KR20000071247A - 활성 물질이 조절 방출되는 오피오이드 진통제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 하나 이상의 조절된 방출 피막을 갖는, 입자 크기가 10㎛ 내지 3㎜, 바람직하게는 50㎛ 내지 1㎜인 결정형의 오피오이드 진통제가 조절 방출되는 경구 투여 제제에 관한 것이다.

Description

활성 물질이 조절 방출되는 오피오이드 진통제{Opioid analgesics with controlled active substance release}

본 발명은 오피오이드 진통 활성 물질이 조절된 방식으로 방출되는, 경구 투여용 약제학적 제형에 관한 것이다.

활성 물질이 조절 방출되는 무통성 진통제의 다수의 제형은 당해 기술분야에 공지되어 있다.

특히 유럽 특허원 제0647448호에는 1일 1회 투여로서 직경이 0.1 내지 3㎜인 조절 방출형의 오피오이드를 함유하는 다수의 기질로 이루어진 활성 물질의 방출을 지연시키는 진통 활성 제제가 이미 기술되어 있다. 상기 목적에 적합한 기질은 회전타원형, 미세비드형, 펠렛형 또는 과립형을 취할 수 있다. 상기한 유형의 기질의 제조방법은 비교적 정교한 제형화 방법, 예를 들어 펠렛용 층상 부착 응집방법 또는 회전타원체용 압출/회전타원화 방법을 포함한다.

한편, 다수의 오피오이드 활성 물질이 제조되는 경우, 이들을 약제를 제조하는 동안에 상기 언급한 정교한 제형화 방법을 사용하지 않고도 이를 직접 사용하기 위한 요건과 같은 결정형으로 생성된다.

따라서, 본 발명의 목적은 활성 물질을 제조하는 동안에 수득되는 결정을 직접적으로, 즉 정교한 제형화 단계 없이 사용할 수 있는, 하나 이상의 오피오이드 활성 물질이 조절 방출되는 경구 투여 제제를 제공하는 것이다.

상기 목적은 하나 이상의 조절된 방출 피막을 갖는, 입자 크기가 10㎛ 내지 3㎜인 결정형의 오피오이드 진통제가 조절 방출되는 경구 투여 제제를 제공함으로써 본 발명에 따라 성취된다.

결정은 바람직하게는 입자 크기가 50㎛ 내지 1㎜이다.

본 발명에 따른 제제는 진통 활성 물질로서 하나 이상의 결정형 오피오이드를 함유한다. 사용할 수 있는 오피오이드에는 하이드로모르폰, 옥시코돈, 모르핀, 레보르파놀, 메타돈, 디하이드로코데인, 코데인, 디하이드로모르핀, 페티딘, 펜타닐, 피리트라미드, 부프레노르핀, 틸리딘, 트라마돌, 이들의 특정염 또는 이들의 혼합물이 있다.

트라마돌, 트라마돌 염산염, 모르핀, 모르핀 염산염 및/또는 모르핀 황산염이 진통제로 매우 바람직하게 사용된다.

본 발명에 따른 제제의 활성 물질 결정은 단일 결정일 수 있거나 다결정성 구조를 가질 수 있다.

상기한 오피오이드 진통제 이외에, 본 발명에 따른 제제는 임의로 오피오이드 진통제와 상승 작용을 나타내는 비오피오이드(non-opioid) 진통제를 함유할 수 있다. 이러한 비오피오이드 진통제에는 바람직하게는 결정형의 이부프로펜, 케토프로펜, 플루르비프로펜, 프로피페나존, 파라세타몰, 나프록센, 아세마타신, 아세틸살리실산, 메타미졸 및 이들의 염이 포함된다.

본 발명에 따라 사용되는 제제는 조절된, 바람직하게는 지연된 진통제의 방출로 구별된다.

이는 하나 이상의 조절된 방출 피막을 갖는 활성 물질 결정을 제공함으로써 성취된다. 상기한 피막은 활성 물질이 바람직한 시간에 걸쳐 조절되고 지연된 방식으로 방출되는 것을 보장한다. 상기한 방법에서는, 통상적인 투여형, 즉 조절된 방출 피막이 없는 투여형과 비교시 작용 기간을 의도적으로 조절할 수 있다. 제제가 기껏해야 1일 2회, 바람직하게는 1일 1회만 투여되는 것을 필요로하는 방식으로 활성 물질의 방출을 조절하도록 노력하는 것이 바람직하다.

