KR20010012774A - Deoxycyclodepsipeptides and their use for combatting endoparasites - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 일반식 (I)의 데옥시사이클로뎁시펩타이드에 관한 것이다:The present invention relates to deoxycyclodepsipeptide of the general formula (I):
상기 식에서,Where
C=X1, C=X2, C=X3및 C=X4는 서로 독립적으로 각각 그룹 CO, CS 및 CH2중의 하나를 나타내고, 여기에서 이들 그룹중의 적어도 하나는 CH2를 나타낸다.C = X 1 , C = X 2 , C = X 3 and C = X 4 each independently represent one of the groups CO, CS and CH 2 , wherein at least one of these groups represents CH 2 .
본 발명은 또한 이들의 혼합물 및 유도체에 관한 것이다.The invention also relates to mixtures and derivatives thereof.
상기 화합물은 α-아미노카복실산과 α-하이드록시카복실산이 교대로 반복되어 구성된 24 환원의 사이클로뎁시펩타이드에서 아미드 기능기의 카보닐 그룹을 적합한 환원 방법에 의해 전체적으로 또는 부분적으로 화학선택적 환원시킴으로써 제조된다.The compounds are prepared by the chemiselective reduction of the carbonyl group of the amide functional group in whole or in part by a suitable reduction method in a 24-reduced cyclodepeptide consisting of alternating repeats of α-aminocarboxylic acid and α-hydroxycarboxylic acid. .
본 발명에 따라 제조된 데옥시사이클로뎁시펩타이드는 구충 활성을 나타낸다.Deoxycyclodepsipeptides prepared according to the present invention exhibit antiparasitic activity.
Description
본 발명은 신규한 데옥시사이클로뎁시펩타이드, 그의 제조 방법, 및 수의학 및 의학에서 기생충, 특히 연충(helminth)을 구제하기 위한 그의 용도에 관한 것이다.The present invention relates to novel deoxycyclodepsipeptides, methods for their preparation, and their use for controlling parasites, in particular helminth, in veterinary medicine and medicine.
항기생충 활성을 갖는 각종 사이클로뎁시펩타이드가 문헌에 기술되어 있다. EP-A 382 173 에 PF 1022 로 지칭되는 사이클로옥타뎁시펩타이드가 기재되어 있다. EP-A 626 376, EP-A 634 408 및 EP-A 718 293 은 추가의 24-원 사이클로뎁시펩타이드를 기술하고 있다. 이들의 구충 활성은 모든 경우에 있어서 만족스럽지는 않다.Various cyclodeptipeptides with antiparasitic activity have been described in the literature. EP-A 382 173 describes a cyclooctapsipeptide called PF 1022. EP-A 626 376, EP-A 634 408 and EP-A 718 293 describe additional 24-membered cyclodeptipeptides. Their antiparasitic activity is not satisfactory in all cases.
본 발명은 α-아미노카복실산과 α-하이드록시카복실산이 교대로 반복되어 구성된 24 환원의 사이클로뎁시펩타이드에서 아미드 기능기의 카보닐 그룹을 적합한 환원 방법에 의해 전체적으로 또는 부분적으로 화학선택적 환원시켜 메틸렌 그룹으로 전환시키고 이들의 혼합물 또는 유도체를 수득함으로써 제조된 신규한 데옥시사이클로뎁시펩타이드에 관한 것이다.The present invention relates to a methylene group in which the carbonyl group of the amide functional group is reduced in whole or in part by a suitable reduction method in a 24-reduced cyclodepeptipeptide composed of alternating α-aminocarboxylic acid and α-hydroxycarboxylic acid. To a new deoxycyclodepsipeptide prepared by conversion to and a mixture or derivative thereof.
출발물질로 사용된 사이클로뎁시펩타이드는 4 α-아미노카복실산과 4 α-하이드록시카복실산 단위가 교대로 반복되어 구성되어 있다.The cyclodepsipeptide used as the starting material is composed of alternating 4 α-aminocarboxylic acid and 4 α-hydroxycarboxylic acid units.
α-아미노카복실산은 동일하거나 상이할 수 있는 천연 또는 합성 아미노산이다. 이들은 N-알킬화될 수 있다. 즉, 이들은 일부가 또한 치환될 수 있는 직쇄 또는 측쇄 C1-C4-알킬 그룹, 바람직하게는 메틸 그룹으로 치환될 수 있다.α-aminocarboxylic acids are natural or synthetic amino acids which may be the same or different. These may be N-alkylated. That is, they may be substituted with straight or branched C 1 -C 4 -alkyl groups, preferably methyl groups, some of which may also be substituted.
α-하이드록시카복실산은 동일하거나 상이할 수 있는 천연 및 합성 2-하이드록시카복실산이다.α-hydroxycarboxylic acids are natural and synthetic 2-hydroxycarboxylic acids which may be the same or different.
전체적 또는 부분적인 화학선택적 환원이란 사이클로뎁시펩타이드 골격의 에스테르 카보닐 그룹(O 에 인접한 C=O)은 공격받지 않고 하나 또는 그 이상의 아미드성 카보닐 그룹(N 에 인접한 C=O)이 환원된 것을 의미한다.Total or partial chemoselective reduction means that the ester carbonyl group (C═O adjacent to O) of the cyclodepsipeptide backbone is not attacked and one or more amide carbonyl groups (C═O adjacent to N) are reduced. Means that.
환원은 선택된 환원제에 따라 직접 또는 다단계 과정으로 수행된다.The reduction is carried out either directly or in a multistage process depending on the reducing agent chosen.
전체 또는 부분적 환원이란, 예를 들어 네 개의 아미드성 카보닐 그룹을 가지는 옥타뎁시펩타이드에서 해당 카보닐 그룹 네 개 모두 또는 이들 카보닐 그룹중 1 내지 3 개가 환원된 것을 의미한다.By total or partial reduction, it is meant that all four carbonyl groups or one to three of these carbonyl groups have been reduced, for example in an octadepsipeptide having four amide carbonyl groups.
환원에 의해 일반적으로 다양한 환원도의 데옥시뎁시펩타이드의 혼합물이 생성된다. 개별 성분들은 환원 방법의 종류 및 화학량적 관계에 따라 다양한 비율로 존재한다. 통상적인 물리적 또는 화학적 분리 방법을 이용하여 혼합물로부터 균질한 데옥시뎁시펩타이드를 수득한다.Reduction generally produces a mixture of deoxydepsipeptides of varying degrees of reduction. Individual components are present in varying proportions depending on the type of reduction method and the stoichiometric relationship. Homogeneous deoxydepsipeptides are obtained from the mixture using conventional physical or chemical separation methods.
환원에 의해 수득한 생성물을 화학적으로 또 다른 유도체로 전환시킬 수 있다.The product obtained by reduction can be converted chemically to another derivative.
본 발명에 따른 데옥시사이클로뎁시펩타이드는 하기 일반식 (I)로 특정화될 수 있다:The deoxycyclodepsipeptides according to the invention can be characterized by the following general formula (I):
상기 식에서,Where
C=X1, C=X2, C=X3및 C=X4는 서로 독립적으로 각각 그룹 CO, CS 및 CH2중의 하나를 나타내고, 여기에서 이들 그룹중의 적어도 하나는 CH2를 나타내며,C = X 1 , C = X 2 , C = X 3 and C = X 4 independently of each other represent one of the groups CO, CS and CH 2 , wherein at least one of these groups represents CH 2 ,
R1및 R2는 서로 독립적으로 각각 수소, 알킬, 하이드록시메틸 또는 알콕시메틸을 나타내고,R 1 and R 2 independently of each other represent hydrogen, alkyl, hydroxymethyl or alkoxymethyl,
R3및 R4는 서로 독립적으로 각각 알킬을 나타내거나, 각각 래디칼 W 에 의해 임의로 일- 또는 다치환된 페닐 또는 벤질을 나타내며,R 3 and R 4 independently of each other represent alkyl, or each represent phenyl or benzyl, optionally mono- or polysubstituted by radical W,
여기에서,From here,
W 는 할로겐, 니트로, 시아노, 카보닐, 알콕시카보닐, 알킬, -CH(R13)NR14R15, 알케닐, 알콕시카보닐알케닐, 알키닐, 알콕시카보닐알키닐, 하이드록실, 알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알콕시알콕시 또는 디알킬아미노알콕시를 나타내거나, 각각 임의로 치환된 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시 또는 아릴메톡시를 나타내거나, 헤테로사이클릴메톡시, -NR16R17, -SO2-NR16R17, -SR18, -S(O)R18또는 -S(O)2R18을 나타내고,W is halogen, nitro, cyano, carbonyl, alkoxycarbonyl, alkyl, -CH (R 13 ) NR 14 R 15 , alkenyl, alkoxycarbonylalkenyl, alkynyl, alkoxycarbonylalkynyl, hydroxyl, alkoxy , Alkoxyalkoxy, alkoxyalkoxyalkoxy or dialkylaminoalkoxy, or each optionally substituted aryl, arylalkyl, aryloxy or arylmethoxy, or heterocyclylmethoxy, -NR 16 R 17 , -SO 2- NR 16 R 17 , -SR 18 , -S (O) R 18 or -S (O) 2 R 18 ;
R13은 수소 또는 카복실을 나타내며,R 13 represents hydrogen or carboxyl,
R14는 수소, 알킬, 임의로 할로겐-치환된 알킬카보닐 또는 벤조일을 나타내거나,R 14 represents hydrogen, alkyl, optionally halogen-substituted alkylcarbonyl or benzoyl, or
R13및 R14는 함께, 래디칼 -(CH2)n-CO- 를 나타내고, 여기에서 n 은 2, 3 또는 4 를 나타내며,R 13 and R 14 together represent a radical — (CH 2 ) n —CO—, where n represents 2, 3 or 4,
R15는 수소, 알킬, 임의로 할로겐-치환된 알킬카보닐 또는 벤조일을 나타내거나,R 15 represents hydrogen, alkyl, optionally halogen-substituted alkylcarbonyl or benzoyl, or
R14및 R15는 함께, 래디칼 -(CH2)o-CO-(여기에서 o 는 3, 4 또는 5 를 나타낸다)를 나타내거나, C4-C6-디카복실산의 디아실 래디칼을 나타내거나, 임의로 할로겐-치환된 프탈로일을 나타내며,R 14 and R 15 together represent a radical — (CH 2 ) o —CO—, where o represents 3, 4 or 5, or a diacyl radical of C 4 -C 6 -dicarboxylic acid, or , Optionally halogen-substituted phthaloyl,
R16은 수소, 임의로 할로겐-, 하이드록실- 또는 알콕시-치환된 알킬을 나타내거나, 헤테로사이클릴메틸, 포르밀, 알킬카보닐 또는 임의로 치환된 아릴메틸 또는 벤조일을 나타내거나, 래디칼 -CO-CR19R20-NR21R22를 나타내고,R 16 represents hydrogen, optionally halogen-, hydroxyl- or alkoxy-substituted alkyl, or represents heterocyclylmethyl, formyl, alkylcarbonyl or optionally substituted arylmethyl or benzoyl, or radicals -CO-CR 19 R 20 -NR 21 R 22 ;
R17은 수소, 임의로 할로겐-, 하이드록실- 또는 알콕시-치환된 알킬을 나타내거나, 헤테로사이클릴메틸, 알킬카보닐 또는 임의로 치환된 아릴메틸 또는 벤조일을 나타내거나,R 17 represents hydrogen, optionally halogen-, hydroxyl- or alkoxy-substituted alkyl, heterocyclylmethyl, alkylcarbonyl or optionally substituted arylmethyl or benzoyl, or
R16및 R17은 함께, 임의로 치환된 프탈로일을 나타내거나, 결합된 질소 원자와 함께, 질소, 산소 및 황으로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3 개의 추가의 헤테로 원자를 함유할 수 있으며 임의로 치환된 모노- 또는 폴리사이클릭의 임의로 브릿지(bridged)되고/되거나 스피로사이클릭인 포화 또는 불포화 헤테로사이클을 나타내며,R 16 and R 17 together represent an optionally substituted phthaloyl or, together with the nitrogen atom to which it is attached, may contain 1 to 3 additional heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur and optionally substituted Mono- or polycyclic optionally bridged and / or spirocyclic saturated or unsaturated heterocycles,
R18은 알킬을 나타내거나, 임의로 치환된 페닐 또는 벤질을 나타내고,R 18 represents alkyl or optionally substituted phenyl or benzyl,
R19는 작용기가 임의로 보호될 수 있는 천연 또는 합성 α-아미노산 래디칼중의 하나를 나타내며,R 19 represents one of the natural or synthetic α-amino acid radicals in which the functional group may optionally be protected,
R20은 수소, 알킬 또는 페닐을 나타내거나,R 20 represents hydrogen, alkyl or phenyl,
R19및 R20은 함께, -(CH2)p-(여기에서, p 는 2, 3, 4 또는 5 를 나타낸다)을 나타내거나, -(CH2)2-NR23-(CH2)2-(여기에서, R23은 알킬, 페닐 또는 벤질을 나타낸다)를 나타내고,R 19 and R 20 together represent — (CH 2 ) p −, where p represents 2, 3, 4 or 5, or — (CH 2 ) 2 —NR 23 — (CH 2 ) 2 -In which R 23 represents alkyl, phenyl or benzyl,
R21은 수소 또는 알킬을 나타내거나,R 21 represents hydrogen or alkyl, or
R19및 R21은 함께, -(CH2)3- 및 -(CH2)4- 를 나타내며,R 19 and R 21 together represent — (CH 2 ) 3 — and — (CH 2 ) 4 —,
R22는 수소, 또는 아세틸, t-부톡시카보닐(Boc), 벤질옥시카보닐(Cbz) 또는 벤질(Bzl)과 같은 펩타이드 화학에 공지된 보호 그룹을 나타내고,R 22 represents hydrogen or a protecting group known in peptide chemistry such as acetyl, t-butoxycarbonyl (Boc), benzyloxycarbonyl (Cbz) or benzyl (Bzl),
R5, R6, R7및 R8은 서로 독립적으로 각각 수소, 또는 임의로 아미노- 또는 하이드록실-치환된 알킬을 나타내거나, 머캅토메틸, 메틸티오에틸, 카복시메틸, 카복시에틸, 카바모일메틸, 카바모일에틸 또는 구아니디노프로필을 나타내거나, 임의로 아미노-, 니트로-, 할로겐-, 하이드록실- 또는 메톡시-치환된 페닐 또는 벤질을 나타내거나, 작용기가 임의로 보호될 수 있는 나프틸메틸, 인돌릴메틸, 이미다졸릴메틸, 트리아졸릴메틸 또는 피리딜메틸을 나타내며,R 5 , R 6 , R 7 and R 8 independently of one another each represent hydrogen or optionally amino- or hydroxyl-substituted alkyl, or mercaptomethyl, methylthioethyl, carboxymethyl, carboxyethyl, carbamoylmethyl Naphthylmethyl, which represents carbamoylethyl or guanidinopropyl, optionally represents amino-, nitro-, halogen-, hydroxyl- or methoxy-substituted phenyl or benzyl, or the functional group can optionally be protected, Indolylmethyl, imidazolylmethyl, triazolylmethyl or pyridylmethyl,
R9, R10, R11및 R12는 서로 독립적으로 각각 수소 또는 임의로 치환된 C1-C4-알킬을 나타낸다.R 9 , R 10 , R 11 and R 12 independently of each other represent hydrogen or optionally substituted C 1 -C 4 -alkyl.
펩타이드 화학에 공지된 보호 그룹은 예를 들어 문헌 [T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2ndEd., John Wiley ＆ Sons, New York 1991]에 기재되어 있다.Known in peptide chemistry protecting group may, for example, been described in the literature [TW Greene, PGM Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2 nd Ed., John Wiley & Sons, New York 1991].
키랄(chiral) 탄소에서의 배열은 중요하지 않다. 즉, 본 발명에 따른 일반식 (I)의 화합물은 D- 및/또는 L-배열의 아미노산과 하이드록시카복실산으로 구성된다. 본 발명은 순수한 입체이성체 또는 이들의 혼합물을 제공한다. 화합물은 바람직하게는 D-하이드록시카복실산과 L-아미노산이 교대로 반복되어 구성되어 있다.The arrangement in chiral carbon is not critical. That is, the compound of general formula (I) according to the present invention is composed of amino acids and hydroxycarboxylic acids of the D- and / or L-configuration. The present invention provides pure stereoisomers or mixtures thereof. The compound is preferably constituted by alternately repeating D-hydroxycarboxylic acid and L-amino acid.
본 발명은 또한 발효 또는 합성에 의해 제조된 24 환원의 사이클로뎁시펩타이드를,The present invention also provides a 24 reduction cyclodepsipeptide prepared by fermentation or synthesis,
a) 금속염의 존재하에서 보란(수소화붕소) 또는 착수소화물로 환원시키거나,a) reducing to borane (boron hydride) or a complex hydride in the presence of a metal salt, or
b) 황화제와 반응시킨 후, 금속염의 존재하에서 착수소화물로 환원시키고,b) reacted with a sulfiding agent and then reduced to the complex hydride in the presence of a metal salt,
상기 방법 a) 또는 b) 중의 하나에 의해 수득된 본 발명에 따른 화합물을 임의로 더 유도체화시킴을 특징으로 하여 본 발명에 따른 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.A method for preparing a compound according to the invention is characterized by optionally further derivatizing the compound according to the invention obtained by one of the above methods a) or b).
또한, 본 발명에 따른 화합물은 의학 및 수의학에서 연충을 구제하는데 매우 적합한 것으로 밝혀졌다.In addition, the compounds according to the invention have been found to be very suitable for controlling insects in medicine and veterinary medicine.
상기 제시된 일반식 (I)은 본 발명에 따른 바람직한 화합물을 정의한 것이다.Formula (I) set forth above defines the preferred compounds according to the invention.
