KR20000075681A

KR20000075681A - Reverse Hydroxamate Derivatives as Metalloprotease Inhibitors

Info

Publication number: KR20000075681A
Application number: KR1019997007747A
Authority: KR
Inventors: 로버트 칼 앤드류스; 마크 워너 앤더슨; 제니퍼 배디앙 스탠포드; 덜시 개리도 버박츠; 조지프 하우잉 챈; 데이빗 존 카우안; 마이클 데이빗 골; 대릴 린 맥더갈드; 데이빗 리 무소; 마이클 하워드 라비노위즈; 로버트 윌리엄 와이트
Original assignee: 그레이엄 브레레톤, 레슬리 에드워즈; 글락소 그룹 리미티드
Priority date: 1997-02-26
Filing date: 1998-02-24
Publication date: 2000-12-26
Also published as: NO994103L; AP9901631A0; AR013070A1; WO1998038179A1; AU6822398A; TR199902063T2; JP2001513767A; EP1019386A1; PL335378A1; ZA981532B; BR9807763A; CA2281664A1; HRP980096A2; IS5159A; NO994103D0; PE59199A1

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 종류를 기재하고 있으며, 여기에서 W는 하기 화학식 a의 후위 히드록삼산기이며; R₅는 수소 또는 저급 알킬이며; R₆은 하기 화학식 b이며, 여기에서 Z₁은 헤테로아릴렌이며; 바람직하게는, R₁은 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필 또는 3,3,3-트리플루오로-n-프로필이며; R₂는 이소부틸 또는 2급 부틸이며; R₃은 수소이며; R₄는 3급 부틸, 2급 부틸, 1-메톡시-1-에틸 또는 2-(2-피리딜카르보닐아미노)-1-에틸이며; R₅는 수소이며; R₆은 2-티아졸릴 또는 2-피리딜이다. 상기 화합물은 MMP, 세포가 없는 TNF 콘베르타제 효소, 및 세포로부터의 TNF 방출을 잠재적으로 억제하며, 일부의 경우에서는 TNF 콘베르타제 및 매트릭스 메탈로프로테아제보다는 세포로부터의 TNF 방출을 억제한다.The present invention discloses a class of compounds of formula (I) wherein W is a posterior hydroxamic acid group of formula (a); R ₅ is hydrogen or lower alkyl; R ₆ is of formula b, wherein Z ₁ is heteroarylene; Preferably, R ₁ is methyl, ethyl, isopropyl, n-propyl or 3,3,3-trifluoro-n-propyl; R ₂ is isobutyl or secondary butyl; R ₃ is hydrogen; R ₄ is tertiary butyl, secondary butyl, 1-methoxy-1-ethyl or 2- (2-pyridylcarbonylamino) -1-ethyl; R ₅ is hydrogen; R ₆ is 2-thiazolyl or 2-pyridyl. The compounds potentially inhibit TMP release from MMPs, cellless TNF convertase enzymes, and cells, and in some cases inhibit TNF release from cells rather than TNF convertases and matrix metalloproteases.

〈화학식 I〉<Formula I>

〈화학식 a〉<Formula a>

〈화학식 b〉<Formula b>

Description

메탈로프로테아제 억제제로서의 후위 히드록사메이트 유도체{Reverse Hydroxamate Derivatives as Metalloprotease Inhibitors}Reverse Hydroxamate Derivatives as Metalloprotease Inhibitors

아연 엔도프로테아제의 매트릭스 메탈로프로테아제(MMP) 족은 섬유아세포 콜라게나제(MMP-1, 콜라게나제-1), 호중구 콜라게나제(MMP-8, 콜라게나제-2), 연골세포 콜라게나제(MMP-13, 콜라게나제-3), 젤라티나제 A 및 B(MMP 2 및 9), 및 스트로멜리신-1(MMP-3), 스트로멜리신-3(MMP-11) 및 마트릴리신(MMP-7)과 같은 스트로멜리신 족의 성분들을 포함한다. 이들 효소는 세포외 매트릭스의 촉매된 재흡수에 의해 연결 조직의 분해를 촉진시킨다. 이는 다양한 병리학의 한 특징이기 때문에, 하나 이상의 매트릭스 메탈로프로테아제의 억제제는 광범위한 질병 상태에서, 예를 들면 종양 전이 및 혈관형성의 억제의 방해 및 신경계의 탈수(demyelinating) 질병(다발성 경화증은 일례임)의 병인론의 치료에서 유용할 수 있다. MMP-1 및 -3은 류마토이드 관절염 및 골다공증 환자의 증가된 활액 함량에서 발견되었다.Matrix metalloprotease (MMP) family of zinc endoproteases include fibroblast collagenase (MMP-1, collagenase-1), neutrophil collagenase (MMP-8, collagenase-2), chondrocyte collagenase Agent (MMP-13, collagenase-3), gelatinases A and B (MMP 2 and 9), and stromelysin-1 (MMP-3), stromelysin-3 (MMP-11) and mat Constituents of the stromelysin family, such as lysine (MMP-7). These enzymes promote degradation of connective tissue by catalyzed resorption of the extracellular matrix. Because this is a feature of various pathologies, inhibitors of one or more matrix metalloproteases may interfere with a wide range of disease states, for example, inhibiting tumor metastasis and inhibition of angiogenesis and demyelinating diseases of the nervous system (multiple sclerosis is an example). May be useful in the treatment of etiology. MMP-1 and -3 were found in increased synovial content in patients with rheumatoid arthritis and osteoporosis.

콜라게네제-3(MMP-13)은 콜라겐을 우선적으로 소화시키는 MMP족의 일원이다. 콜라게나제-3은 보다 신규하게 특징화되는 MMP의 하나이며; 재조합 단백질에 대한 생화학적 연구 결과, MMP-1 또는 MMP-2보다 효율적인 관절 연골의 우성 매트릭스 성분인 II형 콜라겐을 분할시키며 또한, 연골 관절염(osteoarthritic cartilage)에서 연골세포에 의해 표현되는 것이 증명되었다.Collagenase-3 (MMP-13) is a member of the MMP family that preferentially digests collagen. Collagenase-3 is one of the more newly characterized MMPs; Biochemical studies on recombinant proteins have demonstrated that they segment type II collagen, a dominant matrix component of articular cartilage that is more efficient than MMP-1 or MMP-2, and are also expressed by chondrocytes in osteoarthritic cartilage.

하나 이상의 매트릭스 메탈로프로테아제의 활성을 억제하는 화합물은 MMP 활성이 상향 조절되는 1종 이상의 병리학, 예를 들면Compounds that inhibit the activity of one or more matrix metalloproteases may be used in one or more pathologies, eg, in which MMP activity is upregulated.

i) 류마토이드 관절염, 골다공증, 크론병 및 기타 염증성 장 질병, 치근막 질병, 치은염 및 각막 궤양을 포함하는 염증/자가 면역 질병;i) inflammatory / autoimmune diseases including rheumatoid arthritis, osteoporosis, Crohn's disease and other inflammatory bowel diseases, periodontal disease, gingivitis and corneal ulcers;

ii) 동맥경화증 및 재발협착증을 포함하는 심혈관 질병;ii) cardiovascular diseases including atherosclerosis and restenosis;

vi) 당뇨 합병증, 골다공증 및 골 재흡수를 수반하는 기타 장애를 포함하는 대사성 질병;vi) metabolic diseases including diabetic complications, osteoporosis and other disorders involving bone resorption;

iii) 신경계 질병, 예를 들면 다발성 경화증 및 기타 탈수 병;iii) neurological diseases such as multiple sclerosis and other dehydration diseases;

iv) 결장직장암 및 백혈병, 종양 침입 및 이들의 전이 및 혈관형성 사건을 포함하는 암 및 악성 종양의 질병;iv) diseases of cancer and malignant tumors, including colorectal cancer and leukemia, tumor invasion and metastases and angiogenesis events thereof;

v) 신장병 증후군 및 사구체신염을 포함하는 신장 질병; 및v) kidney disease, including nephropathy syndrome and glomerulonephritis; And

vi) 바이러스, 박테리아 및 진균에 의해 매개된 것들을 포함하는 감염성 질병vi) infectious diseases including those mediated by viruses, bacteria and fungi

에서 치료적으로 유리한 것으로서 인지된다.It is recognized as therapeutically advantageous in

매트릭스 메탈로프로테아제의 다수 억제제는 일련의 카르복실알킬아민 억제제를 위한 일부 구조 활성 관계를 포함하여 기재되어 왔다. 이들 분자는 통상적으로 MMP 억제제에 대한 좋은 예이다. 이들 분자는 통상적으로, 효소 활성 부위에서 아연 조인자를 견고하게 결합할 수 있으며, 펩티드 또는 슈도펩티드 구조 내에 함유되는 관능기를 구현한다. MMP 억제제 분야에서 아연 결합기는 히드록삼산, 후위 히드록삼산, 티올, 카르복실레이트 및 포스피네이트를 포함하였다.Many inhibitors of matrix metalloproteases have been described, including some structural activity relationships for a series of carboxyalkylamine inhibitors. These molecules are typically good examples of MMP inhibitors. These molecules are typically capable of tightly binding zinc cofactors at enzymatic active sites and implement functional groups contained within peptide or pseudopeptide structures. Zinc bonding groups in the field of MMP inhibitors included hydroxamic acid, posterior hydroxamic acid, thiols, carboxylates and phosphinates.

당업계에 기재되어 있는 히드록사메이트 메탈로프로테아제 억제제는 하기 화학식 I의 구조를 갖는다:Hydroxamate metalloprotease inhibitors described in the art have the structure of Formula I:

상기 식에서,Where

W는 화학식 -C(O)NHOH의 아연-킬레이트화 아실 유도기(관례에 따라 본원에서는 "전위 히드록사메이트"로 언급함) 또는 화학식 -NH(OH)C(O)R의 아연-킬레이트화 치환된 아민기(관례에 따라 본원에서는 "후위 히드록사메이트"로 언급함)이며;W is a zinc-chelated acyl inducer of formula -C (O) NHOH (referred to herein as "potential hydroxamate" by convention) or a zinc-chelated substitution of formula -NH (OH) C (O) R Amine groups (which are conventionally referred to herein as "post-hydroxyxamates");

R은 통상적으로 수소 또는 알킬이다.R is typically hydrogen or alkyl.

나머지 치환기는 당업계의 기재에 의해 표현되는 명세서에 따라 변화한다. 이들 치환기를 변화시키면 매트릭스 메탈로프로테아제들 사이에서 극적인 잠재능 및 선택성 효과를 나타낼 수 있다는 것이 이해되며 증명된다.The remaining substituents vary according to the specification expressed by the description in the art. It is understood and demonstrated that changing these substituents can exhibit dramatic potential and selectivity effects between matrix metalloproteases.

과생성을 특징으로 하는 상태에서의 MMP 활성의 억제는 유리할 것이며, MMP를 억제하는 화합물은 특이 표적에서 유용하고 유리한 방식으로 작용할 것이다.Inhibition of MMP activity in a condition characterized by overproduction will be advantageous, and compounds that inhibit MMP will act in a useful and advantageous manner at specific targets.

따라서, 본 발명의 목적은 MMP의 잠재적이고 특이한 경구 활성 억제제를 제공하는 것이다.It is therefore an object of the present invention to provide potential and specific oral activity inhibitors of MMPs.

종양 괴사 인자-α(TNFα)(이후의 본원에서는 "TNF"로 칭함)는 특이 세포 수용체와 상호 작용함으로써 세포 효과를 유도할 수 있는 포유류 단백질이다. 상기 인자는 초기에 특징화되며, 암 세포를 소멸시킬 수 있는 능력 때문에 명명된다. 상기 인자는 주로 활성화된 단핵세포 및 대식세포에 의해 생성된다. 인간 TNF는 알라닌-76-발린-77 펩티드 결합을 단백 분해적으로 가공시켜 분비된 17 kD 숙성 형태로 가공되는 26 kD의 대형 프로-형태(pro-form)로서 생성된다.Tumor necrosis factor-α (TNFα) (hereafter referred to herein as “TNF”) is a mammalian protein that can induce cellular effects by interacting with specific cellular receptors. These factors are initially characterized and named because of their ability to kill cancer cells. The factor is produced mainly by activated monocytes and macrophages. Human TNF is produced as a 26 kD large pro-form that is proteolytically processed to produce a secreted 17 kD mature form by alanine-76-valine-77 peptide bonds.

최근, 매트릭스 메탈로프로테아제를 가지며 활성을 억제하는 특정 화합물은 숙성 17 kD TNF를 세포로부터 방출되지 않도록 억제하는 것으로 밝혀졌다. 또한, 이들 억제제는 화합물이 TNF 생체내 분비를 억제할 수 있다는 것을 나타내는 내독소의 치사 투여량으로부터 마우스를 보호한다. 이들 화합물은 26 kD 프로-TNF의 17 kD 형태로의 세포-관련 단백 분해적 가공을 억제한다. 단백 분해 활성은 매트릭스 메탈로프로테아제와는 구분되지만 둘다가 아연 양이온을 활성 부위에 함유한다는 점에 있어서 관련있는 세포간 또는 세포-관련 특이 효소 또는 효소 족(관례에 따라 "TNF 콘베르타제"로 명함)에 존재하는 것으로 사료된다. TNF 콘베르타제 효소 활성은 단핵세포 막 분획에서 검출할 수 있으며, 효소 활성은 화합물을 억제하는 특정 매트릭스 메탈로프로테아제로 억제할 수 있다.Recently, certain compounds having matrix metalloproteases and inhibiting activity have been found to inhibit aging 17 kD TNF from being released from cells. In addition, these inhibitors protect mice from lethal doses of endotoxins, which indicate that the compound can inhibit TNF in vivo secretion. These compounds inhibit cell-related proteolytic processing of the 26 kD pro-TNF into the 17 kD form. Proteolytic activity is distinct from matrix metalloproteases, but both are related to intercellular or cell-related specific enzymes or family of enzymes ("TNF convertase" by convention) in that they contain zinc cations at the active site. Presence). TNF convertase enzyme activity can be detected in monocyte membrane fractions, and enzyme activity can be inhibited with specific matrix metalloproteases that inhibit the compound.

메탈로프로테아제-유사 할성은 또한, 특정 세포 표면 단백질 엑토도메인, 예를 들면 L-셀렉틴, 피브로넥틴, 티로트로핀 자극 호르몬 수용체, 형질전환 성장 인자 α 전구체, 저밀도 지단백질 수용체, β 아밀로이드 전구체 단백질, 인터로이킨-6 수용체 α 아단위, 파스(Fas) 리간드, CD40 리간드, 표피 성장 인자 수용체, 대식세포 콜로니 자극 인자, 인터로이킨-1 수용체 II형, CD30 및 종양 괴사 인자 수용체 I형 및 II형의 쉐딩에 기여하는 것으로 사료된다.Metalloprotease-like reactivity also affects certain cell surface protein ectodomains such as L-selectin, fibronectin, tyrotropin stimulating hormone receptors, transforming growth factor α precursor, low density lipoprotein receptor, β amyloid precursor protein, interleukin Contributes to shedding of the -6 receptor α subunit, Fas ligand, CD40 ligand, epidermal growth factor receptor, macrophage colony stimulating factor, interleukin-1 receptor type II, CD30 and tumor necrosis factor receptor types I and II It is considered to be.

TNF는 다수의 생물학적 생체내 반응을 매개하는 것으로 공지되어 있다. 특이 TNF 중화 항체, 가용성 TNF 수용체 구조 및 TNF 검출 기술을 이용하여 동물 및 인간을 예비 임상 및 임상 연구한 결과, 다수의 병리학에서 매개체로서의 TNF와 관련이 있었다. 본 발명의 화합물은 TNF 생성을 억제하는 활성 및(또는) 세포 표면 단백질 엑토도메인 쉐딩을 방지하는 활성에 의해, 다양한 병리학, 예를 들면TNF is known to mediate many biological in vivo responses. Preliminary clinical and clinical studies of animals and humans using specific TNF neutralizing antibodies, soluble TNF receptor structures, and TNF detection techniques have been associated with TNF as a mediator in many pathologies. The compounds of the present invention may be treated by various pathologies, for example, by the activity of inhibiting TNF production and / or the activity of preventing cell surface protein ectodomain shedding.

i) 류마토이드 관절염, 골다공증, 크론병 및 기타 염증성 장 질병 및 염증성 위장 질병 및 전신 낭창 홍반상태를 포함하지만 이로만 한정되지 않는 염증성/자가 면역 질병;i) Inflammatory / autoimmune diseases including but not limited to rheumatoid arthritis, osteoporosis, Crohn's disease and other inflammatory bowel disease and inflammatory gastrointestinal disease and systemic lupus erythema;

ii) 초기 허혈 사건에 의해 초래되는 것들과 같은 재관류 손상;ii) reperfusion injury, such as those caused by early ischemic events;

iii) 패혈증, 화상 손상, 췌장염 및 성인 호흡 장애 증후군을 포함하지만 이로만 한정되지 않는 전신 염증성 반응 증후군;iii) systemic inflammatory response syndrome, including but not limited to sepsis, burn injury, pancreatitis and adult respiratory distress syndrome;

iv) 과민감성, 건선, 천식, 습진, 앨러지성 비염 및 앨러지성 결막염을 포함하지만 이로만 한정되지 않는 앨러지성 및 피부 질병;iv) allergic and skin diseases including but not limited to hypersensitivity, psoriasis, asthma, eczema, allergic rhinitis and allergic conjunctivitis;

v) 과지혈증, 심근 경색, 아테롬성 경화 및 재발협착증을 포함하지만 이로만 한정되지 않는 심혈관 질병;v) cardiovascular diseases including but not limited to hyperlipidemia, myocardial infarction, atherosclerosis and restenosis;

vi) 골다공증 및 당뇨병을 포함하지만 이로만 한정되지 않는 대사 질병;vi) metabolic diseases including but not limited to osteoporosis and diabetes;

vii) 알츠하이머병, 파킨슨병, 다발성 경화증, 동맥류 및 발작을 포함하지만 이로만 한정되지 않는 뉴롤로직 질병;vii) neurologic diseases, including but not limited to Alzheimer's disease, Parkinson's disease, multiple sclerosis, aneurysms and seizures;

viii) 기관 이식 거부 및 그래프트 대 숙주 질병을 포함하지만 이로만 한정되지 않는 이식 거부;viii) transplant rejection, including but not limited to organ transplant rejection and graft versus host disease;

ix) 결장직장암 및 백혈병을 포함하지만 이로만 한정되지 않는 암 및 악성 종양의 질병;ix) diseases of cancer and malignant tumors, including but not limited to colorectal cancer and leukemia;

x) 신장병 증후군 및 사구체신염을 포함하지만 이로만 한정되지 않는 신장 질병;x) kidney disease, including but not limited to nephropathy syndrome and glomerulonephritis;

xi) 악액질 및 관련 쇠약 증후군;xi) cachexia and related weakness syndrome;

xii) HIV 감염 및 신경병증, 엡슈타인-바(Epstein-Barr) 바이러스 감염, 헤르페스 바이러스 감염, 말라리아, 수막염, 나병, 간염(A형 간염, B형 간염 및 C형 간염을 포함함), 감염성 관절염, 레슈마니증, 라임(Lyme) 질병 및 바이러스 뇌염을 포함하지만 이로만 한정되지 않는 감염성 질병;xii) HIV infection and neuropathy, Epstein-Barr virus infection, herpes virus infection, malaria, meningitis, leprosy, hepatitis (including hepatitis A, hepatitis B and hepatitis C), infectious arthritis Infectious diseases including, but not limited to, leishmaniasis, Lyme disease, and viral encephalitis;

xiii) 시토킨 요법, 화학약품 요법, 방사선 요법 및 T-세포 항체 또는 세포독소-항체 콘쥬게이트를 사용하는 요법을 포함하지만 이로만 한정되지 않는 질병 요법의 효과; 및xiii) effects of disease therapy, including but not limited to cytokine therapy, chemotherapy, radiation therapy and therapy using T-cell antibodies or cytotoxin-antibody conjugates; And

xiv) 황반 변성을 포함하지만 이로만 한정되지 않는 안과 질병xiv) eye diseases, including but not limited to macular degeneration

의 치료에 유용성을 나타내야 한다.It should be useful for the treatment of.

과생성을 특징으로 하는 상태에서 TNF 활성의 억제는 유리할 수 있으며, TNF 콘베르타제를 억제하는 화합물은 특이 표적에서 유용하고 유리한 방식으로 작용할 것이다.Inhibition of TNF activity in a condition characterized by overproduction may be advantageous, and compounds that inhibit TNF convertase will act in a useful and advantageous manner at specific targets.

따라서, 본 발명의 또다른 목적은 TNF-α 전환 효소(TNFc)의 억제를 통해 작용하는 단핵세포로부터의 TNF-α의 방출의 잠재적이고 특이한 경구 활성 억제제를 제공하는 것이다.Accordingly, another object of the present invention is to provide a potential and specific oral activity inhibitor of the release of TNF-α from monocytes that acts through the inhibition of TNF-α converting enzyme (TNFc).

상기 쉐딩 효소(들)의 과활성을 특징으로 하는 상태에서의 세포 표면 단백질 엑토도메인의 쉐딩의 억제는 유리할 것이며, 상기 세포 표면 단백질 엑토도메인 쉐딩을 억제하는 화합물은 유용하며 유리할 것이다.Inhibition of shedding of the cell surface protein ectodomain in a state characterized by the overactivity of the shedding enzyme (s) would be advantageous, and compounds that inhibit the cell surface protein ectodomain shedding would be useful and advantageous.

따라서, 본 발명의 또다른 목적은 상기 단백 분해 사건을 매개하는 1종 이상의 특이 효소의 억제를 통해 작용하는 세포 표면 단백질 엑토도메인의 쉐딩의 잠재적인 경구 활성 억제제를 제공하는 것이다.Accordingly, another object of the present invention is to provide a potential oral activity inhibitor of the shedding of cell surface protein ectodomains that acts through the inhibition of one or more specific enzymes that mediate the proteolytic event.

〈발명의 개요〉<Summary of invention>

요약하여, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 종류 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염, 용매화물, 생가수분해성 에스테르, 생가수분해성 아미드, 친화성 시약, 또는 프로드러그(prodrug)를 포함한다:In summary, the present invention includes a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, biohydrolysable ester, biohydrolysable amide, affinity reagent, or prodrug thereof:

〈화학식 I〉<Formula I>

상기 식에서,Where

W는 후위 히드록삼산기이며;W is a posterior hydroxamic acid group;

R¹은 수소가 아닌 치환기이며;R ¹ is a substituent other than hydrogen;

R₄는 바람직하게는, 펩티드 골격에 최인접하는 입체적 벌크를 갖는 친지성 치환기이며;R ₄ is preferably a lipophilic substituent having a steric bulk closest to the peptide backbone;

R₆은 헤테로아릴 치환기이다.R ₆ is a heteroaryl substituent.

상기 화합물은 당업계에서 신규하며 미지의 것이며, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅및 R₆을 적절한 선택하는 경우 MMP, 세포가 없는 TNF 콘베르타제 효소, 및 세포로부터의 TNF 방출을 잠재적으로 억제하며, 일부의 경우에서는 TNF 콘베르타제 및 매트릭스 메탈로프로테아제보다는 세포로부터의 TNF 방출을 억제한다. R₆의 헤테로아릴의 성질은 R₁, R₂, R₃, R₄및 R₅를 적절히 선택하는 경우, 세포로부터의 TNF 방출에 대해 MMP 억제와 비교할 때, 잠재능이 상승시킴에 있어서 유리하다. 이들 분자는 TNF 억제에 대해 MMP보다 잠재적으로 선택적이며, 1종 이상의 매트릭스 메탈로프로테아제의 억제가 불리한 생물학적 반응 또는 이상한 병리학과 관련있는 개선된 치료 프로파일을 가질 수 있다. R₆의 헤테로아릴 성질은 R₁, R₂, R₃, R₄및 R₅를 적절히 선택하는 경우 또한, TNF 콘베르타제 억제 및 전체 세포로부터의 TNF 방출의 억제에 우선하여, 1종 이상의 매트릭스 메탈로프로테아제(예를 들면, 콜라게나제-3)의 선택적 억제를 달성함에 있어서 유리하다.The compounds are novel and unknown in the art and, when appropriately selected R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ and R ₆ , MMP, cellless TNF convertase enzyme, and TNF from cells Potentially inhibit release and in some cases inhibit TNF release from cells rather than TNF convertase and matrix metalloprotease. The properties of the heteroaryl of R ₆ are advantageous in raising the potential when compared to MMP inhibition for TNF release from cells when appropriately selected R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ and R ₅ . . These molecules are potentially selective over MMPs for TNF inhibition and may have an improved therapeutic profile in which inhibition of one or more matrix metalloproteases is associated with adverse biological responses or abnormal pathologies. The heteroaryl nature of R ₆ is one or more matrices that, when appropriately selected R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ and R ₅ , also prior to TNF inhibitors and inhibition of TNF release from whole cells. It is advantageous in achieving selective inhibition of metalloproteases (eg, collagenase-3).

본 발명의 화합물의 보다 바람직한 군은 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염, 용매화물, 생가수분해성 에스테르, 생가수분해성 아미드, 친화성 시약, 또는 프로드러그를 포함한다.More preferred groups of compounds of the present invention include compounds of formula II or pharmaceutically acceptable salts, solvates, biohydrolysable esters, biohydrolysable amides, affinity reagents, or prodrugs thereof.

〈화학식 II〉<Formula II>

상기 식에서,Where

R₁은이며, 여기에서R ₁ is , Where

A₁은 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 시클로알킬렌, 시클로알케닐렌, 아릴렌, 헤테로시클릴렌, 헤테로아릴렌 또는 직접 결합이며;A ₁ is alkylene, alkenylene, alkynylene, cycloalkylene, cycloalkenylene, arylene, heterocyclylene, heteroarylene or a direct bond;

A₂는 C(O)NR₇, NR₇C(O), SO₂NR₇, NR₇SO₂, NR₇, S, SO, SO₂, O, C(O), C(O)O, OC(O) 또는 직접 결합이며;A ₂ is C (O) NR ₇ , NR ₇ C (O), SO ₂ NR ₇ , NR ₇ SO ₂ , NR ₇ , S, SO, SO ₂ , O, C (O), C (O) O, OC (O) or a direct bond;

A₃은 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 시클로알킬렌, 시클로알케닐렌, 아릴렌, 헤테로시클릴렌, 헤테로아릴렌 또는 직접 결합이며;A ₃ is alkylene, alkenylene, alkynylene, cycloalkylene, cycloalkenylene, arylene, heterocyclylene, heteroarylene or a direct bond;

A₄는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 아릴, NR₈R₉, OR₈또는 수소이며;A ₄ is alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, heteroaryl, aryl, NR ₈ R ₉ , OR ₈ or hydrogen;

R₂는이며, 여기에서R ₂ is , Where

D₁은 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 시클로알킬렌, 시클로알케닐렌, 헤테로시클릴렌, NR₁₀(O)C, NR₁₀, S, SO, SO₂, O, O(O)C 또는 직접 결합이며;D ₁ is alkylene, alkenylene, alkynylene, cycloalkylene, cycloalkenylene, heterocyclylene, NR ₁₀ (O) C, NR ₁₀ , S, SO, SO ₂ , O, O (O) C or direct Is a bond;

D₂는 S, SO, SO₂, O, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NR₁₁, NR₁₁C(O), NR₁₁또는 직접 결합이며;D ₂ is S, SO, SO ₂ , O, C (O), C (O) O, OC (O), C (O) NR ₁₁ , NR ₁₁ C (O), NR ₁₁ or a direct bond;

D₃은 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 시클로알킬렌, 시클로알케닐렌, 헤테로시클릴렌, S, SO, SO₂, O, C(O), C(0)O, OC(0), C(O)NR₁₂, NR₁₂C(O), SO₂NR₁₂, NR₁₂SO₂, NR₁₂또는 직접 결합이며;D ₃ is alkylene, alkenylene, alkynylene, cycloalkylene, cycloalkenylene, heterocyclylene, S, SO, SO ₂ , O, C (O), C (0) O, OC (0), C (O) NR ₁₂ , NR ₁₂ C (O), SO ₂ NR ₁₂ , NR ₁₂ SO ₂ , NR ₁₂ or a direct bond;

D₄는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴, OR₁₃또는 수소이며;D ₄ is alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, OR ₁₃ or hydrogen;

R₃은 수소 또는 저급 알킬이며;R ₃ is hydrogen or lower alkyl;

R₄는이며, 여기에서R ₄ is , Where

E₁은 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 시클로알킬렌, 시클로알케닐렌, 아릴렌, 헤테로시클릴렌, 헤테로아릴렌, C(O)NR₁₄, NR₁₄C(O), C(O), C(O)O, OC(O) 또는 직접 결합이며;E ₁ is alkylene, alkenylene, alkynylene, cycloalkylene, cycloalkenylene, arylene, heterocyclylene, heteroarylene, C (O) NR ₁₄ , NR ₁₄ C (O), C (O), C (O) O, OC (O) or a direct bond;

E₂는 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 시클로알킬렌, 시클로알케닐렌, 아릴렌, 헤테로시클릴렌, 헤테로아릴렌, NR₁₅, S, SO, SO₂, O, C(O), C(O)O, OC(O) 또는 직접 결합이며;E ₂ is alkylene, alkenylene, alkynylene, cycloalkylene, cycloalkenylene, arylene, heterocyclylene, heteroarylene, NR ₁₅ , S, SO, SO ₂ , O, C (O), C ( O) O, OC (O) or a direct bond;

E₃은 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 시클로알킬렌, 시클로알케닐렌, 아릴렌, 헤테로시클릴렌, 헤테로아릴렌, NR₁₆, S, SO, SO₂, O, C(O), C(O)O, OC(O), E ₃ is alkylene, alkenylene, alkynylene, cycloalkylene, cycloalkenylene, arylene, heterocyclylene, heteroarylene, NR ₁₆ , S, SO, SO ₂ , O, C (O), C ( O) O, OC (O),

또는 직접 결합이며;Or a direct bond;

E₄는 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 시클로알킬렌, 시클로알케닐렌, 아릴렌, 헤테로시클릴렌, 헤테로아릴렌, NR₁₈, S, SO, SO₂, O, C(O), C(O)O, OC(O), E ₄ is alkylene, alkenylene, alkynylene, cycloalkylene, cycloalkenylene, arylene, heterocyclylene, heteroarylene, NR ₁₈ , S, SO, SO ₂ , O, C (O), C ( O) O, OC (O),

또는 직접 결합이며;Or a direct bond;

E₅는 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 시클로알킬렌, 시클로알케닐렌, 아릴렌, 헤테로시클릴렌, 헤테로아릴렌, NR₂₀, S, SO, SO₂, O, C(O), C(O)O, OC(O), E ₅ is alkylene, alkenylene, alkynylene, cycloalkylene, cycloalkenylene, arylene, heterocyclylene, heteroarylene, NR ₂₀ , S, SO, SO ₂ , O, C (O), C ( O) O, OC (O),

또는 직접 결합이며;Or a direct bond;

E₆은 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 시클로알킬렌, 시클로알케닐렌, 아릴렌, 헤테로시클릴렌, 헤테로아릴렌, NR₂₂, S, SO, SO₂, O, C(O), C(O)O, OC(O) 또는 직접 결합이며;E ₆ is alkylene, alkenylene, alkynylene, cycloalkylene, cycloalkenylene, arylene, heterocyclylene, heteroarylene, NR ₂₂ , S, SO, SO ₂ , O, C (O), C ( O) O, OC (O) or a direct bond;

E₇은 수소, NR₂₃R₂₄, OR₂₃, SR₂₃, SOR₂₃, SO₂R₂₃, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이며;E ₇ is hydrogen, NR ₂₃ R ₂₄ , OR ₂₃ , SR ₂₃ , SOR ₂₃ , SO ₂ R ₂₃ , alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl;

R₅는 수소 또는 저급 알킬이며;R ₅ is hydrogen or lower alkyl;

R₆은 R ₆ is

이며, 여기에서, Where

Z₁은 헤테로아릴렌이며;Z ₁ is heteroarylene;

Z₂는 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌, 저급 알키닐렌, 시클로알킬렌, 시클로알케닐렌, 아릴렌, 헤테로시클릴렌, 헤테로아릴렌, C(O)NR₂₅, NR₂₅C(O), SO₂NR₂₅, NR₂₅SO₂, NR₂₅, S, SO, SO₂, O, C(O), C(O)O, OC(O) 또는 직접 결합이며;Z ₂ is lower alkylene, lower alkenylene, lower alkynylene, cycloalkylene, cycloalkenylene, arylene, heterocyclylene, heteroarylene, C (O) NR ₂₅ , NR ₂₅ C (O), SO ₂ NR ₂₅ , NR ₂₅ SO ₂ , NR ₂₅ , S, SO, SO ₂ , O, C (O), C (O) O, OC (O) or a direct bond;

Z₃은 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌, 저급 알키닐렌, 시클로알킬렌, 시클로알케닐렌, 아릴렌, 헤테로시클릴렌, 헤테로아릴렌, C(O)NR₂₆, NR₂₆C(O), SO₂NR₂₆, NR₂₆SO₂, NR₂₆, S, SO, SO₂, O, C(O), C(O)O, OC(O) 또는 직접 결합이며;Z ₃ is lower alkylene, lower alkenylene, lower alkynylene, cycloalkylene, cycloalkenylene, arylene, heterocyclylene, heteroarylene, C (O) NR ₂₆ , NR ₂₆ C (O), SO ₂ NR ₂₆ , NR ₂₆ SO ₂ , NR ₂₆ , S, SO, SO ₂ , O, C (O), C (O) O, OC (O) or a direct bond;

Z₄는 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌, 저급 알키닐렌, 시클로알킬렌, 시클로알케닐렌, 아릴렌, 헤테로시클릴렌, 헤테로아릴렌, C(O)NR₂₇, NR₂₇C(O), SO₂NR₂₇, NR₂₇SO₂, NR₂₇, S, SO, SO₂, O, C(O), C(O)O, OC(O) 또는 직접 결합이며;Z ₄ is lower alkylene, lower alkenylene, lower alkynylene, cycloalkylene, cycloalkenylene, arylene, heterocyclylene, heteroarylene, C (O) NR ₂₇ , NR ₂₇ C (O), SO ₂ NR ₂₇ , NR ₂₇ SO ₂ , NR ₂₇ , S, SO, SO ₂ , O, C (O), C (O) O, OC (O) or a direct bond;

Z₅는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 아릴, NR₂₈R₂₉, OR₂₈또는 수소이며;Z ₅ is alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, heteroaryl, aryl, NR ₂₈ R ₂₉ , OR ₂₈ or hydrogen;

R₇, R₈, R₉, R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₇, R₁₈, R₁₉, R₂₀, R₂₁, R₂₂, R₂₃, R₂₄, R₂₅, R₂₆, R₂₇, R₂₈및 R₂₉는 독립적으로 수소, 알킬, 알키닐, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이며;R ₇ , R ₈ , R ₉ , R ₁₄ , R ₁₅ , R ₁₆ , R ₁₇ , R ₁₈ , R ₁₉ , R ₂₀ , R ₂₁ , R ₂₂ , R ₂₃ , R ₂₄ , R ₂₅ , R ₂₆ , R ₂₇ , R ₂₈ and R ₂₉ are independently hydrogen, alkyl, alkynyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, heterocyclyl or heteroaryl;

R₁₀, R₁₁, R₁₂및 R₁₃은 독립적으로 수소, 알킬, 알키닐, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 헤테로시클릴이다.R ₁₀ , R ₁₁ , R ₁₂ and R ₁₃ are independently hydrogen, alkyl, alkynyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl or heterocyclyl.

현재 높은 생물학적 활성이 바람직한 본 발명의 화합물은 하기 표 1a, 1b 및 1c에 기재되며; 하기 치환기는 화학식 I을 참조한다:Compounds of the invention where high biological activity is presently preferred are described in Tables 1a, 1b and 1c below; The following substituents refer to formula (I):

〈화학식 I〉<Formula I>

명백하게 하기 위해 하기 표 1a에는 실시예 50이 없다.For clarity, there is no Example 50 in Table 1A below.

생물학적 활성이 통상적으로 바람직한 본 발명의 화합물의 명칭을 하기 표 2a, 2b 및 2c에 기재한다.The names of the compounds of the invention where biological activity is typically preferred are shown in Tables 2a, 2b and 2c below.

실시예Example 화학명Chemical name 1One (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)펜탄산 [(1S)-5-벤질옥시카르보닐아미노-1-(1,3,4-티아디아졸-2-일카르바모일)-1-펜틸]아미드(2R, 3S) -3- (Formyl-hydroxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) pentanoic acid [(1S) -5-benzyloxycarbonylamino-1- (1,3, 4-thiadiazole-2-ylcarbamoyl) -1-pentyl] amide 22 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)헥산산 [(1S)-5-벤질옥시카르보닐아미노-1-(1,3-피리미딘-2-일카르바모일)-1-펜틸]아미드(2R, 3S) -3- (Formyl-hydroxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) hexanoic acid [(1S) -5-benzyloxycarbonylamino-1- (1,3- Pyrimidin-2-ylcarbamoyl) -1-pentyl] amide 33 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)헥산산 [(1R)-2-메틸-2-(2-벤질옥시카르보닐아미노-1-에틸술파닐)-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-프로필]아미드(2R, 3S) -3- (Formyl-hydroxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) hexanoic acid [(1R) -2-methyl-2- (2-benzyloxycarbonylamino- 1-ethylsulfanyl) -1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-propyl] amide 44 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)헥산산 [(1S)-4-(1,3-피리미딘-2-일)아미노-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-부틸]아미드(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) hexanoic acid [(1S) -4- (1,3-pyrimidin-2-yl) amino -1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-butyl] amide 55 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(2-메틸-1-부틸)헥산산 [(1S)-5-벤질옥시카르보닐아미노-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-펜틸]아미드(2R, 3S) -3- (Formyl-hydroxyamino) -2- (2-methyl-1-butyl) hexanoic acid [(1S) -5-benzyloxycarbonylamino-1- (1,3- Thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-pentyl] amide 66 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-[(2R)-2-부틸]부탄산 [(1S)-5-벤질옥시카르보닐아미노-1-(2-피리딜카르바모일)-1-펜틸]아미드(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2-[(2R) -2-butyl] butanoic acid [(1S) -5-benzyloxycarbonylamino-1- (2-pyridyl Carbamoyl) -1-pentyl] amide 77 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(시클로헥실메틸)헥산산 [(1S)-5-벤질옥시카르보닐아미노-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-펜틸]아미드(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) hexanoic acid [(1S) -5-benzyloxycarbonylamino-1- (1,3-thiazole-2 -Ylcarbamoyl) -1-pentyl] amide 88 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(시클로헥실메틸)헥산산 [(1S)-5-벤질옥시카르보닐아미노-1-(1,3,4-티아디아졸-2-일카르바모일)-1-펜틸]아미드(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) hexanoic acid [(1S) -5-benzyloxycarbonylamino-1- (1,3,4-thiadia Sol-2-ylcarbamoyl) -1-pentyl] amide 99 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)부탄산[(1S)-2,2-디메틸-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-프로필]아미드(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) butanoic acid [(1S) -2,2-dimethyl-1- (1,3-thiazole -2-ylcarbamoyl) -1-propyl] amide 1010 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(시클로헥실메틸)펜탄산 [(1S)-5-벤질옥시카르보닐아미노-1-(2-피리딜카르바모일)-1-펜틸]아미드(2R, 3S) -3- (Formyl-hydroxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) pentanoic acid [(1S) -5-benzyloxycarbonylamino-1- (2-pyridylcarbamoyl) -1-pentyl] amide 1111 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(시클로헥실메틸)헥산산(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) hexanoic acid

실시예Example 화학명Chemical name [(1R)-2-메틸-2-((3-아미노-1,2,4-트리아졸-5-일아미노)-1-에틸술파닐)-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-프로필]아미드[(1R) -2-methyl-2-((3-amino-1, 2,4-triazol-5-ylamino) -1-ethylsulfanyl) -1- (1,3-thiazole-2 -Ylcarbamoyl) -1-propyl] amide 1212 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(시클로프로필메틸)헥산산 [(1S)-2,2-디메틸-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-프로필]아미드(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (cyclopropylmethyl) hexanoic acid [(1S) -2,2-dimethyl-1- (1,3-thiazol-2-yl Carbamoyl) -1-propyl] amide 1313 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(시클로헥실메틸)헥산산 [(1R)-2-메틸-2-((2-피리딜메톡시카르보닐아미노)-1-에틸술파닐)-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-프로필]아미드(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) hexanoic acid [(1R) -2-methyl-2-((2-pyridylmethoxycarbonylamino) -1 -Ethylsulfanyl) -1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-propyl] amide 1414 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)헥산산 [(1R)-2-메틸-2-((2-피리딜메톡시카르보닐아미노)-1-에틸술파닐)-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-프로필]아미드(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) hexanoic acid [(1R) -2-methyl-2-((2-pyridylmethoxycarbonyl Amino) -1-ethylsulfanyl) -1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-propyl] amide 1515 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(2-(3-시클로펜테닐)-1-에틸)헥산산 [(1S)-2,2-디메틸-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)프로필]아미드(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2- (3-cyclopentenyl) -1-ethyl) hexanoic acid [(1S) -2,2-dimethyl-1- ( 1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) propyl] amide 1616 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(시클로펜틸메틸)헥산산 [(1S)-2,2-디메틸-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-프로필]아미드(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (cyclopentylmethyl) hexanoic acid [(1S) -2,2-dimethyl-1- (1,3-thiazol-2-yl Carbamoyl) -1-propyl] amide 1717 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(4-이소프로필-1-시클로헥실메틸)헥산산 [(1S)-2,2-디메틸-1-(1,3,4-티아디아졸-2-일카르바모일)-1-프로필]아미드(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (4-isopropyl-1-cyclohexylmethyl) hexanoic acid [(1S) -2,2-dimethyl-1- (1,3 , 4-thiadiazol-2-ylcarbamoyl) -1-propyl] amide 1818 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(2-시클로펜틸-1-에틸)헥산산 [(1S)-2,2-디메틸-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)프로필]아미드(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2-cyclopentyl-1-ethyl) hexanoic acid [(1S) -2,2-dimethyl-1- (1,3-thia Sol-2-ylcarbamoyl) propyl] amide 1919 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(시클로헥실메틸)헥산산 [(1S,2R)-2-메톡시-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-프로필]아미드(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) hexanoic acid [(1S, 2R) -2-methoxy-1- (1,3-thiazole-2- Ylcarbamoyl) -1-propyl] amide 2020 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(시클로헥실메틸)헥산산 [(1R)-2-메틸-2-(2-(시아노이미노-프로필아미노)메틸아미노-1-에틸술파닐)-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-프로필]아미드(2R, 3S) -3- (Formyl-hydroxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) hexanoic acid [(1R) -2-methyl-2- (2- (cyanoimino-propylamino) methylamino -1-ethylsulfanyl) -1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-propyl] amide 2121 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(시클로헥실메틸)헥산산 [(1R)-2-메틸-2-(1-부틸술파닐)-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-프로필]아미드(2R, 3S) -3- (Formyl-hydroxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) hexanoic acid [(1R) -2-methyl-2- (1-butylsulfanyl) -1- (1, 3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-propyl] amide 2222 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(시클로헥실메틸)헥산산 [(1R)-2-메틸-2-(4-시아노벤질술파닐)-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-프로필]아미드(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) hexanoic acid [(1R) -2-methyl-2- (4-cyanobenzylsulfanyl) -1- ( 1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-propyl] amide 2323 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(시클로헥실메틸)헥산산 [(1R)-2-메틸-2-(2-에톡시카르보닐아미노-1-에틸술파닐)-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-프로필]아미드(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) hexanoic acid [(1R) -2-methyl-2- (2-ethoxycarbonylamino-1-ethylsulphur Panyl) -1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-propyl] amide 2424 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(시클로헥실메틸)헥산산 [(1R)-2-메틸-2-(2-(2-에톡시)에톡시)-1-에틸술파닐)-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-프로필]아미드(2R, 3S) -3- (Formyl-hydroxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) hexanoic acid [(1R) -2-methyl-2- (2- (2-ethoxy) ethoxy)- 1-ethylsulfanyl) -1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-propyl] amide

실시예Example 화학명Chemical name 2525 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(3-펜틸)헥산산 [(1S)-5-벤질옥시카르보닐아미노-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-펜틸]아미드(2R, 3S) -3- (Formyl-hydroxyamino) -2- (3-pentyl) hexanoic acid [(1S) -5-benzyloxycarbonylamino-1- (1,3-thiazole-2 -Ylcarbamoyl) -1-pentyl] amide 2626 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)헥산산 [(1R)-2-메틸-2-(2-((2-에톡시)에톡시)-1-에틸술파닐)-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)프로필]아미드(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) hexanoic acid [(1R) -2-methyl-2- (2-((2-ethoxy ) Ethoxy) -1-ethylsulfanyl) -1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) propyl] amide 2727 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)헥산산 [(1R)-2-메틸-2-(2-에톡시카르보닐아미노-1-에틸술파닐)-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-프로필아미드(2R, 3S) -3- (Formyl-hydroxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) hexanoic acid [(1R) -2-methyl-2- (2-ethoxycarbonylamino- 1-ethylsulfanyl) -1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-propylamide 2828 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(시클로헥실메틸)헥산산 [(1S)-2,2-디메틸-1-(1,3,4-티아디아졸-2-일카르바모일)-1-프로필]아미드(2R, 3S) -3- (Formyl-hydroxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) hexanoic acid [(1S) -2,2-dimethyl-1- (1,3,4-thiadiazole- 2-ylcarbamoyl) -1-propyl] amide 2929 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)헥산산 [(1R)-2-메틸-2-메틸술파닐-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-프로필]아미드(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) hexanoic acid [(1R) -2-methyl-2-methylsulfanyl-1- (1, 3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-propyl] amide 3030 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)헥산산 [(1S)-5-(2-피리딜카르보닐아미노)-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-펜틸]아미드(2R, 3S) -3- (Formyl-hydroxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) hexanoic acid [(1S) -5- (2-pyridylcarbonylamino) -1- ( 1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-pentyl] amide 3131 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)헥산산 [(1S)-5-에톡시카르보닐아미노-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-펜틸]아미드(2R, 3S) -3- (Formyl-hydroxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) hexanoic acid [(1S) -5-ethoxycarbonylamino-1- (1,3- Thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-pentyl] amide 3232 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)헥산산 [(1S)-4-(4-트리플루오로메틸-1,3-피리미딘-2-일)아미노-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-부틸]아미드(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) hexanoic acid [(1S) -4- (4-trifluoromethyl-1,3-pyridine Midin-2-yl) amino-1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-butyl] amide 3333 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)헥산산 [(1S)-5-(4-트리플루오로메틸-1,3-피리미딘-2-일)아미노-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-펜틸]아미드(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) hexanoic acid [(1S) -5- (4-trifluoromethyl-1,3-pyridine Midin-2-yl) amino-1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-pentyl] amide 3434 3-(포르밀-히드록시아미노)-2-시클로헥실헥산산 [(1S)-2,2-디메틸-1-(2-피리딜카르바모일)-1-프로필]아미드3- (Formyl-hydroxyamino) -2-cyclohexylhexanoic acid [(1S) -2,2-dimethyl-1- (2-pyridylcarbamoyl) -1-propyl] amide 3535 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)헥산산 [(1S)-2,2-디메틸-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-프로필]아미드(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) hexanoic acid [(1S) -2,2-dimethyl-1- (1,3-thiazole -2-ylcarbamoyl) -1-propyl] amide 3636 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)헥산산 [(1S)-5-아세틸아미노-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-펜틸]아미드(2R, 3S) -3- (Formyl-hydroxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) hexanoic acid [(1S) -5-acetylamino-1- (1,3-thiazole- 2-ylcarbamoyl) -1-pentyl] amide 3737 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)헥산산 [(1S)-5-시클로펜틸아세틸아미노-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-펜틸]아미드(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) hexanoic acid [(1S) -5-cyclopentylacetylamino-1- (1,3-thia Sol-2-ylcarbamoyl) -1-pentyl] amide 3838 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)헥산산 [(1S)-5-(3-메톡시벤조일)아미노-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-펜틸]아미드(2R, 3S) -3- (Formyl-hydroxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) hexanoic acid [(1S) -5- (3-methoxybenzoyl) amino-1- (1 , 3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-pentyl] amide

실시예Example 화학명Chemical name 3939 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(시클로헥실메틸)헥산산 [(1S)-2-(3-피리딜)-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-에틸]아미드(2R, 3S) -3- (Formyl-hydroxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) hexanoic acid [(1S) -2- (3-pyridyl) -1- (1,3-thiazole- 2-ylcarbamoyl) -1-ethyl] amide 4040 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(시클로헥실메틸)헥산산 [(1S)-2,2-디메틸-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-프로필]아미드(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) hexanoic acid [(1S) -2,2-dimethyl-1- (1,3-thiazol-2-yl Carbamoyl) -1-propyl] amide 4141 (2R,3S)-4-페닐-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)부탄산[(1S)-4-(이미노-(2,3,6-트리메틸-4-메톡시벤젠술포닐아미노))-메틸아미노-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-부틸]아미드(2R, 3S) -4-phenyl-3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) butanoic acid [(1S) -4- (imino- (2,3, 6-trimethyl-4-methoxybenzenesulfonylamino))-methylamino-1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-butyl] amide 4242 (2R,3R)-4-(3-피리딜옥시)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)부탄산[(1S,2S)-2-메틸-1-(2-피리딜카르바모일)-1-부틸]아미드(2R, 3R) -4- (3-pyridyloxy) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) butanoic acid [(1S, 2S) -2-methyl -1- (2-pyridylcarbamoyl) -1-butyl] amide 4343 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)헥산산 [(1S)-4-(이미노-(2,3,6-트리메틸-4-메톡시벤젠술포닐아미노))-메틸아미노-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-부틸]아미드(2R, 3S) -3- (Formyl-hydroxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) hexanoic acid [(1S) -4- (imino- (2,3,6-trimethyl- 4-methoxybenzenesulfonylamino))-methylamino-1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-butyl] amide 4444 (2R,3R)-4-(티오펜-2-일술파닐)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)부탄산[(1S,2S)-2-메틸-1-(2-피리딜카르바모일)-1-부틸]아미드(2R, 3R) -4- (thiophen-2-ylsulfanyl) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) butanoic acid [(1S, 2S) -2 -Methyl-1- (2-pyridylcarbamoyl) -1-butyl] amide 4545 (2R,3R)-4-페닐술파닐-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)부탄산[(1S,2S)-2-메틸-1-(2-피리딜카르바모일)-1-부틸]아미드(2R, 3R) -4-phenylsulfanyl-3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) butanoic acid [(1S, 2S) -2-methyl-1- ( 2-pyridylcarbamoyl) -1-butyl] amide 4646 3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)펜탄산 [(1S)-2,2-디메틸-1-(2-피리딜카르바모일)-1-프로필]아미드3- (Formyl-hydroxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) pentanoic acid [(1S) -2,2-dimethyl-1- (2-pyridylcarbamoyl) -1-propyl ]amides 4747 (2S,3R)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)펜탄산 [(1S)-2,2-디메틸-1-(2-피리딜카르바모일)-1-프로필]아미드(2S, 3R) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) pentanoic acid [(1S) -2,2-dimethyl-1- (2-pyridylcarba Mole) -1-propyl] amide 4848 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(시클로헥실메틸)펜탄산 [(1S,2S)-2-메틸-1-(2-피리딜카르바모일)-1-부틸]아미드(2R, 3S) -3- (Formyl-hydroxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) pentanoic acid [(1S, 2S) -2-methyl-1- (2-pyridylcarbamoyl) -1 -Butyl] amide 4949 (2R,3S)-5-벤질옥시-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)펜탄산 [(1S)-2,2-디메틸-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-프로필]아미드(2R, 3S) -5-Benzyloxy-3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) pentanoic acid [(1S) -2,2-dimethyl-1- (1 , 3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-propyl] amide 5151 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)펜탄산 [(1S)-2-(티오펜-2-일)-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-에틸]아미드(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) pentanoic acid [(1S) -2- (thiophen-2-yl) -1- (1 , 3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-ethyl] amide 5252 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)펜탄산 [(1S)-5-벤질옥시카르보닐아미노-1-(5-메틸-1,2-이속사졸-3-일카르바모일)-1-펜틸]아미드(2R, 3S) -3- (Formyl-hydroxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) pentanoic acid [(1S) -5-benzyloxycarbonylamino-1- (5-methyl- 1,2-isoxazol-3-ylcarbamoyl) -1-pentyl] amide 5353 (2R,3R)-4-벤질옥시-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)부탄산 [(1S)-5-벤질옥시카르보닐아미노-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-펜틸]아미드(2R, 3R) -4-benzyloxy-3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) butanoic acid [(1S) -5-benzyloxycarbonylamino-1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-pentyl] amide

실시예Example 화학명Chemical name 5454 (2R,3R)-4-벤질옥시-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)부탄산[(1S)-2,2-디메틸-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-프로필]아미드(2R, 3R) -4-benzyloxy-3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) butanoic acid [(1S) -2,2-dimethyl-1- (1 , 3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-propyl] amide 5555 (2R,3S)-7-메틸-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)옥탄산[(1S)-5-벤질옥시카르보닐아미노-1-(2-피리딜카르바모일)-1-펜틸]아미드(2R, 3S) -7-Methyl-3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) octanoic acid [(1S) -5-benzyloxycarbonylamino-1- ( 2-pyridylcarbamoyl) -1-pentyl] amide 5656 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)헥산산 [(1S)-2,2-디메틸-1-(2-피리딜카르바모일)-1-프로필]아미드(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) hexanoic acid [(1S) -2,2-dimethyl-1- (2-pyridylcarba Mole) -1-propyl] amide 5757 (2R,3S)-4-페닐-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)부탄산[(1S)-2,2-디메틸-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-프로필]아미드(2R, 3S) -4-phenyl-3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) butanoic acid [(1S) -2,2-dimethyl-1- (1, 3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-propyl] amide 5858 (2R,3S)-4-페닐-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)부탄산[(1S)-5-벤질옥시카르보닐아미노-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-펜틸]아미드(2R, 3S) -4-phenyl-3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) butanoic acid [(1S) -5-benzyloxycarbonylamino-1- ( 1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-pentyl] amide 5959 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)부탄산[(1S)-4-(이미노-(2,3,6-트리메틸-4-메톡시벤젠술포닐아미노))메틸아미노-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-부틸]아미드(2R, 3S) -3- (Formyl-hydroxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) butanoic acid [(1S) -4- (imino- (2,3,6-trimethyl- 4-methoxybenzenesulfonylamino)) methylamino-1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-butyl] amide 6060 (3S)-4-메틸-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)펜탄산 [(1S,2S)-2-메틸-1-(2-피리딜카르바모일)-1-부틸]아미드(3S) -4-methyl-3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) pentanoic acid [(1S, 2S) -2-methyl-1- (2-pyridyl Carbamoyl) -1-butyl] amide 6161 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)헥산산 [(1S)-5-벤질옥시카르보닐아미노-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-펜틸]아미드(2R, 3S) -3- (Formyl-hydroxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) hexanoic acid [(1S) -5-benzyloxycarbonylamino-1- (1,3- Thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-pentyl] amide 6262 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(2-메틸-1-부틸)헥산산 [(1S)-2,2-디메틸-1-(2-피리딜카르바모일)-1-프로필]아미드(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2-methyl-1-butyl) hexanoic acid [(1S) -2,2-dimethyl-1- (2-pyridylcarba Mole) -1-propyl] amide 6363 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(2-메틸-1-부틸)헥산산 [(1S)-5-벤질옥시카르보닐아미노-1-(2-피리딜카르바모일)-1-펜틸]아미드(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2-methyl-1-butyl) hexanoic acid [(1S) -5-benzyloxycarbonylamino-1- (2-pyridyl Carbamoyl) -1-pentyl] amide 6464 (2R,3S)-7-메틸-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(시클로헥실메틸)옥탄산 [(1S)-5-벤질옥시카르보닐아미노-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-펜틸]아미드(2R, 3S) -7-Methyl-3- (formyl-hydroxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) octanoic acid [(1S) -5-benzyloxycarbonylamino-1- (1,3- Thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-pentyl] amide 6565 (2R,3S)-7-메틸-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)옥탄산 [(1S)-2,2-디메틸-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-프로필]아미드(2R, 3S) -7-Methyl-3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) octanoic acid [(1S) -2,2-dimethyl-1- (1, 3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-propyl] amide 6666 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)펜탄산 [(1S)-2,2-디메틸-1-(2-피리딜카르바모일)-1-프로필]아미드(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) pentanoic acid [(1S) -2,2-dimethyl-1- (2-pyridylcarba Mole) -1-propyl] amide

실시예Example 화학명Chemical name 6767 (2R,3S)-5-(2-테트라히드로푸릴)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)-펜탄산 [(1S,2S)-2,메틸-1-(2-피리딜카르바모일)-1-부틸]아미드(2R, 3S) -5- (2-Tetrahydrofuryl) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) -pentanoic acid [(1S, 2S) -2, Methyl-1- (2-pyridylcarbamoyl) -1-butyl] amide 6868 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)부탄산 [(1S)-5-벤질옥시카르보닐아미노-1-(2-피리딜카르바모일)-1-펜틸]아미드(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) butanoic acid [(1S) -5-benzyloxycarbonylamino-1- (2-pyridyl Carbamoyl) -1-pentyl] amide 6969 (2R,3S)-5-(포르밀-히드록시아미노)-2-(3-시클로헥실-1-프로필)부탄산 [(1S)-5-벤질옥시카르보닐아미노-1-(2-피리딜카르바모일)-1-펜틸]아미드(2R, 3S) -5- (formyl-hydroxyamino) -2- (3-cyclohexyl-1-propyl) butanoic acid [(1S) -5-benzyloxycarbonylamino-1- (2-pyri) Dicarbamoyl) -1-pentyl] amide 7070 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)펜탄산 [(1S)-5-벤질옥시카르보닐아미노-1-(2-피리딜카르바모일)-1-펜틸]아미드(2R, 3S) -3- (Formyl-hydroxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) pentanoic acid [(1S) -5-benzyloxycarbonylamino-1- (2-pyridyl Carbamoyl) -1-pentyl] amide 7171 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)펜탄산 [(1S)-5-벤질옥시카르보닐아미노-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-펜틸]아미드(2R, 3S) -3- (Formyl-hydroxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) pentanoic acid [(1S) -5-benzyloxycarbonylamino-1- (1,3- Thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-pentyl] amide 7272 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(시클로헥실메틸)부탄산 [(1S)-5-벤질옥시카르보닐아미노-1-(2-피리딜카르바모일)-1-펜틸]아미드(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) butanoic acid [(1S) -5-benzyloxycarbonylamino-1- (2-pyridylcarbamoyl) -1-pentyl] amide 7373 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(시클로헥실메틸)부탄산 [(1S)-5-벤질옥시카르보닐아미노-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-펜틸]아미드(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) butanoic acid [(1S) -5-benzyloxycarbonylamino-1- (1,3-thiazole-2 -Ylcarbamoyl) -1-pentyl] amide 7474 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)부탄산 [(1S)-2-(3-피리딜)-1-(2-피리딜카르바모일)-1-에틸]아미드(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) butanoic acid [(1S) -2- (3-pyridyl) -1- (2-pyri Dicarbamoyl) -1-ethyl] amide 7575 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(3-메틸1-부틸)부탄산 [(1S)-2,2-디메틸-1-(2-피리딜카르바모일)-1-프로필]아미드(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (3-methyl1-butyl) butanoic acid [(1S) -2,2-dimethyl-1- (2-pyridylcarbamoyl ) -1-propyl] amide

실시예Example 화학명Chemical name 7676 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)-4-메틸펜탄산 [(1S,2S)-2-메틸-1-(2-피리딜카르바모일)-1-부틸]아미드(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) -4-methylpentanoic acid [(1S, 2S) -2-methyl-1- (2- Pyridylcarbamoyl) -1-butyl] amide 7777 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)-6,6,6-트리플루오로헥산산 [(1S,2R)-2-메톡시-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-프로필]아미드(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) -6,6,6-trifluorohexanoic acid [(1S, 2R) -2-meth Methoxy-1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-propyl] amide 7878 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)펜탄산 [(1S)-2,2-디메틸-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-프로필]아미드(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) pentanoic acid [(1S) -2,2-dimethyl-1- (1,3-thiazole -2-ylcarbamoyl) -1-propyl] amide 7979 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)-4-메틸펜탄산 [(1S)-3-(2-피리딜카르보닐아미노)-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-프로필]아미드(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) -4-methylpentanoic acid [(1S) -3- (2-pyridylcarbonylamino) -1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-propyl] amide 8080 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)-6,6,6-트리플루오로헥산산[(1S,2S)-2-메틸-1-(2-피리딜카르바모일)-1-부틸]아미드(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) -6,6,6-trifluorohexanoic acid [(1S, 2S) -2-methyl -1- (2-pyridylcarbamoyl) -1-butyl] amide 8181 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)부탄산 [(1S,2R)-2-메톡시-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-프로필]아미드(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) butanoic acid [(1S, 2R) -2-methoxy-1- (1,3-thia Sol-2-ylcarbamoyl) -1-propyl] amide 8282 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-[(2R)-2-부틸)부탄산 [(1S)-2,2-디메틸-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-프로필]아미드(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2-[(2R) -2-butyl) butanoic acid [(1S) -2,2-dimethyl-1- (1,3-thiazole -2-ylcarbamoyl) -1-propyl] amide 8383 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)-6,6,6-트리플루오로헥산산 [(1S,2S)-2-메틸-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-부틸]아미드(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) -6,6,6-trifluorohexanoic acid [(1S, 2S) -2-methyl -1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-butyl] amide

실시예Example 화학명Chemical name 8484 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)부탄산 [(1S,2S)-2-메틸-1-(2-피리딜카르바모일)-1-부틸]아미드(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) butanoic acid [(1S, 2S) -2-methyl-1- (2-pyridylcarba Mole) -1-butyl] amide 8585 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(2-메틸-1-부틸)부탄산 [(1S,2R)-2-메톡시-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-프로필]아미드(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2-methyl-1-butyl) butanoic acid [(1S, 2R) -2-methoxy-1- (1,3-thia Sol-2-ylcarbamoyl) -1-propyl] amide 8686 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)부탄산 [(1S,2R)-2-히드록시-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-프로필]아미드(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) butanoic acid [(1S, 2R) -2-hydroxy-1- (1,3-thia Sol-2-ylcarbamoyl) -1-propyl] amide 8787 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(2-메틸-1-부틸)부탄산 [(1S,2R)-2-히드록시-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-프로필]아미드(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2-methyl-1-butyl) butanoic acid [(1S, 2R) -2-hydroxy-1- (1,3-thia Sol-2-ylcarbamoyl) -1-propyl] amide 8888 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)-4-메틸펜탄산 [(1S,2R)-2-(2-피리딜메톡시)-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-프로필]아미드(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) -4-methylpentanoic acid [(1S, 2R) -2- (2-pyridylmethoxy) -1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-propyl] amide 8989 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)헥산산 [(1S,2S)-2-메틸-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-부틸]아미드(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) hexanoic acid [(1S, 2S) -2-methyl-1- (1,3-thiazole -2-ylcarbamoyl) -1-butyl] amide 9090 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)-4-메틸펜탄산 [(1S)-3,3-디메틸-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-부틸]아미드(2R, 3S) -3- (Formyl-hydroxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) -4-methylpentanoic acid [(1S) -3,3-dimethyl-1- (1, 3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-butyl] amide 9191 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)부탄산 [(1R)-2-메틸-2-메틸술페닐-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-프로필]아미드(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) butanoic acid [(1R) -2-methyl-2-methylsulphenyl-1- (1, 3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-propyl] amide 9292 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)-6,6,6-트리플루오로헥산산 [(1R)-2-메틸-2-메틸술페닐-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-프로필]아미드(2R, 3S) -3- (Formyl-hydroxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) -6,6,6-trifluorohexanoic acid [(1R) -2-methyl-2 -Methylsulphenyl-1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-propyl] amide 9393 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)-4-메틸펜탄산 [(1S)-3-(4-모르폴린술포닐)-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-프로필]아미드(2R, 3S) -3- (Formyl-hydroxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) -4-methylpentanoic acid [(1S) -3- (4-morpholinesulfonyl)- 1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-propyl] amide 9494 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)부탄산 [(1R)-2-메틸-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-프로필]아미드(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) butanoic acid [(1R) -2-methyl-1- (1,3-thiazole-2 -Ylcarbamoyl) -1-propyl] amide 9595 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)헥산산 [(1S)-3-(4-모르폴린술포닐)-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-프로필]아미드(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) hexanoic acid [(1S) -3- (4-morpholinesulfonyl) -1- (1 , 3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-propyl] amide 9696 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)-6,6,6-트리플루오로헥산산 [(1S)-3-(4-모르폴린술포닐)-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-프로필]아미드(2R, 3S) -3- (Formyl-hydroxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) -6,6,6-trifluorohexanoic acid [(1S) -3- (4- Morpholinesulfonyl) -1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-propyl] amide 9797 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)부탄산(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) butanoic acid

실시예Example 화학명Chemical name [(1S,2S)-2-메틸-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-부틸]아미드[(1S, 2S) -2-methyl-1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-butyl] amide 9898 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)-6,6,6-트리플루오로헥산산 [(1R)-2-메틸술파닐-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-프로필]아미드(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) -6,6,6-trifluorohexanoic acid [(1R) -2-methylsulfanyl -1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-propyl] amide 9999 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)-4-메틸펜탄산 [(1S,2R)-2-히드록시-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-프로필]아미드(2R, 3S) -3- (Formyl-hydroxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) -4-methylpentanoic acid [(1S, 2R) -2-hydroxy-1- (1 , 3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-propyl] amide 100100 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(시클로헥실메틸)헥산산 [(1S)-2-(4-에톡시카르보닐피페라진-1-일카르보닐)-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-에틸]아미드(2R, 3S) -3- (Formyl-hydroxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) hexanoic acid [(1S) -2- (4-ethoxycarbonylpiperazin-1-ylcarbonyl)- 1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-ethyl] amide 101101 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)펜탄산 [(1S,2S)-2-메틸-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-부틸]아미드(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) pentanoic acid [(1S, 2S) -2-methyl-1- (1,3-thiazole -2-ylcarbamoyl) -1-butyl] amide 102102 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-[(2R)-2-부틸]부탄산 [(1S)-2,2-디메틸-5-에톡시카르보닐아미노-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-펜틸]아미드(2R, 3S) -3- (Formyl-hydroxyamino) -2-[(2R) -2-butyl] butanoic acid [(1S) -2,2-dimethyl-5-ethoxycarbonylamino-1 -(1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-pentyl] amide 103103 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)-6,6,6-트리플루오로헥산산 [(1S)-2,2-디메틸-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-프로필]아미드(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) -6,6,6-trifluorohexanoic acid [(1S) -2,2-dimethyl -1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-propyl] amide 104104 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-[(2R)-2-부틸]부탄산 [(1S,2S)-2-메틸-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-부틸]아미드(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2-[(2R) -2-butyl] butanoic acid [(1S, 2S) -2-methyl-1- (1,3-thiazole -2-ylcarbamoyl) -1-butyl] amide 105105 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)헥산산 [(1S)-4-(아미노-(메탄술포닐이미노))메틸아미노-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-부틸]아미드(2R, 3S) -3- (Formyl-hydroxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) hexanoic acid [(1S) -4- (amino- (methanesulfonylimino)) methylamino -1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-butyl] amide 106106 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)-4-메틸펜탄산 [(1S)-4-(아미노-(메탄술포닐이미노)메틸아미노-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-부틸]아미드(2R, 3S) -3- (Formyl-hydroxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) -4-methylpentanoic acid [(1S) -4- (amino- (methanesulfonylimino ) Methylamino-1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-butyl] amide 107107 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(시클로헥실메틸)헥산산 [(1S)-3-(4-(2-푸릴)카르보닐피페라진-1-일카르보닐)-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-프로필]아미드(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) hexanoic acid [(1S) -3- (4- (2-furyl) carbonylpiperazin-1-ylcar Carbonyl) -1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-propyl] amide 108108 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(시클로헥실메틸)-4-메틸펜탄산 [(1S)-3-(에톡시카르보닐아미노)-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-프로필]아미드(2R, 3S) -3- (Formyl-hydroxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) -4-methylpentanoic acid [(1S) -3- (ethoxycarbonylamino) -1- (1, 3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-propyl] amide 109109 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(시클로헥실메틸)헥산산 [(1S)-4-에톡시카르보닐아미노)-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-부틸]아미드(2R, 3S) -3- (Formyl-hydroxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) hexanoic acid [(1S) -4-ethoxycarbonylamino) -1- (1,3-thiazole- 2-ylcarbamoyl) -1-butyl] amide 110110 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(시클로헥실메틸)헥산산(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) hexanoic acid

실시예Example 화학명Chemical name [(1S)-3-(4-에톡시카르보닐피페라진-1-일술포닐)-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-프로필]아미드[(1S) -3- (4-ethoxycarbonylpiperazin-1-ylsulfonyl) -1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-propyl] amide 111111 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)부탄산 [1-페닐-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)메틸]아미드(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) butanoic acid [1-phenyl-1- (1,3-thiazol-2-ylcarba Moyl) methyl] amide 112112 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(시클로헥실메틸)헥산산 [(1S)-3-(1-피페리디닐카르보닐)-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-프로필]아미드(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) hexanoic acid [(1S) -3- (1-piperidinylcarbonyl) -1- (1,3- Thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-propyl] amide 113113 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)-4-메틸펜탄산 [(1S,2S)-2-메틸-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-부틸]아미드(2R, 3S) -3- (Formyl-hydroxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) -4-methylpentanoic acid [(1S, 2S) -2-methyl-1- (1, 3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-butyl] amide 114114 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(시클로헥실메틸)-6,6,6-트리플루오로헥산산 [(1S,2R)-2-메톡시-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-프로필]아미드(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) -6,6,6-trifluorohexanoic acid [(1S, 2R) -2-methoxy-1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-propyl] amide 115115 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(시클로헥실메틸)-6,6,6-트리플루오로헥산산 [(1S,2R)-2-히드록시-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-프로필]아미드(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) -6,6,6-trifluorohexanoic acid [(1S, 2R) -2-hydroxy-1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-propyl] amide 116116 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(시클로헥실메틸)-4-메틸펜탄산 [(1S)-3-(2-피리딜카르보닐아미노)-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-프로필]아미드(2R, 3S) -3- (Formyl-hydroxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) -4-methylpentanoic acid [(1S) -3- (2-pyridylcarbonylamino) -1- ( 1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-propyl] amide 117117 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(시클로헥실메틸)헥산산 [(1S)-3-(2-피리딜카르보닐아미노)-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-프로필]아미드(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) hexanoic acid [(1S) -3- (2-pyridylcarbonylamino) -1- (1,3- Thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-propyl] amide 118118 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(시클로헥실메틸)헥산산 [(1S)-3-(이미노-(아미노))메틸아미노xy-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-프로필]아미드(2R, 3S) -3- (Formyl-hydroxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) hexanoic acid [(1S) -3- (imino- (amino)) methylaminoxy-1- (1, 3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-propyl] amide 119119 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(시클로헥실메틸)헥산산 [(1S)-5-(1,3-피리미딘-2-일)아미노-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-펜틸]아미드(2R, 3S) -3- (Formyl-hydroxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) hexanoic acid [(1S) -5- (1,3-pyrimidin-2-yl) amino-1- ( 1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-pentyl] amide 120120 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(시클로헥실메틸)헥산산 [(1S)-4-(2-피리딜카르보닐아미노)-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-부틸]아미드(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) hexanoic acid [(1S) -4- (2-pyridylcarbonylamino) -1- (1,3- Thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-butyl] amide 121121 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(시클로헥실메틸)-4-메틸펜탄산 [(1S)-2-히드록시-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-에틸]아미드(2R, 3S) -3- (Formyl-hydroxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) -4-methylpentanoic acid [(1S) -2-hydroxy-1- (1,3-thiazole- 2-ylcarbamoyl) -1-ethyl] amide 122122 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(시클로헥실메틸)-4-메틸펜탄산 [(1S)-2-메톡시-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-에틸]아미드(2R, 3S) -3- (Formyl-hydroxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) -4-methylpentanoic acid [(1S) -2-methoxy-1- (1,3-thiazole- 2-ylcarbamoyl) -1-ethyl] amide

