sulfonyl) -N-methyl-L-seryl-L-phenylalanine ethyl ester

실시예 23(191)(664mg, 1.23mmol)의 화합물을 촉매량의 펄만 촉매(Pearlman's catalyst)와 함께 MeOH에 용해시킨다. 수소화반응을 5psi에서 2시간 동안 수행한다. 용액을 셀라이트를 통해 여과시킨다. 감압하에 용매를 증발시켜 오일을 정량적으로 표제 화합물로서 분리한다.Example 23 (191) (664 mg, 1.23 mmol) of the compound is dissolved in MeOH with a catalytic amount of Pearlman's catalyst. The hydrogenation reaction is carried out at 5 psi for 2 hours. The solution is filtered through celite. The solvent is evaporated under reduced pressure to quantitatively separate the oil as the title compound.

NMR 데이타는 아래와 같다:NMR data are as follows:

¹H NMR(300MHz, CDCl₃): δ=7.68(m, 2H), 7.30(m, 7H), 4.77(m, 1H), 4.46(m, 1H), 4.18(m, 2H), 3.65(m, 1H), 3.47(m, 2H), 3.07(m, 2H), 2.78(s, 1.5H), 2.54(s, 1.5H), 2.42(s, 3H), 1.25(m, 3H). ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ = 7.68 (m, 2H), 7.30 (m, 7H), 4.77 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.65 (m , 1H), 3.47 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.78 (s, 1.5H), 2.54 (s, 1.5H), 2.42 (s, 3H), 1.25 (m, 3H).

¹³C NMR(75MHz, CDCl₃): δ=171.47, 170.31, 144.78, 136.42, 135.77, 130.67, 129.88, 129.33, 127.92, 127.80, 62.44, 60.99, 60.81, 54.00, 53.77, 38.32, 32.19, 31.96, 22.24, 14.76. ¹³ C NMR (75 MHz, CDCl ₃ ): δ = 171.47, 170.31, 144.78, 136.42, 135.77, 130.67, 129.88, 129.33, 127.92, 127.80, 62.44, 60.99, 60.81, 54.00, 53.77, 38.32, 32.19, 31.96, 22.24, 22.24 14.76.

질량 분광법: (FAB)449(M+H).Mass spectroscopy: (FAB) 449 (M + H).

실시예 25Example 25

N-(톨루엔-4-설포닐)-L-디페닐알라닐-L-페닐알라닌 벤질 에스테르의 합성Synthesis of N- (toluene-4-sulfonyl) -L-diphenylalanyl-L-phenylalanine benzyl ester

방법 3에 기재된 방법을 사용하여 Boc-L-디페닐알라닐을 L-페닐알라닌 벤질 에스테르로 커플링시킨다. 실시예 11(86)에 기재된 방법을 사용하여 Boc 그룹을 제거한다. 수득된 에스테르를 방법 1에 기재된 방법을 사용하여 토실화시켜 표제 화합물을 고체로서 수득한다. 융점= 79 내지 84℃.The Boc-L-diphenylalanyl is coupled to the L-phenylalanine benzyl ester using the method described in Method 3. The Boc group is removed using the method described in Example 11 (86). The obtained ester is tosylated using the method described in Method 1 to afford the title compound as a solid. Melting point = 79 to 84 ° C.

NMR 데이타는 아래와 같다:NMR data are as follows:

¹H NMR(CDCl₃, 300MHz): δ=2.36(s, 3H), 2.77(m, 2H), 4.25-4.39(m, 2H), 4.95(d, 2H, J=4.9Hz), 5.19(d, 1H, J=8.0Hz), 6.18(d, 1H, J=7.8Hz), 6.92(m, 2H), 7.08-7.38(m, 20H), 7.55(d, 2H, J=8.4Hz). ¹ H NMR (CDCl ₃ , 300 MHz): δ = 2.36 (s, 3H), 2.77 (m, 2H), 4.25-4.39 (m, 2H), 4.95 (d, 2H, J = 4.9 Hz), 5.19 (d , 1H, J = 8.0 Hz, 6.18 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.92 (m, 2H), 7.08-7.38 (m, 20H), 7.55 (d, 2H, J = 8.4 Hz).

¹³C NMR(CDCl₃, 75MHz): δ=22.1, 38.8, 54.1, 54.7, 60.9, 67.7, 127.6, 127.70, 127.72, 128.0, 128.7, 129.10, 129.14, 129.3, 129.9, 130.2, 135.5, 136.0, 137.0, 139.4, 140.1, 144.2, 169.9, 170.8. ¹³ C NMR (CDCl ₃ , 75 MHz): δ = 22.1, 38.8, 54.1, 54.7, 60.9, 67.7, 127.6, 127.70, 127.72, 128.0, 128.7, 129.10, 129.14, 129.3, 129.9, 130.2, 135.5, 136.0, 137.0, 139.4, 140.1, 144.2, 169.9, 170.8.

질량 분광법: (FAB+)633(M+H).Mass spectroscopy: (FAB +) 633 (M + H).

실시예 26Example 26

N-(톨루엔-4-설포닐)-N-메틸-D,L-페닐글리실-L-페닐알라닌 에틸 에스테르의 합성Synthesis of N- (toluene-4-sulfonyl) -N-methyl-D, L-phenylglycyl-L-phenylalanine ethyl ester

N-(톨루엔-4-설포닐)페닐글리신을 메탄올 속의 티오닐 클로라이드로 에스테르화시켜 N-(톨루엔-4-설포닐)페닐글리신 메틸 에스테르를 수득한다. 이어서, 이것을 요오도메탄(1.1당량, 1.88㎖)과 K₂CO₃(1.1당량, 4.10g)과 함께 무수 아세톤(50㎖)에 용해시킨다. 당해 용액을 밤새 환류시킨다. 용매를 감압하에 증발시킨다. EtOAc를 가하고 유기 층을 염수로 세척한다. 유기 층을 MgSO₄상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 증발시킨다. 생성된 에스테르를 방법 6에 기재된 방법을 사용하여 가수분해하여 N-(톨루엔-4-설포닐)-N-메틸-페닐글리신을 수득하고, 이것을 방법 3에 기재된 방법으로 L-페닐알라닌 에틸 에스테르로 커플링시켜 표제 화합물을 수득한다.N- (toluene-4-sulfonyl) phenylglycine is esterified with thionyl chloride in methanol to give N- (toluene-4-sulfonyl) phenylglycine methyl ester. This is then dissolved in anhydrous acetone (50 mL) together with iodomethane (1.1 equiv., 1.88 mL) and K ₂ CO ₃ (1.1 equiv., 4.10 g). The solution is refluxed overnight. The solvent is evaporated under reduced pressure. EtOAc is added and the organic layer is washed with brine. The organic layer is dried over MgSO ₄ . The solvent is evaporated under reduced pressure. The resulting ester was hydrolyzed using the method described in Method 6 to yield N- (toluene-4-sulfonyl) -N-methyl-phenylglycine, which was then coupled to L-phenylalanine ethyl ester by the method described in Method 3. Ring to give the title compound.

NMR 데이타는 아래와 같다:NMR data are as follows:

¹H NMR(CDCl₃, 300MHz): δ=1.27(t, 3H), 2.43(s, 3H), 2.60(s, 3H), 2.98-3.25(m, 2H), 4.21(q, 2H), 4.80-4.91(m, 1H), 5.68(s, 1H), 6.59(br d, 소량의 부분 입체 이성체, 6.73에서 1H), 6.73(br d, 주된 부분 입체 이성체, 6.59에서 1H), 6.92-7.02(m, 2H), 7.11-7.43(m, 10H), 7.69(d, 2H). ¹ H NMR (CDCl ₃ , 300 MHz): δ = 1.27 (t, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.98-3.25 (m, 2H), 4.21 (q, 2H), 4.80 -4.91 (m, 1H), 5.68 (s, 1H), 6.59 (br d, small amounts of diastereomers, 6.73 to 1H), 6.73 (br d, main diastereomers, 6.59 to 1H), 6.92-7.02 ( m, 2H), 7.11-7.43 (m, 10H), 7.69 (d, 2H).

¹³C NMR(CDCl₃, 75MHz): δ=(주된 부분 입체 이성체), 14.75, 22.16, 32.20, 38.38, 53.56, 62.21, 64.43, 127.79, 128.07, 129.07, 129.13, 129.27, 129.87, 129.92, 130.04, 134.18, 136.10, 136.32, 144.22, 169.08, 171.71; (소량의 부분 입체 이성체), 14.68, 22.16, 32.12, 38.51, 53.97, 62.21, 64.22, 127.76, 128.16, 129.07, 129.13, 129.32, 129.87, 129.92, 130.26, 134.26, 136.10, 136.52, 144.26, 169.08, 171.71. ¹³ C NMR (CDCl ₃ , 75 MHz): δ = (dominant diastereoisomer), 14.75, 22.16, 32.20, 38.38, 53.56, 62.21, 64.43, 127.79, 128.07, 129.07, 129.13, 129.27, 129.87, 129.92, 130.04, 134.18 , 136.10, 136.32, 144.22, 169.08, 171.71; (A small amount of diastereoisomers), 14.68, 22.16, 32.12, 38.51, 53.97, 62.21, 64.22, 127.76, 128.16, 129.07, 129.13, 129.32, 129.87, 129.92, 130.26, 134.26, 136.10, 136.52, 144.26, 171.71.

질량 분광법: (FAB+)495(M+H).Mass spectroscopy: (FAB +) 495 (M + H).

실시예 27Example 27

N-(톨루엔-4-설포닐)사르코실-L-(N-벤질)히스티딘 메틸 에스테르의 합성Synthesis of N- (toluene-4-sulfonyl) sarcosyl-L- (N-benzyl) histidine methyl ester

방법 1에 기재된 방법을 사용하여 사르코신 메틸 에스테르로부터 N-(톨루엔-4-설포닐)사르코신 메틸 에스테르를 제조한다. BOP와 NMM의 존재하에 DMF 속에서 (N-벤질)히스티딘 메틸 에스테르로 N-(톨루엔-4-설포닐)사르코신을 커플링시켜 수성 처리 및 섬광 크로마토그래피 공정 후에 표제 화합물을 수득한다.N- (toluene-4-sulfonyl) sarcosine methyl ester is prepared from sarcosine methyl ester using the method described in Method 1. Coupling N- (toluene-4-sulfonyl) sarcosine with (N-benzyl) histidine methyl ester in DMF in the presence of BOP and NMM to give the title compound after an aqueous treatment and flash chromatography process.