C=X1, C=X2, C=X3및 C=X4는 서로 독립적으로 각각 바람직하게는 그룹 CO, CS 및 CH2중의 하나를 나타내고, 여기에서 이들 그룹중의 적어도 하나는 CH2를 나타내며,C = X 1 , C = X 2 , C = X 3 and C = X 4 each independently of one another represent preferably one of the groups CO, CS and CH 2 , wherein at least one of these groups is CH 2 Indicates
R1및 R2는 서로 독립적으로 각각 바람직하게는 수소, C1-C6-알킬, 하이드록시메틸 또는 C1-C6-알콕시메틸을 나타내고,R 1 and R 2 independently of each other preferably represent hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, hydroxymethyl or C 1 -C 6 -alkoxymethyl,
R3및 R4는 서로 독립적으로 각각 바람직하게는 C1-C6-알킬을 나타내거나, 각각 래디칼 W 에 의해 임의로 일- 또는 이치환된 페닐 또는 벤질을 나타내며,R 3 and R 4 independently of one another each preferably represent C 1 -C 6 -alkyl, or each represent phenyl or benzyl, optionally mono- or disubstituted by radical W,
R5, R6, R7및 R8은 서로 독립적으로 각각 바람직하게는 수소, 메틸, 이소-프로필, 이소-부틸, sec-부틸, 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, 머캅토메틸, 2-메틸티오에틸, 3-아미노프로필, 4-아미노부틸, 카복시메틸, 2-카복시에틸, 카바모일메틸, 2-카바모일에틸, 3-구아니디노프로필, 페닐, 벤질, 4-하이드록시벤질, 4-메톡시벤질, 2-니트로벤질, 3-니트로벤질, 4-니트로벤질, 2-아미노벤질, 3-아미노벤질, 4-아미노벤질, 3,4-디클로로벤질, 4-요오도벤질, α-나프틸메틸, β-나프틸메틸, 3-인돌릴메틸, 4-이미다졸릴메틸, 1,2,3-트리아졸-1-일-메틸, 1,2,4-트리아졸-1-일-메틸, 2-피리딜메틸 또는 4-피리딜메틸을 나타내고, 여기에서 작용기는 임의로 보호될 수 있으며,R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are each independently of one another preferably hydrogen, methyl, iso-propyl, iso-butyl, sec-butyl, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, mercaptomethyl, 2 Methylthioethyl, 3-aminopropyl, 4-aminobutyl, carboxymethyl, 2-carboxyethyl, carbamoylmethyl, 2-carbamoylethyl, 3-guanidinopropyl, phenyl, benzyl, 4-hydroxybenzyl, 4-methoxybenzyl, 2-nitrobenzyl, 3-nitrobenzyl, 4-nitrobenzyl, 2-aminobenzyl, 3-aminobenzyl, 4-aminobenzyl, 3,4-dichlorobenzyl, 4-iodobenzyl, α -Naphthylmethyl, β-naphthylmethyl, 3-indolylmethyl, 4-imidazolylmethyl, 1,2,3-triazol-1-yl-methyl, 1,2,4-triazole-1- Mono-methyl, 2-pyridylmethyl or 4-pyridylmethyl, wherein the functional groups can be optionally protected,
R9, R10, R11및 R12는 서로 독립적으로 각각 바람직하게는 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내고,R 9 , R 10 , R 11 and R 12 independently of each other preferably represent hydrogen, methyl or ethyl,
W 는 바람직하게는 할로겐, 니트로, 시아노, 카보닐, C1-C6-알콕시카보닐, C1-C6-알킬, -CH(R13)NR14R15, C2-C6-알케닐, C1-C6-알콕시카보닐-C2-C4-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-알콕시카보닐-C2-C4-알키닐, 하이드록실, C1-C6-알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C6-알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C6-알콕시-C1-C6-알콕시 또는 디-(C1-C6-알킬)아미노-C2-C6-알콕시를 나타내거나, 각각 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로게노알콕시, 하이드록실 또는 아미노에 의해 서로 독립적으로 임의로 일- 내지 삼치환된 페닐, 벤질, 페녹시 또는 벤질메톡시를 나타내거나, 1 내지 4 개의 질소 원자, 1 내지 2 개의 산소 원자 및/또는 1 내지 2 개의 황 원자로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 가지는 5- 내지 6-원 모노사이클 또는 8- 내지 10-원 바이사이클의 헤테로사이클릴메톡시를 나타내거나, -NR16R17, -SO2-NR16R17, -SR18, -S(O)R18또는 -S(O)2R18을 나타내며,W is preferably halogen, nitro, cyano, carbonyl, C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 -alkyl, -CH (R 13 ) NR 14 R 15 , C 2 -C 6- alkenyl, C 1 -C 6 - alkoxycarbonyl -C 2 -C 4 - alkenyl, C 2 -C 6 - alkynyl, C 1 -C 6 - alkoxycarbonyl -C 2 -C 4 - alkynyl, Hydroxyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkoxy Or di- (C 1 -C 6 -alkyl) amino-C 2 -C 6 -alkoxy, or halogen, nitro, cyano, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C Phenyl, benzyl, phenoxy or benzylmethoxy optionally substituted with one to three substituents independently of one another by 1- C 4 -halogenoalkoxy, hydroxyl or amino, or from 1 to 4 nitrogen atoms, 1 to 2 5- to 6-membered mono yarns having 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of oxygen atoms and / or 1 to 2 sulfur atoms Indicate the greater or 8- to 10-membered heterocyclic rilme ethoxy-by-cycle, or, -NR 16 R 17, -SO 2 -NR 16 R 17, -SR 18, -S (O) R 18 or -S (O ) 2 R 18 ,
R13은 바람직하게는 수소 또는 카복실을 나타내고,R 13 preferably represents hydrogen or carboxyl,
R14는 바람직하게는 수소, C1-C6-알킬, 임의로 불소- 또는 염소-치환된 C1-C6-알킬카보닐 또는 벤조일을 나타내거나,R 14 preferably represents hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, optionally fluorine- or chlorine-substituted C 1 -C 6 -alkylcarbonyl or benzoyl, or
R13및 R14는 함께, 또한 바람직하게는 래디칼 -(CH2)n-CO- 를 나타내고, 여기에서 n 은 2, 3 또는 4 를 나타내며,R 13 and R 14 together, also preferably represent radicals — (CH 2 ) n —CO—, where n represents 2, 3 or 4,
R15는 바람직하게는 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-알킬카보닐 또는 벤조일을 나타내거나,R 15 preferably represents hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylcarbonyl or benzoyl, or
R14및 R15는 함께, 또한 바람직하게는 래디칼 -(CH2)o-CO-(여기에서 o 는 3, 4 또는 5 를 나타낸다)를 나타내거나, C4-C6-디카복실산의 디아실 래디칼을 나타내거나, 임의로 할로겐-치환된 프탈로일을 나타내며,R 14 and R 15 together also preferably represent radicals — (CH 2 ) o —CO—, where o represents 3, 4 or 5, or a diacyl of C 4 -C 6 -dicarboxylic acid Radicals or optionally halogen-substituted phthaloyl,
R16은 바람직하게는 수소, 임의로 할로겐-, 하이드록실- 또는 C1-C6-알콕시-치환된 C1-C6-알킬을 나타내거나, 1 내지 4 개의 질소 원자, 1 내지 2 개의 산소 원자 및/또는 1 내지 2 개의 황 원자로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 가지는 5- 내지 6-원 모노사이클 또는 8- 내지 10-원 바이사이클의 헤테로사이클릴메틸을 나타내거나, 포르밀 또는 C1-C6-알킬카보닐을 나타내거나, 각각 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시에 의해 서로 독립적으로 임의로 일- 내지 삼치환된 벤질 또는 벤조일을 나타내거나, 래디칼 -CO-CR19R20-NR21R22를 나타내고,R 16 preferably represents hydrogen, optionally halogen-, hydroxyl- or C 1 -C 6 -alkoxy-substituted C 1 -C 6 -alkyl, or 1 to 4 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms And / or 5- to 6-membered monocycle or 8- to 10-membered bicycle heterocyclylmethyl having 1 to 4 hetero atoms selected from the group consisting of 1 to 2 sulfur atoms, or formyl or Benzyl, which represents C 1 -C 6 -alkylcarbonyl or is optionally mono- to trisubstituted independently of one another by halogen, nitro, cyano, C 1 -C 4 -alkyl or C 1 -C 4 -alkoxy, respectively; or Benzoyl or radicals -CO-CR 19 R 20 -NR 21 R 22 ;
R17은 바람직하게는 수소, 임의로 할로겐-, 하이드록실- 또는 C1-C6-알콕시-치환된 C1-C6-알킬을 나타내거나, 1 내지 4 개의 질소 원자, 1 내지 2 개의 산소 원자 및/또는 1 내지 2 개의 황 원자로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 가지는 5- 내지 6-원 모노사이클 또는 8- 내지 10-원 바이사이클의 헤테로사이클릴메틸을 나타내거나, C1-C6-알킬카보닐을 나타내거나, 각각 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시에 의해 서로 독립적으로 임의로 일- 내지 삼치환된 벤질 또는 벤조일을 나타내거나,R 17 preferably represents hydrogen, optionally halogen-, hydroxyl- or C 1 -C 6 -alkoxy-substituted C 1 -C 6 -alkyl, or 1 to 4 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms And / or 5- to 6-membered monocycle or 8- to 10-membered bicycle heterocyclylmethyl having 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of 1 to 2 sulfur atoms, or C 1- C 6 -alkylcarbonyl or benzyl or benzoyl, optionally mono- to trisubstituted, independently of one another by halogen, nitro, cyano, C 1 -C 4 -alkyl or C 1 -C 4 -alkoxy, respectively Or
R16및 R17은 함께, 또한 바람직하게는 할로겐-, 니트로-, 시아노-, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시-치환된 프탈로일을 나타내거나, 결합된 질소 원자와 함께, 포화 또는 불포화되고 1 내지 3 개의 질소 원자, 하나의 산소 원자 및 하나의 황 원자로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3 개의 추가의 헤테로 원자를 함유할 수 있으며 임의로 할로겐-, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시-치환되고 임의로 N-아실화된 3 내지 8 환원의 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 임의로 브릿지되고/되거나 스피로사이클릭이고 임의로 하나 또는 두 개의 카보사이클릭 환 시스템과 축합된 7 내지 11 환원의 바이사이클릭 헤테로사이클을 나타내며,R 16 and R 17 together also preferably represent halogen-, nitro-, cyano-, C 1 -C 4 -alkyl or C 1 -C 4 -alkoxy-substituted phthaloyl, or are bonded nitrogen Together with the atom, it may be saturated or unsaturated and contain 1 to 3 additional heteroatoms selected from the group consisting of 1 to 3 nitrogen atoms, 1 oxygen atom and 1 sulfur atom and optionally halogen-, C 1 -C 4 An alkyl or C 1 -C 4 -alkoxy-substituted and optionally N-acylated 3 to 8 monocyclic heterocycle or optionally bridged and / or spirocyclic and optionally one or two carbocyclic ring systems; Condensed 7 to 11 reduction bicyclic heterocycle,
R18은 바람직하게는 메틸 또는 에틸을 나타내거나, 각각 불소, 염소, 니트로, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 메톡시에 의해 서로 독립적으로 임의로 일- 또는 이치환된 페닐 또는 벤질을 나타내고,R 18 preferably represents methyl or ethyl, or phenyl or benzyl, optionally mono- or di-substituted independently of one another by fluorine, chlorine, nitro, methyl, trifluoromethyl or methoxy, respectively,
R19는 바람직하게는 수소, 또는 임의로 아미노- 또는 하이드록실-치환된 C1-C4-알킬을 나타내거나, 머캅토메틸, 메틸티오에틸, 카복시메틸, 카복시에틸, 카바모일메틸, 카바모일에틸 또는 구아니디노프로필을 나타내거나, 임의로 아미노-, 니트로-, 할로겐-, 하이드록실- 또는 메톡시-치환된 페닐 또는 벤질을 나타내거나, 작용기가 임의로 보호될 수 있는 나프틸메틸, 인돌릴메틸, 이미다졸릴메틸, 트리아졸릴메틸 또는 피리딜메틸을 나타내며,R 19 preferably represents hydrogen or optionally amino- or hydroxyl-substituted C 1 -C 4 -alkyl, or mercaptomethyl, methylthioethyl, carboxymethyl, carboxyethyl, carbamoylmethyl, carbamoylethyl Or naphthylmethyl, indolylmethyl, which represents guanidinopropyl, optionally amino-, nitro-, halogen-, hydroxyl- or methoxy-substituted phenyl or benzyl, or in which the functional group can optionally be protected; Imidazolylmethyl, triazolylmethyl or pyridylmethyl,
R20은 바람직하게는 수소, C1-C4-알킬 또는 페닐을 나타내거나,R 20 preferably denotes hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl or phenyl,
R19및 R20은 함께, 또한 바람직하게는 -(CH2)p-(여기에서, p 는 2, 3, 4 또는 5 를 나타낸다)을 나타내거나, -(CH2)2-NR23-(CH2)2-(여기에서, R23은 C1-C4-알킬, 페닐 또는 벤질을 나타낸다)를 나타내고,R 19 and R 20 together also preferably represent-(CH 2 ) p- , where p represents 2, 3, 4 or 5, or-(CH 2 ) 2 -NR 23- ( CH 2 ) 2- , wherein R 23 represents C 1 -C 4 -alkyl, phenyl or benzyl,
R21은 바람직하게는 수소 또는 C1-C4-알킬을 나타내거나,R 21 preferably represents hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl, or
R19및 R21은 함께, 또한 바람직하게는 -(CH2)3- 및 -(CH2)4- 를 나타내며,R 19 and R 21 together, also preferably represent — (CH 2 ) 3 — and — (CH 2 ) 4 —,
R22는 바람직하게는 수소, 또는 아세틸, t-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐 또는 벤질과 같은 펩타이드 화학에 공지된 보호 그룹을 나타낸다.R 22 preferably denotes hydrogen or a protecting group known in peptide chemistry such as acetyl, t-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl or benzyl.
C=X1, C=X2, C=X3및 C=X4는 서로 독립적으로 각각 특히 바람직하게는 그룹 CO, CS 및 CH2중의 하나를 나타내고, 여기에서 이들 그룹중의 적어도 하나는 CH2를 나타내며,C = X 1 , C = X 2 , C = X 3 and C = X 4 each independently of one another represent preferably one of the groups CO, CS and CH 2 , wherein at least one of these groups is CH 2 ,
R1및 R2는 서로 독립적으로 각각 특히 바람직하게는 수소, C1-C4-알킬, 하이드록시메틸 또는 C1-C4-알콕시메틸을 나타내고,R 1 and R 2 each independently of each other preferably represent hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl, hydroxymethyl or C 1 -C 4 -alkoxymethyl,
R3및 R4는 서로 독립적으로 각각 특히 바람직하게는 각각 래디칼 W 에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 벤질을 나타내며,R 3 and R 4 independently of one another each represent particularly preferably phenyl or benzyl, each optionally substituted by radical W,
R5, R6, R7및 R8은 서로 독립적으로 각각 특히 바람직하게는 메틸, 이소-프로필, 이소-부틸, sec-부틸, 하이드록시메틸, 벤질 또는 4-하이드록시벤질을 나타내고, 여기에서 하이드록실 그룹은 임의로 보호될 수 있으며,R 5 , R 6 , R 7 and R 8 independently of one another each represent particularly preferably methyl, iso-propyl, iso-butyl, sec-butyl, hydroxymethyl, benzyl or 4-hydroxybenzyl, wherein Hydroxyl groups may be optionally protected,
R9, R10, R11및 R12는 서로 독립적으로 각각 특히 바람직하게는 수소 또는 메틸을 나타내고,R 9 , R 10 , R 11 and R 12 each independently of one another represent preferably hydrogen or methyl,
W 는 특히 바람직하게는 불소, 염소, 브롬, 요오드, 니트로, 시아노, 카보닐, C1-C4-알콕시카보닐, C1-C4-알킬, -CH(R13)NR14R15, C2-C6-알케닐, C1-C4-알콕시카보닐-C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, C1-C4-알콕시카보닐-C2-C4-알키닐, 하이드록실, C1-C4-알콕시, C1-C4-알콕시-C1-C4-알콕시, C1-C4-알콕시-C1-C4-알콕시-C1-C4-알콕시 또는 디-(C1-C4-알킬)아미노-C2-C4-알콕시를 나타내거나, 각각 불소, 브롬, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, 불소- 및/또는 염소-치환된 메틸 또는 에틸, C1-C4-알콕시, 트리플루오로메톡시, 하이드록실 또는 아미노에 의해 서로 독립적으로 임의로 일- 또는 이치환된 페닐, 벤질, 페녹시 또는 벤질메톡시를 나타내거나, 푸릴메톡시, 벤조푸릴메톡시, 티에닐메톡시, 피롤릴메톡시, 인돌릴메톡시, 이미다졸릴메톡시, 피리딜메톡시, -NR16R17또는 -SO2-NR16R17을 나타내며,W is particularly preferably fluorine, chlorine, bromine, iodine, nitro, cyano, carbonyl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, C 1 -C 4 -alkyl, —CH (R 13 ) NR 14 R 15 , C 2 -C 6 -alkenyl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl-C 2 -C 4 -alkenyl, C 2 -C 4 -alkynyl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl-C 2 -C 4 -alkynyl, hydroxyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -alkoxy-C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -alkoxy-C 1 -C 4 -alkoxy- C 1 -C 4 -alkoxy or di- (C 1 -C 4 -alkyl) amino-C 2 -C 4 -alkoxy, or represent fluorine, bromine, nitro, cyano, C 1 -C 4 -alkyl, Phenyl, benzyl, phenoxy or benzylme, optionally mono- or di-substituted independently of one another by fluorine- and / or chlorine-substituted methyl or ethyl, C 1 -C 4 -alkoxy, trifluoromethoxy, hydroxyl or amino Methoxy, furylmethoxy, benzofurylmethoxy, thienylmethoxy, pyrrolylmethoxy, indolylmethoxy, imidazolylmethoxy, Lee dilme ethoxy, -NR 16 R 17 or -SO 2 represents a -NR 16 R 17,
R13은 특히 바람직하게는 수소 또는 카복실을 나타내고,R 13 particularly preferably represents hydrogen or carboxyl,
R14는 특히 바람직하게는 수소, C1-C4-알킬, 벤조일, 또는 불소 또는 염소에 의해 임의로 일- 내지 삼치환된 C1-C4-알킬카보닐을 나타내거나,R 14 is particularly preferably hydrogen, C 1 -C 4 - alkyl, benzoyl, or fluorine or by chlorine, optionally one-to tri-substituted C 1 -C 4 -, or represents an alkyl-carbonyl,
R13및 R14는 함께, 또한 특히 바람직하게는 래디칼 -(CH2)n-CO- 를 나타내고, 여기에서 n 은 2, 3 또는 4 를 나타내며,R 13 and R 14 together, also particularly preferably represent radicals — (CH 2 ) n —CO—, where n represents 2, 3 or 4,
R15는 특히 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸을 나타내거나,R 15 particularly preferably represents hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl or t-butyl,
R14및 R15는 함께, 또한 특히 바람직하게는 래디칼 -(CH2)o-CO-(여기에서 o 는 3, 4 또는 5 를 나타낸다)를 나타내거나, C4-C6-디카복실산의 디아실 래디칼을 나타내거나, 염소 또는 불소에 의해 임의로 일 또는 다치환된 프탈로일을 나타내며,R 14 and R 15 together, also particularly preferably represent radicals — (CH 2 ) o —CO—, wherein o represents 3, 4 or 5, or a dia of C 4 -C 6 -dicarboxylic acid Silanes, or phthaloyl optionally substituted by chlorine or fluorine,
R16은 특히 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 t-부틸을 나타내거나, 각각 염소, 브롬, 하이드록실, 메톡시 또는 에톡시에 의해 일치환된 메틸, 에틸 또는 n-프로필을 나타내거나, 푸릴메틸, 벤조푸릴메틸, 티에닐메틸, 피롤릴메틸, 인돌릴메틸, 이미다졸릴메틸 또는 피리딜메틸을 나타내거나, 포르밀 또는 C1-C4-알킬카보닐을 나타내거나, 각각 불소, 염소, 브롬, 요오드, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시에 의해 서로 독립적으로 임의로 일- 또는 이치환된 벤질 또는 벤조일을 나타내거나, 래디칼 -CO-CR19R20-NR21R22를 나타내고,R 16 particularly preferably represents hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or t-butyl, or chlorine, bromine, hydroxyl, methoxy or Methyl, ethyl or n-propyl monosubstituted by oxy, furylmethyl, benzofurylmethyl, thienylmethyl, pyrrolylmethyl, indolylmethyl, imidazolylmethyl or pyridylmethyl, or formyl Or C 1 -C 4 -alkylcarbonyl or optionally independently of one another by fluorine, chlorine, bromine, iodine, nitro, cyano, C 1 -C 4 -alkyl or C 1 -C 4 -alkoxy, respectively -Or di-substituted benzyl or benzoyl, or represent radicals -CO-CR 19 R 20 -NR 21 R 22 ,
R17은 특히 바람직하게는 수소를 나타내거나, R16에 따라 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 t-부틸, 및 염소, 브롬, 하이드록실, 메톡시 또는 에톡시에 의해 일치환된 메틸, 에틸 또는 n-프로필로 구성된 그룹중에서 선택된 동일한 래디칼을 나타내거나, 푸릴메틸, 벤조푸릴메틸, 티에닐메틸, 피롤릴메틸, 인돌릴메틸, 이미다졸릴메틸, 피리딜메틸, 또는 불소, 염소, 브롬, 요오드, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시에 의해 서로 독립적으로 임의로 일- 또는 이치환된 벤질을 나타내거나,R 17 particularly preferably represents hydrogen or according to R 16 methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or t-butyl, and chlorine, bromine, hydroxyl, The same radical selected from the group consisting of methyl, ethyl or n-propyl monosubstituted by methoxy or ethoxy, furylmethyl, benzofurylmethyl, thienylmethyl, pyrrolylmethyl, indolylmethyl, imidazolyl Benzyl, optionally mono- or di-substituted, independently of one another, by methyl, pyridylmethyl, or fluorine, chlorine, bromine, iodine, nitro, cyano, C 1 -C 4 -alkyl or C 1 -C 4 -alkoxy ,
R16및 R17은 함께, 또한 특히 바람직하게는 임의로 불소, 염소 또는 메틸에 의해 일- 내지 사치환되고/되거나 브롬, 니트로, 시아노, C2-C4-알킬 또는 메톡시에 의해 일- 또는 이치환된 프탈로일을 나타내거나, 결합된 질소 원자와 함께, 포화 또는 불포화되고 1 내지 3 개의 질소 원자, 하나의 산소 원자 및 하나의 황 원자로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3 개의 추가의 헤테로 원자를 함유할 수 있으며 임의로 불소-, 염소-, 메틸-, 에틸-, n-프로필-, 이소프로필-, 메톡시- 또는 에톡시-치환되고 임의로 C1-C4-알킬카보닐-N-아실화된 3 내지 8 환원의 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 임의로 브릿지되고/되거나 스피로사이클릭이고 임의로 하나 또는 두 개의 카보사이클릭 환 시스템과 축합된 7 내지 11 환원의 바이사이클릭 헤테로사이클을 나타내며,R 16 and R 17 together are also particularly preferably optionally mono- to tetrasubstituted by fluorine, chlorine or methyl and / or mono- by bromine, nitro, cyano, C 2 -C 4 -alkyl or methoxy. Or 1 to 3 additional hetero atoms which represent a disubstituted phthaloyl or, together with the nitrogen atom to which it is attached, are saturated or unsaturated and are selected from the group consisting of 1 to 3 nitrogen atoms, one oxygen atom and one sulfur atom. Optionally fluorine-, chlorine-, methyl-, ethyl-, n-propyl-, isopropyl-, methoxy- or ethoxy-substituted and optionally C 1 -C 4 -alkylcarbonyl-N-acylated 3 to 8 reduced monocyclic heterocycles or 7 to 11 reduced bicyclic heterocycles optionally bridged and / or spirocyclic and optionally condensed with one or two carbocyclic ring systems,
R19는 특히 바람직하게는 수소, 메틸, 이소-프로필, 이소-부틸, sec-부틸, 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, 머캅토메틸, 2-메틸티오에틸, 3-아미노프로필, 4-아미노부틸, 카복시메틸, 2-카복시에틸, 카바모일메틸, 2-카바모일에틸, 3-구아니디노프로필, 페닐, 벤질, 4-하이드록시벤질, 4-메톡시벤질, 2-니트로벤질, 3-니트로벤질, 4-니트로벤질, 2-아미노벤질, 3-아미노벤질, 4-아미노벤질, 3,4-디클로로벤질, 4-요오도벤질, α-나프틸메틸, β-나프틸메틸, 3-인돌릴메틸, 4-이미다졸릴메틸, 1,2,3-트리아졸-1-일-메틸, 1,2,4-트리아졸-1-일-메틸, 2-피리딜메틸 또는 4-피리딜메틸을 나타내고, 여기에서 작용기는 임의로 보호될 수 있으며,R 19 is particularly preferably hydrogen, methyl, iso-propyl, iso-butyl, sec-butyl, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, mercaptomethyl, 2-methylthioethyl, 3-aminopropyl, 4- Aminobutyl, carboxymethyl, 2-carboxyethyl, carbamoylmethyl, 2-carbamoylethyl, 3-guanidinopropyl, phenyl, benzyl, 4-hydroxybenzyl, 4-methoxybenzyl, 2-nitrobenzyl, 3 -Nitrobenzyl, 4-nitrobenzyl, 2-aminobenzyl, 3-aminobenzyl, 4-aminobenzyl, 3,4-dichlorobenzyl, 4-iodobenzyl, α-naphthylmethyl, β-naphthylmethyl, 3 -Indolylmethyl, 4-imidazolylmethyl, 1,2,3-triazol-1-yl-methyl, 1,2,4-triazol-1-yl-methyl, 2-pyridylmethyl or 4- Pyridylmethyl, wherein the functional group may be optionally protected,
R20은 특히 바람직하게는 수소, C1-C4-알킬 또는 페닐을 나타내거나,R 20 particularly preferably represents hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl or phenyl,
R19및 R20은 함께, 또한 특히 바람직하게는 -(CH2)p-(여기에서, p 는 2, 3, 4 또는 5 를 나타낸다)을 나타내거나, -(CH2)2-NR23-(CH2)2-(여기에서, R23은 C1-C4-알킬, 페닐 또는 벤질을 나타낸다)를 나타내고,R 19 and R 20 together, also particularly preferably, represent-(CH 2 ) p- , wherein p represents 2, 3, 4 or 5, or-(CH 2 ) 2 -NR 23- (CH 2 ) 2- , wherein R 23 represents C 1 -C 4 -alkyl, phenyl or benzyl,
R21은 특히 바람직하게는 수소 또는 C1-C4-알킬을 나타내거나,R 21 particularly preferably represents hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl, or
R19및 R21은 함께, 또한 특히 바람직하게는 -(CH2)3- 및 -(CH2)4- 를 나타내며,R 19 and R 21 together, also particularly preferably represent — (CH 2 ) 3 — and — (CH 2 ) 4 —,
R22는 특히 바람직하게는 수소, 또는 아세틸, t-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐 또는 벤질과 같은 펩타이드 화학에 공지된 보호 그룹을 나타낸다.R 22 particularly preferably represents a hydrogen or a protecting group known in peptide chemistry such as acetyl, t-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl or benzyl.
