KR20010013826A - 신규한 파네실-단백질 트랜스퍼라제의 트리사이클릭설폰아미드 억제제 - Google Patents
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Abstract
본원에는 효소, 파네실 단백질 트랜스퍼라제의 억제제인 신규한 화학식 1.0의 트리사이클릭 설폰아미드 화합물 및 약제학적 조성물이 기술되어 있다. 또한, 본원에는 Ras 작용을 억제하고, 이에 따라 세포의 이상 성장을 억제하는 방법이 기술되어 있다. 당해 방법은 신규한 설폰아미드 화합물을 생물계에 투여함을 포함한다. 특히, 당해 방법에 의해, 사람과 같은 포유동물에서 세포의 이상 성장이 억제된다.
화학식 1.0
상기 화학식에서,
A, X, X1내지 X4, R 및 R5내지 R8은 본 명세서에 정의한 바와 같다.
Description
배경
특허 협력 조약(PCT) 하에서 1995년 1월 5일자로 공개된 특허원 제WO 95/00497호에는 파네실-단백질 트랜스퍼라제(FTase) 및 종양유전자 단백질 Ras의 파네실화를 억제하는 화합물이 기술되어 있다. 종양유전자는 종종 세포 성장 및 유사분열을 촉진시키는 신호 전환 경로의 단백질 성분을 암호화한다. 배양 세포에서의 종양유전자 발현으로 인해, 연질 한천에서의 세포 성장능 및 비-형질전환 세포에 의해 나타나는 접촉 억제능이 결핍된 조밀 병소로서의 세포의 성장을 특징으로 하는 세포 형질전환이 야기된다. 특정한 종양유전자의 돌연변이 및/또는 과발현은 종종 사람 암과 연관된다.
형질전환능을 알아보기 위해, Ras 종양단백질 전구체의 카복실-말단 테트라펩타이드에 위치한 시스테인 잔기를 파네실화시켜야 한다. 따라서, 이러한 개질 반응을 촉매하는 효소, 파네실 단백질 트랜스퍼라제의 억제제가 Ras로 인해 기인하는 형질전환 형태인 종양에 대한 항암제로서 제안되었다. Ras의 종양원성 돌연변이 형태는 종종 다수의 사람 암에서 발견되며, 가장 현저하게는 결장 및 췌장 암종의 50% 이상에서 발견된다(문헌 참조; Kohl et al., Science, Vol. 260, 1834-1837, 1993).
파네실 단백질 트랜스퍼라제의 억제제에 대한 최근 관심사항과 관련하여, 파네실 단백질 트랜스퍼라제를 억제시키는데 유용한 부가적인 화합물들이 당해 기술분야에 기여하는 사항으로서 환영을 받고 있다. 본 발명이 이에 기여한다.
발명의 요지
본 발명의 트리사이클릭 화합물에 의한 파네실 단백질 트랜스퍼라제의 억제는 이전에는 보고된 바 없다. 따라서, 본 발명은 (i) 시험관내에서 게라닐게라닐 단백질 트랜스퍼라제가 아니라 파네실 단백질 트랜스퍼라제를 강력하게 억제하고, (ii)게라닐게라닐 수용체로서 작용하는 Ras의 형질전환 형태가 아니라 파네실 수용체인 Ras의 형질전환 형태에 의해 유도되는 표현형 변화를 차단하며, (iii) 게라닐게라닐 수용체로서 작용하는 Ras가 아니라 파네실 수용체인 Ras의 세포내 프로세싱을 차단하고, (iv) Ras의 형질전환에 의해 유도되는 배양물 내에서의 이상 세포 성장을 차단하는 본 발명의 트리사이클릭 화합물을 사용하여 파네실 단백질 트랜스퍼라제를 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물을 투여함으로써 형질전환 세포를 포함한 세포의 이상 성장을 억제하는 방법을 제공한다. 세포의 이상 성장이란 정상적인 조절 메카니즘과는 무관한 세포 성장을 의미한다(예를 들면, 접촉 억제능의 손상). 이는 (1) 활성화된 Ras 종양유전자를 발현하는 종양세포(종양), (2) 다른 유전자에서의 종양원성 돌연변이에 의해 Ras 단백질이 활성화된 종양세포 및 (3) 이상 Ras 활성화가 일어나는 다른 증식성 질환의 양성 및 악성 세포의 이상 성장을 포함한다.
청구된 방법에서 유용한 화합물은 화학식 1.0의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 용매화물이다.
상기 화학식에서,
A는 N 또는 N-산화물이고,
X는 N, CH 또는 C로서, X가 N 또는 CH인 경우에는 실선으로 나타낸 바와 같이 11번 탄소에 단일 결합이 존재하거나, X가 C인 경우에는 실선과 점선으로 나타낸 바와 같이 11번 탄소에 이중 결합이 존재하며,
X1및 X2는 독립적으로 브로모, 요오도 및 클로로로부터 선택되고,
X3및 X4는 독립적으로 브로모, 요오도, 클로로, 플루오로 및 수소로부터 선택되며, 단 X3과 X4중의 단지 하나 만이 수소이고,
R5, R6, R7및 R8은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 또는 -CONR20R21(여기서, R20및 R21은 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬이다)이거나, R5는 R6과 함께 =O 또는 =S를 형성할 수 있고/있거나 R7은 R8과 함께 =O 또는 =S를 형성할 수 있고,
R은 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬 또는 -NR10R11(여기서, R10및 R11은 독립적으로 수소, 알케닐, 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬이다)이다.
화학식 1.0의 화합물에서, 11번 탄소에 단일 결합이 존재하고, X가 CH이며, R5, R6, R7및 R8이 수소이고, X1, X2및 X3이 브로모 또는 클로로이며, X4가 수소이고, R이 알킬, 트리플루오로메틸, 알케닐, 알킬, 헤테로아릴 또는 -NR10R11(여기서, R10및 R11은 독립적으로 수소 및 알킬로부터 선택된다)인 것이 바람직하다. R이 알킬인 경우, 알킬 그룹 상의 임의의 치환체가 트리플루오로메틸일 수 있다. R이 헤테로아릴인 경우, 헤테로아릴 그룹 상의 임의의 치환체가 알킬 또는 헤테로아릴을 포함할 수 있다. 바람직한 화합물로는 실시예 1, 3, 4, 5, 6, 9, 10, 11 및 13의 화합물이 포함된다.
또다른 양태에서, 본 발명은 유효량의 화학식 1.0의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는, 세포의 이상 성장을 억제하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또다른 양태에서, 본 발명은 형질전환 세포를 포함한 세포의 이상 성장의 치료를 필요로 하는 포유동물(예를 들면, 사람)에게 유효량의 화학식 1.0의 화합물을 투여함을 포함하여, 형질전환 세포를 포함한 세포의 이상 성장을 억제하는 방법에 관한 것이다. 세포의 이상 성장이란 정상적인 조절 메카니즘과는 무관한 세포 성장을 의미한다(예를 들면, 접촉 억제능의 손상). 이는 (1) 활성화된 Ras 종양유전자를 발현하는 종양세포(종양), (2) 다른 유전자에서의 종양원성 돌연변이에 의해 Ras 단백질이 활성화된 종양세포, (3) 이상 Ras 활성화가 일어나는 다른 증식성 질환의 양성 및 악성 세포 및 (4) Ras 단백질 이외의 메카니즘에 의해 활성화되는 양성 또는 악성 세포의 이상 성장을 포함한다. 이론에 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 이러한 화합물은 G-단백질 이소프레닐화를 차단함으로써 ras p21과 같은 G-단백질 작용의 억제를 통해 종양 성장 및 암과 같은 증식성 질환를 치료하는데 유용하게 작용하거나, ras 파네실 단백질 트랜스퍼라제의 억제를 통해 ras 형질전환 세포에 대해 증식방지 작용을 하는데 유용하게 작용할 수 있는 것으로 믿어진다.
억제될 세포는 활성화된 ras 종양유전자를 발현하는 종양세포일 수 있다. 예를 들면, 억제시킬 수 있는 세포 유형에는 췌장 세포, 폐암 세포, 골수성 백혈병 종양세포, 갑상선 여포 종양세포, 골수이형성 종양세포, 표피 암종 종양세포, 방광 암종 종양세포, 전립선 종양세포, 유방 종양세포 또는 결장 종양세포가 포함된다. 또한, 화학식 1.0의 화합물로 처리하여 ras 파네실 단백질 트랜스퍼라제를 억제시킴으로써 세포의 이상 성장을 억제할 수 있다. Ras 유전자 이외의 유전자에서의 종양원성 돌연변이에 의해 Ras 단백질이 활성화된 종양세포를 억제시킬 수 있다. 또는, 화학식 1.0의 화합물은 Ras 단백질 이외의 단백질에 의해 활성화된 종양세포를 억제시킬 수 있다.
본 발명은 또한 종양 성장을 억제시키는 치료를 필요로 하는 포유동물(예를들면, 사람)에게 유효량의 화학식 1.0의 화합물을 투여함으로써 종양 성장을 억제하는 방법을 제공한다. 특히, 본 발명은 유효량의 상기 화합물을 투여함으로써 활성화된 Ras 종양유전자를 발현하는 종양의 성장을 억제하는 방법을 제공한다. 억제시킬 수 있는 종양의 예로는 폐암(예를 들면, 폐 선암), 췌장암(예를 들면, 외분비 췌장 암종과 같은 췌장 암종), 결장암(예를 들면, 결장 선암 및 결장 선종과 같은 결장직장암종), 골수성 백혈병(예를들면, 급성 골수성 백혈병(AML)), 갑상선 여포 암, 골수이형성 증후군(MDS), 방광 암종, 전립선 암종, 유방 암종 및 표피 암종이 포함되지만 이에 국한되지는 않는다.
본 발명은 또한 다른 유전자에서의 종양유전자 돌연변이에 의해 Ras 단백질이 비정상적으로 활성화되는, 즉 Ras 유전자 자체가 종양유전자 형태로 돌연변이되어 활성화되지 못하는 양성 및 악성 증식성 질환을 억제시키는 치료를 필요로 하는 포유동물(예를 들면, 사람)에게 유효량의 화학식 1.0의 N-치환된 우레아 화합물을 투여함으로써, 상기한 양성 및 악성 증식성 질환을 억제하는 방법을 제공한다. 예를 들면, 양성 증식성 질환인 신경섬유종증, 또는 Ras가 티로신 키나아제 종양유전자(예를 들면, neu, src, abl, lck 및 fyn)의 돌연변이 또는 과발현으로 인해 활성화되는 종양은 화학식 1.0의 N-치환된 우레아 화합물에 의해 억제될 수 있다.