NMR 데이타는 아래와 같다:NMR data are as follows:

¹H NMR(CDCl₃, 300MHz): δ=2.44(s, 3H), 2.76(s, 3H), 3.09(m, 2H), 3.44(d, 1H, J=16.4Hz), 3.68(s, 3H), 3.83(d, 1H, J=16.5Hz), 4.80(m, 1H), 5.07(s, 2H), 6.74(s, 1H), 7.14(d, 2H, J=6.0Hz), 7.33(m, 5H), 7.50(s, 1H), 7.68(d, 2H, J=8.3Hz), 8.06(br d, 1H, 8.1Hz). ¹ H NMR (CDCl ₃ , 300 MHz): δ = 2.44 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 3.09 (m, 2H), 3.44 (d, 1H, J = 16.4 Hz), 3.68 (s, 3H ), 3.83 (d, 1H, J = 16.5 Hz), 4.80 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 6.74 (s, 1H), 7.14 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 7.33 (m , 5H), 7.50 (s, 1H), 7.68 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 8.06 (br d, 1H, 8.1 Hz).

¹³C NMR(CDCl₃, 75MHz): δ=14.8, 22.1, 30.2, 37.1, 51.4, 52.6, 52.9, 54.4, 61.0, 117.8, 128.0, 128.2, 128.8, 129.6, 130.5, 134.0, 136.6, 137.8, 137.9, 144.6, 168.2, 172.1. ¹³ C NMR (CDCl ₃ , 75 MHz): δ = 14.8, 22.1, 30.2, 37.1, 51.4, 52.6, 52.9, 54.4, 61.0, 117.8, 128.0, 128.2, 128.8, 129.6, 130.5, 134.0, 136.6, 137.8, 137.9, 144.6, 168.2, 172.1.

질량 분광법: (FAB+)485(M+H).Mass spectroscopy: (FAB +) 485 (M + H).

실시예 28Example 28

N-(톨루엔-4-설포닐)-N-메틸-L-세릴-L-(N-벤질)히스티딘 메틸 에스테르의 합성Synthesis of N- (toluene-4-sulfonyl) -N-methyl-L-seryl-L- (N-benzyl) histidine methyl ester

N-메틸-N-(톨루엔-4-설포닐)-L-세린(420mg, 1.53mmol)을 빙욕 온도에서 무수 DMF(20㎖)에 용해시킨다. HOBT(1.1당량, 229mg)과 함께 L-(N-벤질)히스티딘 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 염(1.1당량, 500mg) 뿐만 아니라 Et₃N(2.2당량, 471㎖)을 가한다. 15분 후, EDCI(1.1당량, 502mg)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 교반한다. EtOAc를 첨가하고 유기 층을 포화 NaHCO₃, 10% 시트르산 및 염수(3×50㎖)로 세척한다. 유기 층을 MgSO₄상에서 건조시키고 감압하에 용매를 증발시킨다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔)상에서 EtOAc/헥산 1:3, 이어서 CHCl₃:MeOH 9:1로 용출시킨다. 표제 화합물을 오일로서 분리한다(수율 30%, 230mg, 0.447mmol).N-methyl-N- (toluene-4-sulfonyl) -L-serine (420 mg, 1.53 mmol) is dissolved in dry DMF (20 mL) at ice bath temperature. Add L- (N-benzyl) histidine methyl ester hydrochloride salt (1.1 equiv, 500 mg) with HOBT (1.1 equiv, 229 mg) as well as Et ₃ N (2.2 equiv, 471 mL). After 15 minutes, EDCI (1.1 equiv, 502 mg) is added and the reaction mixture is stirred at room temperature. EtOAc is added and the organic layer is washed with saturated NaHCO ₃ , 10% citric acid and brine (3 × 50 mL). The organic layer is dried over MgSO ₄ and the solvent is evaporated under reduced pressure. The crude product is eluted on column chromatography (silica gel) with EtOAc / hexanes 1: 3, then CHCl ₃ : MeOH 9: 1. The title compound is isolated as an oil (yield 30%, 230 mg, 0.447 mmol).

NMR 데이타는 아래와 같다:NMR data are as follows:

¹H NMR(300MHz, CDCl₃): δ=7.91(d, 1H, J=7.50Hz), 7.73(d, 2H, J=8.31Hz), 7.46(s, 1H), 7.32(m, 5H), 7.15(m, 2H), 6.69(s, 1H), 5.04(s, 2H), 4.74(m, 1H), 4.46(m, 1H), 3.71(m, 2H), 3.66(s, 3H), 3.06(m, 2H), 2.80(s, 3H), 2.40(s, 3H). ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ = 7.91 (d, 1H, J = 7.50 Hz), 7.73 (d, 2H, J = 8.31 Hz), 7.46 (s, 1H), 7.32 (m, 5H), 7.15 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.74 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 3.71 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.06 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).

¹³C NMR(75MHz, CDCl₃): δ=171.98, 170.40, 144.41, 137.93, 136.54, 135.976, 130.41, 129.57, 128.88, 128.01, 117.74, 61.42, 61.15, 53.07, 51.46, 32.29, 30.09, 22.13(1C 소실). ¹³ C NMR (75 MHz, CDCl ₃ ): δ = 171.98, 170.40, 144.41, 137.93, 136.54, 135.976, 130.41, 129.57, 128.88, 128.01, 117.74, 61.42, 61.15, 53.07, 51.46, 32.29, 30.09, 22.13 (1C loss) ).

질량 분광법: (FAB)515(M+H).Mass spectroscopy: (FAB) 515 (M + H).

실시예 29Example 29

N-(톨루엔-4-설포닐)-D,L-페닐글리실-L-페닐알라닌 벤질 에스테르의 합성Synthesis of N- (toluene-4-sulfonyl) -D, L-phenylglycyl-L-phenylalanine benzyl ester

방법 3에 기재된 방법을 사용하여 N-(톨루엔-4-설포닐)-D,L-페닐글리신을 L-페닐알라닌 벤질 에스테르로 커플링시켜 표제 화합물을 고체로서 수득한다. 융점=148 내지 150℃.Coupling N- (toluene-4-sulfonyl) -D, L-phenylglycine with L-phenylalanine benzyl ester using the method described in Method 3 to afford the title compound as a solid. Melting point = 148 to 150 ° C.

NMR 데이타는 아래와 같다:NMR data are as follows:

¹H NMR(CDCl₃, 300MHz): δ=2.37(s, 3H), 2.91-3.07(m, 2H), 4.70-4.85(m, 2H), 5.04(dd, 2H), 5.94(br d, 1H), 6.23(br d, 1H), 6.84(d, 2H), 7.00-7.40(m, 15H), 7.60(d, 2H). ¹ H NMR (CDCl ₃ , 300 MHz): δ = 2.37 (s, 3H), 2.91-3.07 (m, 2H), 4.70-4.85 (m, 2H), 5.04 (dd, 2H), 5.94 (br d, 1H ), 6.23 (br d, 1H), 6.84 (d, 2H), 7.00-7.40 (m, 15H), 7.60 (d, 2H).

¹³C NMR(CDCl₃, 75MHz): δ=22.1, 38.1, 54.2, 61.1, 67.9, 127.7, 127.8, 127.9, 128.1, 128.2, 129.1, 129.4, 129.6, 129.7, 129.8, 130.0, 135.4, 135.8, 136.5, 137.2, 144.1, 169.1, 170.9. ¹³ C NMR (CDCl ₃ , 75 MHz): δ = 22.1, 38.1, 54.2, 61.1, 67.9, 127.7, 127.8, 127.9, 128.1, 128.2, 129.1, 129.4, 129.6, 129.7, 129.8, 130.0, 135.4, 135.8, 136.5, 137.2, 144.1, 169.1, 170.9.

질량 분광법: (FAB+)543(M+H).Mass spectroscopy: (FAB +) 543 (M + H).

실시예 30Example 30

N-(톨루엔-4-설포닐)-N-메틸-D,L-페닐글리실-L-페닐알라닌 벤질 에스테르의 합성Synthesis of N- (toluene-4-sulfonyl) -N-methyl-D, L-phenylglycyl-L-phenylalanine benzyl ester

실시예 26(198)에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 고체로서 수득한다. 융점=46 내지 49℃.The title compound is obtained as a solid according to the method described in Example 26 (198). Melting point = 46 to 49 ° C.

NMR 데이타는 아래와 같다:NMR data are as follows:

¹H NMR(CDCl₃, 300MHz): δ=2.41(s, 3H), 2.54(s, 3H), 2.96-3.22(m, 2H), 4.90(q, 1H, J=3.0Hz), 5.15(dd, 2H), 5.65(s, 1H), 6.51(d, 1H, J=6.9Hz), 6.95( ¹ H NMR (CDCl ₃ , 300 MHz): δ = 2.41 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.96-3.22 (m, 2H), 4.90 (q, 1H, J = 3.0 Hz), 5.15 (dd) , 2H), 5.65 (s, 1H), 6.51 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 6.95 (

d, 2H, J=6.2Hz), 7.04(m, 2H), 7.15-7.40(m, 13H), 7.67(d, 2H, J=8.2Hz).d, 2H, J = 6.2 Hz), 7.04 (m, 2H), 7.15-7.40 (m, 13H), 7.67 (d, 2H, J = 8.2 Hz).

¹³C NMR(CDCl₃, 75MHz): δ=22.2, 32.1, 38.4, 53.9, 64.3, 68.0, 127.8, 128.1, 129.1, 129.2, 129.3, 129.4, 129.8, 129.9, 130.0, 130.1, 130.2, 134.2, 135.6, 136.2, 136.5, 144.2, 169.1, 171.4. ¹³ C NMR (CDCl ₃ , 75 MHz): δ = 22.2, 32.1, 38.4, 53.9, 64.3, 68.0, 127.8, 128.1, 129.1, 129.2, 129.3, 129.4, 129.8, 129.9, 130.0, 130.1, 130.2, 134.2, 135.6, 136.2, 136.5, 144.2, 169.1, 171.4.

질량 분광법: (FAB+)557(M+H).Mass spectroscopy: (FAB +) 557 (M + H).