C=X1, C=X2, C=X3및 C=X4는 서로 독립적으로 각각 매우 특히 바람직하게는 그룹 CO 및 CH2중의 하나를 나타내고, 여기에서 이들 그룹중의 적어도 하나는 CH2를 나타내며,C = X 1 , C = X 2 , C = X 3 and C = X 4 each independently of each other very particularly preferably represent one of the groups CO and CH 2 , wherein at least one of these groups is CH 2 Indicates
R1및 R2는 서로 독립적으로 각각 매우 특히 바람직하게는 메틸, 하이드록시메틸 또는 메톡시메틸을 나타내고,R 1 and R 2 independently of each other represent very particularly preferably methyl, hydroxymethyl or methoxymethyl,
R3및 R4는 서로 독립적으로 각각 매우 특히 바람직하게는 각각 래디칼 W 에 의해 임의로 치환된 벤질을 나타내며,R 3 and R 4 independently of one another each represent very particularly preferably benzyl, each optionally substituted by radical W,
R5, R6, R7및 R8은 서로 독립적으로 각각 매우 특히 바람직하게는 이소-프로필, 이소-부틸 또는 sec-부틸을 나타내고,R 5 , R 6 , R 7 and R 8 independently of each other represent very particularly preferably iso-propyl, iso-butyl or sec-butyl,
R9, R10, R11및 R12는 각각 매우 특히 바람직하게는 메틸을 나타내며,R 9 , R 10 , R 11 and R 12 each very particularly preferably represent methyl,
W 는 매우 특히 바람직하게는 브롬, 요오드, 니트로, 시아노, 카보닐, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, -CH(R13)NR14R15, 2-옥소-피롤리딘-5-일, 2-옥소-피페리딘-6-일, 2-메톡시카보닐-비닐, 2-메톡시카보닐-에티닐, 하이드록실, 메톡시, 2-메톡시-에톡시 또는 2-디메틸아미노-에톡시를 나타내거나, 각각 불소, 브롬, 니트로, 시아노, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 하이드록실 또는 아미노에 의해 서로 독립적으로 임의로 일- 또는 이치환된 페닐, 벤질, 페녹시 또는 벤질메톡시를 나타내거나, 2-푸릴메톡시, 2-티에닐메톡시, 2-피롤릴메톡시, -NR16R17또는 -SO2-NR16R17을 나타내고,W is very particularly preferably bromine, iodine, nitro, cyano, carbonyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, -CH (R 13 ) NR 14 R 15 , 2-oxo-pyrrolidine-5- 1, 2-oxo-piperidin-6-yl, 2-methoxycarbonyl-vinyl, 2-methoxycarbonyl-ethynyl, hydroxyl, methoxy, 2-methoxy-ethoxy or 2-dimethyl Amino-ethoxy, or fluorine, bromine, nitro, cyano, methyl, ethyl, trifluoromethyl, difluoromethyl, chlorodifluoromethyl, trichloromethyl, methoxy, ethoxy, trifluoro Phenyl, benzyl, phenoxy or benzylmethoxy, optionally mono- or di-substituted, independently of one another, by methoxy, hydroxyl or amino, or 2-furylmethoxy, 2-thienylmethoxy, 2-pyrrolylmethoxy, -NR 16 R 17 or -SO 2 -NR 16 R 17 , and
R13은 매우 특히 바람직하게는 수소 또는 카복실을 나타내며,R 13 very particularly preferably represents hydrogen or carboxyl,
R14는 매우 특히 바람직하게는 수소, 아세틸, 클로로아세틸 또는 벤조일을 나타내고,R 14 very particularly preferably represents hydrogen, acetyl, chloroacetyl or benzoyl,
R15는 매우 특히 바람직하게는 수소를 나타내거나,R 15 very particularly preferably represents hydrogen,
R14및 R15는 결합된 질소 원자와 함께, 또한 매우 특히 바람직하게는 2-옥소-피롤리딘-1-일, 2-옥소-피페리딘-1-일, 2-옥소-아제판-1-일, 석신이미노, 말레인이미노, 디메틸말레인이미노, 글루타르이미노, 프탈이미노, 테트라플루오로프탈이미노, 4,5-디클로로프탈이미노 또는 테트라클로로프탈로이미노를 나타내며,R 14 and R 15 together with the nitrogen atom to which they are attached are also very particularly preferably 2-oxo-pyrrolidin-1-yl, 2-oxo-piperidin-1-yl, 2-oxo-azepane- 1-day, succinimino, maleimino, dimethylmaleimino, glutarimino, phthalimino, tetrafluorophthalimino, 4,5-dichlorophthalimino or tetrachlorophthaloimino ,
R16은 매우 특히 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 2-클로로에틸, 2-브로모에틸, 2-클로로-1-프로필, 2-하이드록시에틸, 2-메톡시에틸, 2-푸릴메틸, 2-티에닐메틸, 2-피롤릴메틸, 2-이미다졸릴메틸, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 벤질, 2-클로로벤질, 4-클로로벤질, 벤조일, 2-클로로벤조일, 4-클로로벤조일 또는 4-니트로벤조일을 나타내거나, 하기 래디칼 (a) 내지 (l) 을 나타내고:R 16 is very particularly preferably hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, 2-chloroethyl, 2-bromoethyl, 2-chloro-1-propyl, 2-hydroxyethyl, 2-methoxy Ethyl, 2-furylmethyl, 2-thienylmethyl, 2-pyrrolymethylmethyl, 2-imidazolylmethyl, formyl, acetyl, propionyl, benzyl, 2-chlorobenzyl, 4-chlorobenzyl, benzoyl, 2- Chlorobenzoyl, 4-chlorobenzoyl or 4-nitrobenzoyl, or the following radicals (a) to (l) are represented:
R17은 매우 특히 바람직하게는 수소를 나타내거나, R16에 따라 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 2-클로로에틸, 2-브로모에틸, 2-클로로-1-프로필, 2-하이드록시에틸, 2-메톡시에틸, 2-푸릴메틸, 2-티에닐메틸, 2-피롤릴메틸, 2-이미다졸릴메틸, 벤질, 2-클로로벤질 및 4-클로로벤질로 구성된 그룹중에서 선택된 동일한 래디칼을 나타내거나,R 17 very particularly preferably represents hydrogen or according to R 16 methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, 2-chloroethyl, 2-bromoethyl, 2-chloro-1-propyl, 2-hydro The same selected from the group consisting of oxyethyl, 2-methoxyethyl, 2-furylmethyl, 2-thienylmethyl, 2-pyrrolymethylmethyl, 2-imidazolylmethyl, benzyl, 2-chlorobenzyl and 4-chlorobenzyl Represent radicals,
R16및 R17은 함께, 또한 매우 특히 바람직하게는 프탈로일, 3-플루오로프탈로일, 3,4-디플루오로프탈로일, 4,5-디플루오로프탈로일, 3,6-디플루오로프탈로일, 테트라플루오로프탈로일, 3-클로로프탈로일, 4,5-디클로로프탈로일, 테트라클로로프탈로일, 4-니트로프탈로일, 3-메틸프탈로일, 4-메틸프탈로일, 테트라메틸프탈로일 또는 4-t-부틸프탈로일을 나타내거나, 결합된 질소 원자와 함께, 포화 또는 불포화되고 1 또는 2 개의 질소 원자, 하나의 산소 원자 및 하나의 황 원자로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 2 개의 추가의 헤테로 원자를 함유할 수 있으며 임의로 불소-, 염소-, 메틸-, 에틸-, n-프로필-, 이소프로필-, 메톡시- 또는 에톡시-치환되고 임의로 n-아세틸화된 5 내지 8 환원의 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 임의로 브릿지되고 임의로 하나 또는 두 개의 카보사이클릭 환 시스템과 축합된 7 내지 11 환원의 바이사이클릭 헤테로사이클, 특히 모르폴리닐, 피롤릴 또는 피페라지닐을 나타내며,R 16 and R 17 together are also very particularly preferably phthaloyl, 3-fluorophthaloyl, 3,4-difluorophthaloyl, 4,5-difluorophthaloyl, 3,6-di Fluorophthaloyl, tetrafluorophthaloyl, 3-chlorophthaloyl, 4,5-dichlorophthaloyl, tetrachlorophthaloyl, 4-nitrophthaloyl, 3-methylphthaloyl, 4-methyl Denotes phthaloyl, tetramethylphthaloyl or 4-t-butylphthaloyl, or is saturated or unsaturated with a bound nitrogen atom and consists of one or two nitrogen atoms, one oxygen atom and one sulfur atom May contain 1 to 2 additional heteroatoms selected from the group and is optionally fluorine-, chlorine-, methyl-, ethyl-, n-propyl-, isopropyl-, methoxy- or ethoxy-substituted and optionally n- Acetylated 5-8 reduction monocyclic heterocycle or optionally bridged and optionally one or two 7 to 11 reduced bicyclic heterocycles condensed with two carbocyclic ring systems, in particular morpholinyl, pyrrolyl or piperazinyl,
R19는 매우 특히 바람직하게는 수소, 메틸, 이소-프로필, 이소-부틸, sec-부틸, 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, 머캅토메틸, 2-메틸티오에틸, 3-아미노프로필, 4-아미노부틸, 카복시메틸, 2-카복시에틸, 카바모일메틸, 2-카바모일에틸, 3-구아니디노프로필, 페닐, 벤질 또는 4-하이드록시벤질을 나타내고,R 19 is very particularly preferably hydrogen, methyl, iso-propyl, iso-butyl, sec-butyl, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, mercaptomethyl, 2-methylthioethyl, 3-aminopropyl, 4 Aminobutyl, carboxymethyl, 2-carboxyethyl, carbamoylmethyl, 2-carbamoylethyl, 3-guanidinopropyl, phenyl, benzyl or 4-hydroxybenzyl,
R21은 매우 특히 바람직하게는 수소 또는 메틸을 나타내며,R 21 very particularly preferably represents hydrogen or methyl,
R22는 매우 특히 바람직하게는 수소, 또는 아세틸, t-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐 또는 벤질과 같은 펩타이드 화학에 공지된 보호 그룹을 나타낸다.R 22 very particularly preferably represents a hydrogen or a protecting group known in peptide chemistry such as acetyl, t-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl or benzyl.
본 발명에 따른 바람직한 일반식 (I)의 화합물 그룹은 하기 일반식 (I-a) 내지 (I-d)의 화합물이다:Preferred compound groups of the general formula (I) according to the invention are the compounds of the general formulas (I-a) to (I-d):
본 발명에 따른 또한 바람직한 일반식 (I)의 화합물 그룹은 하기 일반식 (I-l)의 화합물이다:Further preferred groups of compounds of formula (I) according to the invention are compounds of formula (I-1):
상기 식에서,Where
C=X1, C=X2, C=X3및 C=X4는 서로 독립적으로 각각 상기 정의된 바와 같으며,C = X 1 , C = X 2 , C = X 3 and C = X 4 are each independently as defined above,
W1및 W2는 서로 독립적으로 각각 수소 또는 래디칼 W 중의 하나를 나타낸다.W 1 and W 2 each independently represent one of hydrogen or radicals W.
본 발명에 따른 매우 특히 바람직한 일반식 (I)의 화합물 그룹은 하기 일반식 (I-l-1), (I-l-2) 및 (I-l-4)의 화합물이다:Very particularly preferred compound groups of the general formula (I) according to the invention are compounds of the general formulas (I-1), (I-1-2) and (I-1-4):
상기 식에서,Where
W1및 W2는 서로 독립적으로 각각 수소 또는 래디칼 W 중의 하나를 나타낸다.W 1 and W 2 each independently represent one of hydrogen or radicals W.
바람직하게는, W1및 W2는 동일한 래디칼을 나타낸다.Preferably, W 1 and W 2 represent the same radical.
상기 언급된 일반적이거나 바람직한 래디칼 정의 또는 설명은 필요한 경우 서로 조합될 수 있다. 즉, 각각의 범위와 바람직한 범위 간의 조합이 가능하다. 이것은 최종 생성물 및 상응하게 전구체 및 중간체에도 적용된다.The above mentioned general or preferred radical definitions or descriptions may be combined with one another as necessary. That is, a combination between each range and the preferred range is possible. This applies to the final product and correspondingly precursors and intermediates.
상기 바람직한 것으로 언급된 정의들의 조합을 포함하는 일반식 (I)의 화합물이 바람직하다.Preference is given to compounds of the formula (I) which comprise a combination of the definitions mentioned above as being preferred.
상기 특히 바람직한 것으로 언급된 정의들의 조합을 포함하는 일반식 (I)의 화합물이 특히 바람직하다.Particular preference is given to compounds of the formula (I) which comprise a combination of the definitions mentioned above as particularly preferred.
상기 매우 특히 바람직한 것으로 언급된 정의들의 조합을 포함하는 일반식 (I)의 화합물이 매우 특히 바람직하다.Very particular preference is given to compounds of the formula (I) which comprise a combination of the definitions mentioned above as very particularly preferred.
알킬 또는 알케닐 및 또한 예를 들어 알콕시에서와 같이 헤테로 원자와 결합된 것과 같은 포화 또는 불포화된 탄화수소 래디칼은 가능한, 각 경우에 직쇄 또는 측쇄일 수 있다.Saturated or unsaturated hydrocarbon radicals, such as alkyl or alkenyl and also bonded with hetero atoms, such as for example in alkoxy, may be as straight or branched as possible in each case.
임의로 치환된 래디칼은 일- 또는 다치환될 수 있으며, 다치환된 경우 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다.The optionally substituted radical may be mono- or polysubstituted, and when polysubstituted, the substituents may be the same or different.
용어 헤테로사이클릴 또는 헤트아릴은 단순한 헤테로사이클릭 환 시스템 이외에도 카보사이클릭 환 시스템과 축합된 것을 포함한다.The term heterocyclyl or hetaryl includes condensed with carbocyclic ring systems in addition to simple heterocyclic ring systems.
예를 들어, PF 1022A[참조예: J. Antibiot. 45, 692(1992)]를 수소화붕소/테트라하이드로푸란 복합체와 반응시켜 본 발명에 따른 화합물을 제조하는 경우, 본 발명에 따른 방법 (a)의 반응과정은 하기 반응식으로 나타낼 수 있다:For example, PF 1022A [see, eg, J. Antibiot. 45, 692 (1992), when reacted with a boron hydride / tetrahydrofuran complex to prepare a compound according to the present invention, the reaction process of the method (a) according to the present invention can be represented by the following scheme:
예를 들어, PF 1022A 및 [2,4-비스(4-메톡시페닐)]-1,3,2,4-디티아디포스페탄-2,4-디설파이드(라벳슨(Lawesson) 시약)를 출발물질로 사용하고, 제 2 단계에서 염화니켈의 존재하에 소듐 보로하이드라이드와 반응시키는 경우, 본 발명에 따른 방법 (b)의 반응과정은 하기 반응식으로 나타낼 수 있다:For example, start PF 1022A and [2,4-bis (4-methoxyphenyl)]-1,3,2,4-dithiadiphosphane-2,4-disulfide (Lawesson reagent) When used as a material and reacted with sodium borohydride in the presence of nickel chloride in the second step, the reaction process of process (b) according to the invention can be represented by the following scheme:
본 발명에 따른 화합물을 추가로 유도체화시키는 경우, 예를 들어 4 회 환원된 PF 1022A 를 발연 질산과 반응시킨다. 반응과정은 하기 반응식으로 나타낼 수 있다:In the case of further derivatization of the compounds according to the invention, for example four times reduced PF 1022A is reacted with fuming nitric acid. The reaction process can be represented by the following scheme:
본 발명에 따른 방법 (a) 및 (b) 를 수행하는데 필요한 사이클로뎁시펩타이드는 공지되어 있거나, 공지된 방법에 의해 발효 및/또는 합성하여 제조할 수 있다(참조예: EP 382 173 A2, JP 05 229997 A(Derwent AN: 93-317424/40 에서 인용), EP 626 376 A1, EP 634 408 A1, EP 718 293 A1).The cyclodeptipeptides necessary for carrying out the methods (a) and (b) according to the invention are known or can be prepared by fermentation and / or synthesis by known methods (see for example EP 382 173 A2, JP 05 229997 A (quoted from Derwent AN: 93-317424 / 40), EP 626 376 A1, EP 634 408 A1, EP 718 293 A1).
본 발명에 따른 방법 (a) 를 수행하는데 또한 필요한 보란은 디보란 또는 보란-테트라하이드로푸란 또는 보란-디메틸 설파이드와 같은 보란 복합체로서 사용될 수 있다(참조: J. Org. Chem. 38, 912(1973)).Boranes which are also necessary for carrying out process (a) according to the invention can be used as borane complexes such as diborane or borane-tetrahydrofuran or borane-dimethyl sulfide (see J. Org. Chem. 38, 912 (1973) )).
경우에 따라, 방법 (b) 를 수행하는데 필요한 황화제는 예를 들어 오황화인 또는 [2,4-비스(4-메톡시페닐)]-1,3,2,4-디티아디포스페탄-2,4-디티온(라벳슨 시약)과 같은 티오닐화제이다.If desired, the sulfiding agents required to carry out process (b) are for example phosphorus pentasulfide or [2,4-bis (4-methoxyphenyl)]-1,3,2,4-dithiadiphosphane- Thionylating agents, such as 2,4-dithione (Lavetson's reagent).
경우에 따라, 방법 (b) 를 수행하는데 추가로 필요한 착수소화물은 예를 들어 소듐 보로하이드라이드 또는 소듐 시아노보로하이드라이드와 같은 소듐 보로네이트 또는 리튬 알루미늄 하이드라이드와 같은 리튬 알라네이트이다.If desired, further complex hydrides necessary to carry out process (b) are for example lithium boronate such as sodium borohydride or sodium cyanoborohydride or lithium alanate such as lithium aluminum hydride.
본 발명에 따른 화합물의 추가적인 유도체화는 예를 들어 하기 반응으로 수행된다: 하나이상의 4 환 질소 원자에서의 알킬화, 방향족 래디칼에서의 친핵성 또는 친전자성 방향족 치환, 방향족 래디칼의 치환체의 유도체화. 방향족 래디칼은 바람직하게는 일반식 (I)에서 R3및 R4를 나타내는 페닐 또는 벤질로 이해된다. 특히 바람직하게, 이것은 일반식 (I-1)의 화합물에서 수소이외의 적어도 하나의 래디칼 W1및 W2의 도입, 치환 또는 유도체화로 언급된다.Further derivatization of the compounds according to the invention is carried out, for example, by the following reactions: alkylation at one or more tetracyclic nitrogen atoms, nucleophilic or electrophilic aromatic substitution in aromatic radicals, derivatization of substituents in aromatic radicals. Aromatic radicals are preferably understood as phenyl or benzyl, which represent R 3 and R 4 in general formula (I). Especially preferably, this is referred to as the introduction, substitution or derivatization of at least one radical W 1 and W 2 other than hydrogen in the compound of general formula (I-1).
알킬화에 사용되는 본 발명에 따른 일반식 (I)의 화합물은 래디칼 R9, R11, R10및 R12중의 적어도 하나가 수소를 나타내고 다른 래디칼 및 그룹은 상기 언급된 의미 및 바람직한 의미를 갖는 화합물이다.Compounds of formula (I) according to the invention for use in alkylation are compounds in which at least one of the radicals R 9 , R 11 , R 10 and R 12 represents hydrogen and the other radicals and groups have the meanings and preferred meanings mentioned above to be.
또한, 알킬화를 위해 래디칼 R3, R4, R5, R6, R7및 R8중의 적어도 하나가 임의로 치환된 페닐 또는 벤질을 나타내는 일반식 (I)의 화합물을 사용하는 것이 바람직하다. 알킬화를 위해, 이들 페닐 또는 벤질 래디칼은 적어도 하나의 OH-, NH2-, NHR16- 또는 SH 그룹으로 치환된다.It is also preferred to use compounds of the general formula (I) for alkylation wherein at least one of the radicals R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 represents optionally substituted phenyl or benzyl. For alkylation, these phenyl or benzyl radicals are substituted with at least one OH-, NH 2- , NHR 16 -or SH group.
알킬화제로 사용하기에 적합한 것은 디알킬 설페이트, 특히 C1-4-디알킬 설페이트, 임의로 치환된 알킬 할라이드, 특히 C1-4-알킬 할라이드, 알킬 토실레이트, 특히 C1-4-알킬 토실레이트, 알킬 메실레이트, 특히 C1-4-알킬 메실레이트와 같은 유기 합성에 통상적인 알킬화제이다.Suitable for use as alkylating agents are dialkyl sulfates, in particular C 1-4 -dialkyl sulfates, optionally substituted alkyl halides, in particular C 1-4 -alkyl halides, alkyl tosylates, especially C 1-4 -alkyl tosylate, Alkyl mesylates, in particular C 1-4 -alkyl mesylates, are common alkylating agents in organic synthesis.
