KR20010022084A - 신규한 화합물 - Google Patents

신규한 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR20010022084A
KR20010022084A KR1020007000653A KR20007000653A KR20010022084A KR 20010022084 A KR20010022084 A KR 20010022084A KR 1020007000653 A KR1020007000653 A KR 1020007000653A KR 20007000653 A KR20007000653 A KR 20007000653A KR 20010022084 A KR20010022084 A KR 20010022084A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
formula
compound
triazolo
phenyl
Prior art date
Application number
KR1020007000653A
Other languages
English (en)
Inventor
로저 브라운
게리 페어아듀
Original Assignee
니콜라스 피터 비가르트 (니크 비가르트), 콜린 레드롭
아스트라 파마슈티칼스 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 니콜라스 피터 비가르트 (니크 비가르트), 콜린 레드롭, 아스트라 파마슈티칼스 리미티드 filed Critical 니콜라스 피터 비가르트 (니크 비가르트), 콜린 레드롭
Publication of KR20010022084A publication Critical patent/KR20010022084A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Abstract

본 발명은 신규한 화학식 (I)의 트리아졸로[4,5-d]피리미딘 화합물, 이들의 약제로서의 용도, 이들을 함유하는 조성물 및 이들의 제조 방법을 제공한다.
<화학식 I>

Description

신규한 화합물{Novel Compounds}
다수의 집중 경로가 혈소판 응집을 가져온다. 초기 자극이 무엇이건 간에, 통상적인 최종 증상은 멤브레인 결합 위치인 당단백질 IIb/IIIa(GPIIb/IIIa)로의 피브리노겐의 결합에 의한 가교이다. GPIIb/IIIa에 대한 항체 또는 길항제의 높은 항-혈소판 효능은 이러한 통상적인 최종 증상에 대한 이들의 간섭으로 설명된다. 그러나, 이 효능은 이러한 군의 작용제에서 관찰되고 있는 출혈 문제점을 또한 설명할 수 있다. 트롬빈은 대부분 다른 경로와는 독립적으로 혈소판을 응집시킬 수 있으나, 실질적인 트롬빈의 양은 다른 메카니즘에 의한 혈소판의 사전 활성화 없이는 존재하지 않는다. 히루딘과 같은 트롬빈 억제제는 고도로 효과적인 항-혈전증제이나, 그들이 각각 항-혈소판제 및 항응혈제로서 작용함으로 인하여 재차 과도한 출혈을 발생시킬 수 있다[The TIMI 9a Investigators(1994), Circulation 90, pp. 1624-1630; The Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries(GUSTO) IIa Investigators(1994) Circulation 90, pp. 1631-1637; Neuhaus K.L. et. al. (1994) Circulation 90, pp. 1638-1642].
ADP가 혈전증의 주요 매개체로서 작용한다는 사실이 밝혀졌다. ADP의 중추적인 역할은 아드레날린 및 5-히드록시트립타민(5HT, 세로토닌)과 같은 다른 작용제가 단지 ADP의 존재하에만 응집을 생성시킬 것이라는 사실에 의하여 지지된다. 아스피린의 제한된 항-혈전증 효능은 아스피린이 단지 하나의 ADP 원인만을 차단하여 트롬브옥산-의존성 방식으로 방출된 후, 혈소판을 협착시킨다는 사실을 반영할 수 있다[Antiplatet Trialists' Collaboration(1994), Br.Med.J.308, pp. 81-106; Antiplatelet Trialists' Collaboration(1994), Br.Med.J.308,pp.159-168 참조]. 아스피린은 손상된 세포 또는 난류 혈액 흐름의 조건하에서 방출되는 ADP와 같은 다른 ADP 원인에 의하여 생성된 응집에 대하여 아무런 효과도 갖고 있지 않다. ADP-유도된 혈소판 응집은 혈소판 멤브레인상에 독특하게 위치한 P27-수용체 아류형에 의하여 매개된다. 최근에, 이러한 수용체에서의 길항제가 다른 항-혈전증제에 대하여 현저한 개선점을 제공한다는 사실이 나타나고 있다. 따라서, 항-혈전증제로서 P27-길항제의 발견이 필요하게 되었다.
본 발명은 신규한 트리아졸로[4,5-d]피리미딘 화합물, 약제로서 이들의 용도, 이들을 함유하는 조성물 및 이들의 제조 방법에 관한 것이다.
혈소판 협착 및 응집은 동맥 혈전증의 초기 증상이다. 하부-내피조직 표면으로의 혈소판 협착의 진행이 손상된 혈관 벽의 치료에 있어 중요한 역할을 할지라도, 혈소판 응집의 개시는 중추 혈관 층의 급성 혈전증성 폐색을 촉진시켜 심근 경색 및 불안정한 협심증과 같은 높은 사망율을 갖는 증상을 가져올 수 있다. 또한, 혈전용해 및 혈관성형술과 같은, 이러한 증상의 예방 또는 완화에 사용되는 조정의 성공도 혈소판 매개 폐색 또는 재폐색으로 위태롭게 된다.
본 발명자들은 일군의 트리아졸로[4,5-d]피리미딘 유도체가 P2T-길항제라는 사실을 밝혀냈다. 따라서, 본 발명의 제1 측면에 있어서 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 하용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다.
상기 식에서,
R1은 C1-6알킬, C3-8-시클로알킬 또는 페닐기이고, 이들 각각의 기는 할로겐, OR6, NR7R8, SR9또는 C1-6알킬(이는 그 자체로 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환됨)로부터 선택되는 1 종 이상의 치환체에 의하여 임의로 치환되고,
R2는 할로겐, OR6, NR7R8, SR9, C3-8시클로알킬 또는 아릴[이는 하나 이상의 알킬기 및(또는) 할로겐 원자로 임의로 치환됨], 또는 C1-6알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 종 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-8알킬이거나, 또는 R2는 할로겐, OR6, NR7R8, SR9, C1-6알킬 또는 페닐[후자의 두 기는 할로겐, NO2, C(O)R6, OR6, SR9, NR10R11, 페닐 및 C1-6알킬(이는 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환됨)로부터 선택되는 1 종 이상의 치환체로 임의로 치환됨]로부터 선택되는 1 종 이상의 치환체로 임의로 치환된 C3-8시클로알킬기이고,
R3또는 R4중 하나는 수소이고, 다른 것은 히드록시이고,
X는 OH 또는 NHR5이고,
R5는 COOH 또는 C(O)NR7R8로 치환되고, 임의로는 할로겐, OR12, C(NH)NR13R14, C(O)NR15R16, 페닐[할로겐, NO2, C(O)R6, OR6, NR7R8, SR7및 C1-6알킬로부터 선택되는 1 종 이상의 기로 임의로 치환됨] 또는 C1-6알킬(이는 하나 이상의 히드록시 또는 페닐기로 임의로 치환됨)로 부터 선택되는 1 종 이상의 치환체로 더 치환된 C1-6알킬기이거나, 또는 R5는 화학식 (i)의 락탐 고리이고,
[여기서, Q는 (CH2)m잔기로서, m은 1, 2 또는 3이고,
Z는 O, C(O) 또는 CH2이고,
R18은 수소 또는 C1-6알킬임]
R6, R9, R12, R13, R14, R15및 R16은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고,
R7및 R8은 독립적으로 수소, C1-6알킬(이는 하나 이상의 페닐기로 임의로 치환됨) 또는 페닐기이고,
R10및 R11은 독립적으로 수소, C1-6알킬 또는 아실기이다.
알킬기는 단독으로건 또는 또다른 기의 일부로건 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 화학식 (I)의 화합물은 에난티오머를 포함하는 입체이성질체 형태로 존재할 수 있고, 본 발명은 각각의 이들 입체이성질체 형태 및 라세미체를 포함하는 이들의 혼합물에까지 확장된다. 또한, 본 발명은 임의의 토토머 형태 및 이들의 혼합물에까지 확장된다.
바람직하게는, 화학식 (I)의 화합물은 하기의 입체화학을 갖는다:
<화학식 I>
적절하게는, R1은 C1-6알킬, C3-8-시클로알킬 또는 페닐이고, 이들 각각의 기는 할로겐, OR6, NR7R8, SR9또는 C1-6알킬(그 자체로 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환됨)으로부터 선택되는 1 종 이상의 치환체로 임의로 치환된다. 바람직하게는, R1은 C1-6알킬(이는 하나 이상의 불소 원자로 치환됨)로 치환된 C1-6알킬 또는 페닐이다. 보다 바람직하게는, R1은 트리플루오로메틸로 치환된 프로필 또는 페닐이다.
