KR20000069328A - Substituted pyrimidine compounds and their use - Google Patents

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Abstract

본 발명의 신규한, 선택 치환된 피리미딘 화합물은 TNF-α, IL-1β, IL-6 및/또는 IL-8 매개 질환 및 그외의 동통과 당뇨병같은 질환을 예방하고 치료하는데 효과적이다. 본 발명은 신규한 화합물, 유사체, 약물의 전구체 및 제약학적으로 용인가능한 그의 염, 제약학적 조성물에 관한것이며, 염증, 동통, 당뇨병등과 관련된 질환 및 그외의 질병이나 증상에 대한 예방 및 치료방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 화합물의 제조과정 및 이러한 과정에 유용한 중간체에 관한 것이다.The novel, optionally substituted pyrimidine compounds of the invention are effective in preventing and treating diseases such as TNF-α, IL-1β, IL-6 and / or IL-8 mediated diseases and other pain and diabetes. The present invention relates to novel compounds, analogues, precursors of drugs and pharmaceutically acceptable salts thereof, pharmaceutical compositions, and to methods of preventing and treating diseases related to inflammation, pain, diabetes, and other diseases or symptoms. It is about. The invention also relates to the preparation of such compounds and to intermediates useful in such processes.

Description

치환된 피리미딘 화합물과 그것의 용도{SUBSTITUTED PYRIMIDINE COMPOUNDS AND THEIR USE}Substituted pyrimidine compounds and their use {SUBSTITUTED PYRIMIDINE COMPOUNDS AND THEIR USE}

본 출원은 1996년 12월 5일자로 제출된 가출원 번호 제 60/032,128 호, 1997년 6월 13일자로 제출된 가출원 번호 제 60/050,950 호 및 1997년 11월 21일자로 제출되었으며 아직 출원 번호를 지정받지 않은 비-가출원에서 유래한 비-가출원으로서, 상기 출원들은 그 전부가 본원에서 참고문헌으로 인용되었다. 본 발명은 TNF-α, IL-1β, IL-6 및/또는 IL-8 매개 질환 등과 같은 질환 및 동통과 당뇨병 같은 그외의 질환 치료에 유용한 신규 화합물을 포함한다. 특히, 본 발명의 화합물은 염증과 관련된 질환이나 증상의 예방과 치료에 유용하다. 또한 본 발명은 이러한 화합물의 제조에 유용한 중간체 및 공정에 관한 것이다.This application has been filed on December 5, 1996, provisional application number 60 / 032,128, provisional application number 60 / 050,950, filed June 13, 1997, and filed on November 21, 1997, and still has an application number. As non-provisional applications derived from unspecified non-provisional applications, these applications are incorporated herein by reference in their entirety. The present invention includes novel compounds useful for the treatment of diseases such as TNF-α, IL-1β, IL-6 and / or IL-8 mediated diseases, and other diseases such as pain and diabetes. In particular, the compounds of the present invention are useful for the prevention and treatment of diseases or conditions associated with inflammation. The present invention also relates to intermediates and processes useful for the preparation of such compounds.

인터루킨-1(IL-1)과 종양 괴사 인자 알파(TNF-α)는 다수의 염증 자극(예를들어, 리포다당질-LPS)이나 세포외 스트레스(예를들어, 삼투압 쇽, 과산화물)에 의해 단핵세포와 대식세포를 포함한 다양한 세포에서 분비되는 전염증성 시토킨이다.Interleukin-1 (IL-1) and tumor necrosis factor alpha (TNF-α) are mononuclear due to a number of inflammatory stimuli (e.g. lipopolysaccharide-LPS) or extracellular stress (e.g. osmotic shock, peroxide). It is a proinflammatory cytokine secreted by various cells, including cells and macrophages.

TNF-α 및/또는 IL-1 의 양이 기준치 이상으로 높아지면 다수의 다음 질환을 포함하는 질환 상태가 조절되거나 악화되었다 : 류마티스성관절염 ; 파제트병 ; 골다공증 ; 다발성골수종 ; 포도막염 ; 급성 및 만성 골수성백혈병 ; 췌장 β 세포 파괴 ; 골관절염 ; 류마토이드척추염 ; 통풍성관절염 ; 염증성장질환 ; 성인성호흡곤란증후군(ARDS) ; 건선 ; 크론병 ; 알러지성비염 ; 궤양성대장염 ; 아나필락시 ; 접촉성피부염 ; 천식 ; 근육변성 ; 악액질 ; 라이터증후군 ; 제 I 형 및 제 II 형 당뇨병 ; 골흡수 질환 ; 대숙주성이식편반응 ; 국소빈혈 재관류 손상 ; 죽상동맥경화증 ; 뇌 손상 ; 다발성경화증 ; 뇌성말라리아 ; 패혈증 ; 패혈쇽 ; 독성쇽증후군 ; 감염으로 인한 발열 및 근육통. HIV-1, HIV-2, HIV-3, 시토메가로바이러스(CMV), 인플루엔자, 아데노바이러스, 허피스 바이러스(HSV-1, HSV-2 포함)및 대상허피스도 TNF-α 에 의해 악화된다.Higher levels of TNF-α and / or IL-1 have resulted in controlled or worsening disease states including a number of the following diseases: rheumatoid arthritis; Paget's disease; osteoporosis ; Multiple myeloma; Uveitis; Acute and chronic myeloid leukemia; Pancreatic β cell destruction; Osteoarthritis; Rheumatoid spondylitis; Gouty arthritis; Inflammatory growth disease; Adult respiratory distress syndrome (ARDS); Psoriasis; Crohn 's disease; Allergic rhinitis; Ulcerative colitis; Anaphylaxis; Contact dermatitis; asthma ; Muscle degeneration; Cachexia; Lighter syndrome; Type I and type II diabetes; Bone resorption disease; Large host sexual transplant reaction; Ischemia reperfusion injury; Atherosclerosis; Brain injury; Multiple sclerosis; Cerebral malaria; Sepsis; Sepsis; Toxicity and Syndrome; Fever and muscle pain caused by infection. HIV-1, HIV-2, HIV-3, cytomegalovirus (CMV), influenza, adenovirus, herpes virus (including HSV-1, HSV-2) and subject herpes are also exacerbated by TNF-α.

TNF-α 는 두부 외상, 발작 및 국소빈혈에 작용하는 것으로 보고되었다. 예를들어, 두부 외상 동물 모델(랫)에서 TNF-α 의 양은 타박상을 입은 반구에서 증가하였다[Shohami 등의 J. Cereb. Blood Flow Metab. 14 : 615-619(1994)참조]. 국소빈혈 모델에 있어서 중뇌 동맥이 폐색되어 TNF-α 의 TNF-α mRNA 양이 증가하였다[Feurstein 등의 Neurosci. Lett. 164 : 125 - 128 (1993) 참조]. 랫의 피질에 TNF-α를 투여하면 모세관에 상당량의 PMN 이 축적되어 소혈관으로 유착되었다. TNF-α 는 케모킨은 물론이고 다른 시토킨(IL-1β, IL-6)의 침윤을 촉진시키며, 경색 부위내로의 호중구 침윤을 가속화시킨다[Feurstein Stroke 25 : 1481-1488(1994) 참조]. TNF-α 는 또한 제 II 형 당뇨병에 대해 어떤 역할을 담당하는 것으로 알려져 왔다[Endocrinol. 130, 43-52, 1994 ; 및 Endocrinol. 136, 1474-1481, 1995 참조].TNF-α has been reported to act on head trauma, seizures and ischemia. For example, in the head trauma animal model (rat), the amount of TNF-α was increased in bruised hemispheres [Shohami et al. J. Cereb. Blood Flow Metab. 14: 615-619 (1994). In the ischemia model, the middle cerebral artery was occluded and the amount of TNF-α mRNA of TNF-α was increased [Feurstein et al. Neurosci. Lett. 164: 125-128 (1993). Administration of TNF-α to the rat cortex accumulates a significant amount of PMN in the capillary and adheres to small blood vessels. TNF-α promotes the infiltration of chemokines as well as other cytokines (IL-1β, IL-6) and accelerates neutrophil infiltration into infarct sites (see Feurstein Stroke 25: 1481-1488 (1994)). TNF-α has also been known to play a role in type II diabetes [Endocrinol. 130, 43-52, 1994; And Endocrinol. 136, 1474-1481, 1995].

TNF-α 는 특정 바이러스 생체 주기와 그것과 관련된 질환상태를 유발시키는 기능을 한다. 예를들어, 단핵세포에서 분비된 TNF-α는 만성적으로 감염된 T 세포 클론에서 HIV 발현량을 증가시켰다[Clouse 등의 J. Immunol. 142 : 431 (1989) 참조]. HIV - 관련 악액질 및 근육변성에서의 TNF-α 역할에 대해서도 논의되어 왔다[Lahdevirta 등의 Am. J. Med. 85 : 289 (1988) 참조].TNF-α functions to cause certain viral life cycles and associated disease states. For example, TNF-α secreted from monocytes increased HIV expression in chronically infected T cell clones [Clouse et al. J. Immunol. 142: 431 (1989). The role of TNF-α in HIV-related cachexia and muscle degeneration has also been discussed [Lahdevirta et al. Am. J. Med. 85: 289 (1988)].

TNF-α 는 염증의 시토킨 케스케이드에서 상류이다. 결과적으로, TNF-α 의 양이 증가하면 IL-1, IL-6 및 IL-8 과 같은 다른 염증성 시토킨 및 전염증성 시토킨의 양도 증가할 것이다.TNF-α is upstream in the cytokine cascade of inflammation. As a result, increasing the amount of TNF-α will also increase the amount of other inflammatory cytokines and proinflammatory cytokines such as IL-1, IL-6 and IL-8.

IL-1 의 양이 기준치 이상으로 높아지면 다수의 다음 질환을 포함하는 질환 상태가 조절되거나 악화되었다 : 류마티스성관절염 ; 골관절염 ; 류마토이드척추염 ; 통풍성관절염 ; 염증성장질환 ; 성인성호흡곤란증후군(ARDS) ; 건선 ; 크론병 ; 궤양성대장염 ; 아나필락시 ; 근육변성 ; 악액질 ; 라이터증후군 ; 제 I 형 및 II 형 당뇨병 ; 골흡수 질환 ; 국소빈혈 재관류 손상 ; 죽상동맥경화증 ; 뇌 손상 ; 다발성경화증 ; 패혈증 ; 패혈쇽 ; 및 독성쇽증후군. TNF-α 저해에 민감한 바이러스, 예를들어 HIV-1, HIV-2, HIV-3 또는 IL-1 에 영향을 받는다.Higher levels of IL-1 have resulted in controlled or worsening disease states including a number of the following diseases: rheumatoid arthritis; Osteoarthritis; Rheumatoid spondylitis; Gouty arthritis; Inflammatory growth disease; Adult respiratory distress syndrome (ARDS); Psoriasis; Crohn 's disease; Ulcerative colitis; Anaphylaxis; Muscle degeneration; Cachexia; Lighter syndrome; Type I and type II diabetes; Bone resorption disease; Ischemia reperfusion injury; Atherosclerosis; Brain injury; Multiple sclerosis; Sepsis; Sepsis; And toxic syndrome. It is affected by viruses sensitive to TNF-α inhibition, for example HIV-1, HIV-2, HIV-3 or IL-1.

TNF-α 와 IL-1 은 췌장 β 세포 파괴와 당뇨병에 있어서 어떤 역할을 담당하는 것으로 나타나 있다. 췌장 β 세포는 혈당 항상성을 돕는 인슐린을 생산한다. 췌장 β 세포의 변패는 종종 제 I 형 당뇨병을 수반한다. 췌장 β 세포의 기능 이상은 제 II 형 당뇨병 환자에게서 발생할 수 있다. 제 II 형 당뇨병은 인슐린에 대하여 기능상 내성을 갖는 것이 특징이다. 또한 제 II 형 당뇨병은 종종 혈장 글루카곤 양의 상승과 간의 글루코스 생산 속도 증가를 수반한다. 글루카곤은 인슐린에 의한 간 당신생 저해를 중화시키는 조절 호르몬이다. 글루카곤 수용체는 간, 신장 및 지방 조직에서 발견되었다. 따라서 글루카곤 길항물질은 혈장 글루코스 양을 줄이는 데 유용하다(본원에서 그 전체를 참고문헌으로 인용한 제 WO 97/16442 호). 글루카곤 수용체를 중화함으로써, 간에서의 인슐린 반응성이 개선되어 당신생이 감소하고 간 글루코스 생산 속도가 낮아질 것으로 생각된다.TNF-α and IL-1 have been shown to play a role in pancreatic β cell destruction and diabetes. Pancreatic β cells produce insulin, which helps blood sugar homeostasis. The degeneration of pancreatic β cells often involves type I diabetes. Dysfunction of pancreatic β cells can occur in patients with type II diabetes. Type II diabetes is characterized by being functionally resistant to insulin. In addition, type II diabetes often involves elevated plasma glucagon levels and increased hepatic glucose production rates. Glucagon is a regulatory hormone that neutralizes the inhibition of liver life by insulin. Glucagon receptors have been found in liver, kidney and adipose tissue. Thus glucagon antagonists are useful for reducing the amount of plasma glucose (WO 97/16442, which is hereby incorporated by reference in its entirety). By neutralizing glucagon receptors, it is thought that insulin responsiveness in the liver will be improved, reducing your life and slowing the rate of hepatic glucose production.

류마티스성관절염 동물 모델에 있어서, IL-1 을 여러 회 관절내 투여하면 관절이 신속하게 파괴되었다[Chandra sekhar 등의 Clinical Immunol Immunopathol. 55 : 382 - 400 (1990)참조]. 배양된 류마티스성 활막 세포를 이용한 연구에서, IL-1 은 TNF-α 보다 스트로메리신(stromelysin)에 대해 더 강력한 유도물질이다[Firestein Am. J. Pathol. 140, 1309 - 1314 (1992) 참조]. 국부 투여 부위에서, 호중구 유주, 임파구 유주 및 단핵세포 유주가 발생한다. 유주는 케모킨(즉 IL-8)유도 및 결합 분자의 상향 조절에서 기인한다[Dinarello Eur. Cytokine Netw. 5 : 517-531(1994) 참조].In rheumatoid arthritis animal models, multiple intra-articular administration of IL-1 resulted in rapid destruction of the joint [Chandra sekhar et al. Clinical Immunol Immunopathol. 55: 382-400 (1990)]. In studies with cultured rheumatic synovial cells, IL-1 is a potent inducer for stromelysin than TNF-α [Firestein Am. J. Pathol. 140, 1309-1314 (1992). At the site of topical administration, neutrophils, lymphocytes and monocytes develop. Induction is due to chemokine (ie IL-8) induction and upregulation of binding molecules [Dinarello Eur. Cytokine Netw. 5: 517-531 (1994).

IL-1 은 특정 바이러스 생체 주기를 가속화하는 역할을 한다. 예를들어, 만성적으로 감염된 대식세포주에서 시토킨 - 유도로 증가되는 HIV 발현은 IL-1 의 부수적이고 선택적인 생산 증가와 관계가 있다[Folks 등의 J. Immunol. 136 : 40 - 49 (1986) 참조]. Beutler 등의(J. Immunol. 135, 3969(1985) 문헌에서는 악액질에 대한 IL-1 의 역할도 논의되어 왔다. Baracos 등의 New Eng. J. Med. 308, 553(1983) 문헌에서는 근육변성에 대한 IL-1 의 역할도 논의되었다.IL-1 plays a role in accelerating certain viral life cycles. For example, increased cytokine-induced HIV expression in chronically infected macrophage lines has been associated with ancillary and selective production of IL-1 [Folks et al. J. Immunol. 136: 40-49 (1986)]. The role of IL-1 in cachexia has also been discussed in Beutler et al. (J. Immunol. 135, 3969 (1985)), and in New Eng. J. Med. 308, 553 (1983), Baracos et al. The role of IL-1 on the subject was discussed.

류마티스성관절염에 있어서, IL-1 과 TNF-α 둘다는 관절염성 관절 내부에서 조직 파괴를 이끄는 콜라게나제와 중성 프로테아제가 생산되도록 활막세포와 연골세포를 유도한다. 관절염 모델[콜라겐-유도 관절염(CIA)의 랫과 마우스 모델]에 있어서, CIA 유도 전후에 TNF-α 를 관절내에 1 회 투여하면 보다 빨리 관절염이 나타나고 보다 심각한 질환으로 발전된다[Brahn 등의 Lymphokine Cytokine Res. 11, 253(1992) ; Cooper Clin. Exp. Immunol. 898 : 244 (1992) 참조].In rheumatoid arthritis, both IL-1 and TNF-α induce synapses and chondrocytes to produce collagenase and neutral proteases that lead to tissue destruction inside arthritic joints. In arthritis models (rat and mouse models of collagen-induced arthritis (CIA)), once TNF-α is administered intra-articularly before and after CIA induction, arthritis develops more rapidly and develops a more serious disease [Bryn et al. Lymphokine Cytokine Res. 11, 253 (1992); Cooper Clin. Exp. Immunol. 898: 244 (1992).

IL-8 은 다수의 질환을 악화시키고/시키거나 유발시키는데, 염증이나 손상(예를들어, 국소빈혈)부위 내로의 거대 호중구 침윤은 다음 질환을 포함하지만 이에 한정되지는 않는 IL-8 의 화학주성에 의해 조절된다 : 천식, 염증성장질환, 건선, 성인성호흡곤란증후군, 심장 및 망막 재관류 손상, 혈전증 및 사구체신염. 호중구에 대한 화학주성 효과 이외에도, IL-8 은 호중구를 활성화시키는 능력을 갖는다. 따라서, IL-8 의 양이 감소하면 호중구 침윤도 감소될 것이다.IL-8 exacerbates and / or causes a number of diseases in which large neutrophil infiltration into the site of inflammation or injury (eg, ischemia) is a chemotaxis of IL-8, including but not limited to Regulated by: asthma, inflammatory bowel disease, psoriasis, adult respiratory distress syndrome, heart and retinal reperfusion injury, thrombosis and glomerulonephritis. In addition to chemotactic effects on neutrophils, IL-8 has the ability to activate neutrophils. Thus, decreasing the amount of IL-8 will also reduce neutrophil infiltration.

TNF-α 의 효과를 억제하기 위한 여러 연구가 실시되어 왔다. 그 중 한 방법은 TNF-α 매개 질환 상태의 동물 모델에서 그 효능이 입증된 TNF-α(예를들어, TNFR-55 또는 TNFR-75)의 가용성 수용체를 이용하는 것이다. TNF-α, cA2 에 특이적인 모노클로날 항체를 이용하여 TNF-α 를 중화시키는 두 번째 방법은 류마티스성관절염의 제 II 상 인체 실험에서 팽윤 관절에 효과가 있는 것으로 입증되었다[Feldmann 등의 Immunological Reviews p. 195-223(1995)참조]. 상기 연구에서는, 단백질 격리 또는 수용체 길항작용에 의해 TNF-α 와 IL-1 의 효과를 억제시킨다.Several studies have been conducted to suppress the effects of TNF-α. One method is to use soluble receptors of TNF-α (eg, TNFR-55 or TNFR-75), which have proven their efficacy in animal models of TNF-α mediated disease states. A second method of neutralizing TNF-α using monoclonal antibodies specific for TNF-α, cA2 has been shown to be effective on swelling joints in phase II human experiments of rheumatoid arthritis [Immunological Reviews by Feldmann et al. p. 195-223 (1995). In this study, protein sequestration or receptor antagonism inhibits the effects of TNF-α and IL-1.

Benett 등은[J. Med. Chem. 21, 623 (1978)] 다음 형태의 다수의 피리미딘을 합성하였다 :Benett et al. [J. Med. Chem. 21, 623 (1978)] A number of pyrimidines of the following form were synthesized:

여기에서 Ra 1은 2-, 3- 또는 4-피리딜, Ra 2는 H, 메틸 또는 페닐이고 Ra 3은 H, 아미노이다. 랫의 아쥬반트-유도 부종에 대해 실험한 이들 화합물 중 어느 것도 다른 실험과 이 화합물이 카라기난-유도 부종 모델에서 연속적으로 허위 양성을 나타내는 것으로 확인된 실험을 설명하기에 충분한 활성도를 나타내지 않는 것으로 보고되었다.Wherein R a 1 is 2-, 3- or 4-pyridyl, R a 2 is H, methyl or phenyl and R a 3 is H, amino. None of these compounds tested for adjuvant-induced edema in rats have been reported to show sufficient activity to account for other experiments and experiments that have been shown to show false positives in a carrageenan-induced edema model continuously. .

Ife 등의[Bioorg. Med. Chem. Lett. 5, 543 (1995)] 문헌에는 다른 피리미딘(Ra 1= 2-메틸페닐, Ra 2= 2-피리딜 및 Ra 3= n-프로필이고, Ra 1, Ra 2및 Ra 3은 화학식 i 에서와 같음)은 관련된 4-(2-피리딜)-5-페닐티아졸 화합물보다 수 배 낮은 H+/K+-아데노신삼인산분해효소 활성도를 갖는 것으로 보고되었다.Ife et al. [Bioorg. Med. Chem. Lett. 5, 543 (1995)] discloses other pyrimidines (R a 1 = 2-methylphenyl, R a 2 = 2-pyridyl and R a 3 = n-propyl, R a 1 , R a 2 and R a 3 Has been reported to have H + / K + -adenosine triphosphatase activity several times lower than the relevant 4- (2-pyridyl) -5-phenylthiazole compound.

제 WO 97/33883 호에는 시토킨 매개 질환 치료에 유용한 치환된 피리미딘 화합물에 대해 기술되어 있다.WO 97/33883 describes substituted pyrimidine compounds useful for the treatment of cytokine mediated diseases.

발명의 간단한 설명Brief description of the invention

본 발명은 TNF-α, IL-1β, IL-6 및/또는 IL-8 매개 질환 등과 같은 질환 및 동통과 당뇨병 같은 그외의 질환 예방 및 치료에 유용한 신규 화합물을 포함한다. 특히 본 발명의 화합물은 염증과 관련된 질환이나 증상의 예방과 치료에 유용하다. 따라서, 본 발명은 또한 이 화합물을 포함하는 제약학적 조성물, 본 발명의 화합물과 조성물을 이용하여 염증, 동통과 당뇨병 등의 TNF-α, IL-1β, IL-6 및/또는 IL-8 매개 질환을 예방하고 치료하는 방법 및 본 발명의 화합물 제조에 유용한 중간체와 공정을 포함한다.The present invention includes novel compounds useful for the prevention and treatment of diseases such as TNF-α, IL-1β, IL-6 and / or IL-8 mediated diseases, and other diseases such as pain and diabetes. In particular, the compounds of the present invention are useful for the prevention and treatment of diseases or symptoms associated with inflammation. Accordingly, the present invention also provides a pharmaceutical composition comprising the compound, TNF-α, IL-1β, IL-6 and / or IL-8 mediated diseases such as inflammation, pain and diabetes using the compounds and compositions of the present invention. Methods for preventing and treating prophylaxis and intermediates and processes useful for preparing the compounds of the present invention.

본 발명의 화합물은 다음의 일반식을 갖는다 :Compounds of the invention have the following general formula:

여기에서 R1, R2, R11및 R12는 아래에 정의한다.Wherein R 1 , R 2 , R 11 and R 12 are defined below.

전술한 것들은 단지 본 발명의 특정 양상을 요약한 것이며, 이로써 본 발명을 제한하거나 해석해서는 안된다. 본원에서 언급한 특허 문헌 및 그외의 문헌은 그들 전부를 참고문헌으로 인용한다.The foregoing is only a summary of certain aspects of the invention and should not be construed as limiting or interpreting the invention. Patent documents and other documents mentioned herein are incorporated by reference in their entirety.

본 발명에 따라서, 다음의 화학식 Ⅰ 을 갖는 화합물 또는 제약학적으로 용인가능한 그의 염을 제공한다 :According to the present invention there is provided a compound having the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

화학식 ⅠFormula I

여기서,here,

(1) 각 -Z-Y 에서 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클일 라디칼의 총 수는 0 - 3, 바람직하게는 0 -2, 더욱 바람직하게는 0 -1 이며 ; (2) R1및 R2에서 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클일 라디칼의 합쳐진 총 수는 0 - 4, 바람직하게 0 - 3, 더욱 바람직하게는 0 - 2 ; 가장 바람직하게는 0 - 1 이고 ;(1) the total number of aryl, heteroaryl, cycloalkyl and heterocyclyl radicals at each -ZY is 0-3, preferably 0-2, more preferably 0-1; (2) the combined total number of aryl, heteroaryl, cycloalkyl and heterocyclyl radicals at R 1 and R 2 is 0-4, preferably 0-3, more preferably 0-2; Most preferably 0-1;

바람직하게 R2는 수소, C1- C4알킬, 할로, 히드록시, C1- C4알콕시, 1 - 3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1- C2할로알콕시, 티올, C1- C4알킬티오, 아미노술포닐, C1- C4알킬아미노술포닐, 디-(C1- C4알킬)아미노술포닐, 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, C1- C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, C1- C4알킬술폰일아미노 또는 1 - 3 개 할로 라디칼을 갖는 C1- C2할로알킬 라디칼이고 ;Preferably R 2 is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, halo, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 2 haloalkoxy, thiol, C 1 -C 4 alkyl having 1 to 3 halo radicals Thio, aminosulfonyl, C 1 -C 4 alkylaminosulfonyl, di- (C 1 -C 4 alkyl) aminosulfonyl, amino, C 1 -C 4 alkylamino, di- (C 1 -C 4 alkyl) Amino, C 1 -C 5 alkanoylamino, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonylamino, C 1 -C 4 alkylsulfonylamino or C 1 -C 2 haloalkyl radicals having 1-3 halo radicals ;

더욱 바람직하게 R2는 수소, C1- C4알킬, 할로, 히드록시, C1- C4알콕시, 트리플루오로메톡시, 티올, C1- C4알킬티오, 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, C1- C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, C1- C4알킬술폰일아미노 또는 트리플루오로메틸 라디칼이며 ;More preferably R 2 is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, halo, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, trifluoromethoxy, thiol, C 1 -C 4 alkylthio, amino, C 1 -C 4 alkyl Amino, di- (C 1 -C 4 alkyl) amino, C 1 -C 5 alkanoylamino, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonylamino, C 1 -C 4 alkylsulfonylamino or trifluoromethyl radicals And;

더욱 바람직하게, R2는 수소, 메틸, 에틸, 플루오로, 클로로, 히드록시, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 아세틸아미노 또는 트리플루오로메틸이고 ; 가장 바람직하게, R2는 수소 또는 히드록시 라디칼이며 ;More preferably, R 2 is hydrogen, methyl, ethyl, fluoro, chloro, hydroxy, methoxy, trifluoromethoxy, amino, methylamino, dimethylamino, acetylamino or trifluoromethyl; Most preferably, R 2 is hydrogen or a hydroxy radical;

각 Z 는 독립적으로Each Z is independently

(1) 결합 ;(1) binding;

(2) (a) 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노, 히드록시, 알콕시, 알킬티오 또는 할로 중 1 - 3 라디칼, 및 (b) 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 할로, 알킬 또는 할로알킬 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의적으로 치환된 헤테로시클일, 아릴, 또는 헤테로아릴 중 1 - 2 라디칼에 의해 임의로 치환된 알킬, 알켄일, 또는 알킨일 라디칼 ;(2) (a) 1-3 radicals in amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, alkoxycarbonylamino, alkylsulfonylamino, hydroxy, alkoxy, alkylthio or halo, and (b) amino, Heterocyclyl optionally substituted by 1-3 radicals of alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, alkoxycarbonylamino, alkylsulfonylamino, hydroxy, alkoxy, alkylthio, halo, alkyl or haloalkyl, Alkyl, alkenyl, or alkynyl radicals optionally substituted by 1-2 radicals in aryl, or heteroaryl;

(3) 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 알킬 또는 할로알킬 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 헤테로시클일 라디칼 ; 또는(3) heterocycles optionally substituted by 1-3 radicals of amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, alkoxycarbonylamino, alkylsulfonylamino, hydroxy, alkoxy, alkylthio, alkyl or haloalkyl One radical; or

(4) 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 시아노, 할로, 알킬 또는 할로알킬 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이며 ;(4) by 1 to 3 radicals of amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, alkoxycarbonylamino, alkylsulfonylamino, hydroxy, alkoxy, alkylthio, cyano, halo, alkyl or haloalkyl Optionally substituted aryl or heteroaryl radicals;

바람직하게, 각 Z 는 독립적으로Preferably, each Z is independently

(1) 결합 ;(1) binding;

(2) 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, C1- C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, C1- C4알킬술포닐아미노, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오 또는 할로 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환되고, (b) 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, C1- C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, C1- C4알킬술포닐아미노, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, 할로, C1- C4알킬 또는 1 - 3 할로 라디칼을 갖는 C1- C4할로알킬 중 1 - 3 개 라디칼로 임의로 치환된, 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴 중 1 - 2 라디칼에 의해 임의로 치환된 C1- C8알킬, C2- C8알켄일 또는 C2- C8알킨일 라디칼 ;(2) amino, C 1 -C 4 alkylamino, di- (C 1 -C 4 alkyl) amino, C 1 -C 5 alkanoylamino, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonylamino, C 1 -C 4 alkylsulfonylamino, hydroxy, C 1 - C 4 alkoxy, C 1 - optionally it is substituted by 3 radicals, (b) amino, C 1 - - C 4 alkylthio or one of the halo-C 4 alkylamino, di -(C 1 -C 4 alkyl) amino, C 1 -C 5 alkanoylamino, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonylamino, C 1 -C 4 alkylsulfonylamino, hydroxy, C 1 -C 4 Heterocyclyl, aryl, optionally substituted with 1 to 3 radicals of alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, halo, C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 haloalkyl with 1 -3 halo radicals C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl or C 2 -C 8 alkynyl radicals optionally substituted by 1-2 radicals in heteroaryl;

(3) 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, C1- C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, C1- C4알킬술포닐아미노, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, C1- C4알킬 또는 1 - 3 할로 라디칼을 갖는 C1- C4할로알킬 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 헤테로시클일 라디칼 ; 또는(3) amino, C 1 -C 4 alkylamino, di- (C 1 -C 4 alkyl) amino, C 1 -C 5 alkanoylamino, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonylamino, C 1 -C 4 alkylsulfonylamino, hydroxy, C 1 - C 4 alkoxy, C 1 - C 4 alkylthio, C 1 - C 4 alkyl, or 1 - 3 C 1 having halo radicals-C 4 1 of haloalkyl - 3 radical Heterocyclyl radicals optionally substituted by; or

(4) 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, C1- C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, C1- C4알킬술포닐아미노, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, 시아노, 할로, C1- C4알킬 또는 1 - 3 할로 라디칼을 갖는 C1- C4할로알킬 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고 ;(4) amino, C 1 -C 4 alkylamino, di- (C 1 -C 4 alkyl) amino, C 1 -C 5 alkanoylamino, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonylamino, C 1 -C 4 alkylsulfonylamino, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, cyano, halo, C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 haloalkyl with 1-3 halo radicals An aryl or heteroaryl radical optionally substituted by 1 to 3 radicals;

더 바람직하게, 각 Z 는 독립적으로More preferably, each Z is independently

(1) 결합 ;(1) binding;

(2) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, C1- C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, C1- C4알킬술포닐아미노, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오 또는 할로 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환되고, (b) 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, C1- C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, C1- C4알킬술포닐아미노, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, 시아노, 할로, C1- C4알킬 또는 1 - 3 할로 라디칼을 갖는 C1- C4할로알킬 라디칼 중 1 - 3 개 라디칼로 임의로 치환된, 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴 중 1 - 2 라디칼에 의해 임의로 치환된 C1- C8알킬, C2- C8알켄일 또는 C2- C8알킨일 라디칼 ;(2) amino, C 1 -C 4 alkylamino, di - (C 1 - C 4 alkyl) amino, C 1 - C 5 alkanoylamino, (C 1 - C 4 alkoxy) carbonyl amino, C 1 - C 4 alkylsulfonylamino, hydroxy, C 1 - C 4 alkoxy, C 1 - optionally it is substituted by 3 radicals, (b) amino, C 1 - - C 4 alkylthio or one of the halo-C 4 alkylamino, di -(C 1 -C 4 alkyl) amino, C 1 -C 5 alkanoylamino, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonylamino, C 1 -C 4 alkylsulfonylamino, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 - C 4 alkylthio, cyano, halo, C 1 - C 4 alkyl, or 1 - C 4 haloalkyl radicals of 1 - 3, optionally substituted, heterocyclyl radical 3 C 1 having halo radicals C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl or C 2 -C 8 alkynyl radicals, optionally substituted by 1 -2 radicals in one, aryl or heteroaryl;

(3) 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, C1- C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, C1- C4알킬술포닐아미노, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, C1- C4알킬 또는 1 - 3 할로 라디칼을 갖는 C1- C4할로알킬 중 1 - 2 라디칼에 의해 임의로 치환된 헤테로시클일 라디칼 ; 또는(3) amino, C 1 -C 4 alkylamino, di- (C 1 -C 4 alkyl) amino, C 1 -C 5 alkanoylamino, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonylamino, C 1 -C 4 alkylsulfonylamino, hydroxy, C 1 - C 4 alkoxy, C 1 - C 4 alkylthio, C 1 - C 4 alkyl, or 1 - 3 C 1 having halo radicals-C 4 1 of haloalkyl - 2 radical Heterocyclyl radicals optionally substituted by; or

(4) 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, C1- C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, C1- C4알킬술포닐아미노, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, 시아노, 할로, C1- C4알킬 또는 1 - 3 할로 라디칼을 갖는 C1- C4할로알킬 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이며 ;(4) amino, C 1 -C 4 alkylamino, di- (C 1 -C 4 alkyl) amino, C 1 -C 5 alkanoylamino, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonylamino, C 1 -C 4 alkylsulfonylamino, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, cyano, halo, C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 haloalkyl with 1-3 halo radicals An aryl or heteroaryl radical optionally substituted by 1 to 3 radicals;

더 바람직하게, 각 Z 는 독립적으로More preferably, each Z is independently

(1) 결합 ;(1) binding;

(2) 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, C1- C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오 또는 할로 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환되고, (b) 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, C1- C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, 할로, C1- C4알킬 또는 1 - 3 할로 라디칼을 갖는 C1- C2할로알킬 라디칼 중 1 - 3 개 라디칼로 임의로 치환된, 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴 중 1 - 2 라디칼에 의해 임의로 치환된 C1- C8알킬, 또는 C2- C8알켄일 라디칼;(2) amino, C 1 -C 4 alkylamino, di- (C 1 -C 4 alkyl) amino, C 1 -C 5 alkanoylamino, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonylamino, hydroxy, C 1 - C 4 alkoxy, C 1 - optionally is substituted by 3 radicals, (b) amino, C 1 - - C 4 alkylthio or one of the halo-C 4 alkylamino, di - (C 1 - C 4 alkyl) amino , C 1 -C 5 alkanoylamino, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonylamino, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, halo, C 1 -C 4 alkyl or 1 C 1 -C 8 alkyl optionally substituted by 1 to 2 radicals of heterocyclyl, aryl or heteroaryl, optionally substituted with 1 to 3 radicals of a C 1 -C 2 haloalkyl radical having 3 halo radicals, Or a C 2 -C 8 alkenyl radical;

(3) 아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오 또는 C1- C4알킬 라디칼 중 1 - 2 라디칼에 의해 임의로 치환된 헤테로시클일 라디칼 ; 또는(3) amino, di- (C 1 -C 4 alkyl) amino, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonylamino, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio or C 1- Heterocyclyl radicals optionally substituted by 1-2 radicals in the C 4 alkyl radical; or

(4) 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, C1- C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, C1- C4알킬술포닐아미노, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, 시아노, 할로, C1- C4알킬 또는 1 - 3 할로 라디칼을 갖는 C1- C2할로알킬 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이며 ;(4) amino, C 1 -C 4 alkylamino, di- (C 1 -C 4 alkyl) amino, C 1 -C 5 alkanoylamino, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonylamino, C 1 -C 4 alkylsulfonylamino, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, cyano, halo, C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 2 haloalkyl with 1-3 halo radicals An aryl or heteroaryl radical optionally substituted by 1 to 3 radicals;

더욱 바람직하게, 각 Z 는 독립적으로More preferably, each Z is independently

(1) 결합 ;(1) binding;

(2) 아미노, 디-(C1- C2알킬)아미노, C1- C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, 히드록시, C1- C2알콕시, C1- C2알킬티오 또는 할로 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환되고, (b) 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C2알킬)아미노, C1- C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, 할로, C1- C4알킬 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1 - 3 개 라디칼로 임의로 치환된, 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴 중 1 - 2 라디칼에 의해 임의로 치환된 C1- C4알킬 또는 C2- C5알켄일 라디칼 ;(2) amino, di- (C 1 -C 2 alkyl) amino, C 1 -C 5 alkanoylamino, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonylamino, hydroxy, C 1 -C 2 alkoxy, C 1 Optionally substituted by one to three radicals in C 2 alkylthio or halo, (b) amino, C 1 -C 4 alkylamino, di- (C 1 -C 2 alkyl) amino, C 1 -C 5 alkanoyl 1-3 of the amino, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonylamino, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, halo, C 1 -C 4 alkyl or trifluoromethyl radicals C 1 -C 4 alkyl or C 2 -C 5 alkenyl radicals, optionally substituted by 1-2 radicals of heterocyclyl, aryl or heteroaryl, optionally substituted with 4 radicals;

(3) 아미노, 디-(C1- C2알킬)아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, 히드록시, C1- C2알콕시, C1- C2알킬티오 또는 C1- C4알킬 라디칼 중 1 - 2 라디칼에 의해 임의로 치환된 헤테로시클일 라디칼 ; 또는(3) amino, di- (C 1 -C 2 alkyl) amino, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonylamino, hydroxy, C 1 -C 2 alkoxy, C 1 -C 2 alkylthio or C 1- Heterocyclyl radicals optionally substituted by 1-2 radicals in the C 4 alkyl radical; or

(4) 아미노, 디-(C1- C2알킬)아미노, C1- C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, 히드록시, C1- C2알콕시, C1- C2알킬티오, 시아노, 할로, C1- C4알킬 또는 트리플루오로메틸 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이며 ;(4) amino, di- (C 1 -C 2 alkyl) amino, C 1 -C 5 alkanoylamino, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonylamino, hydroxy, C 1 -C 2 alkoxy, C 1 -An aryl or heteroaryl radical optionally substituted by one to three radicals in C 2 alkylthio, cyano, halo, C 1 -C 4 alkyl or trifluoromethyl;

더욱 바람직하게, 각 Z 는 독립적으로More preferably, each Z is independently

(1) 결합 ;(1) binding;

(2) 아미노, 디-(C1- C2알킬)아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, 히드록시, C1- C2알콕시, C1- C2알킬티오 또는 할로 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환되고, (b) 아미노, 디-(C1- C2알킬)아미노, 아세트아미도, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, 히드록시, C1- C2알콕시, C1- C2알킬티오, 할로, C1- C4알킬 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1 - 2 개 라디칼에 의해 임의로 치환되는, 아릴 또는 헤테로아릴 중 1 - 2 라디칼에 의해 임의로 치환된 C1- C4알킬, 또는 C2- C5알켄일 라디칼 ; 또는(2) 1 of amino, di- (C 1 -C 2 alkyl) amino, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonylamino, hydroxy, C 1 -C 2 alkoxy, C 1 -C 2 alkylthio or halo - by 3 radicals optionally, (b) amino, and substituted di - Figure - (C 1 C 2 alkyl) amino, acetamido, (C 1 - C 4 alkoxy) carbonyl amino, hydroxy, C 1 - C 2 Optionally substituted by 1-2 radicals in aryl or heteroaryl, optionally substituted by 1-2 radicals in alkoxy, C 1 -C 2 alkylthio, halo, C 1 -C 4 alkyl or trifluoromethyl radicals C 1 -C 4 alkyl, or C 2 -C 5 alkenyl radicals; or

(3) 아미노, 디-(C1- C2알킬)아미노, 아세트아미도, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, 히드록시, C1- C2알콕시, C1- C2알킬티오, 시아노, 할로, C1- C4알킬 또는 트리플루오로메틸 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이며 ;(3) amino, di- (C 1 -C 2 alkyl) amino, acetamido, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonylamino, hydroxy, C 1 -C 2 alkoxy, C 1 -C 2 alkylthio Is an aryl or heteroaryl radical optionally substituted by 1 to 3 radicals in cyano, halo, C 1 -C 4 alkyl or trifluoromethyl;

한층 바람직하게, 각 Z 는 독립적으로Even more preferably, each Z is independently

(1) 결합 ; 또는(1) binding; or

(2) 히드록시, C1- C2알콕시, C1- C2알킬티오, 할로, C1- C4알킬 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1 - 2 라디칼에 의해 임의로 치환된, 아미노, 디-(C1- C2알킬)아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, 히드록시, C1- C2알콕시, C1- C2알킬티오, 할로 또는 아릴이나 헤테로아릴 중 1 - 2 라디칼에 의해 임의로 치환된 C1- C4알킬 라디칼이며 ;(2) amino, di-, optionally substituted by 1-2 radicals of hydroxy, C 1 -C 2 alkoxy, C 1 -C 2 alkylthio, halo, C 1 -C 4 alkyl or trifluoromethyl radicals (C 1 -C 2 alkyl) amino, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonylamino, hydroxy, C 1 -C 2 alkoxy, C 1 -C 2 alkylthio, halo or 1-2 in aryl or heteroaryl A C 1 -C 4 alkyl radical optionally substituted by a radical;

가장 바람직하게, 각 Z 는 독립적으로Most preferably, each Z is independently

(1) 결합 ; 또는(1) binding; or

(2) 아미노, t-부톡시카르보닐아미노, 디메틸아미노, 히드록시, 메톡시, 메틸티오 또는 할로 라디칼 중 1 - 2 라디칼에 의해 임의로 치환된 C1- C4알킬 라디칼이며 ;(2) a C 1 -C 4 alkyl radical optionally substituted by 1-2 radicals of the amino, t-butoxycarbonylamino, dimethylamino, hydroxy, methoxy, methylthio or halo radicals;

각 Y 는 독립적으로Each Y is independently

(1) 수소 라디칼 ;(1) hydrogen radicals;

(2) 할로 또는 니트로 라디칼 ;(2) halo or nitro radicals;

(3) -C(O)-R20또는 -C(NR5)-NR5R21라디칼 ;(3) a -C (O) -R 20 or -C (NR 5 ) -NR 5 R 21 radical;

(4) -OR21, -O-C(O)-R21, -O-C(O)-NR5R21또는 -O-C(O)-NR22-S(O)2-R20라디칼 ;(4) -OR 21 , -OC (O) -R 21 , -OC (O) -NR 5 R 21 or -OC (O) -NR 22 -S (O) 2 -R 20 radicals;

(5) -SR21, -S(O)-R20, -S(O)2-R20, -S(O)2-NR5R21, -S(O)2-NR22-C(O)-R21, -S(O)2-NR22-C(O)-OR20또는 -S(O)2-NR22-C(O)-NR5R21라디칼 ; 또는(5) -SR 21 , -S (O) -R 20 , -S (O) 2 -R 20 , -S (O) 2 -NR 5 R 21 , -S (O) 2 -NR 22 -C ( O) —R 21 , —S (O) 2 —NR 22 —C (O) —OR 20 or —S (O) 2 —NR 22 —C (O) —NR 5 R 21 radicals; or

(6) -NR5R21, -NR22-C(O)-R21, -NR22-C(O)-OR20, -NR22-C(O)-NR5R21, -NR22-C(NR5)-NR5R21, -NR22-S(0)2-R20또는 -NR22-S(O)2-NR5R21라디칼이고 ;(6) -NR 5 R 21 , -NR 22 -C (O) -R 21 , -NR 22 -C (O) -OR 20 , -NR 22 -C (O) -NR 5 R 21 , -NR 22 -C (NR 5 ) -NR 5 R 21 , -NR 22 -S (0) 2 -R 20 or -NR 22 -S (O) 2 -NR 5 R 21 radicals;

바람직하게, 각 Y 는 독립적으로Preferably, each Y is independently

(1) 수소 라디칼 ;(1) hydrogen radicals;

(2) 할로 라디칼 ;(2) halo radicals;

(3) -C(O)-R20또는 -C(NR5)-NR5R21라디칼 ;(3) a -C (O) -R 20 or -C (NR 5 ) -NR 5 R 21 radical;

(4) -OR21, -O-C(O)-R21또는 -O-C(O)-NR5R21라디칼 ;(4) -OR 21 , -OC (O) -R 21 or -OC (O) -NR 5 R 21 radicals;

(5) -SR21, -S(O)-R20, -S(O)2-R20또는 -S(O)2-NR5R21라디칼 ; 또는(5) -SR 21 , -S (O) -R 20 , -S (O) 2 -R 20 or -S (O) 2 -NR 5 R 21 radicals; or

(6) -NR5R21, -NR22-C(O)-R21, -NR22-C(O)-OR20, -NR22-C(O)-NR5R21, -NR22-C(NR5)-NR5R21, -NR22-S(0)2-R20또는 -NR22-S(O)2-NR5R21라디칼이며 ;(6) -NR 5 R 21 , -NR 22 -C (O) -R 21 , -NR 22 -C (O) -OR 20 , -NR 22 -C (O) -NR 5 R 21 , -NR 22 -C (NR 5 ) -NR 5 R 21 , -NR 22 -S (0) 2 -R 20 or -NR 22 -S (O) 2 -NR 5 R 21 radical;

더 바람직하게, 각 Y 는 독립적으로More preferably, each Y is independently

(1) 수소 라디칼 ;(1) hydrogen radicals;

(2) -C(O)-R20라디칼 ;(2) -C (O) -R 20 radicals;

(3) -OR21, -SR21, -S(O)-R20, -S(O)2-R20또는 -S(O)2-NR5R21라디칼 ; 또는(3) -OR 21 , -SR 21 , -S (O) -R 20 , -S (O) 2 -R 20 or -S (O) 2 -NR 5 R 21 radicals; or

(4) -NR5R21, -NR22-C(O)-R21, -NR22-C(O)-OR20, -NR22-C(O)-NR5R21, -NR22-S(0)2-R20또는 -NR22-S(O)2-NR5R21라디칼이며 ;(4) -NR 5 R 21 , -NR 22 -C (O) -R 21 , -NR 22 -C (O) -OR 20 , -NR 22 -C (O) -NR 5 R 21 , -NR 22 -S (0) 2 -R 20 or -NR 22 -S (O) 2 -NR 5 R 21 radical;

훨씬 바람직하게, 각 Y 는 독립적으로Even more preferably, each Y is independently

(1) 수소 라디칼 ;(1) hydrogen radicals;

(2) -C(O)-R20라디칼 ;(2) -C (O) -R 20 radicals;

(3) -OR21, -SR21, -S(O)-R20, -S(O)2-R20또는 -S(O)2-NR5R21라디칼 ; 또는(3) -OR 21 , -SR 21 , -S (O) -R 20 , -S (O) 2 -R 20 or -S (O) 2 -NR 5 R 21 radicals; or

(4) -NR5R21, -NR22-C(O)-R21또는 -NR22-S(0)2-R20라디칼이며 ;(4) -NR 5 R 21 , -NR 22 -C (O) -R 21 or -NR 22 -S (0) 2 -R 20 radicals;

더욱 바람직하게, 각 Y 는 독립적으로More preferably, each Y is independently

(1) -C(O)-R20라디칼 ;(1) -C (O) -R 20 radical;

(2) -OR21, -SR21, -S(O)-R20, -S(O)2-R20또는 -S(O)2-NR5R21라디칼 ; 또는(2) -OR 21 , -SR 21 , -S (O) -R 20 , -S (O) 2 -R 20 or -S (O) 2 -NR 5 R 21 radicals; or

(3) -NR5R21, -NR22-C(O)-R21또는 -NR22-S(0)2-R20라디칼이며 ;(3) -NR 5 R 21 , -NR 22 -C (O) -R 21 or -NR 22 -S (0) 2 -R 20 radicals;

가장 바람직하게, 각 Y 는 독립적으로 -OR21, -SR21또는 -NR5R21라디칼이다 ;Most preferably, each Y is independently —OR 21 , —SR 21 or —NR 5 R 21 radicals;

여기서 각 R5는 독립적으로Where each R 5 is independently

(1) 수소 라디칼 ;(1) hydrogen radicals;

(2) 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, -SO3H 또는 할로 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 알킬, 알켄일 또는 알킨일 라디칼 ; 또는(2) alkyl, alkenyl or alkynyl radicals optionally substituted by 1 to 3 radicals of amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxy, alkoxy, alkylthio, —SO 3 H or halo; or

(3) 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 알킬 또는 할로알킬 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 헤테로아랄킬, 헤테로시클일, 헤테로시클일알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬 라디칼이고 ;(3) aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, heterocyclyl, optionally substituted by one to three radicals of amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxy, alkoxy, alkylthio, alkyl or haloalkyl, A heterocyclylalkyl, cycloalkyl or cycloalkylalkyl radical;

바람직하게, 각 R5는 독립적으로Preferably, each R 5 is independently

(1) 수소 라디칼 ;(1) hydrogen radicals;

(2) 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4-알킬)아미노, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, -SO3H 또는 할로 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 C1- C8알킬, C2- C8알켄일 또는 C2- C8알킨일 라디칼 ; 또는(2) amino, C 1 -C 4 alkylamino, di- (C 1 -C 4 -alkyl) amino, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, -SO 3 H or halo C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl or C 2 -C 8 alkynyl radicals optionally substituted by one to three radicals; or

(3) 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4- 알킬)아미노, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, C1- C4알킬 또는 1 - 3 할로 라디칼을 갖는 C1- C4할로알킬 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 아릴- C1- C4- 알킬, 헤테로아릴 - C1- C4- 알킬, 헤테로시클일, 헤테로시클일 - C1- C4- 알킬, C3- C8시클로알킬 또는 C3- C8- 시클로알킬 - C1- C4- 알킬 라디칼이며 ;(3) amino, C 1 -C 4 alkylamino, di- (C 1 -C 4 -alkyl) amino, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 alkyl Or aryl, heteroaryl, aryl-C 1 -C 4 -alkyl, heteroaryl-C 1 -C 4 -alkyl, optionally substituted by 1 -3 radicals in C 1 -C 4 haloalkyl with 1 -3 halo radicals , Heterocyclyl, heterocyclyl-C 1 -C 4 -alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl or C 3 -C 8 -cycloalkyl -C 1 -C 4 -alkyl radicals;

더 바람직하게, 각 R5는 독립적으로More preferably, each R 5 is independently

(1) 수소 라디칼 ;(1) hydrogen radicals;

(2) 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4- 알킬)아미노, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, -SO3H 또는 할로 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 C1- C4알킬, C2- C5알켄일 또는 C2- C5알킨일 라디칼 ; 또는(2) amino, C 1 -C 4 alkylamino, di- (C 1 -C 4 -alkyl) amino, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, -SO 3 H or halo C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 5 alkenyl or C 2 -C 5 alkynyl radicals optionally substituted by one to three radicals; or

(3) 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4- 알킬)아미노, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, C1- C4알킬 또는 1 - 3 할로 라디칼을 갖는 C1- C4할로알킬 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 아릴 - C1- C4- 알킬, 헤테로아릴 - C1- C4- 알킬, 헤테로시클일, 헤테로시클일 - C1- C4- 알킬, C3- C8시클로알킬 또는 C3- C8- 시클로알킬 - C1- C4- 알킬 라디칼이며;(3) amino, C 1 -C 4 alkylamino, di- (C 1 -C 4 -alkyl) amino, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 alkyl Or aryl, heteroaryl, aryl-C 1 -C 4 -alkyl, heteroaryl-C 1 -C 4 -alkyl, optionally substituted by 1 -3 radicals in C 1 -C 4 haloalkyl with 1 -3 halo radicals , Heterocyclyl, heterocyclyl-C 1 -C 4 -alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl or C 3 -C 8 -cycloalkyl -C 1 -C 4 -alkyl radicals;

더 바람직하게, 각 R5는 독립적으로More preferably, each R 5 is independently

(1) 수소 라디칼 ;(1) hydrogen radicals;

(2) 아미노, 디-(C1- C4- 알킬)아미노, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, -SO3H 또는 할로 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 C1- C4알킬, 또는 C2- C5알켄일 라디칼 ; 또는(2) amino, di - (C 1 - C 4 - alkyl) amino, hydroxy, C 1 - C 4 alkoxy, C 1 - 3 radical optionally substituted by - C 4 alkylthio, -SO 3 H or halo of 1 Substituted C 1 -C 4 alkyl, or C 2 -C 5 alkenyl radicals; or

(3) 아미노, 디-(C1- C4- 알킬)아미노, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, C1- C4알킬 또는 1 - 3 할로 라디칼을 갖는 C1- C2할로알킬 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 페닐 - C1- C2- 알킬, 헤테로아릴 - C1- C2- 알킬, 헤테로시클일 - C1- C2- 알킬 또는 C3- C6- 시클로알킬 - C1- C2- 알킬 라디칼이며 ;(3) having amino, di- (C 1 -C 4 -alkyl) amino, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 alkyl or 1 -3 halo radicals Phenyl optionally substituted by 1 -3 radicals in C 1 -C 2 haloalkyl-C 1 -C 2 -alkyl, heteroaryl-C 1 -C 2 -alkyl, heterocyclyl-C 1 -C 2 -alkyl or A C 3 -C 6 -cycloalkyl-C 1 -C 2 -alkyl radical;

더욱 바람직하게, 각 R5는 독립적으로More preferably, each R 5 is independently

(1) 수소 라디칼 ;(1) hydrogen radicals;

(2) 아미노, 디-(C1- C2- 알킬)아미노, 히드록시, C1- C2알콕시, C1- C2알킬티오 또는 할로 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 C1- C4알킬 라디칼 ; 또는(2) amino, di - (C 1 - C 2 - alkyl) amino, hydroxy, C 1 - C 2 alkoxy, C 1 - C 2 alkylthio or one of the halo-by 3 radicals optionally substituted C 1 - C 4 alkyl radicals; or

(3) 아미노, 디-(C1- C2- 알킬)아미노, 히드록시, C1- C2알콕시, C1- C2알킬티오, 메톡시, 메틸티오, C1- C4알킬 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 페닐 - C1- C2- 알킬, 헤테로아릴 - C1- C2- 알킬, 헤테로시클일 - C1- C2- 알킬 또는 C3- C6- 시클로알킬 - C1- C2- 알킬 라디칼이며 ;(3) amino, di- (C 1 -C 2 -alkyl) amino, hydroxy, C 1 -C 2 alkoxy, C 1 -C 2 alkylthio, methoxy, methylthio, C 1 -C 4 alkyl or tree Phenyl-C 1 -C 2 -alkyl, heteroaryl-C 1 -C 2 -alkyl, heterocyclyl -C 1 -C 2 -alkyl or C 3 -optionally substituted by 1 -3 radicals in the fluoromethyl radicals. A C 6 -cycloalkyl-C 1 -C 2 -alkyl radical;

더 바람직하게, 각 R5는 독립적으로More preferably, each R 5 is independently

(1) 수소 라디칼 ;(1) hydrogen radicals;

(2) 1 - 3 할로 라디칼에 의해 임의로 치환된 C1- C4알킬 라디칼 ; 또는(2) C 1 -C 4 alkyl radicals optionally substituted by 1-3 halo radicals; or

(3) 아미노, 디메틸아미노, 히드록시, 메톡시, 메틸티오, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 페닐 - C1- C2- 알킬 또는 헤테로아릴 - C1- C2- 알킬 라디칼이며 ;(3) amino, dimethylamino, hydroxy, methoxy, methylthio, methyl or trifluoromethyl radicals of 1 - 3 radicals optionally substituted phenyl by - C 1 - C 2 - alkyl, or heteroaryl - C 1 - A C 2 -alkyl radical;

더 바람직하게, R5는 독립적으로 수소이거나 C1- C4알킬 라디칼이며 ; 가장 바람직하게, 각 R5는 수소 라디칼이다 ;More preferably, R 5 is independently hydrogen or a C 1 -C 4 alkyl radical; Most preferably, each R 5 is a hydrogen radical;