알킬화는 유기 합성에 통상적인 조건하에서 수행된다(참조: EP-A 634 408 에 기재된 방법).Alkylation is carried out under conditions customary for organic synthesis (see the method described in EP-A 634 408).
OH-, NH2-, NHR16- 또는 SH 그룹의 아실화는 하기 1 및 2 를 사용하여 통상적인 방법으로 수행될 수 있다:Acylation of OH-, NH 2- , NHR 16 -or SH groups can be carried out in a conventional manner using the following 1 and 2:
1. 경우에 따라 염기 및 용매의 존재하에서 아실 클로라이드 또는 카복실산 무수물.1.Acyl chloride or carboxylic anhydride, optionally in the presence of a base and a solvent.
2. 임의로 펩타이드 화학에 공지된 커플링제와의 커플링에 의해 또는 아미노산 플루오라이드로서 활성화된 아미노산. 이 경우, 아미노산은 예를 들어 아세틸, t-부틸옥시카보닐 또는 벤질옥시카보닐과 같은 보호 그룹에 의해 통상적인 방법으로 보호된다. 아미노산은 이들의 라세메이트 또는 순수한 에난티오머(D- 또는 L-형태)의 형태로 사용될 수 있다. 천연 아미노산의 L-형태가 바람직하다.2. An amino acid, optionally activated by coupling with a coupling agent known in peptide chemistry or as amino acid fluoride. In this case, the amino acids are protected in a conventional manner by protecting groups such as, for example, acetyl, t-butyloxycarbonyl or benzyloxycarbonyl. Amino acids can be used in the form of their racemates or pure enantiomers (D- or L-form). L-forms of natural amino acids are preferred.
상기와 같은 아미노산은 예를 들어 하기 일반식의 아미노산이다:Such amino acids are, for example, amino acids of the general formula:
상기 식에서,Where
P 는 H 또는 통상적인 보호 그룹(예를 들어 아세틸, Boc, Cbz)의 래디칼을 나타내고,P represents a radical of H or a conventional protecting group (eg acetyl, Boc, Cbz),
R 은 하기 래디칼R is the following radical
-CH3,-CH 3 ,
-CH2CH(CH3)2,-CH 2 CH (CH 3 ) 2 ,
-(CH2)4CH3,-(CH 2 ) 4 CH 3 ,
-CH(CH3)2,-CH (CH 3 ) 2 ,
-(CH2)2CH3,-(CH 2 ) 2 CH 3 ,
-C(CH3)3,-C (CH 3 ) 3 ,
-CH2Ph,-CH 2 Ph,
-Ph,-Ph,
-(CH2)2-OH,-(CH 2 ) 2 -OH,
-CH(OH)CH3,-CH (OH) CH 3 ,
-(CH2)2SCH3,-(CH 2 ) 2 SCH 3 ,
-(CH2)2CONH2,-(CH 2 ) 2 CONH 2 ,
-CH2-CO2H,-CH 2 -CO 2 H,
중의 하나를 나타낸다.One of them is shown.
상기 아미노산에 대한 일반식에서, P 및 R19는 함께, 이가 래디칼 -(CH2)3- 및 -(CH2)4- 중의 하나를 나타낼 수 있다.In the general formula for the amino acid, P and R 19 may together represent one of the divalent radicals-(CH 2 ) 3 -and-(CH 2 ) 4- .
친핵성 방향족 치환은 바람직하게는 할라이드, 알콕사이드 또는 일차 또는 이차 아민 또는 이들의 금속 아미드에 의한 불소, 염소, 브롬, 요오드, 니트로의 치환을 의미한다. 추가로, 상기 용어는 또한 반응 조건 및 친핵체에 따라 래디칼 치환을 포함한 디아조 그룹의 치환을 포함한다. 그의 예로 디아조화후 수성산에서의 가수분해로 페놀 유도체를 수득하거나, 황 친핵체를 사용하여 티오페놀 유도체 또는 설파이드를 수득하고, 친핵체로서 플루오라이드 또는 테트라플루오로보레이트(발쯔-쉬만(Balz-Schiemann) 반응)의 존재하에서 및 예를 들어 할로겐화구리(I) 또는 시안화구리(I)를 사용한 샌드메이어(Sandmeyer)의 조건하에서 비희석시키는 것이 포함된다.Nucleophilic aromatic substitution preferably means the substitution of fluorine, chlorine, bromine, iodine, nitro with halides, alkoxides or primary or secondary amines or metal amides thereof. In addition, the term also includes substitution of diazo groups, including radical substitutions, depending on reaction conditions and nucleophiles. Examples include phenol derivatives by hydrolysis in aqueous acid after diazotization, or thiophenol derivatives or sulfides using sulfur nucleophiles, and fluoride or tetrafluoroborate (Balz-Schiemann) as nucleophiles. Undiluted in the presence of, and in the conditions of, for example, Sandmeyer using copper halide (I) or copper cyanide (I).
친핵성 방향족 치환은 바람직하게는 R3, R4, R5, R6, R7및 R8이 치환된 페닐 또는 벤질을 나타내는 본 발명에 따른 일반식 (I)의 화합물을 사용하여 수행된다.Nucleophilic aromatic substitutions are preferably carried out using compounds of the general formula (I) according to the invention in which R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 represent substituted phenyl or benzyl.
친핵성 치환을 위해, 이들 페닐 또는 벤질 래디칼은 불소, 염소, 브롬, 요오드 또는 니트로에 의해 치환된다. 이들은 바람직하게는 임의로 치환된 C1-4-알콕사이드 또는 R16및 R17이 각각 상기 정의된 바와 같은 일반식 HNR16R17의 일차 또는 이차 아민과 반응하거나, 금속 아미드와 반응한다.For nucleophilic substitution, these phenyl or benzyl radicals are substituted by fluorine, chlorine, bromine, iodine or nitro. They preferably react with optionally substituted C 1-4 -alkoxides or R 16 and R 17 , respectively, with primary or secondary amines of the general formula HNR 16 R 17 as defined above or with metal amides.
반응은 유기화학에 일반적으로 공지된 방법으로 수행된다.The reaction is carried out by methods generally known in organic chemistry.
상응하는 페놀, 티오페놀 또는 설파이드를 수득하기 위한 디아조화후 가수분해 및 발쯔-쉬만 또는 샌드메이어 반응 유형의 반응은 래디칼 R3내지 R8중의 적어도 하나가 임의로 치환된 페닐 또는 벤질(이들 페닐 또는 벤질 래디칼의 적어도 하나는 아미노에 의해 치환된다)을 나타내는 일반식 (I)의 화합물을 사용하여 수행된다. 이러한 화합물은 예를 들어 EP-A 634 408 에 기재된 방법에 따라, 비치환된 화합물을 질화시키고, 계속해서 니트로 그룹을 환원시켜 아미노 그룹으로 전환시킴으로써 수득된다.After diazotization to obtain the corresponding phenols, thiophenols or sulfides, hydrolysis and reactions of the Waltz-Schmann or Sandmeyer reaction types are carried out by phenyl or benzyl (these phenyl or benzyl, optionally substituted by at least one of the radicals R 3 to R 8) . At least one of radicals is substituted by amino). Such compounds are obtained by, for example, nitriding an unsubstituted compound, followed by reduction of the nitro group to an amino group, according to the method described in EP-A 634 408.
친전자성 방향족 치환은 바람직하게는 질화, 아미도알킬화, 황화, 설포염소화, 설포닐화, 브롬화, 요오드화, 프리델-크라프츠(Friedel-Crafts) 아실화 및 프리델-크라프츠 알킬화를 의미한다.Electrophilic aromatic substitution preferably means nitrification, amidoalkylation, sulfidation, sulfochlorination, sulfonylation, bromination, iodide, Friedel-Crafts acylation and Friedel-Kraftz alkylation.
친전자성 방향족 치환은 래디칼 R3내지 R8중의 적어도 하나가 페닐 또는 벤질을 나타내는 일반식 (I)의 화합물을 사용하여 수행된다. 이들 치환체에 대한 예는 예를 들어 EP-A 634 408 및 WO 95/3926 에 기술되어 있다. 여기에 언급된 출발물질, 반응 및 반응 조건에 대한 설명이 명백히 참조된다.Electrophilic aromatic substitutions are carried out using compounds of formula (I) in which at least one of the radicals R 3 to R 8 represents phenyl or benzyl. Examples of these substituents are described, for example, in EP-A 634 408 and WO 95/3926. Reference is explicitly made to the descriptions of the starting materials, reactions and reaction conditions mentioned herein.
방향족 래디칼의 치환체의 추가 유도체화는 유기화학에 공지된 반응 및 반응 조건하에서 수행된다. 이들의 예로 팔라듐-촉매화된 알케닐화 및 알키닐화, 니트로 그룹을 환원시켜 아미노 그룹을 수득하는 것, 특히 이기능성 알킬화제를 사용하여 단일 알킬화시킨 후 분자내 알킬화시켜 일반식 -NR16R17의 헤테로사이클릭 래디칼을 수득하는 것, 하이드록실 그룹의 알킬화, 알킬티오 그룹을 산화시켜 설폭사이드 또는 설폰을 수득하는 것이 포함된다.Further derivatization of the substituents of the aromatic radicals is carried out under reactions and reaction conditions known in organic chemistry. Examples thereof include palladium-catalyzed alkenylation and alkynylation, reduction of the nitro group to give amino groups, in particular monoalkylation with a bifunctional alkylating agent followed by intramolecular alkylation to yield a hetero of general formula -NR 16 R 17 . Obtaining cyclic radicals, alkylating hydroxyl groups, oxidizing alkylthio groups to obtain sulfoxides or sulfones.
활성 화합물은 인간 및 동물 농업 및 가축 사육에 있어서 생산성 가축, 육종 동물, 동물원 동물, 연구소 동물, 실험용 동물 및 애완 동물에게 나타나는 병원성 내부기생충을 구제하는데 적합하며, 온혈 동물에 대해 저독성을 갖는다. 활성 화합물은 해충 성장단계의 전체 또는 일부 단계에 대하여 및 내성 종 및 정상적 감수성 종에 대하여 활성이 있다. 병원성 내부기생충을 구제하면, 질병, 사망 및 산출량 감소(예를 들어 고기, 우유, 양모, 가죽, 알, 꿀 등의 생산에 있어서)가 줄어들게 되므로, 본 발명의 활성 화합물을 사용함으로써, 더욱 경제적이고 간편한 동물 사육이 가능해진다. 병원성 내부기생충에는 촌충류(Cestodes), 흡충류 (Trematodes), 선충류(Nematodes), 특히 하기 종들이 포함된다:The active compounds are suitable for controlling pathogenic internal parasites present in productive livestock, breeding animals, zoo animals, laboratory animals, laboratory animals and pets in human and animal farming and livestock breeding, and have low toxicity against warm-blooded animals. The active compound is active against all or part of the pest growth stage and against resistant and normal susceptible species. Controlling pathogenic internal parasites reduces disease, mortality and yield reduction (e.g. in the production of meat, milk, wool, leather, eggs, honey, etc.). Easy animal breeding is possible. Pathogenic internal parasites include Cestodes, Trematodes, Nematodes, especially the following species:
슈도필리데아(Pseudophyllidea)목, 예를 들어 디필로보트리움 종 (Diphyllobothrium spp.), 스피로메트라 종(Spirometra spp.), 쉬스토세팔루스 종 (Schistocephalus spp.), 리굴라 종(Ligula spp.), 보트리디움 종(Bothridium spp.), 디플로고노포루스 종(Diplogonoporus spp.);Pseudophyllidea, for example Diphyllobothrium spp., Spirometra spp., Schistocephalus spp., Ligula spp. Botridium spp., Diplogonoporus spp .;
사이클로필리데아(Cyclophyllidea)목, 예를 들어 메소세스토이데스 종 (Mesocestoides spp.), 아노플로세팔라 종(Anoplocephala spp.), 파라노플로세팔라 (Paranoplocephala spp.), 모니에지아 종(Moniezia spp.), 티사노솜사 종(Thysanosomsa spp.), 티사니에지아 종(Thysaniezia spp.), 아비텔리나 종(Avitellina spp.), 스틸레시아 종(Stilesia spp.), 시토타에니아 종(Cittotaenia spp.), 안디라 종(Andyra spp.), 베르티엘라 종(Bertiella spp.), 타에니아 종(Taenia spp.), 에키노코쿠스 종(Echinococcus spp.), 하이다티게라 종(Hydatigera spp.), 다바이네아 종(Davainea spp.), 라일리에티나 종(Raillietina spp.), 하이메놀레피스 종(Hymenolepis spp.), 에키놀레피스 종(Echinolepis spp.), 에키노코틸레 종(Echinocotyle spp.), 디오르키스 종(Diorchis spp.), 디필리디움 종(Dipylidium spp.), 조이육시엘라 종(Joyeuxiella spp.), 디플로필리디움 종(Diplopylidium spp.);Cyclophyllidea, for example Mesocestoides spp., Anoplocephala spp., Paranoplocephala spp., Moniezia species spp.), Thysanosomsa spp., Thysaniezia spp., Avitellina spp., Stilesia spp., Sitotaenia spp. Cittotaenia spp.), Andyra spp., Bertiella spp., Taenia spp., Echinococcus spp., Hydatigera species spp.), Davainea spp., Railietina spp., Hymenolepis spp., Echinolepis spp., Echinocottile species spp.), Diorchis spp., Dipylidium spp., Joeyuxiella spp., Diplopylidium spp .;
모노게네아(Monogenea) 아강, 예를 들어 기로닥틸루스 종(Gyrodactylus spp.), 닥틸로기루스 종(Dactylogyrus spp.), 폴리스토마 종(Polystoma spp.);Monogenea subfamily, for example Gyrodactylus spp., Dactylogyrus spp., Polystoma spp .;
디게네아(Digenea) 아강, 예를 들어 디플로스토뭄 종(Diplostomum spp.), 포스토디플로스토뭄 종(Posthodiplostomum spp.), 쉬스토소마 종(Schistosoma spp.), 트리코빌하르지아 종(Trichobilharzia spp.), 오르니토빌하르지아 종 (Ornithobilharzia spp.), 오스트로빌하르지아 종(Austrobilharzia spp.), 기간토빌하르지아 종(Gigantobilharzia spp.), 류코클로리디움 종(Leucochloridium spp.), 브라킬라이마 종(Brachylaima spp.), 에키노스토마 종(Echinostoma spp.), 에키노파리피움 종(Echinoparyphium spp.), 에키노카스무스 종(Echinochasmus spp.), 하이포데라에움 종(Hypoderaeum spp.), 파시올라 종(Fasciola spp.), 파시올리데스 종(Fasciolides spp.), 파시올로프시스 종(Fasciolopsis spp.), 사이클로코엘룸 종(Cyclocoelum spp.), 티플로코엘룸 종(Typhlocoelum spp.), 파람피스토뭄 종(Paramphistomum spp.), 칼리코포론 종(Calicophoron spp.), 코틸로포론 종(Cotylophoron spp.), 기간토코틸레 종(Gigantocotyle spp.), 피소에데리우스 종(Fischoederius spp.), 가스트로틸라쿠스 종(Gastrothylacus spp.), 노토코틸루스 종(Notocotylus spp.), 카타트로피스 종(Catatropis spp.), 플라기오르키스 종(Plagiorchis spp.), 프로스토고니무스 종(Prosthogonimus spp.), 디크로코엘룸 종(Dicrocoelium spp.), 콜리리클롬 종(Collyriclum spp.), 나노피에투스 종(Nanophyetus spp.), 오피스토르키스 종(Opisthorchis spp.), 클로노르키스 종(Clonorchis spp.), 메토르키스 종(Metorchis spp.), 헤테로피에스 종(Heterophyes spp.), 메타고니스무스 종(Metagonismus spp.);Digenea subclass, for example Diplostomum spp., Posthodiplostomum spp., Schistosoma spp., Trichobilharzia species spp.), Ornithobilharzia spp., Austrobilharzia spp., Gigantobilharzia spp., Leucochloridium spp. Bryylaima spp., Echinostoma spp., Echinoparyphium spp., Echinochasmus spp., Hypoderaeum spp., Fasciola spp., Fasciolides spp., Fasciolopsis spp., Cyclocoelum spp., Typhlocoelum spp., Paramphistomum spp., Calicophoron spp., Cotylophoron spp.), Gigantocotyle spp., Fischoederius spp., Gastrothylacus spp., Notocotylus spp., Catatrophis spp. (Catatropis spp.), Plagiorchis spp., Prosthogonimus spp., Dicrocoelium spp., Collyriclum spp., Nanopi Neophyetus spp., Opisthorchis spp., Clonorchis spp., Metorchis spp., Heterophyes spp., Metagonini Smoothagonism spp .;
에노플리다(Enoplida)목, 예를 들어 트리쿠리스 종(Trichuris spp.), 카필라리아 종(Capillaria spp.), 트리코모소이데스 종(Trichomosoides spp.), 트리키넬라 종(Trichinella spp.);From the genus Enoplida, for example, Trichoris spp., Capillaria spp., Trichomosoides spp., Trichinella spp. ;
랍디티아(Rhabditia)목, 예를 들어 마이크로네마 종(Micronema spp.), 스트론길로이데스 종(Strongyloides spp.);Rhabditia, for example Micronema spp., Strongiloides spp .;
스트론길리다(Strongylida)목, 예를 들어 스트로닐루스 종(Stronylus spp.), 트리오돈토포루스 종(Triodontophorus spp.), 오에소파고돈투스 종 (Oesophagodontus spp.), 트리코네마 종(Trichonema spp.), 기알로세팔루스 종(Gyalocephalus spp.), 실린드로파린크스 종(Cylindropharynx spp.), 포테리오스토뭄 종(Poteriostomum spp.), 사이클로코세르쿠스 종(Cyclococercus spp.), 실리코스테파누스 종(Cylicostephanus spp.), 오에소파고스토뭄 종(Oesophagostomum spp.), 차베르티아 종(Chabertia spp.), 스테파누루스 종(Stephanurus spp.), 안실로스토마 종(Ancylostoma spp.), 운시나리아 종(Uncinaria spp.), 부노스토뭄 종 (Bunostomum spp.), 글로보세팔루스 종(Globocephalus spp.), 신가무스 종 (Syngamus spp.), 시아토스토마 종(Cyathostoma spp.), 메타스트론길루스 종(Metastrongylus spp.), 딕티오카울루스 종(Dictyocaulus spp.), 무엘레리우스 종(Muellerius spp.), 프로토스트론길루스 종(Protostrongylus spp.), 네오스트론길루스 종(Neostrongylus spp.), 시스토카울루스 종(Cystocaulus spp.), 뉴모스트론길루스 종(Pneumostrongylus spp.), 스피코카울루스 종(Spicocaulus spp.), 엘라포스트론길루스 종(Elaphostongylus spp.), 파렐라포스트론길루스 종 (Parelaphostrongylus spp.), 크레노소마 종(Crenosoma spp.), 파라크레노소마 종(Paracrenosoma spp.), 안지오스트론길루스 종(Angiostrongylus spp.), 아엘루로스트론길루스 종(Aelurostrongylus spp.), 필라로이데스 종(Filaroides spp.), 파라필라로이데스 종(Parafilaroides spp.), 트리코스트론길루스 종 (Trichostrongylus spp.), 헤몬쿠스 종(Haemonchus spp.), 오스테르타기아 종(Ostertagia spp.), 마르샬라기아 종(Marshallagia spp.), 쿠페리아 종(Cooperia spp.), 네마토디루스 종 (Nematodirus spp.), 히오스트론길루스 종(Hyostrongylus spp.), 오벨리스코이데스 종(Obeliscoides spp.), 아미도스토뭄 종(Amidostomum spp.), 올룰라누스 종(Ollulanus spp.);From the order of the species Strongylida, for example, Stronylus spp., Triodontophorus spp., Oesophagodontus spp., Trichonema spp. .), Gyalocephalus spp., Cylindropharynx spp., Poteriostomum spp., Cyclococercus spp., Silicostepanus species ( Cylicostephanus spp.), Oesophagostomum spp., Chabertia spp., Stephanurus spp., Ancylostoma spp., Uncinaria Species (Uncinaria spp.), Bunostomum spp., Globocephalus spp., Syngamus spp., Cyathostoma spp., Metastrongil Ruth species (Metastrongylus spp.), Dictiocaulus spp., Muellerius spp., Pro Totoronylus spp., Neostrongylus spp., Cystocaulus spp., Pneumostrongylus spp., Spicocaulus species (Spicocaulus spp.), Elapostongylus spp., Parellapostrongylus spp., Crenosoma spp., Paracrerenosoma spp., Angiostrongylus spp., Aelurostrongylus spp., Filaroides spp., Parafilaroides spp., Trichostrongil Trichostrongylus spp., Haemonchus spp., Ostertagia spp., Marshallagia spp., Copereria spp., Nematodyrus Species (Nematodirus spp.), Hyostrongylus spp., And Obeliscoides sp p.), Amidostomum spp., Olulanus spp .;
옥시우리다(Oxyurida)목, 예를 들어 옥시우리스 종(Oxyuris spp.), 엔테로비우스 종(Enterobius spp.), 파살루루스 종(Passalurus spp.), 시파시아 종 (Syphacia spp.), 아스피쿨루리스 종(Aspiculuris spp.), 헤테라키스 종(Heterakis spp.);Oxyurida, for example Oxyuris spp., Enterobius spp., Passassalus spp., Syphacia spp. Aspiculuris spp., Heterakis spp .;
아스카리디아(Ascaridia)목, 예를 들어 아스카리스 종(Ascaris spp.), 톡사스카리스 종(Toxascaris spp.), 톡소카라 종(Toxocara spp.), 파라스카리스 종(Parascaris spp.), 아니사키스 종(Anisakis spp.), 아스카리디아 종(Ascaridia spp.);Ascaria spp., For example, Ascaris spp., Toxascaris spp., Toxocara spp., Parascaris spp., Anisakis spp. (Anisakis spp.), Ascariadia spp .;
스피루리다(Spirurida)목, 예를 들어 나토스토마 종(Gnathostoma spp.), 피살로프테라 종(Physaloptera spp.), 텔라지아 종(Thelazia spp.), 곤길로네마 종(Gongylonema spp.), 하브로네마 종(Habronema spp.), 파라브로네마 종 (Parabronema spp.), 드라쉬아 종(Draschia spp.), 드라쿤쿨루스 종(Dracunculus spp.);Spirurida, for example Gnathostoma spp., Physaloptera spp., Thelazia spp., Gongylonema spp., Habronema spp., Parabronema spp., Draschia spp., Dracunculus spp .;
필라리이다(Filariida)목, 예를 들어 스테파노필라리아 종(Stephanofilaria spp.), 파라필라리아 종(Parafilaria spp.), 세타리아 종(Setaria spp.), 로아 종(Loa spp.), 디로필라리아 종(Dirofilaria spp.), 리토모소이데스 종(Litomosoides spp.), 브루기아 종(Brugia spp.), 우케레리아 종(Wuchereria spp.), 온코세르카 종(Onchocerca spp.);Filariida, for example, Stephanofilaria spp., Parafilaria spp., Setaria spp., Loa spp., Dirophyllaria Species (Dirofilaria spp.), Litomosoides spp., Brugia spp., Wuchereria spp., Onchocerca spp .;
기간토린키다(Gigantorhynchida)목, 예를 들어 필리콜리스 종(Filicollis spp.), 모닐리포르미스 종(Moniliformis spp.), 마크라칸토린쿠스 종(Macracanthorhynchus spp.), 프로스테노르키스 종(Prosthenorchis spp.).From the genus Gigantorhynchida, for example, Filicollis spp., Moniliformis spp., Macracanthorhynchus spp., Prosthenorchis species spp.).
