KR20000075804A - 테스토스테론의 경피 전달 기구 - Google Patents

테스토스테론의 경피 전달 기구 Download PDF

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헤덴스트롬존씨
허스버그마이클엘
미스즈카샤리엘
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스프레이그 로버트 월터
미네소타 마이닝 앤드 매뉴팩춰링 캄파니
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Abstract

본 발명은 치료학적 유효량의 테스토스테론 및 테르펜 함유 전달 증강 보조제를 함유하는 접착제층을 포함하는 경피 전달 기구에 관한 것이다.

Description

테스토스테론의 경피 전달 기구{TRANSDERMAL DEVICE FOR THE DELIVERY OF TESTOSTERONE}
경피 약 전달 기구는 환자의 피부를 통해 치료학적 유효량의 약을 전달하도록 고안된다. 당해 분야에 알려진 기구로는 피부에로의 약 방출 속도를 조절하는 막을 포함하는 저장형 기구 및 압감 접착제와 같은 매트릭스에 약의 분산액을 포함하는 기구가 있다. 그러나, 피부는 외래 물질의 체내로의 침입에 대한 실질적인 장벽을 제공한다. 그러므로, 종종 약이 피부를 통과하는 속도를 증가시키는 특정 재료를 혼입시키는 것이 바람직하거나 또는 필요하다. 그러나, 기구의 유형, 적합한 경피 유속 및 적합한 제제 성분은 전달하고자 하는 구체적인 약제에 따라 달라진다.
테스토스테론은 고환에서 형성되는 주요 남성 호르몬이다. 테스토스테론 요법은 현재 남성 성기능부전증의 치료에 필요하다. 테스토스테론은 또한 AIDS 및 암과 관련된 쇠약증의 치료, 60세 이상의 남성에서의 테스토스테론 대체, 골다공증 치료, 여성 및 남성 임신 조절용의 배합 호르몬 대체 요법에 대해 연구가 진행중에 있다.
최근 수년 동안에 테스토스테론을 남성 및 여성에게 경피 전달하는 유용한 방법의 개발에 관심이 기울여지고 있다. Ebert 등의 미국 특허 제5,152,997호에는 침투 증강제를 추가로 포함하는 매트릭스내에 테스토스테론을 함유하는 테스토스테론의 경피 전달 기구가 기재되어 있다. 미국 특허 제5,460,820호(Ebert 등)에는 테스토스테론 대체 요법을 여성에게 제공하는 기구를 기재하고 있는데, 이 기구는 일일에 50 내지 500 ㎍의 테스토스테론을 여성에게 전달한다. 상기 특허 제5,460,820호의 기구는 또한 발정성 화합물을 포함하여 배합 호르몬 대체 요법을 제공한다. Pike 등의 미국 특허 제5,340,586호는 또한 에스트로겐 및 안드로겐을 난소 기능의 상실의 증후를 방지하기에 효과적인 양으로 여성에게 제공하는 데 사용할 수 있는 조성물을 기재하고 있다.
본 발명은 경피 약 전달 기구(transdermal drug delivery devices)에 관한 것이다. 또 다른 측면으로 본 발명은 테스토스테론을 함유하는 약학 제제에 관한 것이다.
〈발명의 개요〉
본 발명은 테스토스테론의 경피 전달 기구를 제공한다. 이 기구는 접착제층이 한면에 부착된 배킹을 포함하는데, 이 때, 접착제층은 (a) 압감성 피부 접착제; (b) 치료학적 유효량의 테스토스테론 및 (c) 테르펜을 포함하는 전달 증강 보조제를 포함한다.
본 발명의 기구는 치료학적 유효량의 테스토스테론을 피험자에게 전달할 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 포유 동물에서 테스토스테론 결핍증과 관련된 증상을 치료하는 방법으로서, (a) 압감성 피부 접착제; (b) 치료학적 유효량의 테스토스테론 및 (c) 테르펜을 포함하는 전달 증강 보조제를 포함하는 접착제층이 한면에 부착된 배킹을 포함하는 테스토스테론의 경피 전달 기구를 제공하는 단계; 이 기구를 포유 동물의 피부에 부착시키는 단계; 및 이 기구가 포유 동물의 테스토스테론의 치료학적 유효량의 혈액 레벨을 확립하거나 유지하기에 충분한 시간 동안 피부에서 유지하는 단계를 포함한다.
〈발명의 상세한 설명〉
본 발명은 테스토스테론을 함유하는 경피 약 전달 기구를 제공한다. 테스토스테론은 치료학적 유효량으로, 즉 기구가 어떤 증상의 치료에서 목적하는 치료 결과를 얻을 만큼 충분한 테스토스테론을 전달하기에 유효한 양으로 접착제층에 존재한다. 치료학적 유효량을 구성하는 양은 치료되는 증상(예컨대, 남성의 성기능부전증, 여성의 테스토스테론 결핍증, AIDS 환자 등의 쇠약증 등), 테스토스테론과 동시 투여되는 임의의 약, 목적하는 치료 기간, 기구가 배치되는 피부의 표면적 및 위치, 및 경피 전달 기구의 보조제 및 기타 성분의 선택에 따라 달라진다. 따라서, 바람직한 양을 구체적으로 열거하는 것은 실제적이지 못하나, 상기 인자 및 기타 적합한 인자를 충분하게 고려하면 당업자는 그것을 쉽게 결정할 수 있다. 그러나, 일반적으로 테스토스테론은 접착제층의 총중량을 기준으로 약 2 내지 약 9%, 바람직하게는 약 2.5 내지 약 6.5%의 양으로 접착제층에 존재한다. 본 발명의 기구는 접착제층에 용해된 치료학적 유효량의 테스토스테론을 함유하는 것이 바람직하다. 더 바람직한 실시 양태에서는 접착제층에 고형의 용해되지 않은 테스토스테론이 거의 없으며, 특히 바람직한 양태에서는 접착제층이 고형의 용해되지 않은 테스토스테론을 함유하지 않는다.
본 발명의 기구의 접착제층은 또한 1종 이상의 중합체, 통상 1종 이상의 공중합체를 포함한다. 본 발명의 실시에 이용되는 중합체(들)은 실질적으로 테스토스테론에 대해 화학적으로 불활성이어야 하며, 압감성 피부 접착제가 바람직하다. 적합한 접착제 유형의 예로는 아크릴레이트, 천연 및 합성 고무, 폴리실록산, 폴리우레탄 및 당해 분야에 공지된 기타 압감성 피부 접착제가 있는데, 이들은 단독으로 또는 배합하여 이용한다. 접착제는 아크릴레이트 공중합체가 바람직하다.
공중합체의 고유 점도는 본 발명의 기구에 사용할 때 적당한 압감 접착제를 궁극적으로 제공하는 정도의 점도이다. 공중합체는 고유 점도가 0.2 ㎗/g 내지 약 2 ㎗/g이 바람직하며, 0.3 ㎗/g 내지 약 1.4 ㎗/g이 더 바람직하다.