여기서, 각 R20은 독립적으로Wherein each R 20 is independently

(1) 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노, 알카노일, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로, 알킬 또는 할로알킬 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 알콕시카르보닐아미노, N-(알콕시카르보닐)-N-(알킬)아미노, 아미노카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로 또는 아랄콕시, 아랄킬티오, 아랄킬술포닐, 시클로알킬, 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 알킬, 알켄일 또는 알킨일 라디칼 ;(1) amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, alkoxycarbonylamino, alkylsulfonylamino, alkanoyl, hydroxy, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, halo, alkyl or halo Amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, alkoxycarbonylamino, N- (alkoxycarbonyl) -N- (alkyl) amino, aminocarbonylamino, alkyl optionally substituted by 1 to 3 radicals in alkyl 1-3 of the sulfonylamino, hydroxy, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, halo or aralkyloxy, aralkylthio, aralkylsulfonyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl radicals Alkyl, alkenyl or alkynyl radicals optionally substituted by radicals;

(2) 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 알킬 또는 할로알킬 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 헤테로시클일 라디칼 ; 또는(2) heterocycles optionally substituted by 1-3 radicals of amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, alkoxycarbonylamino, alkylsulfonylamino, hydroxy, alkoxy, alkylthio, alkyl or haloalkyl One radical; or

(3) 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노, 알콕시카르보닐, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 시아노, 할로, 아지도, 알킬 또는 할로알킬 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이다 ;(3) amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, alkoxycarbonylamino, alkylsulfonylamino, alkoxycarbonyl, hydroxy, alkoxy, alkylthio, cyano, halo, azido, alkyl or haloalkyl An aryl or heteroaryl radical optionally substituted by one to three radicals;

바람직하게, 각 R20은Preferably, each R 20 is

(1) 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, C1- C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, C1- C4알킬술포닐아미노, C1- C5알카노일, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, C1- C4알킬술피닐, C1- C4알킬술포닐, 할로, C1- C4알킬 또는 1 - 3 할로 라디칼을 갖는 C1- C4할로알킬 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된, 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, C1- C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, N-((C1- C4알콕시)카르보닐)-N-(C1- C4알킬)아미노, 아미노카르보닐아미노, C1- C4알킬술포닐아미노, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, C1- C4알킬술피닐, C1- C4알킬술포닐, 할로 또는 아릴 - C1- C4- 알콕시, 아릴 - C1- C4- 알킬티오, 아릴 - C1- C4- 알킬술포닐, C3- C8시클로알킬, 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 C1- C8알킬, C2- C8알켄일 또는 C2- C8알킨일 라디칼 ;(1) amino, C 1 -C 4 alkylamino, di- (C 1 -C 4 alkyl) amino, C 1 -C 5 alkanoylamino, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonylamino, C 1 -C 4 alkylsulfonylamino, C 1 -C 5 alkanoyl, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 alkylsulfinyl, C 1 -C 4 alkylsulfonyl, haloalkyl, C 1 - C 4 alkyl, or 1 - 3 haloalkyl having radical C 1 - C 4 1 of haloalkyl - by 3 radicals optionally substituted, amino, C 1 - C 4 alkylamino, di - (C 1 - C 4 alkyl) amino, C 1 -C 5 alkanoylamino, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonylamino, N-((C 1 -C 4 alkoxy) carbonyl) -N- (C 1 -C 4 Alkyl) amino, aminocarbonylamino, C 1 -C 4 alkylsulfonylamino, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 alkylsulfinyl, C 1 -C 4 alkylsulfonyl, halo or aryl-C 1 -C 4 -alkoxy, aryl-C 1 -C 4 -alkylthio, aryl-C 1 -C 4 -alkylsulfonyl, C 3 -C 8 cyclo C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl or C 2 -C 8 alkynyl radicals optionally substituted by one to three radicals of the alkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl radicals;

(2) 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, C1- C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, C1- C4알킬술포닐아미노, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, C1- C4알킬 또는 1 - 3 할로 라디칼을 갖는 C1- C4할로알킬 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 헤테로시클일 라디칼 ; 또는(2) amino, C 1 -C 4 alkylamino, di- (C 1 -C 4 alkyl) amino, C 1 -C 5 alkanoylamino, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonylamino, C 1 -C 4 alkylsulfonylamino, hydroxy, C 1 - C 4 alkoxy, C 1 - C 4 alkylthio, C 1 - C 4 alkyl, or 1 - 3 C 1 having halo radicals-C 4 1 of haloalkyl - 3 radical Heterocyclyl radicals optionally substituted by; or

(3) 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, C1- C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, C1- C4알킬술포닐아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, 시아노, 할로, 아지도, C1- C4알킬 또는 1 - 3 할로 라디칼을 갖는 C1- C4할로알킬 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이며 ;(3) amino, C 1 -C 4 alkylamino, di- (C 1 -C 4 alkyl) amino, C 1 -C 5 alkanoylamino, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonylamino, C 1 -C 4 alkylsulfonylamino, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonyl, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, cyano, halo, azido, C 1 -C 4 alkyl or An aryl or heteroaryl radical optionally substituted by 1 to 3 radicals in C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 3 halo radicals;

더 바람직하게, 각 R20은 독립적으로More preferably, each R 20 is independently

(1) 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, C1- C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, C1- C4알킬술포닐아미노, C1- C5알카노일, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, C1- C4알킬술피닐, C1- C4알킬술포닐, 할로, C1- C4알킬 또는 1 - 3 할로 라디칼을 갖는 C1- C4할로알킬 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된, 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, C1- C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, N-((C1- C4알콕시)카르보닐)-N-(C1- C4알킬)아미노, 아미노카르보닐아미노, C1- C4알킬술포닐아미노, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, C1- C4알킬술피닐, C1- C4알킬술포닐, 할로 또는 아릴 - C1- C4- 알콕시, 아릴 - C1- C4- 알킬티오, 아릴 - C1- C4- 알킬술포닐, C3- C8시클로알킬, 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 C1- C8알킬, C2- C5알켄일 또는 C2- C5알킨일 라디칼 ;(1) amino, C 1 -C 4 alkylamino, di- (C 1 -C 4 alkyl) amino, C 1 -C 5 alkanoylamino, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonylamino, C 1 -C 4 alkylsulfonylamino, C 1 -C 5 alkanoyl, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 alkylsulfinyl, C 1 -C 4 alkylsulfonyl, haloalkyl, C 1 - C 4 alkyl, or 1 - 3 haloalkyl having radical C 1 - C 4 1 of haloalkyl - by 3 radicals optionally substituted, amino, C 1 - C 4 alkylamino, di - (C 1 - C 4 alkyl) amino, C 1 -C 5 alkanoylamino, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonylamino, N-((C 1 -C 4 alkoxy) carbonyl) -N- (C 1 -C 4 Alkyl) amino, aminocarbonylamino, C 1 -C 4 alkylsulfonylamino, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 alkylsulfinyl, C 1 -C 4 alkylsulfonyl, halo or aryl-C 1 -C 4 -alkoxy, aryl-C 1 -C 4 -alkylthio, aryl-C 1 -C 4 -alkylsulfonyl, C 3 -C 8 cyclo C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 5 alkenyl or C 2 -C 5 alkynyl radicals optionally substituted by one to three radicals of the alkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl radicals;

(2) 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, C1- C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, C1- C4알킬술포닐아미노, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, C1- C4알킬 또는 1 - 3 할로 라디칼을 갖는 C1- C4할로알킬 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 헤테로시클일 라디칼 ; 또는(2) amino, C 1 -C 4 alkylamino, di- (C 1 -C 4 alkyl) amino, C 1 -C 5 alkanoylamino, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonylamino, C 1 -C 4 alkylsulfonylamino, hydroxy, C 1 - C 4 alkoxy, C 1 - C 4 alkylthio, C 1 - C 4 alkyl, or 1 - 3 C 1 having halo radicals-C 4 1 of haloalkyl - 3 radical Heterocyclyl radicals optionally substituted by; or

(3) 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, C1- C4알킬술포닐아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, 시아노, 할로, 아지도, C1- C4알킬 또는 1 - 3 할로 라디칼을 갖는 C1- C4할로알킬 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이며 ;(3) amino, C 1 -C 4 alkylamino, di- (C 1 -C 4 alkyl) amino, C 1 -C 5 alkanoylamino, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonylamino, C 1 -C 4 alkylsulfonylamino, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonyl, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, cyano, halo, azido, C 1 -C 4 alkyl or An aryl or heteroaryl radical optionally substituted by 1 to 3 radicals in C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 3 halo radicals;

더 바람직하게, 각 R20은More preferably, each R 20 is

(1) 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, C1- C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, C1- C4알킬술포닐아미노, C1- C5알카노일, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, 할로, C1- C4알킬 또는 1 - 3 할로 라디칼을 갖는 C1- C2할로알킬 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, C1- C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, N-((C1- C4알콕시)카르보닐)-N-(C1- C4알킬)아미노, 아미노카르보닐아미노, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, C1- C4알킬술피닐, C1- C4알킬술포닐, 할로 또는 아릴 - C1- C4- 알콕시, 아릴 - C1- C4- 알킬티오, 아릴 - C1- C4- 알킬술포닐, C3- C6시클로알킬, 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 C1- C8알킬 또는 C2- C5알켄일 라디칼 ;(1) amino, C 1 -C 4 alkylamino, di- (C 1 -C 4 alkyl) amino, C 1 -C 5 alkanoylamino, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonylamino, C 1 -C 4 alkylsulfonylamino, C 1 - C 5 alkanoyl, hydroxy, C 1 - C 4 alkoxy, C 1 - C 4 alkylthio, halo, C 1 - C 4 alkyl, or 1 - 3 C 1 having halo radicals Amino, C 1 -C 4 alkylamino, di- (C 1 -C 4 alkyl) amino, C 1 -C 5 alkanoylamino, optionally substituted by 1 to 3 radicals in C 2 haloalkyl, (C 1- C 4 alkoxy) carbonylamino, N-((C 1 -C 4 alkoxy) carbonyl) -N- (C 1 -C 4 alkyl) amino, aminocarbonylamino, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 alkylsulfinyl, C 1 -C 4 alkylsulfonyl, halo or aryl-C 1 -C 4 -alkoxy, aryl-C 1 -C 4 -alkylthio, aryl -To 1 to 3 radicals of C 1 -C 4 -alkylsulfonyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl radicals C 1 -C 8 alkyl or C 2 -C 5 alkenyl radicals optionally substituted by;

(2) 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, C1- C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오 또는 C1- C4알킬 중 1 - 2 라디칼에 의해 임의로 치환된 헤테로시클일 라디칼 ; 또는(2) amino, C 1 -C 4 alkylamino, di- (C 1 -C 4 alkyl) amino, C 1 -C 5 alkanoylamino, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonylamino, hydroxy, C 1 - C 4 alkoxy, C 1 - C 4 alkylthio or C 1 - C 4 alkyl of 1 - 2 radicals optionally substituted by one heterocyclyl radical; or

(3) 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, C1- C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, C1- C4알킬술포닐아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, 시아노, 할로, 아지도, C1- C4알킬 또는 1 - 3 할로 라디칼을 갖는 C1- C2할로알킬 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이며 ;(3) amino, C 1 -C 4 alkylamino, di- (C 1 -C 4 alkyl) amino, C 1 -C 5 alkanoylamino, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonylamino, C 1 -C 4 alkylsulfonylamino, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonyl, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, cyano, halo, azido, C 1 -C 4 alkyl or An aryl or heteroaryl radical optionally substituted by 1 to 3 radicals of C 1 to C 2 haloalkyl having 1 to 3 halo radicals;

더욱 바람직하게, 각 R20은 독립적으로More preferably, each R 20 is independently

(1) 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, C1- C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, C1- C4알킬술포닐아미노, C1- C5알카노일, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, 할로, C1- C4알킬 또는 1 - 3 할로 라디칼을 갖는 C1- C2할로알킬 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된, 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, C1- C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, N-((C1- C4알콕시)카르보닐)-N-(C1- C4알킬)아미노, 아미노카르보닐아미노, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, C1- C4알킬술피닐, C1- C4알킬술포닐, 할로 또는 아릴 - C1- C4- 알콕시, 아릴 - C1- C4- 알킬티오, 아릴 - C1- C4- 알킬술포닐, C3- C6시클로알킬, 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 C1- C8알킬 또는 C2- C5알켄일 라디칼 ;(1) amino, C 1 -C 4 alkylamino, di- (C 1 -C 4 alkyl) amino, C 1 -C 5 alkanoylamino, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonylamino, C 1 -C 4 alkylsulfonylamino, C 1 - C 5 alkanoyl, hydroxy, C 1 - C 4 alkoxy, C 1 - C 4 alkylthio, halo, C 1 - C 4 alkyl, or 1 - 3 C 1 having halo radicals Amino, C 1 -C 4 alkylamino, di- (C 1 -C 4 alkyl) amino, C 1 -C 5 alkanoylamino, (C 1 optionally substituted by 1-3 radicals in C 2 haloalkyl) C 4 alkoxy) carbonylamino, N-((C 1 -C 4 alkoxy) carbonyl) -N- (C 1 -C 4 alkyl) amino, aminocarbonylamino, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy , C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 alkylsulfinyl, C 1 -C 4 alkylsulfonyl, halo or aryl-C 1 -C 4 -alkoxy, aryl-C 1 -C 4 -alkylthio, To the 1 to 3 radicals of the aryl-C 1 -C 4 -alkylsulfonyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl radicals C 1 -C 8 alkyl or C 2 -C 5 alkenyl radicals optionally substituted by;

(2) 아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, 또는 C1- C4알킬 중 1 - 2 라디칼에 의해 임의로 치환된 헤테로시클일 라디칼 ; 또는(2) amino, di- (C 1 -C 4 alkyl) amino, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonylamino, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, or C 1 -Heterocyclyl radicals optionally substituted by 1-2 radicals in C 4 alkyl; or

(3) 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, 아세트아미도, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, C1- C4알킬술포닐아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, 시아노, 할로, 아지도, C1- C4알킬 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1 - 2 라디칼에 의해 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이며 ;(3) amino, C 1 -C 4 alkylamino, di- (C 1 -C 4 alkyl) amino, acetamido, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonylamino, C 1 -C 4 alkylsulfonylamino , (C 1 -C 4 alkoxy) carbonyl, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, cyano, halo, azido, C 1 -C 4 alkyl or trifluoromethyl radical An aryl or heteroaryl radical optionally substituted by one to two radicals;

더 바람직하게, 각 R20은More preferably, each R 20 is

(1) 아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, C1- C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, C1- C4알킬술포닐아미노, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, 할로, C1- C4알킬 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1 - 2 라디칼에 의해 임의로 치환된, 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, C1- C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, N-((C1- C4알콕시)카르보닐)-N-(C1- C4알킬)아미노, 아미노카르보닐아미노, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, C1- C4알킬술피닐, C1- C4알킬술포닐, 할로 또는 C3- C6시클로알킬, 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 C1- C8알킬 라디칼 ;(1) amino, di- (C 1 -C 4 alkyl) amino, C 1 -C 5 alkanoylamino, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonylamino, C 1 -C 4 alkylsulfonylamino, hydroxy , C 1 - C 4 alkoxy, C 1 - C 4 alkylthio, halo, C 1 - C 4 alkyl or trifluoromethyl one of the methyl radical - by two radicals optionally substituted, amino, C 1 - C 4 alkylamino , Di- (C 1 -C 4 alkyl) amino, C 1 -C 5 alkanoylamino, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonylamino, N-((C 1 -C 4 alkoxy) carbonyl) -N -(C 1 -C 4 alkyl) amino, aminocarbonylamino, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 alkylsulfinyl, C 1 -C 4 alkylsulphur C 1 -C 8 alkyl radicals optionally substituted by 1 to 3 radicals of the phenyl, halo or C 3 -C 6 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl radicals;

(2) 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오 또는 C1- C4알킬 중 1-2 라디칼에 의해 임의로 치환된 헤테로시클일 라디칼 ; 또는(2) heterocyclyl radicals optionally substituted by 1-2 radicals in hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio or C 1 -C 4 alkyl; or

(3) (C1- C4알콕시)카르보닐, 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, 시아노, 할로, 아지도, C1- C4알킬 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1 - 2 라디칼에 의해 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이며 ;(3) (C 1 -C 4 alkoxy) carbonyl, amino, C 1 -C 4 alkylamino, di- (C 1 -C 4 alkyl) amino, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C A aryl or heteroaryl radical optionally substituted by 1-2 radicals of 4 alkylthio, cyano, halo, azido, C 1 -C 4 alkyl or trifluoromethyl radicals;

더 바람직하게, 각 R20은 독립적으로More preferably, each R 20 is independently

(1) 아미노, 디메틸아미노, 아세트아미노, 히드록시, 메톡시, 메틸티오, 할로, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-2 라디칼에 의해 임의로 치환된, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, t-부톡시카르보닐아미노, N-((t-부톡시)카르보닐)-N-(메틸)아미노, 아미노카르보닐아미노, 히드록시, 부톡시, 메톡시, 부틸티오, 메틸티오, 메틸술피닐, 메틸술포닐, 할로 또는 C5- C6시클로알킬, 헤테로시클일, 페닐 또는 헤테로아릴 라디칼 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 C1- C6알킬 라디칼 ;(1) amino, methylamino, dimethylamino, t- optionally substituted by 1-2 radicals of amino, dimethylamino, acetamino, hydroxy, methoxy, methylthio, halo, methyl or trifluoromethyl radicals Butoxycarbonylamino, N-((t-butoxy) carbonyl) -N- (methyl) amino, aminocarbonylamino, hydroxy, butoxy, methoxy, butylthio, methylthio, methylsulfinyl, C 1 -C 6 alkyl radicals optionally substituted by one to three radicals of the methylsulfonyl, halo or C 5 -C 6 cycloalkyl, heterocyclyl, phenyl or heteroaryl radicals;

(2) 히드록시 또는 C1- C4알킬 중 1 - 2 라디칼에 의해 임의로 치환된 헤테로시클일 라디칼 ; 또는(2) heterocyclyl radicals optionally substituted by 1-2 radicals in hydroxy or C 1 -C 4 alkyl; or

(3) 아미노, 디메틸아미노, 히드록시, 메톡시, 메틸티오, 할로, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1 - 2 라디칼에 의해 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고 ;(3) an aryl or heteroaryl radical optionally substituted by 1-2 radicals of the amino, dimethylamino, hydroxy, methoxy, methylthio, halo, methyl or trifluoromethyl radicals;

더욱 바람직하게, 각 R20은 독립적으로More preferably, each R 20 is independently

(1) 아미노, 디메틸아미노, 아세트아미노, 히드록시, 메톡시, 메틸티오, 할로, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1 - 2 라디칼에 의해 임의로 치환된, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, t-부톡시카르보닐아미노, N-((t-부톡시)카르보닐)-N-(메틸)아미노, 아미노카르보닐아미노, 히드록시, 부톡시, 메톡시, 부틸티오, 메틸티오, 메틸술피닐, 메틸술포닐, 할로 또는 C5- C6시클로알킬, 헤테로시클일, 페닐 또는 헤테로아릴 라디칼 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 C1- C6알킬 라디칼 ;(1) amino, methylamino, dimethylamino, t- optionally substituted by 1-2 radicals of amino, dimethylamino, acetamino, hydroxy, methoxy, methylthio, halo, methyl or trifluoromethyl radicals Butoxycarbonylamino, N-((t-butoxy) carbonyl) -N- (methyl) amino, aminocarbonylamino, hydroxy, butoxy, methoxy, butylthio, methylthio, methylsulfinyl, C 1 -C 6 alkyl radicals optionally substituted by one to three radicals of the methylsulfonyl, halo or C 5 -C 6 cycloalkyl, heterocyclyl, phenyl or heteroaryl radicals;

(2) 헤테로시클일 라디칼 ; 또는(2) heterocyclyl radicals; or

(3) 아미노, 디메틸아미노, 히드록시, 메톡시, 할로, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1 - 2 라디칼에 의해 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고 ;(3) an aryl or heteroaryl radical optionally substituted by 1-2 radicals of the amino, dimethylamino, hydroxy, methoxy, halo, methyl or trifluoromethyl radicals;

가장 바람직하게, 각 R20은 독립적으로Most preferably, each R 20 is independently

(1) 아미노, 디메틸아미노, 히드록시, 메톡시, 메틸티오, 할로, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1 - 2 라디칼에 의해 임의로 치환되는, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 히드록시 또는 페닐이나 헤테로아릴 라디칼 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 C1- C6알킬 라디칼 ;(1) amino, methylamino, dimethylamino, hydroxy or phenyl, optionally substituted by 1-2 radicals of the amino, dimethylamino, hydroxy, methoxy, methylthio, halo, methyl or trifluoromethyl radicals; C 1 -C 6 alkyl radicals optionally substituted by 1 to 3 radicals in the heteroaryl radical;

(2) 헤테로시클일 라디칼 ; 또는(2) heterocyclyl radicals; or

(3) 아미노, 디메틸아미노, 히드록시, 메톡시, 메틸티오, 할로, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1 - 2 라디칼에 의해 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이다 ;(3) an aryl or heteroaryl radical optionally substituted by 1-2 radicals of the amino, dimethylamino, hydroxy, methoxy, methylthio, halo, methyl or trifluoromethyl radicals;

각 R21은 독립적으로 수소 라디칼 또는 R20이다 ;Each R 21 is independently a hydrogen radical or R 20 ;

각 R22는 독립적으로Each R 22 is independently

(1) 수소 라디칼 ;(1) hydrogen radicals;

(2) 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 시아노, 할로, 알킬 또는 할로알킬 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 헤테로시클일, 아릴, 또는 헤테로아릴 라디칼 중 하나에 의해 임의로 치환된 알킬 라디칼 ; 또는(2) amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, alkoxycarbonylamino, alkylsulfonylamino, hydroxy, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, cyano, halo, alkyl or halo Alkyl radicals optionally substituted by one of the 1-3 radicals in alkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl radicals; or

(3) 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 시아노, 할로, 알킬 또는 할로알킬 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고 ; Z 는 결합이고, Y 는 -NR22-C(O)-NH2라는 가정하에, R22는 임의로 치환된 아릴 라디칼이 아니며 ;(3) amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, alkoxycarbonylamino, alkylsulfonylamino, hydroxy, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, cyano, halo, alkyl or halo A heterocyclyl, aryl or heteroaryl radical optionally substituted by 1 to 3 radicals in alkyl; Under the assumption that Z is a bond and Y is -NR 22 -C (O) -NH 2 , R 22 is not an optionally substituted aryl radical;

바람직하게, 각 R22는 독립적으로Preferably, each R 22 is independently

(1) 수소 라디칼 ;(1) hydrogen radicals;

(2) 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, C1- C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, C1- C4알킬술포닐아미노, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, C1- C4알킬술피닐, C1- C4알킬술포닐, 시아노, 할로, C1- C4알킬 또는 1 - 3 할로 라디칼을 갖는 C1- C4할로알킬 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼 중 하나에 의해 임의로 치환된 C1- C4알킬 라디칼 ; 또는(2) amino, C 1 -C 4 alkylamino, di- (C 1 -C 4 alkyl) amino, C 1 -C 5 alkanoylamino, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonylamino, C 1 -C 4 alkylsulfonylamino, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 alkylsulfinyl, C 1 -C 4 alkylsulfonyl, cyano, halo, C 1- C 4 alkyl, or 1 - C 4 haloalkyl of 1 to 3 radicals optionally substituted heterocyclyl by one aryl or heteroaryl by one of the radicals optionally substituted C 1 - C 4 alkyl 3 C 1 having halo radicals Radicals; or

(3) 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, C1- C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, C1- C4알킬술포닐아미노, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, C1- C4알킬술피닐, C1- C4알킬술포닐, 시아노, 할로, C1- C4알킬 또는 1 - 3 할로 라디칼을 갖는 C1- C4할로알킬 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고 ; Z 는 결합이고, Y 는 -NR22-C(O)-NH2라는 가정하에, R22는 임의로 치환된 아릴 라디칼이 아니며 ;(3) amino, C 1 -C 4 alkylamino, di- (C 1 -C 4 alkyl) amino, C 1 -C 5 alkanoylamino, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonylamino, C 1 -C 4 alkylsulfonylamino, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 alkylsulfinyl, C 1 -C 4 alkylsulfonyl, cyano, halo, C 1- A heterocyclyl, aryl or heteroaryl radical optionally substituted by one to three radicals of C 1 -C 4 haloalkyl with C 4 alkyl or 1 -3 halo radicals; Under the assumption that Z is a bond and Y is -NR 22 -C (O) -NH 2 , R 22 is not an optionally substituted aryl radical;

더 바람직하게, 각 R22는 독립적으로More preferably, each R 22 is independently

(1) 수소 라디칼 ; 또는(1) hydrogen radicals; or

(2) 아미노, 디-(C1- C2알킬)아미노, C1- C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, 시아노, 할로, C1- C4알킬 또는 1 - 3 할로 라디칼을 갖는 C1- C2할로알킬 중 1 - 3 개의 라디칼에 의해 임의로 치환된, 페닐 또는 헤테로아릴 라디칼 중 하나로 임의로 치환된 C1- C4알킬 라디칼이며 ;(2) amino, di- (C 1 -C 2 alkyl) amino, C 1 -C 5 alkanoylamino, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonylamino, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 In a phenyl or heteroaryl radical optionally substituted by 1 to 3 radicals of C 1 -C 2 haloalkyl with C 4 alkylthio, cyano, halo, C 1 -C 4 alkyl or 1-3 halo radicals A C 1 -C 4 alkyl radical optionally substituted with one;

더 바람직하게, 각 R22는 독립적으로 수소 또는 C1- C4알킬 라디칼이며 ; 가장 바람직하게, 각 R22는 독립적으로 수소 또는 메틸 라디칼이다 ;More preferably, each R 22 is independently hydrogen or a C 1 -C 4 alkyl radical; Most preferably, each R 22 is independently hydrogen or methyl radicals;

(1) R11은 1 - 2 개의 치환기로 임의로 치환된 4-피리딜, 4-피리미딘일, 4-퀴놀일 또는 6-이소퀴놀린일 라디칼이 아니고 ; (2) 각 R11과 R12에 치환되는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클일 라디칼의 총 수가 0 - 1 이라는 가정하에, R11및 R12는 각각 독립적으로(1) R 11 is not a 4-pyridyl, 4-pyrimidinyl, 4-quinolyl or 6-isoquinolinyl radical optionally substituted with 1-2 substituents; (2) assuming that the total number of aryl, heteroaryl, cycloalkyl, and heterocyclyl radicals substituted for each R 11 and R 12 is 0-1, R 11 and R 12 are each independently

(1) R30;(1) R 30 ;

(2) 할로, 또는 시아노 라디칼 ;(2) halo or cyano radicals;

(3) -C(O)-R30, -C(O)-OR29, -C(O)-NR31R32또는 -C(NR31)-NR31R32라디칼 ;(3) a -C (O) -R 30 , -C (O) -OR 29 , -C (O) -NR 31 R 32 or -C (NR 31 ) -NR 31 R 32 radical;

(4) -OR29, -O-C(O)-R29, -O-C(O)-NR31R32또는 -O-C(O)-NR33-S(O)2-R30라디칼 ;(4) -OR 29 , -OC (O) -R 29 , -OC (O) -NR 31 R 32 or -OC (O) -NR 33 -S (O) 2 -R 30 radicals;

(5) -SR29, -S(O)-R30, -S(O)2-R30, -S(O)2-NR31R32, -S(O)2-NR33-C(O)-R30, -S(O)2-NR33-C(O)-OR30또는 -S(O)2-NR33-C(O)-NR31R32라디칼 ; 또는(5) -SR 29 , -S (O) -R 30 , -S (O) 2 -R 30 , -S (O) 2 -NR 31 R 32 , -S (O) 2 -NR 33 -C ( O) —R 30 , —S (O) 2 —NR 33 —C (O) —OR 30 or —S (O) 2 —NR 33 —C (O) —NR 31 R 32 radicals; or

(6) -NR31R32, -NR33-C(O)-R29, -NR33-C(O)-OR30, -NR33-C(O)-NR31R32, -NR33-C(NR31)-NR31R32, -NR33-S(O)2-R30또는 -NR33-S(O)2-NR31R32라디칼 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고 ;(6) -NR 31 R 32 , -NR 33 -C (O) -R 29 , -NR 33 -C (O) -OR 30 , -NR 33 -C (O) -NR 31 R 32 , -NR 33 Optionally substituted by 1 -3 radicals of the -C (NR 31 ) -NR 31 R 32 , -NR 33 -S (O) 2 -R 30 or -NR 33 -S (O) 2 -NR 31 R 32 radicals Aryl or heteroaryl radicals;

(1) R11은 1 - 2 개의 치환기로 임의로 치환된 4-피리딜, 4-피리미딘일, 4-퀴놀일 또는 6-이소퀴놀린일 라디칼이 아니고 ; (2) 각 R11과 R12에 치환되는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클일 라디칼의 총 수가 0 - 1 이라는 가정하에, 바람직하게 R11및 R12는 각각 독립적으로(1) R 11 is not a 4-pyridyl, 4-pyrimidinyl, 4-quinolyl or 6-isoquinolinyl radical optionally substituted with 1-2 substituents; (2) Under the assumption that the total number of aryl, heteroaryl, cycloalkyl and heterocyclyl radicals substituted for each R 11 and R 12 is 0-1, preferably R 11 and R 12 are each independently

(1) R30;(1) R 30 ;

(2) 할로, 또는 시아노 라디칼 ;(2) halo or cyano radicals;

(3) -C(O)-R30, -C(O)-OR29, -C(O)-NR31R32또는 -C(NR31)-NR31R32라디칼 ;(3) a -C (O) -R 30 , -C (O) -OR 29 , -C (O) -NR 31 R 32 or -C (NR 31 ) -NR 31 R 32 radical;

(4) -OR29, -O-C(O)-R29, -O-C(O)-NR31R32또는 -O-C(O)-NR33-S(O)2-R30라디칼 ;(4) -OR 29 , -OC (O) -R 29 , -OC (O) -NR 31 R 32 or -OC (O) -NR 33 -S (O) 2 -R 30 radicals;

(5) -SR29, -S(O)-R30, -S(O)2-R30, -S(O)2-NR31R32, -S(O)2-NR33-C(O)-R30, -S(O)2-NR33-C(O)-OR30또는 -S(O)2-NR33-C(O)-NR31R32라디칼 ; 또는(5) -SR 29 , -S (O) -R 30 , -S (O) 2 -R 30 , -S (O) 2 -NR 31 R 32 , -S (O) 2 -NR 33 -C ( O) —R 30 , —S (O) 2 —NR 33 —C (O) —OR 30 or —S (O) 2 —NR 33 —C (O) —NR 31 R 32 radicals; or

(6) -NR31R32, -NR33-C(O)-R29, -NR33-C(O)-OR30, -NR33-C(O)-NR31R32, -NR33-C(NR31)-NR31R32, -NR33-S(O)2-R30또는 -NR33-S(O)2-NR31R32라디칼 중 1 - 2 라디칼에 의해 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이며 ;(6) -NR 31 R 32 , -NR 33 -C (O) -R 29 , -NR 33 -C (O) -OR 30 , -NR 33 -C (O) -NR 31 R 32 , -NR 33 Optionally substituted by 1 -2 radicals of the -C (NR 31 ) -NR 31 R 32 , -NR 33 -S (O) 2 -R 30 or -NR 33 -S (O) 2 -NR 31 R 32 radicals Aryl or heteroaryl;

더 바람직하게, R11및 R12는 각각 독립적으로More preferably, R 11 and R 12 are each independently

(1) R30;(1) R 30 ;

(2) 할로 또는 시아노 라디칼 ;(2) halo or cyano radicals;

(3) -C(O)-R30, -C(O)-OR29, -C(O)-NR31R32또는 -C(NR31)-NR31R32라디칼 ; 또는(3) a -C (O) -R 30 , -C (O) -OR 29 , -C (O) -NR 31 R 32 or -C (NR 31 ) -NR 31 R 32 radical; or

(4) -OR29, -SR29, -S(O)-R30, -S(O)2-R30, -S(O)2-NR31R32, -NR31R32, -NR33-C(O)-R29또는 -NR33-C(O)-OR30라디칼 중 1 - 2 라디칼에 의해 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고 ;(4) -OR 29 , -SR 29 , -S (O) -R 30 , -S (O) 2 -R 30 , -S (O) 2 -NR 31 R 32 , -NR 31 R 32 , -NR Aryl or heteroaryl optionally substituted by 1-2 radicals of the 33- C (O) -R 29 or -NR 33 -C (O) -OR 30 radical;

더 바람직하게, R11및 R12는 각각 독립적으로More preferably, R 11 and R 12 are each independently

(1) R30;(1) R 30 ;

(2) 할로 또는 시아노 라디칼 ;(2) halo or cyano radicals;

(3) -C(O)-R30, -C(O)-OR29, -C(O)-NR31R32또는 -C(NR31)-NR31R32라디칼 ; 또는(3) a -C (O) -R 30 , -C (O) -OR 29 , -C (O) -NR 31 R 32 or -C (NR 31 ) -NR 31 R 32 radical; or

(4) -OR29, -SR29, -S(O)-R30, -S(O)2-R30, -S(O)2-NR31R32, -NR31R32, -NR33-C(O)-R29또는 -NR33-C(O)-R30라디칼 중 1 - 2 라디칼에 의해 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이며 ;(4) -OR 29 , -SR 29 , -S (O) -R 30 , -S (O) 2 -R 30 , -S (O) 2 -NR 31 R 32 , -NR 31 R 32 , -NR Aryl or heteroaryl optionally substituted by 1-2 radicals of the 33- C (O) -R 29 or -NR 33 -C (O) -R 30 radical;

더욱 바람직하게, R11은 아릴 라디칼이고 R12는 헤테로아릴 라디칼이며 여기에서 아릴과 헤테로아릴은More preferably, R 11 is an aryl radical and R 12 is a heteroaryl radical wherein aryl and heteroaryl are

(1) R30;(1) R 30 ;

(2) 할로 또는 시아노 라디칼 ;(2) halo or cyano radicals;

(3) -C(O)-R30, -C(O)-OR29, -C(O)-NR31R32또는 -C(NR31)-NR31R32라디칼 ; 또는(3) a -C (O) -R 30 , -C (O) -OR 29 , -C (O) -NR 31 R 32 or -C (NR 31 ) -NR 31 R 32 radical; or

(4) -OR29, -SR29, -S(O)-R30, -S(O)2-R30, -S(O)2-NR31R32, -NR31R32, 또는 -NR33-C(O)-R29라디칼 중 1 - 2 라디칼에 의해 임의로 치환되고 ;(4) -OR 29 , -SR 29 , -S (O) -R 30 , -S (O) 2 -R 30 , -S (O) 2 -NR 31 R 32 , -NR 31 R 32 , or- Optionally substituted by 1-2 radicals in the NR 33 -C (O) -R 29 radical;

더욱 바람직하게, R11은 아릴 라디칼이고, R12는 헤테로아릴 라디칼이며 여기에서 아릴과 헤테로아릴 라디칼은More preferably, R 11 is an aryl radical, R 12 is a heteroaryl radical wherein the aryl and heteroaryl radicals are

(1) R30;(1) R 30 ;

(2) 할로 또는 시아노 라디칼 ; 또는(2) halo or cyano radicals; or

(3) -C(O)-NR31R32, -OR29, -SR29, -S(O)-R30, -S(O)2-R30, -S(O)2-NR31R32, -NR31R32, 또는 -NR33-C(O)-R29라디칼 중 1 - 2 라디칼에 의해 임의로 치환되며 ;(3) -C (O) -NR 31 R 32 , -OR 29 , -SR 29 , -S (O) -R 30 , -S (O) 2 -R 30 , -S (O) 2 -NR 31 Optionally substituted by 1-2 radicals of the R 32 , —NR 31 R 32 , or —NR 33 —C (O) —R 29 radicals;

더욱 바람직하게, R11은More preferably, R 11 is

(1) R30;(1) R 30 ;

(2) 할로 또는 시아노 라디칼 ; 또는(2) halo or cyano radicals; or

(3) -C(O)-NR31R32, -OR29, -SR29, -S(O)-R30, -S(O)2-R30, -S(O)2-NR31R32, -NR31R32, 또는 -NR33-C(O)-R29라디칼 중 1 - 2 라디칼에 의해 임의로 치환된 아릴 라디칼이고 ; 더 바람직하게, R11은 아미노, 디메틸아미노, 아세트아미도, 히드록시, 할로, 시아노, 메톡시, 메틸티오, 메틸술피닐, 메틸술포닐, 아미노카르보닐, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1 - 2 라디칼에 의해 임의로 치환된 아릴 라디칼이고 ; 더욱 바람직하게, R11은 아미노, 디메틸아미노, 아세트아미도, 히드록시, 할로, 시아노, 메톡시, 메틸티오, 메틸술피닐, 메틸술포닐, 아미노카르보닐, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1 - 2 라디칼에 의해 임의로 치환된 페닐 라디칼 또는 치환되지 않은 페닐 또는 나프틸 라디칼이며 ; 가장 바람직하게, R11은 아미노, 디메틸아미노, 아세트아미도, 히드록시, 할로, 시아노, 메톡시, 메틸티오, 메틸술포닐, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1 - 2 라디칼에 의해 임의로 치환된 페닐이거나, 또는 치환되지 않은 페닐 라디칼이고 ;(3) -C (O) -NR 31 R 32 , -OR 29 , -SR 29 , -S (O) -R 30 , -S (O) 2 -R 30 , -S (O) 2 -NR 31 R 32 , —NR 31 R 32 , or an aryl radical optionally substituted by 1-2 radicals of the —NR 33 —C (O) —R 29 radical; More preferably, R 11 is in an amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, halo, cyano, methoxy, methylthio, methylsulfinyl, methylsulfonyl, aminocarbonyl, methyl or trifluoromethyl radicals Aryl radicals optionally substituted by 1-2 radicals; More preferably, R 11 is selected from the amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, halo, cyano, methoxy, methylthio, methylsulfinyl, methylsulfonyl, aminocarbonyl, methyl or trifluoromethyl radicals. Phenyl radical optionally substituted by 1-2 radicals or unsubstituted phenyl or naphthyl radicals; Most preferably, R 11 is optionally substituted by 1-2 radicals of the amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, halo, cyano, methoxy, methylthio, methylsulfonyl, methyl or trifluoromethyl radicals Phenyl or unsubstituted phenyl radical;

더욱 바람직하게, R12는 (1) R30; (2) 할로 또는 시아노 라디칼 ; 또는 (3) -C(O)-NR31R32, -OR29, -SR29, -NR31R32또는 -NR33-C(O)-R29라디칼 중 1 - 2 라디칼에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴 라디칼이고 ; 더욱 바람직하게, R12는 아미노, 디메틸아미노, 아세트아미도, 히드록시, 할로, 시아노, 메톡시, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1 - 2 라디칼에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴 라디칼이며 ; 더욱 바람직하게, R12는 아미노, 디메틸아미노, 아세트아미도, 히드록시, 할로, 시아노, 메톡시, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 한 라디칼에 의해 임의로 치환된 4-피리딜, 4-퀴놀린일, 4-이미다졸일 또는 4-피리미딘일 라디칼이고 ; 가장 바람직하게, R12는 아미노, 디메틸아미노, 아세트아미도, 히드록시, 할로, 시아노, 메톡시, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 하나에 의해 치환된 4-피리딜 라디칼이며 ;More preferably, R 12 is (1) R 30 ; (2) halo or cyano radicals; Or (3) optionally substituted by 1-2 radicals of the -C (O) -NR 31 R 32 , -OR 29 , -SR 29 , -NR 31 R 32 or -NR 33 -C (O) -R 29 radicals. Heteroaryl radical; More preferably, R 12 is a heteroaryl radical optionally substituted by 1-2 radicals of the amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, halo, cyano, methoxy, methyl or trifluoromethyl radicals; More preferably, R 12 is 4-pyridyl, 4-quinoline optionally substituted by one of the amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, halo, cyano, methoxy, methyl or trifluoromethyl radicals. One, 4-imidazolyl or 4-pyrimidinyl radicals; Most preferably, R 12 is a 4-pyridyl radical substituted by one of the amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, halo, cyano, methoxy, methyl or trifluoromethyl radicals;

여기서 각 R30은 독립적으로Where each R 30 is independently

(1) 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 시아노, 할로, 알킬 또는 할로알킬 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 -NR31R31, -CO2R23, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 시아노, 할로 또는 아랄콕시, 아랄킬티오, 아랄킬술포닐, 헤테로시클일, 아릴, 또는 헤테로아릴 라디칼 중 1-3 라디칼에 의해 임의로 치환된 알킬, 알켄일 또는 알킨일 라디칼 ;(1) amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, alkoxycarbonylamino, alkylsulfonylamino, hydroxy, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, cyano, halo, alkyl or halo —NR 31 R 31 , —CO 2 R 23 , hydroxy, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, cyano, halo or aralkyl, optionally substituted by 1 to 3 radicals in alkyl Alkyl, alkenyl or alkynyl radicals optionally substituted by 1-3 radicals of the thio, aralkylsulfonyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl radicals;

(2) 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 시아노, 알킬 또는 할로알킬 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 헤테로시클일 라디칼 ; 또는(2) optionally substituted by 1 to 3 radicals of amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, alkoxycarbonylamino, alkylsulfonylamino, hydroxy, alkoxy, alkylthio, cyano, alkyl or haloalkyl Heterocyclyl radical; or

(3) 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 시아노, 할로, 알킬 또는 할로알킬 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고 ;(3) by 1 to 3 radicals of amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, alkoxycarbonylamino, alkylsulfonylamino, hydroxy, alkoxy, alkylthio, cyano, halo, alkyl or haloalkyl Optionally substituted aryl or heteroaryl radicals;

바람직하게, 각 R30은 독립적으로Preferably, each R 30 is independently

(1) 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, C1- C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, C1- C4알킬술포닐아미노, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, C1- C4알킬술피닐, C1- C4알킬술포닐, 시아노, 할로, C1- C4알킬 또는 1 - 3 할로 라디칼을 갖는 C1- C4할로알킬 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 -NR31R31, -CO2R23, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, C1- C4알킬술피닐, C1- C4알킬술포닐, 시아노, 할로 또는 아릴 - C1- C4- 알콕시, 아릴 - C1- C4- 알킬티오, 아릴 - C1- C4- 알킬술포닐, 헤테로시클일, 아릴, 또는 헤테로아릴 라디칼 중 1-3 라디칼에 의해 임의로 치환된 C1- C4알킬, C2- C4알켄일 또는 C2- C4알킨일 라디칼 ;(1) amino, C 1 -C 4 alkylamino, di- (C 1 -C 4 alkyl) amino, C 1 -C 5 alkanoylamino, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonylamino, C 1 -C 4 alkylsulfonylamino, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 alkylsulfinyl, C 1 -C 4 alkylsulfonyl, cyano, halo, C 1- —NR 31 R 31 , —CO 2 R 23 , hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, optionally substituted by 1-3 radicals in C 1 -C 4 haloalkyl with C 4 alkyl or 1-3 halo radicals, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 alkylsulfinyl, C 1 -C 4 alkylsulfonyl, cyano, halo or aryl-C 1 -C 4 -alkoxy, aryl-C 1 -C 4 -alkyl C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl or C optionally substituted by 1-3 radicals of thio, aryl-C 1 -C 4 -alkylsulfonyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl radicals 2 -C 4 alkynyl radical;

(2) 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, C1- C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, C1- C4알킬술포닐아미노, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, 시아노, C1- C4알킬 또는 1 - 3 할로 라디칼을 갖는 C1- C4할로알킬 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 헤테로시클일 라디칼 ; 또는(2) amino, C 1 -C 4 alkylamino, di- (C 1 -C 4 alkyl) amino, C 1 -C 5 alkanoylamino, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonylamino, C 1 -C 1 in 4 alkylsulfonylamino, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, cyano, C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 haloalkyl with 1-3 halo radicals Heterocyclyl radicals optionally substituted by 3 radicals; or

(3) 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, C1- C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, C1- C4알킬술포닐아미노, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, 시아노, 할로, C1- C4알킬 또는 1 - 3 할로 라디칼을 갖는 C1- C4할로알킬 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이며 ;(3) amino, C 1 -C 4 alkylamino, di- (C 1 -C 4 alkyl) amino, C 1 -C 5 alkanoylamino, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonylamino, C 1 -C 4 alkylsulfonylamino, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, cyano, halo, C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 haloalkyl with 1-3 halo radicals An aryl or heteroaryl radical optionally substituted by 1 to 3 radicals;

더 바람직하게, 각 R30은 독립적으로More preferably, each R 30 is independently

(1) (a) -NR31R31; (b) 아미노, 알킬아미노, 디-(C1- C4- 알킬)아미노, C1- C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, C1- C4알킬술포닐아미노, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, 시아노, 할로, C1- C4알킬 또는 트리플루오로메틸 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 페닐메톡시카르보닐 또는 C1- C4알콕시-카르보닐 또는 페녹시카르보닐 ; 또는 (c) 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, 또는 페닐 - C1- C4- 알콕시, 페닐 - C1- C4- 알킬티오, 헤테로시클일, 페닐, 또는 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, C1- C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, 시아노, 할로, C1- C4알킬 또는 1 - 3 할로 라디칼을 갖는 C1- C4할로알킬 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴 라디칼 ;(1) (a) -NR 31 R 31 ; (b) amino, alkylamino, di- (C 1 -C 4 -alkyl) amino, C 1 -C 5 alkanoylamino, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonylamino, C 1 -C 4 alkylsulfonyl Phenylmethoxycarb optionally substituted by 1-3 radicals in amino, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, cyano, halo, C 1 -C 4 alkyl or trifluoromethyl Carbonyl or C 1 -C 4 alkoxy-carbonyl or phenoxycarbonyl; Or (c) hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, or phenyl-C 1 -C 4 -alkoxy, phenyl-C 1 -C 4 -alkylthio, heterocyclyl, phenyl, Or amino, C 1 -C 4 alkylamino, di- (C 1 -C 4 alkyl) amino, C 1 -C 5 alkanoylamino, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonylamino, hydroxy, C 1- Heteroaryl optionally substituted by 1-3 radicals in C 1 -C 4 haloalkyl with C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, cyano, halo, C 1 -C 4 alkyl or 1-3 halo radicals Radicals;

(2) 1 - 3 할로 라디칼을 갖는 C1- C4할로알킬 ; 또는(2) C 1 -C 4 haloalkyl having 1-3 halo radicals; or

(3) 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, C1- C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, 시아노, 할로, C1- C4알킬 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이며 ;(3) amino, C 1 -C 4 alkylamino, di- (C 1 -C 4 alkyl) amino, C 1 -C 5 alkanoylamino, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonylamino, hydroxy, C 1 - C 4 alkoxy, C 1 - C 4 alkylthio, cyano, halo, C 1 - C 4 alkyl or trifluoromethyl radicals of 1 to 3 by a radical, optionally substituted aryl or heteroaryl;

더 바람직하게, 각 R30은 독립적으로More preferably, each R 30 is independently

(1) (a) 아미노, C1- C4알킬아미노 또는 디-(C1- C4- 알킬)아미노 라디칼 ; 또는 (b) 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, C1- C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, 시아노, 할로, C1- C4알킬 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 히드록시, C1- C4알콕시, 헤테로시클일, 페닐 또는 헤테로아릴 라디칼 ;(1) (a) an amino, C 1 -C 4 alkylamino or di- (C 1 -C 4 -alkyl) amino radical; Or (b) amino, C 1 -C 4 alkylamino, di- (C 1 -C 4 alkyl) amino, C 1 -C 5 alkanoylamino, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonylamino, hydroxy, C 1 - C 4 alkoxy, C 1 - C 4 alkylthio, cyano, halo, C 1 - C 4 alkyl or trifluoromethyl one of the methyl radical - by 3 radicals hydroxy group optionally substituted, C 1 - C 4 Alkoxy, heterocyclyl, phenyl or heteroaryl radicals;

(2) 1 - 3 할로 라디칼을 갖는 C1- C2할로알킬 ; 또는(2) C 1 -C 2 haloalkyl having 1-3 halo radicals; or

(3) 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, C1- C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, 시아노, 할로, C1- C4알킬 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이며 ;(3) amino, C 1 -C 4 alkylamino, di- (C 1 -C 4 alkyl) amino, C 1 -C 5 alkanoylamino, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonylamino, hydroxy, C 1 - C 4 alkoxy, C 1 - C 4 alkylthio, cyano, halo, C 1 - C 4 alkyl or trifluoromethyl radicals of 1 to 3 by a radical, optionally substituted aryl or heteroaryl radical;

더 바람직하게, 각 R30은 독립적으로More preferably, each R 30 is independently

(1) 아미노, 디-(C1- C2알킬)아미노, 아세트아미도, 히드록시, C1- C2알콕시, 할로, C1- C4알킬 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 헤테로아릴 라디칼에 의해 임의로 치환된 C1- C4알킬 라디칼 ;(1) 1-3 radicals in amino, di- (C 1 -C 2 alkyl) amino, acetamido, hydroxy, C 1 -C 2 alkoxy, halo, C 1 -C 4 alkyl or trifluoromethyl radicals C 1 -C 4 alkyl radicals optionally substituted by phenyl or heteroaryl radicals optionally substituted by;

(2) 트리플루오로메틸 라디칼 ; 또는(2) trifluoromethyl radicals; or

(3) 아미노, 디-(C1- C2알킬)아미노, 아세트아미도, 히드록시, C1- C2알콕시, 할로, C1- C4알킬 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이며 ;(3) 1-3 radicals in amino, di- (C 1 -C 2 alkyl) amino, acetamido, hydroxy, C 1 -C 2 alkoxy, halo, C 1 -C 4 alkyl or trifluoromethyl radicals An aryl or heteroaryl radical optionally substituted by;

더 바람직하게, 각 R30은 독립적으로More preferably, each R 30 is independently

(1) 아미노, 디메틸아미노, 아세트아미도, 히드록시, 할로, 메톡시, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 헤테로아릴 라디칼에 의해 임의로 치환된 C1- C4알킬 라디칼 ;(1) C 1 -optionally substituted by phenyl or heteroaryl radicals optionally substituted by one to three radicals of the amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, halo, methoxy, methyl or trifluoromethyl radicals; C 4 alkyl radicals;

(2) 트리플루오로메틸 라디칼 ; 또는(2) trifluoromethyl radicals; or

(3) 아미노, 디메틸아미노, 아세트아미도, 히드록시, 할로, 메톡시, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이며 ;(3) an aryl or heteroaryl radical optionally substituted by one to three radicals of the amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, halo, methoxy, methyl or trifluoromethyl radicals;

가장 바람직하게, R30은 독립적으로Most preferably, R 30 is independently

(1) 아미노, 디메틸아미노, 아세트아미도, 히드록시, 할로, 메톡시, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1 - 2 라디칼에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 헤테로아릴 라디칼에 의해 임의로 치환된 C1- C4알킬 라디칼 ;(1) C 1 -optionally substituted by phenyl or heteroaryl radicals, optionally substituted by 1-2 radicals of amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, halo, methoxy, methyl or trifluoromethyl radicals C 4 alkyl radicals;

(2) 트리플루오로메틸 라디칼 ; 또는(2) trifluoromethyl radicals; or

(3) 아미노, 디메틸아미노, 아세트아미도, 히드록시, 할로, 메톡시, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다 ;(3) aryl or heteroaryl optionally substituted with 1 to 3 radicals of the amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, halo, methoxy, methyl or trifluoromethyl radicals;

각 R29는 독립적으로 수소 라디칼 또는 R30이고 ; 바람직하게, R29는 아미노, 디메틸아미노, 아세트아미도, 히드록시, 할로, 메톡시, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1 - 2 라디칼에 의해 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다 ;Each R 29 is independently a hydrogen radical or R 30 ; Preferably, R 29 is aryl or heteroaryl optionally substituted by 1-2 radicals of the amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, halo, methoxy, methyl or trifluoromethyl radicals;

각 R31은 독립적으로Each R 31 is independently

(1) 수소 라디칼 ;(1) hydrogen radicals;

(2) 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 시아노, 알킬 또는 할로알킬 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클일 또는 헤테로아릴 라디칼에 의해 임의로 치환된 알킬 라디칼 ; 또는(2) optionally substituted by 1 to 3 radicals of amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, alkoxycarbonylamino, alkylsulfonylamino, hydroxy, alkoxy, alkylthio, cyano, alkyl or haloalkyl Alkyl radicals optionally substituted by substituted cycloalkyl, aryl, heterocyclyl or heteroaryl radicals; or

(3) 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 시아노, 알킬 또는 할로알킬 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클일 또는 시클로알킬 라디칼이고 ;(3) optionally substituted with 1 to 3 radicals of amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, alkoxycarbonylamino, alkylsulfonylamino, hydroxy, alkoxy, alkylthio, cyano, alkyl or haloalkyl Aryl, heteroaryl, heterocyclyl or cycloalkyl radicals;

바람직하게, 각 R31은 독립적으로Preferably, each R 31 is independently

(1) 수소 라디칼 ;(1) hydrogen radicals;

(2) 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, C1- C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, C1- C4알킬술포닐아미노, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, 시아노, C1- C4알킬 또는 1 - 3 할로 라디칼을 갖는 C1- C4할로알킬 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 C3- C8시클로알킬, 아릴, 헤테로시클일 또는 헤테로아릴 라디칼에 의해 임의로 치환된 C1- C4알킬 라디칼 ; 또는(2) amino, C 1 -C 4 alkylamino, di- (C 1 -C 4 alkyl) amino, C 1 -C 5 alkanoylamino, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonylamino, C 1 -C 1 in 4 alkylsulfonylamino, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, cyano, C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 haloalkyl with 1-3 halo radicals C 1 -C 4 alkyl radicals optionally substituted by C 3 -C 8 cycloalkyl, aryl, heterocyclyl or heteroaryl radicals optionally substituted by 3 radicals; or

(3) 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, C1- C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, C1- C4알킬술포닐아미노, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, 시아노, C1- C4알킬 또는 1 - 3 할로 라디칼을 갖는 C1- C4할로알킬 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클일 또는 C3- C8시클로알킬 라디칼이며 ;(3) amino, C 1 -C 4 alkylamino, di- (C 1 -C 4 alkyl) amino, C 1 -C 5 alkanoylamino, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonylamino, C 1 -C 1 in 4 alkylsulfonylamino, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, cyano, C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 haloalkyl with 1-3 halo radicals Aryl, heteroaryl, heterocyclyl or C 3 -C 8 cycloalkyl radicals optionally substituted by 3 radicals;

더 바람직하게, 각 R31은 독립적으로More preferably, each R 31 is independently

(1) 수소 라디칼 ; 또는(1) hydrogen radicals; or

(2) 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, C1- C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, 시아노, C1- C4알킬 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 헤테로아릴 라디칼에 의해 임의로 치환된 C1- C4알킬 라디칼이며 ;(2) amino, C 1 -C 4 alkylamino, di- (C 1 -C 4 alkyl) amino, C 1 -C 5 alkanoylamino, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonylamino, hydroxy, C 1 - C 4 alkoxy, C 1 - C 4 alkylthio, cyano, C 1 - substituted phenyl or heteroaryl by an aryl radical optionally substituted with C optionally by three radicals - C 4 1 of the methyl radicals with alkyl or trifluoromethyl 1 -C 4 alkyl radical;

훨씬 더 바람직하게, 각 R31은 독립적으로 수소 또는 C1- C4알킬 라디칼이며 ; 가장 바람직하게, 각 R31은 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸 라디칼이다 ;Even more preferably, each R 31 is independently hydrogen or a C 1 -C 4 alkyl radical; Most preferably, each R 31 is independently hydrogen, methyl or ethyl radicals;

각 R32는 독립적으로Each R 32 is independently

(1) 수소 라디칼 ;(1) hydrogen radicals;