적절하게는, R2는 할로겐, OR6, NR7R8, SR9또는 C3-8-시클로알킬, 아릴[하나 이상의 알킬기 및(또는) 할로겐 원자로 임의로 치환됨], 또는 C1-6알킬로부터 선택되는 1 종 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-8알킬이거나, 또는 R2는 할로겐, OR6, NR7R8, SR9, C1-6-알킬 또는 페닐[후자의 두 기는 할로겐, NO2, C(O)R6, OR6, SR9, NR10R11, 페닐 및 C1-6알킬(이는 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환됨)로부터 선택되는 1 종 이상의 치환체로 임의로 치환됨]로부터 선택되는 1 종 이상의 치환체로 임의로 치환된 C3-8시클로알킬이다. 아릴기는 나프틸 및 페닐을 포함한다. 바람직하게는, R2는 C1-8알킬, 특히 페닐로 임의로 치환된 C4-6알킬 또는 C3-8-시클로알킬이다. 보다 바람직하게는, R2는 페닐로 임의로 치환된 부틸 또는 시클로프로필이다.
적절하게는, R3및 R4중 하나는 수소이고, 다른 하나는 히드록시이다. 바람직하게는, R3는 히드록시이고, R4는 수소이다.
적절하게는, X는 COOH 또는 C(O)NR7R8로 치환되거나, 임의로는 할로겐, OR12, C(NH)NR13R14, C(O)NR15R16, 페닐[할로겐, NO2, C(O)R6, OR6, NR7R8, SR7및 C1-6알킬로부터 선택되는 1 종 이상의 기로 임의로 치환됨] 또는 C1-6알킬(이는 하나 이상의 히드록시 또는 페닐기로 임의로 치환됨)로부터 선택되는 치환체로 임의로 치환된 C1-6알킬기이거나, 또는 R5는 화학식 (i)의 락탐 고리이다. 아실기는 C(O)C1-6알킬을 포함한다. 바람직하게는, X는 OH 또는 NHR5(여기서, R5는 COOH로 임의로 치환된고, OH로 치환된 C1-6알킬로 추가로 치환된 C1-6알킬임)이다. 보다 바람직하게는, X는 OH 또는 NHR5(여기서, R5는 CH2COOH 또는 CH(CH2OH)CO2H임)이다.
특히 바람직한 본 발명의 화합물은
[1S-(1α,3α,4β)]-3-[7-(부틸아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-4-히드록시-시클로펜탄카르복실산,
[1S-(1α,3α,4β)]-3-[7-(부틸아미노)-5-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]티오]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-4-히드록시-시클로펜탄카르복실산,
N-[(1S,3R,4S)-3-[7-(부틸아미노)-5-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]티오]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-4-히드록시-시클로펜틸카르보닐]-L-세린,
N-[(1S,3R,4S)-3-[7-(부틸아미노)-5-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]티오]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-4-히드록시-시클로펜틸카르보닐]-글리신,
[1S-(1α,3β,4α(1S*,2R*)]]-3-히드록시-4-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄카르복실산,
N-[(1S,3R,4S)-3-[7-(부틸아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-4-히드록시-시클로펜틸카르보닐]-글리신,
[1S-(1α,3α,4β)]-3-[7-(헥실아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-4-히드록시-시클로펜탄카르복실산,
[1S-(1α,2α,4α)]-4-[7-(부틸아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2-히드록시-시클로펜탄카르복실산, 및
이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
본 발명에 따르면, 화학식 (II)의 화합물을 산화시키는 단계 및 임의로는
화학식 (I)의 화합물을 추가의 화학식 (I)의 화합물로 전환시키는 단계,
임의의 보호기를 제거하는 단계,
약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 형성시키는 단계
를 임의의 순서로 포함하는 화학식 (I) 화합물의 제조 방법을 추가로 제공한다.
상기 식에서,
R1, R2, R3및 R4는 화학식 (I)에서 정의한 바와 같거나, 그의 보호된 유도체이다.
화학식 (II)의 화합물은 이크롬산 피리디늄 또는 산화 크롬(VI)과 같은 공지된 작용제를 사용하여 산화시킬 수 있다.
R3가 히드록시이고, R4가 수소인 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (IV)의 화합물을 탈할로겐화시켜 제조할 수 있다.
상기 식에서,
R1및 R2는 화학식 (II)에서 정의한 바와 같고,
X는 할로겐이다.
바람직하게는, X는 브롬이다. 이 반응은 수소화 트리부틸주석과 같은 공지된 작용제를 사용하여 수행할 수 있다. 화학식 (IV)의 화합물중의 히드록시기는 필요한 경우 보호될 수 있다.
화학식 (IV)의 화합물은 상응하는 화학식 (V)의 에폭시드를 HCl 또는 HBr로 처리하여 제조할 수 있다.
상기 식에서,
R1및 R2는 화학식 (II)에서 정의한 바와 같다.
화학식 (V)의 화합물은 상응하는 디올로부터, 예를 들어, 디올을 2-아세톡시-2-메틸프로피오닐 브로마이드로 처리한 후, 암벨라이트(Amberlite)(상표명) 히드록시드 수지와 같은 염기로 처리하여 제조할 수 있다.
R3가 수소이고, R4가 히드록시인 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (VI)의 화합물을 탈히드록실화시켜 제조할 수 있다.
상기 식에서,
R1및 R2는 화학식 (II)에서 정의한 바와 같고,
P1및 P2는 적절한 보호기이다.
이 반응은 화학식 (VI)의 화합물을 1,1'-티오카로보닐디이미다졸로 처리한 후, 수소화 트리알킬주석으로 처리하는 방법으로 사용하여 수행될 수 있다.
화학식 (VI)의 화합물은 상응하는 화학식 (VII)의 트리올을 선택적으로 보호하여 제조된다.
상기 식에서,
R1및 R2는 화학식 (II)에 정의한 바와 같다.
적절한 작용제는 1,3-디클로로-1,1',3,3'-테트라이소프로필디실록산을 포함한다.
화학식 (VII)의 화합물은 화학식 (VIII)의 화합물을 염기의 존재하에 NH2R2(여기서, R2는 상기에서 정의한 바와 같음) 또는 NH2R2의 염과 반응시켜 제조할 수 있다
상기 식에서,
R1은 화학식 (I)에서 정의한 바와 같고,
P1, P2및 P3는 수소이거나, 동일하거나 상이한 보호된기이고,
L1은 이탈기, 예를 들어, 할로겐 원자이다.
적절한 NH2R2의 염은 히드로클로라이드를 포함한다. 적절한 염기는 트리에틸아민과 같은 3 급 유기 염기 또는 탄산 칼륨과 같은 무기 염기를 포함한다.
화학식 (VIII)의 화합물은 화학식 (IX)의 화합물을, -20 내지 100 ℃에서 수성산, 예를 들어, 2 M HCl중에서 금속 질산염, 예를 들어, 알칼리 금속 질산염, 특히, 질산 나트륨으로 디아조화시키거나 또는 불활성 용매중에서 C1-6알킬 질산염 디아조화시켜 제조할 수 있고, 바람직한 조건은 80 ℃에서 아세토니트릴중에서 이소아밀 질산염으로 디아조화시키는 것이다.
상기 식에서,
R1, L1, P1및 P2는 상기에서 정의한 바와 같다.
P1이 OH인 화학식 (IX)의 화합물은 화학식 (X)의 화합물을 환원시켜 제조할 수 있다.
상기 식에서,
R1, L1, P1및 P2는 상기에서 정의한 바와 같다.
니트로기의 환원은, 예를 들어, 거의 실온에서 전이 금속 촉매, 예를 들어, 목탄상의 팔라듐을 수소 환경하에서, 바람직하게는 1 내지 5 대기압에서 용매, 예를 들어, 에탄올중에서 사용하는 수소화 반응에 의하거나, 아세트산과 같은 산성 용매중에서 약 100 ℃의 온도에서 철을 사용하여 수행될 수 있다.
락탐의 반응은 에테르와 같은 용매중에서 수소화 리튬 알루미늄과 같은 금속 수소화물 착물을 사용하거나, 바람직하게는 메탄올과 같은 적절한 용매중에서 붕수소화 나트륨을 사용하여 수행될 수 있다.
화학식 (X)의 화합물은 화학식 (XI)의 화합물을 C1-6알킬-M 또는 MH(여기서, M은 금속 이온, 예를 들어, 부틸 리튬임)의 존재하에 테트라히드로푸란(THF)과 같은 용매중에서 -10 내지 100 ℃의 온도에서 화학식 (XII)과 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 식에서,
L1및 R1은 상기에서 정의한 바와 같고, 바람직하게는 동일하고,
L2는 이탈기, 예를 들어, 할로겐 원자이고,
P2및 P3는 상기에서 정의한 바와 같다.
실온에서 THF중에서 수산화 나트륨을 사용하는 것이 바람직하다.
바람직하게는, 화학식 (XII)의 화합물은 하기의 입체화학을 가져서, 상기에 약술된 반응 공정이 화학식 (Ia)의 입체화학을 갖는 화합물을 생성시킨다.