적합한 피복 물질은 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된, 임의의 약제학적으로 안전한 피복 물질이다. 천연, 임의로 개질된 또는 합성 중합체를 피복 물질로서 바람직하게 사용한다. 상기한 물질들은, 예를 들어 셀룰로스 에테르 또는 아크릴 수지와 같은 중합체이다. 수불용성 또는 수팽윤성 셀룰로스 유도체(예를 들어 알킬셀룰로스, 바람직하게는 에틸셀룰로스) 또는 수불용성 아크릴 수지[예: 폴리(메트)아크릴산 및/또는 이의 유도체(예: 이의 염, 아미드 또는 에스테르)]가 특히 매우 바람직하다.

상기한 물질들은, 예를 들어 문헌[참조 문헌: Bauer, Lehmann, Osterwald, Rothgang "Uberzogene Arzneiformen", Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998, pages 69 et seq.]에서와 같이 당해 기술분야에 공지되어 있고, 이는 참조 문헌으로 본원에서 인용된다.

수불용성 중합체 및 왁스 이외에, 바람직하게는 또한 30중량% 이하의 비조절된 방출물, 바람직하게는 수용성 중합체(예: 폴리비닐피롤리돈) 또는 수용성 셀룰로스 유도체(예: 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 또는 하이드록시프로필셀룰로스) 및/또는 공지된 가소제를 사용함으로써 활성 물질의 방출 속도를 임의로 조절할 수 있다.

조절된 방출 피막 이외에, 활성 물질 결정에 추가 피막이 또한 제공될 수 있다.

조절된 방출 피막 물질외에 상기한 피막 물질은, 예를 들어 비조절된 방출 개재층으로서 결정 표면에 적용시킬 수 있다.

이러한 개재층에 대해 고려되는 바람직한 피복 물질은 셀룰로스 에테르, 폴리비돈, 폴리아크릴레이트, 또는 또한 천연 중합체이다.

결정의 활성 물질 또는 바람직하게는 활성 물질과 상이한 바람직한 오피오이드 진통제로부터, 바람직하게는 조절된 방출 피막위에, 추가의 피막을 만들 수도 있으며, 이러한 피막으로부터 경구 투여 후에 활성 물질이 조절된 방식으로 방출된다. 상기한 다층 피막에 의해서, 진통제의 수준이 활성 물질의 후속적인 지연된 방출에 의해 유지될 수 있는, 제제 투여후 매우 신속하게 동통을 일차적으로 완화시키기 위한 초기 용량을 제공할 수 있다. 상기 목적으로 고려할 수 있는 피복 물질은 초기 활성 물질과 혼합되어 있는 약제학적으로 안전한 물질, 예를 들어 셀룰로스 에테르, 폴리비돈 또는 폴리아크릴레이트이다. 그러나, 결정의 활성 물질 또는 추가로 바람직하게는 이와는 상이한 오피오이드 진통제 이외에 또는 이 대신에 비조절된 방출 피막중에 다른 약제학적 활성 물질을 제공할 수도 있다.

조절된 방출 피막 이외에, 결정은 추가로 또한 pH 의존적 방식으로 용해되는 피막을 가질 수 있다. 따라서, 예를 들어 제제의 일정 비율 이상의 결정이 위관을 통해 용해되지 않고 통과하여 장관에 이를 때까지 방출되지 않도록 보장할 수 있다.

본 발명에 따른 제제의 또다른 양태는, 활성 물질의 조절된 방출을 보장하는 조절된 방출 피막 및 임의로 추가 피막이 제공되는 활성 물질 결정 이외에, 하나 이상의 상기한 비조절된 방출 피막이 제공되는 비조절된 방출 활성 물질을 또한 함유하는 것으로 이루어진다.

오피오이드 활성 물질 결정의 제조는 공지되어 있다. 이 결정은 활성 물질의 필수적인 정제 공정 동안에 직접 수득된다.

제조시, 바람직하게는 재결정화 후 바로 수득되는 활성 물질 결정에는 통상의 공지된 방법, 예를 들어 용액, 분산액 및/또는 에멀젼을 사용한 분무 또는 분말 적용 방법에 따라 피막이 제공된다. 코아세르베이션(coacervation)이 또한 적합한 방법이다.

이러한 이유로, 개재층은 최종 정제 단계 이후에 활성 물질 결정을 피복시키고 결정화시키고, 라커 용액 또는 바람직하게는 수성 피복 분산액과 함께 이를 분무시킴으로써 건조시켜 개개의 결정에 먼저 적용시킨다. 조절된 방출 피막을 이에 적용하고, 다시 피복 분산액으로 분무시킨 다음 건조시킨다. 이러한 피막의 두께는 성취되는 방출 프로파일에 따라 다양할 수 있다.

추가 피막을 여전히 적용하는 경우, 이는 바람직하게는 동일한 방법을 사용하여 제조한다.

또한 본 발명은 활성 물질 결정이, 성취될 방출을 위한 진통제의 개별적인 방출 기간 및 양에 따라 오피오이드 진통제의 조절된 방출물로서 존재하는, 캡슐형의 본 발명에 따른 경구 투여 제제를 제공한다. 캡슐중의 활성 물질 결정의 양은 1일 2회 투여, 바람직하게는 1회 투여하기에 충분한 용량으로 바람직하게 선택된다. 캡슐중의 상기한 조절된 방출 제형은, 피복된 활성 물질 결정이 캡슐중에서 패키징되는 것만을 필요로하기 때문에, 정교한 제형화 방법을 사용하지 않고도 수득할 수 있다. 본 발명에 따라서, 활성 물질 결정은 또한 바이알 또는 낭의 용량 단위형으로 혼합되거나 디스펜서(dispenser)에 의해 용적으로 계량할 수 있다. 통상적인 보조제, 예를 들어 증량제, 윤활제 또는 붕해 촉진제를 가할 수 있다.

본 발명에 따른 경구 투여 제제는 또한, 성취될 방출을 위한 오피오이드 진통제의 개별적인 방출 기간 및 양에 따라 통상적인 정제 보조제 및 첨가제를 가하거나 가하지 않은 피복된 활성 물질 결정이 압축 성형되어 정제를 형성하는, 정제형을 취할 수 있다. 이러한 경우에도 또한, 정제를 구성하는 활성 물질 결정의 양은 성취될 방출을 위한 진통제의 방출 기간 및 양이 1일 2회 투여, 바람직하게는 1회 투여하기에 충분하도록 선택하는 것이 유리하다.

보조제의 비율이 큰 정제는, 바람직하게는 피복된 활성 물질 결정이 개별적인 형태로 보유되도록 제조한다. 정제가 신속하게 분해되는 경우, 조절된 방출이 진행되어 결정이 방출된다. 심지어 정제가 분할되는 경우에도 조절된 방출 활성 물질 결정의 방출 프로파일은 보유된다.

보조제 비율이 작은 정제를 또한 제조할 수 있다. 이러한 경우, 피복된 활성 물질은 가압하여 서로 응집시켜 추가의 조절된 방출 매트릭스를 형성할 수 있다. 이러한 정제는 더이상 자발적으로 분해되지 않아 개별적으로 피복된 결정과 비교시 상당히 큰 지연도를 갖는다.

본 발명에 따르는 제제는 바람직하게는 염산염으로 계산되어, 10 내지 1000㎎, 바람직하게는 50 내지 800㎎의 총 트라마돌 농도를 갖는다.

실시예

실시예 1

입자 크기가 250 내지 500㎛인 다결정성 구조를 갖는 트라마돌 염산염 결정은 추가 제형화 단계없이 이를 제조하고 정제한 후 사용한다. 에틸셀룰로스의 언급되어 있는 양은 수성 분산액을 적용시킨 후의 건조 중량에 대한 것이다.

조성물:

결정	트라마돌 HCl	1.000㎏
피막	에틸셀룰로스(AquacoatR)	0.200㎏
	디부틸 세바케이트	0.050㎏
총		1.250㎏

상기한 트라마돌 염산염 결정은 유동층 장치에서 가열 공기를 사용하여 이동하도록 설정하고, 디부틸 세바케이트를 미리 교반시킨 수성 에틸셀룰로스 분산액은 2-유체 노즐을 이용하여 결정위에 서서히 분무시킨다. 일단 현탁액을 적용시킨 후에, 결정을 건조시킨다.

실시예 2

실시예 1에 따라 피복시킨 결정을 가공하여 캡슐을 제조한다.

이로써 피복된 결정은 입방체 혼합기에서 상기한 보조제와 혼합하고 캡슐화기를 사용하여 경질 사이즈 2 젤라틴 캡슐중에 패키징한다.

조성물:

캡슐 충전물	캡슐당	배치당
실시예 1에 따라 피복시킨 트라마돌 HCl 결정	125㎎	1.25㎏
미세결정성 셀룰로스	75㎎	0.75㎏
나트륨 카복시메틸 전분, 유형 A	45㎎	0.45㎏
스테아르산마그네슘	5㎎	0.05㎏
총	250㎎	2.50㎏

실시예 3

실시예 1에 따라 피복시킨 결정 250g은 미세결정성 셀룰로스 344g 및 스테아르산마그네슘 6g과 혼합하고 압축 성형시켜 직경이 10㎜이고 중량이 300㎎인 신속 분해성 정제를 형성한다.

실시예 4

입자 크기가 250 내지 500㎛인 다결정성 구조를 갖는 트라마돌 염산염 결정은, 이를 제조하고 정제한 후 사용한다. 중간층 및 조절된 방출층에 관한 설명은 수성 분산액을 적용시킨 후의 건조 중량에 대한 것이다.

상기한 트라마돌 염산염 결정은 유동층 장치에서 가열 공기를 사용하여 이동하도록 설정하고, 중간층을 제조하기 위한 수성 분산액을 먼저 분무시키고 건조시킨다. 이어서, 디부틸 세바케이트를 미리 교반시킨 에틸셀룰로스 현탁액을 2-유체 노즐을 이용하여 결정위에 서서히 분무시킨다. 일단 현탁액을 적용시킨 후에, 결정을 건조시킨다.

조성물:

결정	트라마돌 HCl	1.00㎏
중간층	마크로골(Macrogol) 6000	0.025㎏
	탤컴(Talcum)	0.040㎏
	하이드록시프로필메틸셀룰로스, 유형 2910, 6mPas	0.100㎏
피막	에틸셀룰로스(AquacoatR)	0.200㎏
	디부틸 세바케이트	0.050㎏

본 발명에 따라서, 활성 물질을 제조하는 동안에 수득되는 결정을 제형화 단계 없이도 직접적으로 사용할 수 있는, 하나 이상의 오피오이드 활성 물질이 조절 방출되는 경구 투여 제제가 제공된다.

Claims (16)

1. 하나 이상의 조절된 방출 피막을 갖는, 입자 크기가 10㎛ 내지 3㎜, 바람직하게는 50㎛ 내지 1㎜인 결정형의 오피오이드 진통제가 조절 방출되는 경구 투여용 제제.
2. 제1항에 있어서, 결정이 단일결정이거나 다결정성 구조를 갖는 제제.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 조절된 방출 피막이 중합체를 기본으로 하는 제제.
4. 제3항에 있어서, 조절된 방출 피막이 비조절된 방출 중합체 30중량% 이하를 함유하는 제제.
5. 제3항 또는 제4항에 있어서, 아크릴 수지 및/또는 셀룰로스 유도체, 바람직하게는 알킬셀룰로스가 중합체로서 사용되는 제제.
6. 제3항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 에틸셀룰로스 및/또는 폴리(메트)아크릴산 및/또는 이의 유도체, 및 임의로 30중량% 이하의 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 또는 폴리비돈이 중합체로서 사용되는 제제.
7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 하이드로모르폰, 옥시코돈, 모르핀, 레보르파놀, 메타돈, 디하이드로코데인, 코데인, 디하이드로모르핀, 페티딘, 피리트라미드, 펜타닐, 틸리딘, 부프레노르핀, 트라마돌, 이들의 특정염 또는 이들의 혼합물이 오피오이드 진통제로서 사용되는 제제.
8. 제7항에 있어서, 오피오이드 진통제가 트라마돌, 트라마돌 염산염 및/또는 모르핀, 모르핀 염산염 및/또는 모르핀 황산염인 제제.
9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 결정이 조절된 방출 피막 이외에 하나 이상의 추가의 피막을 갖는 제제.
10. 제9항에 있어서, 추가의 피막이 비조절된 방출 개재층으로서 결정 표면상에 직접 적용되는, 조절된 방출 피막 이외의 물질의 피막을 포함하는 제제.
11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 추가의 피막이 위액에 내성있는 피막을 함유하는 제제.
12. 제9항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, 추가의 피막이 결정 진통제와 동일하거나 상이한 오피오이드 진통제 또는 다른 약제학적 활성 물질을 함유하는 피막을 포함하는 제제.
13. 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, 결정이 캡슐, 낭, 바이알, 디스펜서, 바람직하게는 계량 디스펜서로서 존재하는 제제.
14. 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, 결정이 통상적인 보조제 및 첨가제와 함께 압축 성형되어 정제를 형성하는 제제.
15. 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, 결정이 보조제 및 첨가제를 사용하거나 사용하지 않고 임의로 비조절 방출되는 약제학적 활성 물질과 함께 압축 성형되어 정제를 형성하는 제제.
16. 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서, 염산염으로써 계산한 트라마돌의 총 농도가 10 내지 1000㎎인 제제.