실시예 31Example 31

N-(톨루엔-4-설포닐)-N-(2-티에닐에틸)글리실-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 합성Synthesis of N- (toluene-4-sulfonyl) -N- (2-thienylethyl) glycyl-L-phenylalanine methyl ester

방법 1에 기재된 방법을 사용하여 N-(톨루엔-4-설포닐)-티에닐에틸아민을 제조한다. 이 화합물을 문헌의 방법에 따라 3급-부틸 브로모아세테이트와 반응시켜 N-(톨루엔-4-설포닐)-N-(2-티에닐에틸)글리신 3급-부틸 에스테르를 수득한다[참조: Zuckermann, Kerr, Kent and Moos, J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 10646-10647]. 당해 에스테르를 방법 17에 기재된 방법을 사용하여 가수분해한다. 방법 13에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조한다.N- (toluene-4-sulfonyl) -thienylethylamine is prepared using the method described in Method 1. This compound is reacted with tert-butyl bromoacetate according to the method of literature to give N- (toluene-4-sulfonyl) -N- (2-thienylethyl) glycine tert-butyl ester. Zuckermann, Kerr, Kent and Moos, J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 10646-10647. The ester is hydrolyzed using the method described in Method 17. The title compound is prepared using the method described in Method 13.

NMR 데이타는 아래와 같다:NMR data are as follows:

¹H NMR(CDCl₃, 300MHz): δ=2.43(s, 3H), 2.85(m, 2H), 3.05-3.22(m, 3H), 3.40(m, 1H), 3.69(dd, 2H), 3.73(s, 3H), 4.83(m, 1H), 6.73(d, 1H, J=2.3Hz), 6.90(t, 1H, J=2.4Hz), 6.98(br d, 1H, J=6.2Hz), 7.13(d, 1H, J=3.2Hz), 7.17-7.35(m, 7H), 7.66(d, 2H, J=8.0Hz). ¹ H NMR (CDCl ₃ , 300 MHz): δ = 2.43 (s, 3H), 2.85 (m, 2H), 3.05-3.22 (m, 3H), 3.40 (m, 1H), 3.69 (dd, 2H), 3.73 (s, 3H), 4.83 (m, 1H), 6.73 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 6.90 (t, 1H, J = 2.4 Hz), 6.98 (br d, 1H, J = 6.2 Hz), 7.13 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 7.17-7.35 (m, 7H), 7.66 (d, 2H, J = 8.0 Hz).

실시예 32Example 32

N-(톨루엔-4-설포닐)-N-(2-티에닐에틸)글리실-L-페닐알라닌의 합성Synthesis of N- (toluene-4-sulfonyl) -N- (2-thienylethyl) glycyl-L-phenylalanine

방법 7에 기재된 방법을 사용하여 실시예 31(289)의 생성물로부터 표제 화합물을 고체로서 수득한다. 융점=200℃ 초과.The title compound is obtained as a solid from the product of Example 31 (289) using the method described in Method 7. Melting point = 200 ° C.

실시예 33Example 33

N-(톨루엔-4-설포닐)-N-(2-페닐에틸)글리실-L-(N-벤질)히스티딘 메틸 에스테르의 합성Synthesis of N- (toluene-4-sulfonyl) -N- (2-phenylethyl) glycyl-L- (N-benzyl) histidine methyl ester

실시예 31(289)에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다.The title compound is prepared according to the method described in Example 31 (289).

NMR 데이타는 아래와 같다:NMR data are as follows:

¹H NMR(CDCl₃, 300MHz): δ=2.41(s, 3H), 2.82(m, 2H), 3.02-3.30(m, 3H), 3.46(m, 1H), 3.67(s, 3H), 3.75(dd, 2H), 4.79(m, 1H), 5.00(s, 2H), 6.77(s, 1H), 7.10-7.35(m, 12H), 7.48(s, 1H), 7.69(d, 2H, J=7.3Hz), 7.97(br d, 1H, J=6.9Hz). ¹ H NMR (CDCl ₃ , 300 MHz): δ = 2.41 (s, 3H), 2.82 (m, 2H), 3.02-3.30 (m, 3H), 3.46 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.75 (dd, 2H), 4.79 (m, 1H), 5.00 (s, 2H), 6.77 (s, 1H), 7.10-7.35 (m, 12H), 7.48 (s, 1H), 7.69 (d, 2H, J) = 7.3 Hz), 7.97 (br d, 1H, J = 6.9 Hz).

¹³C NMR(CDCl₃, 75MHz): δ=22.1, 30.2, 35.3, 51.4, 52.6, 52.7, 52.9, 118.1, 127.2, 127.9, 128.0, 128.8, 129.2, 129.4, 129.5, 130.5, 135.7, 136.6, 137.6, 137.8, 138.5, 144.6, 168.9, 172.0. ¹³ C NMR (CDCl ₃ , 75 MHz): δ = 22.1, 30.2, 35.3, 51.4, 52.6, 52.7, 52.9, 118.1, 127.2, 127.9, 128.0, 128.8, 129.2, 129.4, 129.5, 130.5, 135.7, 136.6, 137.6, 137.8, 138.5, 144.6, 168.9, 172.0.

질량 분광법: (FAB+)575(M+H); 597(M+Na⁺).Mass spectroscopy: (FAB +) 575 (M + H); 597 (M + Na ⁺ ).

실시예 34Example 34

N-(톨루엔-4-설포닐)-N-(2-페닐에틸)글리실-L-페닐알라닌의 합성Synthesis of N- (toluene-4-sulfonyl) -N- (2-phenylethyl) glycyl-L-phenylalanine

실시예 31(289)과 32(290)에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다.The title compound is prepared according to the methods described in Examples 31 (289) and 32 (290).

NMR 데이타는 아래와 같다:NMR data are as follows:

¹H NMR(CDCl₃, 300MHz): δ=2.41(s, 3H), 2.56(m, 2H), 3.03-3.37(m, 4H), 3.72(dd, 2H), 4.84(q, 1H, J=3.4Hz), 7.02(d, 2H, J=6.1Hz), 7.12-7.34(m, 10H), 7.63(d, 2H, J=8.3Hz), 8.78(br s, 1H). ¹ H NMR (CDCl ₃ , 300 MHz): δ = 2.41 (s, 3H), 2.56 (m, 2H), 3.03-3.37 (m, 4H), 3.72 (dd, 2H), 4.84 (q, 1H, J = 3.4 Hz), 7.02 (d, 2H, J = 6.1 Hz), 7.12-7.34 (m, 10H), 7.63 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 8.78 (br s, 1H).

¹³C NMR(CDCl₃, 75MHz): δ=22.1, 35.1, 37.8, 52.6, 52.7, 53.8, 127.3, 127.9, 128.0, 129.2, 129.3, 129.4, 130.0, 130.6, 135.2, 136.0, 138.1, 144.9, 169.9, 175.0. ¹³ C NMR (CDCl ₃ , 75 MHz): δ = 22.1, 35.1, 37.8, 52.6, 52.7, 53.8, 127.3, 127.9, 128.0, 129.2, 129.3, 129.4, 130.0, 130.6, 135.2, 136.0, 138.1, 144.9, 169.9, 175.0.

질량 분광법: (FAB+)481(M+H).Mass spectroscopy: (FAB +) 481 (M + H).

실시예 35Example 35

N-(톨루엔-4-설포닐)사르코실-D,L-4-시아노페닐알라닌의 합성Synthesis of N- (toluene-4-sulfonyl) sarcosyl-D, L-4-cyanophenylalanine

N-(톨루엔-4-설포닐)사르코신을 문헌에 기재된 방법(참조: Wagner, Voight, and Vieweg, Pharmazie, 1984, 39, 226-230)으로 제조한 4-시아노페닐알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드로 커플링시켜 N-(톨루엔-4-설포닐)사르코실-D,L-4-시아노페닐알라닌 메틸 에스테르를 수득한다. THF/물 속의 0.5N NaOH를 사용하여 당해 메틸 에스테르를 가수분해시켜 표제 화합물을 제조한다.Coupled N- (toluene-4-sulfonyl) sarcosine with 4-cyanophenylalanine methyl ester hydrochloride prepared by the method described in the literature (Wagner, Voight, and Vieweg, Pharmazie, 1984, 39, 226-230) Ringing affords N- (toluene-4-sulfonyl) sarcosyl-D, L-4-cyanophenylalanine methyl ester. The title compound is prepared by hydrolysis of the methyl ester with 0.5N NaOH in THF / water.

NMR 데이타는 아래와 같다:NMR data are as follows:

¹H NMR(CD₃OD/CDCl₃): δ=7.69(m, 3H), 7.41(m, 3H), 4.79(m, 1H), 3.77(d, 1H, J=16.7Hz), 3.55(d, 1H, J=16.5Hz), 3.32(dd, 1H, J=4.9, 14.0Hz), 3.13(dd, 1H, J=8.8, 14.0Hz), 2.67(s, 3H), 2.45(s, 3H). ¹ H NMR (CD ₃ OD / CDCl ₃ ): δ = 7.69 (m, 3H), 7.41 (m, 3H), 4.79 (m, 1H), 3.77 (d, 1H, J = 16.7 Hz), 3.55 (d , 1H, J = 16.5 Hz), 3.32 (dd, 1H, J = 4.9, 14.0 Hz), 3.13 (dd, 1H, J = 8.8, 14.0 Hz), 2.67 (s, 3H), 2.45 (s, 3H) .

¹³C NMR(CD₃OD/CDCl₃): δ=174.0, 170.6, 146.2, 144.9, 135.5, 134.0, 132.2, 131.6, 129.3, 120.4, 112.3, 54.8, 50.4, 39.0, 37.7, 22.4. ¹³ C NMR (CD ₃ OD / CDCl ₃ ): δ = 174.0, 170.6, 146.2, 144.9, 135.5, 134.0, 132.2, 131.6, 129.3, 120.4, 112.3, 54.8, 50.4, 39.0, 37.7, 22.4.

질량 분광법: FAB m/e 416(M+H).Mass spectroscopy: FAB m / e 416 (M + H).

실시예 36Example 36

N-(톨루엔-4-설포닐)-L-3급-부틸글리실-L-페닐알라닌의 합성Synthesis of N- (toluene-4-sulfonyl) -L-tert-butylglycyl-L-phenylalanine

방법 1에 기재된 방법을 사용하여 L-3급 부틸 글리신으로부터 N-(톨루엔-4-설포닐)-L-3급-부틸글리신을 제조한다. BOP와 NMM의 존재하에 DMF 속에서 N-(톨루엔-4-설포닐)-L-3급-부틸글리신을 L-페닐 알라닌 에스테르와 커플링시켜 표제 화합물을 제조한다. 통상적인 탈에스테르화반응으로 표제 화합물을 수득한다.N- (toluene-4-sulfonyl) -L-tert-butylglycine is prepared from L-tert butyl glycine using the method described in Method 1. The title compound is prepared by coupling N- (toluene-4-sulfonyl) -L-tert-butylglycine with L-phenylalanine ester in DMF in the presence of BOP and NMM. Conventional deesterification affords the title compound.