공지된 반응 조건을 사용하여 보호기를 가하고, 제거할 수 있다. 보호기의 사용은 문헌에 충분하게 기술되어 있다['Protective Groups in Organic Chemistry', edited by J W F McOmie, P;enum Press (1973), and ''Protective Groups in Organic Synthesis', 2nd edition, T W Greene & P G M Wutz, Wiley-Interscience (1991)].
에스테르 보호기는 수성 에탄올 또는 수성 테트라히드로푸란과 같은 용매중에서 10 내지 100 ℃, 바람직하게는 거의 실온에서, 예를 들어, 금속 수산화물, 바람직하게는 수산화 나트륨 또는 수산화 리튬과 같은 알칼리 금속 수산화물, 또는 4 급 암모늄 수산화물을 사용하여 염기성 가수분해시키거나, 수성 1,4-디옥산과 과 같은 용매중에서 HCl과 같은 미네랄산 또는 트리클로로아세트산과 같은 무기 강산을 사용하여 산성 가수분해시켜 제거할 수 있다. 트리실릴 보호기는, 예를 들어, 불화물 이온 공급원, 예를 들어, 불화 테트라-n-부틸암모늄 또는 불화 수소를 사용하여 제거할 수 있다.
벤질기는 수소 대기하의 1 내지 5 bar의 압력에서 아세트산과 같은 용매중에서 전이 금속 촉매, 예를 들어, 목탄상의 팔라듐을 사용하여 가수소분해시켜 제거할 수 있다.
화학식 (I) 화합물의 염은 유리산, 또는 그의 염, 또는 유리 염기, 또는 그의 염 또는 유도체를 하나 이상의 적절한 등가 염기(예를 들어, C1-6알킬 임의로 치환된 수산화 암모늄 또는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물) 또는 산[예를 들어, 할로겐화수소산(특히, HCl), 황산, 옥살산 또는 인산]과 반응시켜 형성시킬 수 있다. 이 반응은 염이 불용성인 용매 또는 매질중에서, 또는 염이 용해되지만 진공중에서 또는 냉동 건조로 제거할 수 있는 용매, 예를 들어, 물 및 에탄올, THF 또는 디에틸 에테르중에서 수행할 수 있다. 이 용매는 또한, 이 반응은 복분해 공정일 수 있고, 이온 교환 수지상에서 수행될 수도 있다. 비독성이고 물리적으로 허용가능한 염이 바람직하나, 다른 염이, 예를 들어, 생성물을 분리하고, 정제하는데 유용할 수도 있다.
화학식 (I)의 화합물은 표준 화학을 사용하여 화학식 (I)의 화합물로 추가로 전환시킬 수 있다. 예를 들어, X가 NHR5인 화학식 (I)의 화합물은 커플링 화학, 예를 들어, 커플링제의 존재하에 펩티드 합성에 공지된 방법을 사용하여 X가 OH인 화학식 (I)의 화합물로부터 제조할 수 있다(M.Bodanszky and A.Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, Spinger-Verlag, 1984 참조). 적절한 커플링제는 1,1'-카르보닐디이미다졸 및 디시클로헥실카르보디이미드를 포함하고, 바람직한 커플링제는 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트이고, N,N-디에틸이소프로필아민의 존재하에 사용된다. 반응은 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 또는 테트라히드로푸란(THF)중에서, 바람직하게는 -15 내지 120 ℃, 보다 바람직하게는 0 ℃ 내지 실온에서 수행된다.
모든 신규한 중간체가 본 발명의 추가의 측면을 구성한다.
본 발명의 화합물은 P2T수용체 길항제로서 작용한다. 따라서, 이 화합물은 치료법, 특히, 보조 치료법에 유용하고, 특히 이들은 혈소판 활성화, 응집 및 탈과립화의 억제제, 혈소판 분리 촉진제, 항-혈전증제 또는 불안정한 협심증, 관상 동맥 혈관 성형술(PTCA), 심근 경색, 혈전 주위용해제, 혈전증 또는 색전증 발작과 같은 죽상 동맥경화증의 일차 동맥 혈전증성 합병증, 일시적 허혈성 발작, 말초 혈관 질환, 혈전증을 동반하거나 그렇지 않은 심근 경색, 혈관성형술, 동맥내막절제술, 스텐트 이식, 관상 동맥 및 기타 혈관 이식 수술과 같은 죽상 동맥경화증성 질환에 있어서의 조정에 기인한 동맥성 합병증, 사고 또는 외과적 외상에 이은 조직 구조, 피부 및 근육 조직을 포함한 재생 수술과 같은 외과적 또는 기계적 손상의 혈전증성 합병증, 전염성 혈관내 응집, 혈전증성 혈소판 감소 자반병, 용혈성 요독증 증후군과 같은 확산 혈전증/혈소판 소비 성분을 갖는 증상, 패혈증의 혈전증성 합병증, 성인 기관지 통증 증후군, 항-인지질 증후군, 헤파린-유도된 혈소판 감소증 및 자간전증/자간증, 또는 심 정맥 혈전증과 같은 정맥성 혈전증, 정맥 폐쇄 질환, 혈소판 증가증을 포함하는 골수증식성 질환과 같은 혈액학적 증상, 겸상 세포 질환의 치료 또는 예방; 또는 심폐 바이패스 및 체외 멤브레인 산소화(미세혈전색전증의 예방)와 같은 기계적으로 유도된 혈소판의 생체내 활성화, 혈액 생성물, 예를 들어, 혈소판 농축액의 보존 또는 신장 투석 및 혈장사혈과 같은 단락 폐색에 사용되는 기계적으로 유도된 혈소판의 생체내 활성화, 맥관염, 동맥염, 사구체신염, 염증성 장 질환 및 기관 이식 거부와 같은 혈관 손상/염증에 부차적인 혈전증, 편두통, 레이나우드(Raynaud) 현상과 같은 증상, 혈소판이 플래크 형성/진행과 같은 혈관 벽중에서 근원적인 염증성 질환 진행에 기여할 수 있는 증상, 혈소판 및 혈소판-유래 인자가 면역성 질환 진행중에 연루되는 협착증/재발협착증 및 천식과 같은 다른 염증성 증상의 예방에 사용된다고 지시되어 있다.
본 발명에 따르면, 상기 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 본 발명에 따른 화합물의 용도를 추가로 제공한다. 특히, 본 발명의 화합물은 심근 경색, 혈전증성 발작, 일시적 발작, 말초 신경 질환 및 협심증, 특히 불안정한 협심증의 치료에 유용하다. 또한, 본 발명은 상기 질환을 앓고 있는 환자에서 치료적 유효량의 본 발명에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는 상기 질환의 치료 방법을 제공한다. 본 발명의 화합물은 용액, 현탁액, HFA 에어로졸 및 건조 분말 제제의 형태로, 예를 들어, 폐 및(또는) 기도로 국소적으로 투여하거나; 또는 정제, 환약, 캡슐, 시럽, 분말 또는 과립의 형태로 경구적으로 투여하거나, 멸균 비경구 용액 또는 현탁액의 형태로 비경구적으로 투여하거나, 피하로 투여하거나, 좌약 형태 또는 경피적으로 직장내로 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물은 그 자체로서, 또는 본 발명의 화합물과 약제학적으로 허용가능한 희석제, 보조제 또는 담체를 함께 포함하는 약제학적 조성물로서 투여될 수 있다. 특히, 역효과, 예를 들어, 알레르기성 반응을 발생시킬 수 있는 화합물은 함유하지 않는 것이 바람직하다.
본 발명 화합물의 건조 분말 제제 및 가압된 HFA 에어로졸은 경구 또는 비구 흡입으로 투여될 수 있다. 흡입을 위하여 본 발명의 화합물을 미분된 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 화합물은 건조 분말 흡입기를 사용하여 투여될 수도 있다. 흡입기는 단일 또는 다중 투여 흡입기일 수 있고, 호흡 작용 건조 분말 흡입기일 수 있다.
미분된 화합물을 담체 물질, 예를 들어, 모노-, 디- 또는 폴리사카라이드, 당 알콜 또는 또다른 폴리올과 혼합하는 것도 가능하다. 적절한 담체는 당 또는 전분을 포함한다. 다른 방법으로는, 미분된 화합물은 또다른 물질로 코팅될 수 있다. 분말 혼합물은 또한 각각 목적하는 투여량의 활성 화합물을 함유하는 경질 젤라틴 캡슐로 조제될 수 있다.
또한, 미분된 분말을 흡입 과정 동안 붕괴되는 구형으로 가공하는 것도 가능하다. 이 구형화된 분말은, 예를 들어, 터뷰할러(Turbuhaker)(상표명)로 알려진 다중투여 흡입기의 제약 저장기에 충전되고, 투여 단위가 목적하는 투여량으로 계량된 후, 환자에 의해 흡입될 수 있다. 이 시스템으로 담체 물질을 갖거나 갖지 않는 활성 화합물이 환자에게 전달된다.