또다른 양태에 있어서, 본 발명은 포유동물, 특히 사람에게 유효량의 화학식 1.0의 화합물을 투여함으로써 파네실 단백질 트랜스퍼라제 및 종양유전자 단백질의 파네실화를 억제하는 방법에 관한 것이다. 파네실 단백질 트랜스퍼라제를 억제시키기 위해 환자에게 본 발명의 화합물을 투여하는 것은 상기한 암을 치료하는데 유용하다.
발명의 상세한 설명
본원에 사용되는 하기의 용어들은 달리 언급하지 않는 한 아래에 정의한 바와 같은 의미로 사용된다.
M+는 질량 스펙트럼에서의 분자의 분자이온을 나타내고,
MH+는 질량 스펙트럼에서의 분자의 분자이온+수소를 나타내며,
Bu는 부틸을 나타내고,
Et는 에틸을 나타내며,
Me는 메틸을 나타내고,
Ph는 페닐을 나타내며,
벤조트리아졸-1-일옥시는이고,
1-메틸-테트라졸-5-일티오는이며,
알킬(알콕시, 알킬아미노 및 디알킬아미노의 알킬 잔기 포함)은 탄소수 1 내지 20, 바람직하게는 1 내지 6의 직쇄 및 측쇄 탄소 쇄를 나타내는 것으로서, 이의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 헥실 등이 있으며, 이들 알킬 그룹은 임의로 및 독립적으로 할로, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 시아노, -CF3, 옥시(=O), 아릴옥시, -OR10, -OCF3, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, -NR10R12, -NHSO2R10, -SO2NH2, -SO2NHR10, -SO2R10, -SOR10, -SR10, -NHSO2, -NO2, -CONR10R12, -NR12COR10, -COR10, -OCOR10, -OCO2R10또는 -COOR10(여기서, R10및 R12는 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬이다) 중의 1개, 2개, 3개 또는 그 이상의 치환체로 치환될 수 있고,
알케닐은 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 갖는 탄소수 2 내지 12, 바람직하게는 2 내지 6, 가장 바람직하게는 3 내지 6의 직쇄 및 측쇄 탄소 쇄를 나타내며, 이들 알케닐 그룹은 임의로 및 독립적으로 할로, 알킬, 아릴, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 시아노, -CF3, 디알킬아미노, 하이드록시, 옥시, 페녹시, -OCF3, 헤테로사이클로알킬, -SO2NH2, -NHSO2R10, -SO2NHR10, -SO2R10, -SOR10, -SR10, -NHSO2, -NO2, -CONR10, -NCOR10또는 -COOR10(여기서, R10은 앞서 정의한 바와 같다) 중의 1개, 2개, 3개 또는 그 이상의 치환체로 치환될 수 있으며,
알콕시는 산소원자를 통해 인접한 구조 원소에 공유결합되어 있는 탄소수 1 내지 20의 알킬 잔기를 나타내는 것으로서, 이의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥속시 등이 있으며, 이들 알콕시 그룹은 임의로 및 독립적으로 할로, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 시아노, -CF3, 옥시(=O), 아릴옥시, -OR10, -OCF3, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, -NR10R12, -NHSO2R10, -SO2NH2, -SO2NHR10, -SO2R10, -SOR10, -SR10, -NHSO2, -NO2, -CONR10R12, -NR12COR10, -COR10, -OCOR10, -OCO2R10또는 -COOR10(여기서, R10및 R12는 앞서 정의한 바와 같다) 중의 1개, 2개, 3개 또는 그 이상의 치환체로 치환될 수 있고,
아릴(아릴알킬의 아릴 잔기 포함)은 하나 이상의 방향족 환을 갖는 탄소수 6 내지 15의 카보사이클릭 그룹(예를 들면, 아릴은 페닐이다)을 나타내는 것으로서, 이들 아릴 그룹은 임의로 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬 환과 융합될 수 있으며, 이들 아릴 그룹 및/또는 융합된 환(들) 중의 이용가능하고 치환가능한 탄소 및 질소원자 중의 어떠한 것도 임의로 및 독립적으로 할로, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 시아노, -CF3, 옥시(=O), 아릴옥시, -OR10, -OCF3, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, -NR10R12, -NHSO2R10, -SO2NH2, -SO2NHR10, -SO2R10, -SOR10, -SR10, -NHSO2, -NO2, -CONR10R12, -NR12COR10, -COR10, -OCOR10, -OCO2R10또는 -COOR10(여기서, R10및 R12는 앞서 정의한 바와 같다) 중의 1개, 2개, 3개 또는 그 이상의 치환체로 치환될 수 있으며,
아릴알킬은 알킬 잔기 중의 하나 이상의 수소원자가 하나 이상의 아릴 그룹으로 치환된, 앞서 정의한 바와 같은 알킬 그룹을 나타내며, 아들 아릴알킬은 임의로 및 독립적으로 할로, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 시아노, -CF3, 옥시(=O), 아릴옥시, -OR10, -OCF3, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, -NR10R12, -NHSO2R10, -SO2NH2, -SO2NHR10, -SO2R10, -SOR10, -SR10, -NHSO2, -NO2, -CONR10R12, -NR12COR10, -COR10, -OCOR10, -OCO2R10또는 -COOR10(여기서, R10및 R12는 앞서 정의한 바와 같다) 중의 1개, 2개, 3개 또는 그 이상의 치환체로 치환될 수 있고,
아릴옥시는 아릴 그룹이 산소원자를 통해 인접한 구조 원소에 공유결합되어 있는, 앞서 정의한 바와 같은 아릴 그룹을 나타내는 것으로서, 이의 예로는 페녹시가 있으며, 이들 아릴 그룹은 임의로 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬 환과 융합될 수 있고, 이들 아릴옥시 그룹 및/또는 융합된 환(들) 중의 이용가능하고 치환가능한 탄소 및 질소원자 중의 어떠한 것도 임의로 및 독립적으로 할로, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 시아노, -CF3, 옥시(=O), 아릴옥시, -OR10, -OCF3, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, -NR10R12, -NHSO2R10, -SO2NH2, -SO2NHR10, -SO2R10, -SOR10, -SR10, -NHSO2, -NO2, -CONR10R12, -NR12COR10, -COR10, -OCOR10, -OCO2R10또는 -COOR10(여기서, R10및 R12는 앞서 정의한 바와 같다) 중의 1개, 2개, 3개 또는 그 이상의 치환체로 치환될 수 있으며,
사이클로알킬은 분지화되거나 분지화되지 않은 탄소수 3 내지 20, 바람직하게는 3 내지 7의 포화 카보사이클릭 환을 나타내며, 이들 사이클로알킬 그룹은 임의로 및 독립적으로 할로, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 시아노, -CF3, 옥시(=O), 아릴옥시, -OR10, -OCF3, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, -NR10R12, -NHSO2R10, -SO2NH2, -SO2NHR10, -SO2R10, -SOR10, -SR10, -NHSO2, -NO2, -CONR10R12, -NR12COR10, -COR10, -OCOR10, -OCO2R10또는 -COOR10(여기서, R10및 R12는 앞서 정의한 바와 같다) 중의 1개, 2개, 3개 또는 그 이상의 치환체로 치환될 수 있고,
사이클로알킬알킬은 알킬 잔기 중의 하나 이상의 수소원자가 하나 이상의 사이클로알킬 그룹으로 치환된, 앞서 정의한 바와 같은 알킬 그룹을 나타내며, 이들 사이클로알킬알킬 그룹은 임의로 및 독립적으로 할로, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 시아노, -CF3, 옥시(=O), 아릴옥시, -OR10, -OCF3, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, -NR10R12, -NHSO2R10, -SO2NH2, -SO2NHR10, -SO2R10, -SOR10, -SR10, -NHSO2, -NO2, -CONR10R12, -NR12COR10, -COR10, -OCOR10, -OCO2R10또는 -COOR10(여기서, R10및 R12는 앞서 정의한 바와 같다) 중의 1개, 2개, 3개 또는 그 이상의 치환체로 치환될 수 있으며,
할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 나타내고,
헤테로알킬은 -O-, -S- 및 -N-으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자로 차단된, 탄소수 1 내지 20, 바람직하게는 1 내지 6의 직쇄 및 측쇄 탄소 쇄를 나타내며, 이들 헤테로알킬 쇄 중의 이용가능하고 치환가능한 탄소 및 질소원자 중의 어떠한 것도 임의로 및 독립적으로 할로, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 시아노, -CF3, 옥시(=O), 아릴옥시, -OR10, -OCF3, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, -NR10R12, -NHSO2R10, -SO2NH2, -SO2NHR10, -SO2R10, -SOR10, -SR10, -NHSO2, -NO2, -CONR10R12, -NR12COR10, -COR10, -OCOR10, -OCO2R10또는 -COOR10(여기서, R10및 R12는 앞서 정의한 바와 같다) 중의 1개, 2개, 3개 또는 그 이상의 치환체로 치환될 수 있으며,
헤테로아릴은 카보사이클릭 환 구조를 차단하는 O, S 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자, 방향성을 부여하는 충분한 수의 비국소 pi 전자 및 탄소수 2 내지 14의 방향족 헤테로사이클릭 그룹을 갖는 사이클릭 그룹을 나타내는 것으로서, 이들 헤테로아릴 그룹은 임의로 하나 이상의 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬 환과 융합될 수 있으며, 이들 헤테로아릴 그룹 및/또는 융합된 환(들) 중의 이용가능하고 치환가능한 탄소 또는 질소원자 중의 어떠한 것도 임의로 및 독립적으로 할로, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 시아노, -CF3, 옥시(=O), 아릴옥시, -OR10, -OCF3, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, -NR10R12, -NHSO2R10, -SO2NH2, -SO2NHR10, -SO2R10, -SOR10, -SR10, -NHSO2, -NO2, -CONR10R12, -NR12COR10, -COR10, -OCOR10, -OCO2R10또는 -COOR10(여기서, R10및 R12는 앞서 정의한 바와 같다) 중의 1개, 2개, 3개 또는 그 이상의 치환체로 치환될 수 있는데, 대표적인 헤테로아릴 그룹으로는, 예를 들면, 푸라닐, 이미다조일, 피리미디닐, 트리아졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜 또는 2-, 3- 또는 4-피리딜 N-옥사이드가 포함되며, 여기서, 피리딜 N-옥사이드는또는로 나타낼 수 있고,
헤테로아릴알킬은 하나 이상의 수소원자가 하나 이상의 헤테로아릴 그룹으로 대체된, 앞서 정의한 바와 같은 알킬 그룹을 나타내며, 이들 헤테로아릴알킬 그룹은 임의로 및 독립적으로 할로, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 시아노, -CF3, 옥시(=O), 아릴옥시, -OR10, -OCF3, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, -NR10R12, -NHSO2R10, -SO2NH2, -SO2NHR10, -SO2R10, -SOR10, -SR10, -NHSO2, -NO2, -CONR10R12, -NR12COR10, -COR10, -OCOR10, -OCO2R10또는 -COOR10(여기서, R10및 R12는 앞서 정의한 바와 같다) 중의 1개, 2개, 3개 또는 그 이상의 치환체로 치환될 수 있으며,
헤테로사이클로알킬은 -O-, -S- 및 -N-으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자로 차단된, 탄소수 3 내지 15, 바람직하게는 4 내지 6의 분지화되거나 분지화되지 않은 포화 카보사이클릭 환을 나타내는 것으로서, 임의로 이들 환은 환에 방향성을 부여하지 않는 1 또는 2개의 불포화 결합을 함유할 수 있고, 환 중의 이용가능하고 치환가능한 탄소 및 질소원자 중의 어떠한 것도 임의로 및 독립적으로 할로, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 시아노, -CF3, 옥시(=O), 아릴옥시, -OR10, -OCF3, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, -NR10R12, -NHSO2R10, -SO2NH2, -SO2NHR10, -SO2R10, -SOR10, -SR10, -NHSO2, -NO2, -CONR10R12, -NR12COR10, -COR10, -OCOR10, -OCO2R10또는 -COOR10(여기서, R10및 R12는 앞서 정의한 바와 같다) 중의 1개, 2개, 3개 또는 그 이상의 치환체로 치환될 수 있는데, 대표적인 헤테로사이클로알킬 그룹으로는 2- 또는 3-테트라하이드로푸라닐, 2- 또는 3-테트라하이드로티에닐, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리디닐, 2- 또는 3-피롤리디닐, 1-, 2- 또는 3-피페리지닐, 2- 또는 4-디옥사닐, 모르폴리닐,또는(여기서, R10은 앞서 정의한 바와 같고, t는 0, 1 또는 2이다)가 포함될 수 있고,
헤테로사이클로알킬알킬은 하나 이상의 수소원자가 하나 이상의 헤테로사이클로알킬 그룹으로 대체된, 앞서 정의한 바와 같은 알킬 그룹을 나타내는 것으로서, 이들 환은 환에 방향성을 부여하지 않는 1 또는 2개의 불포화 결합을 함유할 수 있으며, 이들 헤테로사이클로알킬알킬 그룹은 임의로 및 독립적으로 할로, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 시아노, -CF3, 옥시(=O), 아릴옥시, -OR10, -OCF3, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, -NR10R12, -NHSO2R10, -SO2NH2, -SO2NHR10, -SO2R10, -SOR10, -SR10, -NHSO2, -NO2, -CONR10R12, -NR12COR10, -COR10, -OCOR10, -OCO2R10또는 -COOR10(여기서, R10및 R12는 앞서 정의한 바와 같다) 중의 1개, 2개, 3개 또는 그 이상의 치환체로 치환될 수 있다.