NMR 데이타는 아래와 같다:NMR data are as follows:

¹H NMR(CDCl₃): δ=7.7(d, 2H), 7.25(m, 5H), 7.0(m, 2H), 5.93(d, 1H), 5.57(d, 1H), 4.6(m, 1H), 3.3(d, 1H), 3.0-2.7(d of d, 2H), 2.35(s, 3H), 0.87(s, 9H). ¹ H NMR (CDCl ₃ ): δ = 7.7 (d, 2H), 7.25 (m, 5H), 7.0 (m, 2H), 5.93 (d, 1H), 5.57 (d, 1H), 4.6 (m, 1H ), 3.3 (d, 1H), 3.0-2.7 (d of d, 2H), 2.35 (s, 3H), 0.87 (s, 9H).

실시예 37Example 37

N-(삭카린-2-일)-D,L-알라닐-L-4-(이소니코틴아미도)페닐알라닌 메틸 에스테르의 합성Synthesis of N- (Saccharin-2-yl) -D, L-alanyl-L-4- (isonicotinamido) phenylalanine methyl ester

제조 실시에 A에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조한다. N-(삭카린-2-일)-D,L-알라닐-L-p-아미노-페닐알라닌 메틸 에스테르(1당량)를 Et₃N(1.1당량)과 함께 디클로로메탄에 용해시키고 이소니코티노일 클로라이드(1.1당량, 860㎖)와 반응시켜 표제 화합물을 수득한다.The title compound is prepared using the method described in Preparation A. N- (Saccharin-2-yl) -D, L-alanyl-Lp-amino-phenylalanine methyl ester (1 equiv) was dissolved in dichloromethane with Et ₃ N (1.1 equiv) and isicotinoinoyl chloride ( 1.1 equivalent, 860 mL) to give the title compound.

NMR 데이타는 아래와 같다:NMR data are as follows:

¹H NMR(DMSO-d₆, 400MHz)(부분 입체 이성체 1:1 혼합물): δ=10.43(d, 1H); 8.80(m, 2H); 8.45 및 8.25(two m, 1H), 8.23(m, 1H); 8.04(m, 3H); 7.82(m, 2H); 7.65(m, 2H); 7.20(m, 2H); 4.76(m, 1H); 4.45(m, 1H); 3.40 및 3.42(two s, 3H); 3.00(m, 2H), 1.65 및 1.70(two s, 3H). ¹ H NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz) (diastereomeric 1: 1 mixture): δ = 10.43 (d, 1H); 8.80 (m, 2 H); 8.45 and 8.25 (two m, 1 H), 8.23 (m, 1 H); 8.04 (m, 3 H); 7.82 (m, 2 H); 7.65 (m, 2 H); 7.20 (m, 2 H); 4.76 (m, 1 H); 4.45 (m, 1 H); 3.40 and 3.42 (two s, 3H); 3.00 (m, 2H), 1.65 and 1.70 (two s, 3H).

위에 기재된 방법으로 제조된 기타 화합물은 아래의 표 II에 기재된 화합물을 포함한다.Other compounds prepared by the methods described above include the compounds listed in Table II below.

실시예 46Example 46

VLA-4에 대한 후보 화합물의 결합을 측정하기 위한 시험관내 검정In vitro assays to determine the binding of candidate compounds to VLA-4

시험관내 검정을 사용하여 α₄β₁인테그린에 대한 후보 화합물의 검정을 평가한다. 상기 검정에서 결합하는 화합물을 사용하여 통상적인 검정(예: 경쟁적 결합 검정)에 의해 생물학적 샘플에서 VCAM-1 수준을 평가할 수 있다. 상기 검정은 약 1nM 만큼의 낮은 IC₅₀에서 감수성을 갖는다.In vitro assays are used to assess assays of candidate compounds for the α ₄ β ₁ integrin. Compounds that bind in this assay can be used to assess VCAM-1 levels in biological samples by conventional assays (eg, competitive binding assays). The assay is sensitive at IC ₅₀ as low as about 1 nM.

α₄β₁인테그린의 활성은 주르캇(Jurkat) 세포(예: 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(American Type Culture Collection) 번호 TIB 152, TIB 153 및 CRL 8163), 및 고수준의 α₄β₁인테그린을 발현시키는 사람 T-세포주와 가용성 VCAM-1의 상호작용에 의해 측정된다. VCAM-1은 α₄β₁인테그린-의존적인 방식으로 세포 표면과 상호작용한다[참조 문헌: Yednock, et al., J. Biol. Chem., 1995, 270: 28740].The activity of the α ₄ β ₁ integrins is characterized by Jurkat cells (eg, American Type Culture Collection Nos. TIB 152, TIB 153 and CRL 8163), and those who express high levels of α ₄ β ₁ integrins. It is measured by the interaction of soluble VCAM-1 with T-cell lines. VCAM-1 interacts with the cell surface in an α ₄ β ₁ integrin-dependent manner. Yednock, et al., J. Biol. Chem., 1995, 270: 28740.

재조합 가용성 VCAM-1은 N-말단상에서 VCAM-1의 7개의 세포외 도메인 및 C-말단상에서 사람의 IgG₁중쇄 불변 영역을 포함하는 키메라 융합 단백질로서 발현된다. VCAM-1 융합 단백질은 상기 예드노크(Yenock)에 의해 기술된 방식으로 제조하고 정제한다.Recombinant soluble VCAM-1 is expressed as a chimeric fusion protein comprising seven extracellular domains of VCAM-1 on the N-terminus and human IgG ₁ heavy chain constant regions on the C-terminus. VCAM-1 fusion proteins are prepared and purified in the manner described by Yeenk, supra.

주르캇 세포는 상기 예드노크에 의해 기술된 바와 같이 10% 태아 소 혈청, 페니실린, 스테렙토마이신 및 글루타민이 보충된 RPM1 1640에서 성장시킨다.Jurkat cells are grown in RPM1 1640 supplemented with 10% fetal bovine serum, penicillin, stereptomycin and glutamine as described by Yednock above.

주르캇 세포는 얼음상에서 1.5mM MnCl₂및 5㎍/㎖ 15/7 항체와 함께 30분 동안 배양시킨다. Mn⁺²는 수용체를 활성화시켜 리간드 결합을 증진시키고, 15/7은 α₄β₁인테그린의 활성화된/리간드 점거 형태를 인지하여 분자를 상기 형태로 고정시켜 VCAM-1/α₄β₁인테그린 상호작용을 안정화시키는 모노클로날 항체이다[참조 문헌: Yednock et al.]. 15/7 항체와 유사한 항체는 다른 연구자들에 의해 제조되었으며 본 검정에 이를 사용할 수 있다[참조 문헌: Luque, et al, 1996, J. Biol. Chem. 271: 11067].Jurkat cells are incubated for 30 min with 1.5 mM MnCl ₂ and 5 μg / ml 15/7 antibody on ice. Mn ⁺² activates the receptor and promote binding, 15/7 is α ₄ β recognizes the activated / ligand occupied type to fix the molecules in the form of _VCAM-1 / α ₄ β 1 integrin mutual ₁ integrin It is a monoclonal antibody that stabilizes the action (Yednock et al.). Antibodies similar to the 15/7 antibodies have been prepared by other researchers and can be used in this assay. Luque, et al, 1996, J. Biol. Chem. 271: 11067.

세포를 표준 5-포인트 연속 희석을 사용하여 66μM 내지 0.01μM 범위의 다양한 농도의 후보 화합물과 함께 실온에서 30분 동안 배양시킨다. 이어서, 15㎕의 가용성 재조합 VCAM-1 융합 단백질을 주르캇 세포에 가한 다음 빙상에서 30분 동안 배양한다[참조 문헌: Yednock et al.].Cells are incubated for 30 minutes at room temperature with candidate compounds at various concentrations ranging from 66 μM to 0.01 μM using standard 5-point serial dilutions. 15 μl of soluble recombinant VCAM-1 fusion protein is then added to Jurkat cells and incubated for 30 minutes on ice (Yednock et al.).

이어서, 세포는 2회 세척한 다음, PE-접합된 염소 F(ab')₂항-마우스 IgG Fc[메릴렌드주 웨스트브룩의 이뮤노테크(Immunotech)에서 시판]에 1:200으로 현탁시키고 암실에서 빙상에서 30분 동안 배양시킨다. 세포는 2회 세척하고 상기한 예데노크 등에 기술되어 있는 바와 같이 표준 형광 활성화 세포 분별기("FACS") 분석법을 사용하여 분석한다.Cells were then washed twice, suspended at 1: 200 in PE-conjugated goat F (ab ') ₂ anti-mouse IgG Fc (commercially available from Immuntech, Westbrook, MD). Incubate for 30 minutes on ice. Cells are washed twice and analyzed using standard fluorescence activated cell sorter ("FACS") assays as described in Yedenock et al., Supra.

IC₅₀이 약 15μM 미만인 화합물이 α₄β₁에 대한 결합 친화성을 갖는다.Compounds with an IC ₅₀ of less than about 15 μM have a binding affinity for α ₄ β ₁ .

상기 검정에서 시험하는 경우, 실시예 1 내지 45의 화합물 각각은 IC₅₀이 15μM 미만이다.When tested in this assay, each of the compounds of Examples 1-45 has an IC ₅₀ of less than 15 μM.

실시예 47Example 47

α₄β₁에 대한 후보 화합물의 결합을 측정하기 위한 시험관내 포화 검정In vitro saturation assay to determine the binding of candidate compounds to α ₄ β ₁

하기에서는 다음 실시예에 기술되어 있는 실험적 자가면역 뇌척수염("EAE") 모델 또는 다른 생체내 모델에서 화합물이 활성화되는데 필요한 혈장 수준을 측정하기 위한 시험관내 검정을 기술한다.The following describes an in vitro assay for determining plasma levels required for compound to be activated in an experimental autoimmune encephalomyelitis (“EAE”) model or other in vivo model described in the following examples.

로그-성장 주르캇 세포를 세척하고 20㎍/㎖의 15/7 항체(상기 실시예에서 기재함)를 함유한 정상 동물 혈장에 다시 현탁시킨다.Log-grown Jurkat cells are washed and resuspended in normal animal plasma containing 20 μg / ml 15/7 antibody (described in the Examples above).