본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 편리하게는 경구 투여용 정제, 환제, 캡슐,시럽, 분말 또는 과립, 비경구 투여용 멸균 비경구 또는 피하 투여 용액, 현탁액 또는 직장내 투여용 좌약의 형태일 수 있다.
경구 투여를 위하여, 활성 화합물은 보조제 또는 담체, 예를 들어, 락토즈, 사카로즈, 만니톨, 감자 전분, 옥수수 전분 또는 아밀로펙틴과 같은 전분, 셀루로오스 유도체, 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 결합제, 및 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 파라핀과 같은 윤활제 등과 혼합된 후, 정제로 압착될 수 있다. 코팅된 정제를 필요로 하는 경우, 상기에 기술된 바와 같이 제조한 핵을 아라비아 검, 젤라틴, 활석, 이산화 티탄 등을 함유할 수 있는 농축된 설탕 용액으로 코팅할 수 있다. 다른 방법으로는, 정제를 즉시 휘발성인 유기 용매 또는 수성 용매중에 용해되어 있는 적절한 중합체로 코팅할 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐을 제조하기 위하여, 본 발명의 화합물을, 예를 들어, 식물성 오일 또는 폴리에틸렌 글리콜과 혼합할 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐은 상기에 언급한 정제용 부형제, 예를 들어, 락토즈, 사카로즈, 소르비톨, 만니톨, 전분, 셀룰로오스 유도체 또는 젤라틴을 사용하여 본 발명의 화합물의 과립을 함유 할 수 있다. 또한, 약제의 액상 또는 반고상 제제를 경질 젤라틴 캡슐내에 충전할 수 있다.
경구용 액상 제약은 시럽 또는 현탁액, 예를 들어, 본 발명의 화합물을 함유하는 용액의 형태일 수 있고, 설탕 및 에탄올, 물, 글리세롤 및 프로필렌 글리콜의 혼합물로 균형을 맞춘다. 임의로는, 상기 액상 제약은 착색제, 향미제, 증점제로서 사카린 및 카르복시메틸셀룰로오스 또는 당업계의 숙련자들에게 공지된 다른 부형제를 함유할 수 있다.
본 발명은 하기의 실시예로서 예시되나, 본 발명을 제한하려는 의도는 아니다. 실시예에서 NMR 스펙트럼은 바리안 유니티 이노바(Varian Unity Inova) 300 또는 400 스펙트로미터로 측정하였고, MS 스펙트럼은 다음과 같이 측정하였다: VG 70-250S 또는 피니간 메트 인코스-XL(Finnigan Mat Incos-XL) 스펙트로미터상에서 EI 스펙트럼을 얻고, VG70-250SEQ 스펙트로미터상에서 FAB 스펙트럼을 얻고, 피니간 매트 SSQ7000 또는 마이크로매스 플랫폼(Micromass Platform) 스펙트로미터상에서 ESI 및 APCI 스펙트럼을 얻었다. 예비 HPLC 분리는 일반적으로 BDSC-18 역상 실리카가 팩킹되어 있는 노바팩(Novapak)(상표명), 본다팩(Bondapak)(상표명) 또는 하이퍼실(Hypersil)(상표명) 컬럼을 사용하여 수행하였다. 플래쉬 크로마토그래피[실시예에서 (SiO2)로서 지시됨]을 35-70 ㎛의 피셔 매트릭스(Fisher Matrix) 실리카를 사용하여 수행하였다. 양자 NMR 스펙트럼중의 회전자의 존재를 나타내는 화합물에 있어서, 단지 주요 회전자에 대한 화학적 이동만을 인용하였다.
<실시예 1>
[1S-(1α,3α,4β)]-3-[7-(부틸아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-4-히드록시-시클로펜탄카르복실산
(a) [1S-(1α,2α,3β,5β)]-5-[7-(부틸아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-3-(히드록시메틸)-시클로펜탄-1,2-디올
메탄올(50 mL) 및 1 N HCl(50 mL)중의 [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[7-(부틸아미노-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라히드로-2,2-디메틸-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-메탄올(WO9703084에 기술되어 있는 바와 같이 제조함)(5.0 g)의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 가하고, 여과에 의하여 생성물 수집하고, 건조하였다(4.51 g)
MS(APCI)397(M+H+)
(b) [1R-(1α,2α,4α,5α)]-4-[7-(부틸아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-6-옥사비시클로[3.1.0]헥산-2-메탄올
아세토니트릴(200 mL)중의 단계 (a)의 생성물(4.3 g) 및 2-아세톡시-2-메틸프로피오닐 브로마이드(7.7 mL)의 용액을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이 혼합물을 농축하고, 에틸 아세테이트와 수성 중탄산 나트륨 사이에 구획하였다. 유기 상을 건조하고, 농축하고, 잔사를 메탄올(500 mL)중에 용해시킨 후, 암벨라이트(Amberlite)(상표명)IR8(400) OH-형 수지(50 g)을 가하였다. 이 혼합물을 밤새도록 교반하고, 여과하고 농축하였다. 이를 정제하여(SiO2, 용출액으로서 에틸 아세테이트:디클로로메탄 1:1 사용) 부표제 화합물을 수득하였다(3.2 g).
MS(APCI)379(M+H+)
(c) [1R-(1α,2α,3β,4α)]-2-브로모-4-[7-(부틸아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-3-히드록시-시클로펜탄메탄올
클로로포름(20 mL)중의 단계 (b)의 생성물(3.2 g)의 용액에 48 % 브롬화수소산(20 mL)를 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하고, 농축하고, 물(100 mL)로 처리하였다. 생성물을 여과에 의하여 수집하였다(3.3 g),
MS(APCI)459/461(M+H+)
(d) (1S-1α,3α,4β)-3-[7-(부틸아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-4-히드록시-시클로펜탄메탄올
80 ℃에서 톨루엔(30 mL)중의 단계 (c)의 생성물(0.5 g)의 용액에 수소화 트리부틸주석(0.35 mL) 및 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴)(10 mg)을 가하였다. 이 혼합물을 80 ℃에서 30 분 동안 가열하고, 냉각하고, 여과에 의하여 생성물을 수집하였다(0.34 g).
MS(APCI)381(M+H+)
(e) [1R-(1α,2β,4β)-4-[[[비스(4-메톡시페닐)페닐메틸]옥시]메틸]-2-[7-(부틸아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1-올
디클로로메탄(300 mL)중의 단계 (d)의 생성물(7.1 g), 4,4'-디메톡시트리틸 클로라이드(6.31 g) 및 디메틸아미노피리딘(2.32 g)의 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하고, 정제하여(SiO2, 용출액으로서 에틸 아세테이트:디클로로메탄 3:97 내지 10:90 사용) 부표제 화합물을 수득하였다(10.1 g).
MS(FAB)683(M+H+)
(f) 3-[[1R-(1α,2β,4α)-4-[[[비스(4-메톡시페닐)페닐메틸]옥시]메틸]-2-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]-시클로펜트-1-일]-N-부틸-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민
N,N-디메틸포름아미드(300 mL)중의 단계 (e)의 생성물(10.1 g), t-부틸디메틸실릴 클로라이드(2.67 g) 및 이미다졸(1.16 g)의 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하고, 농축하고, 정제하여(SiO2, 용출액으로서 에틸 아세테이트:디클로로메탄 5:95 사용) 부표제 화합물을 수득하였다(10.0 g).
MS(EI)796(M+)
(g) [1S-(1α,3α,4β)]-3-[7-(부틸아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-4-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]-시클로펜탄메탄올
니트로메탄/메탄올(95:5, 230 mL)중의 단계 (f)의 생성물(10.0 g)의 용액에 무수 브롬화 아연(27.5 g)을 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 아세트산 암모늄(100 g)을 함유하는 물(1 L)에 따라부었다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 정제하여(SiO2, 용출액으로서 에틸 아세테이트:디클로로메탄 1:9 사용) 부표제 화합물을 수득하였다(5.6 g).
MS(APCI)495(M+H+)
(h) [1S-(1α,3α,4β)]-3-[7-(부틸아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-4-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]-시클로펜탄카르복실산
N,N-디메틸포름아미드(300 mL)중의 단계 (g)의 생성물(5.5 g) 및 이크롬산 피리디늄(55 g)의 혼합물을 실온에서 7 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(1 L)에 따라붓고, 여과에 의하여 생성물을 수집하고, 정제하여(SiO2, 용출액으로서 에틸 아세테이트:디클로로메탄 2:8을 사용) 부표제 화합물을 수득하였다(4.6 g)
MS(APCI)509(M+H+)
(i) [1S-(1α,3α,4β)]-3-[7-(부틸아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-4-히드록시-시클로펜탄카르복실산
테트라히드로푸란(100 mL)중의 단계 (h)의 생성물(4.3 g)의 용액에 불화 테트라부틸암모늄(20 mL, 테트라히드로푸란중의 1 M 용액)을 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이 혼합물을 물로 따라붓고, 생성물을 여과에 의하여 수집한 후, 재결정화(에틸 아세테이트/이소헥산)(2.1 g)에 의하여 정제하였다.