하기의 용매 및 시약은 아래 제시된 약자로서 본원에 나타낸다: 테트라하이드로푸란(THF), 에탄올(EtOH), 메탄올(MeOH), 아세트산(HOAc 또는 AcOH), 에틸 아세테이트(EtOAc), N,N-디메틸포름아미드(DMF), 트리플루오로아세트산(TFA), 트리플루오로아세트산 무수물(TFAA), 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBT), m-클로로퍼벤조산(MCPBA), 트리에틸아민(Et3N), 디에틸 에테르(Et2O), 에틸 클로로포르메이트(ClCO2Et) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카보디이미드 하이드로클로라이드(DEC).
치환체 X1, X2, X3및 X4의 위치는 하기의 자리 번호를 기입한 환 구조를 기초로 한다:
본 발명의 특정 화합물은 상이한 입체이성체 형태(예를 들면, 에난티오머, 부분입체이성체 및 아트로피소머)로 존재할 수 있다. 본 발명은 상기한 모든 입체이성체의 순수한 형태 및 혼합된 형태(라세미 혼합물 포함)를 포함한다. 예를 들면, C-11 위치의 탄소원자는 S 또는 R 입체배위를 나타낼 수 있다.
특정한 트리사이클릭 화합물은 천연 중 산성일 수 있으며, 예를 들면, 카복실 또는 페놀계 하이드록실 그룹을 포함하는 화합물일 수 있다. 이들 화합물은 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예로는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 알루미늄, 금 및 은 염이 포함될 수 있다. 암모니아, 알킬 아민, 하이드록시알킬아민, N-메틸글루카민 등과 같은 약제학적으로 허용되는 아민으로 형성된 염이 또한 고려된다.
특정한 염기성 트리사이클릭 화합물도 약제학저으로 허용되는 염, 예를 들면, 산 부가염을 형성한다. 예를 들면, 피리도-질소원자는 강산으로 염을 형성할 수 있는 반면, 아미노 그룹과 같은 염기성 치환체를 갖는 화합물은 약산으로 염을 형성한다. 염을 형성하는데 적합한 산의 예로는 염산, 황산, 인산, 아세트산, 시트르산, 옥살산, 말론산, 살리실산, 말산, 푸마르산, 숙신산, 아스코브산, 말레산, 메탄설폰산 및 당해 기술분야에 잘 공지되어 있는 다른 무기산 및 카복실산이 있다. 염은 유리 염기 형태를 충분한 양의 목적하는 산과 접촉시켜 통상의 방법으로 염을 형성함으로써 제조된다. 유리 염기 형태는 염을 희석된 수성 NaOH, 탄산칼륨, 암모니아 및 중탄산나트륨과 같은 적절한 희석 염기 수용액으로 처리함으로써 재생할 수 있다. 유리 염기 형태는 극성 용매에서의 용해도와 같은 특정한 물리적 특성 측면에서 이들 각각의 염 형태와는 어느정도 상이하지만, 그렇지 않을 경우 산 및 염기 염은 본 발명을 위한 각각의 유리 염기 형태와 동일하다.
이러한 모든 산 및 염기 염은 본 발명의 범위 내에 포함되는 약제학적으로 허용되는 염이며, 본 발명을 위한 상응하는 화합물의 유리 형태와 동일한 것으로 간주된다.
본 발명의 화합물은 하기의 반응식 1에 따라 제조할 수 있다:
상기식에서,
X, X1, X2, X3, X4, R, R5, R6, R7, R8및 실선과 점선은 앞서 정의한 바와 같다.
반응식 1에서, 화학식 1.0의 화합물은 화학식 5.0, 5.01, 6.0 또는 10.9의 화합물을 0 내지 100℃ 또는 반응 혼합물의 환류온도에서 염기 및 비양성자성 용매(예를 들면, THF, 디옥산, 톨루엔, 메틸렌 클로라이드(CH2Cl2), 아세토니트릴 또는 DMF)를 사용하여 화학식 2.6의 상응하는 설포닐 클로라이드 시약과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 화학식 2.6의 설포닐 클로라이드의 양은 화학식 5.0, 5.01, 6.0 또는 10.9의 화합물 1몰당 약 1 내지 10몰일 수 있다.
또다른 과정에서, R이 -NR10R11인 화학식 1.0의 화합물은 화학식 5.0, 5.01, 6.0 또는 10.9의 화합물을 염기의 존재하에서 앞서 정의한 바와 같은 비양성자성 용매 중의 티오닐 클로라이드와 반응시킨 다음 0 내지 100℃ 또는 반응 혼합물의 환류온도에서 비양성자성 용매 중의 화학식 2.8의 HNR10R11의 아민(여기서, R10및 R11은 앞서 정의한 바와 같다)과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 티오닐 클로라이드 또는 화학식 2.8의 아민의 양은 화학식 5.0, 5.01, 6.0 또는 10.9의 화합물 1몰당 약 1 내지 10몰일 수 있다.
또다른 양태의 과정에서, R이 -NH2인 화학식 1.0의 화합물은 화학식 2.0의 화합물을 50 내지 100℃의 온도에서 양성자성 용매(예를 들면, 물) 중의 화학식 SO(NH2)2의 설폰아미드와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화학식 1.0의 화합물은 통상의 과정을 사용하여, 예를 들면, 유기 용매를 사용하여 물로부터 반응 혼합물을 추출한 다음 유기 용매를 증발시키고, 이어서 실리카겔 또는 다른 적합한 크로마토그래피 매질에서 크로마토그래피함으로써 반응 혼합물로부터 분리할 수 있다. 또는, 화학식 1.0의 화합물을 수-혼화성 용매(예를 들며, 메탄올)에 용해시킨 다음 메탄올 용액을 물에 가하여 화합물을 침전시키고, 수득된 침전물을 여과 또는 원심분리하여 분리시킬 수 있다.
X가 CH인 화학식 5.0, 6.0 및 10.9의 화합물의 (+)-이성체는 효소-촉매된 에스테르 교환반응을 포함하는 공정을 사용함으로써 높은 에난디오선택성을 가지도록 제조할 수 있다. 바람직하게는, X가 C이고 이중결합이 존재하며 X3이 H가 아닌 화학식 5.0, 6.0 및 10.9의 라세미 화합물은 토요보(Toyobo) LIP-300과 같은 효소 및 트리플루오로에틸 이소부티레이트와 같은 아실화제와 반응시킨다; 그후, 생성된 (+)-아미드를 예를 들면, H2SO4와 같은 산과 함께 환류시켜 가수분해시킴으로써 X가 CH이고 R3이 H가 아닌 상응하는 광학적으로 풍부한 (+)-이성체를 수득한다. 또는, X가 C이고 이중결합이 존재하며 R3이 H가 아닌 화학식 5.0, 6.0 및 10.9의 라세미 화합물을 X가 CH인 상응하는 화학식 5.0, 6.0 및 10.9의 라세미 화합물로 환원시킨 다음 상기한 바와 같은 효소(토요보 LIP-300) 및 아실화제와 반응시켜 (+)-아미드를 수득하며, 이를 가수분해하여 광학적으로 풍부한 (+)-이성체를 수득한다.
본 발명의 화합물 및 이를 제조하기 위한 출발 물질이 하기의 실시예에 예시되어 있으며, 이는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다.
실시예 1
(+)-4-(3-브로모-8,10-디클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-(메틸설포닐)피페리딘
무수 탄산칼륨(0.23g, 1.7mmol)을 무수 톨루엔 6㎖에 현탁시킨다. 이들 혼합물에 제조 실시예 10의 표제 화합물(0.2g, 0.47mmol) 및 메탄 설포닐 클로라이드(0.055g, 40㎕, 0.447mmol)를 가한 다음, 실온에서 ~72시간 동안 교반한다. 그후, 상기 반응 혼합물을 여과하여 CH2Cl2로 세척한다. 수득한 여액을 포화 NaHCO3로 세척하고 MgSO4로 건조한 다음 여과하고 건조될 때까지 농축시켜 표제 화합물 0.23g을 백색 고체로서 수득한다; 융점 160 내지 163℃, FAB-MS:MH+=505(수율 97%), COS IC50=0.420(μM).