주르캇 세포는 표준 곡선에 대한 표준 12-포인트 연속 희석을 사용하여 66μM 내지 0.01μM의 다양한 농도로 공지된 화합물을 함유하는 정상 혈장 샘플에 2배로 희석시키거나 후보 화합물로 처리한 동물의 말초 혈액으로부터 수득한 혈장 샘플에 2배로 희석시킨다.Jurkat cells are derived from peripheral blood of animals that have been diluted twice or treated with candidate compounds in normal plasma samples containing known compounds at various concentrations from 66 μM to 0.01 μM using standard 12-point serial dilutions to standard curves. Dilute twice in the obtained plasma sample.

이어서, 세포를 실온에서 30분 동안 배양한 후, 태아 소 혈청 2%와 염화칼슘 및 염화마그네슘 각각 1mM를 함유하는 인산염-완충 염수("PBS")(검정 배지)로 2회 세척하여 비결합 15/7 항체를 제거한다.Cells were then incubated for 30 minutes at room temperature, then washed twice with phosphate-buffered saline ("PBS") (assay medium) containing 2% fetal bovine serum and 1 mM calcium chloride and magnesium chloride, respectively. 7 Remove the antibody.

세포는, 연구될 동물 종으로부터의 5% 혈청과 공동배양킴으로써 임의의 비특이적 교차 반응성에 대해 흡착시킨, 피코에리트린 접합된 염소의 F(ab')₂항-마우스 IgG Fc(메릴렌드주 웨스트브룩의 이뮤노텍크에서 시판)에 1:200으로 노출시킨 다음, 암실에서 4℃에서 30분 동안 배양한다.Cells were adsorbed for any nonspecific cross-reactivity by co-culture with 5% serum from the animal species to be studied F (ab ') ₂ anti-mouse IgG Fc of Picoerythrin conjugated goat (West, Maryland) Brooke's Immunotec commercially available at 1: 200 and then incubated for 30 minutes at 4 ° C. in the dark.

세포는 검정 배지로 2회 세척하고 동일한 배지에 재현탁시킨다. 이어서, 이는 상기한 문헌에 기술되어 있는 바와 같은 표준 형광 활성화 세포 분별기("FACS") 분섭법을 사용하여 분석한다[참조 문헌: Yednock et al. J. Biol. Chem., 1995, 270: 28740].Cells are washed twice with assay medium and resuspended in the same medium. This is then analyzed using standard fluorescence activated cell sorter ("FACS") analysis as described in the literature cited above. See Yednock et al. J. Biol. Chem., 1995, 270: 28740.

이어서 데이타는, 예를 들어 정상 투여-반응 방식으로 투여량에 대한 형광도로서 도시화한다. 곡선의 상부 고평부(plateau)로 나타나는 투여량 수준은 생체내 모델에서 효과를 수득하는데 요구되는 수준을 나타낸다.The data is then plotted as fluorescence for the dose, for example in a normal dose-response mode. Dosage levels, represented by the upper plateau of the curve, represent the levels required to achieve an effect in an in vivo model.

상기 검정은 또한 다른 인테그린(예: α₄β₁와 가장 밀접하게 관련된 인테그린인 α₉β₁인테그린)의 결합 부위를 포화시키는데 요구되는 혈장 수준을 측정하는데 사용할 수 있다[참조 문헌: Palmer et al, 1993, J. Cell Bio., 123:1289]. 이러한 결합은 예를 들어 만성 천식과 함께 발생하는 기도 과다반응 및 폐색, 아테롬성 동맥경화증에서의 평활근 세포 증식, 혈관성형시술 후의 혈관 폐색, 신장 질환의 결과로서 섬유증 및 사구체 상처, 대동맥 협착증, 류마티스성 관절염에서의 활액막 비대, 및 궤양성 대장염 및 크론 질환과 함께 발생하는 염증 및 상처를 포함하는, α₉β₁인테그린에 의해 매개되는 염증 상태에 대해 생체내에서 유용한 것으로 추측된다.The assay can also be used to determine the plasma levels required to saturate the binding sites of other integrins (e.g., α ₉ β ₁ integrin, which is the integrin most closely associated with α ₄ β ₁ ). Palmer et al. 1993, J. Cell Bio., 123: 1289. Such binding may include, for example, airway hyperreactions and obstructions that occur with chronic asthma, smooth muscle cell proliferation in atherosclerosis, vascular occlusion after angioplasty, fibrosis and glomerular wounds as a result of kidney disease, aortic stenosis, rheumatoid arthritis It is believed to be useful in vivo for inflammatory conditions mediated by α ₉ β ₁ integrin, including synovial hypertrophy in, and inflammation and wounds that occur with ulcerative colitis and Crohn's disease.

따라서, 상기한 검정은 α₉β₁인테그린의 결합을 측정하기 위해, 주르캇 세포 대신에 α₉인테그린[참조 문헌: Yokosaki et al., 1994, J. Biol. Chem., 269: 26691]을 암호화하는 cDNA로 형질감염시킨 사람의 결장 암종 세포주인 SW 480(ATCC # CCL228)로 수행할 수 있다. 대조군으로서 다른 α 및 β₁서브유니트를 발현시키는 SW 480 세포를 사용할 수 있다.Thus, the assay described above can be used to determine the binding of α ₉ β ₁ integrins to the α ₉ integrins instead of Jurkat cells [Yokosaki et al., 1994, J. Biol. Chem., 269: 26691] can be performed with SW 480 (ATCC # CCL228), a human colon carcinoma cell line transfected with cDNA encoding. As a control, SW 480 cells expressing other α and β ₁ subunits can be used.

따라서, 본 발명의 또다른 양태는, 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량을 α₉β₁에 의해 매개되는 질환에 걸린 포유동물 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다. 상기한 화합물은 바람직하게는 본원에서 상기한 약제학적 조성물로 투여된다. 효과적인 1일 투여량은 주치의에 의해 용이하게 결정될 수 있는 환자의 연령, 체중, 및 상태에 의존적이다. 그러나, 바람직한 양태에서는, 당해 화합물은 1일 약 20 내지 500㎍/㎏으로 투여된다. 본 발명의 화합물은 통상적인 경구 제형을 사용하는 경우 이러한 모델에서 활성을 나타낸다.Accordingly, another aspect of the present invention relates to a method of treating a patient, including administering a therapeutically effective amount of a compound of the invention to a mammalian patient suffering from a disease mediated by α ₉ β ₁ . The compounds mentioned above are preferably administered in the pharmaceutical compositions described herein above. Effective daily dosages depend on the age, weight, and condition of the patient, which can be readily determined by the attending physician. However, in a preferred embodiment, the compound is administered at about 20-500 μg / kg per day. The compounds of the present invention show activity in this model when using conventional oral formulations.

실시예 48Example 48

생체내 평가In vivo evaluation

표준 다발성 경화증 모델인 실험적 자가면역(또는 알레르기성) 뇌척수염("EAE")이 랫트 또는 기니아 피그에서 운동 근육(motor)의 손상을 감소시키는 후보 화합물의 효과를 측정하는데 사용된다. 운동 근육 손상의 감소는 백혈구와 내피 사이의 부착을 차단시키는 것을 기본으로 하며, 후보 화합물에서의 소염 활성과 상호 관련이 있다. 상기 모델은 문헌에 이미 기술되어 있으며[참조 문헌: Keszthelyi et al., Neurology, 1996, 47: 1053-1059], 이는 발병의 지연성을 측정한다.Experimental autoimmune (or allergic) encephalomyelitis (“EAE”), a standard multiple sclerosis model, is used to determine the effect of candidate compounds on reducing motor damage in rats or guinea pigs. Reduction of motor muscle damage is based on blocking adhesion between leukocytes and endothelial cells and correlates with anti-inflammatory activity in candidate compounds. This model is already described in Keszthelyi et al., Neurology, 1996, 47: 1053-1059, which measures the delay in onset.

다자란 하틀리(Hartley) 기니아 피그의 뇌 및 척주는 등용적의 인산염 완충 염수에 균질화시킨다. 등용적의 프론트 완전 보조제[Freund's complete adjuvant: 100㎎의 미코박테리움 투버쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis) + 10㎖의 프론트 불완전 보조제]를 균질물에 가한다. 혼합물은 주변 펌프를 갖는 20㎖들이 주사기를 통해 반복적으로 약 20분 동안 순환시킴으로써 유화시킨다.The brains and spinal cords of mature Hartley guinea pigs are homogenized in equal volume phosphate buffered saline. Isostatic front complete adjuvant [Freund's complete adjuvant: 100 mg of Mycobacterium tuberculosis + 10 ml of front incomplete adjuvant] is added to the homogenate. The mixture is emulsified by circulating 20 ml with a peripheral pump repeatedly through a syringe for about 20 minutes.

암컷 루이스(Lewis) 랫트(2 내지 3월령, 170 내지 220g) 또는 하틀리 기니아 피그(20일령, 180 내지 200g)는 이소플루란으로 마취시키고 각각 0.1㎖의 에멀젼 주사액을 3회 옆구리에 주사한다. 운동 근육 손상은 대략 9일 후에 시작되는 것으로 나타난다.Female Lewis rats (2 to 3 months of age, 170 to 220 g) or Hartley guinea pigs (20 days of age, 180 to 200 g) are anesthetized with isoflurane and injected 0.1 ml of each injection into the flanks three times. Motor muscle injury appears to begin after approximately 9 days.

후보 화합물 처리는 증상이 나타하기 직전인 8일째 시작한다. 화합물을 피하("SC"), 경구("PO") 또는 복강내("IP")로 투여한다. 10 내지 200㎎/㎏의 범위로 5일 동안 1일 2회 투여하며, 통상적인 투여량은 10 내지 100㎎/㎏ SC, 10 내지 50㎎/㎏ PO 및 10 내지 100㎎/㎏ IP이다.Candidate compound treatment begins on day 8, just before symptoms appear. The compound is administered subcutaneously ("SC"), oral ("PO") or intraperitoneally ("IP"). Doses twice daily for 5 days in the range of 10 to 200 mg / kg, with typical dosages of 10 to 100 mg / kg SC, 10 to 50 mg / kg PO and 10 to 100 mg / kg IP.

증상의 개시를 지연시키는, α₄β₁인테그린[참조 문헌: Keszthelyi et al., Neurology, 1996, 47: 1053-1059]에 대한 항체 GG5/3이 포지티브 대조군으로서 사용되며, 이는 8일 및 11일째 3㎎/㎏으로 피하 주사한다.Antibody GG5 / 3 against α ₄ β ₁ integrin (Kesthelyi et al., Neurology, 1996, 47: 1053-1059), which delays the onset of symptoms, is used as a positive control, which is on days 8 and 11 Inject subcutaneously at 3 mg / kg.