실시예Example 화학명Chemical name 123123 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(시클로헥실메틸)헥산산 [(1S)-4-(1,3-피리미딘-2-일)아미노-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-부틸]아미드(2R, 3S) -3- (Formyl-hydroxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) hexanoic acid [(1S) -4- (1,3-pyrimidin-2-yl) amino-1- ( 1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-butyl] amide 124124 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(시클로헥실메틸)헥산산 [(1S)-5-에톡시카르보닐아미노-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-펜틸]아미드(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) hexanoic acid [(1S) -5-ethoxycarbonylamino-1- (1,3-thiazole-2 -Ylcarbamoyl) -1-pentyl] amide 125125 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(시클로헥실메틸)헥산산 [(1S)-3-(4-에톡시카르보닐피페라진-1-일카르보닐)-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-프로필]아미드(2R, 3S) -3- (Formyl-hydroxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) hexanoic acid [(1S) -3- (4-ethoxycarbonylpiperazin-1-ylcarbonyl)- 1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-propyl] amide 126126 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-[(2R)-2-부틸]부탄산 [(1S)-5-(2-피리딜카르보닐아미노)-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-펜틸]아미드(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2-[(2R) -2-butyl] butanoic acid [(1S) -5- (2-pyridylcarbonylamino) -1- ( 1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-pentyl] amide 127127 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-[시클로헥실메틸)헥산산 [(1S)-3-(4-모르폴린술포닐)-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-프로필]아미드(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- [cyclohexylmethyl) hexanoic acid [(1S) -3- (4-morpholinesulfonyl) -1- (1,3-thia Sol-2-ylcarbamoyl) -1-propyl] amide 128128 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)헥산산 [(1S)-4-(이미노-(2-피리딘술포닐아미노))메틸아미노-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-부틸]아미드(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) hexanoic acid [(1S) -4- (imino- (2-pyridinesulfonylamino)) Methylamino-1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-butyl] amide 129129 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(시클로헥실메틸)헥산산 [(1S)-5-(2-피리딜카르보닐아미노)-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-펜틸]아미드(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) hexanoic acid [(1S) -5- (2-pyridylcarbonylamino) -1- (1,3- Thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-pentyl] amide 130130 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(시클로헥실메틸)헥산산 [(1S)-3-히드록시-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-프로필]아미드(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) hexanoic acid [(1S) -3-hydroxy-1- (1,3-thiazol-2-ylcar Barmoyl) -1-propyl] amide 131131 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(시클로헥실메틸)헥산산 [(1S)-3-에틸카르바모일옥시-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-프로필]아미드(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) hexanoic acid [(1S) -3-ethylcarbamoyloxy-1- (1,3-thiazole-2 -Ylcarbamoyl) -1-propyl] amide 132132 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(시클로헥실메틸)헥산산 [(1S)-5-(메탄술포닐아미노)-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-펜틸]아미드(2R, 3S) -3- (Formyl-hydroxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) hexanoic acid [(1S) -5- (methanesulfonylamino) -1- (1,3-thiazole- 2-ylcarbamoyl) -1-pentyl] amide 133133 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(시클로헥실메틸)헥산산 [(1S)-5-(2-디메틸아미노-1-에톡시카르보닐아미노)-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-펜틸]아미드(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) hexanoic acid [(1S) -5- (2-dimethylamino-1-ethoxycarbonylamino) -1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-pentyl] amide 134134 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(시클로헥실메틸)헥산산 [(1S,2S)-2-히드록시-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-프로필]아미드(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) hexanoic acid [(1S, 2S) -2-hydroxy-1- (1,3-thiazole-2- Ylcarbamoyl) -1-propyl] amide 135135 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(시클로헥실메틸)헥산산 [(1S,2R)-2-(2-피리딜메톡시-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-프로필]아미드(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) hexanoic acid [(1S, 2R) -2- (2-pyridylmethoxy-1- (1,3-thia Sol-2-ylcarbamoyl) -1-propyl] amide 136136 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(시클로헥실메틸)헥산산 [(1S)-2-히드록시-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-에틸]아미드(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) hexanoic acid [(1S) -2-hydroxy-1- (1,3-thiazol-2-ylcar Barmoyl) -1-ethyl] amide

실시예Example 화학명Chemical name 137137 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(시클로헥실메틸)헥산산[(1S)-3-메틸아미노술포닐-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-프로필]아미드(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) hexanoic acid [(1S) -3-methylaminosulfonyl-1- (1,3-thiazole-2- Ylcarbamoyl) -1-propyl] amide 138138 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(시클로헥실메틸)-4-메틸펜탄산 [(1S)-2-(2-피리딘술포닐아미노)-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-에틸]아미드(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) -4-methylpentanoic acid [(1S) -2- (2-pyridinesulfonylamino) -1- (1 , 3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-ethyl] amide 139139 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(시클로헥실메틸)헥산산 [(1S)-3-디메틸아미노술포닐-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-프로필]아미드(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) hexanoic acid [(1S) -3-dimethylaminosulfonyl-1- (1,3-thiazole-2- Ylcarbamoyl) -1-propyl] amide 140140 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(시클로헥실메틸)-4-메틸펜탄산 [(1S)-2-아세틸아미노-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-에틸]아미드(2R, 3S) -3- (Formyl-hydroxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) -4-methylpentanoic acid [(1S) -2-acetylamino-1- (1,3-thiazole- 2-ylcarbamoyl) -1-ethyl] amide 141141 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(시클로헥실메틸)-4-메틸펜탄산 [(1S)-2-카르바모일아미노-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-에틸]아미드(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) -4-methylpentanoic acid [(1S) -2-carbamoylamino-1- (1,3-thia Sol-2-ylcarbamoyl) -1-ethyl] amide 142142 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(시클로헥실메틸)-4-메틸펜탄산 [(1S)-2-에톡시카르보닐아미노-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-에틸]아미드(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) -4-methylpentanoic acid [(1S) -2-ethoxycarbonylamino-1- (1,3- Thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-ethyl] amide 143143 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)-4-메틸펜탄산 [(1S)-2,2-디메틸-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-프로필]아미드(2R, 3S) -3- (Formyl-hydroxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) -4-methylpentanoic acid [(1S) -2,2-dimethyl-1- (1, 3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-propyl] amide 144144 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(시클로헥실메틸)-4-메틸펜탄산 [(1S)-3-디메틸아미노카르보닐-1-(2-피리딘카르바모일)-1-프로필]아미드(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) -4-methylpentanoic acid [(1S) -3-dimethylaminocarbonyl-1- (2-pyridinecarba Mole) -1-propyl] amide 145145 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-3-시클로프로필-2-(시클로헥실메틸)프로판산 [(1S,2R)-2-히드록시-1-(1,3-티아졸2-일카르바모일)-1-프로필]아미드(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -3-cyclopropyl-2- (cyclohexylmethyl) propanoic acid [(1S, 2R) -2-hydroxy-1- (1,3- Thiazole 2-ylcarbamoyl) -1-propyl] amide 146146 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(시클로헥실메틸)헥산산 [(1S)-2,2-디메틸-5-메탄술포닐아미노-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-펜틸]아미드(2R, 3S) -3- (Formyl-hydroxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) hexanoic acid [(1S) -2,2-dimethyl-5-methanesulfonylamino-1- (1,3 -Thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-pentyl] amide 147147 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(시클로헥실메틸)헥산산 [(1S)-2,2-디메틸-5-(2-피리딜술포닐아미노)-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-펜틸]아미드(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) hexanoic acid [(1S) -2,2-dimethyl-5- (2-pyridylsulfonylamino) -1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-pentyl] amide 148148 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(시클로헥실메틸)헥산산 [(1S)-2,2-디메틸-5-(2-피리딜카르보닐아미노)-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-펜틸]아미드(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) hexanoic acid [(1S) -2,2-dimethyl-5- (2-pyridylcarbonylamino) -1 -(1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-pentyl] amide 149149 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(시클로헥실메틸)-6,6,6-(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) -6,6,6-

실시예Example 화학명Chemical name 트리플루오로헥산산 [(1S)-2,2-디메틸-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-프로필]아미드Trifluorohexanoic acid [(1S) -2,2-dimethyl-1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-propyl] amide 150150 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(시클로헥실메틸)헥산산 [(1S)-2-히드록시-2-메틸-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-프로필]아미드(2R, 3S) -3- (Formyl-hydroxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) hexanoic acid [(1S) -2-hydroxy-2-methyl-1- (1,3-thiazole- 2-ylcarbamoyl) -1-propyl] amide 151151 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(시클로헥실메틸)헥산산 [(1S)-2,2-디메틸-1-(2-피라진카르바모일)-1-프로필]아미드(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) hexanoic acid [(1S) -2,2-dimethyl-1- (2-pyrazinecarbamoyl) -1- Propyl] amide 152152 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(시클로헥실메틸)헥산산 [(1S)-2,2-디메틸-1-(4-아미노피리미딘-2-일카르바모일)-1-프로필]아미드(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) hexanoic acid [(1S) -2,2-dimethyl-1- (4-aminopyrimidin-2-ylcar Barmoyl) -1-propyl] amide 153153 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(시클로헥실메틸)헥산산 [(1S)-3-디메틸아미노카르보닐-1-(2-피리딜카르바모일)-1-프로필]아미드(2R, 3S) -3- (Formyl-hydroxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) hexanoic acid [(1S) -3-dimethylaminocarbonyl-1- (2-pyridylcarbamoyl)- 1-propyl] amide 154154 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(시클로헥실메틸)헥산산 [(1S)-2,2-디메틸-1-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일카르바모일)-1-프로필]아미드(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) hexanoic acid [(1S) -2,2-dimethyl-1- (5-methyl-1,3,4- Thiadiazole-2-ylcarbamoyl) -1-propyl] amide 155155 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(시클로헥실메틸)헥산산 [(1S,2S)-2-메틸-1-(2-피리딜카르바모일)-1-부틸]아미드(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) hexanoic acid [(1S, 2S) -2-methyl-1- (2-pyridylcarbamoyl) -1 -Butyl] amide 156156 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(시클로헥실메틸)헥산산 [(1S)-2,2-디메틸-1-(3-아미노피리딘-2-일카르바모일)-1-프로필]아미드(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) hexanoic acid [(1S) -2,2-dimethyl-1- (3-aminopyridin-2-ylcarba Mole) -1-propyl] amide 157157 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(시클로헥실메틸)헥산산 [(1S,2R)-2-히드록시-1-(2-피리딜카르바모일)-1-프로필]아미드(2R, 3S) -3- (Formyl-hydroxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) hexanoic acid [(1S, 2R) -2-hydroxy-1- (2-pyridylcarbamoyl)- 1-propyl] amide 158158 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(시클로헥실메틸)헥산산 [(1R)-2-메틸-2-메틸술페닐-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-프로필]아미드(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) hexanoic acid [(1R) -2-methyl-2-methylsulphenyl-1- (1,3-thiazole -2-ylcarbamoyl) -1-propyl] amide 159159 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(시클로헥실메틸)-4-메틸펜탄산 [(1S)-2,2-디메틸-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-프로필]아미드(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) -4-methylpentanoic acid [(1S) -2,2-dimethyl-1- (1,3-thiazole -2-ylcarbamoyl) -1-propyl] amide 160160 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)헥산산 [(1S,2S)-2-메틸-1-(-2-피리딜카르바모일)-1-부틸]아미드(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) hexanoic acid [(1S, 2S) -2-methyl-1-(-2-pyridylcar Barmoyl) -1-butyl] amide 161161 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(시클로헥실메틸)헥산산 [(1S)-3-메틸술포닐-1-(-2-피리딜카르바모일)-1-프로필]아미드(2R, 3S) -3- (Formyl-hydroxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) hexanoic acid [(1S) -3-methylsulfonyl-1-(-2-pyridylcarbamoyl)- 1-propyl] amide 162162 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(시클로헥실메틸)헥산산 [(1S)-2,2-디메틸-1-(-2-피리딜카르바모일)-1-프로필]아미드(2R, 3S) -3- (Formyl-hydroxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) hexanoic acid [(1S) -2,2-dimethyl-1-(-2-pyridylcarbamoyl)- 1-propyl] amide 163163 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(시클로헥실메틸)헥산산 [(1S)-2,2-디메틸-1-(-2-피리딜카르바모일)-1-프로필]아미드(2R, 3S) -3- (Formyl-hydroxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) hexanoic acid [(1S) -2,2-dimethyl-1-(-2-pyridylcarbamoyl)- 1-propyl] amide 164164 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(시클로헥실메틸)헥산산(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) hexanoic acid

실시예Example 화학명Chemical name [(1S,2R)-2-(2-메틸-1-프로필옥시)-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-프로필]아미드[(1S, 2R) -2- (2-methyl-1-propyloxy) -1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-propyl] amide 165165 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(시클로헥실메틸)헥산산 [(1S,2R)-2-(2-메틸-1-프로필옥시)-1-(2-피리딜카르바모일)-1-프로필]아미드(2R, 3S) -3- (Formyl-hydroxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) hexanoic acid [(1S, 2R) -2- (2-methyl-1-propyloxy) -1- (2 -Pyridylcarbamoyl) -1-propyl] amide 166166 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(시클로헥실메틸)헥산산 [(1S)-2-(4-플루오로페닐)-1-(2-피리딘카르바모일)-1-에틸]아미드(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) hexanoic acid [(1S) -2- (4-fluorophenyl) -1- (2-pyridinecarbamoyl ) -1-ethyl] amide 167167 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(시클로헥실메틸)헥산산 [(1S,2R)-2-메톡시-1-(2-피리딜카르바모일)-1-프로필]아미드(2R, 3S) -3- (Formyl-hydroxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) hexanoic acid [(1S, 2R) -2-methoxy-1- (2-pyridylcarbamoyl)- 1-propyl] amide 168168 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(시클로헥실메틸)헥산산 [(1S)-5-(2-피리딜술포닐아미노)-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-펜틸]아미드(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) hexanoic acid [(1S) -5- (2-pyridylsulfonylamino) -1- (1,3-thia Sol-2-ylcarbamoyl) -1-pentyl] amide 169169 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(시클로헥실메틸)헥산산 [(1S)-5-(에톡시카르보닐아미노)-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-펜틸]아미드(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) hexanoic acid [(1S) -5- (ethoxycarbonylamino) -1- (1,3-thiazole -2-ylcarbamoyl) -1-pentyl] amide 170170 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(시클로헥부틸메틸)헥산산 [(1S)-2,2-디메틸-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-프로필]아미드(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (cyclohexybutylmethyl) hexanoic acid [(1S) -2,2-dimethyl-1- (1,3-thiazole-2- Ylcarbamoyl) -1-propyl] amide 171171 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(시클로헥실메틸)헥산산 [(1S,2R)-2-벤질옥시-1-(2-피리딜카르바모일)-1-프로필]아미드(2R, 3S) -3- (Formyl-hydroxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) hexanoic acid [(1S, 2R) -2-benzyloxy-1- (2-pyridylcarbamoyl)- 1-propyl] amide 172172 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)헥산산 [(1R)-2-메틸-2-메틸술페닐-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-프로필]아미드(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) hexanoic acid [(1R) -2-methyl-2-methylsulphenyl-1- (1, 3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-propyl] amide 173173 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(시클로헥실메틸)헥산산 [(1S)-5-(2-피리딜카르보닐아미노)-1-(2-피리딜카르바모일)-1-펜틸]아미드(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) hexanoic acid [(1S) -5- (2-pyridylcarbonylamino) -1- (2-pyridyl Carbamoyl) -1-pentyl] amide 174174 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(시클로헥실메틸)헥산산 [(1S)-5-(에톡시카르보닐아미노)-1-(2-피리딜카르바모일)-1-펜틸]아미드(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) hexanoic acid [(1S) -5- (ethoxycarbonylamino) -1- (2-pyridylcarba Mole) -1-pentyl] amide 175175 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(시클로헥실메틸)헥산산 [2-페닐-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-부틸]아미드(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) hexanoic acid [2-phenyl-1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1 -Butyl] amide 176176 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(시클로헥실메틸)헥산산 [2,2-디메틸-1-(2-피리딜카르바모일)-1-부틸]아미드(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) hexanoic acid [2,2-dimethyl-1- (2-pyridylcarbamoyl) -1-butyl] amide 177177 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(시클로헥실메틸)헥산산 [(1S)-5-벤질옥시카르보닐아미노-1-(2-피리딜카르바모일)-1-펜틸]아미드(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) hexanoic acid [(1S) -5-benzyloxycarbonylamino-1- (2-pyridylcarbamoyl) -1-pentyl] amide 178178 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(시클로헥실메틸)헥산산 [(1S)-2,2-디메틸-1-(2-피리딜카르바모일)-1-프로필]아미드(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) hexanoic acid [(1S) -2,2-dimethyl-1- (2-pyridylcarbamoyl) -1 -Propyl] amide

본 발명의 바람직한 양태는 상기에 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염, 용매화물, 생가수분해성 에스테르, 생가수분해성 아미드, 친화성 시약 또는 프로드러그를 포함하며, 여기에서Preferred embodiments of the invention include a compound of formula (II) or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, biohydrolysable ester, biohydrolysable amide, affinity reagent or prodrug thereof as defined above, wherein

R₁은 메틸, 에틸, 이소프로필, 벤질, 2-벤질옥시-1-에틸, 벤질옥시메틸, 2-테트라히드로푸릴-1-에틸, 2-티오펜술파닐메틸, 벤젠술파닐메틸, 3-피리딜옥시메틸 또는 n-프로필이며;R ₁ is methyl, ethyl, isopropyl, benzyl, 2-benzyloxy-1-ethyl, benzyloxymethyl, 2-tetrahydrofuryl-1-ethyl, 2-thiophensulfanylmethyl, benzenesulfanylmethyl, 3- Pyridyloxymethyl or n-propyl;

R₂는 이소부틸, 3-메틸-1-부틸, 2급 부틸, 시클로헥실메틸, 시클로펜틸메틸, 2-메틸-1-부틸, 시클로헥실, 시클로펜틸메틸 또는 2-(3-시클로펜테닐)-1-에틸이며;R ₂ is isobutyl, 3-methyl-1-butyl, secondary butyl, cyclohexylmethyl, cyclopentylmethyl, 2-methyl-1-butyl, cyclohexyl, cyclopentylmethyl or 2- (3-cyclopentenyl) -1-ethyl;

R₃은 수소이며;R ₃ is hydrogen;

R₄는 3급 부틸, 2-티오펜메틸, 2급 부틸, 1-메톡시-1-에틸, 4-(벤질옥시카르보닐아미노)-1-부틸, 4-(에톡시카르보닐아미노)-1-부틸, 4-아세틸아미노-1-부틸, 4-시클로펜틸아세틸아미노-1-부틸, 4-(3-메톡시벤조일아미노)-1-부틸, 3-피리딜메틸, 4-(2-피리딜메톡시카르보닐아미노)-1-부틸, 2-(2-(벤질옥시카르보닐아미노)에틸술파닐)-2-프로필, 2-(2-(에톡시카르보닐아미노)-1-에틸술파닐)-2-프로필, 2-(2-(시아노이미노-프로필아미노)메틸아미노)-1-에틸술파닐)-2-프로필, 3-(피리미딘-2-일아미노)-1-프로필, 3-(4-트리플루오로메틸피리미딘-2-일아미노)-1-프로필, 4-(4-트리플루오로메틸피리미딘-2-일아미노)-1-부틸 또는 3-(이미노-(1,2,6-트리메틸-4-메톡시벤젠술포닐아미노))메틸아미노-1-프로필이며;R ₄ is tertiary butyl, 2-thiophenmethyl, secondary butyl, 1-methoxy-1-ethyl, 4- (benzyloxycarbonylamino) -1-butyl, 4- (ethoxycarbonylamino)- 1-butyl, 4-acetylamino-1-butyl, 4-cyclopentylacetylamino-1-butyl, 4- (3-methoxybenzoylamino) -1-butyl, 3-pyridylmethyl, 4- (2- Pyridylmethoxycarbonylamino) -1-butyl, 2- (2- (benzyloxycarbonylamino) ethylsulfanyl) -2-propyl, 2- (2- (ethoxycarbonylamino) -1-ethylsul Panyl) -2-propyl, 2- (2- (cyanoimino-propylamino) methylamino) -1-ethylsulfanyl) -2-propyl, 3- (pyrimidin-2-ylamino) -1-propyl , 3- (4-trifluoromethylpyrimidin-2-ylamino) -1-propyl, 4- (4-trifluoromethylpyrimidin-2-ylamino) -1-butyl or 3- (imino -(1,2,6-trimethyl-4-methoxybenzenesulfonylamino)) methylamino-1-propyl;

R₅는 수소이며;R ₅ is hydrogen;

R₆은 2-티아졸릴, 2-피리딜 또는 2-(1,3,4-티아디아졸릴)이다.R ₆ is 2-thiazolyl, 2-pyridyl or 2- (1,3,4-thiadiazolyl).

본 발명의 추가로 바람직한 양태로는 상기에 정의한 바와 같은 화학식 II의 화합물 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염, 용매화물, 생가수분해성 에스테르, 생가수분해성 아미드, 친화성 시약 또는 프로드러그를 포함하며, 여기에서Further preferred embodiments of the present invention include a compound of formula (II) or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, biohydrolysable ester, biohydrolyzable amide, affinity reagent or prodrug thereof as defined above, wherein in

R₁은 3,3,3-트리플루오로-n-프로필 또는 시클로프로필이며;R ₁ is 3,3,3-trifluoro-n-propyl or cyclopropyl;

R₂는 시클로부틸메틸이며;R ₂ is cyclobutylmethyl;

R₃은 수소이며;R ₃ is hydrogen;

R₄는 이소프로필, 1-히드록시-1-에틸, 2-(2-피리딜카르보닐아미노)-1-에틸, 1-(2-피리딜메톡시)-1-에틸, 2,2-디메틸-1-프로필, 2-메틸술페닐-2-프로필, 2-메틸술파닐-2-프로필, 2-(4-모르폴린술포닐)-1-에틸, (4-에톡시카르보닐피페라진-1-일카르보닐)메틸, 4-에톡시카르보닐아미노-1,1-디메틸-1-부틸, 3-(이미노-(메탄술포닐아미노))메틸아미노-1-프로필, 2-(4-(2-푸릴)카르보닐피페라진-1-일카르보닐)에틸, 2-에톡시카르보닐아미노-1-에틸, 3-에톡시카르보닐아미노-1-프로필, 2-(4-에톡시카르보닐피페라진-1-일수포닐)-1-에틸, 페닐, 2-(1-피페리딘카르보닐)-1-에틸, 2-(이미노-(아미노))메틸아미노옥시-1-에틸, 4-(1,3-피리미딘-2-일)아미노-1-부틸, 3-(2-피리딘카르보닐아미노)-1-프로필, 히드록시메틸, 메톡시메틸, 4-에톡시카르보닐아미노-1-부틸, 2-(4-에톡시카르보닐피페라진-1-일카르보닐)-1-에틸, 4-(2-피리딘카르보닐아미노)-1-부틸, 3-(이미노(2-피리딘술포닐아미노))메틸아미노-1-프로필, 2-히드록시-1-에틸, 2-(에틸카르바모일옥시)-1-에틸, 4-메탄술포닐아미노-1-부틸, 4-(2-디메틸아미노-1-에톡시카르보닐아미노)-1-부틸, 2-메틸아미노술포닐-1-에틸, 2-피리딘술포닐아미노메틸, 2-디메틸아미노술포닐-1-에틸, 아세틸아미노메틸, 카르바모일아미노메틸, 에톡시카르보닐아미노메틸, 2-(디메틸아미노카르보닐)-1-에틸, 4-메탄술포닐아미노-1,1-디메틸-1-부틸, 4-(2-피리딘술포닐아미노)-1,1-디메틸-1-부틸, 4-(2-피리딘카르보닐아미노)-1,1-디메틸-1-부틸, 2-히드록시-2-프로필, 2-(메틸술포닐)-1-에틸, 1-(2-메틸-1-프로필옥시)-1-에틸, 4-플루오로벤질, 4-(2-피리딘술포닐아미노)-1-부틸, 1-벤질옥시-1-에틸, 1-페닐-1-프로필 또는 1,1-디메틸-1-프로필이며;R ₄ is isopropyl, 1-hydroxy-1-ethyl, 2- (2-pyridylcarbonylamino) -1-ethyl, 1- (2-pyridylmethoxy) -1-ethyl, 2,2-dimethyl -1-propyl, 2-methylsulphenyl-2-propyl, 2-methylsulfanyl-2-propyl, 2- (4-morpholinesulfonyl) -1-ethyl, (4-ethoxycarbonylpiperazine- 1-ylcarbonyl) methyl, 4-ethoxycarbonylamino-1,1-dimethyl-1-butyl, 3- (imino- (methanesulfonylamino)) methylamino-1-propyl, 2- (4 -(2-furyl) carbonylpiperazin-1-ylcarbonyl) ethyl, 2-ethoxycarbonylamino-1-ethyl, 3-ethoxycarbonylamino-1-propyl, 2- (4-ethoxy Carbonylpiperazin-1-ylsufonyl) -1-ethyl, phenyl, 2- (1-piperidinecarbonyl) -1-ethyl, 2- (imino- (amino)) methylaminooxy-1- Ethyl, 4- (1,3-pyrimidin-2-yl) amino-1-butyl, 3- (2-pyridinecarbonylamino) -1-propyl, hydroxymethyl, methoxymethyl, 4-ethoxycar Bonylamino-1-butyl, 2- (4-ethoxycarbonylpiperazin-1-ylcar Carbonyl) -1-ethyl, 4- (2-pyridinecarbonylamino) -1-butyl, 3- (imino (2-pyridinesulfonylamino)) methylamino-1-propyl, 2-hydroxy-1- Ethyl, 2- (ethylcarbamoyloxy) -1-ethyl, 4-methanesulfonylamino-1-butyl, 4- (2-dimethylamino-1-ethoxycarbonylamino) -1-butyl, 2- Methylaminosulfonyl-1-ethyl, 2-pyridinesulfonylaminomethyl, 2-dimethylaminosulfonyl-1-ethyl, acetylaminomethyl, carbamoylaminomethyl, ethoxycarbonylaminomethyl, 2- (dimethylamino Carbonyl) -1-ethyl, 4-methanesulfonylamino-1,1-dimethyl-1-butyl, 4- (2-pyridinesulfonylamino) -1,1-dimethyl-1-butyl, 4- (2 -Pyridinecarbonylamino) -1,1-dimethyl-1-butyl, 2-hydroxy-2-propyl, 2- (methylsulfonyl) -1-ethyl, 1- (2-methyl-1-propyloxy) -1-ethyl, 4-fluorobenzyl, 4- (2-pyridinesulfonylamino) -1-butyl, 1-benzyloxy-1-ethyl, 1-phenyl-1-propyl or 1,1-dimethyl-1 -Propyl;

R₅는 수소이며;R ₅ is hydrogen;

R₆은 3-피리딜, 4-피리딜, 3-아미노-2-피리딜, 2-피리미디닐, 4-아미노-2-피리미디닐, 2-피라지닐, 3-(5-메틸이속사졸릴) 또는 2-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸릴)이다.R ₆ is 3-pyridyl, 4-pyridyl, 3-amino-2-pyridyl, 2-pyrimidinyl, 4-amino-2-pyrimidinyl, 2-pyrazinyl, 3- (5-methyldi Soxazolyl) or 2- (5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl).

본 발명의 보다 바람직한 양태에 따라 R₁은 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필 또는 3,3,3-트리플루오로-n-프로필이다.According to a more preferred embodiment of the invention R ₁ is methyl, ethyl, isopropyl, n-propyl or 3,3,3-trifluoro-n-propyl.

본 발명의 또한 보다 바람직한 양태에 따라 R₂는 이소부틸 또는 2급 부틸이다.According to a further preferred aspect of the invention R ₂ is isobutyl or secondary butyl.

본 발명의 또한 보다 바람직한 양태에 따라 R₃은 수소이다.According to a further preferred aspect of the invention R ₃ is hydrogen.

본 발명의 또한 바람직한 양태에 따라 R₄는 3급 부틸, 2급 부틸, 1-메톡시-1-에틸 또는 2-(2-피리딜카르보닐아미노)-1-에틸이다.According to a further preferred aspect of the invention R ₄ is tertiary butyl, secondary butyl, 1-methoxy-1-ethyl or 2- (2-pyridylcarbonylamino) -1-ethyl.

본 발명의 또한 바람직한 양태에 따라 R₅는 수소이다.According to a further preferred aspect of the invention R ₅ is hydrogen.

본 발명의 또한 바람직한 양태에 따라 R₆은 2-티아졸릴 또는 2-피리딜이다.According to a further preferred aspect of the invention R ₆ is 2-thiazolyl or 2-pyridyl.

본 발명의 특히 바람직한 양태의 군은 실시예 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10을 포함하는 것들이다.A group of particularly preferred embodiments of the present invention are those comprising Examples 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10.

본 발명의 특히 바람직한 양태의 또다른 군은 실시예 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20을 포함하는 것들이다.Another group of particularly preferred embodiments of the present invention are those comprising Examples 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 or 20.

본 발명의 특히 바람직한 양태의 또다른 군은 실시예 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30을 포함하는 것들이다.Another group of particularly preferred embodiments of the present invention are those comprising Examples 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 or 30.

본 발명의 특히 바람직한 양태의 또다른 군은 실시예 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 또는 40을 포함하는 것들이다.Another group of particularly preferred embodiments of the present invention are those comprising Examples 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 or 40.

본 발명의 특히 바람직한 양태의 또다른 군은 실시예 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 또는 50을 포함하는 것들이다.Another group of particularly preferred embodiments of the present invention are those comprising Examples 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 or 50.

본 발명의 특히 바람직한 양태의 또다른 군은 실시예 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59 또는 60을 포함하는 것들이다.Another group of particularly preferred embodiments of the present invention are those comprising Examples 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59 or 60.

본 발명의 특히 바람직한 양태의 또다른 군은 실시예 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69 또는 70을 포함하는 것들이다.Another group of particularly preferred embodiments of the present invention are those comprising Examples 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69 or 70.

본 발명의 특히 바람직한 양태의 또다른 군은 실시예 71, 72, 73, 74 또는 75를 포함하는 것들이다.Another group of particularly preferred embodiments of the present invention are those comprising Examples 71, 72, 73, 74 or 75.

본 발명의 특히 바람직한 양태의 또다른 군은 실시예 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82 또는 83을 포함하는 것들이다.Another group of particularly preferred embodiments of the present invention are those comprising Examples 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82 or 83.

본 발명의 또다른 특히 바람직한 양태는 실시예 35를 포함하는 것이다.Another particularly preferred aspect of the present invention is to include Example 35.

본 발명의 또다른 특히 바람직한 양태는 실시예 76을 포함하는 것이다.Another particularly preferred aspect of the present invention is to include Example 76.

본 발명의 화합물은 매트릭스 메탈로프로테아제, TNF 전환 효소 및 전체 세포로부터의 TNF 활성의 억제제이다. 본 발명의 화합물은 또한, 병리학적으로 유의한 세포 표면 단백질 엑토도메인의 쉐딩을 억제할 수 있다. 본원에 기술한 발명은 또한, 제약 조성물, 및 상기에 정의한 바와 같은 치료 한정량의 단일 또는 다형성 결정질 형태(들), 무정형, 용매화물, 이의 제약적으로 허용가능한 염, 용매화물, 프로드러그, 생가수분해성 에스테르 또는 생가수분해성 아미드 형태의 화학식 I 또는 II의 화합물을 필요로 하는 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 포유류의 매트릭스 메탈로프로테아제 및(또는) TNF 활성의 억제 방법에 관한 것이다.Compounds of the present invention are matrix metalloproteases, TNF converting enzymes and inhibitors of TNF activity from whole cells. Compounds of the invention can also inhibit shedding of pathologically significant cell surface protein ectodomains. The invention described herein also provides pharmaceutical compositions, and therapeutically limited amounts of single or polymorphic crystalline form (s), amorphous, solvates, pharmaceutically acceptable salts, solvates, prodrugs, raw water, as defined above. A method for inhibiting mammalian matrix metalloprotease and / or TNF activity, comprising administering to a mammal in need thereof a compound of formula (I) or (II) in degradable ester or biohydrolysable amide form.

상기에 정의한 바와 같은 화학식 I 또는 II의 특정 화합물은 입체이성체 형태로 존재할 수 있다(예를 들면, 이들 화합물은 1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있거나 또는 시스-트랜스 이성체를 나타낼 수 있음). 개별적인 입체이성체(에난티오머 및 부분입체이성체) 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다. 또한, 화학식 I 또는 II의 화합물이 화학식으로 나타낸 것이 아닌 토토머 형태로 존재할 수 있으며, 이들은 또한 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 이해된다.Certain compounds of formula (I) or (II) as defined above may exist in stereoisomeric forms (eg, these compounds may contain one or more asymmetric carbon atoms or may represent cis-trans isomers). Individual stereoisomers (enantiomers and diastereomers) and mixtures thereof are included within the scope of the present invention. It is also understood that compounds of formula (I) or (II) may exist in tautomeric forms other than those represented by the formula, which are also within the scope of the present invention.

본 발명의 특정 예는 또한, 동물 생체에서 경구 사용할 수 있으며 질병의 동물 모델에서 경구 활성을 나타낸다.Certain examples of the present invention can also be used orally in animal living organisms and exhibit oral activity in animal models of disease.

용어 "제약적으로 허용가능한 염" 내에 함축된 염이란, 유리 염기를 적합한 유기 또는 무기 산과 반응시키거나 또는 산을 적합한 유기 또는 무기 염기와 반응시켜 통상적으로 제조되는 본 발명의 화합물의 무독성 염을 의미한다. 전형적인 염으로는 하기 염이 포함된다: 아세테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비카르보네이트, 비술페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 클로라이드, 클라불라네이트, 시트레이트, 디히드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜리아르사닐레이트, 헥실레소르시네이트, 히드라바민, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드록시나프토에이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸술페이트, 모노칼륨 말레에이트, 무케이트, 납실레이트, 니트레이트, N-메틸글루카민, 옥살레이트, 파모에이트(엠보네이트, Embonate), 팔미테이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 칼륨, 살리실레이트, 나트륨, 스테아레이트, 수바세테이트, 숙시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에트요오다이드, 트리메틸암모늄 및 발레레이트.Salts implied within the term “pharmaceutically acceptable salts” refer to non-toxic salts of the compounds of the invention that are typically prepared by reacting a free base with a suitable organic or inorganic acid or by reacting an acid with a suitable organic or inorganic base. . Typical salts include the following salts: acetates, benzenesulfonates, benzoates, bicarbonates, bisulfates, bitartrates, borates, bromide, calcium edetate, chamlates, carbonates, chlorides, clavula Nate, Citrate, Dihydrochloride, Edetate, Edsylate, Estoleate, Ecylate, Fumarate, Gluceptate, Gluconate, Glutamate, Glycosaranilate, Hexylesorcinate, Hydrabamine, Hydrobromide, hydrochloride, hydroxynaphthoate, iodide, isethionate, lactate, lactobionate, laurate, malate, maleate, mandelate, mesylate, methylbromide, methylnitrate, methyl Sulphate, monopotassium maleate, kate free, lead sillate, nitrate, N-methylglucamine, oxal Yate, pamoate (embonate, Embonate), palmitate, pantothenate, phosphate / diphosphate, polygalacturonate, potassium, salicylate, sodium, stearate, subacetate, succinate, tannate, Tartrate, theocate, tosylate, triethiodide, trimethylammonium and valerate.

제약적으로 허용가능하지 않은 기타 염은 화학식 I 또는 II의 화합물의 제법에 유용할 수 있으며, 이들은 본 발명의 추가 국면을 형성한다.Other salts that are not pharmaceutically acceptable may be useful in the preparation of compounds of Formula I or II, which form a further aspect of the present invention.

또한, 본 발명의 범위 내에는 상기의 화학식 I 또는 II의 화합물의 개별적 에난티오머는 물론, 이들의 임의의 전체 또는 부분적 라세미 혼합물도 포함된다. 본 발명은 또한, 상기 화학식의 화합물의 개별적 에난티오머를, 3개 입체 중심 중 1개 이상이 전환되는 부분입체이성체와의 혼합물로서 망라한다.Also within the scope of the present invention are the individual enantiomers of the compounds of formula (I) or (II) above as well as any full or partial racemic mixtures thereof. The invention also encompasses the individual enantiomers of the compounds of the above formulas as mixtures with diastereomers in which at least one of the three stereogenic centers is converted.

본 발명의 추가 국면에 따라서는 치료에 사용하기 위한, 상기에 정의한 화학식 II의 화합물 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염, 용매화물, 생가수분해성 에스테르, 생가수분해성 아미드, 친화성 시약 또는 프로드러그를 제공한다.According to a further aspect of the invention there is provided a compound of formula (II) or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, biohydrolysable ester, biohydrolysable amide, affinity reagent or prodrug as defined above for use in therapy. do.

본 발명의 추가 국면에 따라서는 종양 괴사 인자 α 억제용 약제의 제법에서의, 상기에 정의한 화학식 II의 화합물 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염, 용매화물, 생가수분해성 에스테르, 생가수분해성 아미드, 친화성 시약 또는 프로드러그의 용도를 제공한다.According to a further aspect of the present invention, in the preparation of a medicament for inhibiting tumor necrosis factor α, the compound of formula (II) or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, biohydrolysable ester, biohydrolyzable amide, affinity as defined above The use of reagents or prodrugs is provided.

본 발명의 추가 국면에 따라서는 매트릭스 메탈로프로테아제 억제용 약제의 제법에서의, 상기에 정의한 화학식 II의 화합물 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염, 용매화물, 생가수분해성 에스테르, 생가수분해성 아미드, 친화성 시약 또는 프로드러그의 용도를 제공한다.According to a further aspect of the present invention, in the preparation of a medicament for inhibiting matrix metalloprotease, the compound of formula (II) or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, biohydrolysable ester, biohydrolyzable amide, affinity thereof as defined above The use of reagents or prodrugs is provided.

본 발명의 추가 국면에 따라서는 세포 표면 단백질 엑토도메인의 쉐딩용 약제의 제조에서의, 상기에 정의한 화학식 II의 화합물 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염, 용매화물, 생가수분해성 에스테르, 생가수분해성 아미드, 친화성 시약 또는 프로드러그의 용도를 제공한다.According to a further aspect of the invention, in the preparation of a medicament for the shedding of the cell surface protein ectodomain, a compound of formula (II) as defined above or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, biohydrolysable ester, biohydrolyzable amide, The use of affinity reagents or prodrugs is provided.

본 발명의 추가 국면에 따라서는 종양 전이 물질의 성장 억제용, 당뇨병 치료용 또는 관절염 치료용 약제의 제조에서의, 상기에 정의한 화학식 II의 화합물 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염, 용매화물, 생가수분해성 에스테르, 생가수분해성 아미드, 친화성 시약 또는 프로드러그의 용도를 제공한다.According to a further aspect of the invention there is provided a compound of formula (II) or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, biohydrolysate thereof as defined above in the manufacture of a medicament for inhibiting the growth of tumor metastasis, treating diabetes or treating arthritis. The use of esters, biohydrolyzable amides, affinity reagents or prodrugs is provided.

본 발명의 추가 국면에 따라서는 상기에 정의한 유효량의 화학식 II의 화합물 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염, 용매화물, 생가수분해성 에스테르, 생가수분해성 아미드, 친화성 시약 또는 프로드러그를 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 포유류의 종양 괴사 인자 α의 세포내 방출의 억제 방법을 제공한다.According to a further aspect of the invention, administering to a mammal an effective amount of a compound of formula (II) or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, biohydrolysable ester, biohydrolysable amide, affinity reagent or prodrug thereof as defined above It provides a method for inhibiting intracellular release of tumor necrosis factor α in mammals.

본 발명의 추가 국면에 따라서는 상기에 정의한 유효량의 화학식 II의 화합물 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염, 용매화물, 생가수분해성 에스테르, 생가수분해성 아미드, 친화성 시약 또는 프로드러그를 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 포유류의 매트릭스 메탈로프로테아제의 억제 방법을 제공한다.According to a further aspect of the invention, administering to a mammal an effective amount of a compound of formula (II) or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, biohydrolysable ester, biohydrolysable amide, affinity reagent or prodrug thereof as defined above It provides a method of inhibiting a matrix metalloprotease of a mammal, including.

본 발명의 추가 국면에 따라서는 상기에 정의한 유효량의 화학식 II의 화합물 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염, 용매화물, 생가수분해성 에스테르, 생가수분해성 아미드, 친화성 시약 또는 프로드러그를 포유류에게 투여하는 것을 포함하여, 포유류의 세포 표면 단백질 엑토도메인의 쉐딩을 억제하는 방법을 제공한다.According to a further aspect of the invention, administering to a mammal an effective amount of a compound of formula (II) or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, biohydrolysable ester, biohydrolysable amide, affinity reagent or prodrug thereof as defined above Including a method for inhibiting shedding of mammalian cell surface protein ectodomain.

본 발명의 추가 국면에 따라서는 상기에 정의한 유효량의 화학식 II의 화합물 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염, 용매화물, 생가수분해성 에스테르, 생가수분해성 아미드, 친화성 시약 또는 프로드러그를 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 포유류의 종양 전이물질의 성장을 억제하는 방법, 당뇨병의 치료 방법 또는 관절염의 치료 방법을 제공한다.According to a further aspect of the invention, administering to a mammal an effective amount of a compound of formula (II) or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, biohydrolysable ester, biohydrolysable amide, affinity reagent or prodrug thereof as defined above It provides a method of inhibiting the growth of tumor metastases in a mammal, a method of treating diabetes or a method of treating arthritis.

본원에서 사용한 바와 같이 용어 "저급"이란 탄소수가 1 내지 6인 기를 의미한다.As used herein, the term "lower" means a group having from 1 to 6 carbon atoms.

본원에서 사용한 바와 같이 용어 "알킬"이란 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬술파닐, 저급 알킬술페닐, 저급 알킬술포닐, 옥소, 히드록시, 메르캅토; 알킬, 카르복시; 알킬, 또는 알킬, 니트로, 시아노 또는 할로겐에 의해 임의로 치환되는 아미노술포닐에 의해 임의로 치환되는 카르바모일에 의해 임의로 치환되는 아미노; 및 저급 퍼플루오로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된 치환기에 의해 임의로 치환되는 C_1-10직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 의미하며, 치환의 복합 정도는 허용된다. 본원에서 사용한 바와 같은 "알킬"의 예로는 n-부틸, n-펜틸, 이소부틸 및 이소프로필 등이 포함되지만 이로만 한정되지 않는다.As used herein, the term "alkyl" refers to lower alkyl, lower alkoxy, lower alkylsulfanyl, lower alkylsulphenyl, lower alkylsulfonyl, oxo, hydroxy, mercapto; Alkyl, carboxy; Alkyl optionally substituted by carbamoyl optionally substituted by aminosulfonyl optionally substituted by alkyl, nitro, cyano or halogen; And C _1-10 straight or branched chain hydrocarbon optionally substituted by a substituent selected from the group consisting of lower perfluoroalkyl, and the degree of complexity of the substitution is acceptable. Examples of "alkyl" as used herein include, but are not limited to, n-butyl, n-pentyl, isobutyl, isopropyl, and the like.

본원에서 사용한 바와 같이 용어 "알킬렌"이란 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬술파닐; 저급 알킬술페닐, 저급 알킬술포닐, 옥소, 히드록시, 메르캅토; 알킬, 카르복시; 알킬, 또는 알킬, 니트로, 시아노 또는 할로겐에 의해 임의로 치환되는 아미노술포닐에 의해 임의로 치환되는 카르바모일에 의해 임의로 치환되는 아미노; 및 저급 퍼플루오로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된 치환기에 의해 임의로 치환되는 직쇄 또는 분지쇄 2가 C_1-10탄화수소 라디칼을 의미하며, 치환의 복합 정도는 허용된다. 본원에서 사용한 바와 같이 "알킬렌"의 예로는 메틸렌, 에틸렌 등이 포함되지만 이로만 한정되지 않는다.As used herein, the term "alkylene" refers to lower alkyl, lower alkoxy, lower alkylsulfanyl; Lower alkylsulphenyl, lower alkylsulfonyl, oxo, hydroxy, mercapto; Alkyl, carboxy; Alkyl optionally substituted by carbamoyl optionally substituted by aminosulfonyl optionally substituted by alkyl, nitro, cyano or halogen; And a straight or branched chain divalent C _1-10 hydrocarbon radical optionally substituted by a substituent selected from the group consisting of lower perfluoroalkyl, the degree of complexity of substitution being allowed. Examples of "alkylene" as used herein include, but are not limited to, methylene, ethylene and the like.

본원에서 사용한 바와 같이, 용어 "알케닐"이란 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬술파닐, 저급 알킬술페닐, 저급 알킬술포닐, 옥소, 히드록시, 메르캅토; 알킬, 카르복시; 알킬, 또는 알킬, 니트로, 시아노 또는 할로겐에 의해 임의로 치환되는 아미노술포닐에 의해 임의로 치환되는 카르바모일에 의해 임의로 치환되는 아미노; 및 저급 퍼플루오로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된 치환기에 의해 임의로 치환되며 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 C_2-10탄화수소 라디칼을 의미하며, 치환의 복합 정도는 허용된다.As used herein, the term "alkenyl" refers to lower alkyl, lower alkoxy, lower alkylsulfanyl, lower alkylsulphenyl, lower alkylsulfonyl, oxo, hydroxy, mercapto; Alkyl, carboxy; Alkyl optionally substituted by carbamoyl optionally substituted by aminosulfonyl optionally substituted by alkyl, nitro, cyano or halogen; And C _2-10 hydrocarbon radicals optionally substituted by substituents selected from the group consisting of lower perfluoroalkyls and having at least one carbon-carbon double bond, with complex degrees of substitution being acceptable.

본원에서 사용한 바와 같이, 용어 "알케닐렌"이란 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬술파닐, 저급 알킬술페닐, 저급 알킬술포닐, 옥소, 히드록시, 메르캅토, 또는 알킬, 카르복시; 알킬, 또는 알킬, 니트로, 시아노 또는 할로겐에 의해 임의로 치환되는 아미노술포닐에 의해 임의로 치환되는 카르바모일에 의해 임의로 치환되는 아미노; 및 저급 퍼플루오로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된 치환기에 의해 임의로 치환되는, 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 2가 C_2-10탄화수소 라디칼을 의미하며, 치환의 복합 정도는 허용된다. 본원에서 사용한 바와 같은 "알케닐렌"의 예로는 에텐-1,2-디일, 프로펜-1,3-디일, 메틸렌-1,1-디일 등이 포함되지만 이로만 한정되지 않는다.As used herein, the term "alkenylene" refers to lower alkyl, lower alkoxy, lower alkylsulfanyl, lower alkylsulphenyl, lower alkylsulfonyl, oxo, hydroxy, mercapto, or alkyl, carboxy; Alkyl optionally substituted by carbamoyl optionally substituted by aminosulfonyl optionally substituted by alkyl, nitro, cyano or halogen; And a straight or branched chain divalent C _2-10 hydrocarbon radical having one or more carbon-carbon double bonds, optionally substituted by a substituent selected from the group consisting of lower perfluoroalkyl, the degree of complexity of substitution being acceptable do. Examples of "alkenylene" as used herein include, but are not limited to, ethene-1,2-diyl, propene-1,3-diyl, methylene-1,1-diyl, and the like.

본원에서 사용한 바와 같이 용어 "알키닐"이란 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬술파닐, 저급 알킬술페닐, 저급 알킬술포닐, 옥소, 히드록시, 메르캅토; 알킬, 카르복시; 알킬, 또는 알킬, 니트로, 시아노 또는 할로겐에 의해 임의로 치환되는 아미노술포닐에 의해 임의로 치환되는 카르바모일에 의해 임의로 치환되는 아미노; 및 저급 퍼플루오로알킬로부터 선택된 치환기에 의해 임의로 치환되며 1개 이상의 탄소-탄소 3중 결합을 갖는, C_2-10탄화수소 라디칼을 의미하며, 치환의 복합 정도는 허용된다.As used herein, the term "alkynyl" refers to lower alkyl, lower alkoxy, lower alkylsulfanyl, lower alkylsulphenyl, lower alkylsulfonyl, oxo, hydroxy, mercapto; Alkyl, carboxy; Alkyl optionally substituted by carbamoyl optionally substituted by aminosulfonyl optionally substituted by alkyl, nitro, cyano or halogen; And a C _2-10 hydrocarbon radical, optionally substituted by a substituent selected from lower perfluoroalkyl, and having at least one carbon-carbon triple bond, the degree of complexity of substitution being allowed.

본원에서 사용한 바와 같이 용어 "알키닐렌"이란 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬술파닐, 저급 알킬술페닐, 저급 알킬술포닐, 옥소, 히드록시, 메르캅토; 알킬, 카르복시; 알킬, 또는 알킬, 니트로, 시아노 또는 할로겐에 의해 임의로 치환되는 아미노술포닐에 의해 임의로 치환되는 카르바모일에 의해 임의로 치환되는 아미노; 및 저급 퍼플루오로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된 치환기에 의해 임의로 치환되며 1개 이상의 탄소-탄소 3중 결합을 갖는, 직쇄 또는 분지쇄 2가 C_2-10탄화수소 라디칼이며, 치환의 복합 정도는 허용된다. 본원에서 사용한 바와 같은 "알키닐렌"의 예로는 에틴-1,2-디일, 프로핀-1,3-디일 등이 포함되지만 이로만 한정되지 않는다.As used herein, the term "alkynylene" refers to lower alkyl, lower alkoxy, lower alkylsulfanyl, lower alkylsulphenyl, lower alkylsulfonyl, oxo, hydroxy, mercapto; Alkyl, carboxy; Alkyl optionally substituted by carbamoyl optionally substituted by aminosulfonyl optionally substituted by alkyl, nitro, cyano or halogen; And a straight or branched chain divalent C _2-10 hydrocarbon radical, optionally substituted by a substituent selected from the group consisting of lower perfluoroalkyl, having one or more carbon-carbon triple bonds, and the degree of complexity of the substitution is acceptable. . Examples of "alkynylene" as used herein include, but are not limited to, ethyn-1,2-diyl, propyn-1,3-diyl, and the like.

본원에서 사용한 바와 같이 용어 "시클로알킬"이란 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬술파닐, 저급 알킬술페닐, 저급 알킬술포닐, 옥소, 히드록시, 메르캅토; 알킬, 카르복시; 알킬, 또는 알킬, 니트로, 시아노 또는 할로겐에 의해 임의로 치환되는 아미노술포닐에 의해 임의로 치환되는 카르바모일에 의해 임의로 치환되는 아미노; 및 저급 퍼플루오로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된 치환기에 의해 임의로 치환되며 하나 이상의 불포화 정도를 갖는, 지환족 C_3-12탄화수소 라디칼이며, 치환의 복합 정도는 허용된다. "시클로알킬"로는 예로써 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸 등이 포함된다.As used herein, the term "cycloalkyl" refers to lower alkyl, lower alkoxy, lower alkylsulfanyl, lower alkylsulphenyl, lower alkylsulfonyl, oxo, hydroxy, mercapto; Alkyl, carboxy; Alkyl optionally substituted by carbamoyl optionally substituted by aminosulfonyl optionally substituted by alkyl, nitro, cyano or halogen; And an alicyclic C _3-12 hydrocarbon radical, optionally substituted by a substituent selected from the group consisting of lower perfluoroalkyl, having one or more degrees of unsaturation, and the degree of compounding of the substitutions is acceptable. "Cycloalkyl" includes, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl and the like.

본원에서 사용한 바와 같이 용어 "시클로알킬렌"이란 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬술파닐, 저급 알킬술페닐, 저급 알킬술포닐, 옥소, 히드록시, 메르캅토; 알킬, 카르복시; 알킬, 또는 알킬, 니트로, 시아노 또는 할로겐에 의해 임의로 치환되는 아미노술포닐에 의해 임의로 치환되는 카르바모일에 의해 임의로 치환되는 아미노; 및 저급 퍼플루오로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된 치환기에 의해 임의로 치환되는 비방향족 지환족 2가 C_3-12탄화수소 라디칼이며, 치환의 복합 정도는 허용된다. 본원에서 사용한 바와 같은 "시클로알킬렌"의 예로는 시클로프로필-1,1-디일, 시클로프로필-1,2-디일, 시클로부틸-1,2-디일, 시클로펜틸-1,3-디일, 시클로헥실-1,4-디일, 시클로헵틸-1,4-디일 또는 시클로옥틸-1,5-디일 등이 포함되지만 이로만 한정되지 않는다.As used herein, the term “cycloalkylene” refers to lower alkyl, lower alkoxy, lower alkylsulfanyl, lower alkylsulphenyl, lower alkylsulfonyl, oxo, hydroxy, mercapto; Alkyl, carboxy; Alkyl optionally substituted by carbamoyl optionally substituted by aminosulfonyl optionally substituted by alkyl, nitro, cyano or halogen; And a non-aromatic alicyclic divalent C _3-12 hydrocarbon radical optionally substituted by a substituent selected from the group consisting of lower perfluoroalkyl, and the degree of complexity of the substitution is acceptable. Examples of "cycloalkylene" as used herein include cyclopropyl-1,1-diyl, cyclopropyl-1,2-diyl, cyclobutyl-1,2-diyl, cyclopentyl-1,3-diyl, cyclo Hexyl-1,4-diyl, cycloheptyl-1,4-diyl or cyclooctyl-1,5-diyl and the like.

본원에서 사용한 바와 같이 용어 "시클로알케닐렌"이란 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬술파닐, 저급 알킬술페닐, 저급 알킬술포닐, 옥소, 히드록시, 메르캅토; 알킬, 카르복시; 알킬, 또는 알킬, 니트로, 시아노 또는 할로겐에 의해 임의로 치환되는 아미노술포닐에 의해 임의로 치환되는 카르바모일에 의해 임의로 치환되는 아미노; 및 저급 퍼플루오로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된 치환기에 의해 임의로 치환되며 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 환계에 갖는 치환된 지환족 C_3-12탄화수소 라디칼이며, 치환의 복합 정도는 허용된다. 본원에서 사용한 바와 같은 "시클로알케닐렌"의 예로는 1-시클로펜텐-3-일, 1-시클로헥센-3-일, 1-시클로헵텐-4-일 등이 포함되지만 이로만 한정되지 않는다.As used herein, the term “cycloalkenylene” refers to lower alkyl, lower alkoxy, lower alkylsulfanyl, lower alkylsulphenyl, lower alkylsulfonyl, oxo, hydroxy, mercapto; Alkyl, carboxy; Alkyl optionally substituted by carbamoyl optionally substituted by aminosulfonyl optionally substituted by alkyl, nitro, cyano or halogen; And a substituted alicyclic C _3-12 hydrocarbon radical optionally substituted by a substituent selected from the group consisting of lower perfluoroalkyl and having one or more carbon-carbon double bonds in the ring system, and the degree of complexity of the substitution is acceptable. Examples of "cycloalkenylene" as used herein include, but are not limited to, 1-cyclopenten-3-yl, 1-cyclohexen-3-yl, 1-cyclohepten-4-yl, and the like.

본원에서 사용한 바와 같이 용어 "시클로알케닐렌"이란 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬술파닐, 저급 알킬술페닐, 저급 알킬술포닐, 옥소, 히드록시, 메르캅토; 알킬, 카르복시; 알킬, 또는 알킬, 니트로, 시아노 또는 할로겐에 의해 임의로 치환되는 아미노술포닐에 의해 임의로 치환되는 카르바모일에 의해 임의로 치환되는 아미노; 및 저급 퍼플루오로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된 치환기에 의해 임의로 치환되며 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 환계에 갖는 치환된 지환족 2가 C_3-12탄화수소 라디칼이며, 치환의 복합 정도는 허용된다. 본원에서 사용한 바와 같은 "시클로알케닐렌"의 예로는 4,5-시클로펜텐-1,3-디일, 3,4-시클로헥센-1,1-디일 등이 포함되지만 이로만 한정되지 않는다.As used herein, the term “cycloalkenylene” refers to lower alkyl, lower alkoxy, lower alkylsulfanyl, lower alkylsulphenyl, lower alkylsulfonyl, oxo, hydroxy, mercapto; Alkyl, carboxy; Alkyl optionally substituted by carbamoyl optionally substituted by aminosulfonyl optionally substituted by alkyl, nitro, cyano or halogen; And a substituted alicyclic divalent C _3-12 hydrocarbon radical optionally substituted by a substituent selected from the group consisting of lower perfluoroalkyl and having one or more carbon-carbon double bonds in the ring system, and the degree of complexity of the substitution is allowed. . Examples of "cycloalkenylene" as used herein include, but are not limited to, 4,5-cyclopentene-1,3-diyl, 3,4-cyclohexene-1,1-diyl, and the like.

본원에서 사용한 바와 같이 용어 "헤테로시클릭" 또는 용어 "헤테로시클릴"이란 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬술파닐, 저급 알킬술페닐, 저급 알킬술포닐, 옥소, 히드록시, 메르캅토; 알킬, 카르복시; 알킬, 또는 알킬, 니트로, 시아노 또는 할로겐에 의해 임의로 치환되는 아미노술포닐에 의해 임의로 치환되는 카르바모일에 의해 임의로 치환되는 아미노; 및 저급 퍼플루오로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된 치환기에 의해 임의로 치환되는, S, SO, SO₂, O 또는 N으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자 치환기를 함유하는 하나 이상의 불포화 정도를 갖는 C_3-12헤테로시클릭 환을 의미하며, 치환의 복합 정도는 허용된다. 그러한 환은 1개 이상의 또다른 "헤테로시클릭" 환(들) 또는 시클로알킬 환(들)과 임의로 융합될 수 있다. "헤테로시클릭"의 예로는 테트라히드로푸란, 피란, 1,4-디옥산, 1,3-디옥산, 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린, 테트라히드로티오피란, 테트라히드로티오펜 등이 포함되지만 이로만 한정되지 않는다.As used herein, the term "heterocyclic" or the term "heterocyclyl" means lower alkyl, lower alkoxy, lower alkylsulfanyl, lower alkylsulphenyl, lower alkylsulfonyl, oxo, hydroxy, mercapto; Alkyl, carboxy; Alkyl optionally substituted by carbamoyl optionally substituted by aminosulfonyl optionally substituted by alkyl, nitro, cyano or halogen; And C _3-12 hetero having one or more degrees of unsaturation containing at least one heteroatom substituent selected from S, SO, SO ₂ , O or N, optionally substituted by a substituent selected from the group consisting of lower perfluoroalkyl. Cyclic rings, the degree of complexity of substitution being allowed. Such rings may optionally be fused with one or more other “heterocyclic” ring (s) or cycloalkyl ring (s). Examples of "heterocyclic" include tetrahydrofuran, pyran, 1,4-dioxane, 1,3-dioxane, piperidine, pyrrolidine, morpholine, tetrahydrothiopyran, tetrahydrothiophene, and the like. Included, but not limited to.

본원에서 사용한 바와 같이 용어 "헤테로시클릴렌"이란 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬술파닐, 저급 알킬술페닐, 저급 알킬술포닐, 옥소, 히드록시, 메르캅토; 알킬, 카르복시; 알킬, 또는 알킬, 니트로, 시아노 또는 할로겐에 의해 임의로 치환되는 아미노술포닐에 의해 임의로 치환되는 카르바모일에 의해 임의로 치환되는 아미노; 및 저급 퍼플루오로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된 치환기에 의해 임의로 치환되는, S, SO, SO₂, O 또는 N으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 하나 이상의 불포화 정도를 갖는 C_3-12헤테로시클릭 환 2 라디칼을 의미하며, 치환의 복합 정도는 허용된다. 그러한 환은 1개 이상의 또다른 "헤테로시클릭" 환 또는 시클로알킬 환과 임의로 융합될 수 있다. "헤테로시클릴렌"의 예로는 테트라히드로푸란-2,5-디일, 모르폴린-2,3-디일, 피란-2,4-디일, 1,4-디옥산-2,3-디일, 1,3-디옥산-2,4-디일, 피페리딘-2,4-디일, 피페리딘-1,4-디일, 피롤리딘-1,3-디일, 모르폴린-2,4-디일 등이 포함되지만 이로만 한정되지 않는다.As used herein, the term “heterocyclylene” refers to lower alkyl, lower alkoxy, lower alkylsulfanyl, lower alkylsulphenyl, lower alkylsulfonyl, oxo, hydroxy, mercapto; Alkyl, carboxy; Alkyl optionally substituted by carbamoyl optionally substituted by aminosulfonyl optionally substituted by alkyl, nitro, cyano or halogen; And C _3-12 heterocy having one or more degrees of unsaturation containing one or more heteroatoms selected from S, SO, SO ₂ , O or N, optionally substituted by a substituent selected from the group consisting of lower perfluoroalkyl. By click ring 2 radicals, the degree of compounding of the substitutions is acceptable. Such rings may optionally be fused with one or more other "heterocyclic" rings or cycloalkyl rings. Examples of "heterocyclylene" include tetrahydrofuran-2,5-diyl, morpholine-2,3-diyl, pyran-2,4-diyl, 1,4-dioxane-2,3-diyl, 1, 3-dioxane-2,4-diyl, piperidine-2,4-diyl, piperidine-1,4-diyl, pyrrolidine-1,3-diyl, morpholine-2,4-diyl, etc. Is included but is not limited to this.

본원에서 사용한 바와 같이 용어 "아릴"이란 벤젠 환을 의미하거나, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬술파닐, 저급 알킬술페닐, 저급 알킬술포닐, 옥소, 히드록시, 메르캅토; 알킬, 카르복시, 테트라졸릴; 알킬, 또는 알킬, 아실, 아로일, 헤테로아로일, 아실옥시, 아로일옥시, 헤테로아로일옥시, 알콕시카르보닐, 니트로, 시아노, 할로겐, 저급 퍼플루오로알킬, 헤테로아릴 또는 아릴에 의해 임의로 치환되는 아미노술포닐에 의해 임의로 치환되는 카르바모일에 의해 임의로 치환되는 아미노로 이루어지는 군으로부터 선택된 치환기에 의해 임의로 치환되는, 1개 이상의 임의로 치환된 벤젠 환을 의미하며, 치환의 복합 정도는 허용된다. 아릴의 예로는 페닐, 2-나프틸, 1-나프틸, 비페닐 등이 포함되지만 이로만 한정되지 않는다.As used herein, the term "aryl" refers to a benzene ring, or lower alkyl, lower alkoxy, lower alkylsulfanyl, lower alkylsulphenyl, lower alkylsulfonyl, oxo, hydroxy, mercapto; Alkyl, carboxy, tetrazolyl; Optionally by alkyl, or alkyl, acyl, aroyl, heteroaroyl, acyloxy, aroyloxy, heteroaroyloxy, alkoxycarbonyl, nitro, cyano, halogen, lower perfluoroalkyl, heteroaryl or aryl One or more optionally substituted benzene rings, optionally substituted by a substituent selected from the group consisting of amino optionally substituted by carbamoyl optionally substituted by substituted aminosulfonyl, and the degree of complexity of the substitution being allowed . Examples of aryl include, but are not limited to, phenyl, 2-naphthyl, 1-naphthyl, biphenyl, and the like.

본원에서 사용한 바와 같이 용어 "아릴렌"이란 벤젠 환 2 라디칼을 의미하거나, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬술파닐, 저급 알킬술페닐, 저급 알킬술포닐, 옥소, 히드록시, 메르캅토; 알킬, 카르복시, 테트라졸릴; 알킬, 또는 알킬, 아실, 아로일, 헤테로아로일, 아실옥시, 아로일옥시, 헤테로아로일옥시, 알콕시카르보닐, 니트로, 시아노, 할로겐, 저급 퍼플루오로알킬, 헤테로아릴 또는 아릴에 의해 임의로 치환되는 아미노술포닐에 의해 임의로 치환되는 카르바모일에 의해 임의로 치환되는 아미노로 이루어지는 군으로부터 선택된 치환기에 의해 임의로 치환되는, 1개 이상의 임의로 치환된 벤젠 환과 융합된 벤젠 환계 2 라디칼을 의미하며, 치환의 복합 정도는 허용된다. "아릴렌"의 예로는 벤젠-1,4-디일, 나프탈렌-1,8-디일, 안트라센-1,4-디일 등이 포함되지만 이로만 한정되지 않는다.As used herein, the term “arylene” refers to a benzene ring 2 radical, or lower alkyl, lower alkoxy, lower alkylsulfanyl, lower alkylsulphenyl, lower alkylsulfonyl, oxo, hydroxy, mercapto; Alkyl, carboxy, tetrazolyl; Optionally by alkyl, or alkyl, acyl, aroyl, heteroaroyl, acyloxy, aroyloxy, heteroaroyloxy, alkoxycarbonyl, nitro, cyano, halogen, lower perfluoroalkyl, heteroaryl or aryl A benzene ring system 2 radical fused with one or more optionally substituted benzene rings, optionally substituted by a substituent selected from the group consisting of amino optionally substituted by carbamoyl optionally substituted by substituted aminosulfonyl, and substituted The compound degree of is allowed. Examples of "arylene" include, but are not limited to, benzene-1,4-diyl, naphthalene-1,8-diyl, anthracene-1,4-diyl, and the like.

본원에서 사용한 바와 같이 용어 "헤테로아릴"이란 5 내지 7원 방향족 환을 의미하거나, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬술파닐, 저급 알킬술페닐, 저급 알킬술포닐, 옥소, 히드록시, 메르캅토; 알킬, 카르복시, 테트라졸릴; 알킬, 또는 알킬, 아실, 아로일, 헤테로아로일, 아실옥시, 아로일옥시, 헤테로아로일옥시, 알콕시카르보닐, 니트로, 시아노, 할로겐, 저급 퍼플루오로알킬, 헤테로아릴 또는 아릴에 의해 임의로 치환되는 아미노술포닐에 의해 임의로 치환되는 카르바모일에 의해 임의로 치환되는 아미노로 이루어지는 군으로부터 선택된 치환기에 의해 임의로 치환되는, 1개 이상의 질소, 산소 및 황 헤테로원자를 함유하는 다환식 헤테로시클릭 방향족 환을 의미하며, 여기에서 N-산화물 및 황 일산화물 및 황 이산화물은 허용가능한 헤테로방향족 치환이며, 치환의 복합 정도는 허용된다. 다환식 방향족 환계의 경우, 1개 이상의 환은 1개 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 본원에서 사용한 "헤테로아릴"의 예는 푸란, 티오펜, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 테트라졸, 티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 이소티아졸, 피리딘, 피리다진, 피라진, 피리미딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 벤조푸란, 벤조티오펜, 인돌 및 인다졸 등이다.As used herein, the term “heteroaryl” means a 5-7 membered aromatic ring, or lower alkyl, lower alkoxy, lower alkylsulfanyl, lower alkylsulphenyl, lower alkylsulfonyl, oxo, hydroxy, mercapto ; Alkyl, carboxy, tetrazolyl; Optionally by alkyl, or alkyl, acyl, aroyl, heteroaroyl, acyloxy, aroyloxy, heteroaroyloxy, alkoxycarbonyl, nitro, cyano, halogen, lower perfluoroalkyl, heteroaryl or aryl Polycyclic heterocyclic aromatics containing one or more nitrogen, oxygen and sulfur heteroatoms, optionally substituted by a substituent selected from the group consisting of amino optionally substituted by carbamoyl optionally substituted by substituted aminosulfonyl Ring, where N-oxide and sulfur monoxide and sulfur dioxide are acceptable heteroaromatic substitutions, and the degree of complexity of the substitutions is acceptable. In the case of polycyclic aromatic ring systems, one or more rings may contain one or more heteroatoms. Examples of “heteroaryl” as used herein include furan, thiophene, pyrrole, imidazole, pyrazole, triazole, tetrazole, thiazole, oxazole, isoxazole, oxadiazole, thiadiazole, isothiazole, Pyridine, pyridazine, pyrazine, pyrimidine, quinoline, isoquinoline, benzofuran, benzothiophene, indole and indazole and the like.

본원에서 사용한 바와 같이 용어 "헤테로아릴렌"이란 5 내지 7원 방향족 환 2 라디칼을 의미하거나, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬술파닐, 저급 알킬술페닐, 저급 알킬술포닐, 옥소, 히드록시, 메르캅토; 알킬, 카르복시, 테트라졸릴; 알킬, 또는 알킬, 아실, 아로일, 헤테로아로일, 아실옥시, 아로일옥시, 헤테로아로일옥시, 알콕시카르보닐, 니트로, 시아노, 할로겐, 저급 퍼플루오로알킬, 헤테로아릴 또는 아릴에 의해 임의로 치환되는 아미노술포닐에 의해 임의로 치환되는 카르바모일에 의해 임의로 치환되는 아미노로 이루어지는 군으로부터 선택된 치환기에 의해 임의로 치환되는, 1개 이상의 질소, 산소 및 황 헤테로원자를 함유하는 다환식 헤테로시클릭 방향족 환 2 라디칼을 의미하며, 여기에서 N-산화물 및 황 일산화물 및 황 이산화물은 허용가능한 헤테로방향족 치환이며, 치환의 복합 정도는 허용된다. 다환식 방향족 환계 2 라디칼의 경우, 1개 이상의 환은 1개 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 본원에서 사용한 "헤테로아릴렌"의 예는 푸란-2,5-디일, 티오펜-2,4-디일, 1,3,4-옥사디아졸-2,5-디일, 1,3,4-티아디아졸-2,5-디일, 1,3-티아졸-2,4-디일, 1,3-티아졸-2,5-디일, 피리딘-2,4-디일, 피리딘-2,3-디일, 피리딘-2,5-디일, 피리미딘-2,4-디일, 퀴놀린-2,3-디일 등이다.As used herein, the term "heteroarylene" means a 5 to 7 membered aromatic ring 2 radical, or lower alkyl, lower alkoxy, lower alkylsulfanyl, lower alkylsulphenyl, lower alkylsulfonyl, oxo, hydroxy , Mercapto; Alkyl, carboxy, tetrazolyl; Optionally by alkyl, or alkyl, acyl, aroyl, heteroaroyl, acyloxy, aroyloxy, heteroaroyloxy, alkoxycarbonyl, nitro, cyano, halogen, lower perfluoroalkyl, heteroaryl or aryl Polycyclic heterocyclic aromatics containing one or more nitrogen, oxygen and sulfur heteroatoms, optionally substituted by a substituent selected from the group consisting of amino optionally substituted by carbamoyl optionally substituted by substituted aminosulfonyl A ring 2 radical, where N-oxide and sulfur monoxide and sulfur dioxide are acceptable heteroaromatic substitutions, and the degree of complexity of the substitutions is acceptable. In the case of polycyclic aromatic ring-based two radicals, one or more rings may contain one or more heteroatoms. Examples of "heteroarylene" as used herein include furan-2,5-diyl, thiophene-2,4-diyl, 1,3,4-oxadiazole-2,5-diyl, 1,3,4- Thiadiazole-2,5-diyl, 1,3-thiazole-2,4-diyl, 1,3-thiazole-2,5-diyl, pyridine-2,4-diyl, pyridine-2,3- Diyl, pyridine-2,5-diyl, pyrimidine-2,4-diyl, quinoline-2,3-diyl and the like.

본원에서 사용한 바와 같이 용어 "알콕시"란 R_a가 알킬인 기 R_aO-를 의미한다.As used herein, the term “alkoxy” means _a group R _a O— wherein R _a is alkyl.

본원에서 사용한 바와 같이 용어 "알케닐옥시"란 R_a가 알케닐인 기 R_aO-를 의미한다.As used herein, the term “alkenyloxy” refers to the group R _a O—, wherein R _a is alkenyl.

본원에서 사용한 바와 같이 용어 "알키닐옥시"란 R_a가 알키닐인 기 R_aO-를 의미한다.As used herein, the term “alkynyloxy” refers to the group R _a O—, wherein R _a is alkynyl.

본원에서 사용한 바와 같이 용어 "알킬술파닐"란 R_a가 알킬인 기 R_aS-를 의미한다.As used herein, the term "alkylsulfanyl" refers to the group R _a S- wherein R _a is alkyl.

본원에서 사용한 바와 같이 용어 "알케닐술파닐"란 R_a가 알케닐인 기 R_aS-를 의미한다.As used herein, the term "alkenylsulfanyl" refers to the group R _a S-, wherein R _a is alkenyl.

본원에서 사용한 바와 같이 용어 "알키닐술파닐"란 R_a가 알키닐인 기 R_aS-를 의미한다.As used herein, the term "alkynylsulfanyl" refers to the group R _a S- wherein R _a is alkynyl.

본원에서 사용한 바와 같이 용어 "알킬술페닐"란 R_a가 알킬인 기 R_aS(O)-를 의미한다.As used herein, the term “alkylsulphenyl” means the group R _a S (O) —, wherein R _a is alkyl.

본원에서 사용한 바와 같이 용어 "알케닐술페닐"란 R_a가 알케닐인 기 R_aS(O)-를 의미한다.As used herein, the term “alkenylsulphenyl” refers to the group R _a S (O) —, wherein R _a is alkenyl.

본원에서 사용한 바와 같이 용어 "알키닐술페닐"란 R_a가 알키닐인 기 R_aS(O)-를 의미한다.As used herein, the term “alkynylsulphenyl” refers to the group R _a S (O) —, wherein R _a is alkynyl.

본원에서 사용한 바와 같이 용어 "알킬술포닐"란 R_a가 알킬인 기 R_aSO₂-를 의미한다.As used herein, the term "alkylsulfonyl" refers to the group R _a SO _2- , wherein R _a is alkyl.

본원에서 사용한 바와 같이 용어 "알케닐술포닐"란 R_a가 알케닐인 기 R_aSO₂-를 의미한다.As used herein, the term "alkenylsulfonyl" refers to the group R _a SO _2- , wherein R _a is alkenyl.

본원에서 사용한 바와 같이 용어 "알키닐술포닐"란 R_a가 알키닐인 기 R_aSO₂-를 의미한다.As used herein, the term "alkynylsulfonyl" refers to the group R _a SO _2- , wherein R _a is alkynyl.

본원에서 사용한 바와 같이 용어 "아실"이란 R_a가 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 헤테로시클릴인 기 R_aC(O)-를 의미한다.As used herein, the term “acyl” refers to the group R _a C (O) —, wherein R _a is alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl or heterocyclyl.

본원에서 사용한 바와 같이 용어 "아로일"이란 R_a가 아릴인 기 R_aC(O)-를 의미한다.As used herein, the term “aroyl” refers to the group R _a C (O) —, wherein R _a is aryl.

본원에서 사용한 바와 같이 용어 "헤테로아로일"이란 R_a가 헤테로아릴인 기 R_aC(O)-를 의미한다.As used herein, the term “heteroaroyl” refers to the group R _a C (O) —, wherein R _a is heteroaryl.

본원에서 사용한 바와 같이 용어 "알콕시카르보닐"이란 R_a가 알킬인 기 R_aOC(O)-를 의미한다.As used herein, the term “alkoxycarbonyl” refers to the group R _a OC (O) —, wherein R _a is alkyl.

본원에서 사용한 바와 같이 용어 "아실옥시"란 R_a가 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 헤테로시클릴인 기 R_aC(O)O-를 의미한다.As used herein, the term “acyloxy” refers to the group R _a C (O) O—, wherein R _a is alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl or heterocyclyl.

본원에서 사용한 바와 같이 용어 "아로일옥시"란 R_a가 아릴인 기 R_aC(O)O-를 의미한다.As used herein, the term “aroyloxy” refers to the group R _a C (O) O—, wherein R _a is aryl.

본원에서 사용한 바와 같이 용어 "헤테로아로일옥시"란 R_a가 헤테로아릴인 기 R_aC(O)O-를 의미한다.As used herein, the term “heteroaroyloxy” refers to the group R _a C (O) O—, wherein R _a is heteroaryl.

본원에서 사용한 바와 같은 용어 "임의로"란 연속하여 기술한 사건(들)이 발생할 수 있거나 발생할 수 없으며, 발생하는 사건(들) 및 발생하지 않는 사건을 모두 포함한다는 것을 의미한다.As used herein, the term “optionally” means that the event (s) described in succession may or may not occur and includes both event (s) and events that do not occur.

본원에서 사용한 바와 같은 용어 "치환된"이란 명명한 치환기(들)에 의한 치환을 의미하며, 치환의 복합 정도는 허용된다.As used herein, the term "substituted" means substitution by the named substituent (s), the degree of complexity of substitution being allowed.