MS(APCI)395(M+H+)
<실시예 2>
[1S-(1α,3α,4β)]-3-[7-(부틸아미노)-5-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]티오]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-4-히드록시-시클로펜탄카르복실산
(a) [1S-(1α,3α,4β)]-3-[7-(부틸아미노)-5-(프로필술포닐)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-4-히드록시-시클로펜탄카르복실산
아세토니트릴/물(3:2, 100 mL)중의 실시예 1의 단계 (i)로부터의 생성물(0.5 g)의 용액에 옥손(Oxone)(상표명)(5 g)을 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 물을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테아트로 추출하였다. 추출물을 농축하여 생성물을 수득하였다(0.5 g).
MS(APCI)427(M+H+)
(b) [1S-(1α,3α,4β)]-3-[7-(부틸아미노)-5-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]티오]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-4-히드록시-시클로펜탄카르복실산
N,N-디메틸포름아미드(30 mL)중의 수산화 나트륨(60 %, 0.18 g)의 현탁액에 4-(트리플루오로메틸)티오페놀(0.8 g)을 가하였다. 이 혼합물을 30 분 동안 교반한 후, 단계 (a)의 생성물(0.5 g)을 가하였다. 이 혼합물을 80 ℃에서 2 시간 동안 가열하고, 냉각하고, 물로 따라부었다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 정제하였다(SiO2, 용출액으로서 에탄올:디클로로메탄 1:9 사용). 추가로 정제하여[HPLC, 노바팩(상표명) C18 컬럼, 0.1 % 수성 아세트산 암모늄:아세토니트릴, 15 분에 걸친 용출 구배 40:60 내지 0:100) 부표제 화합물을 수득하였다(0.145 g).
MS(APCI)497(M+H+)
NMR(d6-DMSO) 12.29(1H,s), 9.10(1H,t), 7.84(4H,q), 5.29(1H,d), 4.83(1H,m), 4.49(1H,m), 3.19(2H,m), 3.05(1H,m), 2.49-2.30(2H,m), 2.15(1H,m), 1.95(1H,m), 1.34(1H,m), 1.10(2H,m), 0.78(3H,t).
<실시예 3>
N-[(1S,3R,4S)-3-[7-(부틸아미노)-5-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]티오]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-4-히드록시-시클로펜틸카르보닐]-L-세린
N,N-디이소프로필에틸아민(1.0 mL)를 테트라히드로푸란(20 mL)중의 L-세린 t-부틸 에스테르 히드로클로라이드(0.5 g), 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(1.0 g) 및 실시예 2의 생성물(0.3 g)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 물로 따라붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 농축하고, 잔사를 트르플루오로아테스트산/디클로메탄(1:1 100 mL)에 용해시켰다. 1 시간 후, 혼합물을 농축하고, 잔사를 정제하여[HPLC, 노바팩(상표명) C18 컬럼, 0.1 % 수성 아세트산 암모늄:아세토니트릴; 15 분에 걸친 용출 구배 10:90 내지 0:100) 표제 화합물을 수득하였다(0.17 g)
MS(APCI)584(M+H+)
NMR(d6-DMSO) 9.12(1H,t), 8.08(1H,d), 7.83(4H,q), 5.24(1H,d), 4.89(1H,br s), 4.80(1H,m), 4.55(1H,m), 4.30(1H,m), 3.65(2H,m), 3.15(3H,m), 2.34(2H,m), 2.08(1H,m), 1.83(1H,m), 1.34(1H,m), 1.10(2H,m), 0.77(3H,t).
<실시예 4>
N-[(1S,3R,4S)-3-[7-(부틸아미노)-5-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]티오]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-4-히드록시-시클로펜틸카르보닐]-글리신
실시예 1의 생성물 및 글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드를 사용하여 실시예 2의 방법에 따라 제조하였다.
MS(APCI)584(M+H+)
NMR(d6-DMSO) 9.11(1H,t), 8.24(1H,t),7.55(4H,q), 5.26(1H,d), 4.80(1H, m), 4.55(1H,m), 3.75(2H,d), 3.16(2H,m), 3.01(1H,m), 2.28(2H,m), 2.13(1H,m), 1.81(1H,m), 1.36(2H,m), 1.12(2H,m), 0.77(3H,t).
<실시예 5>
[1S-(1α,3β,4α(1S*,2R*)]]-3-히드록시-4-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄카르복실산
(a) [3aR-[3aα,4α,6α(1S*,2R*),6aα]]-테트라히드로-2,2-디메틸-6-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-메탄올
N,N-디이소프로필에틸아민(21 mL)을 디클로메탄(500 mL)중의 [3aR-[3aα,4α,6α,6aα]-6-[7-클로로-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라히드로-2,2-디메틸-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-메탄올(WO 9703084에 기술되어 있는 바와 같이 제조함)(55 g) 및 (1R-트랜스)-2-페닐-시클로프로판아민, [R-(R*,R*)]-2,3-디히드록시부탄디오에이트(1:1)[문헌(L.A.Mitscher et al., J.Med.Chem.1986,29,2004)에 기술되어 있는 바와 같이 제조함](11.3 g)의 용액에 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하고, 건조하고, 증발시켰다. 잔사를 정제하여(SiO2, 용출액으로서 에틸 아세테이트:디클로로메탄 2:8을 사용) 부표제 화합물을 제조하였다(19 g).
MS(APCI)497(M+H+)
(b) [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-히드록시메틸-5-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1,2-디올
단계 (a)의 생성물을 사용하여 실시예 1의 단계 (a)의 방법에 따라 제조하였다.
MS(APCI)457(M+H+)
(c) [1S-[1α,2α,4α(1R*,2S*),5α]]-4-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-6-옥소비시클로[3.1.0]헥산-2-메탄올
단계 (b)의 생성물을 사용하여 실시예 1의 단계 (b)의 방법에 따라 제조하였다.
MS(APCI)439(M+H+)
(d) [1R-[1α,2α,3β,4α(1R*,2S*)]]-2-브로모-3-히드록시-4-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄메탄올
단계 (c)의 생성물을 사용하여 실시예 1의 단계 (c)의 방법에 따라 제조하였다.
MS(APCI)519/521(M+H+)
(e) [1S-[1α,3β,4α(1S*,2R*)]]-3-히드록시-4-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄메탄올
단계 (d)의 생성물을 사용하여 실시예 1의 단계 (d)의 방법에 따라 제조하였다.
MS(APCI)441(M+H+)
(f) [1R-[1α,2β,4β(1R*,2S*)]]-4-[[[비스(4-메톡시페닐)페닐메틸]옥시]메틸]-2-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1-올
단계 (e)의 생성물을 사용하여 실시예 1의 단계 (e)의 방법에 따라 제조하였다.
MS(APCI)743(M+H+)
(g) 3-[[1R,2R,4S]-4-[[[비스(4-메톡시페닐)페닐메틸]옥시]메틸]-2-[[1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]-시클로펜트-1-일]-N-[[1R-(트랜스)]-(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민
단계 (f)의 생성물을 사용하여 실시예 1의 단계 (f)의 방법에 따라 제조하였다.
NMR(d6-DMSO) 7.76-7.11(18H,m), 6.70(1H,br s), 5.32(1H,d), 5.04(1H,m), 4.00(6H,s),3.52(1H,m), 3.42-3.20(4H,m), 2.92(1H,m), 2.78(1H,m), 2.52(1H,m), 2.42(1H,m), 2.30-2.10(2H,m), 1.98(2H,m), 1.72(2H,m), 1.20(3H,t), 1.00(9H,s), 0.13(3H,s), 0.00(3H.s).
(h) [1S-[1α,3β,4α(1S*,2R*)]-3-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]-4-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄메탄올
단계 (g)의 생성물을 사용하여 실시예 1의 단계 (g)의 방법에 따라 제조하였다.
MS(APCI)555(M+H+)
(i) [1S-[1α,3β,4α(1S*,2R*)]]-3-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]-4-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄카르복실산
단계 (h)의 생성물을 사용하여 실시예 1의 단계 (h)의 방법에 따라 제조하였다.
MS(APCI)569(M+H+)
(j) [1S-[1α,3β,4α(1S*,2R*)]]-3-히드록시-4-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄카르복실산
단계 (i)의 생성물을 사용하여 실시예 1의 단계 (i)의 방법에 따라 제조하였다.