실시예 2
(+)-4-(3-브로모-8,10-디클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-N,N-디메틸-1-피페리딘설폰아미드
메탄 설포닐 클로라이드 대신에 N,N-디메틸 설포닐 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기술된 바와 실질적으로 동일한 제조 과정에 따라 표제 화합물을 고체로서 수득한다; 융점 202 내지 203℃, FAB-MS:MH+=534(수율 65%).
실시예 3
(+)-4-(3-브로모-8,10-디클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-(아미노설포닐)피페리딘
제조 실시예 10의 표제 화합물(0.2g, 0.47mmol) 및 설파미드(0.45g, 4.7mmol)를 H2O 7㎖에 용해시킨 다음 이들 반응 혼합물을 72시간 동안 환류하에 가열한다. 그후, 상기 반응 혼합물을 냉각시켜 여과한다. 수득한 여액을 CH2Cl2로 추출하고 MgSO4로 건조하여 농축시킨다. 실리카겔에서 5% MeOH(포화, 암모니아 포함)로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.035g(수율 15%)을 백색 고체로서 수득한다; FAB-MS:MH+=506, 융점 133 내지 134℃.
실시예 4
(+)-4-(3,10-디브로모-8-클로로-11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-(메틸설포닐)피페리딘
(+)-4-(3-브로모-8,10-디클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-피페리딘 대신에 제조 실시예 3의 표제 화합물인 (+)-4-(3,10-디브로모-8-클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]-피리딘-11-일)-1-피페리딘을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기술된 바와 실질적으로 동일한 제조 과정에 따라 표제 화합물을 고체로서 수득한다; 융점 216 내지 217℃, FAB-MS:MH+=549, 수율 74%, COS IC50=0.015(μM).
실시예 5
(+)-4-(3,10-디브로모-8-클로로-11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-(에틸설포닐)피페리딘
메탄 설포닐 클로라이드 대신에 에탄 설포닐 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 4에 기술된 바와 실질적으로 동일한 제조 과정에 따라 표제 화합물을 고체로서 수득한다; 융점 202 내지 203℃, FAB-MS:MH+=563, 수율 90%.
실시예 6
(+)-4-(3,10-디브로모-8-클로로-11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-(프로필설포닐)피페리딘
메탄 설포닐 클로라이드 대신에 프로판 설포닐 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 4에 기술된 바와 실질적으로 동일한 제조 과정에 따라 표제 화합물을 고체로서 수득한다; 융점 97 내지 98℃, FAB-MS:MH+=577, 수율 95%.
실시예 7
(+)-4-(3,10-디브로모-8-클로로-11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-(이소프로필설포닐)피페리딘
메탄 설포닐 클로라이드 대신에 이소프로판 설포닐 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 4에 기술된 바와 실질적으로 동일한 제조 과정에 따라 표제 화합물을 고체로서 수득한다; 융점 203 내지 205℃, FAB-MS:MH+=577, 수율 65%.
실시예 8
(+)-4-(3,10-디브로모-8-클로로-11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-(부틸설포닐)피페리딘
메탄 설포닐 클로라이드 대신에 부탄 설포닐 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 4에 기술된 바와 실질적으로 동일한 제조 과정에 따라 표제 화합물을 고체로서 수득한다; 융점 73 내지 74℃, FAB-MS:MH+=591, 수율 28%.
실시예 9
(+)-4-(3,10-디브로모-8-클로로-11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-(트리플루오로메틸 설포닐)피페리딘
메탄 설포닐 클로라이드 대신에 트리플루오로메탄 설포닐 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 4에 기술된 바와 실질적으로 동일한 제조 과정에 따라 표제 화합물을 고체로서 수득한다; 융점 111 내지 112℃, FAB-MS:MH+=603, 수율 47%.
실시예 10
(+)-4-(3,10-디브로모-8-클로로-11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-(트리플루오로에틸 설포닐)피페리딘
메탄 설포닐 클로라이드 대신에 트리플루오로에탄 설포닐 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 4에 기술된 바와 실질적으로 동일한 제조 과정에 따라 표제 화합물을 고체로서 수득한다; 융점 174 내지 175℃, FAB-MS:MH+=617, 수율 46%.
실시예 11
(+)-4-(3,10-디브로모-8-클로로-11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-(비닐설포닐)피페리딘
메탄 설포닐 클로라이드 대신에 2-클로로에탄 설포닐 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 4에 기술된 바와 실질적으로 동일한 제조 과정에 따라 표제 화합물을 고체로서 수득한다; 융점 129 내지 130℃, FAB-MS:MH+=514, 수율 35%.
실시예 12
(+)-4-(3,10-디브로모-8-클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11(R)-일)-1-(페닐설포닐)피페리딘
무수 디클로로메탄(10㎖)에 용해시킨 트리에틸아민(0.015㎖, 1.5당량) 및 제조 실시예 3의 표제 화합물(0.05g, 0.11mmol)에 벤젠설포닐 클로라이드(0.015㎖, 1.1당량)를 가한다. 실온에서 밤새 교반한 후, 용액을 디클로로메탄으로 희석하여 1M 염산으로 세척한 다음, 1N 수성 수산화나트륨으로 세척하여 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 여과하고 진공하에서 농축시켜 표제 화합물을 수득한다(0.064g, 수율 99%, 융점 124.3 내지 129℃).
실시예 13
(+)-4-(3,10-디브로모-8-클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11(R)-일)-1-[(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)설포닐]피페리딘
무수 디클로로메탄(10㎖)에 용해시킨 트리에틸아민(0.015㎖, 1.5당량) 및 제조 실시예 3의 표제 화합물(0.05g, 0.11mmol)에 1-메틸이미다졸-4-설포닐 클로라이드(0.021g, 1.1당량)를 가한다. 실온에서 밤새 교반한 후, 용액을 디클로로메탄으로 희석하여 1M 염산으로 세척한 다음, 1N 수성 수산화나트륨으로 세척하여 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 여과하고 진공하에서 농축시켜 표제 화합물을 수득한다(0.054g, 수율 82%, 융점 157.5 내지 161.2℃).
실시예 14
(+)-4-(3,10-디브로모-8-클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11(R)-일)-1-[(5-(3-이속사졸릴)-2-티에닐)설포닐]피페리딘
무수 디클로로메탄(10㎖)에 용해시킨 트리에틸아민(0.015㎖, 1.5당량) 및 제조 실시예 3의 표제 화합물(0.05g, 0.11mmol)에 5-(이속사졸-3-일)티오펜-2-설포닐 클로라이드(0.029g, 1.1당량)를 가한다. 실온에서 밤새 교반한 후, 용액을 디클로로메탄으로 희석하여 1M 염산으로 세척한 다음, 1N 수성 수산화나트륨으로 세척하여 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 여과하고 진공하에서 농축시켜 표제 화합물을 수득한다(0.069g, 수율 94%, 융점 131.7 내지 134.8℃).
출발 물질의 제조
본 발명의 화합물을 제조하는데 유용한 출발 물질이 하기의 제조 실시예에 예시되어 있으나, 이는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다. 출발 물질로서 사용되는 트리사이클릭 화합물, 예를 들면, 화학식 11.0의 화합물, 무기 염기, 유기 염기 및 알콜은 당해 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다(문헌 참조; J.K.Wong et al., Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letters, Vol. 3, No. 6, pp. 1073-1078, 1993; 미국 특허 제5,089,496호, 제5,151,423호, 제4,454,143호, 제4,355,036호, 제PCT/US94/11390호(WO95/10514), 제PCT/US94/11391호(WO95/10515), 제PCT/US94/11392호(WO95/10516); Stanley R. Sandler and Wolf Karo, Organic Functional Group Preparations, 2nd Edition, Academic Press, Inc., San Diego, Californiam Vol. 1-3, 1983; J. March, Advanced Organic Chemistry, Reactions ＆ Mechanisms, and Structure, 3rd Edition, John Wiley ＆ Sons, New York, 1346pp. 1985). 당해 기술분야의 숙련가들에게는 본 발명의 범위 내에 포함되는 또다른 메카니즘 경로 및 유사한 구조물이 있을 수 있음이 자명하다.
본 발명의 화합물을 제조하는데 사용되는 출발 물질이 반응식 2에 도시되어 있다:
상기식에서,
A, X, X1, X2, X3, R, Z, R5, R6, R7, R8및 실선과 점선은 앞서 정의한 바와 같고,
R15는 앞서 정의한 바와 같은 R10또는 R12에 대해 정의한 값 중의 어느 것을 나타낼 수 있다.
반응식 2의 단계 A에서, 화학식 10.0의 화합물은 화학식 11.0의 화합물을 니트로화제 및/또는 상기한 바와 같은 임의의 양성자성 또는 비양성자성 용매와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 제1 과정에서, 화학식 11.0의 화합물을 약 -20 내지 +5℃의 온도에서 대략 등몰량의 질산염(예를 들면, 질산칼륨) 및 산(예를 들면, 황산)과 반응시킨다. 제2 과정에서, 화학식 11.0의 화합물을 트리플루오로메탄설폰산과 같은 용매 중의 약 2당량의 트리플루오로메탄설폰산 및 약 1당량의 질산으로 이루어진 혼합물로 처리한다. 제3 과정에서, 화학식 11.0의 화합물을 니트로메탄과 같은 용매 중의 약 1당량의 발연 질산 및 약 10당량의 트리플루오로메탄설폰산 무수물로 이루어진 혼합물로 처리한다. 제4 과정에서, 화학식 11.0의 화합물을 설폴란과 같은 용매 중의 니트로늄 염(예를 들면, 니트로늄 테트라플루오로보레이트)으로 처리한다. 제5 과정에서, 화학식 11.0의 화합물을 약 -20 내지 +50℃의 온도에서 발연 질산으로 처리한다.
반응식 2의 단계 B에서, 화학식 9.0의 화합물은 화학식 10.0의 화합물을 환원제와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 제1 과정에서, 화학식 10.0의 화합물을 염(예를 들면, 염화칼슘)의 존재하에 약 0 내지 +80℃의 온도에서 에탄올과 같은 용매 중의 약 10당량의 금속(예를 들면, 철)과 반응시킬 수 있다. 제2 과정에서, 화학식 10.0의 화합물을 산(예를 들면, 아세트산)의 존재하에 약 0 내지 +80℃의 온도에서 에탄올과 같은 용매 중의 약 10당량의 금속(예를 들면, 아연)과 반응시킬 수 있다. 제3 과정에서, 화학식 10.0의 화합물을 에틸 아세테이트와 같은 용매 중의 약 5당량의 염화티탄 수산화물과 반응시킬 수 있다. 제4 과정에서, 화학식 10.0의 화합물을 산(예를 들면, 염산)의 존재하에 에탄올과 같은 용매 중의 약 10당량의 금속(예를 들면, 주석)과 반응시킬 수 있다.