본 발명에 따른 활성 화합물은 예를 들어 헤몬쿠스 콘토르투스(Haemonchus contortus)와 같은 기생충에 대해 뛰어난 활성을 갖는다.The active compounds according to the invention have excellent activity against parasites such as, for example, Haemonchus contortus.
가축 및 사육 동물에는 예를 들어, 소, 말, 양, 돼지, 염소, 낙타, 물소, 당나귀, 토끼, 사슴 및 순록과 같은 포유 동물, 밍크, 친칠라 또는 너구리와 같은 모피 동물, 닭, 거위, 칠면조 또는 오리와 같은 조류, 송어, 잉어 및 뱀장어와 같은 담수어 및 염수어, 파충류, 및 꿀벌 및 누에와 같은 곤충류가 포함된다.Livestock and breeding animals include, for example, mammals such as cattle, horses, sheep, pigs, goats, camels, buffaloes, donkeys, rabbits, deer and reindeer, fur animals such as mink, chinchillas or raccoons, chickens, geese and turkeys. Or algae such as ducks, freshwater and saltwater fish such as trout, carp and eel, reptiles, and insects such as bees and silkworms.
연구소 동물 및 시험 동물에는 마우스, 랫트, 기니아 피그, 골든 햄스터, 개 및 고양이가 포함된다.Laboratory animals and test animals include mice, rats, guinea pigs, golden hamsters, dogs, and cats.
애완동물에는 개 및 고양이가 포함된다.Pets include dogs and cats.
투여는 예방 및 치료적으로 행해질 수 있다.Administration can be done prophylactically and therapeutically.
활성 물질은 직접적으로 또는 적당한 제제의 형태로, 장내로, 비경구적으로, 경피적으로, 비강내로, 또는 서식지 처리로 또는, 스트립, 플레이트, 테이프, 목걸이(collar), 귀표식(ear tag), 다리 밴드 및 표시 장치와 같은 활성 화합물-함유 성형품 형태로 투여된다.The active substance may be directly or in the form of a suitable formulation, enterally, parenterally, percutaneously, intranasally, or by habitat treatment, or strips, plates, tapes, collars, ear tags, legs It is administered in the form of active compound-containing shaped articles such as bands and indicators.
활성 화합물의 장내 투여는, 예를 들어 분제, 좌제, 정제, 캅셀제, 페이스트, 드링크제, 과립제, 또는 경구 적용될 수 있는 액제, 현탁제 및 유제, 또는 거환제, 약물을 섞은 사료 또는 음료수의 형태로 경구 투여한다. 경피 투여는, 예를 들어 침지, 분무, 담그기, 세척, 붓기 및 점적, 및 가루 뿌리기의 형태로 수행한다. 비경구 투여는, 예를 들어 주사제(근육내, 피하, 정맥내 또는 복강내) 의 형태로 또는 이식에 의해 수행한다.Intestinal administration of the active compounds can be, for example, orally in the form of powders, suppositories, tablets, capsules, pastes, drinks, granules, or liquids, suspensions and emulsions, or antagonists, drug-mixed feeds or beverages that can be applied orally. Administration. Transdermal administration is carried out, for example, in the form of dipping, spraying, dipping, washing, pouring and dropping, and powdering. Parenteral administration is carried out, for example, in the form of injections (intramuscular, subcutaneous, intravenous or intraperitoneal) or by implantation.
적합한 제제들은 다음을 포함한다:Suitable formulations include:
주사 용액, 경구 용액, 희석 후 경구 투여하기 위한 농축물, 피부 상에 또는 체강내에 사용하기 위한 용액, 붓기 제제, 젤과 같은 용액제;Injection solutions, oral solutions, concentrates for oral administration after dilution, solutions for use on the skin or in the body cavity, swelling preparations, solutions such as gels;
경구 또는 경피 투여용 및 주사용 유제 및 현탁제; 반-고형 제제;Emulsions and suspensions for oral or transdermal administration and for injection; Semi-solid preparations;
활성 화합물이 크림 기제 또는 수중유형 또는 유중수형 유제 기제 내에 함침된 제제;Preparations in which the active compound is impregnated in a cream base or an oil-in-water or water-in-oil emulsion base;
분제, 프리믹스(premix) 또는 농축물, 과립제, 펠렛, 정제, 거환제 또는 캅셀제와 같은 고형 제제; 에어로졸 및 흡입제 및 활성 화합물을 함유하는 성형품.Solid preparations such as powders, premixes or concentrates, granules, pellets, tablets, cyclic pills or capsules; Molded articles containing aerosols and inhalants and active compounds.
주사 용액은 정맥내, 근육내 및 피하로 투여한다.Injection solutions are administered intravenously, intramuscularly and subcutaneously.
주사 용액은 활성 화합물을 적합한 용매에 용해시키고, 필요에 따라 가용화제, 산, 염기, 완충염, 항산화제 또는 방부제와 같은 첨가제를 가하여 제조한다. 용액은 멸균 여과하여 용기에 붓는다.Injection solutions are prepared by dissolving the active compound in a suitable solvent and adding additives such as solubilizers, acids, bases, buffer salts, antioxidants, or preservatives, as desired. The solution is sterile filtered and poured into a container.
적합한 용매로는 물, 알콜, 예를 들어 에탄올, 부탄올, 벤질 알콜, 글리세롤, 탄화수소, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 및 N-메틸-피롤리돈, 및 이들의 혼합물과 같은 생리학적으로 허용되는 용매들이 포함된다.Suitable solvents include physiologically acceptable solvents such as water, alcohols such as ethanol, butanol, benzyl alcohol, glycerol, hydrocarbons, propylene glycol, polyethylene glycol and N-methyl-pyrrolidone, and mixtures thereof. do.
필요에 따라, 활성 화합물을 또한 주사제에 적당한 생리학적으로 허용되는 식물오일 또는 합성오일에 용해시킬 수도 있다.If desired, the active compound may also be dissolved in physiologically acceptable plant or synthetic oils suitable for injection.
적합한 가용화제로는 주 용매내에서의 활성 화합물의 용해를 증진시키거나 활성 화합물의 침전을 방지하는 용매들이 포함된다. 가용화제의 예로는 폴리비닐피롤리돈, 폴리에톡실화 피마자유 및 폴리에톡실화 소르비탄 에스테르가 있다.Suitable solubilizers include solvents that enhance the dissolution of the active compound in the main solvent or prevent the precipitation of the active compound. Examples of solubilizers include polyvinylpyrrolidone, polyethoxylated castor oil and polyethoxylated sorbitan esters.
방부제로는 벤질 알콜, 트리클로로부탄올, p-하이드록시벤조산 에스테르 또는 n-부탄올이 있다.Preservatives include benzyl alcohol, trichlorobutanol, p-hydroxybenzoic acid esters or n-butanol.
경구 용액은 직접 투여한다. 농축물은 미리 투여 농도까지 희석한 후 경구 투여한다. 경구 용액 및 농축물은 주사 용액의 경우에서 상기에 기술한 바와 같이 제조하며, 멸균 조건하에서의 처리는 생략할 수도 있다.Oral solutions are administered directly. The concentrate is diluted orally before administration to administration. Oral solutions and concentrates are prepared as described above in the case of injection solutions, and treatment under sterile conditions may be omitted.
피부상에 사용하기 위한 용액은 점적, 펴 바르거나, 문질러 바르거나, 뿌리거나, 분무하여 도포하거나, 또는 담그거나, 적시거나, 세척하여 도포한다. 이 용액들은 주사 용액의 경우에서 상기에 기술한 바와 같이 제조한다.Solutions for use on the skin are applied by dropping, spreading, rubbing, sprinkling, spraying, or dipping, soaking or washing. These solutions are prepared as described above in the case of injection solutions.
제조중에 농조화제를 첨가하는 것이 유리할 수 있다.It may be advantageous to add thickening agents during manufacture.
농조화제로는 벤토나이트, 콜로이드성 실리카, 알루미늄 모노스테아레이트와 같은 무기 농조화제, 또는 셀룰로오즈 유도체, 폴리비닐 알콜 및 이들의 공중합체, 아크릴레이트 및 메타크릴레이트와 같은 유기 농조화제가 포함된다.Thickeners include inorganic thickeners such as bentonite, colloidal silica, aluminum monostearate, or organic thickeners such as cellulose derivatives, polyvinyl alcohols and their copolymers, acrylates and methacrylates.
젤은 피부상에 도포하거나 펴 바르거나 체강내로 도입시킨다. 젤은 주사 용액의 경우에서 기술한 바와 같이 제조된 용액에 농조화제를 연고제와 유사한 점도를 갖는 투명한 물질이 생성되도록 하는 양으로 첨가하여 제조한다. 농조화제로서 상기에 명시된 농조화제들이 사용된다.Gels may be applied, spread on the skin or introduced into the body cavity. Gels are prepared by adding a thickening agent to the solution prepared as described in the case of injection solutions in an amount such that a clear substance with a viscosity similar to the ointment is produced. As the thickening agent, the thickening agents specified above are used.
붓기 및 점적 제제는 피부의 제한된 영역위에 붓거나 뿌려지고, 거기에서 활성 화합물이 피부에 침투하여 전신적으로 작용하거나, 또는 그 자신이 몸체 표면 상으로 퍼진다.Swelling and drip preparations are poured or sprinkled onto a limited area of the skin, where the active compound penetrates the skin and acts systemically, or spreads itself onto the body surface.
붓기 및 점적 제제는 활성 화합물을 피부에 허용되는 적당한 용매 또는 용매 혼합물에 용해, 현탁 또는 유화시켜 제조한다. 경우에 따라, 착색제, 흡수 촉진제, 항산화제, 광 안정화제 또는 점착제와 같은 또 다른 보조제들을 첨가한다.Pours and drip preparations are prepared by dissolving, suspending or emulsifying the active compound in a suitable solvent or mixture of solvents acceptable to the skin. If desired, additional auxiliaries such as colorants, absorption promoters, antioxidants, light stabilizers or tackifiers are added.
적합한 용매로는 물, 알칸올, 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 글리세롤, 벤질 알콜, 페닐에탄올 또는 페녹시에탄올과 같은 방향족 알콜, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 또는 벤질 벤조에이트와 같은 에스테르, 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 모노-부틸 에테르와 같은 알킬렌 글리콜 알킬 에테르 등의 에테르, 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤과 같은 케톤, 방향족 및/또는 지방족 탄화수소, 식물오일 또는 합성오일, DMF, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 또는 2,2-디메틸-4-옥시-메틸렌-1,3-디옥솔란이 포함된다.Suitable solvents include water, alkanols, glycols, polyethylene glycols, polypropylene glycols, glycerol, aromatic alcohols such as benzyl alcohol, phenylethanol or phenoxyethanol, esters such as ethyl acetate, butyl acetate or benzyl benzoate, dipropylene glycol Ethers such as alkylene glycol alkyl ethers such as monomethyl ether or diethylene glycol mono-butyl ether, ketones such as acetone or methyl ethyl ketone, aromatic and / or aliphatic hydrocarbons, vegetable oils or synthetic oils, DMF, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone or 2,2-dimethyl-4-oxy-methylene-1,3-dioxolane.
착색제는 동물 사용에 승인된 것이며 용해 또는 현탁될 수 있는 모든 착색제들이다.Colorants are all colorants that are approved for animal use and that can be dissolved or suspended.
생흡수 촉진제의 예로는 DMSO, 바르는 오일류, 예를 들어 이소프로필 미리스테이트, 디프로필렌 글리콜 펠라르고네이트, 실리콘 오일, 지방산 에스테르, 트리글리세리드 및 지방 알콜이 있다.Examples of bioabsorption accelerators are DMSO, topical oils such as isopropyl myristate, dipropylene glycol pelargonate, silicone oils, fatty acid esters, triglycerides and fatty alcohols.
항산화제는 설파이트 또는 칼륨 메타비설파이트와 같은 메타비설파이트, 아스코르브산, 부틸하이드록시톨루엔, 부틸하이드록시아니솔 또는 토코페롤이다.Antioxidants are metabisulfite, such as sulfite or potassium metabisulfite, ascorbic acid, butylhydroxytoluene, butylhydroxyanisole or tocopherol.
광 안정화제의 예는 벤조페논 또는 노반티솔산이다.Examples of light stabilizers are benzophenone or novantisolic acid.
점착제의 예는 셀룰로오즈 유도체, 전분 유도체, 폴리아크릴레이트, 또는 알기네이트 또는 젤라틴과 같은 천연 중합체이다.Examples of tackifiers are cellulose derivatives, starch derivatives, polyacrylates, or natural polymers such as alginates or gelatin.
유제는 경구적으로, 경피적으로 또는 주사의 형태로 투여될 수 있다.Emulsions can be administered orally, transdermally or in the form of injections.
유제는 유중수형이거나 수중유형이다.Emulsions are water-in-oil or oil-in-water.
이들은 활성 화합물을 소수성 또는 친수성 상중의 어느 하나에 용해시키고, 이 상을 적당한 유화제 및, 경우에 따라, 착색제, 생흡수 촉진제, 방부제, 항산화제, 광 안정화제 및 점성-증가 물질과 같은 또 다른 보조제를 사용하여 다른 상의 용매와 함께 균질화시킴으로써 제조된다.They dissolve the active compounds in either hydrophobic or hydrophilic phases and dissolve the phases in suitable emulsifiers and, optionally, other adjuvants such as colorants, bioabsorption accelerators, preservatives, antioxidants, light stabilizers and viscosity-increasing substances. It is prepared by homogenizing with the solvent of the other phase using.
소수성 상 (오일) 의 예로는, 파라핀 오일, 실리콘 오일, 호마유, 아몬드유 또는 피마자유와 같은 천연 식물오일, 카프릴/카프르산 비글리세리드, 쇄 길이 C8-12의 식물성 지방산 또는 다른 특별히 선택된 천연 지방산과의 트리글리세리드 혼합물과 같은 합성 트리글리세리드, 하이드록실 그룹을 또한 함유할 수 있는 포화 또는 불포화 지방산의 부분적 글리세리드 혼합물, 및 C8/C10-지방산의 모노-및 디글리세리드;Examples of hydrophobic phases (oils) include natural vegetable oils such as paraffin oil, silicone oil, sesame oil, almond oil or castor oil, capryl / capric acid biglycerides, vegetable fatty acids of chain length C 8-12 or other specially selected Synthetic triglycerides, such as triglyceride mixtures with natural fatty acids, partial glyceride mixtures of saturated or unsaturated fatty acids, which may also contain hydroxyl groups, and mono- and diglycerides of C 8 / C 10 -fatty acids;
에틸 스테아레이트, 디-n-부티릴 아디페이트, 헥실 라우레이트, 디프로필렌 글리콜 펠라르고네이트와 같은 지방산 에스테르, 중간 쇄 길이의 측쇄 지방산과 쇄 길이 C16-C18의 포화 지방 알콜의 에스테르, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 쇄 길이 C12-C18의 포화 지방 알콜의 카프릴/카프르산 에스테르, 이소프로필 스테아레이트, 올레일 올레에이트, 데실 올레에이트, 에틸 올레에이트, 에틸 락테이트, 오리의 인공 유로피지알(uropygial)선 지방과 같은 왁스성 지방산 에스테르, 디부틸 프탈레이트, 디이소프로필 아디페이트, 후자에 연관된 에스테르 혼합물 등;Fatty acid esters such as ethyl stearate, di-n-butyryl adipate, hexyl laurate, dipropylene glycol pelargonate, esters of medium chain side branched fatty acids and saturated fatty alcohols of chain length C 16 -C 18 , iso Propyl myristate, isopropyl palmitate, capryl / capric acid ester of saturated fatty alcohols of chain length C 12 -C 18 , isopropyl stearate, oleyl oleate, decyl oleate, ethyl oleate, ethyl lactate Waxy fatty acid esters such as artificial europygial gland fat of ducks, dibutyl phthalate, diisopropyl adipate, ester mixtures associated with the latter, and the like;
이소트리데실 알콜, 2-옥틸도데칸올, 세틸스테아릴 알콜 또는 올레일 알콜과 같은 지방 알콜;Fatty alcohols such as isotridecyl alcohol, 2-octyldodecanol, cetylstearyl alcohol or oleyl alcohol;
올레산 및 이의 혼합물과 같은 지방산이 포함된다.Fatty acids such as oleic acid and mixtures thereof.
적합한 친수성 상으로는 물, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 소르비톨과 같은 알콜 및 이들의 혼합물이 포함된다.Suitable hydrophilic phases include water, propylene glycol, glycerol, alcohols such as sorbitol and mixtures thereof.
적합한 유화제(emulsifier)로는 비이온성 계면 활성제, 예를 들어 폴리에톡실화 피마자유, 폴리에톡실화 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸 스테아레이트 또는 알킬페놀 폴리글리콜 에테르;Suitable emulsifiers include nonionic surfactants such as polyethoxylated castor oil, polyethoxylated sorbitan monooleate, sorbitan monostearate, glycerol monostearate, polyoxyethyl stearate or alkylphenols. Polyglycol ethers;
양쪽성 계면활성제, 예를 들어 디나트륨 N-라우릴-β-이미노디프로피오네이트 또는 레시틴;Amphoteric surfactants such as disodium N-lauryl-β-iminodipropionate or lecithin;
음이온성 계면활성제, 예를 들어 Na 라우릴 설페이트, 지방 알콜 에테르 설페이트, 및 모노/디알킬 폴리글리콜 에테르 오르토인산 에스테르의 모노에탄올아민 염;Anionic surfactants such as Na lauryl sulfate, fatty alcohol ether sulfates, and monoethanolamine salts of mono / dialkyl polyglycol ether orthophosphoric acid esters;
양이온성 계면활성제, 예를 들어 세틸트리메틸암모늄 클로라이드가 포함된다.Cationic surfactants such as cetyltrimethylammonium chloride.
적합한 또다른 보조제로는 카복시메틸셀룰로오즈, 메틸셀룰로오즈 및 그외의 다른 셀룰로오즈 및 전분 유도체, 폴리아크릴레이트, 알기네이트, 젤라틴, 아라비아 고무, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알콜, 메틸비닐 에테르/말레산 무수물 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 콜로이드성 실리카, 또는 이들 언급된 물질의 혼합물과 같은 점성을 증가시키고 유제를 안정화시키는 물질들이 포함된다.Other suitable auxiliaries include carboxymethylcellulose, methylcellulose and other cellulose and starch derivatives, polyacrylates, alginates, gelatin, gum arabic, polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl alcohol, methylvinyl ether / maleic anhydride Materials that increase viscosity and stabilize emulsions such as copolymers, polyethylene glycols, waxes, colloidal silicas, or mixtures of these mentioned materials are included.
현탁제는 경구적으로, 경피적으로 또는 주사의 형태로 투여될 수 있다. 이들은 활성 화합물을 경우에 따라 습윤제, 착색제, 생흡수 촉진제, 방부제, 항산화제 및 광 안정화제와 같은 또다른 보조제를 첨가하여 액체 부형제중에 현탁시켜 제조된다.Suspensions can be administered orally, transdermally or in the form of injections. They are prepared by suspending the active compound in liquid excipients, optionally with the addition of other auxiliaries such as wetting agents, colorants, bioabsorption accelerators, preservatives, antioxidants and light stabilizers.
적합한 액체 부형제로는 모든 균질 용매 및 용매 혼합물이 포함된다.Suitable liquid excipients include all homogeneous solvents and solvent mixtures.
적합한 습윤제(분산제)로는 상기에 명시된 계면활성제가 포함된다.Suitable wetting agents (dispersants) include the surfactants specified above.
적합한 또다른 보조제로는 상기에서 추가로 명시된 것이 포함된다.Other suitable auxiliaries include those further specified above.
반-고형 제제는 경구적으로 또는 경피적으로 투여될 수 있다. 이들은 단지 이들이 더 높은 점도를 가지고 있다는 면에서 상술된 현탁제 및 유제와 구별된다.Semi-solid formulations may be administered orally or transdermally. These are distinguished from the suspending agents and emulsions described above only in that they have a higher viscosity.
고형 제제를 제조하기 위해서는, 활성 화합물을 경우에 따라 보조제를 첨가하여 적당한 부형제와 혼합하고 이 혼합물을 목적 형태로 제제화한다.To prepare a solid formulation, the active compound is optionally mixed with an appropriate excipient by addition of an adjuvant and the mixture is formulated in the desired form.