MS(APCI)455(M+H+)
NMR(d6-DMSO) 12.30(1H,s), 9.34(1H,d), 7.31-7.16(5H,m), 5.32(1H,d), 4.84(1H,m), 4.57(1H,m), 3.20(1H,m), 3.10(1H,m), 2.85(2H, 2x m), 2.48(2H,m), 2.25(1H,m), 2.15(1H,m), 1.95(1H,m), 1.52(3H,m),1.35(1H,m), 0.81(3H,t).
<실시예 6>
N-[(1S,3R,4S)-3-[7-(부틸아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-4-히드록시-시클로펜틸카르보닐]-글리신
실시예 1의 생성물 및 글리신 t-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 3의 방법에 따라 제조하였다.
MS(APCI)450(M-H+)
NMR(d6-DMSO) 8.99(1H,t), 8.11(1H,m), 5.28(1H,m), 4.86-4.78(1H,m), 4.60-4.58(1H,m), 3.50-3.47(1H,m), 3.70-3.68(2H,d), 3.16-3.01(3H,m), 2.41-2.18(3H,m), 1.90-1.58(5H,m), 1.40-1.28(2H,m), 1.01-0.90(6H,2x t).
<실시예 7>
[1S-(1α,3α,4β)]-3-[7-(헥실아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-4-히드록시-시클로펜탄카르복실산
(a) [1S-(1α,3α,4β)]-3-[[5-아미노-6-클로로-2-(프로필티오)-피리미딘-4-일]아미노]-4-히드록시-시클로펜탄카르복실산, 메틸 에스테르
n-부탄올(95 mL)중의 [1S-(1α,3α,4β)]-3-아미노-4-히드록시-시클로펜탄카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드[문헌(S.Roberts et al., J.Chem.Soc., Perkin Trans. 1, 1992, 1021)에 기술되어 있는 바와 같이 제조함](1.90 g), 4,6-디클로로-5-니트로-2-프로필티오피리딘(WO 9703084에 기술되어 있는 바와 같이 제조함)(5.23 g) 및 트리에틸아민(6.6 mL)의 용액을 환류에서 3 시간 동안 가열하였디. 이 혼합물을 농축하고, 정제하여(SiO2, 용출액으로서 디에틸 에테르:이소헥산 1:3을 사용) 부표제 화합물을 수득하였다(3.36 g).
MS(APCI)389(M-H+, 100 %)
(b)[1S-(1α,3α,4β)]-3-[7-클로로-2-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-4-히드록시-시클로펜탄카르복실산, 메틸 에스테르
결정성 아세트산(100 mL)중의 단계 (a)의 생성물(2.90 g)의 용액에 철 분말(2.1 g)을 가하였다. 2 시간 후, 혼합물을 포화된 수성 중탄산 나트륨으로 중화시키고, 디클로메탄으로 추출한 후, 농축하였다. 중간체를 아세토니트릴(150 mL)에 용해시키고, 이소아밀니트릴(1.20 mL)를 가하였다. 용액을 60 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 증발시켜 조 부표제 화합물을 수득하였다(2.82 g).
MS(APCI)429(M+H*)
(c) [1S-(1α,3α,4β)]-3-[7-(헥실아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-4-히드록시-시클로펜탄카르복실산, 메틸 에스테르
1,4-디옥산(20 mL)중의 단계 (b)의 생성물(1.3 g) 및 n-헥실아민(0.43 mL)의 용액을 실온에서 20 시간 동안 교반하고, 증발시켜 부표제 화합물을 수득하였다(0.90 g).
MS(APCI)435(M-H*, 100 %)
(d) [1S-(1α,3α,4β)]-3-[7-(헥실아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-4-히드록시-시클로펜탄카르복실산
메탄올(5 mL)중의 단계 (c)의 생성물(0.88 g)의 용액에 물(20 mL)중의 리튬 히드록시드 모노히드레이트(0.18 g)의 용액을 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 농축하였다. 정제하여[HPLC, 노바팩(상표명) C18 컬럼, 0.1 % 수성 트리플루오로 아세트산:메탄올, 20 분에 걸친 용출 구배 70:30 내지 20:80) 표제 화합물을 수득하였다(0.16 g)
MS(APCI)423(M+H*, 100 %)
NMR(d6-DMSO) 8.99(1H,t), 5.31(1H,m), 4.89-4.80(1H,m), 4.59-4.52(1H,m), 3.49-3.44(2H,m), 3.14-3.00(2H,m), 2.44-2.41(2H,m), 2.33-2.24(1H,m), 1.94-1.84(1H,m), 1.76-1.55(4H,m), 1.29(6H,m), 1.06(3H,t), 0.86(3H,t).
<실시예 8>
[1S-(1α,2α,4α)]-4-[7-(부틸아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-4-히드록시-시클로펜탄카르복실산
(a) [6aR-(6aα,8β,9α,9aβ)]-8-[7-(부틸아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-헥사히드로-2,2,4,4-4-테트라키스(1-메틸에틸)-시클로펜타[f]-1,3,5,2,4-트리옥사디실록신-9-올
N,N-디메틸포름아미드(5 mL)중의 실시예 1의 단계 (a)의 생성물(0.3 g), 이미다졸(0.20 g) 및 1,3-디클로로-1,1',3,3'-테트라이소프로필디실록산(0.26 mL)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 농축하고, 정제하여(SiO2, 용출액으로서 에틸 아세테이트:디클로로메탄 5:95 사용) 부표제 화합물을 수득하였다(0.21 g).
MS(APCI)639(M+H+)
(b) [6aR-(6aα,8β,9α,9aβ)]-1H-이미다졸-1-카르보노티오산 O-[8-[7-(부틸아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-헥사히드로-2,2,4,4-테트라키스(1-메틸에틸)-시클로펜타[f]-1,3,5,2,4-트리옥사디실록신-9-일] 에스테르
N,N-디메틸포름아미드중의 단계 (a)의 생성물(3.1 g)의 용액에 1,1'-티오카르보닐디이미다졸(0.95 g)을 가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 6 시간 동안 가열하고, 농축하고, 정제하여(SiO2, 용출액으로서 에틸 아세테이트:디클로로메탄 2:8 사용) 부표제 화합물(3.4 g)을 수득하였다.
MS(APCI)749(M+H+, 100 %)
(c) [1S-(1α,2β,4α)]-4-[7-(부틸아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2-히드록시-시클로펜탄메탄올
톨루엔(60 mL)중의 단계 (b)의 생성물(3.0 g)의 용액에 AIBN(50 mg) 및 수소화 트리부틸주석(0.95 g)을 가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 1 시간 동안 가열하고, 농축하고, 정제하였다(SiO2, 용출액으로서 에틸 아세테이트:디클로로메탄 5:95 사용). 중간체를 테트라히드로푸란(50 mL)에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드(테트라히드로푸란중 1.0 M 용액, 3 mL)로 처리하였다. 2 시간 후, 용액을 농축하고, 정제하여(SiO2, 용출액으로서 메탄올:디클로로메탄 1:9 사용) 부표제 화합물을 수득하였다(0.98 g).
MS(FAB)381(M+H+)
(d) [1R-(1α,2β,4β)]-2-[[[비스(4-메톡시페닐)페닐메틸]옥시]메틸]-4-[7-(부틸아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄-1-올
단계 (c)의 생성물을 사용하여 실시예 1의 단계 (e)의 방법에 따라 제조하였다.
MS(FAB)683(M+H+)
(e)3-[[1R-(1α,3α,4β)]-3-[[[비스(4-메톡시페닐)페닐메틸]옥시]메틸]-4-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]-시클로펜트-1-일]-N-부틸-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민
단계 (d)의 생성물을 사용하여 실시예 1의 단계 (f)의 방법에 따라 제조하였다.
MS(FAB)797(M+H+), 303(100 %)
(f) [1S-(1α,2β,4α)]-4-[7-(부틸아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]-시클로펜탄메탄올
단계 (e)의 생성물을 사용하여 실시예 1의 단계 (g)의 방법에 따라 제조하였다.