(2) 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 시아노, 알킬 또는 할로알킬 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클일 또는 헤테로아릴 라디칼에 의해 임의로 치환된 알킬 라디칼 ; 또는(2) optionally substituted by 1 to 3 radicals of amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, alkoxycarbonylamino, alkylsulfonylamino, hydroxy, alkoxy, alkylthio, cyano, alkyl or haloalkyl Alkyl radicals optionally substituted by substituted cycloalkyl, aryl, heterocyclyl or heteroaryl radicals; or

(3) 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 시아노, 알킬 또는 할로알킬 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클일 또는 시클로알킬 라디칼이고 ;(3) optionally substituted with 1 to 3 radicals of amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, alkoxycarbonylamino, alkylsulfonylamino, hydroxy, alkoxy, alkylthio, cyano, alkyl or haloalkyl Aryl, heteroaryl, heterocyclyl or cycloalkyl radicals;

바람직하게, 각 R32는 독립적으로Preferably, each R 32 is independently

(1) 수소 라디칼 ;(1) hydrogen radicals;

(2) 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, C1- C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, C1- C4알킬술포닐아미노, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, 시아노, C1- C4알킬 또는 1 - 3 할로 라디칼을 갖는 C1- C4할로알킬 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 C3- C8시클로알킬, 아릴, 헤테로시클일 또는 헤테로아릴 라디칼에 의해 임의로 치환된 C1- C4알킬 라디칼 ; 또는(2) amino, C 1 -C 4 alkylamino, di- (C 1 -C 4 alkyl) amino, C 1 -C 5 alkanoylamino, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonylamino, C 1 -C 1 in 4 alkylsulfonylamino, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, cyano, C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 haloalkyl with 1-3 halo radicals C 1 -C 4 alkyl radicals optionally substituted by C 3 -C 8 cycloalkyl, aryl, heterocyclyl or heteroaryl radicals optionally substituted by 3 radicals; or

(4) 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, C1- C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, C1- C4알킬술포닐아미노, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, 시아노, C1- C4알킬 또는 1 - 3 할로 라디칼을 갖는 C1- C4할로알킬 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클일 또는 C3- C8시클로알킬 라디칼이며 ;(4) amino, C 1 -C 4 alkylamino, di- (C 1 -C 4 alkyl) amino, C 1 -C 5 alkanoylamino, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonylamino, C 1 -C 1 in 4 alkylsulfonylamino, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, cyano, C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 haloalkyl with 1-3 halo radicals Aryl, heteroaryl, heterocyclyl or C 3 -C 8 cycloalkyl radicals optionally substituted by 3 radicals;

더 바람직하게, 각 R32는 독립적으로More preferably, each R 32 is independently

(1) 수소 라디칼 ;(1) hydrogen radicals;

(2) 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, C1- C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, C1- C4알킬술포닐아미노, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, 시아노, C1- C4알킬 또는 1 - 3 할로 라디칼을 갖는 C1- C4할로알킬 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 C3- C6시클로알킬, 아릴, 헤테로시클일 또는 헤테로아릴 라디칼에 의해 임의로 치환된 C1- C4알킬 라디칼 ; 또는(2) amino, C 1 -C 4 alkylamino, di- (C 1 -C 4 alkyl) amino, C 1 -C 5 alkanoylamino, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonylamino, C 1 -C 1 in 4 alkylsulfonylamino, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, cyano, C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 haloalkyl with 1-3 halo radicals C 1 -C 4 alkyl radicals optionally substituted by C 3 -C 6 cycloalkyl, aryl, heterocyclyl or heteroaryl radicals optionally substituted by 3 radicals; or

(3) 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, C1- C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, C1- C4알킬술포닐아미노, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, 시아노, C1- C4알킬 또는 1 - 3 할로 라디칼을 갖는 C1- C4할로알킬 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클일 또는 C3- C6시클로알킬 라디칼이며 ;(3) amino, C 1 -C 4 alkylamino, di- (C 1 -C 4 alkyl) amino, C 1 -C 5 alkanoylamino, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonylamino, C 1 -C 1 in 4 alkylsulfonylamino, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, cyano, C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 haloalkyl with 1-3 halo radicals Aryl, heteroaryl, heterocyclyl or C 3 -C 6 cycloalkyl radicals optionally substituted by 3 radicals;

더 바람직하게, 각 R32는 독립적으로More preferably, each R 32 is independently

(1) 수소 라디칼 ;(1) hydrogen radicals;

(2) 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, C1- C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 헤테로아릴 라디칼에 의해 임의로 치환된 C1- C4알킬 라디칼 ; 또는(2) amino, C 1 -C 4 alkylamino, di- (C 1 -C 4 alkyl) amino, C 1 -C 5 alkanoylamino, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonylamino, hydroxy, C 1 - C 4 alkoxy, C 1 - 3 by a radical, optionally substituted phenyl or heterocyclic aryl radical optionally substituted by a C 1 - - C 4 alkyl, or one of trifluoromethyl methyl radical C 4 alkyl radical; or

(3) 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, C1- C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 헤테로아릴 라디칼에 의해 임의로 치환된 C1- C4알킬 라디칼 ; 또는(3) amino, C 1 -C 4 alkylamino, di- (C 1 -C 4 alkyl) amino, C 1 -C 5 alkanoylamino, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonylamino, hydroxy, C 1 - C 4 alkoxy, C 1 - 3 by a radical, optionally substituted phenyl or heterocyclic aryl radical optionally substituted by a C 1 - - C 4 alkyl, or one of trifluoromethyl methyl radical C 4 alkyl radical; or

(4) 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, C1- C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬 또는 트리플루오로메틸 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 헤테로아릴 라디칼이며 ;(4) amino, C 1 -C 4 alkylamino, di- (C 1 -C 4 alkyl) amino, C 1 -C 5 alkanoylamino, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonylamino, hydroxy, C 1 - C 4 alkoxy, C 1 - C 4 alkyl or trifluoromethyl 1 - 3 by a radical optionally substituted by phenyl or heteroaryl radical;

더욱 바람직하게, 각 R32는 독립적으로More preferably, each R 32 is independently

(1) 수소 라디칼 ;(1) hydrogen radicals;

(2) 아미노, 디메틸아미노, 아세트아미도, 히드록시, 메톡시, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 헤테로아릴 라디칼에 의해 치환된 C1- C4알킬 라디칼 또는 C1- C2알킬 라디칼 ; 또는(2) C 1 -C 4 alkyl substituted by phenyl or heteroaryl radicals optionally substituted by one to three radicals of the amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, methoxy, methyl or trifluoromethyl radicals Radicals or C 1 -C 2 alkyl radicals; or

(3) 아미노, 디메틸아미노, 아세트아미도, 히드록시, 메톡시, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 헤테로아릴 라디칼이며 ;(3) a phenyl or heteroaryl radical optionally substituted by one to three radicals of the amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, methoxy, methyl or trifluoromethyl radicals;

가장 바람직하게, 각 R32는 독립적으로Most preferably, each R 32 is independently

(1) 수소 또는 C1- C4알킬 라디칼 ; 또는(1) hydrogen or a C 1 -C 4 alkyl radical; or

(2) 아미노, 디메틸아미노, 아세트아미도, 히드록시, 메톡시, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1 - 2 라디칼에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 헤테로아릴 라디칼이다 ;(2) a phenyl or heteroaryl radical optionally substituted by 1-2 radicals of the amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, methoxy, methyl or trifluoromethyl radicals;

각 R33은 독립적으로Each R 33 is independently

(1) 수소 라디칼 ; 또는(1) hydrogen radicals; or

(2) 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 시아노, 알킬 또는 할로알킬 중 1 - 3 라디칼에 의해 임의로 치환된 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴 중 한 라디칼에 의해 임의로 치환된 알킬 라디칼이고 ; 바람직하게, 각 R33은 독립적으로 (1) 수소 라디칼 ; 또는 (2) 아미노, C1- C4알킬아미노, 디-(C1- C4알킬)아미노, C1- C5알카노일아미노, (C1- C4알콕시)카르보닐아미노, C1- C4알킬술포닐아미노, 히드록시, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티오, 시아노, C1- C4알킬 또는 1-3 할로 라디칼을 갖는 C1- C4할로알킬 중 1-3 라디칼에 의해 임의로 치환된 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴 중 한 라디칼에 의해 임의로 치환된 C1-C4알킬 라디칼이며 ;(2) optionally substituted by 1 to 3 radicals of amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, alkoxycarbonylamino, alkylsulfonylamino, hydroxy, alkoxy, alkylthio, cyano, alkyl or haloalkyl Heterocyclyl, aryl or heteroaryl is an alkyl radical optionally substituted by one radical; Preferably, each R 33 is independently (1) a hydrogen radical; Or (2) amino, C 1 -C 4 alkylamino, di- (C 1 -C 4 alkyl) amino, C 1 -C 5 alkanoylamino, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonylamino, C 1- haloalkyl of C 4 - C 4 alkylsulfonylamino, hydroxy, C 1 - C 4 alkoxy, C 1 - C 4 alkylthio, cyano, C 1 - C 4 alkyl or C 1 having 1-3 halo radicals A C 1 -C 4 alkyl radical optionally substituted by one radical of heterocyclyl, aryl or heteroaryl, optionally substituted by 1-3 radicals;

더 바람직하게, 각 R33은 독립적으로 수소 또는 C1- C4알킬 라디칼이며 ; 가장 바람직하게 각 R33은 독립적으로 수소 또는 메틸 라디칼이다.More preferably, each R 33 is independently hydrogen or a C 1 -C 4 alkyl radical; Most preferably each R 33 is independently hydrogen or a methyl radical.

다음 조건은 단지 본 발명의 화합물에 관한 것으로 제약학적 조성물이나 그것의 이용방법에 관한 것은 아니며, (달리 표현하지 않는 한) 상기 언급한 화합물의 최대 범위를 포함한다 :The following conditions relate only to the compounds of the present invention and not to the pharmaceutical compositions or methods of use thereof and, unless otherwise indicated, include the maximum range of the aforementioned compounds:

1. R1과 R11은 서로 같고, N, S 및 O 중에서 독립적으로 선택한 1 - 3 개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6- 개의 고리 중심 원자로 구성된 고리로서 이 고리의 벤젠 고리는 임의로 융합되고, R11은 할로, C1- C6알킬, C1- C4알콕시, C1- C4알킬티올, 히드록시, 아미노, C1- C4알킬아미노 또는 디알킬아미노로 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸이거나, 또는 R11은 N, S 및 O 중에서 독립적으로 선택한 1 - 3 개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6- 개의 고리 중심 원자로 구성된 고리로서 이 고리의 벤젠 고리는 임의로 융합되고 C1- C6알킬로 임의로 치환된다는 가정하에, R2는 OH 또는 NH2가 아니고 ;1.R 1 and R 11 are the same as each other and a ring consisting of 5- or 6-ring center atoms having 1 to 3 heteroatoms independently selected from N, S and O, wherein the benzene ring of the ring is optionally fused, R 11 is phenyl or naph optionally substituted with halo, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthiol, hydroxy, amino, C 1 -C 4 alkylamino or dialkylamino Or R 11 is a ring consisting of 5- or 6-ring center atoms having 1-3 heteroatoms independently selected from N, S and O, wherein the benzene ring of the ring is optionally fused and C 1 -C 6 Provided that it is optionally substituted with alkyl, R 2 is not OH or NH 2 ;

2. R2는 H, R11은 페닐 및 R12는 페닐 또는 4-피리딜일 경우에, R1은 H, 메틸 또는 아미노가 아니며 ;2. R 1 is not H, methyl or amino when R 2 is H, R 11 is phenyl and R 12 is phenyl or 4-pyridyl;

3. R2는 H, R11은 2-메틸페닐 및 R12는 2-피리딜일 경우에 R1은 n-프로필이 아니고 ;3. R 1 is not n-propyl when R 2 is H, R 11 is 2-methylphenyl and R 12 is 2-pyridyl;

4. R11과 R12가 각각 임의로 치환된 페닐 라디칼일 경우에, R1은 임의로 치환된 2-피리딜 라디칼이 아니다.4. When R 11 and R 12 are each optionally substituted phenyl radicals, R 1 is not an optionally substituted 2-pyridyl radical.

본 발명의 화합물은 일반적으로 수 개의 비대칭 중심을 가지며 전형적으로 라세미 혼합물 형태로 설명된다. 본 발명은 라세미 혼합물을 포함하고자 하며, 이 라세미 혼합물은 부분적으로 에난시오머와 부분입체 이성질체로 분리한다.Compounds of the invention generally have several asymmetric centers and are typically described in the form of racemic mixtures. The present invention is intended to include racemic mixtures, which are partially separated into enantiomers and diastereomers.

본 발명의 화합물은 다음을 포함한다 :Compounds of the present invention include:

여기에서 R2는 H 이고, R11, R12및 R1은 다음 표에 주어진 결합체 중의 하나이다 :Wherein R 2 is H and R 11 , R 12 and R 1 are one of the bonds given in the following table:

여기에서 R2는 -OH 이고, R11, R12및 R1은 다음 표에 주어진 결합체 중의 하나이다.Wherein R 2 is —OH and R 11 , R 12 and R 1 are one of the bonds given in the following table.

부가적으로 바람직한 화합물들은 실시예에 나열되어 있다.Additionally preferred compounds are listed in the examples.

본원에서 사용된 바와 같이, 다음 용어들은 다음의 의미를 가질 것이다.As used herein, the following terms will have the following meanings.

"알킬" 이란, 단독으로 또는 공동으로, 바람직하게 1-15 탄소원자(C1- C15), 더 바람직하게 1 - 8 탄소원자(C1- C8), 훨씬 더 바람직하게 1 - 6 탄소원자(C1- C6), 더욱 더 바람직하게 1 - 4 탄소원자(C1- C4), 한층 더 바람직하게 1 - 3 탄소원자(C1- C3) 및 가장 바람직하게 1 - 2 탄소원자(C1- C2)를 포함하는 곧은-사슬 또는 가지난-사슬 알킬 라디칼을 의미한다. 그와 같은 라디칼의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 이차-부틸, 삼차-부틸, 페닐, 이소아밀, 헥실, 옥틸등을 포함한다."Alkyl", alone or in combination, preferably 1-15 carbon atoms (C 1 -C 15 ), more preferably 1-8 carbon atoms (C 1 -C 8 ), even more preferably 1-6 carbons Atoms (C 1 -C 6 ), even more preferably 1-4 carbon atoms (C 1 -C 4 ), even more preferably 1 -3 carbon atoms (C 1 -C 3 ) and most preferably 1 -2 carbons It means a straight-chain or branched-chain alkyl radical containing atoms (C 1 -C 2 ). Examples of such radicals include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, secondary-butyl, tert-butyl, phenyl, isoamyl, hexyl, octyl and the like.

"히드록시알킬" 이란, 단독으로 또는 공동으로 상기 정의한 바와 같은 알킬 라디칼을 의미하는데, 여기서 최소한 하나의 수소 라디칼이 히드록시 라디칼로 치환되고, 바람직하게 1 - 3 수소 라디칼이 히드록시 라디칼로 치환되며, 더 바람직하게 1 - 2 수소 라디칼이 히드록시 라디칼로 치환되며, 가장 바람직하게 하나의 수소 라디칼이 히드록시 라디칼로 치환된다. 그와 같은 라디칼의 예는 히드록시메틸, 1-, 2-히드록시에틸, 1-, 2-, 3-히드록시프로필, 1, 3-디히드록시-2-프로필, 1, 3-디히드록시부틸, 1, 2, 3, 4, 5, 6-헥사히드록시-2-헥실등을 포함한다."Hydroxyalkyl", alone or in combination, means an alkyl radical as defined above, wherein at least one hydrogen radical is substituted with a hydroxy radical, preferably 1 -3 hydrogen radical is substituted with a hydroxy radical , More preferably 1-2 hydrogen radicals are replaced by hydroxy radicals, most preferably one hydrogen radical is substituted by hydroxy radicals. Examples of such radicals are hydroxymethyl, 1-, 2-hydroxyethyl, 1-, 2-, 3-hydroxypropyl, 1, 3-dihydroxy-2-propyl, 1, 3-dihydrate Hydroxybutyl, 1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahydroxy-2-hexyl and the like.

"알켄일" 이란, 단독으로 또는 공동으로, 하나 또는 그 이상의 이중결합, 바람직하게 1 - 2 이중결합 및 더 바람직하게 하나의 이중결합을 가지며, 바람직하게 2 - 15 탄소원자(C2- C15), 더 바람직하게 2 - 8 탄소원자(C2- C8), 훨씬 더 바람직하게 2 - 6 탄소원자(C2- C6), 더욱 더 바람직하게 2 - 4 탄소원자(C2- C4) 및 한층 더 바람직하게 2 - 3 탄소원자(C2- C3)를 포함하는 곧은-사슬 또는 가지난-사슬 탄화수소를 의미한다. 그와 같은 알켄일 라디칼의 예는 에텐일, 프로펜일, 2-메틸프로펜일, 1, 4-부타디엔일등을 포함한다."Alkenyl", alone or in combination, has one or more double bonds, preferably 1-2 double bonds and more preferably one double bond, preferably 2-15 carbon atoms (C 2 -C 15 ), More preferably 2-8 carbon atoms (C 2 -C 8 ), even more preferably 2-6 carbon atoms (C 2 -C 6 ), even more preferably 2-4 carbon atoms (C 2 -C 4) ) And even more preferably straight-chain or branched-chain hydrocarbons containing 2 to 3 carbon atoms (C 2 -C 3 ). Examples of such alkenyl radicals include ethenyl, propenyl, 2-methylpropenyl, 1, 4-butadienyl and the like.

"알콕시" 란, 단독으로 또는 공동으로, "R-O-" 형태의 라디칼을 의미하는데, 여기서 "R" 은 상기 정의한 바와 같은 알킬 라디칼이고 "O" 는 산소원자이다. 그와 같은 알콕시 라디칼의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, 이차-부톡시, 삼차-부톡시등을 포함한다."Alkoxy", alone or in combination, means a radical of the form "R-O-", wherein "R" is an alkyl radical as defined above and "O" is an oxygen atom. Examples of such alkoxy radicals include methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, iso-butoxy, secondary-butoxy, tert-butoxy and the like.

"알콕시카르보닐" 이란, 단독으로 또는 공동으로, "R-O-C(O)-" 형태의 라디칼을 의미하는데, 여기서 "R-O-" 는 상기 정의한 바와 같은 알콕시 라디칼이고 "C(O)" 는 카르보닐 라디칼이다."Alkoxycarbonyl", alone or in combination, means a radical of the form "ROC (O)-", wherein "RO-" is an alkoxy radical as defined above and "C (O)" is a carbonyl radical. to be.

"알콕시카르보닐아미노" 란, 단독으로 또는 공동으로 "R-O-C(O)-NH-" 형태의 라디칼을 의미한데, 여기서 "R-O-C(O)" 는 상기 정의한 바와 같은 알콕시카르보닐이고, 여기서 아미노 라디칼은 알킬, 아릴, 아랄킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬등으로 임의로 치환될 수 있다."Alkoxycarbonylamino" means a radical of the form "ROC (O) -NH-", alone or in combination, wherein "ROC (O)" is alkoxycarbonyl as defined above, wherein the amino radical is And optionally substituted with alkyl, aryl, aralkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl and the like.

"알킬티오" 란, 단독으로 또는 공동으로, "R-S-" 형태의 라디칼을 의미하는데 여기서 "R" 은 상기 정의한 바와 같은 알킬 라디칼이고 "S" 는 황원자이다. 그와 같은 알킬티오 라디칼의 예는 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오, 이소-부틸티오, 이차-부틸티오, 삼차-부틸티오등을 포함한다."Alkylthio", alone or in combination, means a radical of the form "R-S-", wherein "R" is an alkyl radical as defined above and "S" is a sulfur atom. Examples of such alkylthio radicals include methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, n-butylthio, iso-butylthio, secondary-butylthio, tert-butylthio and the like.

"알킬술피닐" 이란, 단독으로 또는 공동으로, "R-S(O)-" 형태의 라디칼을 의미하는데 여기서 "R" 은 상기 정의한 바와 같은 알킬 라디칼이고 "S(O)" 는 일가-산화된 황원자이다. 그와 같은 알킬술피닐 라디칼의 예는 메틸술피닐, 에틸술피닐, n-프로필술피닐, 이소프로필술피닐, n-부틸술피닐, 이소-부틸술피닐, 이차-부틸술피닐, 삼차-부틸술피닐등을 포함한다."Alkylsulfinyl", alone or in combination, means a radical of the form "RS (O)-", wherein "R" is an alkyl radical as defined above and "S (O)" is a monovalent-oxidized sulfur atom. to be. Examples of such alkylsulfinyl radicals are methylsulfinyl, ethylsulfinyl, n-propylsulfinyl, isopropylsulfinyl, n-butylsulfinyl, iso-butylsulfinyl, secondary-butylsulfinyl, tert-butyl Sulfinyl and the like.

"알킬술포닐" 이란, 단독으로 또는 공동으로, "R-S(O)2-" 형태의 라디칼을 의미하는데 여기서 "R" 은 상기 정의한 바와 같은 알킬 라디칼이고 "S(O)2" 는 이가-산화된 황원자이다. 그와 같은 알킬술포닐 라디칼의 예는 메틸술포닐, 에틸술포닐, n-프로필술포닐, 이소프로필술포닐, n-부틸술포닐, 이소-부틸술포닐, 이차-부틸술포닐, 삼차-부틸술포닐등을 포함한다."Alkylsulfonyl", alone or in combination, means a radical of the form "RS (O) 2- ", wherein "R" is an alkyl radical as defined above and "S (O) 2 " is a di-oxidation. It is a sulfur atom. Examples of such alkylsulfonyl radicals are methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n-propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, n-butylsulfonyl, iso-butylsulfonyl, secondary-butylsulfonyl, tert-butyl Sulfonyl and the like.

"아릴" 이란, 단독으로 또는 공동으로, 알킬, 알콕시, 할로겐, 히드록시, 아미노, 아지도, 니트로, 시아노, 할로알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐, 시클로알킬, 알카노일아미노, 아미도, 아미디노, 알콕시카르보닐아미노, N-알킬아미디노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, N-알킬아미도, N, N-디알킬아미도, 아랄콕시카르보닐아미노, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 옥소등 중에서 선택한 하나 또는 그 이상의 치환기로 임의로 치환되고 선택적으로 벤조 융합되거나 헤테로시클로 융합된 페닐 또는 비페닐 라디칼을 의미한다. 아릴 라디칼의 예는 페닐, o-톨릴, 4-메톡시페닐, 2-(삼차-부톡시)페닐, 3-메틸-4-메톡시페닐, 2-CF3-페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-니트로페닐, 3-아미노페닐, 3-아세트아미도페닐, 2-아미노-3-(아미노메틸)페닐, 6-메틸-3-아세트아미도페닐, 6-메틸-2-아미노페닐, 6-메틸-2, 3-디아미노페닐, 2-아미노-3-메틸페닐, 4, 6-디메틸-2-아미노페닐, 4-히드록시페닐, 3-메틸-4-히드록시페닐, 4-(2-메톡시페닐)페닐, 2-아미노-1-나프틸, 2-나프틸, 3-아미노-2-나프틸, 1-메틸-3-아미노-2-나프틸, 2, 3-디아미노-1-나프틸, 4, 8-디메톡시-2-나프틸등이다."Aryl", alone or in combination, refers to alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy, amino, azido, nitro, cyano, haloalkyl, carboxy, alkoxycarbonyl, cycloalkyl, alkanoylamino, amido, amido Dino, alkoxycarbonylamino, N-alkylamidino, alkylamino, dialkylamino, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, N-alkylamido, N, N-dialkylamido, aralcoshka A phenyl or biphenyl radical optionally substituted with one or more substituents selected from levonylamino, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, oxo and the like and optionally benzo fused or heterocyclo fused. Examples of aryl radicals include phenyl, o-tolyl, 4-methoxyphenyl, 2- (tert-butoxy) phenyl, 3-methyl-4-methoxyphenyl, 2-CF 3 -phenyl, 2-fluorophenyl, 2-chlorophenyl, 3-nitrophenyl, 3-aminophenyl, 3-acetamidophenyl, 2-amino-3- (aminomethyl) phenyl, 6-methyl-3-acetamidophenyl, 6-methyl-2 -Aminophenyl, 6-methyl-2, 3-diaminophenyl, 2-amino-3-methylphenyl, 4, 6-dimethyl-2-aminophenyl, 4-hydroxyphenyl, 3-methyl-4-hydroxyphenyl , 4- (2-methoxyphenyl) phenyl, 2-amino-1-naphthyl, 2-naphthyl, 3-amino-2-naphthyl, 1-methyl-3-amino-2-naphthyl, 2, 3-diamino-1-naphthyl, 4, 8-dimethoxy-2-naphthyl, and the like.

"아랄킬" 및 "아릴알킬" 이란, 단독으로 또는 공동으로, 상기 정의한 바와 같은 알킬 라디칼로서, 최소한 하나의 수소원자, 바람직하게 1 - 2 수소원자가 상기 정의한 바와 같은 아릴 라디칼, 이를테면, 벤질, 1-, 2-페닐에틸, 디벤질메틸, 히드록시페닐메틸, 메틸페닐메틸, 디페닐메틸, 디클로로페닐메틸, 4-메톡시페닐메틸등으로 치환된다."Aralkyl" and "arylalkyl", alone or in combination, are alkyl radicals as defined above, wherein at least one hydrogen atom, preferably 1-2 hydrogen atoms, is an aryl radical as defined above, such as benzyl, 1 -It is substituted with 2-phenylethyl, dibenzylmethyl, hydroxyphenylmethyl, methylphenylmethyl, diphenylmethyl, dichlorophenylmethyl, 4-methoxyphenylmethyl and the like.

"아랄콕시" 란, 단독으로 또는 공동으로, 상기 정의한 바와 같은 알콕시 라디칼로서, 최소한 하나의 수소원자, 바람직하게 1 - 2 수소원자가 상기 정의한 바와 같은 아릴 라디칼, 이를테면 벤질옥시, 1-, 2-페닐에톡시, 디벤질메톡시, 히드록시페닐메톡시, 메틸페닐메톡시, 디클로로페닐메톡시, 4-메톡시페닐메톡시등에 의해 치환된다."Aralkoxy", alone or in combination, is an alkoxy radical as defined above, wherein at least one hydrogen atom, preferably 1-2 hydrogen atoms, is an aryl radical as defined above, such as benzyloxy, 1-, 2- Phenylethoxy, dibenzylmethoxy, hydroxyphenylmethoxy, methylphenylmethoxy, dichlorophenylmethoxy, 4-methoxyphenylmethoxy and the like.

"아랄콕시카르보닐" 이란, 단독으로 또는 공동으로, "R-O-C(O)-" 형태의 라디칼을 의미하는데, 여기서 "R-O-" 는 상기 정의한 바와 같은 아랄콕시 라디칼이고 "-C(O)-" 는 카르보닐 라디칼이다."Aralkyloxycarbonyl", alone or in combination, means a radical in the form of "ROC (O)-", wherein "RO-" is an aralkyloxy radical as defined above and "-C (O) -"Is a carbonyl radical.

"알카노일" 이란, 단독으로 또는 공동으로, "R-C(O)-" 형태의 라디칼을 의미하는데 여기서 "R" 은 상기 정의한 바와 같은 알킬 라디칼이고 "-C(O)-" 는 카르보닐 라디칼이다. 그와 같은 알카노일 라디칼의 예는 아세틸, 트리플루오로아세틸, 히드록시아세틸, 프로피온일, 부티릴, 발레릴, 4-메틸발레릴등은 포함한다."Alkanoyl", alone or in combination, means a radical of the form "RC (O)-", wherein "R" is an alkyl radical as defined above and "-C (O)-" is a carbonyl radical. . Examples of such alkanoyl radicals include acetyl, trifluoroacetyl, hydroxyacetyl, propionyl, butyryl, valeryl, 4-methylvaleryl and the like.

"알카노일아미노" 란, 단독으로 또는 공동으로, "R-C(O)-NH-" 형태의 라디칼을 의미하는데 여기서 "R-C(O)-" 는 상기 정의한 바와 같은 알카노일 라디칼이고, 여기서 아미노 라디칼은, 이를테면 알킬, 아릴, 아랄킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬등으로 임의로 치환될 수도 있다."Alkanoylamino", alone or in combination, means a radical of the form "RC (O) -NH-", wherein "RC (O)-" is an alkanoyl radical as defined above, wherein the amino radical is Such as alkyl, aryl, aralkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl and the like.

"아미노카르보닐" 이란, 단독으로 또는 공동으로, 아미노 치환된 카르보닐(카르바모일) 라디칼을 의미하는데, 여기서 아미노 라디칼은, 이를테면 알킬, 아릴, 아랄킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알카노일, 알콕시카르보닐, 아랄콕시카르보닐등으로 임의로 모노- 또는 디- 치환될 수도 있다."Aminocarbonyl", alone or in combination, refers to an amino substituted carbonyl (carbamoyl) radical, wherein the amino radical is, for example, alkyl, aryl, aralkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, alkanoyl May be optionally mono- or di-substituted with alkoxycarbonyl, aralkyloxycarbonyl and the like.

"아미노술포닐" 이란, 단독으로 또는 공동으로, 아미노 치환된 술포닐 라디칼을 의미한다."Aminosulfonyl", alone or in combination, means an amino substituted sulfonyl radical.

"벤조" 란, 단독으로 또는 공동으로, 벤젠으로 부터 유도되는 이가 라디칼 C6H4= 를 의미한다. "벤조 융합된" 은 벤젠 및 시클로알킬이나 아릴기가 일반적으로 두 개 탄소를 갖는 고리계를 형성하는데, 예를들어 테트라히드로나프틸렌 등이다."Benzo", alone or in combination, means a divalent radical C 6 H 4 = derived from benzene. "Benzo fused" refers to ring systems in which benzene and cycloalkyl or aryl groups generally have two carbons, for example tetrahydronaphthylene and the like.

본원에 사용된 "비시클릭" 은 2 개가 융합된 고리계, 이를테면 나프틸과 β-카르볼린일, 및 치환 고리계, 이를테면 비페닐, 페닐피리딜 및 디페닐피페라진일을 포함하고자 한다.As used herein, “bicyclic” is intended to include ring systems in which two are fused, such as naphthyl and β-carbolinyl, and substituted ring systems, such as biphenyl, phenylpyridyl and diphenylpiperazinyl.

"시클로알킬" 이란, 단독으로 또는 공동으로, 바람직하게 5 - 12 탄소원자(C5- C12), 더 바람직하게 5 - 10 탄소원자(C5- C10), 훨씬 더 바람직하게 5 - 7 탄소원자(C5- C7)를 포함하는 포화되거나 부분포화된, 바람직하게 하나의 이중결합, 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 카르보시클릭 알킬 라디칼, 바람직하게 모노시클릭 카르보시클릭 알킬 라디칼을 의미하는 것으로, 임의적으로 벤조 융합되거나 헤테로시클로 융합될 수 있고 본원에서 아릴에 대해 정의한 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 그와같은 시클로알킬 라디칼의 예는 시클로펜틸, 시클로헥실, 디히드록시시클로헥실, 에틸렌디옥시시클로헥실, 시클로헵틸, 옥타히드로나프틸, 테트라히드로나프틸, 옥타히드로퀴놀린일, 디메톡시테트라히드로나프틸, 2, 3-디히드로-1H-인덴일, 아자비시클로[3.2.1]옥틸 등을 포함한다."Cycloalkyl", alone or in combination, preferably 5-12 carbon atoms (C 5 -C 12 ), more preferably 5-10 carbon atoms (C 5 -C 10 ), even more preferably 5-7 Saturated or partially saturated, preferably one double bond, monocyclic, bicyclic or tricyclic carbocyclic alkyl radicals comprising carbon atoms (C 5 -C 7 ), preferably monocyclic carbocyclic alkyl radicals Meaning optionally, it may be optionally benzo fused or heterocyclo fused and optionally substituted as defined for aryl herein. Examples of such cycloalkyl radicals are cyclopentyl, cyclohexyl, dihydroxycyclohexyl, ethylenedioxycyclohexyl, cycloheptyl, octahydronaphthyl, tetrahydronaphthyl, octahydroquinolinyl, dimethoxytetrahydronaph Butyl, 2, 3-dihydro-1H-indenyl, azabicyclo [3.2.1] octyl, and the like.

"이종원자" 란 질소, 산소 및 황 이종원자를 의미한다."Heteroatoms" means nitrogen, oxygen and sulfur heteroatoms.

"헤테로시클로 융합된" 은 5 - 6 고리 중심 원자의 헤테로시클일이나 헤테로아릴기 및 시클로알킬이나 아릴기가 일반적으로 두 개의 탄소를 갖는 고리계를 형성하는 것으로, 예를들어, 인돌, 이소퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 메틸렌디옥시벤젠 등이다."Heterocyclo fused" is a heterocyclyl or heteroaryl group of 5-6 ring center atoms and a cycloalkyl or aryl group generally forms a ring system having two carbons, for example, indole, isoquinoline, Tetrahydroquinoline, methylenedioxybenzene and the like.

"헤테로시클일" 이란, 최소한 하나, 바람직하게 1 - 4, 더 바람직하게 1 - 3, 훨씬 더 바람직하게 1 - 2 의 질소, 산소 또는 황 원자 고리기를 포함하고 바람직하게 각 고리당 3 - 8 고리기, 더 바람직하게 고리당 5 - 8 고리기 및 훨씬 더 바람직하게 각 고리당 5 - 6 고리기를 갖는 포화된 또는 부분적으로 불포화된, 바람직하게 하나의 이중결합, 모노시클릭 또는 비시클릭, 바람직하게 모노시클릭, 헤테로시클 라디칼을 의미한다. "헤테로시클일" 은 황 고리기의 술폰 및 술폭사이드 유도체 및 3 차 질소 고리기의 N-산화물, 및 카르보시클릭 융합된, 바람직하게 3 - 6 고리 탄소원자 및 더 바람직하게 5 - 6 탄소원자, 및 벤조융합고리계를 포함하고자 한다. "헤테로시클일" 라디칼은 최소한 하나, 바람직하게 1 - 4, 더 바람직하게 1 - 3, 훨씬 더 바람직하게 1 - 2 의 탄소원자에 대해 할로겐, 알킬, 알콕시, 히드록시, 옥소, 티옥소, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 아미디노, N-알킬아미디노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노 등에 의해 및/또는 이차질소원자에 대해 히드록시, 알킬, 아랄콕시카르보닐, 알카노일, 알콕시카르보닐, 헤테로아랄킬, 아릴 또는 아랄킬 라디칼에 의해 치환될 수도 있다. 더 바람직하게 "헤테로시클일" 이란, 단독으로 또는 공동으로, 고리당 5 - 8 고리기를 갖는 모노시클릭 또는 비시클릭 포화된 헤테로시클릭 고리계의 라디칼이며, 여기서 1-3 고리기는 산소, 황 또는 질소 이종원자로서 임의로 부분적으로 불포화되거나 벤조-융합되고 임의로 1 - 2 옥소 또는 티옥소라디칼에 의해 치환된다. 그와 같은 헤테로시클일 라디칼의 예는 피로리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 4-벤질-피페라진-1-일, 피리미딘일, 테트라히드로푸릴, 피라졸리도닐, 피라졸린일, 피라다지노닐, 피롤리돈일, 테트라히드로티엔일 및 그것의 술폭사이드 및 술폰 유도체, 2, 3-디히드인돌일, 테트라히드로퀴놀린일, 1, 2, 3, 4-테트라히드로이소퀴놀린일, 1, 2, 3, 4-테트라히드로-1-옥소-이소퀴놀린일, 2, 3-디히드로벤조푸릴, 벤조피라닐, 메티렌디옥시페닐, 에틸렌디옥시페닐 등이다."Heterocyclyl" means at least one, preferably 1-4, more preferably 1-3, even more preferably 1-2 nitrogen, oxygen or sulfur atom ring groups and preferably 3-8 rings for each ring Groups, more preferably saturated or partially unsaturated, preferably one double bond, monocyclic or bicyclic, preferably having 5-8 ring groups per ring and even more preferably 5-6 ring groups per ring Monocyclic, heterocyclic radicals. "Heterocyclyl" refers to sulfone and sulfoxide derivatives of sulfur ring groups and N-oxides of tertiary nitrogen ring groups, and carbocyclic fused, preferably 3-6 ring carbon atoms and more preferably 5-6 carbon atoms , And benzo fused ring systems. “Heterocyclyl” radicals are halogen, alkyl, alkoxy, hydroxy, oxo, thioxo, aryl for at least one, preferably 1-4, more preferably 1-3, even more preferably 1-2 carbon atoms. Hydroxy, alkyl, aralkyloxycarbonyl, by aralkyl, heteroaryl, heteroaralkyl, amidino, N-alkylamidino, alkoxycarbonylamino, alkylsulfonylamino and / or to secondary nitrogen atoms, It may also be substituted by alkanoyl, alkoxycarbonyl, heteroaralkyl, aryl or aralkyl radicals. More preferably "heterocyclyl", alone or in combination, is a radical of a monocyclic or bicyclic saturated heterocyclic ring system having 5-8 ring groups per ring, wherein the 1-3 ring groups are oxygen, sulfur Or as nitrogen heteroatoms, optionally partially unsaturated or benzo-fused and optionally substituted with 1-2 oxo or thioxoradicals. Examples of such heterocyclyl radicals include pyridinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiamorpholinyl, 4-benzyl-piperazin-1-yl, pyrimidinyl, tetrahydrofuryl, Pyrazolidonyl, pyrazolinyl, pyrazininoyl, pyrrolidoneyl, tetrahydrothienyl and sulfoxide and sulfone derivatives thereof, 2, 3-dihydrindolyl, tetrahydroquinolinyl, 1, 2, 3 , 4-tetrahydroisoquinolinyl, 1, 2, 3, 4-tetrahydro-1-oxo-isoquinolinyl, 2, 3-dihydrobenzofuryl, benzopyranyl, methylenedioxyphenyl, ethylenedioxyphenyl And so on.

"헤테로아릴" 이란, 최소한 하나, 바람직하게 1 - 2 의 질소, 산소 또는 황원자 고리기를 가지며 각 고리당 바람직하게 5 - 6 고리기를 갖는 모노시클릭 또는 비시클릭, 바람직하게 모노시클릭, 아로마틱 헤테로시클 라디칼을 의미하는 것으로서, 임의로 포화된 카르보시클릭 융합된, 5 - 6 각형 고리를 형성하기 위해서는 바람직하게 3 - 4 탄소원자(C3- C4)이고 아릴에 대해 상기 정의한 바와 같이 임의로 치환된다. 그와 같은 헤테로아릴기의 예는 이미다졸일, 1-벤질옥시카르보닐이미다졸-4-일, 피롤일, 피라졸일, 피리딜, 3-(2-메틸)피리딜, 3-(4-트리플루오로메틸)피리딜, 피리미딘일, 5-(4-트리플루오로메틸)피리미딘일, 피라진일, 트리아졸일, 푸릴, 티엔일, 옥사졸일, 티아졸일, 인돌일, 퀴놀린일, 5, 6, 7, 8-테트라히드로퀴놀일, 5, 6, 7, 8-테트라히드로이소퀴놀린일, 퀴녹살린일, 벤조티아졸일, 벤조푸릴, 벤즈이미다졸일, 벤족사졸일등을 포함한다."Heteroaryl" means a monocyclic or bicyclic, preferably monocyclic, aromatic heterocycle having at least one, preferably 1-2 nitrogen, oxygen or sulfur atom ring groups and preferably 5-6 ring groups per ring By radical, it is preferably 3-4 carbon atoms (C 3 -C 4 ) and optionally substituted as defined above for aryl to form an optionally saturated carbocyclic fused, 5-6 hexagonal ring. Examples of such heteroaryl groups include imidazolyl, 1-benzyloxycarbonylimidazol-4-yl, pyrroyl, pyrazolyl, pyridyl, 3- (2-methyl) pyridyl, 3- (4 -Trifluoromethyl) pyridyl, pyrimidinyl, 5- (4-trifluoromethyl) pyrimidinyl, pyrazinyl, triazolyl, furyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, indolyl, quinolinyl, 5, 6, 7, 8-tetrahydroquinolyl, 5, 6, 7, 8-tetrahydroisoquinolinyl, quinoxalinyl, benzothiazolyl, benzofuryl, benzimidazolyl, benzoxazolyl and the like.

"헤테로아랄킬" 및 "헤테로아릴알아킬" 이란, 단독으로 또는 공동으로, 상기 정의한 바와 같은 알킬 라디칼을 의미하는 것으로서 최소한 하나, 바람직하게 1 - 2 의 수소원자가 상기 정의한 바와 같은 헤테로아릴 라디칼, 이를테면 3-푸릴프로필, 2-피롤일 프로필, 클로로퀴놀린일메틸, 2-티엔일에틸, 피리딜메틸, 1-이미다졸일에틸등에 의해 치환된다."Heteroaralkyl" and "heteroarylalalkyl", alone or in combination, refer to an alkyl radical as defined above, wherein the heteroaryl radical, as defined above, has at least one, preferably 1-2 hydrogen atoms, such as 3-furylpropyl, 2-pyrrolyyl propyl, chloroquinolinylmethyl, 2-thienylethyl, pyridylmethyl, 1-imidazolylethyl and the like.

"할로겐" 및 "할로" 는, 단독으로 또는 공동으로, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오드 라디칼을 의미한다."Halogen" and "halo", alone or in combination, mean a fluoro, chloro, bromo or iodine radical.

"할로알킬" 이란, 단독으로 또는 공동으로, 상기 정의한 바와 같은 알킬 라디칼을 의미하는 것으로서 최소한 하나, 바람직하게 1 - 3 의 수소원자가 할로겐 라디칼, 더 바람직하게 플루오로 또는 클로로 라디칼에 의해 치환된다. 그와 같은 할로알킬 라디칼의 예는 1, 1, 1-트리플루오로에틸, 클로로메틸, 1-브로모에틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 비스(트리플루오로메틸)메틸등을 포함한다."Haloalkyl", alone or in combination, means an alkyl radical as defined above, wherein at least one, preferably 1-3 hydrogen atoms are replaced by halogen radicals, more preferably fluoro or chloro radicals. Examples of such haloalkyl radicals are 1, 1, 1-trifluoroethyl, chloromethyl, 1-bromoethyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, bis (trifluoromethyl) Methyl etc. are included.

"4(3H)-피리미딘온"(A) 와 "4-히드록시-피리미딘"(B) 은 교환해서 사용할 수 있는 같은 화합물의 두 개 토오토머의 이름이다. 본래 이 용어의 하나를 사용하는 것은 에테르를 포함함을 의도한다."4 (3H) -pyrimidinone" (A) and "4-hydroxy-pyrimidine" (B) are the names of two tautomers of the same compound which can be used interchangeably. Originally using one of these terms is intended to include ethers.

"약리학적으로 받아들일 수 있는 염" 이란, 통상적인 방법으로 제조할 수 있고 본 분야에서 숙련된 자에 의해 잘 알려진 염을 의미한다.By "pharmacologically acceptable salt" is meant a salt that can be prepared by conventional methods and well known by those skilled in the art.

"약리학적으로 받아들일 수 있는 염" 은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 말산, 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 시트르산, 락트산, 푸마르산, 숙신산, 말레산, 살리실산, 벤조산, 페닐아세트산, 만델산 등을 포함하지만, 제한되지는 않는 무기 및 유기산의 염기성 염을 포함한다. 본 발명의 화합물이 카르복시기와 같은 산성기능을 포함할 때, 카르복시기에 대해 약리학적으로 받아들일 수 있는 적합한 양이온 쌍들은 본 분야의 숙련된 자들에게 잘 알려져 있고 알카리성, 알칼리토성, 암모늄, 4 차 암모늄 양이온들 등을 포함한다. "약리학적으로 받아들일 수 있는 염" 의 부가적인 예들은 "infra 및 Berge 외, J. Pharm. Sci. 66, 1(1977)"을 참조한다."Pharmacologically acceptable salts" include hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, malic acid, acetic acid, oxalic acid, tartaric acid, citric acid, lactic acid, fumaric acid, succinic acid, maleic acid, salicylic acid, benzoic acid, phenyl Basic salts of inorganic and organic acids, including but not limited to acetic acid, mandelic acid, and the like. When the compounds of the present invention include acidic functions such as carboxyl groups, suitable cationically acceptable cation pairs for carboxyl groups are well known to those skilled in the art and are alkaline, alkaline earth, ammonium, quaternary ammonium cations. And the like. For additional examples of "pharmacologically acceptable salts" see infra and Berge et al., J. Pharm. Sci. 66, 1 (1977).

"시토킨" 은 특히 면역계 세포들 또는 염증반응에 관련된 세포들 사이 상호작용조절에 관계함으로써 다른 세포들의 기능에 영향을 주는 분비단백질을 의미한다. 시토킨의 예들로는 인터루킨 1(IL-1), 바람직하게 IL-1β, 인터루킨 6(IL-6), 인터루킨 8(IL-8) 및 TNF, 바람직하게는 TNF-α(종양 괴사 인자-α)를 포함하지만, 이것으로 제한되지는 않는다."Cytokin" means a secreted protein that affects the function of other cells, in particular by controlling the interaction between immune system cells or cells involved in the inflammatory response. Examples of cytokines are interleukin 1 (IL-1), preferably IL-1β, interleukin 6 (IL-6), interleukin 8 (IL-8) and TNF, preferably TNF-α (tumor necrosis factor-α) But is not limited to this.

"TNF, IL-1, IL-6 및/또는 IL-8 매개화 질병 또는 질병 상태" 란 TNF, IL-1, IL-6 및/또는 IL-8 이 직접적으로 TNF, IL-1, IL-6 및/또는 IL-8 그 자체로서 작용하거나 방출되는 다른 시토킨을 포함하는 TNF, IL-1, IL-6 및/또는 IL-8 에 의해서 작용하는 모든 질병상태를 의미한다. 예를들어, TNF 의 결과로 IL-1 이 생산 또는 작용하는 것을 제외하고 IL-1 이 주요 작용하는 질병상태를 TNF 에 의해 매개화된 것이라 간주한다."TNF, IL-1, IL-6, and / or IL-8-mediated disease or disease state" means that TNF, IL-1, IL-6, and / or IL-8 are directly expressed by TNF, IL-1, IL- 6 and / or any disease state acting by TNF, IL-1, IL-6 and / or IL-8, including other cytokines that act or be released as such. For example, the disease state in which IL-1 functions is considered to be mediated by TNF, except that IL-1 is produced or acted as a result of TNF.

"이탈기(leaving group)"는 일반적으로 친핵체, 이를테면 아민, 티올 또는 알콜 친핵체에 의해 쉽게 치환될수 있는 기를 말한다. 그와 같은 이탈기는 본 기술분야에 잘 알려져 있다. 그와 같은 이탈기의 예는 N-히드록시숙신이미드, N-히드록시벤조트리아졸, 할로겐화물, 트리플레이트, 토실레이트등을 포함하지만, 이것으로 제한되지는 않는다. 바람직한 이탈기는 본원에 나타나 있다.A "leaving group" generally refers to a group that can be readily substituted by nucleophiles, such as amines, thiols or alcohol nucleophiles. Such leaving groups are well known in the art. Examples of such leaving groups include, but are not limited to, N-hydroxysuccinimide, N-hydroxybenzotriazole, halides, triflate, tosylate, and the like. Preferred leaving groups are shown herein.

"보호기(protecting group)"는 일반적으로 본 기술분야에 잘 알려져 있는 기를 말하는 것으로, 원하지 않는 반응, 이를테면 누클레오필릭, 일렉트로필릭, 산화, 환원등으로부터 선택된 반응기, 이를테면 카르복시, 아미노, 히드록시, 메르캅토등을 보호하는데 사용된다. 바람직한 보호기는 본원에 나타나 있다. 아미노 보호기의 예는 아랄킬, 치환된 아랄킬, 시클로알켄일알킬 및 치환된 시클로알켄일알킬, 알릴, 치환된 알릴, 아실, 알콕시카르보닐, 아랄콕시카르보닐, 실릴등을 포함하지만 이것으로 제한되지는 않는다. 아랄킬의 예는 할로겐, 알킬, 알콕시, 히드록시, 니트로, 아실아미노, 아실등으로 임의로 치환될 수 있는 벤질, 오르토-메틸벤질, 트리틸 및 벤지드릴을 포함하지만 이것으로 제한되지는 않는다. 아릴기의 예는 페닐, 나프틸, 인다닐, 안트라세닐, 9-(9-페닐플루오렌일), 페난트레닐, 두레닐등을 포함한다. 바람직하게 6 - 10 탄소원자를 갖는 시클로알켄일알킬 또는 치환된 시클로알킬렌일알킬 라디칼의 예는 시클로헥센일메틸 등을 포함하지만 이것으로 제한되지는 않는다. 적합한 아실, 알콕시카르보닐 및 아랄콕시카르보닐기는 벤질옥시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 이소-부톡시카르보닐, 벤조일, 치환된 벤조일, 부티릴, 아세틸, 트리-플루오로아세틸, 트리-클로로아세틸, 프탈로일등을 포함한다. 보호기의 혼합물은 동일한 아미노기를 보호하는데 사용될 수 있는데, 이를테면 일차 아미노기는 아랄킬기 및 아랄콕시카르보닐기에 의해 보호될 수 있다. 아미노 보호기는 그것들이 부가되도록 질소와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있는데, 예를들어 1, 2-비스(메틸렌)벤젠, 프탈이미딜, 숙신이미딜, 말레이미딜등이며 이들 헤테로시클릭기는 인접하는 아릴 및 시클로알킬 고리를 더 포함할 수 있다. 또한, 헤테로시클릭기는 니트로프탈이미딜 같이 모노-, 디- 또는 트리- 치환될 수 있다. 또한 아미노기는 원하지 않는 반응, 이를테면 산화, 부가염의 형성, 이를테면 히드로클로라이드, 톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산등에 대해 보호될 수 있다. 많은 아미노 보호기는 카르복시, 히드록시, 및 메르캅토기를 보호하는데 적합하다. 예를들어, 아랄킬기. 또한 알킬기는 히드록시 및 메르캅토기, 이를테면 삼차-부틸을 보호하는데 적합한 기이다.A "protecting group" generally refers to a group well known in the art and includes a reactor selected from unwanted reactions such as nucleophilic, electrophilic, oxidation, reduction, etc. such as carboxy, amino, hydroxy, mer It is used to protect capto. Preferred protecting groups are shown herein. Examples of amino protecting groups include, but are not limited to, aralkyl, substituted aralkyl, cycloalkenylalkyl and substituted cycloalkenylalkyl, allyl, substituted allyl, acyl, alkoxycarbonyl, aralkyloxycarbonyl, silyl, and the like. It is not limited. Examples of aralkyl include, but are not limited to, benzyl, ortho-methylbenzyl, trityl and benzyldrill, which may be optionally substituted with halogen, alkyl, alkoxy, hydroxy, nitro, acylamino, acyl, and the like. Examples of aryl groups include phenyl, naphthyl, indanyl, anthracenyl, 9- (9-phenylfluorenyl), phenanthrenyl, durenyl and the like. Examples of cycloalkenylalkyl or substituted cycloalkylenylalkyl radicals, preferably having 6-10 carbon atoms, include, but are not limited to, cyclohexenylmethyl and the like. Suitable acyl, alkoxycarbonyl and araloxycarbonyl groups are benzyloxycarbonyl, t-butoxycarbonyl, iso-butoxycarbonyl, benzoyl, substituted benzoyl, butyryl, acetyl, tri-fluoroacetyl, tri- Chloroacetyl, phthaloyl and the like. Mixtures of protecting groups can be used to protect the same amino group, such as primary amino groups can be protected by aralkyl groups and aralkyloxycarbonyl groups. Amino protecting groups can form heterocyclic rings with nitrogen to which they are added, for example 1, 2-bis (methylene) benzene, phthalimidyl, succinimidyl, maleimidyl and the like The group may further comprise adjacent aryl and cycloalkyl rings. In addition, heterocyclic groups may be mono-, di- or tri-substituted, such as nitrophthalimidyl. The amino groups can also be protected against unwanted reactions, such as oxidation, formation of addition salts, such as hydrochloride, toluenesulfonic acid, trifluoroacetic acid and the like. Many amino protecting groups are suitable for protecting carboxy, hydroxy, and mercapto groups. For example, aralkyl. Alkyl groups are also suitable groups for protecting hydroxy and mercapto groups such as tert-butyl.

실릴 보호기는 하나 또는 그 이상의 알킬, 아릴 및 아랄킬기에 의해 임의로 치환된 실리콘 원자이다. 적합한 실릴 보호기는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리-이소프로필실릴, 삼차-부틸디메틸실릴, 디메틸페닐실릴, 1, 2-비스(디메틸실릴)벤젠, 1, 2-비스(디메틸실릴)에탄 및 디페닐메틸실릴을 포함하지만, 이것으로 제한되지는 않는다. 아미노기의 실릴화(silylation)는 모노- 또는 디- 실릴아미노기를 제공한다. 아미노알콜 화합물의 실릴화는 N, N, O-트리-실릴 유도체를 초래할 수 있다. 실릴 에테르 기능으로부터 실릴 기능의 제거는, 분리된 반응 단계 또는 알콜기와의 원위치 반응 중에 예를들어, 메탈 히드록사이드나 암모늄 플로라이드 시약으로 처리함으로써 용이하게 수행된다. 적합한 실릴화 시약은, 예를들어 트리메틸실릴 클로라이드, 삼차-부티-디메틸실릴 클로라이드, 페닐디메틸실릴 클로라이드, 디페닐메틸 실릴 클로라이드 또는, 이미다졸 또는 DMF 와의 결합산물이다. 아민의 실릴화 방법 및 실릴 보호기의 제거는 본 기술 분야의 숙련자들에게 잘 알려져 있다. 또한 상응 아미노산, 아미노산 아미드 또는 아미노산 에스테르로부터 이들 아민 유도체의 제조방법은 아미노산/아미노산 에스테르를 포함하는 유기화학 또는 아미노알콜 화학 분야의 숙련자들에게 잘 알려져 있다.The silyl protecting group is a silicon atom optionally substituted by one or more alkyl, aryl and aralkyl groups. Suitable silyl protecting groups are trimethylsilyl, triethylsilyl, tri-isopropylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, dimethylphenylsilyl, 1, 2-bis (dimethylsilyl) benzene, 1, 2-bis (dimethylsilyl) ethane and di Phenylmethylsilyl, including but not limited to. Silylation of amino groups provides mono- or di-silylamino groups. Silylation of aminoalcohol compounds can lead to N, N, O-tri-silyl derivatives. Removal of the silyl function from the silyl ether function is readily accomplished by treatment with, for example, metal hydroxide or ammonium fluoride reagents during the separate reaction step or in situ reaction with alcohol groups. Suitable silylation reagents are, for example, trimethylsilyl chloride, tert-buty-dimethylsilyl chloride, phenyldimethylsilyl chloride, diphenylmethyl silyl chloride or a combination product with imidazole or DMF. Methods of silylation of amines and removal of silyl protecting groups are well known to those skilled in the art. The preparation of these amine derivatives from corresponding amino acids, amino acid amides or amino acid esters is also well known to those skilled in the art of organic or aminoalcohol chemistry, including amino acid / amino acid esters.

보호기는 분자 중 잔류부분에 영향을 미치지 않을 조건하에서 제거된다. 이들 방법은 본 기술분야에 잘 알려져 있으며 산 가수분해, 히드로겐올리시스등이 포함된다. 바람직한 방법은 보호기의 제거, 이를테면 알콜, 아세트산 등 또는 이들의 혼합물 같은 적합한 용매계에서 탄소에 대한 팔라듐을 이용하는 히드로겐올리시스에 의한 벤질옥시카르보닐기의 제거와 관련된다. t-부톡시카르보닐 보호기는 적합한 용매계, 이를테면 디옥산 또는 메틸렌 클로라이드에서 무기 또는 유기산, 이를테면 HCl 또는 트리플루오로아세트산을 이용하여 제거될 수 있다. 결과적으로 생성된 아미노염은 쉽게 중화되어 유리아민을 생성시킬 수 있다. 메틸, 에틸, 벤질, 삼차-부틸, 4-메톡시페닐메틸등 같은 카르복시 보호기는 본 기술분야의 숙련자들에게 잘 알려져 있는 가수분해 및 가수소분해 조건하에서 제거될 수 있다.Protecting groups are removed under conditions that will not affect the remainder of the molecule. These methods are well known in the art and include acid hydrolysis, hydrogenolisis and the like. Preferred methods involve the removal of protecting groups, such as the removal of benzyloxycarbonyl groups by hydrogenolysis with palladium on carbon in a suitable solvent system such as alcohols, acetic acid or the like or mixtures thereof. The t-butoxycarbonyl protecting group can be removed using an inorganic or organic acid such as HCl or trifluoroacetic acid in a suitable solvent system such as dioxane or methylene chloride. The resulting amino salt can be easily neutralized to produce free amines. Carboxy protecting groups such as methyl, ethyl, benzyl, tert-butyl, 4-methoxyphenylmethyl and the like can be removed under hydrolysis and hydrogenolysis conditions well known to those skilled in the art.

위에서 사용된 화학 기호들은 다음과 같은 의미를 갖는다 :The chemical symbols used above have the following meanings:

본 발명의 화합물의 약물전구체는 또한 본 발명에 의해 고찰된다. 약물전구체는 환자에게 이를 투여후 가수분해, 대사등과 같은 생체내 생리학적인 작용을 통하여 화학적으로 본 발명의 화합물로 화학적 변형되는 활성 또는 비활성 화합물이다. 약물전구체를 만들고 사용함에 관련된 적합성 및 기술은 본 분야에 숙련된 기술자들에게 잘 알려져 있다. 에스테르와 관련된 약물전구체의 일반적 논의에 대해서는 Svensson 및 Tunek Drng Metabolism Reviews 165 (1988) 및 Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985)를 참조하라. 가리워진 카르복시산염 음이온의 예는 알킬(예를들어 메틸, 에틸), 시클로알킬(예를들면 시클로헥실), 아랄킬(예를들면 벤질, p-메톡시벤질) 및 알킬카르보닐옥시알킬(예를들면 피바로일옥시메틸)과 같은 다양한 에스테르류를 포함한다. 유리약물 및 포름알데히드를 방출하며, 생체내 에스테라제에 의해 절단되는 아릴카르보닐옥시메틸 치환된 유도체로서 아민은 가리워졌다(Bungaard J. Med. Chem. 2503 (1989)). 또한 이미다졸, 이미드, 인돌등과 같은 산성 NH 기를 함유하는 약물들은 N-아실옥시메틸기로 가리워졌다(Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985)). 히드록시기는 에스테르류와 에테르류로 가리워졌다. 유럽특허 039,051(Sloan 과 Little, 4/11/81)는 마니히-염기 히드록삼산 약물전구체, 그것의 제조법 및 사용에 대해 밝힌다.Drug precursors of the compounds of the present invention are also contemplated by the present invention. A drug precursor is an active or inactive compound that is chemically modified into a compound of the present invention through in vivo physiological actions such as hydrolysis, metabolism, etc. after administration to a patient. Suitability and techniques related to making and using drug precursors are well known to those skilled in the art. See Svensson and Tunek Drng Metabolism Reviews 165 (1988) and Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985) for a general discussion of drug precursors associated with esters. Examples of screened carboxylate anions include alkyl (eg methyl, ethyl), cycloalkyl (eg cyclohexyl), aralkyl (eg benzyl, p-methoxybenzyl) and alkylcarbonyloxyalkyl (eg Various esters such as pivaloyloxymethyl). Amines have been masked as arylcarbonyloxymethyl substituted derivatives that release free drugs and formaldehyde and are cleaved by esterases in vivo (Bungaard J. Med. Chem. 2503 (1989)). Also drugs containing acidic NH groups such as imidazoles, imides, indole, etc., were masked with N-acyloxymethyl groups (Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985)). Hydroxy groups were masked by esters and ethers. EP 039,051 (Sloan and Little, 4/11/81) discloses Mannich-base hydroxamic acid drug precursors, their preparation and use.

본 발명의 화합물은 다음 방법의 하나 이상에 의해 합성되어질 수 있다. 비특이성 입체화학을 갖는 화합물 제조방법과 관련된 바와 같이 일반적인 방법이 나타나 있음을 주목해야 한다. 그러나 그와 같은 방법은 대개 그러한 화합물의 특이성 입체화학에 적용할 수 있는데, 예를들어 기에 대한 입체화학이 (S) 또는 (R) 이다. 또한, 하나의 입체화학(예를들면, (R))을 갖는 화합물은 잘 알려진 방법을 이용하여, 예를들어 반전(inversion)에 의해 반대 입체화학(즉, (S))을 갖는 화합물을 제조하는데 종종 사용될 수 있다.Compounds of the present invention can be synthesized by one or more of the following methods. It should be noted that general methods are indicated, as are related to methods for preparing compounds with nonspecific stereochemistry. However, such methods are usually applicable to specific stereochemistry of such compounds, for example, the stereochemistry for groups is (S) or (R). In addition, compounds having one stereochemistry (eg, (R)) can be prepared using well known methods, for example by inversion, to produce compounds having opposite stereochemistry (ie, (S)). Can be used often.

피리미딘 :Pyrimidine:

화학식 Ⅰ 의 화합물 제조법에 대한 일반적인 방법은 아미딘 V, 구아니딘 VI 또는 우레아 VII 같은, N-C-N 을 함유하는 구조로 하는 1, 3 - 디카르보닐 중간체 IV 의 축합반응을 포함한다(반응식 1 ; 합성법에 대한 참조 D.J. Brown, Heterocyclic Compounds : the Pyrimidines, 3 장, 1994, John Wiley ＆ Sons).General methods for the preparation of compounds of Formula I include condensation of 1,3-dicarbonyl intermediate IV with structures containing NCN, such as amidine V, guanidine VI or urea VII (Scheme 1; for synthesis See DJ Brown, Heterocyclic Compounds: the Pyrimidines, Chapter 3, 1994, John Wiley & Sons).

부가적으로 1, 3-디카르보닐 신톤 처럼 디메틸아미노-a, b-불포화 케톤 Ⅸ 는 기술된(G.B. Bennett 외, J. Med. Chem. 21, 623 - 628, 1978) 바와 같이 아미딘 V 또는 구아니딘 VI 과 반응할 수 있다(반응식 2). 그런 b-디메틸아미노-a, b-불포화 케톤 IX 는 Bredereck 시약, 즉 비스(디메틸아미노)메톡시메탄(H. Bredereck 외, Chem. Ber. 101, 41 - 50 (1968) ; G. B. Bennett 외, J. Org. Chem. 43, 221-225 (1977))과 함께 활성 메틸렌 케톤 VIII 의 아미노포르밀화 반응에 의해서 제조될 수 있다.Additionally, dimethylamino-a, b-unsaturated ketones, like 1, 3-dicarbonyl synthons, are described as amidine V or as described (GB Bennett et al., J. Med. Chem. 21, 623-628, 1978). React with guanidine VI (Scheme 2). Such b-dimethylamino-a, b-unsaturated ketones IX are Bredereck reagents, namely bis (dimethylamino) methoxymethane (H. Bredereck et al., Chem. Ber. 101, 41-50 (1968); GB Bennett et al., J Org. Chem. 43, 221-225 (1977)), by aminoformylation of active methylene ketone VIII.

이런 접근법에 따라 반응식 3 은 2-(4-플루오로페닐)-1-(4-피리딜)에탄온(VIII ; Sheldrake, Synthetic Communications 23, 1967 (1993))의 엔아민 IX 로의 변환을 설명한다. 중간체 IX 는 다양한 아미딘 V 및 구아니딘 VI 과 축합되어 2-치환된 5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘 I 을 생성할 수 있다.In accordance with this approach, Scheme 3 describes the conversion of 2- (4-fluorophenyl) -1- (4-pyridyl) ethanone (VIII; Sheldrake, Synthetic Communications 23, 1967 (1993)) to enamine IX. . Intermediate IX can be condensed with various amidine V and guanidine VI to produce 2-substituted 5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine I.

나아가 케톤 VIII 는 출발물질로 2-메틸피리딘-4-카르복살데히드, 2, 6-디메틸피리딘-4-카르복살데히드(Mathes 과 Sauermilch, Chem. Ber. 88, 1276-1283(1955)), 퀴놀린-4-카르복살데히드, 피리미딘-4-카르복살데히드, 6-메틸피리미딘-4-카르복살데히드, 2-메틸피리미딘-4-카르복살데히드, 2, 6-디메틸피리미딘-4-카르복살데히드(Bredereck 외, Chem. Ber. 97, 3407-3417 (1964))와 같은 기타 헤테로아릴 카르복살데히드를 사용하여 제조할 수 있다(예를들어, Sheldrake, Synthetic communications 23, 1967-1971 (1993) 에 따라). 더 나아가, 2-니트로피리딘-4-카르복살데히드는 메틸기의 산화반응(Venemalm 외, Tet. Lett. 34, 5495-5496 (1993))에 의해 2-니트로-4-메틸피리딘(Stanonis, J. Org. Chem. 22, 475 (1957))으로 부터 제조할 수 있다. 케톤 VIII 를 통한 변환은 2-니트로-4-피리딜 유도체 I(반응식 4)를 이끌어낸다. 니트로기의 아미노기로의 촉매적 환원반응은 2-아미노-4-피리딜기로 표시되는 R12를 갖는 I 유도체를 생성한다. 아미노기의 통상적 아실화반응은 2-아세트아미도-4-피리딜 유도체를 이끌어낸다.Furthermore, ketone VIII is a starting material of 2-methylpyridine-4-carboxaldehyde, 2, 6-dimethylpyridine-4-carboxaldehyde (Mathes and Sauermilch, Chem. Ber. 88, 1276-1283 (1955)), quinoline -4-carboxaldehyde, pyrimidine-4-carboxaldehyde, 6-methylpyrimidine-4-carboxaldehyde, 2-methylpyrimidine-4-carboxaldehyde, 2, 6-dimethylpyrimidine-4- Other heteroaryl carboxaldehydes such as carboxaldehyde (Bredereck et al., Chem. Ber. 97, 3407-3417 (1964)) may be used (e.g. Sheldrake, Synthetic communications 23, 1967-1971 ( According to 1993). Furthermore, 2-nitropyridine-4-carboxaldehyde is reacted with 2-nitro-4-methylpyridine (Stanonis, J. by the oxidation of methyl groups (Venemalm et al., Tet. Lett. 34, 5495-5496 (1993)). Org. Chem. 22, 475 (1957). Conversion via ketone VIII leads to 2-nitro-4-pyridyl derivative I (Scheme 4). Catalytic reduction of the nitro group to an amino group yields an I derivative with R 12 represented by a 2-amino-4-pyridyl group. Common acylation of amino groups leads to 2-acetamido-4-pyridyl derivatives.

반응식 5 에서 보여진 바와 같이, 중간체 IX 는 또한 우레아 VII 와 축합되어 2(1H)-피리미딘온 유도체 X 를 생성한다. X 는 옥시염화인같은 할로겐화제와의 반응에 의해 염화물 XI 로 변환된다. 일차 및 이차 아민, 티올산염 또는 알콜올레이트와 염화 XI 의 처리로 상기와 같이 치환된 N, S 또는 O 기로 표시되는 R1을 갖는 피리미딘 I 를 제조한다. 이와 같이 히드라진은 염화물 XI 와 반응하여 2-히드라지노 치환된 피리미딘 I 를 생성한다.As shown in Scheme 5, intermediate IX is also condensed with urea VII to yield 2 (1H) -pyrimidinone derivative X. X is converted to chloride XI by reaction with a halogenating agent such as phosphorus oxychloride. Treatment of primary and secondary amines, thiolates or alcohololates with XI chloride to prepare pyrimidine I with R 1 represented by the substituted N, S or O groups as above. The hydrazine thus reacts with chloride XI to produce 2-hydrazino substituted pyrimidine I.

아릴보론산 또는 할로겐화 아릴아연을 사용하는 염화물 XI 의 팔라듐 또는 니켈 촉매화 교차 짝지음 반응은 화학식 I(여기서 R1은 아릴 또는 헤테로아릴이다)의 화합물을 만든다.The palladium or nickel catalyzed cross-coupling of chloride XI using arylboronic acid or halogenated arylzinc results in compounds of formula I, wherein R 1 is aryl or heteroaryl.

반응식 6 은 중간체 IX 가 구아니딘 VI 와 반응하여 2-아미노 치환된 I 를 생성함을 설명한다. 2-아미노 I 은 2-아미노기의 아실화 및 술폰산화반응으로 아실아미도 및 술폰아미도 유도체를 생성하는데 유용한 중간체이다.Scheme 6 illustrates that intermediate IX reacts with guanidine VI to yield 2-amino substituted I. 2-amino I is an useful intermediate for producing acylamido and sulfonamido derivatives by acylation and sulfonation of 2-amino groups.

4-히드록시-피리미딘 II 의 합성에 대해, 반응식 7 에 보여진 접근이 이어질 수 있다(합성법의 참조 : D.J. Brown, Heterocyclic Compounds : the Pyrimidines, supra). 이 접근은 아크릴산 에스테르 XII 와 아미딘 V 사이의 고리화반응에 이어 결과물인 디히드로피리미딘온 XIII 의 산화반응으로 II 를 생성함을 초래한다.For the synthesis of 4-hydroxy-pyrimidine II, the approach shown in Scheme 7 can follow (see Synthesis D. J. Brown, Heterocyclic Compounds: the Pyrimidines, supra). This approach results in the formation of II by the oxidation of the resulting dihydropyrimidinone XIII following the cyclization reaction between acrylic acid esters XII and amidine V.

2-치환된 5-(4-플루오로페닐)-6-(4-피리딜)-4-히드록시-피리미딘 II (반응식 8) 의 합성에 대해, 이치환된 아크릴산 에스테르 XII 는 4-플루오로페닐 아세트산을 사용한 피리미딘-4-카르복살데히드의 축합반응에 이어 에스테르화반응에 의해 통상적으로 제조될 수 있다. XII 는 상승된 온도에서 다양한 아미딘 V 과 반응할 수 있다. XIII 의 II 로의 변환에 대한 탈수소화제로서 아질산나트륨/아세트산이 적합하다.For the synthesis of 2-substituted 5- (4-fluorophenyl) -6- (4-pyridyl) -4-hydroxy-pyrimidine II (Scheme 8), the disubstituted acrylic acid ester XII is 4-fluoro It can be prepared conventionally by condensation of pyrimidine-4-carboxaldehyde with phenyl acetic acid followed by esterification. XII can react with various amidine Vs at elevated temperatures. Sodium nitrite / acetic acid is suitable as dehydrogenating agent for the conversion of XIII to II.

따라서, 출발물질의 적절한 선택에 의해 R12가 R12정의 내의 기타 헤테로아릴 고리인 상태인 화학식 II 의 화합물을 수득할 수 있다. 그런 출발물질은 2-메틸피리딘-4-카르복살데히드, 2, 6-디메틸피리딘-4-카르복살데히드(Mathes 및 Sauermilch, Chem. Ber. 88, 1276 - 1283 (1955)), 퀴놀린-4-카르복살데히드, 피리미딘-4-카르복살데히드, 6-메틸피리미딘-4-카르복스-알데히드, 2-메틸피리미딘-4-카르복살데히드, 2, 6-디메틸피리미딘-4-카르복살데히드-히드(Bredereck 외, Chem. Ber. 97, 3407 - 3417 (1964))를 포함하지만 제한되지는 않는다. 2-니트로피리딘-4-카르복살데히드를 사용하여 2-니트로-4-피리딜기로 표시되는 R12를 갖는 화학식 II 의 유도체를 이끌어 낸다. 니트로의 아미노기로의 촉매환원반응은 II 의 2-아미노-4-피리딜 유도체를 생성한다. 반응식 8 에서 보여진 접근이 R11으로 다른 아릴기를 갖는 화학식 II 의 화합물을 이끄는 아릴 아세트산의 사용에 적용된다.Thus, by appropriate choice of starting materials, compounds of formula (II) can be obtained in which R 12 is another heteroaryl ring in the R 12 definition. Such starting materials are 2-methylpyridine-4-carboxaldehyde, 2, 6-dimethylpyridine-4-carboxaldehyde (Mathes and Sauermilch, Chem. Ber. 88, 1276-1283 (1955)), quinoline-4- Carboxaldehyde, pyrimidine-4-carboxaldehyde, 6-methylpyrimidine-4-carboxaldehyde, 2-methylpyrimidine-4-carboxaldehyde, 2, 6-dimethylpyrimidine-4-carboxal Dehydrate-hid (Bredereck et al., Chem. Ber. 97, 3407-3417 (1964)). 2-nitropyridine-4-carboxaldehyde is used to derive a derivative of formula II having R 12 represented by a 2-nitro-4-pyridyl group. Catalytic reduction of the nitro to the amino group yields a 2-amino-4-pyridyl derivative of II. The approach shown in Scheme 8 applies to the use of aryl acetic acid leading to compounds of formula II having another aryl group as R 11 .

5, 6-디아릴-4-히드록시-피리미딘을 이끄는 다른 접근(반응식 9)은 티오우레아를 사용해 b-케토 에스테르 XIV 의 고리화반응하여 티오우라실 유도체 XV 를 생성함을 초래한다. XV 는 S-모노메틸화되어 XVI 로 될 수 있다. XVI 와 일차 및 이차 아민의 반응은 2-아미노 치환된 4-히드록시-피리미딘 II 를 이끌어낸다. R1= SR21를 갖는 II 의 2-티오에테르 유도체는 예를들어 할로겐화알킬을 사용하는 XV 의 알킬화반응에 의해 얻을 수 있다. 라니 니켈 및 H2로 XV 또는 XVI 를 처리하여 R1이 H 인 구조 II 의 화합물을 만든다.Another approach leading to 5, 6-diaryl-4-hydroxy-pyrimidine (Scheme 9) results in the cyclization of the b-keto ester XIV with thiourea to give the thiouracil derivative XV. XV can be S-monomethylated to XVI. Reaction of XVI with primary and secondary amines leads to 2-amino substituted 4-hydroxy-pyrimidine II. 2-thioether derivatives of II having R 1 = SR 21 can be obtained, for example, by alkylation of XV with alkyl halides. Treatment of XV or XVI with Raney nickel and H 2 gives a compound of structure II wherein R 1 is H.

반응식 9 가 R12이 4-피리딜인 합성법을 설명하지만 이 접근은 동등하게 출발물질의 적합한 선택에 의해 R11정의 내 기타 헤테로아릴 고리에 적용될 수 있다. 그런 출발물질은 에틸 2-메틸 이소니코티네이트(Efimovsky 과 Rumpf, Bull. Soc. Chim. FR. 648-649 (1954)), 메틸 피리미딘-4-카르복실레이트, 메틸 2 - 메틸피리미딘 - 4 - 카르복실레이트, 메틸 6-메틸피리미딘-4-카르복실레이트 및 메틸 2, 6-디메틸 피리미딘-4-카르복실레이트(Sakasi 외, Heterocycles 13, 235 (1978))를 포함하지만 제한되지는 않는다. 이와 같이 메틸 2-니트로이소니코티네이트(Stanonis, J. Org. Chem. 22, 475 (1957))는 아릴 아세트산과 반응하고 이어서 반응식 9 와 유사하게 티오우레아를 사용해 결과물인 b-케토 에스테르의 고리화반응을 할 수 있다. 니트로기의 아미노기로의 연속적 환원반응은 R12이 2-아미노-4-피리딜기로 표시되는 4-히드록시-피리미딘 II 를 생성한다(반응식 10).Although Scheme 9 describes a synthesis where R 12 is 4-pyridyl, this approach can equally be applied to other heteroaryl rings in the R 11 definition by appropriate selection of starting materials. Such starting materials are ethyl 2-methyl isonicotinate (Efimovsky and Rumpf, Bull. Soc. Chim. FR. 648-649 (1954)), methyl pyrimidine-4-carboxylate, methyl 2-methylpyrimidine- 4-carboxylate, methyl 6-methylpyrimidine-4-carboxylate and methyl 2,6-dimethyl pyrimidine-4-carboxylate (Sakasi et al., Heterocycles 13, 235 (1978)) Does not. Thus methyl 2-nitrosonicotinate (Stanonis, J. Org. Chem. 22, 475 (1957)) reacts with aryl acetic acid and then cyclizes the resulting b-keto ester using thiourea, similar to Scheme 9. Can react. Subsequent reduction of the nitro group to the amino group yields 4-hydroxy-pyrimidine II in which R 12 is represented by a 2-amino-4-pyridyl group (Scheme 10).

예를들어 삼차-부틸디메틸실릴옥시메틸기(Benneche 외, Acta Chem. Scand. B 42 384-389 (1988)), 삼차-부틸디메틸실릴기, 벤질옥시메틸기, 벤질기 또는 (P1) 같은 기를 사용한 아미드 질소의 적절한 보호 후에 더 나아가, 메틸 2-아세트아미도 이소니코티네이트(반응식 11)는 반응식 9 와 유사하게 반응할 수 있다.For example, tert-butyldimethylsilyloxymethyl groups (Benneche et al., Acta Chem. Scand. B 42 384-389 (1988)), tert-butyldimethylsilyl groups, benzyloxymethyl groups, benzyl groups or groups such as (P 1 ) Furthermore, after proper protection of the amide nitrogen, methyl 2-acetamido isicotinate (Scheme 11) may react similarly to Scheme 9.

적합한 시약(예를들어 P1이 t-부틸디메틸-실릴옥시메틸의 경우에 플루오르화 테트라부틸암모늄)을 사용해, 결과 피리미딘의 보호기 P1을 제거하여 2-아세트아미도-4-피리딜기로 나타나는 R12를 갖는 피리미딘 II 가 된다. 말할 필요도 없이 에틸 p-플루오로페닐 아세테이트는, 상이한 R11아릴 치환기를 갖는 화학식 II 화합물을 생성하는 반응식 9 에서 설명한 제조과정으로 알킬 아릴아세테이트에 의해 치환될 수 있다.Using a suitable reagent (e.g. tetrabutylammonium fluoride in case P 1 is t-butyldimethyl-silyloxymethyl), the protecting group P 1 of the resulting pyrimidine is removed to form a 2-acetamido-4-pyridyl group. To pyrimidine II with R 12 appearing. Needless to say, ethyl p-fluorophenyl acetate can be substituted by alkyl arylacetates in the preparation described in Scheme 9 to yield compounds of formula II having different R 11 aryl substituents.

더 나아간 제조과정에서 피리미딘 II 의 화합물들은 적절한 아릴 당량을 사용해 XVIII(L 은 할로겐라디칼 등과 같은 이탈기, P2는 벤질등과 같은 보호기)의 적절한 유도체 짝지음 반응에 의해 제조될 수 있다.In further preparation, the compounds of pyrimidine II can be prepared by the coupling of appropriate derivatives of XVIII (L is a leaving group such as halogen radical, etc., P 2 is a protecting group such as benzyl etc.) using an appropriate aryl equivalent.

그런 아릴/헤테로아릴 짝지음은 본 분야의 숙련된 기술자들에게 잘 알려져 있고 촉매존재하 2 차 화합물의 반응성 유도체(예를들어 할로겐 유도체)와의 반응에 대한 유기-금속 성분을 포함한다. 아릴 성분이 반응성 할로겐 당량을 제공할 경우에 피리미딘온에 의해 금속-유기 종들을 생성할 수 있거나 금속-유기 종들이 반응성 5-할로게노 유도체의 형태로 되는 피리미딘온을 생성할 수 있다. 따라서, XVIII 의(L = Br, I) 5-브로모 및 5-요오드 유도체는 이염화 디(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 같은 팔라듐 촉매제 존재하에 테트라히드로퓨란 같은 비활성 용매에서 아랄알킬 주석 성분(예를들어, 트리메틸스탄일벤젠)으로 처리할 수 있다(Peters 외, J. Heteorcyclic Chem. 27, 2165-2173, (1990)). 대안적으로, XVIII 의 할로겐 유도체는 예를들어 염화 트리부틸스탄일과 반응한 후 부틸리튬으로 리튬화 반응함으로써 트리알킬틴 유도체(L = Bu3Sn)로 변환되어지고 촉매제 존재하에 할로겐화 아릴과 반응할 수 있다(Sandosham 및 Undheim, Acta Chem. Scand. 43, 684 - 689 (1989)). 두 개 접근 모두 R11이 아릴 및 헤테로아릴기로 나타나는 피리미딘 II 를 이끌어 낸다.Such aryl / heteroaryl pairings are well known to those skilled in the art and include organo-metallic components for reaction with reactive derivatives (eg halogen derivatives) of secondary compounds in the presence of a catalyst. The pyrimidinone can produce metal-organic species when the aryl component provides reactive halogen equivalents or can produce pyrimidinone in which the metal-organic species are in the form of reactive 5-halogeno derivatives. Thus, the (L = Br, I) 5-bromo and 5-iodine derivatives of XVIII are aralkylalkyl components in an inert solvent such as tetrahydrofuran in the presence of a palladium catalyst such as di (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride. (E.g. trimethylstanylbenzene) (Peters et al., J. Heteorcyclic Chem. 27, 2165-2173, (1990)). Alternatively, the halogen derivatives of XVIII can be converted to trialkyltin derivatives (L = Bu 3 Sn) by reaction with tributylstanyl chloride and then lithiated with butyllithium and reacted with halogenated aryl in the presence of a catalyst. (Sandosham and Undheim, Acta Chem. Scand. 43, 684-689 (1989)). Both approaches lead to pyrimidine II in which R 11 is represented by aryl and heteroaryl groups.

문헌(Kabbe, Lieb. Ann. Chem. 704, 144 (1967) ; 독일특허 1271116 (1968)) 에서 제시하고 반응식 12 에서 보여진 바와 같이, 5-아릴-2, 6-디피리딜-4-히드록시-피리미딘 II 는 메토산화 나트륨 존재하에 시아노피리딘의 에틸 페닐아세테이트 같은 아릴 아세틸 에스테르와의 반응에 의한 일단계 합성으로 제조할 수 있다.As shown in Kabbe, Lieb. Ann. Chem. 704, 144 (1967); German Patent 1271116 (1968) and shown in Scheme 12, 5-aryl-2, 6-dipyridyl-4-hydroxy -Pyrimidine II can be prepared by one step synthesis by reaction of cyanopyridine with aryl acetyl esters such as ethyl phenylacetate in the presence of sodium methooxide.

유사하게, 제시되고(Kabbe, supra) 반응식 13 에서 보여진 바와 같이 4-아미노-5-(아릴)-2,6-디피리딜-피리미딘 XIX 는 시아노피리딘의 4-플루오로페닐아세토니트릴 같은 아릴 아세토니트릴과의 반응에 의한 일단계 합성법에서 얻는다.Similarly, 4-amino-5- (aryl) -2,6-dipyridyl-pyrimidine XIX, as shown in Kabbe, supra and shown in Scheme 13, is the same as the 4-fluorophenylacetonitrile of cyanopyridine. Obtained in one step synthesis by reaction with aryl acetonitrile.

피리미딘 II 의 4 번 위치(화학식 I 의 R2)에서의 변형은 옥시염화인 (반응식 14)과의 반응에 의해 클로로 유도체로 전환됨으로써 가능하다. 4-알콕시 유도체 XXI 는 알콕사이드와의 친핵성 치환반응에 의해 클로로 유도체 XX 로 부터 제조할 수 있다. 대안적으로 클로로기 대신에 토실레이트, 메실레이트 등의 기타 이탈기가 사용될 수 있다. 또한 그런 이탈기는 아미노, 티올산염, 알코올레이트등의 친핵체에 의해 치환된다. 예를들어 클로로 유도체 XX 는 촉매 할로겐화반응에 의해 환원되어 R2가 H 인 피리미딘 I 을 생성하거나 알킬 또는 아릴 보론산이나 알킬 또는 아릴 할로겐화 아연과 반응하여 R2가 알킬 또는 아릴인 피리미딘 I 을 생성할 수 있다.The modification at position 4 of the pyrimidine II (R 2 of formula I) is possible by conversion to chloro derivatives by reaction with phosphorus oxychloride (Scheme 14). 4-alkoxy derivative XXI can be prepared from chloro derivative XX by nucleophilic substitution with alkoxides. Alternatively other leaving groups such as tosylate, mesylate and the like can be used instead of the chloro group. Such leaving groups are also substituted by nucleophiles such as amino, thiolates, alcoholates and the like. For example, the chloro derivative XX is reduced by catalytic halogenation to produce pyrimidine I with R 2 H or with pyrimidine I with alkyl or aryl boronic acid or alkyl or aryl zinc halide to react pyrimidine I with R 2 alkyl or aryl. Can be generated.

반응식 15 에서 화학식 XXX 의 본 발명 화합물은, 예를들어 바람직하게는 100 ℃ 이상, 더 바람직하게는 150 - 210 ℃ 이상의 온도로 혼합물을 가열하여 메틸티오 중간체 XXXI 를 아민 NHR5R21과 반응시킴으로써 쉽제 제조할 수 있다. 대안적으로 화학식 XXX 의 화합물은, 예를들어 바람직하게는 40 ℃ 이상, 더 바람직하게는 50 - 210 ℃ 이상의 온도로 혼합물을 가열하여 메틸술포닐 중간체 XXXII 를 아민 NHR5R21과 반응시킴으로써 쉽게 제조할 수 있다.Compounds of the formula XXX in Scheme 15 are readily prepared by, for example, heating the mixture to a temperature of at least 100 ° C., more preferably at least 150-210 ° C. to react the methylthio intermediate XXXI with the amine NHR 5 R 21. It can manufacture. Alternatively compounds of formula XXX are readily prepared by reacting methylsulfonyl intermediate XXXII with amine NHR 5 R 21 by heating the mixture, for example, preferably at a temperature of at least 40 ° C., more preferably at least 50-210 ° C. can do.

화학식 NHR5R21의 아민은 상업적으로 유용하거나 상업적으로 유용한 출발물질로부터 본 분야의 숙련자들에 의해 쉽게 제조될 수 있다. 예를들어 아미드, 니트로 또는 시아노기를 환원조건하에서(수소화 리튬 알루미늄 등의 환원제 존재하와 같이) 환원시켜 상응하는 아민을 형성할 수 있다. 아미노기의 알킬화 및 아실화 반응은 본 분야에서 잘 알려져 있다. 키랄 및 아키랄 치환된 아민은 본 분야에서 잘 알려진 방법(H. Brunner, P. Hankofer, U. Holzinger, B. Treittinger 및 H. Schoenenberger, Eur. J. Med. Chem. 25, 35-44, 1990 ; M. Freiberger 및 R. B. Hasbrouck, J. Am. Chem. Soc. 82, 696-698, 1960 ; Dornow 및 Fust, Chem. Ber. 87, 984, 1954 ; M. Kojima 및 J. Fujita, Bull. Chem. Soc. Jpn. 55, 1454-1459, 1982 ; W. Wheeler 및 D. O'Bannon, Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals XXXI, 306, 1992 ; 및 S. Davies, N. Garrido, O. Ichihara 및 I. Walters, J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1153, 1993)을 사용하여 키랄 아미노산 및 아미노산 아미드(예를들어, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 등의 치환된 글리신, β-알라닌 등)로 부터 제조할 수 있다.Amines of formula NHR 5 R 21 can be readily prepared by those skilled in the art from commercially available or commercially available starting materials. For example, an amide, nitro or cyano group can be reduced under reducing conditions (such as in the presence of a reducing agent such as lithium aluminum hydride) to form the corresponding amine. Alkylation and acylation reactions of amino groups are well known in the art. Chiral and achiral substituted amines are well known in the art (H. Brunner, P. Hankofer, U. Holzinger, B. Treittinger and H. Schoenenberger, Eur. J. Med. Chem. 25, 35-44, 1990 M. Freiberger and RB Hasbrouck, J. Am. Chem. Soc. 82, 696-698, 1960; Dornow and Fust, Chem. Ber. 87, 984, 1954; M. Kojima and J. Fujita, Bull. Chem. Soc.Jpn. 55, 1454-1459, 1982; W. Wheeler and D. O'Bannon, Journal of Labeled Compounds and Radiopharmaceuticals XXXI, 306, 1992; and S. Davies, N. Garrido, O. Ichihara and I. Walters , Chiral amino acids and amino acid amides (eg, alkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, cycloalkylalkyl, etc.), using J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1153, 1993). Substituted glycine, β-alanine, and the like).

다음 실시예들은 설명적 목적으로만 제시된 것이지 의도적인 것이 아니며 어떤 식으로든 본 발명을 제한하여 해석해서는 안된다. 본 분야의 숙련된 자들은 본원에서 상술한 화합물의 변형 및 변화가 본 발명의 개념이나 양상을 거역함 없이 이루어질 수 있는지를 판단할 것이다.The following examples are presented for illustrative purposes only and are not intended to be construed as limiting the invention in any way. Those skilled in the art will determine whether modifications and variations of the compounds described herein can be made without contradicting the concepts or aspects of the invention.

실시예 1Example 1

2-치환된 5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘 제조의 일반적 과정General procedure for the preparation of 2-substituted 5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine

a. 3-(디메틸아미노)-2-(4-플루오로페닐)-1-(4-피리딜)-3-프로펜-1-온:a. 3- (dimethylamino) -2- (4-fluorophenyl) -1- (4-pyridyl) -3-propen-1-one:

(Bennett 외, J. Org. Chem. 43, 211 (1977) 참조)(See Bennett et al., J. Org. Chem. 43, 211 (1977))

2-(4-플루오로페닐)-1-(4-피리딘일)에탄온 (300 mg, 1.39 mmol) 및 비스 (디메틸아미노) 메톡시메탄 (300 ㎖, 1.95 mmol) 의 혼합물을 아르곤하에 1. 5 시간 동안 110 ℃ 에서 가열했다. 계속되는 반응에 사용하기 전에, 증발시키고 오일 펌프 진공에서 노란색 결정화 잔류물을 건조시켰다. MS (m/z) : 270. 8 (M+H)+; C16H15FN2O requir. 270.3.1H-NMR (CDC13) : d 8.57, 7.25 (2 m, 각 2H, Pyrid.) 7.36 (s, 1H, CH=), 7.13, 6.99 (2m, 각 2H, PhF), 3.00 (bs, 6H, 2CH3).A mixture of 2- (4-fluorophenyl) -1- (4-pyridinyl) ethanone (300 mg, 1.39 mmol) and bis (dimethylamino) methoxymethane (300 mL, 1.95 mmol) was added under 1. argon. Heated at 110 ° C. for 5 hours. Prior to use in the subsequent reaction, the yellow crystallization residue was evaporated and dried in an oil pump vacuum. MS (m / z): 270. 8 (M + H) + ; C 16 H 15 FN 2 O requir. 270.3. 1 H-NMR (CDC1 3 ): d 8.57, 7.25 (2 m, 2H, Pyrid.) 7.36 (s, 1H, CH =), 7.13, 6.99 (2m, 2H, PhF), 3.00 (bs, 6H , 2CH 3 ).

b. 일반적 과정 :b. General process:

(Bennett 외, J. Med. Chem. 21, 623 (1978) 참조)(See Bennett et al., J. Med. Chem. 21, 623 (1978))

무수 에탄올 (9 ㎖)에 녹인 3-(디메틸아미노)-2-(4-플루오로페닐)-1-(4-피리딘일)-3-프로펜-1-온(1.39 mmol)의 용액을 나트륨(1.67 mmol)및 아미딘 또는 구아니딘 염산(1.67 mmol)으로부터 제조한, 에탄올(2 ㎖)에 녹인 R1-C(NH)NH2용액으로 옮겼다. 1.5 내지 24 시간 동안 환류하에 가열한 후, 증발시키고 결과되는 물질을 실리카겔(1-5 % 메탄올/디클로로메탄)칼럼에 직접적으로 적용시키거나 디클로로메탄에 취해서 칼럼 크로마토그래피 전에 물로 씻고, 유기용액으로 건조 및 증발시켰다.A solution of 3- (dimethylamino) -2- (4-fluorophenyl) -1- (4-pyridinyl) -3-propen-1-one (1.39 mmol) dissolved in anhydrous ethanol (9 mL) was dissolved in sodium. (1.67 mmol) and R 1 -C (NH) NH 2 solution dissolved in ethanol (2 mL), prepared from amidine or guanidine hydrochloric acid (1.67 mmol). After heating at reflux for 1.5 to 24 hours, evaporate and the resulting material is applied directly to a silica gel (1-5% methanol / dichloromethane) column or taken up in dichloromethane, washed with water before column chromatography and dried with organic solution And evaporated.

다음 피리미딘은 3-(디메틸아미노)-2-(4-플루오로페닐)-1-(4-피리딘일)-3-프로펜-1-온을 아미딘과 반응시키는 일반적 과정에 따라 제조하였다 :The pyrimidine was then prepared according to the general procedure of reacting 3- (dimethylamino) -2- (4-fluorophenyl) -1- (4-pyridinyl) -3-propen-1-one with amidine. :

1-1 5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-4-(4-피리딜)-피리미딘: MS (m/z) : 266.0 (M+H)+; C16H12FN3requir. 265.3.1H-NMR (CDC13) : d 8.70 (d, 1H, H-6, Pyrim.), 8.59, 7.32 (2m. 각 2H, Pyrid.), 7.20-7.00 (m, 4H, PhF), 2.88 (s, 3H, CH3).1-1 5- (4-fluorophenyl) -2-methyl-4- (4-pyridyl) -pyrimidine: MS (m / z): 266.0 (M + H) + ; C 16 H 12 FN 3 requir. 265.3. 1 H-NMR (CDC1 3 ): d 8.70 (d, 1H, H-6, Pyrim.), 8.59, 7.32 (2m. Each 2H, Pyrid.), 7.20-7.00 (m, 4H, PhF), 2.88 ( s, 3H, CH 3 ).

R1= CH3-R 1 = CH 3-

1-2 5-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-4-(4-피리딜)-피리미딘: MS (m/z) : 294.4 (M+H)+; C18H16FN3requir. 293.4.1H-NMR (CDC13) : d 8.73 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 8.60, 7.35 (2m. 각 2H, Pyrid.), 7.20-7.04 (m, 4H, PhF), 3.37 (m, 1H, CH(CH3)2), 1.50, 1.47 (2s, 각 3H, 2CH3).1-2 5- (4-fluorophenyl) -2-isopropyl-4- (4-pyridyl) -pyrimidine: MS (m / z): 294.4 (M + H) + ; C 18 H 16 FN 3 requir. 293.4. 1 H-NMR (CDC1 3 ): d 8.73 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 8.60, 7.35 (2m each 2H, Pyrid.), 7.20-7.04 (m, 4H, PhF), 3.37 ( m, 1H, CH (CH 3 ) 2 ), 1.50, 1.47 (2s, each 3H, 2CH 3 ).

R1= (CH3)2CH-R 1 = (CH 3 ) 2 CH-

1-3 2-삼차-부틸-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘: MS (m/z) : 307.8 (M+H)+; C19H18FN3requir. 307.4.1H-NMR (CDC13) : d 8.72 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 8.59, 7.38 (2m. 각 2H, Pyrid.), 7.21-7.06 (m, 4H, PhF), 1.52 (s, 9H, 3CH3).1-3 2-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine: MS (m / z): 307.8 (M + H) + ; C 19 H 18 FN 3 requir. 307.4. 1 H-NMR (CDC1 3 ): d 8.72 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 8.59, 7.38 (2m. Each 2H, Pyrid.), 7.21-7.06 (m, 4H, PhF), 1.52 ( s, 9H, 3 CH 3 ).

R1= (CH3)3C-R 1 = (CH 3 ) 3 C-

1-4 2-(1-클로로-2-메톡시에틸)-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘: MS (m/z) : 344.2 (M+H)+; C18H15ClFN3O requir. 343.8.1H-NMR (CDC13) : d 8.81 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 8.61, 7.35 (2m. 각 2H, Pyrid.), 7.22-7.08 (m, 4H, PhF), 5.29 (dd, 1H, CHCl), 4.31, 4.04 (2dd, 각 1H, CH2O), 3.47 (s, 3H, CH3O).1-4 2- (1-Chloro-2-methoxyethyl) -5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine: MS (m / z): 344.2 (M + H) + ; C 18 H 15 ClFN 3 O requir. 343.8. 1 H-NMR (CDC1 3 ): d 8.81 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 8.61, 7.35 (2m. Each 2H, Pyrid.), 7.22-7.08 (m, 4H, PhF), 5.29 ( dd, 1H, CHCl), 4.31, 4.04 (2dd, 1H each, CH 2 O), 3.47 (s, 3H, CH 3 O).

R1= CH3OCH2CH(C1)-R 1 = CH 3 OCH 2 CH (C1)-

1-5 2-(시클로프로필)-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘: MS (m/z) : 292.0 (M+H)+; C18H14FN3requir. 291.3.1H-NMR (CDC13) : d 8.60 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 8.57, 7.32 (2d, 각 2H, Pyrid.), 7.16-7.00 (m, 4H, PhF), 2.32 (m, 1H, -CH-), 1.2, 1.1 (2m, 각 2H, 2CH2).1-5 2- (cyclopropyl) -5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine: MS (m / z): 292.0 (M + H) + ; C 18 H 14 FN 3 requir. 291.3. 1 H-NMR (CDC1 3 ): d 8.60 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 8.57, 7.32 (2d, 2H each, Pyrid.), 7.16-7.00 (m, 4H, PhF), 2.32 ( m, 1H, -CH-), 1.2, 1.1 (2m, each 2H, 2CH 2 ).

1-6 2-(아다만트-1-일)-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘: MS (m/z) : 386.0 (M+H)+; C25H24FN3requir. 385.5.1H-NMR (CDC13) : d 8.76 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 8.61, 7.51 (2m, 각 2H, Pyrid.), 7.22-7.08(m, 4H, PhF), ~1.9-1.5 (넓음, 15H, CH2,CH).1-6 2- (adamant-1-yl) -5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine: MS (m / z): 386.0 (M + H) + ; C 25 H 24 FN 3 requir. 385.5. 1 H-NMR (CDC1 3 ): d 8.76 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 8.61, 7.51 (2m each 2H, Pyrid.), 7.22-7.08 (m, 4H, PhF), ~ 1.9 -1.5 (wide, 15H, CH 2 , CH).

1-7 2-벤질-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘: MS (m/z) : 342.2 (M+H)+; C22H16FN3requir. 341.4.1H-NMR (CDC13) : d 8.71 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 8.60, 7.48(2m, 각 2H, Pyrid.), 7.42-7.04(m, 9H, PhF, Ph), 4.42(s, 2H, CH2Ph).1-7 2-benzyl-5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine: MS (m / z): 342.2 (M + H) + ; C 22 H 16 FN 3 requir. 341.4. 1 H-NMR (CDC1 3 ): d 8.71 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 8.60, 7.48 (2m each 2H, Pyrid.), 7.42-7.04 (m, 9H, PhF, Ph), 4.42 (s, 2 H, CH 2 Ph).

1-8 2-(2,6-디클로로벤질)-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘: MS (m/z) : 410.2 (M)+; C22H14Cl2FN3requir. 410.3.1H-NMR (CDC13) : d 8.68 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 8.57 (d, 2H, Pyrid.), 7.44-7.03(m, 9H, Pyrid., PhF, PhCl2), 4.93 (s, 2H, CH2).1-8 2- (2,6-dichlorobenzyl) -5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine: MS (m / z): 410.2 (M) + ; C 22 H 14 Cl 2 FN 3 requir. 410.3. 1 H-NMR (CDC1 3 ): d 8.68 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 8.57 (d, 2H, Pyrid.), 7.44-7.03 (m, 9H, Pyrid., PhF, PhCl 2 ) , 4.93 (s, 2H, CH 2 ).

1-9 5-(4-플루오로페닐)-2-페녹시메틸-4-(4-피리딜)-피리미딘: MS (m/z) : 358. 2 (M+H)+; C22H16FN3O requir. 357.4.1H-NMR (CDC13) : d 8.83 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 8.60, (m, 2H, Pyrid.), 7.36-6.98(m, 11H, Pyrid., PhF, Ph), 5.43 (s, 2H, CH2).1-9 5- (4-fluorophenyl) -2-phenoxymethyl-4- (4-pyridyl) -pyrimidine: MS (m / z): 358. 2 (M + H) + ; C 22 H 16 FN 3 O requir. 357.4. 1 H-NMR (CDC1 3 ): d 8.83 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 8.60, (m, 2H, Pyrid.), 7.36-6.98 (m, 11H, Pyrid., PhF, Ph) , 5.43 (s, 2H, CH 2 ).

1-10 5-(4-플루오로페닐)-2-페닐티오메틸-4-(4-피리딘일)-피리미딘: MS (m/z) : 374.2 (M+H)+; C22H16FN3S requir. 373.5.1H-NMR (CDC13) : d 8.72 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 8.56, 7.49 (2m 각 2H, Pyrid.), 7.32-7.02(m, 9H, PhF, Ph), 4.50 (s, 2H, CH2).1-10 5- (4-fluorophenyl) -2-phenylthiomethyl-4- (4-pyridinyl) -pyrimidine: MS (m / z): 374.2 (M + H) + ; C 22 H 16 FN 3 S requir. 373.5. 1 H-NMR (CDC1 3 ): d 8.72 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 8.56, 7.49 (2m each 2H, Pyrid.), 7.32-7.02 (m, 9H, PhF, Ph), 4.50 (s, 2H, CH 2 ).

1-11 5-(4-플루오로페닐)-2-페닐-4-(4-피리딜)-피리미딘: MS (m/z) : 328.2 (M+H)+; C21H14FN3requir. 327.4.1H-NMR (CDC13) : d 8.85 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 8.63, 7.4 (2m, 각 2H, Pyrid.), 8.56, 7.6.-7.5, 7.25-7.05 (m, 9H, PhF, Ph).1-11 5- (4-fluorophenyl) -2-phenyl-4- (4-pyridyl) -pyrimidine: MS (m / z): 328.2 (M + H) + ; C 21 H 14 FN 3 requir. 327.4. 1 H-NMR (CDC1 3 ): d 8.85 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 8.63, 7.4 (2m each 2H, Pyrid.), 8.56, 7.6.-7.5, 7.25-7.05 (m, 9H, PhF, Ph).

1-12 5-(4-플루오로페닐)-2-(4-히드록시페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘: MS (m/z) : 344.2 (M+H)+; C21H14FN3O requir. 343.4.1H-NMR (DMSO-d6) : d 10.2 (bs, 1H, OH), 8.90(S, 1H, H-6, Pyrim., Pyrim.), 8.60, 7.42(2m, 각 2H, Pyrid.), 8.35, 7.40-6.92(m, 8H, PhF, PhOH).1-12 5- (4-fluorophenyl) -2- (4-hydroxyphenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine: MS (m / z): 344.2 (M + H) + ; C 21 H 14 FN 3 O requir. 343.4. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): d 10.2 (bs, 1H, OH), 8.90 (S, 1H, H-6, Pyrim., Pyrim.), 8.60, 7.42 (2m, 2H each, Pyrid.) , 8.35, 7.40-6.92 (m, 8H, PhF, PhOH).

1-13 5-(4-플루오로페닐)-2-(4-아미노페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘: MS (m/z) : 343.2 (M+H)+; C21H15FN4requir. 342.4.1H-NMR (CDC13) : d 8.75 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 8.60, 7.41 (2m, 각 2H, Pyrid.), 8.40, 7.22-6.79 (m, 8H, PhF, Ph), 4.00 (bs, 2H, NH2).1-13 5- (4-fluorophenyl) -2- (4-aminophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine: MS (m / z): 343.2 (M + H) + ; C 21 H 15 FN 4 requir. 342.4. 1 H-NMR (CDC1 3 ): d 8.75 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 8.60, 7.41 (2m each 2H, Pyrid.), 8.40, 7.22-6.79 (m, 8H, PhF, Ph ), 4.00 (bs, 2H, NH 2 ).

1-14 5-(4-플루오로페닐)-2-(3-피리딜)-4-(4-피리딜)-피리미딘: MS (m/z) : 329.0 (M+H)+; C20H13FN4requir. 328.4.1H-NMR (CDC13) : d 9.80 (bs, H-2, 3-Pyrid.), 8.90(s, 1H, H-6, Pyrim.), 8.84, 8.80 (2m, 각 1H, 3-Pyrid.), 8.66, 7.45(2m, 각2H, 4-Pyrid.), 7.50(m, 1H, 3-Pyrid.), 7.28-7.10(m, 4H, PhF ).1-14 5- (4-fluorophenyl) -2- (3-pyridyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine: MS (m / z): 329.0 (M + H) + ; C 20 H 13 FN 4 requir. 328.4. 1 H-NMR (CDC1 3 ): d 9.80 (bs, H-2, 3-Pyrid.), 8.90 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 8.84, 8.80 (2m, 1H, 3-Pyrid each .), 8.66, 7.45 (2 m each 2H, 4-Pyrid.), 7.50 (m, 1H, 3-Pyrid.), 7.28-7.10 (m, 4H, PhF).

1-15 5-(4-플루오로페닐)-2-(2-피리딜)-4-(4-피리딜)-피리미딘: MS (m/z) : 329.0 (M+H)+; C20H13FN4requir. 328.4.1H-NMR (CDC13) : d 9.01 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 8.92, 8.66, 7.94, 7.48 (4m, 각 1H, 2-Pyrid.), 8.66, 7.47 (2m, 각 2H, 4-Pyrid.), 7.26, 7.14, (2m, 각 2H, PhF).1-15 5- (4-fluorophenyl) -2- (2-pyridyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine: MS (m / z): 329.0 (M + H) + ; C 20 H 13 FN 4 requir. 328.4. 1 H-NMR (CDC1 3 ): d 9.01 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 8.92, 8.66, 7.94, 7.48 (4m, 1H, 2-Pyrid.), 8.66, 7.47 (2m, each 2H, 4-Pyrid.), 7.26, 7.14, (2m, 2H each, PhF).

1-16 5-(4-플루오로페닐)-2-(2-피라진일)-4-(4-피리딜)-피리미딘: MS (m/z) : 330.2 (M+H)+; C19H12FN5requir. 329.3.1H-NMR (CDC13) : 9.84 (m, 1H, H-3, pyraz.), 9.01(S, 1H, H-6, Pyrim.), 8.84, 8.76(2m, 각 1H, H-5, H-6, Pyraz.), 8.65, 7.44 (2m, 각 2H, Pyrid.), 7.26, 7.13 (2m, 각 2H, PhF).1-16 5- (4-fluorophenyl) -2- (2-pyrazinyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine: MS (m / z): 330.2 (M + H) + ; C 19 H 12 FN 5 requir. 329.3. 1 H-NMR (CDC1 3 ): 9.84 (m, 1H, H-3, pyraz.), 9.01 (S, 1H, H-6, Pyrim.), 8.84, 8.76 (2m, 1H, H-5, H-6, Pyraz.), 8.65, 7.44 (2m, 2H each, Pyrid.), 7.26, 7.13 (2m, 2H each, PhF).

1-17 5-(4-플루오로페닐)-2-(2-메틸티아졸-4-일)-4-(4-피리딜)-피리미딘: MS (m/z) : 349.0 (M+H)+; C19H13FN4S requir. 348.4.1H-NMR (CDC13) : d 8.90 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 8.63, 7.42 (2m, 각 2H, Pyrid.), 8.32 (s, 1H, H-5, Thiaz.), 7.22, 7.10 (2m, 각 2H, PhF), 2.88 (s, 3H, CH3).1-17 5- (4-fluorophenyl) -2- (2-methylthiazol-4-yl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine: MS (m / z): 349.0 (M + H) + ; C 19 H 13 FN 4 S requir. 348.4. 1 H-NMR (CDC1 3 ): d 8.90 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 8.63, 7.42 (2m each 2H, Pyrid.), 8.32 (s, 1H, H-5, Thiaz.) , 7.22, 7.10 (2m, 2H each, PhF), 2.88 (s, 3H, CH 3 ).

1-18 5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-2-(2-티엔일)-피리미딘: MS (m/z) : 334.2 (M+H)+; C19H12FN3S requir. 333.4.1H-NMR (CDC13) : d 8.74 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 8.63, 7.41 (2m, 각 2H, Pyrid.), 8.13, 7.55 (2m, 각 1H, Thioph.), 7.20 (m, 3H, PhF, Thioph.), 7.10 (m, 2H, PhF).1-18 5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -2- (2-thienyl) -pyrimidine: MS (m / z): 334.2 (M + H) + ; C 19 H 12 FN 3 S requir. 333.4. 1 H-NMR (CDC1 3 ): d 8.74 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 8.63, 7.41 (2m, 2H, Pyrid.), 8.13, 7.55 (2m, 1H, Thioph.), 7.20 (m, 3 H, PhF, Thioph.), 7.10 (m, 2H, PhF).

다음 피리미딘은 3-(디메틸아미노)-2-(4-플루오로페닐)-1-(4-피리딘일)-3-프로펜-1-온을 구아니딘과 반응시키는 일반적 과정에 따라 제조할 수 있다. :The following pyrimidines can be prepared according to the general procedure of reacting 3- (dimethylamino) -2- (4-fluorophenyl) -1- (4-pyridinyl) -3-propen-1-one with guanidine. have. :

1-19 2-아미노-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘: MS (m/z) : 267.0 (M+H)+; C15H11FN4requir. 266.3.1H-NMR (DMSO-d6) : d 8.54, 7.26 (2m, 각 2H, Pyrid.), 8.35 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7.22-7.12 (m, 4H, PhF), 6.97 (s, 2H, NH2).1-19 2-Amino-5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine: MS (m / z): 267.0 (M + H) + ; C 15 H 11 FN 4 requir. 266.3. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): d 8.54, 7.26 (2m, 2H each, Pyrid.), 8.35 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7.22-7.12 (m, 4H, PhF), 6.97 (s, 2H, NH 2 ).

R1 = NH2-R 1 = NH 2-

1-20 2-에틸아미노-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘: MS (m/z) : 295.0 (M+H)+; C17H15FN4requir. 294.3.1H-NMR (CDC13) : d 8.56, 7.32 (m, 각 2H, pyrid.), 8.36 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7.12-6.99 (m, 4H, PhF), 5.33, (unresolv. t, 1H, NH), 3.58 (m, 2H, CH2), 1.32 (t, 3H, CH3).1-20 2-ethylamino-5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine: MS (m / z): 295.0 (M + H) + ; C 17 H 15 FN 4 requir. 294.3. 1 H-NMR (CDC1 3 ): d 8.56, 7.32 (m, 2H, pyrid.), 8.36 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7.12-6.99 (m, 4H, PhF), 5.33, (unresolv. t, 1H, NH), 3.58 (m, 2H, CH 2 ), 1.32 (t, 3H, CH 3 ).

R1 = CH3CH2-NH-R 1 = CH 3 CH 2 -NH-

1-21 5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-2-(2-술포에틸아미노)-피리미딘; MS (m/z) : 375.2 (M+H)+; C17H15FN4O3S requir. 374.4.1H-NMR (DMSO-d6) : d 8.51, 7.25 (2d, 각 2H, Pyrid.), 8.36 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7.32 (t, 1H, NH), 7.2-7.1 (m, 4H, PhF), 3.62 (q, 2H, CH2N), 2.72 (t, 2H, CH2).1-21 5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -2- (2-sulfoethylamino) -pyrimidine; MS (m / z): 375.2 (M + H) + ; C 17 H 15 FN 4 O 3 S requir. 374.4. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): d 8.51, 7.25 (2d, 2H, Pyrid.), 8.36 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7.32 (t, 1H, NH), 7.2- 7.1 (m, 4H, PhF), 3.62 (q, 2H, CH 2 N), 2.72 (t, 2H, CH 2 ).