본원에서 사용한 바와 같은 용어 "함유하며" 또는 "함유하는"이란 상기에 언급한 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 시클로알킬 치환기에 따른 임의의 위치에서의 인라인(in-line) 치환을 의미할 수 있으며, 임의의 1개 이상의 O, S, SO, SO₂, N 또는 N-알킬은 예를 들면, -CH₂-O-CH₂-, -CH₂-SO₂-CH₂-, -CH₂-NH-CH₃등을 포함한다.As used herein, the term "containing" or "containing" may mean in-line substitution at any position according to the above mentioned alkyl, alkenyl, alkynyl or cycloalkyl substituents; , Any one or more O, S, SO, SO ₂ , N or N-alkyl is, for example, -CH ₂ -O-CH _2- , -CH ₂ -SO ₂ -CH _2- , -CH _2- NH-CH ₃ and the like.

본원에서 사용한 바와 같이 용어 "용매화물"이란 용질(본원에서는 화학식 I 또는 II의 화합물) 및 용매에 의해 형성된 다양한 화학량론의 복합체이다. 이들 용매는 본 발명의 목적을 위해 용질의 생물학적 활성을 방해할 수 없다. 용매는 예로써, 물, 에탄올 또는 아세트산일 수 있다.As used herein, the term “solvate” is a complex of various stoichiometry formed by a solute (a compound of formula I or II herein) and a solvent. These solvents cannot interfere with the biological activity of the solute for the purposes of the present invention. The solvent can be, for example, water, ethanol or acetic acid.

본원에서 사용한 바와 같이 용어 "생가수분해성 에스테르"란 a) 모 물질의 생물학적 활성을 간섭하지 않지만, 작용 기간, 작용 개시 등과 같은 생체내에서 유리한 특성을 상기 물질에 제공하거나, 또는 b) 생물학적으로 불활성이지만, 피실험자에 의해 용이하게 생체내에서 생물학적 활성 원리로 전환되는 약물(본원에서는 화학식 I 또는 II의 화합물)의 에스테르이다. 장점은 예를 들면, 생가수분해성 에스테르가 식도로부터 경구 흡수되어 혈장에서 화학식 I 또는 II로 변형된다는 것이다. 그러한 다수의 예는 당업계에 공지되어 있으며 예로써 저급 알킬 에스테르, 저급 아실옥시-알킬 에스테르, 저급 알콕시아실옥시알킬 에스테르, 알콕시아실옥시 에스테르, 알킬 아실아미노 알킬 에스테르 및 콜린 에스테르가 포함된다. 화학식 II에 적용된 그러한 생가수분해성 에스테르의 일례는 하기 화학식 III으로 나타낸다.As used herein, the term “biohydrolysable ester” means a) does not interfere with the biological activity of the parent material, but provides such material with beneficial properties in vivo, such as duration of action, onset of action, or b) biologically inert However, it is an ester of a drug (herein compound of formula I or II) which is readily converted by the subject to the principle of biological activity in vivo. An advantage is, for example, that the biohydrolyzable ester is absorbed orally from the esophagus and transformed into formula I or II in plasma. Many such examples are known in the art and include, for example, lower alkyl esters, lower acyloxy-alkyl esters, lower alkoxyacyloxyalkyl esters, alkoxyacyloxy esters, alkyl acylamino alkyl esters, and choline esters. One example of such a biohydrolyzable ester applied to formula (II) is represented by the following formula (III).

본원에서 사용한 바와 같이 용어 "생가수분해성 아미드"란 a) 모 물질의 생물학적 활성을 간섭하지 않지만, 작용 기간, 작용 개시 등과 같은 생체내에서 유리한 특성을 상기 물질에 제공하거나, 또는 b) 생물학적으로 불활성이지만, 피실험자에 의해 용이하게 생체내에서 생물학적 활성 원리로 전환되는 약물(본원에서는 화학식 I 또는 II의 화합물)의 아미드이다. 장점은 예를 들면, 생가수분해성 아미드가 식도로부터 경구 흡수되어 혈장에서 화학식 I 또는 II로 변형된다는 것이다. 그러한 다수의 예는 당업계에 공지되어 있으며 예로써 저급 알킬 아미드, α-아미노산 아미드, 알콕시아실 아미드 및 알킬아미노알킬카르보닐 아미드가 포함된다.As used herein, the term “biohydrolyzable amide” means a) does not interfere with the biological activity of the parent material, but provides such material with beneficial properties in vivo, such as duration of action, onset of action, or b) biologically inert However, it is an amide of a drug (herein compound of formula (I) or (II)) which is readily converted by the subject to the principle of biological activity in vivo. An advantage is, for example, that the biohydrolyzable amide is absorbed orally from the esophagus and transformed into formula I or II in plasma. Many such examples are known in the art and include, for example, lower alkyl amides, α-amino acid amides, alkoxyacyl amides and alkylaminoalkylcarbonyl amides.

본원에서 사용한 바와 같이 용어 "프로드러그"로는 생가수분해성 아미드 및 생가수분해성 에스테르가 포함되며, 또한 a) 상기 프로드러그의 생가수분해성 관능성이 화학식 I 또는 II의 화합물에 포함되는 화합물, 예를 들면 R₂의 카르복실기 및 R₄의 아민에 의해 형성된 락탐, 및 b) 제공된 관능기에서 생물학적으로 산화 또는 환원될 수 있는 화합물을 포함한다.As used herein, the term “prodrug” includes biohydrolyzable amides and biohydrolyzable esters, and also a) compounds wherein the biohydrolyzable functionality of the prodrug is included in a compound of Formula I or II, for example Lactams formed by the carboxyl groups of R ₂ and the amines of R ₄ , and b) compounds which can be biologically oxidized or reduced in the provided functional groups.

본원에서 사용한 바와 같이 용어 "친화성 시약"이란 시험관내에서 행물학적 활성에 영향을 주지 않음으로써 화합물을 표적에 결합시키지만, 상기 기가 제3성분과 강력하게 결합함으로써 a) 아마도 형광 또는 방사선 촬영법에 의한 명시화에 의해 세포 또는 기타 유기체 성분 내에서의 국소화에 대한 표적의 특징화, 또는 b) 단백성이거나 아니거나 간에, 미지의 표적 혼합물로부터의 표적의 용이한 분리를 허용하는 화학식 I 또는 II의 화합물에 부착된 기이다. b)에 따른 친화성 시약의 일례는 화합물 I 또는 II에 직접 부착되거나, 또는 C, H, O, N, S 및 P로 이루어지는 군으로부터 선택된 1 내지 50개의 원자의 스페이서와 임의로 혼합되어 연결되는 비오틴일 수 있다. 상기 a)에 따른 친화성 시약의 일례는 화합물 I 또는 II에 직접 부착되거나, 또는 C, H, O, N, S 및 P로 이루어지는 군으로부터 선택된 1 내지 50개의 원자의 스페이서와 임의로 혼합되어 연결되는 플루오레세인일 것이다.As used herein, the term “affinity reagent” binds a compound to a target by not affecting the morphological activity in vitro, but the group binds strongly to the third component, thereby a) presumably by fluorescence or radiography Characterization of a target for localization in a cell or other organism component by specification, or b) a compound of formula (I) or (II) that allows for easy separation of the target from an unknown target mixture, whether or not proteomic Is a group attached to. An example of an affinity reagent according to b) is biotin attached directly to compound I or II, or optionally mixed with a spacer of 1 to 50 atoms selected from the group consisting of C, H, O, N, S and P. Can be. An example of an affinity reagent according to a) is directly attached to compound I or II or optionally mixed with a spacer of 1 to 50 atoms selected from the group consisting of C, H, O, N, S and P Fluorescein.

용어 "약물학적 유효량"이란 조직, 계, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 발휘할, 즉 연구원 또는 임상의가 추구하고 있는 약물 또는 약제의 양을 의미할 것이다.The term “pharmacologically effective amount” shall mean the amount of drug or medicament that will exert a biological or medical response in a tissue, system, animal or human, ie a researcher or clinician is seeking.

용어 "알킬" 또는 "아릴" 또는 이들 접두사 어근(예를 들면, 아릴알콕시아릴옥시)이 치환기의 명명시 나타날 때마다, 이들은 "알킬" 및 "아릴"에 대해 상기 정의한 한정들을 포함하는 것으로 해석될 것이다. 알킬 또는 시클로알킬 치환기는 하나 이상의 불포화 정도를 갖는 것들에 관능적으로 상응하는 것으로 인지될 것이다. 나타낸 탄소수(예를 들면, C_1-10)란 독립적으로 알킬, 알케닐 또는 알키닐 또는 환식 알킬 잔기의 탄소수를 의미하거나, 또는 용어 "알킬"이 접두사 어근으로서 나타나는 보다 큰 치환기의 알킬 부분을 의미할 것이다.Whenever the term "alkyl" or "aryl" or their prefix root (eg arylalkoxyaryloxy) appears in the designation of substituents, they are to be construed to include the limitations defined above for "alkyl" and "aryl". will be. It will be appreciated that alkyl or cycloalkyl substituents are organoleptically corresponding to those having one or more degrees of unsaturation. The carbon number shown (eg, C _1-10 ) independently means the carbon number of an alkyl, alkenyl or alkynyl or cyclic alkyl moiety, or means an alkyl moiety of a larger substituent in which the term “alkyl” appears as a prefix root. something to do.

본원에서 사용한 바와 같이 용어 "옥소"란 치환기 =O를 의미할 것이다.As used herein, the term "oxo" will mean substituent = O.

본원에서 사용한 바와 같이 용어 "할로겐 " 또는 "할로"로는 요오드, 브롬, 염소 및 불소가 포함될 것이다.As used herein, the term "halogen" or "halo" will include iodine, bromine, chlorine and fluorine.

본원에서 사용한 바와 같이 용어 "메르캅토"란 치환기 -SH를 의미할 것이다.As used herein, the term "mercapto" shall mean the substituent -SH.

본원에서 사용한 바와 같이 용어 "카르복시"란 치환기 -COOH를 의미할 것이다.As used herein, the term "carboxy" shall mean the substituent -COOH.

본원에서 사용한 바와 같이 용어 "시아노"란 치환기 -CN을 의미할 것이다.As used herein, the term "cyano" shall mean the substituent -CN.

본원에서 사용한 바와 같이 용어 "아미노술포닐"이란 치환기 -SO₂NH₂를 의미할 것이다.As used herein, the term “aminosulfonyl” shall mean the substituent —SO ₂ NH ₂ .

본원에서 사용한 바와 같이 용어 "카르바모일"이란 치환기 -C(O)NH₂를 의미할 것이다.As used herein, the term "carbamoyl" shall mean the substituent -C (O) NH ₂ .

본원에서 사용한 바와 같이 용어 "술파닐"이란 치환기 -S-를 의미할 것이다.As used herein, the term "sulfanyl" shall mean the substituent -S-.

본원에서 사용한 바와 같이 용어 "술페닐"이란 치환기 -S(O)-를 의미할 것이다.As used herein, the term "sulphenyl" shall mean the substituent -S (O)-.

본원에서 사용한 바와 같이 용어 "술포닐"이란 치환기 -S(O)₂-를 의미할 것이다.As used herein, the term "sulfonyl" shall mean the substituent -S (O) _2- .

화합물 I 및 II의 화합물은 하기 반응식(모든 치환기는 상기에 정의한 바와 같음), 및 용이하게 입수가능한 출발 물질, 시약 및 종래의 합성 절차를 이용하는 실시예 또는 이들의 개질에 따라 용이하게 제조할 수 있다. 이들 반응에서는 또한, 당업계의 통상적인 기술자들에게는 공지되어 있지만 보다 상세하게 언급하지 않은 변화를 이용할 수 있다.Compounds of Compounds I and II can be readily prepared according to the following schemes (all substituents are as defined above) and by examples or modifications thereof using readily available starting materials, reagents and conventional synthetic procedures. . In these reactions, variations that are known to those of ordinary skill in the art but are not mentioned in more detail can be used.

본 발명의 가장 바람직한 화합물은 이들 실시예에 구체적으로 설명한 임의의 또는 모든 화합물이다. 그러나, 이들 화합물이 유일한 종류를 형성하는 것으로 해석되어서는, 즉 본 발명으로서 간주되어서는 안되며, 화합물의 어떠한 혼합물 또는 이들의 부분이라도 자체가 하나의 종류를 형성할 수 있다. 하기 실시예는 본 발명의 화합물의 제법을 보다 상세하게 설명한다. 당업계의 기술자들은 하기 예비 절차의 조건 및 방법의 공지된 변화를 이용하여 이들 화합물을 제조할 수 있다는 것을 용이하게 이해할 것이다. 모든 온도는 별다른 언급이 없는 한 섭씨도이다.Most preferred compounds of the invention are any or all of the compounds specifically described in these Examples. However, these compounds should not be construed as forming a unique kind, that is, they should not be regarded as the present invention, and any mixture of compounds or portions thereof may themselves form one kind. The following examples illustrate the preparation of the compounds of the invention in more detail. Those skilled in the art will readily understand that known variations of the conditions and methods of the following preliminary procedures can be used to prepare these compounds. All temperatures are in degrees Celsius unless otherwise noted.

실시예에서 사용한 약어는 하기와 같다:Abbreviations used in the examples are as follows:

g = g.g = g.

㎎ = ㎎.Mg = mg.

ℓ = 리터.ℓ = liter.

㎖ = 밀리리터.Ml = milliliters.

psi = 파운드/in².psi = pounds / in ² .

M = 몰 농도.M = molar concentration.

N = 노르말 농도.N = normal concentration.

mM = 밀리몰mM = millimolar

i.v. = 정맥내.i.v. = Intravenous.

p.o. = 경구.p.o. = Oral.

s.c. = 피하.s.c. = Avoid.

Hz = 헤르츠.Hz = hertz.

㏖ = 몰.Mol = mol.

m㏖ = 밀리몰.mmol = millimoles.

mbar = 밀리바.mbar = millibars.

rt = 실온.rt = room temperature.

min = 분.min = minutes.

h = 시간.h = time.

d = 일.d = days.

mp = 융점.mp = melting point.

TLC = 박층 크로마토그래피.TLC = thin layer chromatography.

R_f= 상대 TLC 유동성.R _f = relative TLC fluidity.

MS = 질량 분광측정.MS = mass spectrometry.

NMR = 핵자기 공명 분광학.NMR = nuclear magnetic resonance spectroscopy.

APCI = 대기압 화학적 이온화.APCI = atmospheric pressure chemical ionization.

ESI = 전기 분무 이온화.ESI = electrospray ionization.

m/z = 질량 대 전하 비.m / z = mass to charge ratio.

t_r= 체류 시간.t _r = retention time.

에테르 = 디에틸 에테르.Ether = diethyl ether.

MeOH = 메탄올.MeOH = methanol.

EtOAc = 에틸 아세테이트.EtOAc = ethyl acetate.

TEA = 트리에틸아민.TEA = triethylamine.

DIEA = 디이소프로필에틸아민.DIEA = diisopropylethylamine.

BOP = (1-벤조트리아졸릴옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트.BOP = (1-benzotriazolyloxy) tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate.

THF = 테트라히드로푸란.THF = tetrahydrofuran.

DMF = N,N-디메틸포름아미드.DMF = N, N-dimethylformamide.

DMSO = 디메틸술폭사이드.DMSO = dimethylsulfoxide.

LAH = 리튬 알루미늄 하이드라이드.LAH = lithium aluminum hydride.

TFA = 트리플루오로아세트산.TFA = trifluoroacetic acid.

EDC = 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염.EDC = 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride.

HOBt = 1-히드록시벤조트리아졸.HOBt = 1-hydroxybenzotriazole.

LDA = 리튬 디이소프로필아미드.LDA = lithium diisopropylamide.

THP = 테트라히드로피라닐.THP = tetrahydropyranyl.

NMM = N-메틸모르폴린, 4-메틸모르폴린.NMM = N-methylmorpholine, 4-methylmorpholine.

HMPA = 헥사메틸포스포릭 트리아미드.HMPA = hexamethylphosphoric triamide.

DMPU = 1,3-디메틸프로필렌 우레아.DMPU = 1,3-dimethylpropylene urea.

ppm = 백만당 부.ppm = parts per million.

kD = 킬로돌턴.kD = kilo Daltons.

LPS = 리포폴리사카라이드.LPS = lipopolysaccharide.

PMA = 포르볼 미리스테이트 아세테이트.PMA = phorbol myristate acetate.

SPA = 섬광 근접 분석.SPA = scintillation proximity analysis.

EDTA = 에틸렌디아민 테트라아세트산.EDTA = ethylenediamine tetraacetic acid.

FBS = 소 위 혈청.FBS = bovine serum.

PBS = 인산염 완충된 염수 용액.PBS = phosphate buffered saline solution.

ELISA = 효소-결합된 면역 흡수제 분석.ELISA = enzyme-linked immunosorbent assay.

하기 실시예는 부분입체 이성체로서 분리되었지만 확인되지 않은 입체 이성체 쌍을 나타낸다. R 및 S 이성체의 결정 및(또는) 제조는 유리하게는, X선 결정학과 같은 분석 방법에 의한 입체선택성 화학적 방법, 또는 공지된 입체화학의 생물학적 활성 화합물에 대한 생물학적 활성 및 뒤이은 상호 관계의 결정에 의해 접근할 수 있었다(참조: "Advanced Organic Chemistry", Carey 및 Sundberg, 3rd edition, Plenum Press, 1990, 596).The following examples show stereoisomeric pairs that have been separated but not identified as diastereoisomers. The determination and / or preparation of the R and S isomers is advantageously determined by stereoselective chemical methods by analytical methods such as X-ray crystallography, or determination of biological activity and subsequent interrelationships for biologically active compounds of known stereochemistry. (Advanced Organic Chemistry), Carey and Sundberg, 3rd edition, Plenum Press, 1990, 596).

〈일반적인 반응식〉〈General Reaction Formula〉

본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 방법으로 제조할 수 있으며, 그러한 방법은 반응식 1에 도시된다.Compounds of the present invention can be prepared by methods known in the art, and such methods are shown in Scheme 1.

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅및 R₆은 화학식 II에 정의한 바와 같음.R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ and R ₆ are as defined in Formula II.

RPG₁은 벤질 또는 2-테트라히드로피라닐과 같은, 히드록실아민 산소에 적합한 보호기임.RPG ₁ is a suitable protecting group for hydroxylamine oxygen, such as benzyl or 2-tetrahydropyranyl.

R₃₀은 히드록실, O-C₆F₅및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택됨.R ₃₀ is selected from the group consisting of hydroxyl, OC ₆ F ₅ and halogen.

R₃₀이 히드록실인 경우, 화합물 V의 화합물 VII로의 전환은 펩티드 화학에서 공지된 방법을 수반하며; 예를 들면, 반응은 HOBt를 DMF와 같은 적합한 용매 중에서 디시클로헥실카르보디이미드와 같은 탈수제와 혼합하여 사용하여 수행할 수 있다. R₃₀이 O-C₆F₅인 경우, 화합물 IV의 화합물 V로의 전환은 화합물 IV를 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 중에서 피리딘의 존재 하에 펜타플루오로페닐 트리플루오로아세테이트로 처리하거나, 또는 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 중에서 EDC 및 펜타플루오로페놀로 처리함으로써 수행한다. 화합물 VII을 생성시키기 위한 치환 반응은 디옥산, THF, 디클로로메탄 또는 DMF와 같은 적합한 용매의 존재 하에 0 내지 140℃에서 수행한다. 반응은 NMM 또는 트리에틸아민과 같은 유기 염기의 존재 하에 수행한다. RPG₁이 벤질인 RPG₁기의 제거는 화합물 VII을 에탄올 또는 THF와 같은 적합한 용매 중에서 황산바륨 상 팔라듐으로 수소첨가시켜 달성할 수 있거나, 또는 RPG₁가 2-테트라히드로피라닐인 경우에는 20 내지 100℃에서 수성 아세트산으로 가수분해시켜 달성할 수 있다.When R ₃₀ is hydroxyl, the conversion of compound V to compound VII involves methods known in peptide chemistry; For example, the reaction can be carried out using HOBt in admixture with a dehydrating agent such as dicyclohexylcarbodiimide in a suitable solvent such as DMF. When R ₃₀ is OC ₆ F ₅ , the conversion of compound IV to compound V is treated with pentafluorophenyl trifluoroacetate in the presence of pyridine in a suitable solvent such as dichloromethane, or suitable such as dichloromethane. By treatment with EDC and pentafluorophenol in a solvent. The substitution reaction to produce compound VII is carried out at 0 to 140 ° C. in the presence of a suitable solvent such as dioxane, THF, dichloromethane or DMF. The reaction is carried out in the presence of an organic base such as NMM or triethylamine. Removal of the RPG ₁ group wherein RPG ₁ is benzyl can be accomplished by hydrogenating compound VII with palladium on barium sulfate in a suitable solvent such as ethanol or THF, or 20 to 20 when RPG ₁ is 2-tetrahydropyranyl This can be accomplished by hydrolysis at 100 ° C. with aqueous acetic acid.

반응식 2는 화학식 IV의 화합물의 합성을 도시한다.Scheme 2 depicts the synthesis of a compound of Formula IV.

R₁및 R₂는 화학식 II에 정의한 바와 같음.R ₁ and R ₂ are as defined in formula (II).

R₃₁O는 메탄술포네이트 또는 p-톨루엔술포네이트와 같은 뉴클레오푸갈기임.R ₃₁ O is a nucleofugal group such as methanesulfonate or p-toluenesulfonate.

RPG₁는 반응식 1에 정의한 바와 같음.RPG ₁ is as defined in Scheme 1.

화학식 VIII의 산은 DMF와 같은 적합한 용매 중에서 HOBt, O-벤질히드록실아민 염산염 또는 O-(2-테트라히드로피라닐)히드록실아민, NMM, 및 EDC와 같은 카르보디이미드 시약으로 처리함으로써 화학식 IX의 알콜로 전환시킬 수 있다. 화학식 IX의 알콜은 아세톤 또는 2-부타논과 같은 적합한 용매 중에서 20 내지 90℃에서 메탄술포닐 클로라이드 또는 p-톨루엔술포닐 클로라이드 및 피리딘으로 처리함으로써 화합물 X로 전환시킬 수 있다. 별법으로, 화합물 IX는 THF와 같은 적합한 용매 중에서 -78 내지 50℃에서 트리페닐포스핀 및 디에틸 아조디카르복실레이트 또는 또다른 아조디카르보닐 디에스테르 또는 디아미드로 처리함으로써 화합물 XI로 직접 전환시킬 수 있다. 화학식 XI의 화합물은 물, 또는 MeOH 또는 THF와 같은 수용성 유기 조용매와 혼합된 물 중에서 수산화나트륨과 같은 무기 염기로 처리한 후, 수성 시트르산 또는 수성 나트륨 비술페이트와 같은 산성 용액으로 산화시킴으로써 화합물 XII로 전환시킬 수 있다. 화학식 XII의 화합물은 아세트산 무수물 및 포름산으로 처리하거나, 또는 디클로로메탄과 같은 적합한 조용매의 존재 또는 부재 하에 피리딘 중의 포름산 무수물로 처리함으로써 화합물 IV로 전환시킬 수 있다.The acid of formula (VIII) may be treated with a carbodiimide reagent such as HOBt, O-benzylhydroxylamine hydrochloride or O- (2-tetrahydropyranyl) hydroxylamine, NMM, and EDC in a suitable solvent such as DMF. Can be converted to alcohol. Alcohols of formula IX can be converted to compound X by treatment with methanesulfonyl chloride or p-toluenesulfonyl chloride and pyridine at 20-90 ° C. in a suitable solvent such as acetone or 2-butanone. Alternatively, compound IX is directly converted to compound XI by treatment with triphenylphosphine and diethyl azodicarboxylate or another azodicarbonyl diester or diamide in a suitable solvent such as THF at -78 to 50 ° C. You can. The compound of formula (XI) is treated with an inorganic base such as sodium hydroxide in water or water mixed with a water soluble organic cosolvent such as MeOH or THF, and then oxidized to an acidic solution such as aqueous citric acid or aqueous sodium bisulfate to compound XII. You can switch. Compounds of formula (XII) can be converted to compound IV by treatment with acetic anhydride and formic acid, or with formic anhydride in pyridine in the presence or absence of a suitable cosolvent such as dichloromethane.

화학식 IX의 화합물의 별법 제조 경로는 반응식 3에 도시한다.Alternative preparation routes for compounds of Formula (IX) are shown in Scheme 3.

RPG₁은 반응식 1에 정의한 바와 같음.RPG ₁ is as defined in Scheme 1.

R₃₂는 저급 알콕시 또는 1-옥사졸리디닐임.R ₃₂ is lower alkoxy or 1-oxazolidinyl.

R₃₂가 메톡시 또는 3급 부톡시와 같은 알콕시기인 화학식 XIII의 카르보닐 화합물은 -78 내지 0℃에서 THF와 같은 용매 중에서 LDA와 같은 강 염기로 처리한 후, 알데히드(XIV)로 처리하여 화합물 XV를 수득할 수 있다. R₃₂가 옥사졸리디논-1-일 치환기인 경우, 화합물 XIII을 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 중에서 0℃에서 디(n-부틸)보론 트리플루오로메탄술포네이트와 같은 루이스산으로 처리한 후, 알데히드(XIV)를 첨가하여 화합물 XV를 수득한다. 화합물 XV를 과산화수소의 존재 또는 부재 하에 수성 염기로 처리하여 산화 중에 화합물 VIII을 수득한다. 산(VIII)은 반응식 2에서와 같이 직접 화합물 IX로 전환시킬 수 있거나, 또는 피리딘 중의 p-톨루엔술포닐 클로라이드와 같은 탈수제로 처리하거나, 또는 THF와 같은 적합한 용매 중에서 트리페닐포스핀 및 디에틸 아조디카르복실레이트로 처리하여 락톤(XVI)을 수득할 수 있다. 락톤(XVI)을 툴루엔과 같은 적합한 용매 중에서 트리메틸알루미늄과 같은 루이스산의 존재 하에 H₂NORPG₁로 처리하여 알콜(IX)을 수득한다.The carbonyl compound of formula (XIII) wherein R ₃₂ is an alkoxy group, such as methoxy or tert-butoxy, is treated with a strong base such as LDA in a solvent such as THF at -78 to 0 ° C, followed by treatment with aldehyde (XIV) XV can be obtained. When R ₃₂ is an oxazolidinone-1-yl substituent, compound XIII is di (n-butyl) borone trifluoromethane at 0 ° C. in a suitable solvent such as dichloromethane in the presence of N, N-diisopropylethylamine. After treatment with Lewis acid, such as sulfonate, aldehyde (XIV) is added to yield compound XV. Compound XV is treated with an aqueous base in the presence or absence of hydrogen peroxide to yield compound VIII during oxidation. Acid (VIII) can be converted directly to Compound IX as in Scheme 2, or treated with a dehydrating agent such as p-toluenesulfonyl chloride in pyridine, or triphenylphosphine and diethyl azo in a suitable solvent such as THF. Treatment with dicarboxylate can yield lactones (XVI). Lactone (XVI) is treated with H ₂ NORPG ₁ in the presence of a Lewis acid such as trimethylaluminum in a suitable solvent such as toluene to give the alcohol (IX).

반응식 4는 화학식 VIII의 화합물의 제법을 도시한다.Scheme 4 depicts the preparation of a compound of Formula VIII.

R₃₃는 저급 알킬임.R ₃₃ is lower alkyl.

L은 브롬화물, 요오드화물 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시임.L is bromide, iodide or trifluoromethanesulfonyloxy.

R₃₄, R₃₅, R₃₆, R₃₇및 R₃₈은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴 또는 수소일 수 있으며, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐 및 시클로알킬 치환기는 1개 이상의 O, S, SO 또는 SO₂치환기를 함유할 수 있다.R ₃₄ , R ₃₅ , R ₃₆ , R ₃₇ and R ₃₈ may independently be alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl or hydrogen, wherein alkyl, alkenyl, alkynyl and Cycloalkyl substituents may contain one or more O, S, SO or SO ₂ substituents.

화학식 XIX의 케토에스테르는 상업적으로 입수할 수 없는 경우, 에스테르(XVII)를 LDA와 같은 강 염기와 반응시킨 후, 알데히드(XIV)로 처리함으로써 제조할 수 있다. 생성된 히드록시에스테르(XVIII)를 직접 사용할 수 있거나, 또는 예를 들면, 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 피리디늄 디크로메이트로 산화시켜 케토에스테르(XIX)로 전환시킬 수 있다. 화학식 XIX의 케토에스테르는 나트륨 보로하이드라이드와 같은 환원제로 환원시켜 R₃₃이 에틸, 메틸 또는 3급 부틸과 같은 작은 알킬기인 히드록시에스테르(XVIII)를 수득할 수 있다. 별법으로, 수소와 같은 환원제 또는 보란 또는 LAH와 같은 금속 수소화물의 존재 하의 키랄 촉매 또는 키랄 리간드를 사용하여, 새로이 형성된 비대칭 중심에서 키랄이 유도되는 화합물 XVIII을 수득할 수 있다. 알콜(XVIII)은 THF와 같은 적합한 용매 중에서 LDA와 같은 강 염기로 처리한 후, R₂-L을 DMPU와 같은 조용매의 존재 또는 부재 하에 첨가함으로써 화합물 XX으로 전환시킬 수 있다. 에스테르기를 수성 수산화물 이온으로 가수분해시켜 제거하거나, 또는 R₃₃이 3급 부틸인 경우에는 TFA와 같은 강 산으로 처리하여 화합물 VIII을 수득한다. 히드록시 산(XXI)은 화학식 XVIII의 에스테르기를 수성 알칼리로 가수분해시켜 수득한다. 화합물 XXI은 R₃₃이 3급 부틸인 화합물 XVIII을 TFA로 처리함으로써 수득할 수 있다. 히드록시 산(XXI)을 EDC와 같은 탈수제 및 4-디메틸아미노피리딘과 같은 촉매의 존재 하에 알릴릭 알콜(XXII)과 커플링시켜 에스테르(XXIII)를 수득한다. 별법으로, 에스테르(XVIII)의 알콜 관능기를 예를 들면, 3급 부틸디메틸실릴기로 보호한 후, 화합물 XVIII을 산으로 가공할 필요가 있을 수 있다. 에스테르를 종전과 같이 수성 염기로 가수분해한 후, 산 염화물로서의 산 관능기를 옥살릴 클로라이드로 활성화시키고, 알콜(XXII) 을 트리에틸아민과 같은 유기 염기의 존재 하에 첨가하여, 히드록실기가 보호되는 에스테르(XXIII)를 수득한다. 보호된 경우에는, 히드록실기의 탈보호시키고 생성된 에스테르(XXIII)를 1,2-디메톡시에탄과 같은 용매 중에서 -78℃에서 LDA와 같은 강 염기로 처리한 후, 혼합물을 0 내지 90℃까지 가온한 후, 혼합물을 산성화시켜 산(XXIV)을 수득한다. 화합물 XXIV 중의 올레핀기를 수소 및 탄소상 팔라듐과 같은 금속 촉매로 환원시켜 산(VIII)을 수득한다. 별법으로, 화학식 XXIV의 화합물 중의 올레핀은 이후의 단계 및 예를 들면, 탄소상 팔라듐의 존재 하의 수소 가스에 의한 뒤이은 포화를 수행할 때까지 그 자리에 방치시킬 수 있다.Ketoesters of formula (XIX) can be prepared by reacting ester (XVII) with a strong base such as LDA and then treating with aldehyde (XIV) if it is not commercially available. The resulting hydroxyester (XVIII) can be used directly or can be converted to ketoester (XIX) by oxidation with pyridinium dichromate in a solvent such as, for example, dichloromethane. Ketoesters of formula XIX can be reduced with a reducing agent such as sodium borohydride to afford hydroxyesters (XVIII) wherein R ₃₃ is a small alkyl group such as ethyl, methyl or tertiary butyl. Alternatively, a reducing agent such as hydrogen or a chiral catalyst or chiral ligand in the presence of a borane or metal hydride such as LAH can be used to obtain a compound XVIII in which chiral is derived from the newly formed asymmetric center. Alcohol (XVIII) can be converted to Compound XX by treatment with a strong base such as LDA in a suitable solvent such as THF, followed by the addition of R ₂ -L in the presence or absence of a cosolvent such as DMPU. The ester group is removed by hydrolysis with aqueous hydroxide ions, or when R ₃₃ is tertiary butyl, treated with a strong acid such as TFA to give compound VIII. Hydroxy acid (XXI) is obtained by hydrolysis of the ester group of formula XVIII with an aqueous alkali. Compound XXI can be obtained by treating compound XVIII wherein R ₃₃ is tertiary butyl with TFA. Hydroxy acid (XXI) is coupled with allylic alcohol (XXII) in the presence of a dehydrating agent such as EDC and a catalyst such as 4-dimethylaminopyridine to give ester (XXIII). Alternatively, after protecting the alcohol functional group of the ester (XVIII), for example with tertiary butyldimethylsilyl group, it may be necessary to process compound XVIII with an acid. After hydrolysis of the ester with an aqueous base as before, the acid functional group as an acid chloride is activated with oxalyl chloride and alcohol (XXII) is added in the presence of an organic base such as triethylamine to protect the hydroxyl group. Obtain ester (XXIII). If protected, deprotection of the hydroxyl group and treatment of the resulting ester (XXIII) with a strong base such as LDA at −78 ° C. in a solvent such as 1,2-dimethoxyethane, followed by a mixture of 0 to 90 ° C. After warming up, the mixture is acidified to give acid (XXIV). The olefin group in compound XXIV is reduced with a metal catalyst such as hydrogen and palladium on carbon to give acid (VIII). Alternatively, the olefins in the compound of formula XXIV may be left in place until subsequent steps and subsequent saturation with hydrogen gas in the presence of, for example, palladium on carbon, are carried out.

화학식 VI의 화합물의 제법은 반응식 5에 도시한다.The preparation of the compound of formula VI is shown in Scheme 5.

R₃, R₄, R₅및 R₆은 화학식 II에 정의한 바와 같음.R ₃ , R ₄ , R ₅ and R ₆ are as defined in formula (II).

RPG₂는 3급 부톡시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐과 같은 보호기임.RPG ₂ is a protecting group such as tert-butoxycarbonyl or benzyloxycarbonyl.

R₃₉는 히드록실 또는 할로겐임.R ₃₉ is hydroxyl or halogen.

화학식 XXV의 산은 N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 유기 염기의 존재 하에 DMF와 같은 적합한 용매 중에서 브로모-트리스(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트로 처리함으로써 R₃₉가 브롬화물인 화합물 XXVI로 반응계에서 전환시킬 수 있다. 아민(XXVII)을 치환 단계에서 DMF와 같은 적합한 용매 및 N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 유기 염기의 존재 하에 첨가하여 아미드(XXVIII)를 수득한다. 별법으로, R₃₉가 히드록실인 화학식 XXVI의 중간체는 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 카르보닐디이미다졸로 처리한 후, 아민(XXVII)으로 처리하여 화합물 XXVIII을 수득할 수 있다. 별법으로, 화학식 XXV의 중간체는 0 내지 80℃에서 DMF와 같은 적합한 용매 중에서 HOBt, 아민(XXVII), NMM과 같은 유기 염기, 및 EDC와 같은 카르보디이미드 시약으로 처리하여 화합물 XXVIII을 수득할 수 있다. 화학식 XXVIII의 화합물은 탈보호시켜 화합물 VI으로 전환시킬 수 있으며, 조건은 RPG₂의 성질에 특별하다. 예를 들면, RPG₂가 3급 부톡시카르보닐인 경우 화합물 XXVIII의 화합물 VI으로의 전환은 화합물 XXVIII을 0 내지 50℃에서 디클로로메탄과 같은 적합한 용매의 존재 또는 부재 하에 트리플루오로아세트산으로 처리함으로써 수행할 수 있다.The acid of formula (XXV) is R ₃₉ is bromide by treatment with bromo-tris (pyrrolidino) phosphonium hexafluorophosphate in a suitable solvent such as DMF in the presence of an organic base such as N, N-diisopropylethylamine. Compound XXVI can be converted in the reaction system. The amine (XXVII) is added in the substitution step in the presence of a suitable solvent such as DMF and an organic base such as N, N-diisopropylethylamine to give the amide (XXVIII). Alternatively, intermediates of formula (XXVI) wherein R ₃₉ is hydroxyl can be treated with carbonyldiimidazole in a solvent such as dichloromethane followed by amine (XXVII) to afford compound XXVIII. Alternatively, intermediates of formula XXV can be treated with HOBt, amines (XXVII), organic bases such as NMM, and carbodiimide reagents such as EDC in suitable solvents such as DMF at 0-80 ° C. to yield compound XXVIII. . Compounds of formula (XXVIII) can be converted to compound VI by deprotection, conditions being particular to the nature of RPG ₂ . For example, when RPG ₂ is tert-butoxycarbonyl, the conversion of compound XXVIII to compound VI is accomplished by treating compound XXVIII with trifluoroacetic acid at 0-50 ° C. in the presence or absence of a suitable solvent such as dichloromethane. Can be done.

화학식 XXV의 화합물의 제법은 반응식 6에 도시한다.The preparation of the compound of formula XXV is shown in Scheme 6.

R₃및 R₄는 화학식 II에 정의한 바와 같음.R ₃ and R ₄ are as defined in formula (II).

R₄₀은 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 시클로알킬렌, 시클로알케닐렌, 헤테로시클릴렌, 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이며, 상기 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 시클로알킬렌 및 시클로알케닐렌 치환기는 1개 이상의 O, S, SO 또는 SO₂치환기를 함유할 수 있음.R ₄₀ is alkylene, alkenylene, alkynylene, cycloalkylene, cycloalkenylene, heterocyclylene, arylene or heteroarylene and the alkylene, alkenylene, alkynylene, cycloalkylene and cycloalkenylene substituents May contain one or more O, S, SO or SO ₂ substituents.

R₄₁은 저급 알킬 또는 수소임.R ₄₁ is lower alkyl or hydrogen.

R₄₂는 저급 알킬 또는 수소임.R ₄₂ is lower alkyl or hydrogen.

R₄₃은 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 시클로알킬렌, 시클로알케닐렌, 헤테로시클릴렌, 아릴렌, O, NH, N-알킬 또는 헤테로아릴렌이며, 상기 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 시클로알킬렌 및 시클로알케닐렌 치환기는 1개 이상의 O, S, SO 또는 SO₂치환기를 함유할 수 있음.R ₄₃ is alkylene, alkenylene, alkynylene, cycloalkylene, cycloalkenylene, heterocyclylene, arylene, O, NH, N-alkyl or heteroarylene, the alkylene, alkenylene, alkynylene, Cycloalkylene and cycloalkenylene substituents may contain one or more O, S, SO or SO ₂ substituents.

R₄₄는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 수소이며, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 및 시클로알케닐 치환기는 1개 이상의 O, S, SO 또는 SO₂치환기를 함유할 수 있음.R ₄₄ is alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl or hydrogen, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl and cycloalkenyl substituents are at least one May contain O, S, SO or SO ₂ substituents.

화합물 XXIX는 트리에틸아민과 같은 3급 염기의 존재 하에 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 시약 R₄₄-R₄₃-COCl로 처리하여 화합물 XXX을 수득할 수 있다. 별법으로, 화합물 XXIX는 DMF와 같은 용매 중에서 R₄₄-R₄₃-COOH(여기에서, R₄₃은 O, N 또는 N-알킬이 아님), 및 EDC와 같은 탈수제로 처리하여 화합물 XXX을 수득할 수 있다. R₄₃이 NH인 화합물 XXX은 화합물 XXX을 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 R₄₄-NCO로 처리함으로써 제조할 수 있다. 화합물 XXXI은 화합물 XXIX를 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 NMM과 같은 3급 아민 염기의 존재 하에 R₄₄-SOCl로 처리함으로써 제조할 수 있다. 알킬기 R₄₂를 수성 염기로 검화시킴으로써 (또는 필요하고 R₄₂가 3급 부틸인 경우에는 트리플루오로아세트산으로 처리함으로써) 제거하여 화합물 XXV를 수득한다.Compound XXIX can be treated with reagent R ₄₄ -R ₄₃ -COCl in a solvent such as dichloromethane in the presence of a tertiary base such as triethylamine to afford compound XXX. Alternatively, compound XXIX can be treated with a dehydrating agent, such as R ₄₄ -R ₄₃ -COOH, wherein R ₄₃ is not O, N or N-alkyl, and EDC in a solvent such as DMF to yield compound XXX. have. Compound XXX wherein R ₄₃ is NH can be prepared by treating compound XXX with R ₄₄ -NCO in a solvent such as dichloromethane. Compound XXXI can be prepared by treating compound XXIX with R ₄₄ -SOCl in the presence of a tertiary amine base such as NMM in a solvent such as dichloromethane. The alkyl group R ₄₂ is removed by saponification with an aqueous base (or by treatment with trifluoroacetic acid if necessary and R ₄₂ is tertiary butyl) to afford compound XXV.

반응식 7은 화학식 XXV의 중간체의 별법 제법을 도시한다.Scheme 7 illustrates an alternative preparation of intermediates of Formula XXV.

R₄₁은 저급 알킬 또는 수소임.R ₄₁ is lower alkyl or hydrogen.

R₄₂는 저급 알킬 또는 수소임.R ₄₂ is lower alkyl or hydrogen.

R₄₅는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 수소이며, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 및 시클로알케닐 치환기는 1개 이상의 O, S, SO 또는 SO₂치환기를 함유할 수 있음.R ₄₅ is alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl or hydrogen, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl and cycloalkenyl substituents are at least one May contain O, S, SO or SO ₂ substituents.

R₄₆은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 수소이며, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 및 시클로알케닐 치환기는 1개 이상의 O, S, SO 또는 SO₂치환기를 함유할 수 있음.R ₄₆ is alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl or hydrogen, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl and cycloalkenyl substituents are at least one May contain O, S, SO or SO ₂ substituents.

R₄₅및 R₄₆은 함께 3 내지 10원 환을 구성할 수 있음.R ₄₅ and R ₄₆ may together form a 3 to 10 membered ring.

아민 화합물(XXIX)은 트리에틸아민 또는 NMM과 같은 3급 염기의 존재 하에 화합물 XXXII로 처리하여 화합물 XXXIII을 수득한다. 화합물 XXXIII을 질산은 및 아민 HNR₄₅R₄₆으로 처리하여 화합물 XXXIV를 수득한다. 알킬기 R₄₂를 수성 염기로 검화시킴으로써 (또는 필요하고 R₄₂가 3급 부틸인 경우에는 트리플루오로아세트산으로 처리함으로써) 제거하여 화합물 XXV를 수득한다.The amine compound (XXIX) is treated with compound XXXII in the presence of a tertiary base such as triethylamine or NMM to give compound XXXIII. Compound XXXIII is treated with silver nitrate and amine HNR ₄₅ R ₄₆ to afford compound XXXIV. The alkyl group R ₄₂ is removed by saponification with an aqueous base (or by treatment with trifluoroacetic acid if necessary and R ₄₂ is tertiary butyl) to afford compound XXV.

반응식 8은 화학식 XXV의 중간체의 별법 제법을 도시한다.Scheme 8 illustrates an alternative preparation of intermediates of Formula XXV.

R₄₂는 저급 알킬 또는 수소임.R ₄₂ is lower alkyl or hydrogen.

R₄₇은 알킬렌 또는 헤테로아리렌임.R ₄₇ is alkylene or heteroarylene.

R₄₈은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 수소이며, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 및 시클로알케닐 치환기는 1개 이상의 O, S, SO 또는 SO₂치환기를 함유할 수 있음.R ₄₈ is alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl or hydrogen, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl and cycloalkenyl substituents are one or more May contain O, S, SO or SO ₂ substituents.

히드록시 화합물 XXXV는 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 트리에틸아민과 같은 3급 염기의 존재 하에 시약 R₄₄-R₄₃-COCl으로 처리하여 화합물 XXXVI를 수득할 수 있다. 별법으로, 화합물 XXXV를 DMF 또는 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 트리에틸아민과 같은 3급 염기의 존재 하에 시약 R₄₄-R₄₃-COOH(여기에서, R₄₃은 O, N 또는 N-알킬이 아님) 및 EDC와 같은 탈수제 및 DMAP와 같은 촉매로 처리하여 화합물 XXXVI을 수득할 수 있다. R₄₃이 NH인 화합물 XXXVI은 화합물 XXXV를 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 R₄₄-NCO로 처리함으로써 제조할 수 있다. 에테르(XXXVII)는 화합물 XXXV를 탄산칼륨 또는 수소화나트륨과 같은 염기의 존재 하에 DMF와 같은 용매 중에서 R₄₈R₄₇Br 또는 R₄₈R₄₇I로 처리함으로써 제조할 수 있다. 알킬기 R₄₂는 수성 염기로 검화시킴으로써 (또는 필요하고 R₄₂가 3급 부틸인 경우에는 트리플루오로아세트산으로 처리함으로써) 제거하여 산(XXV)을 수득한다.The hydroxy compound XXXV can be treated with reagent R ₄₄ -R ₄₃ -COCl in the presence of a tertiary base such as triethylamine in a solvent such as dichloromethane to afford compound XXXVI. Alternatively, compound XXXV can be converted to reagent R ₄₄ -R ₄₃ -COOH in the presence of a tertiary base such as triethylamine in a solvent such as DMF or dichloromethane, wherein R ₄₃ is not O, N or N-alkyl. And a dehydrating agent such as EDC and a catalyst such as DMAP can yield compound XXXVI. Compound XXXVI wherein R ₄₃ is NH can be prepared by treating compound XXXV with R ₄₄ -NCO in a solvent such as dichloromethane. Ether (XXXVII) can be prepared by treating compound XXXV with R ₄₈ R ₄₇ Br or R ₄₈ R ₄₇ I in a solvent such as DMF in the presence of a base such as potassium carbonate or sodium hydride. The alkyl group R ₄₂ is removed by saponification with an aqueous base (or by treatment with trifluoroacetic acid if necessary and R ₄₂ is tertiary butyl) to give the acid (XXV).

반응식 9는 화학식 XXV의 중간체의 별법 제법을 도시한다.Scheme 9 illustrates an alternative preparation of intermediates of Formula XXV.

R₄₂는 저급 알킬 또는 수소임.R ₄₂ is lower alkyl or hydrogen.

R₄₇은 알킬렌 또는 헤테로아릴렌임.R ₄₇ is alkylene or heteroarylene.

n은 1 내지 2임.n is 1 to 2.

티오에테르(XXXIX)는 화합물 XXXVIII을 DMF와 같은 용매 중에서 R₄₈R₄₇Br 또는 R₄₈R₄₇I 및 탄산칼륨 또는 수소화나트륨과 같은 염기로 처리함으로써 제조할 수 있다. 황원자는 m-클로로퍼옥시벤조산과 같은 시약으로 산화시킬 수 있다. 1 몰당량의 산화제를 사용하여 n이 1인 화합물 XL을 수득할 수 있다. 화합물 XL 또는 XXXIX 중의 알킬기 R₄₂는 수성 염기로 검화시킴으로써 (또는 필요하고 R₄₂가 3급 부틸인 경우에는 트리플루오로아세트산으로 처리함으로써) 제거하여 산(XXV)을 수득한다.Thioethers (XXXIX) can be prepared by treating compound XXXVIII with R ₄₈ R ₄₇ Br or R ₄₈ R ₄₇ I and a base such as potassium carbonate or sodium hydride in a solvent such as DMF. Sulfur atoms can be oxidized with a reagent such as m-chloroperoxybenzoic acid. One molar equivalent of oxidant can be used to obtain compound XL with n equal to 1. The alkyl group R ₄₂ in compound XL or XXXIX is removed by saponification with an aqueous base (or by treatment with trifluoroacetic acid if necessary and R ₄₂ is tertiary butyl) to give the acid (XXV).

반응식 10은 화학식 XXV의 중간체의 별법 제법을 도시한다.Scheme 10 illustrates an alternative preparation of intermediates of Formula XXV.

R₄₂는 저급 알킬 또는 수소임.R ₄₂ is lower alkyl or hydrogen.

R₄₉는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 수소이며, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 및 시클로알케닐 치환기는 1개 이상의 O, S, SO 또는 SO₂치환기를 함유할 수 있음.R ₄₉ is alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl or hydrogen, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl and cycloalkenyl substituents are at least one May contain O, S, SO or SO ₂ substituents.

R₅₀은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 수소이며, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 및 시클로알케닐 치환기는 1개 이상의 O, S, SO 또는 SO₂치환기를 함유할 수 있음.R ₅₀ is alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl or hydrogen, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl and cycloalkenyl substituents are at least one May contain O, S, SO or SO ₂ substituents.

R₄₉및 R₅₀은 함께 3 내지 10원 환을 구성할 수 있음.R ₄₉ and R ₅₀ together may form a 3 to 10 membered ring.

티올(XXXVIII)은 디술파이드(XLI)를 TEA와 같은 온화한 염기 및 산소 또는 공기로 처리함으로써 산화시킬 수 있다. 티올(XXXVIII) 또는 디술파이드(XLI)는 테트라클로로메탄 중의 염소 가스로 처리함으로써 술포닐 클로라이드(XLII)로 전환시킬 수 있다. 술포닐 클로라이드(XLII)를 TEA 또는 NMM과 같은 3급 아민 염기의 존재 하에 아민 R₄₉R₅₀NH로 처리하여 화합물 XLIII을 수득한다. 화합물 XLIII 중의 알킬기 R₄₂는 수성 염기로 검화시킴으로써 (또는 필요하고 R₄₂가 3급 부틸인 경우에는 트리플루오로아세트산으로 처리함으로써) 제거하여 산(XXV)을 수득한다.Thiols (XXXVIII) can be oxidized by treating disulfide (XLI) with a mild base such as TEA and oxygen or air. Thiols (XXXVIII) or disulfides (XLI) can be converted to sulfonyl chloride (XLII) by treatment with chlorine gas in tetrachloromethane. Sulfonyl chloride (XLII) is treated with amine R ₄₉ R ₅₀ NH in the presence of a tertiary amine base such as TEA or NMM to afford compound XLIII. The alkyl group R ₄₂ in compound XLIII is removed by saponification with an aqueous base (or by treatment with trifluoroacetic acid if necessary and R ₄₂ is tertiary butyl) to give an acid (XXV).

반응식 11은 화학식 XXV의 중간체의 별법 제법을 도시한다.Scheme 11 depicts an alternative preparation of intermediates of Formula XXV.

R₄₂는 저급 알킬 또는 수소임.R ₄₂ is lower alkyl or hydrogen.

산(XLIV)은 화합물 XLIV 및 아민 R₄₉R₅₀NH를 HOBt의 존재 하에 EDC 또는 BOP와 같은 탈수제로 처리함으로써 아미드(XLV)로 전환시킬 수 있다. 화합물 XLV 중의 알킬기 R₄₂는 수성 염기로 검화시킴으로써 (또는 필요하고 R₄₂가 3급 부틸인 경우에는 트리플루오로아세트산으로 처리함으로써) 제거하여 산(XXV)을 수득한다.Acid (XLIV) can be converted to amide (XLV) by treating compound XLIV and amine R ₄₉ R ₅₀ NH with a dehydrating agent such as EDC or BOP in the presence of HOBt. The alkyl group R ₄₂ in the compound XLV is removed by saponification with an aqueous base (or by treatment with trifluoroacetic acid if necessary and R ₄₂ is tertiary butyl) to give an acid (XXV).

반응식 12는 화학식 VI의 중간체의 별법 제법을 도시한다.Scheme 12 illustrates an alternative preparation of intermediates of Formula VI.

R₅₁은 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 시클로알킬렌, 시클로알케닐렌, 헤테로시클릴렌, 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이며, 상기 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 시클로알킬렌 및 시클로알케닐렌 치환기는 1개 이상의 O, S, SO 또는 SO₂치환기를 함유할 수 있음.R ₅₁ is alkylene, alkenylene, alkynylene, cycloalkylene, cycloalkenylene, heterocyclylene, arylene or heteroarylene wherein the alkylene, alkenylene, alkynylene, cycloalkylene and cycloalkenylene substituents May contain one or more O, S, SO or SO ₂ substituents.

R₅₂는 CO 또는 SO₂임.R ₅₂ is CO or SO ₂ .

R₅₃은 NH, N-알킬, 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 시클로알킬렌, 시클로알케닐렌, 헤테로시클릴렌, 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이며, 상기 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 시클로알킬렌 및 시클로알케닐렌 치환기는 1개 이상의 O, S, SO 또는 SO₂치환기를 함유할 수 있음.R ₅₃ is NH, N-alkyl, alkylene, alkenylene, alkynylene, cycloalkylene, cycloalkenylene, heterocyclylene, arylene or heteroarylene, the alkylene, alkenylene, alkynylene, cycloalkyl The ene and cycloalkenylene substituents may contain one or more O, S, SO or SO ₂ substituents.

R₅₄는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 수소이며, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 및 시클로알케닐 치환기는 1개 이상의 O, S, SO 또는 SO₂치환기를 함유할 수 있음.R ₅₄ is alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl or hydrogen, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl and cycloalkenyl substituents are at least one May contain O, S, SO or SO ₂ substituents.

아미노 알콜(XLVI)은 25 내지 120℃에서 톨루엔과 같은 용매 중에서 프탈산 무수물로 처리하거나, 또는 -20 내지 45℃에서 N-에톡시카르보닐프탈이미드 및 중탄산나트륨으로 처리한 후, 생성된 프탈이미도 알콜을 피리디늄 클로로크로메이트와 같은 산화제로 산화시켜 알데히드(XLVIII)를 수득한다. 화합물 XLVII을 클로로포름-MeOH와 같은 용매계 중에서 (R)-페닐글리신올로 처리한 후, 트리메틸실릴 시아나이드를 첨가하여 도시한 바와 같은 입체화학 구조의 화합물 XLVIII을 수득한다. 화합물 XLVIII을 25 내지 70℃에서 12N HCl로 처리한 후, 히드라진으로 처리하고 1N HCl로 산성화시킨다. 생성물을 60 psi의 수소 압력 하에 25 내지 80℃에서 MeOH와 같은 용매 중에서 탄소상 수산화팔라듐으로 처리한 후, 디-3급 부틸 디카르보네이트 및 수성 수산화나트륨으로 처리하여 산성화시킨 후 화합물 XLIX를 수득한다. 화합물 XLIX를 0 내지 25℃에서 DMF와 같은 용매 중에서 HOBt의 존재 하에 아민(XXVII), 및 EDC와 같은 탈수제로 처리한 후, 디클로로메탄 또는 디옥산과 같은 용매 중에서 HCl로 처리하여 화합물 L을 수득한다. 화합물 L을 -20℃에서 TEA를 갖는 DMF와 같은 용매 중에서 N-에톡시카르보닐프탈이미드로 처리한 후, 생성물을 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 디-3급 부틸 디카르보네이트 및 DMAP로 처리하여 화합물 LI를 수득한다. 화합물 LI를 MeOH 또는 에탄올과 같은 용매 중에서 히드라진으로 처리할 수 있으며, 생성된 아민을 R₅₄R₅₃R₅₂Cl로 처리하여 R₅₃이 NH가 아닌 화합물 LII를 수득할 수 있다. 이 단계에서 R₅₄NCO를 사용하여 R₅₂가 CO이며 R₅₃이 NH인 화합물 LII를 수득한다. 화합물 LII를 디옥산 또는 트리플루오로아세트산 중에서 HCl로 처리하여 화합물 VI를 수득한다.The amino alcohol (XLVI) was treated with phthalic anhydride in a solvent such as toluene at 25-120 ° C., or after treatment with N-ethoxycarbonylphthalimide and sodium bicarbonate at -20-45 ° C., followed by The alcohol is oxidized with an oxidizing agent such as pyridinium chlorochromate to give aldehyde (XLVIII). Compound XLVII is treated with (R) -phenylglycinol in a solvent system such as chloroform-MeOH, followed by addition of trimethylsilyl cyanide to afford compound XLVIII with the stereochemical structure as shown. Compound XLVIII is treated with 12N HCl at 25-70 ° C. followed by hydrazine and acidified with 1N HCl. The product is treated with palladium hydroxide on carbon in a solvent such as MeOH at 25 to 80 ° C. under a hydrogen pressure of 60 psi and then acidified by treatment with di-tert-butyl dicarbonate and aqueous sodium hydroxide to give compound XLIX. . Compound XLIX is treated with an amine (XXVII) in the presence of HOBt in a solvent such as DMF at 0-25 ° C. with a dehydrating agent such as EDC and then with HCl in a solvent such as dichloromethane or dioxane to give compound L. . Compound L was treated with N-ethoxycarbonylphthalimide in a solvent such as DMF with TEA at −20 ° C., and then the product was treated with di-tertiary butyl dicarbonate and DMAP in a solvent such as dichloromethane. Compound LI is obtained. Compound LI can be treated with hydrazine in a solvent such as MeOH or ethanol and the resulting amine can be treated with R ₅₄ R ₅₃ R ₅₂ Cl to give compound LII wherein R ₅₃ is not NH. In this step, R ₅₄ NCO is used to obtain compound LII, wherein R ₅₂ is CO and R ₅₃ is NH. Compound LII is treated with HCl in dioxane or trifluoroacetic acid to give compound VI.

〈제약 제제 및 투여량〉<Pharmaceutical Formulation and Dosage>

본 발명의 화합물은 정제, 캡슐제(각각 시간 방출형 및 서방형 제제를 포함함), 필제, 산제, 입제, 엘릭시르제, 팅크제, 좌제, 시럽제 및 에멀젼제와 같은 경구(거환제 및 설하제를 포함함) 제형으로 투여할 수 있다. 또한, 이들 화합물은 비, 안, 비, 직장, 국소, 정맥내(환괴 및 주사 둘다), 복막내, 관절내, 피하 또는 근육내 흡입 또는 가스주입 제형으로 투여할 수 있으며, 모두는 제약 분야의 통상적인 기술자들에게 널리 공지된 제형을 사용한다.The compounds of the present invention are oral (repellent and sublingual agents) such as tablets, capsules (including time-release and sustained release preparations, respectively), pills, powders, granules, elixirs, tinctures, suppositories, syrups and emulsions. It may be administered in a formulation). In addition, these compounds may be administered in nasal, intraocular, nasal, rectal, topical, intravenous (both round and injection), intraperitoneal, intraarticular, subcutaneous or intramuscular inhalation or gas infusion formulations, all of which are Formulations well known to those skilled in the art are used.

본 발명의 화합물을 사용하는 투여 섭생법은 환자의 체형, 인종, 연령, 중량, 성별 및 의료 상태; 치료하려는 상태의 심각도; 투여 경로; 환자의 신장 및 간 기능; 및 사용되는 특별 화합물 또는 염을 포함하는 다양한 인자에 따라 선택한다. 통상적인 숙련된 의사 또는 수의사는 상태의 진행을 예방, 역습 또는 억제하기에 필요한 약물 유효량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다.Dosage regimens using the compounds of the invention may include the body type, race, age, weight, sex and medical condition of the patient; Severity of the condition to be treated; Route of administration; Kidney and liver function of the patient; And various factors including the particular compound or salt used. Conventional skilled physicians or veterinarians can readily determine and prescribe the effective amount of drug required to prevent, counterattack or inhibit the progression of the condition.

본 발명의 경구 제형은 지시된 효과를 위해 사용하는 경우, 약 0.1 내지 300 ㎎/체중 ㎏/일, 특히 1 내지 100 ㎎일 것이다. 경구 제형 단위는 통상적으로 1 내지 약 250 ㎎, 보다 바람직하게는 약 25 내지 250 ㎎으로 투여할 것이다. 70 ㎏ 포유류의 1일 투여량은 통상적으로 화학식 I 또는 II의 화합물 약 10 ㎎ 내지 5 g일 것이다.Oral formulations of the invention, when used for the indicated effect, will be about 0.1 to 300 mg / kg body weight / day, in particular 1 to 100 mg. Oral dosage units will typically be administered from 1 to about 250 mg, more preferably from about 25 to 250 mg. The daily dose of a 70 kg mammal will typically be about 10 mg to 5 g of a compound of Formula I or II.

투여하려는 투여량이 환자의 신체 조건, 연령, 체중, 과거 의료력, 투여 경로, 상태의 심각도 등과 같은 통상적인 조건을 근거로 하지만, 경구 투여의 경우 인간에게 투여하는 것이 통상적으로 바람직하다. 일부의 경우에는 보다 적은 투여량이 충분하며, 일부의 경우에는 보다 많은 투여량이 필요할 수 있다. 유사하게, 통상적인 의료 고려 사항에 따라서는 1일 1회 이상 국소 도포할 수 있다. 유리하게는, 본 발명의 화합물을 1일 1회 투여할 수 있거나, 또는 전체 1일 투여량을 1일 2회, 3회 또는 4회로 나누어 투여할 수 있다. 또한, 본 발명에 바람직한 화합물은 당업계의 통상적인 기술자들에게는 널리 공지된 경피 피부 패치 형태를 사용하여, 적합한 비내 비히클의 국소적 사용을 통해 또는 경피 경로를 통해 비내 제형으로 투여할 수 있다. 경피 전달계 형태로 투여하기 위해서는 물론, 투여 섭생 동안 간헐적이기보다는 연속적으로 투여할 것이다.Although the dosage to be administered is based on conventional conditions such as the patient's physical condition, age, weight, medical history, route of administration, severity of condition, etc., it is usually preferred to administer to humans for oral administration. In some cases, smaller dosages are sufficient, and in some cases, higher dosages may be required. Similarly, topical application may be performed at least once a day, in accordance with conventional medical considerations. Advantageously, the compounds of the invention may be administered once daily, or the total daily dose may be administered in divided doses of twice, three or four times daily. In addition, the preferred compounds of the present invention can be administered in intranasal formulations via topical use of suitable intranasal vehicles or via the transdermal route, using transdermal skin patch forms well known to those of ordinary skill in the art. Administration in the form of a transdermal delivery system will, of course, be administered continuously rather than intermittently during the administration regimen.

본 발명의 방법에서, 본원에서 상세히 기술된 화합물은 활성 성분을 형성할 수 있으며, 전형적으로는 목적하는 투여 형태를 위해 적합하게 선택되는 적합한 제약 희석제, 부형제 또는 담체(본원에서는 총체적으로 "담체" 물질로 칭함), 즉 경구 정제, 캡슐제, 엘릭시르제, 시럽제 등과 혼합하여 투여하며, 종래의 제약 관행과 양립한다.In the methods of the invention, the compounds described in detail herein can form the active ingredient, and are typically suitable pharmaceutical diluents, excipients or carriers (collectively "carrier" materials herein) which are suitably selected for the desired dosage form. ), Ie, mixed with oral tablets, capsules, elixirs, syrups, and the like, and are compatible with conventional pharmaceutical practice.

예를 들면, 정제 또는 캡슐제 형태의 경구 투여의 경우 활성 약물 성분은 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구 무독성 제약적으로 허용가능한 불활성 담체와 혼합할 수 있다. 산제는 화합물을 적합한 미분 크기로 분쇄시키고 예를 들면, 전분 또는 만니톨로서 식용 탄수화물과 같은 유사하게 분쇄된 제약 담체와 혼합함으로써 제조한다. 향료, 방부제, 분산제 및 착색제도 역시 존재할 수 있다.For example, for oral administration in the form of tablets or capsules, the active drug component can be mixed with an oral nontoxic pharmaceutically acceptable inert carrier such as ethanol, glycerol, water, and the like. Powders are prepared by grinding the compound to a suitable fine powder size and mixing with similarly ground pharmaceutical carriers such as edible carbohydrates, for example, as starch or mannitol. Fragrances, preservatives, dispersants and coloring agents may also be present.

캡슐제는 상기에 기술한 바와 같은 산제 혼합물을 제조하고, 형성된 젤라틴 쉬쓰(sheath)를 충전시킴으로써 제조한다. 콜로이드 실리카, 활석, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 활강제 및 윤활제는 산제 혼합물에 첨가한 후 충전시킬 수 있다. 한천-한천, 탄산칼슘 또는 탄산나트륨과 같은 붕해제 또는 가용화제도 역시 첨가하여, 캡슐 섭취시 약제의 유용성을 향상시킬 수 있다.Capsules are prepared by preparing a powder mixture as described above and filling formed gelatin sheaths. Glidants and lubricants such as colloidal silica, talc, magnesium stearate, calcium stearate or polyethylene glycol can be added to the powder mixture and then filled. Disintegrants or solubilizers such as agar-agar, calcium carbonate or sodium carbonate may also be added to enhance the usefulness of the medicament when ingesting capsules.

또한, 목적하거나 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제도 역시 혼합물에 혼입시킬 수 있다. 적합한 결합제로는 전분, 젤라틴, 포도당 또는 β-유당, 옥수수 감미료와 같은 천연 당, 아카시아, 트라가칸트 또는 나트륨 알기네이트와 같은 천연 및 합성 고무, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등이 포함된다. 이들 제형으로 사용되는 윤활제로는 나트륨 올레에이트, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 염화나트륨 등이 포함된다. 붕해제로는 전분, 메틸 셀룰로스, 한천, 벤토나이트, 잔탄 고무 등이 포함되지만 이로만 한정되지 않는다. 정제는 예를 들면, 산제 혼합물을 제조하고, 입화시키거나 슬러깅(slugging)시키고 윤활제 및 붕해제를 첨가하고 정제로 압축시킴으로써 제제한다. 산제 혼합물은 적합하게 분쇄된 화합물을 상기에 기술한 바와 같은 희석제 또는 염기, 및 임의로는 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴 또는 폴리비닐 피롤리돈과 같은 결합제, 파라핀과 같은 용액 지연제, 4급 염과 같은 재흡수 촉진제 및(또는) 벤토나이트, 카올린 또는 인산이칼슘과 같은 흡수제와 혼합함으로써 제조한다. 산제 혼합물은 시럽, 전분 페이스트, 아카시아 장제, 또는 셀룰로스계 또는 중합성 물질의 용액과 같은 결합제로 습윤시키고 스크린을 통해 가압함으로써 입화시킬 수 있다. 입화에 대한 별법으로서, 산제 혼합물을 타정기를 통해 수행할 수 있으며, 입자로 파괴되는 불완전하게 형성된 슬러그가 생성된다. 입자를 윤활시켜, 스테아르산, 스테아레이트 염, 활석 또는 광유를 첨가함으로써 정제 형성 다이에 점착되지 않도록 방지할 수 있다. 이어서, 윤활된 혼합물을 정제로 압축시킨다. 본 발명의 화합물은 또한, 유리 유동성 불활성 담체와 혼합시켜, 입화 또는 슬러깅 단계를 통하지 않고 직접 정제로 압축시킬 수 있다. 셸락의 밀봉 코트, 당 또는 중합성 물질의 피복물 및 왁스의 연마 피복물로 이루어지는 투명 또는 불투명한 보호 피복물이 제공될 수 있다. 색소를 이들 피복물에 첨가하여 상이한 단위 제형을 구분할 수 있다.In addition, if desired or necessary, suitable binders, lubricants, disintegrating agents and coloring agents may also be incorporated into the mixture. Suitable binders include starch, gelatin, glucose or β-lactose, natural sugars such as corn sweeteners, natural and synthetic rubbers such as acacia, tragacanth or sodium alginate, carboxymethylcellulose, polyethylene glycols, waxes and the like. Lubricants used in these formulations include sodium oleate, sodium stearate, magnesium stearate, sodium benzoate, sodium acetate, sodium chloride, and the like. Disintegrants include, but are not limited to, starch, methyl cellulose, agar, bentonite, xanthan gum, and the like. Tablets are formulated, for example, by preparing powder mixtures, granulating or slugging, adding lubricants and disintegrating agents and compressing into tablets. The powder mixture may be prepared by diluting a suitably ground compound with a diluent or base as described above, and optionally a binder such as carboxymethylcellulose, alginate, gelatin or polyvinyl pyrrolidone, solution retardants such as paraffin, quaternary salts. Prepared by mixing with a resorption accelerator such as and / or an absorbent such as bentonite, kaolin or dicalcium phosphate. The powder mixture may be granulated by wetting with a binder such as syrup, starch paste, acacia enteric, or a solution of cellulosic or polymeric material and pressing through a screen. As an alternative to granulation, the powder mixture can be carried out through a tablet press, resulting in incompletely formed slugs that break up into particles. The particles can be lubricated to prevent them from sticking to the tablet forming die by adding stearic acid, stearate salts, talc or mineral oil. The lubricated mixture is then compressed into tablets. The compounds of the present invention can also be mixed with free flowing inert carriers and compressed directly into tablets without going through granulation or slugging steps. Transparent or opaque protective coatings consisting of a sealing coat of shellac, a coating of sugar or polymeric material and an abrasive coating of wax may be provided. Pigments may be added to these coatings to distinguish different unit dosage forms.

액제, 시럽제 및 엘릭시르제와 같은 경구 유체는 제공량이 화합물의 예정량을 함유하는 제형 단위로 제조할 수 있다. 시럽제는 화합물을 적합하게 풍미를 낸 수용액 중에 용해시킴으로써 제조할 수 있는 반면, 엘릭시르제는 무독성 알콜계 비히클을 사용함으로써 제조한다. 현탁액제는 화합물을 무독성 비히클 중에 분산시킴으로써 제제할 수 있다. 에톡실화 이소스테아릴 알콜 및 폴리옥시 에틸렌 소르비톨 에테르와 같은 가용화제 및 유화제; 방부제; 페퍼민트유 또는 사카린과 같은 향료 등도 역시 첨가할 수 있다.Oral fluids such as liquids, syrups and elixirs can be prepared in dosage units containing a predetermined amount of the compound. Syrups can be prepared by dissolving the compound in a suitably flavored aqueous solution, while elixirs are prepared by using a non-toxic alcoholic vehicle. Suspensions can be formulated by dispersing the compound in a non-toxic vehicle. Solubilizers and emulsifiers such as ethoxylated isostearyl alcohol and polyoxy ethylene sorbitol ethers; antiseptic; Perfume, such as peppermint oil or saccharin, may also be added.

필요한 경우, 경구 투여용 단위 제형을 마이크로캡슐화시킬 수 있다. 제제는 또한, 예를 들면 미립자 물질을 중합체, 왁스 등 중에서 피복 또는 임베딩시킴으로써 방출을 연장 또는 지연시키기 위해 제조할 수 있다.If desired, unit dosage forms for oral administration may be microencapsulated. The formulations may also be prepared to prolong or delay the release, for example by coating or embedding particulate material in polymers, waxes and the like.

본 발명의 화합물은 또한, 소형 단층 소포, 대형 단층 소포 및 다층 소포와 같은 리포솜 전달계 형태로 투여할 수 있다. 리포솜은 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린과 같은 다양한 인지질로부터 형성할 수 있다.The compounds of the invention can also be administered in the form of liposome delivery systems such as small monolayer vesicles, large monolayer vesicles and multilayer vesicles. Liposomes can be formed from various phospholipids such as cholesterol, stearylamine or phosphatidylcholine.

본 발명의 화합물은 또한, 모노클론 항체를, 화합물 분자가 커플링되는 개별 담체로서 사용함으로써 전달할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한, 표적가능한 약물 담체로서의 가용성 중합체와 커플링될 수 있다. 그러한 중합체로는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미드-페놀, 폴리히드록시에틸아스파르타미드페놀, 또는 팔미토일 잔기에 의해 치환되는 폴리에틸렌옥사이드폴리리신이 포함될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 조절된 약물 방출을 달성하기에 유용한 생가수분해성 중합체의 일종, 예를 들면 폴리락트산, 폴렙실론 카프롤락톤, 폴리히드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드로피란, 폴리시아노아크릴레이트, 및 히드로겔의 가교 결합된 또는 양쪽성 블럭 공중합체와 커플링될 수 있다.The compounds of the present invention can also be delivered by using monoclonal antibodies as individual carriers to which the compound molecules are coupled. The compounds of the present invention may also be coupled with soluble polymers as targetable drug carriers. Such polymers can include polyvinylpyrrolidone, pyran copolymers, polyhydroxypropylmethacrylamide-phenol, polyhydroxyethylaspartamidephenol, or polyethylene oxide polylysine substituted by palmitoyl moiety. In addition, the compounds of the present invention are a class of biohydrolyzable polymers useful for achieving controlled drug release, such as polylactic acid, polylepsilone caprolactone, polyhydroxy butyric acid, polyorthoesters, polyacetals, polydihydro It can be coupled with crosslinked or amphoteric block copolymers of pyrans, polycyanoacrylates, and hydrogels.

본 발명은 화학식 II의 화합물 0.1 내지 99.5%, 보다 특히 0.5 내지 90%를 제약적으로 허용가능한 담체와 혼합하여 함유하는 제약 조성물을 포함한다.The present invention includes pharmaceutical compositions containing 0.1 to 99.5%, more particularly 0.5 to 90%, of the compound of formula II in admixture with a pharmaceutically acceptable carrier.

비경구 투여는 피하, 근육내 또는 정맥내 주사 용으로 의도된 무균 액제 및 현탁액제와 같은 액체 단위 제형을 사용함으로써 수행할 수 있다. 이들은 측정량의 화합물을, 유성 매질과 같은 주사에 적합한 무독성 액체 비히클 중에서 용해시키고, 현탁액제 또는 액제를 살균시킴으로써 제조한다.Parenteral administration can be carried out by using liquid unit dosage forms such as sterile solutions and suspensions intended for subcutaneous, intramuscular or intravenous injection. They are prepared by dissolving measurands of the compound in a non-toxic liquid vehicle suitable for injection, such as an oily medium, and sterilizing the suspension or liquid.

별법으로는, 측정량의 화합물을 바이알 내에 배치시키고, 바이알 및 그의 내용물을 살균 및 밀봉시킨다. 수행 중의 바이알 또는 비히클은 투여 전에 혼합하기 위해 제공될 수 있다. 무독성 염 및 염 용액을 첨가하여 주사액을 등장성으로 할 수 있다. 안정제, 방부제 및 유화제도 역시 첨가할 수 있다.Alternatively, a measurand of compound is placed in a vial and the vial and its contents are sterilized and sealed. Vials or vehicles during the run may be provided for mixing prior to administration. Non-toxic salts and salt solutions can be added to render the injection isotonic. Stabilizers, preservatives and emulsifiers may also be added.