MS(APCI)495(M+H+)
(g) [1S-(1α,2β,4α)]-4-[7-(부틸아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]-시클로펜탄카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
산화 크롬(VI)(0.58 g)을 디클로로메탄/N,N-디메틸포름아미드 4:1(30 mL)중의 피리딘(0.92 mL)의 용액에 가하고, 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 단계 (f)의 생성물(0.07 g)을 가한 후, 무수 아세트산(0.92 mL) 및 t-부탄올(10.5 mL)를 가하였다. 반응 혼합물을 48 시간 동안 교반하고, 물로 따라 부었다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 정제하여(SiO2, 용출액으로서 메탄올:디클로로메탄 1:9 사용) 부표제 화합물을 수득하였다(0.45 g)
MS(APCI)565(M+H+)
(h) [1S-(1α,2β,4α)]-4-[7-(부틸아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2-히드록시-시클로펜탄카르복실산
디클로로메탄/트리플루오로아세트산 1:1(50 mL)중의 단계 (g)의 생성물(0.44 g)의 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 건조하고, 정제하여[HPLC, 노바팩(상표명) C18 컬럼, 0.1 % 수성 아세트산 암모늄:메탄올; 20 분에 걸친 용출 구배 70:30 내지 0:100) 표제 화합물을 수득하였다(0.12 g)
MS(APCI)395(M+H+)
NMR(d6-DMSO) 9.87(1H,t), 5.29(2H,m), 4.54(1H,m), 3.49(2H,m), 3.13(2H,m), 2.76(1H,m), 2.56(1H,m), 2.38(2H,m), 2.16(1H,m), 1.70(2H,m), 1.66(2H,m), 1.56(2H,m), 0.97(3H,t), 0.89(3H,t).
<약리 데이타>
본 발명의 화합물에 대하여 세척된 사람 혈소판중의 P2T-수용체 작동제/길항제 활성의 분석을 하기와 같이 준비하였다.
인간 정맥 혈액(100 mL)을 각각 항응혈제로서 3.2 %의 시트르산 삼나트륨(4 mL)을 함유하는 3 개의 튜브 사이에 동일하게 분배하였다. 튜브를 240G에서 15 분 동안 원심분리하여 혈소판-농후 플라즈마(PRP)을 수득하고, 여기에 300 ng/mL의 프로스타시클린을 가하여 세척 공정 동안 혈소판을 안정화시켰다. 125G에서 10 분 동안 원심분리한 후, 640G에서 15 분 동안 추가로 원심분리하여 적혈구 없는 PRP를 수득하였다. 상청액을 제거하고, 혈소판 펠렛을 조성이 NaCl 137 mM, NaHCO311.9 mM, NaH2PO40.4 mM, KCl 2.7 mM, MgCl21.1 mM, 덱스트로스 5.6 mM인 개질된 무칼슘 타이로드 용액(10 mL)(CFT)중에 재현탁시키고, 95 % O2/5 % CO2로 가스화시키고, 37 ℃로 유지시켰다. 300 ng/mL의 PGI2를 추가로 가한 후, 모아진 현탁액을 640G에서 한번 더 원심분리하였다. 상청액을 제거하고, 우선 혈소판을 10 mL CFT중에 재현탁시키면서, CFT를 추가로 가하여 최종 팰렛수를 2x105/mL로 조정하였다. 이 최종 현탁액을 3 ℃에서 60 mL 시린지에 공기를 배제하고 저장하였다. 정상적인 기능의 혈소판의 PGI2-억제로부터 회복시키기 위하여, 최종 재현탁한지 2 시간 지난 후에야 혈소판을 응집 연구에 사용하였다.
모든 연구에 있어서, 혈소판 현탁액의 3 mL 분량을 CaCl2용액(1 mM의 최종 농도를 갖는 50 mM 용액 60 ㎕)을 함유하는 튜브에 가하였다. 사람 피브리노겐[시그마(Sigma), F 4883) 및 8-술포페닐테오필린(화합물의 임의의 P1-작동제 활성을 차단하는데 사용되는 8-SPT)을 가하여 최종 농도를 각각 0.2 mg/mL(염수중의 응고성 단백질 10 mg/mL 용액 60 ㎕) 및 300 nM(6 % 글루코스중의 15 mM 용액 10 ㎕)가 되게 하였다. 혈소판 또는 적절한 완충액을 150 ㎕의 부피로 96 개의 웰 플레이트중 각각의 웰에 가하였다. 모든 측정값은 각 도너로부터의 혈소판에 있어 3 회 측정하였다.
작동제/길항제 효능을 하기와 같이 분석하였다.
96 개의 웰 플레이트중의 응집 반응을 660 nm에서 플레이트 판독기에 의하여 나타난 흡수능의 변화를 이용하여 측정하였다. 바이오-테크케레스(Bio-Tech Ceres) 900C 또는 다이나테크(Dynatech) MRX를 플레이트 판독기로서 사용하였다.
플레이트중의 각 웰의 흡수능을 660 nm에서 판독하여 기준 값으로 정하였다. 염수 또는 시험 화합물의 적절한 용액을 각각의 웰에 10 ㎕의 부피로 가하여 최종 농도를 0, 0.01, 0.1, 1, 10 또는 100 mM로 하였다. 이어서, 플레이트를 10으로 세팅된 궤도 진탕기상에서 5 분 동안 진탕하고, 660 nm에서 흡수능을 판독하였다. 이 지점에서의 응집이 시험 화합물의 작동제 활성을 지시하였다. 이어서, 염수 또는 ADP(30 mM; 450 mM의 10 ㎕)를 각 웰에 가하고, 플레이트를 추가로 5 분 동안 진탕한 후, 660 nm에서 재차 흡수능을 판독하였다.
길항제 효능을 대조군 ADP 반응의 % 억제율로서 평가하여 IC50을 구하였다. 시험된 화합물은 5.0 보다 큰 pIC50값을 가졌다.

Claims (12)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    R1은 C1-6알킬, C3-8-시클로알킬 또는 페닐기이고, 이들 각각의 기는 할로겐, OR6, NR7R8, SR9또는 C1-6알킬(이는 그 자체로 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환됨)로부터 선택되는 1 종 이상의 치환체에 의하여 임의로 치환되고,
    R2는 할로겐, OR6, NR7R8SR9, C3-8시클로알킬 또는 아릴[이는 하나 이상의 알킬기 및(또는) 할로겐 원자로 임의로 치환됨], 또는 C1-6알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 종 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-8알킬이거나, 또는 R2는 할로겐, OR6, NR7R8, SR9, C1-6알킬 또는 페닐[후자의 두 기는 할로겐, NO2, C(O)R6, OR6, SR9, NR10R11, 페닐 및 C1-6알킬(이는 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환됨)로부터 선택되는 1 종 이상의 치환체로 임의로 치환됨]로부터 선택되는 1 종 이상의 치환체로 임의로 치환된 C3-8시클로알킬기이고,
    R3또는 R4중 하나는 수소이고, 다른 것은 히드록시이고,
    X는 OH 또는 NHR5이고,
    R5는 COOH 또는 C(O)NR7R8로 치환되고, 임의로는 할로겐, OR12, C(NH)NR13R14, C(O)NR15R16, 페닐[이는 할로겐, NO2, C(O)R6, OR6, NR7R8, SR7및 C1-6알킬로부터 선택되는 1 종 이상의 기로 임의로 치환됨] 또는 C1-6알킬(이는 하나 이상의 히드록시 또는 페닐기로 임의로 치환됨)로부터 선택되는 1 종 이상의 치환체로 더 치환된 C1-6알킬기이거나, 또는 R5는 화학식 (i)의 락탐 고리이고,
    <화학식 i>
    [여기서, Q는 (CH2)m잔기로서, m은 1, 2 또는 3이고,
    Z는 O, C(O) 또는 CH2이고,
    R18은 수소 또는 C1-6알킬임]
    R6, R9, R12, R13, R14, R15및 R16은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고,
    R7및 R8은 독립적으로 수소, C1-6알킬(이는 하나 이상의 페닐기로 임의로 치환됨) 또는 페닐기이고,
    R10및 R11은 독립적으로 수소, C1-6알킬 또는 아실기이다.
  2. 제1항에 있어서, 하기의 입체화학을 갖는 화합물.
    <화학식 Ia>
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 C1-6알킬(이는 하나 이상의 불소 원자로 치환됨)로 치환된 C1-6알킬 또는 페닐인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 C1-8알킬인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R3가 히드록시이고, R4가 수소인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, X가 OH 또는 NHR5(여기서, R5는 COOH로 치환되고, 임의로는 OH로 치환된 C1-6알킬로 추가로 치환된 C1-6알킬임)인 화합물.
  7. 제1항에 있어서,
    [1S-(1α,3α,4β)]-3-[7-(부틸아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-4-히드록시-시클로펜탄카르복실산,
    [1S-(1α,3α,4β)]-3-[7-(부틸아미노)-5-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]티오]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-4-히드록시-시클로펜탄카르복실산,
    N-[(1S,3R,4S)-3-[7-(부틸아미노)-5-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]티오]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-4-히드록시-시클로펜틸카르보닐]-L-세린,
    N-[(1S,3R,4S)-3-[7-(부틸아미노)-5-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]티오]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-4-히드록시-시클로펜틸카르보닐]-글리신,
    [1S-(1α,3β,4α(1S*,2R*)]]-3-히드록시-4-[7-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-시클로펜탄카르복실산,
    N-[(1S,3R,4S)-3-[7-(부틸아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-4-히드록시-시클로펜틸카르보닐]-글리신,
    [1S-(1α,3α,4β)]-3-[7-(헥실아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-4-히드록시-시클로펜탄카르복실산,
    [1S-(1α,2β,4α)]-4-[7-(부틸아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2-히드록시-시클로펜탄카르복실산
    인 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물과 약제학적으로 허용가능한 희석제, 보조제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 치료법에 사용하기 위한 화합물.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 협심증의 치료에 사용하기 위한 화합물.