체중 및 운동 근육 손상은 매일 측정한다. 운동 근육 손상은 다음의 임상학적 점수로 평가한다:Weight and exercise muscle damage are measured daily. Motor muscle damage is assessed by the following clinical scores:

0 변화없음0 no change

1 꼬리 약화 또는 마비1 tail weakening or paralysis

2 뒷다리 약화2 hind limb weakness

3 뒷다리 마비3 hind limb paralysis

4 빈사 상태 또는 사망4 Death or death

후보 화합물이 증상의 개시를 지연시키는 경우, 예를 들면, 임상학적 점수가 2 이하이거나 대조군과 비교시 체중 손실이 느린 경우, 이는 활성인 것으로 간주한다.If a candidate compound delays the onset of symptoms, for example, if the clinical score is 2 or less, or if weight loss is slow compared to the control, it is considered to be active.

실시예 49Example 49

천식 모델Asthma model

α₄β₁인테그린에 의해 매개되는 염증 상태에는, 예를 들어 만성 천식과 함께 발생하는 기도 과다반응 및 폐색이 포함된다. 하기에서는 천식을 치료하는데 사용하기 위한, 본 발명의 화합물의 생체내 효과를 연구하는데 사용될 수 있는 천식 모델을 기술한다.Inflammatory conditions mediated by α ₄ β ₁ integrins include, for example, airway hyperreactions and obstructions that occur with chronic asthma. The following describes an asthma model that can be used to study the in vivo effects of the compounds of the present invention for use in treating asthma.

본원에서 전문이 둘다 참조 문헌으로서 인용되는 아브라함 등(Abraham et al.,)의 문헌[참조 문헌: J. Clin. Invest, 93: 776-787 (1994) and Am J. Respir Crit Care Med, 156: 696-703 (1997) ]에 기술되어 있는 공정에 따라, 본 발명의 화합물을 에어로졸로 제형화시켜 아스카리스 수움(Ascaris suum) 항원에 대해 민성인 양에 투여한다. 초기 항원 유발된 기관지 반응을 감소시키고/시키거나 후기상 기도 반응을 차단시키는 화합물, 예를 들어 항원 유발된 후기 반응 및 기도 과다반응성("AHR")에 대한 보호 효과를 갖는 화합물을 상기 모델에서 활성인 것으로 간주한다.Abraham et al., Both of which are hereby incorporated by reference in their entirety. J. Clin. Invest, 93: 776-787 (1994) and Am J. Respir Crit Care Med, 156: 696-703 (1997), wherein the compounds of the invention are formulated with an aerosol to form Ascaris suum ( Ascaris suum) is administered in an amount that is sensitive to the antigen. Compounds that reduce early antigen-induced bronchial responses and / or block late phase airway responses, such as compounds having a protective effect against antigen-induced late response and airway hyperresponsiveness (“AHR”), are active in this model To be considered.

흡입된 아스카리스 수움에 대해 초기 및 후기 기관지 반응 둘다를 발전시키는 것으로 나타난 알레르기성 양을 사용하여 후보 화합물의 기도 효과를 연구한다. 2%의 리도카인을 비강내로 통과시켜 국소 마취시킨 후, 발룬 카테터(balloon catheter)를 비공에서 식도 아래로 진입시킨다. 이어서 다른 비공을 통해 가이드로서 유연성있는 광섬유 기관기경을 갖는 내기관 튜브를 동물에 삽입시킨다.The airway effects of candidate compounds are studied using an allergic amount that has been shown to develop both early and late bronchial responses to inhaled Ascaris suum. After local anesthesia by passing 2% of lidocaine intranasally, a balloon catheter enters the nasal cavity and down the esophagus. The endotracheal tube is then inserted into the animal with a flexible fiber optic bronchoscope as a guide through another nostril.

흉막압은 아브라함(1994)에 따라 측정한다. 에어로졸(하기 제형을 참조한다)은, 앤더슨 직렬 충격기(Anderson cascade impactor)로 측정되는 바와 같이, 3.2㎛의 매스 중앙 공기역학적 직경을 갖는 에어로졸을 제공하는 일회용 의료 분무기를 사용하여 분무한다. 분무기는 솔레노이드 밸브 및 압출 공기(20psi) 공급원으로 이루어진 선량계(dosimeter)에 연결되어 있다. 분무기의 배출구는 피스톤 호흡기의 흡입부에 한쪽 말단이 연결되어 있는 플라스틱 T-피이스로 향해 있다. 솔레노이드 밸브는 호흡기의 흡입 사이클의 시작시 1초 동안 활성화된다. 에어로졸은 500㎖의 V_T및 20호흡/분의 속도로 전달된다. 0.5%의 중탄산나트륨 용액만을 대조군으로서 사용한다.Pleural pressure is measured according to Abraham (1994). Aerosols (see formulation below) are sprayed using a disposable medical nebulizer providing an aerosol with a mass median aerodynamic diameter of 3.2 μm, as measured by an Anderson cascade impactor. The nebulizer is connected to a dosimeter consisting of a solenoid valve and a source of extruded air (20 psi). The outlet of the nebulizer is directed to a plastic T-piece with one end connected to the inlet of the piston respirator. The solenoid valve is activated for 1 second at the start of the inhalation cycle of the respirator. The aerosol is delivered at a rate of 500 mL of V _T and 20 breaths / minute. Only 0.5% sodium bicarbonate solution is used as a control.

기관지 반응성을 평가하기 위해, 카바콜에 대한 축적된 농도-반응 곡선을 아브라함(1994)에 따라 생성할 수 있다. 기관지 생검은 처리 개시직전 및 후와 항원 공격 24시간 후에 수행할 수 있다. 기관지 생검은 아브라함(1994)에 따라 수행할 수 있다.To assess bronchial reactivity, an accumulated concentration-response curve for carbacol can be generated according to Abraham (1994). Bronchial biopsies can be performed immediately before and after treatment and 24 hours after antigen challenge. Bronchial biopsies can be performed according to Abraham (1994).

폐포 대식세포의 시험관내 부착 연구도 또한 아브라함(1994)에 따라 수행할 수 있으며 부착 세포의 백분율을 계산한다.In vitro adhesion studies of alveolar macrophages can also be performed according to Abraham (1994) and calculate the percentage of adherent cells.

에어로졸 제형Aerosol Formulations

30.0㎎/㎖ 농도의, 0.5%의 중탄산나트륨/염수(w/v)중의 후보 화합물 용액은 다음 공정을 사용하여 제조한다.A solution of the candidate compound in 0.5% sodium bicarbonate / brine (w / v) at a concentration of 30.0 mg / ml was prepared using the following process.

A. 0.5% 중탄산나트륨/염수 원액의 제조: 100.0㎖A. Preparation of 0.5% Sodium Bicarbonate / Brine Stock: 100.0 mL

성분ingredient g/100.0㎖g / 100.0 ml 최종 농도Final concentration 중탄산나트륨Sodium bicarbonate 0.5g0.5g 0.5%0.5% 염수Brine 100.0㎖가 되도록 적당량 가함Appropriate amount added to make 100.0mL 100%가 되도록 적당량 가함Appropriate amount added to 100%

공정:fair:

1. 중탄산나트륨 0.5g을 100㎖ 용적의 플라스크에 가한다.1. Add 0.5 g of sodium bicarbonate to a 100 ml volumetric flask.

2. 염수 약 90.0㎖를 가하고 용해될 때까지 초음파처리한다.2. Add about 90.0 ml of brine and sonicate until dissolved.

3. 100㎖가 되도록 염수를 적당량 가하고 균일하게 혼합한다.3. Add brine to 100 ml and mix uniformly.

B. 30.0㎎/㎖의 후보 화합물의 제조: 10.0㎖B. Preparation of 30.0 mg / mL Candidate Compound: 10.0 mL

성분ingredient g/㎖g / ml 최종 농도Final concentration 후보 화합물Candidate compounds 0.300g0.300g 30.0㎎/㎖30.0 mg / ml 0.5% 중탄산나트륨/염수 원액0.5% Sodium Bicarbonate / Brine Stock 10.0㎖가 되도록 적당량 가람Appropriate amount to be 10.0 ml 100%가 되도록 적당량 가함Appropriate amount added to 100%

공정:fair:

1. 후보 화합물 0.300g을 10.0㎖ 용적의 플라스크에 가한다.1. Add 0.300 g of the candidate compound to a 10.0 mL volumetric flask.

2. 0.5% 중탄산나트륨/염수 원액 약 9.7㎖를 가한다.2. Add about 9.7 ml of 0.5% sodium bicarbonate / salt solution.

3. 후보 화합물이 완전히 용해될 때까지 초음파 처리한다.3. Sonicate until the candidate compound is completely dissolved.

4. 0.5% 중탄산나트륨/염수 원액을 10.0㎖가 되도록 적당량 가하고 균일하게 혼합한다.4. Add 0.5% sodium bicarbonate / salt solution to 10.0ml and mix uniformly.

통상적인 경구 제형을 사용하는 경우, 본 발명의 화합물은 상기 모델에서 활성이다.When using conventional oral formulations, the compounds of the present invention are active in this model.

Claims

화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.Compounds of formula (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof.

화학식 ⅠFormula I

상기식에서,In the above formula,

x는 1 내지 4의 정수이고,x is an integer from 1 to 4,

화학식 IA의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.Compounds of Formula (IA) and pharmaceutically acceptable salts thereof.

화학식 ⅠAFormula IA

위의 화학식 IA에서,In Formula IA above,

x는 1 내지 4의 정수이고,x is an integer from 1 to 4,

제1항 또는 제2항에 있어서, R¹이 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.The compound of claim 1 or 2, wherein R ¹ is selected from the group consisting of alkyl, substituted alkyl, aryl, substituted aryl, heterocyclic, substituted heterocyclic, heteroaryl, and substituted heteroaryl.