직장 투여는 화합물을 폴리에틸렌 글리콜, 코코아 버터; 예를 들면 풍미를 낸 수용액으로서의 고급 에스테르와 같은 저융점 수용성 또는 불용성 고체와 혼합하는 좌제를 사용함으로써 수행할 수 있는 반면, 엘릭시르제는 미리스틸 팔미테이트 또는 이의 혼합물을 통해 제조한다.Rectal administration of the compound may include polyethylene glycol, cocoa butter; Elixirs are prepared via myristyl palmitate or mixtures thereof, for example, by using suppositories mixed with low melting water soluble or insoluble solids, such as higher esters as flavored aqueous solutions.

본 발명의 국소 제형은 예를 들면, 연고, 크림 또는 로션, 안 연고 및 안 또는 이(耳) 점적제, 함침된 드레싱 및 에어로졸로서 존재할 수 있으며, 방부제, 약물 침투를 돕기 위한 용매 및 연고 및 크림 중의 연화제와 같은 적절한 종래의 첨가제를 함유할 수 있다. 제제는 또한, 크림 또는 연고 베이스 및 로션용 에탄올 또는 올레일 알콜과 같은 종래의 상용성 담체를 함유할 수 있다. 이들 담체는 제제의 약 1% 내지 약 98% 이하로서 존재할 수 있다. 보다 통상적으로는, 이들 담체는 제제의 약 80% 이하를 형성할 것이다.Topical formulations of the present invention may be present, for example, as ointments, creams or lotions, eye ointments and ophthalmic or eye drops, impregnated dressings and aerosols, preservatives, solvents and ointments and creams to aid drug penetration. It may contain suitable conventional additives such as softeners. The formulations may also contain conventional compatible carriers such as ethanol or oleyl alcohol for cream or ointment bases and lotions. These carriers may be present as about 1% to about 98% of the formulation. More typically, these carriers will form up to about 80% of the formulation.

흡입에 의한 투여의 경우 본 발명에 따른 화합물은 적합한 추진제, 예를 들면 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 테트라플루오로에탄, 헵타플루오로프로판, 이산화탄소 또는 기타 적합한 가스를 사용하면서, 압축 팩 또는 분무기로부터의 에어로졸 분무 방식으로 편리하게 전달된다. 압축 에어로졸의 경우 제형 단위는 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 본 발명의 화합물, 및 유당 또는 전분과 같은 적합한 분말 베이스의 산제 혼합물을 함유하는, 예를 들면 흡입기 또는 가스주입기에 사용하기 위한 젤라틴의 캡슐제 및 카트리지를 제제할 수 있다.For administration by inhalation the compounds according to the invention are suitable propellants, for example dichlorodifluoromethane, trichlorofluoromethane, dichlorotetrafluoroethane, tetrafluoroethane, heptafluoropropane, carbon dioxide or other suitable While using gas, it is conveniently delivered in an aerosol spray form from a compression pack or sprayer. For compressed aerosols the dosage unit can be determined by providing a valve for delivering a metered amount. Capsules and cartridges of gelatin can be formulated, for example for use in inhalers or gas injectors, containing the compounds of the invention and suitable powder-based powder mixtures such as lactose or starch.

바람직한 제약 조성물은 정제 및 액체 등과 같은 경구 투여 용으로 적합한 제형 및 국소 제형의 조성물이다.Preferred pharmaceutical compositions are compositions of topical formulations and formulations suitable for oral administration such as tablets and liquids and the like.

본 발명에 따라서는 제약적으로 허용가능한 담체, 및 상기에 정의한 바와 같은 약물학적 유효량의 화학식 II의 화합물 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염, 용매화물, 생가수분해성 에스테르, 생가수분해성 아미드, 친화성 시약, 또는 프로드러그를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.According to the invention there is provided a pharmaceutically acceptable carrier and a pharmaceutically effective amount of a compound of formula (II) or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, biohydrolysable ester, biohydrolysable amide, affinity reagent, as defined above, Or a pharmaceutical composition comprising a prodrug is provided.

바람직한 조성물에서는 상기에 정의한 바와 같은 약물학적 유효량의 화학식 II의 화합물 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염, 용매화물, 생가수분해성 에스테르, 생가수분해성 아미드, 친화성 시약, 또는 프로드러그가 성숙 종양 괴사 인자 α의 세포내 방출을 억제하거나, 매트릭스 메탈로프로테아제를 억제하거나, 세포 표면 엑토도메인의 쉐딩을 억제하거나, 종양 전이 물질의 성장을 억제하거나, 당뇨병을 억제하거나, 관절염을 억제하기에 충분하다.In a preferred composition, a pharmacologically effective amount of a compound of formula (II) or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, biohydrolysable ester, biohydrolysable amide, affinity reagent, or prodrug thereof as defined above may be present in mature tumor necrosis factor α. It is sufficient to inhibit intracellular release, inhibit matrix metalloprotease, inhibit shedding of cell surface ectodomains, inhibit growth of tumor metastases, inhibit diabetes, or inhibit arthritis.

본 발명은 신규 화합물, 신규 조성물, 이들의 용도 및 이들의 제조 방법, 예를 들면 변형 세포외 매트릭스 분해, 세포 표면 단백질 엑토도메인(ectodomain)의 쉐딩(shedding) 및(또는) TNF 합성을 병리학적으로 수반하는 매트릭스 메탈로프로테아제, 메탈로프로테아제 및(또는) 종양 괴사 인자-α(TNF)의 억제 또는 길항 작용에 의해 경감되는, 관절염, 종양 전이 및 당뇨병을 포함하는 질병 상태에서의 성분으로서 통상적으로 약물학적으로 유용한 화합물에 관한 것이다. 상기에 언급한 약물학적 활성은 포유류 치료에 유용하다.The present invention provides for the pathological analysis of novel compounds, new compositions, their use and methods for their preparation, such as modified extracellular matrix degradation, shedding of cell surface protein ectodomains and / or TNF synthesis. Drugs commonly used as components in disease states including arthritis, tumor metastasis and diabetes, alleviated by the inhibition or antagonism of concomitant matrix metalloproteases, metalloproteases and / or tumor necrosis factor-α (TNF) It relates to a chemically useful compound. The pharmacological activity mentioned above is useful for the treatment of mammals.

보다 구체적으로, 본 발명의 화합물은 류마토이드 관절염, 골다공증, 염증성 장 증후족, 치근막 질병, 이상 혈관형성, 종양 침입 및 전이, 각막 궤양 및 당뇨 합병증의 치료에 사용할 수 있다. 현재, 상기 성분을 위한 류마티스병학, 종양학, 치과학, 안과학, 위장병학, 심장병학, 신경병학, 신장병학, 감염병 및 내분비학 치료 영역에 대한 수요가 있다.More specifically, the compounds of the present invention can be used for the treatment of rheumatoid arthritis, osteoporosis, inflammatory bowel syndrome, periodontal disease, abnormal angiogenesis, tumor invasion and metastasis, corneal ulcers and diabetes complications. Currently, there is a need for rheumatoid, oncology, dentistry, ophthalmology, gastroenterology, cardiology, neuropathy, nephrology, infectious diseases and endocrinology treatment areas for these components.

하기 실시예는 본 발명의 예시적 양태이지만 본 발명의 범위를 어떠한 방식으로도 한정하지 않는다. 시약은 상업적으로 입수가능하거나, 문헌의 절차에 따라 제조한다. 상기 표에 기술한 모든 화합물은 이미 기술한 하나 이상의 일반적 합성식에 따라 합성되었다. 하기에 선택된 합성 설명은 일반적 합성식 실행 시의 상세한 지시이며 당업계의 통상적인 기술자는 본 발명의 화합물의 합성시 지침으로서 선택된 합성 설명의 명세를 이용하여, 하나 이상의 일반적 합성식을 유사한 합성에 용이하게 적용할 수 있을 것이다.The following examples are illustrative aspects of the invention but do not in any way limit the scope of the invention. Reagents are commercially available or prepared according to the procedures in the literature. All compounds described in the table above were synthesized according to one or more general formulas already described. Synthetic descriptions selected below are detailed instructions for carrying out a general formula and one of ordinary skill in the art will readily utilize one or more general formulas for similar synthesis, using the specifications of the synthetic description selected as guidelines in the synthesis of the compounds of the invention. Will be applicable.

〈실시예 1〉<Example 1>

〈(2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)펜탄산 [(1S)-5-벤질옥시카르보닐아미노)-1-(1,3,4-티아디아졸-2-일카르바모일)-1-펜틸]아미드〉<(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) pentanoic acid [(1S) -5-benzyloxycarbonylamino) -1- (1, 3,4-thiadiazole-2-ylcarbamoyl) -1-pentyl] amide>

〈실시예 1a〉<Example 1a>

〈에틸 (3R)-3-히드록시헥사노에이트 및 메틸 (3R)-3-히드록시헥사노에이트〉<Ethyl (3R) -3-hydroxyhexanoate and methyl (3R) -3-hydroxyhexanoate>

에틸 부티릴아세테이트(50.0 g, 316 밀리몰)를 75 ㎖의 무수 에탄올 중에서 [RuCl₂(BINAP)]₂·NEt₃(0.319 g, 0.158 밀리몰)를 2N 염산(0.158 ㎖, 0.316 밀리몰)과 함께 첨가할 때 교반한다. 혼합물을 압력 수소 첨가 장치 상에 두고, 질소를 수회 탈기 및 충전시킴으로써 탈기시킨다. 이어서, 용기를 수소로 65 psi까지 가압한다. 반응물을 70℃까지 36시간 동안 가열한 다음 25℃까지 냉각시킨다. 생성된 적색나는 갈색 용액을 감압 하에 농축시키고 생성물을 증류시켜(40 내지 50℃, 200 밀리토르) 투명한 오일을 수득한다(50.0 g, 99% 수율, 키랄 분석적 HPLC로 측정할 때 〉99% 에난티오머성 과량).Ethyl butyryl acetate (50.0 g, 316 mmol) was added to 75 mL of absolute ethanol with [RuCl ₂ (BINAP)] ₂ .NEt ₃ (0.319 g, 0.158 mmol) with 2N hydrochloric acid (0.158 mL, 0.316 mmol). When stirred. The mixture is placed on a pressure hydrogenation apparatus and degassed by degassing and filling with nitrogen several times. The vessel is then pressurized with hydrogen to 65 psi. The reaction is heated to 70 ° C. for 36 hours and then cooled to 25 ° C. The resulting reddish brown solution is concentrated under reduced pressure and the product is distilled off (40-50 ° C., 200 millitorr) to give a clear oil (50.0 g, 99% yield, measured by chiral analytical HPLC> 99% enantio Excess of mercury).

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.17 (q, 2H), 4.01 (m, 1H), 2.95 (d, 1H), 2.47 (dd, 1H), 2.40 (dd, 1H), 1.58-1.38 (m, 4H), 1.38 (t, 3H), 0.94 (t, 3H) ppm. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 4.17 (q, 2H), 4.01 (m, 1H), 2.95 (d, 1H), 2.47 (dd, 1H), 2.40 (dd, 1H), 1.58-1.38 ( m, 4H), 1.38 (t, 3H), 0.94 (t, 3H) ppm.

메틸 (3R)-3-히드록시헥사노에이트를 상기에 기술한 바와 동일한 방식으로 MeOH 중에서 메틸 부티릴아세테이트를 출발 케토에스테르로서 사용함으로써 제조한다. 에난티오머성 과량은 키랄 분석적 HPLC 방법으로 측정할 때 99%이다.Methyl (3R) -3-hydroxyhexanoate is prepared by using methyl butyryl acetate in MeOH as starting ketoester in the same manner as described above. Enantiomeric excess is 99% as determined by chiral analytical HPLC method.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 4.04 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.87 (d, 1H), 2.50 (dd, 1H), 2.46 (dd, 1H), 1.58-1.38 (m, 4H), 0.94 (t, 3H) ppm. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ 4.04 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.87 (d, 1H), 2.50 (dd, 1H), 2.46 (dd, 1H), 1.58-1.38 ( m, 4H), 0.94 (t, 3H) ppm.

〈실시예 1b〉<Example 1b>

〈메틸 (2R,3R)-2-(2-메틸-2-프로펜-1-일)-3-히드록시펜타노에이트〉<Methyl (2R, 3R) -2- (2-methyl-2-propen-1-yl) -3-hydroxypentanoate>

0℃까지 냉각된 THF(60 ㎖) 중의 디이소프로필아민(6.74 g, 66.7 밀리몰)의 용액에 n-부틸리튬(66.7 밀리몰, 헥산 중의 2.5M)을 첨가하고 생성된 용액을 0℃에서 0.5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 -50℃까지 냉각시킨 후 메틸 (3R)-3-히드록시펜타노에이트(실시예 1a의 절차에 따라 메틸 프로피오닐아세테이트로부터 제조됨)(4.0 g, 30.3 밀리몰)를 서서히 첨가한 다음, 이것을 0.5시간 동안 교반한다. 메탈릴 브로마이드(6.14 g, 45.5 밀리몰) 및 HMPA(5 ㎖)를 첨가하고 반응 혼합물을 -20℃까지 가온하고 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물은 포화 염화암모늄 용액(5 ㎖)을 첨가하여 급냉시키고 1N 염산(50 ㎖)으로 부어 넣고 EtOAc의 100 ㎖ 분획으로 2회 추출시킨다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시킨 다음 실리카 겔 크로마토그래피하여 정제시키고(3:1 헥산-EtOAc) 메틸 (2R,3R)-2-(2-메틸-2-프로펜-1-일)-3-히드록시펜타노에이트를 황색 오일로서 수득한다(3.85 g, 68% 수율).To a solution of diisopropylamine (6.74 g, 66.7 mmol) in THF (60 mL) cooled to 0 ° C. was added n-butyllithium (66.7 mmol, 2.5 M in hexanes) and the resulting solution was stirred at 0 ° C. for 0.5 h. Stir while. The reaction mixture was cooled to −50 ° C. and then slowly added methyl (3R) -3-hydroxypentanoate (prepared from methyl propionyl acetate according to the procedure of Example 1a) (4.0 g, 30.3 mmol) This is stirred for 0.5 hours. Metalryl bromide (6.14 g, 45.5 mmol) and HMPA (5 mL) are added and the reaction mixture is warmed to -20 ° C and stirred for 16 h. The reaction mixture was quenched by addition of saturated ammonium chloride solution (5 mL), poured into 1N hydrochloric acid (50 mL) and extracted twice with 100 mL fraction of EtOAc. The organic layer was dried over magnesium sulfate, concentrated and purified by silica gel chromatography (3: 1 hexane-EtOAc) methyl (2R, 3R) -2- (2-methyl-2-propen-1-yl) -3 -Hydroxypentanoate is obtained as a yellow oil (3.85 g, 68% yield).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 4.80 (d, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.62 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.54 (m, 2H), 2.36 (m, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.62-1.48 (m, 2H), 1.26 (m, 1H), 1.04 (t, 3H) ppm. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ 4.80 (d, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.62 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.54 (m, 2H), 2.36 (m, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.62-1.48 (m, 2H), 1.26 (m, 1H), 1.04 (t, 3H) ppm.

ESI-MS m/z 187 (M+H)⁺.ESI-MS m / z 187 (M + H) ⁺ .

〈실시예 1c〉<Example 1c>

〈메틸 (2R,3R)-2-(2-메틸-1-프로필)-3-히드록시펜타노에이트〉<Methyl (2R, 3R) -2- (2-methyl-1-propyl) -3-hydroxypentanoate>

EtOAc(30 ㎖) 중의 메틸 (2R,3R)-2-(2-메틸-2-프로펜-1-일)-3-히드록시펜타노에이트(3.85 g, 20.7 밀리몰)의 용액을 탄소상 10% 팔라듐(300 ㎎)으로 처리한다. 생성된 현탁액을 반복하여 수소로 탈기 및 충전시킨 다음, 1 대기압의 수소 가스 하에 36시간 동안 교반한다. 촉매를 여과하고 여액을 진공 중에 농축시켜 메틸 (2R,3R)-2-(2-메틸-1-프로필)-3-히드록시펜타노에이트를 오일로서 수득한다(3.61 g, 93% 수율).A solution of methyl (2R, 3R) -2- (2-methyl-2-propen-1-yl) -3-hydroxypentanoate (3.85 g, 20.7 mmol) in EtOAc (30 mL) Treat with% palladium (300 mg). The resulting suspension is repeatedly degassed and charged with hydrogen and then stirred for 36 h under 1 atmosphere of hydrogen gas. The catalyst is filtered and the filtrate is concentrated in vacuo to afford methyl (2R, 3R) -2- (2-methyl-1-propyl) -3-hydroxypentanoate as an oil (3.61 g, 93% yield).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 3.76 (s, 3H), 3.56 (m, 1H), 2.62 (dt, 1H), 2.42 (bd, 1H), 1.80-1.41 (m, 5H), 1.04 (t, 3H), 0.96 (dd, 6H) ppm. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ 3.76 (s, 3H), 3.56 (m, 1H), 2.62 (dt, 1H), 2.42 (bd, 1H), 1.80-1.41 (m, 5H), 1.04 ( t, 3H), 0.96 (dd, 6H) ppm.

〈실시예 1d〉<Example 1d>

〈(2R,3R)-2-(2-메틸-1-프로필)-3-히드록시펜탄산〉<(2R, 3R) -2- (2-methyl-1-propyl) -3-hydroxypentanoic acid>

THF-MeOH(3:1, 80 ㎖) 중의 메틸 (2R,3R)-2-(2-메틸-1-프로필)-3-히드록시펜타노에이트(3.6 g, 19.15 밀리몰)의 용액에 1N 수성 수산화나트륨(21.06 밀리몰)을 첨가한다. 용액을 23℃에서 20시간 동안 교반한 다음 1N 염산으로 pH 3까지 산성화시키고 100 ㎖의 EtOAc 분획으로 2회 추출시킨다. 합한 유기 용액을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공 중에 농축시켜 (2R,3R)-2-(2-메틸-1-프로필)-3-히드록시펜탄산을 오일로서 수득한다(3.33 g, 100% 수율).1N aqueous in a solution of methyl (2R, 3R) -2- (2-methyl-1-propyl) -3-hydroxypentanoate (3.6 g, 19.15 mmol) in THF-MeOH (3: 1, 80 mL) Sodium hydroxide (21.06 mmol) is added. The solution is stirred at 23 ° C. for 20 h and then acidified with 1N hydrochloric acid to pH 3 and extracted twice with 100 mL of EtOAc fraction. The combined organic solution is dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated in vacuo to give (2R, 3R) -2- (2-methyl-1-propyl) -3-hydroxypentanoic acid as an oil (3.33 g, 100% yield). ).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 3.62 (m, 1H), 2.62 (dt, 1H), 2.42 (bd, H), 1.80-1.40 (m, 5H), 1.04 (t, 3H), 0.96 (dd, 6H) ppm. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ 3.62 (m, 1H), 2.62 (dt, 1H), 2.42 (bd, H), 1.80-1.40 (m, 5H), 1.04 (t, 3H), 0.96 ( dd, 6H) ppm.

APCI-MS m/z 173 (M-H)^-.APCI-MS m / z 173 (MH) ^- .

〈실시예 1e〉<Example 1e>

〈(2R,3R)-2-(2-메틸-1-프로필)-3-히드록시펜탄산 2-테트라히드로피라닐옥시아미드〉<(2R, 3R) -2- (2-methyl-1-propyl) -3-hydroxypentanoic acid 2-tetrahydropyranyloxyamide>

디클로로메탄(20 ㎖) 중의 (2R,3R)-2-(2-메틸-1-프로필)-3-히드록시펜탄산(3.33 g, 19.15 밀리몰)의 용액에 O-(2-테트라히드로피라닐)히드록시아민(4.48 g, 38.3 밀리몰) 및 EDC(4.41 g, 23.0 밀리몰)를 첨가한다. 생성된 용액을 23℃에서 3시간 동안 교반한 다음 농축시키고 EtOAc(150 ㎖)로 희석시킨다. 유기층을 연속하여 1N 염산, 포화 수성 중탄산나트륨, 포화 수성 염화나트륨으로 연속하여 세척한 다음 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 조 생성물을 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피(3:1 EtOAc-헥산)로 정제시켜 (2R,3R)-2-(2-메틸-1-프로필)-3-히드록시펜탄산 2-테트라히드로피라닐옥시아미드를 발포체로서 수득한다(4.10 g, 78% 수율).O- (2-tetrahydropyranyl) in a solution of (2R, 3R) -2- (2-methyl-1-propyl) -3-hydroxypentanoic acid (3.33 g, 19.15 mmol) in dichloromethane (20 mL) Hydroxyamine (4.48 g, 38.3 mmol) and EDC (4.41 g, 23.0 mmol) are added. The resulting solution is stirred for 3 h at 23 ° C., then concentrated and diluted with EtOAc (150 mL). The organic layer is washed successively with IN hydrochloric acid, saturated aqueous sodium bicarbonate, saturated aqueous sodium chloride, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The crude product was concentrated and purified by silica gel chromatography (3: 1 EtOAc-hexane) to give (2R, 3R) -2- (2-methyl-1-propyl) -3-hydroxypentanoic acid 2-tetrahydropyranyl Oxyamide is obtained as a foam (4.10 g, 78% yield).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.78 (d, 1H), 5.02 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.62 (m, 2H), 2.94 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 1.94-1.48 (m, 10H), 1.42 (m, 1H), 1.04 (t, 3H), 0.96 (m, 6H) ppm. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.78 (d, 1H), 5.02 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.62 (m, 2H), 2.94 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 1.94-1.48 (m, 10H), 1.42 (m, 1H), 1.04 (t, 3H), 0.96 (m, 6H) ppm.

APCI-MS m/z 272 (M-H)^-.APCI-MS m / z 272 (MH) ^- .

〈실시예 1f〉<Example 1f>

〈(3R,4S)-3-(2-메틸-1-프로필)-4-에틸-1-(2-테트라히드로피라닐옥시)아제티딘-2-온〉<(3R, 4S) -3- (2-methyl-1-propyl) -4-ethyl-1- (2-tetrahydropyranyloxy) azetidin-2-one>

0℃에서 디클로로메탄(15 ㎖) 중의 (2R,3R)-2-(2-메틸-1-프로필)-3-히드록시펜탄산 2-테트라히드로피라닐옥시아미드(4.1 g, 15.02 밀리몰)의 용액에 피리딘(5 ㎖) 및 메탄술포닐 클로라이드(1.89 g, 16.5 밀리몰)를 첨가한다. 생성된 용액을 23℃까지 가온하고 18시간 동안 교반한 다음 농축시키고 EtOAc(100 ㎖)로 희석시킨다. 유기층을 1N 염산, 포화 수성 황산구리로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 목적하는 메탄술포네이트 중간체를 수득한다.Of (2R, 3R) -2- (2-methyl-1-propyl) -3-hydroxypentanoic acid 2-tetrahydropyranyloxyamide (4.1 g, 15.02 mmol) in dichloromethane (15 mL) at 0 ° C. Pyridine (5 mL) and methanesulfonyl chloride (1.89 g, 16.5 mmol) are added to the solution. The resulting solution is warmed to 23 ° C., stirred for 18 h, then concentrated and diluted with EtOAc (100 mL). The organic layer is washed with 1N hydrochloric acid, saturated aqueous copper sulfate, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to give the desired methanesulfonate intermediate.

아세톤(120 ㎖) 중의 탄산칼륨(6.22 g)의 현탁액을 환류까지 1시간 동안 가열한다. 아세톤(30 ㎖) 중의 상기 메탄술포네이트의 용액을 첨가하고 생성된 현탁액을 환류까지 16시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 여과하고 농축시켜 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(2:1 헥산-EtOAc)로 정제시켜 (3R,4S)-3-(2-메틸-1-프로필)-4-에틸-1-(2-테트라히드로피라닐옥시)아제티딘-2-온을 오일로서 수득한다(3.34 g, 87% 수율).A suspension of potassium carbonate (6.22 g) in acetone (120 mL) is heated to reflux for 1 hour. A solution of the methanesulfonate in acetone (30 mL) is added and the resulting suspension is heated to reflux for 16 h. The reaction mixture was filtered and concentrated to afford the crude product by silica gel chromatography (2: 1 hexane-EtOAc) (3R, 4S) -3- (2-methyl-1-propyl) -4-ethyl-1- ( 2-Tetrahydropyranyloxy) azetidin-2-one is obtained as an oil (3.34 g, 87% yield).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 5.22 및 5.04 (2 bs, 1H), 4.24 및 4.16 (2 dt, 1H), 3.86 및 3.82 (2 q, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 1.96-1.62 (m, 10H), 1.41 (m, 1H), 1.04 및 1.02 (2 t, 3H), 0.96 (d, 6H) ppm. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ 5.22 and 5.04 (2 bs, 1H), 4.24 and 4.16 (2 dt, 1H), 3.86 and 3.82 (2 q, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.16 ( m, 1H), 1.96-1.62 (m, 10H), 1.41 (m, 1H), 1.04 and 1.02 (2 t, 3H), 0.96 (d, 6H) ppm.

ESI-MS m/z 278 (M+Na)⁺.ESI-MS m / z 278 (M + Na) ⁺ .

〈실시예 1g〉<Example 1g>

〈(2R,3S)-3-(2-테트라히드로피라닐옥시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)펜탄산〉<(2R, 3S) -3- (2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) pentanoic acid>

THF-MeOH(2:1, 45㎖) 중의 (3R,4S)-3-(2-메틸-1-프로필)-4-에틸-1-(2-테트라히드로피라닐옥시)아제티딘-2-온(3.34 g, 13.1 밀리몰)의 용액에 1N 수성 수산화나트륨(15 ㎖)을 첨가한다. 용액을 23℃에서 36시간 동안 교반한 다음 포화 아황산나트륨으로 pH 3까지 산성화시키고 EtOAc(2 x 100 ㎖)로 추출시킨다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜 (2R,3S)-3-(2-테트라히드로피라닐옥시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)펜탄산을 오일로서 수득한다(3.0 g, 84% 수율).(3R, 4S) -3- (2-methyl-1-propyl) -4-ethyl-1- (2-tetrahydropyranyloxy) azetidine-2- in THF-MeOH (2: 1, 45 mL) To a solution of warm (3.34 g, 13.1 mmol) 1N aqueous sodium hydroxide (15 mL) is added. The solution is stirred at 23 ° C. for 36 h and then acidified with saturated sodium sulfite to pH 3 and extracted with EtOAc (2 × 100 mL). The organic layer is dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to give (2R, 3S) -3- (2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) pentanoic acid as an oil (3.0 g, 84% yield).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 4.88 및 4.80 (2 m, 1H), 4.06 및 3.94 (2 m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 3.04 및 2.92 (dt 및 m, 1H), 1.96-1.44 (m, 10H), 1.22 (m, 1H), 1.04 및 1.02 (2 t, 3H), 0.96 (m, 6H) ppm. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ 4.88 and 4.80 (2 m, 1H), 4.06 and 3.94 (2 m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 3.04 and 2.92 (dt And m, 1H), 1.96-1.44 (m, 10H), 1.22 (m, 1H), 1.04 and 1.02 (2 t, 3H), 0.96 (m, 6H) ppm.

APCI-MS m/z 274 (M+H)⁺.APCI-MS m / z 274 (M + H) ⁺ .

〈실시예 1h〉<Example 1h>

〈펜타플루오로페닐 (2R,3S)-3-(포르밀-2-테트라히드로피라닐옥시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)펜타노에이트〉<Pentafluorophenyl (2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) pentanoate>

0℃에서 피리딘(10 ㎖) 중의 (2R,3S)-3-(2-테트라히드로피라닐옥시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)펜탄산(3.0 g, 10.99 밀리몰)의 용액에 포름 아세트산 무수물(2.5 ㎖)을 첨가한다. 생성된 용액을 0℃에서 5시간 동안 교반하고 ㄴ오축시킨 다음 EtOAc(11 ㎖)로 희석시킨다. 조 산의 용액에 펜타플루오로페놀(2.12 g, 11.54 밀리몰), N-메틸 모르폴린(1.17 g, 11.54 밀리몰) 및 디시클로헥실카르보디이미드(2.38 g, 11.54 밀리몰)를 첨가한다. 생성된 용액을 23℃에서 20시간 동안 교반한 다음 여과한다. 여액을 1N 염산, 포화 수성 중탄산나트륨 및 포화 수성 염화나트륨으로 세척한다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 실리카 겔 크로마토그래피(8:1 헥산-EtOAc)로 정제시켜 펜타플루오로페닐 (2R,3S)-3-(포르밀-2-테트라히드로피라닐옥시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)펜타노에이트를 오일로서 수득한다(3.61 g, 70% 수율).A solution of (2R, 3S) -3- (2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) pentanoic acid (3.0 g, 10.99 mmol) in pyridine (10 mL) at 0 ° C To form acetic anhydride (2.5 ml) is added. The resulting solution is stirred for 5 h at 0 ° C., then deoxygenated and diluted with EtOAc (11 mL). To the solution of the crude acid is added pentafluorophenol (2.12 g, 11.54 mmol), N-methyl morpholine (1.17 g, 11.54 mmol) and dicyclohexylcarbodiimide (2.38 g, 11.54 mmol). The resulting solution is stirred at 23 ° C. for 20 hours and then filtered. The filtrate is washed with 1N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium bicarbonate and saturated aqueous sodium chloride. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated and purified by silica gel chromatography (8: 1 hexane-EtOAc) to pentafluorophenyl (2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) pentanoate is obtained as an oil (3.61 g, 70% yield).

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.62 및 8.02 (2 d, 1H), 5.04 및 4.84 (2 m, 1H), 4.62 및 3.58 (2 m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.24 및 3.06 (2 dt, 1H), 2.02-1.36 (m, 11H), 0.96 (m, 9H) ppm. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.62 and 8.02 (2 d, 1H), 5.04 and 4.84 (2 m, 1H), 4.62 and 3.58 (2 m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.64 ( m, 1H), 3.24 and 3.06 (2 dt, 1H), 2.02-1.36 (m, 11H), 0.96 (m, 9H) ppm.

APCI-MS m/z 490 (M+Na)⁺.APCI-MS m / z 490 (M + Na) ⁺ .

〈실시예 1i〉<Example 1i>

〈(2S)-6-벤질옥시카르보닐아미노-2-3급 부톡시카르보닐아미노헥산산 1,3,4-티아디아졸-2-일아미드〉<(2S) -6-benzyloxycarbonylamino-2-tert-butoxycarbonylaminohexanoic acid 1,3,4-thiadiazol-2-ylamide>

디클로로메탄(5 ㎖) 중의 (2S)-6-벤질옥시카르보닐아미노-2-3급 부톡시카르보닐아미노헥산산(1.09 g, 2.87 밀리몰)의 용액에 1,1-카르보닐디이미다졸(0.47 g, 2.87 밀리몰)을 첨가한다. 생성된 용액을 1시간 동안 교반한 다음 2-아미노-1,3,4-티아디아졸(0.29 g, 2.87 밀리몰)을 첨가하고 반응물을 추가로 18시간 동안 교반한다. 혼합물을 디클로로메탄(60 ㎖)으로 희석시키고 1M 수성 탄산나트륨으로 세척한다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 실리카 겔 크로마토그래피(1:1 EtOAc-헥산)로 정제시켜 (2S)-6-벤질옥시카르보닐아미노-2-3급 부톡시카르보닐아미노헥산산 1,3,4-티아디아졸-2-일아미드를 발포체로서 수득한다(0.81 g, 61% 수율).1,1-carbonyldiimidazole in a solution of (2S) -6-benzyloxycarbonylamino-2-tert-butoxycarbonylaminohexanoic acid (1.09 g, 2.87 mmol) in dichloromethane (5 mL) 0.47 g, 2.87 mmol) is added. The resulting solution is stirred for 1 hour, then 2-amino-1,3,4-thiadiazole (0.29 g, 2.87 mmol) is added and the reaction stirred for an additional 18 hours. The mixture is diluted with dichloromethane (60 mL) and washed with 1M aqueous sodium carbonate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated and purified by silica gel chromatography (1: 1 EtOAc-hexane) to give (2S) -6-benzyloxycarbonylamino-2-tert-butoxycarbonylaminohexanoic acid 1, 3,4-thiadiazol-2-ylamide is obtained as a foam (0.81 g, 61% yield).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 13.35 (bs, 1H), 8.78 (bs (1H), 7.32 (m, 5H), 6.56 (m, 1H), 5.09 (m, 3H), 4.46 (m, 1H), 3.21 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 1.95-1.56 (m, 4H), 1.26 (s, 9H) ppm. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ 13.35 (bs, 1H), 8.78 (bs (1H), 7.32 (m, 5H), 6.56 (m, 1H), 5.09 (m, 3H), 4.46 (m, 1H), 3.21 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 1.95-1.56 (m, 4H), 1.26 (s, 9H) ppm.

APCI-MS m/z 464 (M+H)⁺.APCI-MS m / z 464 (M + H) ⁺ .

〈실시예 1j〉<Example 1j>

〈(2S)-6-벤질옥시카르보닐아미노-2-아미노헥산산 1,3,4-티아디아졸-2-일아미드〉<(2S) -6-benzyloxycarbonylamino-2-aminohexanoic acid 1,3,4-thiadiazol-2-ylamide>

디클로로메탄(8 ㎖) 중의 (2S)-6-벤질옥시카르보닐아미노-2-아미노헥산산 1,3,4-티아디아졸-2-일아미드(0.81 g, 1.75 밀리몰)의 용액에 트리플루오로아세트산(2 ㎖)을 첨가한다. 생성된 용액을 4시간 동안 교반하고 농축시켜 EtOAc(50 ㎖)로 희석시키고 1N 수성 수산화나트륨으로 세척한다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜 (2S)-6-벤질옥시카르보닐아미노-2-아미노헥산산 1,3,4-티아디아졸-2-일아미드를 고체로서 수득한다(0.62 g, 98% 수율).Trifluoro in a solution of (2S) -6-benzyloxycarbonylamino-2-aminohexanoic acid 1,3,4-thiadiazol-2-ylamide (0.81 g, 1.75 mmol) in dichloromethane (8 mL) Roacetic acid (2 mL) is added. The resulting solution is stirred for 4 hours, concentrated, diluted with EtOAc (50 mL) and washed with 1N aqueous sodium hydroxide. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to give (2S) -6-benzyloxycarbonylamino-2-aminohexanoic acid 1,3,4-thiadiazol-2-ylamide as a solid (0.62 g, 98 % Yield).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.82 (s, 1H), 7.31 (m, 5H), 5.42 (bs, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.64 (m, 1H), 3.16 (m, 4H), 1.85 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.51 (m, 4H) ppm. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.82 (s, 1H), 7.31 (m, 5H), 5.42 (bs, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.64 (m, 1H), 3.16 (m, 4H), 1.85 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.51 (m, 4H) ppm.

APCI-MS m/z 364 (M+H)⁺.APCI-MS m / z 364 (M + H) ⁺ .

〈실시예 1k〉<Example 1k>

〈(2R,3S)-3-(포르밀-2-테트라히드로피라닐옥시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)펜탄산 [(1S)-5-벤질옥시카르보닐아미노-1-(1,3,4-티아디아졸-2-일카르바모일)-1-펜틸]아미드〉<(2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) pentanoic acid [(1S) -5-benzyloxycarbonylamino-1 -(1,3,4-thiadiazol-2-ylcarbamoyl) -1-pentyl] amide>

DMF(1 ㎖) 중의 펜타플루오로페닐 (2R,3S)-3-(포르밀-2-테트라히드로피라닐옥시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)펜타노에이트(70 ㎎, 0.15 밀리몰)의 용액에 (2S)-6-벤질옥시카르보닐아미노-2-아미노헥산산 1,3,4-티아디아졸-2-일아미드(65 ㎎, 0.18 밀리몰), N-메틸모르폴린(15 ㎎, 0.15 밀리몰) 및 HOBt(2 ㎎, 0.015 밀리몰)를 첨가한다. 생성된 용액을 50℃까지 가열하고 24시간 동안 교반한 다음 1M 수성 탄산나트륨으로 부어 넣고 20 ㎖의 1:1 EtOAc-헥산으로 추출시킨다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 실리카 겔 크로마토그래피(1:1 EtOAc-헥산)로 정제시켜 (2R,3S)-3-(포르밀-2-테트라히드로피라닐옥시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)펜탄산 [(1S)-5-벤질옥시카르보닐아미노-1-(1,3,4-티아디아졸-2-일카르바모일)-1-펜틸]아미드를 발포체로서 수득한다(60 ㎎, 62% 수율).Pentafluorophenyl (2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) pentanoate (70 mg, in DMF (1 mL) 0.15 mmol) (2S) -6-benzyloxycarbonylamino-2-aminohexanoic acid 1,3,4-thiadiazol-2-ylamide (65 mg, 0.18 mmol), N-methylmorpholine (15 mg, 0.15 mmol) and HOBt (2 mg, 0.015 mmol) are added. The resulting solution is heated to 50 ° C. and stirred for 24 h, then poured into 1M aqueous sodium carbonate and extracted with 20 mL of 1: 1 EtOAc-hexane. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated and purified by silica gel chromatography (1: 1 EtOAc-hexane) to give (2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- ( 2-Methyl-1-propyl) pentanoic acid [(1S) -5-benzyloxycarbonylamino-1- (1,3,4-thiadiazol-2-ylcarbamoyl) -1-pentyl] amide Obtained as a foam (60 mg, 62% yield).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ 8.62 및 8.02 (2 d, 1H), 5.04 및 4.84 (2 m, 1H), 4.42 및 3.58 (2 m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.24 및 3.06 (2 dt, 1H), 2.02-1.36 (m, 11H), 0.96 (m, 9H) ppm. ^OneH NMR (300 MHz, CDCl₃)δ 8.62 and 8.02 (2 d, 1H), 5.04 and 4.84 (2 m, 1H), 4.42 and 3.58 (2 m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.24 and 3.06 (2 dt, 1 H), 2.02-1.36 (m, 11 H), 0.96 (m, 9H) ppm.

APCI-MS m/z 669 (M+H)⁺.APCI-MS m / z 669 (M + H) ⁺ .

〈실시예 1〉<Example 1>

〈(2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)펜탄산 [(1S)-5-벤질옥시카르보닐아미노-1-(1,3,4-티아디아졸-2-일카르바모일)-1-펜틸]아미드〉<(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) pentanoic acid [(1S) -5-benzyloxycarbonylamino-1- (1,3 , 4-thiadiazole-2-ylcarbamoyl) -1-pentyl] amide>

아세트산-물(4:1 v/v, 1 ㎖) 중의 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)펜탄산 [(1S)-5-벤질옥시카르보닐아미노-1-(1,3,4-티아디아졸-2-일카르바모일)-1-펜틸]아미드(60 ㎎, 0.093 밀리몰)의 용액을 50℃까지 18시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 농축시킨 다음 톨루엔 중에 2회 용해시키고 농축시킨다. 조 생성물을 디클로로메탄-MeOH-에테르로부터 재결정시켜 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)펜탄산 [(1S)-5-벤질옥시카르보닐아미노-1-(1,3,4-티아디아졸-2-일카르바모일)-1-펜틸]아미드를 회백색 고체로서 수득한다(41 ㎎, 79% 수율).(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) pentanoic acid [(1S)-in acetic acid-water (4: 1 v / v, 1 mL) A solution of 5-benzyloxycarbonylamino-1- (1,3,4-thiadiazol-2-ylcarbamoyl) -1-pentyl] amide (60 mg, 0.093 mmol) was added to 50 ° C. for 18 hours. Heat. The reaction mixture is concentrated, then dissolved twice in toluene and concentrated. The crude product was recrystallized from dichloromethane-MeOH-ether to give (2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) pentanoic acid [(1S) -5-benzyl Oxycarbonylamino-1- (1,3,4-thiadiazol-2-ylcarbamoyl) -1-pentyl] amide is obtained as an off-white solid (41 mg, 79% yield).

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.02 (s, 1H), 8.41 및 7.94 (2 s, 1H), 7.3-7.22 (m, 5H), 5.06 (m, 2H), 4.56 (dd, 1H), 4.24 및 3.45 (2 dt, 1H), 3.12 (t, 2H), 2.84 및 2.78 (2 m, 1H), 1.82 (m, 3H), 1.58-1.40 (m, 7H), 1.16 (m, 1H), 0.95 (m, 3H), 0.92 (m, 6H) ppm. ¹ H NMR (400 MHz, CD ₃ OD) δ 9.02 (s, 1H), 8.41 and 7.94 (2 s, 1H), 7.3-7.22 (m, 5H), 5.06 (m, 2H), 4.56 (dd, 1H ), 4.24 and 3.45 (2 dt, 1H), 3.12 (t, 2H), 2.84 and 2.78 (2 m, 1H), 1.82 (m, 3H), 1.58-1.40 (m, 7H), 1.16 (m, 1H ), 0.95 (m, 3H), 0.92 (m, 6H) ppm.

APCI-MS m/z 585 (M+Na)⁺.APCI-MS m / z 585 (M + Na) ⁺ .

C₂₆H₃₈N₆O₆S·0.5 H₂O에 대한 원소 분석:Elemental Analysis for C ₂₆ H ₃₈ N ₆ O ₆ S.0.5 H ₂ O:

계산치: C, 54.62; H, 6.87; N, 14.70.Calc .: C, 54.62; H, 6.87; N, 14.70.

실측치: C, 54.70; H, 6.72; N, 14.41.Found: C, 54.70; H, 6. 72; N, 14.41.

〈실시예 2〉<Example 2>

〈(2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)헥산산 [(1S)-5-벤질옥시카르보닐아미노-1-(1,3-피리미딘-2-일카르바모일)-1-펜틸]아미드〉<(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) hexanoic acid [(1S) -5-benzyloxycarbonylamino-1- (1,3 -Pyrimidin-2-ylcarbamoyl) -1-pentyl] amide>

〈실시예 2a〉<Example 2a>

〈메틸 (2R,3R)-2-(2-메틸-2-프로펜-1-일)-3-히드록시헥사노에이트〉<Methyl (2R, 3R) -2- (2-methyl-2-propen-1-yl) -3-hydroxyhexanoate>

-78℃에서 70 ㎖의 THF 중의 디이소프로필아민(19.4 ㎖, 139 밀리몰)의 교반 용액에 헥산 중의 1.6M n-부틸리튬 86.6 ㎖(139 밀리몰)를 15에 걸쳐 적가한다. 1시간 후 10 ㎖의 THF 중의 메틸 (3R)-3-히드록시헥사노에이트(9.2 g, 63 밀리몰)의 용액을 수분에 걸쳐 적가한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음 10 ㎖의 HMPA 중의 3-브로모-2-메틸-1-프로펜(7.6 ㎖, 75.6 밀리몰)의 용액으로 처리하고 -20℃에서 밤새 정치시킨다. 반응 혼합물을 빙-냉각된 1N 염산(300 ㎖)으로 부어 넣고 EtOAc의 200 ㎖ 분획으로 2회 추출시킨다. 합한 유기층을 포화 수성 염화나트륨의 100 ㎖ 분획으로 2회 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과한다. 용매를 감압 하에 제거한다. 10% EtOAc-헥산으로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제시켜 7 g(55%)의 메틸 (2R,3R)-2-(2-메틸-2-프로펜-1-일)-3-히드록시헥사노에이트를 무색 오일로서 수득한다.To a stirred solution of diisopropylamine (19.4 mL, 139 mmol) in 70 mL of THF at −78 ° C. is added dropwise over 15 86.6 mL (139 mmol) of 1.6 M n-butyllithium in hexane. After 1 hour a solution of methyl (3R) -3-hydroxyhexanoate (9.2 g, 63 mmol) in 10 ml THF is added dropwise over a few minutes. The reaction mixture is stirred for 1 h and then treated with a solution of 3-bromo-2-methyl-1-propene (7.6 mL, 75.6 mmol) in 10 mL of HMPA and left overnight at -20 ° C. The reaction mixture is poured into ice-cold IN hydrochloric acid (300 mL) and extracted twice with a 200 mL fraction of EtOAc. The combined organic layers are washed twice with 100 ml fractions of saturated aqueous sodium chloride, dried over sodium sulphate and filtered. The solvent is removed under reduced pressure. Purification by flash chromatography on silica gel eluting with 10% EtOAc-hexanes gave 7 g (55%) of methyl (2R, 3R) -2- (2-methyl-2-propen-1-yl) -3- Hydroxyhexanoate is obtained as a colorless oil.

TLC R_f(헥산 - EtOAc, 1:1) 0.75.TLC R _f (hexane-EtOAc, 1: 1) 0.75.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ4.82 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.68 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.35 (dd, 1H), 1.75 (s, 3H), 1.60-1.65 (m, 4H), 0.95 (t, 3H) ppm. ^OneH NMR (300 MHz, CDCl₃) δ4.82 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.68 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.35 (dd, 1H), 1.75 (s, 3H), 1.60-1.65 (m, 4H), 0.95 (t, 3H) ppm.

〈실시예 2b〉<Example 2b>

〈메틸 (2R,3R)-2-(2-메틸-1-프로필)-3-히드록시헥사노에이트〉<Methyl (2R, 3R) -2- (2-methyl-1-propyl) -3-hydroxyhexanoate>

50 ㎖의 MeOH 중의 메틸 (2R,3R)-2-(2-메틸-2-프로펜-1-일)-3-히드록시헥사노에이트(7 g, 34.6 밀리몰) 및 탄소상 5% 팔라듐(50 중량% 물 함량) 1.7 g의 혼합물을 1대기압에서 수소 가스 하에 밤새 교반한다. 여액을 감압 하에 여과 및 농축시켜 6.5 g(93%)의 메틸 (2R,3R)-2-(2-메틸-1-프로필)-3-히드록시헥사노에이트를 무색 오일로서 수득한다.Methyl (2R, 3R) -2- (2-methyl-2-propen-1-yl) -3-hydroxyhexanoate (7 g, 34.6 mmol) and 50% palladium on carbon in 50 mL of MeOH ( 50 g water content) 1.7 g of the mixture is stirred overnight under hydrogen gas at 1 atmosphere. The filtrate is filtered and concentrated under reduced pressure to give 6.5 g (93%) of methyl (2R, 3R) -2- (2-methyl-1-propyl) -3-hydroxyhexanoate as colorless oil.

TLC R_f(헥산 - EtOAc, 1:1) 0.75.TLC R _f (hexane-EtOAc, 1: 1) 0.75.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ3.75 (s, 3H), 3.65 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.10 (bs, 1H), 1.80-1.23 (m, 7H), 0.90 (m, 9H) ppm. ^OneH NMR (300 MHz, CDCl₃) δ3.75 (s, 3H), 3.65 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.10 (bs, 1H), 1.80-1.23 (m, 7H), 0.90 (m, 9H) ppm.

〈실시예 2c〉<Example 2c>

〈(2R,3R)-2-(2-메틸-1-프로필)-3-히드록시헥산산〉<(2R, 3R) -2- (2-methyl-1-propyl) -3-hydroxyhexanoic acid>

100 ㎖의 물-MeOH-THF(1:1:4) 중의 메틸 (2R,3R)-2-(2-메틸-1-프로필)-3-히드록시헥사노에이트(6.5 g, 31.9 밀리몰)의 용액을 수산화리튬 일수화물(1.6 g, 38 밀리몰)로 처리하고 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 1M 수성 황산수소나트륨을 사용하여 pH 2까지 산성화시키고 EtOAc의 100 ㎖ 분획으로 2회 추출시킨다. 합한 유기층들을 포화 수성 염화나트륨의 25 ㎖ 분획으로 2회 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하여 용매를 감압 하에 제거한다. 10% EtOAc-헥산으로 용출하면서 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제시켜 6.0 g(100%)의 (2R,3R)-2-(2-메틸-1-프로필)-3-히드록시헥산산을 검으로서 수득한다.Of methyl (2R, 3R) -2- (2-methyl-1-propyl) -3-hydroxyhexanoate (6.5 g, 31.9 mmol) in 100 mL water-MeOH-THF (1: 1: 4) The solution is treated with lithium hydroxide monohydrate (1.6 g, 38 mmol) and stirred overnight. The reaction mixture is acidified to pH 2 with 1M aqueous sodium hydrogen sulfate and extracted twice with 100 ml fractions of EtOAc. The combined organic layers are washed twice with 25 mL fraction of saturated aqueous sodium chloride, dried over sodium sulfate and filtered to remove the solvent under reduced pressure. Purification by flash chromatography on silica gel eluting with 10% EtOAc-hexane gave 6.0 g (100%) of (2R, 3R) -2- (2-methyl-1-propyl) -3-hydroxyhexanoic acid as a gum. Obtained as

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 3.65 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 1.80-1.30 (m, 7H), 0.95 (m, 9H) ppm. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ 3.65 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 1.80-1.30 (m, 7H), 0.95 (m, 9H) ppm.

〈실시예 2d〉<Example 2d>

〈(2R,3R)-2-(2-메틸-1-프로필)-3-히드록시헥산산 2-테트라히드로피라닐옥시아미드〉<(2R, 3R) -2- (2-methyl-1-propyl) -3-hydroxyhexanoic acid 2-tetrahydropyranyloxyamide>

0℃에서 33 ㎖의 디클로로메탄 중의 (2R,3R)-2-(2-메틸-1-프로필)-3-히드록시헥산산(6.0 g, 32.3 밀리몰)의 교반 용액에 2-테트라히드로피라닐옥시아민(7.70 g, 65.8 밀리몰)을 첨가한 후 EDC(7.50 g, 39.4 밀리몰)를 첨가한다. 반응 혼합물을 25℃까지 가온하고 12시간 동안 교반한 다음 100 ㎖의 EtOAc로 희석시키고 연속하여 각각 50 ㎖의 물, 1M 아황산나트륨 수용액 포화 수성 중탄산나트륨 및 포화 수성 염화나트륨으로 세척한다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하여 용매를 감압 하에 제거한다. 10% EtOAc-헥산으로 용출시키는 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제시켜 9.0 g(97%)의 (2R,3R)-2-(2-메틸-1-프로필)-3-히드록시헥산산 2-테트라히드로피라닐옥시아미드를 검으로서 수득하다.2-tetrahydropyranyl in a stirred solution of (2R, 3R) -2- (2-methyl-1-propyl) -3-hydroxyhexanoic acid (6.0 g, 32.3 mmol) in 33 ml dichloromethane at 0 ° C. Oxyamine (7.70 g, 65.8 mmol) is added followed by EDC (7.50 g, 39.4 mmol). The reaction mixture is warmed up to 25 ° C. and stirred for 12 h and then diluted with 100 mL of EtOAc and washed successively with 50 mL of water, 1 M aqueous sodium bisulfite saturated aqueous sodium bicarbonate and saturated aqueous sodium chloride, respectively. The combined organic layers are dried over sodium sulphate and filtered to remove the solvent under reduced pressure. Purification by flash chromatography on silica gel eluting with 10% EtOAc-hexane gave 9.0 g (97%) of (2R, 3R) -2- (2-methyl-1-propyl) -3-hydroxyhexanoic acid 2- Tetrahydropyranyloxyamide is obtained as a gum.

TLC R_f(헥산 - EtOAc, 1:1) 0.60.TLC R _f (hexane-EtOAc, 1: 1) 0.60.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.90 (d, 1H), 5.00 (2s, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.62 (m, 2H), 3.01 (t, 1H), 2.21 (m, 1H), 1.90-1.30 (m, 13H), 0.92 (m, 9H) ppm. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.90 (d, 1H), 5.00 (2s, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.62 (m, 2H), 3.01 (t, 1H), 2.21 (m, 1H), 1.90-1.30 (m, 13H), 0.92 (m, 9H) ppm.

〈실시예 2e〉<Example 2e>

〈(3R,4S)-3-(2-메틸-1-프로필)-4-프로필-1-(2-테트라히드로피라닐옥시)아제티딘-2-온〉<(3R, 4S) -3- (2-methyl-1-propyl) -4-propyl-1- (2-tetrahydropyranyloxy) azetidin-2-one>

0℃에서 50 ㎖의 무수 피리딘 중의 (2R,3R)-2-(2-메틸-1-프로필)-3-히드록시헥산산 2-테트라히드로피라닐옥시아미드(9.0 g, 31.3 밀리몰)의 교반 용액에 메탄술포닐 클로라이드(2.9 ㎖, 37.6 밀리몰)를 첨가한다. 반응 혼합물을 5℃에서 밤새 정치시키고 피리딘을 감압 하에 제거한다. 생성된 검을 EtOAc(200 ㎖) 중에 용해시키고 연속하여 각각 50 ㎖의 빙-냉각된 0.1N 염산, 묽은 수성 탄산나트륨 및 포화 수성 염화나트륨으로 세척한다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하여 용매를 감압하에 제거하여 메탄술포네이트를 회백색 고체(11.6 g, 98%)로서 수득하고 이것을 추가 정제하지 않고 사용한다.Stirring of (2R, 3R) -2- (2-methyl-1-propyl) -3-hydroxyhexanoic acid 2-tetrahydropyranyloxyamide (9.0 g, 31.3 mmol) in 50 ml anhydrous pyridine at 0 ° C To the solution is added methanesulfonyl chloride (2.9 mL, 37.6 mmol). The reaction mixture is left at 5 ° C. overnight and pyridine is removed under reduced pressure. The resulting gum is dissolved in EtOAc (200 mL) and washed successively with 50 mL of ice-cold 0.1N hydrochloric acid, dilute aqueous sodium carbonate and saturated aqueous sodium chloride, respectively. The combined organic extracts are dried over sodium sulphate and filtered to remove the solvent under reduced pressure to give methanesulfonate as off white solid (11.6 g, 98%) which is used without further purification.

TLC R_f(헥산 - EtOAc, 1:1) 0.75.TLC R _f (hexane-EtOAc, 1: 1) 0.75.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 5.00 (m, 1H), 4.81 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.60 (bt, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.76-2.60 (m, 1H), 1.92-1.11 (m, 13H), 0.91 (m, 9H) ppm. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ 5.00 (m, 1H), 4.81 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.60 (bt, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.76-2.60 ( m, 1H), 1.92-1.11 (m, 13H), 0.91 (m, 9H) ppm.

200 ㎖의 아세톤 중의 분말 탄산칼륨(15.0 g, 109 밀리몰)의 혼합물을 0.5시간 동안 환류시킨 다음, 100 미랴의 아세톤 중의 상기 메탄술포네이트의 용액으로 처리하고 추가의 48시간 동안 환류시킨다. 생성된 슬러리를 여과하여 염을 제거하고 여액을 감압 하에 농축시킨다. 조 오일을 200 미랴의 EtOAc 중에 용해시키고 연속하여 50 ㎖의 물 및 50 ㎖의 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 여과하고 감압 하에 제거하여 8.2 g(96%)의 (3R,4S)-3-(2-메틸-1-프로필)-4-프로필-1-(2-테트라히드로피라닐옥시)아제티딘-2-온을 부분입체이성체의 1:1 혼합물로서 수득하고 이것을 추가로 정제시키지 않고 사용한다.A mixture of powdered potassium carbonate (15.0 g, 109 mmol) in 200 ml of acetone is refluxed for 0.5 hour, then treated with a solution of the methanesulfonate in 100 miliace acetone and refluxed for an additional 48 hours. The resulting slurry is filtered to remove salts and the filtrate is concentrated under reduced pressure. The crude oil is dissolved in 200 mules of EtOAc and washed successively with 50 ml of water and 50 ml of saturated aqueous sodium chloride and the combined organic extracts are dried over sodium sulfate. The solvent was filtered off and removed under reduced pressure to give 8.2 g (96%) of (3R, 4S) -3- (2-methyl-1-propyl) -4-propyl-1- (2-tetrahydropyranyloxy) azetidine 2-one is obtained as a 1: 1 mixture of diastereomers and used without further purification.

TLC R_f(헥산 - EtOAc, 9:1) 0.30.TLC R _f (hexane-EtOAc, 9: 1) 0.30.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 5.20 및 5.04 (2 m, 1H), 4.27 및 4.50 (2 dt, 1H), 4.01-3.89 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 1.92-1.30 (m, 13H), 1.00 (m, 9H) ppm. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ 5.20 and 5.04 (2 m, 1H), 4.27 and 4.50 (2 dt, 1H), 4.01-3.89 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.05 (m , 1H), 1.92-1.30 (m, 13H), 1.00 (m, 9H) ppm.

〈실시예 2f〉<Example 2f>

〈(2R,3S)-3-(2-테트라히드로피라닐옥시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)헥산산〉<(2R, 3S) -3- (2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) hexanoic acid>

90 ㎖의 디옥산 중의 락탐 (3R,4S)-3-(2-메틸-1-프로필)-4-프로필-1-(2-테트라히드로피라닐옥시)아제티딘-2-온(8.2 g, 30.5 밀리몰)의 용액을 53 ㎖의 수성 3N 수성 수산화나트륨으로 처리하고 25℃에서 24시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 1M 수성 아황산나트륨으로 피에치 2까지 조정한 다음 100 ㎖의 EtOAc 분획으로 2회 추출시킨다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하여 용매를 감압 하에 제거하여 7.9 g(90%)의 조 (2R,3S)-3-(2-테트라히드로피라닐옥시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)헥산산을 점성 오일로서 수득하고 이것을 추가로 정제시키지 않고 사용한다.Lactam (3R, 4S) -3- (2-methyl-1-propyl) -4-propyl-1- (2-tetrahydropyranyloxy) azetidin-2-one (8.2 g, in 90 ml dioxane) 30.5 mmol) solution is treated with 53 ml aqueous 3N aqueous sodium hydroxide and stirred at 25 ° C. for 24 hours. The reaction mixture is adjusted to Peach 2 with 1M aqueous sodium sulfite and then extracted twice with 100 mL of EtOAc fraction. The combined organic extracts were dried over sodium sulfate and filtered to remove the solvent under reduced pressure to give 7.9 g (90%) of crude (2R, 3S) -3- (2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (2-methyl- 1-propyl) hexanoic acid is obtained as a viscous oil and used without further purification.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.80 (bs, 1H), 4.85 및 4.75 (2 m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.19 및 2.87 (2 m, 1H), 3.05 (m, 1H), 1.95-1.12 (m, 13H), 0.91 (m, 9H) ppm. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.80 (bs, 1H), 4.85 and 4.75 (2 m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.19 and 2.87 (2 m, 1H ), 3.05 (m, 1H), 1.95-1.12 (m, 13H), 0.91 (m, 9H) ppm.

〈실시예 2g〉<Example 2g>

〈펜타플루오로페닐 (2R,3S)-3-(포르밀-2-테트라히드로피라닐옥시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)헥사노에이트〉<Pentafluorophenyl (2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) hexanoate>

100 ㎖의 무수 피리딘 중의 (2R,3S)-3-(2-테트라히드로피라닐옥시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)헥산산(7.90 g, 27.5 밀리몰)의 용액을 0℃까지 냉각시키고 포름산 무수물(4.0 ㎖, 46 밀리몰)로 처리한다. 반응 혼합물을 25℃까지 가온하고 6시간 동안 교반한 다음 감압 하에 건고 농축시킨다. 생성된 검을 150 ㎖의 EtOAc 중에서 용해시키고 연속하여 50 ㎖의 1M 수성 아황산나트륨 분획으로 2회 및 50 미랴의 포화 수성 염화나트륨 분획으로 2회 세척한다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하여 용매를 감압 하에 제거하여 8.67 g(99%)의 (2R,3S)-3-(포르밀-2-테트라히드로피라닐옥시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)헥산산을 점성 오일로서 수득하고 이것을 추가로 정제시키지 않고 사용한다.A solution of (2R, 3S) -3- (2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) hexanoic acid (7.90 g, 27.5 mmol) in 100 mL of anhydrous pyridine was heated to 0 ° C. Cool down to and treat with formic anhydride (4.0 mL, 46 mmol). The reaction mixture is warmed up to 25 ° C., stirred for 6 h and then concentrated to dryness under reduced pressure. The resulting gum is dissolved in 150 ml of EtOAc and washed twice with 50 ml of 1 M aqueous sodium sulfite fraction in series and twice with 50 ml of saturated aqueous sodium chloride fraction. The combined organic extracts were dried over sodium sulfate and filtered to remove the solvent under reduced pressure to yield 8.67 g (99%) of (2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (2- Methyl-1-propyl) hexanoic acid is obtained as a viscous oil and used without further purification.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.68 및 8.56 (d 및 s, 1H), 5.07 및 4.81 (2 s, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 2.90 및 2.72 (2 t, 1H), 2.00-1.20 (m, 13H), 0.98 (m, 9H) ppm. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.68 and 8.56 (d and s, 1H), 5.07 and 4.81 (2 s, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 2.90 and 2.72 (2 t, 1H), 2.00-1.20 (m, 13H), 0.98 (m, 9H) ppm.

0℃에서 50 ㎖의 무수 DMF 중의 (2R,3S)-3-(포르밀-2-테트라히드로피라닐옥시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)헥산산(8.67 g, 27.4 밀리몰)의 교반 용액에 피리딘(2.8 ㎖) 및 펜타플루오로페닐 트리플루오로아세테이트(5.9 ㎖, 33.7 밀리몰)를 첨가한다. 반응 혼합물을 25℃까지 가온하고 3시간 동안 교반한 다음 물(100 ㎖)로 부어 넣고 EtOAc(250 ㎖)로 추출시킨다. 이어서, 유기 추출물을 50 ㎖의 1M 수성 아황산나트륨 분획으로 2회, 50 ㎖의 1M 수성 탄산나트륨 분획으로 2회 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 여과하고 감압 하에 제거하여 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제시켜(10% EtOAc-헥산으로 용출) 10.1 g(78%)의 펜타플루오로페닐 (2R,3S)-3-(포르밀-2-테트라히드로피라닐옥시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)헥사노에이트를 점성 오일로서 수득한다.(2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) hexanoic acid (8.67 g, 27.4 mmol) in 50 mL of anhydrous DMF at 0 ° C. Pyridine (2.8 mL) and pentafluorophenyl trifluoroacetate (5.9 mL, 33.7 mmol) are added to a stirred solution. The reaction mixture is warmed up to 25 ° C. and stirred for 3 h, then poured into water (100 mL) and extracted with EtOAc (250 mL). The organic extract is then washed twice with 50 ml of 1M aqueous sodium sulfite fraction, twice with 50 ml of 1M aqueous sodium carbonate fraction and dried over sodium sulfate. The solvent was filtered off and removed under reduced pressure and purified by flash chromatography on silica gel (eluted with 10% EtOAc-hexane) to 10.1 g (78%) of pentafluorophenyl (2R, 3S) -3- (formyl-2). Tetrahydropyranyloxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) hexanoate is obtained as a viscous oil.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ 8.60 및 8.05 (d 및 s, 1H), 5.07 및 4.83 (m 및 s, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.21 및 3.10 (2 dt, 1H), 2.03-1.30 (m, 13H), 1.00 (m, 9H) ppm. ^OneH NMR (300 MHz, CDCl₃)δ 8.60 and 8.05 (d and s, 1H), 5.07 and 4.83 (m and s, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.21 and 3.10 (2 dt , 1H), 2.03-1.30 (m, 13H), 1.00 (m, 9H) ppm.

〈실시예 2h〉<Example 2h>

〈(2S)-2-3급 부톡시카르보닐아미노-6-벤질옥시카르보닐아미노헥산산 1,3-피리미딘-2-일아미드〉<(2S) -2-tert-butoxycarbonylamino-6-benzyloxycarbonylaminohexanoic acid 1,3-pyrimidin-2-ylamide>

5 ㎖의 DMF 중의 (2S)-2-아미노-6-벤질옥시카르보닐아미노헥산산(2.00 g, 5.26 밀리몰)의 용액에 연속하여 HOBt(1.07 g, 7.89 밀리몰), EDC(1.50 g, 7.89 밀리몰), 4-메틸모르폴린(1.50 g, 10.5 밀리몰) 및 2-아미노피리미딘(0.80 g, 7.89 밀리몰)을 첨가한다. 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가여랗고 물(50 ㎖)로 부어 넣고 EtOAc(100 ㎖)로 추출시킨다. 합한 유기층을 25 ㎖의 포화 수성 염화나트륨 분획으로 2회 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시킨다. 50% EtOAc-헥산으로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제시켜 2.00 글매(83%)의 (2S)-2-3급 부톡시카르보닐아미노-6-벤질옥시카르보닐아미노헥산산 1,3-피리미딘-2-일아미드를 백색 고체로서 수득한다.HOBt (1.07 g, 7.89 mmol), EDC (1.50 g, 7.89 mmol) in succession to a solution of (2S) -2-amino-6-benzyloxycarbonylaminohexanoic acid (2.00 g, 5.26 mmol) in 5 mL DMF. ), 4-methylmorpholine (1.50 g, 10.5 mmol) and 2-aminopyrimidine (0.80 g, 7.89 mmol) are added. The reaction mixture is poured into light (50 mL) for 2 h at 50 ° C. and extracted with EtOAc (100 mL). The combined organic layers are washed twice with 25 ml of saturated aqueous sodium chloride fraction, dried over sodium sulphate and concentrated under reduced pressure. Purified by flash chromatography on silica gel, eluting with 50% EtOAc-hexane, to 2.00 g (83%) of (2S) -2-tert-butoxycarbonylamino-6-benzyloxycarbonylaminohexanoic acid 1,3 -Pyrimidin-2-ylamide is obtained as a white solid.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.90 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.32 (m, 5H), 7.18 (d, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.20 (m, 1H, 3.01 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.41-1.23 (m, 4H), 1.40 (s, 9H) ppm. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.90 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.32 (m, 5H), 7.18 (d, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.20 (m, 1H, 3.01 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.41-1.23 (m, 4H), 1.40 (s, 9H) ppm.

APCI-MS m/z 458 (M+H)⁺.APCI-MS m / z 458 (M + H) ⁺ .

〈실시예 2〉<Example 2>

8 ㎖의 디옥산 및 4 ㎖의 에탄올 중의 (2S)-2-3급 부톡시카르보닐아미노-6-벤질옥시카르보닐아미노헥산산 1,3-피리미딘-2-일아미드(0.260 g, 0.460 밀리몰)의 용액에 디옥산 중의 4 ㎖의 4M 염화수소를 첨가한다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고 진공 중에 농축시켜 백색 고체를 수득한다. DMF(4 ㎖)를 첨가한 후 트리에틸아민(0.30 ㎖), 촉매량의 1-히드록시벤조트리아졸 및 펜타플루오로페닐 (2R,3S)-3-(포르밀-2-테트라히드로피라닐옥시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)헥사노에이트(0.221 g, 0.460 밀리몰)를 첨가한다. 반응 혼합물을 40℃에서 12시간 동안 가온하고 물(20 ㎖)로 부어 넣고 25 미랴의 EtOAc 분획으로 2회 추출시킨다. 유기 추출물을 10 ㎖의 0.1N 염산 분획으로 2회, 10 ㎖의 1M 수성 탄산나트륨 분획으로 2회 및 10 ㎖의 포화 수성 염화나트륨 분획으로 1회 세척한다. 유기 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시킨 후 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제시켜 0.150 g의 조 생성물을 수득하고 이것을 10 ㎖의 아세트산 중에 용해시키고 밤새 정치시킨다. 감압 하에 농축시켜 0.100 g(38%)의 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)헥산산 [(1S)-5-벤질옥시카르보닐아미노-1-(1,3-피리미딘-2-일카르바모일)-1-펜틸]아미드를 백색 고체로서 수득한다.(2S) -2-tert-butoxycarbonylamino-6-benzyloxycarbonylaminohexanoic acid 1,3-pyrimidin-2-ylamide (0.260 g, 0.460) in 8 ml dioxane and 4 ml ethanol Millimoles) is added 4 ml of 4M hydrogen chloride in dioxane. The reaction mixture is stirred overnight and concentrated in vacuo to yield a white solid. Triethylamine (0.30 mL), catalytic amount of 1-hydroxybenzotriazole and pentafluorophenyl (2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropyranyloxy after addition of DMF (4 mL) Amino) -2- (2-methyl-1-propyl) hexanoate (0.221 g, 0.460 mmol) is added. The reaction mixture is warmed at 40 ° C. for 12 h and poured into water (20 mL) and extracted twice with 25 mL of EtOAc fraction. The organic extract is washed twice with 10 ml of 0.1N hydrochloric acid fraction, twice with 10 ml of 1M aqueous sodium carbonate fraction and once with 10 ml of saturated aqueous sodium chloride fraction. The organic solution is dried over sodium sulfate, concentrated under reduced pressure and purified by flash chromatography on silica gel to give 0.150 g of crude product which is dissolved in 10 ml of acetic acid and left overnight. Concentrated under reduced pressure to 0.100 g (38%) of (2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) hexanoic acid [(1S) -5-benzyloxy Carbonylamino-1- (1,3-pyrimidin-2-ylcarbamoyl) -1-pentyl] amide is obtained as a white solid.

¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 10.90 (s, 1H), 9.75 및 9.44 (2 s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.00 (m, 2H), 7.39 (m, 6H), 5.01 (s, 2H), 4.50 및 4.20 (2 m, 1H), 3.41 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.62 (m, 1H), 1.80-0.61 (m, 13H), 0.81 (m, 9H) ppm. ¹ H NMR (300 MHz, d ₆ -DMSO) δ 10.90 (s, 1H), 9.75 and 9.44 (2 s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.40 (d, 1H) , 8.05 (d, 1H), 8.00 (m, 2H), 7.39 (m, 6H), 5.01 (s, 2H), 4.50 and 4.20 (2 m, 1H), 3.41 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.62 (m, 1H), 1.80-0.61 (m, 13H), 0.81 (m, 9H) ppm.

APCI-MS m/z 571 (M=H)⁺.APCI-MS m / z 571 (M = H) ⁺ .

C₂₉H₄₂N₆O₆에 대한 원소 분석:Elemental Analysis for C ₂₉ H ₄₂ N ₆ O ₆ :

계산치: C, 61.03; H, 7.42; N, 14.73.Calc .: C, 61.03; H, 7. 42; N, 14.73.

실측치: C, 61.08; H, 7.42; N, 14.64.Found: C, 61.08; H, 7. 42; N, 14.64.

〈실시예 3〉<Example 3>

〈(2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)헥산산 [(1R)-2-메틸-2-(2-벤질옥시카르보닐아미노-1-에틸술파닐)-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-프로필]아미드〉<(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) hexanoic acid [(1R) -2-methyl-2- (2-benzyloxycarbonylamino -1-ethylsulfanyl) -1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-propyl] amide

〈실시예 3a〉<Example 3a>

〈(2R)-3-메르캅토-3-메틸-2-3급 부톡시카르보닐아미노부탄산〉<(2R) -3-mercapto-3-methyl-2-tert-butoxycarbonylaminobutanoic acid>

0℃에서 150 ㎖의 3급 부탄올 및 150 ㎖의 1M 수성 수산화나트륨 중의 (2R)-2-아미노-3-메르캅토-3-메틸부탄산(25.0 g, 168 밀리몰)의 교반 용액에 디-3급 부틸 디카르보네이트(36.6 g, 108 밀리몰)를 첨가한다. 10분 후 1M 수성 수산화나트륨 190 ㎖를 추가로 첨가하고 반응 혼합물을 25℃까지 가온하고 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 고체 아황산나트륨으로 pH 2까지 산성화시키고 EtOAc(200 ㎖)로 추출시킨다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 용매를 감압 하에 제거한다. 생성된 조 고체를 헥산-EtOAc로부터 재결정시켜 36 g(88%)의 (2R)-3-메르캅토-3-메틸-2-3급 부톡시카르보닐아미노부탄산을 백색 고체로서 수득한다.Di-3 in a stirred solution of (2R) -2-amino-3-mercapto-3-methylbutanoic acid (25.0 g, 168 mmol) in 150 mL tertiary butanol and 150 mL 1M aqueous sodium hydroxide at 0 ° C. Grade butyl dicarbonate (36.6 g, 108 mmol) is added. After 10 minutes an additional 190 ml of 1M aqueous sodium hydroxide is added and the reaction mixture is warmed to 25 ° C. and stirred overnight. The reaction mixture is acidified to pH 2 with solid sodium sulfite and extracted with EtOAc (200 mL). The organic extract is dried over sodium sulfate, filtered and the solvent is removed under reduced pressure. The resulting crude solid is recrystallized from hexane-EtOAc to give 36 g (88%) of (2R) -3-mercapto-3-methyl-2-tert-butoxycarbonylaminobutanoic acid as a white solid.

¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 7.50 (bs, 1H), 5.51 (d, 1H), 4.35 (d, 1H), 2.05 (bs, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.46 (s, 3H) ppm. ¹ H NMR (300 MHz, d ₆ -DMSO) δ 7.50 (bs, 1H), 5.51 (d, 1H), 4.35 (d, 1H), 2.05 (bs, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.48 ( s, 9H), 1.46 (s, 3H) ppm.

APCI-MS m/z 248 (M+H)^-.APCI-MS m / z 248 (M + H) ^- .

〈실시예 3b〉<Example 3b>

〈(2R)-3-(2-벤질옥시카르보닐아미노-1-에틸술파닐)-3-메틸-2-3급 부톡시카르보닐아미노부탄산〉<(2R) -3- (2-benzyloxycarbonylamino-1-ethylsulfanyl) -3-methyl-2-tert-butoxycarbonylaminobutanoic acid>

12 ㎖의 1M 수성 수산화나트륨 중의 (2R)-3-메르캅토-3-메틸-2-3급 부톡시카르보닐아미노부탄산(3.00 g, 12.0 밀리몰)의 빙-냉각된 용액에 12 미랴의 1M 수성 수산화나트륨 중의 2-브로모에틸아민 하이드로브로마이드(2.50 g, 12.0 밀리몰)의 빙-냉각된 용액을 첨가한다. 반응 혼합물을 25℃까지 가온하고 24시간 동안 교반한다. 용액을 0℃까지 냉각시키고 연속하여 24 ㎖의 1M 수성 수산화나트륨 및 벤질 클로로포르메이트(2.00 g, 12 밀리몰)로 처리하고 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 1M 아황산나트륨으로 pH 2까지 산성화시키고 EtOAc의 100 ㎖ 분획으로 2회 추출시킨다. 합한 유기 추출물들을 포화 수성 염화나트륨의 40 ㎖ 분획으로 2회세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 감압 하에 농축시켜 2.80 g(80%)의 (2R)-3-(2-벤질옥시카르보닐아미노-1-에틸술파닐)-3-메틸-2-3급 부톡시카르보닐아미노부탄산을 검으로서 수득한다.12 ml of 1 M in an ice-cooled solution of (2R) -3-mercapto-3-methyl-2-tert-butoxycarbonylaminobutanoic acid (3.00 g, 12.0 mmol) in 12 ml of 1 M aqueous sodium hydroxide An ice-cooled solution of 2-bromoethylamine hydrobromide (2.50 g, 12.0 mmol) in aqueous sodium hydroxide is added. The reaction mixture is warmed up to 25 ° C. and stirred for 24 hours. The solution is cooled to 0 ° C. and treated successively with 24 ml of 1M aqueous sodium hydroxide and benzyl chloroformate (2.00 g, 12 mmol) and stirred for 2 hours. The reaction mixture is acidified to pH 2 with 1M sodium sulfite and extracted twice with 100 ml fractions of EtOAc. The combined organic extracts are washed twice with 40 mL fractions of saturated aqueous sodium chloride and dried over sodium sulfate. Concentrate under reduced pressure to determine 2.80 g (80%) of (2R) -3- (2-benzyloxycarbonylamino-1-ethylsulfanyl) -3-methyl-2-tert-butoxycarbonylaminobutanoic acid Obtained as

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.39 (m, 5H), 5.50 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.30 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 1.50 (s, 12H), 1.40 (s, 3H) ppm. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.39 (m, 5H), 5.50 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.30 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 1.50 (s, 12H), 1.40 (s, 3H) ppm.

〈실시예 3c〉<Example 3c>

〈(2R)-3-(2-벤질옥시카르보닐아미노-1-에틸술파닐)-3-메틸-2-3급 부톡시카르보닐아미노부탄산 1,3-티아졸-2-일아미드〉<(2R) -3- (2-benzyloxycarbonylamino-1-ethylsulfanyl) -3-methyl-2-tert-butoxycarbonylaminobutanoic acid 1,3-thiazol-2-ylamide>

0℃에서 10 ㎖의 아세토니트릴 중의 (2R)-3-(2-벤질옥시카르보닐아미노-1-에틸술파닐)-3-메틸-2-3급 부톡시카르보닐아미노부탄산(2.80 g, 6.60 밀리몰)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸(1.20 g, 6.6 밀리몰)을 첨가한다. 10분 후 2-아미노-1,3-티아졸(0.65 g, 6.6 밀리몰)을 첨가한다. 반응 혼합물을 50℃에서 가열하고 12시간 동안 교반한 다음 물(50 ㎖)로 부어 넣고 EtOAc의 50 ㎖ 분획으로 2회 추출시킨다. 합한 유기 추출물들을 포화 수성 염화나트륨의 25 ㎖ 분획으로 2회 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시킨다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제시켜(20% EtOAc-헥산에 이어 50% EtOAc-헥산으로 용출) 0.65 g(19%)의 (2R)-3-(2-벤질옥시카르보닐아미노-1-에틸술파닐)-3-메틸-2-3급 부톡시카르보닐아미노부탄산 1,3-티아졸-2-일아미드를 발포체로서 수득한다.(2R) -3- (2-benzyloxycarbonylamino-1-ethylsulfanyl) -3-methyl-2-tert-butoxycarbonylaminobutanoic acid (2.80 g, in 10 ml of acetonitrile at 0 ° C., 6.60 mmol) is added 1,1'-carbonyldiimidazole (1.20 g, 6.6 mmol). After 10 minutes, 2-amino-1,3-thiazole (0.65 g, 6.6 mmol) is added. The reaction mixture is heated at 50 ° C. and stirred for 12 h, then poured into water (50 mL) and extracted twice with 50 mL fractions of EtOAc. The combined organic extracts are washed twice with 25 ml fraction of saturated aqueous sodium chloride, dried over sodium sulphate and concentrated under reduced pressure. Purification by chromatography on silica gel (eluting with 20% EtOAc-hexanes followed by 50% EtOAc-hexanes) 0.65 g (19%) of (2R) -3- (2-benzyloxycarbonylamino-1-ethylsulphur Panyl) -3-methyl-2-tert-butoxycarbonylaminobutanoic acid 1,3-thiazol-2-ylamide is obtained as a foam.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 12.30 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.30 (m, 5H), 7.20 (d, 1H), 7.01 (m, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.45 (d, 1H), 3.09 (m, 2H), 2.62 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.23 (s, 3H), 1.19 (s, 3H) ppm. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ 12.30 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.30 (m, 5H), 7.20 (d, 1H), 7.01 (m, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.45 (d, 1H), 3.09 (m, 2H), 2.62 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.23 (s, 3H), 1.19 (s, 3H) ppm.

〈실시예 3〉<Example 3>

4 ㎖의 디옥산 및 4 ㎖의 에탄올 중의 (2R)-3-(2-벤질옥시카르보닐아미노-1-에틸술파닐)-3-메틸-2-3급 부톡시카르보닐아미노부탄산 1,3-티아졸-2-일아미드(0.300 g, 0.600 밀리몰)의 용액에 디옥산 중의 4M 염화수소 4 ㎖를 첨가한다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고 백색 고체까지 농축시킨다. DMF(4 ㎖)를 첨가한 후 트리에틸아민(0.30 ㎖, 2.0 밀리몰), 촉매량의 HOBt 및 펜타플루오로페닐 (2R,3S)-3-(포르밀-2-테트라히드로피라닐옥시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)헥사노에이트(0.290 g, 0.290 밀리몰)를 첨가한다. 반응 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 가온하고 물(10 ㎖)로 부어 넣고 EtOAc의 15 ㎖ 분획으로 2회 추출시킨다. 유기 추출물을 0.1N 염산의 10 ㎖ 분획으로 2회, 1M 수성 탄산나트륨의 10 ㎖ 분획으로 2회 및 포화 수성 염화나트륨으로 세척한다. 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 감압 하에 제거한 후 실리카 겔 크로마토그래피로 정제시켜 0.100 g의 조 생성물을 수득하고 이것을 10 ㎖의 아세트산 중에 용해시키고 밤새 정치시킨다. 감압 하에 농축시켜 0.062 g(17%)의 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)헥산산 [(1R)-2-메틸-2-(2-벤질옥시카르보닐아미노-1-에틸술파닐)-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-프로필]아미드를 백색 고체로서 수득한다.(2R) -3- (2-benzyloxycarbonylamino-1-ethylsulfanyl) -3-methyl-2-tert-butoxycarbonylaminobutanoic acid 1 in 4 ml dioxane and 4 ml ethanol, To a solution of 3-thiazol-2-ylamide (0.300 g, 0.600 mmol) 4 ml of 4M hydrogen chloride in dioxane are added. The reaction mixture is stirred overnight and concentrated to a white solid. Triethylamine (0.30 mL, 2.0 mmol), catalytic amount of HOBt and pentafluorophenyl (2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropyranyloxyamino)-after addition of DMF (4 mL) 2- (2-methyl-1-propyl) hexanoate (0.290 g, 0.290 mmol) is added. The reaction mixture is warmed at 50 ° C. for 12 h, poured into water (10 mL) and extracted twice with 15 mL fraction of EtOAc. The organic extract is washed twice with a 10 ml fraction of 0.1 N hydrochloric acid, twice with a 10 ml fraction of 1 M aqueous sodium carbonate and with saturated aqueous sodium chloride. Dry over sodium sulfate and remove the solvent under reduced pressure and purify by silica gel chromatography to yield 0.100 g of crude product which is dissolved in 10 ml of acetic acid and left overnight. Concentrated under reduced pressure to make 0.062 g (17%) of (2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) hexanoic acid [(1R) -2-methyl- 2- (2-benzyloxycarbonylamino-1-ethylsulfanyl) -1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-propyl] amide is obtained as a white solid.

¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 12.40 (bs, 1H), 9.75 및 9.45 (2 bs, 1H), 8.41 (m, 1H), 8.40 및 7.98 (2 s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.20 (m, 6H), 7.06 (m, 1H), 5.01 및 4.51 (2 m, 3H), 4.20 (m, 0.4), 3.41 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 2.81 (m, 1H), 2.70 (2H), 1.70-0.42 (m, 22H) ppm. ¹ H NMR (300 MHz, d ₆ -DMSO) δ 12.40 (bs, 1H), 9.75 and 9.45 (2 bs, 1H), 8.41 (m, 1H), 8.40 and 7.98 (2 s, 1H), 7.45 (d , 1H), 7.20 (m, 6H), 7.06 (m, 1H), 5.01 and 4.51 (2 m, 3H), 4.20 (m, 0.4), 3.41 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 2.81 (m, 1H), 2.70 (2H), 1.70-0.42 (m, 22H) ppm.

ESI-MS m/z 620 (M-H)^-.ESI-MS m / z 620 (M ⁻ H) ⁻ .

C₂₉H₄₃N₅O₆S₂에 대한 원소 분석:Elemental Analysis for C ₂₉ H ₄₃ N ₅ O ₆ S ₂ :

계산치: C, 56.02; H, 6.97; N, 11.26; S, 10.31.Calc .: C, 56.02; H, 6.97; N, 11.26; S, 10.31.

실측치: C, 55.86; H, 7.06; N, 11.11; S, 10.18.Found: C, 55.86; H, 7.06; N, 11.11; S, 10.18.

〈실시예 4〉<Example 4>

〈(2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)헥산산 [(1R)-4-(1,3-피리미딘-2-일아미노)-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-부틸]아미드〉<(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) hexanoic acid [(1R) -4- (1,3-pyrimidin-2-ylamino ) -1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-butyl] amide>

〈실시예 4a〉<Example 4a>

〈(2S)-2-3급 부톡시카르보닐아미노-5-아미노펜탄산〉<(2S) -2-tert-butoxycarbonylamino-5-aminopentanoic acid>

200 ㎖의 에탄올 중의 (2S)-2-3급 부톡시카르보닐아미노-5-벤질옥시카르보닐아미노펜탄산(25 g, 68.3 밀리몰) 및 탄소상 5% 팔라듐(50 중량% 물 함량) 3 g의 혼합물을 1대기압에서 수소 가스 하에 밤새 교반한다. 여액을 감압 하에 여과 및 농축시켜 15 g(95%)의 (2S)-2-3급 부톡시카르보닐아미노-5-아미노펜탄산을 백색 고체로서 수득한다.Of 3 g of (2S) -2-tert-butoxycarbonylamino-5-benzyloxycarbonylaminopentanoic acid (25 g, 68.3 mmol) and 5% palladium on carbon (50% by weight water content) in 200 mL ethanol The mixture is stirred overnight under hydrogen gas at 1 atmosphere. The filtrate is filtered and concentrated under reduced pressure to yield 15 g (95%) of (2S) -2-tert-butoxycarbonylamino-5-aminopentanoic acid as a white solid.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.80 (m, 1H), 3.30 (bs, 3H), 2.69 (m, 1H), 1.70-1.22 (m, 4H), 1.31 (s, 9H) ppm. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.80 (m, 1H), 3.30 (bs, 3H), 2.69 (m, 1H), 1.70-1.22 (m, 4H), 1.31 (s, 9H) ppm.

〈실시예 4b〉<Example 4b>

〈(2S)-2-3급 부톡시카르보닐아미노-5-(1,3-피리미딘-2-일)아미노펜탄산〉<(2S) -2-tert-butoxycarbonylamino-5- (1,3-pyrimidin-2-yl) aminopentanoic acid>

5 ㎖의 DMF 중의 (2S)-2-3급 부톡시카르보닐아미노-5-아미노펜탄산(0.50 g, 2.16 밀리몰), 탄산칼륨(0.60 g, 4.31 밀리몰) 및 2-클로로피리미딘(0.25 g, 2.16 밀리몰)의 혼합물을 교반하고 80℃에서 3일 동안 가열한다. 이어서, 반응 혼합물을 아세트산(50 ㎖)의 묽은 용액으로 부어 넣고 디클로로메탄의 25 ㎖ 분획으로 3회 추출시킨다. 합한 유기 추출물들을 포화 수성 염화나트륨의 25 ㎖ 분획으로 2회 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 감압 하에 농축시켜 0.40 g(67%)의 (2S)-2-3급 부톡시카르보닐아미노-5-아미노펜탄산을 검으로서 수득하고 이것을 추가로 정제시키지 않고 사용한다.(2S) -2-tert-butoxycarbonylamino-5-aminopentanoic acid (0.50 g, 2.16 mmol), potassium carbonate (0.60 g, 4.31 mmol) and 2-chloropyrimidine (0.25 g, in 5 mL of DMF 2.16 mmol) is stirred and heated at 80 ° C. for 3 days. The reaction mixture is then poured into a dilute solution of acetic acid (50 mL) and extracted three times with a 25 mL fraction of dichloromethane. The combined organic extracts are washed twice with 25 ml fraction of saturated aqueous sodium chloride and dried over sodium sulfate. Concentration under reduced pressure afforded 0.40 g (67%) of (2S) -2-tert-butoxycarbonylamino-5-aminopentanoic acid as a gum, which was used without further purification.

¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 12.40 (bs, 1H), 8.22 (d, 2H), 7.10 (m, 2H), 6.52 (t, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.22 (m, 2H), 1.75-1.32 (m, 4H), 1.39 (s, 9H) ppm. ¹ H NMR (300 MHz, d ₆ -DMSO) δ 12.40 (bs, 1H), 8.22 (d, 2H), 7.10 (m, 2H), 6.52 (t, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.22 ( m, 2H), 1.75-1.32 (m, 4H), 1.39 (s, 9H) ppm.

〈실시예 4c〉<Example 4c>

〈(2S)-2-3급 부톡시카르보닐아미노-5-(1,3-피리미딘-2-일)아미노펜탄산 1,3-티아졸-2-일아미드〉<(2S) -2-tert-butoxycarbonylamino-5- (1,3-pyrimidin-2-yl) aminopentanoic acid 1,3-thiazol-2-ylamide>

0℃에서 2 미랴의 디클로로메탄 중의 (2S)-2-3급 부톡시카르보닐아미노-5-아미노펜탄산(0.40 g, 1.3 밀리몰)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸(0.23 g, 1.2 밀리몰)을 첨가한다. 10분 후 2-아미노-1,3-티아졸(0.13 g, 1.0 밀리몰)을 첨가한다. 반응 혼합물을 12시간 동안 교반한 다음 물(50 ㎖)로 부어 넣고 EtOAc의 50 ㎖ 분획으로 2회 추출시킨다. 합한 유기 추출물들을 포화 수성 염화나트륨의 25 ㎖ 분획으로 2회 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고 조 생성물을 시릴카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제시켜(50% EtOAc-헥산에 이어 EtOAc로 용출) 0.274 g(55%)의 표제 화합물 (2S)-2-3급 부톡시카르보닐아미노-5-(1,3-피리미딘-2-일)아미노펜탄산 1,3-티아졸-2-일아미드를 황색 발포체로서 수득한다.1,1'-carbonyldiimidazole (0.23 g) in a solution of (2S) -2-tert-butoxycarbonylamino-5-aminopentanoic acid (0.40 g, 1.3 mmol) in 2 mbar dichloromethane at 0 ° C , 1.2 mmol) is added. After 10 minutes, 2-amino-1,3-thiazole (0.13 g, 1.0 mmol) is added. The reaction mixture is stirred for 12 hours and then poured into water (50 mL) and extracted twice with 50 mL fractions of EtOAc. The combined organic extracts are washed twice with 25 ml fraction of saturated aqueous sodium chloride and dried over sodium sulfate. The mixture was concentrated under reduced pressure and the crude product was purified by flash chromatography on cyclica gel (eluted with 50% EtOAc-hexanes then EtOAc) to 0.274 g (55%) of the title compound (2S) -2-tert-butoxy Carbonylamino-5- (1,3-pyrimidin-2-yl) aminopentanoic acid 1,3-thiazol-2-ylamide is obtained as a yellow foam.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.28 (d, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.51 (t, 1H), 6.20 (m, 1H), 5.70 (d, 1H), 4.60 (m, 1H), 3.60-3.38 (m, 2H), 2.15-1.61 (m, 4H), 1.49 (s, 9H) ppm. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.28 (d, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.51 (t, 1H), 6.20 (m, 1H), 5.70 (d, 1H), 4.60 (m, 1H), 3.60-3.38 (m, 2H), 2.15-1.61 (m, 4H), 1.49 (s, 9H) ppm.

〈실시예 4〉<Example 4>

4 미랴의 디옥산 및 4 ㎖의 에탄올 중의 (2S)-2-3급 부톡시카르보닐아미노-5-아미노펜탄산 1,3-티아졸-2-일아미드(0.274 g, 0.68 밀리몰)의 용액에 디옥산 중의 4M 염화수소 4 ㎖를 첨가한다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고 백색 고체까지 농축시킨다. DMF(4 ㎖)를 첨가한 후 트리에틸아민(0.30 ㎖, 2.0 밀리몰), 촉매량의 HOBt 및 펜타플루오로페닐 (2R,3S)-3-(포르밀-2-테트라히드로피라닐옥시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)헥사노에이트(0.33 g, 0.69 밀리몰)를 첨가한다. 반응 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 가온하고 물(10 ㎖)로 부어 넣고 EtOAc의 20 ㎖ 분획으로 2회 추출시킨다. 유기 추출물을 0.1N 염산의 25 미랴 분획으로 2회, 1M 수성 탄산나트륨의 25 ㎖ 분획으로 2회 및 포화 수성 염화나트륨으로 세척한다. 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시킨 후 실리카 겔 크로마토그래피로 정제시켜(50% EtOAc-헥산에 이어 EtOAc로 용출) 0.100 g의 조 생성물을 수득하고 이것을 10 ㎖의 아세트산 중에 용해시키고 밤새 정치시킨다. 감압 하에 농축시켜 0.082 g(20%)의 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)헥산산 [(1R)-4-(1,3-피리미딘-2-일아미노)-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-부틸]아미드를 백색 고체로서 수득한다.To a solution of (2S) -2-tert-butoxycarbonylamino-5-aminopentanoic acid 1,3-thiazol-2-ylamide (0.274 g, 0.68 mmol) in 4 ml of dioxane and 4 ml of ethanol 4 ml of 4M hydrogen chloride in dioxane are added. The reaction mixture is stirred overnight and concentrated to a white solid. Triethylamine (0.30 mL, 2.0 mmol), catalytic amount of HOBt and pentafluorophenyl (2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropyranyloxyamino)-after addition of DMF (4 mL) 2- (2-methyl-1-propyl) hexanoate (0.33 g, 0.69 mmol) is added. The reaction mixture is warmed at 50 ° C. for 12 h, poured into water (10 mL) and extracted twice with 20 mL fraction of EtOAc. The organic extract is washed twice with 25 mira fractions of 0.1 N hydrochloric acid, twice with 25 ml fractions of 1M aqueous sodium carbonate and with saturated aqueous sodium chloride. Dry over sodium sulfate, concentrate under reduced pressure and purify by silica gel chromatography (eluting with 50% EtOAc-hexanes then EtOAc) to afford 0.100 g of crude product which is dissolved in 10 ml of acetic acid and left overnight. Concentrated under reduced pressure to make 0.082 g (20%) of (2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) hexanoic acid [(1R) -4- (1 , 3-pyrimidin-2-ylamino) -1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-butyl] amide is obtained as a white solid.

¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 12.20 (bs, 1H), 9.72 및 9.42 (2 bs, 1H), 8.50 (m, 1H), 8.38 및 7.99 (s 및 d, 1H), 8.22 (d, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.20 (m, 2H), 6.55 (t, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.20 및 3.42 (t 및 m, 1H), 3.30 (m, 2H), 2.65 (m, 1H), 1.81-1.90 (m, 11H), 0.82 (d, 3H), 0.71 (m, 6H) ppm. ¹ H NMR (300 MHz, d ₆ -DMSO) δ 12.20 (bs, 1H), 9.72 and 9.42 (2 bs, 1H), 8.50 (m, 1H), 8.38 and 7.99 (s and d, 1H), 8.22 ( d, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.20 (m, 2H), 6.55 (t, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.20 and 3.42 (t and m, 1H), 3.30 (m, 2H) , 2.65 (m, 1H), 1.81-1.90 (m, 11H), 0.82 (d, 3H), 0.71 (m, 6H) ppm.

C₂₃H₃₅N₇O₄S에 대한 원소 분석:Elemental Analysis for C ₂₃ H ₃₅ N ₇ O ₄ S:

계산치: C, 54.63; H, 6.98; N, 19.39; S, 6.34.Calc .: C, 54.63; H, 6.98; N, 19.39; S, 6.34.

실측치: C, 54.47; H, 7.09; N, 19.23; S, 6.21.Found: C, 54.47; H, 7.09; N, 19.23; S, 6.21.

〈실시예 5〉<Example 5>

〈(2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(2-메틸-1-부틸)헥산산 [(1S)-5-벤질옥시카르보닐아미노-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-펜틸]아미드〉<(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2-methyl-1-butyl) hexanoic acid [(1S) -5-benzyloxycarbonylamino-1- (1,3 -Thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-pentyl] amide>

〈실시예 5a〉<Example 5a>

〈에틸 (2R,3R)-2-(2-메틸-1-부틸)-3-히드록시헥사노에이트〉<Ethyl (2R, 3R) -2- (2-methyl-1-butyl) -3-hydroxyhexanoate>

디이소프로필아민(3.92 ㎖, 30.0 밀리몰)을 무수 THF 30 ㎖ 중에 용해시키고 빙수 욕조를 사용하여 냉각시킨다. n-부틸리튬(16.5 ㎖, 시클로헥산 중의 2.0M 용액, 27.5 밀리몰)을 10분에 걸쳐 적가하고 생성된 담황색 용액을 -78℃까지 냉각시킨다. 에틸 (3R)-3-히드록시헥사노에이트(2.00 g, 12.5 밀리몰)의 THF 용액 15 ㎖를 10분에 걸쳐 첨가하고 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한다. 2-메틸-1-부틸 요오다이드(3.70 g, 18.7 밀리몰)를 1:1 THF-HMPA 용액 10 ㎖ 중에 용해시키고 반응 혼합물에 첨가한다. 생성된 용액을 0℃까지 3시간에 걸쳐 서서히 가온한다. 4℃에서 밤새 교반한 후 250 ㎖의 5% 수성 시트르산 용액을 첨가하고 유김루을 에테르의 250 ㎖ 분획으로 2회 추출시킨 다음 포화 수성 염화나트륨으로 세척한다. 이어서, 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 중에 농축시킨다. 시릴카 겔 상에서 크로마토그래피하여(25% EtOAc-헥산으로 용출) 에틸 (2R,3R)-2-(2-메틸-1-부틸)-3-히드록시헥사노에이트를 담황색 오일로서 수득한다(0.85 g, 30% 수율).Diisopropylamine (3.92 mL, 30.0 mmol) is dissolved in 30 mL of dry THF and cooled using an ice water bath. n-butyllithium (16.5 mL, 2.0M solution in cyclohexane, 27.5 mmol) is added dropwise over 10 minutes and the resulting pale yellow solution is cooled to -78 ° C. 15 mL of a THF solution of ethyl (3R) -3-hydroxyhexanoate (2.00 g, 12.5 mmol) is added over 10 minutes and the mixture is stirred at -78 ° C for 30 minutes. 2-methyl-1-butyl iodide (3.70 g, 18.7 mmol) is dissolved in 10 mL of a 1: 1 THF-HMPA solution and added to the reaction mixture. The resulting solution is slowly warmed up to 0 ° C. over 3 hours. After stirring at 4 ° C. overnight, 250 ml of 5% aqueous citric acid solution is added and the yugiru is extracted twice with a 250 ml fraction of ether and washed with saturated aqueous sodium chloride. The organics are then dried over sodium sulphate and concentrated in vacuo. Chromatography on sirylka gel (eluted with 25% EtOAc-hexanes) affords ethyl (2R, 3R) -2- (2-methyl-1-butyl) -3-hydroxyhexanoate as pale yellow oil (0.85). g, 30% yield).

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.18 (q, 2H), 3.64 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.40 (d, 1H), 1.96-0.94 (m, 21H) ppm. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 4.18 (q, 2H), 3.64 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.40 (d, 1H), 1.96-0.94 (m, 21H) ppm.

〈실시예 5b〉<Example 5b>

〈(2R,3R)-2-(2-메틸-1-부틸)-3-히드록시헥산산〉<(2R, 3R) -2- (2-methyl-1-butyl) -3-hydroxyhexanoic acid>

에틸 (2R,3R)-2-(2-메틸-1-부틸)-3-히드록시헥사노에이트(0.85 g, 3.65 밀리몰)를 3:1:1 THF-MeOH-물(10 ㎖) 중에 용해시킨다. 여기에 수산화리튬 일수화물(0.46 g, 10.9 밀리몰)을 첨가한다. 반응물을 25℃에서 18시간 동안 교반한 다음 에테르로 추출시킨다. 수성층을 고체 아황산나트륨으로 산성화시킨 다음 에테르의 100 ㎖ 분획으로 2회 추출시킨다. 합한 유김루을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 감압 하에 농축시켜 (2R,3R)-2-(2-메틸-1-부틸)-3-히드록시헥산산을 회백색 고체로서 수득한다(0.66 g, 89% 수율).Ethyl (2R, 3R) -2- (2-methyl-1-butyl) -3-hydroxyhexanoate (0.85 g, 3.65 mmol) was dissolved in 3: 1: 1 THF-MeOH-water (10 mL) Let's do it. Lithium hydroxide monohydrate (0.46 g, 10.9 mmol) is added thereto. The reaction is stirred at 25 ° C. for 18 h and then extracted with ether. The aqueous layer is acidified with solid sodium sulfite and then extracted twice with 100 ml fractions of ether. The combined yugiru is washed with saturated aqueous sodium chloride and dried over sodium sulfate. Concentration under reduced pressure afforded (2R, 3R) -2- (2-methyl-1-butyl) -3-hydroxyhexanoic acid as off-white solid (0.66 g, 89% yield).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 3.68 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 1.85-0.94 (m, 18H) ppm. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ 3.68 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 1.85-0.94 (m, 18H) ppm.

〈실시예 5c〉<Example 5c>

〈(2R,3R)-2-(2-메틸-1-부틸)-3-히드록시헥산산 2-테트라히드로피라닐옥시아미드〉<(2R, 3R) -2- (2-methyl-1-butyl) -3-hydroxyhexanoic acid 2-tetrahydropyranyloxyamide>

(2R,3R)-2-(2-메틸-1-부틸)-3-히드록시헥산산(0.66 g, 3.25 밀리몰)을 6 ㎖의 무수 디클로로메탄 중에 용해시킨다. EDC(0.69g, 3.57 밀리몰)를 첨가한 후 2-테트라히드로피라닐옥시아민(0.76 g, 6.50 밀리몰)을 첨가한다. 반응물을 25℃에서 8시간 동안 교반한 다음 50 ㎖의 1M 염산으로 부어 넣는다. 혼합물을 디클로로메탄의 100 ㎖ 분획으로 2회 추출시킨다. 이어서, 합한 유기물을 포화 수성 염화나트륨으로 으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 감압 하에 농축시켜 (2R,3R)-2-(2-메틸-1-부틸)-3-히드록시헥산산 2-테트라히드로피라닐옥시아미드를 발포체로서 수득한다(0.65 g, 66% 수율).(2R, 3R) -2- (2-methyl-1-butyl) -3-hydroxyhexanoic acid (0.66 g, 3.25 mmol) is dissolved in 6 ml of anhydrous dichloromethane. EDC (0.69 g, 3.57 mmol) is added followed by 2-tetrahydropyranyloxyamine (0.76 g, 6.50 mmol). The reaction is stirred at 25 ° C. for 8 hours and then poured into 50 ml of 1M hydrochloric acid. The mixture is extracted twice with 100 mL fraction of dichloromethane. The combined organics are then washed with saturated aqueous sodium chloride and dried over sodium sulfate. Concentration under reduced pressure afforded (2R, 3R) -2- (2-methyl-1-butyl) -3-hydroxyhexanoic acid 2-tetrahydropyranyloxyamide as a foam (0.65 g, 66% yield).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.45 (2 s, 1H), 4.96 (2 s, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.64 (m, 2H), 2.75 (2 d, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.83-0.92 (m, 24H) ppm. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.45 (2 s, 1H), 4.96 (2 s, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.64 (m, 2H), 2.75 (2 d, 1H), 2.20 (m, 1 H), 1.83-0.92 (m, 24 H) ppm.

〈실시예 5d〉<Example 5d>

〈(3R,4S)-3-(2-메틸-1-부틸)-4-프로필-1-(2-테트라히드로피라닐옥시)아제티딘-2-온〉<(3R, 4S) -3- (2-methyl-1-butyl) -4-propyl-1- (2-tetrahydropyranyloxy) azetidin-2-one>

(2R,3S)-2-(2-메틸-1-부틸)-3-히드록시헥산산 2-테트라히드로피라닐옥시아미드(0.65 g, 2.14 밀리몰)를 5 ㎖의 피리딘 중에 용해시키고 0℃까지 냉각시킨다. 메탄술포닐 클로라이드(0.19 ㎖, 2.46 밀리몰)를 적가하고 반응물을 0℃에서 6시간 동안 교반한다. 반응물을 10 ㎖의 빙-냉각된 2M 염산으로 부어 넣고 혼합물을 25 ㎖의 EtOAc 분획으로 2회 추출시킨다. 합한 유기물을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고 황산나트륨 건조시키고 농축시켜 조 메탄술포네이트를 수득하고 이것을 추가로 정제시키지 않고 사용한다(0.80 g, 99% 수율).(2R, 3S) -2- (2-methyl-1-butyl) -3-hydroxyhexanoic acid 2-tetrahydropyranyloxyamide (0.65 g, 2.14 mmol) was dissolved in 5 mL of pyridine and up to 0 ° C. Cool. Methanesulfonyl chloride (0.19 mL, 2.46 mmol) is added dropwise and the reaction is stirred at 0 ° C. for 6 hours. The reaction is poured into 10 ml of ice-cold 2M hydrochloric acid and the mixture is extracted twice with 25 ml of EtOAc fraction. The combined organics are washed with saturated aqueous sodium chloride, dried over sodium sulfate and concentrated to give crude methanesulfonate which is used without further purification (0.80 g, 99% yield).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.38 및 8.31 (2 s, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.74 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.50 (m, 1H), 1.85-0.95 (m, 24H) ppm. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.38 and 8.31 (2 s, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.74 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.50 (m, 1H), 1.85-0.95 (m, 24H) ppm.

탄산칼륨(0.87 g, 6.32 밀리몰)을 10 ㎖의 아세톤에 첨가하고 현탁액을 1시간 동안 환류시킨다. 상기 메탄술포네이트(0.80 g, 2.11 밀리몰)를 5 ㎖의 아세톤 중에서 용해시킨 다음 환류 호에 첨가한다. 새성된 점성 슬러리를 16시간 동안 환류시키고 25℃까지 냉각시키고 여과한다. 필터 케익을 EtOAc로 수회 세척하고 여액을 감압 하에 농축시켜 (3R,4S)-3-(2-메틸-1-부틸)-4-프로필-1-(2-테트라히드로피라닐옥시)아제티딘-2-온을 오일로서 수득한다(0.42 g, 70% 수율).Potassium carbonate (0.87 g, 6.32 mmol) is added to 10 ml of acetone and the suspension is refluxed for 1 hour. The methanesulfonate (0.80 g, 2.11 mmol) is dissolved in 5 ml of acetone and then added to the reflux arc. The fresh viscous slurry is refluxed for 16 hours, cooled to 25 ° C. and filtered. The filter cake was washed several times with EtOAc and the filtrate was concentrated under reduced pressure to afford (3R, 4S) -3- (2-methyl-1-butyl) -4-propyl-1- (2-tetrahydropyranyloxy) azetidine- 2-one is obtained as an oil (0.42 g, 70% yield).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 5.18 및 5.01 (2 s, 1H), 4.23 및 4.14 (2 m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 1.85-0.85 (m, 24H) ppm. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ 5.18 and 5.01 (2 s, 1H), 4.23 and 4.14 (2 m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.02 (m, 1H ), 1.85-0.85 (m, 24H) ppm.

〈실시예 5e〉<Example 5e>

〈(2R,3S)-3-(2-테트라히드로피라닐옥시아미노)-2-(2-메틸-1-부틸)헥산산〉<(2R, 3S) -3- (2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (2-methyl-1-butyl) hexanoic acid>

(3R,4S)-3-(2-메틸-1-부틸)-4-프로필-1-(2-테트라히드로피라닐옥시)아제티딘-2-온(0.42 g, 1.48 밀리몰)을 2.5 ㎖의 1,4-디옥산 중에 용해시킨다. 2.5N 수성 수산화나트륨(1.78 ㎖, 4.45 밀리몰)을 첨가하고 반응물을 25℃에서 18시간 동안 교반한다. 용액을 50 ㎖의 에테르로 희석시킨다. 유기층을 분리하고 경사 제거한다. 수성층을 고체 아황산나트륨으로 산성화시킨 다음 25 ㎖의 에테르 분획으로 2회 추출시킨다. 유기물을 황산나트륨 건조시키고 진공 중에서 농축시켜 (2R,3S)-3-(2-테트라히드로피라닐옥시아미노)-2-(2-메틸-1-부틸)헥산산을 오일로서 수득하고 이것을 추가로 정제시키지 않고 사용한다(0.44 g, 98% 수율).2.5 ml of (3R, 4S) -3- (2-methyl-1-butyl) -4-propyl-1- (2-tetrahydropyranyloxy) azetidin-2-one (0.42 g, 1.48 mmol) It is dissolved in 1,4-dioxane. 2.5N aqueous sodium hydroxide (1.78 mL, 4.45 mmol) is added and the reaction is stirred at 25 ° C. for 18 h. The solution is diluted with 50 ml of ether. The organic layer is separated and decanted. The aqueous layer is acidified with solid sodium sulfite and then extracted twice with 25 ml of ether fraction. The organics were dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo to afford (2R, 3S) -3- (2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (2-methyl-1-butyl) hexanoic acid as an oil, which was further purified. Used without letting (0.44 g, 98% yield).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 4.84 및 4.74 (2 m, 1H), 4.03 및 3.94 (2 m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.14-3.02 및 2.92 (2 m, 2H), 1.84-0.86 (m, 24H) ppm. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ 4.84 and 4.74 (2 m, 1H), 4.03 and 3.94 (2 m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.14-3.02 and 2.92 (2 m, 2H), 1.84-0.86 (m, 24H) ppm.

APCI-MS m/z 300 (M-H)^-.APCI-MS m / z 300 (MH) ⁻ .

〈실시예 5f〉<Example 5f>

〈(2R,3S)-3-(포르밀-2-테트라히드로피라닐옥시아미노)-2-(2-메틸-1-부틸)헥산산〉<(2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (2-methyl-1-butyl) hexanoic acid>

(2R,3S)-3-(2-테트라히드로피라닐옥시아미노)-2-(2-메틸-1-부틸)헥산산(0.44 g, 1.46 밀리몰)을 5 ㎖의 피리딘 중에 용해시킨다. 포름 아세트산 무수물(0.26 ㎖, 2.92 밀리몰)을 25℃에서 첨가한다. 반응물을 25℃에서 추가로 6시간 동안 교반한 다음 25 ㎖의 빙-냉각된 1M 염산으로 부어 넣는다. 유기물을 50 ㎖의 디클로로메탄 분획으로 2회 추출시킨다. 합한 유기상을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고 황산나트륨 건조시키고 감압 하에 농축시켜 (2R,3S)-3-(포르밀-2-테트라히드로피라닐옥시아미노)-2-(2-메틸-1-부틸)헥산산을 투명한 오일로서 수득하고 추가로 정제시키지 않고 사용한다(0.40 g, 83% 수율).(2R, 3S) -3- (2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (2-methyl-1-butyl) hexanoic acid (0.44 g, 1.46 mmol) is dissolved in 5 ml pyridine. Form acetic anhydride (0.26 mL, 2.92 mmol) is added at 25 ° C. The reaction is stirred for an additional 6 hours at 25 ° C. and then poured into 25 ml of ice-cold 1M hydrochloric acid. The organics are extracted twice with 50 mL of dichloromethane fractions. The combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium chloride, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to afford (2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (2-methyl-1-butyl) hexane The acid is obtained as a clear oil and used without further purification (0.40 g, 83% yield).

APCI-MS m/z 328(M-H)^-.APCI-MS m / z 328 (M ⁻ H) ⁻ .

〈실시예 5g〉<Example 5g>

〈펜타플루오로페닐 (2R,3S)-3-(포르밀-2-테트라히드로피라닐옥시아미노)-2-(2-메틸-1-부틸)헥사노에이트〉<Pentafluorophenyl (2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (2-methyl-1-butyl) hexanoate>

(2R,3S)-3-(포르밀-2-테트라히드로피라닐옥시아미노)-2-(2-메틸-1-부틸)헥산산(0.40 g, 1.21 밀리몰)을 3 ㎖의 디클로로메탄 중에 용해시키고 피리딘(0.11 ㎖, 1.34 밀리몰)을 첨가한다. 펜타플루오로페닐 트리플루오로아세테이트(0.23 ㎖, 1.34 밀리몰)를 첨가하고 반응물을 25℃에서 18시간 동안 계속 교반한다. 반응 혼합물을 25 ㎖의 1M 염산으로 부어 넣고 유기물을 50 ㎖의 디클로로메탄 분획으로2회 추출시킨다. 합한 유기상을 10% 수성 탄산나트륨으로 세척하고 황산나트륨 건조시키고 진공 중에 농축시켜 호박색 오일을 수득한다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켜(10% EtOAc-헥산으로 용출) 펜타플루오로페닐 (2R,3S)-3-(포르밀-2-테트라히드로피라닐옥시아미노)-2-(2-메틸-1-부틸)헥사노에이트를 투명한 점성 오일로서 수득한다(0.41 g, 68% 수율).(2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (2-methyl-1-butyl) hexanoic acid (0.40 g, 1.21 mmol) was dissolved in 3 ml of dichloromethane And pyridine (0.11 mL, 1.34 mmol) is added. Pentafluorophenyl trifluoroacetate (0.23 mL, 1.34 mmol) is added and the reaction is continued stirring at 25 ° C. for 18 hours. The reaction mixture is poured into 25 ml of 1 M hydrochloric acid and the organics are extracted twice with 50 ml of dichloromethane fractions. The combined organic phases are washed with 10% aqueous sodium carbonate, dried over sodium sulphate and concentrated in vacuo to yield an amber oil. The crude product was chromatographed on silica gel (eluted with 10% EtOAc-hexane) pentafluorophenyl (2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (2-methyl -1-butyl) hexanoate is obtained as a clear viscous oil (0.41 g, 68% yield).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.56 및 8.02 (2 d, 1H), 5.04 및 4.83 (2 m, 1H), 4.57 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.24 및 3.10 (2 dt, 1H), 2.03-0.86 (m, 24H) ppm. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.56 and 8.02 (2 d, 1H), 5.04 and 4.83 (2 m, 1H), 4.57 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.64 (m, 1H ), 3.24 and 3.10 (2 dt, 1 H), 2.03-0.86 (m, 24H) ppm.

〈실시예 5h〉<Example 5h>

〈(2S)-6-벤질옥시카르보닐아미노-2-3급 부톡시카르보닐아미노헥산산 1,3-티아졸-2-일아미드〉<(2S) -6-benzyloxycarbonylamino-2-tert-butoxycarbonylaminohexanoic acid 1,3-thiazol-2-ylamide>

0℃에서 100 ㎖의 DMF 중의 (2S)-6-벤질옥시카르보닐아미노-2-3급 부톡시카르보닐아미노헥산산(15.0 g, 37.1 밀리몰)에 첨가하고 연속하여 HOBt(6.0 g, 44.4 밀리몰), N-메틸모르폴린(12.0 ㎖, 109 밀리몰) 및 EDC(8.5 g, 44.3 밀리몰)를 첨가한다. 0℃에서 30분 후 2-아미노-1,3-티아졸(3.7 g, 37 밀리몰)을 첨가한다. 반응 혼합물을 25℃까지 냉각시키고 진공 중에 농축시킨다. 잔사를 250 ㎖의 EtOAc로 희석시킨다. 유기상을 물, 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시킨다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여(30% EtOAc-헥산에 이어 70% EtOAc-헥산으로 용출) 16.5 g(92%)의 (2S)-6-벤질옥시카르보닐아미노-2-3급 부톡시카르보닐아미노헥산산 1,3-티아졸-2-일아미드를 발포체로서 수득한다.Add to (2S) -6-benzyloxycarbonylamino-2-tert-butoxycarbonylaminohexanoic acid (15.0 g, 37.1 mmol) in 100 mL DMF at 0 ° C. and successively HOBt (6.0 g, 44.4 mmol) ), N-methylmorpholine (12.0 mL, 109 mmol) and EDC (8.5 g, 44.3 mmol) are added. After 30 min at 0 ° C. 2-amino-1,3-thiazole (3.7 g, 37 mmol) is added. The reaction mixture is cooled to 25 ° C. and concentrated in vacuo. The residue is diluted with 250 mL of EtOAc. The organic phase is washed with water, saturated aqueous sodium chloride, dried over magnesium sulphate and concentrated under reduced pressure. The crude product was chromatographed on silica gel (eluted with 30% EtOAc-hexanes followed by 70% EtOAc-hexanes) to 16.5 g (92%) of (2S) -6-benzyloxycarbonylamino-2-tert-butoxy Carbonylaminohexanoic acid 1,3-thiazol-2-ylamide is obtained as a foam.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.60 (d, 1H), 7.39 (bs, 5H), 7.03 (d, 1H), 5.50 (bd, 1H), 5.08 (bs, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.90 (bs, 1H), 4.51 (bs, 1H), 3.20 (dd, 2H), 1.92 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.52 (m, 4H), 1.47 (s, 9H) ppm. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.60 (d, 1H), 7.39 (bs, 5H), 7.03 (d, 1H), 5.50 (bd, 1H), 5.08 (bs, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.90 (bs, 1H), 4.51 (bs, 1H), 3.20 (dd, 2H), 1.92 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.52 (m, 4H), 1.47 (s, 9H ) ppm.

〈실시예 5i〉<Example 5i>

〈(2S)-6-벤질옥시카르보닐아미노-2-아미노헥산산 1,3-티아졸-2-일아미드〉<(2S) -6-benzyloxycarbonylamino-2-aminohexanoic acid 1,3-thiazol-2-ylamide>

25℃에서 150 ㎖의 디클로로메탄 중의 (2S)-6-벤질옥시카르보닐아미노-2-3급 부톡시카르보닐아미노헥산산 1,3-티아졸-2-일아미드(16.5 g, 34.0 밀리몰)의 용액을60 ㎖의 트리플루오로아세트산으로 적가 처리한다. 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공 중에 농축시킨다. 잔사를 50 ㎖의 디클로로메탄으로 희석시키고 0℃에서 교반한다. 혼합물을 포화 수성 탄산칼륨으로 염기성(pH 8)으로 만든다. 이어서, 혼합물을디클로로메탄의 70 ㎖ 분획으로 3회 추출시킨다. 유기상들을 합하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공 중에 농축시켜 10.8 g(86%)의 (2S)-6-벤질옥시카르보닐아미노-2-아미노헥산산 1,3-티아졸-2-일아미드를 고체로서 수득한다.(2S) -6-benzyloxycarbonylamino-2-tert-butoxycarbonylaminohexanoic acid 1,3-thiazol-2-ylamide (16.5 g, 34.0 mmol) in 150 mL of dichloromethane at 25 ° C The solution of was treated dropwise with 60 ml of trifluoroacetic acid. The mixture is stirred at 25 ° C. for 4 hours. The mixture is concentrated in vacuo. The residue is diluted with 50 ml of dichloromethane and stirred at 0 ° C. The mixture is made basic (pH 8) with saturated aqueous potassium carbonate. The mixture is then extracted three times with a 70 ml fraction of dichloromethane. The organic phases were combined, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo to give 10.8 g (86%) of (2S) -6-benzyloxycarbonylamino-2-aminohexanoic acid 1,3-thiazol-2-ylamide as a solid. To obtain.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.50 (d, 1H), 7.40 (bs, 5H), 7.38 (d, 1H), 5.13 (bs, 2H), 4.83 (bs, 1H), 3.60 (dd, 1H), 3.26 (dd, 2H), 2.00 (m, 1H), 2.60 (m, 5H) ppm. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.50 (d, 1H), 7.40 (bs, 5H), 7.38 (d, 1H), 5.13 (bs, 2H), 4.83 (bs, 1H), 3.60 (dd, 1H), 3.26 (dd, 2H), 2.00 (m, 1H), 2.60 (m, 5H) ppm.

〈실시예 5j〉<Example 5j>

〈(2R,3S)-3-(포르밀-2-테트라히드로피라닐옥시아미노)-2-(2-메틸-1-부틸)헥산산 [(1S)-5-벤질옥시카르보닐아미노-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-펜틸]아미드〉<(2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (2-methyl-1-butyl) hexanoic acid [(1S) -5-benzyloxycarbonylamino-1 -(1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-pentyl] amide>

펜타플루오로페닐 (2R,3S)-3-(포르밀-2-테트라히드로피라닐옥시아미노)-2-(2-메틸-1-부틸)헥사노에이트(0.10 g, 0.20 밀리몰)를 2.5 ㎖의 무수 DMF 중에 용해시킨다. 이 용액에 HOBt(0.003 g, 0.02 밀리몰)에 이어 (2S)-6-벤질옥시카르보닐아미노-2-아미노헥산산 1,3-티아졸-2-일아미드(0.09 g, 0.24 밀리몰)를 첨가한다. 반응물을 50℃에서 16시간 동안 가열한다. 혼합물을 1:1 헥산-EtOAc 용액으로 희석시키고 유기상을 10% 수성 탄산나트륨, 1M 염산 및 포화 수성 염화나트륨으로 세척한다. 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 중에 농축시킨 다음 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여(50% EtOAc-헥산으로 용출) (2R,3S)-3-(포르밀-2-테트라히드로피라닐옥시아미노)-2-(2-메틸-1-부틸)헥산산 [(1S)-5-벤질옥시카르보닐아미노-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-펜틸]아미드(0.06 g, 46% 수율)를 수득한다.2.5 ml of pentafluorophenyl (2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (2-methyl-1-butyl) hexanoate (0.10 g, 0.20 mmol) In anhydrous DMF. To this solution was added HOBt (0.003 g, 0.02 mmol) followed by (2S) -6-benzyloxycarbonylamino-2-aminohexanoic acid 1,3-thiazol-2-ylamide (0.09 g, 0.24 mmol). do. The reaction is heated at 50 ° C. for 16 hours. The mixture is diluted with 1: 1 hexane-EtOAc solution and the organic phase is washed with 10% aqueous sodium carbonate, 1M hydrochloric acid and saturated aqueous sodium chloride. The organics were dried over sodium sulfate, concentrated in vacuo and chromatographed on silica gel (eluted with 50% EtOAc-hexane) (2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (2-Methyl-1-butyl) hexanoic acid [(1S) -5-benzyloxycarbonylamino-1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-pentyl] amide (0.06 g , 46% yield).

APCI-MS m/z 696 (M+Na)⁺.APCI-MS m / z 696 (M + Na) ⁺ .

〈실시예 5〉<Example 5>

(2R,3S)-3-(포르밀-2-테트라히드로피라닐옥시아미노)-2-(2-메틸-1-부틸)헥산산 [(1S)-5-벤질옥시카르보닐아미노-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-펜틸]아미드(0.06 g, 0.09 밀리몰)를 2 ㎖의 80% 수성 아세트산 중에 용해시키고 45℃에서 밤새 교반한다. 25℃까지 냉각시킨 후 2 ㎖의 물을 첨가하고 생성물을 여과하여 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(2-메틸-1-부틸)헥산산 [(1S)-5-벤질옥시카르보닐아미노-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-펜틸]아미드를 백색 고체로서 수득한다(0.03 g, 74% 수율).(2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (2-methyl-1-butyl) hexanoic acid [(1S) -5-benzyloxycarbonylamino-1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-pentyl] amide (0.06 g, 0.09 mmol) is dissolved in 2 ml of 80% aqueous acetic acid and stirred at 45 ° C. overnight. After cooling to 25 ° C., 2 ml of water were added and the product was filtered to give (2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2-methyl-1-butyl) hexanoic acid [(1S ) -5-benzyloxycarbonylamino-1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-pentyl] amide is obtained as a white solid (0.03 g, 74% yield).

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 8.36 및 7.95 (2 s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.32 (m, 5H), 7.10 (d, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.61 (m, 1H), 4.35 및 3.58 (2 dt, 1H), 3.12 (t, 2H), 2.89-2.79 (m, 1H), 1.93-0.76 (m, 24H) ppm. ¹ H NMR (300 MHz, CD ₃ OD) δ 8.36 and 7.95 (2 s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.32 (m, 5H), 7.10 (d, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.61 (m, 1H), 4.35 and 3.58 (2 dt, 1H), 3.12 (t, 2H), 2.89-2.79 (m, 1H), 1.93-0.76 (m, 24H) ppm.

ESI-MS m/z 612 (M+Na)⁺, 588 (M-H)^-.ESI-MS m / z 612 (M + Na) ⁺ , 588 (MH) ⁻ .

C₂₉H₄₃N₅SO₆에 대한 원소 분석:Elemental Analysis for C ₂₉ H ₄₃ N ₅ SO ₆ :

계산치: C, 59.06; H, 7.35; N, 11.88;Calc .: C, 59.06; H, 7. 35; N, 11.88;

실측치: C, 59.48; H, 7.43; N, 11.79.Found: C, 59.48; H, 7. 43; N, 11.79.

〈실시예 6〉<Example 6>

〈(2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-[(2R)-2-부틸]부탄산 [(1S)-5-벤질옥시카르보닐아미노-1-(2-피리딜카르바모일)-1-펜틸]아미드〉<(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2-[(2R) -2-butyl] butanoic acid [(1S) -5-benzyloxycarbonylamino-1- (2-pyri) Dicarbamoyl) -1-pentyl] amide>

〈실시예 6a〉<Example 6a>

〈(2E)-2-부텐-1-일(3R)-3-히드록시부티레이트〉<(2E) -2-buten-1-yl (3R) -3-hydroxybutyrate>

에틸 (3R)-3-히드록시부티레이트(15 g, 0.127 몰), (E)-크로틸 알콜(100 g, 1.39 몰) 및 티탄 테트라이소프로폭사이드(3.5 g, 0.012 몰)의 혼합물을 70℃에서 밤새 아르곤 스트림 하에서 가열한다. 반응 혼합물을 25℃까지 냉각시키고 5 ㎖의 포화 수성 중탄산나트륨으로 처리하고 1시간 동안 격렬하게 교반하여 촉매를 파괴시킨다. 생성된 슬러리를 황산나트륨을 사용하여 건조시키고 여과하여 크로틸 알콜을 감압 하에 제거하여(40℃, 5 ㎜ Hg에 이어 20℃, 0.10 ㎜ Hg) 12 g(60%)의 (2E)-2-부텐-1-일 (3R)-3-히드록시부티레이트를 무색 오일로서 수득한다.A mixture of ethyl (3R) -3-hydroxybutyrate (15 g, 0.127 mol), (E) -crotyl alcohol (100 g, 1.39 mol) and titanium tetraisopropoxide (3.5 g, 0.012 mol) was added to 70 Heat under argon stream overnight at < RTI ID = 0.0 > The reaction mixture is cooled to 25 ° C., treated with 5 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate and vigorously stirred for 1 hour to destroy the catalyst. The resulting slurry was dried using sodium sulfate and filtered to remove crotyl alcohol under reduced pressure (40 ° C., 5 mm Hg followed by 20 ° C., 0.10 mm Hg) to 12 g (60%) of (2E) -2-butene. -1-yl (3R) -3-hydroxybutyrate is obtained as a colorless oil.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 5.81 (dq, 1H), 5.60 (dt, 1H), 4.55 (d, 2H), 4.21 (m, 1H), 3.12 (d, 1H), 2.51 (dd, 1H), 2.42 (dd, 1H), 1.71 (d, 3H), 1.22 (d, 3H) ppm. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ 5.81 (dq, 1H), 5.60 (dt, 1H), 4.55 (d, 2H), 4.21 (m, 1H), 3.12 (d, 1H), 2.51 (dd, 1H), 2.42 (dd, 1H), 1.71 (d, 3H), 1.22 (d, 3H) ppm.

〈실시예 6b〉<Example 6b>

〈(2R,3R)-2-(3-부텐-2-일)-3-히드록시부탄산〉<(2R, 3R) -2- (3-buten-2-yl) -3-hydroxybutanoic acid>

-78℃에서 60 ㎖의 무수 1,2-디메톡시에탄 중의 디이소프로필아민(4.4 ㎖, 31.5 밀리몰)의 교반 용액에 헥산 중의 1.6M n-부틸리튬 19.7 ㎖(31.5 밀리몰)를 10에 걸쳐 적가한다. 1시간 후, (2E)-2-부텐-1-일 (3R)-3-히드록시부타노에이트(2.0 g, 12.6 밀리몰)를 수분에 걸쳐 적가하고 냉각조를 제거하여 반응 혼합물을 25℃까지 가온한 다음 60℃에서 12시간 동안 가열한다. 생성된 슬러리를 25℃까지 냉각시키고 75 ㎖의 0.25M 수성 수산화나트륨으로 처리하고 50 ㎖의 에테르 분획으로 추출시킨다. 이어서, 수성층을 (얼음 냉각 하에) 진한 염산을 사용하여 pH 2까지 산성화시킨 다음 100 ㎖의 클로로포름 분획으로 5회 추출시킨다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하여 용매를 감압 하에 제거하여 1.50 g(75%)의 (2R,3R)-2-(3-부텐-2-일)-3-히드록시부탄산을 2-부틸 입체 중심에서 부분입체이성체의 80:20 혼합물로서 수득한다.To a stirred solution of diisopropylamine (4.4 mL, 31.5 mmol) in 60 mL anhydrous 1,2-dimethoxyethane at -78 ° C was added dropwise over 10 19.7 mL (31.5 mmol) of 1.6 M n-butyllithium in hexane. do. After 1 hour, (2E) -2-buten-1-yl (3R) -3-hydroxybutanoate (2.0 g, 12.6 mmol) was added dropwise over several minutes and the cooling bath was removed to bring the reaction mixture to 25 ° C. Warm and then heat at 60 ° C. for 12 h. The resulting slurry is cooled to 25 ° C., treated with 75 ml of 0.25M aqueous sodium hydroxide and extracted with 50 ml of ether fraction. The aqueous layer is then acidified to pH 2 with concentrated hydrochloric acid (under ice cooling) and then extracted five times with 100 ml of chloroform fraction. The combined organic extracts were dried over sodium sulfate and filtered to remove the solvent under reduced pressure to yield 1.50 g (75%) of (2R, 3R) -2- (3-buten-2-yl) -3-hydroxybutanoic acid 2- Obtained as an 80:20 mixture of diastereomers in the butyl steric center.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) 주 이성체 δ 7.00 (bs, 1H), 5.80 (m, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.07 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.30 (dd, 1H), 1.30 (d, 3H), 1.15 (d, 3H) ppm: 부 이성체 δ2.25 (dd), 1.29 (t), 1.09 (t) ppm. ^OneH NMR (300 MHz, CDCl₃) Main isomer δ 7.00 (bs, 1H), 5.80 (m, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.07 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.30 (dd, 1H), 1.30 (d, 3H), 1.15 (d, 3H) ppm: minor isomer δ2.25 (dd), 1.29 (t), 1.09 (t) ppm.

〈실시예 6c〉<Example 6c>

〈(2R,3R)-2-(3-부텐-2-일)-3-히드록시부탄산 2-테트라히드로피라닐옥시아미드〉<(2R, 3R) -2- (3-buten-2-yl) -3-hydroxybutanoic acid 2-tetrahydropyranyloxyamide>

0℃에서 15 ㎖의 디클로로메탄 중의 (2R,3R)-2-(3-부텐-2-일)-3-히드록시부탄산(2.30 g, 14.6 밀리몰)의 교반 용액에 2-테트라히드로피라닐옥시아민(3.40 g, 21.1 밀리몰)을 첨가한 다음 EDC(23.30 g, 17.4 밀리몰)를 첨가한다. 반응 혼합물을 25℃까지 가온하고 12시간 동안 교반한 다음 100 ㎖의 EtOAc로 희석시키고 연속하여 물, 1M 수성 아황산나트륨, 1M 수성 중탄산나트륨 및 포화 수성 염화나트륨으로 세척한다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시킨다. 50% EtOAc-헥산으로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제시켜 2.90 g(78%)의 (2R,3R)-2-(3-부텐-2-일)-3-히드록시부탄산 2-테트라히드로피라닐옥시아미드를 오일로서 수득한다.2-tetrahydropyranyl in a stirred solution of (2R, 3R) -2- (3-buten-2-yl) -3-hydroxybutanoic acid (2.30 g, 14.6 mmol) in 15 mL of dichloromethane at 0 ° C. Oxyamine (3.40 g, 21.1 mmol) is added followed by EDC (23.30 g, 17.4 mmol). The reaction mixture is warmed to 25 ° C. and stirred for 12 h, then diluted with 100 ml of EtOAc and washed successively with water, 1M aqueous sodium sulfite, 1M aqueous sodium bicarbonate and saturated aqueous sodium chloride. The combined organic layers are dried over sodium sulphate and concentrated under reduced pressure. Chromatographic purification on silica gel eluting with 50% EtOAc-hexane gave 2.90 g (78%) of (2R, 3R) -2- (3-buten-2-yl) -3-hydroxybutanoic acid 2-tetra Hydropyranyloxyamide is obtained as an oil.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.85 (2 s, 1H), 5.80 (m, 1H), 5.25-4.80 (m, 3H), 4.20-3.91 (m, 2H), 3.61 (m, 1H), 3.50 및 3.35 (2 d, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.41 및 2.30 (2 m, 1H), 1.90-1.50 (m, 6H), 1.29 (d, 3H), 1.15 (d, 3H) ppm; 부 이성체 δ9.10, 8.72 (2 s), 3.20 (m), 1.10 (d) ppm. ^OneH NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.85 (2 s, 1H), 5.80 (m, 1H), 5.25-4.80 (m, 3H), 4.20-3.91 (m, 2H), 3.61 (m, 1H), 3.50 and 3.35 (2 d, 1H) ), 2.70 (m, 1H), 2.41 and 2.30 (2 m, 1H), 1.90-1.50 (m, 6H), 1.29 (d, 3H), 1.15 (d, 3H) ppm; Minor isomers9.10, 8.72 (2 s), 3.20 (m), 1.10 (d) ppm.

C₁₃H₂₃NO₄에 대한 원소 분석:Elemental Analysis for C ₁₃ H ₂₃ NO ₄ :

계산치: C, 60.68; H, 9.00; N, 5.44.Calc .: C, 60.68; H, 9.00; N, 5.44.

실측치: C, 60.40; H, 8.92; N, 5.50.Found: C, 60.40; H, 8.92; N, 5.50.

〈실시예 6d〉<Example 6d>

〈(3R,4S)-3-[(2R)-3-부텐-2-일]-4-메틸-1-(2-테트라히드로피라닐옥시)아제티딘-2-온〉<(3R, 4S) -3-[(2R) -3-buten-2-yl] -4-methyl-1- (2-tetrahydropyranyloxy) azetidin-2-one>

0℃에서 10 ㎖의 무수 피리딘 중의 (2R,3R)-2-(3-부텐-2-일)-3-히드록시부탄산 2-테트라히드로피라닐옥시아미드(2.80 g, 10.9 밀리몰)의 교반 용액에 메탄술포닐 클로라이드(1.0 ㎖, 13 밀리몰)를 첨가한다. 반응 혼합물을 25℃까지 가온하고 밤새 교반하고 피리딘을 감압 하에 제거한다. 생성된 검을 EtOAc(100 ㎖) 중에 용해시키고 연속하여 각각 25 ㎖의 빙-냉각된 0.1N 염산, 묽은 수성 중탄산나트륨 및 포화 수성 염화나트륨으로 세척한다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 감압 하에 농축시켜 메탄술포네이트를 고체로서 수득하고 이것을 추가로 정제시키지 않고 사용한다.Stirring of (2R, 3R) -2- (3-buten-2-yl) -3-hydroxybutanoic acid 2-tetrahydropyranyloxyamide (2.80 g, 10.9 mmol) in 10 ml anhydrous pyridine at 0 ° C To the solution is added methanesulfonyl chloride (1.0 mL, 13 mmol). The reaction mixture is warmed up to 25 ° C. and stirred overnight and the pyridine is removed under reduced pressure. The resulting gum is dissolved in EtOAc (100 mL) and washed successively with 25 mL of ice-cold 0.1N hydrochloric acid, dilute aqueous sodium bicarbonate and saturated aqueous sodium chloride, respectively. The combined organic extracts are dried over sodium sulfate. Concentration under reduced pressure yields methanesulfonate as a solid which is used without further purification.

100 ㎖의 아세톤 중의 분말 탄산칼륨(5.0 g, 33 밀리몰)의 혼합물을 0.5시간 동안 환류시킨 다음 10 ㎖의 아세톤 중의 상기 메탄술포네이트 용액으로 처리하고 추가로 48시간 동안 환류시킨다. 생성된 슬러리를 25℃까지 냉각시킨 다음 여과하고 여액을 감압 하에 농축시킨다. 조 오일을 100 ㎖의 EtOAc 중에 용해시키고 연속하여 물 및 포화 수성 염화나트륨으로 세척한다. 합한 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 감압 하에 농축시켜 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제시켜(20% EtOAc-헥산으로 용출) 1.40 g(54%)의 (3R,4S)-3-[(2R)-3-부텐-2-일]-4-메틸-1-(2-테트라히드로피라닐옥시)아제티딘-2-온을 수득한다.A mixture of powdered potassium carbonate (5.0 g, 33 mmol) in 100 ml of acetone is refluxed for 0.5 h and then treated with the methanesulfonate solution in 10 ml of acetone and refluxed for a further 48 h. The resulting slurry is cooled to 25 ° C. then filtered and the filtrate is concentrated under reduced pressure. The crude oil is dissolved in 100 ml EtOAc and washed successively with water and saturated aqueous sodium chloride. The combined organics are dried over sodium sulphate. Concentrated under reduced pressure and purified by chromatography on silica gel (eluted with 20% EtOAc-hexanes) to 1.40 g (54%) of (3R, 4S) -3-[(2R) -3-buten-2-yl]-. 4-methyl-1- (2-tetrahydropyranyloxy) azetidin-2-one is obtained.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6.10 (m, 1H), 5.15, 5.12, 5.10, 5.01 (4 s, 3H), 4.20-4.00 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 2.85 (dd, 1H), 2.55 (m, 1H), 1.90-1.55 (m, 6H), 1.42 (2 d, 3H), 1.12 및 1.09 (2 d, 3H) ppm. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ 6.10 (m, 1H), 5.15, 5.12, 5.10, 5.01 (4 s, 3H), 4.20-4.00 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 2.85 ( dd, 1H), 2.55 (m, 1H), 1.90-1.55 (m, 6H), 1.42 (2 d, 3H), 1.12 and 1.09 (2 d, 3H) ppm.

C₁₃H₂₁NO₃에 대한 원소 분석:Elemental Analysis for C ₁₃ H ₂₁ NO ₃ :

계산치: C, 65.23; H, 8.84; N, 5.85.Calc .: C, 65.23; H, 8. 84; N, 5.85.

실측치: C, 65.10; H, 8.85; N, 5.83.Found: C, 65.10; H, 8.85; N, 5.83.

〈실시예 6e〉<Example 6e>

〈(3R,4S)-3-[(2R)-2-부틸]-4-메틸-1-(2-테트라히드로피라닐옥시)아제티딘-2-온＆gt;<(3R, 4S) -3-[(2R) -2-butyl] -4-methyl-1- (2-tetrahydropyranyloxy) azetidin-2-one >

10 ㎖의 EtOAc 중의 (3R,4S)-3-(3-부텐-2-일)-4-메틸-1-(2-테트라히드로피라닐옥시)아제티딘-2-온(1.40 g, 5.86 밀리몰) 및 황산바륨상 5% 팔라듐 0.15 g의 혼합물을 수소하 1대기압에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 감압 하에 농축시켜 1.3 g(93%)의 (3R,4S)-3-[(2R)-2-부틸]-4-메틸-1-(2-테트라히드로피라닐옥시)아제티딘-2-온을 수득한다.(3R, 4S) -3- (3-buten-2-yl) -4-methyl-1- (2-tetrahydropyranyloxy) azetidin-2-one (1.40 g, 5.86 mmol) in 10 mL EtOAc ) And 0.15 g of 5% palladium on barium sulfate are stirred overnight at 1 atmosphere under hydrogen. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to afford 1.3 g (93%) of (3R, 4S) -3-[(2R) -2-butyl] -4-methyl-1- (2-tetrahydropyranyloxy Azetidin-2-one is obtained.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 5.20 및 5.01 (2 s, 1H), 4.21 및 4.00 (2 dd, 1H), 3.61 (m, 1H), 2.75 (dd, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.82-1.50 (m, 6H), 1.38 (2 d, 3H), 1.28 (m, 1H), 0.94 (t, 3H), 0.91 (d, 3H) ppm. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ 5.20 and 5.01 (2 s, 1H), 4.21 and 4.00 (2 dd, 1H), 3.61 (m, 1H), 2.75 (dd, 1H), 2.00 (m, 1H ), 1.82-1.50 (m, 6H), 1.38 (2 d, 3H), 1.28 (m, 1H), 0.94 (t, 3H), 0.91 (d, 3H) ppm.

〈실시예 6f〉<Example 6f>

〈(2R,3S)-3-(2-테트라히드로피라닐옥시아미노)-2-(2-부틸)부탄산〉<(2R, 3S) -3- (2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (2-butyl) butanoic acid>

15 ㎖의 디옥산 중의 (3R,4S)-3-(2-부틸)-4-메틸-1-(2-테트라히드로피라닐옥시)아제티딘-2-온(1.30 g, 5.44 밀리몰)의 용액을 10 ㎖의 3N 수성 수산화나트륨으로 처리하고 25℃에서 24시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 1M 수성 아황산나트륨으로 pH 2까지 조정한 다음 25 ㎖의 EtOAc 분획으로 2회 추출시킨다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜 1.1 g(85%)의 (2R,3S)-3-(2-테트라히드로피라닐옥시아미노)-2-(2-부틸)부탄산을 오일로서 수득한다.Solution of (3R, 4S) -3- (2-butyl) -4-methyl-1- (2-tetrahydropyranyloxy) azetidin-2-one (1.30 g, 5.44 mmol) in 15 mL of dioxane Is treated with 10 mL of 3N aqueous sodium hydroxide and stirred at 25 ° C. for 24 h. The reaction mixture is adjusted to pH 2 with 1M aqueous sodium sulfite and then extracted twice with 25 mL of EtOAc fraction. The combined organic extracts were dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give 1.1 g (85%) of (2R, 3S) -3- (2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (2-butyl) butanoic acid as an oil. To obtain.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 4.90-4.72 (m, 1H), 4.20-3.90 (m, 1H), 3.60 및 3.45 (m, 2H), 2.75 및 2.72 (2 dd, 1H), 2.00-1.41 (m, 6H), 1.30 및 1.05 (2 d, 3H), 1.82 (m, 8H) ppm. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ 4.90-4.72 (m, 1H), 4.20-3.90 (m, 1H), 3.60 and 3.45 (m, 2H), 2.75 and 2.72 (2 dd, 1H), 2.00- 1.41 (m, 6H), 1.30 and 1.05 (2 d, 3H), 1.82 (m, 8H) ppm.

APCI-MS m/z 258 (M-H)^-.APCI-MS m / z 258 (M ⁻ H) ⁻ .

〈실시예 6g〉<Example 6g>

〈펜타플루오로페닐 (2R,3S)-3-(3-포르밀-2-테트라히드로피라닐옥시아미노)-2-(2-부틸)부타노에이트〉<Pentafluorophenyl (2R, 3S) -3- (3-formyl-2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (2-butyl) butanoate>

10 ㎖의 무수 피리딘 중의 (2R,3S)-3-(3-포르밀-2-테트라히드로피라닐옥시아미노)-2-(2-부틸)부탄산(1.10 g, 4.28 밀리몰)의 용액을 0℃까지 냉각시키고 포름 아세트산 무수무(1.0 ㎖, 11.5 밀리몰)로 처리한다. 반응 혼합물을 25℃까지 가온하고 6시간 동안 교반한 다음 감압 하에 건고 농축시킨다. 생성된 검을 100 ㎖의 EtOAc 중에 용해시키고 연속하여 25 ㎖의 1M 아황산나트륨 분획으로 2회 및 25 ㎖의 포화 수성 염화나트륨 분획으로 2회 세척한다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜 1.00 g(97%)의 (2R,3S)-3-(3-포르밀-2-테트라히드로피라닐옥시아미노)-2-(2-부틸)부탄산을 점성 오일로서 수득하고 이것을 추가로 정제시키지 않고 사용한다.A solution of (2R, 3S) -3- (3-formyl-2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (2-butyl) butanoic acid (1.10 g, 4.28 mmol) in 10 mL of anhydrous pyridine was zero. Cool down to C and treat with acetic anhydride (1.0 mL, 11.5 mmol). The reaction mixture is warmed up to 25 ° C., stirred for 6 h and then concentrated to dryness under reduced pressure. The resulting gum is dissolved in 100 ml of EtOAc and washed twice with 25 ml of 1 M sodium sulfite fraction in series and twice with 25 ml of saturated aqueous sodium chloride fraction. The combined organic extracts were dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to yield 1.00 g (97%) of (2R, 3S) -3- (3-formyl-2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (2-butyl) Butanoic acid is obtained as a viscous oil and used without further purification.

APCI-MS m/z 286(M-H)^-.APCI-MS m / z 286 (MH) ^- .

0℃에서 8 ㎖의 무수 DMF 중의 (2R,3S)-3-(3-포르밀-2-테트라히드로피라닐옥시아미노)-2-(2-부틸)부탄산(1.00 g, 3.90 밀리몰)의 교반 용액에 피리딘(0.50 ㎖, 5.9 밀리몰) 및 펜타플루오로페닐 트리플루오로아세테이트(0.92 ㎖, 5.40 밀리몰)를 첨가한다. 반응 혼합물을 25℃까지 가온하고 3시간 동안 교반한 다음 물(50 ㎖)로 부어 넣고 EtOAc(100 ㎖)로 추출시킨다. 이어서, 유기 추출물을 연속하여 25 ㎖의 1M 아황산나트륨 분획으로 2회, 25 ㎖의 1M 수성 탄산나트륨 분획으로 2회 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 감압 하에 농축시키고 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 조 생성물을 정제시켜(10% EtOAc-헥산으로 용출) 1.10 g(58%)의 펜타플루오로페닐 (2R,3S)-3-(3-포르밀-2-테트라히드로피라닐옥시아미드)-2-(2-부틸)부타노에이트를 점성 오일로서 수득한다.Of (2R, 3S) -3- (3-formyl-2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (2-butyl) butanoic acid (1.00 g, 3.90 mmol) in 8 mL of anhydrous DMF at 0 ° C. Pyridine (0.50 mL, 5.9 mmol) and pentafluorophenyl trifluoroacetate (0.92 mL, 5.40 mmol) are added to the stirred solution. The reaction mixture is warmed up to 25 ° C. and stirred for 3 h, then poured into water (50 mL) and extracted with EtOAc (100 mL). The organic extract is subsequently washed twice in succession with 25 ml of 1M sodium sulfite fraction, twice with 25 ml of 1M aqueous sodium carbonate fraction and dried over sodium sulfate. Concentrate under reduced pressure and purify the crude product by chromatography on silica gel (eluted with 10% EtOAc-hexane) to give 1.10 g (58%) of pentafluorophenyl (2R, 3S) -3- (3-formyl-2 Tetrahydropyranyloxyamide) -2- (2-butyl) butanoate is obtained as a viscous oil.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.70 및 8.10 (3 s, 1H), 5.07, 4.81, 4.61 (3 m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 2.00-1.60 (m, 6H), 1.48 및 1.42 (2 d,3H), 1.16 및 1.13 (2 d, 3H), 1.16 및 1.13 (2 d, 3H), 0.98 (t, 3H), 1.16-1.10 (m, 2H), 1.12 (dd, 1H) ppm. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.70 and 8.10 (3 s, 1H), 5.07, 4.81, 4.61 (3 m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 2.00-1.60 (m, 6H), 1.48 and 1.42 (2 d, 3H), 1.16 and 1.13 (2 d, 3H), 1.16 and 1.13 (2 d, 3H), 0.98 (t, 3H), 1.16-1.10 (m, 2H ), 1.12 (dd, 1H) ppm.

C₂₀H₂₄NO₅F₅에 대한 원소 분석:Elemental analysis for C ₂₀ H ₂₄ NO ₅ F ₅ :

계산치: C, 52.91; H, 5.33; N, 3.10.Calc .: C, 52.91; H, 5. 33; N, 3.10.

실측치: C, 53.00; H, 5.33; N, 3.08.Found: C, 53.00; H, 5. 33; N, 3.08.

〈실시예 6h〉<Example 6h>

〈(2S)-6-벤질옥시카르보닐아미노-2-3급 부톡시카르보닐아미노헥산산 2-피리딜아미드〉<(2S) -6-benzyloxycarbonylamino-2-tert-butoxycarbonylaminohexanoic acid 2-pyridylamide>

15 ㎖의 DMF 중의 (2S)-6-벤질옥시카르보닐아미노-2-3급 부톡시카르보닐아미노헥산산(3.00 g, 7.89 밀리몰)의 용액에 연속하여 HOBt(1.07 g, 7.89 밀리몰), EDC(1.97 g, 10.3 밀리몰), 4-메틸모르폴린(1.60 g, 15.8 밀리몰) 및 2-아미노피리딘(0.97 g, 10.25 밀리몰)을 첨가한다. 반응 혼합물을 50℃까지 2d까지 가열하고 물(100 ㎖)로 부어 넣고 EtOAc(200 ㎖)로 추출시킨다. 합한 유기층들을 포화 수성 염화나트륨의 100 ㎖ 분획으로 2회 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시킨다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여(20% EtOAc-헥산에 이어 50% EtOAc-헥산으로 용출) 1.50 g(42%)의 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득한다.HOBt (1.07 g, 7.89 mmol), EDC successively in a solution of (2S) -6-benzyloxycarbonylamino-2-tert-butoxycarbonylaminohexanoic acid (3.00 g, 7.89 mmol) in 15 mL DMF (1.97 g, 10.3 mmol), 4-methylmorpholine (1.60 g, 15.8 mmol) and 2-aminopyridine (0.97 g, 10.25 mmol) are added. The reaction mixture is heated to 50 ° C. to 2d, poured into water (100 mL) and extracted with EtOAc (200 mL). The combined organic layers are washed twice with 100 mL fractions of saturated aqueous sodium chloride, dried over sodium sulphate and concentrated under reduced pressure. Chromatography on silica gel (eluting with 20% EtOAc-hexanes followed by 50% EtOAc-hexanes) affords 1.50 g (42%) of the title compound as a white foam.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 9.60 (bs, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.80 (t, 1H), 7.35 (m, 5H), 7.11 (t, 1H), 5.37 (d, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.94 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 1.97 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.60-1.41 (m, 6H), 1.45 (s, 9H) ppm. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ 9.60 (bs, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.80 (t, 1H), 7.35 (m, 5H), 7.11 (t, 1H), 5.37 (d, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.94 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 1.97 (m, 1H), 1.75 (m, 1H ), 1.60-1.41 (m, 6H), 1.45 (s, 9H) ppm.

