KR20000075735A - 심혈관 작용제로서의 2-아미노-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌의 히드록시메틸 유도체 - Google Patents

심혈관 작용제로서의 2-아미노-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌의 히드록시메틸 유도체 Download PDF

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파올로 카발레리
프란체스코 산탄겔로
크리스티나 프레이레
기안카를로 그란시니
마우로 나폴레타노
프란체스코 마르치니
로렌조 프라델라
클라우디오 세메라로
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알베르토 잠본; 안드레아 잠본; 스테파노 파노시안
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Abstract

본 발명은 심혈관 질환에 유용한 하기 화학식(II)의 화합물 및 이것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
r은 5, 6 및 7 로부터 선택되는 정수이고;
s는 2 및 3 으로부터 선택되는 정수이고;
A는 O 또는 단일 결합이고;
R'4, R'5및 R'6은 동일하거나 상이하며, 수소, OH, 할로겐, 니트로, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, NH2, 모노- 또는 디-C1-C4알킬아미노, SH, C1-C4알킬술포닐, C1-C4알콕시카르보닐, NHCHO, C1-C4알킬카르보닐아미노, NHCONH2, C1-C4알킬술포닐아미노, C1-C4알킬아미노술포닐, SO2NH2, NHSO2NH2, COOH, SO3H, CONH2, CH2OH 또는 페닐이거나,
R'4및 R'5는 서로 오르토 위치에서 함께 CT'T", CO, S, O 및 NT'"로부터 선택되는 3 또는 4개의 기의 사슬을 형성하며, 여기에서, T'은 수소 원자 또는 C1-C4알킬이고, T"는 수소 원자, C1-C4알킬기 또는 아미노기이고, T'"은 수소 원자 또는 C1-C4알킬이거나, T'은 인접 T" 또는 T'"와 함께 단일 결합을 형성하거나, T"는 인접 T' 또는 T'"와 함께 단일 결합을 형성하며;
*는 비대칭 탄소 원자를 나타낸다.

Description

심혈관 작용제로서의 2-아미노-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌의 히드록시메틸 유도체 {HYDROXYMETHYL DERIVATIVES OF 2-AMINO-1,2,3,4-TETRAHYDRONAPHTHALENE AS CARDIOVASCULAR AGENT}
본 발명은 심혈관 영역에 활성인 화합물, 특히 2-아미노-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌의 히드록시메틸 유도체, 및 이것의 치료학적 용도에 관한 것이다.
국제 특허 출원 제 WO 96/08228호에는 하기 화학식(I)의 2-아미노-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 유도체 및 이것의 약제학적으로 허용가능한 염이 기재되어 있다:
상기 식에서,
m은 4, 5, 6, 7 및 8 로부터 선택되는 정수이고;
R, R' 및 R"는 수소 원자 또는 OH 기로서, 단, R, R' 및 R" 중 하나 이상은 수소이지만, R, R' 및 R"이 동시에 모두 수소는 아니며, R' 및 R" 둘 모두가 동시에 OH 기는 아니거나, R' 및 R" 중 하나는 NHCHO, NHCH3, NHSO2CH3, CH2OH 또는 CH3기이고, 나머지 하나는 수소이고,
R1및 R2는 동일하거나 상이하며, 수소 원자, C1-C3알킬기이거나, 함께 탄소 원자에 결합되어 시클로프로필기를 형성하고;
n은 0, 1, 2, 3 및 4 로부터 선택되는 정수이고;
p는 0 및 1 로부터 선택되는 정수이고;
R3는 수소 원자 또는 C1-C4알킬기이고;
Y는 S, O, N(R7)CO, CO(R7)N 또는 N(R7)이고;
X는 N(R8), O, S, SO, SO2, CO 또는 단일 결합이고;
R4, R5및 R6은 동일하거나 상이하며, 수소, OH, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 니트로, C1-C4알킬티오, NH2, 모노- 또는 디-C1-C4알킬아미노, SH, C1-C4알킬술포닐, C1-C4알콕시카르보닐, NHCHO, C1-C4알킬카르보닐아미노, NHCONH2, C1-C4알킬술포닐아미노, C1-C4알킬아미노술포닐, SO2NH2, NHSO2NH2, COOH, SO3H, CONH2, CH2OH 또는 페닐이거나,
R4및 R5는 서로 오르토 위치에서 함께 CRIIIRIV, CO, S, O 및 NRV로부터 선택되는 3 또는 4개의 기의 사슬을 형성하며, 여기에서, RIII는 수소 원자 또는 C1-C4알킬기이고, RIV는 수소 원자, C1-C4알킬기 또는 아미노기이고, RV는 수소 원자 또는 C1-C4알킬기이거나, RIII는 인접 RIII또는 RV중 하나와 함께 단일 결합을 형성하거나, RV는 인접 RIII또는 RV와 함께 단일 결합을 형성하고;
R7은 수소 원자 또는 C1-C4알킬기이고;
R8은 수소 원자이거나;
R7및 R8은 함께 -CH2-, 또는 CH2-CH2- 사슬을 형성하거나;
R4는 X에 대해 오르토 위치에서, R7과 함께 -CH2- 또는 CH2-CH2- 사슬을 형성할 수 있거나;
X가 O인 경우에,
R4는 X에 대해 오르토 위치에서, R3과 함께 -CH2-O 사슬을 형성할 수 있고;
*는 비대칭 탄소 원자를 나타내는 것이며;
단, a) p가 1인 경우에, X는 N(R8)기이고;
b) Y가 N(R7)인 경우에, R7은 수소 또는 알킬기이고, R3은 수소이고, R4, R5및 R6중 하나 이상은 수소, 할로겐, C1-C4알킬, 및 C1-C4알콕시와는 상이하고;
c) Y가 N(R7)인 경우에, R7은 수소 또는 알킬기이고, R3는 수소이고, X는 단일 결합이고, R4, R5및 R6중 하나 이상은 수소, 할로겐, NH2, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 니트로와는 상이하며;
d) Y가 N(R7)인 경우에, R7은 수소 또는 알킬기이고, n은 1이고, R3은 수소이고, X는 단일 결합이며, R4, R5및 R6중 하나 이상은 수소 또는 OH 기와는 상이하다.
이러한 화합물은 도파민 보다 효능있는 도파민성 수용체의 효능제이며, 다른 공지된 화합물은 실질적으로 다른 수용체와의 상호작용이 없으며, 장기간 작용으로 경구적으로 생체이용가능하다.
화학식(I)의 선택된 이차 분류 화합물은 심혈관 영역에서 활성 프로필을 띠어 앞서 언급된 환자 적용에서 포함되는 화합물과 구별되는 특성이 있는 것으로 밝혀졌다. 이러한 특성은 테트라히드로나프탈렌 고리상의 히드록시메틸 부분의 존재로 특징지어지는 제한된 분류 화합물이 상기 부분이 결핍된 상응하는 유도체와 관련하여 나타나는 높은 생체 이용률에 있다.
그러므로, 본 발명은 화학식(II)의 화합물 및 이것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
r은 5, 6 및 7 로부터 선택되는 정수이고;
s는 2 및 3 으로부터 선택되는 정수이고;
A는 O 또는 단일 결합이고;
R'4, R'5및 R'6은 동일하거나 상이하며, 수소, OH, 할로겐, 니트로, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, NH2, 모노- 또는 디-C1-C4알킬아미노, SH, C1-C4알킬술포닐, C1-C4알콕시카르보닐, NHCHO, C1-C4알킬카르보닐아미노, NHCONH2, C1-C4알킬술포닐아미노, C1-C4알킬아미노술포닐, SO2NH2, NHSO2NH2, COOH, SO3H, CONH2, CH2OH 또는 페닐이거나,
R'4및 R'5는 서로 오르토 위치에서 함께 CT'T", CO, S, O 및 NT'"로부터 선택되는 3 또는 4개의 기의 사슬을 형성하며, 여기에서, T'은 수소 원자 또는 C1-C4알킬기이고, T"는 수소 원자, C1-C4알킬기 또는 아미노기이고, T'"은 수소 원자 또는 C1-C4알킬기이거나, T'은 인접 T" 또는 T'"와 함께 단일 결합을 형성하거나, T"는 인접 T' 또는 T'"와 함께 단일 결합을 형성하며;
*는 비대칭 탄소 원자를 나타낸다.
화학식(II)의 화합물에는 적어도 *로 표시되는 비대칭 중심이 있어서, 이 화합물은 입체 이성질체의 형태일 수 있다.
본 발명의 목적은 단일 입체 이성질체의 형태가 되도록 입체 이성질체 혼합물의 형태로 화학식(II)의 화합물을 제공하는 것이다.
화학식(II)의 바람직한 화합물은 탄소 원자가 *로 표시되고 S 배열을 갖는 화합물이다.
화학식(II)의 화합물은 도파민성 수용체의 효능제이며, 또한 경구적으로 활성이다. 화합물은 심혈관 영역, 특히 동맥성 고혈압, 심부전 및 신부전의 치료, 말초 동맥병증, 부정맥, 뇌혈관성 부전증 및 허혈성 심장병증의 치료에 치료학적으로 효과적이다. 이 화합물의 생체 이용률은 국제 특허 출원 WO 96/08228호의 화합물의 경우 보다 상당히 높으며, 이러한 특징은 주로, 제 1 대사 단계에 관련된 기관중의 최소한의 증상 또는 생리학적 증상의 경우에도, 다양한 그룹의 환자에게 더욱 일정한 효과를 얻게 함으로써, 이 화합물의 용도를 유익하게 한다.
용어 '할로겐 원자'는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다.
알킬 또는 알콕시기의 구체적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, 3차 부틸, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시 및 i-부톡시이다.
CT'T", CO, S, O 및 NT'"로부터 선택되는 3 또는 4개의 군으로 이루어진 임의의 불포화된 사슬의 구체적인 예는 -O-CHT'-O-, -S-CO-NT'"-, -CHT'-CO-NT'"-, -S-CT"=N-, -O-CO-NT'", -CO-NT'"-NT'", -NT'"-CO-NT'"- 이다.
화학식(II)의 바람직한 화합물은 *로 표시되는 탄소 원자가 S 배열인 화합물이다.
더욱 바람직한 화합물은 r이 6이고, *로 표시되는 탄소 원자가 S 배열인 화합물이다.
수소, 히드록시, 메톡시, 메틸, 니트로, 클로로, 메틸술포닐, NH2, SO2NH2, 메틸술포닐아미노, NHCONH2, 메톡시카르보닐, 아세틸아미노, CONH2, 및CH2OH 및 SO3H인 R'4, R'5및 R'6중에서, R'4및 R'5가 오르토 위치에서 화학식 -S-CO-NT'"-(여기에서 T'"는 수소 원자 또는 메틸렌디옥시이다)의 군의 사슬을 형성하는 화합물이 바람직하다.
화학식(II)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산, 아세트산, 벤조산,멜레산, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산, 시트르산, 아스파르트산, 메탄술폰산, 3,7-디-3차 부틸나프탈렌-1,5-디술폰산(디부딘산), 및 크시나포산과 같은 유기 또는 무기산의 염이다. 염산이 가장 바람직한 염이다.