  11. 혈소판 응집 질환을 앓고 있는 환자에게 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 상기 질환의 치료 방법.
  12. 화학식 (II)의 화합물을 산화시키는 단계 및 임의로는
    화학식 (I)의 화합물을 추가의 화학식 (I)의 화합물로 전환시키는 단계,
    보호기를 제거하는 단계,
    약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 형성시키는 단계
    를 임의의 순서로 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    상기 식에서,
    R1, R2, R3및 R4는 화학식 (I)에서 정의한 바와 같거나, 그의 보호된 유도체이다.
KR1020007000653A 1997-07-22 1998-07-15 신규한 화합물 KR20010022084A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9702774-2 1997-07-22
SE9702774A SE9702774D0 (sv) 1997-07-22 1997-07-22 Novel compounds
PCT/SE1998/001394 WO1999005144A1 (en) 1997-07-22 1998-07-15 Novel compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20010022084A true KR20010022084A (ko) 2001-03-15

Family

ID=20407805

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020007000653A KR20010022084A (ko) 1997-07-22 1998-07-15 신규한 화합물

Country Status (21)

Country Link
US (1) US6166022A (ko)
EP (1) EP0998475B1 (ko)
JP (1) JP2001510843A (ko)
KR (1) KR20010022084A (ko)
CN (1) CN1270591A (ko)
AT (1) ATE216390T1 (ko)
AU (1) AU8370798A (ko)
BR (1) BR9811028A (ko)
CA (1) CA2296426A1 (ko)
DE (1) DE69804966T2 (ko)
EE (1) EE200000048A (ko)
HU (1) HUP0003826A3 (ko)
ID (1) ID25856A (ko)
IL (1) IL134111A0 (ko)
IS (1) IS5352A (ko)
NO (1) NO20000313L (ko)
PL (1) PL338181A1 (ko)
SE (1) SE9702774D0 (ko)
SK (1) SK188299A3 (ko)
TR (1) TR200000152T2 (ko)
WO (1) WO1999005144A1 (ko)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9702773D0 (sv) * 1997-07-22 1997-07-22 Astra Pharma Prod Novel compounds
DE69905451T2 (de) * 1998-02-17 2003-11-20 Astrazeneca Uk Ltd Neue triazolo(4,5d) pyrimidinverbindungen
EP1210324B1 (en) 1999-09-09 2004-03-31 Chirotech Technology Limited Substituted cyclopentenes, their preparation and their use for chiral scaffolds
SE9904129D0 (sv) * 1999-11-15 1999-11-15 Astra Pharma Prod Novel compounds
US7018985B1 (en) 2000-08-21 2006-03-28 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Composition and method for inhibiting platelet aggregation
US7115585B2 (en) * 2000-08-21 2006-10-03 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Compositions for treating epithelial and retinal tissue diseases
US6897201B2 (en) 2000-08-21 2005-05-24 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the treatment of glaucoma or ocular hypertension
US7132408B2 (en) * 2000-08-21 2006-11-07 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Composition and method for inhibiting platelet aggregation
US7452870B2 (en) * 2000-08-21 2008-11-18 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Drug-eluting stents coated with P2Y12 receptor antagonist compound
AR039558A1 (es) * 2000-08-21 2005-02-23 Inspire Pharmaceuticals Inc Composiciones y metodo para el tratamiento de glaucoma o hipertension ocular
US7435724B2 (en) * 2002-02-27 2008-10-14 Inspire Pharmaceutical, Inc. Degradation-resistant mononucleoside phosphate compounds
WO2005035520A1 (en) 2003-10-03 2005-04-21 Portola Pharmaceuticals, Inc. Substituted isoquinolinones
JP2007507551A (ja) 2003-10-03 2007-03-29 ポートラ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ２，４−ジオキソ−３−キナゾリニルアリールスルホニル尿素
US7335648B2 (en) 2003-10-21 2008-02-26 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Non-nucleotide composition and method for inhibiting platelet aggregation
US7749981B2 (en) 2003-10-21 2010-07-06 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Drug-eluting stents coated with non-nucleotide P2Y12 receptor antagonist compound
US7504497B2 (en) 2003-10-21 2009-03-17 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Orally bioavailable compounds and methods for inhibiting platelet aggregation
US7368438B2 (en) 2003-10-21 2008-05-06 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Non-nucleotide compositions and method for inhibiting platelet aggregation
EP1812429A4 (en) 2004-09-29 2010-07-21 Portola Pharm Inc SUBSTITUTED 2H-1,3-BENZOXAZIN-4 (3H) -ONE
US7932376B2 (en) 2005-05-05 2011-04-26 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine-based non-nucleotide composition and method for inhibiting platelet aggregation
WO2007020935A1 (ja) * 2005-08-17 2007-02-22 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ｐ２ｙ１２受容体および／またはｐ２ｙ１４受容体ブロッカーを含有してなる疼痛治療剤
US20070208045A1 (en) 2005-11-03 2007-09-06 Portola Pharmaceuticals, Inc. Substituted-(quinazolinyl)phenyl thiophenyl-sulfonylureas, methods for making and intermediates thereof
US7566722B2 (en) * 2006-10-31 2009-07-28 Janssen Pharmaceutica, N.V. Triazolopyrimidine derivatives as ADP P2Y12 receptor antagonists
US9725479B2 (en) 2010-04-22 2017-08-08 Ionis Pharmaceuticals, Inc. 5′-end derivatives
EP2576553A4 (en) * 2010-05-27 2013-11-20 Reddys Lab Ltd Dr EXTREMELY SELECTIVE ASYMMETRIC HYDROFORMYLATION OF (+) OR (-) - LACTAM (1S, 4R) - OR (1R, 4S) -2-AZABICYCLO [2.2.1] HEPT-5-EN-3-ONE
US9458244B2 (en) 2012-12-28 2016-10-04 Abbvie Inc. Single chain multivalent binding protein compositions and methods

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4742064A (en) * 1985-09-10 1988-05-03 Regents Of The University Of Minnesota Antiviral carbocyclic analogs of xylofuranosylpurines
GB8826205D0 (en) * 1988-11-09 1988-12-14 Wellcome Found Heterocyclic compounds
WO1994018215A1 (en) * 1993-02-03 1994-08-18 Gensia, Inc. Adenosine kinase inhibitors comprising lyxofuranosyl derivatives
EP0840740B1 (en) * 1995-07-11 2002-05-02 AstraZeneca AB New inhibitors of platelet aggregation

Also Published As

Publication number Publication date
WO1999005144A1 (en) 1999-02-04
EE200000048A (et) 2000-10-16
NO20000313L (no) 2000-03-22
IL134111A0 (en) 2001-04-30
CN1270591A (zh) 2000-10-18
IS5352A (is) 2000-01-19
TR200000152T2 (tr) 2000-07-21
JP2001510843A (ja) 2001-08-07
ID25856A (id) 2000-11-09
DE69804966T2 (de) 2002-11-07
EP0998475A1 (en) 2000-05-10
PL338181A1 (en) 2000-10-09
EP0998475B1 (en) 2002-04-17
CA2296426A1 (en) 1999-02-04
ATE216390T1 (de) 2002-05-15
HUP0003826A3 (en) 2001-11-28
HUP0003826A2 (hu) 2001-04-28
SK188299A3 (en) 2000-08-14
US6166022A (en) 2000-12-26
SE9702774D0 (sv) 1997-07-22
AU8370798A (en) 1999-02-16
BR9811028A (pt) 2000-08-01
DE69804966D1 (de) 2002-05-23
NO20000313D0 (no) 2000-01-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6166022A (en) Compounds
JP5415383B2 (ja) 新規なトリアゾロ（４，５−ｄ）ピリミジン化合物の製造のための中間体
EP0996620B1 (en) Novel compounds
EP1232156B1 (en) [1,2,3]-TRIAZOLO[4,5-d]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS ANTI-THROMBOTIC AGENTS
US6767910B1 (en) Triazolo[4,5-d]pyrimidinyl compounds
EP1232172A1 (en) Novel ribose compounds
US7034032B2 (en) Cyclopentan-2-ol-1-yl-[1,2,3]triazolo[4,5-D]pyrimidine compounds
US6844348B2 (en) 2,3,4-cyclopentan-2,3,4-triol-1-yl compounds
CZ2000232A3 (cs) Nové sloučeniny
MXPA00000683A (en) Novel compounds
CZ2000231A3 (cs) Nové sloučeniny

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid