KR20000071160A - 4-아미노알콕시-1,3-디하이드로벤조이미다졸-2-온 유도체, 이의 제조방법 및 도파민 자가수용체(ｄ2) 효능제로서의 용도 - Google Patents

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넬슨제임스알버트
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이곤 이 버그
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Abstract

본원에는 도파민 자가수용체 효능제로서 정신분열증, 파킨스 질환, 투렛 증후군(Tourette's syndrome), 알콜 중독증 및 약물 중독증을 치료하는데 유용한 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 기술되어 있다.
화학식 I
상기 화학식에서,
R1은 수소 또는 C1-C6알킬이고,
R2는 수소, 직쇄 또는 측쇄 C1-C10알킬, 사이클로헥실메틸 및 -(CH2)mAr(여기서, Ar은 각각 독립적으로 C1-C6알킬, 할로겐, C1-C6알콕사이드 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 페닐, 나프틸, 티에닐, 푸라닐 또는 피리디닐이고, m은 1 내지 5이다)로부터 선택되거나,
NR1R2는 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일 또는 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일이며,
n은 1 또는 2이고,
R3은 수소 또는 C1-C6알킬이며,
Y는 할로겐, C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시이다.

Description

4-아미노알콕시-1,3-디하이드로벤조이미다졸-2-온 유도체, 이의 제조방법 및 도파민 자가수용체(Ｄ2) 효능제로서의 용도 {4-Aminoalkoxy-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-one derivatives, their preparation and their use as dopamine autoreceptor (D2) agonists}
발명의 분야
본 발명은 파킨슨 질환, 투렛 증후군(Tourette's syndrome), 정신분열증, 알콜 중독증 및 약물 중독증을 치료하는데 유용한, 도파민 작용성 4-아미노알콕시-1,3-디하이드로벤조이미다졸-2-온류에 관한 것이다.
발명의 배경
본 발명의 화합물은 다양한 고유 활성을 갖는 도파민 효능제이며, 필수적으로 추체외로의 부작용이 없다. 몇가지 화합물들은 선택적인 자가수용체(autoreceptor) 효능제이기 때문에, 부분 효능제(즉, 시냅스후 D2도파민 수용체와는 달리 자가수용체만을 활성화시킴)이다. 도파민 자가수용체 효능제를 사용하여 항정신병성 활성을 유도하고자 하는 노력이 성공을 거두었다(문헌 참조; Dorsini et al., Adv. Biochem. Psychopharmacol., 16, 645-648, 1977; Tamminga et al., Science, 200, 567-568, and Tamminga et al., Psychiatry, 398-402, 1986).
본 발명의 화합물은 선택적 자가수용체 효능제로서, 정신분열증을 치료하는데 임상학적으로 효과적인 것으로 밝혀진 제제에 의해 종종 나타나는 심각한 부작용의 원인이 되는 것으로 관찰된 시냅스후 도파민 수용체를 과도하게 차단하지 않으면서 뇌의 도파민 시스템을 기능적으로 조절한다. 도파민 자가수용체가 활성화되면 신경원 세포의 발화가 감소되고 도파민 합성 및 방출이 억제되기 때문에, 도파민 작용 시스템의 과활성을 조절하는 수단을 제공한다.
본 발명의 화합물은 또한 고유 활성이 높은 것으로 밝혀졌으며, 이로 인해 이들은 천연 신경전달물질, 즉 전작 작용약(full agonist)으로서 작용할 수 있다. 이와 같이, 본 발명의 화합물은 도파민 대용품으로서 사용될 수 있으며, 정신분열증, 파킨슨병 및 투렛 증후군과 같이 비정상적인 도파민 농도를 나타내는 질환을 치료하는데 유용하다. 이러한 제제는 시냅스후 도파민 D2수용체에서 작용하는 부분 효능제이기 때문에, 알콜 중독증 및 약물 중독증을 치료하는데 유용하다.
벨기에 특허원 제850,166호(출원인; 시바-가이기)에는 α 및 β-아드레날린 작용성을 둘다 가지며 심혈관제 및 항고혈압제로서 유용한 하기 화학식으로 나타낸 화합물이 기술되어 있다.
발명의 요지
본 발명의 화합물은 하기 화학식 I의 4-아미노알콕시-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
상기 화학식에서,
R1은 수소 또는 C1-C6알킬이고,
R2는 수소, 직쇄 또는 측쇄 C1-C10알킬, 사이클로헥실메틸 및 -(CH2)mAr(여기서, Ar은 각각 독립적으로 C1-C6알킬, 할로겐, C1-C6알콕사이드 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 페닐, 나프틸, 티에닐, 푸라닐 또는 피리디닐이고, m은 1 내지 5이다)로부터 선택되거나,
NR1R2는 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일 또는 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일이며,
n은 1 또는 2이고,
R3은 수소 또는 C1-C6알킬이며,
Y는 할로겐, C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시이다.
본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 산을 사용하여 산 부가염을 형성할 수 있으며, 이에는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 아세테이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 시트레이트, 말레에이트, 락테이트 및 벤조에이트 염이 포함되지만 이에 국한되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물은 도파민 자가수용체 효능제로서, 신경전달물질인 도파민의 합성 및 방출을 조절하는 역할을 한다. 따라서, 이들은 정신분열증, 파킨슨 질환 및 투렛 증후군과 같은 도파민 작용성 시스템의 질환을 치료하는데 유용하다. 이러한 제제는 시냅스후 도파민 D2수용체에서 작용하는 부분 효능제이기 때문에, 알콜 중독증 및 약물 중독증을 치료하는데 유용하다.
발명의 상세한 설명
화학식 I의 화합물은 일반적으로 반응식 1 내지 5에 도시되어 있는 전반적인 순서로 제조된다. R1및 R2중의 하나 또는 둘다가 수소인 경우, 염기성 질소를 트리플루오로아세틸 그룹 또는 t-부틸옥시카보닐 그룹과 같은 적절한 보호 그룹으로 보호하는 것이 바람직하다. 반응식 1은 R3이 H인 본 발명의 화합물을 제조하는 과정을 개괄적으로 보여준다.
반응식 2는 R3이 H가 아닌 본 발명의 화합물의 합성 경로를 나타낸다.
반응식 3은 R1및 R2가 둘다 H가 아닌 본 발명의 화합물의 합성 경로를 나타낸다.
반응식 4는 Y가 Cl인 중간체를 제조하는데 사용되는 과정을 나타낸다.
하기의 구체적인 실시예는 중간체 및 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 합성 과정을 예시한다. 유기 합성분야의 숙련가들은 본 발명의 화합물을 제조할 수 있는 다른 경로들도 알고 있을 것이다. 반응물 및 중간체는 시판되는 것이거나 표준 문헌의 과정에 따라 제조할 수 있다.
중간체 1a
2-(2-클로로-에톡시)-6-니트로-페닐아민
방법 1.
0 내지 5℃에서 테트라하이드로푸란(120㎖) 중의 2-아미노-3-니트로페놀(5.0g, 32.4mmol), 트리페닐포스핀(12.8g, 48.7mmol) 및 2-클로로에탄올(3.9g, 48.7mmol)의 용액에 테트라하이드로푸란(75㎖) 중의 디에틸 아조디카복실레이트(8.5g, 48.7mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 가한다. 상기 혼합물을 23℃로 가온하여 18시간 동안 교반한다. 용매를 진공하에서 제거시켜 암갈색 오일을 수득한다. 이를 크로마토그래피(실리카겔 1.3㎏. 30% 헥산-에틸 아세테이트)로 정제하여 오렌지색 고체 3.1g(44.2%)을 수득한다. 융점 71 내지 73℃, MS (+) PBEI m/e 216/218(M+).
C8H9ClN2O3에 대한 원소분석
계산치 : C, 44.36; H, 4.19; N, 12.93
실측치 : C, 44.45; H, 4.02; N, 12.97
방법 2.