접착제층에 사용하기에 적합한 공중합체는 바람직하게는 알킬기의 탄소수가 4 내지 10개인 알킬 아크릴레이트 및 알킬기의 탄소수가 4 내지 10개인 알킬 메타크릴레이트로 구성되는 군에서 선택된 1종 이상의 A 단량체를, 공중합체의 모든 단량체의 총중량을 기준으로 약 45 내지 약 95 중량%, 더 바람직하게는 55 내지 95 중량% 함유한다. 적합한 알킬 아크릴레이트 및 메타크릴레이트의 예로는 n-부틸, n-펜틸, n-헥실, 이소헵틸, n-노닐, n-데실, 이소헥실, 2-에틸옥틸, 이소옥틸 및 2-에틸헥실 아크릴레이트 및 메타크릴레이트가 있다. 바람직한 알킬 아크릴레이트로는 이소옥틸 아크릴레이트, 2-에틸헥실 아크릴레이트, n-부틸 아크릴레이트 및 시클로헥실 아크릴레이트가 있다. 가장 바람직한 알킬 아크릴레이트는 이소옥틸 아크릴레이트이다.
접착제층의 공중합체 성분은 추가로 1종 이상의 B 단량체를 공중합체내 모든 단량체의 총중량을 기준으로 약 5 내지 약 55 중량%, 더 바람직하게는 약 5 내지 약 40 중량% 함유한다. 적합한 B 단량체로는 카르복실산, 설폰아미드, 우레아, 카르바메이트, 카르복스아미드, 히드록시, 아미노, 옥시, 옥소 및 시아노로 구성되는 군에서 선택되는 작용기를 가진 것들이 있다. B 단량체의 예로는 아크릴산, 메타크릴산, 말레산, 히드록시알킬기의 탄소수가 2 내지 4개인 히드록시알킬 아크릴레이트, 히드록시알킬기의 탄소수가 2 내지 4개인 히드록시알킬 메타크릴레이트, 아크릴아미드, 메타크릴아미드, 알킬기의 탄소수가 1 내지 8개인 알킬 치환된 아크릴아미드, N-비닐-N-메틸 아세트아미드, N-비닐 발레로락탐, N-비닐 카프로락탐, N-비닐-2-피롤리돈, 글리시딜 메타크릴레이트, 비닐 아세테이트, 알콕시기의 탄소수가 1 내지 4개인 알콕시에틸 아크릴레이트, 알콕시기의 탄소수가 1 내지 4개인 알콕시에틸 메타크릴레이트, 2-에톡시에톡시에틸 아크릴레이트, 푸르푸릴 아크릴레이트, 푸르푸릴 메타크릴레이트, 테트라히드로푸르푸릴 아크릴레이트, 테트라히드로푸르푸릴 메타크릴레이트, 프로필렌 글리콜 모노메타크릴레이트, 프로필렌 옥사이드 메틸 에테르 아크릴레이트, 디(저급)알킬아미노 에틸 아크릴레이트, 디(저급)알킬아미노 에틸 메타크릴레이트, 디(저급 알킬)아미노프로필 메타크릴아미드, 아크릴로니트릴 및 메타크릴로니트릴이 있다. 바람직한 B 단량체로는 아크릴산, 메타크릴산, 아크릴아미드, 메타크릴아미드 및 비닐 아세테이트를 들 수 있다.
공중합체는 또한 A 및 B 단량체와 공중합될 수 있고 분자량이 500 내지 500,000, 바람직하게는 2,000 내지 1,000,000, 더 바람직하게는 5,000 내지 30,000인 실질적으로 선형인 거대단량체를 포함할 수도 있다. 거대단량체(사용하는 경우)는 일반적으로 공중합체내 모든 단량체의 총중량을 기준으로 약 20 중량% 이하, 바람직하게는 약 10 중량% 이하의 양으로 존재한다. 적합한 거대단량체의 예로는 폴리메틸메타크릴레이트, 스티렌/아크릴로니트릴, 폴리에테르 및 폴리스티렌 거대단량체가 있다. 유용한 거대단량체 및 그 제조 방법의 예는 본원에 참고로 인용한 Krampe 등의 미국 특허 제4,693,776호에 기재되어 있다.
전술한 공중합체는 당해 분야의 전문가에게는 널리 공지된 방법으로 제조할 수 있고, 이들 방법은 예컨대, 본원에 참고로 인용한 미국 특허 제RE24,906호 (Ulrich), 미국 특허 제4,732,808호(Krampe) 및 국제공개 제WO96/08229호(Garbe)에 기재되어 있다.
필요한 경우, 접착제층은 가소제, 점도 부여제 등과 같은 접착성 중합체의 성질을 개질시키는 성분을 함유할 수 있다.
본 발명의 접착제층은 또한 테스토스테론의 경피 전달을 증가시키는 보조제를 포함한다. 테스토스테론의 경피 전달을 증가시키는 보조제라면 어느 것이나 그러한 증가를 달성하는 방법에 관계없이 본 발명의 기구에 사용할 수 있다. 테르펜은 테스토스테론의 전달을 증가시킬 뿐만 아니라 테스토스테론을 접착제에 용해시키는 데 도움이 되기 때문에 특히 적합한 부류의 증강제인 것으로 확인되었다. 유용한 테르펜으로는 피넨, d-리모넨, 카렌, 테르핀올, 테르피넨-4-올, 카르베올, 카르본(carvone), 풀레곤(pulegone), 피페리톤, 멘톤, 멘톨, 네오멘톨, 티몰, 캄포르, 보르네올, 시트랄, 이오논 및 시네올이 있으며, 이들은 단독으로 또는 어떠한 조합으로도 사용할 수 있다. 이들 중에서, 테르핀올, 특히 α-테르핀올이 바람직하다.
접착제층은 테르펜 외에도 전달 증강 보조제를 함유할 수 있다. 이들 추가의 전달 증강 보조제로는 알콜; C6-36, 바람직하게는 C8-20지방산, 에스테르, 알콜 및 아미드; 및 탄소수 6 내지 36개, 바람직하게는 탄소수 8 내지 20개인 알킬기를 갖는 알킬 피롤리돈 카르복실레이트가 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다.
바람직한 전달 증강 보조제로는 라우릴 알콜, 라우르아미드 DEA, 라우릴 피롤리돈-5-카르복실레이트(예컨대, 라우리돈〈등록상표〉); 아스코르빌 팔미테이트; 클리세롤; 테트라글리콜 (α-[(테트라히드로-2-푸라닐)메틸]-ω-히드록시-폴리(옥시-1,2-에탄디일), 라우릴 글리콜(즉, 1,2-도데칸디올) 및 이들의 혼합물이 있다.
본 발명의 기구에서 보조제(들)은 접착제에 분산되며, 바람직하게는 실질적으로 균일하게 분산되고, 더 바람직하게는 용해되며, 후술하는 피부 침투 모델을 사용하여 이 현상을 측정할 때 보조제(들)을 함유하지 않는 유사 기구에 비해 피부를 통한 테스토스테론 침투를 증가시키는 양으로 존재한다. 전달 증강 보조제의 총량은 일반적으로 접착제층의 총중량을 기준으로 약 20 내지 약 40 중량%이다.
접착제층은 산화 라우르아민(N,N-디메틸-도데칸아민-N-옥사이드)를 피부 침투를 증강시키는 양으로 포함할 수도 있다. 접착제층이 산화 라우르아민을 함유할 경우는 일반적으로 접착제층의 총중량을 기준으로 약 1 내지 약 4 중량%의 양으로 존재한다.
결정화 저해제(예컨대, 폴리비닐피롤리돈)와 같은 또 다른 통상의 성분을 필요하거나 또는 바람직한 경우에 접착제층내로 혼입시킬 수 있다.
본 발명의 특정의 바람직한 실시 양태에서, 부형제 및 테스토스테론의 양은 테스토스테론이 접착제층에 완전해 용해되고 그 기구가 피부를 통한 비교적 높은 유속을 제공하도록 선택된다. 본 발명의 한 가지 바람직한 실시 양태에서, 보조제는 접착제층의 총중량을 기준으로 각각 약 5 내지 약 15 중량%, 바람직하게는 약 7 내지 약 11 중량%의 양으로 존재하는 테르핀올, 테트라글리콜 및 라우릴 글리콜의 혼합물을 포함한다. 보조제의 총중량은 접착제층의 총중량을 기준으로 약 25 내지 약 35%이면 바람직하다. 이 실시 양태에서, 테스토스테론은 접착제층의 총중량을 기준으로 약 3 내지 약 6%, 바람직하게는 약 3.5 내지 약 4.5%의 양으로 접착제층에 존재한다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시 양태에서, 접착제층은 접착제층의 총중량을 기준으로 테르핀올을 약 20 내지 약 30 중량%의 양으로, 및 산화 라우르아민을 약 1 내지 약 중량%의 양으로 포함한다. 이 실시 양태에서, 테스토스테론은 접착제층의 총중량을 기준으로 약 5 내지 약 9%, 바람직하게는 약 5.5 내지 약 6.5%의 양으로 접착제층에 존재한다.
본 발명의 또 하나의 바람직한 실시 양태에서, 접착제층은 접착제층의 총중량을 기준으로 테르핀올을 약 15 내지 약 25 중량%의 양으로; 라우릴 알콜을 약 3 내지 약 10중량%의 양으로; 글리세롤을 약 1 내지 6 중량%의 양으로 및 라우릴 피롤리돈-5-카르복실레이트를 약 1 내지 6 중량%의 양으로 포함한다.
경피 기구에 바람직한 성질은 당해 분야의 전문가에게는 널리 알려져 있다. 예컨대, 본 발명의 기구가 보관시의 유동에 안정하도록 충분히 적은 저온 유동성을 갖는 것이 바람직하다. 그것이 피부에 잘 접착하고 피부로부터 깨끗하게 제거되는 것이 또한 바람직하다. 저온 유동에 내한 저항성을 얻기 위해, 피부 접착 및 깨끗한 제거성, 공중합체내 공단량체의 양 및 구조, 공중합체의 고유 점도, 및 보조제의 양 및 유형은 접착제층이 바람직하게는 컴플라이언스(compliance) 값 2 ×10-5내지 4 ×10-5㎠/dyne을 갖도록 선택한다. 컴플라이언스 값은 본원에 참고로 인용한 미국 특허 제4,737,559호(Kellen)에 기재된 크리프(Creep) 컴플라이언스 절차를 사용하여 측정할 수 있다. 이 범위를 벗어나는 컴플라이언스 값을 갖는 접착제층도 적합하다. 그러나, 상당히 더 낮은 컴플라이언스 값을 갖는 접착제층은 일반적으로 비교적 강성이고, 피부에 대한 최적 접착성보다는 더 낮은 접착성을 가진다. 상당히 더 높은 컴플라이언스 값을 갖는 접착제층은 일반적으로 피부로부터 제거될 때 상당한 잔류 접착제를 남길 수 있으며 최적 저온 유동성보다 더 낮은 저온 유동성을 가진다.
본 발명의 경피 전달 기구는 또한 배킹을 포함한다. 배킹은 가요성이 있어서 기구가 피부에 순응하게 한다. 적합한 배킹 재료로는 압감 접착 테이프에 대해 사용되는 통상의 가요성 배킹 재료, 예컨대, 폴리에틸렌, 특히 저밀도 폴리에틸렌, 선형 저밀도 폴리에틸렌, 메탈로센 폴리에틸렌, 고밀도 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리에스테르(예컨대, 폴리에틸렌 테레프탈레이트), 무작위 배향된 나일론 섬유, 폴리프로필렌, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 폴리우레탄, 천연 섬유(예컨대, 레이온)가 있다. 폴리에틸렌-알루미늄-폴리에틸렌 복합체와 같이 층상 구조의 배킹 역시 적합하다. 배킹은 접착제층의 성분에 대해 실질적으로 불활성이어야 한다.
본 발명의 경피 기구는 공중합체, 보조제, 산화 라우르아민(존재하는 경우) 및 테스토스테론을 유기 용매(예컨대, 에틸 아세테이트, 메탄올, 아세톤, 2-부탄온, 에탄올, 이소프로판올, 톨루엔, 알칸 및 이들의 혼합물)과 배합하여 코팅 제제를 얻음으로써 제조하는 것이 바람직하다. 코팅 제제의 성분은 균질성 제제가 얻어질 때까지 고속으로 배합하고 진탕한 다음, 정치시켜 기포를 분산시킨다. 생성된 코팅 제제는 적합한 박리 라이너상에 나이프 코팅하여 코팅 제제의 소정의 균일한 두께를 얻는다. 적합한 박리 라이너로는 적합한 코팅, 예컨대, 플루오로중합체 또는 과플루오르화기를 보유하는 기타 코팅, 실리콘계 코팅 또는 탄화수소계 코팅(예컨대, 폴리에틸렌)으로 코팅된 공지의 시트 재료, 예컨대, 폴리에스테르 웹, 폴리에틸렌 웹, 폴리스티렌 웹 또는 종이를 포함하는 통상의 박리 라이너가 있다. 코팅된 박리 라이너는 건조시켜 유기 용매를 제거한 다음, 통상의 방법을 사용하여 배킹에 적층시킨다. 선택되는 건조 변수(예컨대, 오븐 온도, 오븐내 체류 시간, 오븐을 통한 기류)에 따라, 일부 보조제는 건조중에 접착제층으로부터 제거될 수도 있다. 이 손실은 코팅 제제에 추가의 보조제를 포함시킴으로써 보상받을 수 있다. 필요로 되는 추가 보조제의 양은 통상의 건조 실험(즉, 기지량의 보조제를 함유하는 제제를 박리 라이너상에 코팅하고, 제어되는 조건하에 코팅된 박리 라이너를 건조시키고, 생성된 코팅내 보조제의 양을 측정하며, 건조중에 상실된 보조제의 양을 계산함)을 이용하여 당해 분야의 전문가에 의해 쉽게 측정할 수 있다.
아래 제시하는 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이다.
생체외 피부 침투 시험 방법
하기 실시예들에 제시된 피부 침투 데이타는 하기 시험 방법을 사용하여 얻었다. 확산 셀은 무모(無毛) 마우스 피부 또는 인간 사체(事體)의 피부중 하나를 사용하였다.
경피 전달 기구를 평가할 때, 박리 라이너는 2.0 ㎠ 패치로부터 제거하고, 그 패치를 피부에 부착하고 압착하여 피부와 균일하게 접촉되게 하였다. 생성된 패치/피부 적층물을 확산 셀의 하부의 구멍을 가로질러 패치의 측면이 올라가도록 배치하였다. 확산 셀을 조립하고, 하부를 따뜻한(32℃) 수용 유체로 채워서 수용 유체가 피부와 접촉하게 하였다. 자기 교반기를 사용하여 수용 유체를 교반하였다. 사용시를 제외하고는 시료 추출 포트를 덮어 두었다.
그 후, 셀을 일정 온도(32 ±2℃) 및 습도(상대습도 50 ±10%)의 챔버에 넣었다. 수용 유체는 실험 전체에서 자기 교반기에 의해 교반하여 시료를 균일하게 하고 피부의 진피쪽의 확산 장벽을 감소시켰다. 수용 유체의 전체 부피를 지정된 시간 간격으로 배출시키고, 즉시 새로운 유체로 대체하였다. 배출된 유체는 0.45 μM 필터를 통해 여과한 다음 고실행도 액체 크로마토그래피(칼럼: 슈펠코실 LC-18, 150 ×4.6 ㎜ ID; 이동상: 60%의 공기제거된 물, 40%의 HPLC 등급 아세토니트릴; 유속: 2 ㎖/분; 검출기: UV, 0.2 AUFS에서 241 ㎚; 작동 시간: 5분; 사출 부피: 20 ㎕)를 사용하여 테스토스테론에 대해 분석하였다. 피부를 침투하는 테스토스테론의 누계량 및 유속을 계산하였다.
다양한 보조제에서의 테스토스테론의 용해도는 각각의 보조제에 테스토스테론을 일련의 순서로 정량적으로 첨가하여 측정하였다. 이 평가의 결과를 아래에 나타낸다.
보조제 용해도(㎎/㎖)
테르핀올 139.9
테트라글리콜 67.4
라우릴 글리콜 40.0
다양한 보조제내 테스토스테론의 포화 용액으로부터 무모 마우스 피부를 통한 테스토스테론의 침투량은 경피 전달 기구 대신에 사용된 용액 2 ㎖ 부분과 함께 전술한 피부 침투 시험 방법을 사용하여 측정하였다. 이 평가의 결과를 아래 표에 나타낸다.
보조제 누계 침투량(㎍/㎖)
24 시간 48 시간
테르핀올 1255 2842
테트라글리콜 34 95
라우릴 글리콜 752 1771
컴플라이언스 시험 방법
하기 실시예들에서 제시된 컴플라이언스 값은 미국 특허 제4,737,559호 (Kellen)에 기재된 크리프 컴플라이언스 절차의 수정판을 사용하여 얻었다. 박리 라이너는 시험하고자 하는 재료의 시료로부터 제거하였다. 노출된 표면은 길이 방향으로 자체적으로 접혀져서 "샌드위치" 모양, 즉 배킹/접착제/배킹을 생성하였다. "샌드위치된" 시료를 적층기를 통과시킨 다음, 직사각형 형틀(die)을 사용하여 동일 면적의 두개의 시험 시료를 절단하였다. 하나의 시험 시료는 평판의 단축상에 집중된 시험 시료의 장축을 가진 전단-크리프 유동계의 고정판상에 모았다. 전단-크리프 유동계의 소형의 비고정판은 후크(hook)가 유동계의 전면 위로 및 전면을 향하도록 고정판상의 제1 시료 위로 모았다. 제2 시험 시료를 제1 시험 시료의 축 배향과 일치하는 소형의 비고정판의 상부 표면에 모았다. 대형의 비고정판은 제2 시험 시료 위로 배치하고 전체 조립체를 고정시켰다. 후크가 있는 단부의 반대쪽인 소형의 비고정판의 단부는 차트 기록기에 연결시켰다. 줄을 소형의 비고정판의 후크에 연결하고 유동계의 전면 도르래 위로 연장시켰다. 추(예컨대, 500 g)를 줄의 자유단에 부착시켰다. 차트 기록기를 가동시키고, 동시에 추를 신속히 해체하여 자유 상태로 만들었다. 정확히 3분 경과후에 추를 제거하였다. 차트 기록기로부터 변위를 읽었다. 컴플라이언스는 하기 수학식 1을 사용하여 계산하였다:
상기 식에서, A는 시험 시료의 한면의 면적이고, h는 접착제 소재의 두께(즉, 시험되는 시료상의 접착제층의 두께의 2배)이며, X는 변위이고, f는 줄에 부착되는 소재로 인한 힘이다. A가 ㎠로, h가 ㎝로, X가 ㎝로, f가 dyne으로 표현되는 경우에, 컴플라이언스 값은 ㎠/dyne으로 주어진다.
공중합체의 제조
후술하는 실시예들에 사용된 공중합체는 일반적으로 후술하는 방법에 따라 제조하였다. 보고된 고유점도 값은 중합체 용액(에틸 아세테이트 1 ㎗당 중합체 0.15 g) 10 ㎖의 유동 시간을 측정하는, 27℃에서 조절되는 수조에서 캐논-펜스케 (Canon-Fenske) # 50 점도계를 사용하여 통상의 수단으로 측정하였다. 시험 절차 및 사용된 기구는 문헌["Textbook of Polymer Science", F.W. Billmeyer, 와일리-인터사이언스, 제2판, 1971, 84-85면]에 상세히 설명되어 있다.
이소옥틸 아크릴레이트/아크릴아미드/비닐 아세테이트 73/7/20 공중합체의 제조
이소옥틸 아크릴레이트(1233.75g), 아크릴아미드(118.125g), 비닐 아세테이트(337.500g) 및 2,2'-아조비스(2-메틸부탄니트릴)(1.6875g)을 혼합하여 주배치를 제조하였다. 주배치의 일부(225.475g), 에틸 아세테이트(257.7g) 및 메탄올(28.6g)을 1 리터 들이 호박색 병에 넣었다. 이 혼합물을 질소(1 L/분)로 2분 동안 정화하여 산소를 제거하였다. 그 병을 밀봉하고 57℃의 회전하는 수조에 24 시간 동안 넣어 두었다. 병을 꺼내서 개봉한 다음, 에틸 아세테이트(214.8g) 및 메탄올(23.8g)을 충전하였다. 내용물을 균일해질 때까지(보통 하루 밤) 혼합하였다. 생성되는 공중합체 용액의 고체 비율은 26.4였다. 고유점도는 에틸 아세테이트 0.15 g/㎗중에서 1.47 ㎗/g이었다.
"건조된" 공중합체의 제조
박리 라이너상에 두께 약 9 밀(229 ㎛)의 공중합체 용액을 나이프 코팅하여 건조된 공중합체를 제조하였다. 코팅된 박리 라이너를 약 275℉(135℃)에서 오븐 건조시켜 용매를 제거하고 잔류 단량체 레벨을 감소시켰다. 건조된 공중합체를 박리 라이너로부터 제거하고, 사용시까지 보관하였다.
실시예 1
테르핀올(442.31g), 산화 라우르아민(25.00g), 테스토스테론, USP(75.00g), 공중합체(건조된 73/7/20 이소옥틸 아크릴레이트/아크릴아미드/비닐 아세테이트 공중합체 862.50g, 고유점도= 건조시키기 전에 1.36 ㎗/g), 에틸 아세테이트 (3202.00g) 및 메탄올(356.00g)을 2 갤런(7.57 L)의 카보이(carboy) 용기에서 배합하였다. 이 용기를 밀봉시킨 다음, 단형(platform) 진탕기상에서 14.5 시간 동안 진탕하였다. 생성되는 제제를 모든 포집된 기포가 분산될 때까지 정치시킨 다음, 실리콘 박리 라이너상에 두께 31 밀(787 ㎛)로 나이프 코팅하였다. 코팅된 라이너를 112℉(44℃)에서 4분 동안, 185℉(85℃)에서 2분 및 225℉(107℃)에서 2분 동안 오븐 건조시켰다. 테르핀올의 초기 중량의 35%가 건조시에 기화되는 것으로 추정하면, 생성된 접착제 코팅은 테르핀올 23.0%, 산화 라우르아민 2.0%, 테스토스테론 6.0% 및 73/7/20 이소옥틸 아크릴레이트/아크릴아미드/비닐 아세테이트 공중합체 69.0%를 함유하였다. 코팅된 라이너는 배킹(1109 스카치팩〈상표명〉의 탄닌 처리된 폴리에스테르 필름 적층물, 미국 미네소타주 세인트폴 소재의 3M 컴파니에서 시판됨)에 적층시켰다. 적층체는 형틀에서 절단하여 패치를 만들었다. 전술한 방법을 사용하여 컴플라이언스를 측정하였는데, 2.342 ×10-5㎠/dynes으로 확인되었다. 인간 사체 및 무모 마우스 피부를 통한 침투량은 전술한 시험 방법을 사용하여 측정하였다. 그 결과를 아래 표 1에 나타내는데, 각각의 값은 6회의 독립 측정의 평균치이다.
실시예 2
테르핀올(160.71g), 테트라글리콜(133.93g), 라우릴 글리콜(131.81g), 테스토스테론, USP(48.75g), 공중합체(건조된 73/7/20 이소옥틸 아크릴레이트/아크릴아미드/비닐 아세테이트 공중합체 863.75g, 고유점도= 건조시키기 전에 1.36 ㎗/g), 에틸 아세테이트 (3202.00g) 및 메탄올(356.00g)을 2 갤런(7.57 L)의 카보이 용기에서 배합하였다. 이 용기를 밀봉시킨 다음, 단형 진탕기상에서 14.5 시간 동안 진탕하였다. 생성되는 제제를 모든 포집된 기포가 분산될 때까지 정치시킨 다음, 실리콘 박리 라이너상에 두께 30 밀(762 ㎛)로 나이프 코팅하였다. 코팅된 라이너를 111℉(44℃)에서 4분 동안, 184℉(84℃)에서 2분 동안 및 225℉(107℃)에서 2분 동안 오븐 건조시켰다. 테르핀올의 초기 중량의 30%, 테트라글리콜의 초기 중량의 16% 및 라우릴 글리콜의 초기 중량의 14%가 건조시에 기화되는 것으로 추정하면, 생성된 접착제 코팅은 테르핀올 9.0%, 테트라글리콜 9.0%, 라우릴 글리콜 9.0%, 테스토스테론 3.9% 및 73/7/20 이소옥틸 아크릴레이트/아크릴아미드/비닐 아세테이트 공중합체 69.1%를 함유하였다. 코팅된 라이너는 배킹(1109 스카치팩의 탄닌 처리된 폴리에스테르 필름 적층물, 미국 미네소타주 세인트폴 소재의 3M 컴파니에서 시판됨)에 적층시켰다. 적층체는 형틀에서 절단하여 패치를 만들었다. 전술한 시험 방법을 사용하여 컴플라이언스를 측정하였는데, 2.477 ×10-5㎠/dynes으로 확인되었다. 인간 사체 및 무모 마우스 피부를 통한 침투량은 전술한 시험 방법을 사용하여 측정하였다. 그 결과를 아래 표 1에 나타내는데, 각각의 값은 6회의 독립 측정의 평균치이다.
실시예 3
테트라글리콜(238.10g), 라우릴 글리콜(116.28g), 테스토스테론, USP (36.25g), 공중합체(건조된 73/7/20 이소옥틸 아크릴레이트/아크릴아미드/비닐 아세테이트 공중합체 913.75g, 고유점도= 건조시키기 전에 1.36 ㎗/g), 에틸 아세테이트 (3202.00g) 및 메탄올(356.00g)을 2 갤런(7.57 L)의 카보이 용기에서 배합하였다. 이 용기를 밀봉시킨 다음, 단형 진탕기상에서 14.5 시간 동안 진탕하였다. 생성되는 제제를 모든 포집된 기포가 분산될 때까지 정치시킨 다음, 실리콘 박리 라이너상에 두께 30 밀(762 ㎛)로 나이프 코팅하였다. 코팅된 라이너를 111℉(44℃)에서 4분 동안, 185℉(85℃)에서 2분 동안 및 226℉(108℃)에서 2분 동안 오븐 건조시켰다. 테트라글리콜의 초기 중량의 16% 및 라우릴 글리콜의 초기 중량의 14%가 건조시에 기화되는 것으로 추정하면, 생성된 접착제 코팅은 테트라글리콜 16.0%, 라우릴 글리콜 8.0%, 테스토스테론 2.9% 및 73/7/20 이소옥틸 아크릴레이트/아크릴아미드/비닐 아세테이트 공중합체 73.1%를 함유하였다. 코팅된 라이너는 배킹(1109 스카치팩의 탄닌 처리된 폴리에스테르 필름 적층물, 미국 미네소타주 세인트폴 소재의 3M 컴파니에서 시판됨)에 적층시켰다. 적층체는 형틀에서 절단하여 패치를 만들었다. 전술한 시험 방법을 사용하여 컴플라이언스를 측정하였는데, 3.975 ×10-5㎠/dynes으로 확인되었다. 인간 사체 및 무모 마우스 피부를 통한 침투량은 전술한 시험 방법을 사용하여 측정하였다. 그 결과를 아래 표 1에 나타내는데, 각각의 값은 6회의 독립 측정의 평균치이다.