적합한 부형제로는 모든 생리학적으로 허용되는 고체 불활성 물질들이 포함된다. 이러한 목적을 위해 무기 및 유기 물질이 적당하다. 무기 물질의 예로는 식염, 탄산칼슘과 같은 탄산염, 탄산수소염, 산화 알루미늄, 실리카, 점토, 침전 또는 콜로이드성 실리카 및 인산염이 있다.Suitable excipients include all physiologically acceptable solid inerts. Inorganic and organic materials are suitable for this purpose. Examples of inorganic materials include salts, carbonates such as calcium carbonate, hydrogen carbonate, aluminum oxide, silica, clay, precipitated or colloidal silica and phosphates.
유기 물질의 예로는 당, 셀룰로오즈, 분유, 동물 사료, 곡분 및 조곡분과 같은 식료품 및 동물 사료, 및 전분이 있다.Examples of organic materials include sugars, cellulose, powdered milk, animal feed, cereals and grain meals, and starch.
보조제들은 상기에 이미 명시한 방부제, 항산화제 및 착색제이다.Adjuvants are the preservatives, antioxidants and coloring agents already specified above.
또다른 적합한 보조제들은, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 탈크, 벤토나이트와 같은 윤활제 및 활주제(glidant), 전분 또는 가교 결합된 폴리비닐피롤리돈과 같은 붕해제, 전분, 젤라틴 또는 선형 폴리비닐피롤리돈과 같은 결합제, 및 미세결정성 셀룰로오즈와 같은 무수 결합제이다.Other suitable auxiliaries include, for example, lubricants and glidants such as magnesium stearate, stearic acid, talc, bentonite, starch or disintegrants such as crosslinked polyvinylpyrrolidone, starch, gelatin or linear poly Binders such as vinylpyrrolidone, and anhydrous binders such as microcrystalline cellulose.
본 제제에 있어서, 활성 화합물은 또한 상승제 또는 병원성 내부기생충에 대하여 활성이 있는 다른 활성 화합물과의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 이러한 활성 화합물의 예로는, L-2,3,5,6-테트라하이드로-6-페닐-이미다조티아졸, 벤즈이미다졸 카바메이트, 프라지콴텔, 피란텔 또는 페반텔(febantel)이 있다.In the present formulations, the active compounds may also be present in the form of mixtures with synergists or other active compounds that are active against pathogenic internal parasites. Examples of such active compounds are L-2,3,5,6-tetrahydro-6-phenyl-imidazothiazole, benzimidazole carbamate, praziquantel, pylantel or febantel.
즉석 사용 제제는 활성 화합물을 10 ppm 내지 20 중량 %, 바람직하게는 0.1 내지 10 중량 %의 농도로 함유한다.The ready-to-use preparations contain the active compound in a concentration of 10 ppm to 20% by weight, preferably 0.1 to 10% by weight.
사용전에 희석되는 제제는 활성 화합물을 0.5 내지 90 중량 %, 바람직하게는 5 내지 50 중량 %의 농도로 함유한다.Formulations which are diluted before use contain the active compound in a concentration of 0.5 to 90% by weight, preferably 5 to 50% by weight.
일반적으로, 효과적인 결과를 얻기 위하여 체중 1 ㎏ 당 약 1 내지 100 ㎎ 의 활성 화합물을 투여하는 것이 유리한 것으로 밝혀졌다.In general, it has been found to be advantageous to administer about 1 to 100 mg of active compound per kg of body weight to obtain effective results.
본 발명에 따른 활성 화합물의 제조예 및 사용예를 하기 실시예로부터 알 수 있다.Examples of preparation and use of the active compounds according to the invention can be seen from the examples below.
제조예Production Example
실시예 1Example 1
(방법 a)(Method a)
THF 중의 보란-THF 복합체 1M 용액 51 ㎖ 를 무수 테트라하이드로푸란(THF) 150 ㎖ 중의 8,20-디벤질-5,11,17,23-테트라이소부틸-2,4,10,14,16,22-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자-사이클로테트라코산-3,6,9,12,15,18, 21,24-옥타온(PF 1022) 14.25 g(15 밀리몰)의 용액에 신속히 적가하였다. 용액을 1 시간동안 환류하에 가열하였다. 이어서 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고, 2-아미노-2-메틸프로판올 13.35 g(150 밀리몰)을 첨가하여 가수분해시켰다. 혼합물을 30 분동안 교반한 후, 반포화 염화나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축한 후, 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔; 사이클로헥산:에틸 아세테이트 = 10:1)에 의해 정제한 다음 n-헥산/에틸 아세테이트로 결정화하였다. 이환원 생성물인 8,20-디벤질-5,11,17,23-테트라이소부틸-2,4,10,14,16,22-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자-사이클로테트라코산-6,9,12,18,21,24-헥사온(1-b) 4.97 내지 6.08 g(이론치의 34 내지 41 %)을 융점 149 내지 150 ℃ 인 무색 고체로 수득하였다.51 ml of borane-THF complex 1M solution in THF was diluted with 8,20-dibenzyl-5,11,17,23-tetraisobutyl-2,4,10,14,16, in 150 ml of anhydrous tetrahydrofuran (THF). 22-hexamethyl-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraaza-cyclotetracoic acid-3,6,9,12,15,18,21,24-octaon ( PF 1022) 14.25 g (15 mmol) solution was added dropwise quickly. The solution was heated at reflux for 1 hour. The mixture was then cooled in an ice bath and hydrolyzed by addition of 13.35 g (150 mmol) of 2-amino-2-methylpropanol. After the mixture was stirred for 30 minutes, half-saturated sodium chloride solution was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. After the mixture was dried over sodium sulfate and concentrated, the product was purified by column chromatography (silica gel; cyclohexane: ethyl acetate = 10: 1) and then crystallized with n-hexane / ethyl acetate. Bi-reduced product 8,20-dibenzyl-5,11,17,23-tetraisobutyl-2,4,10,14,16,22-hexamethyl-1,7,13,19-tetraoxa-4 10,16,22-tetraaza-cyclotetracoic acid-6,9,12,18,21,24-hexaone (1-b) 4.97 to 6.08 g (34 to 41% of theory), melting point 149 to 150 Obtained as a colorless solid, which is ° C.
MS(FAB): m/z(공칭 질량): 921(M+H+)MS (FAB): m / z (nominal mass): 921 (M + H + )
HR-MS: C52H80N4O10Na 에 대한 이론치 943.5772HR-MS: Theoretical for C 52 H 80 N 4 O 10 Na 943.5772
실측치 943.5776Found 943.5776
결정화 모액 및 다른 분획으로부터, 추가의 칼럼 크로마토그래피 및 결정화를 행하여 일-, 삼- 및 사환원 생성물을 분리하였다.From the crystallization mother liquor and other fractions, further column chromatography and crystallization were performed to separate mono-, tri- and tetra-reduced products.
일환원 생성물(1-a):Mono-reduced product (1-a):
융점: 130 내지 132 ℃Melting point: 130 to 132 ° C
MS(FAB): m/z(공칭 질량): 935(M+H+), 957(M+Na+)MS (FAB): m / z (nominal mass): 935 (M + H + ), 957 (M + Na + )
HR-MS: C52H78N4O11Na 에 대한 이론치 957.5565HR-MS: Theoretical for C 52 H 78 N 4 O 11 Na 957.5565
실측치 957.5565Found 957.5565
삼환원 생성물(1-c):Tri-reduction product (1-c):
MS(FAB): m/z(공칭 질량): 907(M+H+), 929(M+Na+)MS (FAB): m / z (nominal mass): 907 (M + H + ), 929 (M + Na + )
사환원 생성물(1-d) = (실시예 2):Tetra-reduced product (1-d) = (Example 2):
MS(FAB): m/z(공칭 질량): 893(M+H+), 915(M+Na+)MS (FAB): m / z (nominal mass): 893 (M + H + ), 915 (M + Na + )
실시예 2Example 2
(방법 a)(Method a)
실시예 1 과 유사하게, THF 10 ㎖ 중의 PF 1022 4.75 g(5 밀리몰)을 보란 1M 용액 100 ㎖ 와 반응시키고, 후처리하였다. 크로마토그래피하여 사환원 생성물인 8,20-디벤질-5,11,17,23-테트라이소부틸-2,4,10,14,16,22-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-6,12,18,24-테트라온 0.75 g(이론치의 17 %)을 담황색 점성 오일로 수득하였다.Similar to Example 1, 4.75 g (5 mmol) of PF 1022 in 10 mL of THF were reacted with 100 mL of borane 1M solution and worked up. Chromatography to give the tetracyclic product 8,20-dibenzyl-5,11,17,23-tetraisobutyl-2,4,10,14,16,22-hexamethyl-1,7,13,19-tetra 0.75 g (17% of theory) of oxa-4,10,16,22-tetraazacyclotetracoic acid-6,12,18,24-tetraon were obtained as a pale yellow viscous oil.
MS(FAB): m/z(공칭 질량): 893(M+H+); 915(M+Na+)MS (FAB): m / z (nominal mass): 893 (M + H + ); 915 (M + Na + )
실시예 3Example 3
8,20-디벤질-5,11,17,23-테트라이소부틸-2,4,10,14,16,22-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자-사이클로테트라코산-6,9,12,18,21,24 -헥사온(예를 들어 실시예 1 로부터의) 2.68 g(2.91 밀리몰)을 -10 ℃ 에서 발연 질산에 도입하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 2 시간동안 교반하여 얼음에 붓고 탄산나트륨을 사용하여 염기성으로 만들었다. 수성상을 디클로로메탄으로 3 회 추출하고, 유기상을 합하여 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 용매를 증발시켜 구조이성체(regioisomer) 5,11,17,23-테트라이소부틸-2,4,10,14,16,22-헥사메틸-8,20-비스-(니트로벤질)-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자-사이클로테트라코산-6,9,12,18,21,24-헥사온의 혼합물 2.97 g(이론치의 100 %)을 수득하였다. 개개 이성체를 다음 반응 단계에서 크로마토그래피에 의해 분리할 수 있다(수소화, 실시예 4).8,20-dibenzyl-5,11,17,23-tetraisobutyl-2,4,10,14,16,22-hexamethyl-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16 2.68 g (2.91 mmol) of, 22-tetraaza-cyclotetracoic acid-6,9,12,18,21,24-hexaone (eg from Example 1) were introduced into fuming nitric acid at -10 ° C. . The mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours, poured onto ice and made basic with sodium carbonate. The aqueous phase is extracted three times with dichloromethane, the combined organic phases are dried over sodium sulphate and the solvent is evaporated to give the regioisomer 5,11,17,23-tetraisobutyl-2,4,10,14,16 , 22-hexamethyl-8,20-bis- (nitrobenzyl) -1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraaza-cyclotetracoic acid-6,9,12,18 2.97 g (100% of theory) of a mixture of, 21,24-hexaone were obtained. Individual isomers can be separated by chromatography in the next reaction step (hydrogenation, Example 4).
MS(MALDI): m/z(공칭 질량): 1011(M+H+)MS (MALDI): m / z (nominal mass): 1011 (M + H + )
실시예 4Example 4
5,11,17,23-테트라이소부틸-2,4,10,14,16,22-헥사메틸-8,20-디-(4-니트로벤질)-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자-사이클로테트라코산-6,9,12,18, 21,24-헥사온(예를 들어 실시예 3 으로부터의) 2.97 g(2.91 밀리몰)을 에틸 아세테이트 40 ㎖ 와 에탄올 8 ㎖ 의 혼합물중에 용해시키고, 탄소상의 수산화팔라듐(20 % Pd) 297 ㎎ 과 혼합한 다음, 실온에서 대기압하에 6 시간동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하고, 에틸 아세테이트로 헹구었다. 여액을 농축하고, 용출제로서 사이클로헥산/에틸 아세테이트(2.5:1)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 이성체 8,20-비스-(아미노벤질)-5,11,17,23-테트라이소부틸-2,4,10,14,16, 22-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자-테트라코산-6,9,12,18, 21,24-헥사온 1.52 g(이론치의 54 %)을 수득하였다.5,11,17,23-tetraisobutyl-2,4,10,14,16,22-hexamethyl-8,20-di- (4-nitrobenzyl) -1,7,13,19-tetraoxa 2.97 g (2.91 mmol) of -4,10,16,22-tetraaza-cyclotetracoic acid-6,9,12,18,21,24-hexaone (eg from Example 3) was added to ethyl acetate 40 It was dissolved in a mixture of 8 ml of ethanol and 2 ml of 297 mg of palladium hydroxide (20% Pd) on carbon, and then hydrogenated at room temperature under atmospheric pressure for 6 hours. The catalyst was filtered off and rinsed with ethyl acetate. The filtrate was concentrated and chromatographed on silica gel using cyclohexane / ethyl acetate (2.5: 1) as eluent. Isomer 8,20-bis- (aminobenzyl) -5,11,17,23-tetraisobutyl-2,4,10,14,16,22-hexamethyl-1,7,13,19-tetraoxa- 1.52 g (54% of theory) of 4,10,16,22-tetraaza-tetracoic acid-6,9,12,18,21,24-hexaone were obtained.
MS(MALDI): m/z(공칭 질량): 951(M+H+)MS (MALDI): m / z (nominal mass): 951 (M + H + )
이성체 혼합물을 분취용 HPLC(이동상: 이세토니트릴/물 = 40:60 + 1 트리플루오로아세트산)하여 비스-파라 생성물 8,20-비스-(4-아미노벤질)-5,11,17,23-테트라이소부틸-2,4,10,14,16,22-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자-테트라코산-6,9,12,18,21,24-헥사온(4-a) 639 ㎎(이론치의 23 %), 오르토-파라 이성체(4-b) 307 ㎎(11 %) 및 비스-오르토 이성체 27 ㎎(1 %)을 수득하였다.The isomeric mixture was subjected to preparative HPLC (mobile phase: isetonitrile / water = 40:60 + 1 trifluoroacetic acid) to give the bis-para product 8,20-bis- (4-aminobenzyl) -5,11,17,23 Tetraisobutyl-2,4,10,14,16,22-hexamethyl-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraaza-tetracoic acid-6,9,12 639 mg (23% of theory), 307 mg (11%) of ortho-para isomer (4-b) and 27 mg (1%) of bis-ortho isomer Obtained.
실시예 5Example 5
8,20-비스-(4-아미노벤질)-5,11,17,23-테트라이소부틸-2,4,10,14,16,22-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자-사이클로테트라코산-6,9,12,18, 21,24-헥사온(예를 들어 실시예 4 에 따른 것, 화합물 4-a) 607 ㎎(0.638 밀리몰), 탄산칼륨 529 ㎎(3.83 밀리몰) 및 요오드화나트륨 952 ㎎(6.38 밀리몰)을 우선 디메틸포름아미드(DMF) 10 ㎖ 에 도입하고, 실온에서 비스-(2-브로모에틸)에테르 621.8 ㎎(2.68 밀리몰)과 혼합한 후, 30 ℃ 에서 20 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 물에 용해시키고, 디클로로메탄으로 3 회 추출하였다. 추출물을 합하여 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하였다. 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 상; 사이클로헥산:에틸 아세테이트 = 2:1)에 의해 정제하여 5,11,17,23-테트라이소부틸-2,4,10,14,16,22-헥사메틸-8,20-비스-[4-(N-모르폴리닐)벤질]-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자-사이클로테트라코산-6,9,12,18,21,24-헥사온 453 ㎎ g(이론치의 65 %)을 수득하였다.8,20-bis- (4-aminobenzyl) -5,11,17,23-tetraisobutyl-2,4,10,14,16,22-hexamethyl-1,7,13,19-tetraoxa -4,10,16,22-tetraaza-cyclotetracoic acid-6,9,12,18,21,24-hexaone (e.g. according to Example 4, compound 4-a) 607 mg (0.638) Mmol), 529 mg (3.83 mmol) potassium carbonate and 952 mg (6.38 mmol) sodium iodide were first introduced into 10 ml of dimethylformamide (DMF), and 621.8 mg (2.68 bis- (2-bromoethyl) ether at room temperature. Mmol) and then stirred at 30 ° C. for 20 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in water and extracted three times with dichloromethane. The combined extracts were dried over sodium sulphate and concentrated. Purified by column chromatography (on silica gel; cyclohexane: ethyl acetate = 2: 1) to give 5,11,17,23-tetraisobutyl-2,4,10,14,16,22-hexamethyl-8, 20-bis- [4- (N-morpholinyl) benzyl] -1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraaza-cyclotetracoic acid-6,9,12,18 453 mg (65% of theory) of, 21,24-hexaone were obtained.
MS(MALDI): m/z(공칭 질량): 1091(M+H+)MS (MALDI): m / z (nominal mass): 1091 (M + H + )
실시예 6Example 6
실시예 5 의 방법에 의해, 8-(4-아미노벤질)-20-(2-아미노벤질)-5,11,17,23-테트라이소부틸-2,4,10,14,16,22-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자-테트라코산-6,9,12,18,21,24-헥사온(예를 들어 실시예 4 에 따른 것, 화합물 4-b) 227.8 ㎎ 을 사용하여 5,11,17,23-테트라이소부틸-2,4,10,14,16,22-헥사메틸-8-[4-(N-모르폴리닐)벤질]-20-[2-(N-모르폴리닐)벤질]-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자-사이클로테트라코산-6,9,12,18,21,24-헥사온 196 ㎎(이론치의 75 %)을 수득하였다.By the method of Example 5, 8- (4-aminobenzyl) -20- (2-aminobenzyl) -5,11,17,23-tetraisobutyl-2,4,10,14,16,22- Hexamethyl-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraaza-tetracoic acid-6,9,12,18,21,24-hexaone (e.g. in Example 4 Compound 4-b) 5,11,17,23-tetraisobutyl-2,4,10,14,16,22-hexamethyl-8- [4- (N-morpholine) using 227.8 mg Nil) benzyl] -20- [2- (N-morpholinyl) benzyl] -1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraaza-cyclotetracoic acid-6,9, 196 mg (75% of theory) were obtained for 12,18,21,24-hexaone.
MS(MALDI): m/z(공칭 질량): 1091(M+H+)MS (MALDI): m / z (nominal mass): 1091 (M + H + )
실시예 7Example 7
(방법 a)(Method a)
5,11,17,23-테트라이소부틸-2,4,10,14,16,22-헥사메틸-8,20-비스-[4-(N-모르폴리닐)벤질]-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자-사이클로테트라코산-3,6,9,12,15,18,21,24-옥타온(참조: EP 634 408 A1) 223 ㎎(0.2 밀리몰)을 무수 THF 2 ㎖ 에 용해시켰다. 실온에서, THF 중의 보란-THF 복합체 1M 용액 2.16 ㎖ 를 첨가하였다. 용액을 1.5 시간동안 환류하에 가열한 후, 0 ℃ 로 냉각하였다. 무수 THF 2 ㎖ 중의 2-아미노-2-메틸-1-프로판 249 ㎎(2.8 밀리몰) 를 가하고, 용액을 약 1 시간동안 교반하였다. 반응 용액을 메틸 t-부틸 에테르에 용해시키고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 용액을 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축한 후, 조 생성물을 소량의 실리카겔(사이클로헥산:에틸 아세테이트 = 1:1 내지 1:3)을 통해 여과하였다. 환원 생성물을 분취용 HPLC 에 의해 분리하였다.5,11,17,23-tetraisobutyl-2,4,10,14,16,22-hexamethyl-8,20-bis- [4- (N-morpholinyl) benzyl] -1,7, 13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraaza-cyclotetracosan-3,6,9,12,15,18,21,24-octaon (see EP 634 408 A1) 223 mg (0.2 mmol) was dissolved in 2 mL of dry THF. At room temperature, 2.16 mL of borane-THF complex 1M solution in THF was added. The solution was heated at reflux for 1.5 h and then cooled to 0 ° C. 249 mg (2.8 mmol) of 2-amino-2-methyl-1-propane in 2 mL of dry THF were added and the solution was stirred for about 1 hour. The reaction solution was dissolved in methyl t-butyl ether and washed with saturated sodium chloride solution. The solution was dried over sodium sulfate and concentrated, then the crude product was filtered through a small amount of silica gel (cyclohexane: ethyl acetate = 1: 1 to 1: 3). The reduction product was separated by preparative HPLC.