2-아미노-3-니트로페놀(32.0g, 0.208mol), 1,2-디클로로에탄(260.0g, 2.65mol), 탄산칼륨(35.0g, 0.252mol) 및 2-부타논(750㎖)을 함유하는 슬러리를 24시간 동안 환류시킨다. 이들 혼합물을 냉각시켜 여과하고, 수득된 고체를 에틸 아세테이트로 세척한다. 여액을 농축시켜 오일상 잔류물을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트(500㎖)에 용해시킨다. 유기층을 1N 수산화나트륨(250㎖), 물(500㎖) 및 염수(2 X 500㎖)로 세척하여, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 여과시킨 용액을 농축시키고 이의 잔류물을 헥산으로 연마시켜, 생성물 37.8g(84.6%)을 오렌지색 고체로서 수득한다. 융점 71 내지 73℃, MS (+) PBEI m/e 216/218(M+).
중간체 1b
2-(3-브로모-프로폭시)-6-니트로-페닐아민
1,3-디브로모프로판을 사용하여 상기한 방법 2의 과정에 따라, 표제 화합물을 황색 고체(78.7%)로서 수득한다. 융점 88 내지 89℃, MS EI m/e 274/276(M+).
C9H11BrN2O3에 대한 원소분석
계산치 : C, 39.29; H, 4.03; N, 10.18
실측치 : C, 39.71; H, 3.91; N, 10.27
중간체 2a
2-(2-벤질아미노-에톡시)-6-니트로-페닐아민
2-(2-클로로-에톡시)-6-니트로-페닐아민(1a, 3.0g, 13.8mmol)과 벤질아민(9.0g, 84.0mmol)의 혼합물을 100 내지 110℃에서 6시간 동안 가열한다. 과량의 벤질아민을 진공(70 내지 75℃/0.1mm)하에서 증류하여 제거시킨다. 수득된 잔류물을 1N 수산화나트륨(300㎖)에 부어 에틸 아세테이트(2X, 300㎖)로 추출한다. 합한 유기층을 물(2X. 300㎖) 및 염수(300㎖)로 세척한다. 에틸 아세테이트 층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과하며 용매를 진공하에서 제거시켜 조악한 붉은 색 오일 5.1g을 수득한다. 이를 크로마토그래피(실리카겔 500g, 에틸 아세테이트: 메탄올 중의 2M NH3, 20:1)로 정제하여 붉은 색 반고체 3.54g(89.3%)을 수득한다. 융점 33 내지 60℃, MS EI m/e 287(M+).
C15H17N3O3에 대한 원소분석
계산치 : C, 62.71; H, 5.96; N, 14.62
실측치 : C, 62.64; H, 6.04; N, 14.23
1DMSO가 본 반응에서 용매로서 사용될 수 있다.
이러한 일반적인 과정 및 2-(2-클로로-에톡시)-6-니트로-페닐아민 또는 2-(3-브로모-프로폭시)-6-니트로-페닐아민 또는 4-클로로-2-(2-클로로-에톡시)-6-니트로-페닐아민 및 4-메틸-벤질아민, 1-나프탈렌-메틸아민, 4-3급-부틸-벤질아민, 티오펜-2-메틸아민, 4-클로로-벤질아민, 티오펜-3-메틸아민, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 또는 3-페닐-1-프로필아민을 사용하여 각각 하기의 중간체 2b 내지 2l을 제조한다:
2b. 2-[2-(4-메틸-벤질아미노)-에톡시]-6-니트로-페닐아민
황색 고체(89%), 융점 55 내지 57℃, EI m/e 301(M+).
C15H19N3O3에 대한 원소분석
계산치 : C, 62.71; H, 5.96; N, 14.62
실측치 : C, 62.64; H, 6.04; N, 14.23
2c. 2-(3-벤질아미노-프로폭시)-6-니트로-페닐아민
오렌지색 점성 오일(85.5%), MS EI m/e 301(M+).
C16H19N3O3에 대한 원소분석
계산치 : C, 63.77; H, 6.36; N, 13.94
실측치 : C, 63.66; H, 6.28; N, 13.89
2d. 2-{2-[나프탈렌-1-일메틸)-아미노]-에톡시}-6-니트로-페닐아민
황색 고체(76.3%), 융점 66 내지 67℃, MS EI m/e 337(M+).
C19H19N3O3에 대한 원소분석
계산치 : C, 67.64; H, 5.68; N, 12.45
실측치 : C, 67.20; H, 5.66; N, 12.26
2e. 2-[2-(4-3급-부틸벤질아미노)-에톡시]-6-니트로-페닐아민
오렌지색 점성 오일(83.3%), MS EI m/e 343(M+).
C19H25N3O3·0.25H2O에 대한 원소분석
계산치 : C, 65.59; H, 7.39; N, 12.07
실측치 : C, 65.89; H, 7.20; N, 11.94
2f. 2-니트로-6-{2-[(티오펜-2-일메틸)-아미노]-에톡시}-페닐아민,
붉은색 반고체 물질(88.5%), MS EI m/e 389(M+).
C13H15N3O3S에 대한 원소분석
계산치 : C, 53.23; H, 5.15; N, 14.32
실측치 : C, 52.86; H, 4.93; N, 14.15
2g. 2-[2-(4-클로로-벤질아미노)-에톡시]-6-니트로-페닐아민
오렌지색 고체(87.8%), 융점 61 내지 62℃, MS EI m/e 322/324(M+).
C15H16N3O3·0.25H2O에 대한 원소분석
계산치 : C, 55.22; H, 5.10; N, 12.88
실측치 : C, 55.27; H, 4.96; N, 12.88
2h. 2-(2-벤질아미노-에톡시)-4-클로로-6-니트로-페닐아민
오렌지-갈색 고체(54.0%), 융점 87 내지 88℃, MS EI m/e 321/323(M+).
C15H16ClN3O3에 대한 원소분석
계산치 : C, 55.99; H, 5.01; N, 13.06
실측치 : C, 55.85; H, 4.90; N, 13.13
2i. 4-클로로-2-니트로-6-{2-[(티오펜-2-일메틸)-아미노]-에톡시}-페닐아민
황색 고체(44.0%), 융점 74 내지 75℃, MS EI m/e 327/329(M+).
C13H14ClN3O2S에 대한 원소분석
계산치 : C, 47.67; H, 4.33; N, 12.75
실측치 : C, 47.54; H, 4.11; N, 13.06
2j. 4-클로로-2-니트로-6-{2-[(티오펜-3-일메틸)-아미노]-에톡시}-페닐아민
황색 고체(33.3%), 융점 77 내지 78℃, MS EI m/e 327/329(M+).
C13H14ClN3O2S에 대한 원소분석
계산치 : C, 47.67; H, 4.33; N, 12.75
실측치 : C, 47.54; H, 4.18; N, 12.80
2k. 2-[2-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-에톡시]-6-니트로-페닐아민
황색 고체(87.1%), 융점 95 내지 97℃, MS EI m/e 313(M+).
C17H19N3O2에 대한 원소분석
계산치 : C, 65.16; H, 6.11; N, 13.41
실측치 : C, 64.87; H, 6.11; N, 13.40
2l. 2-니트로-6-[2-(페닐-프로필아미노)-에톡시]-페닐아민
오렌지색 점성 오일(83.9%), MS EI m/e 315(M+).
C17H21N3O3·0.25H2O에 대한 원소분석
계산치 : C, 63.83; H, 6.77; N, 13.14
실측치 : C, 63.90; H, 6.56; N, 13.07
중간체 3a
N-[2-(2-아미노-3-니트로-페녹시)-에틸]-N-벤질-2,2,2-트리플루오로아세트아미드
23℃에서 무수 메틸렌 클로라이드(10㎖) 중의 2-(2-벤질아미노-에톡시)-6-니트로-페닐아민(2a, 0.5g, 1.74mmol) 및 트리에틸아민(0.32㎖, 3.48mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 무수물(0.32㎖, 2.26mmol)을 가한다. 2시간 후, 반응물을 에테르로 희석하여 포화 중탄산나트륨(3 X 80㎖)으로 세척하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 이를 여과하고 용매를 증발시켜 황색 고체 0.55g(81.7%)을 수득한다. 융점 134 내지 135℃, MS EI m/e 383(M+).