실시예 번호 24 시간내의 누계 침투량(㎍/㎠)
무모 마우스 피부 인간 사체 피부
1 523 174
2 198 113
3 148 87
실시예 4-17
실시예 1의 일반 방법을 사용하여, 테스토스테론의 양과 보조제의 양 및 종류를 변화시킨 일련의 경피 전달 기구를 제조하였다. 모든 예에서, 사용된 공중합체는 73/7/20 이소옥틸 아크릴레이트/아크릴아미드/비닐 아세테이트였다. 테스토스테론의 중량%, 보조제의 중량% 및 동일성, 산화 라우르아민(사용하는 경우)의 중량% 및 무모 마우스 피부를 통한 누계 침투량은 하기 표 2에 나타낸다. 각 제제를 100 중량%로 조정한 것은 공중합체였다. 테스토스테론, 테르핀올, 테트라글리콜, 라우릴 글리콜 및 산화 라우르아민에 대해 각각 약어 T, TP, TG, LG 및 LAO를 사용하였다.
실시예 번호 T% 보조제 누계 침투량(㎍/㎠)
24 시간 48 시간
4 5.9 30% TP 286 473
5 6.3 35% TP; 3% LAO 575 686
6 3.6 30% TP; 3% LAO 484 시행하지 않음
7 4.3 10% TP; 10% TG; 10% LG 320 447
8 5.2 20% TP; 10% TG; 320 501
9 5.1 20% TP; 10% LG; 252 436
10 3.8 30% TG 120 238
11 4.0 30% TG 179 309
12 3.3 30% LG 151 272
13 3.5 30% LG 185 293
14 3.4 30% LG; 3% LAO 362 시행하지 않음
15 3.9 30% TG; 3% LAO 285 시행하지 않음
16 4.4 10% TP; 10% TG; 10% LG; 3% LAO 420 시행하지 않음
17 3.7 15% TG; 15% LG 262 367
실시예 18-23
실시예 1의 일반 방법을 사용하여, 테스토스테론의 양과 보조제의 양 및 종류를 변화시킨 일련의 경피 전달 기구를 제조하였다. 모든 예에서, 사용된 공중합체는 73/7/20 이소옥틸 아크릴레이트/아크릴아미드/비닐 아세테이트였다. 테스토스테론의 중량%, 보조제의 중량% 및 동일성, 및 인간 사체 피부를 통한 누계 피부 침투량은 하기 표 3에 나타낸다. 각 제제를 100 중량%로 조정한 것은 공중합체였다. 테스토스테론, 테르핀올, 테트라글리콜 및 라우릴 글리콜에 대해 각각 약어 T, TP, TG 및 LG를 사용하였다.
실시예 번호 T% 보조제 누계 침투량(㎍/㎠)
24 시간 48 시간
18 6.1 30% TP 153 252
19 4.0 30% TG 255 336
20 3.4 30% LG 281 346
21 5.1 15% TP; 15% TG 243 347
22 4.8 15% TP; 15% LG 116 192
23 3.8 15% TG; 15% LG 223 284
실시예 24-28
실시예 1의 일반 방법을 사용하여, 테스토스테론의 양과 보조제의 양 및 종류를 변화시킨 일련의 경피 전달 기구를 제조하였다. 모든 예에서, 사용된 공중합체는 73/7/20 이소옥틸 아크릴레이트/아크릴아미드/비닐 아세테이트였다. 테스토스테론의 중량%, 보조제의 중량% 및 동일성, 및 인간 사체 피부를 통한 평균 유량은 하기 표 4에 나타낸다. 각 제제를 100 중량%로 조정한 것은 공중합체였다. 테스토스테론, 테르핀올, 테트라글리콜 및 라우릴 글리콜에 대해 각각 약어 T, TP, TG 및 LG를 사용하였다. 각각의 유량 값은 3회의 독립 측정의 평균치이다.
실시예 번호 T% 보조제 평균 유량(㎍/㎠)
24 8 30% TP 3.37
25 4.75 15% TP; 7.5% TG; 7.5% LG 3.82
26 4.33 10% TP; 10% TG; 10% LG 5.31
27 3.34 30% LG 4.15
28 3.68 20% TG; 10% LG 5.21
실시예 29
테르핀올(3.5294g), N,N-코코디에탄올아미드(3.0011g), 테스토스테론(0.9801 g), 공중합체(건조된 73/7/20 이소옥틸 아크릴레이트/아크릴아미드/비닐 아세테이트 공중합체 13.020g, 고유점도= 건조시키기 전에 1.36 ㎗/g), 에틸 아세테이트 (47.747g) 및 메탄올(9.259g)을 4 온스(118 ㎖)의 유리 단지(jar)에서 배합하였다. 이 단지를 밀봉시킨 다음, 롤러 믹서상에서 12 시간 동안 진탕하였다. 생성되는 제제를 초음파 처리하여 기포를 제거하였다. 제제를 실리콘 박리 라이너상에 두께 30 밀(762 ㎛)로 나이프 코팅하였다. 코팅된 라이너를 주위 온도에서 1.5분 동안 공기 건조시킨 다음, 110℉(43℃)에서 10분 동안 오븐 건조시켰다. 테르핀올의 초기 중량의 15%가 건조시에 기화되는 것으로 추정하면, 생성된 접착제 코팅은 테르핀올 15.0%, 코카미드 DEA 15.0%, 테스토스테론 4.9% 및 73/7/20 이소옥틸 아크릴레이트/아크릴아미드/비닐 아세테이트 공중합체 65.1%를 함유하였다. 코팅된 라이너는 배킹(1014 스카치팩)에 적층시켰다. 적층체는 형틀에서 절단하여 패치를 만들었다. 전술한 시험 방법을 사용하여 인간 사체의 피부 및 무모 마우스 피부를 통한 침투량을 측정하였다. 그 결과를 아래 표 5에 나타내는데, 각각의 값은 4회의 독립 측정의 평균치이다.
실시예 30-31
실시예 29의 일반 방법을 사용하여, 테스토스테론의 양과 보조제의 양 및 종류를 변화시킨 일련의 경피 전달 기구를 제조하였다. 모든 예에서, 사용된 공중합체는 73/7/20 이소옥틸 아크릴레이트/아크릴아미드/비닐 아세테이트였다. 테스토스테론의 중량%, 보조제의 중량% 및 동일성, 및 인간 사체 피부 및 무모 마우스 피부를 통한 누계 피부 침투량은 하기 표 5에 나타낸다. 각 제제를 100 중량%로 조정한 것은 공중합체였다. 테스토스테론, 테르핀올, N,N-코코디에탄올아미드, 글리세롤 및 라우릴 피롤리돈-5-카르복실레이트에 대해 각각 약어 T, TP, CDEA, GLY 및 LPCA를 사용하였다.