화학식(II)의 화합물의 제조는 하기 합성 방법에 따라 수행될 수 있다.
화학식(II)의 화합물은 예를 들어, 국제 특허 출원 WO 95/07885호에 기재된 바와 같이 제조되는, 임의의 염 형태의, 화학식(III)의 나프틸아민으로부터 출발하여 수득될 수 있다:
상기 식에서, PG는 벤질 및 메틸과 같은 히드록시 부분에 적합한 보호기이다. 이 화합물은 알칼리 금속 탄산염 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에서, 예를 들어 트리플루오로아세틸과 같은 잔기에 적합한 보호기에 의해 아미노 부분상에서 보호된 다음, 이어서 요도트리메틸실란으로 5 위치에서 탈보호되어 하기 화학식(IV)의 화합물을 수득한다:
상기 식에서,
PG는 앞서 정의된 바와 같고,
PG'는 이후에 적당한 방식으로 직각으로 제거되고 예를 들어 3차 부톡시카르보닐과 같은 PG'와 상이한 아미노 부분에 대한 새로운 보호기 PG"로 치환되어, 하기 화학식(V)를 제공한다:
상기 식에서, PG 및 PC"는 앞서 정의한 바와 같다.
대안적으로, 화학식(III)의 화합물은 아미노 부분의 사전 보호없이 5 위치에서 탈보호될 수 있다. 이러한 방식으로, 아미노 부분은 5 위치에서 탈보호후에 보호기 PG"로 직접 보호된다.
화학식(V)의 화합물의 히드록시 부분은 예를 들어, N-페닐트리플루오로메탄술폰이미드 또는 트리플루오로메탄술폰산 무수물과의 반응에 의해 트리플레이트기로 변환된 다음, 전이 금속 촉매, 바람직하게는 아세트산 팔라듐, 및 결합제, 예를 들어 1,3-비스디페닐포스피노프로판, 1,4-비스페닐포스포니노부탄의 존재하에서 일산화탄소로 카르보닐화되어 하기 화학식(VI)의 화합물을 수득한다:
상기 식에서, PG는 앞서 정의한 바와 같다. 상기 화합물(VI)는 알칼리 탄산염, 히드로게노카르보네이트, 또는 3차 아민과 같은 염기의 존재하에, 불활성 용매중에서 하기 화학식(VII)의 산, 또는 이것의 반응성 유도체, 예를 들어 동일 반응계에서 임의로 제조될 수 있는 아실 할라이드 또는 혼합된 무수물과 반응하여, 하기 화학식(VIII)의 중간 생성물을 수득하며, 이 중간 생성물은 먼저 6 위치에서 히드록실기상에서 탈보호된 다음, 이어서 보란 메틸술파이드 또는 리튬 알루미늄 히드라이드와 같은 환원제로 아미드기 및 에스테르기상에서 환원되어, 화학식(II)의 화합물을 수득한다:
상기 식에서, PG, r, Z, s, A, R'4, R'5및 R'6은 앞서 정의한 바와 같다.
광학적으로 활성인 형태의 화학식(II)의 화합물은 광학 분리 또는 입체 특이성 또는 입체 선택성 합성에 의해 수득된다.
화학식(II)의 화합물의 염은 통상적인 방법에 따라 제조된다.
화학식(II)의 화합물은 수용체 D1및 D2(실시예 14)상의 시험관 활성 시험에서 나타나는 바와 같이, 국제 특허 출원 WO 96/08228호의 다른 화합물과 같은 도파민성 수용체 D1및 D2의 효능제이다. 다른 수용체와의 상호작용 시험은 화학식(II)의 화합물이 상당히 상호작용하지 않아서 특이성이 높은 것을 보여주었다.
화학식(II)의 화합물은 또한 경구 투여에 의해 중추신경계에서 불활성인 것으로 나타났으며, 이러한 효과의 부재는 또한 포지티브한 특징이다.
중추신경계에 대한 활성 결여와 관련되는 수용 선택성 및 특이성의 특징이 화학식(II)의 화합물을 특히 심혈관 질환의 치료, 주로 고혈압 방지 치료, 심부전 및 신부전의 치료, 말초 동맥병증, 부정맥, 뇌혈관성 부전증 및 허혈성 심장병증의 치료에 적합하게 하는 것은 자명하다.
이미 강조된 우수한 약물학적 활성 이외에도, 본 발명의 목적인 화학식(II)의 화합물의 가장 큰 특징은 국제 특허 출원 WO 96/08228호의 다른 화합물의 경우 보다 생체 이용률이 놀라울 정도로 높은 점이다. 실질적으로, 본 발명의 화합물의 증가된 생체 이용률은 혈장 농도를 높게 하고, 다양한 그룹의 환자에게서 효과의 균일성을 높게 한다.
실제적인 치료학적 용도를 위해서, 도파민 및 도펙사민과 상이한 화학식(II)의 화합물은 비경구적으로 및 소화관내로의 2가지 방식으로 투여될 수 있다.
치료학적 투여량은 일반적으로 하루에 1 내지 100mg, 및 단일 경구 투여를 위해서는 0.5 내지 50mg이 될 것이다.
그러므로, 본 발명의 또 다른 목적은 치료학적 유효량의 화학식(II)의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 염을 적합한 담체와의 혼합물로 함유하는 약제 조성물을 제공하는 것이다.
*본 발명의 목적이 되는 약제 조성물은 소화관내 또는 비경구적 투여에 적합한 액체, 및 바람직하게는 경구 투여에 적합한 정제, 캡슐, 과립과 같은 고체일 수 있다.
본 발명의 목적이 되는 약제 조성물은 일반적인 기술에 따라 제조될 수 있다.
본 발명을 더 양호하게 예시하기 위해서, 하기 실시예가 제공된다. 실리카 겔 칼럼(230 내지 400 메쉬)상에서 크로마토그래피 정제를 수행하였다. 다르게 언급하지 않는 한, 질량 스펙트럼을 화학적 이온화, 이소부탄, 양성 이온의 조건하에서 수행하였다.
실시예 1
(S)-N-(6-벤질옥시-5-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸)-N-프로필-트리플루오로아세트아미드의 제조
실온에서 교반하에 유지시킨 염화메틸렌(100ml)중의 (S)-N-프로필-5,6-디벤질옥시-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸아민 히드로클로라이드(5g; 11.42 mmol) 및 트리에틸아민(4.2ml; 28.57mmol)의 현탁액에 염화메틸렌(20ml)중의 트리플루오로아세트산 무수물(1.7ml; 12mmol)의 용액을 한방울씩 첨가하였다. 상을 분리하고, 유기상을 먼저 1N HCl 용액(100ml), 그 다음 물(100ml)로 세척하고, Na2SO4로 무수물화시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 미정제물을 클로로포름(60ml)중에 용해시키고, 이 용액에, 실온에서의 교반하에, 요도트리메틸실란 (2.44ml; 17.13mmol)을 한방울씩 첨가하였다. 3시간 후에, 반응 혼합물을 메탄올(200ml)에 붓고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔여물에 염화메틸렌(200ml) 및 물(150ml)을 첨가하였다. 상을 분리시키고 유기상을 먼저 5% 나트륨 티오술페이트 용액(150ml), 그 다음 NaCl 포화 용액(150ml)로 세척하고, 황산나트륨으로 무수물화시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 미정제물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리제 - 광유:아세트산에틸 = 8:2)에 의해 정제하였다.
이렇게 하여(S)-N-(6-벤질옥시-5-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸)-N-프로필-트리플루오로아세트아미드 3.4g을 수득하였다.
실시예 2
(S)-N-프로필-6-벤질옥시-5-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸아민의 제조
실온에서 교반하에, 메탄올(10ml)중의, 실시예 1에서 제조한 (S)-N-(6-벤질옥시-5-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸)-N-프로필-트리플루오로아세트아미드(1g; 2.45 mmol)의 현탁액에 물중의 NaOH(0.4g; 9.83mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 가열시켜 환류시킨 다음, 실온에서 밤새 방치하였다. 0℃로 냉각시킨 후에, 전체적으로 산성화될 때까지 기체 HCl로 포화된 에틸 에테르를 첨가하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여물에 아세트산에틸 및 5% 암모니아 용액을 첨가하였다. 상을 분리하고, 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4로 무수물화시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다.
이렇게 하여(S)-N-프로필-6-벤질옥시-5-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸아민 740mg을 수득하였다.
실시예 3
(S)-N-(3차 부톡시카르보닐)-N-프로필-6-벤질옥시-5-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸아민의 제조
실온에서 교반하에, 염화메틸렌(10ml)중의, 실시예 2에서 제조한 (S)-N-프로필-6-벤질옥시-5-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸아민(1g; 3.2 mmol)의 현탁액에 염화메틸렌(2ml)중의 디-(3차 부틸)-히드로겐카르보네이트(0.74g; 3.37mmol) 용액을 한방울씩 첨가하였다. 4시간 후에, 물 및 염화메틸렌을 첨가하고, 상을 분리시키고 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4로 무수물화시키고, 건조될 때까지 감압하에서 증발시켰다.
이렇게 하여(S)-N-(3차 부톡시카르보닐)-N-프로필-6-벤질옥시-5-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸아민 1.3g을 수득하였다.
실시예 4
(S)-N-(3차 부톡시카르보닐)-N-프로필-6-벤질옥시-5-트리플루오로메틸-술포닐옥시-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸아민의 제조
실온에서, 아세토니트릴(40ml)중의, 실시예 3에서 제조한 (S)-N-(3차 부톡시카르보닐)-N-프로필-6-벤질옥시-5-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸아민 (1g; 2.43 mmol) 용액에 K2CO3(670mg; 4.86mmol), 및 아세토니트릴(5ml)중의 N-페틸트리플루오로메탄술폰이디드(1.04g; 2.92mmol) 용액을 한방울씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 19시간 동안 55℃로 가열시킨 다음, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔여물에 염화메틸렌 및 물을 첨가하였다. 상을 분리하고, 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4로 무수물화시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 생성된 미정제물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리제 - 광유:아세트산에틸 = 95:5)에 의해 정제하였다.
이렇게 하여, (S)-N-(3차 부톡시카르보닐)-N-프로필-6-벤질옥시-5-트리플루오로메틸-술포닐옥시-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸아민 1g을 수득하였다.
실시예 5
(S)-N-프로필-6-벤질옥시-5-메톡시카르보닐-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸아민 히드로클로라이드의 제조
실온에서의 N2하에서, 디메틸술폭사이드(53ml) 및 메탄올(21ml)중의, 실시예 4에서 제조한 (S)-N-(3차 부톡시카르보닐)-N-프로필-6-벤질옥시-5-트리플루오로메틸-술포닐옥시-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸아민(8.97g; 16.52 mmol) 용액에 트리에틸아민(4.6ml; 33mmol), 아세트산 팔라듐(222mg; 0.99mmol), 및 1,3-비스디페닐포스피노프로판(4.6g; 33mmol)를 첨가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 CO 압력(8bar)하에서 48시간 동안 70℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물에 물 및 에테르를 부었다. 상을 분리시키고, 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4로 무수물화시키고, 감압하세 건조될 때까지 증발시켰다. 잔여물을 아세트산 에틸(80ml)중에 용해시키고, 실온에서 교반시키면서, 용액에 기체성 HCl(110ml)로 포화된 아세트산 에틸을 첨가하였다. 3시간 후에, 형성된 침전물을 다공성 파티션상에서 여과시키고, 40℃에서 진공하에서 건조시켰다. 생성된 고체를 95°에탄올(85ml) 및 물(5ml)의 혼하물로 환류하에 처리하였다. 불용물을 고온 여과시키고, 실온으로 냉각시킨 후에, 침전물을 수득하여, 다공성 파티션상에서 여과시키고, 여과물을 아세트산 에틸로 세척하고, 40℃에서 진공하에 건조시켰다.
이렇게 하여, (S)-N-프로필-6-벤질옥시-5-메톡시카르보닐-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸아민 히드로클로라이드 3.8g을 수득하였다.
실시예 6
(S)-6-N-프로필-N-(6-((4-메틸실포닐페닐)아세틸아미노)-1-케토헥실)아미노-6-벤질옥시-5-메톡시카르보닐-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸아민의 제조
실온에서 교반하에, 염화메틸렌(13ml)중의, 6-(4-메틸술포닐페닐)아세트아미드도헥사노산(1.38g; 4.23 mmol) 용액에 염화티오닐(0.37ml; 5.07mmol)을 첨가하였다. 1시간 후에, 용매 및 과량의 염화티오닐를 감압하에 증발시켰다. 생성된 오일을 염화메틸렌(5ml)중에 용해시키고, 실온에서 교반하에, 상기 용액에 염화메틸렌(15ml)중의 트리에틸아민(1.2ml; 8.6mmol) 및 실시예 5에서 제조된 (S)-N-프로필-6-벤질옥시-5-메톡시카르보닐-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸아민 히드로클로라이드(1.5g; 3.84mmol)의 용액을 첨가하였다. 40분 후에 반응 혼합물에 물을 첨가하였다. 상을 분리하고, 유기상을 먼저 10% HCl, 그 다음 5% NaHCO3용액, 그리고 마지막으로 NaCl 포화용액으로 세척하고, Na2SO4로 무수물화시키고, 건조될 때까지 감압하에서 증발시켰다.
이렇게 하여, (S)-6-N-프로필-N-(6-((4-메틸실포닐페닐)아세틸아미노)-1-케토헥실)아미노-6-벤질옥시-5-메톡시카르보닐-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸아민 2.5g을 수득하였다.
실시예 7
(S)-N-프로필-N-(6-(2-(4-메틸술포닐페닐)에틸아미노)헥실)-5-히드록시메틸-6-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸아민의 제조
디메틸술폭사이드(53ml) 및 메탄올(21ml)중의, 실시예 4에서 제조한 (S)-6-N-프로필-N-(6-((4-메틸실포닐페닐)아세틸아미노)-1-케토헥실)아미노-6-벤질옥시-5-메톡시카르보닐-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸아민(0.5g; 0.75mmol)을 10% Pd/C(0.3g)의 존재하에 수소 압력(50psi)하에 실온에서 3.5시간 동안 유지시키면서 교반시켰다. 촉매를 여과시킨 후에, 반응 혼합물을 감압하에 건조될 때까지 증발시켰다. 실온에서, 건조 테트라히드로푸란(8ml)중에 용해된 잔여물에 보란 메틸술파이드(0.42ml; 4.3mmol)을 한방울씩 첨가한 다음, 반응 혼합물을 1.5시간 동안 가열하여 환류시켰다. 5℃로 냉각시킨 후에, 아세트산 및 물의 1:1 혼합물(6ml)를 한방울씩 첨가한 다음, 반응 혼합물을 30분 동안 다시 가열하여 환류시켰다. 감압하에 용매의 증발 후에 수득된 잔여물을 메탄올중에 용해시키고, 용액을 다시 증발시켰다. 생성된 미정제물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리제 - 염화메틸렌:메탄올:30% 암모니아 그래디언트 = 95.5:5:0.5 내지 90:10:1)에 의해 정제하였다.
이렇게 하여, (S)-N-프로필-N-(6-(2-(4-메틸술포닐페닐)에틸아미노)헥실)-5-히드록시메틸-6-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸아민 250mg을 수득하였다.
상응하는 디말레에이트를, 에틸 아세테이트중에 용해되고 감압하에 용매를 증발시킨 2 당량의 말레산을 첨가한, 에틸중의 생성물을 용해시킴으로써 제조하였다.
실시예 8
(S)-N-프로필-6-메톡시-5-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸아민의 제조
실온에서의 교반하에, 클로로포름(40ml)중의 (S)-N-프로필-5,6-디메토시-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸아민 히드로브로마이드(2g; 6.06mmol)의 현탁액에 요도트리메틸실란(3ml; 21.2mmol)을 한방울씩 첨가하였다. 16시간 후에, 반응 혼합물에 메탄올을 붓고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔여물에 염화메틸렌 및 5% NaHCO3용액을 첨가하였다. 상을 분리시키고, 유기상을 먼저 5% 티오황산나트륨 용액, 그 다음 5% NaHCO3용액으로 세척하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 생성된 미정제물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리제 - 염화메틸렌:메탄올 :30% 암모니아 = 95:5:0.5)에 의해 정제하였다.
이렇게 하여, (S)-N-프로필-6-메톡시-5-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸아민 1.13g을 수득하였다.
실시예 9
(S)-N-(3차 부톡시카르보닐)-N-프로필-6-메톡시-5-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸아민의 제조
실온에서의 교반하에, 디메틸포름아미드(10ml)중의, 실시예 8에서 제조된 (S)-N-프로필-6-메톡시-5-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸아민(1.05g; 4.46mmol)의 현탁액에 디메틸포름아미드(3ml)중의 디-(3차 부틸)-디카르보네이트 (0.97g; 4.46mmol) 용액을 한방울씩 첨가하였다. 1시간 후에, 물 및 에틸 에테르를 첨가하고, 상을 분리시키고 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4로 무수물화시키고, 감압하에 건조될 때까지 증발시켰다.
이렇게 하여, (S)-N-(3차 부톡시카르보닐)-N-프로필-6-메톡시-5-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸아민 1.42g을 수득하였다.
실시예 10
(S)-N-(3차 부톡시카르보닐)-N-프로필-6-메톡시-5-메톡시카르보닐-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸아민의 제조
실온에서, 아세토니트릴(42ml)중의, 실시예 9에서 제조한 (S)-N-(3차 부톡시카르보닐)-N-프로필-6-벤질옥시-5-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸아민 (1.4g; 4.17 mmol) 용액에 K2CO3(1.15g; 8.34mmol), 및 아세토니트릴(10ml)중의 N-페틸트리플루오로메탄술폰이디드(1.78g; 5mmol) 용액을 한방울씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 19시간 동안 55℃로 가열시킨 다음, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔여물에 염화메틸렌 및 물을 첨가하였다. 상을 분리하고, 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4로 무수물화시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔여물을 메틸렌술폭사이드(13ml) 및 메탄올(5ml)중에 용해시키고, 실온에서의 N2하에서, 상기 용액에 트리에틸아민(1.1ml; 7.87mmol), 아세트산 팔라듐(53mg; 0.236mmol), 및 1,3-비스디페닐포스핀노프로판(97mg; 0.236mmol)을 첨가하였다. 아세트산 팔라듐(18mg; 0.080mmol), 및 1,3-비스디페닐포스핀노프로판(33mg; 0.080mmol)을 일정 부분에 더 첨가하는 90시간 동안 CO 압력(9bar)하에서 70℃로 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 물 및 염화메틸렌내로 부었다. 상을 분리시키고, 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4로 무수물화시키고, 감압하에 건조될 때까지 증발시켰다. 생성된 미정제물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리제 - 광유:아세트산에틸 = 90:10)에 의해 정제하였다.
이렇게 하여, (S)-N-(3차 부톡시카르보닐)-N-프로필-6-메톡시-5-메톡시카르보닐-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸아민 1.08g을 수득하였다.
실시예 11
(S)-N-프로필-6-메톡시-5-메톡시카르보닐-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸아민 히드로클로라이드의 제조
실온에서의 교반하에, 아세트산 에틸(12ml)중의, 실시예 10에서 제조된 (S)-N-(3차 부톡시카르보닐)-N-프로필-6-메톡시-5-메톡시카르보닐-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸아민(1.06g; 2.81mmol)의 용액에 기체성 HCl(5ml)로 포화된 아세트산 에틸을 첨가하였다. 16시간 후에, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 침전물에 다공성 파티션상에서 여과시키고, 여과물을 아세트산 에틸 및 에틸 에테르로 세척하고, 50℃에서 진공하에 건조시켰다.
이렇게 하여, (S)-N-프로필-6-메톡시-5-메톡시카르보닐-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸아민 히드로클로라이드 0.79g을 수득하였다.
실시예 12
(S)-6-N-프로필-N-{6-[4-메틸술포닐페닐)아세틸아미노]-1-케토헥실}아미노-6-메톡시-5-메톡시카르보닐-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸아민의 제조
실온에서의 교반하에, 염화메틸렌(8ml)중의6-(4-메틸술포닐페닐)아세트아미도헥사노산(0.88g; 2.7 mmol)의 현탁액에 염화티오닐(235ml; 3.2mmol)을 첨가하였다. 1시간 후에, 용매 및 과량의 염화티오닐을 감압하에 증발시켰다. 생성된 오일을 염화메틸렌(5ml)중에 용해시키고, 실온에서의 감압하에, 상기 용액을 염화메틸렌(10ml)중의 트리에틸아민(0.75ml; 5.4mmol) 및 실시예 11에서 제조된 (S)-N-프로필-6-메톡시-5-메톡시카르보닐-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸아민 히드로클로라이드(0.76g; 5.4mmol) 용액에 첨가하였다. 30분 후에, 혼합물에 물을 첨가하였다. 상을 분리하고, 유기상을 1N HCl 용액, 그 다음 NaHCO3로, 그리고 마지막으로 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하고, Na2SO4로 무수물화시키고, 감압하에서 건조될때까지 증발시켰다. 이렇게 하여, (S)-6-N-프로필-N-{6-[4-메틸술포닐페닐)아세틸아미노]-1-케토헥실}아미노-6-벤질옥시-5-메톡시카르보닐-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸아민 2.5g을 수득하였다. 생성된 미정제물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리제 - 염화메틸렌:메탄올 = 97:3)에 의해 정제하였다.
이렇게 하여, (S)-6-N-프로필-N-{6-[4-메틸술포닐페닐)아세틸아미노]-1-케토헥실}아미노-6-메톡시-5-메톡시카르보닐-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸아민 1.29g을 수득하였다.
실시예 13
(S)-6-N-프로필-N-{6-[2-(4-메틸술포닐페닐)에틸아미노]헥실}-5-히드록시메틸-6-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸아민의 제조
0℃에서 교반하에, 클로로포름(3ml)중의, 실시예 12에서 제조된 (S)-6-N-프로필-N-{6-[4-메틸술포닐페닐)아세틸아미노]-1-케토헥실}아미노-6-메톡시-5-메톡시카르보닐-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸 아민(100mg; 0.17mmol)의 용액에 염화메틸렌(0.43ml; 0.43mmol)중의 1M 붕소 트리브로마이드 용액을 첨가하였다. 2시간 후에, 반응 혼합물을 2.5시간 동안 50℃로 가열시킨 다음, 실온으로 냉각시키고, 메탄올에 부었다. 감압하에 용매를 증발시킨 후에 수득된 잔여물을 건조 테트라히드로푸란(3ml)중에 용해시키고, 실온에서 용액에 보란 메틸술파이드(97ml; 1.02mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 1.5시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 다시 1.5시간 동안 가열하여 환류시켰다. 5℃로 냉각시킨 후에, 아세트산과 물의 1:1 혼합물(3ml)를 한방울씩 첨가한 다음, 반응 혼합물을 다시 40분 동안 가열하여 환류시켰다. 감압하에 용매의 증발 후에 수득된 잔여물을 메탄올중에 용해시키고, 용액을 건조될 때까지 증발시켰다. 생성된 미정제물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리제 - 염화메틸렌:메탄올:30% 암모니아 그래디언트 = 95:5:0.5 내지 90:10:1)에 의해 정제하였다.
이렇게 하여, (S)-6-N-프로필-N-{6-[2-(4-메틸술포닐페닐)에틸아미노헥실}-5-히드록시메틸-6-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸아민 44mg을 수득하였다.
실시예 14
단리된 조직상의 도파민성 활성 시험
토끼의 비장 동맥(RSA)상의 D1활성 평가
하기 문헌에 따라 비장 고리를 제조하였다 [문헌: Semerato et al., Naunyn. Schnied. Arch. Pharmacol., 1990, 342, 539]. 이 비장 고리를 0.1M의 이차 최대 농도에서 U46619(9,11-디데옥시-11α,9α-에폭시-메탄프로스타글란딘 F2α)로 수축시켰다. 시험된 화합물을 축적 투여하였다.
기준 화합물로서, 국제 특허 출원 WO 93/19036호의 실시예 6에 기재된 (S)-N-프로필-N-{6-[2-(2-메톡시페녹시)-에틸아미노]-헥실}-5,6-디히드록시-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸아민 디히드로클로라이드(기준 A)를 사용하였다. 또한, 본 발명의 화합물을, 5 위치에서 히드록시메틸기 대신에 히드록시기를 갖는 상응하는 화합물, 즉 국제 특허 출원 WO 96/08228호의 화합물, (S)-N-프로필-N-{6-[2-(4-메틸술포닐페닐)-에틸아미노]-헥실}-5,6-디히드록시-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸아민 디히드로브로마이드(기준 B)와 비교하였다.
효능 활성을 결과 피크로 평가하였고, 표 1에 제시된 바와 같이, 효능비(기준 A의 EC50/시험된 화합물의 EC50)로서 표현하였다.
토끼 귀 동맥(REA)에서의 D2활성 평가
동맥 고리를 하기 문헌에 기재된 방법에 따라 제조하였다 [문헌: Steinsland et al., Science, 1978, 443, 199].
뉴질랜드산 숫컷 토끼(2.5 내지 3kg)를 펜토바르비탈을 정맥 주사하여 출혈시킴으로써 치사시켰다. 중심 귀 동맥을 3mm 고리로 절단하였다.
샘플을 크렙 용액(mM/1)[염화나트륨 118, 염화칼륨 4.7, 염화칼슘 2.5, 황산 마그네슘 1.2, 탄산수소나트륨 25, 이인산칼륨 1.2, 글루코오스 11.1]을 함유하는 25ml 욕에 넣고, 95% 산소/5% 이산화탄소로 균형을 맞추고 35±1℃에서 유지시켰다. 크렙 용액에 EDTA(10μM)을 첨가하여 카테콜아민 산화를 방지하고, 데시프라민(0.1μM) 및 코르티코스테론(30μM)을 첨가하여 신경 및 신경외 카테콜아민 재섭취를 중단시켰따.
샘플에 5분 간격으로 전기자극(10Hz, 1msec., 40-80mA, 500msec 연장)을 가했다.
시험 화합물을 축적 투여하였다.
기준 화합물로서, 상기 기준 화합물 A 및 B를 사용하였다.
효능 활성을 결과 피크로 평가하였고, 표 1에 제시된 바와 같이, 효능비(기준 A의 EC50/시험된 화합물의 EC50)로서 표현하였다.
각각 RSA 및 REA 시험에 의해 결정된 기준 화합물 A 및 B, 실시예 7의 화합물의, 효능비(기준 A의 EC50/시험된 화합물의 EC50)로 표현되는 D1및 D2활성
D1활성 (RSA) D2활성 (REA)
기준 A 1 1
기준 B 50 3.3
실시예 7 2.5 1.25
상기 자료는 본 발명의 목적인 화학식(II)의 화합물이 기준 화합물 A의 경우와 비교하여, 현저한 도파민성 활성이 있는 것을 나타내고 있다.
실시예 14
생체내 도파민성 활성 시험
개의 저혈압 활성 평가
비글 개를 나트륨 펜토바르비탈(30mg/kg i.v.)으로 마취시키고, 카테테르를 경동맥에 넣어 혈압을 측정하였다. 카테테르를 압력 변환기에 연결시켰다. 화합물을 십이지장에 넣은 카테테르에 의해 투여하였다. 평균 혈압에 대한 효과를 하기 문헌에 따른 시험 시간에 대한 평균 효과(Eavg=AUC0-360/분)로서 표현하였다 [문헌: Fettner S.H. et al., Eur. J. Clin. Pharmacol., 48:351-359, 1995].
기준 화합물로서, 상기 기준 화합물(기준 B)를 사용하였다. 대조군을 단지 비이클만으로 처리하였다.
경구 투여를 위해 사용되는 용량은 정맥내 투여 후에 수득되는 저혈압 활성 자료를 기준으로 하여 선택하였다.
생체이용률 평가를 위해서, 화합물을 정맥내 투여와 비교하여 균등하게 활성인 용량, 즉 본 발명의 화합물에 대해서는 184nmol/kg, 기준 화합물(기준 B)에 대해서는 5.52nmol/kg으로 경구 투여하였다.
그 결과를 도 1에 도시하였으며, 본 발명의 목적인 화학식(II)의 화합물이 어떻게 더욱 효과적으로 혈압을 감소시킬 수 있는 지를 보여주고 있다. 예를 들어, 실시예 13의 화합물의 평균 효과는 기준 화합물 B의 -3.5±3.8mmHg에 비해, -17.4±3.0mmHg 이었다.
실시예 15
절대 경구 생체 이용률의 평가
4마리의 비글 개에게 돔페리돈 20mg(구토를 피하기 위함), 및 60분 후에, 실시예 13의 화합물의 용액의 0.2mg/kg 환약을 근육내 투여하였다. 이 화합물 용액은 화합물 10mg을 에탄올 100㎕ 및 0.1N HCl 380㎕중에 용해시킴으로써 제조하였고, 생성된 용액에 물을 첨가하여 10ml가 되게 하였다. 적당한 용적의 용액을 투여하여 개 체중을 기준으로 하는 원하는 용량을 수득하였다.
정맥 혈액 샘플(3ml)를 약물 투여 전 및 투여 후 2.5, 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90, 120, 180, 240, 300 및 360분째에 수집하였다.
7일간 세척한 후, 샘플 4의 비글 개에게 돔페리돈 20mg을 근육내 투여하고, 60분 후에, 실시예 13의 화합물을 위관 공급법으로 1mg/kg 용량으로 경구 투여하였다.
정맥 혈액 샘플(3ml)를 약물 투여 전 및 투여 후 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90, 120, 180, 240, 300, 360, 420분 및 24시간째에 2개의 정맥으로부터 수집하였다.
하기 약물 동력학 변수를 실시예 13의 화합물의 개개의 플라스마 농도로부터 비구획 분석에 의해 결정하였다:
- Cmax: 시간에 대한 플라스마 농도에서 가장 높은 원래의 점;
- tmax: 시간에 대한 플라스마 농도에서 가장 높은 원래의 점에 상응하는 시간;
- AUC(0-t): 선형 사다리꼴에 의해 관찰되고, 평가되는 0 시간 및 최종 농도 사이의 플라스마 농도-시간 곡선하의 영역;
- 하기 방정식에 따라 계산되는, 전신으로 이요가능한 절대 생체이용률(F)(경구 용량 비율):
검출되지 않은 농도를 평균 플라스마 농도 및 개개의 약물 동력학 변수 2가지 모두의 계산에서 0으로 하였다.
실시예 13의 화합물의 절대 경구 생체이용률은 38.8±7.2%(범위 28-43%)인 것으로 밝혀졌다.

Claims (6)

  1. 하기 화학식(II)의 화합물 및 이것의 약제학적으로 허용가능한 염:
    상기 식에서,
    r은 5, 6 및 7 로부터 선택되는 정수이고;
    s는 2 및 3 으로부터 선택되는 정수이고;
    A는 O 또는 단일 결합이고;
    R'4, R'5및 R'6은 동일하거나 상이하며, 수소, OH, 할로겐, 니트로, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, NH2, 모노- 또는 디-C1-C4알킬아미노, SH, C1-C4알킬술포닐, C1-C4알콕시카르보닐, NHCHO, C1-C4알킬카르보닐아미노, NHCONH2, C1-C4알킬술포닐아미노, C1-C4알킬아미노술포닐, SO2NH2, NHSO2NH2, COOH, SO3H, CONH2, CH2OH 또는 페닐이거나,
    R'4및 R'5는 서로 오르토 위치에서 함께 CT'T", CO, S, O 및 NT'"로부터 선택되는 3 또는 4개의 기의 사슬을 형성하며, 여기에서, T'은 수소 원자 또는 C1-C4알킬기이고, T"는 수소 원자, C1-C4알킬기 또는 아미노기이고, T'"은 수소 원자 또는 C1-C4알킬기이거나, T'은 인접 T" 또는 T'"와 함께 단일 결합을 형성하거나, T"는 인접 T' 또는 T'"와 함께 단일 결합을 형성하며;
    *는 비대칭 탄소 원자를 나타낸다.
  2. 제 1항에 있어서, *로 표시된 탄소 원자가 S 배열임을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1항에 있어서, r이 6이고, *로 표시된 탄소 원자가 S 배열임을 특징으로 하는 화합물.
  4. 하기 화학식(VIII)의 화합물을 탈보호시킨 후 환원시킴을 포함하여, 제 1항에 따른 화합물을 제조하는 방법:
    상기 식에서, PG, r, s, A, R'4, R'5및 R'6은 제 1항에서 정의한 바와 같다.
  5. 치료학적 유효량의 제 1항에 따른 화합물을 적합한 담체와의 혼합물로 함유하는 약제 조성물.
  6. 제 5항에 있어서, 심혈관 질환의 치료에 사용함을 특징으로 하는 약제 조성물.
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