C17H16F3N3O4에 대한 원소분석
계산치 : C, 53.27; H, 4.21; N, 10.96
실측치 : C, 53.09; H, 4.35; N, 10.93
이러한 일반적인 과정 및 2-[2-(4-메틸-벤질아미노)-에톡시]-6-니트로-페닐아민, 2-(3-벤질아미노-프로폭시)-6-니트로-페닐아민, 2-{2-[(나프탈렌-1-일메틸)-아미노]-에톡시}-6-니트로-페닐아민, 2-[2-(4-3급-부틸벤질아미노)-에톡시]-6-니트로-페닐아민, 2-니트로-6-{2-[(티오펜-2-일메틸)-아미노]-에톡시}-페닐아민, 2-[2-(4-클로로-벤질아미노)-에톡시]-6-니트로-페닐아민, 2-(2-벤질아미노-에톡시)-4-클로로-6-니트로-페닐아민, 4-클로로-2-니트로-6-{2-[(티오펜-2-일메틸)-아미노]-에톡시}-페닐아민, 4-클로로-2-니트로-6-{2-[(티오펜-3-일메틸)-아미노]-에톡시}-페닐아미노 및 2-니트로-6-[2-(3-페닐-프로필아미노)-에톡시 ]-페닐아민을 사용하여 각각 하기의 화합물을 수득한다:
3b. N-[2-(2-아미노-3-니트로-페녹시)-에틸]-2,2,2-트리플루오로-N-(4-메틸-벤질)아세트아미드
황색 고체(79%), 융점 172 내지 173℃, MS EI m/e 397(M+).
C18H18F3N3O4에 대한 원소분석
계산치 : C, 54.41; H, 4.57; N, 10.58
실측치 : C, 54.34; H, 4.33; N, 10.53
3c. N-[3-(2-아미노-3-니트로-페녹시)-프로필]-N-벤질-2,2,2-트리플루오로아세트아미드
황색 고체(67.8%), 융점 92 내지 93℃, MS EI m/e 397(M+).
C18H18F3N3O4에 대한 원소분석
계산치 : C, 54.41; H, 4.57; N, 10.58
실측치 : C, 54.30; H, 4.50; N, 10.50
3d. N-[2-(2-아미노-3-니트로-페녹시)-에틸]-2,2,2-트리플루오로-N-나프탈렌-1-일메틸-아세트아미드
황색-오렌지색 고체(75.3g), 융점 133 내지 135℃, MS EI m/e 433(M+).
C21H18F3N3O4에 대한 원소분석
계산치 : C, 58.20; H, 4.19; N, 9.70
실측치 : C, 58.28; H, 4.07; N, 9.48
3e. N-[2-(2-아미노-3-니트로-페녹시)-에틸]-N-(4-3급-부틸-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드
황색 고체(82.0%), 융점 80 내지 82℃, MS EI m/e 439(M+).
C21H24F3N3O4에 대한 원소분석
계산치 : C, 57.40; H, 5.51; N, 9.56
실측치 : C, 57.09; H, 5.31; N, 9.40
3f. N-[2-(2-아미노-3-니트로-페녹시)-에틸]-2,2,2-트리플루오로-N-티오펜-2-일메틸-아세트아미드
황색 고체(77.4%), 융점 143 내지 144℃, MS EI m/e 389(M+).
C15H14F3N3O4S에 대한 원소분석
계산치 : C, 46.27; H, 3.62; N, 10.79
실측치 : C, 46.19; H, 3.39; N, 10.64
3g. N-[2-(2-아미노-3-니트로-페녹시)-에틸]-N-(4-클로로-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드
황색 고체(84.0%), 융점 138 내지 139℃, MS (+)FAB m/e 418/420(M+H+).
C17H15ClF3N3O4에 대한 원소분석
계산치 : C, 48.88; H, 3.62; N, 10.06
실측치 : C, 48.66; H, 3.47; N, 9.82
3h. N-[2-(2-아미노-5-클로로-3-니트로-페녹시)-에틸]-N-벤질-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드
황색 고체(67.9%), 융점 106 내지 108℃, MS (+)FAB m/e 418/420(M+H+).
C17H15ClF3N3O4에 대한 원소분석
계산치 : C, 48.88; H, 3.62; N, 10.06
실측치 : C, 48.96; H, 3.50; N, 10.03
3i. N-[2-(2-아미노-5-클로로-3-니트로-페녹시)-에틸]-2,2,2-트리플루오로-N-티오펜-2-일메틸-아세트아미드
황색 고체(59.6%), 융점 97 내지 98℃, MS EI m/e 423/425(M+).
C15H13ClF3N3O4S에 대한 원소분석
계산치 : C, 42.51; H, 3.09; N, 9.92
실측치 : C, 42.37; H, 2.97; N, 9.84
3j. N-[2-(2-아미노-5-클로로-3-니트로-페녹시)-에틸]-,2,2-트리플루오로-N-티오펜-3-일메틸-아세트아미드
황색(80.0%), 융점 149 내지 150℃, MS EI m/e 423/425(M+).
C15H13ClF3N3O4S에 대한 원소분석
계산치 : C, 42.51; H, 3.09; N, 9.92
실측치 : C, 42.02; H, 2.95; N, 9.78
3k. N-[2-(2-아미노-3-니트로-페녹시)-에틸]-2,2,2-트리플루오로-N-(3-페닐-프로필)-아세트아미드
황색 고체(72.6%), 융점 81 내지 82℃, MS EI m/e 411(M+).
C19H20F3N3O4에 대한 원소분석
계산치 : C, 55.47; H, 4.90; N, 10.21
실측치 : C, 55.57; H, 4.66; N, 10.23
중간체 4a
N-벤질-N-[2-(2,3-디아미노-페녹시)-에틸]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드
50 내지 55℃에서 에탄올(200㎖) 중의 N-[2-(2-아미노-3-니트로-페녹시)-에틸]-N-벤질-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(3a, 2.4g, 6.26mmol) 및 카본 상의 10% 팔라듐(0.40g)의 혼합물에 에탄올(25㎖) 중의 하이드라진 수화물(2.0g)의 용액을 가한다. 상기 반응물을 23℃에서 18시간 동안 교반한 다음, 촉매를 솔카 플록(solka floc)을 통해 여과시키고 용매를 진공하에서 제거시켜 황갈색 오일 1.96g(88.9%)을 수득한다. 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 결정화시켜 백색 고체를 수득한다. 융점 118 내지 119℃, MS (+)FAB m/e 354(M+H+).
C17H18ClF3N3O2에 대한 원소분석
계산치 : C, 56.58; H, 4.72; N, 12.38
실측치 : C, 57.49; H, 5.10; N, 11.86
상기한 과정 및 N-[2-(2-아미노-3-니트로-페녹시)-에틸]-2,2,2-트리플루오 로-N-(4-메틸-벤질)아세트아미드, N-[3-(2-아미노-3-니트로-페녹시)-프로필]-N-벤질-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드, N-[2-(2-아미노-3-니트로-페녹시)-에틸]-2,2,2-트리플루오로-N-나프탈렌-1-일메틸-아세트아미드, N-[2-(2-아미노-3-니트로-페녹시)-에틸]-N-(4-3급-부틸-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드, N-[2-(2-아미노-3-니트로-페녹시)-에틸]-2,2,2-트리플루오로-N-티오펜-2-일메틸-아세트아미드, N-[2-(2-아미노-3-니트로-페녹시)-에틸]-N-(4-클로로-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드, N-[2-(2-아미노-5-클로로-3-니트로-페녹시)-에틸]-N-벤질-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드, N-[2-(2-아미노-5-클로로-3-니트로-페녹시)-에틸]-2,2,2-트리플루오로-N-티오펜-2-일메틸-아세트아미드 및 N-[2-(2-아미노-5-클로로-3-니트로-페녹시)-에틸]-2,2,2-트리플루오로-N-티오펜-3-일메틸-아세트아미드를 사용하여 하기의 화합물을 수득한다:
4b. N-[2-(2,3-디아미노-페녹시)-에틸]-2,2,2-트리플루오로-N-(4-메틸-벤질)-아세트아미드
백색 고체(85.0%), 융점 94 내지 96℃, MS EI m/e 367(M+).
C18H20F3N3O2에 대한 원소분석
계산치 : C, 58.85; H, 5.49; N, 11.44
실측치 : C, 58.91; H, 5.32; N, 11.45
4c. N-벤질-N-[3-(2,3-디아미노-페녹시)-프로필]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드
황색 고체(86.5%), 융점 56 내지 58℃, MS EI m/e 367(M+).