반응식 2의 단계 C에서, 화학식 8.0의 화합물은 화학식 9.0의 화합물을 할로겐화제와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 제1 과정에서, 화학식 9.0의 화합물을 약 0 내지 20℃의 온도에서 아세트산과 같은 적절한 용매 중의 과량의 할로겐 원소(예를 들면, 브롬)와 반응시킬 수 있다. 제2 과정에서, 화학식 9.0의 화합물을 0 내지 +40℃의 온도에서 THF와 같은 용매 중의 염(예를 들면, 피리디늄 브로마이드 퍼브로마이드)과 반응시킬 수 있다. 제3 과정에서, 화학식 9.0의 화합물을 루이스산(예를 들면, 염화철(III))의 존재하에 디클로로메탄과 같은 적절한 용매 중의 할로겐(예를 들면, 염소)과 반응시킬 수 있다.
반응식 2의 단계 D에서, 화학식 7.0의 화합물은 화학식 8.0의 화합물을 산화제와 반응시킨 다음 환원제와 반응시켜 제조하거나, 화학식 8.0의 화합물을 수소원자 공급원의 존재하에서 산화제와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 제1 과정에서, 화학식 8.0의 화합물을 0 내지 +100℃의 온도에서 용매 및 DMF와 같은 수소원자 공급원 중의 디아조화제(예를 들면, t-부틸 니트라이트)와 반응시킬 수 있다. 제2 과정에서, 화학식 8.0의 화합물을 약 -15 내지 +50℃의 온도에서 아질산나트륨과 같은 디아조화제, 염산과 같은 산 및 하이포아인산과 같은 환원제와 반응시킬 수 있다. 제3 과정에서, 화학식 8.0의 화합물을 아질산나트륨과 같은 디아조화제 및 수성 황산과 같은 산과 반응시킨 다음 금속(예를 들면, 구리)으로 처리할 수 있다. 제4 과정에서, 화학식 8.O의 화합물을 아질산나트륨과 같은 디아조화제 및 플루오로붕산과 같은 산과 반응시킨 다음 수소화붕소나트륨과 같은 환원제로 처리할 수 있다.
반응식 2의 단계 E에서, 화학식 6.0의 화합물은 화학식 7.0의 화합물을 가수분해 조건하에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 제1 과정에서, 화학식 7.0의 화합물을 약 20 내지 +90℃의 온도에서 염산과 같은 산과 반응시킬 수 있다. 제2 과정에서, 화학식 7.0의 화합물을 약 20 내지 +90℃의 온도에서 에탄올과 같은 적절한 용매 중의 염기(예를 들면, 수성 수산화나트륨)와 반응시킬 수 있다. 제3 과정에서, 화학식 7.0의 화합물을 약 20 내지 +90℃의 온도에서 수산화나트륨과 같은 임의의 염기를 포함하는 에탄올과 같은 용매 중에서 친핵체(예를 들면, 하이드라진 하이드레이트)와 반응시킬 수 있다. 제4 과정에서, 화학식 7.0의 화합물을 약 0℃ 내지 환류온도에서 THF 또는 CH2Cl2와 같은 용매 중의 실릴 클로라이드(예를 들면, 트리메틸실릴 클로라이드)와 반응시킬 수 있다. 제5 과정에서, 화학식 7.0의 화합물을 CH2Cl2와 같은 비양성자성 용매 중의 산(예를 들면, 트리플루오로아세트산)과 반응시킬 수 있다.
반응식 2의 단계 F에서, X가 CH인 화학식 5.0의 화합물은 화학식 6.0의 화합물을 환원 조건하에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 화학식 6.0의 화합물을 약 0 내지 +90℃의 온도에서 톨루엔 또는 THF와 같은 용매 중의 알킬-금속 할라이드(예를 들면, 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드 또는 리튬 알루미늄 하이드라이드(LAH))와 반응시킬 수 있다.
반응식 2의 단계 G에서, 화학식 1.0의 화합물은 상기한 반응식 1에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다.
반응식 2의 단계 K에서, 화학식 6.1의 화합물은 반응식 2의 단계 A에 기술된 과정에 따라 화학식 5.9의 화합물을 니트로화제 및/또는 임의의 양성자성 또는 비양성 용매와 반응시킴으로써 제조할 수 있다
반응식 2의 단계 L에서, 화학식 6.2의 화합물은 반응식 2의 단계 B에 기술된 과정에 따라 화학식 6.1의 화합물을 환원제와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
반응식 2의 단계 M에서, 화학식 6.31의 화합물은 반응식 2의 단계 C에 기술된 과정에 따라 화학식 6.2의 화합물을 할로겐화제와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
반응식 2의 단계 N에서, 화학식 6.3의 화합물은 반응식 2의 단계 D에 기술된 과정에 따라 화학식 6.31의 화합물을 산화제와 반응시킨 다음 환원제와 반응시키거나, 화학식 6.31의 화합물을 수소원자 공급원의 존재하에서 산화제와 반응시킴으로서 제조할 수 있다.
반응식 2의 단계 O에서, 화학식 6.5의 화합물은 화학식 6.3의 화합물을 환류 조건하에서 10분 동안 또는 25℃에서 2시간 이상 에탄올/톨루엔과 같은 용매 중의 수소화붕소나트륨(NaBH4)과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
반응식 2의 단계 P에서, 화학식 6.7의 화합물은 화학식 6.5의 화합물을 약 25℃의 온도에서 약 4시간 이상 CH2Cl2와 같은 용매 중의 SOCl2와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
반응식 2의 단계 Q에서, X가 N인 화학식 5.0의 화합물은 화학식 6.7의 화합물을 25℃ 또는 환류 온도에서 1시간 이상 THF와 같은 용매 중의 과량의 화학식 6.9의 피페라진 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물을 제조하는데 사용할 수 있는 추가의 출발 물질이 반응식 3에 도시되어 있다.
반응식 3의 단계 A에서, 화학식 10.0의 화합물은 반응식 2의 단계 A에 기술된 과정을 사용하여 화학식 11.0의 화합물로부터 제조할 수 있다.
반응식 3의 단계 AA에서, 화학식 10.3의 화합물은 화학식 10.0의 화합물을 25℃에서 약 24시간 이상 트리플루오로메탄 설폰산 또는 황산과 같은 산 중의 1,3-디브로모-5,5-디메틸하이단토인과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
반응식 3의 단계 BB에서, 화학식 10.5의 화합물은 반응식 2의 단계 B에 교시된 과정을 사용하여 화학식 10.3의 화합물을 환원제와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
반응식 3의 단계 CC에서, 화학식 10.7의 화합물은 화학식 10.5의 화합물을 약 -10 내지 0℃의 온도에서 약 2시간 이상 진한 수성 HCl 중의 아질산나트륨(NaNO2)과 반응시킨 다음 이들 반응 혼합물을 0℃에서 4시간 이상 아인산(H3PO2)으로 처리함으로써 제조할 수 있다.
반응식 3의 단계 DD에서, 화학식 10.9의 화합물은 화학식 10.7의 화합물을 약 85℃에서 약 18시간 이상 진한 수성 HCl과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 화학식 10.9의 화합물을, 화학식 5.0 및 6.0의 화합물 및 이로부터의 중간체를 처리하기 위한 반응식 2에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 반응시킴으로써 목적하는 화학식 1.0의 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 3의 단계 EE에서, 화학식 10.8의 화합물은 화학식 10.7의 화합물을 25℃에서 약 18 내지 24시간 이상 아세토니트릴 및 물 중의 NaIO4및 RuO2와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
반응식 3의 단계 FF에서, X가 CH인 화학식 5.01의 화합물은 화학식 10.9의 화합물을 반응 조건하에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 화학식 10.9의 화합물을 약 0 내지 +90℃의 온도에서 톨루엔과 같은 용매 중의 알킬-금속 할라이드(예를 들면, 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드)와 반응시킬 수 있다.
반응식 3의 단계 GG에서, 화학식 1.0의 화합물은 반응식 1에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
반응식 3의 단계 OO에서, 화학식 6.51의 화합물은 화학식 10.8의 화합물을 환류 조건하에서 10분 동안 또는 약 25℃에서 2시간 이상, 에탄올/톨루엔과 같은 용매 중의 수소화붕소나트륨(NaBH4)과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
반응식 3의 단계 PP에서, 화학식 6.71의 화합물은 화학식 6.51의 화합물을 약 25℃의 온도에서 약 4시간 이상 CH2Cl2와 같은 용매 중의 SOCl2와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
반응식 3의 단계 QQ에서, X가 N인 화학식 5.01의 화합물은 화학식 6.71의 화합물을 25℃ 또는 환류 온도에서 1시간 이상 THF와 같은 용매 중의 과량의 화학식 6.9의 피페라진 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
반응식 2 및 3와 관련하여, 달리 언급하지 않는 한, 온도는 0 내지 100℃ 또는 반응 혼합물의 환류 온도일 수 있고, 시약(예를 들면, 화학식 2.6의 화합물)의 양은 반응물(예를 들면, 화학시 5.6 또는 6.0의 화합물) 1몰당 약 1 내지 10몰일 수 있다.
하기의 제조 실시예는 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 선택적인 출발 물질을 예시한 것이다.
제조 실시예 1
단계 A
4-(8-클로로-3-브로모-5,6-디하이드로-11H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일리덴)-1-피페리딘-1-카복실산 에틸 에스테르(제PCT/US 94/11392호의 제조 실시예 47에 교시된 바와 같음) 15g(38.5mmol)과 진한 H2SO4150㎖를 -5℃에서 합한 다음, KNO33.89g(38.5mmol)을 가하여 4시간 동안 교반한다. 이들 혼합물을 얼음 3ℓ에 부은 다음 50% NaOH(수성)로 염기성화시킨다. CH2Cl2로 추출하여 MgSO4로 건조시킨 다음, 여과하고 진공하에서 농축시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 아세톤으로부터 재결정화하여 생성물 6.69g을 수득한다.
단계 B
단계 A의 생성물 6.69g(13.1mmol)과 85% EtOH/물 100㎖를 합한 다음, CaCl20.66g(5.9mmol) 및 Fe 6.56g(117.9mmol)을 가하여 이들 혼합물을 밤새 환류하에서 가열한다. 가열한 반응 혼합물을 셀리트R를 통해 여과시킨 다음, 수득한 여과 케이크를 비등 EtOH로 세정한다. 여액을 진공하에서 농축시켜 생성물 7.72g을 수득한다.
단계 C
단계 B의 생성물 7.70g과 HOAc 35㎖를 합한 다음 HOAc 중의 Br2의 용액 45㎖를 가하여 이들 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 1N NaOH(수성) 300㎖를 가한 다음, 50% NaOH(수성) 75㎖를 가하여 EtOAc로 추출한다. 이들 추출물을 MgSO4로 건조시키고 진공하에서 농축시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카겔, 20 내지 30% EtOAc/헥산)하여 생성물 3.47g을 (그외의 부분 정제된 생성물 1.28g과 함께) 수득한다.