실시예 번호 T% 보조제 24 시간내의 누계 침투량(㎍/㎠)
인간 사체 무모 마우스
29 4.9 15% TP; 15% CDEA 346 463
30 3.0 10% TP; 10% GLY; 10% LPCA 120 156
31 5.5 20% TP; 5% GLY; 5% LPCA 281 370
실시예 32
테르핀올(1.9392g), 라우릴 피롤리돈-5-카르복실레이트(0.270g), 글리세롤 (0.270g), 테스토스테론(0.3001g), 공중합체(건조된 72/8/20 이소옥틸 아크릴레이트/아크릴아미드/비닐 아세테이트 공중합체 3.900g, 고유점도= 건조시키기 전에 1.47 ㎗/g), 에틸 아세테이트 (23.0219g) 및 메탄올(2.569g)을 11 드램(41 ㎖)의 유리병에서 배합하였다. 이 병을 밀봉시킨 다음, 단형 진탕기상에서 12 시간 동안 진탕하였다. 제제를 실리콘 박리 라이너상에 두께 44 밀(1118 ㎛)로 나이프 코팅하였다. 코팅된 라이너를 주위 온도에서 2분 동안 공기 건조시킨 다음, 110℉(43℃)에서 4분 동안, 185℉(85℃)에서 2분 동안 및 225℉(107℃)에서 2분 동안 오븐 건조시켰다. 테르핀올의 초기 중량의 35%가 건조시에 기화되는 것으로 추정하면, 생성된 접착제 코팅은 테르핀올 21.0%, 라우릴 피롤리돈-5-카르복실레이트 4.5%, 글리세롤 4.5%, 테스토스테론 5.0% 및 72/8/20 이소옥틸 아크릴레이트/아크릴아미드/비닐 아세테이트 공중합체 65.0%를 함유하였다. 코팅된 라이너는 배킹(1012 스카치팩의 투명한 열밀봉성 폴리에스테르 필름 적층물)에 적층시켰다. 적층체는 형틀에서 절단하여 패치를 만들었다. 전술한 시험 방법을 사용하여 무모 마우스 피부를 통한 침투량을 측정하였다. 그 결과를 아래 표 6에 나타내는데, 각각의 값은 4회의 독립 측정의 평균치이다.
실시예 33-37
실시예 32의 일반 방법을 사용하여, 테스토스테론의 양과 보조제의 양 및 종류를 변화시킨 일련의 경피 전달 기구를 제조하였다. 모든 예에서, 사용된 공중합체는 72/8/20 이소옥틸 아크릴레이트/아크릴아미드/비닐 아세테이트였다. 테스토스테론의 중량%, 보조제의 중량% 및 동일성, 및 무모 마우스 피부를 통한 누계 피부 침투량은 하기 표 6에 나타낸다. 각 제제를 100 중량%로 조정한 것은 공중합체였다. 테스토스테론, 테르핀올, 글리세롤 및 라우릴 피롤리돈-5-카르복실레이트에 대해 각각 약어 T, TP, GLY 및 LPCA를 사용하였다.
실시예 번호 T% 보조제 24 시간내의 누계 침투량(㎍/㎠)
32 5.0 21% TP; 4.5% GLY; 4.5% LPCA 332
33 4.5 21% TP; 4.5% GLY; 4.5% LPCA 293
34 4.0 21% TP; 4.5% GLY; 4.5% LPCA 230
35 4.5 23.25% TP; 4% GLY; 2.25% LPCA 231
36 5.0 23.25% TP; 4.5% GLY; 2.25% LPCA 243
37 5.5 23.25% TP; 4.5% GLY; 2.25% LPCA 315
실시예 38
테르핀올(1.1071g), 라우릴 알콜(0.2020g), 라우릴 피롤리돈-5-카르복실레이트(0.120g), 글리세롤 (0.180g), 테스토스테론(0.1923g), 공중합체(건조된 73/7/20 이소옥틸 아크릴레이트/아크릴아미드/비닐 아세테이트 공중합체 2.8000g, 고유점도= 건조시키기 전에 1.36 ㎗/g), 에틸 아세테이트 (10.2462g) 및 메탄올(1.1447g)을 6 드램(22 ㎖)의 유리병에서 배합하였다. 이 병을 밀봉시킨 다음, 단형 진탕기상에서 12 시간 동안 진탕하였다. 제제를 실리콘 박리 라이너상에 두께 30 밀(762 ㎛)로 나이프 코팅하였다. 코팅된 라이너를 주위 온도에서 최소 3 내지 4분 동안 공기 건조시킨 다음, 110℉(43℃)에서 4분 동안, 185℉(85℃)에서 2분 동안 및 225℉(107℃)에서 2분 동안 오븐 건조시켰다. 테르핀올의 초기 중량의 35% 및 라우릴 알콜의 초기 중량의 5%가 건조시에 기화되는 것으로 추정하면, 생성된 접착제 코팅은 테르핀올 17.1%, 라우릴 알콜 4.6%, 라우릴 피롤리돈-5-카르복실레이트 2.8%, 글리세롤 4.3%, 테스토스테론 4.6% 및 73/7/20 이소옥틸 아크릴레이트/아크릴아미드/비닐 아세테이트 공중합체 65.6%를 함유하였다. 코팅된 라이너는 배킹(1012 스카치팩의 투명한 열밀봉성 폴리에스테르 필름 적층물)에 적층시켰다. 적층체는 형틀에서 절단하여 패치를 만들었다. 전술한 시험 방법을 사용하여 무모 마우스 피부를 통한 침투량을 측정하였다. 그 결과를 아래 표 7에 나타내는데, 각각의 값은 4회의 독립 측정의 평균치이다.
실시예 39-40
실시예 38의 일반 방법을 사용하여, 테스토스테론의 양과 보조제의 양 및 종류를 변화시킨 일련의 경피 전달 기구를 제조하였다. 모든 예에서, 사용된 공중합체는 73/7/20 이소옥틸 아크릴레이트/아크릴아미드/비닐 아세테이트였다. 테스토스테론의 중량%, 보조제의 중량% 및 동일성, 및 무모 마우스 피부를 통한 누계 피부 침투량은 하기 표 7에 나타낸다. 각 제제를 100 중량%로 조정한 것은 공중합체였다. 테스토스테론, 테르핀올, 글리세롤, 라우릴 알콜 및 라우릴 피롤리돈-5-카르복실레이트에 대해 각각 약어 T, TP, GLY, LALC 및 LPCA를 사용하였다.
실시예 번호 T% 보조제 24 시간내의 누계 침투량(㎍/㎠)
38 4.6 17.1% TP; 4.3% GLY; 4.6% LALC; 2.8% LPCA 341
39 4.3 15.8% TP; 4.5% GLY; 8.6% LALC 306
40 5.2 18.8% TP; 9.4% LALC 320
실시예 41
실시예 38의 일반 방법을 사용하여, 접착제 코팅이 테르핀올 18.0%, 라우릴 알콜 4.5%, 글리세롤 4.5%, 라우릴 피롤리돈-5-카르복실레이트 3.0%, 테스토스테론 4.8% 및 73/7/20 이소옥틸 아크릴레이트/아크릴아미드/비닐 아세테이트 65.2%를 함유한 경피 전달 기구를 제조하였다. 전술한 시험 방법을 사용하여 무모 마우스 피부를 통한 침투량 및 인간 사체 피부의 3개의 상이한 부분을 통한 침투량을 측정하였다. 그 결과를 아래 표 8에 나타내는데, 각각의 값은 4회의 독립 측정의 평균치이다.