C18H20F3N3O2에 대한 원소분석
계산치 : C, 58.85; H, 5.49; N, 11.44
실측치 : C, 59.00; H, 5.42; N, 11.48
4d. N-[2-(2,3-디아미노-페녹시)-에틸]-2,2,2-트리플루오로-N-나프탈렌-1-일메틸-아세트아미드
황색 점성 오일(63.0%), MS (+)FAB m/e 404(M+H+).
C21H20F3N3O2에 대한 원소분석
계산치: C, 62.53; H, 5.00; N, 10.42
실측치: C, 62.45; H, 4.98; N, 10.20
4e. N-(4-3급-부틸-벤질)-N-[2-(2,3-디아미노-페녹시)-에틸]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드
갈색 점성 오일(72.7%), MS EI m/e 409(M+).
4f. N-[2-(2,3-디아미노-페녹시)-에틸]-2,2,2-트리플루오로-N-티오펜-2-일메틸-아세트아미드
백색 고체(41.0%), 융점 72 내지 74℃, MS (+)FAB m/e 404(M+H+).
C15H16F3N3O2S에 대한 원소분석
계산치 : C, 50.13; H, 4.49; N, 11.69
실측치 : C, 50.09; H, 4.38; N, 11.59
4g. N-(4-클로로-벤질)-N-[2-(2,3-디아미노-페녹시)-에틸]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드
갈색 오일(80.9%), MS EI m/e 387/389(M+).
C17H17ClF3N3O2에 대한 원소분석
계산치 : C, 52.65; H, 4.42; N, 10.84
실측치 : C, 52.47; H, 4.51; N, 10.60
4h. N-벤질-N-[2-(2,3-디아미노-5-클로로-페녹시)-에틸]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드
갈색 점성 오일(76.2%), MS EI m/e 387/389(M+).
C17H17ClF3N3O2에 대한 원소분석
계산치 : C, 52.65; H, 4.42; N, 10.84
실측치 : C, 52.47; H, 4.39; N, 10.90
4i. N-[2-(2,3-디아미노-5-클로로-페녹시)-에틸]-2,2,2-트리플루오로-N-티오펜-2-일메틸-아세트아미드
갈색 점성 오일(71.4%), MS EI m/e 393/395(M+).
C15H15ClF3N3O2S에 대한 원소분석
계산치 : C, 45.75; H, 3.84; N, 10.67
실측치 : C, 45.58; H, 3.93; N, 10.64
4j. N-[2-(2,3-디아미노-5-클로로-페녹시)-에틸]-2,2,2-트리플루오로-N-티오펜-3-일메틸-아세트아미드
갈색 점성 오일(75.0%), MS EI m/e 393/395(M+).
C15H15ClF3N3O2S에 대한 원소분석
계산치 : C, 45.75; H, 3.84; N, 10.67
실측치 : C, 45.39; H, 3.84; N, 10.56
중간체 5a
N-벤질-2,2,2-트리플루오로-N-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조디이미다졸-4-일옥시)-에틸]-아세트아미드
무수 테트라하이드로푸란(10㎖) 중의 N-벤질-N-[2-(2,3-디아미노-페녹시)-에틸]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드(0.28g, 0.804mmol) 및 디이미다졸 카보닐(0.326g, 2.0mmol)의 혼합물을 23℃에서 2시간 동안 교반한다. 상기 반응물을 물에 부어 에틸 아세테이트(2 X 150㎖)로 추출한다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여 여과시키고 용매를 진공하에서 제거시킨다. 수득된 생성물을 크로마토그래피(실리카겔 60g, 에틸 아세테이트:헥산:메탄올 중의 2M NH3=15:5:1)로 정제하여 무색 오일 0.29g(94.8%)을 수득한다. 이를 헥산으로부터 결정화하여 백색 고체를 수득한다. 융점 121 내지 123℃, MS EI m/e 379(M+).
C18H16F3N3O3에 대한 원소분석
계산치 : C, 56.99; H, 4.25; N, 11.08
실측치 : C, 57.09; H, 4.07; N, 11.10
N-[2-(2,3-디아미노-페녹시)-에틸]-2,2,2-트리플루오로-N-(4-메틸-벤질)-아세트아미드, N-벤질-N-[3-(2,3-디아미노-페녹시)-프로필]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드, N-[2-(2,3-디아미노-페녹시)-에틸]-2,2,2-트리플루오로-N-나프탈렌-1-일메틸-아세트아미드, N-(4-3급-부틸-벤질-N-[2-(2,3-디아미노-페녹시)-에틸]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드, N-[2-(2,3-디아미노-페녹시)-에틸]-2,2,2-트리플루오로-N-티오펜-2-일메틸-아세트아미드, N-(4-클로로-벤질)-N-[2-(2,3-디아미노-페녹시)-에틸]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드, N-벤질-N-[2-(2,3-디아미노-5-클로 로-페녹시)-에틸]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드, N-[2-(2,3-디아미노-5-클로 로-페녹시)-에틸]-2,2,2-트리플루오로-N-티오펜-2-일메틸-아세트아미드 및 N-[2-(2,3-디아미노-5-클로로-페녹시)-에틸]-2,2,2-트리플루오로-N-티오펜-3-일메틸-아세트아미드를 사용하여 상기한 과정으로 각각 하기의 화합물을 수득한다:
5b. 2,2,2-트리플루오로-N-(4-메틸-벤질)-N-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조이미다졸-4-일옥시)-에틸]-아세트아미드·0.1 에틸 아세테이트
백색 고체(96.6%), 융점 194 내지 196℃, MS (+)FAB m/e 394(M+H+).
C19H18F3N3O3·0.1C4H8O2에 대한 원소분석
계산치 : C, 57.94; H, 4.71; N, 10.45
실측치 : C, 57.90; H, 4.60; N, 10.19
5c. N-벤질-2,2,2-트리플루오로-N-[3-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조이미다졸-4-일옥시)-프로필]-아세트아미드
백색 고체(86.0%), 융점 114 내지 116℃, MS (+)FAB m/e 394(M+H+).
C19H18F3N3O3에 대한 원소분석
계산치 : C, 58.01; H, 4.61; N, 10.68
실측치 : C, 57.67; H, 4.37; N, 10.49
5d. 2,2,2-트리플루오로-N-나프탈렌-1-일메틸-N-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조이미다졸-4-일옥시)-에틸]-아세트아미드
백색 고체(90.0%), 융점 88 내지 90℃, MS EI m/e 429(M+).
C22H18F3N3O3에 대한 원소분석
계산치 : C, 61.54; H, 4.23; N, 9.79
실측치 : C, 61.34; H, 4.25; N, 9.52
5e. N-(4-3급-부틸-벤질)-2,2,2-트리플루오로-N-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조이미다졸-4-일옥시)-에틸]-아세트아미드
백색 고체(84.9%), 융점 184 내지 185℃, MS EI m/e 435(M+).
C22H24F3N3O3에 대한 원소분석
계산치 : C, 60.68; H, 5.55; N, 9.65
실측치 : C, 60.59; H, 5.55; N, 9.66
5f. 2,2,2-트리플루오로-N-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조이미다졸-4-일옥시)-에틸]-N-티오펜-2-일메틸-아세트아미드
백색 고체(73.3%), 융점 49 내지 50℃, MS EI m/e 385(M+).
5g. N-(4-클로로-벤질)-2,2,2-트리플루오로-N-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조이미다졸-4-일옥시)-에틸]-아세트아미드
백색 고체(56.7%), 융점 190 내지 192℃, MS (+)FAB m/e 414/416(M+H+).
C18H15ClF3N3O3에 대한 원소분석
계산치 : C, 52.25; H, 3.65; N, 10.16
실측치 : C, 52.28; H, 3.55; N, 10.20
5h. N-벤질-N-[2-(6-클로로-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조이미다졸-4-일옥시)-에틸]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드
백색 고체(60.0%), 융점 171 내지 173℃, MS (+)APCI m/e 414.2/416.2(M+H+).