이환원 생성물 5,11,17,23-테트라이소부틸-2,4,10,14,16,22-헥사메틸-8,20-비스-[4-(N-모르폴리닐)벤질]-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자-사이클로테트라코산-6,9,12,18,21,24-헥사온(7-b)=(실시예 5): 37 ㎎Bi-reduction product 5,11,17,23-tetraisobutyl-2,4,10,14,16,22-hexamethyl-8,20-bis- [4- (N-morpholinyl) benzyl] -1 , 7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraaza-cyclotetracoic acid-6,9,12,18,21,24-hexaone (7-b) = (Example 5) : 37 mg
MS(MALDI): m/z(공칭 질량): 1091(M+H+), 1113(M+Na+)MS (MALDI): m / z (nominal mass): 1091 (M + H + ), 1113 (M + Na + )
삼환원 생성물 5,11,17,23-테트라이소부틸-2,4,10,14,16,22-헥사메틸-8,20-비스-[4-(N-모르폴리닐)벤질]-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자-사이클로테트라코산-6,9,12,18,24-펜타온(7-c): 10 ㎎Tri-reduced products 5,11,17,23-tetraisobutyl-2,4,10,14,16,22-hexamethyl-8,20-bis- [4- (N-morpholinyl) benzyl] -1 , 7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraaza-cyclotetracoic acid-6,9,12,18,24-pentanone (7-c): 10 mg
MS(MALDI): m/z(공칭 질량): 1077(M+H+)MS (MALDI): m / z (nominal mass): 1077 (M + H + )
사환원 생성물 5,11,17,23-테트라이소부틸-2,4,10,14,16,22-헥사메틸-8,20-비스-[4-(N-모르폴리닐)벤질]-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자-사이클로테트라코산-6,12,18,24-테트라온(7-d): 22 ㎎Tetra-reduced product 5,11,17,23-tetraisobutyl-2,4,10,14,16,22-hexamethyl-8,20-bis- [4- (N-morpholinyl) benzyl] -1 , 7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraaza-cyclotetracoic acid-6,12,18,24-tetraon (7-d): 22 mg
MS(MALDI): m/z(공칭 질량): 1063(M+H+), 1085(M+Na+)MS (MALDI): m / z (nominal mass): 1063 (M + H + ), 1085 (M + Na + )
실시예 8Example 8
(방법 a)(Method a)
실시예 1 의 방법에 의해, 5,11,17,23-테트라이소부틸-2,4,10,14,16,22-헥사메틸-8,20-비스-[4-(2-푸릴메톡시)벤질]-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자-사이클로테트라코산-3,6,9,12,15,18,21,24-옥타온 0.57 g(0.5 밀리몰)을 반응시키고, 후처리하였다. 융점 116 내지 119 ℃ 인 이환원 생성물 5,11,17,23-테트라이소부틸-2,4,10,14,16,22-헥사메틸-8,20-비스-[4-(2-푸릴메톡시)벤질]-1,7,13, 19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자-사이클로테트라코산-6,9,12,18,21,24-헥사온(8-b) 245 ㎎(이론치의 44 %)을 수득하였다.By the method of Example 1, 5,11,17,23-tetraisobutyl-2,4,10,14,16,22-hexamethyl-8,20-bis- [4- (2-furylmethoxy Benzyl] -1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraaza-cyclotetracoic acid-3,6,9,12,15,18,21,24-octaon 0.57 g (0.5 mmol) was reacted and worked up. Di-reduced products having a melting point of 116-119 ° C. 5,11,17,23-tetraisobutyl-2,4,10,14,16,22-hexamethyl-8,20-bis- [4- (2-furylme Methoxy) benzyl] -1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraaza-cyclotetracoic acid-6,9,12,18,21,24-hexaone (8-b) 245 mg (44% of theory) were obtained.
MS(ESI): m/z(공칭 질량): 1113(M+H+), 1135(M+Na+)MS (ESI): m / z (nominal mass): 1113 (M + H + ), 1135 (M + Na + )
또한, 일환원 생성물 76 ㎎ 및 사환원 생성물 32 ㎎ 을 수득하였다.In addition, 76 mg of a mono-reduced product and 32 mg of a tetra-reduced product were obtained.
실시예 9Example 9
(방법 a)(Method a)
THF 중의 보란-THF 복합체 1M 용액 37.5 ㎖(37.5 밀리몰) 를 THF 190 ㎖ 중의 PF 1022 30.88 g(31.5 밀리몰)의 용액에 신속히 적가하였다. 용액을 2 시간동안 환류하에서 가열한 후, 0 ℃ 로 냉각하고, 2-아미노-2-메틸프로판올 30 ㎖ 를 가하여 가수분해시켰다. 실온에서 45 분동안 교반을 계속하고, 반포화된 염화나트륨 용액을 첨가한 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 추출물을 합하여 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축한 후, 조 생성물을 사이클로헥산/에틸 아세테이트(15:1 내지 7:1)를 사용하여 실리카겔로 채워진 유리 프릿(fritt)(지름 10 ㎝)을 통해 여과하였다. 8,20-디벤질-5,11,17,23-테트라이소부틸-2,4,10,14,16,22-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자-사이클로테트라코산-6,9,12,15,18,21,24-햅타온(1-a)(참조: 실시예 1) 9.11 g(이론치의 31 %)을 수득하였다.37.5 mL (37.5 mmol) of a Boran-THF complex 1M solution in THF was rapidly added dropwise to a solution of 30.88 g (31.5 mmol) of PF 1022 in 190 mL THF. The solution was heated at reflux for 2 hours, then cooled to 0 ° C. and hydrolyzed by addition of 30 mL of 2-amino-2-methylpropanol. Stirring was continued for 45 minutes at room temperature, half-saturated sodium chloride solution was added, and the mixture was extracted three times with ethyl acetate. The combined extracts were dried over magnesium sulfate and concentrated, then the crude product was filtered through glass frit (10 cm diameter) filled with silica gel using cyclohexane / ethyl acetate (15: 1 to 7: 1). . 8,20-dibenzyl-5,11,17,23-tetraisobutyl-2,4,10,14,16,22-hexamethyl-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16 9.11 g (31% of theory) of, 22-tetraaza-cyclotetracosan-6,9,12,15,18,21,24-haptaone (1-a) (see Example 1) were obtained.
실시예 10Example 10
(방법 a)(Method a)
실시예 1 의 방법에 의해, THF 20 ㎖ 중의 8,20-디벤질-5,11,17,23-테트라이소부틸-2,4,10,14,16,22-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자-사이클로테트라코산-6,9,12,18,21,24-헥사온(1-b)(예를 들어 실시예 1 로부터의) 2.99 g(3.25 밀리몰) 을 보란 1M 용액 9.75 ㎖(9.75 밀리몰)과 반응시켰다. 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 지름 4.5 ㎝, 길이 25 ㎝; 사이클로헥산:에틸 아세테이트 50:1 내지 5:1)하여 사환원 생성물 8,20-디벤질-5,11,17,23-테트라이소부틸-2,4,10,14,16,22-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자-사이클로테트라코산-6,12,18,24-테트라온(2)(참조: 실시예 2) 0.72 g 및 비반응 출발물질 0.91 g 을 수득하였다.By the method of Example 1, 8,20-dibenzyl-5,11,17,23-tetraisobutyl-2,4,10,14,16,22-hexamethyl-1,7, in 20 ml of THF, 13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraaza-cyclotetracoic acid-6,9,12,18,21,24-hexaone (1-b) (e.g. from Example 1 ) 2.99 g (3.25 mmol) were reacted with 9.75 mL (9.75 mmol) of borane 1M solution. Column chromatography (silica gel, 4.5 cm in diameter, 25 cm in length; cyclohexane: ethyl acetate 50: 1 to 5: 1) to give the tetracyclic product 8,20-dibenzyl-5,11,17,23-tetraisobutyl- 2,4,10,14,16,22-hexamethyl-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraaza-cyclotetracoic acid-6,12,18,24-tetra 0.72 g of on (2) (see Example 2) and 0.91 g of unreacted starting material were obtained.
실시예 11Example 11
O-벤질-N-t-부톡시카보닐-L-티로신 1.34 g(3.6 밀리몰)을 우선 아세토니트릴 15 ㎖ 에 도입하고, 트리에틸아민 485.7 ㎎(4.8 밀리몰) 및 에틸 클로로포르메이트 520.9 ㎎(4.8 밀리몰)을 차례로 가하였다. 혼합물을 실온에서 2 분동안 교반한 후, 아세토니트릴 3 ㎖ 중의 8,20-비스-(4-아미노벤질)-5,11,17,23-테트라이소부틸 -2,4,10,14,16,22-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자-사이클로테트라코산-6,9,12,18,21,24-헥사온(예를 들어 실시예 4 로부터의) 1.43 g(1.5 밀리몰)의 용액을 가하고, 혼합물을 실온에서 3 내지 4 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 반포화된 염화나트륨 용액으로 세척한 다음, 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다. 칼럼 크로마토그래피(지름 4.5 ㎝, 길이 20 ㎝; 사이클로헥산:에틸 아세테이트 2:1)하여 8,20-비스-[4-β-(4-벤질옥시페닐)-α-t-부톡시카보닐아미노-프로피오닐아미노벤질]-5,11,17,23-테트라이소부틸-2,4,10,14,16,22-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자-사이클로테트라코산-6,9,12,18,21,24-헥사온 1.81 g(이론치의 73 %) 을 수득하였다.1.34 g (3.6 mmol) of O-benzyl-Nt-butoxycarbonyl-L-tyrosine were first introduced into 15 ml of acetonitrile, 485.7 mg (4.8 mmol) triethylamine and 520.9 mg (4.8 mmol) ethyl chloroformate. Were added sequentially. The mixture was stirred at room temperature for 2 minutes and then 8,20-bis- (4-aminobenzyl) -5,11,17,23-tetraisobutyl-2,4,10,14,16 in 3 ml of acetonitrile. , 22-hexamethyl-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraaza-cyclotetracoic acid-6,9,12,18,21,24-hexaone (e.g. A solution of 1.43 g (1.5 mmol) from Example 4 was added and the mixture was stirred at room temperature for 3-4 hours. The reaction mixture was dissolved in ethyl acetate, washed with half saturated sodium chloride solution, dried and evaporated under reduced pressure. Column chromatography (4.5 cm in diameter, 20 cm in length; cyclohexane: ethyl acetate 2: 1) gave 8,20-bis- [4-β- (4-benzyloxyphenyl) -α-t-butoxycarbonylamino -Propionylaminobenzyl] -5,11,17,23-tetraisobutyl-2,4,10,14,16,22-hexamethyl-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16 1.81 g (73% of theory) of, 22-tetraaza-cyclotetracoic acid-6,9,12,18,21,24-hexaone were obtained.
MS(ESI): m/z(공칭 질량): 1657(M+H+)MS (ESI): m / z (nominal mass): 1657 (M + H + )
실시예 12Example 12
실시예 12 로부터의 이중 보호된 티로신 유도체 829.0 ㎎(0.50 밀리몰) 및 팔라듐/탄소(10 %) 촉매 83 ㎎ 을 우선 에틸 아세테이트 5 ㎖ 에 도입하였다. 혼합물을 실온에서 대기압하에 수소 대기중에서 교반하였다. 반응을 TLC 로 검사하고, 가수소분해를 완결시키기 위하여 촉매 및 빙초산을 추가하였다. 전환을 다시 한 번 검사하고, 촉매를 여과 보조제(CeliteＲ)를 통해 여과한 다음, 여액을 농축하여 칼럼 크로마토그래피(지름 4.5 ㎝, 길이 10 ㎝; 사이클로헥산:에틸 아세테이트 2:1)에 의해 정제하였다. 8,20-비스-[4-α-t-부톡시카보닐아미노-β-(4-하이드록시페닐)-프로피오닐아미노벤질]-5,11,17,23-테트라이소부틸-2,4,10,14,16,22-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자-사이클로테트라코산-6,9,12,18, 21,24-헥사온 0.52 g(이론치의 70 %) 을 수득하였다.829.0 mg (0.50 mmol) of the double protected tyrosine derivative from Example 12 and 83 mg of the palladium / carbon (10%) catalyst were first introduced into 5 ml of ethyl acetate. The mixture was stirred under atmospheric pressure at room temperature in a hydrogen atmosphere. The reaction was examined by TLC and catalyst and glacial acetic acid were added to complete the hydrogenolysis. The conversion was once again examined, the catalyst was filtered through a filter aid (Celite R ), and then the filtrate was concentrated to purify by column chromatography (4.5 cm in diameter, 10 cm in length; cyclohexane: ethyl acetate 2: 1). It was. 8,20-bis- [4-α-t-butoxycarbonylamino-β- (4-hydroxyphenyl) -propionylaminobenzyl] -5,11,17,23-tetraisobutyl-2,4 , 10,14,16,22-hexamethyl-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraaza-cyclotetracoic acid-6,9,12,18, 21,24- 0.52 g (70% of theory) of hexaone were obtained.
MS(ESI): m/z(공칭 질량): 1477(M+H+), 739(M+2H2+)MS (ESI): m / z (nominal mass): 1477 (M + H + ), 739 (M + 2H 2+ )
실시예 13Example 13
8,20-비스-(4-아미노벤질)-5,11,17,23-테트라이소부틸-2,4,10,14,16,22-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자-사이클로테트라코산-6,9,12,18, 21,24-헥사온(예를 들어 실시예 4 로부터의) 475.6 ㎎(0.50 밀리몰) 을 우선 빙초산 1.5 ㎖ 에 도입하고, 프탈산 무수물 162.9 ㎎(1.1 밀리몰)과 함께 5 시간동안 환류하에 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 t-부틸메틸에테르(MTBE)에 용해시킨 후, 중탄산나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 용액을 황산나트륨으로 건조시키고, 재농축시킨 다음, 2:1 사이클로헥산:에틸 아세테이트를 사용하여 단 실리카겔 칼럼(지름 3 ㎝, 길이 5 ㎝)을 통해 여과하였다. 여액을 증발시켜 다소 오염된 8,20-비스-(4-프탈이미도벤질)-5,11,17,23-테트라이소부틸-2,4,10,14,16,22-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자-사이클로테트라코산-6,9,12,18,21,24-헥사온 0.55 g 을 황색 포움으로 수득하였다.8,20-bis- (4-aminobenzyl) -5,11,17,23-tetraisobutyl-2,4,10,14,16,22-hexamethyl-1,7,13,19-tetraoxa 475.6 mg (0.50 mmol) of -4,10,16,22-tetraaza-cyclotetracoic acid-6,9,12,18,21,24-hexaone (for example from Example 4) was first given glacial acetic acid 1.5 Introduced into mL and heated under reflux for 5 hours with 162.9 mg (1.1 mmol) of phthalic anhydride. The mixture was concentrated and the residue was dissolved in t-butylmethylether (MTBE) and then washed with sodium bicarbonate solution and saturated sodium chloride solution. The solution was dried over sodium sulfate, reconcentrated and filtered through a short silica gel column (3 cm in diameter, 5 cm in length) using 2: 1 cyclohexane: ethyl acetate. The filtrate was evaporated to slightly contaminated 8,20-bis- (4-phthalimidobenzyl) -5,11,17,23-tetraisobutyl-2,4,10,14,16,22-hexamethyl-1, 0.55 g of 7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraaza-cyclotetracoic acid-6,9,12,18,21,24-hexaone was obtained as a yellow foam.
MS(ESI): m/z(공칭 질량): 1211(M+H+), 1233(M+Na+)MS (ESI): m / z (nominal mass): 1211 (M + H + ), 1233 (M + Na + )
실시예 14Example 14
8,20-비스-(4-아미노벤질)-5,11,17,23-테트라이소부틸-2,4,10,14,16,22-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자-사이클로테트라코산-6,9,12,18, 21,24-헥사온(예를 들어 실시예 4 로부터의) 1.427 g(1.50 밀리몰) 을 우선 무수 톨루엔 7.5 ㎖ 에 도입하고, 2,5-디메톡시테트라하이드로푸란 594.6 ㎎(582 ㎕; 4.5 밀리몰)을 첨가하였다. 0 ℃ 에서, 오산화인 851.7 ㎎(3.0 밀리몰)을 가하여 혼합물을 우선 이 온도에서 교반한 후, 실온에서 교반하였다. 전환이 불완전하였기 때문에(TLC 검사) 혼합물을 다시 한 번 0 ℃ 로 냉각하고, 동량의 2,5-디메톡시테트라하이드로푸란 및 오산화인을 가한 다음, 반응시켰다. 후처리를 위해, 혼합물을 물과 혼합하여 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 합하여 건조시키고 농축하였다. 추출을 끝마치기 위하여 수성상을 디클로로메탄과 다시 진탕하였다. 유기 추출물의 잔류물을 합하여 칼럼 크로마토그래피(지름 4 ㎝, 길이 28 ㎝; 사이클로헥산:에틸 아세테이트 3:1)에 의해 정제하였다. 8,20-비스-[4-(1-피롤릴)-벤질]-5,11,17,23-테트라이소부틸-2,4,10,14,16,22-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자-사이클로테트라코산-6,9,12,18,21,24-헥사온 353.9 ㎎(이론치의 22 %) 을 수득하였다.8,20-bis- (4-aminobenzyl) -5,11,17,23-tetraisobutyl-2,4,10,14,16,22-hexamethyl-1,7,13,19-tetraoxa 1.427 g (1.50 mmol) of -4,10,16,22-tetraaza-cyclotetracoic acid-6,9,12,18,21,24-hexaone (for example from Example 4) were first given anhydrous toluene Into 7.5 mL and 594.6 mg (582 μL; 4.5 mmol) 2,5-dimethoxytetrahydrofuran were added. 851.7 mg (3.0 mmol) phosphorus pentoxide was added at 0 degreeC, and the mixture was stirred at this temperature first, and it stirred at room temperature. Because the conversion was incomplete (TLC inspection), the mixture was once again cooled to 0 ° C., and an equal amount of 2,5-dimethoxytetrahydrofuran and phosphorus pentoxide were added and then reacted. For workup, the mixture was mixed with water and extracted with ethyl acetate, the extracts combined, dried and concentrated. The aqueous phase was shaken again with dichloromethane to finish the extraction. The residue of organic extracts was combined and purified by column chromatography (4 cm in diameter, 28 cm in length; cyclohexane: ethyl acetate 3: 1). 8,20-bis- [4- (1-pyrrolyl) -benzyl] -5,11,17,23-tetraisobutyl-2,4,10,14,16,22-hexamethyl-1,7, 353.9 mg (22% of theory) of 13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraaza-cyclotetracoic acid-6,9,12,18,21,24-hexaone were obtained.
MS(ESI): m/z(공칭 질량): 1051(M+H+), 1073(M+Na+)MS (ESI): m / z (nominal mass): 1051 (M + H + ), 1073 (M + Na + )
실시예 15Example 15
8,20-비스-(4-아미노벤질)-5,11,17,23-테트라이소부틸-2,4,10,14,16,22-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자-사이클로테트라코산-6,9,12,18, 21,24-헥사온(예를 들어 실시예 4 로부터의) 100 ㎎(0.1048 밀리몰) 을 트리플루오로아세트산 1 ㎖ 에 용해시키고, 아질산나트륨 16.6 ㎎(0.24 밀리몰)과 혼합하였다. 혼합물을 60 ℃ 로 가열하여 1 시간동안 교반하였다. 그후, 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔류 산을 제거하기 위하여, 각 경우에 무수 톨루엔을 첨가한 후 감압하에서 3 회 증발시켰다. 잔류물을 디옥산 5 ㎖ 에 용해시키고, 물 1 ㎖ 및 탄산나트륨 175 ㎎ 을 가한 후, 혼합물을 밤새 교반하였다. 더 많은 물을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 합하여 건조시키고 농축한 후, 사이클로헥산/에틸 아세테이트의 혼합물(3:1)을 사용하여 실리카겔로 채워진 파스퇴르 피펫을 통해 여과하였다. 조 생성물을 세미분취용 HPLC 칼럼(RP 상; 아세토니트릴/물)을 통해 정제하였다. 질량 분광학 및 NMR 분광학(1H, 500 MHz)에 의해 확인된 8,20-비스-(4-하이드록시벤질)-5,11,17,23-테트라이소부틸-2,4,10,14, 16,22-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자-사이클로테트라코산-6,9,12,18,21,24-헥사온 27.2 ㎎ 을 수득하였다.8,20-bis- (4-aminobenzyl) -5,11,17,23-tetraisobutyl-2,4,10,14,16,22-hexamethyl-1,7,13,19-tetraoxa -4,10,16,22-tetraaza-cyclotetracoic acid-6,9,12,18,21,24-hexaone (for example from Example 4) 100 mg (0.1048 mmol) in trifluoro It was dissolved in 1 ml of acetic acid and mixed with 16.6 mg (0.24 mmol) of sodium nitrite. The mixture was heated to 60 ° C and stirred for 1 hour. The mixture was then concentrated under reduced pressure and in each case addition of anhydrous toluene and then evaporated three times under reduced pressure to remove residual acid. The residue was dissolved in 5 ml of dioxane, 1 ml of water and 175 mg of sodium carbonate were added, then the mixture was stirred overnight. More water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The combined extracts were dried, concentrated and filtered through a Pasteur pipette filled with silica gel using a mixture of cyclohexane / ethyl acetate (3: 1). The crude product was purified via semipreparative HPLC column (on RP; acetonitrile / water). 8,20-bis- (4-hydroxybenzyl) -5,11,17,23-tetraisobutyl-2,4,10,14, identified by mass spectroscopy and NMR spectroscopy ( 1 H, 500 MHz) 27.2 mg of 16,22-hexamethyl-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraaza-cyclotetracoic acid-6,9,12,18,21,24-hexaone Obtained.