R1 = HO3S-CH2-CH2-NH-R 1 = HO 3 S-CH 2 -CH 2 -NH-

1-22 2-(2-디에틸아미노에틸아미노)-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘: MS (m/z) : 365.8 (M+H)+; C21H24FN5requir. 365.5.1H-NMR(CDCl3) : d 8.55, 7.28 (2m, 각 2H, Pyrid.), 8.34 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7.08, 7.01(2m, 각 2H, PhF), 5.95(bs, 1H, NH), 3.60 (q, 2H, CH2N), 2.76 (t, 2H, CH2), 2.65 (q, 4H, 2CH2CH3), 1.08 (t, 6H, 2CH3).1-22 2- (2-Diethylaminoethylamino) -5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine: MS (m / z): 365.8 (M + H) + ; C 21 H 24 FN 5 requir. 365.5. 1 H-NMR (CDCl 3 ): d 8.55, 7.28 (2m, 2H, Pyrid.), 8.34 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7.08, 7.01 (2m, 2H, PhF), 5.95 (bs, 1H, NH), 3.60 (q, 2H, CH 2 N), 2.76 (t, 2H, CH 2 ), 2.65 (q, 4H, 2CH 2 CH 3 ), 1.08 (t, 6H, 2CH 3 ) .

R1 = (CH3CH2)2NCH2CH2NH-R 1 = (CH 3 CH 2 ) 2 NCH 2 CH 2 NH-

1-23 (4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-2-(티오우레이도)-피리미딘: MS (m/z) : 326.2 (M+H)+; C16H12FN5S requir. 325.4.1H-NMR (DMSO-d6) : d 10.84, 10.11, 9.20 (3s, 각 1H, NH, SH), 8.75, (s, 1H, H-6, Pyrim.), 8.59, 7.32 (2m, 각 2H, Pyrid.), 7.28, 7.21 (2m, 각 2H, Ph)F.1-23 (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -2- (thioureido) -pyrimidine: MS (m / z): 326.2 (M + H) + ; C 16 H 12 FN 5 S requir. 325.4. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): d 10.84, 10.11, 9.20 (3s, 1H, NH, SH), 8.75, (s, 1H, H-6, Pyrim.), 8.59, 7.32 (2m, each 2H, Pyrid.), 7.28, 7.21 (2m, 2H each, Ph) F.

1-24 2-(2,6-디클로로페닐아미노)-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘: MS (m/z) : 410.8 (M)+; C21H13C12FN4requir.411.3.1H-NMR (CDC13) : d 8.54, 7.30 (2m, 각 2H, Pyrid.), 8.45 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7.45 (d, 2H, PhC12), 7.21 (t, 1H, PHC12), 7.12, 7.04 (2m, 각 2H, PhF).1-24 2- (2,6-dichlorophenylamino) -5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine: MS (m / z): 410.8 (M) + ; C 21 H 13 C1 2 FN 4 requir. 411.3. 1 H-NMR (CDC1 3 ): d 8.54, 7.30 (2m, 2H each, Pyrid.), 8.45 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7.45 (d, 2H, PhC1 2 ), 7.21 (t , 1H, PHC1 2 ), 7.12, 7.04 (2m, 2H each, PhF).

1-25 2-(2,6-디메틸페닐아미노)-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘: MS (m/z) : 371.0 (M+H)+; C23H19FN4requir. 370.4.1H-NMR (CDC13) : d 8.56, 7.32 (2d, 각 2H, Pyrid.), 8.40 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7.20 (S, 3H, PhCl2), 7.11, 7.04(2m, 각 2H, PhF), 6.66 (s, 1H, NH), 2.20 (s, 6H, 2CH3).1-25 2- (2,6-dimethylphenylamino) -5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine: MS (m / z): 371.0 (M + H) + ; C 23 H 19 FN 4 requir. 370.4. 1 H-NMR (CDC1 3 ): d 8.56, 7.32 (2d, 2H, Pyrid.), 8.40 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7.20 (S, 3H, PhCl 2 ), 7.11, 7.04 (2m, 2H each, PhF), 6.66 (s, 1H, NH), 2.20 (s, 6H, 2CH 3 ).

1-26 5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘: MS (m/z) : 373.0 (M+H)+; C22H17FN4O requir. 372.4.1H-NMR (CDC13) : d 8.62, 7.40 (2m, 각 2H, Pyrid.), 8.60 (m, 1H, PhOMe), 8.52(s, 1H, H-6, Pyrim.), 7.99 (s, 1H, NH), 7.18-6.94 (m, 7H, PhF, PhOMe), 3.96 (s, 3H, CH3O).1-26 5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine: MS (m / z): 373.0 (M + H) + ; C 22 H 17 FN 4 O requir. 372.4. 1 H-NMR (CDC1 3 ): d 8.62, 7.40 (2m, 2H each, Pyrid.), 8.60 (m, 1H, PhOMe), 8.52 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7.99 (s, 1H, NH), 7.18-6.94 (m, 7H, PhF, PhOMe), 3.96 (s, 3H, CH 3 O).

1-27 5-(4-플루오로페닐)-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(4-피리딜)-피리미딘: MS (m/z) : 361.0 (M+H)+; C21H14F2N4requir. 360.4.1H-NMR (CDC13) : d 8.58, 7.32 (m, 2H, Pyrid.), 8.46 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7.62 (m, 2H, PhF), 7.24 (bs, 1H, NH), 7.13-7.00 (m, 6H, PhF).1-27 5- (4-Fluorophenyl) -2- (4-fluorophenylamino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine: MS (m / z): 361.0 (M + H) + ; C 21 H 14 F 2 N 4 requir. 360.4. 1 H-NMR (CDC1 3 ): d 8.58, 7.32 (m, 2H, Pyrid.), 8.46 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7.62 (m, 2H, PhF), 7.24 (bs, 1H , NH), 7.13-7.00 (m, 6H, PhF).

1-28 2-(4-에틸페닐아미노)-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘: MS (m/z) : 371.2 (M+H)+; C23H19FN4requir. 370.4.1H-NMR (CDC13) : d 8.61, 7.41 (2m, 각 2H, Pyrid.), 8.49 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7.60, 7.23 (2d, 각 2H, PhEth), ~7.28 (NH), 7.13, 7.06 (2m, 각 2H, PhF), 2.67 (q, 2H, CH2), 1.27 (t, 3H, CH3).1-28 2- (4-ethylphenylamino) -5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine: MS (m / z): 371.2 (M + H) + ; C 23 H 19 FN 4 requir. 370.4. 1 H-NMR (CDC1 3 ): d 8.61, 7.41 (2m, 2H, Pyrid.), 8.49 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7.60, 7.23 (2d, 2H, PhEth), ~ 7.28 (NH), 7.13, 7.06 (2m, 2H each, PhF), 2.67 (q, 2H, CH 2 ), 1.27 (t, 3H, CH 3 ).

1-29 5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-2-(3-트리플루오로메틸페닐아미노)-피리미딘: MS (m/z) : 411.0 (M+H)+; C22H14F4N4requir. 410.4.1H-NMR (CDC13) : d 8.60, 7.35 (2m, 각 2H, Pyrid.), 8.52 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 8.23, 7.73, 7.46 (s, dd, t, 각 1H, PhCF3), 7.44 (s, 1H, NH), 7.31 (dd, 1H, PhCF3), 7.13, 7.05 (2m, 각 2H, PhF).1-29 5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -2- (3-trifluoromethylphenylamino) -pyrimidine: MS (m / z): 411.0 (M + H) + ; C 22 H 14 F 4 N 4 requir. 410.4. 1 H-NMR (CDC1 3 ): d 8.60, 7.35 (2m, 2H, Pyrid.), 8.52 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 8.23, 7.73, 7.46 (s, dd, t, each 1H, PhCF 3 ), 7.44 (s, 1H, NH), 7.31 (dd, 1H, PhCF 3 ), 7.13, 7.05 (2m, 2H each, PhF).

1-30 2-(벤질아미노)-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘: MS (m/z) : 357.0 (M+H)+; C22H17FN4requir. 356.4.1H-NMR (CDC13) : d 8.55, 7.28 (2m, 각 2H, Pyrid.), 8.36 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7.44-7.28 (m, 5H, Ph), 7.09, 7.02 (2m, 각 2H, PhF), 5.71 (t, 1H, NH), 4.75 (d, 1H, CH2).1-30 2- (benzylamino) -5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine: MS (m / z): 357.0 (M + H) + ; C 22 H 17 FN 4 requir. 356.4. 1 H-NMR (CDC1 3 ): d 8.55, 7.28 (2m, 2H, Pyrid.), 8.36 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7.44-7.28 (m, 5H, Ph), 7.09, 7.02 (2m, 2H each, PhF), 5.71 (t, 1H, NH), 4.75 (d, 1H, CH 2 ).

1-31 5-(4-플루오로페닐)-2-(2-페닐에틸아미노)-4-(4-피리딜)-피리미딘: MS (m/z) : 371.0 (M+H)+; C23H19FN4requir. 370.41H-NMR (CDC13) : d 8.56 (m, 2H, Pyrid.), 8.35 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7.38-7.22 (m, 7H, Ph, Pyrid.), 7.08, 7.02 (2m, 각 2H, PhF), 5.32 (t, 1H, NH), 3.80(q, 2H, CH2N), 2.92 (t, 2H, CH2).1-31 5- (4-fluorophenyl) -2- (2-phenylethylamino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine: MS (m / z): 371.0 (M + H) + ; C 23 H 19 FN 4 requir. 370.4 1 H-NMR (CDC1 3 ): d 8.56 (m, 2H, Pyrid.), 8.35 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7.38-7.22 (m, 7H, Ph, Pyrid.), 7.08 , 7.02 (2m, 2H, PhF), 5.32 (t, 1H, NH), 3.80 (q, 2H, CH 2 N), 2.92 (t, 2H, CH 2 ).

1-32 5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-2-피롤리디노-피리미딘: MS (m/z) : 321.2 (M+H)+; C19H17FN4requir. 320.4.1H-NMR (CDC13) : d 8.54, 7.32 (2d, 각 2H, Pyrid.), 8.37 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7.06, 7.00 (2m, 각 2H, PhF), 3.68, 2.05 (2m, 각 4H, 4CH2).1-32 5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -2-pyrrolidino-pyrimidine: MS (m / z): 321.2 (M + H) + ; C 19 H 17 FN 4 requir. 320.4. 1 H-NMR (CDC1 3 ): d 8.54, 7.32 (2d, 2H, Pyrid.), 8.37 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7.06, 7.00 (2m, 2H, PhF), 3.68 , 2.05 (2m, 4H each, 4CH 2 ).

1-33 5-(4-플루오로페닐)-2-모르폴리노-4-(4-피리딜)-피리미딘: MS (m/z) : 337.2 (M+H)+; C19H17FN4O requir. 336.4.1H-NMR (CDC13) : d 8.56, 7.31 (2m, 각 2H, Pyrid.), 8.40 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7.10, 7.03 (2m, 각 2H, PhF), 3.94, 3.83 (2m, 각 4H, 4CH2).1-33 5- (4-fluorophenyl) -2-morpholino-4- (4-pyridyl) -pyrimidine: MS (m / z): 337.2 (M + H) + ; C 19 H 17 FN 4 O requir. 336.4. 1 H-NMR (CDC1 3 ): d 8.56, 7.31 (2m, 2H, Pyrid.), 8.40 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7.10, 7.03 (2m, 2H, PhF), 3.94 , 3.83 (2 m, 4H each, 4CH 2 ).

1-34 2-(3,5-디메틸피라졸일)-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘: MS (m/z) : 346.0 (M+H)+; C20H16FN5requir. 345.4.1H-NMR (CDC13) : d 8.80 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 8.60, 7.35 (2m, 각 2H, Pyrid.), 7.18, 7.08 (2m, 각 2H, PhF), 6.08 (s, 1H, pyraz.), 2.70, 2.30 (2s, 각 3H, 2CH3).1-34 2- (3,5-dimethylpyrazolyl) -5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine: MS (m / z): 346.0 (M + H) + ; C 20 H 16 FN 5 requir. 345.4. 1 H-NMR (CDC1 3 ): d 8.80 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 8.60, 7.35 (2m, 2H, Pyrid.), 7.18, 7.08 (2m, 2H, PhF), 6.08 (s, 1H, pyraz.), 2.70, 2.30 (2s, 3H each, 2CH 3 ).

1-35 5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤젠술파모일)-피리미딘: MS (m/z) : 542.8 (M+H)+; C23H13F7N402S requir. 542.4.1H-NMR (DMSO-d6) : d 8.63 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 8.56 (m, 2H, Pyrid.), 8.49, 8.43 (2s, 2H, 1H, Ph(CF3)2), 7.26-7.15 (m, 6H, PhF, Pyrid.).1-35 5- (4-Fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -2- (3,5-bis (trifluoromethyl) benzenesulfamoyl) -pyrimidine: MS (m / z) : 542.8 (M + H) + ; C 23 H 13 F 7 N 4 0 2 S requir. 542.4. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): d 8.63 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 8.56 (m, 2H, Pyrid.), 8.49, 8.43 (2s, 2H, 1H, Ph (CF 3 ) 2 ), 7.26-7.15 (m, 6H, PhF, Pyrid.).

1-36 2-(4-아미노벤젠술파모일)-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘: MS (m/z) : 421.8 (M+H)+; C21H16FN5O2S requir. 421.5.1H-NMR (DMSO-d6) : d 8.58 (s, 1H, H-6, pyrim.), 8.575 (m, 2H, Pyrid.), 7.64, 6.56 (2d, 각 2H, PhNH2), 7.28-7.15 (m, 6H, PhF, Pyrid.), 5.99 (s, 2H, NH2).1-36 2- (4-Aminobenzenesulfamoyl) -5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine: MS (m / z): 421.8 (M + H) + ; C 21 H 16 FN 5 O 2 S requir. 421.5. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): d 8.58 (s, 1H, H-6, pyrim.), 8.575 (m, 2H, Pyrid.), 7.64, 6.56 (2d, 2H each, PhNH 2 ), 7.28 -7.15 (m, 6H, PhF, Pyrid.), 5.99 (s, 2H, NH 2 ).

1-37 2-(2-디메틸아미노에틸티오)-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘은 3-(디메틸아미노)-2-(4-플루오로페닐)-1-(4-피리딘일)-3-프로펜-1-온을 S-(2-디메틸아미노에틸)이소티오우레아와 반응시키는 일반적 과정에 따라 제조했다. MS (m/z) : 355.2 (M+H)+; C19H19FN4S requir. 354.5.1H-NMR (CDC13) : d 8.59, 7.32 (2m, 각 2H, Pyrid.), 8.58 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7.16, 7.08 (2m, 각 2H, PhF), 3.40, 2.76 (2m, 각 2H, 2CH2), 2.37 (s, 6H, 2CH3).1-37 2- (2-dimethylaminoethylthio) -5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine is 3- (dimethylamino) -2- (4-fluoro Prepared according to the general procedure of phenyl) -1- (4-pyridinyl) -3-propen-1-one with S- (2-dimethylaminoethyl) isothiourea. MS (m / z): 355.2 (M + H) + ; C 19 H 19 FN 4 S requir. 354.5. 1 H-NMR (CDC1 3 ): d 8.59, 7.32 (2m, 2H, Pyrid.), 8.58 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7.16, 7.08 (2m, 2H, PhF), 3.40 , 2.76 (2m, 2H, 2CH 2 ), 2.37 (s, 6H, 2CH 3 ).

R1 = (CH3)2NCH2CH2S-R 1 = (CH 3 ) 2 NCH 2 CH 2 S-

실시예 2Example 2

2-N 치환된 2-아미노-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘 제조의 일반적 과정General procedure for the preparation of 2-N substituted 2-amino-5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine

a. 5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-2(1H)-피리미딘온:a. 5- (4-Fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -2 (1H) -pyrimidinone:

우레아(0.67 g, 11.15 mmol)를 교반된 에탄올성 0.62N 에톡시화나트륨 용액(15 ㎖)에 가했다. 3-(디메틸아미노)-2-(4-플루오로페닐)-1-(4-피리딘일)-3-프로펜-1-온(9.29 mmol)의 에탄올성 용액(60 ㎖)을 가하고 혼합물을 밤새 환류시켰다. 증발시키고 이어서 칼럼 크로마토그래피(5 % 메탄올/디클로로메탄 내지 100 % 메탄올)를 실시했다. 결과 생성물을 디클로로메탄/메탄올로 처리시 수득한 결정(아마도 우레아)을 여과시켰다. 여과물을 증발시키고 잔류물을 실리카 겔(클로로포름/메탄올/물 = 70 : 20 : 1)의 칼럼상에서 크로마토그래피를 다시하여 표제 화합물을 노란색 거품으로 수득했다. MS (m/z) : 268.2 (M+H)+; C15H10FN3O requir. 267.3.1H-NMR (DMSO-d6) : d 8.55, 7.24 (2m, 각 2H, Pyrid.), 8.22 (bs, 1H, H-6, Pyrim.), 7.20-7.10 (m, 4H, PhF).Urea (0.67 g, 11.15 mmol) was added to stirred ethanol 0.62N sodium ethoxide solution (15 mL). Ethanolic solution (60 mL) of 3- (dimethylamino) -2- (4-fluorophenyl) -1- (4-pyridinyl) -3-propen-1-one (9.29 mmol) was added and the mixture was It was refluxed overnight. Evaporation was followed by column chromatography (5% methanol / dichloromethane to 100% methanol). The crystals (possibly urea) obtained when the resulting product was treated with dichloromethane / methanol were filtered off. The filtrate was evaporated and the residue was chromatographed on a column of silica gel (chloroform / methanol / water = 70: 20: 1) to give the title compound as a yellow foam. MS (m / z): 268.2 (M + H) + ; C 15 H 10 FN 3 O requir. 267.3. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): d 8.55, 7.24 (2m, 2H each, Pyrid.), 8.22 (bs, 1H, H-6, Pyrim.), 7.20-7.10 (m, 4H, PhF).

b. 2-클로로-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘:b. 2-Chloro-5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine:

5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-2-(1H)-피리미딘온(2.41 mmol) 및 옥시염화인(3 ㎖)의 혼합물을 45 분간 환류하에 가열했다. 50 ℃ 보다 높은 중탕온도에서 건조할 때까지 증발시켰다. 플라스크를 얼음중탕에서 냉각시키고 얼음물을 가했다. 만약 pH 값이 여전히 산성으로 나올때는 혼합물을 수성 5 % 수산화암모늄으로 중화시켰다. 디클로로메탄으로 추출하고 이어서 수성 염화나트륨을 사용한 유기용액의 세척, 건조 및 증발을 실시하여 정제없이 사용하는, 노란색 거품으로 표제화합물을 수득했다. MS (m/z) : 286.1(M+H)+; C15H19C1FN4requir. 285.7.1H-NMR (CDC13) : d 8.68 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 8.62, 7.42 (2m, 각 2H, Pyrid.), 7.23-7.10 (m, 4H, PhF).A mixture of 5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -2- (1H) -pyrimidinone (2.41 mmol) and phosphorus oxychloride (3 mL) was heated at reflux for 45 minutes. It was evaporated until drying at a bath temperature higher than 50 ° C. The flask was cooled in an ice bath and ice water was added. If the pH value was still acidic, the mixture was neutralized with aqueous 5% ammonium hydroxide. Extraction with dichloromethane and then washing, drying and evaporation of the organic solution with aqueous sodium chloride gave the title compound as a yellow foam which was used without purification. MS (m / z): 286.1 (M + H) + ; C 15 H 19 C 1 FN 4 requir. 285.7. 1 H-NMR (CDC1 3 ): d 8.68 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 8.62, 7.42 (2m, 2H each, Pyrid.), 7.23-7.10 (m, 4H, PhF).

대안적으로, 2-클로로-5-(3-메틸페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘 (MS (m/z) : 282 (M+H)+; C16H12C1N3requir. 281.7) 및 2-클로로-4-(4-피리딜)-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘 (MS (m/z) : 366.0. (M)+; C16H9C1F3N3requir. 335.7)은 2-(3-메틸페닐)-1-(4-피리딘일)에탄온(I. Lantos 외, J. Org. Chem. 53, 4223-4227, 1988 : 에 따라 제조함) 및 1-(4-피리딘일)-2-(3-트리플루오로메틸페닐)에탄온 (P.W. Sheldrake, Symth. Commun. 23 (24), 1967-1971, 1993); 및 WO 97/12876 : 에 따라 제조함)으로부터 시작함을 제외하고는 똑같은 반응순서에 따라 합성했다. 또한, 염화티오닐 / N,N-디메틸포름아미드(과량/3 당량, 환류)를 옥시염화인 대신에 사용할 수 있다.Alternatively, 2-chloro-5- (3-methylphenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine (MS (m / z): 282 (M + H) + ; C 16 H 12 C1N 3 requir 281.7) and 2-Chloro-4- (4-pyridyl) -5- (3-trifluoromethylphenyl) -pyrimidine (MS (m / z): 366.0. (M) + ; C 16 H 9 C1F 3 N 3 requir. 335.7) is prepared according to 2- (3-methylphenyl) -1- (4-pyridinyl) ethanone (I. Lantos et al., J. Org. Chem. 53, 4223-4227, 1988: ) And 1- (4-pyridinyl) -2- (3-trifluoromethylphenyl) ethanone (PW Sheldrake, Symth. Commun. 23 (24), 1967-1971, 1993); And WO 97/12876, which were prepared according to WO 97/12876. In addition, thionyl chloride / N, N-dimethylformamide (excess / 3 equivalents, reflux) may be used instead of phosphorus oxychloride.

C. 일반적 과정 :C. General Process:

전형적으로 2-클로로-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘(50-120 mg, 0.18-0.42 mmol)과 아민, HNR5R21, (0.5-5.5 mmol)의 혼합물을 5-60분간 50-100 ℃ 에서 가열했다(박층 크로마토그래피 체크). 혼합물을 디클로로메탄/메탄올 또는 디클로로메탄/메탄올/농축 수산화암모늄으로 전개되는 실리카 겔의 칼럼에 직접적으로 적용했다.Typically 2-chloro-5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine (50-120 mg, 0.18-0.42 mmol) with amine, HNR 5 R 21 , (0.5-5.5 mmol) was heated at 50-100 ° C. for 5-60 minutes (thin layer chromatography check). The mixture was applied directly to a column of silica gel developed with dichloromethane / methanol or dichloromethane / methanol / concentrated ammonium hydroxide.

대체적인 제조과정으로 기술된 바와 같이 실시예 2-6, 2-11, 2-12, 2-20 및 2-26의 경우에 용매로서 에탄올을 사용했다.Ethanol was used as solvent in Examples 2-6, 2-11, 2-12, 2-20 and 2-26 as described in the alternative preparation.

다음 피리미딘은 적합한 아민 및 치환된 2-클로로피리미딘을 사용하는 과정에 의해 제조했다. :The pyrimidine was then prepared by the procedure using a suitable amine and substituted 2-chloropyrimidine. :

2-1 2-(2-아미노에틸아미노)-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘 염산: MS (m/z) : 310.2 (M+H)+; C17H16FN5-HC1 requir. 309.4+36.5.1H-NMR (CD3OD) : d 8.84, 8.10 (2m, 각 2H, Pyrid.), 8.58 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7.28, 7.15 (2m, 각 2H, PhF), 3.83 (t, 2H, CH2), 3.27 (t, 2H, CH2).2-1 2- (2-Aminoethylamino) -5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine hydrochloric acid: MS (m / z): 310.2 (M + H) + ; C 17 H 16 FN 5 -HC1 requir. 309.4 + 36.5. 1 H-NMR (CD 3 OD): d 8.84, 8.10 (2m, 2H, Pyrid.), 8.58 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7.28, 7.15 (2m, 2H, PhF), 3.83 (t, 2H, CH 2 ), 3.27 (t, 2H, CH 2 ).

R1 = NH2CH2CH2NH-R 1 = NH 2 CH 2 CH 2 NH-

2-2 2-(3-아미노프로필아미노)-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘염산: MS (m/z) : 324.0 (M+H)+; C18H18FN5-HCl requir. 323.4+36.5.1H-NMR (CD3OD) : d 8.85, 8.10 (m, 2H, Pyrid.), 8.54 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7.27, 7.14 (2m, 각 2H, PhF), 3.84, 3.68 (2t, 각 2H, 2CH2N), 2.18 (m, 2H, CH2).2-2 2- (3-aminopropylamino) -5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine hydrochloric acid: MS (m / z): 324.0 (M + H) + ; C 18 H 18 FN 5 -HCl requir. 323.4 + 36.5. 1 H-NMR (CD 3 OD): d 8.85, 8.10 (m, 2H, Pyrid.), 8.54 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7.27, 7.14 (2m, 2H each, PhF), 3.84 , 3.68 (2t, 2H, 2CH 2 N), 2.18 (m, 2H, CH 2 ).

R1 = NH2CH2CH2CH2NH-R 1 = NH 2 CH 2 CH 2 CH 2 NH-

2-3 2-(4-아미노부틸아미노)-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘 염산: MS (m/z) : 338.0 (M+H)+; C19H20FN5-HC1 requir. 337.4+36.5.1H-NMR (CD3OD) : d 8.80, 8.05 (2m, 각 2H, Pyrid.), 8.50 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7.25, 7.14 (2m, 각 2H, PhF), 3.58 (bt, 2H, CH2), 3.02(bt, 1H, CH2),1.80 (m, 4H, 2CH2).2-3 2- (4-Aminobutylamino) -5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine hydrochloric acid: MS (m / z): 338.0 (M + H) + ; C 19 H 20 FN 5 -HC1 requir. 337.4 + 36.5. 1 H-NMR (CD 3 OD): d 8.80, 8.05 (2m, 2H, Pyrid.), 8.50 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7.25, 7.14 (2m, 2H, PhF), 3.58 (bt, 2H, CH 2 ), 3.02 (bt, 1H, CH 2 ), 1.80 (m, 4H, 2CH 2 ).

R1 = NH2CH2CH2CH2CH2NH-R 1 = NH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 NH-

2-4 2-(2-디메틸아미노에틸아미노)-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘: MS (m/z) : 338.2 (M+H)+; C19H20FN5requir. 337.4.1H-NMR (CDC13) : d 8.57, 7.30 (2m, 각 2H, Pyrid.), 8.37 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7.10, 7.03 (2m, 각 2H, PhF), 6.00 (t, 1H, NH), 3.66 (q, 2H, CH2), 2.71 (t, 2H, CH2), 2.41 (s, 6H, 2CH3).2-4 2- (2-dimethylaminoethylamino) -5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine: MS (m / z): 338.2 (M + H) + ; C 19 H 20 FN 5 requir. 337.4. 1 H-NMR (CDC1 3 ): d 8.57, 7.30 (2m, 2H, Pyrid.), 8.37 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7.10, 7.03 (2m, 2H, PhF), 6.00 (t, 1H, NH), 3.66 (q, 2H, CH 2 ), 2.71 (t, 2H, CH 2 ), 2.41 (s, 6H, 2CH 3 ).

R1 = (CH3)2NCH2CH2NH-R 1 = (CH 3 ) 2 NCH 2 CH 2 NH-

2-5 5-(4-플루오로페닐)-2-(2-페닐아미노에틸아미노)-4-(4-피리딜)-피리미딘: MS (m/z) : 386 (M+H)+; C23H20FN5requir. 385.5.1H-NMR (CDC13) : d 8.57, 7.28 (m, 2H, Pyrid.), 8.36 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7.18 (t, 2H, Ph), 7.08 7.02 (2m, 각 2H, PhF), 6.73 (t, 1H, Ph), 6.64 (d. 2H, Ph), 5.62 (bt, 1H, NH), 3.80 (q, 2H, CH2), 3.47 (t, 2H, CH2).2-5 5- (4-fluorophenyl) -2- (2-phenylaminoethylamino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine: MS (m / z): 386 (M + H) + ; C 23 H 20 FN 5 requir. 385.5. 1 H-NMR (CDC1 3 ): d 8.57, 7.28 (m, 2H, Pyrid.), 8.36 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7.18 (t, 2H, Ph), 7.08 7.02 (2m, 2H, PhF), 6.73 (t, 1H, Ph), 6.64 (d. 2H, Ph), 5.62 (bt, 1H, NH), 3.80 (q, 2H, CH 2 ), 3.47 (t, 2H, CH 2 ).

2-6 5-(4-플루오로페닐)-2-(2-(4-플루오로페닐아미노)-에틸아미노)-4-(4-피리딜)-피리미딘: 에탄올(1 ㎖)에 녹인 2-클로로-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘(103mg, 0.36 mmol) 및 N-(4-플루오로페닐)에틸렌디아민(1 ㎖)의 용액을 3 시간 환류하에 가열했다. 증발에 이어 칼럼 크로마토그래피(3 % 메탄올/디클로로메탄)를 실시하여 표제화합물을 노란색 고체로 수득했다. MS (m/z) : 404.2 (M+H)+; C23H19F2N5requir. 403.4.1H-NMR (CDC13) : 8.60 7.31 (2m, 각 2H, Pyrid.), 8.40 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7.11, 7.02 (2m, 각 2H, PhF), 6.90, 6.60 (t, dd, 각 2H, Phf), 5.62 (t, 1H, NH), 3.82 (q, 2H, CH2), 3.44 (t, 2H, CH2).2-6 5- (4-fluorophenyl) -2- (2- (4-fluorophenylamino) -ethylamino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine: dissolved in ethanol (1 ml) A solution of 2-chloro-5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine (103 mg, 0.36 mmol) and N- (4-fluorophenyl) ethylenediamine (1 mL) was prepared. Heated under reflux for 3 hours. Evaporation followed by column chromatography (3% methanol / dichloromethane) gave the title compound as a yellow solid. MS (m / z): 404.2 (M + H) + ; C 23 H 19 F 2 N 5 requir. 403.4. 1 H-NMR (CDC1 3 ): 8.60 7.31 (2m, 2H, Pyrid.), 8.40 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7.11, 7.02 (2m, 2H, PhF), 6.90, 6.60 (t, dd, 2H, Phf), 5.62 (t, 1H, NH), 3.82 (q, 2H, CH 2 ), 3.44 (t, 2H, CH 2 ).

2-7 5-(4-플루오로페닐)-2-(4-메틸벤질아미노)-4-(4-피리딜)-피리미딘: MS (m/z) : 371.2 (M+H)+; C23H19FN4requir. 370.4.1H-NMR (CDC13) : d 8.55, 7.34 (2m, 각 2H, Pyrid.), 8.36 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7.30, 7.18 (2d, 각 2H, PhMe), 7.08, 7.02 (2m, 각 2H, Phf), 5.69 (bs, 1H, NH), 4.69 (d, 2H, CH2), 2.36 (S, 3H, CH3).2-7 5- (4-fluorophenyl) -2- (4-methylbenzylamino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine: MS (m / z): 371.2 (M + H) + ; C 23 H 19 FN 4 requir. 370.4. 1 H-NMR (CDC1 3 ): d 8.55, 7.34 (2m, 2H, Pyrid.), 8.36 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7.30, 7.18 (2d, 2H, PhMe), 7.08 , 7.02 (2m, 2H, Phf), 5.69 (bs, 1H, NH), 4.69 (d, 2H, CH 2 ), 2.36 (S, 3H, CH 3 ).

2-8 5-(4-플루오로페닐)-2-(2-(4-플루오로페닐)-에틸아미노)-4-(4-피리딜)-피리미딘: MS (m/z) : 389.2 (M+H)+; C23H18F2N4requir. 388.4.1H-NMR (CDC13) : d 8.57 (m, 2H, Pyrid.), 8.36 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7.32-7.20, 7.12-6.98 (2m, 10H, 2PhF, Pyrid.), 5.37 (bt, 1H, NH), 3.79 (q, 2H, CH2N), 2.97 (t, 2H, CH2).2-8 5- (4-fluorophenyl) -2- (2- (4-fluorophenyl) -ethylamino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine: MS (m / z): 389.2 (M + H) + ; C 23 H 18 F 2 N 4 requir. 388.4. 1 H-NMR (CDC1 3 ): d 8.57 (m, 2H, Pyrid.), 8.36 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7.32-7.20, 7.12-6.98 (2m, 10H, 2PhF, Pyrid. ), 5.37 (bt, 1H, NH), 3.79 (q, 2H, CH 2 N), 2.97 (t, 2H, CH 2 ).

2-9 2-(2-4-클로로페닐)-에틸아미노)-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘: MS (m/z) : 405.0 (M+H)+; C23H18C1FN4requir. 404.9.1H-NMR (CDC13) : d 8.56 (bs, 2H, Pyrid.), 8.34 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7.29 (m, d, 4H, Pyrid., PhC1), 7.20 (d, 2H, PhC1), 7.08, 7.02 (2m, 각 2H, PhF), 5.35 (t, 1H, NH), 3.78 (q, CH2N), 2.96 (t, 2H, CH2).2-9 2- (2-4-chlorophenyl) -ethylamino) -5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine: MS (m / z): 405.0 (M + H) + ; C 23 H 18 C1FN 4 requir. 404.9. 1 H-NMR (CDC1 3 ): d 8.56 (bs, 2H, Pyrid.), 8.34 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7.29 (m, d, 4H, Pyrid., PhC1), 7.20 ( d, 2H, PhCl), 7.08, 7.02 (2m, 2H each, PhF), 5.35 (t, 1H, NH), 3.78 (q, CH 2 N), 2.96 (t, 2H, CH 2 ).

2-10 2-(2-(4-브로모페닐)-에틸아미노)-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘: MS (m/z) : 449.0 (M)+; C23H18BrFN4requir. 449.31H-NMR (CDC13) : d 8.58, 7.47 (m, 각 2H, Pyrid.), 8.37 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7.29, 7.17 (2d, 각 2H, PhC1), 7.10, 7.02 (2d, 각 2H, PhF), 5.34 (t, 1H, NH), 3.80 (q, 2H, CH2N), 2.97 (t, 2H, CH2).2-10 2- (2- (4-bromophenyl) -ethylamino) -5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine: MS (m / z): 449.0 (M) + ; C 23 H 18 BrFN 4 requir. 449.3 1 H-NMR (CDC1 3 ): d 8.58, 7.47 (m, 2H, Pyrid.), 8.37 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7.29, 7.17 (2d, 2H, PhC1), 7.10, 7.02 (2d, 2H each, PhF), 5.34 (t, 1H, NH), 3.80 (q, 2H, CH 2 N), 2.97 (t, 2H, CH 2 ).

2-11 5-(4-플루오로페닐)-2-(2-(4-히드록시페닐)-에틸아미노)-4-(4-피리딜)-피리미딘: 수성 에탄올(1 ㎖)에 녹인 2-클로로-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘(61 mg, 0.21 mmol), 타이라민 염산(186 mg, 1.01 mmol) 및 탄산수소 나트륨(90 mg, 1.07 mmol)의 혼합물을 1 시간 동안 환류하에 가열시켰다. 용매증발 및 연속 칼럼 크로마토그래피(5 % 메탄올/디클로로메탄)를 실시하여 표제 화합물을 노란색 고체로 수득했다. MS (m/z) : 387.2 (M+H)+; C23H19FN4O requir. 386.4.1H-NMR (DMSO-d6) : d 9.12 (bs, 1H, OH), 8.54, 7.26 (2m, 각 2H,Pyrid.), 8.38 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7.52(t, 1H, NH), 7.20-7.10 (m, 4H, PhF), 7.05, 6.69 (2d, 각 2H, PhOH), 3.52 (q, 2H, CH2N), 2.78 (t, 2H, CH2).2-11 5- (4-fluorophenyl) -2- (2- (4-hydroxyphenyl) -ethylamino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine: dissolved in aqueous ethanol (1 ml) 2-Chloro-5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine (61 mg, 0.21 mmol), tyramine hydrochloric acid (186 mg, 1.01 mmol) and sodium hydrogen carbonate (90 mg , 1.07 mmol) was heated under reflux for 1 hour. Solvent evaporation and continuous column chromatography (5% methanol / dichloromethane) gave the title compound as a yellow solid. MS (m / z): 387.2 (M + H) + ; C 23 H 19 FN 4 O requir. 386.4. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): d 9.12 (bs, 1H, OH), 8.54, 7.26 (2m, 2H, Pyrid.), 8.38 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7.52 ( t, 1H, NH), 7.20-7.10 (m, 4H, PhF), 7.05, 6.69 (2d, 2H, PhOH), 3.52 (q, 2H, CH 2 N), 2.78 (t, 2H, CH 2 ) .

2-12 2-(2-(4-아미노페닐)-에틸아미노)-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘: 에탄올(1.5 ㎖)에 녹인 2-클로로-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘(71 mg, 0.25 mmol) 및 2-(4-아미노페닐)에틸아민(0.5 ㎖, 3.80 mmol)으 용액을 20 분간 환류하에 가열하였다. 증발 및 실리카 겔(2 % 메탄올/디클로로메탄)의 칼럼상 연속 크로마토그래피를 실시하여 표제화합물을 노란색 시럽으로 수득했다. MS (m/z) : 386.4 (M+H)+; C23H20FN5requir. 385.5.1H-NMR (CDC13) : d 8.56, 7.32 (2m, 각 2H, Pyrid.), 8.35, (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7.12-6.99 (m, 6H, PhF, PhNH2), 6.68 (d, 2H, PhNH2), 5.37 (t, 1H, NH), 3.75 (q, 2H, CH2N), 2.88 (t, 2H, CH2).2-12 2- (2- (4-aminophenyl) -ethylamino) -5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine: 2- dissolved in ethanol (1.5 mL) Solution of chloro-5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine (71 mg, 0.25 mmol) and 2- (4-aminophenyl) ethylamine (0.5 mL, 3.80 mmol) Heated at reflux for 20 min. Evaporation and continuous chromatography on column of silica gel (2% methanol / dichloromethane) gave the title compound as a yellow syrup. MS (m / z): 386.4 (M + H) + ; C 23 H 20 FN 5 requir. 385.5. 1 H-NMR (CDC1 3 ): d 8.56, 7.32 (2m, 2H, Pyrid.), 8.35, (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7.12-6.99 (m, 6H, PhF, PhNH 2 ), 6.68 (d, 2H, PhNH 2 ), 5.37 (t, 1H, NH), 3.75 (q, 2H, CH 2 N), 2.88 (t, 2H, CH 2 ).

2-13 5-(4-플루오로페닐)-2-(2-(2-플루오로페닐)-에틸아미노)-4-(4-피리딜)-피리미딘: MS (m/z) : 389.2 (M+H)+; C23H18F2N4requir. 388.4.1H-NMR (CDC13) : d 8.57 (m, 2H, Pyrid.), 8.35 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7.34-7.20, 7.14-7.00(2m, 10H, 2PhF, Pyrid.), 5.42 (bt, 1H, NH), 3.82 (q, 2H, CH2N), 3.05 (t, 2H, CH2).2-13 5- (4-Fluorophenyl) -2- (2- (2-fluorophenyl) -ethylamino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine: MS (m / z): 389.2 (M + H) + ; C 23 H 18 F 2 N 4 requir. 388.4. 1 H-NMR (CDC1 3 ): d 8.57 (m, 2H, Pyrid.), 8.35 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7.34-7.20, 7.14-7.00 (2m, 10H, 2PhF, Pyrid. ), 5.42 (bt, 1H, NH), 3.82 (q, 2H, CH 2 N), 3.05 (t, 2H, CH 2 ).

2-14 2-(2-(2-클로로페닐)-에틸아미노))-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘: MS (m/z) : 405.0 (M+H)+; C23H18C1FN4requir. 404.9.1H-NMR (CDC13) : d 8.57 (m, 2H, Pyrid.), 8.36 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7.40-7.00 (m, 10H, PhF, PhC12, Pyrid), 5.44 (bt, 1H, NH), 3.84 (q, 2H, CH2N), 3.15 (t, 2H, CH2).2-14 2- (2- (2-chlorophenyl) -ethylamino))-5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine: MS (m / z): 405.0 (M + H) + ; C 23 H 18 C1FN 4 requir. 404.9. 1 H-NMR (CDC1 3 ): d 8.57 (m, 2H, Pyrid.), 8.36 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7.40-7.00 (m, 10H, PhF, PhC1 2 , Pyrid), 5.44 (bt, 1H, NH), 3.84 (q, 2H, CH 2 N), 3.15 (t, 2H, CH 2 ).

2-15 5-(4-플루오로페닐)-2-(2-(2-메톡시페닐)-에틸아미노)-4-(4-피리딜)-피리미딘: MS (m/z) : 401.2 (M+H)+; C24H21FN4O requir. 400.51H-NMR (CDC13) : d 8.56, 7.30 (2m, 각 2H, Pyrid.), 8.34 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7.24, 7.08, 7.02, 6.92 (4m, 각 2H, PhF, PhOMe), 5.50 (bt, 1H, NH), 3.87 (s, 3H, CH3), 3.78 (q, 2H, CH2N), 3.02 (t, 2H, CH2).2-15 5- (4-fluorophenyl) -2- (2- (2-methoxyphenyl) -ethylamino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine: MS (m / z): 401.2 (M + H) + ; C 24 H 21 FN 4 O requir. 400.5 1 H-NMR (CDC1 3 ): d 8.56, 7.30 (2m, 2H, Pyrid.), 8.34 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7.24, 7.08, 7.02, 6.92 (4m, 2H each , PhF, PhOMe), 5.50 (bt, 1H, NH), 3.87 (s, 3H, CH 3 ), 3.78 (q, 2H, CH 2 N), 3.02 (t, 2H, CH 2 ).

2-16 2-(2-(2,4-디클로로페닐)-에틸아미노)-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘: MS (m/z) : 439.0 (M)+; C23H17C12FN4requir. 439.31H-NMR (CDC13) : 8.56 (bs, 2H, Pyrid.), 8.34 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7.37(s, 1H, PhCl), 7.30(bd, 2H, Pyrid.), 7.22-7.15, (m, 2H, PhC1),7.08, 7.05 (2m, 각 2H, PhF), 5.40 (t, 1H, NH), 3.80 (q, 2H, CH2N), 3.10 (t, 2H, CH2).2-16 2- (2- (2,4-Dichlorophenyl) -ethylamino) -5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine: MS (m / z): 439.0 (M) + ; C 23 H 17 C1 2 FN 4 requir. 439.3 1 H-NMR (CDC1 3 ): 8.56 (bs, 2H, Pyrid.), 8.34 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7.37 (s, 1H, PhCl), 7.30 (bd, 2H, Pyrid .), 7.22-7.15, (m, 2H, PhC1), 7.08, 7.05 (2m, 2H, PhF), 5.40 (t, 1H, NH), 3.80 (q, 2H, CH 2 N), 3.10 (t , 2H, CH 2 ).

2-17 2-(2-(2.6-디클로로페닐)-에틸아미노)-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘: MS (m/z) : 439.0 (M)+; C23H17Cl2FN4requir. 439.31H-NMR (CDC13) : 8.57 (m, 2H, Pyrid.), 8.36 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7.35 (d, 2H, PhC1), 7.11 (m,3H, PhF, PhC1), 7.03 (m, 2H, PhF), 5.45 (t, 1H, NH), 3.86 (q, 2H, CH2N), 3.38 (t, 2H, CH2).2-17 2- (2- (2.6-dichlorophenyl) -ethylamino) -5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine: MS (m / z): 439.0 ( M) + ; C 23 H 17 Cl 2 FN 4 requir. 439.3 1 H-NMR (CDC1 3 ): 8.57 (m, 2H, Pyrid.), 8.36 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7.35 (d, 2H, PhC1), 7.11 (m, 3H, PhF , PhC1), 7.03 (m, 2H, PhF), 5.45 (t, 1H, NH), 3.86 (q, 2H, CH 2 N), 3.38 (t, 2H, CH 2 ).

2-18 5-(4-플루오로페닐)-2-(2-(3-메톡시페닐)-에틸아미노)-4-(4-피리딜)-피리미딘: MS (m/z) : 401.2 (M+H)+; C24H21FN4O requir. 400.5.1H-NMR (CDC13) : d 8.56 (m, 2H, Pyrid.), 8.34 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7.32-7.22, 7.11-6.98, 6.89-6.77 (3m, 10H, PhF, PhOMe, Pyrid.), 5.38 (t, 1H, NH), 3.82 (m, 5H, CH2N, CH3), 2.96 (t, 2H, CH2).2-18 5- (4-fluorophenyl) -2- (2- (3-methoxyphenyl) -ethylamino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine: MS (m / z): 401.2 (M + H) + ; C 24 H 21 FN 4 O requir. 400.5. 1 H-NMR (CDC1 3 ): d 8.56 (m, 2H, Pyrid.), 8.34 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7.32-7.22, 7.11-6.98, 6.89-6.77 (3m, 10H, PhF, PhOMe, Pyrid.), 5.38 (t, 1H, NH), 3.82 (m, 5H, CH 2 N, CH 3 ), 2.96 (t, 2H, CH 2 ).

2-19 2-(2-(3-클로로페닐)-에틸아미노))-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘: MS (m/z) : 405.4 (M+H)+; C23H18C1FN4requir. 404.9.1H-NMR (CDC13) : d 8.60 (d, 2H, Pyrid.), 8.38 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7.32-7.24 (m, 5H, Pyrid., PhC1), 7.18 (m, 1H, PhC1), 7.11, 7.04 (2m, 각 2H, PhF), 5.35 (t, 1H, NH), 3.83 (q, 2H, CH2N), 3.00 (t, 2H, CH2).2-19 2- (2- (3-Chlorophenyl) -ethylamino))-5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine: MS (m / z): 405.4 (M + H) + ; C 23 H 18 C1FN 4 requir. 404.9. 1 H-NMR (CDC1 3 ): d 8.60 (d, 2H, Pyrid.), 8.38 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7.32-7.24 (m, 5H, Pyrid., PhC1), 7.18 ( m, 1H, PhCl, 7.11, 7.04 (2m, 2H each, PhF), 5.35 (t, 1H, NH), 3.83 (q, 2H, CH 2 N), 3.00 (t, 2H, CH 2 ).

2-20 5-(4-플루오로페닐)-2-((2-히드록시-2-페닐)-에틸아미노)-4-(4-피리딜)-피리미딘 : 에탄올(2 ml)에 녹인 2-클로로-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘(87 mg, 0.31 mmol)및 2-아미노-1-페닐에탄올(300 mg, 2.19 mmol)의 혼합물을 2 시간 동안 환류하에 가열했다. 증발 및 실리카 겔(4 % 메탄올/디클로로메탄)의 칼럼상 연속 크로마토그래피를 실시하여 표제화합물을 노란색 거품으로 수득하였다. MS (m/z) : 387.0 (M+H)+; C23H19FN4O requir. 386.4.1H-NMR (CDC13) : d 8.58 (d, 2H, Pyrid.), 8.38 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7.47 (d, 2H, Ph), 7.41 (t, 2H, Ph), 7.34 (t, 1H, Ph), 7.28 (d, 2H, Pyrid.), 7.10, 7.02 (2m, 2H, PhF), 5.72 (t, 1H, NH), 5.06 (m CHOH)), 4.02-3.92 (m, 2H, OH, 1CH2), 3.72 (ddd, 1H, 1CH2).2-20 5- (4-fluorophenyl) -2-((2-hydroxy-2-phenyl) -ethylamino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine: dissolved in ethanol (2 ml) Mixture of 2-chloro-5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine (87 mg, 0.31 mmol) and 2-amino-1-phenylethanol (300 mg, 2.19 mmol) Was heated at reflux for 2 h. Evaporation and continuous chromatography on column of silica gel (4% methanol / dichloromethane) gave the title compound as a yellow foam. MS (m / z): 387.0 (M + H) + ; C 23 H 19 FN 4 O requir. 386.4. 1 H-NMR (CDC1 3 ): d 8.58 (d, 2H, Pyrid.), 8.38 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7.47 (d, 2H, Ph), 7.41 (t, 2H, Ph ), 7.34 (t, 1H, Ph), 7.28 (d, 2H, Pyrid.), 7.10, 7.02 (2m, 2H, PhF), 5.72 (t, 1H, NH), 5.06 (m CHOH)), 4.02- 3.92 (m, 2H, OH, 1CH 2 ), 3.72 (ddd, 1H, 1CH 2 ).

2-21 5-(4-플루오로페닐)-2-(메틸-(2-페닐에틸)-아미노)-4-(4-피리딜)-피리미딘: MS (m/z) : 385.0 (M+H)+; C24H21FN4requir. 384.5.1H-NMR (CDC13) : d 8.57, 7.35 (2m, 각 2H, Pyrid.), 8.40 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7.34-7.21 (m, 5H, Ph), 7.10, 7.03 (2m, 각 2H, PhF), 3.96 (t, 2H, CH2N), 3.23 (s, 3H, CH3), 3.00 (t, 2H, CH2).2-21 5- (4-Fluorophenyl) -2- (methyl- (2-phenylethyl) -amino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine: MS (m / z): 385.0 (M + H) + ; C 24 H 21 FN 4 requir. 384.5. 1 H-NMR (CDC1 3 ): d 8.57, 7.35 (2m, 2H, Pyrid.), 8.40 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7.34-7.21 (m, 5H, Ph), 7.10, 7.03 (2m, 2H each, PhF), 3.96 (t, 2H, CH 2 N), 3.23 (s, 3H, CH 3 ), 3.00 (t, 2H, CH 2 ).

2-22 5-(4-플루오로페닐)-2-((3-페닐프로필)-아미노)-4-(4-피리딜)-피리미딘: MS (m/z) : 385.2 (M+H)+; C24H21FN4requir. 384.5.1H-NMR (CDC13) : d 8.56 (m, 2H, Pyrid.), 8.34 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7.34-7.20, (m, 7H, Ph, Pyrid.), 7.08 , 7.01 (2m, 각 2H, PhF), 5.38(t, 1H, NH), 3.58(q, 2H, CH2N) 2.78 (t, 2H, CH2), 2.03 (m, 2H, CH2).2-22 5- (4-fluorophenyl) -2-((3-phenylpropyl) -amino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine: MS (m / z): 385.2 (M + H ) + ; C 24 H 21 FN 4 requir. 384.5. 1 H-NMR (CDC1 3 ): d 8.56 (m, 2H, Pyrid.), 8.34 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7.34-7.20, (m, 7H, Ph, Pyrid.), 7.08 , 7.01 (2m, 2H, PhF), 5.38 (t, 1H, NH), 3.58 (q, 2H, CH 2 N) 2.78 (t, 2H, CH 2 ), 2.03 (m, 2H, CH 2 ).

2-23 5-(4-플루오로페닐)-2-((1-메틸-3-페닐프로필)-아미노)-4-(4-피리딜)-피리미딘: MS (m/z) : 399.0 (M+H)+; C25H23FN4requir. 398.5.1H-NMR (CDC13) : d 8.56 (m, 2H, Pyrid.), 8.32 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7.32-7.17 (m, 7H, Pyrid., Ph), 7.09-7.02 (2m, 각 2H, PhF), 5.16(d, 1H, NH), 4.28(m, 1H, CH), 2.77(m, 2H, CH2), 1.94 (m, 2H, CH2), 1.34 (d, 3H, CH3).2-23 5- (4-Fluorophenyl) -2-((1-methyl-3-phenylpropyl) -amino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine: MS (m / z): 399.0 (M + H) + ; C 25 H 23 FN 4 requir. 398.5. 1 H-NMR (CDC1 3 ): d 8.56 (m, 2H, Pyrid.), 8.32 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7.32-7.17 (m, 7H, Pyrid., Ph), 7.09- 7.02 (2m, 2H, PhF), 5.16 (d, 1H, NH), 4.28 (m, 1H, CH), 2.77 (m, 2H, CH 2 ), 1.94 (m, 2H, CH 2 ), 1.34 ( d, 3H, CH 3 ).

2-24 5-(4-플루오로페닐)-2-((3-이미다졸일프로필)-아미노)-4-(4-피리딜)-피리미딘: MS (m/z) : 375.0 (M+H)+; C21H19FN6requir. 374.4.1H-NMR (CDC13) : d 8.57, 7.26 (2m, 각 2H, Pyrid.), 8.36 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7.56 (s, 1H, Imid), 7.16-6.96 (m, 6H, PhF, Imid.), 5.38 (bt, 1H, NH), 4.12 (t, 2H, CH2N), 3.56 (q, 2H, CH2NH), 2.20 (m, 2H, CH2).2-24 5- (4-fluorophenyl) -2-((3-imidazolylpropyl) -amino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine: MS (m / z): 375.0 (M + H) + ; C 21 H 19 FN 6 requir. 374.4. 1 H-NMR (CDC1 3 ): d 8.57, 7.26 (2m, 2H each, Pyrid.), 8.36 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7.56 (s, 1H, Imid), 7.16-6.96 ( m, 6H, PhF, Imid.), 5.38 (bt, 1H, NH), 4.12 (t, 2H, CH 2 N), 3.56 (q, 2H, CH 2 NH), 2.20 (m, 2H, CH 2 ) .

2-25 5-(4-플루오로페닐)-2-((4-페닐-n-부틸-아미노)-4-(4-피리딜)-피리미딘: MS (m/z) : 399.0 (M+H)+; C25H23FN4requir. 398.5.1H-NMR (CDC13) : d 8.56 (m, 2H, Pyrid.), 8.34 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7.33-7.17 (m, 7H, Ph, Pyrid.), 7.08, 7.02(2m, 각 2H, PhF), 5.33 (bt, 1H, NH), 3.56 (q, 2H, CH2N), 2.71 (t, 2H, CH2), 1.76 (m, 4H, 2CH2).2-25 5- (4-fluorophenyl) -2-((4-phenyl-n-butyl-amino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine: MS (m / z): 399.0 (M + H) +; C 25 H 23 FN 4 requir 398.5 1 H-NMR (CDC1 3):.. d 8.56 (m, 2H, Pyrid), 8.34 (s, 1H, H-6, Pyrim), 7.33.. -7.17 (m, 7H, Ph, Pyrid.), 7.08, 7.02 (2m each 2H, PhF), 5.33 (bt, 1H, NH), 3.56 (q, 2H, CH 2 N), 2.71 (t, 2H , CH 2 ), 1.76 (m, 4H, 2CH 2 ).

2-26 5-(4-플루오로페닐)-2-(1-피페라진일)-4-(4-피리딜)-피리미딘: 에탄올(1 ml)에 녹인 2-클로로-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘(71 mg, 0.25 mmol)및 피페라진(214 mg, 2.48 mmol)의 혼합물을 5 분간 환류하며 가열했다. 증발 및 실리카 겔(5 % 메탄올/디클로로메탄)의 칼럼상 연속 크로마토그래피를 실시하여 표제화합물을 노란색 고체로 수득했다. MS (m/z) : 336.2 (M+H)+; C19H18FN5requir. 335.4.1H-NMR (CDC13) : d 8.54, 7.29 (2m, 각 2H, Pyrid.), 8.37 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7.08, 7.00 (2m, 각 2H, PhF), 3.95 (t, 4H, 2CH2), 3.01 (t, 4H, 2CH2).2-26 5- (4-fluorophenyl) -2- (1-piperazinyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine: 2-chloro-5- (4 dissolved in ethanol (1 ml) A mixture of -fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine (71 mg, 0.25 mmol) and piperazine (214 mg, 2.48 mmol) was heated at reflux for 5 minutes. Evaporation and continuous chromatography on column of silica gel (5% methanol / dichloromethane) gave the title compound as a yellow solid. MS (m / z): 336.2 (M + H) + ; C 19 H 18 FN 5 requir. 335.4. 1 H-NMR (CDC1 3 ): d 8.54, 7.29 (2m, 2H, Pyrid.), 8.37 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7.08, 7.00 (2m, 2H, PhF), 3.95 (t, 4H, 2CH 2 ), 3.01 (t, 4H, 2CH 2 ).

2-27 5-(4-플루오로페닐)-2-(1-피페리딘일)-4-(4-피리딜)-피리미딘: MS (m/z) : 335.2 (M+H)+; C20H19FN4requir. 334.4.1H-NMR (CDC13) : d 8.55, 7.30 (2m, 각 2H, Pyrid.), 8.36 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7.08, 7.01 (2m, 2H, PhF), 3.91 (t, 4H, 2CH2N), 1.74, 1.68 (2m, 6H, 3CH2).2-27 5- (4-fluorophenyl) -2- (1-piperidinyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine: MS (m / z): 335.2 (M + H) + ; C 20 H 19 FN 4 requir. 334.4. 1 H-NMR (CDC1 3 ): d 8.55, 7.30 (2m, 2H, Pyrid.), 8.36 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7.08, 7.01 (2m, 2H, PhF), 3.91 ( t, 4H, 2CH 2 N), 1.74, 1.68 (2m, 6H, 3CH 2 ).

2-28 5-(4-플루오로페닐)-2-(4-메틸-1-피페라진일)-4-(4-피리딜)-피리미딘: MS (m/z) : 350.0 (M+H)+; C20H20FN5requir. 349.4.1H-NMR (CDC13) : d 8.58, 7.32 (2m, 각 2H, Pyrid.), 8.40 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7.10, 7.04 (2m, 각 2H, PhF), 4.00 (t, 4H, 2CH2), 2.57 (t, 4H, 2CH2), 2.42 (s, 3H, CH3).2-28 5- (4-fluorophenyl) -2- (4-methyl-1-piperazinyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine: MS (m / z): 350.0 (M + H) + ; C 20 H 20 FN 5 requir. 349.4. 1 H-NMR (CDC1 3 ): d 8.58, 7.32 (2m, 2H, Pyrid.), 8.40 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7.10, 7.04 (2m, 2H, PhF), 4.00 (t, 4H, 2CH 2 ), 2.57 (t, 4H, 2CH 2 ), 2.42 (s, 3H, CH 3 ).

2-29 5-(4-플루오로페닐)-2-(4-페닐-1-피페라진일)-4-(4-피리딜)-피리미딘 : MS (m/z) : 412.2 (M+H)+; C25H22FN5requir. 411.5. 1H-NMR(CDCl3) : d 8.58 (bd, 2H, Pyrid.), 8.42 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7.38-7.30(m, 4H, Pyrid., Ph), 7.15-7.00 (m, 6H, PhF, Ph), 6.94 (t, 1H, Ph), 4.13 (t, 4H, 2CH2), 3.33 (t, 4H, 2CH2)2-29 5- (4-Fluorophenyl) -2- (4-phenyl-1-piperazinyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine: MS (m / z): 412.2 (M + H) + ; C 25 H 22 FN 5 requir. 411.5. 1 H-NMR (CDCl 3 ): d 8.58 (bd, 2H, Pyrid.), 8.42 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7.38-7.30 (m, 4H, Pyrid., Ph), 7.15-7.00 (m, 6H, PhF, Ph), 6.94 (t, 1H, Ph), 4.13 (t, 4H, 2CH 2 ), 3.33 (t, 4H, 2CH 2 )

2-30 5-(4-플루오로페닐)-2-(4-모르폴리노에틸아미노)-4-(4-피리딜)-피리미딘: MS (m/z) : 380.4 (M+H)+; C21H22FN5O requir. 379.4.1H-NMR (CDC13) : d 8.58, 7.30 (2m, 각 2H, Pyrid.), 8.38 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7.10, 7,03 (2m, 각 2H, PhF), 5.91 (bs, 1H, NH), 3.79 (bs, 4H, 2CH2), 3.66(bs, 2H, CH2), 2.71(bs, 2H, CH2), 2.59 (bs, 4H, 2CH2)2-30 5- (4-fluorophenyl) -2- (4-morpholinoethylamino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine: MS (m / z): 380.4 (M + H) + ; C 21 H 22 FN 5 O requir. 379.4. 1 H-NMR (CDC1 3 ): d 8.58, 7.30 (2m, 2H, Pyrid.), 8.38 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7.10, 7,03 (2m, 2H, PhF) , 5.91 (bs, 1H, NH), 3.79 (bs, 4H, 2CH 2 ), 3.66 (bs, 2H, CH 2 ), 2.71 (bs, 2H, CH 2 ), 2.59 (bs, 4H, 2CH 2 )

2-31 5-(4-플루오로페닐)-2-(2-피페리디노에틸아미노)-4-(4-피리딜)-피리미딘: MS (m/z) : 378.2 (M+H)+; C22H24FN5requir. 377.51H-NMR (CDC13) : d 8.54, 7.27 (2d, 각 2H, Pyrid.), 8.34 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7.06, 7.00 (2m, 각 2H, PhF), 6.04 (bt, 1H, NH), 3.66 (q, 2H, CH2NH), 2.74 (t, 2H, CH2), 2.61 (bs, 4H, 2CH2), 1.68 (m, 4H, 2CH2), 1.50 (m, 2H, CH2)2-31 5- (4-fluorophenyl) -2- (2-piperidinoethylamino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine: MS (m / z): 378.2 (M + H) + ; C 22 H 24 FN 5 requir. 377.5 1 H-NMR (CDC1 3 ): d 8.54, 7.27 (2d, 2H, Pyrid.), 8.34 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7.06, 7.00 (2m, 2H, PhF), 6.04 (bt, 1H, NH), 3.66 (q, 2H, CH 2 NH), 2.74 (t, 2H, CH 2 ), 2.61 (bs, 4H, 2CH 2 ), 1.68 (m, 4H, 2CH 2 ), 1.50 (m, 2H, CH 2 )

2-32 5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-2-(2-피롤리디노에틸아미노)-피리미딘: MS (m/z) : 364.0 (M+H)+; C21H22FN5requir. 363.41H-NMR (CDC13) : d 8.55, 7.28 (2m, 각 2H, Pyrid.), 8.36 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7.08, 7,02 (2m, 각 2H, PhF), 6.28 (t, 1H, NH), 3.86 (q, 2H, CH2NH), 3.18 (t, 2H, CH2N), 3.10 (bs, 4H, 2CH2N), 2.02 (bs, 4H, 2CH2).2-32 5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -2- (2-pyrrolidinoethylamino) -pyrimidine: MS (m / z): 364.0 (M + H) + ; C 21 H 22 FN 5 requir. 363.4 1 H-NMR (CDC1 3 ): d 8.55, 7.28 (2m, 2H, Pyrid.), 8.36 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7.08, 7,02 (2m, 2H, PhF ), 6.28 (t, 1H, NH), 3.86 (q, 2H, CH 2 NH), 3.18 (t, 2H, CH 2 N), 3.10 (bs, 4H, 2CH 2 N), 2.02 (bs, 4H, 2CH 2 ).

2-33 5-(4-플루오로페닐)-2-(3-모르폴리노프로필아미노)-4-(4-피리딜)-피리미딘: MS (m/z) : 394.2 (M+H)+; C22H24FN5O requir. 393.5.1H-NMR (CDC13) : d 8.54, 7.27 (2m, 각 2H, Pyrid.), 8.33 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7.06, 7.00 (2m, 각 2H, PhF), 6.00 (t, 1H, NH), 3.76 (t, 4H, 2CH2O), 3.60 (q, 2H, CH2NH), 2.52 (t, 2H, CH2N), 2.50(m, 4H, CH2N), 1.86 (m, 2H, CH2)2-33 5- (4-fluorophenyl) -2- (3-morpholinopropylamino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine: MS (m / z): 394.2 (M + H) + ; C 22 H 24 FN 5 O requir. 393.5. 1 H-NMR (CDC1 3 ): d 8.54, 7.27 (2m, 2H, Pyrid.), 8.33 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7.06, 7.00 (2m, 2H, PhF), 6.00 (t, 1H, NH), 3.76 (t, 4H, 2CH 2 O), 3.60 (q, 2H, CH 2 NH), 2.52 (t, 2H, CH 2 N), 2.50 (m, 4H, CH 2 N ), 1.86 (m, 2H, CH 2 )

2-34 5-(4-플루오로페닐)-2-(3-(2-피롤리딘온-1-일)-프로필아미노)-4-(4-피리딜)-피리미딘: MS (m/z) : 392.2 (M+H)+; C22H22FN5O requir. 391.5.1H-NMR (CDC13) : d 8.58, 7.30 (m, 2H, Pyrid.), 8.36 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7.10, 7,04 (m, 2H, PhF), 5.88 (t, 1H, NH), 3.56 (q, 2H, CH2NH), 3.48, 3.45 (2t, 각 2H, 2CH2), 2.46 (t, 2H, CH2), 2.08 (m, 2H, CH2), 1.90 (m, 2H, CH2)2-34 5- (4-Fluorophenyl) -2- (3- (2-pyrrolidinone-1-yl) -propylamino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine: MS (m / z): 392.2 (M + H) + ; C 22 H 22 FN 5 O requir. 391.5. 1 H-NMR (CDC1 3 ): d 8.58, 7.30 (m, 2H, Pyrid.), 8.36 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 7.10, 7,04 (m, 2H, PhF), 5.88 (t, 1H, NH), 3.56 (q, 2H, CH 2 NH), 3.48, 3.45 (2t, 2H, 2CH 2 ), 2.46 (t, 2H, CH 2 ), 2.08 (m, 2H, CH 2 ), 1.90 (m, 2H, CH 2 )

2-35 2-(((S)-2-아미노-3-페닐프로필)-아미노)-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘 염산: MS (m/z) : 400.1 (M+H)+; C24H22FN5requir. 399.5 (유리염기).2-35 2-(((S) -2-amino-3-phenylpropyl) -amino) -5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine hydrochloric acid: MS (m / z): 400.1 (M + H) + ; C 24 H 22 FN 5 requir. 399.5 (free base).

2-36 2-(((S)-2-아미노-3-페닐프로필)-아미노)-4-(4-피리딜)-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘 염산: 2-클로로-4-(4-피리딜)-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘 및 (S)-1,2-벤질에틸렌레디아민을 일반적 과정 단계 C(75 분간 70 ℃)에 따라 반응시켜 표제화합물을 수득했다. MS (m/z) : 450.4 (M+H)+; C25H22F3N5requir. 4449.5 (유리염기).2-36 2-(((S) -2-amino-3-phenylpropyl) -amino) -4- (4-pyridyl) -5- (3-trifluoromethylphenyl) -pyrimidine hydrochloric acid: 2- Chloro-4- (4-pyridyl) -5- (3-trifluoromethylphenyl) -pyrimidine and (S) -1,2-benzylethylenelediamine were subjected to general process step C (70 ° C. for 75 minutes). Reaction gave the title compound. MS (m / z): 450.4 (M + H) + ; C 25 H 22 F 3 N 5 requir. 4449.5 (free base).

2-37 2-(((S)-2-아미노-3-페닐프로필)-아미노)-5-(3-메틸페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘 염산 : 2-클로로-5-(3-메틸페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘 및 (S)-1,2-벤질에틸렌디아민을 일반적 과정, 단계 C(20 분간 100 ℃)에 따라 반응시켜 표제화합물을 수득했다. MS (m/z) : 396.2 (M+H)+; C25H25N5requir. 395.5 (유리염기).2-37 2-(((S) -2-amino-3-phenylpropyl) -amino) -5- (3-methylphenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine hydrochloric acid: 2-chloro-5 -(3-methylphenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine and (S) -1,2-benzylethylenediamine were reacted according to the general procedure, step C (100 ° C. for 20 minutes) to afford the title compound. did. MS (m / z): 396.2 (M + H) + ; C 25 H 25 N 5 requir. 395.5 (free base).

2-38 2-(((S)-2-N,N-디메틸아미노-3-페닐프로필)-아미노)-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘: 2-클로로-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘 및 (S)-2-N,N-디메틸아미노-3-페닐프로필아민을 일반적 과정, 단계 C(45 분간 100 ℃)에 따라 반응시켜 표제화합물을 얻었다. MS (m/z) : 427.8 (M+H)+; C26H26FN5requir. 427.5.2-38 2-(((S) -2-N, N-dimethylamino-3-phenylpropyl) -amino) -5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine : General procedure, step of 2-chloro-5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine and (S) -2-N, N-dimethylamino-3-phenylpropylamine The reaction was carried out according to C (45 ° C. at 100 ° C.) to obtain the title compound. MS (m / z): 427.8 (M + H) + ; C 26 H 26 FN 5 requir. 427.5.

2-39 2-(((S)-2-N,N-디메틸아미노-3-페닐프로필)-아미노)-5-(3-메틸페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘: 2-클로로-5-(3-메틸페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘 및 (S)-2-N,N-디메틸아미노-3-페닐프로필아민을 일반적 과정, 단계 C( 30 분간 100 ℃)에 따라 반응시켜 표제화합물을 얻었다. MS (m/z) : 424.2 (M+H)+; C27H29FN5requir. 423.6.2-39 2-(((S) -2-N, N-dimethylamino-3-phenylpropyl) -amino) -5- (3-methylphenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine: 2 -Chloro-5- (3-methylphenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine and (S) -2-N, N-dimethylamino-3-phenylpropylamine in the general procedure, step C (30 minutes 100 ℃) to give the title compound. MS (m / z): 424.2 (M + H) + ; C 27 H 29 FN 5 requir. 423.6.

2-40 2-((3-아미노)-3-페닐프로필)-아미노)-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘 염산: 2-클로로-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘 및 1-페닐-1,3-프로판디아민을 일반적 과정, 단계 C(30 분간 100 ℃)에 따라 반응시켜 표제화합물을 얻었다. MS (m/z) : 4001.(M+H)+; C24H22FN5requir. 399.5 (유리염기).2-40 2-((3-amino) -3-phenylpropyl) -amino) -5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine hydrochloric acid: 2-chloro-5- (4-Fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine and 1-phenyl-1,3-propanediamine were reacted according to the general procedure, Step C (30 ° C. for 30 minutes) to afford the title compound. . MS (m / z): 4001. (M + H) + ; C 24 H 22 FN 5 requir. 399.5 (free base).

2-41 2-((3-아미노)-3-페닐프로필)-아미노)-4-(4-피리딜)-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘 염산: 2-클로로-4-(4-피리딜)-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘 및 1-페닐-1,3-프로판디아민을 일반적 과정, 단계 C( 1 시간 100 ℃)에 따라 반응시켜 표제화합물을 얻었다. MS (m/z) : 450.3. (M+H)+; C25H22F3N5requir. 449.5 (유리염기).2-41 2-((3-amino) -3-phenylpropyl) -amino) -4- (4-pyridyl) -5- (3-trifluoromethylphenyl) -pyrimidine hydrochloric acid: 2-chloro-4 -(4-pyridyl) -5- (3-trifluoromethylphenyl) -pyrimidine and 1-phenyl-1,3-propanediamine were reacted according to the general procedure, step C (1 hour 100 ° C.) to give the title compound. Got. MS (m / z): 450.3. (M + H) + ; C 25 H 22 F 3 N 5 requir. 449.5 (free base).

2-42 2-((3-아미노)-3-(2-플루오로페닐)프로필)-아미노)-4-(4-피리딜)-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘 염산: 2-클로로-4-(4-피리딜)-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘 및 1-(2-플루오로페닐)-1,3-프로판디아민을 일반적 과정, 단계 C( 30 분간 100 ℃)에 따라 반응시켜 표제화합물을 얻었다.2-42 2-((3-amino) -3- (2-fluorophenyl) propyl) -amino) -4- (4-pyridyl) -5- (3-trifluoromethylphenyl) -pyrimidine hydrochloric acid : 2-chloro-4- (4-pyridyl) -5- (3-trifluoromethylphenyl) -pyrimidine and 1- (2-fluorophenyl) -1,3-propanediamine as general procedure, step C Reaction was carried out for 30 minutes at 100 ° C. to obtain the title compound.

MS (m/z) : 468.4.(M+H)+; C25H21F4N5requir. 467.5 (유리염기).MS (m / z): 468.4. (M + H) + ; C 25 H 21 F 4 N 5 requir. 467.5 (free base).

2-43 2-((3-아미노)-3-페닐프로필)-아미노)-5-(3-메틸페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘 염산: 2-클로로-5-(3-메틸페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘 및 1-페닐-1,3-프로판디아민을 일반적 과정, 단계 C( 30 분간 100 ℃)에 따라 반응시켜 표제화합물을 얻었다. MS (m/z) : 396.1 (M+H)+; C25H25N5requir. 395.5 (유리염기).2-43 2-((3-amino) -3-phenylpropyl) -amino) -5- (3-methylphenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine hydrochloric acid: 2-chloro-5- (3 -Methylphenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine and 1-phenyl-1,3-propanediamine were reacted according to the general procedure, Step C (30 ° C. for 30 minutes) to afford the title compound. MS (m / z): 396.1 (M + H) + ; C 25 H 25 N 5 requir. 395.5 (free base).

2-44 2-((2-아미노-2-메틸-3-페닐프로필)-아미노)-5-(3-메틸페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘 염산: 2-클로로-5-(3-메틸페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘 및 2-아미노-2-메틸-3-페닐프로판디아민을 일반적 과정, 단계 C( 30 분간 100 ℃)에 따라 반응시켜 표제화합물을 얻었다. MS (m/z) : 410.2 (M+H)+; C26H27N5requir. 409.5 (유리염기).2-44 2-((2-Amino-2-methyl-3-phenylpropyl) -amino) -5- (3-methylphenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine hydrochloric acid: 2-chloro-5 -(3-methylphenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine and 2-amino-2-methyl-3-phenylpropanediamine were reacted according to the general procedure, step C (30 ° C. for 30 minutes) to give the title compound. Got. MS (m / z): 410.2 (M + H) + ; C 26 H 27 N 5 requir. 409.5 (free base).

2-45 2-((3-히드록시)-3-페닐프로필)-아미노)-5-(3-메틸페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘: 2-클로로-5-(3-메틸페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘 및 3-히드록시-3-페닐프로필아민을 일반적 과정, 단계 C( 30 분간 100 ℃)에 따라 반응시켜 표제화합물을 얻었다. MS (m/z) : 397.2 (M+H)+; C25H24N4O requir. 396.5 .2-45 2-((3-hydroxy) -3-phenylpropyl) -amino) -5- (3-methylphenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine: 2-chloro-5- (3 -Methylphenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine and 3-hydroxy-3-phenylpropylamine were reacted according to the general procedure, Step C (30 ° C for 100 minutes) to afford the title compound. MS (m / z): 397.2 (M + H) + ; C 25 H 24 N 4 O requir. 396.5.

2-46 2-(((2R,3R)-3-아미노-2-메틸-3-페닐프로필)-아미노)-4-(4-피리딜)-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘 염산: 2-클로로-4-(4-피리딜)-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘 및 (1R,2R)-2-메틸-1-페닐-1,3-프로판디아민을 일반적 과정, 단계 C( 1시간 50 ℃)에 따라 반응시켜 표제화합물을 얻었다. MS (m/z) : 464.4 (M+H)+; C26H24F3N5requir. 463.5 (유리염기).2-46 2-(((2R, 3R) -3-amino-2-methyl-3-phenylpropyl) -amino) -4- (4-pyridyl) -5- (3-trifluoromethylphenyl)- Pyrimidine hydrochloric acid: 2-chloro-4- (4-pyridyl) -5- (3-trifluoromethylphenyl) -pyrimidine and (1R, 2R) -2-methyl-1-phenyl-1,3-propane Diamine was reacted according to the general procedure, step C (1 hour 50 ° C.) to obtain the title compound. MS (m / z): 464.4 (M + H) + ; C 26 H 24 F 3 N 5 requir. 463.5 (free base).

2-47 2-(((2S,3S)-3-아미노-2-메틸-3-페닐프로필)-아미노)-4-(4-피리딜)-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘 염산: 2-클로로-4-(4-피리딜)-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘 및 (1S,2S)-2-메틸-1-페닐-1,3-프로판디아민을 일반적 과정, 단계 C( 45 분간 90 ℃)에 따라 반응시켜 표제화합물을 얻었다. MS (m/z) : 464.1 (M+H)+; C26H24F3N5requir. 463.5 (유리염기).2-47 2-(((2S, 3S) -3-amino-2-methyl-3-phenylpropyl) -amino) -4- (4-pyridyl) -5- (3-trifluoromethylphenyl)- Pyrimidine hydrochloric acid: 2-chloro-4- (4-pyridyl) -5- (3-trifluoromethylphenyl) -pyrimidine and (1S, 2S) -2-methyl-1-phenyl-1,3-propane The diamine was reacted according to the general procedure, step C (90 ° C. for 45 minutes) to afford the title compound. MS (m / z): 464.1 (M + H) + ; C 26 H 24 F 3 N 5 requir. 463.5 (free base).

2-48 2-((S)-3-벤질피페라진일)-4-(4-피리딜)-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘 염산: 2-클로로-4-(4-피리딜)-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘 및 (S)-2-벤질피페라진을 일반적 과정, 단계 C(30 분간 70 ℃)에 따라 반응시켜 표제화합물을 얻었다. MS (m/z) : 475.5 (M+H)+; C27H24F3N5requir. 476.1 (유리 염기).2-48 2-((S) -3-benzylpiperazinyl) -4- (4-pyridyl) -5- (3-trifluoromethylphenyl) -pyrimidine hydrochloric acid: 2-chloro-4- (4 -Pyridyl) -5- (3-trifluoromethylphenyl) -pyrimidine and (S) -2-benzylpiperazine were reacted according to the general procedure, Step C (70 ° C. for 30 minutes) to afford the title compound. MS (m / z): 475.5 (M + H) + ; C 27 H 24 F 3 N 5 requir. 476.1 (free base).

2-49 4-(4-피리딜)-2-(((S)-테트라히드로이소퀴놀-3-일메틸렌)아미노)-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘 염산: 2-클로로-4-(4-피리딜)-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘 및 (S)-테트라히드로이소퀴놀-3-일메틸렌아민을 일반적 과정, 단계 C(1.5 시간 50 ℃)에 따라 반응시켜 표제화합물을 얻었다. MS (m/z) : 462.4 (M+H)+; C26H22F3N5requir. 461.5 (유리 염기).2-49 4- (4-Pyridyl) -2-(((S) -tetrahydroisoquinol-3-ylmethylene) amino) -5- (3-trifluoromethylphenyl) -pyrimidine hydrochloric acid: 2- Chloro-4- (4-pyridyl) -5- (3-trifluoromethylphenyl) -pyrimidine and (S) -tetrahydroisoquinol-3-ylmethyleneamine in general procedure, Step C (1.5 hours 50 ° C.) ) To obtain the title compound. MS (m / z): 462.4 (M + H) + ; C 26 H 22 F 3 N 5 requir. 461.5 (free base).

2-50 5-(3-메틸페닐)-4-(4-피리딜)-2-(((S)-테트라히드로이소퀴놀-3-일메틸렌)아미노)-피리미딘 염산 : 2-클로로-5-(3-메틸페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘 및 (S)-테트라히드로이소퀴놀-3-일메틸렌아민을 일반적 과정, 단계 C(45 분간 100 ℃)에 따라 반응시켜 표제화합물을 얻었다. MS (m/z) : 408.2 (M+H)+; C26H25N5requir. 407.5 (유리 염기).2-50 5- (3-Methylphenyl) -4- (4-pyridyl) -2-(((S) -tetrahydroisoquinol-3-ylmethylene) amino) -pyrimidine hydrochloric acid: 2-chloro-5 -(3-methylphenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine and (S) -tetrahydroisoquinol-3-ylmethyleneamine were reacted according to the general procedure, step C (100 ° C. for 45 minutes) to give the title The compound was obtained. MS (m / z): 408.2 (M + H) + ; C 26 H 25 N 5 requir. 407.5 (free base).

실시예 3Example 3

2-아실아미노-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘 제조의 일반적 과정General procedure for the preparation of 2-acylamino-5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine

R = R21, OR20또는 NR5R21 R = R 21 , OR 20 or NR 5 R 21

클로로카르보닐 R-C(O)Cl (0.57 mmol)을 피리딘(3 ㎖)에 녹인 2-아미노-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘(0.38 mmol)용액에 얼음중탕 온도에서 점적으로 가했다. 실온에서 3 시간 교반시키고, 박층 크로마토그래피로 모니터하고, 얼음물로 붓고, 디클로로메탄으로 추출하고, 건조 및 증즐발시켰다. 정제되지 않은 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산 - 아세톤)로 정제하고 에틸 아세테이트 같은 적합한 용매로부터 재결정할 수 있다.2-amino-5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine (0.38 mmol) solution of chlorocarbonyl RC (O) Cl (0.57 mmol) in pyridine (3 mL) Was added dropwise at ice bath temperature. Stir at room temperature for 3 hours, monitor by thin layer chromatography, pour with ice water, extract with dichloromethane, dry and evaporate. The crude product can be purified by silica gel column chromatography (hexane-acetone) and recrystallized from a suitable solvent such as ethyl acetate.

다음 화합물들은 이 과정에 의해 적절한 산 염화물을 사용해 제조했다.The following compounds were prepared by this procedure using the appropriate acid chlorides.

3-1 2-아세트아미도-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘 : MS (m/z) : 309.0 (M+H)+; C17H13FN4O requir. 308.31H-NMR (CDCl3) : d 8.63 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 8.60, 7.29 (2m, 각 2H, Pyrid.), 8.26 (bs, 1H, NH), 7.14, 7.08 (2m, 각 2H, PhF), 2.58 (s, 3H, CH3CO).3-1 2-acetamido-5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine: MS (m / z): 309.0 (M + H) + ; C 17 H 13 FN 4 O requir. 308.3 1 H-NMR (CDCl 3 ): d 8.63 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 8.60, 7.29 (2m, 2H each, Pyrid.), 8.26 (bs, 1H, NH), 7.14, 7.08 (2m, 2H each, PhF), 2.58 (s, 3H, CH 3 CO).

R = CH3-R = CH 3-

3-2 2-부티르아미도-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘 : MS (m/z) : 337.2 (M+H)+; C19H17FN4O requir. 336.4.1H-NMR (CDCl3) : d 8.64, (s, 1H, H-6, Pyrim.), 8.60, 7.31 (2m, 각 2H, Pyrid.), 8.17 (bs, 1H, NH), 7.14, 7.08 (2m, 각 2H, PhF), 2.80 (t, 2H, CH2CO), 1.82 (m, 2H, CH2), 1.06 (t, 3H, CH3).3-2 2-butyramido-5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine: MS (m / z): 337.2 (M + H) + ; C 19 H 17 FN 4 O requir. 336.4. 1 H-NMR (CDCl 3 ): d 8.64, (s, 1H, H-6, Pyrim.), 8.60, 7.31 (2m, 2H each, Pyrid.), 8.17 (bs, 1H, NH), 7.14, 7.08 (2m, 2H each, PhF), 2.80 (t, 2H, CH 2 CO), 1.82 (m, 2H, CH 2 ), 1.06 (t, 3H, CH 3 ).

R = CH3CH2CH2-R = CH 3 CH 2 CH 2-

3-3 5-(4-플루오로페닐)-2-피발아미도-4-(4-피리딜)-피리미딘 : MS (m/z) : 351.0 (M+H)+; C20H19FN4O requir. 350.4.1H-NMR (CDCl3) : d 8.69 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 8.60, 7.35 (2m, 각 2H, Pyrid.), 8.25 (bs, 1H, NH), 7.15, 7.08 (2m, 각 2H, PhF), 1.4 (s, 9H, 3CH3).3-3 5- (4-fluorophenyl) -2-pivalamido-4- (4-pyridyl) -pyrimidine: MS (m / z): 351.0 (M + H) + ; C 20 H 19 FN 4 O requir. 350.4. 1 H-NMR (CDCl 3 ): d 8.69 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 8.60, 7.35 (2m, 2H each, Pyrid.), 8.25 (bs, 1H, NH), 7.15, 7.08 ( 2 m, 2H each, PhF), 1.4 (s, 9H, 3CH 3 ).

R = (CH3)3C-R = (CH 3 ) 3 C-

3-4 2-벤즈아미도-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘 : MS (m/z) : 371.0 (M+H)+; C22H15FN4O requir. 370.4.1H-NMR (CDCl3) : d 8.75 (s, 2H, NH, H-6, Pyrim.), 8.61, 7.36 (2m, 각 2H, Pyrid.), 8.00, 7.63, 7.55 (d, t, t, 2H, 1H, 2H, Ph), 7.18, 7.10 (2m, 각 2H, PhF).3-4 2-benzamido-5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine: MS (m / z): 371.0 (M + H) + ; C 22 H 15 FN 4 O requir. 370.4. 1 H-NMR (CDCl 3 ): d 8.75 (s, 2H, NH, H-6, Pyrim.), 8.61, 7.36 (2m, 2H each, Pyrid.), 8.00, 7.63, 7.55 (d, t, t , 2H, 1H, 2H, Ph), 7.18, 7.10 (2m, 2H, PhF each).

3-5 5-(4-플루오로페닐)-2-(페닐아세트아미도-4-(4-피리딜)-피리미딘 : MS (m/z) : 385.0 (M+H)+; C23H17FN4O requir. 384.4.1H-NMR (CDCl3) : d 8.66 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 8.59, 7.28 (2m, 각 2H, Pyrid.), 8.21 (bs, 1H, NH), 7.43-7.30 (m, 5H, Ph), 7.14, 7.08 (2m, 각 2H, PhF), 4.13 (s, 2H, CH2).3-5 5- (4-fluorophenyl) -2- (phenylacetamido-4- (4-pyridyl) -pyrimidine: MS (m / z): 385.0 (M + H) + ; C 23 H 17 FN 4 O requir. 384.4. 1 H-NMR (CDCl 3 ): d 8.66 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 8.59, 7.28 (2m each 2H, Pyrid.), 8.21 (bs, 1H, NH), 7.43-7.30 (m, 5H, Ph), 7.14, 7.08 (2m, 2H each, PhF), 4.13 (s, 2H, CH 2 ).

3-6 5-(4-플루오로페닐)-2-히드로신남아미도-4-(4-피리딜)-피리미딘 : MS (m/z) : 399.2 (M+H)+; C24H19FN4O requir. 398.4.1H-NMR (CDCl3) : d 8.60 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 8.54 (m, 2H, Pyrid.), 8.20 (bs, 1H, NH), 7.31- 7.16 (m, 7H, Ph, Pyrid.), 7.11, 7.05 (2m, 각 2H, PhF), 3.20, 3.09 (2t, 각 2H, 2CH2).3-6 5- (4-fluorophenyl) -2-hydrocinamido-4- (4-pyridyl) -pyrimidine: MS (m / z): 399.2 (M + H) + ; C 24 H 19 FN 4 O requir. 398.4. 1 H-NMR (CDCl 3 ): d 8.60 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 8.54 (m, 2H, Pyrid.), 8.20 (bs, 1H, NH), 7.31-7.16 (m, 7H , Ph, Pyrid.), 7.11, 7.05 (2m, 2H, PhF each), 3.20, 3.09 (2t, 2H, 2CH 2 ).

실시예 4Example 4

2-치환된 5-(4-플루오로페닐)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미돈2-substituted 5- (4-fluorophenyl) -6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidone

a. 2-(4-플루오로페닐)-3-(4-피리딜)-아크릴산 : 4-플루오로페닐아세트산(9 g, 58.4 mmol), 4-피리딘카르복살데히드(5.6 ㎖, 58.6 mmol), 피리딘(6 ㎖) 및 아세트산 무수물(6 ㎖)의 혼합물을 150 ℃ 에서 1 시간 가열하고 이어서 증발 및 물로 공-증류시켰다. 결과되는 물질을 에탄올 첨가하에 재결정시켰다. 고체를 여과시키고 에탄올 및 에틸 아세테이트로 세척하여 표제화합물을 수득했다. MS (m/z) : 244.0 (M+H)+; C14H10FNO2requir. 243.21H-NMR (DMSO-d6) : d 8.43, 6.98 (2d, 각 2H, Pyrid.), 7.73 (s, 1H, CH=), 7.21 (d, 4H, PhF).a. 2- (4-Fluorophenyl) -3- (4-pyridyl) -acrylic acid: 4-fluorophenylacetic acid (9 g, 58.4 mmol), 4-pyridinecarboxaldehyde (5.6 mL, 58.6 mmol), pyridine (6 mL) and acetic anhydride (6 mL) were heated at 150 ° C. for 1 h and then evaporated and co-distilled with water. The resulting material was recrystallized under ethanol addition. The solid was filtered off and washed with ethanol and ethyl acetate to afford the title compound. MS (m / z): 244.0 (M + H) + ; C 14 H 10 FNO 2 requir. 243.2 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): d 8.43, 6.98 (2d, 2H each, Pyrid.), 7.73 (s, 1H, CH =), 7.21 (d, 4H, PhF).

b. 에틸 2-(4-플루오로페닐)-3-(4-피리딜)-아크릴레이트 : 진한 황산(2.2 ㎖)을 에탄올(120 ㎖)에 현탁시킨 2-(4-플루오로페닐)-3-(4-피리딜)-아크릴산(6.7 g, 27.5 mmol) 현탁액에 주의깊게 가하고 혼합물을 24 시간 환류하에 가열했다. 용매를 증발하고, 잔류물을 디클로로메탄에 취하고 유기용액을 수성 탄산수소나트륨 및 물로 세척하고 이어서 건조 및 증발시켰다. 실리카 겔(헥산-아세톤 = 2 : 1)상 착색제 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 순수한 표제 화합물을 수득했다. MS (m/z) : 271.8 (M+H)+; C16H14FNO2requir. 271.31H-NMR (CDCl3) : 8.44, 6.88 (2m, 각 2H, Pyrid.), 7.72 (s, 1H, CH=), 7.16, 7.06 (2m, 각 2H, PhF), 4.28 (q, 2H, CH2), 1.28 (t, 3H, CH3).b. Ethyl 2- (4-fluorophenyl) -3- (4-pyridyl) -acrylate: 2- (4-fluorophenyl) -3- suspended in concentrated sulfuric acid (2.2 mL) in ethanol (120 mL). Carefully added to the (4-pyridyl) -acrylic acid (6.7 g, 27.5 mmol) suspension and the mixture was heated to reflux for 24 h. The solvent was evaporated and the residue was taken up in dichloromethane and the organic solution was washed with aqueous sodium hydrogen carbonate and water, then dried and evaporated. Colorant column chromatography on silica gel (hexane-acetone = 2: 1) gave pure title compound. MS (m / z): 271.8 (M + H) + ; C 16 H 14 FNO 2 requir. 271.3 1 H-NMR (CDCl 3 ): 8.44, 6.88 (2m, 2H, Pyrid.), 7.72 (s, 1H, CH =), 7.16, 7.06 (2m, 2H, PhF), 4.28 (q, 2H , CH 2 ), 1.28 (t, 3H, CH 3 ).

c. 일반적 과정 : 에탄올(5 ㎖)에 녹인 에틸 2-(4-플루오로페닐)-3-(4-피리딜)-아크릴레이트(357 ㎎, 1.38 mmol), 아미딘 염산(2.61 mmol) 및 메톡시화나트륨(250 ㎎, 4.62 mmol)의 교반된 혼합물을 3 시간 밀폐된 시험관에서 120 ℃ 로 가열했다. 증발 전에 2N 염산으로 중화시켰다. 잔류물을 아세트산에 취하고 20 분간 44 ℃ 에서 아질산나트륨(670 ㎎, 9.71 mmol)으로 처리했다. 증발 후 결과되는 생성물을 디클로로메탄에 취하고, 건조 및 증발 전에 용액을 수성 탄산수소나트륨 과 물로 세척했다. 생성물을 메탄올로부터의 재결정에 의해 정제시켰다. 5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온에서 밝혀진 바와 같이, 아질산 산화반응의 정제되지 않은 생성물이 수용성이라면, 수성 워크업은 하지 않고 증발에서 수득된 물질은 재결정 전에 실리카겔(5 % 메탄올/디클로로메탄)의 칼럼에 적용했다.c. General procedure: ethyl 2- (4-fluorophenyl) -3- (4-pyridyl) -acrylate (357 mg, 1.38 mmol), amidine hydrochloric acid (2.61 mmol) and methoxylation in ethanol (5 mL) A stirred mixture of sodium (250 mg, 4.62 mmol) was heated to 120 ° C. in a sealed test tube for 3 hours. Neutralized with 2N hydrochloric acid before evaporation. The residue was taken up in acetic acid and treated with sodium nitrite (670 mg, 9.71 mmol) at 44 ° C. for 20 minutes. The resulting product after evaporation was taken up in dichloromethane and the solution was washed with aqueous sodium hydrogen carbonate and water before drying and evaporation. The product was purified by recrystallization from methanol. Aqueous work, as found in 5- (4-fluorophenyl) -2-methyl-6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinone, if the crude product of nitrous acid oxidation is water soluble The material obtained by evaporation without up was applied to a column of silica gel (5% methanol / dichloromethane) before recrystallization.

다음 화합물들은 적절한 아미딘 염산을 사용해 제조했다 :The following compounds were prepared using appropriate amidine hydrochloric acid:

4-1 5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온: MS (m/z) : 282.2 (M+H)+; C16H12FN3O requir. 281.3.1H-NMR (DMSO-d6) : d 8.46 (m 2H, Pyrid.), 7.2-7.03 (m, 6H, PhF, Pyrid.), 2.38 (s, 3H, CH3).4-1 5- (4-fluorophenyl) -2-methyl-6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinone: MS (m / z): 282.2 (M + H) + ; C 16 H 12 FN 3 O requir. 281.3. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): d 8.46 (m 2 H, Pyrid.), 7.2-7.03 (m, 6H, PhF, Pyrid.), 2.38 (s, 3H, CH 3 ).

R1 = CH3-R1 = CH 3-

4-2 5-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온 : MS (m/z) : 310.0 (M+H)+; C18H16FN3O requir. 309.4.1H-NMR (DMSO-d6) : 8.45 (m, 2H, Pyrid.), 7.21-7.03(m, 6H, PhF, Pyrid.), 2.90 (m, 1H, CH(CH3)2,) 1.26, 1.24 (2s, 각 3H, 2CH3).4-2 5- (4-Fluorophenyl) -2-isopropyl-6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinone: MS (m / z): 310.0 (M + H) + ; C 18 H 16 FN 3 O requir. 309.4. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): 8.45 (m, 2H, Pyrid.), 7.21-7.03 (m, 6H, PhF, Pyrid.), 2.90 (m, 1H, CH (CH 3 ) 2 ,) 1.26 , 1.24 (2s, 3H each, 2CH 3 ).

R1 = (CH3)2CH-R 1 = (CH 3 ) 2 CH-

4-3 2-(2,6-디클로로벤질)-5-(4-플루오로페닐)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리딘온: MS (m/z) : 426.0 (M)+; C22H14Cl2FN3O requir. 426.311H-NMR (DMSO-d6): d 8.37 (m, 2H, Pyrid.), 7.50 (d, 2H, PhCl2), 7.35 (t, 1H, PhCl2), 7.18-7.08 (m, 4H, PhF), 6.96 (m, 2H, Pyrid.), 4.36 (s, 2H, CH2).4-3 2- (2,6-dichlorobenzyl) -5- (4-fluorophenyl) -6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyridinone: MS (m / z): 426.0 ( M) + ; C 22 H 14 Cl 2 FN 3 O requir. 426.31 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): d 8.37 (m, 2H, Pyrid.), 7.50 (d, 2H, PhCl 2 ), 7.35 (t, 1H, PhCl 2 ), 7.18-7.08 (m, 4H , PhF), 6.96 (m, 2H, Pyrid.), 4.36 (s, 2H, CH 2 ).

4-4 5-(4-플루오로페닐)-2-페닐-6-(4-피리딜)-4(3H)피리미딘온 : MS (m/z) : 344.2 (M+H)+; C21H14FN3O requir. 343.41H-NMR (DMSO-d6): d 8.49 (d, 2H Pyrid.), 8.20 (d, 2H, Ph), 7.66-7.50 (m, 3H, Pyrid., Ph), 7.32-7.11 (m, 6H, PhF, Ph).4-4 5- (4-fluorophenyl) -2-phenyl-6- (4-pyridyl) -4 (3H) pyrimidinone: MS (m / z): 344.2 (M + H) + ; C 21 H 14 FN 3 O requir. 343.4 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): d 8.49 (d, 2H Pyrid.), 8.20 (d, 2H, Ph), 7.66-7.50 (m, 3H, Pyrid., Ph), 7.32-7.11 (m , 6H, PhF, Ph).

4-5 5-(4-플루오로페닐)-2-(4-페닐부틸)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온 : 에틸 2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-3-(4-피리딜)-프로피온에이트(239mg, 1.02 mmol), 4-페닐부탄카복사미딘 (315 mg, 1.79 mmol)과 피리디니움 P-톨루엔술폰에이트(10 mg)를 P-크실렌 (10 ml)에 현탁시켰다. 효과적 교반후에, 그 혼합물을 물을 연속적으로 제거하는 Dean-Stark 장치를 사용하여 환류시키기 위해 가열하였다. 16 시간 후에, 용매는 증발시키고 산물을 실리카 겔(3 % 메탄올/디클로로메탄)상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 아세톤에서 재 결정화 하였다. MS (m/z): 400.3 (M+H)+; C25H22FN3O requir. 399.5 R1=Ph(CH2)4-4-5 5- (4-fluorophenyl) -2- (4-phenylbutyl) -6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinone: ethyl 2- (4-fluorophenyl) 3-oxo-3- (4-pyridyl) -propionate (239 mg, 1.02 mmol), 4-phenylbutanecarboxamidine (315 mg, 1.79 mmol) and pyridinium P-toluenesulfonate (10 mg) Was suspended in P-xylene (10 ml). After effective stirring, the mixture was heated to reflux using a Dean-Stark apparatus that continuously removed water. After 16 hours, the solvent was evaporated and the product was purified by column chromatography on silica gel (3% methanol / dichloromethane) and recrystallized in acetone. MS (m / z): 400.3 (M + H) + ; C 25 H 22 FN 3 O requir. 399.5 R1 = Ph (CH 2 ) 4-

실시예 5Example 5

5-(4-플루오로페닐)-6-(4-피리딜)-2-티오알킬-4(3H)-피리미딘온의 제조에 관한 일반적 과정General procedure for the preparation of 5- (4-fluorophenyl) -6- (4-pyridyl) -2-thioalkyl-4 (3H) -pyrimidinone

단계 A. 에틸 2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-3-(4-피리딜)-프로피온에이트:Step A. Ethyl 2- (4-fluorophenyl) -3-oxo-3- (4-pyridyl) -propionate:

(Legarnd 및 Lozac'h, Bull. Soc. Chim. Fr., 79-81 (1955) 참조.)(See Legarnd and Lozac'h, Bull. Soc. Chim. Fr., 79-81 (1955).)

4-플루오로페닐아세테이트(13 g, 71.35 mmol), 에틸 이소니코틴에이트(10.7 ml, 71.4 mmol)와 구형의 나트륨 (1.64 g, 71.34 mmol)의 혼합물을 아르곤하에서 90-95 ℃ 로 가열하였다. 혼합물은 환류하기시작하고 점차적으로 고형물로 변하였다. 2 시간 반 후에 혼합물을 희석시켜 중화하였다. 희석된 아세트산을 냉각시키면서 중화하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기용액을 물로 세척하고 건조·증발시켰다. 실리카 겔(헥산 - 아세톤 : 4 : 1, 3 : 1, 2 : 1) 칼럼상에서 착색제 크로마토그래피를 실시하여 오일형태인 표제화합물을 수득하였다. MS (m/z): 287.8 (M+H)+; C16H14FNO3requir. 287.31H-NMR (CDCl3), (케톤 : 엔올 = 1 : 0.33) : d 13.50 (s, 0.3H, OH-E), 8.81 (m, 2H, Pyrid.-K), 8.48 (m, 0.66 H, Pyrid.-E), 7.72 (m, 2H, Pyrid.-K), 7.38 (m, 2H, PhF-K), 7.14-7.04 (m, 2H, PhF-K; ∼0.65H, Pyrid.-E; ∼0.65H, PhF-E), 6.96 (t, 0.64H, PhF-E), 5.51 (s, 1H, CH-K), 4.23-4.2- (m, CH2-K, E), 1.26 (t, CH3-K, E).A mixture of 4-fluorophenylacetate (13 g, 71.35 mmol), ethyl isonicotinate (10.7 ml, 71.4 mmol) and spherical sodium (1.64 g, 71.34 mmol) was heated to 90-95 ° C. under argon. The mixture began to reflux and gradually turned into a solid. After 2 and a half hours the mixture was diluted to neutralize. The diluted acetic acid was neutralized with cooling and extracted with dichloromethane. The organic solution was washed with water, dried and evaporated. Colorant chromatography was performed on a column of silica gel (hexane-acetone: 4: 1, 3: 1, 2: 1) to obtain the title compound in the form of an oil. MS (m / z): 287.8 (M + H) + ; C 16 H 14 FNO 3 requir. 287.3 1 H-NMR (CDCl 3 ), (ketone: enol = 1: 0.33): d 13.50 (s, 0.3H, OH-E), 8.81 (m, 2H, Pyrid.-K), 8.48 (m, 0.66 H, Pyrid.-E), 7.72 (m, 2H, Pyrid.-K), 7.38 (m, 2H, PhF-K), 7.14-7.04 (m, 2H, PhF-K; ˜0.65H, Pyrid.- E; ˜0.65H, PhF-E), 6.96 (t, 0.64H, PhF-E), 5.51 (s, 1H, CH-K), 4.23-4.2- (m, CH 2 -K, E), 1.26 (t, CH 3 -K, E).

단계 B. 5-(4-플루오로페닐)-6-(4-피리딜)-2-티오우라실 :Step B. 5- (4-Fluorophenyl) -6- (4-pyridyl) -2-thiouracil:

에틸2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-3-(4-피리딜)-프로피온에이트(22.3 g, 77.6 mmol)과 티오우레아(5.9 g, 77.6 mmol)의 교반된 혼합물을 아르곤하에서 40 분 동안 90 ℃ 로 가열하였다. 반응혼합물을 실온에 도달하게 하고, 아세톤에서 취했다. 그리고 침전물을 여과하여 표제화합물을 수득하였다. MS (m/z) : 300.2 (M+H)+; C15H10FN3OS requir. 299.31H-NMR (DMSO-d6) : d 12.74, 12.65 (2s, 2H), 8.51 (m, 2H, Pyrid), 7.26 (m, 2H, Pyrid.), 7.09 및 7.03 (2m, 각 2H, PhF).A stirred mixture of ethyl 2- (4-fluorophenyl) -3-oxo-3- (4-pyridyl) -propionate (22.3 g, 77.6 mmol) and thiourea (5.9 g, 77.6 mmol) under argon Heated to 90 ° C. for 40 minutes. The reaction mixture was allowed to reach room temperature and taken up in acetone. The precipitate was then filtered to give the title compound. MS (m / z): 300.2 (M + H) + ; C 15 H 10 FN 3 OS requir. 299.3 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): d 12.74, 12.65 (2s, 2H), 8.51 (m, 2H, Pyrid), 7.26 (m, 2H, Pyrid.), 7.09 and 7.03 (2m, 2H each) PhF).

대안적으로,에틸2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-3-(4-피리딜)-프로피온에이트(2.87 g, 10 mmol)과 티오우레아(2.28 g, 30 mmol)을 매우 효과적으로 교반한 무수의(건조의) P-크실렌(50ml)에 현탁시켰다. 혼합물 피리디니움에 P-톨루엔 술폰산염(100 mg)을 첨가하고, 물(0.2 ml)을 연속적으로 제거하는 Dean-Stark 장치를 사용하여 12-16 시간 동안 환류시켰다. 반응혼합물을 냉각시키고, 암갈색 고형물을 뷔흐너 깔때기를 사용하여 여과하였다. 수집한 고형물을 아세톤(25 ml)에서 현탁시키고, 여과하였다. 아세톤으로 미량의 티오우레아를 함유한 산물을 세척하였다. 이것을 뜨거운 물(20-30 ml)로 분쇄하여 제거하였다. 산물을 여과하고 공기를 씌워 건조시켰다.Alternatively, ethyl2- (4-fluorophenyl) -3-oxo-3- (4-pyridyl) -propionate (2.87 g, 10 mmol) and thiourea (2.28 g, 30 mmol) are very effective It was suspended in stirred anhydrous (dry) P-xylene (50 ml). P-toluene sulfonate (100 mg) was added to the mixture pyridinium and refluxed for 12-16 hours using a Dean-Stark apparatus that continuously removed water (0.2 ml). The reaction mixture was cooled and the dark brown solid was filtered using a Buchner funnel. The collected solid was suspended in acetone (25 ml) and filtered. The product containing traces of thiourea was washed with acetone. This was removed by trituration with hot water (20-30 ml). The product was filtered and air dried.

단계 C. 일반적 과정Step C. General Process

브롬화 아릴알킬(0.36 mmol)을 N, N-디메틸포름아미드에 용해된 5-(4-플루오로페닐)-6-(4-피리딜)-2-티오우라실(100 mg, 0.33 mmol)과 탄산 칼륨 (46mg, 0.33 mmol)의 교반 혼합물에 점적하여 첨가하였다. 3 시간 동안 교반시키고 증발시켰다. 실리카 겔(헥산 - 아세톤 = 3 : 1, 2 : 1, 1 : 1)의 칼럼상의 착색제 크로마토그래피와 뜨거운 메탄올에서 재결정화하여 표적 화합물을 수득하였다. 다음화합물은 상기과정에 의하여 적절한 브롬화 아릴알킬을 사용하여 수득하였다:Brominated arylalkyl (0.36 mmol) was dissolved in N, N-dimethylformamide with 5- (4-fluorophenyl) -6- (4-pyridyl) -2-thiouracil (100 mg, 0.33 mmol) and carbonic acid. It was added dropwise to a stirred mixture of potassium (46 mg, 0.33 mmol). Stir for 3 hours and evaporate. Colorant chromatography on a column of silica gel (hexane-acetone = 3: 1, 2: 1, 1: 1) and recrystallization in hot methanol gave the target compound. The following compounds were obtained using the appropriate brominated arylalkyl by the above procedure:

5-1 5-(4-플루오로페닐)-2-(2-페닐에틸)티오-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온: MS (m/z) : 404.2 (M+H)+; C23H18FN3OS requir. 403.4.1H-NMR (DMSO-d6) : d 13.08 (bs, 0.7H), 8.49 (m, 2H, Pyrid.), 7.30-7.06 (m, 11H, Pyrid., Ph, PhF), 3.41 (dd, 2H, CH2S), 3.00 (t, 2H, CH2).5-1 5- (4-fluorophenyl) -2- (2-phenylethyl) thio-6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinone: MS (m / z): 404.2 ( M + H) + ; C 23 H 18 FN 3 OS requir. 403.4. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): d 13.08 (bs, 0.7H), 8.49 (m, 2H, Pyrid.), 7.30-7.06 (m, 11H, Pyrid., Ph, PhF), 3.41 (dd, 2H, CH 2 S), 3.00 (t, 2H, CH 2 ).

5-2 5-(4-플루오로페닐)-2-(3-페닐프로필)티오-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온: MS (m/z) : 418.0 (M+H)+; C24H20FN3OS requir. 417.5.1H-NMR (DMSO-d6) : d 13.10 (bs, 0.7H), 8.47 (m, 2H, Pyrid), 7.29-7.06 (m, 11H, Pyrid., Ph, PhF), 3.18 (t, 2H, CH2S), 2.71 (t, 2H, CH2Ph), 2.03 (m, 2H, CH2).5-2 5- (4-fluorophenyl) -2- (3-phenylpropyl) thio-6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinone: MS (m / z): 418.0 ( M + H) + ; C 24 H 20 FN 3 OS requir. 417.5. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): d 13.10 (bs, 0.7H), 8.47 (m, 2H, Pyrid), 7.29-7.06 (m, 11H, Pyrid., Ph, PhF), 3.18 (t, 2H , CH 2 S), 2.71 (t, 2H, CH 2 Ph), 2.03 (m, 2H, CH 2 ).

5-3 5-(4-플루오로페닐)-2-(2-페녹시에틸)티오-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온: MS (m/z) : 420.0 (M+H)+; C23H18FN3O2S requir. 419.5.1H-NMR (DMSO-d6) : d 13.20 (bs, 0.7H), 8.46 (m, 2H, Pyrid), 7.24-7.07 (m, 8H, Pyrid., PhF, Ph), 6.95 (d, 2H, Ph), 6.29 (t, 겹친, 1H, Ph), 4.30 (t, 2H, CH2O), 3.58 (t, 2H, CH2S).5-3 5- (4-fluorophenyl) -2- (2-phenoxyethyl) thio-6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinone: MS (m / z): 420.0 (M + H) + ; C 23 H 18 FN 3 O 2 S requir. 419.5. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): d 13.20 (bs, 0.7H), 8.46 (m, 2H, Pyrid), 7.24-7.07 (m, 8H, Pyrid., PhF, Ph), 6.95 (d, 2H , Ph), 6.29 (t, overlapped, 1H, Ph), 4.30 (t, 2H, CH 2 O), 3.58 (t, 2H, CH 2 S).

5-4 5-(4-플루오로페닐)-2-(2-페닐아미노에틸)티오-6-(4-피리딜)-4-(3H)-피리미딘온: MS (m/z) : 419.0 (M+H)+; C23H19FN4OS requir. 418.5.1H-NMR (DMSO-d6) : d 13.20 (bs, 0.8H), 8.48, 7.22 (2m, 각 2H, Pyrid), 7.16, 7.10 (2m, 각 2H, PhF), 6.89 (t, 2H, Ph), 6.54 (d, 2H, Ph), 6.48 (t, 1H, Ph), 5.90(bs, 0.6H, NH), 3.43-3.25(m, 2CH2).5-4 5- (4-fluorophenyl) -2- (2-phenylaminoethyl) thio-6- (4-pyridyl) -4- (3H) -pyrimidinone: MS (m / z): 419.0 (M + H) + ; C 23 H 19 FN 4 OS requir. 418.5. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): d 13.20 (bs, 0.8H), 8.48, 7.22 (2m, 2H, Pyrid), 7.16, 7.10 (2m, 2H, PhF), 6.89 (t, 2H, Ph), 6.54 (d, 2H, Ph), 6.48 (t, 1H, Ph), 5.90 (bs, 0.6H, NH), 3.43-3.25 (m, 2CH 2 ).

실시예 6Example 6

2-N 치환된 2-아미노-5-(4-플루오로페닐)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온의 제조에 관한 일반적 과정 :General procedure for the preparation of 2-N substituted 2-amino-5- (4-fluorophenyl) -6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinone:

단계 A. 5-(4-플루오로페닐)-2-메틸티오-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온:Step A. 5- (4-Fluorophenyl) -2-methylthio-6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinone:

요오드화 메틸(90 ml, 1.44 mmol)을 얼음중탕온도에서 N, N-디메틸포름아미드(13 ml)에 용해된 5-(4-플루오로페닐)-6-(4-피리딜)-2-티오우라실 (430 mg, 1.44 mmol)과 탄산칼륨 (198 mg, 1.43 mmol)의 교반된 혼합물에 점적하여 첨가하였다. 40 분 후에, 그것을 증발시키고, 실리카 겔(헥산 - 아세톤 = 2 : 1, 1 : 1, 1: 2)의 칼럼상의 착색제 크로마토그래피로 정제되지 않은 산물을 정제하여 고형물인 표제화합물을 수득하였다. MS (m/z) : 314.2 (M+H)+; C16H12FN3OS requir. 313.3.1H-NMR (DMSO-d6) : d 13.10 (bs), 8.47, 7.22(2m, 각 2H, Pyrid.), 7.16, 7.10 (2m, 각 2H, PhF), 2.56 (s, 3H, CH3).Methyl iodide (90 ml, 1.44 mmol) dissolved in N, N-dimethylformamide (13 ml) at ice bath temperature 5- (4-fluorophenyl) -6- (4-pyridyl) -2-thio To the stirred mixture of uracil (430 mg, 1.44 mmol) and potassium carbonate (198 mg, 1.43 mmol) was added dropwise. After 40 minutes, it was evaporated and the crude product was purified by colorant chromatography on a column of silica gel (hexane-acetone = 2: 1, 1: 1, 1: 2) to afford the title compound as a solid. MS (m / z): 314.2 (M + H) + ; C 16 H 12 FN 3 OS requir. 313.3. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): d 13.10 (bs), 8.47, 7.22 (2m, 2H each, Pyrid.), 7.16, 7.10 (2m, each 2H, PhF), 2.56 (s, 3H, CH 3 ).

단계 B 일반적 과정 :Step B General Process:

5-(4-플루오로페닐)-2-메틸티오-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온 (100 mg, 0.32 mmol)과 아민 HNR5R21(1 mmol)의 혼합물을 2시간동안 180℃로 가열하였다. 결과적으로 생성된 산물을 실리카 겔(헥산 - 아세톤 또는 메탄올-디클로로메탄 또는 디클로로메탄-메탄올-농축된 수산화 암모늄)의 칼럼상에서 착색제 크로마토그래피로 정제하여 표적화합물을 수득하였다.5- (4-fluorophenyl) -2-methylthio-6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinone (100 mg, 0.32 mmol) with amine HNR 5 R 21 (1 mmol) The mixture was heated to 180 ° C. for 2 hours. The resulting product was purified by colorant chromatography on a column of silica gel (hexane-acetone or methanol-dichloromethane or dichloromethane-methanol-concentrated ammonium hydroxide) to give the target compound.

다음화합물을 적절한 아민과 상기에서 대략적으로 설명한 일반적 과정을 사용하여 제조하였다. :The following compounds were prepared using appropriate amines and the general procedure outlined above. :

6-1 2-(2-(2-클로로페닐)에틸-아미노)-5-(4-플루오로페닐)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온: MS (m/z) : 421.2 (M+H)+; C23H18ClFN4O requir. 420.9.1H-NMR (DMSO-d6): d 11.24 (bs), 8.44, 7.16 (2m, 각 2H, Pyrid.), 7.43, 7.38 (2dd, 각 1H, PhCl), 7.30, 7.26 (2dt, 각 1H, PhCl), 7.10-7.00 (m, 2H, PhF), 6.74 (bs, 1H, NH), 3.60 (q, 2H, CH2N), 303 (t, 2H, CH2).6-1 2- (2- (2-Chlorophenyl) ethyl-amino) -5- (4-fluorophenyl) -6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinone: MS (m / z): 421.2 (M + H) + ; C 23 H 18 ClFN 4 O requir. 420.9. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): d 11.24 (bs), 8.44, 7.16 (2m, 2H each, Pyrid.), 7.43, 7.38 (2dd, 1H each, PhCl), 7.30, 7.26 (2dt, 1H each , PhCl), 7.10-7.00 (m, 2H, PhF), 6.74 (bs, 1H, NH), 3.60 (q, 2H, CH 2 N), 303 (t, 2H, CH 2 ).

6-2 5-(4-플루오로페닐)-2-((3-페닐프로필)-아미노)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온: MS (m/z) : 401.2 (M+H)+; C24H21FN4O requir. 400.5.1H-NMR (DMSO-d6): d 11.16 (bs), 8.44, 7.14 (2m, 각 2H, Pyrid.), 7.32-7.01 (m, 9H,Ph, PhF), 6.78 (bs, NH), 3.36 (q, 2H, CH2N), 2.67 (t, 2H, CH2Ph), 1.89 (m, 2H, CH2).6-2 5- (4-fluorophenyl) -2-((3-phenylpropyl) -amino) -6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinone: MS (m / z) : 401.2 (M + H) + ; C 24 H 21 FN 4 O requir. 400.5. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): d 11.16 (bs), 8.44, 7.14 (2m, 2H each, Pyrid.), 7.32-7.01 (m, 9H, Ph, PhF), 6.78 (bs, NH), 3.36 (q, 2H, CH 2 N), 2.67 (t, 2H, CH 2 Ph), 1.89 (m, 2H, CH 2 ).

6-3 5-(4-플루오로페닐)-2-((1-메틸-3-페닐프로필)-아미노)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온: 180 ℃ 로 15 시간 동안 반응시켜야 한다. MS(m/z) : 415.0 (M+H)+; C25H23FN4O requir. 414.5.1H-NMR (CDCl3): d 8.48 (m, 2H, Pyrid.), 7.28-7.08 (m, 9H, Pyrid., Ph, PhF), 6.94 (m, 2H, PhF), 5.67 (bs, 1H, NH), 4.08 (m, 1H, CHCH3), 2.61 (t, 2H, CH2Ph), 1.67 (m, 2H, CH2), 1.08 (d, 3H, CH3).6-3 5- (4-fluorophenyl) -2-((1-methyl-3-phenylpropyl) -amino) -6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinone: 180 ° C Reaction for 15 hours. MS (m / z): 415.0 (M + H) + ; C 25 H 23 FN 4 O requir. 414.5. 1 H-NMR (CDCl 3 ): d 8.48 (m, 2H, Pyrid.), 7.28-7.08 (m, 9H, Pyrid., Ph, PhF), 6.94 (m, 2H, PhF), 5.67 (bs, 1H , NH), 4.08 (m, 1H, CHCH 3 ), 2.61 (t, 2H, CH 2 Ph), 1.67 (m, 2H, CH 2 ), 1.08 (d, 3H, CH 3 ).

6-4 5-(4-플루오로페닐)-2-((3-이미다졸일프로필)-아미노)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온: MS (m/z) : 391.0 (M+H)+; C21H19FN6O requir. 390.4.1H-NMR (DMSO-d6): d 11.24 (bs), 8.42, 7.12 (2m, 각 2H, Pyrid.), 7.62, 7.18 (2s, 각 1H, Imid.), 7.08-6.99 (m, 4H, PhF), 6.88 (s, 1H, Imid.), 4.02 (t, 2H, CH2N), 3.28 (수성신호로겹쳐진, CH2NH), 2.00 (m, 2H, CH2).6-4 5- (4-fluorophenyl) -2-((3-imidazolylpropyl) -amino) -6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinone: MS (m / z): 391.0 (M + H) + ; C 21 H 19 FN 6 O requir. 390.4. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): d 11.24 (bs), 8.42, 7.12 (2m, 2H, Pyrid.), 7.62, 7.18 (2s, 1H, Imid.), 7.08-6.99 (m, 4H , PhF), 6.88 (s, 1H, Imid.), 4.02 (t, 2H, CH 2 N), 3.28 (superimposed with aqueous signals, CH 2 NH), 2.00 (m, 2H, CH 2 ).

6-5 2-(((S)-2-아미노-3-페닐프로필)-아미노)-5-(4-플루오로페닐)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온 염산 : 170 ℃ 로 7 시간 동안 반응시켰다. MS (m/z) : 416.1 (M+H)+; C26H22FN5O requir. 415.5.6-5 2-(((S) -2-amino-3-phenylpropyl) -amino) -5- (4-fluorophenyl) -6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimi Dinone hydrochloric acid: It was made to react at 170 degreeC for 7 hours. MS (m / z): 416.1 (M + H) + ; C 26 H 22 FN 5 O requir. 415.5.

실시예 7Example 7

5-(4-플루오로페닐)-2-히드라지노-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온5- (4-Fluorophenyl) -2-hydrazino-6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinone

5-(4-플루오로페닐)-6-(4-피리딜)-2-티오우라실(500 mg, 1.66 mmol)과 히드라진 수화물(800 ml ∼ 14 mmol)의 혼합물을 120 ℃ 로 60 분 동안 가열하였다. 그것을 증발시키고, 반응산물을 뜨거운 메탄올에서 재결정화하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 298.0 (M+H)+; C15H12FN5O requir. 297.3.1H-NMR (DMSO-d6) : d 8.41, 7.12 (2m, 각 2H, Pyrid.), 7.05, 7.00 (2m, 각 2H, PhF).A mixture of 5- (4-fluorophenyl) -6- (4-pyridyl) -2-thiouracil (500 mg, 1.66 mmol) and hydrazine hydrate (800 ml-14 mmol) was heated to 120 ° C. for 60 minutes. It was. It was evaporated and the reaction product was recrystallized in hot methanol to give the title compound. MS (m / z): 298.0 (M + H) + ; C 15 H 12 FN 5 O requir. 297.3. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): d 8.41, 7.12 (2m, 2H each, Pyrid.), 7.05, 7.00 (2m, 2H each, PhF).

R1= NH-NH2.R 1 = NH-NH 2 .

실시예 8Example 8

5-아릴-2, 6-디피리딜-(3H)-피리미딘온의 제조에 관한 일반적 과정General procedure for the preparation of 5-aryl-2, 6-dipyridyl- (3H) -pyrimidinone

이러한 화합물들은 문헌(Kabbe, 상기문헌 ; 독일특허 1271116 (1968) 참조)에 의하여 제조하였다. 다음과 같다 :These compounds were prepared by Kabbe, supra; German Patent 1271116 (1968). As follows :

n-부탄올(1.2 ml)에 용해된 에틸 페닐아세테이트(3.13 mmol), 시아노피리딘(6.24 mmol)과 메톡시화나트륨(3.5 mmol)의 교반된 혼합물을 110℃로 2시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물(4 ml)에 용해시키고, 수성의 포화된 염화 암모늄(2 ml)을 첨가하였다. 침전물을 여과하고 뜨거운 메탄올에서 재결정화하였다. 다음 화합물은 적절한 출발물질을 사용한 본 과정에 의하여 제조하였다 :A stirred mixture of ethyl phenylacetate (3.13 mmol), cyanopyridine (6.24 mmol) and sodium methoxide (3.5 mmol) dissolved in n-butanol (1.2 ml) was heated to 110 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was concentrated, dissolved in water (4 ml) and aqueous saturated ammonium chloride (2 ml) was added. The precipitate was filtered off and recrystallized from hot methanol. The following compounds were prepared by this procedure using appropriate starting materials:

8-1 5-페닐-2, 6-비스-(4-피리딜)-4-(3H)피리미딘온 : MS (m/z) : 327.2 (M+H)+; C20H14N4O requir. 326.4.1H-NMR (DMSO-d6): d 8.78, 8.47, 8.13 (3m, 각 2H, Pyrid.), 7.40-7.14 (m, 7H, Ph, Pyrid.).8-1 5-phenyl-2, 6-bis- (4-pyridyl) -4- (3H) pyrimidinone: MS (m / z): 327.2 (M + H) + ; C 20 H 14 N 4 O requir. 326.4. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): d 8.78, 8.47, 8.13 (3m, 2H each, Pyrid.), 7.40-7.14 (m, 7H, Ph, Pyrid.).

8-2 5-(4-플루오로페닐)-2,6-비스-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온 : MS (m/z): 345.2 (M+H)+; C20H13FN4O requir. 344.41H-NMR (DMSO-d68.80, 8.49, 8.13 (3m, 각 2H, Pyrid), 7.40-7.08 (m, 6H, PhF, Pyrid.).8-2 5- (4-fluorophenyl) -2,6-bis- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinone: MS (m / z): 345.2 (M + H) + ; C 20 H 13 FN 4 O requir. 344.4 1 H-NMR (DMSO-d 6 8.80, 8.49, 8.13 (3m, 2H each, Pyrid), 7.40-7.08 (m, 6H, PhF, Pyrid.).

8-3 2, 5, 6-트리스-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온을 메톡시화나트륨이 있는 4-시아노피리딘과 에틸 4-피리딜아세테이트를 반응시켜 일반적 과정에 의하아여 제조하였다. MS (m/z) : 328.2 (M+H)+; C19H13N5O requir. 327.41H-NMR (DMSO-d6): 8.65, 8.45, 8.35, 8.18, 7.25, 7.13 (6m, 각 2H, Pyrid.).8-3 Reaction of 2, 5, 6-tris- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinone with 4-cyanopyridine with sodium methoxide and ethyl 4-pyridyl acetate It prepared by. MS (m / z): 328.2 (M + H) + ; C 19 H 13 N 5 O requir. 327.4 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): 8.65, 8.45, 8.35, 8.18, 7.25, 7.13 (6m, 2H each, Pyrid.).

8-4 5-(4-플루오로페닐)-2, 6-비스-(3-피리딜)-4(3H)-피리미딘온: MS (m/z) : 345.2 (M+H)+; C20H13FN4O requir. 344.41H-NMR (DMSO-d6) : d 9.34, 8.77, 8.54, 8.48, 7.78, 7.60, 7.34 (7m, 3x1H, 2H, 3X1H, Pyrid.), 7.26, 7.15 (2m, 각 2H, PhF).8-4 5- (4-fluorophenyl) -2, 6-bis- (3-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinone: MS (m / z): 345.2 (M + H) + ; C 20 H 13 FN 4 O requir. 344.4 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): d 9.34, 8.77, 8.54, 8.48, 7.78, 7.60, 7.34 (7m, 3x1H, 2H, 3X1H, Pyrid.), 7.26, 7.15 (2m, 2H each, PhF) .

실시예 9Example 9

4-아미노-5-(4-플루오로페닐)-2,6-비스-(4-피리딜)-피리미딘4-amino-5- (4-fluorophenyl) -2,6-bis- (4-pyridyl) -pyrimidine

4-아미노-5-(4-플루오로페닐)-2, 6-비스-(4-피리딜)-피리미딘을 문헌(Kabbe, 상기문헌 참조)에 의하여 제조하였다. 메톡시화나트륨(180 mg, 3.33 mmol)을 n-부탄올(1.5 ml)에 용해된 4-시아노피리딘(650 mg, 6.24 mmol)과 4-플루오로페닐아세토니트릴(375 ml)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 110 ℃ 로 1 시간 반 동안 가열하기 전에 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 첨가물을 여과하고 아세트산/물(3.5/10 ml)에서 재결정화하여 표제화합물을 수득하였다. MS (m/z) : 344.2 (M+H)+; C20H14FN5requir. 343.41H-NMR (DMSO-d6) : 8.76, 8.47, 8.22 (3m, 각 2H, Pyrid.), 7.4-7.16 (m, 6H, PhF, Pyrid.).4-amino-5- (4-fluorophenyl) -2, 6-bis- (4-pyridyl) -pyrimidine was prepared by Kabbe, supra. Sodium methoxylate (180 mg, 3.33 mmol) was added to a stirred solution of 4-cyanopyridine (650 mg, 6.24 mmol) and 4-fluorophenylacetonitrile (375 ml) dissolved in n-butanol (1.5 ml). Added. The mixture was stirred at rt for 20 min before heating to 110 ° C. for 1 h and a half. The addition was filtered and recrystallized in acetic acid / water (3.5 / 10 ml) to afford the title compound. MS (m / z): 344.2 (M + H) + ; C 20 H 14 FN 5 requir. 343.4 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): 8.76, 8.47, 8.22 (3m, 2H each, Pyrid.), 7.4-7.16 (m, 6H, PhF, Pyrid.).

실시예 10Example 10

4-메톡시-5-페닐-2,6-비스-(4-피리딜)-피리미딘4-methoxy-5-phenyl-2,6-bis- (4-pyridyl) -pyrimidine

5-페닐-2, 6-비스-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온(360 mg, 1.10 mmol)과 옥시염화인(2 ml)의 혼합물을 1 시간 반 동안 환류하에서 가열하였다. 2-클로로-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘 제조를 위한 과정을 서술한대로 행하였다. 메탄올(5 ml)에 용해된 정제되지 않은 4-클로로-5-페닐-2.6-비스-(4-피리딜)-피리미딘(250 mg, 0.73 mmol)의 용액에 0.5N 메톡시화 나트륨(1.45 ml, 0.73 mmol)을 첨가하였다. 그리고 그것을 1 시간 동안 환류 하에서 가열하였다. 증발후에 결과적으로 생성된 물질을 에틸아세트와 물로 분배시켰다. 유기용액을 물로 세척하고, 건조·증발시켰다. 실리카 겔(에틸 아세테이트)의 칼럼상에서 정제되지 않은 산물을 크로마토그래피를 실시하여 표제화합물을 수득하였다. MS (m/z) : 341.2 (M+H)+; C21H16N4O requir. 340.41H-NMR (CDCl3) : 8.82, 8.54, 8.40 (3m, 각 2H, Pyrid.), 7.40-7.18 (m, 7H, Ph, Pyrid.), 4.15 (s, 3H, CH3O).A mixture of 5-phenyl-2, 6-bis- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinone (360 mg, 1.10 mmol) and phosphorus oxychloride (2 ml) was heated under reflux for 1 and a half hours. It was. The procedure for preparing 2-chloro-5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine was carried out as described. 0.5N sodium methoxide (1.45 ml) in a solution of crude 4-chloro-5-phenyl-2.6-bis- (4-pyridyl) -pyrimidine (250 mg, 0.73 mmol) dissolved in methanol (5 ml) , 0.73 mmol) was added. And it was heated under reflux for 1 hour. After evaporation the resulting material was partitioned between ethyl acetate and water. The organic solution was washed with water, dried and evaporated. The crude product was chromatographed on a column of silica gel (ethyl acetate) to afford the title compound. MS (m / z): 341.2 (M + H) + ; C 21 H 16 N 4 O requir. 340.4 1 H-NMR (CDCl 3 ): 8.82, 8.54, 8.40 (3m, 2H each, Pyrid.), 7.40-7.18 (m, 7H, Ph, Pyrid.), 4.15 (s, 3H, CH 3 O).

실시예 11Example 11

5-(4-플루오로페닐)-2, 4-비스-(4-피리딜)-피리미딘의 제조에 관한 과정.Process for the preparation of 5- (4-fluorophenyl) -2, 4-bis- (4-pyridyl) -pyrimidine.

단계 A. 4-클로로-5-(4-플루오로페닐)-2, 6-비스-(4-피리딜)-피리미딘:Step A. 4-Chloro-5- (4-fluorophenyl) -2, 6-bis- (4-pyridyl) -pyrimidine:

옥시염화인 (3 ml)에 용해된 5-(4-플루오로페닐)-2,6-비스-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온(760 mg, 2.21 mmol)의 혼합물을 1 시간 동안 환류하에서 가열하였다. 2-클로로-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘의 제조에 대해 기술한 대로 일련의 과정을 행하였다. 결과적으로 생성된 산물(495 mg)의 일부를 실리카 겔 상에서 착색제 크로마토 그래피(에틸 아세테이트, 미량 트리에틸아민)로 정제하였다. MS (m/z) : 363.2 (M+H)+; C20H12ClFN4requir. 362.81H-NMR (CDCl3) : d 8.84, 8.60, 8.38, 7.30 (4m, 각 2H, Pyrid.), 7.22, 7.13 (2m, 각 2H, PhF).A mixture of 5- (4-fluorophenyl) -2,6-bis- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinone (760 mg, 2.21 mmol) dissolved in phosphorus oxychloride (3 ml) Was heated at reflux for 1 h. A series of procedures were carried out as described for the preparation of 2-chloro-5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine. A portion of the resulting product (495 mg) was purified by colorant chromatography (ethyl acetate, trace triethylamine) on silica gel. MS (m / z): 363.2 (M + H) + ; C 20 H 12 ClFN 4 requir. 362.8 1 H-NMR (CDCl 3 ): d 8.84, 8.60, 8.38, 7.30 (4m, 2H each, Pyrid.), 7.22, 7.13 (2m, 2H each, PhF).

단계 B. 5-(4-플루오로페닐)-2, 4-비스-(4-피리딜)-피리미딘 :Step B. 5- (4-Fluorophenyl) -2, 4-bis- (4-pyridyl) -pyrimidine:

에탄올(10ml)에 용해된 4-클로로-5-(4-플루오로페닐-2,6-비스-(4-피리딜)-피리미딘(99 mg, 0.27 mmol)과 10 % 탄소에 입힌 팔라듐의 교반된 혼합물을 수소기체하에 28 시간 동안 수소로 처리하였다. 용매를 여과·증발하고 실리카 겔의 칼럼상에서 착색제 크로마토그래피(에틸 아세테이트)를 실시하여 표제화합물을 수득하였다. MS (m/z) : 329.2 (M+H)+; C20H13FN4requir. 328.4.1H-NMR (CDCl3): d 8.91 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 8.83, 8.65, 8.40, 7.45 (4m, 각 2H, Pyrid.), 7.30-7.06 (m, 4H, PhF).Of 4-chloro-5- (4-fluorophenyl-2,6-bis- (4-pyridyl) -pyrimidine (99 mg, 0.27 mmol) dissolved in ethanol (10 ml) and palladium coated with 10% carbon The stirred mixture was treated with hydrogen under hydrogen gas for 28 hours The solvent was filtered and evaporated and colorant chromatography (ethyl acetate) was carried out on a column of silica gel to give the title compound MS (m / z): 329.2 .. (M + H) + ; C 20 H 13 FN 4 requir 328.4 1 H-NMR (CDCl 3): d 8.91 (s, 1H, H-6, Pyrim.), 8.83, 8.65, 8.40, 7.45 (4m , 2H, Pyrid.), 7.30-7.06 (m, 4H, PhF).

실시예 12Example 12

2-(((S)-2-N-글리실아미노-3-페닐프로필)-아미노-4-(4-피리딜)-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘 염산의 제조에 관한 과정In the preparation of 2-(((S) -2-N-glyciylamino-3-phenylpropyl) -amino-4- (4-pyridyl) -5- (3-trifluoromethylphenyl) -pyrimidine hydrochloric acid Process

12-1 2-(((S)-2-N-글리실아미노-3-페닐프로필)-아미노)-4-(4-피리딜)-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘 염산 :12-1 2-(((S) -2-N-glysilamino-3-phenylpropyl) -amino) -4- (4-pyridyl) -5- (3-trifluoromethylphenyl) -pyrimidine Hydrochloric acid :

테트라히드로퓨란(10 ml)에 용해된 N-(삼차-부톡시카보닐)글리신 (160 mg, 0.911 mmol)과 4-메틸모르폴린(110 ㎕, 1.00 mmol)의 교반혼합물에 에틸 클로로포르메이트 (86㎕, 0.901mmol)를 얼음 중탕온도에서 첨가하였다. 40 분후에, 테트라히드로퓨란(15 ml)에 용해된 2-(((S)-2-아미노-3-페닐프로필)-아미노)-4-(4-피리딜)-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘(409 mg, 0.911 mmol)을 용액을 얼음중탕온도에서 첨가하였다. 1 시간 내에 혼합물을 실온이 될때까지 방치해 두었다. 그것을 디클로로메탄으로 희석시키고 수성의 탄산수소나트륨으로 세척하고 유기용액에 건조·증발시켰다. 결과적으로 생성된 물질을 실리카 겔(5 % 메탄올/디클로로메탄)의 칼럼상에서 정제하였다. 그리고 나서, 메탄올(4 ml)에 용해시키고, 4N 염화 수소/디옥산(2 ml)를 첨가하였다. 실온에서 1 시간 후에, 그것을 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 취했다. 수성의 탄산수소나트륨으로 세척하고 유기용액에 건조, 증발시켰다. 실리카 겔(디클로로메탄-메탄올-농축 수산화 암모늄 = 95 : 5 : 0 : 90 : 10 : 0.6)상의 칼럼 크로마토그래피로 메탄올성 용액(3 ml)에 4N 염화수소/디옥산(85㎕)을 첨가하고 증발시켜 염화수소로 전환된 유리염기 형태인 표제화합물을 수득하였다. MS (m/z) : 507.4 (M+H)+; C27H25F3N6O requir. 506.5 (유리 염기).To a stirred mixture of N- (tert-butoxycarbonyl) glycine (160 mg, 0.911 mmol) and 4-methylmorpholine (110 μl, 1.00 mmol) dissolved in tetrahydrofuran (10 ml) ethyl chloroformate ( 86 μl, 0.901 mmol) was added at ice bath temperature. After 40 minutes, 2-(((S) -2-amino-3-phenylpropyl) -amino) -4- (4-pyridyl) -5- (3-tree dissolved in tetrahydrofuran (15 ml) Fluoromethylphenyl) -pyrimidine (409 mg, 0.911 mmol) was added at ice bath temperature. The mixture was left to stand at room temperature within 1 hour. It was diluted with dichloromethane, washed with aqueous sodium hydrogen carbonate, dried and evaporated in an organic solution. The resulting material was purified on a column of silica gel (5% methanol / dichloromethane). Then it was dissolved in methanol (4 ml) and 4N hydrogen chloride / dioxane (2 ml) was added. After 1 hour at room temperature it was evaporated and the residue was taken up in dichloromethane. Washed with aqueous sodium hydrogen carbonate, dried over an organic solution and evaporated. Column chromatography on silica gel (dichloromethane-methanol-concentrated ammonium hydroxide = 95: 5: 0: 90: 10: 0.6) added 4N hydrogen chloride / dioxane (85 μl) to the methanolic solution (3 ml) and evaporated. To give the title compound in the form of a free base converted to hydrogen chloride. MS (m / z): 507.4 (M + H) + ; C 27 H 25 F 3 N 6 O requir. 506.5 (free base).

다음화합물을 상기 과정과 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.The following compounds were prepared using the above procedure and appropriate starting materials.

12-2 2-(((S)-2-N-글리실아미노-3-페닐프로필)-아미노-5-(3-메틸페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘 염산: MS (m/z) : 453.2 (M+H)+; C27H28N6O requir. 452.6 (유리 염기).12-2 2-(((S) -2-N-glysilamino-3-phenylpropyl) -amino-5- (3-methylphenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine hydrochloric acid: MS ( m / z): 453.2 (M + H) + ; C 27 H 28 N 6 O requir. 452.6 (free base).

실시예 13Example 13

(S)-1, 2-벤질에틸렌디아민의 제조에 대한 과정Process for Preparation of (S) -1,2-benzylethylenediamine

디아민은 수소화 리튬 알루미늄으로 페닐알라닌 아미드의 환원 반응에 의한 문헌(H. Brunner, P. Hankofer, U. Holzinger, B. Treittinger 및 H. Schoenberger, Eur. J. Med.Chem. 25, 35-44, (1990) 참조)에 따라 제조하였다. (R)-에난시오머를 D-페닐알라닌 아미드에서 똑같은 방식에서 제조하였다.Diamines are described by reduction reactions of phenylalanine amides with lithium aluminum hydride (H. Brunner, P. Hankofer, U. Holzinger, B. Treittinger and H. Schoenberger, Eur. J. Med. Chem. 25, 35-44, ( 1990). (R) -enantiomer was prepared in the same manner in D-phenylalanine amide.

실시예 14Example 14

2-(((S)-2-아세트아미드-3-페닐프로필)-아미노)-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온의 제조에 관한 과정.2-(((S) -2-acetamide-3-phenylpropyl) -amino) -5- (4-fluorophenyl) -3-methyl-6- (4-pyridyl) -4 (3H)- Process for the preparation of pyrimidinone.

2-(((S)-2-아세트아미도-3-페닐프로필)-아미도-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온 : 메탄올(2 ml)에 용해된 2-(((S)-2-아미노)-3-(페닐프로필)-아미노-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온(200 ml)과 아세트산 무수물의 용액을 실온에서 1 시간 동안 방치하였다. 증발시키고 실리카 겔(10 % 메탄올/디클로로메탄)의 칼럼상에서 결과적으로 생성된 산물을 크로마토그래피를 실시하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z) : 472.3 (M+H)+; C27H26FN5O2requir. 471.5.2-(((S) -2-acetamido-3-phenylpropyl) -amido-5- (4-fluorophenyl) -3-methyl-6- (4-pyridyl) -4 (3H) Pyrimidinone: 2-(((S) -2-amino) -3- (phenylpropyl) -amino-5- (4-fluorophenyl) -3-methyl-6 dissolved in methanol (2 ml) A solution of-(4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinone (200 ml) and acetic anhydride was left at room temperature for 1 hour, evaporated and resulted on a column of silica gel (10% methanol / dichloromethane). The resulting product was chromatographed to give the title compound MS (m / z): 472.3 (M + H) + ; C 27 H 26 FN 5 O 2 requir.

실시예 15Example 15

2-(((S)-2-N-이소프로필아미노-3-페닐프로필)-아미노)-4-(4-피리딜)-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘 염산의 제조에 대한 과정.Preparation of 2-(((S) -2-N-isopropylamino-3-phenylpropyl) -amino) -4- (4-pyridyl) -5- (3-trifluoromethylphenyl) -pyrimidine hydrochloric acid Process for.

15-1 2-(((S)-2-N-이소프로필아미노-3-페닐프로필)-아미노)-4-(4-피리딜)-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘 염산 : 1,2-디클로로에탄(4 ml)에 용해된 2-(((S)-2-아미노-3-페닐프로필)-아미노)-4-(4-피리딜)-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘(300 mg, 0.668 mmol)과 아세톤(50 ㎕, 0.675 mmol)의 교반된 혼합물에 소디움 트리아세톡시보로히드리드(184 mg, 0.868 mmol)를 첨가하였다. 16 시간 후에, 반응을 포화된 수성의 탄산수소나트륨을 첨가하여 퀸칭시키고, 디클로로 메탄)으로 추출하고 유기용액에 건조·증발시켰다. 실리카겔(5 % 메탄올/클로로포름)의 칼럼 상의 크로마토그래피로 메탄올성 용액(3 ml)에 6N 염산을 첨가하고 연속적 증발에 의해 모노 염산으로 전환된 유리염기 형태인 표제화합물을 수득하였다. MS (m/z): 491.7 (M)+; C28H28F3N5requir. 491.6(유리염기).15-1 2-(((S) -2-N-isopropylamino-3-phenylpropyl) -amino) -4- (4-pyridyl) -5- (3-trifluoromethylphenyl) -pyrimidine Hydrochloric acid: 2-(((S) -2-amino-3-phenylpropyl) -amino) -4- (4-pyridyl) -5- (3- dissolved in 1,2-dichloroethane (4 ml) To a stirred mixture of trifluoromethylphenyl) -pyrimidine (300 mg, 0.668 mmol) and acetone (50 μl, 0.675 mmol) was added sodium triacetoxyborohydride (184 mg, 0.868 mmol). After 16 hours, the reaction was quenched by addition of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, extracted with dichloromethane), and dried and evaporated in an organic solution. Chromatography on a column of silica gel (5% methanol / chloroform) gave 6N hydrochloric acid to the methanolic solution (3 ml) and gave the title compound in free base form converted to mono hydrochloric acid by successive evaporations. MS (m / z): 491.7 (M) + ; C 28 H 28 F 3 N 5 requir. 491.6 (free base).

다음 화합물은 상기과정과 적절한 출발물질을 사용하여 제조하였다:The following compounds were prepared using the above procedure and appropriate starting materials:

15-2 2-(((S)-2-N-시클로헥실아미노-3-페닐프로필)-아미노)-4-(4-피리딜)-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘 염산 : MS (m/z) : 532.0 (M+H)+; C31H32F3N5requir. 531.6 (유리염기).15-2 2-(((S) -2-N-cyclohexylamino-3-phenylpropyl) -amino) -4- (4-pyridyl) -5- (3-trifluoromethylphenyl) -pyrimidine Hydrochloric acid: MS (m / z): 532.0 (M + H) + ; C 31 H 32 F 3 N 5 requir. 531.6 (free base).

15-3 2-(((S)-2-N-이소프로필아미노-3-페닐프로필)-아미노)-5-(3-메틸페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘 염산: MS (m/z) : 439.1 (M+H)+; C28H31N5requir. 437.6 (유리염기).15-3 2-(((S) -2-N-isopropylamino-3-phenylpropyl) -amino) -5- (3-methylphenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine hydrochloric acid: MS (m / z): 439.1 (M + H) + ; C 28 H 31 N 5 requir. 437.6 (free base).

15-4 2-(((S)-2-N-부틸아미노-3-페닐프로필)-아미노)-5-(3-메틸페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘 염산 : MS (m/z) : 452.1 (M+H)+; C29H33N5requir. 451.6 (유리염기).15-4 2-(((S) -2-N-butylamino-3-phenylpropyl) -amino) -5- (3-methylphenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine hydrochloric acid: MS ( m / z): 452.1 (M + H) + ; C 29 H 33 N 5 requir. 451.6 (free base).

15-5 2-(((S)-2-N-시클로헥실아미노-3-페닐프로필)-아미노)-5-(3-메틸페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘 염산 : MS (m/z): 478.3 (M+H)+; C31H35N5requir. 477.7 (유리염기).15-5 2-(((S) -2-N-cyclohexylamino-3-phenylpropyl) -amino) -5- (3-methylphenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine hydrochloric acid: MS (m / z): 478.3 (M + H) + ; C 31 H 35 N 5 requir. 477.7 (free base).

15-6 5-(4-플루오로페닐)-2-(((S)-2-N-이소프로필아미노-3-페닐프로필)-아미노-4-(4-피리딜)-피리미딘 염산 : MS (m/z) : 442.1 (M+H)+; C27H28FN5requir. 441.6 (유리 염기).15-6 5- (4-Fluorophenyl) -2-(((S) -2-N-isopropylamino-3-phenylpropyl) -amino-4- (4-pyridyl) -pyrimidine hydrochloric acid: MS (m / z): 442.1 (M + H) + ; C 27 H 28 FN 5 requir. 441.6 (free base).

15-7 5-(4-플루오로페닐)-2-((3-N-이소프로필아미노-3-페닐프로필)-아미노)-4-(4-피리딜)-피리미딘 염산 : MS (m/z) : 442.2 (M+H)+; C27H28FN requir. 441.6 (유리염기).15-7 5- (4-fluorophenyl) -2-((3-N-isopropylamino-3-phenylpropyl) -amino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine hydrochloric acid: MS (m / z): 442.2 (M + H) + ; C 27 H 28 FN requir. 441.6 (free base).

실시예 16Example 16

2-(((S)-2-아미노-3-페닐프로필)-아미노)-5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘 염산의 제조에 관한 과정.In the preparation of 2-(((S) -2-amino-3-phenylpropyl) -amino) -5- (3-chloro-4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine hydrochloric acid On the process.

단계 A: 4-(4-피리딜)-2(1H)-피리미딘온 : 4-아세틸피리딘(25 ml, 226.0 mmol)과 비스(디메틸아미노) 메톡시메탄 (44 ml, 293.8 mmol)의 혼합물을 85 ℃ 에서 30 분 동안 가열하고 3-(디메틸아미노)-1-(4-피리딜)-3-프로펜-1-온의 고형물을 재생하기 위해 건조기에서 증발시켰다. 그것의 에탄올성 용액(200ml)이 우레아 (16.3 g, 271 mmol)를 포함하는 에탄올성 1.13N 에톡시화나트륨으로 이동시켰다. 혼합물을 밤새 환류하기 위해 가열하였다. 그리고나서 얼음 중탕 온도로 냉각시켰다. 침전물을 여과하고, 소량의 물에 용해하고, 디클로로메탄으로 수성 용액을 세척하였다. 표제화합물을 6N 염산으로 중화하여 수성용액에서 침전시키고, 여과하였다. 농축된 새로운 반응 여과기에서 추가적으로 물질을 얻었고, 소량의 물로 희석시키고, 디클로로메탄으로 세척하였다. 수성용액을 6N 염산으로 중화시키고, 침전물을 여과시켰다. MS (m/z): 174.1 (M+H)+; C9H7N3O requir. 173.2.Step A: 4- (4-Pyridyl) -2 (1H) -pyrimidinone: mixture of 4-acetylpyridine (25 ml, 226.0 mmol) and bis (dimethylamino) methoxymethane (44 ml, 293.8 mmol) Was heated at 85 ° C. for 30 min and evaporated in a dryer to regenerate a solid of 3- (dimethylamino) -1- (4-pyridyl) -3-propen-1-one. Its ethanol solution (200 ml) was transferred to ethanol 1.13 N sodium ethoxide containing urea (16.3 g, 271 mmol). The mixture was heated to reflux overnight. Then cooled to ice bath temperature. The precipitate was filtered off, dissolved in a small amount of water and the aqueous solution washed with dichloromethane. The title compound was neutralized with 6N hydrochloric acid, precipitated in aqueous solution and filtered. Additional material was obtained in a concentrated fresh reaction filter, diluted with a small amount of water and washed with dichloromethane. The aqueous solution was neutralized with 6N hydrochloric acid and the precipitate was filtered off. MS (m / z): 174.1 (M + H) + ; C 9 H 7 N 3 O requir. 173.2.

단계 B : 2-클로로-4-(4-피리딜)-피리미딘 : 아르곤하에서 얼음중탕냉각하고 4-(4-피리딜)-2(1H)-피리미딘온(13.45 g 77.7 mmol)과 염화티온일 (92 ml)을 화합하였다. N,N-디메틸포름아미드(13.2ml, 170.5mmol)을 서서히 첨가하고 혼합물을 환류하기 위해 1 시간 동안 가열하였다. 그것은 증발되고, 톨루엔으로 공-증류시켰다. 0 ℃에서, 10 % 수산화 암모늄이 중성이 될때까지 물을 잔류물에 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기용액을 건조, 증발시키고 결과적으로 생성된 고형물은 아세톤에서 재 결정화 하였다. MS (m/z) : 192.1, 194.0 (M+H)+; C9H6ClN3, requir. 191.6.Step B: 2-Chloro-4- (4-pyridyl) -pyrimidine: ice-cold cooled under argon and 4- (4-pyridyl) -2 (1H) -pyrimidinone (13.45 g 77.7 mmol) and chloride Tionyl (92 ml) was combined. N, N-dimethylformamide (13.2 ml, 170.5 mmol) was added slowly and heated for 1 hour to reflux the mixture. It was evaporated and co-distilled with toluene. At 0 ° C., water was added to the residue until 10% ammonium hydroxide was neutral and extracted with dichloromethane. The organic solution was dried, evaporated and the resulting solid was recrystallized from acetone. MS (m / z): 192.1, 194.0 (M + H) + ; C 9 H 6 ClN 3 , requir. 191.6.

단계 C: 2-(((S)-2-아미노-3-페닐프로필)-아미노)-4-(4-피리딜)-피리미딘 : 2-클로로-4-(4-피리딜)-피리미딘 (4.5 g, 23.7 mmol)과 (S)-1, 2-벤질에틸렌디아민 (8.0 g, 53.3 mmol)의 혼합물을 100 ℃ 에서 25 분 동안 가열하였다. 실리카 겔(디클로로메탄-메탄올-농축 수산화 암모늄 = 95 : 5 : 0.4)상의 칼럼 크로마토 그래피를 실시하여 표제화합물을 수득하였다. MS (m/z): 306.5 (M+H)+; C18H19N5requir. 305.4.Step C: 2-(((S) -2-Amino-3-phenylpropyl) -amino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine: 2-chloro-4- (4-pyridyl) -pyri A mixture of midine (4.5 g, 23.7 mmol) and (S) -1, 2-benzylethylenediamine (8.0 g, 53.3 mmol) was heated at 100 ° C for 25 minutes. Column chromatography on silica gel (dichloromethane-methanol-concentrated ammonium hydroxide = 95: 5: 0.4) gave the title compound. MS (m / z): 306.5 (M + H) + ; C 18 H 19 N 5 requir. 305.4.

단계 D : 2-(((S)-2-아미노-3-페닐프로필)-아미노)-5-브로모-4-(4-피리딜)-피리미딘 : 브롬 (787 ㎕, 15.28 mmol)을 클로로포름(25 ml)에 용해된 2-(((S)-2-아미노-3-페닐프로필)-아미노)-4-(4-피리딜)-피리미딘(2.33 g, 7.64 mmol)의 교반용액에 첨가하였다. 2 일 동안 계속 교반하였다. 혼합물은 디클로로메탄과 수성의 탄산수소나트륨으로 분배되었다. 결과적으로 생성된 산물은 실리카 겔(디클로로메탄-메탄올-농축된 수산화암모늄 = 92 : 8 : 0.6)의 칼럼상에서 정제하였다. MS (m/z) : 384.0, 386.0 (M+H)+; C18H18BrN5requir. 384.3.Step D: 2-(((S) -2-Amino-3-phenylpropyl) -amino) -5-bromo-4- (4-pyridyl) -pyrimidine: bromine (787 μl, 15.28 mmol) Stirred solution of 2-(((S) -2-amino-3-phenylpropyl) -amino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine (2.33 g, 7.64 mmol) dissolved in chloroform (25 ml) Was added. Stirring continued for 2 days. The mixture was partitioned between dichloromethane and aqueous sodium hydrogen carbonate. The resulting product was purified on a column of silica gel (dichloromethane-methanol-concentrated ammonium hydroxide = 92: 8: 0.6). MS (m / z): 384.0, 386.0 (M + H) + ; C 18 H 18 BrN 5 requir. 384.3.

단계 E : 2-(((S)-2-아미노-3-페닐프로필)아미노)-5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘 염산 : 톨루엔(5 ml)에 용해된 2-((2(S)-아미노-3-페닐프로필)아미노)-5-브로모-4-(4-피리딜)-피리미딘(204 mg, 0.53 mmol), 수성 2M 탄산나트륨 (1.66 ml, 3.32 mmol)과 3-클로로-4-플루오로벤젠 보론산 (103 mg, 0.637 mmol)의 혼합물을 아르곤하에서 10 분 동안 교반시켰다. 혼합물에 테트라키스(트리페닐모스핀)팔라듐(O) (18 mg, 0.016 mmol)을 첨가하기 전에 완전히 가스를 제거하였다(10번). 16 시간 동안 환류하에 가열한 후, 반응혼합물을 톨루엔으로 희석시키고 염수로 세척하였다. 유기용액을 건조·증발시켰다. 실리카 겔(디클로로메탄-메탄올-농축 수산화 암모늄 = 95 : 5 : 04) 상에서 연속적 칼럼 크로마토그래피로 표제화합물을 수득하였다. 이것은 메탄올성 용액(2 ml)에 6N 염산(64 ㎕)을 첨가하여 염화수소로 전환되고 증발시켰다. MS (m/z): 434.1 (M)+; C24H21ClFN5requir. 433.9 (유리염기).Step E: 2-(((S) -2-Amino-3-phenylpropyl) amino) -5- (3-chloro-4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine hydrochloric acid: 2-((2 (S) -amino-3-phenylpropyl) amino) -5-bromo-4- (4-pyridyl) -pyrimidine (204 mg, 0.53 mmol) dissolved in toluene (5 ml) , A mixture of aqueous 2M sodium carbonate (1.66 ml, 3.32 mmol) and 3-chloro-4-fluorobenzene boronic acid (103 mg, 0.637 mmol) was stirred under argon for 10 minutes. The gas was completely degassed (number 10) before adding tetrakis (triphenylmospin) palladium (O) (18 mg, 0.016 mmol) to the mixture. After heating at reflux for 16 h, the reaction mixture was diluted with toluene and washed with brine. The organic solution was dried and evaporated. Continuous column chromatography on silica gel (dichloromethane-methanol-concentrated ammonium hydroxide = 95: 5: 04) afforded the title compound. It was converted to hydrogen chloride by evaporation of 6N hydrochloric acid (64 μl) in methanolic solution (2 ml). MS (m / z): 434.1 (M) + ; C 24 H 21 ClFN 5 requir. 433.9 (free base).

다음 화합물은 적절한 보론산과 5-브로모피리미딘을 사용한 본 과정의 단계 E 에 의하여 제조하였다.The following compounds were prepared by step E of this procedure using appropriate boronic acid and 5-bromopyrimidine.

16-2 2-(((S)-2-아미노-3-페닐프로필)-아미노)-5-(3-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘 염산 : MS (m/z) : 400.1 (M+H)+; C24H22FN5requir. 399.5 (유리 염기).16-2 2-(((S) -2-amino-3-phenylpropyl) -amino) -5- (3-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine hydrochloric acid: MS (m / z): 400.1 (M + H) + ; C 24 H 22 FN 5 requir. 399.5 (free base).

16-3 2-(((S)-2-아미노-3-페닐프로필)-아미노)-5-(3-이소프로필페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘 염산 : MS (m/z) : 424.2 (M+H)+;C27H29N5requir. 423.6 (유리염기).16-3 2-(((S) -2-amino-3-phenylpropyl) -amino) -5- (3-isopropylphenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine hydrochloric acid: MS (m / z): 424.2 (M + H) +; C 27 H 29 N 5 requir. 423.6 (free base).

16-4 5-(3-아세트아미도페닐)-2-(((S)-2-아미노-3-페닐프로필)-아미노)-4-(4-피리딜)-피리미딘 염산 : MS (m/z) : 439.1 (M+H)+; C26H26N6O requir. 438.5 (유리염기).16-4 5- (3-acetamidophenyl) -2-(((S) -2-amino-3-phenylpropyl) -amino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine hydrochloric acid: MS ( m / z): 439.1 (M + H) + ; C 26 H 26 N 6 O requir. 438.5 (free base).

16-5 2-(((S)-2-아미노-3-페닐프로필)-아미노)-5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘 염산 : MS (m/z) : 416.3 (M+H)+; C24H22ClN5requir. 415.9 (유리염기).16-5 2-(((S) -2-amino-3-phenylpropyl) -amino) -5- (4-chlorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine hydrochloric acid: MS (m / z): 416.3 (M + H) + ; C 24 H 22 ClN 5 requir. 415.9 (free base).

16-6 2-(((S)-2-아미노-3-페닐프로필)-아미노)-5-(벤조티엔일)-4-(4-피리딜)-피리미딘 염산 : MS (m/z) : 438.3 (M+H)+; C26H23N5S requir. 437.6 (유리염기).16-6 2-(((S) -2-amino-3-phenylpropyl) -amino) -5- (benzothienyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine hydrochloric acid: MS (m / z ): 438.3 (M + H) + ; C 26 H 23 N 5 S requir. 437.6 (free base).

16-7 2-(((S)-2-아미노-3-페닐프로필)-아미노)-5-(2-나프틸)-4-(4-피리딜)-피리미딘 염산 : MS (m/z) : 432.5 (M+H)+; C28H25N5requir. 431.5 (유리염기).16-7 2-(((S) -2-amino-3-phenylpropyl) -amino) -5- (2-naphthyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine hydrochloric acid: MS (m / z): 432.5 (M + H) + ; C 28 H 25 N 5 requir. 431.5 (freebase).

실시예 17Example 17

(S)-2-벤질피레라진의 제조에 관한 과정.(S) -2-Process for the preparation of benzylpyreazine.

(S)-2-벤질피페라진 : 얼음중탕온도에서, 수소화 리튬 알루미늄 (1.6g, 42.16 mmol, 을 (S)-2-벤질 피페라진 -3.6-디온 (3.0g, 14.70 mmol)과 테트라히드로퓨란 (80 ml)의 교반 혼합물에 여러번에 걸쳐 첨가하였다. 30 분 후에 얼음중탕온도에서, 혼합물을 교반하면서 4 시간 동안 환류시켰다. 반응을 수소증발이 끝날때까지 10 수화물 황산 나트륨과 약간의 메탄올을 단계적 첨가하여 퀸칭하였다. 그것을 여과하고 고형물을 디클로로메탄으로 여러번 세척하였다. 결합된 여액을 백색 고형물을 남기기위해 증발시켰다. MS (m/z : 177.1 (M+H)+; C11H16N2requir. 176.3.(S) -2-benzylpiperazine: Lithium aluminum hydride (1.6 g, 42.16 mmol, (S) -2-benzyl piperazine-3.6-dione (3.0 g, 14.70 mmol) and tetrahydrofuran at ice bath temperature) (80 ml) was added to the stirred mixture several times, after 30 minutes at refrigeration temperature, the mixture was refluxed for 4 hours with stirring The reaction was staged with sodium hydrate sodium sulfate and some methanol until the end of hydrogen evaporation. Quenched by addition, the solid was washed several times with dichloromethane The combined filtrates were evaporated to leave a white solid MS (m / z: 177.1 (M + H) + ; C 11 H 16 N 2 requir 176.3.

실시예 18Example 18

(S)-2-N, N-디메틸아미노-3-페닐프로필아민의 제조에 관한 과정.(S) -2-N, process for preparation of N-dimethylamino-3-phenylpropylamine.

(S)-2-N, N-디메틸아미노-3-페닐프로필아민 : 트리아세톡시수소화 나트륨 (13.0 g, 61.3 mmol)을 페닐알라닌아미드(3.6 g, 21.9 mmol)와 37% 포름알데히드 용액(4.4ml, 58.7 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 2 시간 동안 교반한 후에 반응을 포화된 수성의 탄산수소나트륨을 첨가하여 퀸칭하였다. 그리고나서 수산화 칼륨 과립을 첨가하고 디클로로메탄으로 추출, 유기용액을 건조 증발시켰다. 결과적으로 생성된 (S)-2-N, N-디메틸아미노-3-페닐프로필아미드를 문헌(H. Brunner, P. Hankofer, U. Holzinger, B. Treittinger 및 H. Schoenenberger, Eur. J. Med. Chem. 25, 35-44, (1990) 참조)에 의하여 수소화 리튬 알루미늄으로 환원시켜 표제 화합물을 수득하였다.(S) -2-N, N-dimethylamino-3-phenylpropylamine: sodium triacetoxyhydrogen (13.0 g, 61.3 mmol) in phenylalanineamide (3.6 g, 21.9 mmol) and 37% formaldehyde solution (4.4 ml) , 58.7 mmol) was added to the stirred mixture. After stirring for 2 hours the reaction was quenched by addition of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate. Then, potassium hydroxide granules were added, extracted with dichloromethane, and the organic solution was evaporated to dryness. The resulting (S) -2-N, N-dimethylamino-3-phenylpropylamide was described in H. Brunner, P. Hankofer, U. Holzinger, B. Treittinger and H. Schoenenberger, Eur. J. Med. 25, 35-44, (1990)) to give lithium aluminum hydride to afford the title compound.

실시예 19Example 19

2-(((S)-2-N, N-디메틸아미노-3-페닐프로필)-아미노)-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온 염산의 제조에 관한 과정2-(((S) -2-N, N-dimethylamino-3-phenylpropyl) -amino) -5- (4-fluorophenyl) -3-methyl-6- (4-pyridyl) -4 Process for the preparation of (3H) -pyrimidinone hydrochloric acid

단계 A. 5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-2-메틸술포닐-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온 : 메탄올(100 ml)과 물(45 ml)에 용해된 5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-2-메틸티오-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온(400 mg, 1.22 mmol)과 OxoneR(포타슘페록시모노술페이트, 2.3 g, 3.74 mmol)의 혼합물을 13 시간 동안 교반시켰다. 용매를 약 50 ml로 농축시키고, 디클로로메탄으로 추출, 유기용액을 건조, 증발시켰다. 결과적으로 생성된 백색 고형물은 다음 단계에서 정제하지 않고 사용하였다.Step A. 5- (4-Fluorophenyl) -3-methyl-2-methylsulfonyl-6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinone: methanol (100 ml) and water (45 ml) dissolved in 5- (4-fluorophenyl) -3-methyl-2-methylthio-6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinone (400 mg, 1.22 mmol) and Oxone A mixture of R (potassium peroxymonosulfate, 2.3 g, 3.74 mmol) was stirred for 13 hours. The solvent was concentrated to about 50 ml, extracted with dichloromethane, the organic solution was dried and evaporated. The resulting white solid was used without purification in the next step.

단계 B. 2-(((S)-2-N, N-디메틸아미노-3-페닐프로필)-아미노)-5-(4-플루오로페닐-3-메틸-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온 염산 : 정제되지 않은 5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-2-메틸술포닐-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온 (430 mg, 1.19 mmol)과 (S)-2-N, N-디메틸아미노-3-페닐프로필아민 (600 mml, ∼3.4 mmol)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 간단히 50 ℃ 로 가열하였다. 실리카 겔(3-5 % 메탄올/클로로포름)상의 칼럼크로마토그래피로 유리염기 형태인 표제화합물을 수득하였다. 이것은 메탄올성 용액에 4N 염산/디옥산 (160 mml, 0.64 mmol)의 첨가와 연속적인 증발로 모노염산으로 전환되었다. MS(m/z) : 458.0 (M+H)+; C27H28FN5O requir. 457.5 (유리염기).Step B. 2-(((S) -2-N, N-dimethylamino-3-phenylpropyl) -amino) -5- (4-fluorophenyl-3-methyl-6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinone hydrochloric acid: crude 5- (4-fluorophenyl) -3-methyl-2-methylsulfonyl-6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimid A mixture of dinone (430 mg, 1.19 mmol) and (S) -2-N, N-dimethylamino-3-phenylpropylamine (600 mml, ˜3.4 mmol) was stirred at room temperature for 1 hour, briefly at 50 ° C. Column chromatography on silica gel (3-5% methanol / chloroform) afforded the title compound in freebase form with continuous addition of 4N hydrochloric acid / dioxane (160 mml, 0.64 mmol) to the methanolic solution. Conversion to mono hydrochloric acid MS (m / z): 458.0 (M + H) + ; C 27 H 28 FN 5 O requir.457.5 (freebase).

실시예 20Example 20

5-(4-플루오로페닐)-6-(4-(2-아세트아미도)-피리딜)-2-티오알킬-4(3H)-피리미디온5- (4-Fluorophenyl) -6- (4- (2-acetamido) -pyridyl) -2-thioalkyl-4 (3H) -pyrimidion

단계 A. 에틸 2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-3-(4-(2-아세트아미도)-피리딜))-프로피온에이트.Step A. Ethyl 2- (4-fluorophenyl) -3-oxo-3- (4- (2-acetamido) -pyridyl))-propionate.

농축된 수산화암모늄 65 mL 에 용해된 2-클로로이소니코틴산 (25.0 g, 0.16 mol)의 용액을 강철봄에서 72 시간 동안 205 셀시우스로 가열하였다. 23 ℃ 로 냉각한 후에, 용액을 6N HCl을 사용하여 pH 1로 산성화 시키고 연속적으로 반응하지 않은 출발 물질을 제거하기 위해 여과하였다. 용액을 진공하에서 원래 부피(근사치 200 mL)의 1/4 로 농축시키고 1N NaoH를 사용하여 조심스레 pH 6 으로 맞추었다. 0 ℃ 에서 20 시간 동안 탁한 용액 보관후에 바람직한 2-아미노이소니코틴산을 여과하였다. 에탄올(60 mL)에 현탁시킨 2-아미노이소니코틴산의 현탁액에 디옥산에 용해된 4N 무수 HCl 47.1 mL을 첨가하였다. 20시간 동안 환류하기 위해 가열한 후, 디옥산에 용해된 4N 무수 HCl의 47.1 mL를 첨가하고 반응을 환류하기 위해 추가로 20 시간 동안 가열하였다. 후드에서 질소의 유동상태로 농축을 진공하에서 한층더 농축시켰다. 잔류 고형물을 포화된 비카보네이트 (200 mL)로 희석시키고 에틸 아세테이트(2 x 200 mL)로 추출하고 Na2SO4로 건조시켰다. 진공하에서 농축후에, 바람직한 에틸 2-아미노이소티코틴에이트를 수득하였다. 피리딘(45 mL)에 용해된 에틸 2-아미노이소티코틴산의 용액에 0 ℃ 에서 아르곤 기체하에 염화 아세틸을 5 분이상 점적하여 첨가하였다. 0 ℃ 에서 2시간 후에, 반응을 얼음 300g 위로 부었다. 에틸 아세테이트(2 x 300 mL)로 추출하고, 물(2 x 100 ml) 다음으로 염수(2 x 100 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 진공하에서 농축후에, 잔류물을 착색제 크로마토그래피 (단계적 기울기 에틸아세테이트 : 헥산 1 : 4 그리고 에틸 아세테이트 : 헥산 1 : 1)를 사용하여 정제하여서 에틸-2-아세트아미도 이소니코틴에이트를 수득하였다. -78 ℃ 에서 디이소프로필아민(14.5 mL, 101 mmol)과 THF(40 mL)의 용액에 5 분 이상 점적하여 첨가하였다. 10 분 후에, 에틸 4-플루오로페닐아세테이트 (17.3 g, 95 mmol)을 건조 THF 의 40 mL 에 첨가하였다. 10 분후에, 2-아세트아미도 이소니코틴에이트(6.0 g, 29 mmol)을 건조 THF 의20 ml 에 첨가하였다. 반응을 밤새 23 ℃ 로 유지시키고 나서 아세트산 (95 mmol)을 한번에 첨가하였다. 반응을 진공하에서 농축시키고 나서 되풀이해서 포화된 비카보네이트 (200 ml)와 에테르 (300 mL)로 분배시켰다. 복합된 비카보네이트층을 10 % 시트르산으로 중화하고 에틸 아세테이트(2 x 300 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 에틸2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-3-(4-(2-아세트아미도)-피리딜)-프로피온에이트를 수득하였다.A solution of 2-chloroisonicotinic acid (25.0 g, 0.16 mol) dissolved in 65 mL of concentrated ammonium hydroxide was heated to 205 Celsius for 72 hours in a steel spring. After cooling to 23 ° C., the solution was acidified to pH 1 with 6N HCl and filtered to remove continuously unreacted starting material. The solution was concentrated in vacuo to 1/4 of the original volume (approximately 200 mL) and carefully adjusted to pH 6 with 1N NaoH. After storage of the turbid solution at 0 ° C. for 20 hours, the preferred 2-aminoisonicotinic acid was filtered off. To a suspension of 2-aminoisonicotinic acid suspended in ethanol (60 mL) was added 47.1 mL of 4N anhydrous HCl dissolved in dioxane. After heating to reflux for 20 hours, 47.1 mL of 4N anhydrous HCl dissolved in dioxane was added and heated for an additional 20 hours to reflux the reaction. The concentration was further concentrated under vacuum with a flow of nitrogen in the hood. The residual solid was diluted with saturated bicarbonate (200 mL), extracted with ethyl acetate (2 × 200 mL) and dried over Na 2 SO 4 . After concentration in vacuo, the desired ethyl 2-aminoisoticotinate was obtained. To a solution of ethyl 2-aminoisotycotinic acid dissolved in pyridine (45 mL) was added dropwise acetyl chloride at least 0 min under argon gas at 0 ° C. After 2 h at 0 ° C, the reaction was poured onto 300 g of ice. Extracted with ethyl acetate (2 x 300 mL), washed with water (2 x 100 ml) followed by brine (2 x 100 mL) and dried over Na 2 S0 4 . After concentration in vacuo, the residue was purified using colorant chromatography (step gradient ethyl acetate: hexane 1: 4 and ethyl acetate: hexane 1: 1) to afford ethyl-2-acetamido isicotinate. To a solution of diisopropylamine (14.5 mL, 101 mmol) and THF (40 mL) at −78 ° C. was added dropwise over 5 minutes. After 10 minutes, ethyl 4-fluorophenylacetate (17.3 g, 95 mmol) was added to 40 mL of dry THF. After 10 minutes, 2-acetamido isnicotinate (6.0 g, 29 mmol) was added to 20 ml of dry THF. The reaction was kept at 23 ° C. overnight and then acetic acid (95 mmol) was added in one portion. The reaction was concentrated in vacuo and then repeatedly partitioned between saturated bicarbonate (200 ml) and ether (300 mL). The combined bicarbonate layer was neutralized with 10% citric acid and extracted with ethyl acetate (2 x 300 mL). The organic layer was dried over Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo to afford ethyl2- (4-fluorophenyl) -3-oxo-3- (4- (2-acetamido) -pyridyl) -propionate It was.