제1항 또는 제2항에 있어서, R¹이 4-메틸페닐, 메틸, 벤질, n-부틸, 4-클로로페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 4-메톡시페닐, 페닐, 2,4,6-트리메틸페닐, 2-(메톡시카보닐)페닐, 2-카복시페닐, 3,5-디클로로페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,4-디메톡시페닐, 4-(CH₃C(O)NH-)페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 4-시아노페닐, 이소프로필, 3,5-디-(트리플루오로메틸)페닐, 4-3급-부틸페닐, 4-3급-부톡시페닐, 4-니트로페닐, 2-티에닐, 1-N-메틸-3-메틸-5-클로로피라졸-4-일, 펜에틸, 1-N-메틸이미다졸-4-일, 4-브로모페닐, 4-아미디노페닐, 4-메틸아미디노페닐, 4-[CH₃SC(=NH)]페닐, 5-클로로-2-티에닐, 2,5-디클로로-4-티에닐, 1-N-메틸-4-피라졸릴, 2-티아졸릴, 5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일, 4-[H₂NC(S)]페닐, 4-아미노페닐, 4-플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 피리딘-3-일, 피리미딘-2-일, 4-(3'-디메틸아미노-n-프로폭시)-페닐 및 1-메틸피라졸-4-일로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.The compound of claim 1 or 2, wherein R ¹ is 4-methylphenyl, methyl, benzyl, n-butyl, 4-chlorophenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 4-methoxyphenyl, phenyl, 2, 4,6-trimethylphenyl, 2- (methoxycarbonyl) phenyl, 2-carboxyphenyl, 3,5-dichlorophenyl, 4-trifluoromethylphenyl, 3,4-dichlorophenyl, 3,4-dimethoxyphenyl , 4- (CH ₃ C (O) NH-) phenyl, 4-trifluoromethoxyphenyl, 4-cyanophenyl, isopropyl, 3,5-di- (trifluoromethyl) phenyl, 4-tert -Butylphenyl, 4-tert-butoxyphenyl, 4-nitrophenyl, 2-thienyl, 1-N-methyl-3-methyl-5-chloropyrazol-4-yl, phenethyl, 1-N- Methylimidazol-4-yl, 4-bromophenyl, 4-amidinophenyl, 4-methylamidinophenyl, 4- [CH ₃ SC (= NH)] phenyl, 5-chloro-2-thienyl, 2,5-dichloro-4-thienyl, 1-N-methyl-4-pyrazolyl, 2-thiazolyl, 5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl, 4- [H ₂ NC (S)] phenyl, 4-aminophenyl, 4-fluorophenyl, 2-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 3,5-difluoro Carbonyl, pyridin-3-yl, pyrimidin-2-yl, 4- (3'-dimethyl amino -n- propoxy) -phenyl, and 1-methyl-4-compound selected from the group consisting of days.

제1항 또는 제2항에 있어서, R²가 수소, 메틸, 페닐, 벤질, -(CH₂)₂-2-티에닐 및 -(CH₂)₂-Φ로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.Article according to one of the preceding claims, R ² is hydrogen, methyl, phenyl, benzyl, - (CH ₂₎ ₂ -2- thienyl and - (CH ₂₎ a compound selected from the group consisting of ₂ -Φ.

제1항 또는 제2항에 있어서, R¹과 R²가 R²에 결합되어 있는 질소원자 및 R¹에 결합되어 있는 SO₂그룹과 함께 결합되어 헤테로사이클릭 그룹 또는 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 형성하는 화합물.The compound according to claim 1 or 2, wherein R ¹ and R ² are bonded together with a nitrogen atom bonded to R ² and a SO ₂ group bonded to R ¹ to form a heterocyclic group or a substituted heterocyclic group. Forming compounds.

제1항 또는 제2항에 있어서, R³이 메틸, 페닐, 벤질, 디페닐메틸, -CH₂CH₂-COOH, -CH₂-COOH, 2-아미도에틸, 이소-부틸, 3급-부틸, -CH₂O-벤질 및 하이드록시메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.The compound of claim 1 or 2, wherein R ³ is methyl, phenyl, benzyl, diphenylmethyl, -CH ₂ CH ₂ -COOH, -CH ₂ -COOH, 2-amidoethyl, iso-butyl, tert- A compound selected from the group consisting of butyl, -CH ₂ O-benzyl and hydroxymethyl.

제1항 또는 제2항에 있어서, R²와 R³이 R²에 결합되어 있는 질소원자 및 R³에 결합되어 있는 탄소원자와 함께 결합하여 불포화 헤테로사이클릭 그룹 또는 불포화 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 형성하는 화합물. ^{3. An} unsaturated heterocyclic group or an unsaturated substituted heterocyclic group according to claim 1 or 2, wherein R ² and R ³ are bonded together with a nitrogen atom bonded to R ² and a carbon atom bonded to R ³ . To form compounds.

제1항 또는 제2항에 있어서, Q가 -C(O)NH- 또는 -C(S)NH-인 화합물.3. The compound of claim 1, wherein Q is —C (O) NH— or —C (S) NH—. 4.

제1항 또는 제2항에 있어서, R⁵가 벤질, (N-벤질이미다졸-4-일)메틸, (피리딘-2-일)메틸, (피리딘-3-일)메틸, (피리딘-4-일)메틸, 4-[2-(피리딘-2-일)에티닐]벤질, 4-[2-(3-하이드록시페닐)에티닐]벤질, 4-요오도벤질, 4-시아노벤질, 4-(2-브로모벤즈아미도)벤질, 4-(피리딘-4-일-C(O)NH-)벤질 및 4-하이드록시벤질로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.The compound of claim 1 or 2, wherein R ⁵ is benzyl, (N-benzylimidazol-4-yl) methyl, (pyridin-2-yl) methyl, (pyridin-3-yl) methyl, (pyridine- 4-yl) methyl, 4- [2- (pyridin-2-yl) ethynyl] benzyl, 4- [2- (3-hydroxyphenyl) ethynyl] benzyl, 4-iodobenzyl, 4-cyano Benzyl, 4- (2-bromobenzamido) benzyl, 4- (pyridin-4-yl-C (O) NH-) benzyl and 4-hydroxybenzyl.

제1항 또는 제2항에 있어서, R⁶이 2,4-디옥소-테트라하이드로푸란-3-일(3,4-에놀), 메톡시, 에톡시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 3급-부톡시, 사이클로펜톡시, 네오-펜톡시, 2-α-이소-프로필-4-β-메틸사이클로헥속시, 2-β-이소프로필-4-β-메틸사이클로헥속시, -NH₂, 벤질옥시, -NHCH₂COOH, -NHCH₂CH₂COOH, -NH-아다만틸, -NHCH₂CH₂COOCH₂CH₃, -NHSO₂-p-CH₃-Φ, -NHOR⁸(여기서, R⁸은 수소, 메틸, 이소-프로필 또는 벤질이다), O-(N-석신이미딜), -O-콜레스트-5-엔-3-β-일, -OCH₂-OC(O)C(CH₃)₃, -O(CH₂)_zNHC(O)W(여기서, z는 1 또는 2이고, W는 피리드-3-일, N-메틸피리딜 및 N-메틸-1,4-디하이드로-피리드-3-일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다) 및 -NR"C(O)-R'(여기서, R'은 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭이고, R"은 수소 또는 -CH₂C(O)OCH₂CH₃이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.3. The compound of claim 1, wherein R ⁶ is 2,4-dioxo-tetrahydrofuran-3-yl (3,4-enol), methoxy, ethoxy, iso-propoxy, n-butoxy , Tert-butoxy, cyclopentoxy, neo-pentoxy, 2-α-iso-propyl-4-β-methylcyclohexyl, 2-β-isopropyl-4-β-methylcyclohexyl,- NH ₂ , benzyloxy, -NHCH ₂ COOH, -NHCH ₂ CH ₂ COOH, -NH-adamantyl, -NHCH ₂ CH ₂ COOCH ₂ CH ₃ , -NHSO ₂ -p-CH ₃ -Φ, -NHOR ⁸ ( Wherein R ⁸ is hydrogen, methyl, iso-propyl or benzyl), O- (N-succinimidyl), -O-cholest-5-en-3-β-yl, -OCH ₂ -OC (O ) C (CH ₃ ) ₃ , -O (CH ₂ ) _z NHC (O) W, wherein z is 1 or 2, W is pyrid-3-yl, N-methylpyridyl and N-methyl-1 , 4-dihydro-pyrid-3-yl) and -NR "C (O) -R ', wherein R' is aryl, heteroaryl or heterocyclic, and R" is hydrogen or -CH ₂ C (O) is selected from the group consisting of OCH is ₂ CH ₃₎ Compounds.

N-(삭카린-2-일)-D,L-알라닐-L-4-(이소니코틴아미도)페닐알라닌 메틸 에스테르 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염 뿐만 아니라, 에스테르인 화합물들의 경우는 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, n-프로필 에스테르, 이소프로필 에스테르, n-부틸 에스테르, 이소부틸 에스테르, 2급-부틸 에스테르 및 3급-부틸 에스테르로 이루어진 그룹으로부터 선택된 다른 에스테르로 대체된 에스테르도 포함하는 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.N- (saccharin-2-yl) -D, L-alanyl-L-4- (isonicotinamido) phenylalanine methyl esters and pharmaceutically acceptable salts thereof, as well as compounds that are esters are methyl Compounds also comprising esters substituted with other esters selected from the group consisting of esters, ethyl esters, n-propyl esters, isopropyl esters, n-butyl esters, isobutyl esters, secondary-butyl esters and tert-butyl esters A compound selected from the group consisting of.

생물학적 샘플을 제1항 또는 제2항의 화합물이 VLA-4에 결합되는 조건하에서 제1항 또는 제2항의 화합물과 접촉시킴을 포함하여, 생물학적 샘플에서 VLA-4를 결합시키는 방법.A method of binding VLA-4 in a biological sample, comprising contacting the biological sample with a compound of claim 1 or 2 under conditions that the compound of claim 1 or 2 binds to VLA-4.

제13항에 있어서, R¹이 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.The method of claim 13, wherein R ¹ is selected from the group consisting of alkyl, substituted alkyl, aryl, substituted aryl, heterocyclic, substituted heterocyclic, heteroaryl, and substituted heteroaryl.