MS(MALDI): m/z(공칭 질량): 953(M+H+), 975(M+Na+)MS (MALDI): m / z (nominal mass): 953 (M + H + ), 975 (M + Na + )
실시예 16Example 16
탄산칼륨 871.9 ㎎(6.309 밀리몰) 및 요오드화나트륨 1.568 g(10.52 밀리몰)을 우선 DMF 20 ㎖ 에 도입하였다. 1-브로모-2-메톡시에탄 613 ㎎(415 ㎕; 4.41 밀리몰) 및 DMF 5 ㎖ 중의 8,20-비스-(4-아미노벤질)-5,11,17,23-테트라이소부틸-2,4,10,14,16,22-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자-사이클로테트라코산-6,9,12,18,21,24-헥사온(예를 들어 실시예 4 에 따른 것, 화합물 4-a) 1.00 g(1.052 밀리몰)의 용액을 가하고, 혼합물을 80 ℃ 로 가열 한 후, 20 시간동안 교반하였다. 추가의 1-브로모-2-메톡시에탄 306 ㎎(2.20 밀리몰)을 가하고, 100 ℃ 에서 3 시간동안 반응시켰다. 혼합물을 냉각하고, 물에 용해시킨 다음, 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 합하여 건조시키고, 농축한 후, 플래쉬(flash) 크로마토그래피(칼럼: 지름 4.5 ㎝, 길이 25 ㎝; 실리카겔; 사이클로헥산:에틸 아세테이트 = 2:1)에 의해 분리하였다. 중간 주 분획의 증류 잔류물 497 ㎎ 으로부터 남겨진 잔류물(462.5 ㎎)을 질량 분광 및 NMR 분석한 후, 세미분취용 HPLC 칼럼(RP-상; 아세토니트릴/물) 상에서 어느 정도 실행하여 추가로 분리하였다. 용출된 차례로, 디알킬화된 화합물 8,20-비스-(4-β-메톡시에틸아미노벤질)-5,11,17,23-테트라이소부틸-2,4,10,14,16,22-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자-사이클로테트라코산-6,9,12,18,21,24-헥사온(16-a) 204.9 ㎎, 트리알킬화된 화합물 8-[4-비스-(β-메톡시에틸)아미노벤질]-20-(4-β-메톡시에틸아미노벤질)-5,11,17,23-테트라이소부틸-2,4,10,14,16,22-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자-사이클로테트라코산-6,9,12,18,21,24-헥사온(16-b) 151.2 ㎎ 및 테트라알킬화된 화합물 8,20-비스-[4-비스-(β-메톡시에틸)아미노벤질]-5,11,17,23-테트라이소부틸-2,4,10,14,16,22-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자-사이클로테트라코산-6,9,12,18,21,24-헥사온(16-c) 24.8 ㎎을 수득하였다. 분취용 크러마토그래피의 마지막 분획(118 ㎎)은 주로 트리알킬화된 화합물(16-b)을 함유하였다.871.9 mg (6.309 mmol) of potassium carbonate and 1.568 g (10.52 mmol) of sodium iodide were first introduced into 20 mL of DMF. 613 mg (415 μl; 4.41 mmol) of 1-bromo-2-methoxyethane and 8,20-bis- (4-aminobenzyl) -5,11,17,23-tetraisobutyl-2 in 5 ml of DMF , 4,10,14,16,22-hexamethyl-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraaza-cyclotetracoic acid-6,9,12,18,21, A solution of 1.00 g (1.052 mmol) of 24-hexaone (eg according to Example 4, compound 4-a) was added and the mixture was heated to 80 ° C. and stirred for 20 hours. Additional 1-bromo-2-methoxyethane 306 mg (2.20 mmol) was added and reacted at 100 degreeC for 3 hours. The mixture was cooled, dissolved in water and extracted with dichloromethane. The combined extracts were dried, concentrated and separated by flash chromatography (column: 4.5 cm in diameter, 25 cm in length; silica gel; cyclohexane: ethyl acetate = 2: 1). The residue (462.5 mg) left from 497 mg of the distillate residue of the middle main fraction was further separated by mass spectrometry and NMR analysis followed by some run on a semipreparative HPLC column (RP-phase; acetonitrile / water). . Eluted, dialkylated compound 8,20-bis- (4-β-methoxyethylaminobenzyl) -5,11,17,23-tetraisobutyl-2,4,10,14,16,22- Hexamethyl-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraaza-cyclotetracoic acid-6,9,12,18,21,24-hexaone (16-a) 204.9 mg , Trialkylated compound 8- [4-bis- (β-methoxyethyl) aminobenzyl] -20- (4-β-methoxyethylaminobenzyl) -5,11,17,23-tetraisobutyl-2 , 4,10,14,16,22-hexamethyl-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraaza-cyclotetracoic acid-6,9,12,18,21, 151.2 mg of 24-hexaone (16-b) and tetraalkylated compound 8,20-bis- [4-bis- (β-methoxyethyl) aminobenzyl] -5,11,17,23-tetraisobutyl- 2,4,10,14,16,22-hexamethyl-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraaza-cyclotetracoic acid-6,9,12,18,21 24.8 mg of, 24-hexaone (16-c) was obtained. The last fraction of preparative chromatography (118 mg) contained mainly trialkylated compounds (16-b).
MS(MALDI): m/z(공칭 질량):MS (MALDI): m / z (nominal mass):
디알킬화 생성물(16-a): 1067(M+H+), 1089(M+Na+)Dialkylation product (16-a): 1067 (M + H + ), 1089 (M + Na + )
트리알킬화 생성물(16-a): 1125(M+H+), 1147(M+Na+)Trialkylated Product (16-a): 1125 (M + H + ), 1147 (M + Na + )
테트라알킬화 생성물(16-a): 1183(M+H+)Tetraalkylated Product (16-a): 1183 (M + H + )
실시예 17Example 17
실시예 16 의 방법에 의해, DMF 3 ㎖ 중의 8,20-비스-(4-아미노벤질)-5,11,17,23-테트라이소부틸-2,4,10,14,16,22-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자-사이클로테트라코산-6,9,12,18,21,24-헥사온 1.00 g(1.052 밀리몰)의 용액을 100 ℃ 에서 DMF 10 ㎖ 중의 탄산칼륨 435.9 ㎎(3.15 밀리몰) 및 요오드화나트륨 784.5 ㎎(5.26 밀리몰)의 존재하에 1-브로모-2-메톡시에탄 613 ㎎(415 ㎕; 4.41 밀리몰)과 22 시간동안 반응시켰다. 이어서, 동일한 양의 새로운 1-브로모-2-메톡시에탄을 가하고, 혼합물을 100 ℃ 에서 6 시간동안 더 반응시켰다. 유사한 후처리 및 플래쉬 크로마토그래피후, 약 30 ㎎ 을 수득한 다음, 8(또는 20)-[4-비스-(β-메톡시에틸)아미노벤질]-20(또는 8)-(4-β-메톡시에틸아미노벤질)-5,11,17,23-테트라이소부틸-2,4,10,14,16,22-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자-사이클로테트라코산-6,9,12,15,18,21,24-헵타온(17-a) 104 ㎎, 중간 분획 59.5 ㎎ 및 8,20-비스-[4-비스-(β-메톡시에틸)아미노벤질]-5,11,17,23-테트라이소부틸-2,4,10,14,16,22-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자-사이클로테트라코산-6,9,12,18,21,24-헥사온(17-b)≡(16-c) 213.8 ㎎(이론치의 34 %)을 수득하였다. 테트라온(17-a)이 형성된 것은 출발물질이 (PF 1022 와 비교해서) 단일 환원된 디아미노벤질 유도체로 오염되었기 때문이며, 이는 분리될 수 있다. 이것은 실시예 1 의 반복시 분리가 행해지지 않았기 때문에 이전의 합성 과정에서 형성된 것이다.By the method of Example 16, 8,20-bis- (4-aminobenzyl) -5,11,17,23-tetraisobutyl-2,4,10,14,16,22-hexa in 3 ml of DMF A solution of 1.00 g (1.052 mmol) of methyl-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraaza-cyclotetracoic acid-6,9,12,18,21,24-hexaone Was reacted with 613 mg (415 μl; 4.41 mmol) of 1-bromo-2-methoxyethane in the presence of 435.9 mg (3.15 mmol) of potassium carbonate and 784.5 mg (5.26 mmol) of sodium iodide in 10 ml of DMF at 100 ° C. Reacted for a while. Then equal amount of fresh 1-bromo-2-methoxyethane was added and the mixture was further reacted at 100 ° C. for 6 hours. After similar workup and flash chromatography, about 30 mg were obtained, followed by 8 (or 20)-[4-bis- (β-methoxyethyl) aminobenzyl] -20 (or 8)-(4-β- Methoxyethylaminobenzyl) -5,11,17,23-tetraisobutyl-2,4,10,14,16,22-hexamethyl-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16 , 22-tetraaza-cyclotetracoic acid-6,9,12,15,18,21,24-heptaone (17-a) 104 mg, intermediate fractions 59.5 mg and 8,20-bis- [4-bis- (β-methoxyethyl) aminobenzyl] -5,11,17,23-tetraisobutyl-2,4,10,14,16,22-hexamethyl-1,7,13,19-tetraoxa-4 213.8 mg (34% of theory) of 10,16,22-tetraaza-cyclotetracoic acid-6,9,12,18,21,24-hexaone (17-b) ≡ (16-c) was obtained. . Tetraon (17-a) was formed because the starting material was contaminated (as compared to PF 1022) with a single reduced diaminobenzyl derivative, which can be separated. This was formed in the previous synthesis process because no separation was done during the repetition of Example 1.
MS(MALDI): m/z(공칭 질량):MS (MALDI): m / z (nominal mass):
화합물(17-a): 1139(M+H+), 1161(M+Na+), 1177(M+K+)Compound (17-a): 1139 (M + H + ), 1161 (M + Na + ), 1177 (M + K + )
실시예 18Example 18
실시예 16 의 방법에 의해, DMF 2 ㎖ 중의 8,20-비스-(4-하이드록시벤질)-5,11,17,23-테트라이소부틸-2,4,10,14,16,22-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10, 16,22-테트라아자-사이클로테트라코산-6,9,12,18,21,24-헥사온 84 ㎎(0.0881 밀리몰)의 용액을 100 ℃ 에서 DMF 5 ㎖ 중의 탄산칼륨 73.05 ㎎(0.529 밀리몰) 및 요오드화나트륨 131.5 ㎎(0.811 밀리몰)의 존재하에 1-브로모-2-메톡시에탄 146.9 ㎎(99.4 ㎕; 1.057 밀리몰)과 18 시간동안 반응시켰다. 혼합물을 냉각한 후, 감압하에서 농축하여 물에 용해시키고, 디클로로메탄으로 추출한 다음, 추출물을 합하여 건조시키고, 농축하였다. 조 생성물 77.6 ㎎ 을 수득하였다. 두 배치로부터의 조 생성물 106.6 ㎎ 으로부터 아세토니트릴에 불용성인 성분을 제거하였다. 그후, 생성된 84.4 ㎎ 을 세미분취용 HPLC(RP 상; 아세토니트릴/물)에 의해 추가로 정제하였다. 마지막 분획중의 하나는 5,11,17,23-테트라이소부틸-2,4,10,14,16, 22-헥사메틸-8,20-비스-[4-(2-메톡시에톡시)벤질]-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16, 22-테트라아자-사이클로테트라코산-6,9,12,18,21,24-헥사온 13.5 ㎎ 이었다.By the method of Example 16, 8,20-bis- (4-hydroxybenzyl) -5,11,17,23-tetraisobutyl-2,4,10,14,16,22- in 2 ml of DMF. Of hexamethyl-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraaza-cyclotetracoic acid-6,9,12,18,21,24-hexaone 84 mg (0.0881 mmol) The solution was washed with 146.9 mg (99.4 μl; 1.057 mmol) of 1-bromo-2-methoxyethane in the presence of 73.05 mg (0.529 mmol) of potassium carbonate and 131.5 mg (0.811 mmol) of sodium iodide in 5 mL of DMF at 100 ° C. The reaction was carried out for a time. After cooling the mixture, it was concentrated under reduced pressure, dissolved in water, extracted with dichloromethane, the combined extracts were dried and concentrated. 77.6 mg of crude product were obtained. Components insoluble in acetonitrile were removed from 106.6 mg of crude product from both batches. The resulting 84.4 mg was then further purified by semipreparative HPLC (RP phase; acetonitrile / water). One of the last fractions is 5,11,17,23-tetraisobutyl-2,4,10,14,16,22-hexamethyl-8,20-bis- [4- (2-methoxyethoxy) Benzyl] -1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraaza-cyclotetrachoic acid-6,9,12,18,21,24-hexaone 13.5 mg.
MS(MALDI): m/z(공칭 질량): 1069(M+H+), 1091(M+Na+)MS (MALDI): m / z (nominal mass): 1069 (M + H + ), 1091 (M + Na + )
실시예 19Example 19
0 ℃ 에서, 8,20-비스-(4-아미노벤질)-5,11,17,23-테트라이소부틸-2,4,10,14,16,22-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자-사이클로테트라코산-6,9,12,18,21,24-헥사온(예를 들어 실시예 4 에 따른 것) 500 ㎎(0.526 밀리몰) 및 소듐 시아노보로하이드라이드 59.3 ㎎(0.957 밀리몰)을 메탄올 5 ㎖ 에 용해시키고, 푸프푸랄 141.4 ㎎(1.471 밀리몰)을 가한 후, 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반하였다. 동일한 양의 시약을 가하고, 혼합물을 17 시간동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 후, 플래쉬 크로마토그래피(칼럼: 지름 4.5 ㎝, 길이 15 ㎝; 실리카겔; 사이클로헥산:에틸 아세테이트 = 5:1)에 의해 분리하였다. 8,20-비스-N-[4-(2-푸릴메틸아미노)벤질]-5,11,17,23-테트라이소부틸-2,4,10,14, 16,22-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자-사이클로테트라코산-6,9,12,18,21,24-헥사온 407.3 ㎎(이론치의 70 %)을 수득하였다.At 0 ° C., 8,20-bis- (4-aminobenzyl) -5,11,17,23-tetraisobutyl-2,4,10,14,16,22-hexamethyl-1,7,13, 19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraaza-cyclotetracoic acid-6,9,12,18,21,24-hexaone (for example according to Example 4) 500 mg (0.526 mmol) And 59.3 mg (0.957 mmol) of sodium cyanoborohydride were dissolved in 5 mL of methanol, 141.4 mg (1.471 mmol) of fuffural were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The same amount of reagent was added and the mixture was further stirred for 17 hours. The reaction mixture was concentrated and then separated by flash chromatography (column: 4.5 cm in diameter, 15 cm in length; silica gel; cyclohexane: ethyl acetate = 5: 1). 8,20-bis-N- [4- (2-furylmethylamino) benzyl] -5,11,17,23-tetraisobutyl-2,4,10,14, 16,22-hexamethyl-1, 407.3 mg (70% of theory) of 7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraaza-cyclotetracoic acid-6,9,12,18,21,24-hexaone were obtained.
MS(MALDI): m/z(공칭 질량): 1110(M+H+)MS (MALDI): m / z (nominal mass): 1110 (M + H + )
실시예 20Example 20
0 ℃ 에서, 트리플루오로메탄설폰산 200 ㎖ 를 우선 도입하고, 8,20-디벤질-5,11,17,23-테트라이소부틸-2,4,10,14,16,22-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자-사이클로테트라코산-6,9,12,18,21,24-헥사온(1-b)(예를 들어 실시예 1 로부터의) 20 g(0.0217 몰) 및 N-하이드록시메틸-ε-카프로락탐 6.2 g(0.0434 밀리몰)을 차례로 가한 후, 혼합물을 실온에서 20 시간동안 교반하였다. 그후, 혼합물을 얼음에 붓고, 고체 중탄산나트륨을 가하여 중화시킨 다음, 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 합하여 소량의 물로 세척하고, 건조시킨 후, 농축하였다. 생성된 조 생성물 26 g 을 MPLC 로 분리하였다. 제 1 주 분획으로부터 단일 아미도알킬화된 화합물 20-벤질-8-[4-(2-옥소아제판-1-일메틸)벤질]-5,11,17,23-테트라이소부틸-2,4,10,14,16,22-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자-사이클로테트라코산-6,9,12,18,21,24-헥사온(20-a) 1.22 g을 수득하였다. 총 4.21 g의 중간 분획후, 이중 아미도알킬화된 화합물 8,20-비스-[4-(2-옥소아제판-1-일메틸)벤질]-5,11,17,23-테트라이소부틸-2,4,10,14,16,22-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자-사이클로테트라코산-6,9,12,18,21,24-헥사온(20-b) 5.59 g을 수득하였다.At 0 ° C., 200 ml of trifluoromethanesulfonic acid are first introduced, followed by 8,20-dibenzyl-5,11,17,23-tetraisobutyl-2,4,10,14,16,22-hexamethyl -1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraaza-cyclotetrachoic acid-6,9,12,18,21,24-hexaone (1-b) (e.g. 20 g (0.0217 mol)) and 6.2 g (0.0434 mmol) N-hydroxymethyl-ε-caprolactam) from Example 1 were added sequentially, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. The mixture was then poured on ice, neutralized by addition of solid sodium bicarbonate and extracted with dichloromethane. The combined extracts were washed with a small amount of water, dried and concentrated. 26 g of the resulting crude product were separated by MPLC. Single Amidoalkylated Compound 20-benzyl-8- [4- (2-oxoazane-1-ylmethyl) benzyl] -5,11,17,23-tetraisobutyl-2,4 from the first major fraction , 10,14,16,22-hexamethyl-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraaza-cyclotetracoic acid-6,9,12,18,21,24- 1.22 g of hexaone (20-a) were obtained. After a total of 4.21 g of intermediate fractions, the double amidoalkylated compound 8,20-bis- [4- (2-oxoazane-1-ylmethyl) benzyl] -5,11,17,23-tetraisobutyl- 2,4,10,14,16,22-hexamethyl-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraaza-cyclotetracoic acid-6,9,12,18,21 5.59 g of, 24-hexaone (20-b) were obtained.
MS(MALDI): m/z(공칭 질량):MS (MALDI): m / z (nominal mass):
모노알킬화된 생성물(16-a): 1045(M+H+)Monoalkylated product (16-a): 1045 (M + H + )
디알킬화된 생성물(16-b): 1170(M+H+)Dialkylated product (16-b): 1170 (M + H + )
실시예 21Example 21
0 ℃ 에서, 8,20-디벤질-5,11,17,23-테트라이소부틸-2,4,10,14,16,22-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자-사이클로테트라코산-6,9,12,18, 21,24-헥사온(1-b)(예를 들어 실시예 1 로부터의) 1.00 g(1.085 밀리몰)을 우선 디클로로메탄 15 ㎖ 에 도입하고, 클로로설폰산 8.85 g(5.06 ㎖; 75.98 몰)을 냉각하면서 적가한 후, 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 그후, 혼합물을 얼음에 붓고, 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 합하여 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 20 ㎖ 에 용해시키고, 디클로로메탄 10 ㎖ 중의 에틸 디이소프로필아민 0.370 ㎎(0.494 ㎖; 2.87 밀리몰), 4-디메틸아미노피리딘 69.1 ㎎(0.564 밀리몰) 및 N-아세틸피페라진 612.2 ㎎(4.77 밀리몰)의 용액을 실온에서 적가한 후, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 물로 세척한 후, 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(칼럼: 지름 4.5 ㎝, 길이 20 ㎝; 실리카겔; 에틸 아세테이트:메탄올 = 9:1)에 의해 분리하였다. 8,20-비스-[4-(4-아세틸피페라진-1-일)설포닐벤질]-5,11,17,23-테트라이소부틸-2,4,10,14,16,22-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자-사이클로테트라코산-6,9,12,18,21,24-헥사온(21-a) 379.3 ㎎(이론치의 25 %) 및 8-[4-(4-아세틸피페라진-1-일)설포닐벤질]-20-(4-설포벤질)-5,11,17,23-테트라이소부틸-2,4,10,14,16,22-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자-사이클로테트라코산-6,9,12,18,21,24-헥사온(21-b) 226.4 ㎎을 차례로 수득하였다.8,20-dibenzyl-5,11,17,23-tetraisobutyl-2,4,10,14,16,22-hexamethyl-1,7,13,19-tetraoxa-4 at 0 ° C 1.00 g (1.085 mmol) of 10,16,22-tetraaza-cyclotetracoic acid-6,9,12,18,21,24-hexaone (1-b) (eg from Example 1) It was first introduced into 15 mL of dichloromethane and added dropwise with cooling 8.85 g (5.06 mL; 75.98 mol) of chlorosulfonic acid, and then the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Then the mixture was poured on ice and extracted with ethyl acetate and dichloromethane. The extracts were combined to dryness and concentrated. The residue was dissolved in 20 mL of dichloromethane and 0.370 mg (0.494 mL; 2.87 mmol) of ethyl diisopropylamine, 109.1 mg (0.564 mmol) of 4-dimethylaminopyridine and 612.2 mg of N-acetylpiperazine in 10 mL of dichloromethane. (4.77 mmol) was added dropwise at room temperature, then the mixture was stirred overnight. The reaction mixture was diluted with dichloromethane, washed with water, dried and concentrated. The residue was separated by flash chromatography (column: 4.5 cm in diameter, 20 cm in length; silica gel; ethyl acetate: methanol = 9: 1). 8,20-bis- [4- (4-acetylpiperazin-1-yl) sulfonylbenzyl] -5,11,17,23-tetraisobutyl-2,4,10,14,16,22-hexa Methyl-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraaza-cyclotetracoic acid-6,9,12,18,21,24-hexaone (21-a) 379.3 mg ( 25% of theory) and 8- [4- (4-acetylpiperazin-1-yl) sulfonylbenzyl] -20- (4-sulfobenzyl) -5,11,17,23-tetraisobutyl-2, 4,10,14,16,22-hexamethyl-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraaza-cyclotetracoic acid-6,9,12,18,21,24 226.4 mg of hexaone (21-b) were obtained in sequence.
MS(ESI): m/z(공칭 질량):MS (ESI): m / z (nominal mass):
화합물(21-a): 1300(M+H+)Compound (21-a): 1300 (M + H + )
화합물(21-b): 1190(M+H+)Compound (21-b): 1190 (M + H + )
실시예 22 내지 39Examples 22-39
실시예 1 내지 21 의 방법에 의해서 및/또는 일반적인 제조 설명에 따라 하기 표 1 에 기재된 일반식 (I-1-a)의 화합물을 수득하였다.Compounds of the general formula (I-1-a) as described in Table 1 below were obtained by the methods of Examples 1 to 21 and / or according to general preparation instructions.
표 1Table 1
약어:Abbreviation:
boc = t-부톡시카보닐boc = t-butoxycarbonyl
bzl = 벤질bzl = benzyl
사용 실시예Example of use
실시예 AExample A
헤몬쿠스 콘토르투스(Haemonchus contortus) / 양Haemonchus contortus / sheep
헤몬쿠스 콘토르투스로 실험상 감염시킨 양을 기생충의 발증전 기간 경과 후에 치료하였다.The amount of experimental infection with Hemoncus Contortus was treated after the onset of the parasite.
활성 화합물을 젤라틴 캅셀중의 순수한 활성 화합물로서 경구투여하였다.The active compound was orally administered as pure active compound in gelatin capsules.
치료 전 및 후에 배설물로 배설된 선충 알을 정량적으로 세어 효율을 결정하였다.The efficiency was determined by quantitatively counting nematode eggs excreted with feces before and after treatment.
치료 후, 산란이 완전히 중단되었다는 것은 선충이 더이상 알을 낳지 못할 정도로 손상되었거나 구제되었음을 의미한다(유효 투여율).After treatment, spawning completely stopped means that the nematodes were damaged or relieved to no longer lay eggs (effective dose).
하기 결과를 얻었다:The following results were obtained:
Claims (10)
Applications Claiming Priority (5)
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|---|---|---|---|
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| DE19723320 | 1997-06-04 | ||
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- 1998-05-25 KR KR1019997010736A patent/KR20010012774A/en not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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