단계 D
t-부틸니트라이트 0.557g(5.4mmol)과 DMF 3㎖를 합한 다음 이들 혼합물을 60 내지 70℃에서 가열한다. 단계 C의 생성물 2.00g(3.6mmol)과 DMF 4㎖의 혼합물을 서서히 적가한 다음, 이들 혼합물을 실온으로 냉각시킨다. 40℃에서 t-부틸니트라이트 0.64㎖를 추가로 가한 다음 이들 혼합물을 60 내지 70℃에서 0.5시간 동안 재가열한다. 이를 실온으로 냉각시킨 다음 물 150㎖에 붓는다. CH2Cl2로 추출하여 이들 추출물을 MgSO4로 건조시키고 진공하에서 농축시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카겔, 10 내지 20% EtOAc/헥산)하여 생성물 0.74g을 수득한다.
단계 E
단계 D의 생성물 0.70g(1.4mmol)과 진한 HCl(수성) 8㎖를 합한 다음 이들 혼합물을 밤새 환류하에 가열한다. 1N NaOH(수성) 30㎖를 가한 다음, 50% NaOH(수성) 5㎖를 가하여 CH2Cl2로 추출한다. 추출물을 MgSO4로 건조시키고 진공하에서 농축시켜 표제 화합물 0.59g을 수득한다.
제조 실시예 2
[ 라세미체와 (+)- 및 (-)-이성체 ]
톨루엔 중의 제조 실시예 7로부터의 표제 화합물 8.1g의 용액을 제조하여, 이에 톨루엔 중의 DIBAL(디이소부틸 알루미늄 하이드라이드)의 1M 용액 17.3㎖를 가한다. 이들 혼합물을 환류하에 가열한 다음, 40분에 걸쳐 1M DIBAL/톨루엔 용액 21㎖를 서서히 적가한다. 상기 반응 혼합물을 약 0℃로 냉각시킨 다음 1M HCl(수성) 700㎖를 가한다. 이를 분리하여 유기상은 버린다. 수성상을 CH2Cl2로 세척하여 추출물은 버린 다음, 수성상에 50% NaOH(수성)을 가하여 염기성화시킨다. 이를 CH2Cl2로 추출하여 추출물을 MgSO4로 건조시킨 다음 진공하에서 농축시켜 에난티오머의 라세미 혼합물 형태의 표제 화합물 7.30g을 수득한다.
제조 실시예 3
에난티오머의 분리
제조 실시예 1의 라세미체 표제 화합물을 예비 키랄성 크로마토그래피(키랄팩 AD, 5cm X 50cm 컬럼, 20% iPrOH/헥산 + 0.2% 디에틸아민 사용)에 의해 분리하여 표제 화합물의 (+)- 및 (-)-이성체를 수득한다. 또는, 에난티어머를 N-아세틸페닐알라닌과 같은 아미노산으로 결정화함으로써 분리할 수도 있다.
제조 실시예 6
[ 라세미체와 (+)- 및 (-)-에난티오머 ]
단계 A
출발 케톤(제PCT/US 94/11392호의 제조 실시예 20에 교시된 바와 같음) 40.0g(0.124mole)과 H2SO4200㎖를 합하여 0℃로 냉각시킨다. KNO313.78g(0.138mole)을 1.5시간에 걸쳐 서서히 가한 다음, 실온으로 가온하여 밤새 교반한다. 실시예 4의 단계 A와 실질적으로 동일한 과정을 사용하여 반응물을 후처리한다. 크로마토그래피(실리카겔, 20%, 30%, 40%, 50% EtOAc/헥산, 그후 100% EtOAc)하여 9-니트로 생성물 28g 및 이와 함께 7-니트로 생성물 소량과 7-니트로 및 9-니트로 화합물의 혼합물 19g을 수득한다. MH+(9-니트로)=367.
단계 B
단계 A의 9-니트로 생성물 28g(76.2mmol), 85% EtOH/물 400㎖, CaCl23.8g(34.3mmol) 및 Fe 38.28g(0.685mole)을 50℃에서 반응시킨다. 이들 혼합물을 밤새 환류하에 가열한 다음 셀리트R를 통해 여과시키고 수득한 여과 케이크를 비등 EtOH 2×200㎖로 세척한다. 이들 여액과 세척물을 합하여 진공하에서 농축시켜 잔류물을 수득한다. 이들 잔류물을 CH2Cl2600㎖로 추출하여 물 300㎖로 세척한 다음 MgSO4로 건조시킨다. 이를 여과한 다음 진공하에서 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이어서 크로마토그래피(실리카겔, 30% EtOAc/CH2Cl2)하여 생성물 24g을 수득한다.
단계 C
단계 B의 생성물 13g(38.5mmol)과 HOAc 140㎖를 합한 다음, HOAc 10㎖ 중의 Br22.95㎖(57.8mmol)의 용액을 20분에 걸쳐 서서히 가한다. 이들 반응 혼합물을 실온에서 교반한 다음, 진공하에서 농축시켜 잔류물을 수득한다. 이에 CH2Cl2와 물을 가한 다음, 50% NaOH(수성)를 사용하여 pH를 8 내지 9로 조절한다. 유기상을 물로 세척한 다음 염수로 세척하여 Na2SO4로 건조시킨다. 이를 진공하에서 농축시켜 생성물 11.3g을 수득한다.
단계 D
진한 HCl(수성) 100㎖를 0℃로 냉각시킨 다음, NaNO25.61g(81.4mmol)을 가하여 10분 동안 교반한다. 단계 C의 생성물 11.3g(27.1mmol)을 서서히 가하여 이들 혼합물을 0 내지 3℃에서 2.25시간 동안 교반한다. 이에 50% H3PO2(수성) 180㎖를 서서히 적가한 다음 이들 혼합물을 0℃에서 밤새 정치시킨다. 이에 50% NaOH 150㎖를 30분에 걸쳐 서서히 적가하여 pH를 9로 조절한 다음 CH2Cl2로 추출한다. 추출물을 물로 세척한 다음 염수로 세척하여 Na2SO4로 건조시킨다. 이를 진공하에서 농축시켜 잔류물을 수득한 다음 크로마토그래피(실리카겔, 2% EtOAc/CH2Cl2)하여 생성물 8.6g을 수득한다.
단계 E
단계 D의 생성물 8.6g(21.4mmol)과 MeOH 300㎖를 합하여 0 내지 2℃로 냉각시킨다. NaBH41.21g(32.1mmol)을 가하여 이들 혼합물을 ~0℃에서 1시간 동안 교반한다. NaBH40.121g(3.21mmol)을 추가로 가하여 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 0℃에서 밤새 정치시킨다. 이를 진공하에서 농축시켜 잔류물을 수득한 다음 잔류물을 CH2Cl2와 물 사이에 분배시킨다. 유기상을 분리하고 진공(50℃)하에서 농축시켜 생성물 8.2g을 수득한다.
단계 F
단계 E의 생성물 8.2g(20.3mmol) 및 CH2Cl2160㎖를 합하여 0℃로 냉각시킨 다음, SOCl214.8㎖(203mmol)을 30분에 걸쳐 서서히 적가한다. 이들 혼합물을 실온으로 가온하고 4.5시간 동안 교반한 다음, 진공하에서 농축시켜 잔류물을 수득하고 이에 CH2Cl2를 가하여 1N NaOH(수성)로 세척한 다음 염수로 세척하여 Na2SO4로 건조시킨다. 진공하에서 농축시켜 잔류물을 수득한 다음 무수 THF와 피페라진 8.7g(101mmol)을 가하여 실온에서 밤새 교반한다. 이를 진공하에서 농축시켜 잔류물을 수득한 다음 CH2Cl2를 가하고, 0.25N NaOH(수성), 물 및 염수로 차례로 세척한다. Na2SO4로 건조한 다음 진공하에서 농축시켜 조 생성물 9.46g을 수득한다. 이를 크로마토그래피(실리카겔, 5% MeOH/CH2Cl2+NH3)하여 표제 화합물 3.59g을 라세미체로서 수득한다.
단계 G - 에난티오머의 분리
단계 F로부터의 라세미체로서의 표제 화합물(5.7g)을 30% iPrOH/헥산 + 0.2% 디에틸아민을 사용한 예비 키랄성 크로마토그래피(키랄팩 AD, 5cm×50cm 컬럼, 유속 100㎖/분)에 의해 크로마토그래피하여 표제 화합물의 R-(+)-에난티오머 2.88g과 S-(-)-에난티오머 2.77g을 수득한다.
제조 실시예 7
단계 A
4-(8-클로로-3-브로모-5,6-디하이드로-11H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일리덴)-1-피페리딘-1-카복실산 에틸 에스테르 25.86g(55.9mmol)과 진한 H2SO4250㎖를 -5℃에서 합한 다음 NaNO34.8g(56.4mmol)을 가하여 2시간 동안 교반한다. 이들 혼합물을 얼음 600g에 부어 진한 NH4OH(수성)로 염기성화시킨다. 혼합물을 여과하고 물 300㎖로 세척한 다음 CH2Cl2500㎖로 추출한다. 추출물을 물 200㎖로 세척하여 MgSO4로 건조시킨 다음 여과하고 진공하에서 농축시켜 잔류물을 수득한다. 이들 잔류물을 크로마토그래피(실리카겔, 10% EtOAc/CH2Cl2)하여 생성물 24.4g(수율 86%)을 수득한다. 융점 165 내지 167℃.
단계 B
단계 A의 생성물 20g(40.5mmol)과 진한 H2SO4200㎖를 20℃에서 합하여 혼합물을 0℃로 냉각시킨다. 1,3-디브로모-5,5-디메틸-하이단토인 7.12g(24.89mmol)을 이들 혼합물을 가하여 20℃에서 3시간 동안 교반한다. 이를 0℃로 냉각시킨 다음, 디브로모하이단토인 1.0g(3.5mmol)을 추가로 가하여 20℃에서 2시간 동안 교반한다. 이들 혼합물을 얼음 400g에 붓고 0℃에서 진한 NH4OH(수성)로 염기성화시킨 다음, 수득한 고체를 여과하여 수거한다. 고체를 물 300㎖로 세척한 다음 아세톤 200㎖에서 슬러리화하고 여과하여 생성물 19.79g(수율 85.6%)을 수득한다.