제13항에 있어서, R¹이 4-메틸페닐, 메틸, 벤질, n-부틸, 4-클로로페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 4-메톡시페닐, 페닐, 2,4,6-트리메틸페닐, 2-(메톡시카보닐)페닐, 2-카복시페닐, 3,5-디클로로페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,4-디메톡시페닐, 4-(CH₃C(O)NH-)페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 4-시아노페닐, 이소프로필, 3,5-디-(트리플루오로메틸)페닐, 4-3급-부틸페닐, 4-3급-부톡시페닐, 4-니트로페닐, 2-티에닐, 1-N-메틸-3-메틸-5-클로로피라졸-4-일, 펜에틸, 1-N-메틸이미다졸-4-일, 4-브로모페닐, 4-아미디노페닐, 4-메틸아미디노페닐, 4-[CH₃SC(=NH)]페닐, 5-클로로-2-티에닐, 2,5-디클로로-4-티에닐, 1-N-메틸-4-피라졸릴, 2-티아졸릴, 5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일, 4-[H₂NC(S)]페닐, 4-아미노페닐, 4-플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 피리딘-3-일, 피리미딘-2-일, 4-(3'-디메틸아미노-n-프로폭시)-페닐 및 1-메틸피라졸-4-일로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.The compound of claim 13, wherein R ¹ is 4-methylphenyl, methyl, benzyl, n-butyl, 4-chlorophenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 4-methoxyphenyl, phenyl, 2,4,6- Trimethylphenyl, 2- (methoxycarbonyl) phenyl, 2-carboxyphenyl, 3,5-dichlorophenyl, 4-trifluoromethylphenyl, 3,4-dichlorophenyl, 3,4-dimethoxyphenyl, 4- ( CH ₃ C (O) NH-) phenyl, 4-trifluoromethoxyphenyl, 4-cyanophenyl, isopropyl, 3,5-di- (trifluoromethyl) phenyl, 4-tert-butylphenyl, 4-tert-butoxyphenyl, 4-nitrophenyl, 2-thienyl, 1-N-methyl-3-methyl-5-chloropyrazol-4-yl, phenethyl, 1-N-methylimidazole 4-yl, 4-bromophenyl, 4-amidinophenyl, 4-methylamidinophenyl, 4- [CH ₃ SC (= NH)] phenyl, 5-chloro-2-thienyl, 2,5- Dichloro-4-thienyl, 1-N-methyl-4-pyrazolyl, 2-thiazolyl, 5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl, 4- [H ₂ NC (S) ] Phenyl, 4-aminophenyl, 4-fluorophenyl, 2-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 3,5-difluorophenyl, pyri 3-yl, pyrimidin-2-yl, 4- (3'-dimethyl amino -n- propoxy) - is selected from phenyl and 1-methyl-4-days group consisting.

제13항에 있어서, R²가 수소, 메틸, 페닐, 벤질, -(CH₂)₂-2-티에닐 및 -(CH₂)₂-Φ로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.14. The method of claim 13 wherein, R ² is hydrogen, methyl, phenyl, benzyl, - (CH _{₂₎ 2} -2- thienyl and - is selected from the group consisting of (CH _{₂₎ 2} -Φ.

제13항에 있어서, R¹과 R²가 R²에 결합되어 있는 질소원자 및 R¹에 결합되어 있는 SO₂그룹과 함께 결합되어 헤테로사이클릭 그룹 또는 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 형성하는 방법.The method of claim 13, wherein R ¹ and R ² are bonded together with a nitrogen atom bonded to R ² and a SO ₂ group bonded to R ¹ to form a heterocyclic group or a substituted heterocyclic group.

제13항에 있어서, R³이 메틸, 페닐, 벤질, 디페닐메틸, -CH₂CH₂-COOH, -CH₂-COOH, 2-아미도에틸, 이소-부틸, 3급-부틸, -CH₂O-벤질 및 하이드록시메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.The compound of claim 13, wherein R ³ is methyl, phenyl, benzyl, diphenylmethyl, —CH ₂ CH ₂ —COOH, —CH ₂ —COOH, 2-amidoethyl, iso-butyl, tert-butyl, —CH ₂ O-benzyl and hydroxymethyl.

제13항에 있어서, R²와 R³이 R²에 결합되어 있는 질소원자 및 R³에 결합되어 있는 탄소원자와 함께 결합하여 불포화 헤테로사이클릭 그룹 또는 불포화 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 형성하는 방법.The method of claim 13, wherein R ² and R ³ are bonded together with a nitrogen atom bonded to R ² and a carbon atom bonded to R ³ to form an unsaturated heterocyclic group or an unsaturated substituted heterocyclic group. .

제13항에 있어서, Q가 -C(O)NH- 또는 -C(S)NH-인 방법.The method of claim 13, wherein Q is —C (O) NH— or —C (S) NH—.

제13항에 있어서, R⁵가 벤질, (N-벤질이미다졸-4-일)메틸, (피리딘-2-일)메틸, (피리딘-3-일)메틸, (피리딘-4-일)메틸, 4-[2-(피리딘-2-일)에티닐]벤질, 4-[2-(3-하이드록시페닐)에티닐]벤질, 4-요오도벤질, 4-시아노벤질, 4-(2-브로모벤즈아미도)벤질, 4-(피리딘-4-일-C(O)NH-)벤질 및 4-하이드록시벤질로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.The compound of claim 13, wherein R ⁵ is benzyl, (N-benzylimidazol-4-yl) methyl, (pyridin-2-yl) methyl, (pyridin-3-yl) methyl, (pyridin-4-yl) Methyl, 4- [2- (pyridin-2-yl) ethynyl] benzyl, 4- [2- (3-hydroxyphenyl) ethynyl] benzyl, 4-iodobenzyl, 4-cyanobenzyl, 4- (2-bromobenzamido) benzyl, 4- (pyridin-4-yl-C (O) NH-) benzyl and 4-hydroxybenzyl.

제13항에 있어서, R⁶이 2,4-디옥소-테트라하이드로푸란-3-일(3,4-에놀), 메톡시, 에톡시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 3급-부톡시, 사이클로펜톡시, 네오-펜톡시, 2-α-이소-프로필-4-β-메틸사이클로헥속시, 2-β-이소프로필-4-β-메틸사이클로헥속시, -NH₂, 벤질옥시, -NHCH₂COOH, -NHCH₂CH₂COOH, -NH-아다만틸, -NHCH₂CH₂COOCH₂CH₃, -NHSO₂-p-CH₃-φ, -NHOR⁸(여기서, R⁸은 수소, 메틸, 이소-프로필 또는 벤질이다), O-(N-석신이미딜), -O-콜레스트-5-엔-3-β-일, -OCH₂-OC(O)C(CH₃)₃, -O(CH₂)_zNHC(O)W(여기서, z는 1 또는 2이고, W는 피리드-3-일, N-메틸피리딜 및 N-메틸-1,4-디하이드로-피리드-3-일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다) 및 -NR"C(O)-R'(여기서, R'은 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭이고, R"은 수소 또는 -CH₂C(O)OCH₂CH₃이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.The compound of claim 13, wherein R ⁶ is 2,4-dioxo-tetrahydrofuran-3-yl (3,4-enol), methoxy, ethoxy, iso-propoxy, n-butoxy, tert- Butoxy, cyclopentoxy, neo-pentoxy, 2-α-iso-propyl-4-β-methylcyclohexoxy, 2-β-isopropyl-4-β-methylcyclohexoxy, -NH ₂ , benzyl Oxy, -NHCH ₂ COOH, -NHCH ₂ CH ₂ COOH, -NH-adamantyl, -NHCH ₂ CH ₂ COOCH ₂ CH ₃ , -NHSO ₂ -p-CH ₃ -φ, -NHOR ⁸ (where R ⁸ Is hydrogen, methyl, iso-propyl or benzyl), O- (N-succinimidyl), -O-cholest-5-en-3-β-yl, -OCH ₂ -OC (O) C (CH ₃ ) ₃ , -O (CH ₂ ) _z NHC (O) W, wherein z is 1 or 2, W is pyrid-3-yl, N-methylpyridyl and N-methyl-1,4-di Hydro-pyrid-3-yl) and -NR "C (O) -R 'wherein R' is aryl, heteroaryl or heterocyclic, and R" is hydrogen or -CH ₂ C (O) OCH ₂ CH ₃ ).

제13항에 있어서, 화합물이The compound of claim 13, wherein the compound is

N-(삭카린-2-일)-D,L-알라닐-L-4-(이소니코틴아미도)페닐알라닌 메틸 에스테르 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염 뿐만 아니라, 에스테르인 화합물들의 경우는 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, n-프로필 에스테르, 이소프로필 에스테르, n-부틸 에스테르, 이소부틸 에스테르, 2급-부틸 에스테르 및 3급-부틸 에스테르로 이루어진 그룹으로부터 선택된 다른 에스테르로 대체된 에스테르도 포함하는 에스테르 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.N- (saccharin-2-yl) -D, L-alanyl-L-4- (isonicotinamido) phenylalanine methyl esters and pharmaceutically acceptable salts thereof, as well as compounds that are esters are methyl Ester compounds, including esters substituted with other esters selected from the group consisting of esters, ethyl esters, n-propyl esters, isopropyl esters, n-butyl esters, isobutyl esters, secondary-butyl esters and tert-butyl esters Selected from the group consisting of:

치료학적 유효량의 제1항 또는 제2항의 화합물 하나 이상과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.A pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of at least one compound of claim 1 or 2 and a pharmaceutically acceptable carrier.

VLA-4를 매개로 하는 염증성 질환에 걸린 포유 동물에게 치료학적 유효량의 제24항의 약제학적 조성물을 투여함을 포함하여, 포유 동물의 염증성 질환을 치료하는 방법.A method of treating an inflammatory disease in a mammal comprising administering to the mammal having an inflammatory disease mediated by VLA-4, a therapeutically effective amount of the pharmaceutical composition of claim 24.

제25항에 있어서, 염증성 질환이 천식, 알쯔하이머 질환, 아테롬성 경화증, AIDS 치매, 급성 연소성 당뇨병을 포함하는 당뇨병, 궤양성 대장염 및 크론 질환을 포함하는 염증성 장 질환, 다발성 경화증, 류마티스성 관절염, 조직 이식, 종양 전이, 수막염, 뇌염, 발작 및 기타 대뇌 손상, 신장염, 망막염, 아토피성 피부염, 건선, 심근 허혈 및 성인 호흡 장애 증후군에서 일어나는 급성 백혈구 매개된 폐 손상으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.27. The method of claim 25, wherein the inflammatory disease is asthma, Alzheimer's disease, atherosclerosis, AIDS dementia, diabetes including acute combustible diabetes, inflammatory bowel disease including ulcerative colitis and Crohn's disease, multiple sclerosis, rheumatoid arthritis, tissue transplantation And acute leukocyte mediated lung injury that occurs in tumor metastasis, meningitis, encephalitis, seizures and other cerebral injuries, nephritis, retinitis, atopic dermatitis, psoriasis, myocardial ischemia and adult respiratory distress syndrome.