C18H15ClF3N3O3에 대한 원소분석
계산치 : C, 52.25; H, 3.65; N, 10.16
실측치 : C, 52.10; H, 3.56; N, 9.96
5i. N-[2-(6-클로로-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조이미다졸-4-일옥시)-에틸]-2,2,2-트리플루오로-N-티오펜-2-일메틸-아세트아미드
백색 고체(70.1%), 융점 153 내지 154℃, MS EI m/e 419/421(M+).
C16H13ClF3N3O3S에 대한 원소분석
계산치 : C, 45.78; H, 3.12; N, 10.01
실측치 : C, 45.85; H, 3.02; N, 9.73
5j. N-[2-(6-클로로-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조이미다졸-4-일옥시)-에틸]-2,2,2-트리플루오로-N-티오펜-3-일메틸-아세트아미드
백색 고체(77.8%), 융점 152 내지 153℃, MS EI m/e 419/421(M+).
C16H13ClF3N3O3S에 대한 원소분석
계산치 : C, 45.78; H, 3.12; N, 10.01
실측치 : C, 45.86; H, 2.93; N, 9.76
중간체 6
N-[2-(2-{2,2,2-트리플루오로아세트아미딜}-3-니트로-페녹시)-에틸]-N-벤질-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드
실온에서 무수 메틸렌 클로라이드(50㎖) 중의 N-[2-(2-아미노-3-니트로-페녹시)-에틸]-N-벤질-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드(4.95g, 12.9mmol)의 현탁액에 트리플루오로아세트산 무수물(3.18g, 15.1mmol)을 가한다. 15분 후, 상기 반응물을 에테르로 희석하여 포화 중탄산나트륨(3 X 80㎖)으로 세척하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 이를 여과하고 용매를 증발시켜 황백색 고체 5.84g(94.4%)을 수득한다. 융점 114 내지 115℃, MS FAB m/e 480(M+H+).
C19H15F6N3O5에 대한 원소분석
계산치 : C, 47.61; H, 3.15; N, 8.77
실측치 : C, 47.35; H, 2.94; N, 8.69
중간체 7
N-[2-(1-메틸-2-{2,2,2-트리플루오로아세트아미딜}-3-니트로-페녹시)-에틸]-N-벤질-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드
무수 디메틸설폭사이드(11㎖) 중의 탄산칼륨(1.44g, 10.4mmol), N-[2-(2-{2,2,2-트리플루오로아세트아미딜}-3-니트로-페녹시)-에틸]-N-벤질-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드(1.0g, 2.09mmol) 및 메틸 요오다이드(2.96g, 20.9mmol, 미리 염기성 알루미나를 통해 여과시킴)의 현탁액을 실온에서 24시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드(200㎖)에 부어 물(2 X 80㎖)로 추출한다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여 여과시키고 용매를 진공하에서 제거시켜 황색 점성 오일을 수득한다. 이를 크로마토그래피(30% 에틸 아세테이트-헥산)로 정제하여 담황색 고체 960㎎(93.3%)을 수득한다. 융점 90 내지 92.5℃, MS m/e EI 493(M+).
C20H17F6N3O5에 대한 원소분석
계산치 : C, 48.70; H, 3.47; N, 8.57
실측치 : C, 48.50; H, 3.27; N, 8.39
중간체 8
N-벤질-2-(2-메틸아미노-3-니트로-페녹시)-에틸아민
메탄올-물(50㎖:3㎖) 중의 탄산칼륨(2.52g, 18.2mmol) 및 N-[2-1-메틸-(2-{2,2,2-트리플루오로아세트아미딜}-3-니트로-페녹시)-에틸]-N-벤질-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드(900㎎, 1.82mmol)의 현탁액을 2시간 동안 환류하에 가열한 다음 용매를 증발시켜 수득된 잔류물을 메틸렌 클로라이드(100㎖)에 용해시키고 물(80㎖)로 추출한다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 여과하고 용매를 진공하에서 제거시킨다. 수득된 잔류물을 짧은 실리카 패드를 통해 통과시킴으로써 더욱 정제하여 N-벤질-2-(메틸아미노-3-니트로-페녹시)에틸아민 505㎎(92.1%)을 붉은색 오일로서 수득한다. MS FAB m/e 302(M+H+).
중간체 9
N-벤질-[2-(2-메틸아미노-3-니트로-페녹시)-에틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르
무수 테트라하이드로푸란(6㎖) 중의 N-벤질-2-(2-메틸아미노-3-니트로-페녹시)-에틸아민(480㎎, 1.59mmol) 및 디-3급-부틸 디카보네이트(348㎎, 1.59mmol)의 용액을 3시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드(80㎖)에 부어 물(50㎖)로 세척한다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여 여과하고 용매를 증발시켜 오렌지색 고체 593㎎(93%)을 수득한다. 융점 91 내지 93℃, MS m/e EI 401(M+).
C21H27N3O5에 대한 원소분석
계산치 : C, 62.83; H, 6.78; N, 10.47
실측치 : C, 62.78; H, 6.53; N, 10.51
중간체 10
N-벤질-[2-(2-메틸아미노-3-아미노-페녹시)-에틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르
50℃에서 에탄올(40㎖) 중의 N-부틸-[2-(2-메틸아미노-3-니트로-페녹시)-에틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르(520㎎, 1.30mmol) 및 카본 상의 10% 팔라듐(120㎎)의 혼합물에 에탄올(10㎖) 중의 하이드라진 수화물(1.3g)의 용액을 가한다. 상기 반응물을 3시간 동안 교반한 다음 촉매를 셀리트를 통해 여과시키고 용매를 제거시킨다. 수득된 생성물을 크로마토그래피(30% 에틸 아세테이트-헥산)로 정제하여 투명한 오일 380㎎(78.9%)을 수득한다. MS EI m/e 371(M+).
IR (필름) 3400, 3350, 1680cm-1.
중간체 11
N-벤질-[2-(2-옥소-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-4-일옥시)-에틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르
무수 테트라하이드로푸란(30㎖) 중의 N-벤질-[2-(2-메틸아미노-3-아미노-페녹시)-에틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르(330㎎, 0.89mmol) 및 디이미다졸 카보닐(577㎎, 3.56mmol)의 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한 다음 3시간 동안 환류하에 가열한다. 상기 반응물을 물에 부어 에틸 아세테이트(2 X 150㎖)로 추출한다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여 여과시키고 용매를 제거시킨다. 수득된 생성물을 크로마토그래피(50% 에틸 아세테이트-헥산)로 정제하여 발포체 268㎎(75.8%)을 수득한다. MS FAB m/e 398 (M+H+) ; IR (KBr) 3420, 3250, 1690(bs)cm-1.
중간체 12
3-[2-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-에톡시]-벤젠-1,2-디아민
2-[2-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-에톡시]-6-니트로-페닐아민(2k)을 사용하고 중간체 4에서 사용된 일반적인 과정에 따라, 3-[2-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-에톡시]-벤젠-1,2-디아민을 융점이 76 내지 77℃인 고체(95%)로서 수득한다. 이들 물질은 디하이드로클로라이드 0.4H2O 염으로서 특정지워진다. MS EI m/e 283 (M+).
C17H21N3O·2HCl·0.4H2O에 대한 원소분석
계산치 : C, 56.17; H, 6.60; N, 11.56
실측치 : C, 56.15; H, 6.68; N, 11.25
중간체 13
4-클로로-2-(2-클로로-에톡시)-6-니트로-페닐아민
2-(2-클로로-에톡시)-6-니트로-페닐아민(1a, 30.0g, 0.14mol), N-클로로숙신아미드 및 아세토니트릴(1.3ℓ)로 이루어진 용액을 4시간 동안 환류시킨다. 상기 혼합물을 진공하에서 농축시켜 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트(500㎖)로 희석한다. 유기층을 물(2X, 250㎖) 및 염수(250㎖)로 세척하고 무수 황산마그세슘으로 건조하여 여과시키고 용매를 진공하에서 제거시켜 오렌지색 고체 잔류물을 수득한다. 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 결정화시켜 오렌지색 고체 33.5g(95.3%)을 수득한다. 융점 109 내지 110℃, MS EI m/e 250/252/254(M+).