실시예 42
실시예 38의 일반 방법을 사용하여, 접착제 코팅이 테르핀올 19.8%, 라우릴 알콜 9.9%, 테스토스테론 5.5% 및 73/7/20 이소옥틸 아크릴레이트/아크릴아미드/비닐 아세테이트 64.8%를 함유한 경피 전달 기구를 제조하였다. 전술한 시험 방법을 사용하여 무모 마우스 피부를 통한 침투량 및 인간 사체 피부의 3개의 상이한 부분을 통한 침투량을 측정하였다. 그 결과를 아래 표 8에 나타내는데, 각각의 값은 4회의 독립 측정의 평균치이다.
24시간내의 누계 침투량(㎍/㎠)
피부 유형 실시예 41 실시예 42
인간 사체(부분 1) 280 256
인간 사체(부분 2) 330 270
인간 사체(부분 3) 136 116
무모 마우스 411 337
지금까지 본 발명을 몇 가지 실시 양태와 관련하여 설명하였다. 상기 상세한 설명 및 실시예는 단지 이해를 명확히 하기 위해 제시한 것이다. 그로부터 불필요한 한정은 없는 것으로 이해되어야 한다. 당해 분야의 전문가라면 본 발명의 범위를 벗어나지 않고 전술한 실시 양태의 범위내에서 다수의 변형예를 만들 수 있을 것임은 명백한 것이다. 따라서, 본 발명의 범위는 본원에 기재한 조성물 및 구조의 정확한 세부 사항에 국한되는 것이 아니라, 특허 청구 범위의 문언에 의해 기재된 구조 및 조성물과 그 등가물에 의해 한정되는 것이다.

Claims (20)

  1. (a) 압감성 피부 접착제; (b) 치료학적 유효량의 테스토스테론 및 (c) 테르펜을 포함한 전달 증강 보조제를 포함하는 접착제층이 한면에 부착된 배킹을 포함하는 테스토스테론의 경피 전달 기구(device for the transdermal delivery).
  2. 제1항에 있어서, 전달 증강 보조제가 테르펜 및 지방산 유도체를 포함하는 것인 테스토스테론의 경피 전달 기구.
  3. 제1항에 있어서, 테르펜이 피넨, d-리모넨, 카렌, 테르핀올, 테르피넨-4-올, 카르베올, 카르본(carvone), 풀레곤(pulegone), 피페리톤, 멘톤, 멘톨, 네오멘톨, 티몰, 캄포르, 보르네올, 시트랄, 이오논 및 시네올 또는 이들의 조합물을 포함하는 것인 테스토스테론의 경피 전달 기구.
  4. 제1항에 있어서, 테르펜이 α-테르핀올을 포함하는 것인 테스토스테론의 경피 전달 기구.
  5. 제2항에 있어서, 지방산 유도체가 C6-20지방산의 유도체를 포함하는 것인 테스토스테론의 경피 전달 기구.
  6. 제2항에 있어서, 지방산 유도체가 라우린산 유도체인 테스토스테론의 경피 전달 기구.
  7. 제2항에 있어서, 지방산 유도체가 라우로글리콜, 라우르아미드 DEA, 라우릴 알콜, 라우릴 피롤리돈-5-카르복실레이트, 산화 라우르아민 또는 이들의 조합물을 포함하는 것인 테스토스테론의 경피 전달 기구.
  8. 제1항에 있어서, 전달 증강 보조제가 추가로 글리세롤을 포함하는 것인 테스토스테론의 경피 전달 기구.
  9. 제1항에 있어서, 전달 증강 보조제가 테르펜, 지방산 유도체 및 글리세롤을 포함하는 것인 테스토스테론의 경피 전달 기구.
  10. 제1항에 있어서, 전달 증강 보조제가 테르핀올 및 라우릴 알콜을 포함하는 것인 테스토스테론의 경피 전달 기구.
  11. 제10항에 있어서, 전달 증강 보조제가 추가로 라우릴 피롤리돈-5-카르복실레이트 및 글리세롤을 포함하는 것인 테스토스테론의 경피 전달 기구.
  12. 제1항에 있어서, 테스토스테론이 접착제층에 용해되는 것인 테스토스테론의 경피 전달 기구.
  13. (a) (i) 알킬기의 탄소수가 4 내지 10개인 알킬 (메트)아크릴레이트들로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상의 A 단량체 및 (ii) 카르복실산, 설폰아미드, 우레아, 카르바메이트, 카르복스아미드, 히드록시, 아미노, 옥시, 옥소 및 시아노로 구성된 군에서 선택되는 작용기를 보유한 1종 이상의 에틸렌성 불포화 B 단량체의 공중합체를 포함하는 압감성 피부 접착제; (b) 치료학적 유효량의 테스토스테론 및 (c) 테르펜을 함유한 전달 증강 보조제를 포함하는 접착제층이 한면에 부착된 배킹을 포함하는 테스토스테론의 경피 전달 기구.
  14. 제13항에 있어서, 1종 이상의 A 단량체가 이소옥틸 아크릴레이트, 2-에틸헥실 아크릴레이트, 부틸 아크릴레이트 및 시클로헥실 아크릴레이트로 구성된 군에서 선택되는 것인 테스토스테론의 경피 전달 기구.
  15. 제13항에 있어서, A 단량체가 이소옥틸 아크릴레이트인 테스토스테론의 경피 전달 기구.
  16. 제13항에 있어서, 1종 이상의 B 단량체가 아크릴산, 메타크릴산, 아크릴아미드, 비닐 아세테이트 및 메타크릴아미드로 구성된 군에서 선택되는 것인 테스토스테론의 경피 전달 기구.
  17. 제13항에 있어서, 공중합체가 A 및 B 단량체와 공중합 가능한 1종 이상의 실질적으로 선형인 거대 단량체를 추가로 포함하는 것인 테스토스테론의 경피 전달 기구.
  18. 제13항에 있어서, 공중합체가 이소옥틸 아크릴레이트, 아크릴아미드 및 비닐 아세테이트의 공중합체인 테스토스테론의 경피 전달 기구.
  19. (a) 이소옥틸 아크릴레이트, 아크릴아미드 및 비닐 아세테이트의 공중합체를 포함하는 압감성 피부 접착제; (b) 치료학적 유효량의 테스토스테론; (c) α-테르핀올; (d) 라우릴 알콜; (e) 라우릴 피롤리돈-5-카르복실레이트; 및 (f) 글리세롤을 포함하는 접착제층이 한면에 부착된 배킹을 포함하는 테스토스테론의 경피 전달 기구.
  20. 포유 동물에서 테스토스테론 결핍증과 관련된 증상을 치료하는 방법으로서, (a) 제1항에 따른 기구를 제공하는 단계; (b) 이 기구를 포유 동물의 피부에 부착시키는 단계; 및 (c) 이 기구가 포유 동물의 테스토스테론의 치료학적 유효량의 혈액 레벨을 확립하거나 유지하기에 충분한 시간 동안 피부에서 유지하는 단계를 포함하는, 포유 동물에서 테스토스테론 결핍증과 관련된 증상을 치료하는 방법.
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