단계 C
Fe 충전물 25g(447mmol), CaCl210g(90mmol) 및 EtOH/물(90:10) 700㎖ 중의 단계 B의 생성물 20g(34.19mmol)의 현탁액을 50℃에서 합한다. 이들 혼합물을 밤새 환류하에 가열한 다음 셀리트R를 통해 여과하여, 수득한 여과 케이크를 비등 EtOH 2×200㎖로 세척한다. 이들 여액과 세척물을 합한 다음 진공하에서 농축시켜 잔류물을 수득한다. 이들 잔류물을 CH2Cl2600㎖로 추출한 다음 물 300㎖로 세척하여 MgSO4로 건조시킨다. 이를 여과하고 진공하에서 농축시켜 잔류물을 수득한 다음, 크로마토그래피(실리카겔, 30% EtOAc/CH2Cl2)하여 생성물 11.4g(수율 60%)을 수득한다.
단계 D
단계 C의 생성물 20g(35.9mmol)을 -10℃에서 진한 HCl(수성) 120㎖ 중의 NaNO28g(116mmol)의 용액에 (소량씩 나누어) 서서히 가한다. 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음 50% H3PO2150㎖(1.44mole)를 0℃에서 1시간에 걸쳐 서서히 적가한다. 0℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 얼음 600g에 부어 진한 NH4OH(수성)로 염기성화시킨다. 이를 CH2Cl22×300㎖로 추출한 다음, 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 이어서 여과하고 진공하에서 농축시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카겔, 25% EtOAc/헥산)하여 생성물 13.67g(수율 70%)을 수득한다.
단계 E
단계 D의 생성물 6.8g(12.59mmol)과 진한 HCl(수성) 100㎖를 합하여 85℃에서 밤새 교반한다. 이들 혼합물을 냉각시켜 얼음 300g에 붓고, 진한 NH4OH(수성)로 염기성화시킨다. 이를 CH2Cl22×300㎖로 추출한 다음, 추출물을 MgSO4로 건조시킨다. 이를 여과하고 진공하에서 농축시켜 잔류물을 수득한 다음 크로마토그래피(실리카겔, 10% MeOH/EtOAc + 2% NH4OH(수성))하여 표제 화합물 5.4g(수율 92%)을 수득한다.
제조 실시예 8
[라세미체와 (+)- 및 (-)-에난티오머]
단계 A
제조 실시예 7의 단계 D로부터의 생성물 16.6g(0.03mole)을 CH3CN과 물의 3:1 용액(CH3CN 212.65㎖ 및 물 70.8㎖)과 합하여 생성된 슬러리를 실온에서 밤새 교반한다. NaIO432.833g(0.153mole)과 RuO20.31g(2.30mmol)을 순서대로 가한 다음 실온에서 교반한다(RuO2의 첨가는 발열반응을 수반하여 온도를 20℃에서 30℃로 상승시킨다). 이들 혼합물을 1.3시간 동안 교반한 다음(약 30분 후 온도가 25℃로 된다), 여과하여 고체를 분리시키고, 이들 고체를 CH2Cl2로 세척한다. 여액을 진공하에서 농축하여 잔류물을 수득한 다음 이를 CH2Cl2에 용해시킨다. 이를 여과하여 불용성 고체를 분리한 다음 고체를 CH2Cl2로 세척한다. 여액을 물로 세척한 다음 용적이 약 200㎖로 되도록 농축시켜 표백제로 세척한 다음 물로 세척한다. 6N HCl(수성)로 추출한다. 수성 추출물을 0℃로 냉각시킨 다음 50% NaOH(수성)를 서서히 가하여 온도를 ＜30℃로 유지시키면서 pH를 4로 조절한다. 이를 CH2Cl2로 2회 추출한 다음, MgSO4로 건조시키고 진공하에서 농축시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 EtOH 20㎖에서 슬러리화한 다음 0℃로 냉각시킨다. 생성된 고체를 여과하여 수거한 다음 수득한 고체를 진공하에서 건조시켜 생성물 7.95g을 수득한다.
단계 B
단계 A의 생성물 21.58g(53.75mmol) 및 EtOH와 톨루엔의 무수 혼합물(1:1) 500㎖를 합하여 이에 NaBH41.43g(37.8mmol)을 가한 다음 이들 혼합물을 10분 동안 환류하에 가열한다. 혼합물을 0℃로 냉각시켜 물 100㎖를 가한 다음, 온도를 ＜10℃로 유지시키면서 1M HCl(수성)을 사용하여 pH를 4 내지 5로 조절한다. 이에 EtOAc 250㎖를 가한 다음 상을 분리시킨다. 유기상을 염수(3×50㎖)로 세척한 다음 Na2SO4로 건조시킨다. 이를 진공하에서 농축시켜 잔류물(24.01g)을 수득하고, 이들 잔류물을 크로마토그래피(실리카겔, 30% 헥산/CH2Cl2)하여 생성물을 수득한다. 불순물 분획을 재크로마토그래피하여 정제시킨다. 총 18.57g의 생성물이 수득된다.
단계 C
단계 B의 생성물 18.57g(46.02mmol)과 CHCl3500㎖를 합한 다음 SOCl26.70㎖(91.2mmol)를 가하여 이들 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 이에 THF 800㎖ 중의 피페라진 35.6g(0.413mmol)의 용액을 5분에 걸쳐 가한 다음, 이들 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 밤새 환류하에 가열한 다음 실온으로 냉각시켜 혼합물을 CH2Cl21ℓ로 희석시킨다. 이를 물(5×200㎖)로 세척한 다음 수성 세척물을 CHCl3(3×100㎖)로 추출한다. 모든 유기 용액을 합하여 염수(3×200㎖)로 세척한 다음 MgSO4로 건조시킨다. 이를 진공하에서 농축시켜 잔류물을 수득한 다음 크로마토그래피(실리카겔, 5%, 7.5%, 10% MeOH/CH2Cl2+NH4OH)하여 표제 화합물 18.49g을 라세미체 혼합물로서 수득한다.
단계 D - 에난티오머의 분리
단계 C로부터의 라세미체로서의 표제 화합물을 예비 키랄성 크로마토그래피(키랄팩 AD, 5cm×50cm 컬럼, 유속 100㎖/분, 20% iPrOH/헥산 + 0.2% 디에틸아민)에 의해 분리하여 (+)-에난티오머 9.14g과 (-)-에난티오머 9.30g을 수득한다.
제조 실시예 9
[라세미체와 (+)- 및 (-)-에난티오머]
단계 A
제조 실시예 7로부터의 표제 화합물 13g(33.3mmol)과 톨루엔 300㎖를 20℃에서 합한 다음 톨루엔 중의 DIBAL 1M 용액 32.5㎖(32.5mmol)를 가한다. 이들 혼합물을 1시간 동안 환류하에 가열하여 20℃로 냉각시킨 다음, 1M DIBAL 용액 32.5㎖를 추가로 가하여 1시간 동안 환류하에 가열한다. 이들 혼합물을 20℃로 냉각시킨 다음, 이를 얼음 400g, EtOAc 500㎖ 및 10% NaOH(수성) 300㎖의 혼합물에 가한다. 수성상을 CH2Cl2(3×200㎖)로 추출하고, 유기상을 MgSO4로 건조시킨 다음, 진공하에서 농축시켜 잔류물을 수득한다. 크로마토그래피(실라카겔, 12% MeOH/CH2Cl2+ 4% NH4OH)하여 표제 화합물 10.4g을 라세미체로서 수득한다.
단계 B - 에난티오머의 분리
단계 A로부터의 라세미체로서의 표제 화합물을 예비 키랄성 크로마토그래피(키랄팩 AD, 5cm×50cm 컬럼, 50% iPrOH/헥산 + 0.2% 디에틸아민 사용)에 의해 분리하여 표제 화합물의 (+)-에난티오머와 (-)-에난티오머를 수득한다.
제조 실시예 10
단계 A
4-(8-클로로-3-브로모-5,6-디하이드로-11H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일리덴)-1-피페리딘-1-카복실산 에틸 에스테르 15g(38.5mmol)과 진한 H2SO4150㎖를 -5℃에서 합한 다음 KNO33.89g(38.5mmol)을 가하여 4시간 동안 교반한다. 이들 혼합물을 얼음 3ℓ에 부은 다음 50% NaOH(수성)를 사용하여 염기성화시킨다. CH2Cl2로 추출하고 MgSO4로 건조한 다음 여과하고 진공하에서 농축시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 아세톤으로부터 재결정화하여 생성물 6.69g을 수득한다.
단계 B
단계 A의 생성물 6.69g(13.1mmol)과 85% EtOH/물 100㎖를 합한 다음 CaCl20.66g(5.9mmol)과 Fe 6.56g(117.9mmol)을 가하여 이들 혼합물을 밤새 환류하에 가열한다. 가열한 반응 혼합물을 셀리트R를 통해 여과한 다음 수득한 여과 케이크를 비등 EtOH로 세정한다. 이들 여액을 진공하에서 농축시켜 생성물 7.72g을 수득한다.
단계 C
단계 B의 생성물 9.90g(18.9mmol)을 CH2Cl2150㎖와 CH3CN 200㎖에 용해시킨 다음 60℃로 가열한다. 이에 N-클로로숙신이미드 2.77g(20.8mmol)을 가하여 3시간 동안 환류하에 가열하면서, 반응을 TCL(30% EtOAc/H2O)로 모니터링한다. N-클로로숙신이미드 2.35g(10.4mmol)을 추가로 가한 다음 45분 더 환류시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜 1N NaOH와 CH2Cl2로 추출한다. CH2Cl2층을 MgSO4로 건조시킨 다음 여과하고 섬광 크로마토그래피(표준상 실리카겔 1200㎖, 30% EtOAc/H2O로 용출)로 정제하여 목적하는 생성물 6.24g을 수득한다. 융점 193 내지 195.4℃.
단계 D
-10℃에서 진한 HCl 160㎖에 NaNO22.07g(30.1mmol)을 가하여 10분 동안 교반한다. 단계 A의 생성물 5.18g(10.1mmol)을 가하여 반응 혼합물을 -10℃에서 0℃로 2시간 동안 가온한다. 반응물을 -10℃로 냉각시켜 H3PO2100㎖를 가한 다음 밤새 정치시킨다. 반응 혼합물을 추출하기 위해, 조악한 얼음에 부어 50% NaOH/CH2Cl2로 염기성화시킨다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고 여과한 다음 건조될 때까지 농축시킨다. 섬광 크로마토그래피(표준상 실리카겔 600㎖, 20% EtOAc/헥산으로 용출)로 정제하여 생성물 3.98g을 수득한다.
단계 E
단계 D의 생성물 3.9g을 진한 HCl 100㎖에 용해시켜 밤새 환류시킨다. 이들 혼합물을 냉각시킨 다음 50%(w/w) NaOH로 염기성화시키고, 생성된 혼합물을 CH2Cl2로 추출한다. CH2Cl2상을 MgSO4로 건조하고 용매를 증발시키고 진공하에서 건조시킴으로써 목적하는 생성물 3.09g을 수득한다.