C8H8Cl2N2O3에 대한 원소분석
계산치 : C, 38.27; H, 3.21; N, 11.16
실측치 : C, 38.15; H, 3.10; N, 10.96
실시예 1
4-(2-벤질아미노-에톡시)-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온
메탄올-물(30㎖:2㎖) 중의 탄산칼륨(1.15g, 8.34mmol) 및 N-벤질-2,2,2-트리플루오로-N-[2-(2-옥소-1,3-디하이드로-1H-벤조이미다졸-4-일옥시)-에틸]-아세트아미드(0.38g, 1.00mmol)의 현탁액을 2시간 동안 환류하에 가열한 다음 용매를 증발시켜 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트(100㎖)에 용해시키고 물(80㎖)로 추출한다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여 여과시키고 용매를 진공하에서 제거시켜 표제 화합물을 융점이 132 내지 135℃인 백색 고체로서 수득한다. 추가로 정제하지 않고서, 이들 물질을 에틸 아세테이트-메탄올(1:1)에 용해시키고 에테르 중의 과량의 1N HCl로 처리하여 염산염 0.30g(75.0%)을 담황갈색 고체로서 수득한다. 융점 230 내지 233℃, MS EI m/e 283(M+).
C16H17N3O2·HCl에 대한 원소분석
계산치 : C, 60.09; H, 5.67; N, 13.14
실측치 : C, 59.84; H, 5.59; N, 12.92
실시예 2
4-[2-(4-메틸-벤질아미노)-에톡시]-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온
2,2,2-트리플루오로-N-(4-메틸-벤질)-N-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조이미다졸-4-일옥시)-에틸]-아세트아미드·0.1에틸 아세테이트(5b)를 사용하고 실시예 1에 사용된 일반적인 과정에 따라, 표제 화합물을 백색 고체(64.5%)로서 수득한다. 융점 162 내지 163℃, MS (+)FAB m/e 298(M+H+). 유리 염기를 에테르계 HCl로 처리하여 백색 고체(90.0%)를 수득한다. 융점 244 내지 246℃, MS (+)FAB m/e 298(M+H+).
C17H19N3O2·1.0HCl·1.7H2O에 대한 원소분석
계산치 : C, 56.17; H, 6.46; N, 11.56
실측치 : C, 55.94; H, 6.05; N, 11.42
실시예 3
4(7)-(2-벤질아미노-에톡시)-1-(3)-메틸-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온
무수 메틸렌 클로라이드(7㎖) 중의 N-벤질-[2-(2-옥소-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-4-일옥시)-에틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르의 용액에 트리플루오로아세트산(3㎖)을 가한다. 15분 후, 상기 반응물을 수성 포화 중탄산나트륨(150㎖)에 붓고 메틸렌 클로라이드(2 X 150㎖)로 추출한다. 유기층을 건조시키고 용매를 제거시켜 백색 고체 170㎎(87%)을 수득한다: 융점 137 내지 138℃, MS FAB 298 (M+H+). 가온시킨 이소프로판올(15㎖) 중의 유리 염기(165㎎)의 용액을 가온시킨 이소프로판올(20㎖) 중의 과량의 푸마르산에 가하여 푸마레이트 염을 제조한다. 첨가가 완료되면, 결정이 형성되기 시작하며, 그후 혼합물을 실온으로 냉각시키고 결정을 여과하여 푸마레이트 염 203㎎을 수득한다: 융점 201.5 내지 202.5℃, MS ESI m/e 298 (M+H+).
C17H19N3O2·C4H4O4에 대한 원소분석
계산치 : C, 61.01; H, 5.61; N, 10.16
실측치 : C, 60.73; H, 5.36; N, 9.95
실시예 4
4-(3-벤질아미노-프로폭시)-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온
N-벤질-2,2,2-트리플루오로-N-[3-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조이미다졸-4-일옥시)-프로필]-아세트아미드(5c)를 사용하고 실시예 1에 사용된 일반적인 과정에 따라, 표제 화합물을 담황색 고체 발포체(90.4%)로서 수득한다; MS EI m/e 297 (M+). 유리 염기를 에테르계 HCl로 처리하여 염산염을 백색 고체(63.9%)로서 수득한다; 융점 243 내지 244℃, MS EI m/e 297 (M+).
C17H19N3O2·HCl에 대한 원소분석
계산치 : C, 61.17; H, 6.04; N, 12.59
실측치 : C, 60.92; H, 5.95; N, 12.41
실시예 5
4-{2-[(나프탈렌-1-일메틸)-아미노]-에톡시}-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온
2,2,2-트리플루오로-N-나프탈렌-1-일메틸-N-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조이미다졸-4-일옥시)-에틸]-아세트아미드(5d)를 사용하고 실시예 1에 사용된 일반적인 과정에 따라, 표제 화합물을 백색 고체(67.4%)로서 수득한다: MS EI m/e 333 (M+).
C20H19N3O2에 대한 원소분석
계산치 : C, 72.05; H, 5.74; N, 12.60
실측치 : C, 71.72; H, 5.76; N, 12.22
유리 염기를 에테르계 HCl로 처리하여 HCl의 4급 수화물을 백색 고체(63.9%)로서 수득한다. 융점 223 내지 225℃, MS EI m/e 333(M+).
C17H19N3O2·HCl·4급 수화물에 대한 원소분석
계산치 : C, 64.17; H, 5.52; N, 11.23
실측치 : C, 64.33; H, 5.42; N, 11.28
실시예 6
4-[2-(4-3급-부틸-벤질아미노)-에톡시]-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온
N-(4-3급-부틸-벤질)-2,2,2-트리플루오로-N-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조이미다졸-4-일옥시)-에틸]-아세트아미드(5e)를 사용하고 실시예 1에 사용된 일반적인 과정에 따라, 표제 화합물을 백색 고체(84.5%)로서 수득한다. MS EI m/e 339 (M+).
C20H25N3O2에 대한 원소분석
계산치 : C, 70.77; H, 7.42; N, 12.38
실측치 : C, 70.59; H, 7.44; N, 12.28
표제 화합물을 에테르계 HCl로 처리하여 헤미하이드레이트화 HCl 염을 백색 고체로서 수득한다. 융점 224 내지 226℃, MS EI m/e 339(M+).
C20H25N3O2·HCl·헤미하이드레이트에 대한 원소분석
계산치 : C, 62.41; H, 7.07; N, 10.92
실측치 : C, 62.64; H, 6.93; N, 10.88
실시예 7
4-{2-[(티오펜-2-일메틸)-아미노]-에톡시}-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온
2,2,2-트리플루오로-N-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조이미다졸-4-일옥시)-에틸]-N-티오펜-2-일메틸-아세트아미드(5f)를 사용하고 실시예 1에 사용된 일반적인 과정에 따라, 표제 화합물을 백색 고체(76.8%)로서 수득한다. MS EI m/e 289 (M+).
C14H15N3O2S에 대한 원소분석
계산치 : C, 56.36; H, 5.41; N, 14.08
실측치 : C, 56.42; H, 5.04; N, 14.21
에테르를 사용하여 유리 염기를 HCl 염으로 전환시켜 백색 고체를 수득한다. 융점 240 내지 241℃, MS EI m/e 289(M+).
C14H15N3O2S·HCl에 대한 원소분석
계산치 : C, 51.61; H, 4.95; N, 12.90
실측치 : C, 51.22; H, 4.82; N, 12.70
실시예 8
4-[2-(4-클로로-벤질아미노)-에톡시]-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온
N-(4-클로로-벤질)-2,2,2-트리플루오로-N-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조이미다졸-4-일옥시)-에틸]-아세트아미드(5g)를 사용하고 실시예 1에 사용된 일반적인 과정에 따라, 표제 화합물을 백색 고체(77.6%)로서 수득한다. 융점 163 내지 164℃, MS (+)FAB m/e 318/320(M+H+).
C16H16ClN3O2에 대한 원소분석
계산치 : C, 60.48; H, 5.08; N, 13.22
실측치 : C, 60.17; H, 4.83; N, 13.20
유리 염기를 에테르계 HCl로 처리하여 염산염을 백색 고체로서 수득한다. 융점 > 250℃, MS EI m/e 317/319(M+).
C16H16ClN3O2·HCl에 대한 원소분석
계산치 : C, 54.25; H, 4.84; N, 11.86
실측치 : C, 54.18; H, 4.76; N, 11.87
실시예 9
4-(2-벤질아미노-에톡시)-6-클로로-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온
N-(4-클로로-벤질)-2,2,2-트리플루오로-N-[2-(6-클로로-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조이미다졸-4-일옥시)-에틸]-아세트아미드(5h)를 사용하고 실시예 1에 사용된 일반적인 과정에 따라, 표제 화합물을 백색 고체(77.6%)로서 수득한다. 융점 192 내지 193℃, MS EI m/e 317/319 (M+).
C16H16ClN3O2에 대한 원소분석
계산치 : C, 61.48; H, 5.08; N, 13.22
실측치 : C, 60.24; H, 5.01; N, 13.09
유리 염기를 에테르계 HCl로 처리하여 염산염을 백색 고체로서 수득한다. 융점 > 250℃, MS EI m/e 317/319(M+).
C16H16ClN3O2·1HCl에 대한 원소분석
계산치 : C, 54.25; H, 4.84; N, 11.86
실측치 : C, 54.23; H, 4.85; N, 11.69
실시예 10
6-클로로-4-{2-[(티오펜-2-일메틸)-아미노]-에톡시}-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온
N-[2-(6-클로로-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조이미다졸-4-일옥시)-에틸]-2,2,2-트리플루오로-N-티오펜-2-일메틸-아세트아미드(5i)를 사용하고 실시예 1에 사용된 일반적인 과정에 따라, 표제 화합물을 백색 고체(89.0%)로서 수득한다. 융점 179 내지 180℃, MS EI m/e 323/325 (M+).
C14H14ClN3O2S에 대한 원소분석
계산치 : C, 51.93; H, 4.36; N, 12.98
실측치 : C, 51.80; H, 4.23; N, 12.96
표제 화합물을 에테르계 HCl로 처리하여 염산염을 백색 고체(90.0%)로서 수득한다. 융점 > 250℃, MS EI m/e 323/325 (M+).
C14H14ClN3O2S·HCl에 대한 원소분석
계산치 : C, 46.68; H, 4.20; N, 11.66
실측치 : C, 46.52; H, 4.00; N, 11.57
실시예 11
6-클로로-4-{2-[(티오펜-3-일메틸)-아미노]-에톡시}-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온
N-[2-(6-클로로-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조이미다졸-4-일옥시)-에틸]-2,2,2-트리플루오로-N-티오펜-3-일메틸-아세트아미드(5j)를 사용하고 실시예 1에 사용된 일반적인 과정에 따라, 표제 화합물을 백색 고체(89.0%)로서 수득한다. 융점 182 내지 183℃, MS (+)FAB m/e 324/326 (M+H+).
C14H14ClN3O2S에 대한 원소분석
계산치 : C, 51.93; H, 4.36; N, 12.98
실측치 : C, 51.96; H, 4.30; N, 12.95
표제 화합물을 에테르계 HCl로 처리하여 염산염을 백색 고체(90.0%)로서 수득한다. 융점 > 250℃, MS EI m/e 323/325 (M+).
C14H14ClN3O2S·HCl에 대한 원소분석
계산치 : C, 46.68; H, 4.20; N, 11.66
실측치 : C, 46.29; H, 4.09; N, 11.51
실시예 12
4-[2-(2,3-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-에톡시]-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온
2-[2-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-에톡시]-6-니트로-페닐아민(2k)을 사용하고 실시예 1에 사용된 일반적인 과정에 따라, 표제 화합물을 백색 고체(63.0%)로서 수득한다. 융점 173 내지 174℃, MS EI m/e 309 (M+).
C18H19N3O2에 대한 원소분석
계산치 : C, 69.88; H, 6.19; N, 13.58
실측치 : C, 69.48; H, 6.01; N, 13.55
유리 염기를 에테르계 HCl로 처리하여 염산염의 4급 수화물을 백색 고체(90.0%)로서 수득한다. 융점 > 250℃, MS EI m/e 323/325(M+).
C18H19N3O2·HCl·0.25H2O에 대한 원소분석
계산치 : C, 61.71; H, 5.90; N, 11.99
실측치 : C, 61.90; H, 5.88; N, 11.97
실시예 13
4-[2-(3-페닐-프로필아민)-에톡시]-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온
N-[2-(2-아미노-3-니트로-페녹시)-에틸]-2,2,2-트리플루오로-N-(3-페닐-프로필)-아세트아미드(3k)를 사용하고 중간체 4 및 5와 실시예 1에 사용된 일반적인 과정에 따라, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다. MS (+)FAB m/e 312 (M+H+).
C18H21N3O2·0.5H2O에 대한 원소분석
계산치 : C, 67.48; H, 6.92; N, 13.12
실측치 : C, 67.81; H, 6.76; N, 13.51
유리 염기를 에테르계 HCl로 처리하여 염산염을 백색 고체(90.9%)로서 수득한다. 융점 243 내지 245℃, MS (+)FAB m/e 312(M+H+).
C18H21N3O2·HCl에 대한 원소분석
계산치 : C, 62.15; H, 6.38; N, 12.08
실측치 : C, 62.06; H, 6.21; N, 11.97
약리학
도파민 D2수용체에서의 고유 활성을 측정하는 방법이 최근 보고되었다(문헌 참조; Lahti et al., Mol. Pharm., 42, 432-438, 1993). 고유 활성은 수용체의 "저친화성 효능제"(LowAg) 부위와 "고친화성 효능제"(HighAg) 부위의 비율(즉, LowAg/HighAg)을 사용하여 예측한다. 이러한 비율은 항정신병성 효과를 나타내는 화합물의 효능을 특징지우는, 당해 화합물의 효능제, 부분 효능제 및 길항제 활성과 상관성이 있다.
도파민 자가수용체에 대한 친화력은 표준 실험적 시험 과정(문헌 참조; Seemen and Schaus, European Journal of Pharmacology 203: 105-109, 1991)의 별법으로서 수립되어 있는데, 여기서 균질화시킨 랫트 선조체 뇌세포를3H-퀸피롤(Quin.) 및 다양한 농도의 시험 화합물과 함께 항온처리하여 여과시키고 세척하여 베타플레이트 섬광 계수기에서 계수한다.
도파민 D2 수용체에 대한 고친화력은 표준 실험적 시험 과정(문헌 참조; Fields et al., Brain Res., 136, 578, 1997 and Yamamura et al., eds, Neurotransmitter Receptor Binding, Raven Press, N.Y. 1978)에 의해 입증되었으며, 여기서, 균질화시킨 연 뇌세포를3H-스피로페리돌(Spiper.) 및 다양한 농도의 시험 화합물과 함께 항온처리하여 여과시키고 세척하여 하이드로플루오르 섬광 칵테일(제조원; National Diagnostics)을 사용하여 진탕시킨 다음 팩커드 460 CD 섬광 계수기에서 계수한다.
본 발명의 대표적인 화합물을 사용한 시험 결과가 하기 표에 제시되어 있다.
실시예 # IC50(nM)D2Quin. IC50(nM)D2Spiper. 비율
1 0.51 60.6 118
2 0.29 28.5 98
3 2.92 1346 461
4 125.8 5979 47.5
5 0.60 38.7 64.5
6 0.81 47.8 59
7 0.51 254.6 499.2
8 0.30 99.5 331.7
9 0.48 34.6 70.6
10 0.47 58.0 123.4
11 0.31 67.0 216.1
12 12.0 657.5 55
13 0.30 30.0 100.0
약제학적 조성물
본 발명의 화합물은 그 자체로 또는 약제학적 담체와 함께, 이를 필요로 하는 환자에게 투여될 수 있다. 약제학적 담체는 고체 또는 액체일 수 있다.
사용가능한 고체 담체에는 풍미제, 윤활제, 가용화제, 현탁제, 충전제, 활탁제, 압축보조제, 결합제 또는 정제-붕해제 또는 캡슐화제로서 작용할 수 있는 하나 이상의 물질이 포함될 수 있다. 산제의 경우, 담체는 미분된 활성 성분과 혼합되어 있는 미분된 고체이다. 정제의 경우, 활성 성분은 적절한 부위에 필요한 압축 특성을 가지는 담체와 혼합되어 목적하는 형태와 크기로 압축된다. 산제 및 정제는 바람직하게는 활성 성분을 99%까지 함유한다. 적절한 고체 담체로서는 예를 들면, 인산칼슘, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 당, 락토오즈, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리딘, 저융점 왁스 및 이온 교환 수지를 들 수 있다.
액체 담체는 액제, 현탁제, 유제, 시럽제 및 일릭서제를 제조하는데 사용할 수 있다. 본 발명의 활성 성분은 물, 유기 용매, 물과 유기 용매의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 오일 또는 지방과 같은 약제학적으로 허용되는 액체 담체에 용해시키거나 현탁시킬 수 있다. 액체 담체는 가용화제, 유화제, 완충제, 방부제, 감미제, 풍미제, 현탁제, 증점제, 착색제, 점도 조절제, 안정화제 또는 삼투압 조절제와 같은 다른 적절한 약제학적 첨가제를 함유할 수 있다. 경구 및 비경구 투여용 액체 담체의 적절한 예로서는 물(특히, 셀룰로즈 유도체, 바람직하게는 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈 용액 함유), 알콜(1가 알콜 및 다가 알콜, 예를 들면, 글리콜 포함) 및 이들의 유도체, 및 오일(예를 들면, 분별증류된 코코넛 오일 및 아라키스 오일)이 포함된다. 비경구 투여를 위해서는, 담체가 에틸 올레에이트 및 이소프로필 미리스테이트와 같은 오일상 에스테르일 수 있다. 멸균된 액체 담체는 비경구 투여용 멸균 액체형 조성물에 사용된다.
멸균 액제 또는 현탁제 형태의 액체 약제학적 조성물은 예를 들면, 근육내, 복강내 또는 피하 주사에 의해 사용될 수 있다. 멸균 액제는 정맥내 투여할 수도 있다. 액체 또는 고체 투여 형태로서 경구 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물은 통상의 좌제 형태로 직장투여할 수 있다. 비강내 또는 기관지내 흡입 또는 통기투여를 위해서는, 본 발명의 화합물을 수용액 또는 부분 수용액으로 제형화한 다음 에어로졸 형태로 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 활성 화합물, 및 활성 화합물에 불활성이고 피부에 무독하며 전신 흡수를 위해 약제를 피부를 통해 혈류로 운반하는 담체를 함유하는 경피용 패치를 사용함으로써 경피투여할 수도 있다. 담체는 크림제 및 연고제, 페이스트제, 겔제 및 폐색 장치와 같은 수많은 형태를 취할 수 있다. 크림제 및 연고제는 수중유 또는 유중수 유형의 점성 액체 또는 반고체 유제일 수 있다. 활성 성분을 함유하는 석유 또는 친수성 석유 중에 분산된 흡습성 분말로 이루어진 페이스트도 적합할 수 있다. 다양한 폐색 장치를 사용하여 활성 성분을 담체의 존재 또는 부재하에 활성 성분을 함유하는 저장고를 덮고 있는 반투과성 막과 같은 혈류 또는 활성 성분을 함유하는 매트릭스로 방출시킬 수 있다. 다른 폐색 장치가 문헌에 공지되어 있다.
도파민 불균형을 앓고 있는 특정 환자를 치료하는데 사용되는 용량은 담당의에 의해 개별적으로 결정되어야 한다. 관련되는 변수로는 기능이상의 중증도, 환자의 신장, 연령 및 반응 패턴이 포함된다.
치료는 일반적으로 화합물을 최적량 미만의 소량으로 사용하여 개시한다. 그후, 투여량을, 환경하에서 최적 효과에 도달할 때까지 증가시킨다. 정확한 경구, 비경구, 비강 또는 기관지내 투여량은 치료받는 대상에 대한 경험 및 표준 의료 원칙에 기초하여 담당의에 의해 결정된다.
바람직하게는, 약제학적 조성물은 단위 용량 형태, 예를 들면, 정제 또는 캡슐제이다. 이러한 형태에서, 조성물은 적당량의 활성 성분읕 함유하는 단위 용량으로 세분된다; 단위 용량 형태는 패키징된 조성물, 예를 들면, 패키징된 산제, 바이알, 앰풀, 예비충전된 실린지 또는 액체를 함유하는 사셰일 수 있다. 단위 용량 형태는 예를 들면, 캡슐제 또는 정제 그 자체이거나, 패키징 형태 중의 적절한 수의 이러한 조성물일 수 있다.

Claims (20)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    상기 화학식에서,
    R1은 수소 또는 C1-C6알킬이고,
    R2는 수소, 직쇄 또는 측쇄 C1-C10알킬, 사이클로헥실메틸 및 -(CH2)mAr(여기서, Ar은 각각 독립적으로 C1-C6알킬, 할로겐, C1-C6알콕사이드 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 페닐, 나프틸, 티에닐, 푸라닐 또는 피리디닐이고, m은 1 내지 5이다)로부터 선택되거나,
    NR1R2는 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일 또는 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일이며,
    n은 1 또는 2이고,
    R3은 수소 또는 C1-C6알킬이며,
    Y는 할로겐, C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시이다.
  2. 제1항에 있어서, 4-(2-벤질아미노-에톡시)-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 4-[2-(4-메틸-벤질아미노)-에톡시]-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 4(7)-(2-벤질아미노-에톡시)-1-(3)-메틸-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 4-(3-벤질아미노-프로폭시)-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 4-{2-[(나프탈렌-1-일메틸)-아미노]-에톡시}-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 4-[2-(4-3급-부틸-벤질아미노)-에톡시]-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 4-{2-[(티오펜-2-일메틸)-아미노]-에톡시}-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 4-[2-(4-클로로-벤질아미노)-에톡시]-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 4-(2-벤질아미노-에톡시)-6-클로로-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, 6-클로로-4-{2-[(티오펜-2-일메틸)-아미노]-에톡시}-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, 6-클로로-4-{2-[(티오펜-3-일메틸)-아미노]-에톡시}-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, 4-[2-(2,3-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2일)-에톡시]-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, 4-(2-벤질아미노-에톡시)-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  15. 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 이를 필요로 하는 포유동물에 투여함을 포함하여, 도파민 D2효능제의 투여에 의한 치료에 반응하는 포유 동물의 질환을 치료하는 방법.
    화학식 I
    상기 화학식에서,
    R1은 수소 또는 C1-C6알킬이고,
    R2는 수소, 직쇄 또는 측쇄 C1-C10알킬, 사이클로헥실메틸 및 -(CH2)mAr(여기서, Ar은 각각 독립적으로 C1-C6알킬, 할로겐, C1-C6알콕사이드 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 페닐, 나프틸, 티에닐, 푸라닐 또는 피리디닐이고, m은 1 내지 5이다)로부터 선택되거나,
    NR1R2는 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일 또는 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일이며,
    n은 1 또는 2이고,
    R3은 수소 또는 C1-C6알킬이며,
    Y는 할로겐, C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시이다.
  16. 제15항에 있어서, 치료되는 질환이 정신분열증인 치료방법.
  17. 제15항에 있어서, 치료되는 질환이 파킨슨 질환인 치료방법.
  18. 제15항에 있어서, 치료되는 질환이 투렛 증후군(Tourette's syndrome)인 치료방법.
  19. 제15항에 있어서, 치료되는 질환이 알콜 중독증 또는 약물 중독증인 치료방법.
  20. 약제학적으로 허용되는 담체 및 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물.
    화학식 I
    상기 화학식에서,
    R1은 수소 또는 C1-C6알킬이고,
    R2는 수소, 직쇄 또는 측쇄 C1-C10알킬, 사이클로헥실메틸 및 -(CH2)mAr(여기서, Ar은 각각 독립적으로 C1-C6알킬, 할로겐, C1-C6알콕사이드 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 페닐, 나프틸, 티에닐, 푸라닐 또는 피리디닐이고, m은 1 내지 5이다)로부터 선택되거나,
    NR1R2는 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일 또는 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일이며,
    n은 1 또는 2이고,
    R3은 수소 또는 C1-C6알킬이며,
    Y는 할로겐, C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시이다.
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