〈실시예 6i〉<Example 6i>

〈(2S)-6-벤질옥시카르보닐아미노-2-아미노헥산산 2-피리딜아미드 염산염〉<(2S) -6-benzyloxycarbonylamino-2-aminohexanoic acid 2-pyridylamide hydrochloride>

25 ㎖의 디옥산 중의 (2S)-6-벤질옥시카르보닐아미노-2-3급 부톡시카르보닐아미노헥산산 2-피리딜아미드(1.48 g, 3.25 밀리몰)의 용액에 디옥산 중의 4M 염화수소 5 ㎖를 첨가한다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고 농축시켜 1.54 g(〉100% 조)의 (2S)-6-벤질옥시카르보닐아미노-2-아미노헥산산 2-피리딜아미드 염산염을 백색 고체로서 수득한다.4M hydrogen chloride in dioxane in a solution of (2S) -6-benzyloxycarbonylamino-2-tert-butoxycarbonylaminohexanoic acid 2-pyridylamide (1.48 g, 3.25 mmol) in 25 ml dioxane 5 Add ml. The reaction mixture is stirred overnight and concentrated to afford 1.54 g (> 100% crude) of (2S) -6-benzyloxycarbonylamino-2-aminohexanoic acid 2-pyridylamide hydrochloride as a white solid.

¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 8.50 (m, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.90 (t, 1H), 7.35 (s, 5H), 7.21 (t, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.70 (bs, 6H), 4.05 (m, 1H), 3.00 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.40 (m, 4H) ppm. ¹ H NMR (300 MHz, d ₆ -DMSO) δ 8.50 (m, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.90 (t, 1H), 7.35 (s, 5H), 7.21 ( t, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.70 (bs, 6H), 4.05 (m, 1H), 3.00 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.40 (m, 4H) ppm.

〈실시예 6〉<Example 6>

DMF(2 ㎖) 중의 (2S)-6-벤질옥시카르보닐아미노-2-3급 부톡시카르보닐아미노헥산산 2-피리딜아미드 염산염(0.280 g, 0.660 밀리몰)의 용액에 트리에틸아민(0.30 ㎖, 2.0 밀리몰), 촉매량의 HOBt 및 펜타플루오로페닐 (2R,3S)-3-(포르밀-2-테트라히드로피라닐옥시아미노)-2-(2-부틸)부타노에이트(0.250 g, 0.55 밀리몰)를 첨가한다. 반응 혼합물을 밤새 50℃까지 가온하고 물(10 ㎖)로 부어 넣고 EtOAc의 15 ㎖ 분획으로 2회 추출시킨다. 유기 추출물을 01.N 염산의 10 ㎖ 분획으로 2회, 1M 수성 탄산나트륨의 10 ㎖ 분획으로 2회 및 포화 수성 염화나트륨으로 세척한다. 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여(50% EtOAc-헥산에이어 EtOAc로 용출) 0.210 g의 조 생성물을 수득하고 이것을 10 ㎖의 아세트산 중에 용해시키고 밤새 정치시킨다.에탄올로 감압 하에 농축시켜 0.140 g(77%)의 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-[(2R)-2-부틸]부탄산 [(1S)-5-벤질옥시카르보닐아미노-1-(2-피리딜카르바모일)-1-펜틸]아미드를 백색 발포체로서 수득한다.Triethylamine (0.30) in a solution of (2S) -6-benzyloxycarbonylamino-2-tert-butoxycarbonylaminohexanoic acid 2-pyridylamide hydrochloride (0.280 g, 0.660 mmol) in DMF (2 mL) ML, 2.0 mmol), catalytic amount of HOBt and pentafluorophenyl (2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (2-butyl) butanoate (0.250 g, 0.55 mmol) is added. The reaction mixture is warmed to 50 ° C. overnight, poured into water (10 mL) and extracted twice with 15 mL fraction of EtOAc. The organic extract is washed twice with 10 ml fraction of 01.N hydrochloric acid, twice with 10 ml fraction of 1M aqueous sodium carbonate and with saturated aqueous sodium chloride. Dry over sodium sulphate and concentrate under reduced pressure and chromatograph on silica gel (eluted with 50% EtOAc-hexanes to EtOAc) to afford 0.210 g of crude product which is dissolved in 10 ml of acetic acid and left overnight. Concentrate to 0.140 g (77%) of (2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2-[(2R) -2-butyl] butanoic acid [(1S) -5-benzyloxycarbonyl Amino-1- (2-pyridylcarbamoyl) -1-pentyl] amide is obtained as a white foam.

¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 10.40 (bs, 1H), 9.81 및 9.43 (2 s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.26 및 8.03 (2 s, 1H), 8.20 (t, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.78 (t, 1H), 7.36 (m, 5H), 7.25 (t, 1H), 7.11 (t, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.52 및 4.02 (2 m, 2H), 3.00 (d, 2H), 2.47 (t, 1H), 2.46 (t, 1H), 1.80-1.22 (m, 8H), 1.11 및 1.03 (2 d, 3H), 0.94 (2 d, 3H), 0.92 (m, 2H), 0.73 및 0.68 (2 t, 3H) ppm. ¹ H NMR (300 MHz, d ₆ -DMSO) δ 10.40 (bs, 1H), 9.81 and 9.43 (2 s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.26 and 8.03 (2 s, 1H), 8.20 (t , 1H), 8.05 (d, 1H), 7.78 (t, 1H), 7.36 (m, 5H), 7.25 (t, 1H), 7.11 (t, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.52 and 4.02 ( 2 m, 2H), 3.00 (d, 2H), 2.47 (t, 1H), 2.46 (t, 1H), 1.80-1.22 (m, 8H), 1.11 and 1.03 (2 d, 3H), 0.94 (2 d , 3H), 0.92 (m, 2H), 0.73 and 0.68 (2 t, 3H) ppm.

APCI-MS m/z 542 (M+H)⁺, 564 (M+Na)⁺.APCI-MS m / z 542 (M + H) ⁺ , 564 (M + Na) ⁺ .

C₂₈H₃₉N₅O₆·0.20 H₂O·0.30 C₂H₅OH에 대한 원소 분석:Elementary Analysis for C ₂₈ H ₃₉ N ₅ O ₆ 0.20 H ₂ O 0.30 C ₂ H ₅ OH:

계산치: C, 61.44; H, 7.43; N, 12.53.Calc .: C, 61.44; H, 7. 43; N, 12.53.

실측치: C, 61.55; H, 7.28; N, 12.41.Found: C, 61.55; H, 7. 28; N, 12.41.

〈실시예 7〉<Example 7>

〈(2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(시클로헥실메틸)헥산산 [(1S)-5-벤질옥시카르보닐아미노-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-펜틸]아미드〉<(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) hexanoic acid [(1S) -5-benzyloxycarbonylamino-1- (1,3-thiazole- 2-ylcarbamoyl) -1-pentyl] amide>

〈실시예 7a〉<Example 7a>

〈에틸 (2R,3R)-2-시클로헥실메틸-3-히드록시헥사노에이트〉<Ethyl (2R, 3R) -2-cyclohexylmethyl-3-hydroxyhexanoate>

디이소프로필아민(5.89 ㎖, 44.9 밀리몰)을 30 ㎖의 무수 THF 중에 용해시키고 0℃까지 급냉시킨다. n-부틸리튬(헥산 중의 2.5M 용액 16.5 ㎖, 41.2 밀리몰)을 10분에 걸쳐 적가하고 생성된 담황색 용액을 -78℃까지 냉각시킨다. 에틸 (3R)-3-히드록시헥사노에이트(3.00 g, 18.7 밀리몰)의 THF 용액 15 ㎖를 10분에 걸쳐 첨가하고 30분 동안 교반한다. 시클로헥실메틸 요오다이드(6.29 g, 28.05 밀리몰)를 1:1 THF/HMPA 용액 20 ㎖ 중에 용해시키고 -78℃에서 디아니온에 적가한다. 생성된 용액을 3시간에 걸쳐 0℃까지 서서히 가온한다. 4℃에서 밤새 교반한 후 5% 수성 시트르산 수용액 250 ㎖를 첨가하고 혼합물을 에테르의 250 ㎖ 분획으로 2회 추출시킨다. 합한 유기물들을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 중에 농축시킨다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여(25% EtOAc-헥산으로 용출) 에틸 (2R,3R)-2-시클로헥실메틸-3-히드록시헥사노에이트(1.44 g, 30% 수율)를 오일로서 수득한다.Diisopropylamine (5.89 mL, 44.9 mmol) is dissolved in 30 mL of dry THF and quenched to 0 ° C. n-butyllithium (16.5 mL of 2.5M solution in hexane, 41.2 mmol) is added dropwise over 10 minutes and the resulting pale yellow solution is cooled to -78 ° C. 15 ml of a THF solution of ethyl (3R) -3-hydroxyhexanoate (3.00 g, 18.7 mmol) are added over 10 minutes and stirred for 30 minutes. Cyclohexylmethyl iodide (6.29 g, 28.05 mmol) is dissolved in 20 mL of a 1: 1 THF / HMPA solution and added dropwise to dianion at -78 ° C. The resulting solution is slowly warmed up to 0 ° C. over 3 hours. After stirring at 4 ° C. overnight, 250 ml of 5% aqueous citric acid aqueous solution is added and the mixture is extracted twice with 250 ml fractions of ether. The combined organics are washed with saturated aqueous sodium chloride, dried over sodium sulphate and concentrated in vacuo. The crude product was chromatographed on silica gel (eluted with 25% EtOAc-hexanes) to give ethyl (2R, 3R) -2-cyclohexylmethyl-3-hydroxyhexanoate (1.44 g, 30% yield) as an oil. do.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 4.15 (q, 2H), 3.65 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.40 (d, 1H), 1.96-0.94 (m, 23H) ppm. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ 4.15 (q, 2H), 3.65 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.40 (d, 1H), 1.96-0.94 (m, 23H) ppm.

〈실시예 7b〉<Example 7b>

〈메틸 (2R,3R)-2-벤질-3-히드록시헥사노에이트〉<Methyl (2R, 3R) -2-benzyl-3-hydroxyhexanoate>

디이소프로필아민(8.61 ㎖, 65.7 밀리몰)을 40 ㎖의 무수 THF 중에 용해시키고 0℃까지 급냉시킨다. n-부틸리튬(헥산 중의 2.0M 용액 30.1 ㎖, 60.2 밀리몰)을 10분에 걸쳐 적가하고 생서된 담황색 용액을 -78℃까지 냉각시킨다. 메틸 (3R)-3-히드록시헥사노에이트(4.00 g, 27.4 밀리몰)의 15 ㎖의 THF 용액을 10분에 걸쳐 첨가하고 30분 동안 교반한다. 벤질 브로마이드(3.60 ㎖, 301. 밀리몰)를 1:1 THF/HMPA 용액 12 ㎖ 중에 용해시키고 -78℃에서 적가한다. 생성된 용액을 3시간에 걸쳐 서서히 0℃까지 가온한다. 5% 시트르산 수용액(250 ㎖)을 첨가하고 유기물을 250 ㎖의 에테르 분획으로 2회 추출시킨다. 합한 유기물을 포화 수성 염화나트륨으로 세척한다. 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시킨 후 이것을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여(25% EtOAc-헥산으로 용출) 메틸 (2R,3R)-2-벤질-3-히드록시헥사노에이트를 오일로서 수득한다(3.03 g, 64% 수율).Diisopropylamine (8.61 mL, 65.7 mmol) is dissolved in 40 mL of dry THF and quenched to 0 ° C. n-butyllithium (30.1 mL of 2.0M solution in hexane, 60.2 mmol) was added dropwise over 10 minutes and the resulting pale yellow solution was cooled to -78 ° C. 15 ml of THF solution of methyl (3R) -3-hydroxyhexanoate (4.00 g, 27.4 mmol) is added over 10 minutes and stirred for 30 minutes. Benzyl bromide (3.60 mL, 301. mmol) is dissolved in 12 mL of a 1: 1 THF / HMPA solution and added dropwise at -78 ° C. The resulting solution is slowly warmed to 0 ° C. over 3 hours. 5% aqueous citric acid solution (250 ml) is added and the organics are extracted twice with 250 ml ether fractions. The combined organics are washed with saturated aqueous sodium chloride. After drying over sodium sulfate and concentration, it is chromatographed on silica gel (eluted with 25% EtOAc-hexanes) to give methyl (2R, 3R) -2-benzyl-3-hydroxyhexanoate as an oil (3.03 g, 64% yield).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.30 (m, 2H), 7.18 (m, 3H), 3.65 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.02 (m, 2H), 2.75 (m, 1H), 2.55 (d, 1H), 1.50-1.35 (m, 4H), 0.90 (t, 3H) ppm. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.30 (m, 2H), 7.18 (m, 3H), 3.65 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.02 (m, 2H), 2.75 (m, 1H), 2.55 (d, 1H), 1.50-1.35 (m, 4H), 0.90 (t, 3H) ppm.

〈실시예 7c〉<Example 7c>

〈메틸 (2R,3R)-2-시클로헥실메틸-3-히드록시헥사노에이트〉<Methyl (2R, 3R) -2-cyclohexylmethyl-3-hydroxyhexanoate>

메틸 (2R,3R)-2-벤질-3-히드록시헥사노에이트(3.35 g, 14.2 밀리몰)를 35 ㎖의 MeOH 중에서 용해시킨다. 아르곤 대기 하에 탄소상 5% 로듐 1.00 g을 첨가한다. 반응 용기를 비우고 수소로 수회 재충전시킨 다음 수소로 65 psi까지 압축시킨다. 8시간 후 반응 용기를 비우고 질소로 재충전시킨다. 용액을 여과하고 여액을 진공 중에 농축시켜 메틸 (2R,3R)-2-시클로헥실메틸-3-히드록시헥사노에이트를 투명한 오일로서 수득한다(3.44 g, 99% 수율).Methyl (2R, 3R) -2-benzyl-3-hydroxyhexanoate (3.35 g, 14.2 mmol) is dissolved in 35 mL of MeOH. 1.00 g of 5% rhodium on carbon is added under an argon atmosphere. The reaction vessel is emptied and refilled several times with hydrogen and then compressed to 65 psi with hydrogen. After 8 hours the reaction vessel is emptied and refilled with nitrogen. The solution is filtered and the filtrate is concentrated in vacuo to afford methyl (2R, 3R) -2-cyclohexylmethyl-3-hydroxyhexanoate as a clear oil (3.44 g, 99% yield).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 3.72 (s, 3H), 3.65 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.40 (d, 1H), 1.96-0.94 (m, 23H) ppm. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ 3.72 (s, 3H), 3.65 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.40 (d, 1H), 1.96-0.94 (m, 23H) ppm.

〈실시예 7d〉<Example 7d>

〈(2R,3R)-2-시클로헥실메틸-3-히드록시헥산산〉<(2R, 3R) -2-cyclohexylmethyl-3-hydroxyhexanoic acid>

메틸 (2R,3R)-2-시클로헥실메틸-3-히드록시헥사노에이트(3.44 g, 14.2 밀리몰)를 3:1:1 THF-MeOH-H₂O(35 ㎖) 중에 용해시킨다. 이것에 수산화리튬 일수화물(1.79 g, 42. 6 밀리몰)을 첨가한다. 반응 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반한 다음 혼합물을 에테르로 추출시킨다. 수성층을 아황산나트륨으로 산성화시킨 다음 250 ㎖의 에테르 분획으로 2회 추출시킨다. 합한 유기물을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜 (2R,3R)-2-시클로헥실메틸-3-히드록시헥산산을 회백색 고체로서 수득한다(3.05 g, 96% 수율).Methyl (2R, 3R) -2-cyclohexylmethyl-3-hydroxyhexanoate (3.44 g, 14.2 mmol) is dissolved in 3: 1: 1 THF-MeOH-H ₂ O (35 mL). Lithium hydroxide monohydrate (1.79 g, 42. 6 mmol) is added to this. The reaction mixture is stirred at 25 ° C. for 18 hours and then the mixture is extracted with ether. The aqueous layer is acidified with sodium sulfite and then extracted twice with 250 ml of ether fraction. The combined organics are washed with saturated aqueous sodium chloride, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give (2R, 3R) -2-cyclohexylmethyl-3-hydroxyhexanoic acid as off-white solid (3.05 g, 96% yield).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 3.67 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 1.85-0.94 (m, 20H) ppm. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ 3.67 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 1.85-0.94 (m, 20H) ppm.

〈실시예 7e〉<Example 7e>

〈(2R,3R)-2-시클로헥실메틸-3-히드록시헥산산 2-테트라히드로피라닐옥시아미드〉<(2R, 3R) -2-cyclohexylmethyl-3-hydroxyhexanoic acid 2-tetrahydropyranyloxyamide>

(2R,3R)-2-시클로헥실메틸-3-히드록시헥산산(3.00 g, 13.1 밀리몰)을 30 ㎖의 무수 디클로로메탄 중에 용해시킨다. EDC(2.77 g, 14.5 밀리몰)를 첨가한 후 2-테트라히드로피라닐옥시아민(3.08 g, 26.3 밀리몰)을 첨가한다. 반응물을 25℃에서 8시간 동안 교반한 다음 200 ㎖의 1M 염산으로 부어 넣는다. 혼합물을 250 ㎖의 디클로로메탄 분획으로 2회 추출시킨다. 이어서, 합한 유기물을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜 (2R,3R)-2-시클로헥실메틸-3-히드록시헥산산 2-테트라히드로피라닐옥시아미드를 발포체로서 수득한다(3.60 g, 84% 수율).(2R, 3R) -2-cyclohexylmethyl-3-hydroxyhexanoic acid (3.00 g, 13.1 mmol) is dissolved in 30 mL of anhydrous dichloromethane. EDC (2.77 g, 14.5 mmol) is added followed by 2-tetrahydropyranyloxyamine (3.08 g, 26.3 mmol). The reaction is stirred at 25 ° C. for 8 hours and then poured into 200 ml of 1M hydrochloric acid. The mixture is extracted twice with 250 mL of dichloromethane fractions. The combined organics are then washed with saturated aqueous sodium chloride, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give (2R, 3R) -2-cyclohexylmethyl-3-hydroxyhexanoic acid 2-tetrahydropyranyloxyamide as a foam. (3.60 g, 84% yield).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.45 (2 s, 1H), 4.96 (2 s, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.64 (m, 2H), 2.75 (2 d, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.83-0.92 (m, 26H) ppm. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.45 (2 s, 1H), 4.96 (2 s, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.64 (m, 2H), 2.75 (2 d, 1H), 2.20 (m, 1 H), 1.83-0.92 (m, 26 H) ppm.

〈실시예 7f〉<Example 7f>

〈(3R,4S)-3-시클로헥실메틸-4-프로필-1-(2-테트라히드로피라닐옥시)아제티딘-2-온〉<(3R, 4S) -3-cyclohexylmethyl-4-propyl-1- (2-tetrahydropyranyloxy) azetidin-2-one>

(2R,3R)-2-시클로헥실메틸-3-히드록시헥산산 2-테트라히드로피라닐옥시아미드(3.60 g, 11.0 밀리몰)를 15 ㎖의 피리딘 중에 용해시키고 0℃까지 냉각시킨다. 메탄술포닐 클로라이드(0.98 ㎖, 12.6 밀리몰)를 적가하고 반응물을 0℃에서 6시간 동안 교반한다. 반응물을 20 ㎖의 빙-냉각된 2M 염산으로 부어 넣고 혼합물을 25 ㎖의 EtOAc 분획으로 2회 추출시킨다. 합한 유기물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜 메탄술포네이트를 수득하여 이것을 추가로 정제시키지 않고 사용한다(4.00 g, 90% 수율).(2R, 3R) -2-cyclohexylmethyl-3-hydroxyhexanoic acid 2-tetrahydropyranyloxyamide (3.60 g, 11.0 mmol) is dissolved in 15 mL of pyridine and cooled to 0 ° C. Methanesulfonyl chloride (0.98 mL, 12.6 mmol) is added dropwise and the reaction is stirred at 0 ° C. for 6 hours. The reaction is poured into 20 ml of ice-cold 2M hydrochloric acid and the mixture is extracted twice with 25 ml of EtOAc fraction. The combined organics are washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulphate and concentrated under reduced pressure to give methanesulfonate which is used without further purification (4.00 g, 90% yield).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.34 및 8.27 (2 s, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.77 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.55 (m, 1H), 1.85-0.95 (m, 26H) ppm. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.34 and 8.27 (2 s, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.77 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.55 (m, 1H), 1.85-0.95 (m, 26H) ppm.

탄산칼륨(4.09 g, 29.6 밀리몰)을 30 ㎖의 아세톤에 첨가하고 현탁액을 1시간 동안 환류시킨다. 상기 조 메탄술포네이트(4.00 g, 9.86 밀리몰)를 10 ㎖의 아세톤 중에 용해시키고 첨가한다. 생성된 점성 슬러리를 16시간 동안 계속 환류시킨 다음 25℃까지 냉각시킨다. 혼합물을 여과하고 여액을 감압 하에 농축시켜 (3R,4S)-3-시클로헥실메틸-4-프로필-1-(2-테트라히드로피라닐옥시)아제티딘-2-온을 오일로서 수득한다(2.28 g, 75% 수율).Potassium carbonate (4.09 g, 29.6 mmol) is added to 30 ml of acetone and the suspension is refluxed for 1 hour. The crude methanesulfonate (4.00 g, 9.86 mmol) is dissolved in 10 ml of acetone and added. The resulting viscous slurry is continued to reflux for 16 hours and then cooled to 25 ° C. The mixture is filtered and the filtrate is concentrated under reduced pressure to give (3R, 4S) -3-cyclohexylmethyl-4-propyl-1- (2-tetrahydropyranyloxy) azetidin-2-one as an oil (2.28). g, 75% yield).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 5.18 및 5.01 (2 s, 1H), 4.23 및 4.14 (2 m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 1.85-0.93 (m, 26H) ppm. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ 5.18 and 5.01 (2 s, 1H), 4.23 and 4.14 (2 m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.02 (m, 1H ), 1.85-0.93 (m, 26H) ppm.

〈실시예 7g〉<Example 7g>

〈(2R,3S)-3-(2-테트라히드로피라닐옥시아미노)-2-(시클로헥실메틸)헥산산〉<(2R, 3S) -3- (2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) hexanoic acid>

(3R,4S)-3-시클로헥실메틸-4-프로필-1-(2-테트라히드로피라닐옥시)아제티딘-2-온(2.25 g, 7.27 밀리몰)을 10 ㎖의 1,4-디옥산 중에 용해시킨다. 2.5N 수산화나트륨 수용액(8.73 ㎖, 21.8 밀리몰)을 첨가하고 반응물을 25℃에서 18시간 동안 교반한다. 용액을 50 ㎖의 에테르로 희석시키고 진탕시킨다. 유기상을 경사 제거하고 수성층을 고체 아황산나트륨으로 산성화시킨 다음 25 ㎖의 에테르 분획으로 2회 추출시킨다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 중에서 농축시켜 (2R,3S)-3-(2-테트라히드로피라닐옥시아미노)-2-(시클로헥실메틸)헥산산을 오일로서 수득한다(2.02 g, 85% 수율).(3R, 4S) -3-cyclohexylmethyl-4-propyl-1- (2-tetrahydropyranyloxy) azetidin-2-one (2.25 g, 7.27 mmol) in 10 ml of 1,4-dioxane In water. 2.5N aqueous sodium hydroxide solution (8.73 mL, 21.8 mmol) is added and the reaction is stirred at 25 ° C. for 18 h. The solution is diluted with 50 ml of ether and shaken. The organic phase is decanted off and the aqueous layer is acidified with solid sodium sulfite and extracted twice with 25 ml of ether fraction. The combined organic phases are dried over sodium sulphate and concentrated in vacuo to give (2R, 3S) -3- (2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) hexanoic acid as an oil (2.02 g, 85% yield).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 4.84 및 4.74 (2 s, 1H), 4.02 및 3.94 (2 m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.16-3.03 및 2.91 (2 m, 2H), 21.84-0.86 (m, 26H) ppm. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ 4.84 and 4.74 (2 s, 1H), 4.02 and 3.94 (2 m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.16-3.03 and 2.91 (2 m, 2H), 21.84-0.86 (m, 26H) ppm.

〈실시예 7h〉<Example 7h>

〈펜타플루오로페닐 (2R,3S)-3-(포르밀-2-테트라히드로피라닐옥시아미노)-2-(시클로헥실메틸)헥사노에이트〉<Pentafluorophenyl (2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) hexanoate>

(2R,3S)-3-(2-테트라히드로피라닐옥시아미노)-2-(시클로헥실메틸)헥산산(2.00 g, 6.11 밀리몰)을 15 ㎖의 피리딘 중에 용해시킨다. 포름 아세트산 무수물(1.08 ㎖, 12.2 밀리몰)을 25℃에서 첨가한다. 반응물을 추가의 6시간 동안 교반한 다음 50 ㎖의 냉각된 1M 염산으로 부어 넣는다. 유기물을 250 ㎖의 디클로로메탄 분획으로 2회 추출시킨다. 이어서, 합한 유기물을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜 (2R,3S)-3-(포르밀-2-테트라히드로피라닐옥시아미노)-2-(시클로헥실메틸)헥산산을 수득한다(2.17 g, 100% 수율).(2R, 3S) -3- (2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) hexanoic acid (2.00 g, 6.11 mmol) is dissolved in 15 mL of pyridine. Form acetic anhydride (1.08 mL, 12.2 mmol) is added at 25 ° C. The reaction is stirred for an additional 6 hours and then poured into 50 ml of cold 1M hydrochloric acid. The organics are extracted twice with 250 mL of dichloromethane fractions. The combined organics are then washed with saturated aqueous sodium chloride, dried over sodium sulphate and concentrated to give (2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) hexanoic acid. (2.17 g, 100% yield).

APCI-MS m/z 378(M+Na)⁺, 354(M-H)^-.APCI-MS m / z 378 (M + Na) ⁺ , 354 (MH) ⁻ .

상기 포름아미드(2.17 g, 6.10 밀리몰)를 디클로로메탄 중에서 교반하고 피리딘(0.54 ㎖, 6.71 밀리몰)을 첨가한다. 펜타플루오로페닐 트리플루오로아세테이트(1.15 ㎖, 6.71 밀리몰)를 첨가하고 반응물을 25℃에서 18시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 50 ㎖의 1M 염산으로 부어 넣고 혼합물을 250 ㎖의 디클로로메탄 분획으로 2회 추출시킨다. 합한 유기물을 10% 수성 탄산나트륨으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 중에서 건조시켜 조 생성물을 수득한다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여(10% EtOAc-헥산으로 용출) 펜타플루오로페닐 (2R,3S)-3-(포르밀-2-테트라히드로피라닐옥시아미노)-2-(시클로헥실메틸)헥사노에이트를 투명한 점성 오일로서 수득한다(2.48 g, 78% 수율).The formamide (2.17 g, 6.10 mmol) is stirred in dichloromethane and pyridine (0.54 mL, 6.71 mmol) is added. Pentafluorophenyl trifluoroacetate (1.15 mL, 6.71 mmol) is added and the reaction is stirred at 25 ° C. for 18 h. The reaction mixture is poured into 50 ml of 1 M hydrochloric acid and the mixture is extracted twice with 250 ml of dichloromethane fractions. The combined organics are washed with 10% aqueous sodium carbonate, dried over sodium sulphate and dried in vacuo to afford the crude product. Chromatography on silica gel (eluted with 10% EtOAc-hexane) pentafluorophenyl (2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) hexano Obtain is obtained as a clear viscous oil (2.48 g, 78% yield).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.56 및 8.02 (2 d, 1H), 5.03 및 4.83 (2 m, 1H), 4.56-4.43 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.27-3.06 (m, 1H), 2.03-0.85 (m, 26H) ppm. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.56 and 8.02 (2 d, 1H), 5.03 and 4.83 (2 m, 1H), 4.56-4.43 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.60 (m , 1H), 3.27-3.06 (m, 1H), 2.03-0.85 (m, 26H) ppm.

〈실시예 7i〉<Example 7i>

〈(2R,3S)-3-(포르밀-2-테트라히드로피라닐옥시아미노)-2-(시클로헥실메틸)헥산산 [(1S)-5-벤질옥시카르보닐아미노-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-펜틸]아미드〉<(2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) hexanoic acid [(1S) -5-benzyloxycarbonylamino-1- (1, 3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-pentyl] amide>

펜타플루오로프로필 (2R,3S)-3-(포르밀-2-테트라히드로피라닐옥시아미노)-2-(시클로헥실메틸)헥사노에이트(0.20 g, 0.38 밀리몰)를 5 ㎖의 무수 DMF 중에 용해시킨다. 이 용액에 HOBt(0.005 g, 0.04 밀리몰)을 첨가한 후 (2S)-6-벤질옥시카르보닐아미노-2-아미노헥산산 1,3-티아졸-2-일아미드(0.17 g, 0.46 밀리몰)을 첨가한다. 반응물을 50℃에서 16시간 동안 가열한다. 혼합물을 25℃까지 냉각시키고 1:1 헥산-EtOAc로 희석시키고 10% 수성 탄산나트륨, 1M 염산 및 포화 수성 염화나트륨으로 세척한다. 유김루을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 중에서 농축시키고 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여(50% EtOAc-헥산으로 용출) (2R,3S)-3-(포르밀-2-테트라히드로피라닐옥시아미노)-2-(시클로헥실메틸)헥산산 [(1S)-5-벤질옥시카르보닐아미노-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-펜틸]아미드를 백색 고체로서 수득한다(0.19 g, 72% 수율).Pentafluoropropyl (2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) hexanoate (0.20 g, 0.38 mmol) in 5 mL of anhydrous DMF Dissolve. HOBt (0.005 g, 0.04 mmol) was added to this solution, followed by (2S) -6-benzyloxycarbonylamino-2-aminohexanoic acid 1,3-thiazol-2-ylamide (0.17 g, 0.46 mmol). Add. The reaction is heated at 50 ° C. for 16 hours. The mixture is cooled to 25 ° C., diluted with 1: 1 hexanes-EtOAc and washed with 10% aqueous sodium carbonate, 1M hydrochloric acid and saturated aqueous sodium chloride. Yugiru was dried over sodium sulfate, concentrated in vacuo and chromatographed on silica gel (eluted with 50% EtOAc-hexane) to give (2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- ( Cyclohexylmethyl) hexanoic acid [(1S) -5-benzyloxycarbonylamino-1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-pentyl] amide is obtained as a white solid (0.19). g, 72% yield).

ESI-MS m/z 722(M+H)⁺.ESI-MS m / z 722 (M + H) ⁺ .

〈실시예 7〉<Example 7>

(2R,3S)-3-(포르밀-2-테트라히드로피라닐옥시아미노)-2-(시클로헥실메틸)헥산산 [(1S)-5-벤질옥시카르보닐아미노-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-펜틸]아미드(0.19 g, 0.27 밀리몰)를 2 ㎖의 80% 아세트산 중에 용해시키고 45℃에서 밤새 교반한다. 25℃까지 냉각시킨 후 2 ㎖의 물을 첨가하고 생성물을 여과하여 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(시클로헥실메틸)헥산산 [(1S)-5-벤질옥시카르보닐아미노-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-펜틸]아미드를 백색 고체로서 수득한다(0.15 g, 89% 수율).(2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) hexanoic acid [(1S) -5-benzyloxycarbonylamino-1- (1,3 -Thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-pentyl] amide (0.19 g, 0.27 mmol) is dissolved in 2 ml of 80% acetic acid and stirred at 45 ° C. overnight. After cooling to 25 ° C., 2 ml of water were added and the product was filtered to give (2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) hexanoic acid [(1S) -5- Benzyloxycarbonylamino-1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-pentyl] amide is obtained as a white solid (0.15 g, 89% yield).

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 8.36 및 7.95 (2 s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.32 (m, 5H), 7.10 (d, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.61 (m, 1H), 4.35 및 3.58 (2 dt, 1H), 3.12 (t, 2H), 2.89-2.79 (m, 1H), 1.93-0.76 (m, 26H) ppm. ¹ H NMR (300 MHz, CD ₃ OD) δ 8.36 and 7.95 (2 s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.32 (m, 5H), 7.10 (d, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.61 (m, 1H), 4.35 and 3.58 (2 dt, 1H), 3.12 (t, 2H), 2.89-2.79 (m, 1H), 1.93-0.76 (m, 26H) ppm.

ESI-MS m/z 638 (M+Na)⁺.ESI-MS m / z 638 (M + Na) ⁺ .

C₃₁H₄₅N₅SO₆에 대한 원소 분석:Elemental Analysis for C ₃₁ H ₄₅ N ₅ SO ₆ :

계산치: C, 60.47; H, 7.37; N, 11.37.Calc .: C, 60.47; H, 7. 37; N, 11.37.

실측치: C, 60.72; H, 7.24; N, 11.13.Found: C, 60.72; H, 7.24; N, 11.13.

〈실시예 8〉<Example 8>

〈(2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(시클로헥실메틸)헥산산 [(1S)-5-벤질옥시카르보닐아미노-1-(1,3,4-티아디아졸-2-일카르바모일)-1-펜틸]아미드〉<(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) hexanoic acid [(1S) -5-benzyloxycarbonylamino-1- (1,3,4-thia Diazol-2-ylcarbamoyl) -1-pentyl] amide>

〈실시예 8a〉<Example 8a>

〈(2R,3S)-3-(포르밀-2-테트라히드로피라닐옥시아미노)-2-(시클로헥실메틸)헥산산 [(1S)-5-벤질옥시카르보닐아미노-1-(1,3,4-티아디아졸-2-일카르바모일)-1-펜틸]아미드〉<(2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) hexanoic acid [(1S) -5-benzyloxycarbonylamino-1- (1, 3,4-thiadiazole-2-ylcarbamoyl) -1-pentyl] amide>

펜타플루오로페닐 (2R,3S)-3-(포르밀-2-테트라히드로피라닐옥시아미노)-2-(시클로헥실메틸)헥사노에이트(0.20 g, 0.38 밀리몰)를 5 ㎖의 무수 DMF 중에 용해시킨다. 이 용액에 HOBt(0.005 g, 0.04 밀리몰)에 이어 (2S)-6-벤질옥시카르보닐아미노-2-아미노헥산산 1,3,4-티아디아졸-2-일아미드(0.17 g, 0.46 밀리몰)를 첨가한다. 반응물을 50℃에서 16시간 동안 가열한다. 혼합물을 25℃까지 냉각시키고 1:1 헥산-EtOAc로 희석시키고 10% 수성 탄산나트륨, 1M 염산 및 포화 수성 염화나트륨으로 세척한다. 유김루을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 중에 농축시키고 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여(50% EtOAc-헥산으로 용출) (2R,3S)-3-(포르밀-2-테트라히드로피라닐옥시아미노)-2-(시클로헥실메틸)헥산산 [(1S)-5-벤질옥시카르보닐아미노-1-(1,3,4-티아디아졸-2-일카르바모일)-1-펜틸]아미드를 백색 고체로서 수득한다(0.19 g, 72% 수율).Pentafluorophenyl (2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) hexanoate (0.20 g, 0.38 mmol) in 5 mL of anhydrous DMF Dissolve. HOBt (0.005 g, 0.04 mmol) to this solution followed by (2S) -6-benzyloxycarbonylamino-2-aminohexanoic acid 1,3,4-thiadiazol-2-ylamide (0.17 g, 0.46 mmol) Add). The reaction is heated at 50 ° C. for 16 hours. The mixture is cooled to 25 ° C., diluted with 1: 1 hexanes-EtOAc and washed with 10% aqueous sodium carbonate, 1M hydrochloric acid and saturated aqueous sodium chloride. Yugiru was dried over sodium sulfate, concentrated in vacuo and chromatographed on silica gel (eluted with 50% EtOAc-hexane) to give (2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- ( Cyclohexylmethyl) hexanoic acid [(1S) -5-benzyloxycarbonylamino-1- (1,3,4-thiadiazol-2-ylcarbamoyl) -1-pentyl] amide as a white solid (0.19 g, 72% yield).

ESI-MS m/z 722 (M+H)⁺.ESI-MS m / z 722 (M + H) ⁺ .

〈실시예 8〉<Example 8>

(2R,3S)-3-(포르밀-2-테트라히드로피라닐옥시아미노)-2-(시클로헥실메틸)헥산산 [(1S)-5-벤질옥시카르보닐아미노-1-(1,3,4-티아디아졸-2-일카르바모일)-1-펜틸]아미드(0.19 g, 0.27 밀리몰)를 2 미랴의 80% 수성 아세트산 중에 용해시키고 45℃에서 밤새 교반한다. 25℃까지 냉각시킨 후 2 ㎖의 물을 첨가하고 생성물을 여과하여 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(시클로헥실메틸)헥산산 [(1S)-5-벤질옥시카르보닐아미노-1-(1,3,4-티아디아졸-2-일카르바모일)-1-펜틸]아미드를 백색 고체로서 수득한다(0.15 g, 89% 수율).(2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) hexanoic acid [(1S) -5-benzyloxycarbonylamino-1- (1,3 , 4-thiadiazol-2-ylcarbamoyl) -1-pentyl] amide (0.19 g, 0.27 mmol) is dissolved in 2 mirya 80% aqueous acetic acid and stirred at 45 ° C. overnight. After cooling to 25 ° C., 2 ml of water were added and the product was filtered to give (2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) hexanoic acid [(1S) -5- Benzyloxycarbonylamino-1- (1,3,4-thiadiazol-2-ylcarbamoyl) -1-pentyl] amide is obtained as a white solid (0.15 g, 89% yield).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ9.03 (s, 1H), 8.36 및 7.94 (2 s, 1H), 7.31 (m, 5H), 5.04 (m, 2H), 4.61 (m, 1H), 4.34 및 3.57 (2 dt, 1H), 3.12 (t, 2H), 2.87-2.79 (m, 1H), 1.93-0.79 (m, 26H) ppm. ^OneH NMR (300 MHz, CDCl₃) δ9.03 (s, 1H), 8.36 and 7.94 (2 s, 1H), 7.31 (m, 5H), 5.04 (m, 2H), 4.61 (m, 1H), 4.34 and 3.57 (2 dt, 1H), 3.12 ( t, 2H), 2.87-2.79 (m, 1H), 1.93-0.79 (m, 26H) ppm.

ESI-MS m/z 639 (M+Na)⁺, 615 (M-H)^-.ESI-MS m / z 639 (M + Na) ⁺ , 615 (MH) ⁻ .

C₃₀H₄₄N₆SO₆에 대한 원소 분석:Elemental Analysis for C ₃₀ H ₄₄ N ₆ SO ₆ :

계산치: C, 58.42; H, 7.19; N, 13.63.Calc .: C, 58.42; H, 7. 19; N, 13.63.

실측치: C, 58.89; H, 7.23; N, 13.89.Found: C, 58.89; H, 7. 23; N, 13.89.

〈실시예 9〉<Example 9>

〈(2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)부탄산 [(1S)-2,2-디메틸-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-프로필]아미드〉<(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) butanoic acid [(1S) -2,2-dimethyl-1- (1,3-thia Sol-2-ylcarbamoyl) -1-propyl] amide>

〈실시예 9a〉<Example 9a>

〈메틸 (2R,3R)-2-(2-메틸-2-프로펜-1-일)-3-히드록시부타노에이트〉<Methyl (2R, 3R) -2- (2-methyl-2-propen-1-yl) -3-hydroxybutanoate>

300 ㎖의 무수 THF 중의 디이소프로필아민 37.7 g(372 밀리몰)의 용액을 -40℃까지 냉각시키고 헥산 중의 2.0M n-부틸리튬 186.2 ㎖(372 밀리몰)로 처리한다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한다. 이어서, 용액을 -78℃까지 냉각시키고 메틸 (3R)-3-히드록시부티레이트 20 g(170 밀리몰)로 적가 처리한다. 이 용액을 0℃에서 45분 동안 교반한 후 -78℃에서 15분 동안 교반한다. 플래스크에 25.5 g(342 밀리몰)의 3-브로모-2-메틸-1-프로펜을 15 ㎖의 HMPA와 함께 충전시키고 -78℃에서 4시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 -20℃에서 19시간 동안 정치시킨다. 반응물을 과량의 포화 수성 염화암모늄으로 15분에 걸쳐 서서히 처리하고 생성된 용액을 에테르와 1N 수성 염산 사이에서 분배한다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공 중에서 농축시켜 23.1 g의 조 오일을 수득한다. 조 생성물의 시료(10 g)를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여(4:1 헥산-EtOAc로 용출) 8.1 g(28%)의 메틸 (2R,3R)-2-(2-메틸-2-프로펜-1-일)-3-히드록시부타노에이트를 오일로서 수득한다.A solution of 37.7 g (372 mmol) of diisopropylamine in 300 mL of anhydrous THF is cooled to −40 ° C. and treated with 186.2 mL (372 mmol) of 2.0 M n-butyllithium in hexane. The mixture is stirred at 0 ° C. for 15 minutes. The solution is then cooled to −78 ° C. and treated dropwise with 20 g (170 mmol) of methyl (3R) -3-hydroxybutyrate. The solution is stirred at 0 ° C. for 45 minutes and then at −78 ° C. for 15 minutes. The flask is charged with 25.5 g (342 mmol) of 3-bromo-2-methyl-1-propene with 15 ml of HMPA and stirred at -78 ° C for 4 hours. The reaction mixture is then left at -20 ° C for 19 hours. The reaction is slowly treated with excess saturated aqueous ammonium chloride over 15 minutes and the resulting solution is partitioned between ether and 1N aqueous hydrochloric acid. The organics are dried over magnesium sulphate and concentrated in vacuo to give 23.1 g of crude oil. A sample of the crude product (10 g) was chromatographed on silica gel (eluted with 4: 1 hexanes-EtOAc) to 8.1 g (28%) of methyl (2R, 3R) -2- (2-methyl-2-propene -1-yl) -3-hydroxybutanoate is obtained as an oil.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.77 (d, 2H), 3.90 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.68 (m, 1H), 2.52-2.41 (m, 2H), 2.36 (m, 1H), 1.5 (s, 3H), 1.22 (s, 3H) ppm. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 4.77 (d, 2H), 3.90 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.68 (m, 1H), 2.52-2.41 (m, 2H), 2.36 ( m, 1H), 1.5 (s, 3H), 1.22 (s, 3H) ppm.

APCI-MS m/z 173 (M+H)⁺.APCI-MS m / z 173 (M + H) ⁺ .

〈실시예 9b〉<Example 9b>

〈메틸 (2R,3R)-2-(2-메틸-1-프로필)-3-히드록시부타노에이트〉<Methyl (2R, 3R) -2- (2-methyl-1-propyl) -3-hydroxybutanoate>

85 ㎖의 EtOAc 중의 메틸 (2R,3R)-2-(2-메틸-2-프로펜-1-일)-3-히드록시부타노에이트(8.1 g, 47.1 밀리몰)를 탄소상 10% 팔라듐 800 ㎎으로 처리하고 혼합물을 비우고 질소로 퍼징시킨다. 이질 용액을 52 psi의 수소 하에 1.5시간 동안 교반한다. 여과하고 여액을 진공 중에서 농축시켜 7.99 g(96%)의 메틸 (2R,3R)-2-(2-메틸-1-프로필)-3-히드록시부타노에이트메틸 (2R,3R)-2-(2-메틸-1-프로필)-3-히드록시부타노에이트를 오일로서 수득한다.Methyl (2R, 3R) -2- (2-methyl-2-propen-1-yl) -3-hydroxybutanoate (8.1 g, 47.1 mmol) in 85 mL EtOAc was added with 10% palladium 800 on carbon. Treatment with mg and empty the mixture and purge with nitrogen. The heterogeneous solution is stirred under 52 psi of hydrogen for 1.5 hours. Filtration and concentration of the filtrate in vacuo 7.99 g (96%) of methyl (2R, 3R) -2- (2-methyl-1-propyl) -3-hydroxybutanoatemethyl (2R, 3R) -2- (2-Methyl-1-propyl) -3-hydroxybutanoate is obtained as an oil.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.85 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.51-2.42 (m, 2H), 1.71-1.62 (m, 1H), 1.58-1.48 (m, 1H), 1.38-1.30 (m, 1H), 1.22 (d, 3H), 0.94-0.86 (dd, 6H) ppm. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 3.85 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.51-2.42 (m, 2H), 1.71-1.62 (m, 1H), 1.58-1.48 (m, 1H ), 1.38-1.30 (m, 1H), 1.22 (d, 3H), 0.94-0.86 (dd, 6H) ppm.

APCI-MS m/z 175 (M+H)⁺.APCI-MS m / z 175 (M + H) ⁺ .

〈실시예 9c〉<Example 9c>

〈(2R,3R)-2-(2-메틸-1-프로필)-3-히드록시부탄산〉<(2R, 3R) -2- (2-methyl-1-propyl) -3-hydroxybutanoic acid>

50 ㎖의 THF 중의 메틸 (2R,3R)-2-(2-메틸-1-프로필)-3-히드록시부타노에이트(7.99 g, 46 밀리몰)를 3.9 g(92 밀리몰)의 수산화리튬 일수화물을 함유하는 물 50 ㎖로 처리한다. 반응 플래스크를 5.0 ㎖의 MeOH로 처리하고 25℃에서 17시간 동안 교반한다. 혼합물을 물과 에테르 사이에서 분배한 후 수성층을 분리한다. 수용액을 6N 수성 염산으로 pH 3으로 하고 혼합물을 에테르로 추출시킨다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜 6.6 g(90%)의 (2R,3R)-2-(2-메틸-1-프로필)-3-히드록시부탄산을 수득한다.3.9 g (92 mmol) of lithium hydroxide monohydrate in 50 ml of THF methyl (2R, 3R) -2- (2-methyl-1-propyl) -3-hydroxybutanoate (7.99 g, 46 mmol) Treat with 50 ml of water containing. The reaction flask is treated with 5.0 ml of MeOH and stirred at 25 ° C. for 17 hours. The mixture is partitioned between water and ether and the aqueous layer is separated. The aqueous solution is brought to pH 3 with 6N aqueous hydrochloric acid and the mixture is extracted with ether. The organic phase is dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to yield 6.6 g (90%) of (2R, 3R) -2- (2-methyl-1-propyl) -3-hydroxybutanoic acid.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ3.91 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 1.75-1.61 (m, 2H), 1.40-1.29 (m, 1H), 1.29-1.24 (d, 3H), 0.96 (dd, 6H) ppm. ^OneH NMR (400 MHz, CDCl₃) δ3.91 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 1.75-1.61 (m, 2H), 1.40-1.29 (m, 1H), 1.29-1.24 (d, 3H), 0.96 (dd, 6H) ppm.

APCI-MS m/z 161 (M+H)⁺.APCI-MS m / z 161 (M + H) ⁺ .

〈실시예 9d〉<Example 9d>

〈(2R,3R)-2-(2-메틸-1-프로필)-3-히드록시부탄산 2-테트라히드로피라닐옥시아미드〉<(2R, 3R) -2- (2-methyl-1-propyl) -3-hydroxybutanoic acid 2-tetrahydropyranyloxyamide>

8.7 g(45.3 밀리몰)의 EDC를 첨가할 때 (2R,3R)-2-(2-메틸-1-프로필)-3-히드록시부탄산(6.6 g, 41.2 밀리몰) 및 5.3 g(45.3 밀리몰)의 2-테트라히드로피라닐옥시아민을 60 ㎖의 디클로로메탄 중에서 교반한다. 25℃에서 4시간 후 반응 혼합물을 1N 수성 염산과 디클로로메탄 사이에서 분배하고 유김룽르 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척한다. 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜 5.9 g(55%)의 (2R,3R)-2-(2-메틸-1-프로필)-3-히드록시부탄산 2-테트라히드로피라닐옥시아미드를 오일로서 수득한다.When adding 8.7 g (45.3 mmol) of EDC, (2R, 3R) -2- (2-methyl-1-propyl) -3-hydroxybutanoic acid (6.6 g, 41.2 mmol) and 5.3 g (45.3 mmol) 2-tetrahydropyranyloxyamine is stirred in 60 ml of dichloromethane. After 4 h at 25 [deg.] C. the reaction mixture is partitioned between 1N aqueous hydrochloric acid and dichloromethane and washed with Yukimlong saturated aqueous sodium bicarbonate. The organics were dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to afford 5.9 g (55%) of (2R, 3R) -2- (2-methyl-1-propyl) -3-hydroxybutanoic acid 2-tetrahydropyranyloxyamide. Obtained as an oil.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ8.45 (d, 1H), 5.0 (d, 1H), 3.81-4.00 (m, 2H), 2.05-2.15 (m, 1H), 1.45-1.83 (m, 10H), 1.23-1.38 (m, 1H), 1.22 (d, 3H), 0.96 (dd, 6H) ppm. ^OneH NMR (400 MHz, CDCl₃) δ8.45 (d, 1H), 5.0 (d, 1H), 3.81-4.00 (m, 2H), 2.05-2.15 (m, 1H), 1.45-1.83 (m, 10H), 1.23-1.38 (m, 1H), 1.22 (d, 3H), 0.96 (dd, 6H) ppm.

APCI-MS m/z 260 (M+H)⁺.APCI-MS m / z 260 (M + H) ⁺ .

〈실시예 9e〉<Example 9e>

〈(3R,4R)-3-(2-메틸-1-프로필)-4-메틸-1-(2-테트라히드로피라닐옥시)아제티딘-2-온〉<(3R, 4R) -3- (2-methyl-1-propyl) -4-methyl-1- (2-tetrahydropyranyloxy) azetidin-2-one>

42 ㎖의 무수 피리딘 중의 (2R,3R)-2-(2-메틸-1-프로필)-3-히드록시부탄산 2-테트라히드로피라닐옥시아미드(5.8 g, 22.3 밀리몰)를 0℃까지 냉각시킨 후 0℃에서 4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 1N 수성 염산으로 부어 넣고 EtOAc로 추출시킨다. 유기물을 포화 수성 황산구리 분획으로 3회 세척한다. 유기층을 호아황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜 6.1 g의 조 메탄술포네이트를 수득하고 이것을 후속 단계에서 직접 사용한다.Cool (2R, 3R) -2- (2-methyl-1-propyl) -3-hydroxybutanoic acid 2-tetrahydropyranyloxyamide (5.8 g, 22.3 mmol) in 42 mL anhydrous pyridine to 0 ° C. After stirring for 4 hours at 0 ℃. The reaction mixture is poured into 1N aqueous hydrochloric acid and extracted with EtOAc. The organics are washed three times with saturated aqueous copper sulfate fraction. The organic layer is dried over sodium hyposulfite and concentrated under reduced pressure to give 6.1 g of crude methanesulfonate which is used directly in the next step.

조 메탄술포네이트를 150 ㎖의 무수 아세톤 중에서 교반하고 7.5 g(54.3 밀리몰)의 탄산칼륨으로 처리한다. 반응물을 환류에서 17시간 동안 환류시킨 다음 혼합물을 25℃까지 냉각시킨다. 혼합물을 여과하고 여액을 농축시켜 오일(4.5 g)을 수득하고 이것을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여(4:1 헥산-EtOAc로 용출) 3.5 g(65%)의 (3R,4R)-3-(2-메틸-1-프로필)-4-메틸-1-(2-테트라히드로피라닐옥시)아제티딘-2-온을 오일로서 수득한다.The crude methanesulfonate is stirred in 150 ml anhydrous acetone and treated with 7.5 g (54.3 mmol) potassium carbonate. The reaction is refluxed at reflux for 17 hours and then the mixture is cooled to 25 ° C. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated to give an oil (4.5 g) which was chromatographed on silica gel (eluted with 4: 1 hexanes-EtOAc) to 3.5 g (65%) of (3R, 4R) -3- (2 -Methyl-1-propyl) -4-methyl-1- (2-tetrahydropyranyloxy) azetidin-2-one is obtained as an oil.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ5.10 및 4.97 (2 m, 1H), 4.18-3.97 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.03-2.88 (m, 1H), 1.82-1.50 (m, 8H), 1.30-1.25 (m, 1H), 1.24-1.20 (dd, 3H), 0.95 (dd, 6H) ppm. ^OneH NMR (400 MHz, CDCl₃) δ5.10 and 4.97 (2 m, 1H), 4.18-3.97 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.03-2.88 (m, 1H), 1.82-1.50 (m, 8H), 1.30-1.25 (m, 1H), 1.24-1.20 (dd, 3H), 0.95 (dd, 6H) ppm.

APCI-MS m/z 242 (M+H)⁺.APCI-MS m / z 242 (M + H) ⁺ .

〈실시예 9f〉<Example 9f>

〈(2R,3S)-3-(2-테트라히드로피라닐옥시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)부탄산〉<(2R, 3S) -3- (2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) butanoic acid>

30 ㎖의 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 중의 (3R,4R)-3-(2-메틸-1-프로필)-4-메틸-1-(2-테트라히드로피라닐옥시)아제티딘-2-온(3.5 g, 14.5 몰)을 20 ㎖의 2.5M 수산화나트륨 수용액으로 처리한다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반한 다음 포화 아황산나트륨 수용액을 첨가하여 pH 3으로 한다. 혼합물을 에테르로 추출시키고 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜 3.2 g(84%)의 (2R,3S)-3-(2-테트라히드로피라닐옥시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)부탄산을 오일로서 수득한다.(3R, 4R) -3- (2-methyl-1-propyl) -4-methyl-1- (2-tetrahydropyranyloxy) azetidin-2-one (3.5 g) in 30 mL of ethylene glycol dimethyl ether , 14.5 mol) is treated with 20 ml of 2.5M aqueous sodium hydroxide solution. The mixture is stirred at 25 ° C. for 16 hours and then brought to pH 3 by addition of saturated aqueous sodium sulfite solution. The mixture was extracted with ether and the organics were dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to afford 3.2 g (84%) of (2R, 3S) -3- (2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (2-methyl-1 -Propyl) butanoic acid is obtained as an oil.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ4.82 및 4.74 (2 m, 1H), 4.00-3.83 (m, 1H), 3.60-3.50 (m, 1H), 3.33-3.20 (m, 1H), 3.00-2.96 (m, 1H), 1.82-1.40 (m, 8H), 1.20-1.08 (m, 1H), 1.11-1.05 (dd, 3H), 0.93 (dd, 6H) ppm. ^OneH NMR (400 MHz, CDCl₃) δ4.82 and 4.74 (2 m, 1H), 4.00-3.83 (m, 1H), 3.60-3.50 (m, 1H), 3.33-3.20 (m, 1H), 3.00-2.96 (m, 1H), 1.82-1.40 ( m, 8H), 1.20-1.08 (m, 1H), 1.11-1.05 (dd, 3H), 0.93 (dd, 6H) ppm.

APCI-MS m/z 260 (M+H)⁺.APCI-MS m / z 260 (M + H) ⁺ .

〈실시예 9g〉<Example 9g>

〈펜타플루오로페닐 (2R,3S)-3-(포르필-2-테트라히드로피라닐옥시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)부타노에이트〉<Pentafluorophenyl (2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) butanoate>

25 ㎖의 무수 피리딘에 3.2 g(12.3 밀리몰)의 (2R,3S)-3-(2-테트라히드로피라닐옥시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)부탄산을 첨가하고, 3.3 g(37 밀리몰)의 포름 아세트산 무수물을 첨가할 때 혼합물을 0℃까지 냉각시킨다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한다. 이어서, 용액을 진공 중에 건고 농축시키고 잔사를 50 ㎖의 EtOAc, 2.5 g(12.5 밀리몰)의 디시클로헥실카르보디이미드, 2.2 g(12 밀리몰)의 펜타플루오로페놀 및 1.7 ㎖(12 밀리몰)의 트리에틸아민으로 처리한다. 생성된 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반한 후 진공 중에 농축시킨다. 조 오일을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여(4:1 헥산-EtOAc로 용출) 3.5 g(63%)의 펜타플루오로페닐 (2R,3S)-3-(포르필-2-테트라히드로피라닐옥시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)부타노에이트를 오일로서 수득한다.To 25 ml anhydrous pyridine is added 3.2 g (12.3 mmol) of (2R, 3S) -3- (2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) butanoic acid, 3.3 The mixture is cooled to 0 ° C. when g (37 mmol) of form acetic anhydride is added. The mixture is stirred at 0 ° C. for 2 hours. The solution is then dried in vacuo and concentrated and the residue is 50 mL EtOAc, 2.5 g (12.5 mmol) dicyclohexylcarbodiimide, 2.2 g (12 mmol) pentafluorophenol and 1.7 mL (12 mmol) tree Treat with ethylamine. The resulting reaction mixture is stirred at 25 ° C. for 16 h and then concentrated in vacuo. The crude oil was chromatographed on silica gel (eluted with 4: 1 hexanes-EtOAc) to 3.5 g (63%) of pentafluorophenyl (2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropyranyloxyamino ) -2- (2-methyl-1-propyl) butanoate is obtained as an oil.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.48 (s, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.70-4.59 (m, 1H), 4.06-3.83 (m, 1H), 3.63-3.59 (m, 1H), 3.27-3.03 (m, 1H), 1.96-1.20 (m, 12H), 1.00-0.95 (dd, 6H) ppm. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.48 (s, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.70-4.59 (m, 1H), 4.06-3.83 (m, 1H), 3.63-3.59 (m, 1H ), 3.27-3.03 (m, 1H), 1.96-1.20 (m, 12H), 1.00-0.95 (dd, 6H) ppm.

APCI-MS m/z 454 (M+H)⁺.APCI-MS m / z 454 (M + H) ⁺ .

〈실시예 9h〉<Example 9h>

〈(2S)-2-3급 부톡시카르보닐아미노-3,3-디메틸부탄산 1,3-티아졸-2-일아미드〉<(2S) -2-tert-butoxycarbonylamino-3,3-dimethylbutanoic acid 1,3-thiazol-2-ylamide>

100 ㎖의 THF 및 50 ㎖의 물 중의 (2S)-2-아미노-3,3-디메틸부탄산 10.0 g(76.2 밀리몰)의 용액을 25℃에서 20 ㎖(100 밀리몰)의 5N 수성 수산화나트륨으로 처리한 후 20 g(91.6 밀리몰)의 디-3급 부틸디카르보네이트로 처리한다. 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 격렬하게 교반한다. 혼합물을 0℃까지 급냉시키고 포화 아황산나트륨 수용액으로 적가 처리하여 반응 혼합물을 pH 2로 조정한다. 혼합물을 200 ㎖의 EtOAc 분획으로 2회 추출시킨다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 중에서 농축시켜 18.5 g의 조 (2S)-2-3급 부톡시카르보닐아미노-3,3-디메틸부탄산을 수득한다. 12.3 g(91.1 밀리몰)의 HOBt, 30 ㎖(273 밀리몰)의 NMM 및 17.5 g(91.2 밀리몰)의 EDC를 교대로 첨가할 때, 조 산을 0℃에서 200 ㎖의 DMF 중에서 교반한다. 0℃에서 30분 후 9.1 g(90.1 밀리몰)의 2-아미노-1,3-티아졸을 첨가한다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 및 50℃에서 2시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 진공 중에 농축시키고 잔사를 250 ㎖의 EtOAc로 희석시킨다. 유기상을 물, 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 중에서 농축시킨다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여(30% EtOAc-헥산에 이어 70% EtOAc-헥산으로 용출) 20.1 g(84%)의 (2S)-2-3급 부톡시카르보닐아미노-3,3-디메틸부탄산 1,3-티아졸-2-일아미드를 오일로서 수득한다.A solution of 10.0 g (76.2 mmol) of (2S) -2-amino-3,3-dimethylbutanoic acid in 100 mL of THF and 50 mL of water was treated with 20 mL (100 mmol) of 5N aqueous sodium hydroxide at 25 ° C. Then 20 g (91.6 mmol) of di-tert-butyldicarbonate. The mixture is stirred vigorously at 25 ° C. for 24 h. The reaction mixture is adjusted to pH 2 by quenching to 0 ° C. and dropwise treating with saturated aqueous sodium sulfite solution. The mixture is extracted twice with 200 mL of EtOAc fraction. The combined organic phases are dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo to afford 18.5 g of crude (2S) -2-tert-butoxycarbonylamino-3,3-dimethylbutanoic acid. When alternatingly add 12.3 g (91.1 mmol) HOBt, 30 mL (273 mmol) NMM and 17.5 g (91.2 mmol) EDC, the crude acid is stirred in 200 mL of DMF at 0 ° C. After 30 minutes at 0 ° C., 9.1 g (90.1 mmol) 2-amino-1,3-thiazole are added. The mixture is stirred at 0 ° C. for 30 minutes and at 50 ° C. for 2 hours. The mixture is then concentrated in vacuo and the residue is diluted with 250 mL of EtOAc. The organic phase is washed with water, saturated aqueous sodium chloride, dried over sodium sulphate and concentrated in vacuo. Chromatography on silica gel (eluting with 30% EtOAc-hexanes followed by 70% EtOAc-hexanes) to 20.1 g (84%) of (2S) -2-tert-butoxycarbonylamino-3,3-dimethylbutanoic acid 1,3-thiazol-2-ylamide is obtained as an oil.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ7.52 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 5.42 (bd, 1H), 3.41 (s, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.12 (s, 9H) ppm. ^OneH NMR (300 MHz, CDCl₃) δ7.52 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 5.42 (bd, 1H), 3.41 (s, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.12 (s, 9H) ppm.

〈실시예 9i〉<Example 9i>

〈(2S)-2-아미노-3,3-디메틸부탄산 1,3-티아졸-2-일아미드〉<(2S) -2-amino-3,3-dimethylbutanoic acid 1,3-thiazol-2-ylamide>

50 ㎖의 디클로로메탄 중의 (2S)-2-3급 부톡시카르보닐아미노-3,3-디메틸부탄산 1,3-티아졸-2-일아미드 18.3 g(58.4 밀리몰)의 용액을 25℃에서 50 ㎖의 TFA로 적가 처리한다. 25℃에서 4시간 후 혼합물을 진공 중에서 농축시키고 잔사를 20 ㎖의 디클로로메탄으로 희석시킨다. 포화 수성 탄산나트륨을 적가하여 혼합물을 pH 8로 할 때 혼합물을 0℃에서 교반한다. 혼합물을 물로 200 ㎖의 용적까지 희석시키고 고체 생성물을 수집하고 진공 중에서 건조시켜 11.6 g(93%)의 (2S)-2-아미노-3,3-디메틸부탄산 1,3-티아졸-2-일아미드를 수득한다.A solution of 18.3 g (58.4 mmol) of (2S) -2-tert-butoxycarbonylamino-3,3-dimethylbutanoic acid 1,3-thiazol-2-ylamide in 50 ml of dichloromethane at 25 ° C Treat dropwise with 50 ml TFA. After 4 h at 25 ° C. the mixture is concentrated in vacuo and the residue is diluted with 20 ml of dichloromethane. The mixture is stirred at 0 ° C. when saturated aqueous sodium carbonate is added dropwise to bring the mixture to pH 8. The mixture was diluted to a volume of 200 mL with water and the solid product collected and dried in vacuo to give 11.6 g (93%) of (2S) -2-amino-3,3-dimethylbutanoic acid 1,3-thiazole-2- Yields amide.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.50 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 3.42 (s, 1H), 1.62 (bs, 2H), 1.11 (s, 9H) ppm. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.50 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 3.42 (s, 1H), 1.62 (bs, 2H), 1.11 (s, 9H) ppm.

ESI-MS m/z 236 (M+Na)⁺, m/z 212 (M-H)^-.ESI-MS m / z 236 (M + Na) ⁺ , m / z 212 (MH) ⁻ .

〈실시예 9〉<Example 9>

15 ㎖의 DMF 중의 펜타플루오로페닐 (2R,3S)-3-(포르밀-2-테트라히드로피라닐옥시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)부타노에이트(1.0 g, 2.2 밀리몰) 및 0.517 g(2.4 밀리몰)의 (2S)-2-아미노-3,3-디메틸부탄산 1,3-티아졸-2-일아미드를 0038 ㎖(2.4 밀리몰)의 트리에틸아민으로 처리한다. 반응물을 50℃에서 16시간 동안 교반한 후 진공 중에 농축시킨다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여(99:1:0.1 디클로로메탄-MeOH-30% 수성 수산화암모늄으로 용출) (2R,3S)-3-(포르밀-2-테트라히드로피라닐옥시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)부탄산 [(1S)-2,2-디메틸-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-프로필]아미드를 오일로서 수득한다.Pentafluorophenyl (2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) butanoate (1.0 g, 2.2 in 15 mL of DMF) Mmol) and 0.517 g (2.4 mmol) of (2S) -2-amino-3,3-dimethylbutanoic acid 1,3-thiazol-2-ylamide with 0038 mL (2.4 mmol) triethylamine. . The reaction is stirred at 50 ° C. for 16 h and then concentrated in vacuo. The crude product was chromatographed on silica gel (eluted with 99: 1: 0.1 dichloromethane-MeOH-30% aqueous ammonium hydroxide) (2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropyranyloxyamino)- 2- (2-Methyl-1-propyl) butanoic acid [(1S) -2,2-dimethyl-1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-propyl] amide as an oil To obtain.

상기 2-테트라히드로피라닐옥시아민을 80% 아세트산 중에 용해시키고 40℃에서 17시간 동안 가열한다. 이어서, 용액을 25℃까지 냉각시키고 건고 농축시켜 고체를 수득하고 이것을 톨루엔으로 처리하고 혼합물을 진공 중에 농축시킨다. 이 톨루엔 처리 및 농축을 수회 반복한다. 생성된 고체를 에테르로 적정시키고 고체를 수집하고 건조시켜 92 ㎎(10%)의 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)부탄산 [(1S)-2,2-디메틸-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-프로필]아미드를 수득한다.The 2-tetrahydropyranyloxyamine is dissolved in 80% acetic acid and heated at 40 ° C. for 17 hours. The solution is then cooled to 25 ° C., dried and concentrated to give a solid which is treated with toluene and the mixture is concentrated in vacuo. This toluene treatment and concentration are repeated several times. The resulting solid was titrated with ether and the solid collected and dried to give 92 mg (10%) of (2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) part. Carbonic acid [(1S) -2,2-dimethyl-1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-propyl] amide is obtained.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.03 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 4.88 (d, 1H), 4.08-4.00 (m, 1H), 2.90-2.82 (m, 1H), 1.65-1.54 (m, 1H), 1.46-1.32 (m, 3H), 1.31-1.04 (m, 11H), 0.82 (dd, 3H), 0.72 (dd, 3H) ppm. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.03 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 4.88 (d, 1H), 4.08-4.00 ( m, 1H), 2.90-2.82 (m, 1H), 1.65-1.54 (m, 1H), 1.46-1.32 (m, 3H), 1.31-1.04 (m, 11H), 0.82 (dd, 3H), 0.72 ( dd, 3H) ppm.

APCI-MS m/z 399 (M+H)⁺.APCI-MS m / z 399 (M + H) ⁺ .

〈실시예 10〉<Example 10>

〈(2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(시클로헥실메틸)펜탄산 [(1S)-5-벤질옥시카르보닐아미노-1-(2-피리딜카르바모일)-1-펜틸]아미드〉<(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) pentanoic acid [(1S) -5-benzyloxycarbonylamino-1- (2-pyridylcarbamoyl ) -1-pentyl] amide>

〈실시예 10a〉<Example 10a>

〈메틸 (2R,3S)-2-벤질-3-히드록시펜타노에이트〉<Methyl (2R, 3S) -2-benzyl-3-hydroxypentanoate>

35 ㎖의 무수 THF 중의 디이소프로필아민(10.6 ㎖, 81.1 밀리몰)의 용액을 -45℃까지 냉각시킨다. n-부틸리튬(32.4 ㎖, 헥산 중의 2.5M 용액)을 10분에 걸쳐 적가한다. 5 ㎖의 무수 THF 중의 메틸 (3R)-3-히드록시펜타노에이트(5.1 g, 38.6 밀리몰)의 용액을 적가하고 혼합물을 -45℃에서 45분 동안 교반한다. 벤질 브로마이드(7.90 g, 46.3 밀리몰)를 5 ㎖의 무수 THF-DMPU(1:1) 중에 용해시키고 반응 혼합물에 첨가한다. -45℃에서 1시간 동안 계속 교반한 다음 -20℃에서 18시간 동안 교반한다. 25℃까지 가온한 후, 반응 혼합물을 에테르로 추출시킨다. 에테르 추출물을 1N 염산, 물, 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 진공 하에 제거하고 생성된 황색 오일을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여(헥산-EtOAc로 용출) 4.67 g(54%)의 메틸 (2R,3S)-2-벤질-3-히드록시펜타노에이트를 밝은 황색 오일로서 수득한다.A solution of diisopropylamine (10.6 mL, 81.1 mmol) in 35 mL of dry THF is cooled to -45 ° C. n-butyllithium (32.4 mL, 2.5M solution in hexane) is added dropwise over 10 minutes. A solution of methyl (3R) -3-hydroxypentanoate (5.1 g, 38.6 mmol) in 5 mL of dry THF is added dropwise and the mixture is stirred at -45 ° C for 45 minutes. Benzyl bromide (7.90 g, 46.3 mmol) is dissolved in 5 mL of dry THF-DMPU (1: 1) and added to the reaction mixture. Stirring is continued at −45 ° C. for 1 hour and then at −20 ° C. for 18 hours. After warming up to 25 ° C., the reaction mixture is extracted with ether. The ether extract is washed with 1N hydrochloric acid, water, saturated aqueous sodium chloride and dried over sodium sulfate. The solvent was removed in vacuo and the resulting yellow oil was chromatographed on silica gel (eluted with hexanes-EtOAc) to give 4.67 g (54%) of methyl (2R, 3S) -2-benzyl-3-hydroxypentanoate. Obtained as a light yellow oil.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.30 (m, 2H), 7.25 (m, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.60 (m, 1H), 3.05 (m, 2H), 2.8 (m, 1H), 2.65 (d, 1H), 1.55 (m, 2H), 1.0 (t, 3H) ppm. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.30 (m, 2H), 7.25 (m, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.60 (m, 1H), 3.05 (m, 2H), 2.8 (m, 1H), 2.65 (d, 1H), 1.55 (m, 2H), 1.0 (t, 3H) ppm.

APCI-MS m/z 223 (M+H)⁺.APCI-MS m / z 223 (M + H) ⁺ .

〈실시예 10b〉<Example 10b>

〈메틸 (2R,3S)-2-시클로헥실메틸-3-히드록시펜타노에이트〉<Methyl (2R, 3S) -2-cyclohexylmethyl-3-hydroxypentanoate>

메틸 (2R,3S)-2-벤질-3-히드록시펜타노에이트(4.60 g, 20.7 밀리몰)를 압력 용기에서 8 ㎖의 MeOH 중에 용해시킨다. 알루미나 상 5% 로듐(0.25 g)을 첨가하고 시스템을 질소로 배기 및 플러싱시키고 다시 배기시키고 50 psi의 수소로 충전시킨다. 5일 후 수소첨가는¹H NMR 분석으로 90% 완결한다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 진공 하에 농축시키고 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여(헥산-EtOAc로 용출) 2.49 g(53%)의 메틸 (2R,3S)-2-시클로헥실메틸-3-히드록시펜타노에이트를 무색 오일로서 수득한다.Methyl (2R, 3S) -2-benzyl-3-hydroxypentanoate (4.60 g, 20.7 mmol) is dissolved in 8 ml of MeOH in a pressure vessel. 5% rhodium (0.25 g) on alumina is added and the system is evacuated and flushed with nitrogen, evacuated again and charged with 50 psi of hydrogen. After 5 days the hydrogenation is 90% complete by ¹ H NMR analysis. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo and the residue was chromatographed on silica gel (eluted with hexane-EtOAc) to 2.49 g (53%) of methyl (2R, 3S) -2-cyclohexylmethyl-3-hydroxy Pentanoate is obtained as a colorless oil.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 3.75 (s, 3H), 3.55 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.45 (d, 1H), 1.9-0.95 (m, 18H) ppm. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ 3.75 (s, 3H), 3.55 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.45 (d, 1H), 1.9-0.95 (m, 18H) ppm.

APCI-MS m/z 229 (M+H)⁺.APCI-MS m / z 229 (M + H) ⁺ .

〈실시예 10c〉<Example 10c>

〈(2R,3S)-2-시클로헥실메틸-3-히드록시펜탄산〉<(2R, 3S) -2-cyclohexylmethyl-3-hydroxypentanoic acid>

수산화리튬(0.29 g, 12.0 밀리몰)의 용액을 30 ㎖의 THF 및 10 ㎖의 MeOH 중의 메틸 (2R,3S)-2-시클로헥실메틸-3-히드록시펜타노에이트(2.49 g, 10.9 밀리몰)의 용액에 첨가한다. 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하고 진한 염산으로 pH 2까지 산성화시키고 EtOAc로 추출시킨다. EtOAc층을 물, 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 진공 하에 증발시켜 2.2 g(95%)의 (2R,3S)-2-시클로헥실메틸-3-히드록시펜탄산을 백색 고체로서 수득한다.A solution of lithium hydroxide (0.29 g, 12.0 mmol) was diluted with methyl (2R, 3S) -2-cyclohexylmethyl-3-hydroxypentanoate (2.49 g, 10.9 mmol) in 30 mL of THF and 10 mL of MeOH. To the solution. The mixture is stirred at 25 ° C. for 18 h, acidified to pH 2 with concentrated hydrochloric acid and extracted with EtOAc. The EtOAc layer was washed with water, saturated aqueous sodium chloride, dried over sodium sulfate and the solvent evaporated in vacuo to give 2.2 g (95%) of (2R, 3S) -2-cyclohexylmethyl-3-hydroxypentanoic acid as a white solid. To obtain.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 3.60 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 1.9 (d, 1H), 1.80-0.80 (m, 18H) ppm. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ 3.60 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 1.9 (d, 1H), 1.80-0.80 (m, 18H) ppm.