단계 F
제조 실시예 8에 기술된 바와 유사한 과정을 사용하여, 목적하는 생성물 1.73g을 수득한다. 융점 169.6 내지 170.1℃; [a]D 25=+48.2°(c=1, MeOH), MH+=425.
분석
1. 시험관내 효소 분석 : FPT IC50(파네실 단백질 트랜스퍼라제의 억제, 시험관내 효소 분석)은 제WO 95/10515호 또는 제WO 95/10516호에 기술된 방법에 의해 측정한다. 이로부터의 데이타는 본 발명의 화합물이 부분 정제된 랫트의 뇌 파네실 단백질 트랜스퍼라제(FPT)에 의한 Ras-CVLS 파네실화의 억제제임을 입증한다. 데이타는 또한 본 발명의 화합물이 부분 정제된 랫트의 뇌 FPT에 의한 Ras-CVLS 파네실화의 강력한 억제제(IC50＜10μM)로서 간주될 수 있음을 보여준다.
2. 세포계 분석 : COS IC50값은 Ras 프로세싱의 COS 세포 활성 억제도를 나타내는 것으로서, 이는 제WO 95/10515호 또는 제WO/10516호에 기술된 방법에 의해 측정한다.
| 실시예 번호 | H-ras FPTIC50(μM) | |
| 1 | 0.0080 | |
| 2 | 0.1640 | |
| 3 | 0.0260 | |
| 4 | 0.0070 | |
| 5 | 0.0154 | |
| 6 | 0.0320 | |
| 7 | 0.1100 | |
| 8 | 0.3200 | |
| 9 | 0.0340 | |
| 10 | 0.0890 | |
| 11 | 0.0320 | |
| 12 | 0.1790 | |
| 13 | 0.0850 | |
| 14 | 0.2760 |
본 발명에 따르는 화합물로부터 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 약제학적으로 허용되는 불활성 담체가 고체 또는 액체일 수 있다. 고체형 제제에는 산제, 정제, 분산성 입제, 캡슐제, 샤세제 및 좌제가 포함된다. 산제 및 정제는 약 5 내지 약 70%가 활성 성분으로 이루어질 수 있다. 적합한 고체 담체가 당해 기술분야에 공지되어 있으며, 예를 들면, 탄산마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 당, 락토즈가 있다. 정제, 산제, 샤세제 및 캡슐제는 경구 투여용으로 적합한 고체 용량 형태로서 사용될 수 있다.
좌제를 제조하기 위해서는, 지방산 글리세라이드의 혼합물 또는 코코아 버터와 같은 저융점 왁스를 용융시킨 다음, 이에 활성 성분을 교반에 의해 균일하게 분산시킨다. 그후, 융용시킨 균질 혼합물을 보통 크기의 금형에 부어 냉각시킴으로써 고화시킨다.
액체형 제제에는 액제, 현탁제 및 유제가 포함된다. 예로서, 비경구 주사용의 물 또는 물-프로필렌 글리콜 액제를 언급할 수 있다.
액체형 제제에는 또한 비강내 투여용 액제가 포함될 수 있다.
흡입용으로 적합한 에어로졸 제제에는 액제 및 산제 형태의 고체가 포함될 수 있으며, 이는 불활성 압축 가스와 같은 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합될 수 있다.
경구 또는 비경구 투여를 위해 사용 직전에 액체형 제제로 전환될 수 있는 고체형 제제도 포함된다. 이러한 액체 형태에는 액제, 현탁제 및 유제가 포함된다.
본 발명의 화합물은 또한 경피적으로 운반가능하다. 경피성 조성물은 크림제, 로션제, 에어로졸제 및/또는 유제의 형태를 취할 수 있으며, 이러한 목적으로 당해 기술분야에 통상적인 매트릭스 또는 저장소 유형의 경피 패치 내에 포함될 수 있다.
혼합물은 경구투여하는 것이 바람직하다.
약제학적 조성물은 단위 용량 형태인 것이 바람직하다. 이러한 형태에서, 제제는 적당량(예를 들면, 바람직한 목적을 성취하기 위한 유효량)의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 세분된다.
제제의 단위 용량 중의 활성 성분의 양은 다양할 수 있거나, 특정 용도에 따라 약 0.1 내지 1000㎎, 보다 바람직하게는 약 1 내지 300㎎으로 조절할 수 있다.
실질적으로 사용되는 양은 환자의 필요조건 및 치료하고자 하는 질환의 중정도에 따라 변할 수 있다. 특정 질환에 대한 적절한 용량은 당해 기술분야에서의 숙련도에 따라 결정된다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적량보다 적은 양에서 개시한다. 그후, 용량을 주어진 환경하에서 최적의 효과에 도달할 때까지 소량씩 증가시킨다. 통상적으로, 일일 총 용량은 경우에 따라 1일 동안 소량씩 나누어 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염의 투여량과 투여빈도는 환자의 연령, 상태 및 신장 뿐만 아니라 치료하고자 하는 증상의 중증도와 같은 인자를 고려하여 담당의의 판단에 따라 조절될 것이다. 통상적으로 권장하는 투여 섭생은 종양 성장을 차단하기 위하여, 10 내지 2000㎎/일, 바람직하게는 10 내지 1000㎎/일의 양으로 2 또는 4회로 나누어 경구 투여하는 것이다. 이러한 용량 범위로 투여할 경우 화합물은 무독하다.
하기에는 본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 용량 형태가 예시되어 있다. 이러한 약제학적 조성물 양태에서 본 발명의 범위는 하기의 실시예에 의해 제한되어서는 안된다.
악제학적 용량 형태 실시예
실시예 A - 정제
| 번호 | 성분 | ㎎/정제 | ㎎/정제 |
| 1 | 활성 화합물 | 100 | 500 |
| 2 | 락토즈 USP | 122 | 113 |
| 3 | 옥수수 전분(식품 등급, 정제수 중의 10% 페이스트 형태) | 30 | 40 |
| 4 | 옥수수 전분(식품 등급) | 45 | 40 |
| 5 | 마그네슘 스테아레이트 | 3 | 7 |
| 총 | 300 | 700 |
제조방법
항목 1과 2의 성분을 적절한 혼합기 속에서 10 내지 15분 동안 혼합한다. 이들 혼합물을 항목 3의 성분과 함께 과립화시킨다. 필요에 따라 습한 과립을 조악한 스크린(예를 들면, 1/4", 0.63cm)을 통해 분쇄시킨 다음 항목 4의 성분과 합하여 10 내지 15분 동안 혼합한다. 항목 5의 성분을 가하여 1 내지 3분 동안 혼합한다. 혼합물을 적절한 크기와 중량이 되도록 적당한 정제화기에서 압축시킨다.
실시예 B - 캡슐제
| 번호 | 성분 | ㎎/정제 | ㎎/정제 |
| 1 | 활성 화합물 | 100 | 500 |
| 2 | 락토즈 USP | 106 | 123 |
| 3 | 옥수수 전분(식품 등급) | 40 | 70 |
| 4 | 마그네슘 스테아레이트 NF | 7 | 7 |
| 총 | 253 | 700 |
제조방법
항목 1, 2 및 3의 성분을 적절한 블렌더 속에서 10 내지 15분 동안 혼합한다. 항목 4의 성분을 가하여 1 내지 3분 동안 혼합한다. 이들 혼합물을 적당한 캡슐화기에서 적절한 2가지 부분으로 된 경질 젤라틴 캡슐에 충전한다.
본 발명을 상기한 구체적인 양태와 관련하여 기술하기는 하였지만, 이의 다양한 대안, 변형 및 변화가 당해 기술분야의 통상의 숙련가들에게는 분명히 존재할 것이다. 이러한 대안, 변형 및 변화는 본 발명의 취지 및 범위 내에 포함되는 것으로 간주해야 한다.
Claims (14)
- 화학식 1.0의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 용매화물.화학식 1.0상기 화학식에서,A는 N 또는 N-산화물이고,X는 N, CH 또는 C로서, X가 N 또는 CH인 경우에는 실선으로 나타낸 바와 같이 11번 탄소에 단일 결합이 존재하거나, X가 C인 경우에는 실선과 점선으로 나타낸 바와 같이 11번 탄소에 이중 결합이 존재하며,X1및 X2는 독립적으로 브로모, 요오도 및 클로로로부터 선택되고,X3및 X4는 독립적으로 브로모, 요오도, 클로로, 플루오로 및 수소로부터 선택되며, 단 X3과 X4중의 단지 하나 만이 수소이고,R5, R6, R7및 R8은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 또는 -CONR20R21(여기서, R20및 R21은 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬이다)이거나, R5는 R6과 함께 =O 또는 =S를 형성할 수 있고/있거나 R7은 R8과 함께 =O 또는 =S를 형성할 수 있고,R은 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬 또는 -NR10R11(여기서, R10및 R11은 독립적으로 수소, 알케닐, 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬이다)이다.
- 제1항에 있어서, 11번 탄소에 단일 결합이 존재하고, X가 CH이며, R5, R6, R7및 R8이 수소인 화합물.
- 제2항에 있어서, X1, X2및 X3이 브로모 또는 클로로이고, X4가 수소인 화합물.
- 제3항에 있어서, R이 알킬, 트리플루오로메틸, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 -NR10R11(여기서, R10및 R11은 독립적으로 수소 및 알킬로부터 선택된다)인 화합물.
- 제4항에 있어서, R이 알킬이고, 알킬 그룹이 트리플루오로메틸로 치환된 화합물.
- 제4항에 있어서, R이 헤테로아릴이고, 헤테로아릴 그룹이 알킬 또는 헤테로아릴로 치환된 화합물.
- 제1항에 있어서, 실시예 1 내지 14의 화합물로부터 선택되는 화합물.
- 제1항에 있어서, 실시예 1, 3, 4, 5, 6, 9, 10, 11 및 13의 화합물로부터 선택되는 화합물.
- 유효량의 제1항의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는, 세포의 이상 성장을 억제하기 위한 약제학적 조성물.
- 유효량의 제1항의 화합물을 투여함을 포함하여, 세포의 이상 성장을 억제하는 방법.
- 제10항에 있어서, 억제되는 세포가 활성화된 ras 종양유전자를 발현하는 종양 세포인 방법.
- 제10항에 있어서, 억제되는 세포가 췌장 종양세포, 폐암 세포, 골수성 백혈병 종양세포, 갑상선 여포 종양세포, 골수이형성 종양세포, 표피 암종 종양세포, 방광 암종 종양세포, 전립선 종양세포, 유방 종양세포 또는 결장 종양세포인 방법.
- 제10항에 있어서, 세포의 이상 성장이 ras 파네실 단백질 트랜스퍼라제의 억제에 의해 억제되는 방법.
- 제10항에 있어서, Ras 유전자 이외의 유전자에서의 종양원성 돌연변이의 결과로서 Ras 단백질이 활성화된 종양 세포가 억제되는 방법.
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