APCI-MS m/z 213 (M-H)^-.APCI-MS m / z 213 (M ⁻ H) ⁻ .

〈실시예 10d〉<Example 10d>

〈(2R,3R)-2-시클로헥실메틸-3-히드록시펜탄산 2-테트라히드로피라닐옥시아미드〉<(2R, 3R) -2-cyclohexylmethyl-3-hydroxypentanoic acid 2-tetrahydropyranyloxyamide>

2-테트라히드로피라닐옥시아민(2.50 g, 21.8 밀리몰) 및 EDC(2.70 g, 14.2 밀리몰)를 30 ㎖의 디클로로메탄 중의 (2R,3R)-2-시클로헥실메틸-3-히드록시펜탄산의 용액에 첨가한다. 생성된 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하고 디클로로메탄으로 희석시킨다. 유기상을 수성 아황산나트륨, 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 진공 하에 증발시킨 후 잔사를 실리카 겔 상에서 헥산-EtOAc를 사용하여 크로마토그래피로 정제시켜 2.84 g(83%)의 (2R,3R)-2-시클로헥실메틸-3-히드록시펜탄산 2-테트라히드로피라닐옥시아미드를 백색 고체로서 수득한다.2-tetrahydropyranyloxyamine (2.50 g, 21.8 mmol) and EDC (2.70 g, 14.2 mmol) of (2R, 3R) -2-cyclohexylmethyl-3-hydroxypentanoic acid in 30 ml of dichloromethane To the solution. The resulting solution is stirred at 25 ° C. for 2 hours and diluted with dichloromethane. The organic phase is washed with aqueous sodium sulfite, saturated aqueous sodium bicarbonate and dried over sodium sulfate. After evaporation of the solvent in vacuo, the residue was purified by chromatography on silica gel using hexane-EtOAc to give 2.84 g (83%) of (2R, 3R) -2-cyclohexylmethyl-3-hydroxypentanoic acid 2- Tetrahydropyranyloxyamide is obtained as a white solid.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.90 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 1.95-0.80 (m, 24H) ppm. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.90 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 1.95-0.80 (m, 24H) ppm.

APCI-MS m/z 312 (M-H)^-.APCI-MS m / z 312 (MH) ^- .

〈실시예 10e〉<Example 10e>

〈(3R,4S)-3-시클로헥실메틸-4-에틸-1-(2-테트라히드로피라닐옥시)아제티딘-2-온〉<(3R, 4S) -3-cyclohexylmethyl-4-ethyl-1- (2-tetrahydropyranyloxy) azetidin-2-one>

(2R,3R)-2-시클로헥실메틸-3-히드록시펜탄산 2-테트라히드로피라닐옥시아미드(2.84 g, 9.1 밀리몰)를 20 ㎖의 무수 피리딘 중에 용해시키고 0℃까지 냉각시킨다. 메탄술포닐 클로라이드(0.8 ㎖, 9.9 밀리몰)를 첨가한다. 0℃에서 2시간 후 반응 혼합물을 1N 염산으로 부어 넣고 EtOAc로 추출시킨다. 유기층을 포화 황산구리, 물, 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 진공 하에 증발시켜 조 메탄술포네이트를 갈색 오일로서 수득하고 이것을 20 ㎖의 아세톤 중에서 용해시키고 50 ㎖의 환류 아세톤 중의 탄산칼륨(3.8 g, 27.3 밀리몰)의 현탁액에 첨가한다. 혼합물을 환류에서 18시간 동안 유지시키고 25℃까지 냉각시키고 여과한다. 여액을 진공 하에 증발시키고 생성된 갈색 오일을 실리카 겔 상에서 헥산-EtOAc를 사용하여 크로마토그래피로 정제시켜 1.85 g(69%)의 (3R,4S)-3-시클로헥실메틸-4-에틸-1-(2-테트라히드로피라닐옥시)아제티딘-2-온을 황색 오일로서 수득한다.(2R, 3R) -2-cyclohexylmethyl-3-hydroxypentanoic acid 2-tetrahydropyranyloxyamide (2.84 g, 9.1 mmol) is dissolved in 20 mL of anhydrous pyridine and cooled to 0 ° C. Methanesulfonyl chloride (0.8 mL, 9.9 mmol) is added. After 2 hours at 0 ° C., the reaction mixture is poured into 1N hydrochloric acid and extracted with EtOAc. The organic layer is washed with saturated copper sulfate, water, saturated aqueous sodium chloride and dried over sodium sulfate. The solvent is evaporated in vacuo to give crude methanesulfonate as a brown oil which is dissolved in 20 ml of acetone and added to a suspension of potassium carbonate (3.8 g, 27.3 mmol) in 50 ml of reflux acetone. The mixture is kept at reflux for 18 hours, cooled to 25 ° C. and filtered. The filtrate was evaporated in vacuo and the resulting brown oil was purified by chromatography on silica gel using hexane-EtOAc to give 1.85 g (69%) of (3R, 4S) -3-cyclohexylmethyl-4-ethyl-1- (2-tetrahydropyranyloxy) azetidin-2-one is obtained as a yellow oil.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 5.15 및 5.0 (2 s, 1H), 4.2 (m, 1H), 3.8 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 1.90-0.80 (m, 26H) ppm. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 5.15 and 5.0 (2 s, 1H), 4.2 (m, 1H), 3.8 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 1.90 -0.80 (m, 26H) ppm.

APCI-MS m/z 296 (M+H)⁺.APCI-MS m / z 296 (M + H) ⁺ .

〈실시예 10f〉<Example 10f>

〈(2R,3S)-3-(2-테트라히드로피라닐옥시아미노)-2-(시클로헥실메틸)펜탄산〉<(2R, 3S) -3- (2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) pentanoic acid>

(3R,4S)-3-시클로헥실메틸-4-에틸-1-(2-테트라히드로피라닐옥시)아제티딘-2-온(1.85 g, 6.3 밀리몰), 10 ㎖의 5M 수성 수산화나트륨, 25 ㎖의 THF 및 20 밀의 MeOH의 혼합물을 25℃에서 20시간 동안 교반한다. 혼합물을 포화 수성 아황산나트륨으로 산성화시키고 혼합물을 EtOAc로 추출시킨다. 유기층을 물, 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 진공 하에 증발시켜 1.92 g(98%)의 (2R,3S)-3-(2-테트라히드로피라닐옥시아미노)-2-(시클로헥실메틸)펜탄산을 황색 오일로서 수득한다.(3R, 4S) -3-cyclohexylmethyl-4-ethyl-1- (2-tetrahydropyranyloxy) azetidin-2-one (1.85 g, 6.3 mmol), 10 ml 5M aqueous sodium hydroxide, 25 A mixture of ml of THF and 20 mils MeOH is stirred at 25 ° C. for 20 hours. The mixture is acidified with saturated aqueous sodium sulfite and the mixture is extracted with EtOAc. The organic layer is washed with water, saturated aqueous sodium chloride and dried over sodium sulfate. The solvent is evaporated in vacuo to yield 1.92 g (98%) of (2R, 3S) -3- (2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) pentanoic acid as a yellow oil.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.85 및 4.80 (2 s, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.0 (m, 2H), 1.90-0.80 (m, 24H) ppm. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 4.85 and 4.80 (2 s, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.0 (m, 2H), 1.90-0.80 (m, 24H) ppm.

APCI-MS m/z 313 (M)⁺.APCI-MS m / z 313 (M) ⁺ .

〈실시예 10g〉<Example 10g>

〈(2R,3S)-3-(포르밀-2-테트라히드로피라닐옥시아미노)-2-(시클로헥실메틸)펜탄산〉<(2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) pentanoic acid>

20 ㎖의 무수 피리딘 중의 (2R,3S)-3-(2-테트라히드로피라닐옥시아미노)-2-(시클로헥실메틸)펜탄산(1.90 g, 6.1 밀리몰)의 용액을 0℃까지 냉각시킨다. 포름 아세트산무수물(1.6 g, 18.2 밀리몰)을 첨가한다. 냉각조를 제거하고 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반한다. 피리딘을 진공 하에 증발시키고 잔사를 EtOAc 중에 용해시키고 포화 수성 황산구리, 물, 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 진공 하에 증발시켜 오일을 수득하고 이것을 실리카 겔 상에서 헥산-EtOAc를 사용하여 크로마토그래피로 정제시켜 1.34 g(64%)의 (2R,3S)-3-(포르밀-2-테트라히드로피라닐옥시아미노)-2-(시클로헥실메틸)펜탄산을 무색 오일로서 수득한다.A solution of (2R, 3S) -3- (2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) pentanoic acid (1.90 g, 6.1 mmol) in 20 mL of anhydrous pyridine is cooled to 0 ° C. Form acetic anhydride (1.6 g, 18.2 mmol) is added. The cooling bath is removed and the mixture is stirred at 25 ° C. for 1 hour. Pyridine is evaporated in vacuo and the residue is dissolved in EtOAc, washed with saturated aqueous copper sulfate, water, saturated aqueous sodium chloride and dried over sodium sulfate. The solvent was evaporated in vacuo to give an oil which was purified by chromatography using hexanes-EtOAc on silica gel to give 1.34 g (64%) of (2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropyranyl Oxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) pentanoic acid is obtained as a colorless oil.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.6 및 8.05 (2 s, 1H), 5.1 및 4.85 (2 s, 1H), 4.3 (m, 1H), 4.0 (m, 1H), 3.6-3.4 (m, 1H), 3.0-2.7 (m, 1H), 2.0-0.9 (m, 23H) ppm. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.6 and 8.05 (2 s, 1H), 5.1 and 4.85 (2 s, 1H), 4.3 (m, 1H), 4.0 (m, 1H), 3.6-3.4 (m , 1H), 3.0-2.7 (m, 1H), 2.0-0.9 (m, 23H) ppm.

APCI-MS m/z 340 (M-H)^-.APCI-MS m / z 340 (MH) ^- .

〈실시예 10h〉<Example 10h>

〈펜타플루오로페닐 (2R,3S)-3-(포르밀-2-테트라히드로피라닐옥시아미노)-2-(시클로헥실메틸)펜타노에이트〉<Pentafluorophenyl (2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) pentanoate>

4-메틸모르폴린(0.85 ㎖, 7.8 밀리몰), EDC(0.97 g, 5.1 밀리몰) 및 펜타플루오로페놀(1.43 g, 7.8 밀리몰)을 20 ㎖의 디클로로메탄 중의 (2R,3S)-3-(포르밀-2-테트라히드로피라닐옥시아미노)-2-(시클로헥실메틸)펜탄산의 용액에 첨가한다. 25℃에서 1시간 동안 교반한 후 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고 수성 아황산나트륨, 포화 수성 중탄산나트륨 및 물로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 진공 하에 증발시키고 잔사를 실리카 겔 상에서 헥산-EtOAc로 크로마토그래피로 정제시켜 1.20 g(61%)의 펜타플루오로페닐 (2R,3S)-3-(포르밀-2-테트라히드로피라닐옥시아미노)-2-(시클로헥실메틸)펜타노에이트를 무색 오일로서 수득한다.4-Methylmorpholine (0.85 mL, 7.8 mmol), EDC (0.97 g, 5.1 mmol) and pentafluorophenol (1.43 g, 7.8 mmol) were added to (2R, 3S) -3- (por) in 20 mL of dichloromethane. To a solution of mil-2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) pentanoic acid. After stirring for 1 h at 25 ° C., the reaction mixture is diluted with dichloromethane, washed with aqueous sodium sulfite, saturated aqueous sodium bicarbonate and water and dried over sodium sulfate. The solvent was evaporated in vacuo and the residue purified by chromatography on hexane-EtOAc on silica gel to yield 1.20 g (61%) of pentafluorophenyl (2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropyranyloxy Amino) -2- (cyclohexylmethyl) pentanoate is obtained as a colorless oil.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ8.60 및 8.05 (2 d, 1h), 5.10 및 4.90 (2 m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.0 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.30 및 3.10 (2 m, 1H), 2.10-0.90 (m, 24H) ppm. ^OneH NMR (300 MHz, CDCl₃) δ8.60 and 8.05 (2 d, 1h), 5.10 and 4.90 (2 m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.0 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.30 and 3.10 (2 m, 1H) , 2.10-0.90 (m, 24H) ppm.

APCI-MS m/z 508 (M+H)⁺, 530 (M+Na)⁺.APCI-MS m / z 508 (M + H) ⁺ , 530 (M + Na) ⁺ .

〈실시예 10i〉<Example 10i>

〈(2R,3S)-3-(포르밀-2-테트라히드로피라닐옥시아미노)-2-(시클로헥실메틸)펜탄산 [(1S)-5-벤질옥시카르보닐아미노-1-(2-피리딜카르바모일)-1-펜틸]아미드〉<(2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) pentanoic acid [(1S) -5-benzyloxycarbonylamino-1- (2- Pyridylcarbamoyl) -1-pentyl] amide>

4-메틸모르폴린(0.53 ㎖, 4.8 밀리몰), 1-히드록시벤조트리아졸(0.16 g, 1.2 밀리몰) 및 (2S)-6-벤질옥시카르보닐아미노-2-아미노헥산산 2-피리딜아미드 염산염을 DMF 20 ㎖ 중의 펜타플루오로페닐 (2R,3S)-3-(포르밀-2-테트라히드로피라닐옥시아미노)-2-(시클로헥실메틸)펜타노에이트(0.60 g, 1.2 밀리몰)의 용액에 첨가한다. 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 가열한다. DMF를 진공 하에 증발시키고 잔사를 EtOAc 중에 용해시키고 수성 아황산나트륨, 포화 수성 중탄산나트륨, 물 및 포화 수성 염화나트륨으로 세척한다. 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 용매를 증발시키고 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여(1:1 헥산-EtOAc로 용출) 0.41 g(50%)의 (2R,3S)-3-(포르밀-2-테트라히드로피라닐옥시아미노)-2-(시클로헥실메틸)펜탄산 [(1S)-5-벤질옥시카르보닐아미노-1-(2-피리딜카르바모일)-1-펜틸]아미드를 백색 고체로서 수득한다.4-methylmorpholine (0.53 mL, 4.8 mmol), 1-hydroxybenzotriazole (0.16 g, 1.2 mmol) and (2S) -6-benzyloxycarbonylamino-2-aminohexanoic acid 2-pyridylamide Hydrochloride of pentafluorophenyl (2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) pentanoate (0.60 g, 1.2 mmol) in 20 ml of DMF. To the solution. The mixture is heated at 60 ° C. for 18 hours. DMF is evaporated in vacuo and the residue is dissolved in EtOAc and washed with aqueous sodium sulfite, saturated aqueous sodium bicarbonate, water and saturated aqueous sodium chloride. After drying over sodium sulfate, the solvent was evaporated and the residue was chromatographed on silica gel (eluted with 1: 1 hexanes-EtOAc) to 0.41 g (50%) of (2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydro Pyranyloxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) pentanoic acid [(1S) -5-benzyloxycarbonylamino-1- (2-pyridylcarbamoyl) -1-pentyl] amide as a white solid do.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.85 (br m, 1H), 8.50 및 8.0 (2 s, 1H), 8.3 (m, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.35 (m, 5H), 7.05 (m, 1H), 6.60 (br m, 1H), 5.2-4.8 (m, 4H), 4.65 (m, 1H), 4.0 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.2 (m, 2H), 2.0-0.70 (m, 32H) ppm. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.85 (br m, 1H), 8.50 and 8.0 (2 s, 1H), 8.3 (m, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.35 (m, 5H), 7.05 (m, 1H), 6.60 (br m, 1H), 5.2-4.8 (m, 4H), 4.65 (m, 1H), 4.0 (m, 1H), 3.60 (m, 1H ), 3.2 (m, 2H), 2.0-0.70 (m, 32H) ppm.

APCI-MS m/z 680 (M+H)⁺, 702 (M+Na)⁺.APCI-MS m / z 680 (M + H) ⁺ , 702 (M + Na) ⁺ .

〈실시예 10〉<Example 10>

15 ㎖의 80% 수성 아세트산 중의 (2R,3S)-3-(포르밀-2-테트라히드로피라닐옥시아미노)-2-(시클로헥실메틸)펜탄산 [(1S)-5-벤질옥시카르보닐아미노-1-(2-피리딜카르바모일)-1-펜틸]아미드(0.41 g, 0.6 밀리몰)의 용액을 50℃에서 1시간 동안 가열한다. 용매를 진공 하에 증발시킨다. 잔사를 톨루엔 중에 용해시키고 건고 증발시킨다. 생성된 고체를 진공 하에 25℃에서 24시간 동안 유지시킨 다음 에테르로 적정시키고 디클로로메탄-MeOH-에테르로부터 재결정시키고 진공 하에 60℃에서 건조시켜 0.197 g의 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(시클로헥실메틸)펜탄산 [(1S)-5-벤질옥시카르보닐아미노-1-(2-피리딜카르바모일)-1-펜틸]아미드를 고체로서 수득한다.(2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) pentanoic acid [(1S) -5-benzyloxycarbonyl in 15 mL of 80% aqueous acetic acid A solution of amino-1- (2-pyridylcarbamoyl) -1-pentyl] amide (0.41 g, 0.6 mmol) is heated at 50 ° C. for 1 hour. The solvent is evaporated in vacuo. The residue is dissolved in toluene, dried and evaporated. The resulting solid was held at 25 ° C. under vacuum for 24 hours, then titrated with ether, recrystallized from dichloromethane-MeOH-ether and dried at 60 ° C. under vacuum to yield 0.197 g of (2R, 3S) -3- (formyl- Hydroxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) pentanoic acid [(1S) -5-benzyloxycarbonylamino-1- (2-pyridylcarbamoyl) -1-pentyl] amide is obtained as a solid.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ8.40 및 7.95 (2 s, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.30 (m, 5H), 7.10 (t, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.55 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.10 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.0-0.75 (m, 24H) ppm. ^OneH NMR (300 MHz, CDCl₃) δ8.40 and 7.95 (2 s, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.30 (m, 5H), 7.10 (t, 1H), 5.05 (s, 2H ), 4.55 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.10 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.0-0.75 (m, 24H) ppm.

APCI-MS m/z 618 (M+Na)⁺, 596 (M+H)⁺.APCI-MS m / z 618 (M + Na) ⁺ , 596 (M + H) ⁺ .

C₃₂H₄₅N₅O₆·0.25 C₂H₄O₂에 대한 원소 분석:Elemental analysis for C ₃₂ H ₄₅ N ₅ O ₆ · 0.25 C ₂ H ₄ O ₂ :

계산치: C, 63.93, H, 7.54; N, 11.47.Calc .: C, 63.93, H, 7.54; N, 11.47.

실측치: C, 63.86; H, 7.44; N, 11.27.Found: C, 63.86; H, 7. 44; N, 11.27.

〈실시예 35〉<Example 35>

〈(2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)헥산산 [(1S)-2,2-디메틸-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-프로필]아미드〉<(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) hexanoic acid [(1S) -2,2-dimethyl-1- (1,3-thia Sol-2-ylcarbamoyl) -1-propyl] amide>

〈실시예 35a〉<Example 35a>

〈(2R,3S)-3-(포르밀-2-테트라히드로피라닐옥시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)헥산산 [(1S)-2,2-디메틸-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-프로필]아미드〉<(2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) hexanoic acid [(1S) -2,2-dimethyl-1- ( 1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-propyl] amide>

DMF(5 ㎖) 중의 펜타플루오로페닐 (2R,3S)-3-(포르밀-2-테트라히드로피라닐옥시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)헥산산(450 ㎎, 0.936 밀리몰)의 용액에 (2S)-2-아미노-3,3-디메틸부탄산 1,3-티아졸-2-일아미드 염산염(347 ㎎, 1.40 밀리몰), NMM(236 ㎎, 2.34 밀리몰) 및 HOBt(10 ㎎, 0.074 밀리몰)를 첨가한다. 생성된 용액을 50℃까지 가열하고 20시간 동안 교반한 다음 50 ㎖의 1:1 EtOAc-헥산으로 부어 넣고 연속하여 1M 수성 HCl, 1M 탄산나트륨 수용액 및 염수로 세척한다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시키고 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여(1:1 EtOAc-헥산) 241 ㎎의 (2R,3S)-3-(포르밀-2-테트라히드로피라닐옥시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)헥산산 [(1S)-2,2-디메틸-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-프로필]아미드를 발포체로서 수득한다.Pentafluorophenyl (2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) hexanoic acid (450 mg, 0.936 in DMF (5 mL) (Mol)) (2S) -2-amino-3,3-dimethylbutanoic acid 1,3-thiazol-2-ylamide hydrochloride (347 mg, 1.40 mmol), NMM (236 mg, 2.34 mmol) and HOBt (10 mg, 0.074 mmol) is added. The resulting solution is heated to 50 ° C. and stirred for 20 h, then poured into 50 mL of 1: 1 EtOAc-hexane and washed successively with 1M aqueous HCl, 1M aqueous sodium carbonate solution and brine. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated and chromatographed on silica gel (1: 1 EtOAc-hexane) to 241 mg of (2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropyranyloxyamino) -2. -(2-Methyl-1-propyl) hexanoic acid [(1S) -2,2-dimethyl-1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-propyl] amide as a foam do.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.44 및 8.06 (2 s, 1H), 7.82 및 7.74 (2 d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.64 (bs, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.20-3.88 (m, 2H), 3.82, 2.82 및 2.66 (3 m, 1H), 3.56 (m, 1H), 1.98-1.48 (m, 10H), 1.42-1.14 (m, 3H), 1.06 (m, 9H), 0.92-0.62 (m, 9H) ppm. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.44 and 8.06 (2 s, 1H), 7.82 and 7.74 (2 d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.64 (bs, 1H), 4.98 (m, 1H ), 4.82 (m, 1H), 4.20-3.88 (m, 2H), 3.82, 2.82 and 2.66 (3 m, 1H), 3.56 (m, 1H), 1.98-1.48 (m, 10H), 1.42-1.14 ( m, 3H), 1.06 (m, 9H), 0.92-0.62 (m, 9H) ppm.

ESI-MS m/z 533 (M+Na)⁺.ESI-MS m / z 533 (M + Na) ⁺ .

〈실시예 35〉<Example 35>

아세트산-물(4;1 v/v, 1 ㎖) 중의 (2R,3S)-3-(포르밀-2-테트라히드로피라닐옥시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)헥산산 [(1S)-2,2-디메틸-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-프로필]아미드(240 ㎎, 0.473 밀리몰)의 용액을 50℃까지 16시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 농축시킨 다음 톨루엔 중에서 2회 용해시키고 농축시킨다. 조 생성물을 디클로로메탄-MeOH-에테르로부터 재결정시켜 141 ㎎의 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)헥산산 [(1S)-2,2-디메틸-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-프로필]아미드를 백색 고체로서 수득한다.(2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) hexanoic acid in acetic acid-water (4; 1 v / v, 1 mL) A solution of [(1S) -2,2-dimethyl-1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-propyl] amide (240 mg, 0.473 mmol) was heated to 50 ° C. for 16 hours. Heat. The reaction mixture is concentrated, then dissolved twice in toluene and concentrated. The crude product was recrystallized from dichloromethane-MeOH-ether to give 141 mg of (2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) hexanoic acid [(1S)- 2,2-dimethyl-1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-propyl] amide is obtained as a white solid.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.36 및 7.95 (2 s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.35 및 3.58 (2 dt, 1H), 2.97 및 2.86 (2 dt, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.58-1.22 (m, 5H), 1.18 (m, 1H), 1.06 (s, 9H), 0.87 (m, 6H), 0.76 (t, 3H) ppm. ¹ H NMR (400 MHz, CD ₃ OD) δ 8.36 and 7.95 (2 s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.35 and 3.58 (2 dt, 1H), 2.97 and 2.86 (2 dt, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.58-1.22 (m, 5H), 1.18 (m, 1H), 1.06 (s, 9H), 0.87 (m, 6H), 0.76 (t, 3H) ppm.

ESI-MS m/z 449.4 (M+Na)⁺.ESI-MS m / z 449.4 (M + Na) ⁺ .

C₂₀H₃₄N₄O₄S에 대한 원소 분석:Elemental Analysis for C ₂₀ H ₃₄ N ₄ O ₄ S:

계산치: C, 56.31; H, 8.03; N, 13.13.Calc .: C, 56.31; H, 8.03; N, 13.13.

실측치: C, 56.27; H, 7.95; N, 13.17.Found: C, 56.27; H, 7.95; N, 13.17.

〈실시예 76〉<Example 76>

〈(2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)-4-메틸펜탄산 [(1S,2S)-2-메틸-1-(피리딘-2-일카르바모일)-1-부틸]아미드〉<(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) -4-methylpentanoic acid [(1S, 2S) -2-methyl-1- (pyridine -2-ylcarbamoyl) -1-butyl] amide

〈실시예 76a〉<Example 76a>

〈메틸 (3S)-3-히드록시-4-메틸펜타노에이트〉<Methyl (3S) -3-hydroxy-4-methylpentanoate>

135 ㎖의 탈기 MeOH 중의 메틸 이소부티릴아세테이트(135 g, 0.935 몰)를 564 ㎎의 [(RuCl₂)(PhH)(R-(+)=BINAP)]로 처리한다. 용액을 질소로 퍼징시키고 100℃에서 72시간 동안 가열하면서 62 psi의 수소 하에 교반한다. 반응 혼합물을 25℃까지 냉각시키고 탈기시킨 후 질소를 퍼징시킨다. 반응 혼합물을 건고 농축시키고 잔사를 증류시켜(39℃, 0.52 ㎜Hg) 106 g의 메틸 (3S)-3-히드록시-4-메틸펜타노에이트를 오일로서 수득한다.Methyl isobutyryl acetate (135 g, 0.935 mol) in 135 mL degassed MeOH is treated with 564 mg of [(RuCl ₂ ) (PhH) (R-(+) = BINAP)]. The solution is purged with nitrogen and stirred under 62 psi of hydrogen while heating at 100 ° C. for 72 hours. The reaction mixture is cooled to 25 ° C., degassed and purged with nitrogen. The reaction mixture is dried and concentrated and the residue is distilled (39 ° C., 0.52 mmHg) to give 106 g of methyl (3S) -3-hydroxy-4-methylpentanoate as an oil.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.80 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.82 (s, 1H), 2.52-2.40 (m, 2H), 1.70 (m, 1H), 0.97 (dd, 6H) ppm. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 3.80 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.82 (s, 1H), 2.52-2.40 (m, 2H), 1.70 (m, 1H), 0.97 ( dd, 6H) ppm.

ESI-MS m/z 147 (M+H)⁺.ESI-MS m / z 147 (M + H) ⁺ .

〈실시예 76b〉<Example 76b>

〈메틸 (2R,3R)-2-(2-메틸-2-프로펜-1-일)-3-히드록시-4-메틸펜타노에이트〉<Methyl (2R, 3R) -2- (2-methyl-2-propen-1-yl) -3-hydroxy-4-methylpentanoate>

90.6 ㎖(227 밀리몰)의 2.5M n-부틸리튬을 첨가할 때 350 ㎖의 THF 중의 디이소프로필아민(22.9 g, 227 밀리몰)을 -20℃까지 급냉시킨다. 메틸 (3S)-3-히드록시-4-메틸펜타노에이트(15 g, 103 밀리몰)를 첨가하고 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 20.8 g(154 밀리몰)의 3-브로모-2-메틸-1-프로펜 및 15 ㎖의 HMPA로 처리한다. 4℃에서 18시간 후 혼합물을 건고 농축시키고 잔사를 물 중에서 슬러리화시키고 12N HCl로 pH 5까지 산성화시킨다. 혼합물을 에테르로 추출시키고 유기층을 포화 염화나트륨으로 세척한다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시키고 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여(20% EtOAc-헥산) 11.1 g의 메틸 (2R,3R)-2-(2-메틸-2-프로펜-1-일)-3-히드록시-4-메틸펜타노에이트를 오일로서 수득한다.Diisopropylamine (22.9 g, 227 mmol) in 350 mL of THF is quenched to −20 ° C. when 90.6 mL (227 mmol) of 2.5M n-butyllithium is added. Methyl (3S) -3-hydroxy-4-methylpentanoate (15 g, 103 mmol) is added and the reaction is stirred at -78 ° C for 1 hour. The reaction mixture is treated with 20.8 g (154 mmol) 3-bromo-2-methyl-1-propene and 15 mL HMPA. After 18 h at 4 ° C. the mixture is dried and concentrated and the residue is slurried in water and acidified to pH 5 with 12N HCl. The mixture is extracted with ether and the organic layer is washed with saturated sodium chloride. The organic phase was dried over magnesium sulphate and concentrated and the residue was chromatographed on silica gel (20% EtOAc-hexane) to give 11.1 g of methyl (2R, 3R) -2- (2-methyl-2-propen-1-yl) 3-Hydroxy-4-methylpentanoate is obtained as an oil.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.78 (d, 2H), 4.10 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.33 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.50-2.25 (m, 2H), 1.73 (s, 3H), 1.65 (m, 1H), 0.95 (dd, 6H) ppm. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 4.78 (d, 2H), 4.10 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.33 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.50-2.25 ( m, 2H), 1.73 (s, 3H), 1.65 (m, 1H), 0.95 (dd, 6H) ppm.

ESI-MS m/z 201 (M+H)⁺.ESI-MS m / z 201 (M + H) ⁺ .

〈실시예 76c〉<Example 76c>

〈메틸 (2R,3R)-2-(2-메틸-1-프로필)-3-히드록시-4-메틸펜타노에이트〉<Methyl (2R, 3R) -2- (2-methyl-1-propyl) -3-hydroxy-4-methylpentanoate>

100 ㎖의 EtOAc 중의 메틸 (2R,3R)-2-(2-메틸-2-프로펜-1-일)-3-히드록시-4-메틸펜타노에이트(11.1 g, 55 밀리몰)를 카콜 상 10% 팔라듐 200 ㎎으로 처리한다. 반응 혼합물을 배기시키고 질소 가스로 퍼징시킨 후 65 psi의 수소 하에 교반한다. 24시간 후 혼합물을 여과하고 건고 농축시켜 11.0 g의 메틸 (2R,3R)-2-(2-메틸-1-프로필)-3-히드록시-4-메틸펜타노에이트를 수득한다.Methyl (2R, 3R) -2- (2-methyl-2-propen-1-yl) -3-hydroxy-4-methylpentanoate (11.1 g, 55 mmol) in 100 ml EtOAc was phases on cacol. Treat with 200 mg of 10% palladium. The reaction mixture is evacuated, purged with nitrogen gas and stirred under 65 psi of hydrogen. After 24 hours the mixture is filtered and concentrated to dryness to yield 11.0 g of methyl (2R, 3R) -2- (2-methyl-1-propyl) -3-hydroxy-4-methylpentanoate.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.70 (s, 3H), 3.30 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.50 (d, 1H), 1.78-1.37 (m, 3H), 0.95 (m, 12H) ppm. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 3.70 (s, 3H), 3.30 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.50 (d, 1H), 1.78-1.37 (m, 3H), 0.95 ( m, 12H) ppm.

ESI-MS m/z 203 (M+H)⁺.ESI-MS m / z 203 (M + H) ⁺ .

〈실시예 76d〉<Example 76d>

〈(2R,3R)-2-(2-메틸-1-프로필)-3-히드록시-4-메틸펜탄산〉<(2R, 3R) -2- (2-methyl-1-propyl) -3-hydroxy-4-methylpentanoic acid>

110 ㎖의 THF 및 21 ㎖의 MeOH 중의 메틸 (2R,3R)-2-(2-메틸-1-프로필)-3-히드록시-4-메틸펜타노에이트(11.0 g, 54 밀리몰)를 110 ㎖의 2.5N 수성 수산화나트륨으로 처리한다. 반응물을 25℃에서 4시간 동안 교반하고 그의 ½용적까지 농축시킨다. 혼합물을 에테르로 추출시킨다. 수성상을 산성으로 제조하고(pH 3) 에테르로 추출시킨다. 에테르상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜 7.6 g의 (2R,3S)-2-(2-메틸-1-프로필)-3-히드록시-4-메틸펜탄산을 고체로서 수득한다.110 mL of methyl (2R, 3R) -2- (2-methyl-1-propyl) -3-hydroxy-4-methylpentanoate (11.0 g, 54 mmol) in 110 mL THF and 21 mL MeOH. Treated with 2.5N aqueous sodium hydroxide. The reaction is stirred at 25 ° C. for 4 h and concentrated to ½ volume thereof. The mixture is extracted with ether. The aqueous phase is prepared acidic (pH 3) and extracted with ether. The ether phase is dried over sodium sulfate and concentrated to afford 7.6 g of (2R, 3S) -2- (2-methyl-1-propyl) -3-hydroxy-4-methylpentanoic acid as a solid.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ3.37 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 1.80-1.60 (m, 3H), 1.42 (m, 1H), 0.98 (m, 12H) ppm. ^OneH NMR (400 MHz, CDCl₃) δ3.37 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 1.80-1.60 (m, 3H), 1.42 (m, 1H), 0.98 (m, 12H) ppm.

ESI-MS m/z 189 (M+H)⁺ _. ESI-MS m / z 189 (M + H) ⁺ _.

〈실시예 76d'〉<Example 76d '>

〈(2R,3R)-2-(2-메틸-1-프로필)-3-히드록시-4-메틸펜탄산 2-테트라히드로피라닐옥시아미드〉<(2R, 3R) -2- (2-methyl-1-propyl) -3-hydroxy-4-methylpentanoic acid 2-tetrahydropyranyloxyamide>

75 ㎖의 아세토니트릴 중의 (2R,3R)-2-(2-메틸-1-프로필)-3-히드록시-4-메틸펜탄산(7.5 g, 40 밀리몰)을 5.9 g(44 밀리몰)의 HOBt, 5.2 g(44 밀리몰)의 2-테트라히드로피라닐옥시아민 및 8.4 g(44 밀리몰)의 EDC로 처리한다. 25℃에서 17시간 동안 교반한 후 혼합물을 건고 농축시킨다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨과 메틸렌 클로라이드 사이에서 분배한다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜 8.2 g의 (2R,3R)-2-(2-메틸-1-프로필)-3-히드록시-4-메틸펜탄산 2-테트라히드로피라닐옥시아미드를 수득한다. 생성물을 추가로 정제시키지 않고 사용한다.5.9 g (44 mmol) of HOBt in (2R, 3R) -2- (2-methyl-1-propyl) -3-hydroxy-4-methylpentanoic acid (7.5 g, 40 mmol) in 75 mL acetonitrile , 5.2 g (44 mmol) 2-tetrahydropyranyloxyamine and 8.4 g (44 mmol) EDC. After stirring at 25 ° C. for 17 hours, the mixture is dried and concentrated. The reaction mixture is partitioned between saturated sodium bicarbonate and methylene chloride. The organic phase is dried over sodium sulfate and concentrated to give 8.2 g of (2R, 3R) -2- (2-methyl-1-propyl) -3-hydroxy-4-methylpentanoic acid 2-tetrahydropyranyloxyamide . The product is used without further purification.

〈실시예 76e〉<Example 76e>

〈(3R,4S)-3-(2-메틸-1-프로필)-4-이소프로필-1-(2-테트라히드로피라닐옥시)아제티딘-2-온〉<(3R, 4S) -3- (2-methyl-1-propyl) -4-isopropyl-1- (2-tetrahydropyranyloxy) azetidin-2-one>

115 ㎖의 피리딘 중의 (2R,3R)-2-(2-메틸-1-프로필)-3-히드록시-4-메틸펜탄산 2-테트라히드로피라닐옥시아미드(8.2 g, 28.5 몰)를 0 내지 5℃까지 냉각시키고 3.6 g(31.4 밀리몰)의 메탄술포닐 클로라이드로 처리한다. 25℃에서 4시간 동안 혼합물을 건고 농축시킨다. 잔사를 150 ㎖의 아세톤 중에 용해시키고 43.0 g(314 밀리몰)의 탄산칼륨을 첨가한다. 혼합물을 환류에서 18시간 동안 교반한 다음 여과하고 여액을 진공 중에 농축시킨다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여(10% EtOAc-헥산) 5.2 g의 (3R,4S)-3-(2-메틸-1-프로필)-4-이소프로필-1-(2-테트라히드로피라닐옥시)아제티딘-2-온을 오일로서 수득한다.(2R, 3R) -2- (2-methyl-1-propyl) -3-hydroxy-4-methylpentanoic acid 2-tetrahydropyranyloxyamide (8.2 g, 28.5 mol) in 115 mL pyridine To 5 ° C. and treated with 3.6 g (31.4 mmol) of methanesulfonyl chloride. The mixture is dried and concentrated at 25 ° C. for 4 hours. The residue is dissolved in 150 ml of acetone and 43.0 g (314 mmol) potassium carbonate are added. The mixture is stirred at reflux for 18 h and then filtered and the filtrate is concentrated in vacuo. The crude product was chromatographed on silica gel (10% EtOAc-hexane) to give 5.2 g of (3R, 4S) -3- (2-methyl-1-propyl) -4-isopropyl-1- (2-tetrahydropyra). Nyloxy) azetidin-2-one is obtained as an oil.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 5.27 및 5.06 (2 s, 1H), 4.30 및 4.07 (2 m, 1H), 3.61 (m, 2H), 3.02 (m, 1H), 2.00-1.58 (m, 9H), 1.38 (m, 1H), 1.10-0.95 (m, 12H) ppm. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 5.27 and 5.06 (2 s, 1H), 4.30 and 4.07 (2 m, 1H), 3.61 (m, 2H), 3.02 (m, 1H), 2.00-1.58 (m , 9H), 1.38 (m, 1 H), 1.10-0.95 (m, 12H) ppm.

ESI-MS m/z 270 (M+H)⁺.ESI-MS m / z 270 (M + H) ⁺ .

〈실시예 76f〉<Example 76f>

〈(2R,3S)-3-(2-테트라히드로피라닐옥시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)-4-메틸펜탄산〉<(2R, 3S) -3- (2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) -4-methylpentanoic acid>

52 ㎖의 THF 및 10 ㎖의 MeOH 중의 (3R,4S)-3-(2-메틸-1-프로필)-4-이소프로필-1-(2-테트라히드로피라닐옥시)아제티딘-2-온(5.2 g, 19.3 밀리몰)을 52 ㎖의 2.5N 수성 수산화나트륨으로 처리한다. 25℃에서 18시간 후 혼합물을 그의 ½용적까지 농축시킨다. 수성층을 에테르로 세척한 다음 0 내지 5℃까지 냉각시키고 12N HCl로 산성화시키고(pH 4) 에테르로 추출시킨다. 에테르상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 중에 농축시켜 5.1 g의 (2R,3S)-3-(2-테트라히드로피라닐옥시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)-4-메틸펜탄산을 오일로서 수득한다.(3R, 4S) -3- (2-methyl-1-propyl) -4-isopropyl-1- (2-tetrahydropyranyloxy) azetidin-2-one in 52 mL THF and 10 mL MeOH (5.2 g, 19.3 mmol) is treated with 52 mL of 2.5N aqueous sodium hydroxide. After 18 h at 25 ° C. the mixture is concentrated to ½ volume thereof. The aqueous layer is washed with ether then cooled to 0-5 ° C., acidified with 12N HCl (pH 4) and extracted with ether. The ether phase was dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo to give 5.1 g of (2R, 3S) -3- (2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) -4-methylpentanoic acid Is obtained as an oil.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.83 및 4.78 (2 m, 1H), 3.98-3.80 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 2.00-1.40 (m, 9H), 1.20 (m, 1H), 1.10-0.95 (m, 12H) ppm. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 4.83 and 4.78 (2 m, 1H), 3.98-3.80 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.83 (m, 1H) , 2.00-1.40 (m, 9H), 1.20 (m, 1H), 1.10-0.95 (m, 12H) ppm.

ESI-MS m/z 288 (M+H)⁺.ESI-MS m / z 288 (M + H) ⁺ .

〈실시예 76g〉<Example 76g>

〈(2R,3S)-3-(포르밀-2-테트라히드로피라닐옥시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)-4-메틸펜탄산〉<(2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) -4-methylpentanoic acid>

50 ㎖의 피리딘 주의 (2R,3S)-3-(2-테트라히드로피라닐옥시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)-4-메틸펜탄산(5.1 g, 17.7 밀리몰)을 0℃까지 급냉시키고 1.1 g(19.5 밀리몰)의 포름 아세트산 무수물로 처리한다. 반응물을 2시간 후 건고 농축시켜 5.4 g의 (2R,3S)-3-(포르밀-2-테트라히드로피라닐옥시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)-4-메틸펜탄산을 오일로서 수득하고 후속 단계에서 직접 사용한다.50 ml of pyridine strain (2R, 3S) -3- (2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) -4-methylpentanoic acid (5.1 g, 17.7 mmol) Quench to C and treat with 1.1 g (19.5 mmol) of formic acetic anhydride. The reaction was dried after 2 hours and concentrated to 5.4 g of (2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) -4-methylpentanoic acid Is obtained as an oil and used directly in the next step.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ8.65 (m, 1H), 8.50 및 (2 s, 1H), 5.05 및 4.90 (2 m, 1H), 4.38-4.16 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.20-1.98 (m, 2H), 1.90-1.10 (m, 7H), 1.05-0.80 (m, 12H) ppm. ^OneH NMR (400 MHz, CDCl₃) δ8.65 (m, 1H), 8.50 and (2 s, 1H), 5.05 and 4.90 (2 m, 1H), 4.38-4.16 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.20-1.98 (m, 2H), 1.90-1.10 (m, 7H), 1.05-0.80 (m, 12H) ppm.

ESI-MS m/z 316 (M+H)⁺.ESI-MS m / z 316 (M + H) ⁺ .

〈실시예 76h〉<Example 76h>

〈(1S,2S)-2-메틸-1-(피리딘-2-일카르바모일)-1-부틸아민 이염산염〉<(1S, 2S) -2-methyl-1- (pyridin-2-ylcarbamoyl) -1-butylamine dihydrochloride>

270 g(163 몰)의 카르보닐디이미다졸을 30분에 걸쳐 첨가할 때 300 g(1.3 몰)의 (2S,3S)-2-(3급 부톡시카르보닐아미노)-3-메틸펜탄산(N-BOC-L-이소로이신)의 용액을 0℃에서 1리터의 디클로로메탄 중에서 교반한다. 0℃에서 1시간 후 125 g(1.32 몰의 2-아미노피리딘을 첨가하고 혼합물을 25℃에서 48시간 동안 교반한다. 물(200 ㎖)을 첨가하고 디클로로메탄을 진공 중에 제거한다. 잔사를 포화 수성 아황산나트륨으로 pH 4가지 처리한다. 고체 슬러리를 여과하고 힙인 하에 건조시킨다. 500 ㎖의 12N 염산을 첨가할 때 수집한 고체를 1리터의 MeOH 중에 슬러리화시킨다. 2시간 후 혼합물을 건고 농축시키고 고체를 온 3:1 MeOH-이소프로판올로부터 재결정시켜 122 g의 (1S,2S)-2-메틸-1-(피리딘-2-일카르바모일)-1-부틸아민 이염산염을 백색 고체로서 수득한다.300 g (1.3 moles) of (2S, 3S) -2- (tert-butoxycarbonylamino) -3-methylpentanoic acid when 270 g (163 moles) of carbonyldiimidazole is added over 30 minutes The solution of (N-BOC-L-isoleucine) is stirred in 1 liter of dichloromethane at 0 ° C. After 1 h at 0 ° C., 125 g (1.32 mole of 2-aminopyridine are added and the mixture is stirred for 48 h at 25 ° C. Water (200 mL) is added and dichloromethane is removed in vacuo. The residue is saturated aqueous Four pH treatments with sodium sulfite are filtered and the solid slurry is filtered and dried under hip-in The solid collected when 500 ml of 12N hydrochloric acid is added is slurried in 1 liter of MeOH After 2 hours the mixture is dried, concentrated and solid Was recrystallized from on 3: 1 MeOH-isopropanol to give 122 g of (1S, 2S) -2-methyl-1- (pyridin-2-ylcarbamoyl) -1-butylamine dihydrochloride as a white solid.

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 8.50 (d, 1H), 8.44 (t, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.67 (t, 1H), 4.19 (d, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.33 (m, 1H), 1.20 (d, 3H), 1.05 (t, 3H) ppm. ¹ H NMR (300 MHz, CD ₃ OD) δ 8.50 (d, 1H), 8.44 (t, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.67 (t, 1H), 4.19 (d, 1H), 2.20 (m , 1H), 1.71 (m, 1H), 1.33 (m, 1H), 1.20 (d, 3H), 1.05 (t, 3H) ppm.

C₁₁H₁₇N₃O·2HCl에 대한 원소 분석:Elemental Analysis for C ₁₁ H ₁₇ N ₃ O · 2HCl:

계산치: C, 47.15; H, 6.84; N, 15.00.Calc .: C, 47.15; H, 6. 84; N, 15.00.

실측치: C, 47.08; H, 6.85; N, 14.93.Found: C, 47.08; H, 6. 85; N, 14.93.

(1S,2S)-2-메틸-1-(피리딘-2-일카르바모일)-1-부틸아민 이염산염(1.1 g, 3.92 밀리몰)을 20 ㎖의 디클로로메탄 중에서 7 ㎖의 10% 수성 탄산나트륨과 함께 진탕시킨다. 유기상을 분리 및 농축시켜 701 ㎎의 (1S,2S)-2-메틸-1-(피리딘-2-일카르바모일)-1-부틸아민을 오일로서 수득하고 이것을 추가로 정제시키지 않고 사용한다.(1S, 2S) -2-methyl-1- (pyridin-2-ylcarbamoyl) -1-butylamine dihydrochloride (1.1 g, 3.92 mmol) in 20 mL dichloromethane 7 mL 10% aqueous sodium carbonate Shake with. The organic phase is separated and concentrated to afford 701 mg of (1S, 2S) -2-methyl-1- (pyridin-2-ylcarbamoyl) -1-butylamine as an oil which is used without further purification.

〈실시예 76i〉<Example 76i>

〈(2R,3S)-3-(포르밀-2-테트라히드로피라닐옥시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)-4-메틸펜탄산 [(1S,2S)-2-메틸-1-(피리딘-2-일카르바모일)-1-부틸]아미드〉<(2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) -4-methylpentanoic acid [(1S, 2S) -2-methyl -1- (pyridin-2-ylcarbamoyl) -1-butyl] amide>

20 ㎖의 DMF 중의 (2R,3S)-3-(포르밀-2-테트라히드로피라닐옥시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)-4-메틸펜탄산(200 ㎎, 0.634 밀리몰)을 188 ㎎(1.4 밀리몰)의 HOBt, 0.64 ㎖의 트리에틸아민 및 617 ㎎(1.4 밀리몰)의 BOP로 처리한다. 혼합물을 0 내지 5℃에서 15분 동안 교반하고 145 ㎎(0.697 밀리몰)의 (1S,2S)-2-메틸-1-(피리딘-2-일카르바모일)-1-부틸아민을 첨가한다. 혼합물을 25℃에서 17시간 동안 교반한 다음 건고 농축시킨다. 생성된 오일을 EtOAc와 포화 중탄산나트륨 사이에서 분배한다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시키고 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여(50% EtOAc-헥산으로 용출) 165 ㎎의 (2R,3S)-3-(포르밀-2-테트라히드로피라닐옥시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)-4-메틸펜탄산 [(1S,2S)-2-메틸-1-(피리딘-2-일카르바모일)-1-부틸]아미드를 오일로서 수득한다.(2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) -4-methylpentanoic acid (200 mg, 0.634 mmol) in 20 mL DMF ) Is treated with 188 mg (1.4 mmol) HOBt, 0.64 mL triethylamine and 617 mg (1.4 mmol) BOP. The mixture is stirred at 0-5 ° C. for 15 minutes and 145 mg (0.697 mmol) of (1S, 2S) -2-methyl-1- (pyridin-2-ylcarbamoyl) -1-butylamine are added. The mixture is stirred at 25 ° C. for 17 h and then concentrated to dryness. The resulting oil is partitioned between EtOAc and saturated sodium bicarbonate. The organics were dried over magnesium sulfate, concentrated and the residue was chromatographed on silica gel (eluted with 50% EtOAc-hexanes) to 165 mg of (2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropyranyloxyamino). 2- (2-methyl-1-propyl) -4-methylpentanoic acid [(1S, 2S) -2-methyl-1- (pyridin-2-ylcarbamoyl) -1-butyl] amide as an oil To obtain.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.70-8.40 (m, 2H), 8.30-8.10 (d, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 6.80-6.55 (m, 1H), 5.80-5.60 (m, 1H), 5.30-5.10 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.50-4.05 (m, 1H), 3.90-3.70 (m, 2H), 2.30-1.70 (m, 4H), 1.69-1.66 (dd, 3H), 1.60-1.30 (m, 2H), 1.29-1.20 (dd, 3H), 1.25-0.95 (m, 20H) ppm. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.70-8.40 (m, 2H), 8.30-8.10 (d, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 6.80-6.55 (m, 1H ), 5.80-5.60 (m, 1H), 5.30-5.10 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.50-4.05 (m, 1H), 3.90-3.70 (m, 2H), 2.30-1.70 (m , 4H), 1.69-1.66 (dd, 3H), 1.60-1.30 (m, 2H), 1.29-1.20 (dd, 3H), 1.25-0.95 (m, 20H) ppm.

ESI-MS m/z 505 (M+H)⁺.ESI-MS m / z 505 (M + H) ⁺ .

〈실시예 76〉<Example 76>

10 ㎖의 80% 아세트산 주의 (2R,3S)-3-(포르밀-2-테트라히드로피라닐옥시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)-4-메틸펜탄산 [(1S,2S)-2-메틸-1-(피리딘-2-일카르바모일)-1-부틸]아미드(165 ㎎, 0.327 밀리몰)를 40℃에서 17시간 동안 교반하고 곤고 농축시킨다. 생성된 고체를 톨루엔으로 처리하고 진공 중에서 농축시킨다. 잔사를 에테르로 처리하고 생성된 백색 고체를 수집하여 110 ㎎의 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)-4-메틸펜탄산 [(1S,2S)-2-메틸-1-(피리딘-2-일카르바모일)-1-부틸]아미드를 수득한다.10 ml of 80% acetic acid (2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) -4-methylpentanoic acid [(1S, 2S) -2-methyl-1- (pyridin-2-ylcarbamoyl) -1-butyl] amide (165 mg, 0.327 mmol) is stirred at 40 ° C. for 17 hours and concentrated. The resulting solid is treated with toluene and concentrated in vacuo. The residue was treated with ether and the resulting white solid was collected and 110 mg of (2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) -4-methylpentanoic acid Obtain [(1S, 2S) -2-methyl-1- (pyridin-2-ylcarbamoyl) -1-butyl] amide.

¹H NMR (400 MHz, d₆-아세톤) δ 9.47 (s, 1H), 8.70-8.40 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.08 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.30-3.10 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.70-1.45 (m, 2H), 1.40-1.20 (m, 1H), 1.10 (m, 5H), 1.05 (m, 4H), 0.95 (m, 10H), 0.75 (m, 2H) ppm. ¹ H NMR (400 MHz, d ₆ -acetone) δ 9.47 (s, 1H), 8.70-8.40 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.08 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.30-3.10 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.70-1.45 (m, 2H), 1.40-1.20 (m, 1H), 1.10 (m, 5H), 1.05 (m, 4H), 0.95 (m, 10H), 0.75 (m, 2H) ppm.

ESI-MS m/z 421 (M+H)⁺.ESI-MS m / z 421 (M + H) ⁺ .

〈실시예 77〉<Example 77>

〈(2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)-6,6,6-트리플루오로헥산산 [(1S,2R)-2-메톡시-1-(1,3-티아진-2-일카르바모일)-1-프로필]아미드〉<(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) -6,6,6-trifluorohexanoic acid [(1S, 2R) -2- Methoxy-1- (1,3-thiazine-2-ylcarbamoyl) -1-propyl] amide>

〈실시예 77a〉<Example 77a>

〈4,4,4-트리플루오로부탄산〉<4,4,4-trifluorobutanoic acid>

에틸 4,4,4-트리플루오로부타노에이트(120 g, 706 밀리몰), THF(120 ㎖), 3N 수성 NaOH(500 ㎖, 1.5 몰) 및 43 ㎖의 MeOH를 혼합하고 25℃에서 총 17시간 동안 교반한다. 반응물을 건고 농축시키고 에테르로 추출시킨다. 수성상을 12N HC을 사용하여 산성으로 만들고(pH 3) 에테르로 추출시킨다. 유기상을 농축시켜 58 g의 4,4,4-트리플루오로무탄산을 고체로서 수득한다.Ethyl 4,4,4-trifluorobutanoate (120 g, 706 mmol), THF (120 mL), 3N aqueous NaOH (500 mL, 1.5 mol) and 43 mL of MeOH were mixed and totaled at 25 ° C. Stir for hours. The reaction is dried, concentrated and extracted with ether. The aqueous phase is acidified with 12N HC (pH 3) and extracted with ether. The organic phase is concentrated to give 58 g of 4,4,4-trifluoromutanic acid as a solid.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.85 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 10.5 (s, 1H) ppm. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 2.85 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 10.5 (s, 1H) ppm.

ESI-MS m/z 143 (M+H)⁺.ESI-MS m / z 143 (M + H) ⁺ .

〈실시예 77b〉<Example 77b>

〈4,4,4-트리플루오로부타노일 클로라이드〉<4,4,4-trifluorobutanoyl chloride>

650 ㎖의 메틸렌 클로라이드 중의 4,4,4-트리플루오로부탄산(61 g, 429 밀리몰)을 0 내지 5℃까지 냉각시킨다. 이 혼합물에 136 g(1.07 몰)의 옥살릴 클로라이드 및 3.0 ㎖의 DMF를 적가한다. 반응물을 25℃까지 가온하고 18시간 동안 교반한다. 반응물을 그의 ½용적까지 농축시키고 에테르 및 황산마그네슘으로 처리한다. 혼합물을 여과하고 휘발물을 50℃에서 증발시킨다. 생성된 휘발성 산 클로라이드(40 g)를 오일로서 단리시키고 직접 사용한다.4,4,4-trifluorobutanoic acid (61 g, 429 mmol) in 650 ml of methylene chloride is cooled to 0-5 ° C. 136 g (1.07 mole) of oxalyl chloride and 3.0 mL of DMF are added dropwise to this mixture. The reaction is warmed to 25 ° C. and stirred for 18 hours. The reaction is concentrated to its ½ volume and treated with ether and magnesium sulfate. The mixture is filtered and the volatiles are evaporated at 50 ° C. The resulting volatile acid chloride (40 g) is isolated as oil and used directly.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.20 (m, 2H), 2.58 (m, 2H) ppm. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 3.20 (m, 2H), 2.58 (m, 2H) ppm.

〈실시예 77c〉<Example 77c>

〈메틸 6,6,6-트리플루오로-3-옥소헥사노에이트〉<Methyl 6,6,6-trifluoro-3-oxohexanoate>

4,4,4-트리플루오로메틸부타노일 클로라이드(40 g, 249 밀리몰), 400 ㎖의 디클로로메탄 및 35.9 g(249 밀리몰)의 2,2,-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온을 혼합하고 0 내지 5℃까지 냉각시킨다. 피리딘(100 ㎖)을 첨가하고 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 건고 농축시키고 생성된 적색 오일을 200 ㎖의 MeOH 중에 용해시킨다. 혼합물을 환류에서 총 2시간 동안 교반하고 건고 농축시킨다. 반응 생성물을 증류시켜(30℃, 49 ㎜Hg) 23 g의 메틸 6,6,6-트리플루오로-3-옥소헥사노에이트를 오일로서 수득한다.4,4,4-trifluoromethylbutanoyl chloride (40 g, 249 mmol), 400 ml of dichloromethane and 35.9 g (249 mmol) 2,2, -dimethyl-1,3-dioxane-4, Mix 6-dione and cool to 0-5 ° C. Pyridine (100 mL) is added and the mixture is stirred at 25 ° C. for 18 h. The reaction mixture is dried and concentrated and the resulting red oil is dissolved in 200 ml of MeOH. The mixture is stirred at reflux for a total of 2 hours, and concentrated to dryness. The reaction product is distilled off (30 ° C., 49 mmHg) to give 23 g of methyl 6,6,6-trifluoro-3-oxohexanoate as an oil.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.78 (s, 3H), 3.5 (s, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.43 (m, 2H) ppm. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 3.78 (s, 3H), 3.5 (s, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.43 (m, 2H) ppm.

ESI-MS m/z 199 (M+H)⁺.ESI-MS m / z 199 (M + H) ⁺ .

〈실시예 77d〉<Example 77d>

〈메틸 (3R)-3-히드록시-6,6,6-트리플루오로헥사노네이트〉<Methyl (3R) -3-hydroxy-6,6,6-trifluorohexanoate>

메틸 6,6,6-트리플루오로-3-옥소헥사노네이트(23 g, 116 밀리몰), 46 ㎖의 탈기된 MeOH 및 231 ㎎의 [(RuCl₂(PhH)(R-(+)-BINAP)]를 압력 보틀에서 혼합하고 혼합물을 72 psi의 수소 가스 하에 100℃에서 20시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 25℃까지 냉각시키고 질소 가스로 퍼징시킨다. 반응 혼합물을 건고 농축시키고 잔사를 증류시켜(39℃, 0.52 ㎜Hg) 21.1 g의 메틸 (3R)-3-히드록시-6,6,6-트리플루오로헥사노에이트를 오일로서 수득한다.Methyl 6,6,6-trifluoro-3-oxohexanonate (23 g, 116 mmol), 46 ml of degassed MeOH and 231 mg of [(RuCl ₂ (PhH) (R-(+)-BINAP ) Is mixed in a pressure bottle and the mixture is stirred for 20 hours at 72 ° C. under hydrogen gas at 72 ° C. The reaction mixture is cooled to 25 ° C. and purged with nitrogen gas The reaction mixture is dried and concentrated to distill the residue ( 39 ° C., 0.52 mmHg) 21.1 g of methyl (3R) -3-hydroxy-6,6,6-trifluorohexanoate are obtained as an oil.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.05 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.15 (m, 1H), 2.49-2.05 (m, 4H), 1.70 (m, 2H) ppm. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 4.05 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.15 (m, 1H), 2.49-2.05 (m, 4H), 1.70 (m, 2H) ppm.

ESI-MS m/z 201 (M+H)⁺.ESI-MS m / z 201 (M + H) ⁺ .

〈실시예 77e〉<Example 77e>

〈메틸 (2R,3R)-2-(2-메틸-2-프로펜-1-일)-3-히드록시-6,6,6-트리플루오로헥사노에이트〉<Methyl (2R, 3R) -2- (2-methyl-2-propen-1-yl) -3-hydroxy-6,6,6-trifluorohexanoate>

44 ㎖의 n-부틸리튬(110 밀리몰, 헥산 중의 2.5M 용액)을 적가할 때 200 ㎖의 THF 중의 11.1 g(110 밀리몰)의 디이소프로필아민의 용액을 -20℃까지 급냉시킨다. 용액을 0℃에서 15분 동안 교반하고 -45℃까지 급냉시킨다. 메틸 (3R)-3-히드록시-6,6,6-트리플루오로헥사노에이트(10 g, 50 밀리몰)를 첨가하고 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 7.5 g(55 밀리몰)의 3-브로모-2-메틸-1-프로펜 및 1.0 ㎖의 HMPA로 처리한다. 반응물을 4℃에서 총 18시간 동안 교반한 후 건고 농축시킨다. 잔사를 물로 처리하고 12N HCl을 사용하여 산성으로 만든다(pH 5). 혼합물을 에테르로 추출시키고 유기층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척한다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공 중에서 농축시키고 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여(20% EtOAc-헥산으로 용출) 10 g의 메틸 (2R,3알)-2-(2-메틸-2-프로펜-1-일)-3-히드록시-6,6,6-트리플루오로헥사노에이트를 오일로서 수득한다.When 44 ml of n-butyllithium (110 mmol, 2.5M solution in hexane) is added dropwise, a solution of 11.1 g (110 mmol) of diisopropylamine in 200 ml of THF is quenched to -20 ° C. The solution is stirred at 0 ° C. for 15 minutes and quenched to −45 ° C. Methyl (3R) -3-hydroxy-6,6,6-trifluorohexanoate (10 g, 50 mmol) is added and the reaction is stirred at -78 ° C for 1 hour. The reaction mixture is treated with 7.5 g (55 mmol) 3-bromo-2-methyl-1-propene and 1.0 mL HMPA. The reaction is stirred at 4 ° C. for a total of 18 hours and then concentrated to dryness. The residue is treated with water and made acidic with 12N HCl (pH 5). The mixture is extracted with ether and the organic layer is washed with saturated aqueous sodium chloride. The organic phase was dried over magnesium sulfate, concentrated in vacuo and the residue was chromatographed on silica gel (eluted with 20% EtOAc-hexanes) to 10 g of methyl (2R, 3al) -2- (2-methyl-2-propene -1-yl) -3-hydroxy-6,6,6-trifluorohexanoate is obtained as an oil.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.79 (d, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.68 (m, 1H), 2.88 (dd, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.50-2.32 (m, 3H), 2.17 (m, 1H), 1.74 (s, 3H), 1.80-1.58 (m, 2H) ppm. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 4.79 (d, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.68 (m, 1H), 2.88 (dd, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.50-2.32 ( m, 3H), 2.17 (m, 1H), 1.74 (s, 3H), 1.80-1.58 (m, 2H) ppm.

ESI-MS m/z 255 (M+H)⁺.ESI-MS m / z 255 (M + H) ⁺ .

〈실시예 77f〉<Example 77f>

〈메틸 (2R,3R)-2-(2-메틸-1-프로필)-3-히드록시-6,6,6-트리플루오로헥사노에이트〉<Methyl (2R, 3R) -2- (2-methyl-1-propyl) -3-hydroxy-6,6,6-trifluorohexanoate>

메틸 (2R,3R)-2-(2-메틸-2-프로펜-1-일)-3-히드록시-6,6,6-트리플루오로헥사노에이트(10 g, 39 밀리몰)를 100 ㎖의 EtOAc 중에 용해시키고 500 ㎎의 Pd9OH)₂를 첨가한다. 반응 혼합물을 비우고 질소 가스로 퍼징시킨 후 62 psi의 수소 하에 25℃에서 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 진공 중에 농추기켜 9.7 g의 메틸 (2R,3R)-2-(2-메트리-1-프로필)-3-히드록시-6,6,6-트리플루오로헥사노에이트를 오일로서 수득한다.Methyl (2R, 3R) -2- (2-methyl-2-propen-1-yl) -3-hydroxy-6,6,6-trifluorohexanoate (10 g, 39 mmol) 100 Dissolve in mL of EtOAc and add 500 mg of Pd9OH) ₂ . The reaction mixture is emptied and purged with nitrogen gas and stirred at 25 ° C. for 16 hours under 62 psi of hydrogen. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo to 9.7 g of methyl (2R, 3R) -2- (2-meth-1-propyl) -3-hydroxy-6,6,6-trifluorohexa Noate is obtained as an oil.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.73 (s, 3H), 3.65 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.48-2.30 (m, 2H), 2.23-2.07 (m, 1H), 1.70-1.67 (m, 2H), 1.65-1.50 (m, 2H), 1.43-1.37 (m, 1H), 0.96 (dd, 6H) ppm. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 3.73 (s, 3H), 3.65 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.48-2.30 (m, 2H), 2.23-2.07 (m, 1H), 1.70-1.67 (m, 2H), 1.65-1.50 (m, 2H), 1.43-1.37 (m, 1H), 0.96 (dd, 6H) ppm.

ESI-MS m/z 257 (M+H)⁺.ESI-MS m / z 257 (M + H) ⁺ .

〈실시예 77g〉<Example 77g>

〈(2R,3R)-2-(2-메틸-1-프로필)-3-히드록시-6,6,6-트리플루오로헥산산〉<(2R, 3R) -2- (2-methyl-1-propyl) -3-hydroxy-6,6,6-trifluorohexanoic acid>

100 ㎖의 THF 및 21 ㎖의 MeOH 중의 (2R,3R)-2-(2-메틸-1-프로필)-3-히드록시-6,6,6-트리플루오로헥사노에이트(9.7 g, 40 밀리몰)를 100 ㎖(250 밀리몰)의 2.5N 수성 수산화나트륨으로 처리한다. 반응물을 25℃에서 17시간 동안 교반하고 그의 ½용적까지 농축시킨다. 혼합물을 에테르로 추출시킨다. 수성상을 산성으로 만들고(pH 3) 에테르로 추출시킨다. 에테르상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 건고 농축시켜 4.1 g의 (2R,3R)-2-(2-메틸-1-프로필)-3-히드록시-6,6,6-트리플루오로헥산산을 오일로서 수득하다.(2R, 3R) -2- (2-methyl-1-propyl) -3-hydroxy-6,6,6-trifluorohexanoate (9.7 g, 40 in 100 mL THF and 21 mL MeOH) Mmol) is treated with 100 mL (250 mmol) of 2.5N aqueous sodium hydroxide. The reaction is stirred at 25 ° C. for 17 h and concentrated to ½ volume thereof. The mixture is extracted with ether. The aqueous phase is made acidic (pH 3) and extracted with ether. The ether phase was dried over magnesium sulfate and dried and concentrated to give 4.1 g of (2R, 3R) -2- (2-methyl-1-propyl) -3-hydroxy-6,6,6-trifluorohexanoic acid as an oil. Obtained as.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.78 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.50-2.35 (m, 1H), 2.34-2.18 (m, 1H), 1.80-1.69 (m, 1H), 1.78-1.53 (m, 3H), 1.35-1.27 (m, 1H), 0.90 (dd, 6H) ppm. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 3.78 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.50-2.35 (m, 1H), 2.34-2.18 (m, 1H), 1.80-1.69 (m, 1H ), 1.78-1.53 (m, 3H), 1.35-1.27 (m, 1H), 0.90 (dd, 6H) ppm.

ESI-MS m/z 243 (M+H)⁺.ESI-MS m / z 243 (M + H) ⁺ .

〈실시예 77h〉<Example 77h>

〈(2R,3R)-2-(2-메틸-1-프로필)-3-히드록시-6,6,6-트리플루오로헥산산 2-테트라히드로피라닐옥시아미드〉<(2R, 3R) -2- (2-methyl-1-propyl) -3-hydroxy-6,6,6-trifluorohexanoic acid 2-tetrahydropyranyloxyamide>

50 ㎖의 아세토니트릴 중의 (2R,3R)-2-(2-메틸-1-프로필)-3-히드록시-6,6,6-트리플루오로헥산산(4.1 g, 17 밀리몰) 및 2.2 g(19 밀리몰)의 2-테트라히드로피라닐옥시아민을 4.2 g(19 밀리몰)의 HOBt 및 3.6 g(19 밀리몰)의 EDC로 처리한다. 반응 혼합물을 25℃에서 총 17식간 동안 교반하고 건고 농축시킨다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨과 디클로로메탄 사이에서 분배한다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 곤고 농축시켜 4.9 g의 (2R,3R)-2-(2-메틸-1-프로필)-3-히드록시-6,6,6-트리플루오로헥산산 2-테트라히드로피라닐옥시아미드를 오일로서 수득하고 추가로 정제시키지 않고 사용한다.(2R, 3R) -2- (2-methyl-1-propyl) -3-hydroxy-6,6,6-trifluorohexanoic acid (4.1 g, 17 mmol) and 2.2 g in 50 mL acetonitrile (19 mmol) 2-tetrahydropyranyloxyamine is treated with 4.2 g (19 mmol) HOBt and 3.6 g (19 mmol) EDC. The reaction mixture is stirred at 25 ° C. for a total of 17 meals, and concentrated to dryness. The reaction mixture is partitioned between saturated sodium bicarbonate and dichloromethane. The organic phase was dried over magnesium sulphate and concentrated and concentrated to 4.9 g of (2R, 3R) -2- (2-methyl-1-propyl) -3-hydroxy-6,6,6-trifluorohexanoic acid 2-tetra Hydropyranyloxyamide is obtained as an oil and used without further purification.

ESI-MS m/z 243 (M+H)⁺.ESI-MS m / z 243 (M + H) ⁺ .

〈실시예 77i〉<Example 77i>

〈(3R,4S)-3-(2-메틸-1-프로필)-4-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1-(2-테트라히드로피라닐옥시)아제티딘-2-온〉<(3R, 4S) -3- (2-methyl-1-propyl) -4- (3,3,3-trifluoropropyl) -1- (2-tetrahydropyranyloxy) azetidine-2- On>

50 ㎖의 피리딘 중의 (2R,3R)-2-(2-메틸-1-프로필)-3-히드록시-6,6,6-트리플루오로헥산산 2-테트라히드로피라닐옥시아미드(4.9 g, 14 밀리몰)를 0 내지 5℃까지 냉각시키고 2.5 g(22 밀리몰)의 메탄술포닐 클로라이드로 처리한다. 25℃에서 4시간 후 혼합물을 건고 농축시킨다. 생성된 오일을 100 ㎖의 아세톤 중에 용해시키고 19.9 g(144 밀리몰)의 탄산칼륨으로 처리한다. 반응물을 환류에서 18시간 동안 교반하고 여과하고 여액을 진공 중에 농축시킨다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여(10% EtOAc-헥산으로 용출) 1.1 g의 (3R,4S)-3-(2-메틸-1-프로필)-4-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1-(2-테트라히드로피라닐옥시)아제티딘-2-온을 오일로서 수득한다.(2R, 3R) -2- (2-methyl-1-propyl) -3-hydroxy-6,6,6-trifluorohexanoic acid 2-tetrahydropyranyloxyamide (4.9 g) in 50 mL pyridine , 14 mmol) is cooled to 0-5 ° C. and treated with 2.5 g (22 mmol) methanesulfonyl chloride. After 4 h at 25 <0> C the mixture is dried and concentrated. The resulting oil is dissolved in 100 ml of acetone and treated with 19.9 g (144 mmol) potassium carbonate. The reaction is stirred at reflux for 18 h, filtered and the filtrate is concentrated in vacuo. The crude product was chromatographed on silica gel (eluted with 10% EtOAc-hexane) to 1.1 g of (3R, 4S) -3- (2-methyl-1-propyl) -4- (3,3,3-trifluoro Ropropyl) -1- (2-tetrahydropyranyloxy) azetidin-2-one is obtained as an oil.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 5.10 및 4.98 (2 s, 1H), 4.20-3.88 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.5-2.10 (m, 2H), 2.0 (m, 8H), 1.37-1.20 (m, 1H), 0.95 (dd, 6H) ppm. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 5.10 and 4.98 (2 s, 1H), 4.20-3.88 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.5-2.10 (m, 2H), 2.0 (m, 8H), 1.37-1.20 (m, 1H), 0.95 (dd, 6H) ppm.

ESI-MS m/z 324 (M+H)⁺.ESI-MS m / z 324 (M + H) ⁺ .

〈실시예 77j〉<Example 77j>

〈(2R,3S)-3-(2-테트라히드로피라닐옥시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)-6,6,6-트리플루오로헥산산〉<(2R, 3S) -3- (2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) -6,6,6-trifluorohexanoic acid>

25 ㎖의 THF 중의 (3R,4S)-3-(2-메틸-1-프로필)-4-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1-(2-테트라히드로피라닐옥시)아제티딘-2-온(1.1g, 3.4 밀리몰)을 25 ㎖(62.5 밀리몰)의 2.5N 수성 NaOH 및 6.0 ㎖의 MeOH로 처리한다. 반응 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하고 그 용적의 ½까지 농축시킨다. 수용액을 에테르로 추출시킨 다음 수성상을 0 내지 5℃까지 냉각시키고 산성화시키고(pH 4) 에테르로 추출시킨다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 981 ㎎의 (2R,3S)-3-(2-테트라히드로피라닐옥시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)-6,6,6-트리플루오로헥산산을 오일로서 수득한다. 반응 생성물을 추가로 정제시키지 않고 사용한다.(3R, 4S) -3- (2-methyl-1-propyl) -4- (3,3,3-trifluoropropyl) -1- (2-tetrahydropyranyloxy) ase in 25 mL THF Tidin-2-one (1.1 g, 3.4 mmol) is treated with 25 mL (62.5 mmol) 2.5N aqueous NaOH and 6.0 mL MeOH. The reaction mixture is stirred at 25 ° C. for 18 h and concentrated to ½ of its volume. The aqueous solution is extracted with ether and then the aqueous phase is cooled to 0-5 ° C., acidified (pH 4) and extracted with ether. The organic phase was dried over magnesium sulphate and concentrated to give 981 mg of (2R, 3S) -3- (2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) -6,6,6-tri Fluorohexanoic acid is obtained as an oil. The reaction product is used without further purification.

ESI-MS m/z 342 (M+H)⁺.ESI-MS m / z 342 (M + H) ⁺ .

〈실시예 77k〉<Example 77k>

〈(2R,3S)-3-(포르밀-2-테트라히드로피라닐옥시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)-6,6,6-트리플루오로헥산산〉<(2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) -6,6,6-trifluorohexanoic acid>

10 ㎖의 피리딘 중의 (2R,3S)-3-(2-테트라히드로피라닐옥시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)-6,6,6-트리플루오로헥산산(981 ㎎, 2.9 밀리몰)을 0 내지 5℃까지 냉각시키고 1.28 g(14.5 밀리몰)의 포름 아세트산 무수물로 처리한다. 0℃에서 2시간 후 혼합물을 진공 중에서 농축시켜 1.0 g의 (2R,3S)-3-(포르밀-2-테트라히드로피라닐옥시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)-6,6,6-트리플루오로헥산산을 수득한다. 반응 생성물을 추가로 정제시키지 않고 사용한다.(2R, 3S) -3- (2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) -6,6,6-trifluorohexanoic acid (981 mg) in 10 ml pyridine , 2.9 mmol) is cooled to 0-5 ° C. and treated with 1.28 g (14.5 mmol) of form acetic anhydride. After 2 h at 0 ° C., the mixture was concentrated in vacuo to give 1.0 g of (2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) -6 Obtain 6,6-trifluorohexanoic acid. The reaction product is used without further purification.

ESI-MS m/z 370 (M+H)⁺.ESI-MS m / z 370 (M + H) ⁺ .

〈실시예 77l〉<Example 77l>

〈(2S,3R)-2-3급 부톡시카르보닐아미노-3-메톡시부탄산 1,3-티아졸-2-일아미드〉<(2S, 3R) -2-tert-butoxycarbonylamino-3-methoxybutanoic acid 1,3-thiazol-2-ylamide>

25℃에서 무수 DMF(2.0 ㎖) 중의 (2S,3R)-2-3급 부톡시카르보닐아미노-3-메톡시부탄산(0.20 g, 0.86 밀리몰) 및 2-아미노티아졸(0.095 g, 0.95 밀리몰)의 용액에 무수 DIEA(0.30 ㎖, 1.7 밀리몰) 및 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로-3-옥소[4,5-b]피리디늄 헥사플루오로포스페이트(HATU)(0.33 g, 0.86 밀리몰)를 첨가한다. 혼합물을 에서 18시간 동안 교반한 다음 30 ㎖의 디클로로메탄 및 50 ㎖의 물로 희석시킨다. 수성상을 디클로로메탄으로 추출시키고 디클로로메탄 추출물을 10% 수성 염산, 물, 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 진공 하에 제거하고 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여(2:1 EtOAc-헥산으로 용출) 0.23 g의 (2S,3R)-2-3급 부톡시카르보닐아미노-3-메톡시부탄산 1,3-티아졸-2-일아미드를 백색 고체로서 수득한다.(2S, 3R) -2-tert-butoxycarbonylamino-3-methoxybutanoic acid (0.20 g, 0.86 mmol) and 2-aminothiazole (0.095 g, 0.95 in anhydrous DMF (2.0 mL) at 25 ° C. Mmol) in anhydrous DIEA (0.30 mL, 1.7 mmol) and 1- [bis (dimethylamino) methylene] -1H-1,2,3-triazolo-3-oxo [4,5-b] pyridinium hexa Fluorophosphate (HATU) (0.33 g, 0.86 mmol) is added. The mixture is stirred at for 18 h and then diluted with 30 ml of dichloromethane and 50 ml of water. The aqueous phase is extracted with dichloromethane and the dichloromethane extract is washed with 10% aqueous hydrochloric acid, water, saturated aqueous sodium bicarbonate and dried over magnesium sulfate. The solvent was removed in vacuo and the residue was chromatographed on silica gel (eluted with 2: 1 EtOAc-hexane) to give 0.23 g of (2S, 3R) -2-tert-butoxycarbonylamino-3-methoxybutanoic acid 1 , 3-thiazol-2-ylamide is obtained as a white solid.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 9.93 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 5.51 (d, 1H), 4.52 (d, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 1.65 (s, 9H), 1.22 (d, 3H) ppm. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ 9.93 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 5.51 (d, 1H), 4.52 (d, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 1.65 (s, 9H), 1.22 (d, 3H) ppm.

〈실시예 77m〉<Example 77m>

〈(1S,2R)-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-2-메톡시-1-프로필아민 염산염〉<(1S, 2R) -1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -2-methoxy-1-propylamine hydrochloride>

25℃에서 2.5 ㎖의 디클로로메탄 중의 (2S,3R)-2-3급 부톡시카르보닐아미노-3-메톡시부탄산 1,3-티아졸-2-일아미드(0.22 g, 0.70 밀리몰)의 용액에 디옥산 중의 4N 염화수소 1.5 ㎖(6 밀리몰)를 첨가한다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고 생성된 백색 침전물을 여과로 단리시켜 0.20 g의 (1S,2R)-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-2-메톡시-1-프로필아민 염산염을 백색 고체로서 수득한다.Of (2S, 3R) -2-tert-butoxycarbonylamino-3-methoxybutanoic acid 1,3-thiazol-2-ylamide (0.22 g, 0.70 mmol) in 2.5 ml dichloromethane at 25 ° C. To the solution is added 1.5 ml (6 mmol) of 4N hydrogen chloride in dioxane. The reaction mixture was stirred for 2 hours and the resulting white precipitate was isolated by filtration to yield 0.20 g of (1S, 2R) -1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -2-methoxy-1 -Propylamine hydrochloride is obtained as a white solid.

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7.57 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 4.13 (d, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 1.37 (d, 3H) ppm. ¹ H NMR (300 MHz, CD ₃ OD) δ 7.57 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 4.13 (d, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 1.37 (d , 3H) ppm.

〈실시예 77n〉<Example 77n>

〈(2R,3S)-3-(포르밀-2-테트라히드로피라닐옥시아미노)-2-메틸-1-프로필)-6,6,6-트리플루오로헥산산 [(1S,2R)-2-메톡시-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-프로필]아미드〉<(2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropyranyloxyamino) -2-methyl-1-propyl) -6,6,6-trifluorohexanoic acid [(1S, 2R)- 2-methoxy-1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-propyl] amide>

10 ㎖의 DMF 중의 (2R,3S)-3-(포르밀-2-테트라히드로피라닐옥시아미노)-2-메틸-1-프로필)-6,6,6-트리플루오로헥산산(200 ㎎, 0.541 밀리몰)을 264 ㎎(0.596 밀리몰)의 BOP, 80 ㎎(0.596 밀리몰)의 HOBt 및 0.6 g(5.96 밀리몰)의 TEA로 처리한다. 0 내지 5℃에서 15분 후 혼합물을 150 ㎎(0.596 몰)의 (1S,2R)-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-2-메톡시-1-프로필아민 염산염으로 처리한다. 25℃에서 17시간 후 혼합물을 건고 농축시키고 잔사를 EtOAc와 포화 중탄산나트륨 사이에서 분배한다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공 중에 농축시키고 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 하여(50% EtOAc-헥산으로 용출) 237 ㎎의 (2R,3S)-3-(포르밀-2-테트라히드로피라닐옥시아미노)-2-메틸-1-프로필)-6,6,6-트리플루오로헥산산 [(1S,2R)-2-메톡시-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-프로필]아미드를 오일로서 수득한다.(2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropyranyloxyamino) -2-methyl-1-propyl) -6,6,6-trifluorohexanoic acid (200 mg in 10 ml of DMF , 0.541 mmol) are treated with 264 mg (0.596 mmol) of BOP, 80 mg (0.596 mmol) of HOBt and 0.6 g (5.96 mmol) of TEA. After 15 minutes at 0-5 ° C., the mixture was diluted with 150 mg (0.596 mol) of (1S, 2R) -1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -2-methoxy-1-propylamine Treat with hydrochloride. After 17 h at 25 ° C. the mixture is dried and concentrated and the residue is partitioned between EtOAc and saturated sodium bicarbonate. The organics were dried over magnesium sulfate, concentrated in vacuo and the residue was chromatographed on silica gel (eluted with 50% EtOAc-hexanes) to 237 mg of (2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropyranyloxy Amino) -2-methyl-1-propyl) -6,6,6-trifluorohexanoic acid [(1S, 2R) -2-methoxy-1- (1,3-thiazol-2-ylcarba Moyl) -1-propyl] amide is obtained as an oil.

ESI-MS m/z 567 (M+H)⁺.ESI-MS m / z 567 (M + H) ⁺ .

〈실시예 77〉<Example 77>

〈(2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)-6,6,6-트리플루오로헥산산 [(1S,2R)-2-메톡시-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-프로필]아미드〉<(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) -6,6,6-trifluorohexanoic acid [(1S, 2R) -2- Methoxy-1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-propyl] amide>

(2R,3S)-3-(포르밀-2-테트라히드로피라닐옥시아미노)-2-메틸-1-프로필)-6,6,6-트리플루오로헥산산 [(1S,2R)-2-메톡시-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-프로필]아미드(237 ㎎, 0.418 밀리몰)를 20 ㎖의 80% 아세트산 중에서 40℃에서 17시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공 중에서 농축시킨다. 톨루엔을 혼합물에 첨가하고 농축을 반복한다. 에테르를 첨가하고 생성된 백색 고체를 수집하여 108 ㎎의 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)-6,6,6-트리플루오로헥산산 [(1S,2R)-2-메톡시-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-프로필]아미드를 수득한다.(2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropyranyloxyamino) -2-methyl-1-propyl) -6,6,6-trifluorohexanoic acid [(1S, 2R) -2 -Methoxy-1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-propyl] amide (237 mg, 0.418 mmol) is stirred in 20 ml of 80% acetic acid at 40 ° C. for 17 hours. . The mixture is concentrated in vacuo. Toluene is added to the mixture and the concentration is repeated. Ether was added and the resulting white solid was collected and 108 mg of (2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) -6,6,6-tri Fluorohexanoic acid [(1S, 2R) -2-methoxy-1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-propyl] amide is obtained.

¹H NMR (400 MHz, d₆-아세톤) δ9.10 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.92-7.80 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 4.90-5.00 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.20-3.00 (m, 1H), 2.25-2.00 (m, 3H), 1.90-1.50 (m, 3H), 1.30-1.10 (m, 4H), 0.95 (d, 3H), 0.80 (d, 3H) ppm. ^OneH NMR (400 MHz, d₆Acetone) δ9.10 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.92-7.80 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 4.90-5.00 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.20-3.00 (m, 1H), 2.25-2.00 (m, 3H), 1.90-1.50 (m, 3H), 1.30-1.10 (m, 4H), 0.95 (d, 3H), 0.80 (d, 3H) ppm.

ESI-MS m/z 483 (M+H)⁺.ESI-MS m / z 483 (M + H) ⁺ .

〈실시예 78〉<Example 78>

〈(2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)펜탄산 [(1S)-2,2-디메틸-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-프로필]아미드〉<(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) pentanoic acid [(1S) -2,2-dimethyl-1- (1,3-thia Sol-2-ylcarbamoyl) -1-propyl] amide>

〈실시예 78a〉<Example 78a>

〈(2R,3S)-3-(포르밀-2-테트라히드로피라닐옥시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)펜탄산 [(1S)-2,2-디메톡시-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-프로필]아미드〉<(2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) pentanoic acid [(1S) -2,2-dimethoxy-1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-propyl] amide>

DMF(3.6 ㎖) 중의 펜타플루오로페닐 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)펜타노에이트(340 ㎎, 0.728 밀리몰)의 용액에 (2S)-2-아미노-3,3-디메틸부탄산 1,3-티아졸-2-일아미드 염산염(270 ㎎, 1.09 밀리몰), NMM(184 ㎎, 1.82 밀리몰) 및 HOBt(10 ㎎, 0.074 밀리몰)를 첨가한다. 생성된 용액을 50℃까지 가열하고 20시간 동안 교반한 다음 50 ㎖의 1:1 EtOAc-헥산으로 부어 넣고 연속하여 1M 수성 HCl, 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척한다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제시키고(1:1 EtOAc-헥산) (2R,3S)-3-(포르밀-2-테트라히드로피라닐옥시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)펜탄산 [(1S)-2,2-디메톡시-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-프로필]아미드를 발포체로서 수득한다(161 ㎎, 45% 수율).Solution of pentafluorophenyl (2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) pentanoate (340 mg, 0.728 mmol) in DMF (3.6 mL) To (2S) -2-amino-3,3-dimethylbutanoic acid 1,3-thiazol-2-ylamide hydrochloride (270 mg, 1.09 mmol), NMM (184 mg, 1.82 mmol) and HOBt (10 mg, 0.074 mmol) is added. The resulting solution is heated to 50 ° C. and stirred for 20 h and then poured into 50 mL of 1: 1 EtOAc-hexane and washed successively with 1M aqueous HCl, saturated sodium bicarbonate solution and brine. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated and purified by silica gel chromatography (1: 1 EtOAc-hexane) (2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- ( 2-Methyl-1-propyl) pentanoic acid [(1S) -2,2-dimethoxy-1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-propyl] amide is obtained as a foam. (161 mg, 45% yield).

ESI-MS m/z 519.3 (M+Na)⁺.ESI-MS m / z 519.3 (M + Na) ⁺ .

〈실시예 78〉<Example 78>

아세트산-물(4:1 v/v;, 1㎖) 중의 (2R,3S)-3-(포르밀-2-테트라히드로피라닐옥시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)펜탄산 [(1S)-2,2-디메톡시-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-프로필]아미드(160 ㎎, 0.325 밀리몰)의 용액을 50℃까지 16시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 농축시킨 다음 톨루엔 중에서 2회 용해시키고 농축시킨다. 조 생성물을 디클로로메탄-MeOH-에테르로부터 재결정시켜 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)펜탄산 [(1S)-2,2-디메틸-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-프로필]아미드를 백색 고체로서 수득한다(115 ㎎, 86% 수율).(2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) phene in acetic acid-water (4: 1 v / v ;, 1 mL) A solution of carbonic acid [(1S) -2,2-dimethoxy-1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-propyl] amide (160 mg, 0.325 mmol) was heated to 50 ° C. Heat for hours. The reaction mixture is concentrated, then dissolved twice in toluene and concentrated. The crude product was recrystallized from dichloromethane-MeOH-ether to give (2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) pentanoic acid [(1S) -2,2 -Dimethyl-1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-propyl] amide is obtained as a white solid (115 mg, 86% yield).

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.40 및 7.96 (2 s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.25 및 3.46 (2 dt, 1H), 2.96 및 2.88 (2 dt, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.58-1.30 (m, 3H), 1.16 (m, 1H), 1.06 (s, 9H), 0.86 (m, 6H), 0.76 (t, 3H) ppm. ¹ H NMR (400 MHz, CD ₃ OD) δ 8.40 and 7.96 (2 s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.25 and 3.46 (2 dt, 1H), 2.96 and 2.88 (2 dt, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.58-1.30 (m, 3H), 1.16 (m, 1H), 1.06 (s, 9H), 0.86 (m, 6H), 0.76 (t, 3H) ppm.

ESI-MS m/z 435 (M+Na)⁺.ESI-MS m / z 435 (M + Na) ⁺ .

C₁₉H₃₂N₄O₄S에 대한 원소 분석:Elemental Analysis for C ₁₉ H ₃₂ N ₄ O ₄ S:

계산치: C, 55.32; H, 7.82; N, 13.58.Calc .: C, 55.32; H, 7. 82; N, 13.58.

실측치: C, 55.04; H, 7.87; N, 13.43.Found: C, 55.04; H, 7.87; N, 13.43.

〈실시예 79〉<Example 79>

〈(2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)-4-메틸펜탄산 [(1S)-3-(2-피리딜카르보닐아미노)-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-프로필]아미드〉<(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) -4-methylpentanoic acid [(1S) -3- (2-pyridylcarbonylamino ) -1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-propyl] amide>

〈실시예 79a〉<Example 79a>

〈(2S)-4-(2-피리딜카르보닐아미노)-2-3급 부톡시카르보닐아미노부탄산 1,3-티아졸-2-일아미드〉<(2S) -4- (2-pyridylcarbonylamino) -2-tert-butoxycarbonylaminobutanoic acid 1,3-thiazol-2-ylamide>

0℃에서 30 ㎖의 디클로로메탄 중의 피콜린산 0.592 g(4.81 밀리몰)의 용액에 0.780 g(4.81 밀리몰)의 카르보닐디이미다졸을 첨가한다. 25℃에서 20분 후 1.0 g(4.58 밀리몰)의 (2S)-4-아미노-2-3급 부톡시카르보닐아미노부탄산을 첨가하고 혼합물을 18시간 동안 교반한다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고 잔사를 30 ㎖의 디클로로메탄 중에 용해시키고 0.780 g(4.81 밀리몰)의 카르보닐디이미다졸을 첨가한다. 15분 후 0.505 g(5.04 밀리몰)의 2-아미노티아졸을 첨가하고 혼합물을 25℃에서 6시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 진공 중에 농축시키고 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여(50% EtOAc-헥산으로 용출) 1.26 g의 (2S)-4-(2-피리딜카르보닐아미노)-2-3급 부톡시카르보닐아미노부탄산 1,3-티아졸-2-일아미드를 오일로서 수득한다.0.780 g (4.81 mmol) of carbonyldiimidazole is added to a solution of 0.592 g (4.81 mmol) of picolinic acid in 30 mL of dichloromethane at 0 ° C. After 20 minutes at 25 ° C., 1.0 g (4.58 mmol) of (2S) -4-amino-2-tert-butoxycarbonylaminobutanoic acid are added and the mixture is stirred for 18 hours. The mixture is concentrated under reduced pressure and the residue is dissolved in 30 ml of dichloromethane and 0.780 g (4.81 mmol) of carbonyldiimidazole are added. After 15 minutes 0.505 g (5.04 mmol) of 2-aminothiazole are added and the mixture is stirred at 25 ° C. for 6 hours. The mixture was then concentrated in vacuo and the residue was chromatographed on silica gel (eluted with 50% EtOAc-hexanes) to give 1.26 g of (2S) -4- (2-pyridylcarbonylamino) -2-tert-butoxy. Carbonylaminobutanoic acid 1,3-thiazol-2-ylamide is obtained as an oil.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 11.74 (bs, 1H), 8.50 (bs, 2H), 8.20 (d, 1H), 7.79 (t, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 6.90 (d, 1H), 5.81 (m, 1H), 4.49 (bs, 1H), 3.93 (q, 1H), 3.33 (dd, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.42 (s, 9H) ppm. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 11.74 (bs, 1H), 8.50 (bs, 2H), 8.20 (d, 1H), 7.79 (t, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 6.90 (d, 1H), 5.81 (m, 1H), 4.49 (bs, 1H), 3.93 (q, 1H), 3.33 (dd, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.03 (m, 1H ), 1.42 (s, 9 H) ppm.

〈실시예 79b〉<Example 79b>

〈(1S)-3-(2-피리딜카르보닐아미노)-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-프로필아민 염산염〉<(1S) -3- (2-pyridylcarbonylamino) -1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-propylamine hydrochloride>

(2S)-4-(2-피리딜카르보닐아미노)-2-3급 부톡시카르보닐아미노부탄산 1,3-티아졸-2-일아미드(1.26 g, 3.11 밀리몰)를 디옥산 중의 4N 염화수소 5 ㎖에 첨가한다. 3시간 후에 혼합물을 진공 중에 농축시켜 1.07 g의 (1S)-3-(2-피리딜카르보닐아미노)-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-프로필아민 염산염을 고체로서 수득하고 이것을 추가로 정제시키지 않고 사용한다.(2S) -4- (2-pyridylcarbonylamino) -2-tert-butoxycarbonylaminobutanoic acid 1,3-thiazol-2-ylamide (1.26 g, 3.11 mmol) 4N in dioxane Add 5 ml of hydrogen chloride. After 3 hours the mixture was concentrated in vacuo to give 1.07 g of (1S) -3- (2-pyridylcarbonylamino) -1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-propylamine Hydrochloride is obtained as a solid and used without further purification.

〈실시예 79c〉<Example 79c>

〈(2R,3S)-3-(포르밀-2-테트라히드로피라닐옥시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)-4-메틸펜탄산 [(1S)-3-(2-피리딜카르보닐아미노)-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-프로필]아미드〉<(2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) -4-methylpentanoic acid [(1S) -3- (2- Pyridylcarbonylamino) -1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-propyl] amide>

5 ㎖의 DMF 중의 (2R,3S)-3-(포르밀-2-테트라히드로피라닐옥시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)-4-메틸펜탄산 0.110 g(0.349 밀리몰)의 용액을 25℃에서 0.077 ㎖(0.697 밀리몰)의 NMM, 57 ㎎(0.418 밀리몰)의 HOBt 및 80 ㎎(0.418 밀리몰)의 EDC로 처리한다. 30분 후 158 ㎎(0.418 밀리몰)의 (1S)-3-(2-피리딜카르보닐아미노)-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-프로필아민 염산염을 첨가하고 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반한다. 혼합물을 에테르로 희석시키고 포화 수성 염화나트륨으로 세척한다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공 중에 농축시킨다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제시키고(EtOAc로 용출) 70 ㎎의 (2R,3S)-3-(포르밀-2-테트라히드로피라닐옥시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)-4-메틸펜탄산 [(1S)-3-(2-피리딜카르보닐아미노)-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-프로필]아미드를 오일로서 수득한다.0.110 g (0.349 mmol) of (2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) -4-methylpentanoic acid in 5 mL of DMF The solution of is treated with 0.077 mL (0.697 mmol) NMM, 57 mg (0.418 mmol) HOBt and 80 mg (0.418 mmol) EDC at 25 ° C. After 30 minutes, 158 mg (0.418 mmol) of (1S) -3- (2-pyridylcarbonylamino) -1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-propylamine hydrochloride Add and stir the mixture at 25 ° C. for 18 hours. The mixture is diluted with ether and washed with saturated aqueous sodium chloride. The organics are dried over magnesium sulphate and concentrated in vacuo. The crude product was purified by chromatography on silica gel (eluted with EtOAc) and 70 mg of (2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (2-methyl-1- Propyl) -4-methylpentanoic acid [(1S) -3- (2-pyridylcarbonylamino) -1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-propyl] amide Obtained as

ESI-MS m/z 625 (M+Na)⁺.ESI-MS m / z 625 (M + Na) ⁺ .

〈실시예 79〉<Example 79>

70 ㎎(0.116 밀리몰)의 (2R,3S)-3-(포르밀-2-테트라히드로피라닐옥시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)-4-메틸펜탄산 [(1S)-3-(2-피리딜카르보닐아미노)-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-프로필]아미드를 2 ㎖의 80% 수성 아세트산 중에서 18시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공 중에서 검까지 농축시킨다. 생성물을 디클로로메탄-에테르로부터 결정시켜 31 ㎎의 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)-4-메틸펜탄산 [(1S)-3-(2-피리딜카르보닐아미노)-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-프로필]아미드를 백색 고체로서 수득한다.70 mg (0.116 mmol) of (2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) -4-methylpentanoic acid [(1S) -3- (2-pyridylcarbonylamino) -1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-propyl] amide is stirred in 2 ml of 80% aqueous acetic acid for 18 hours. . The mixture is concentrated in vacuo to gum. The product was determined from dichloromethane-ether to give 31 mg of (2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) -4-methylpentanoic acid [(1S) 3- (2-Pyridylcarbonylamino) -1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-propyl] amide is obtained as a white solid.

¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 12.19 (s, 1H), 9.59 및 9.37 (2 s, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.54 (m, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.98 및 7.87 (2 d, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.44 및 7.17 (2 d, 1H), 4.60 (bs, 1H), 3.21 (m, 3H), 2.96 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.42 (m, 1H), 1.38 (bt, 1H), 0.98 (d, 3H), 0.88 (d, 3H), 0.76 (d, 3H), 0.71 (d, 3H) ppm. ¹ H NMR (400 MHz, d ₆ -DMSO) δ 12.19 (s, 1H), 9.59 and 9.37 (2 s, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.54 (m, 1H) , 8.02 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.98 and 7.87 (2 d, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.44 and 7.17 (2 d, 1H), 4.60 (bs, 1H), 3.21 (m, 3H), 2.96 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.42 (m, 1H), 1.38 (bt, 1H), 0.98 ( d, 3H), 0.88 (d, 3H), 0.76 (d, 3H), 0.71 (d, 3H) ppm.

ESI-MS m/z 519 (M+H)⁺,541 (M+Na)⁺.ESI-MS m / z 519 (M + H)⁺,541 (M + Na)⁺.

〈실시예 80〉<Example 80>

〈(2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)-6,6,6-트리플루오로헥산산 [(1S,2S)-2-메틸-1-(피리딘-2-일카르바모일)-1-부틸]아미드〉<(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) -6,6,6-trifluorohexanoic acid [(1S, 2S) -2- Methyl-1- (pyridin-2-ylcarbamoyl) -1-butyl] amide>

〈실시예 80a〉<Example 80a>

〈(2R,3S)-3-(포르밀-2-테트라히드로피라닐옥시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)-6,6,6-트리플루오로헥산산 [(1S,2S)-2-메틸-1-(피리딘-2-일카르바모일)-1-부틸]아미드〉<(2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) -6,6,6-trifluorohexanoic acid [(1S, 2S) -2-methyl-1- (pyridin-2-ylcarbamoyl) -1-butyl] amide>

20 ㎖의 DMF 중의 (2R,3S)-3-(포르밀-2-테트라히드로피라닐옥시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)-6,6,6-트리플루오로헥산산(200 ㎎, 0.541 밀리몰)을 81 ㎎의 HOBt, 0.6 g(0.596 밀리몰)의 TEA 및 264 ㎎의 BOP로 처리한다. 혼합물을 0 내지 5℃에서 15분 동안 교반한 다음 123 ㎎(0.60 밀리몰)의 (1S,2S)-2-메틸-1-(피리딘-2-일카르바모일)-1-부틸아민으로 처리한다. 25℃에서 17시간 후 혼합물을 건고 농축시킨다. 생성된 오일을 EtOAc와 포화 중탄산나트륨 사이에서 분배한다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시키고 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여(50% EtOAc-헥산으로 용출) 113 ㎎의 (2R,3S)-3-(포르밀-2-테트라히드로피라닐옥시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)-6,6,6-트리플루오로헥산산 [(1S,2S)-2-메틸-1-(피리딘-2-일카르바모일)-1-부틸]아미드를 오일로서 수득한다.(2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) -6,6,6-trifluorohexanoic acid in 20 mL of DMF (200 mg, 0.541 mmol) is treated with 81 mg HOBt, 0.6 g (0.596 mmol) TEA and 264 mg BOP. The mixture is stirred at 0-5 ° C. for 15 minutes and then treated with 123 mg (0.60 mmol) of (1S, 2S) -2-methyl-1- (pyridin-2-ylcarbamoyl) -1-butylamine . After 17 hours at 25 ° C. the mixture is dried and concentrated. The resulting oil is partitioned between EtOAc and saturated sodium bicarbonate. The organic phase was dried over magnesium sulfate, concentrated and the residue was chromatographed on silica gel (eluted with 50% EtOAc-hexanes) to 113 mg of (2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropyranyloxyamino). -2- (2-methyl-1-propyl) -6,6,6-trifluorohexanoic acid [(1S, 2S) -2-methyl-1- (pyridin-2-ylcarbamoyl) -1- Butyl] amide is obtained as an oil.

ESI-MS m/z 559 (M+H)⁺.ESI-MS m / z 559 (M + H) ⁺ .

〈실시예 80〉<Example 80>

(2R,3S)-3-(포르밀-2-테트라히드로피라닐옥시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)-6,6,6-트리플루오로헥산산 [(1S,2S)-2-메틸-1-(피리딘-2-일카르바모일)-1-부틸]아미드(113 ㎎, 0.202 밀리몰)를 20 ㎖의 80% 아세트산 중에서 40℃에서 17시간 동안 교반한다. 혼합물을 건고 농축시키고 잔사를 톨루엔으로 처리하고 농축시킨다. 에테르로 처리하고 생성된 고체를 수집하여 43 ㎎의 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)-6,6,6-트리플루오로헥산산 [(1S,2S)-2-메틸-1-(피리딘-2-일카르바모일)-1-부틸]아미드를 수득한다.(2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) -6,6,6-trifluorohexanoic acid [(1S, 2S ) -2-methyl-1- (pyridin-2-ylcarbamoyl) -1-butyl] amide (113 mg, 0.202 mmol) is stirred in 20 ml of 80% acetic acid at 40 ° C. for 17 hours. The mixture is dried and concentrated and the residue is treated with toluene and concentrated. Treatment with ether and the resulting solid collected 43 mg of (2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) -6,6,6-trifluoro Rohexanoic acid [(1S, 2S) -2-methyl-1- (pyridin-2-ylcarbamoyl) -1-butyl] amide is obtained.

¹H NMR (400 MHz, d₆-아세톤) δ 9.10-9.20 (s, 1H), 8.30-8.10 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 4.90-4.70 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 2.90 (s, 2H), 3.20-3.00 (m, 20H) ppm. ¹ H NMR (400 MHz, d ₆ -acetone) δ 9.10-9.20 (s, 1H), 8.30-8.10 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.05 (m, 1H ), 6.90 (m, 1H), 4.90-4.70 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 2.90 (s, 2H), 3.20-3.00 (m, 20H) ppm.

ESI-MS m/z 475 (M+H)⁺.ESI-MS m / z 475 (M + H) ⁺ .

〈실시예 81〉<Example 81>

〈(2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)-부탄산 [(1S,2R)-2-메톡시-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-프로필]아미드〉<(2R, 3S) -3- (Formyl-hydroxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) -butanoic acid [(1S, 2R) -2-methoxy-1- (1,3 -Thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-propyl] amide>

〈실시예 81a〉<Example 81a>

〈(2R,3S)-3-포르밀-2-테트라히드로피라닐옥시아미노-2-(2-메틸-1-프로필)부탄산 [(1S,2R)-2-메톡시-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-프로필]아미드〉<(2R, 3S) -3-formyl-2-tetrahydropyranyloxyamino-2- (2-methyl-1-propyl) butanoic acid [(1S, 2R) -2-methoxy-1- (1 , 3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-propyl] amide>

DMF(8 ㎖) 중의 (2R,3S)-3-(포르밀-2-테트라히드로피라닐옥시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)부탄산(0.15 g, 0.52 밀리몰), BOP(0.29g, 0.65 밀리몰), HOBt(88 ㎎, 0.65 밀리몰) 및 NMM(0.33 g, 3.25 밀리몰)의 혼합물을 25℃에서 아르곤 대기 하에 1시간 동안 교반한다. (1S,2R)-2-메톡시-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-아미노프로판 염산염(0.16 g, 0.65 밀리몰)을 첨가하고 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 1M 수성 황산수소나트륨, 염수, 1M 수성 탄산나트륨 및 염수로 세척한다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 중에서 농축시키고 잔사를 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제시키고(3:1 EtOAc-헥산으로 용출) 0.12 g의 (2R,3S)-3-포르밀-2-테트라히드로피라닐옥시아미노-2-(2-메틸-1-프로필)부탄산 [(1S,2R)-2-메톡시-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-프로필]아미드를 백색 발포체로서 수득한다.(2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) butanoic acid (0.15 g, 0.52 mmol) in DMF (8 mL), BOP (0.29 g, 0.65 mmol), HOBt (88 mg, 0.65 mmol) and NMM (0.33 g, 3.25 mmol) are stirred at 25 ° C. under an argon atmosphere for 1 hour. (1S, 2R) -2-methoxy-1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-aminopropane hydrochloride (0.16 g, 0.65 mmol) was added and the mixture was 18 at 25 ° C. Stir for hours. The reaction mixture is washed with 1M aqueous sodium hydrogen sulfate, brine, 1M aqueous sodium carbonate and brine. The organic phase was dried over sodium sulphate and concentrated in vacuo and the residue was purified by column chromatography on silica gel (eluted with 3: 1 EtOAc-hexanes) and 0.12 g of (2R, 3S) -3-formyl-2-tetrahydropyra Nyloxyamino-2- (2-methyl-1-propyl) butanoic acid [(1S, 2R) -2-methoxy-1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-propyl ] Amide is obtained as a white foam.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 9.99 (s, 1H), 8.50 및 8.35 (2 s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.78 (m, 1H), 4.91 (m, 2H), 4.05 (m, 3H), 3.66 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.80 (m, 1H), 1.89-1.53 (m, 8H), 1.38-1.28 (m, 4H), 1.17 (d, 3H), 0.98 (d, 3H), 0.93 (dd, 3H) ppm. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ 9.99 (s, 1H), 8.50 and 8.35 (2 s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.78 (m, 1H), 4.91 (m, 2H), 4.05 (m, 3H), 3.66 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.80 (m, 1H), 1.89-1.53 (m, 8H), 1.38-1.28 (m, 4H ), 1.17 (d, 3H), 0.98 (d, 3H), 0.93 (dd, 3H) ppm.

ESI-MS m/z 485 (M+H)⁺.ESI-MS m / z 485 (M + H) ⁺ .

〈실시예 81〉<Example 81>

80% 아세트산(10 ㎖) 중의 (2R,3S)-3-(포르밀-2-테트라히드로피라닐옥시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)부탄산 [(1S,2R)-2-메톡시-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-프로필]아미드(0.12 g, 0.24 밀리몰)를 주위 온도에서 2일 동안 교반한다. 혼합물을 진공 중에 농축시키고 에탄올 및 물을 잔사에 첨가하고 혼합물을 진공 중에 농축시킨다. 잔사를 헥산-에테르(4:1)의 혼합물로 처리하고 3시간 동안 정치시킨다. 생성된 고체를 여과하고 헥산으로 세척하고 건조시켜 77 ㎎의 (2R,3S)-3-포르밀-2-테트라히드로피라닐옥시아미노-2-(2-메틸-1-프로필)부탄산 [(1S,2R)-2-메톡시-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-프로필]아미드를 백색 고체로서 수득한다.(2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) butanoic acid [(1S, 2R)-in 80% acetic acid (10 mL) 2-methoxy-1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-propyl] amide (0.12 g, 0.24 mmol) is stirred at ambient temperature for 2 days. The mixture is concentrated in vacuo, ethanol and water are added to the residue and the mixture is concentrated in vacuo. The residue is treated with a mixture of hexane-ether (4: 1) and left to stand for 3 hours. The resulting solid was filtered, washed with hexane and dried to give 77 mg of (2R, 3S) -3-formyl-2-tetrahydropyranyloxyamino-2- (2-methyl-1-propyl) butanoic acid [( 1S, 2R) -2-methoxy-1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-propyl] amide is obtained as a white solid.

¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 12.14 (s, 1H), 9.80 및 9.45 (2 s, 1H), 8.49 (m, 1H), 8.29 및 8.00 (2 s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 4.72 (t, 1H), 4.29 및 3.77 (2 m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.83 (m, 1H), 1.42 (m, 2H), 1.06 (m, 7H), 0.89 (d, 3H), 0.78 (m, 3H) ppm. ¹ H NMR (300 MHz, d ₆ -DMSO) δ 12.14 (s, 1H), 9.80 and 9.45 (2 s, 1H), 8.49 (m, 1H), 8.29 and 8.00 (2 s, 1H), 7.50 (d , 1H), 7.24 (d, 1H), 4.72 (t, 1H), 4.29 and 3.77 (2 m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.83 (m, 1H), 1.42 (m, 2H), 1.06 (m, 7H), 0.89 (d, 3H), 0.78 (m, 3H) ppm.

ESI-MS m/z 401 (M+H)⁺.ESI-MS m / z 401 (M + H) ⁺ .

C₁₇H₂₈N₄O₅S에 대한 원소 분석:Elemental Analysis for C ₁₇ H ₂₈ N ₄ O ₅ S:

계산치: C, 50.98; H, 7.05; N, 13.99; S, 8.01.Calc .: C, 50.98; H, 7.05; N, 13.99; S, 8.01.

실측치: C, 50.71; H, 6.99; N, 13.85; S, 7.93.Found: C, 50.71; H, 6. 99; N, 13.85; S, 7.93.

〈실시예 82〉<Example 82>

〈(2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-[(2R)-2-부틸]부탄산 [(1S)-2,2-디메틸-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-프로필]아미드〉<(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2-[(2R) -2-butyl] butanoic acid [(1S) -2,2-dimethyl-1- (1,3-thia Sol-2-ylcarbamoyl) -1-propyl] amide>

〈실시예 82a〉<Example 82a>

DMF(15 ㎖) 중의 (2R,3S)-3-(포르밀-테트라히드로피라닐옥시아미노)-2-[(2R)-2-부틸]부탄산(0.2 g, 0.7 밀리몰), DIEA(0.27 g, 2.1 밀리몰) 및 (2S)-2-아미노-3,3-디메틸부탄산 1,3-티아졸-2-일아미드 염산염(0.22 g, 0.9 밀리몰)의 혼합물을 25℃에서 교반한다. 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸-3-옥소[4,5-b]피리디늄 헥사플루오로포스페이트(HATU)(0.27 g, 0.7 밀리몰)를 첨가하고 혼합물을 25℃에서 3일 동안 교반한다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 1M 수성 황산수소나트륨, 1M 수성 탄산나트륨 및 염수로 세척한다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 중에 농축시키고 잔사를 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜(50% EtOAc-헥산으로 용출) 0.12 g의 (2R,3S)-3-(포르밀-테트라히드로피라닐옥시아미노)-2-[(2R)-2-부틸]부탄산 [(1S)-2,2-디메틸-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-프로필]아미드를 백색 발포체로서 수득한다.(2R, 3S) -3- (formyl-tetrahydropyranyloxyamino) -2-[(2R) -2-butyl] butanoic acid (0.2 g, 0.7 mmol) in DMF (15 mL), DIEA (0.27 g, 2.1 mmol) and (2S) -2-amino-3,3-dimethylbutanoic acid 1,3-thiazol-2-ylamide hydrochloride (0.22 g, 0.9 mmol) are stirred at 25 ° C. Add 1- [bis (dimethylamino) methylene] -1H-1,2,3-triazole-3-oxo [4,5-b] pyridinium hexafluorophosphate (HATU) (0.27 g, 0.7 mmol) And the mixture is stirred at 25 ° C. for 3 days. The reaction mixture is diluted with EtOAc and washed with 1M aqueous sodium hydrogen sulfate, 1M aqueous sodium carbonate and brine. The organic phase was dried over sodium sulphate and concentrated in vacuo and the residue was purified by column chromatography on silica gel (eluted with 50% EtOAc-hexane) to 0.12 g of (2R, 3S) -3- (formyl-tetrahydropyranyloxy Amino) -2-[(2R) -2-butyl] butanoic acid [(1S) -2,2-dimethyl-1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-propyl] amide Is obtained as a white foam.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ11.89 (br s, 1H), 8.42-8.13 (m, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.60-6.20 (m, 1H), 4.97 (br s, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.62 (m, 2H), 2.69 (m, 1H), 1.84-1.50 (m, 8H), 1.45-1.22 (m, 3H), 1.08-0.72 (m, 15H) ppm. ^OneH NMR (400 MHz, CDCl₃) δ11.89 (br s, 1H), 8.42-8.13 (m, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.60-6.20 (m, 1H), 4.97 (br s, 1H), 4.73 ( m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.62 (m, 2H), 2.69 (m, 1H), 1.84-1.50 (m, 8H), 1.45-1.22 (m, 3H) , 1.08-0.72 (m, 15 H) ppm.

ESI-MS m/z 483 (M+H)⁺.ESI-MS m / z 483 (M + H) ⁺ .

〈실시예 82〉<Example 82>

80% 아세트산(10 ㎖) 중의 (2R,3S)-3-포르밀-테트라히드로피라닐옥시아미노-2-[(2R)-2-부틸]부탄산 [(1S)-2,2-디메틸-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-프로필]아미드(0.11 g, 0.23 밀리몰)의 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 교반한 다음 40℃에서 24시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공 중에 농축시키고, EtOAc를 잔사에 첨가하고 혼합물을 진공 중에 농축시킨다. EtOAc 처리를 수회 반복하여 매 첨가 후 진공 중에 농축시킨다. 잔사를 MeOH(4 ㎖) 중에 용해시키고 물(20 ㎖)을 첨가한다. 생성된 혼합물을 동결건조시켜 58 ㎎의 (2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-[(2R)-2-부틸]부탄산 [(1S)-2,2-디메틸-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-프로필]아미드를 회백색 고체로서 수득한다.(2R, 3S) -3-formyl-tetrahydropyranyloxyamino-2-[(2R) -2-butyl] butanoic acid [(1S) -2,2-dimethyl- in 80% acetic acid (10 mL) A mixture of 1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-propyl] amide (0.11 g, 0.23 mmol) is stirred at 25 ° C. for 24 hours and then at 40 ° C. for 24 hours. . The mixture is concentrated in vacuo, EtOAc is added to the residue and the mixture is concentrated in vacuo. The EtOAc treatment is repeated several times and concentrated in vacuo after every addition. The residue is dissolved in MeOH (4 mL) and water (20 mL) is added. The resulting mixture was lyophilized to yield 58 mg of (2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2-[(2R) -2-butyl] butanoic acid [(1S) -2,2-dimethyl -1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-propyl] amide is obtained as off-white solid.

¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 12.24 (s, 1H), 9.84 및 9.52 (2 s, 1H), 8.30 및 8.09 (s 및 m, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 4.62 및 4.11 (2 m, 2H), 2.92 (m, 1H), 1.49 (m, 3H), 1.30-0.72 (m, 18H) ppm. ¹ H NMR (300 MHz, d ₆ -DMSO) δ 12.24 (s, 1H), 9.84 and 9.52 (2 s, 1H), 8.30 and 8.09 (s and m, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.27 ( d, 1H), 4.62 and 4.11 (2 m, 2H), 2.92 (m, 1H), 1.49 (m, 3H), 1.30-0.72 (m, 18H) ppm.

ESI-MS m/z 399 (M+H)⁺.ESI-MS m / z 399 (M + H) ⁺ .

〈실시예 83〉<Example 83>

〈(2R,3S)-3-(포르밀-히드록시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)-6,6,6-트리플루오로헥산산 [(1S,2S)-2-메틸-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-부틸]아미드〉<(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) -6,6,6-trifluorohexanoic acid [(1S, 2S) -2- Methyl-1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-butyl] amide>

〈실시예 83a〉<Example 83a>

〈(2S,3S)-2-3급 부톡시카르보닐아미노-3-메틸펜탄산 1,3-티아졸-2-일아미드〉<(2S, 3S) -2-tert-butoxycarbonylamino-3-methylpentanoic acid 1,3-thiazol-2-ylamide>

60 ㎖의 메틸렌 클로라이드 중의 (2S,3S)-2-3급 부톡시카르보닐아미노-3-메틸펜탄산(7.0 g, 30.3 밀리몰)의 용액에 카르보닐디이미다졸(4.9 g, 30.3 밀리몰)을 첨가한다. 0℃에서 30분 후 2-아미노-1,3-티아졸(6.06 g, 60.6 밀리몰)을 첨가한다. 혼합물을 23℃에서 16시간 동안 교반한다. 유기상을 1M 수성 HCl, 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공 중에 농축시킨다. 메틸렌 클로라이드-에테르로 적정하여 7.2 g의 (2S,3S)-2-3급 부톡시카르보닐아미노-3-메틸펜탄산 1,3-티아졸-2-일아미드를 고체로서 수득한다.Carbonyldiimidazole (4.9 g, 30.3 mmol) was added to a solution of (2S, 3S) -2-tert-butoxycarbonylamino-3-methylpentanoic acid (7.0 g, 30.3 mmol) in 60 mL methylene chloride. Add. After 30 minutes at 0 ° C. 2-amino-1,3-thiazole (6.06 g, 60.6 mmol) is added. The mixture is stirred at 23 ° C. for 16 h. The organic phase is washed with 1M aqueous HCl, saturated aqueous sodium chloride, dried over magnesium sulphate and concentrated in vacuo. Titration with methylene chloride-ether affords 7.2 g of (2S, 3S) -2-tert-butoxycarbonylamino-3-methylpentanoic acid 1,3-thiazol-2-ylamide as a solid.

APCI-MS m/z 314.3 (M+H)⁺.APCI-MS m / z 314.3 (M + H) ⁺ .

〈실시예 83b〉<Example 83b>

〈(2S,3S)-2-아미노-3-메틸펜탄산 1,3-티아졸-2-일아미드〉<(2S, 3S) -2-Amino-3-methylpentanoic acid 1,3-thiazol-2-ylamide>

30 ㎖의 디클로로메탄 중의 (2S,3S)-2-3급 부톡시카르보닐아미노-3-메틸펜탄산 1,3-티아졸-2-일아미드 7.2 g(23.0 밀리몰)의 용액을 25℃에서 디옥산 중의 4M 염화수소 10 ㎖로 처리한다. 25℃에서 8시간 후 혼합물을 진공 중에 농축시키고 잔사를 여과하고 진공 중에 건조시켜 5.7 g(100%)의 (2R,3S)-2-아미노-3-메틸펜산 1,3-티아졸-2-일아미드 염산염을 백색 고체로서 수득한다.A solution of 7.2 g (23.0 mmol) of (2S, 3S) -2-tert-butoxycarbonylamino-3-methylpentanoic acid 1,3-thiazol-2-ylamide in 30 ml of dichloromethane at 25 ° C Treat with 10 ml of 4M hydrogen chloride in dioxane. After 8 h at 25 ° C. the mixture was concentrated in vacuo and the residue was filtered and dried in vacuo to give 5.7 g (100%) of (2R, 3S) -2-amino-3-methylphenic acid 1,3-thiazole-2- Monoamide hydrochloride is obtained as a white solid.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.67 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 4.30 (d, 1H), 2.21 (m, 1H), 1.59 (m, 1H), 1.26 (m, 1H), 1.13 (d, 3H), 0.98 (t, 3H) ppm. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.67 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 4.30 (d, 1H), 2.21 (m, 1H), 1.59 (m, 1H), 1.26 (m, 1H), 1.13 (d, 3H), 0.98 (t, 3H) ppm.

ESI-MS m/z 214 (M+H)⁺, 212 (M+H)^-.ESI-MS m / z 214 (M + H) ⁺ , 212 (M + H) ⁻ .

(2R,3S)-2-아미노-3-메틸펜산 1,3-티아졸-2-일아미드 염산염(500 ㎎, 2.0 밀리몰)을 3 ㎖의 10% 수성 탄산나트륨과 함께 10 ㎖의 디클로로메탄 중에서 진탕시킨다. 유기상을 분리 및 농축시켜 382 ㎎의 (2R,3S)-2-아미노-3-메틸펜산 1,3-티아졸-2-일아미드를 오일로서 수득하고 이것을 추가로 정제시키지 않고 사용한다.(2R, 3S) -2-amino-3-methylphenic acid 1,3-thiazol-2-ylamide hydrochloride (500 mg, 2.0 mmol) was shaken in 10 ml dichloromethane with 3 ml 10% aqueous sodium carbonate Let's do it. The organic phase is separated and concentrated to give 382 mg of (2R, 3S) -2-amino-3-methylphenic acid 1,3-thiazol-2-ylamide as an oil which is used without further purification.

〈실시예 83c〉<Example 83c>

〈(2R,3S)-3-(포르밀-2-테트라히드로피라닐옥시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)-6,6,6-트리플루오로헥산산 [(1S,2S)-2-메틸-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-부틸]아미드〉<(2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) -6,6,6-trifluorohexanoic acid [(1S, 2S) -2-methyl-1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-butyl] amide>

25 ㎖의 DMF 중의 (2R,3S)-3-(포르밀-2-테트라히드로피라닐옥시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)-6,6,6-트리플루오로헥산산(200 ㎎, 0.541 밀리몰)을 78 ㎎(0.596 밀리몰)의 HOBt, 0.6 g(5.96 밀리몰)의 트리에틸아민 및 264 ㎎(0.596 밀리몰)의 BOP로 처리한다. 0 내지 5℃에서 15분 후 127 ㎎(0.596 밀리몰)의 (2S,3S)-2-아미노-3-메틸펜탄산 1,3-티아졸-2-일아미드를 첨가한다. 반응물을 25℃에서 17시간 동안 교반한 다음 건고 농축시킨다. 생성된 오일을 EtOAc와 포화 중탄산나트륨 사이에서 분배한다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시키고 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여(50% EtOAc-헥산으로 용출) 131 ㎎의 (2R,3S)-3-(포르밀-2-테트라히드로피라닐옥시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)-6,6,6-트리플루오로헥산산 [(1S,2S)-2-메틸-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-부틸]아미드를 오일로서 수득한다.(2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) -6,6,6-trifluorohexanoic acid in 25 mL of DMF (200 mg, 0.541 mmol) is treated with 78 mg (0.596 mmol) HOBt, 0.6 g (5.96 mmol) triethylamine and 264 mg (0.596 mmol) BOP. After 15 minutes at 0-5 ° C., 127 mg (0.596 mmol) of (2S, 3S) -2-amino-3-methylpentanoic acid 1,3-thiazol-2-ylamide are added. The reaction is stirred at 25 ° C. for 17 h and then concentrated to dryness. The resulting oil is partitioned between EtOAc and saturated sodium bicarbonate. The organics were dried over magnesium sulfate, concentrated and chromatographed on silica gel (eluted with 50% EtOAc-hexanes) to 131 mg of (2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropyranyloxyamino) -2. -(2-methyl-1-propyl) -6,6,6-trifluorohexanoic acid [(1S, 2S) -2-methyl-1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-butyl] amide is obtained as an oil.

ESI-MS m/z 567 (M+H)⁺.ESI-MS m / z 567 (M + H) ⁺ .

〈실시예 83〉<Example 83>

20 ㎖의 80% 아세트산 중의 (2R,3S)-3-(포르밀-2-테트라히드로피라닐옥시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)-6,6,6-트리플루오로헥산산 [(1S,2S)-2-메틸-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-부틸]아미드(131 ㎎, 0.23 밀리몰)를 40℃에서 17시간 동안 교반하고 건고 농축시킨다. 생성된 고체를 톨루엔으로 처리하고 진공 중에서 농축시킨다. 잔사를 에테르로 처리하고 생성된 고체를 수집하여 75 ㎎의 (2R,3S)-3-(포르밀-2-테트라히드로피라닐옥시아미노)-2-(2-메틸-1-프로필)-6,6,6-트리플루오로헥산산 [(1S,2S)-2-메틸-1-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-1-부틸]아미드를 수득한다.(2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) -6,6,6-trifluoro in 20 ml of 80% acetic acid Hexane [[1S, 2S) -2-methyl-1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-butyl] amide (131 mg, 0.23 mmol) at 40 ° C. for 17 hours. Stir, dry and concentrate. The resulting solid is treated with toluene and concentrated in vacuo. The residue was treated with ether and the resulting solid was collected and 75 mg of (2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) -6 , 6,6-trifluorohexanoic acid [(1S, 2S) -2-methyl-1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-butyl] amide is obtained.

¹H NMR (400 MHz, d₆-아세톤) δ 9.10 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.92-7.80 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 4.90-5.00 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.20-3.00 (m, 1H), 2.25-2.00 (m, 3H), 1.90-1.50 (m, 3H), 1.30-1.10 (m, 4H), 0.95 (d, 3H), 0.80 (d, 3H) ppm. ¹ H NMR (400 MHz, d ₆ -acetone) δ 9.10 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.92-7.80 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 4.90-5.00 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.20-3.00 (m, 1H), 2.25-2.00 (m, 3H), 1.90- 1.50 (m, 3H), 1.30-1.10 (m, 4H), 0.95 (d, 3H), 0.80 (d, 3H) ppm.

ESI-MS m/z 483 (M+H)⁺.ESI-MS m / z 483 (M + H) ⁺ .

〈약물학〉Pharmacology

본 발명의 화합물의, 매트릭스 메탈로프로테아제, TNFα 전환 효소 및 TNFα 세포내 방출의 억제제로서의 효능은 당업계에 공지되거나 또는 유사하게 설정되는 방법론을 근거로 하여 하기에 상세히 기술된 바와 같은 약물학적 방법을 이용하여 평가 및 측정할 수 있다.Efficacy of the compounds of the invention as inhibitors of matrix metalloproteases, TNFα converting enzymes and TNFα intracellular release is based on methodologies known in the art or set similarly to those described in detail below. Can be evaluated and measured.

〈약물학적 실시예 1〉<Pharmaceutical Example 1>

A. 매트릭스 메탈로프로테아제 억제 프로토콜A. Matrix Metalloprotease Inhibition Protocol

본 발명의 화합물의, 19kD 트룬케이티드 콜로라게나제-1(MMP-1), 20kD 트룬케이티드 콜라게나제-3(MMP-13), 스트로멜리신-1(MMP-3) 및 50 kD 트룬케이티드 젤라티나제 B(MMP-9)의 억제제로서의 잠재능은 문헌[참조: Bickett 등, Anal. Biochem. 1993, 212, 58-64]의 일반적 절차에 따라 플루오로제닉 기질, 즉 DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH₂(DNP = 2,4-디니트로페닐, NMA = N-메틸안트라닐산)을 사용하여 결정한다. 분석은 흑색 96개 웰 마이크로티터 판의 웰 각각에서 총 용적 0.180 ㎖의 분석 완충액(200mM NaCl, 50mM 트리스, 5mM CaCl₂, 10μM ZnSO₄, 0.005% Brij 35, pH 7.6) 중에서 수행한다. 19kD 콜라게나제-1, 20 kD 콜라게나제-3, 스트로멜리신-1 및 50 kD 젤라티나제 B 농도를 각각 500pM, 30pM, 5nM 및 100pM으로 조정한다. 투여 반응은 초기 출발 시험 화합물 농도가 100, 10 또는 1μM인 일련의 3배 희석액을 11개 지점에서 사용하여 발생한다. 억제제 및 효소 반응은 주위 온도에서 30분 동안 인큐베이팅시킨 다음 10μM 플루오로제닉 기질(상기)로 개시한다. 생성물 형성은 플루오스트(Fluostar) SLT 형광 분석기를 사용하여 45 내지 180분 후에 여기₃₄₃/방출₄₅₀㎚에서 측정한다. 억제율은 각각의 억제제 농도에서 계산하며, 데이터는 표준 곡선 피팅 프로g을 이용하여 플로팅한다. IC₅₀값은 이들 곡선으로부터 결정한다. 분석은 낮은 기질 농도([S]〈〈K_m)에서 수행한 결과, IC₅₀계산치는 실험 오차 내에서 K_i와 등가이다.19 kD truncated collagenase-1 (MMP-1), 20 kD truncated collagenase-3 (MMP-13), stromelysin-1 (MMP-3) and 50 kD trunns of the compounds of the present invention Potential as inhibitors of cated gelatinase B (MMP-9) is described in Bickett et al., Anal. Biochem. 1993, 212, 58-64, according to the general procedure of fluorogenic substrates, namely DNP-Pro-Cha-Gly-Cys (Me) -His-Ala-Lys (NMA) -NH ₂ (DNP = 2,4- Determined using dinitrophenyl, NMA = N-methylanthranilic acid). Assays are performed in a total volume of 0.180 mL of assay buffer (200 mM NaCl, 50 mM Tris, 5 mM CaCl ₂ , 10 μΜ ZnSO ₄ , 0.005% Brij 35, pH 7.6) in each well of a black 96 well microtiter plate. 19 kD collagenase-1, 20 kD collagenase-3, stromelysin-1 and 50 kD gelatinase B concentrations are adjusted to 500 pM, 30 pM, 5 nM and 100 pM, respectively. Dosing reactions occur at 11 points using a series of 3-fold dilutions with initial starting test compound concentrations of 100, 10 or 1 μM. Inhibitor and enzymatic reactions are incubated at ambient temperature for 30 minutes and then initiated with a 10 μM fluorogenic substrate (above). Product formation is measured at excitation ₃₄₃ / emission ₄₅₀ nm after 45-180 minutes using a Fluostar SLT fluorescence analyzer. Inhibition rate is calculated at each inhibitor concentration and data is plotted using standard curve fitting prog. IC ₅₀ values are determined from these curves. The analysis was performed at low substrate concentration ([S] << K _m ) and the IC ₅₀ calculations are equivalent to K _i within experimental error.

B. TNFα 전환 효소 억제 프로토콜B. TNFα Converting Enzyme Inhibition Protocol

본 발명의 화합물의 세포가 없는 종양 괴사 인자 α 전환 효소의 억제제로서의 잠재능은 하기와 같이 결정한다: MonoMac 6 세포(60 ㎕의 분석물당 6 x 10⁶개의 세포의 등가물로부터의 부분별된 추출물)로부터 취한 막 제제를 10mM 헤페스 완충액(250mM 자당, pH 7.5) 중의 200nM 방사성 표지된 기질(비오틴-SPLAQAVPSSSRT-(³H)P-S-NH₂, 4.1 Ci/m㏖, Zeneca사의 ref# 0935)과 1시간 동안 인큐베이팅시킨다. 반응물은 기질에 대해 과도한 결합능을 갖는, 250mM EDTA(pH 8.0) 중에 현탁된 스트렙트아비딘 SPA 비드(Amershar RPNQ0006)를 첨가함으로써 급냉시킨다. 결합은 15분 내에 완결되며 판들은 Wallac 1450 Microbeta 액체 섬광 계수기에서 계수한다. 억제율은 각각의 억제제 농도에서 계산하며, 데이터는 표준 곡선 피팅 프로g을 사용하여 플로팅한다. IC₅₀값은 이들 곡선으로부터 결정한다. 분석은 낮은 기질 농도([S]〈〈K_m)에서 수행한 결과, IC₅₀계산치는 실험 오차 내에서 K_i와 등가이다.The potential as an inhibitor of cell-free tumor necrosis factor α converting enzyme of the compounds of the present invention is determined as follows: MonoMac 6 cells (partied extract from equivalent of 6 × 10 ⁶ cells per 60 μL of analyte). Membrane preparations taken from were prepared with 200 nM radiolabeled substrate (Biotin-SPLAQAVPSSSRT- ( ³ H) PS-NH ₂ , 4.1 Ci / mmol, ref # 0935 from Zeneca) in 10 mM Hepes buffer (250 mM sucrose, pH 7.5). Incubate for time. The reaction is quenched by the addition of streptavidin SPA beads (Amershar RPNQ0006) suspended in 250 mM EDTA, pH 8.0, with excessive binding to the substrate. Binding is completed within 15 minutes and plates are counted on a Wallac 1450 Microbeta liquid scintillation counter. Inhibition rate is calculated at each inhibitor concentration and data is plotted using standard curve fitting prog. IC ₅₀ values are determined from these curves. The analysis was performed at low substrate concentration ([S] << K _m ) and the IC ₅₀ calculations are equivalent to K _i within experimental error.

C. 세포를 기재로 하는 TNFα 방출 억제 프로토콜C. Cell-Based TNFα Release Inhibition Protocol

본 발명의 화합물의, 가용성 종양 괴사 인자 α의 자극된 단핵세포로부터의 시험관내 방출의 억제제로서의 잠재능은 하기와 같이 결정한다: a) 4 ㎕의 5 ㎎/㎖ LPS 모액 및 b) 6 ㎕의 10 ㎎/㎖ PMA 모액으로 이루어지는 분석용 LPS/PMA 용액을 500 ㎕의 매질(RPMI + 10% FBS + 페니실린/스트렙토마이신 + 1-글루타민)에 첨가한다. 이어서, 이 용액을 1:1,000(40 ng/㎖ 및 120 ng/㎖)으로 희석시켜 나중에 분석에 사용한다. 화합물(10nM)을 연속하여 DMSO 중에서 1:3으로 희석시켰다. 화합물 희석액(20 ㎕)을 무균 환저 96개 웰 판(20 ㎕: 200 ㎕의 총 용적 = 시험 화합물의 경우 50μM의 최종 농도를 위해 1:10)에 첨가한다. 이어서, MonoMac 6 세포 현탁액(130 ㎕, 1.5 X 10⁶개의 세포/㎖)을 각각의 웰에 첨가하여 2 x 10⁵개의 세포/웰을 생성시킨다. 이어서, LPS/PMA(50 ㎕) 용액을 각각의 웰(각각 10 ng/밀 및 30 ng/㎖의 최종 농도)에 첨가한다. 판을 37℃에서 2시간 동안 인큐베이팅시킨 다음 1,500 rpm으로 3분 동안 방사시켜 세포를 펠릿한다. 상청액(120 ㎕/웰)을 새로운 환저 96개 웰 판으로 옮기고 PBS 중에서 1:10으로 희석시켰다. 이어서, 20 ㎕의 상청액을 Cistron TNFα ELISA 판으로 옮기고 제조자의 지시에 따라 가공하여 TNFα 함량을 측량한다. TNFα 방출의 억제율은 각각의 억제제 농도에서 계산하며, 데이터는 표준 곡선 피팅 프로g을 사용하여 플로팅한다. IC₅₀값은 이들 곡선으로부터 결정한다.The potential of the compounds of the invention as inhibitors of in vitro release of soluble tumor necrosis factor α from stimulated monocytes is determined as follows: a) 4 μl of 5 mg / ml LPS mother liquor and b) 6 μl An analytical LPS / PMA solution consisting of 10 mg / ml PMA mother liquor is added to 500 μl of medium (RPMI + 10% FBS + penicillin / streptomycin + 1-glutamine). This solution is then diluted 1: 1,000 (40 ng / ml and 120 ng / ml) for later use in the analysis. Compound (10 nM) was serially diluted 1: 3 in DMSO. Compound dilutions (20 μl) are added to a sterile round bottom 96 well plate (20 μl: total volume of 200 μl = 1: 10 for a final concentration of 50 μM for test compound). MonoMac 6 cell suspension (130 μl, 1.5 × 10 ⁶ cells / ml) is then added to each well to produce 2 × 10 ⁵ cells / well. LPS / PMA (50 μl) solution is then added to each well (final concentrations of 10 ng / mil and 30 ng / ml respectively). Plates are incubated at 37 ° C. for 2 hours and then spun at 1,500 rpm for 3 minutes to pellet the cells. Supernatant (120 μl / well) was transferred to a fresh round 96 well plate and diluted 1:10 in PBS. 20 μl of the supernatant is then transferred to a Cistron TNFα ELISA plate and processed according to the manufacturer's instructions to measure the TNFα content. Inhibition rate of TNFα release is calculated at each inhibitor concentration and data is plotted using standard curve fitting prog. IC ₅₀ values are determined from these curves.

결과를 표 3에 기재한다.The results are shown in Table 3.

실시예Example TNFα전환 효소 K_i TNFα converting enzyme K _i 콜라게나제-1 K_i Collagenase-1 K _i 콜라게나제-3 K_i Collagenase-3 K _i 젤라티나제 B K_i Gelatinase BK _i 스트로멜리신-1 K_i Stromelysin-1 K _i TNFα 방출 억제 IC₅₀ TNFα Release Suppression IC ₅₀ 실시예 1Example 1 ++ ++ ++ ++ ++ ++ 실시예 2Example 2 ++ ++++ ++ ++ ++ ++ 실시예 3Example 3 ++ ++ ++ ++ ++ ++ 실시예 4Example 4 ++ ++ ++ ++ ++ ++ 실시예 5Example 5 ++ ++++ ++ ++ ++++ ++ 실시예 6Example 6 ++ ++++ ++ ++++ ++++ ++++ 실시예 7Example 7 ++ ++++++ ++++ ++++++ ++++++ ++ 실시예 8Example 8 ++ ++++++ ++ ++++++ ++++ ++ 실시예 9Example 9 ++ ++ ++ ++ ++++ ++++ 실시예 10Example 10 ++ ++++ ++ ++++ ++++ ++++ 실시예 35Example 35 ++ ++ ++ ++ ++++ ++++ 실시예 76Example 76 ++ ++ ++ ++ ++ ++++ 실시예 77Example 77 ++ ++ ++ ++ ++ ++ 실시예 78Example 78 ++ ++ ++ ++ ++ ++++ 실시예 79Example 79 ++ ++ ++ ++ ++ ++ 실시예 80Example 80 ++ ++++ ++ ++ ++ ++++++++ 실시예 81Example 81 ++ ++ ++ ++ ++++ ++++++ 실시예 82Example 82 ++ ++ ++ ++ ++++ ++++ 실시예 83Example 83 ++ ++ ++ ++ ++ ++++ 주요어: + 〈100nM ++ 100 nM - 500nM +++ 500 nM - 1 μM ++++ 〉 1μMKey words: + 〈100 nM ++ 100 nM-500 nM +++ 500 nM-1 μM ++++〉 1 μM

〈약물학적 실시예 2〉<Pharmaceutical Example 2>

〈뮤린 LPS-자극된 혈청 TNF 억제 프로토콜〉<Murine LPS-stimulated Serum TNF Inhibition Protocol>

리포폴리사카라이드(LPS) 처리된 마우스에서의 혈청 TNFα 상승의 억제제로서의 본 발명의 화합물의 잠재능은 하기와 같이 결정한다:The potential of the compounds of the invention as inhibitors of serum TNFα elevation in lipopolysaccharide (LPS) treated mice is determined as follows:

a) 피하(s.c.) 투여의 경우, 시험 화합물을 DMSO 중에 용해시키고 1%의 최종 DMSO 농도를 위해, 0.9% 염화나트륨 용액 및 30% Trappsol HPB-20(미국 플로리다주 게인즈빌 소재의 Cyclodextrin Tchnology Development Inc.)의 혼합물에 첨가한다. 투여 용액을 간단히 초음파 처리하고 0.2 ㎖를 10분 동안 피하 주사한 후 LPS 주사하고, b) 경구(p.o.) 투여의 경우, 시험 화합물을 0.2 ㎖의 PBS 및 0.1% 트윈 80 중에 제제하고 10분 동안 위관 영양법(gavage)을 통해 경구 제공한 후 LPS 투여한다.a) For subcutaneous (sc) administration, the test compound is dissolved in DMSO and for a final DMSO concentration of 1%, 0.9% sodium chloride solution and 30% Trappsol HPB-20 (Cyclodextrin Tchnology Development Inc., Gainesville, Fla.). ) Is added to the mixture. The dosing solution is briefly sonicated and 0.2 ml is subcutaneously injected for 10 minutes followed by LPS injection, and b) for oral (po) administration, the test compound is formulated in 0.2 ml of PBS and 0.1% Tween 80 and gavaged for 10 minutes. LPS is administered after oral administration through nutrition.

C3/암닭, 마우스 암컷을 PBS 중의 200 ㎍/㎏ LPS(Escherichia coli, Serotype 0111:B4, 미국 미주리주 세인트 루이스주 소재의 Sigma Chemical Co.)로 복막내 주사하고 90분 후에 CO₂로 질식시켜 희생시킨다. 혈액을 꼬리 대정맥으로부터 즉시 취하고 혈장을 제조하고 -80℃에서 동결시킨다. TNF의 혈장 농도를 ELISA(미국 매사추세츠주 캠브릿지 소재의 Genzyme Co.)로 측정한다.C3 / female, mouse females were injected intraperitoneally with 200 μg / kg LPS (Escherichia coli, Serotype 0111: B4, Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) in PBS and suffocated with CO ₂ 90 minutes later. Let's do it. Blood is taken immediately from the tail vein and plasma is prepared and frozen at -80 ° C. Plasma concentrations of TNF are measured by ELISA (Genzyme Co., Cambridge, Mass.).

결과를 표 4에 기재한다.The results are shown in Table 4.

화합물compound 투여 경로Route of administration 투여량Dosage 혈청 TNFα의 억제율Inhibition Rate of Serum TNFα 실시예 2Example 2 p.o.p.o. 40 mg/kg40 mg / kg ++++ 실시예 9Example 9 s.c.s.c. 40 mg/kg40 mg / kg ++++++ 실시예 9Example 9 p.o.p.o. 80 mg/kg80 mg / kg ++++ 실시예 10Example 10 p.o.p.o. 40 mg/kg40 mg / kg ++ 실시예 35Example 35 p.o.p.o. 40 mg/kg40 mg / kg ++++ 실시예 76Example 76 p.o.p.o. 40 mg/kg40 mg / kg ++++++ 실시예 77Example 77 p.o.p.o. 40 mg/kg40 mg / kg ++++ 실시예 78Example 78 p.o.p.o. 40 mg/kg40 mg / kg ++++ 실시예 79Example 79 p.o.p.o. 40 mg/kg40 mg / kg ++ 실시예 80Example 80 p.o.p.o. 40 mg/kg40 mg / kg ++++ 실시예 81Example 81 p.o.p.o. 40 mg/kg40 mg / kg ++++ 실시예 82Example 82 p.o.p.o. 40 mg/kg40 mg / kg ++++ 실시예 83Example 83 p.o.p.o. 40 mg/kg40 mg / kg ++++ 주요어: + 25% - 50% ++ 50% - 75 % +++ 〉75%Key words: + 25%-50% ++ 50%-75% +++〉 75%

본 발명을 이의 바람직한 특정 양태를 참조하여 기술 및 설명하면서, 당업계의 기술자들은 본원에서 발명의 정신 및 범위를 이탈하지 않으면서 다양하게 변화, 개질 및 대체시킬 수 있다는 것을 이해할 것이다. 예를 들면, 본원에 기술된 바와 같은 바람직한 투여량이 아닐지라도 유효한 투여량은 염증 상태의 경우, 또는 상기에 지시된 본 발명의 화합물에 대한 기타 지시의 경우, 치료하려는 포유류의 반응에서의 편차의 결과로서 적용될 수 있다. 또한, 관찰된 특이 약물학적 반응은 특별한 선택된 활성 화합물, 또는 제약학적 담체의 존재 여부 뿐만 아니라, 제형 유형 및 이용된 투여 양태에 따라 그에 의존하여 변화될 수 있으며, 결과에 있어서의 그러한 기대된 편차 및 차이는 본 발명의 목적 및 실행에 따라 고려된다. 따라서, 본 발명을 하기 특허청구범위로만 한정하고 그러한 특허청구가 가능한한 광범위하게 해석되는 것이 합당할 수 있다는 것을 의도한다.While the present invention has been described and described with reference to certain preferred embodiments thereof, those skilled in the art will understand that various changes, modifications and substitutions can be made without departing from the spirit and scope of the invention herein. For example, although not a preferred dosage as described herein, an effective dosage may be the result of a deviation in the response of the mammal to be treated in the case of an inflammatory condition or in the case of other indications for the compounds of the invention as indicated above. It can be applied as. In addition, the observed specific pharmacological response may vary depending on the presence of a particular selected active compound, or pharmaceutical carrier, as well as the type of formulation and the mode of administration utilized, and such expected deviations in outcomes and Differences are considered in accordance with the purpose and practice of the present invention. Accordingly, it is intended that the invention be limited only by the following claims and that such claims be interpreted as broadly as possible.

Claims

하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염, 용매화물, 생가수분해성 에스테르, 생가수분해성 아미드, 친화성 시약, 또는 프로드러그.A compound of formula (II): or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, biohydrolysable ester, biohydrolyzable amide, affinity reagent, or prodrug thereof.

〈화학식 II〉<Formula II>

상기 식에서,Where

R₁은이며, 여기에서R ₁ is , Where

R₂는이며, 여기에서R ₂ is , Where

R₃은 수소 또는 저급 알킬이며;R ₃ is hydrogen or lower alkyl;

R₄는이며, 여기에서R ₄ is , Where

또는 직접 결합이며;Or a direct bond;

R₅는 수소 또는 저급 알킬이며;R ₅ is hydrogen or lower alkyl;

R₆은이며, 여기에서R ₆ is , Where

Z₁은 헤테로아릴렌이며;Z ₁ is heteroarylene;

제1항에 있어서,The method of claim 1,

R₁이 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필 또는 3,3,3-트리플루오로-n-프로필이며;R ₁ is methyl, ethyl, isopropyl, n-propyl or 3,3,3-trifluoro-n-propyl;

R₂가 이소부틸 또는 2급 부틸이며;R ₂ is isobutyl or secondary butyl;

R₃이 수소이며;R ₃ is hydrogen;

R₄가 3급 부틸, 2급 부틸, 1-메톡시-1-에틸 또는 2-(2-피리딜카르보닐아미노)-1-에틸이며;R ₄ is tertiary butyl, secondary butyl, 1-methoxy-1-ethyl or 2- (2-pyridylcarbonylamino) -1-ethyl;

R₅가 수소이며;R ₅ is hydrogen;

R₆이 2-티아졸릴 또는 2-피리딜인R ₆ is 2-thiazolyl or 2-pyridyl

화합물.compound.

제1항 또는 2항에 있어서, 실시예 35의 화합물; 및 이의 제약적으로 허용가능한 염, 용매화물, 생가수분해성 에스테르, 생가수분해성 아미드, 친화성 시약 또는 프로드러그로부터 선택된 화합물.The compound of claim 1, wherein the compound of Example 35; And a pharmaceutically acceptable salt, solvate, biohydrolyzable ester, biohydrolyzable amide, affinity reagent or prodrug thereof.

제1항 또는 2항에 있어서, 실시예 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82 또는 83의 화합물; 및 이의 제약적으로 허용가능한 염, 용매화물, 생가수분해성 에스테르, 생가수분해성 아미드, 친화성 시약 또는 프로드러그로부터 선택된 화합물.3. The compound of claim 1, wherein the compound of Examples 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82 or 83; And a pharmaceutically acceptable salt, solvate, biohydrolyzable ester, biohydrolyzable amide, affinity reagent or prodrug thereof.

치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 4항 중 어느 한 항 기재의 화학식 II의 화합물.A compound of formula (II) according to any one of claims 1 to 4 for use in therapy.

제약적으로 허용가능한 담체, 및 제1항 내지 4항 중 어느 한 항 기재의 약물학적 유효량의 화합물을 포함하는 제약 조성물.A pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier and a pharmaceutically effective amount of the compound of any one of claims 1 to 4.

종양 괴사 인자 α의 세포내 방출 억제를 위한 의약 제조에서의, 제1항 내지 4항 중 어느 한 항 기재의 화합물의 용도.Use of a compound according to any one of claims 1 to 4 in the manufacture of a medicament for inhibiting intracellular release of tumor necrosis factor α.

매트릭스 메탈로프로테아제 억제를 위한 의약 제조에서의, 제1항 내지 4항 중 어느 한 항 기재의 화합물의 용도.Use of a compound according to any one of claims 1 to 4 in the manufacture of a medicament for matrix metalloprotease inhibition.

세포 표면 단백질 엑토도메인의 쉐딩(shedding) 억제를 위한 의약 제조에서의, 제1항 내지 4항 중 어느 한 항 기재의 화합물의 용도.Use of a compound according to any one of claims 1 to 4 in the manufacture of a medicament for the shedding inhibition of cell surface protein ectodomain.

종양 전이 물질의 성장 억제를 위한 의약, 또는 당뇨병 또는 관절염 치료를 위한 의약 제조에서의, 제1항 내지 4항 중 어느 한 항 기재의 화합물의 용도.Use of a compound according to any one of claims 1 to 4 in the manufacture of a medicament for inhibiting the growth of a tumor metastatic substance or a medicament for the treatment of diabetes or arthritis.

유효량의 제1항 내지 4항 중 어느 한 항 기재의 화합물을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 포유류의 종양 괴사 인자 α의 세포내 방출을 억제하는 방법.A method of inhibiting intracellular release of tumor necrosis factor α in a mammal comprising administering to the mammal an effective amount of a compound according to any one of claims 1 to 4.

유효량의 제1항 내지 4항 중 어느 한 항 기재의 화합물을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 포유류의 매트릭스 메탈로프로테아제를 억제하는 방법.A method of inhibiting a matrix metalloprotease in a mammal comprising administering to the mammal an effective amount of a compound according to any one of claims 1 to 4.

유효량의 제1항 내지 4항 중 어느 한 항 기재의 화합물을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 포유류의 세포 표면 단백질 엑토도메인의 쉐딩을 억제하는 방법.A method of inhibiting shedding of a mammalian cell surface protein ectodomain comprising administering to a mammal an effective amount of a compound according to any one of claims 1 to 4.

유효량의 제1항 내지 4항 중 어느 한 항 기재의 화합물을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 포유류의 종양 전이 물질의 성장을 억제하는 방법 또는 당뇨병 또는 관절염을 치료하는 방법.A method of inhibiting the growth of a tumor metastasis material in a mammal comprising administering to the mammal an effective amount of a compound according to any one of claims 1 to 4 or a method for treating diabetes or arthritis.