단계 B. 5-(4-플루오로페닐)-6-(4-(2-아세트아미도)피리딜))-2-티오우라실:Step B. 5- (4-Fluorophenyl) -6- (4- (2-acetamido) pyridyl))-2-thiouracil:

에틸 2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-3-(4-(2-아세트아미도)피리딜)-프로피온에이트 (1.3 g, 3.78 mmol)과 티오우레아 (863 mg, 11.3 을 매우 효과적인 교반으로 무수 P-크실렌 (15 ml)에 현탁시켰다. 혼합물에 피리디늄 P-톨루엔술폰에이트(38 mg)을 첨가하고 물(0.1 ml)을 연속적으로 제거하는 Dean - Stark 장치를 사용하여 12-16 시간 동안 환류시켰다. 반응혼합물을 냉각시키고 암갈색 고형물을 뷔흐너 깔떼기를 사용하여 여과했다. 수집된 고형물을 아세톤 (25 ml)에서 현탁시키고 여과했다. 아세톤으로 뜨거운 물(20-30 ml)로 분쇄하여 제거한 미량의 티오우레아를 포함한 산물을 세척하였다. 산물을 여과하고 공기를 쐬어 건조하고 톨루엔으로 공비시켰다.Ethyl 2- (4-fluorophenyl) -3-oxo-3- (4- (2-acetamido) pyridyl) -propionate (1.3 g, 3.78 mmol) and thiourea (863 mg, 11.3 Suspended in anhydrous P-xylene (15 ml) with effective stirring 12- using a Dean-Stark apparatus to add pyridinium P-toluenesulfonate (38 mg) to the mixture and continuously remove water (0.1 ml) The reaction mixture was cooled and the dark brown solid was filtered using a Buchner funnel The collected solid was suspended in acetone (25 ml) and filtered with acetone hot water (20-30 ml). The product, including traces of thiourea removed by grinding, was washed, the product was filtered, aired and dried and azeotropic with toluene.

실시예 21Example 21

(S)-2-N-에틸아미노-3-페닐프로필아민의 제조에 관한 과정Process for Preparation of (S) -2-N-ethylamino-3-phenylpropylamine

(S)-2-N-에틸아미노-3-페닐프로필아민 :(S) -2-N-ethylamino-3-phenylpropylamine:

아세트산 무수물 (1.2 mL, 12.7 mmol)을 메탄올(25 ml)에 용해된 L-페닐알라닌 아미드 (1.0 g, 6.10 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 실온에서 1시간 반 후에, 그것을 증발시키고 오일 펌프 진공하에서 건조시켰다. 결과적으로 생성된 L-N-에틸페닐알라닌 아미드 (6.1 mmol)을 55 ℃ 에서 4 시간 동안 테트라히드로퓨란 (65 mml)에 용해된 수소화 리튬 알루미늄 (570 mg, 15.0 mmol)로 환원시켰다. 반응혼합물을 포화된 수성 탄산수소나트륨에 붓고 디클로로메탄으로 추출하고, 건조·증발시켰다. 실리카 겔(클로로포름 : 메탄올 : 트리에틸아민 = 90 : 7 : 3)상의 칼럼크로마토그래피로 누르스름한 오일 형태인 아민을 수득하였다. MS (m/z) : 179.1 (M+H)+; C11H18N2requir. 178.3.Acetic anhydride (1.2 mL, 12.7 mmol) was added to a stirred solution of L-phenylalanine amide (1.0 g, 6.10 mmol) dissolved in methanol (25 ml). After 1 and a half hours at room temperature, it was evaporated and dried under oil pump vacuum. The resulting LN-ethylphenylalanine amide (6.1 mmol) was reduced with lithium aluminum hydride (570 mg, 15.0 mmol) dissolved in tetrahydrofuran (65 mml) at 55 ° C. for 4 hours. The reaction mixture was poured into saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, extracted with dichloromethane, dried and evaporated. Column chromatography on silica gel (chloroform: methanol: triethylamine = 90: 7: 3) afforded an amine in the form of a yellowish oil. MS (m / z): 179.1 (M + H) + ; C 11 H 18 N 2 requir. 178.3.

실시예 22Example 22

2-아미노-2-메틸-3-페닐프로필아민의 제조에 관한 과정Process for the preparation of 2-amino-2-methyl-3-phenylpropylamine

2-아미노-2-메틸-3-페닐프로필아민 : 수성의 28 % 수산화암모늄 (50 ml)에 용해된 상업적으로 유용한 D, L-α-메틸 페닐알라닌 메틸 에스테르 (5.0 g, 25.7 mmol)의 용액을 실온에서 3 일 동안 방치하였다. 결과적으로 생성된 D,L-α-메틸 페닐알라닌 아미드의 백색 침전물 여과하고 건조 (2.5 g)시켰다. 이 물질 (2.0 g, 11.22 mmol)을 24 시간 동안 테트라히드로퓨란을 끓이면서 수소화 리튬 알루미늄 (1.3 g, 34.26 mmol)로 환원시켰다. 반응을 얼음중탕온도에서 10 수화물 황산 나트륨을 첨가하여 퀸칭시켰다. 염을 제거하고, 오일 형태인 표제화합물을 얻기 위해 증발시켰다. MS (m/z) : 165.1 (M+H)+; C10H16N2requir. 164.2.2-amino-2-methyl-3-phenylpropylamine: A solution of commercially available D, L-α-methyl phenylalanine methyl ester (5.0 g, 25.7 mmol) dissolved in aqueous 28% ammonium hydroxide (50 ml) It was left for 3 days at room temperature. The white precipitate of the resulting D, L-α-methyl phenylalanine amide was filtered and dried (2.5 g). This material (2.0 g, 11.22 mmol) was reduced to lithium aluminum hydride (1.3 g, 34.26 mmol) with boiling tetrahydrofuran for 24 hours. The reaction was quenched by addition of sodium hexahydrate sulfate at ice bath temperature. The salts were removed and evaporated to yield the title compound in oil form. MS (m / z): 165.1 (M + H) + ; C 10 H 16 N 2 requir. 164.2.

대안적 제조는 M. Freiberger 및 R. B. Hasbrouck, J. Am. Chem. Soc. 82, 696-698 (1960) 문헌에 기술되어 있다.Alternative preparations are described in M. Freiberger and R. B. Hasbrouck, J. Am. Chem. Soc. 82, 696-698 (1960).

실시예 23Example 23

2-메틸-3-페닐프로필아민의 제조에 관한 과정Process for the preparation of 2-methyl-3-phenylpropylamine

2-메틸-3-페닐프로필아민 : 테트라히드로퓨란 (184 ml)에 용해된 상업적으로 유용한 2-메틸-3-페닐프로필아미드(4.32 g, 26.5 mmol)과 수소화 리튬 알루미늄 (1.3 g, 34.3 mmol)의 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반시켰다. 그것을 수성, 포화된 황산 나트륨에 붓고 디클로로메탄으로 추출하고, 유기용액을 건조시켰다. 그리고 오일형태인 아민을 수득하였다. 다른 합성 과정은 예를들어 Dornow 및 Fust, chem. Ber. 87, 984 (1954) 문헌에 기술되어 있다.2-methyl-3-phenylpropylamine: commercially available 2-methyl-3-phenylpropylamide (4.32 g, 26.5 mmol) dissolved in tetrahydrofuran (184 ml) and lithium aluminum hydride (1.3 g, 34.3 mmol) The mixture was stirred at rt for 5 h. It was poured into aqueous, saturated sodium sulfate, extracted with dichloromethane, and the organic solution was dried. And amine in oil form was obtained. Other synthetic processes are described, for example, in Dornow and Fust, chem. Ber. 87, 984 (1954).

실시예 24Example 24

5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-2-((2-메티-3-페닐프로필)아미노)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온 염산의 제조에 관한 과정Preparation of 5- (4-fluorophenyl) -3-methyl-2-((2-methyl-3-phenylpropyl) amino) -6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinone hydrochloric acid Course on

5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-2-((2-메티-3-페닐프로필)아미노)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미디온 염산 : 정제되지 않은 5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-2-메틸술포닐-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온(520 mg, 1.45 mmol)과 2-메틸-3-페닐프로필 아민 (1.5 g, 10.1 mmol)의 혼합물을 30 분 동안 50 ℃ 로 가열하였다. 실리카 겔(2-5 % 메탄올/디클로로메탄; 헥산 - 아세톤 = 2 : 1) 상의 칼럼 크로마토그래피로 표제화합물을 수득하였다. MS (m/z) : 429.4 (M+H)+; C26H25FN4O requir. 428.5 (유리염기).5- (4-Fluorophenyl) -3-methyl-2-((2-methyl-3-phenylpropyl) amino) -6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidionone hydrochloric acid: purification 5- (4-fluorophenyl) -3-methyl-2-methylsulfonyl-6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinone (520 mg, 1.45 mmol) and 2-methyl The mixture of -3-phenylpropyl amine (1.5 g, 10.1 mmol) was heated to 50 ° C for 30 minutes. Column chromatography on silica gel (2-5% methanol / dichloromethane; hexanes-acetone = 2: 1) gave the title compound. MS (m / z): 429.4 (M + H) + ; C 26 H 25 FN 4 O requir. 428.5 (free base).

실시예 25Example 25

1-페닐-1, 3-프로판디아민의 제조에 관한 과정Process for the preparation of 1-phenyl-1, 3-propanediamine

1-페닐-1, 3-프로판디아민 : 문헌(M. Kojima 및 J. Fujta, Bull. chem. Soc. Jpn. 55, 1454-1459 (1982))에 기술한 대로 3-페닐-3-아미노프로피온산 (S.G. cohen 및 S.Y. Weinstein, J. Am. chem. Soc. Jpn. 55 1454-1459 참조)이 1-페닐-1, 3-프로판디아민으로 전환하였다. 유사하게, 1-(2-플루오로페닐)-1,3-프로판디아민, 1-(2-메틸페닐)-1, 3-프로판 디아민과 1-(2-클로로페닐)-1, 3-프로판디아민은 상기 과정과 적절한 출발물질을 사용하여 제조하였다.1-phenyl-1, 3-propanediamine: 3-phenyl-3-aminopropionic acid as described in M. Kojima and J. Fujta, Bull.chem.Soc.Jpn. 55, 1454-1459 (1982) (See SG cohen and SY Weinstein, J. Am. Chem. Soc. Jpn. 55 1454-1459) was converted to 1-phenyl-1, 3-propanediamine. Similarly, 1- (2-fluorophenyl) -1,3-propanediamine, 1- (2-methylphenyl) -1, 3-propane diamine and 1- (2-chlorophenyl) -1, 3-propanediamine Was prepared using the above procedure and appropriate starting materials.

실시예 26Example 26

3-에틸-5-(4-플루오로페닐)-2-메틸티오-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온의 제조에 관한 과정.Process for the preparation of 3-ethyl-5- (4-fluorophenyl) -2-methylthio-6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinone.

3-에틸-5-(4-플루오로페닐)-2-메틸티오-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온 : 브롬화 에틸 (600 ml, 8.03 mmol)을 실온에서 N, N-디메틸포름아미드 (60 ml)에 용해된 5-(4-플루오로페닐)-2-메틸티오-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온(1.8 g, 5.97 mmol)과 수소화나트륨(60 % 오일 현탁액, 320 mg, 8mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 더 많은 브롬화 에틸 (2 x 600 ml, 2 x 8.03 mmol)을 2 시간, 3 시간 반 후에 첨가하였다. 8 시간 후에 반응 혼합물을 아세트산으로 중화시키고 증발시켰다. 그 잔류물을 디클로로메탄에 취하고 유기용액을 물로 세척하고 건조·증발시켰다. 실리카 겔(헥산-아세톤 = 3 : 1, 2 : 1)상의 착색제 크로마토그래피로 고형물 형태인 2 번째 주요구획 표제 화합물을 수득하였다.3-Ethyl-5- (4-fluorophenyl) -2-methylthio-6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinone: ethyl bromide (600 ml, 8.03 mmol) was added to N at room temperature. , 5- (4-fluorophenyl) -2-methylthio-6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinone (1.8 g, 5.97 dissolved in N-dimethylformamide (60 ml) mmol) and sodium hydride (60% oil suspension, 320 mg, 8 mmol). More ethyl bromide (2 x 600 ml, 2 x 8.03 mmol) was added after 2 hours, 3 and a half hours. After 8 hours the reaction mixture was neutralized with acetic acid and evaporated. The residue was taken up in dichloromethane, the organic solution was washed with water, dried and evaporated. Colorant chromatography on silica gel (hexane-acetone = 3: 1, 2: 1) afforded the second major compartment title compound in the form of a solid.

실시예 27Example 27

3-에틸-5-(4-플루오로페닐)-2-메틸술포닐-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온의 제조에 관한 과정.Process for the preparation of 3-ethyl-5- (4-fluorophenyl) -2-methylsulfonyl-6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinone.

3-에틸-5-(4-플루오로페닐)-2-메틸술포닐-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온 : 메탄올 (71 ml)과 물 (33 ml)에 용해된 3-에틸-5-(4-플루오로페닐)-2-메틸티오-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온 (300 mg, 0.88 mmol)과 OxoneR(포타슘 페록시 모노술페이트, 2.54 g, 4.14mmol)의 혼합물을 14 시간 동안 교반시켰다. 용매를 약 35ml로 농축하고 디클로로메탄으로 추출하고, 건조·증발시켰다. 다음단계에서 결과적으로 생성된 백색 고형물은 정제없이 사용하였다.3-ethyl-5- (4-fluorophenyl) -2-methylsulfonyl-6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinone: in methanol (71 ml) and water (33 ml) Dissolved 3-ethyl-5- (4-fluorophenyl) -2-methylthio-6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinone (300 mg, 0.88 mmol) and Oxone R (potassium Peroxy monosulfate, 2.54 g, 4.14 mmol) was stirred for 14 hours. The solvent was concentrated to about 35 ml, extracted with dichloromethane, dried and evaporated. In the next step, the resulting white solid was used without purification.

실시예 28Example 28

2-(((S)-2-아미노-3-페닐프로필)-아미노)-3-에틸-5-(4-플루오로페닐)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온 염산의 제조에 관한 과정2-(((S) -2-amino-3-phenylpropyl) -amino) -3-ethyl-5- (4-fluorophenyl) -6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyri Process for the preparation of midinone hydrochloric acid

2-(((S)-2-아미노-3-페닐프로필)-아미노)-3-에틸-5-(4-플루오로페닐)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온 염산 : 3-에틸-5-(4-플루오로페닐)-2-메틸티오-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온 (150 mg, 0.44 mmol)과 (S)-1, 2-벤질에틸렌디아민 (200 ml, ∼1.3 mmol)의 혼합물을 4 시간 반 동안 190 ℃ 로 가열하였다. IatrobeadsR(클로로포름 : 메탄올 : 트리에틸아민 = 90 : 7 : 3)상의 칼럼 크로마토그래피로 유리 염기 형태인 표제 화합물을 수득하였다. 이것은 2N 염산 (165 ml, 0.33 mmol)과 메탄올 (1.5 ml)의 첨가로 결정형 모노염산으로 전환되었다. 여과하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z) : 444.0 (M+H)+; C265H27FN5O requir. 443.5 (유리 염기).2-(((S) -2-amino-3-phenylpropyl) -amino) -3-ethyl-5- (4-fluorophenyl) -6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyri Middinone hydrochloric acid: 3-ethyl-5- (4-fluorophenyl) -2-methylthio-6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinone (150 mg, 0.44 mmol) and (S A mixture of) -1,2-benzylethylenediamine (200 ml, ˜1.3 mmol) was heated to 190 ° C. for 4 and a half hours. Column chromatography on Iatrobeads R (chloroform: methanol: triethylamine = 90: 7: 3) afforded the title compound in free base form. This was converted to crystalline monohydrochloric acid by the addition of 2N hydrochloric acid (165 ml, 0.33 mmol) and methanol (1.5 ml). Filtration gave the title compound. MS (m / z): 444.0 (M + H) + ; C 265 H 27 FN 5 O requir. 443.5 (free base).

실시예 29Example 29

3-에틸-5-(4-플루오로페닐)-2-((2-메티-3-페닐프로필)아미노)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온 염산의 제조에 관한 과정Preparation of 3-ethyl-5- (4-fluorophenyl) -2-((2-methi-3-phenylpropyl) amino) -6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinone hydrochloric acid Course on

3-에틸-5-(4-플루오로페닐)-2-((2-메티-3-페닐프로필)아미노)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온 염산 : 정제되지 않은 3-에틸-5-(4-플루오로페닐)-2-메틸술포닐-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온 (320 mg, 0.89 mmol)과 2-메틸-3-페닐프로필 아민 (600 ml, ∼4 mmol)의 혼합물을 2 시간 동안 60 ℃ 로 가열하였다. 실리카 겔(헥산 - 아세톤 = 2 : 1; 2-5 % 메탄올/디클로로메탄)상의 칼럼크로마토그래피로 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z) : 443.2 (M+H)+; C27H27FN4O requir. 442.5.3-Ethyl-5- (4-fluorophenyl) -2-((2-methi-3-phenylpropyl) amino) -6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinone hydrochloric acid: purification 3-ethyl-5- (4-fluorophenyl) -2-methylsulfonyl-6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinone (320 mg, 0.89 mmol) and 2-methyl The mixture of -3-phenylpropyl amine (600 ml, ˜4 mmol) was heated to 60 ° C. for 2 hours. Column chromatography on silica gel (hexane-acetone = 2: 1; 2-5% methanol / dichloromethane) gave the title compound. MS (m / z): 443.2 (M + H) + ; C 27 H 27 FN 4 O requir. 442.5.

실시예 30Example 30

3-(2-메틸페닐)프로필아민의 제조에 관한 과정.Process for the preparation of 3- (2-methylphenyl) propylamine.

3-(2-메틸페닐)프로필아민 : 디에틸 시아노메틸포스포네이트 (5.0 ml, 30.9 mmol)를 아르곤하에서 테트라히드로퓨란 (50 ml)에 현탁시킨 수소화 나트륨 (60 % 오일 현탁액, 1.24 g, 31 mmol)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 30 분후에, 2-메틸벤즈알데히드(3.6 ml, 31.1 mmol)을 첨가하고 1시간동안 계속 교반시켰다. 반응에 물을 첨가하여 퀸칭시키고, 디클로로메탄으로 추출하고 유기용액을 건조·증발시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (헥산, 헥산 : 에틸아세테이트 = 3 : 1)로 오일 형태인 2-(2-메틸페닐)아크릴로니트릴을 수득하였다. 메탄올(125 ml)에 용해된 이물질 (3.8 g), 탄소에 입힌 10 % 팔라듐 (3.8 g)과 12N 염산 (11.8 ml, 142 mmol)을 2 일 동안 대기압하에 수소로 수소첨가 반응하였다. 촉매를 여과하여 제거하고, 용매를 증발시켰다. 결과적으로 생성된 물질은 디클로로메탄과 물로 분배되었다. 수성층은 10N 수산화 나트륨으로 염기화 하고 디클로로메탄으로 추출, 건조·증발시켰다. 결과적으로 생성된 물질을 실리카 겔 칼럼(클로로포름 : 메탄올 : 트리에틸 아민 = 85 : 10 : 5) 상에서 정제하여 오일 형태인 표제화합물을 수득하였다.3- (2-methylphenyl) propylamine: sodium hydride (60% oil suspension, 1.24 g, 31) suspended in diethyl cyanomethylphosphonate (5.0 ml, 30.9 mmol) in tetrahydrofuran (50 ml) under argon. mmol) to a stirred suspension. After 30 minutes, 2-methylbenzaldehyde (3.6 ml, 31.1 mmol) was added and stirring continued for 1 hour. The reaction was quenched by adding water, extracted with dichloromethane, and the organic solution was dried and evaporated. Column chromatography (hexane, hexane: ethyl acetate = 3: 1) gave 2- (2-methylphenyl) acrylonitrile in oil form. A foreign substance (3.8 g) dissolved in methanol (125 ml), 10% palladium (3.8 g) coated on carbon, and 12N hydrochloric acid (11.8 ml, 142 mmol) were hydrogenated with hydrogen under atmospheric pressure for 2 days. The catalyst was filtered off and the solvent was evaporated. The resulting material was partitioned between dichloromethane and water. The aqueous layer was basified with 10N sodium hydroxide, extracted with dichloromethane, dried and evaporated. The resulting material was purified on a silica gel column (chloroform: methanol: triethyl amine = 85: 10: 5) to give the title compound in the form of an oil.

실시예 31Example 31

2-아미노-3-(2-플루오로페닐)-프로필아민의 제조에 관한 과정Process for the preparation of 2-amino-3- (2-fluorophenyl) -propylamine

단계 A. 메틸 2-아미노-3-(2-플루오로페닐)프로피온에이트 : (D, L)-(2-플루오로-페닐)알라닌의 5 g (27.3 mmol)을 50 ml 메탄올성 HCl 에 현탁시키고 3 일동안 실온에서 교반시켰다. 반응혼합물을 진공에서 농축시키고, 건조시키어 노란색 오일을 수득하였다. MS (m/z) : 198 (M+H)+; C10H12FNO2requir. 197.2.Step A. Methyl 2-amino-3- (2-fluorophenyl) propionate: 5 g (27.3 mmol) of (D, L)-(2-fluoro-phenyl) alanine suspended in 50 ml methanolic HCl And stirred at room temperature for 3 days. The reaction mixture was concentrated in vacuo and dried to give a yellow oil. MS (m / z): 198 (M + H) + ; C 10 H 12 FNO 2 requir. 197.2.

단계 B. 2-아미노-3-(2-플루오로페닐)프로피온아미드 : 50 ml 30 % 수산화암모늄에 메틸-2-아미노-3-(2-플루오로페닐)프로피온에이트를 현탁시키고, 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 차가운 물로 세척하고 2-아미노-3-(2-플루오로페닐)프로피온아미드를 백색 고형물 형태로 수집하였다. MS (m/z): 183.1 (M+H)+; C9H11FN2O requir. 182.2.Step B. 2-Amino-3- (2-fluorophenyl) propionamide: Suspension of methyl-2-amino-3- (2-fluorophenyl) propionate in 50 ml 30% ammonium hydroxide, 18 at room temperature Stir for hours. The mixture was filtered, washed with cold water and 2-amino-3- (2-fluorophenyl) propionamide collected in the form of a white solid. MS (m / z): 183.1 (M + H) + ; C 9 H 11 FN 2 O requir. 182.2.

단계 C. 2-아미노-3-(2-플루오로페닐)-프로필아민 : 2-아미노-3-(2-플루오로페닐)프로피온아미드를 아르곤하에서 LAH (1.0g, 26.3mmol)의 냉각된 (5 ℃혼합물과 20 ml THF 에 조심해서 첨가하였다. 반응을 10 시간 동안 환류하에서 가열하였다. 반응을 5 ℃ 로 냉각시키고, 조심해서 Na2SO4·10 H2O 로 처리하였다. 결과적으로 생성된 혼합물을 18 시간 동안 교반하고 고형물을 제거하기 위해 여과시켰다. 여과액은 진공하에서 농축시켜 호박색 오일을 수득하였다. MS (m/z) : 169 (M+H)+; C9H13FN2requir. 168.19.Step C. 2-Amino-3- (2-fluorophenyl) -propylamine: 2-amino-3- (2-fluorophenyl) propionamide was cooled down of LAH (1.0 g, 26.3 mmol) under argon ( Carefully added to the mixture at 5 ° C. and 20 ml THF The reaction was heated at reflux for 10 hours The reaction was cooled to 5 ° C. and carefully treated with Na 2 SO 4 · 10 H 2 O. The mixture was stirred for 18 h and filtered to remove solids The filtrate was concentrated in vacuo to give an amber oil MS (m / z): 169 (M + H) + ; C 9 H 13 FN 2 requir 168.19.

실시예 32Example 32

(1R, 2R)-2-메틸-1-페닐-1, 3-프로판디아민의 제조에 관한 과정Process for Preparation of (1R, 2R) -2-methyl-1-phenyl-1, 3-propanediamine

단계 A : 메틸 (2S, 3R, αS)-3-(N-벤질-N-α-메틸벤질아미노)-2-메틸-3-페닐프로피온에이트는 2R, 3S, αR-에난시오머(S). (G. Davies 및 I.A.S. Walters, J. chem. Soc. Perkin Trans. I, 1129-1139 (1994) 참조)에 대해 기술한 바 대로 제조하였다.Step A: Methyl (2S, 3R, αS) -3- (N-benzyl-N-α-methylbenzylamino) -2-methyl-3-phenylpropionate has 2R, 3S, αR-enantiomer (S) . (See G. Davies and I. A. S. Walters, J. chem. Soc. Perkin Trans. I, 1129-1139 (1994)).

단계 B : 메틸 (2S, 3R)-3-아미노-2-메틸-3-페닐프로피온에이트 : 빙초산 (260ml)에 용해된 메틸 (2S, 3R, αS)-3-(N-벤질-N-α-메틸벤질아미노)-2-메틸-3-페닐프로피온에이트 (13.0 g 33.55 mmol)에 입힌 10% 팔라듐의 혼합물을 24시간동안 수소기구하에 수소첨가반응하였다. 여과하여 촉매를 제거하고 증발시키고, 톨루엔으로 공증류하여 백색고형물 형태인 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z) : 194.2 (M+H)+; C11H15NO2requir. 193.3.Step B: Methyl (2S, 3R) -3-Amino-2-methyl-3-phenylpropionate: Methyl (2S, 3R, αS) -3- (N-benzyl-N-α dissolved in glacial acetic acid (260 ml) A mixture of 10% palladium in -methylbenzylamino) -2-methyl-3-phenylpropionate (13.0 g 33.55 mmol) was hydrogenated under hydrogen apparatus for 24 hours. Filtration removed the catalyst, evaporated and co-distilled with toluene to afford the title compound in the form of a white solid. MS (m / z): 194.2 (M + H) + ; C 11 H 15 NO 2 requir. 193.3.

단계 C : (2S, 3R)-3-아미노-2-메틸-3-페닐프로피온아미드 : 2N 메탄올성 암모니아 (20 ml) 와 수산화암모늄 (28-30 %, 40 ml)에 용해된 메틸 (2S,3R)-3-아미노-2-메틸-3-페닐프로피온에이트 (6.3 g, 33 mmol)의 용액을 실온에서 교반하였다. 4 일 후에, 그것은 실리카 겔(디클로로메탄-메탄올-농축 수산화 암모늄 = 93 : 7 : 0.7, 90 : 10 :0.8)의 짧은 칼럼상의 크로마토그래피로 증발시켜서 백색고형물형태인 아미드를 수득하였다. MS (m/z) : 179.2 (M+H)+; C10H14N2O requir. 178.2.Step C: (2S, 3R) -3-Amino-2-methyl-3-phenylpropionamide: methyl (2S, dissolved in 2N methanolic ammonia (20 ml) and ammonium hydroxide (28-30%, 40 ml) A solution of 3R) -3-amino-2-methyl-3-phenylpropionate (6.3 g, 33 mmol) was stirred at room temperature. After 4 days, it was evaporated by chromatography on a short column of silica gel (dichloromethane-methanol-concentrated ammonium hydroxide = 93: 7: 0.7, 90: 10: 0.8) to give an amide in the form of a white solid. MS (m / z): 179.2 (M + H) + ; C 10 H 14 N 2 O requir. 178.2.

단계 D : (1R, 2R)-2-메틸-1-페닐-1, 3-프로판디아민 : 수소화 리튬 알루미늄 (2.3 g, 60.60 mmol)를 얼음중탕온도에서 테트라히드로퓨란(54 ml)에 용해된 (2S, 3R)-3-아미노-2-메틸-3-페닐프로피온아미드 (2.5 g, 14.59 mmol)의 교반 용액에 여러번에 걸쳐 첨가하였다. 45 분 후에, 혼합물을 16 시간 동안 환류하에서 가열하고 얼음중탕 냉각 하면서, 반응을 수소증발이 멈출때까지 10 수화물 황산 나트륨과 약간의 메탄올을 점적 첨가하여 퀸칭하였다. 고형물을 여과시켜 제거하고 디클로로 메탄으로 세척하였다. 복합된 여액을 증발하고 표제화합물을 수득하였다. MS (m/z) : 165.2 (M+H)+; C10H16N2requir. 164.3.Step D: (1R, 2R) -2-methyl-1-phenyl-1, 3-propanediamine: Lithium aluminum hydride (2.3 g, 60.60 mmol) dissolved in tetrahydrofuran (54 ml) at ice bath temperature ( To the stirred solution of 2S, 3R) -3-amino-2-methyl-3-phenylpropionamide (2.5 g, 14.59 mmol) was added several times. After 45 minutes, the mixture was heated at reflux for 16 hours and ice-cold cooled, while the reaction was quenched by dropwise addition of sodium hexahydrate sulfate and some methanol until the evaporation of hydrogen stopped. The solid was filtered off and washed with dichloromethane. The combined filtrates were evaporated to afford the title compound. MS (m / z): 165.2 (M + H) + ; C 10 H 16 N 2 requir. 164.3.

유사하게, 에난시오머(1S, S)-2-메틸-1-페닐-1, 3-프로판디아민은 메틸(2R, 3S, αR)-3-(N-벤질-N-α-메틸 벤질아미노)-2-메틸-3-페닐프로피온에이트에서 제조하였다. MS (m/z) : 165.3 (M+H)+; C10H16N2requir. 164.3.Similarly, enantiomers (1S, S) -2-methyl-1-phenyl-1, 3-propanediamine are methyl (2R, 3S, αR) -3- (N-benzyl-N-α-methyl benzylamino ) -2-methyl-3-phenylpropionate. MS (m / z): 165.3 (M + H) + ; C 10 H 16 N 2 requir. 164.3.

유사하게 에난시오머 (1S, 2R)-2-메틸-1-페닐-1, 3-프로판디아민 및 (1R, 2S)-2-메틸-1-페닐-1, 3- 프로판디아민은 삼차·부틸(2S, 3S, αR) - 및 - (2R, 3R, αS)-3-(N-벤질-N-α-메틸벤질아미노)-2-메틸-3-페닐프로피오네이트로부터 제조할 수 있다. (Davies 외 , J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1153-1155, 1993).Similarly enantiomers (1S, 2R) -2-methyl-1-phenyl-1, 3-propanediamine and (1R, 2S) -2-methyl-1-phenyl-1, 3- propanediamine are tertiary butyl (2S, 3S, αR) -and- (2R, 3R, αS) -3- (N-benzyl-N-α-methylbenzylamino) -2-methyl-3-phenylpropionate. (Davies et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1153-1155, 1993).

실시예 33Example 33

5-(4-플루오로페닐)-2-(4-페닐부틸)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온 제조과정5- (4-fluorophenyl) -2- (4-phenylbutyl) -6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinone

5-(4-플루오로페닐)-2-(4-페닐부틸)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온 : 에틸 2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-3-(4-피리딜)-프로피오네이트 (293mg, 1.02 mmol), 4-페닐부탄카르복사미딘 (315 mg, 1.79 mmol) 및 p-톨루엔술포산 피리디늄 (10m g)을 p-크실렌 (10 ml)에 현탁시켰다. 효율적인 교반과 함께 물을 연속제거하는 Dean-stark 장치를 사용하여 혼합물을 환류하에 가열했다. 16 시간 후, 용매를 증발하고 생성물을 실리카 겔 (3 % 메탄올/디클로로메탄)상 칼럼 크로마토그래피로 정제시키고 이어서 아세톤으로 부터 재결정 하였다. MS (m/z): 400.3 (M+H)+; C25H22FN3O requir. 399.5.5- (4-Fluorophenyl) -2- (4-phenylbutyl) -6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinone: ethyl 2- (4-fluorophenyl) -3- Oxo-3- (4-pyridyl) -propionate (293 mg, 1.02 mmol), 4-phenylbutanecarboxamidine (315 mg, 1.79 mmol) and p-toluenesulfoic acid pyridinium (10 mg) Suspended in xylene (10 ml). The mixture was heated to reflux using a Dean-stark apparatus with continuous removal of water with efficient stirring. After 16 hours, the solvent was evaporated and the product was purified by column chromatography on silica gel (3% methanol / dichloromethane) and then recrystallized from acetone. MS (m / z): 400.3 (M + H) + ; C 25 H 22 FN 3 O requir. 399.5.

실시예 34Example 34

5-(4-플루오로페닐)-2-(N-메틸-N-(2-페닐에틸)아미노)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온의 제조에 관한 과정.Process for the preparation of 5- (4-fluorophenyl) -2- (N-methyl-N- (2-phenylethyl) amino) -6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinone .

5-(4-플루오로페닐)-2-(N-메틸-N-(2-페닐에틸)아미노)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온을 상기 기술한 방법을 사용하여 제조하였다. MS (m/z) : 401.2 (M+H)+; C24H21FN4O requir. 400.5.5- (4-fluorophenyl) -2- (N-methyl-N- (2-phenylethyl) amino) -6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinone as described above It was prepared using. MS (m / z): 401.2 (M + H) + ; C 24 H 21 FN 4 O requir. 400.5.

실시예 35Example 35

표 I-II에서 보여지는 화합물은 실시예 1-33의 과정을 사용하여 제조하였다.The compounds shown in Tables I-II were prepared using the procedure of Examples 1-33.

실시예 36Example 36

생물학적 분석Biological analysis

첫번째 분석은 TNF-α 와 IL-1-β 의 생산을 저해하는 본 발명의 화합물 능력의 특성을 밝히는데 사용된다. 두번째 분석은 쥐에게 실험 화합물을 경구투여한 후에 TNF-α 및 IL-1-β 의 저해를 측정하였다. 시험관내에서 글루카곤 결합억제를 측정하는 세번째 분석은 글루카곤 결합을 저해하는 본 발명의 화합물 능력의 특성을 밝히는데 사용될 수 있다. 시험관 내에서 시클로옥시게나아제 효소(COX-1 과 COX-2)의 저해활성을 측정하는 네번째 분석은 COX-1 및 COX-2 를 저해하는 본 발명의 화합물 능력의 특성을 밝히는데 사용될 수 있다.The first assay is used to characterize the compound's ability to inhibit the production of TNF-α and IL-1-β. The second assay measured inhibition of TNF-α and IL-1-β after oral administration of experimental compounds to rats. A third assay to measure glucagon binding inhibition in vitro can be used to characterize the compound's ability to inhibit glucagon binding. The fourth assay, which measures the inhibitory activity of cyclooxygenase enzymes (COX-1 and COX-2) in vitro, can be used to characterize the compound's ability of the invention to inhibit COX-1 and COX-2.

리포 다당류-활성화된 단핵세포 TNF 생성측정.Measurement of Lipopolysaccharide-Activated Monocyte TNF Production.

단핵세포의 분리Isolation of Monocytes

박테리아성 리포 다당류(LPS)로 활성화된 단핵세포에 의한 TNF의 생산을 저해하는 실험화합물의 능력에 대해 평가하였다. 순수하게 남은 백혈구(혈소판 분리 반출법의 부산물)는 국부적인 혈액은행에서 얻고, 말초 혈액 단핵세포(PBMCs)는 피콜-파크플러스(Ficol - Paque Plus, 파마시아에서 구입)에서 농도 기울기에 의해 분리한다.The ability of experimental compounds to inhibit TNF production by monocytes activated with bacterial lipopolysaccharide (LPS) was evaluated. Pure leukocytes (byproduct of platelet separation) are obtained from local blood banks and peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) are separated by concentration gradients from Ficol-Paque Plus (available from Pharmacia).

PBMCs 는 추가로 2 % FCS, 10 mM, 0.3 mg/ml 글루타메이트, 100 U/ml 페니실린 G 그리고 100 mg/ml 스트렙토마이신 황산염(완전 배지)을 포함하는 DMEM에서 2 × 106/ml 로 현탁했다. 세포를 휄콘 바닥이 평평한 96 웰 배지 평판에다 평판하고, 37 ℃ 에서 밤새 배양했다. 점착되지 않은 세포는 방금 제조한 배지의 200 μl/well 로 씻어서 제거하였다. 점착된 세포(~70% 단핵세포)를 함유하는 웰은 방금 제조한 배지 100 ml 로 보충했다.PBMCs were further suspended at 2 × 10 6 / ml in DMEM containing 2% FCS, 10 mM, 0.3 mg / ml glutamate, 100 U / ml penicillin G and 100 mg / ml streptomycin sulfate (complete medium). Cells were plated on 96 well medium plates with flat bottoms and were incubated overnight at 37 ° C. Unadhered cells were removed by washing with 200 μl / well of the medium just prepared. Wells containing adherent cells (˜70% monocytes) were supplemented with 100 ml of the medium just prepared.

실험화합물의 축적용액 제조Preparation of accumulation solution of test compound

실험화합물을 DMZ 에서 용해했다. 화합물 축적용액은 10 - 50 μM 의 초기 농도에서 제조하였다. 축적용액을 초기에 완전 배지에서 20-200 μM 로 희석하였다. 그리고 나서 완전배지에서 각 화합물의 9 회의 2 배 희석을 하였다.The test compound was dissolved in DMZ. Compound accumulation solutions were prepared at initial concentrations of 10-50 μM. The stock solution was initially diluted to 20-200 μM in complete medium. Then, nine double dilutions of each compound were made in complete medium.

실험화합물을 이용한 세포의 치료와 리포 다당류를 이용한 TNF 생성의 활성Treatment of Cells with Experimental Compounds and Activity of TNF Production Using Lipopolysaccharide

백(100)마이크로 리터의 각 실험 화합물의 희석액을 점착성 단핵 세포와 10 μl 완전 배지를 포함하는 마이크로 리터웰에 첨가했다. 단핵세포는 각각의 웰에 첨가한 E.coli K532로 부터 30 ng/ml 리포다당류를 포함하는 완전 배지의 25 μl 를 60 분 동안 배양했다. 세포를 4 시간 더 배양했다. 그리고 나서 배양 상청액을 제거하고 상청액에 존재하는 TNF를 ELISA를 이용하여 정량하였다.Dilutions of each hundred (100) microliters of each experimental compound were added to micro liter wells containing adherent mononuclear cells and 10 μl complete medium. Monocytes were incubated for 60 minutes in 25 μl of complete medium containing 30 ng / ml lipopolysaccharide from E. coli K532 added to each well. The cells were incubated for 4 more hours. The culture supernatant was then removed and the TNF present in the supernatant was quantified using ELISA.

TNF ELISATNF ELISA

바닥이 평평한 96 웰 코닝 하이 바인딩 ELISA 평판(Corning High Binding ELISA)은 마우스의 항 인체 TNF α MAb(알앤디 시스템즈 # MAB 210 에서 구입) 3 μg/ml 의 150 μL/well 을 이용하여 4℃ 에서 밤새 코팅하였다. 그리고 나서 웰을 20 mg/ml BSA(표준 ELISA 완충액 : 20 mM, 150 mM NaCl, 2mM CaCl2, 0.5 mM 티메로잘, PH 7.4)로 보완한 CaCl2가 없는 ELISA 완충액의 200 μL/ well 로 실온에서 1 시간 동안 억제하였다. 평판을 씻고, 실험 상청액(1 : 3 으로 희석된) 또는 표준 용액 100 ㎕ 로 보충했다. 표준용액은 1 ng/ml 의 재조합 인체 TNF 의 축적에서 11 회의 1.5 배 연속적으로 희석하였다. (알앤디 시스템즈에서 구입) 평판을 실온에서 1 시간 동안 안와 진탕기 상에서(300 rpm)으로 배양했고, 4 : 1 의 비율로 비오티닐화된 염소의 항 - 인체 TNF -α 0.5 μg/ml 의 100 ml/well 로 씻고 보충했다. (알앤드 시스템즈 # AB - 210 NA) 평판을 40 분 동안 배양 하고, 알칼린 포스파타아제에 결합된 스트렙트아비딘 (Jackson Immuno Research # 016-050-084, 잭슨 이뮤노리서치에서 구입)의 100 μl/well 을 0.02 μg/ml 로 씻어주고 보충했다. 평판을 30 분 동안 배양하고 P-니트로페닐포스페이트 1 mg/ml 의 200 ㎕/well 로 씻어주고 보충했다. 30 분후에, 평판을 405 nm 에서 Vmaχ 평판 판독기로 분석했다.Flat bottom 96-well Corning High Binding ELISA plates were coated overnight at 4 ° C. using 150 μL / well of 3 μg / ml anti-human TNF α MAb (purchased from R & D Systems #MAB 210) from mice. It was. The wells were then cooled to 200 μL / well of CaCl 2 free ELISA buffer supplemented with 20 mg / ml BSA (standard ELISA buffer: 20 mM, 150 mM NaCl, 2 mM CaCl 2 , 0.5 mM thimerozal, PH 7.4). Inhibited for 1 h. Plates were washed and supplemented with 100 μl of experimental supernatant (diluted 1: 3) or standard solution. The standard solution was diluted serially 1.5 times in 11 accumulations of 1 ng / ml recombinant human TNF. Plates (purchased from R & D Systems) were incubated for 1 hour at room temperature on an orbital shaker (300 rpm) and 100 ml of anti-human TNF-α 0.5 μg / ml of biotinylated chlorine at a ratio of 4: 1. Washed with / well and replenished. Incubate plate for 40 minutes and 100 μl of streptavidin bound to alkaline phosphatase (Jackson Immuno Research # 016-050-084, purchased from Jackson Immunore Research) / well was washed with 0.02 μg / ml and replenished. Plates were incubated for 30 minutes, washed and supplemented with 200 μl / well of 1 mg / ml P-nitrophenylphosphate. After 30 minutes, the plates were analyzed with a Vmaχ plate reader at 405 nm.

데이타 분석Data analysis

표준 곡선 데이타는 2 차 다항식 및 알려지지 않은 TNF - 농도(농도에 대한 방정식을 풀음으로써 OD 값으로 부터 결정된)에 맞추어졌다. 그리고나서 TNF 농도를 이차 다항식을 사용하여 테스트 화합물 농도에 대하여 도식했다. TNF 제품에서 50 % 환원을 일으키는 테스트 화합물의 농도를 계산하기 위해 이 방정식을 사용했다.Standard curve data were fitted to a second order polynomial and unknown TNF − concentration (determined from the OD value by solving the equation for concentration). TNF concentrations are then plotted against test compound concentrations using a second order polynomial. This equation was used to calculate the concentration of the test compound causing 50% reduction in the TNF product.

발명의 화합물은 본 분야의 숙련된 기술자에게 잘 알려진 IL-1β, IL-6 및 IL-8 의 농도를 측정함으로 단핵세포에서의 IL-1β, IL-6 및 IL-8 의 LPS-유도방출을 억제함을 보여준다. 단핵세포에서 TNF-α 방출을 유도하는 LPS 를 포함한 상기에서 기술한 분석과 유사한 방법에서, 본 발명의 화합물은 본 분야의 숙련된 기술자에게 잘 알려진 IL-1β, IL-6 및 IL-8 의 농도를 측정함으로 LPS가 단핵세포에서의 IL-1β, IL-6 및 IL-8의 유도를 억제함을 보여준다. 그리고, 본 발명의 화합물은 TNF-α, IL-1, IL-6 및 IL-8 의 상승된 수치를 낮출수 있다. 기초 수치 또는 그보다 낮은 수치를 갖도록 이러한 염증성 시토킨의 상승된 수치를 낮추는 것은 조절, 느린 진행, 많은 질병상태완화에 있어서, 유리하다. 화합물 모두는 여기에서 기술한 TNF-α-매개 질환의 전범위에 걸쳐, TNF-α, IL-1β, IL-6 및 IL-8 이 담당하는 질병상태 치료방법에 있어 유용하다.Compounds of the invention provide for LPS-induced release of IL-1β, IL-6 and IL-8 in monocytes by measuring concentrations of IL-1β, IL-6 and IL-8, which are well known to those skilled in the art. Show suppression. In a method similar to the assay described above, including LPS that induces TNF-α release in monocytes, the compounds of the present invention provide concentrations of IL-1β, IL-6 and IL-8 well known to those skilled in the art. Measurement shows that LPS inhibits the induction of IL-1β, IL-6 and IL-8 in monocytes. In addition, the compounds of the present invention can lower elevated levels of TNF-α, IL-1, IL-6 and IL-8. Lowering elevated levels of these inflammatory cytokines to have basal levels or lower is beneficial for control, slow progression, and amelioration of many disease states. All of the compounds are useful in the treatment of disease states in which TNF-α, IL-1β, IL-6 and IL-8 are responsible over the full range of TNF-α-mediated diseases described herein.

쥐에서 TNF-α 생산을 유도하는 LPS 의 저해Inhibition of LPS Induces TNF-α Production in Mice

수컷 DBA/1LACJ 쥐들에게 리포다당류(2 mg/kg, I.V.) 주입전 30 분간 부형제 (Vehicle) 또는 부형제 안의 테스트 화합물(부형제는 0.03 N HCl 에 0.5% 트라가칸트로 이루어짐)을 복용시켰다. LPS 주입 90 분 후, 혈액을 채취하고 혈청은 TNF 수치에 대한 ELISA 에 의해 분석했다.Male DBA / 1LACJ rats were given a test compound (excipient consisting of 0.5% tragacanth in 0.03 N HCl) in excipients or excipients for 30 minutes prior to injection of lipopolysaccharide (2 mg / kg, I.V.). 90 minutes after LPS infusion, blood was collected and serum was analyzed by ELISA for TNF levels.

다음 화헙물은 20 μM 또는 그보다 적은 IC50값으로의 단핵세포 측정(TNF 방출을 유도하는 LPS)에서 활성을 보인다.The following plants show activity in monocyte measurements (LPS inducing TNF release) with IC 50 values of 20 μM or less.

5-(4-플루오로페닐)-2-(4-피리딜)-4-(4-피리딜)-피리미딘,5- (4-fluorophenyl) -2- (4-pyridyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine,

5-(4-플루오로페닐)-2-(2-메틸티아졸-4-일)-4-(4-피리딜)-피리미딘,5- (4-fluorophenyl) -2- (2-methylthiazol-4-yl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine,

5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-2-(2-티엔일)-피리미딘,5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -2- (2-thienyl) -pyrimidine,

2-(2-디에틸아미노에틸아미노)-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘,2- (2-diethylaminoethylamino) -5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine,

2-(2-아미노에틸아미노)-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘,2- (2-aminoethylamino) -5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine,

2-(3-아미노프로필아미노)-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘,2- (3-aminopropylamino) -5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine,

2-(4-아미노부틸아미노)-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘,2- (4-aminobutylamino) -5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine,

2-(2,6-디클로로벤질)-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘,2- (2,6-dichlorobenzyl) -5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine,

2-(2,6-디클로로페닐아미노)-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘,2- (2,6-dichlorophenylamino) -5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine,

2-(2,6-디메틸페닐아미노)-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘,2- (2,6-dimethylphenylamino) -5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine,

5-(4-플루오로페닐)-2-(2-메톡시페닐아미노)-4-(4-피리딜)-피리미딘,5- (4-fluorophenyl) -2- (2-methoxyphenylamino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine,

5-(4-플루오로페닐)-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(4-피리딜)-피리미딘,5- (4-fluorophenyl) -2- (4-fluorophenylamino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine,

5-(4-플루오로페닐)-2-(2-페닐티오메틸)-4-(4-피리딘일)-피리미딘,5- (4-fluorophenyl) -2- (2-phenylthiomethyl) -4- (4-pyridinyl) -pyrimidine,

2-(벤질아미노)-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘,2- (benzylamino) -5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine,

5-(4-플루오로페닐)-2-(2-페닐에틸아미노)-4-(4-피리딜)-피리미딘,5- (4-fluorophenyl) -2- (2-phenylethylamino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine,

5-(4-플루오로페닐)-2-(메틸)-(2-페닐에틸)-아미노)-4-(4-피리딜)-피리미딘,5- (4-fluorophenyl) -2- (methyl)-(2-phenylethyl) -amino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine,

5-(4-플루오로페닐)-2-((2-히드록시-2-페닐-에틸)아미노)-4-(4-피리딜)-피리미딘,5- (4-fluorophenyl) -2-((2-hydroxy-2-phenyl-ethyl) amino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine,

5-(4-플루오로페닐)-2-(2-(4-히드록시페닐)에틸)-아미노)-4-(4-피리딜)-피리미딘,5- (4-fluorophenyl) -2- (2- (4-hydroxyphenyl) ethyl) -amino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine,

2-(2-(4-아미노페닐)에틸-아미노)-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘,2- (2- (4-aminophenyl) ethyl-amino) -5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine,

5-(4-플루오로페닐)-2-(2-(4-플루오로페닐)에틸-아미노)-4-(4-피리딜)-피리미딘,5- (4-fluorophenyl) -2- (2- (4-fluorophenyl) ethyl-amino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine,

5-(4-플루오로페닐)-2-(2-(2-플루오로페닐)에틸-아미노)-4-(4-피리딜)-피리미딘,5- (4-fluorophenyl) -2- (2- (2-fluorophenyl) ethyl-amino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine,

2-(2-(2-클로로페닐)에틸-아미노)-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘,2- (2- (2-chlorophenyl) ethyl-amino) -5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine,

2-(2-(4-클로로페닐)에틸-아미노)-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘,2- (2- (4-chlorophenyl) ethyl-amino) -5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine,

2-(2-(3-클로로페닐)에틸-아미노)-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘,2- (2- (3-chlorophenyl) ethyl-amino) -5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine,

2-(2-(2,4-디클로로페닐)에틸-아미노)-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘;2- (2- (2,4-dichlorophenyl) ethyl-amino) -5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine;

2-(2-(4-브로모페닐)에틸-아미노)-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘;2- (2- (4-bromophenyl) ethyl-amino) -5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine;

5-(4-플루오로페닐)-2-(2-(2-메톡시페닐)에틸-아미노)-4-(4-피리딜)-피리미딘;5- (4-fluorophenyl) -2- (2- (2-methoxyphenyl) ethyl-amino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine;

5-(4-플루오로페닐)-2-(2-(3-메톡시페닐)에틸-아미노)-4-(4-피리딜)-피리미딘,5- (4-fluorophenyl) -2- (2- (3-methoxyphenyl) ethyl-amino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine,

5-(4-플루오로페닐)-2-((3-페닐프로필)아미노)-4-(4-피리딜)-피리미딘,5- (4-fluorophenyl) -2-((3-phenylpropyl) amino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine,

5-(4-플루오로페닐)-2-((1-메틸-3-페닐프로필)-아미노)-4-(4-피리딜)-피리미딘,5- (4-fluorophenyl) -2-((1-methyl-3-phenylpropyl) -amino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine,

2-(((S)-2-아미노-3-페닐프로필)-아미노)-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘,2-(((S) -2-amino-3-phenylpropyl) -amino) -5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine,

5-(4-플루오로페닐)-2-(2-페닐아미노에틸아미노)-4-(4-피리딜)-피리미딘,5- (4-fluorophenyl) -2- (2-phenylaminoethylamino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine,

5-(4-플루오로페닐)-2-((3-이미다졸일프로필)-아미노)-4-(4-피리딜)-피리미딘,5- (4-fluorophenyl) -2-((3-imidazolylpropyl) -amino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine,

5-(4-플루오로페닐)-2-((4-페닐부틸)-아미노)-4-(4-피리딜)-피리미딘,5- (4-fluorophenyl) -2-((4-phenylbutyl) -amino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine,

5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-2-피롤리디노피리미딘,5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -2-pyrrolidinopyrimidine,

5-(4-플루오로페닐)-2-모폴리노-4-(4-피리딜)-피리미딘,5- (4-fluorophenyl) -2-morpholino-4- (4-pyridyl) -pyrimidine,

5-(4-플루오로페닐)-2-(1-피페라진일)-4-(4-피리딜)-피리미딘,5- (4-fluorophenyl) -2- (1-piperazinyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine,

5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-2-(2-피롤리디노에틸아미노)-피리미딘,5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -2- (2-pyrrolidinoethylamino) -pyrimidine,

5-(4-플루오로페닐)-2-(2-모폴리노에틸아미노)-4-(4-피리딜)-피리미딘,5- (4-fluorophenyl) -2- (2-morpholinoethylamino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine,

5-(4-플루오로페닐)-2-(2-피페라디노에틸아미노)-4-(4-피리딜)-피리미딘,5- (4-fluorophenyl) -2- (2-piperadinoethylamino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine,

5-(4-플루오로페닐)-2-(3-(2-피롤리딘온-1-일)프로필아미노)-4-(4-피리딜)-피리미딘,5- (4-fluorophenyl) -2- (3- (2-pyrrolidinone-1-yl) propylamino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine,

2-(2,6-디클로로벤질)-5-(4-플루오로페닐)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,2- (2,6-dichlorobenzyl) -5- (4-fluorophenyl) -6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinone,

5-(4-플루오로페닐)-2-(2-페닐에틸)티오-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,5- (4-fluorophenyl) -2- (2-phenylethyl) thio-6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinone,

5-(4-플루오로페닐)-2-(3-페닐프로필)티오-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,5- (4-fluorophenyl) -2- (3-phenylpropyl) thio-6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinone,

5-(4-플루오로페닐)-2-(2-페녹시에틸)티오-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,5- (4-fluorophenyl) -2- (2-phenoxyethyl) thio-6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinone,

5-(4-플루오로페닐)-2-(2-페닐아미노에틸)티오-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,5- (4-fluorophenyl) -2- (2-phenylaminoethyl) thio-6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinone,

2-(2-(2-클로로페닐)에틸-아미노)-5-(4-플루오로페닐)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,2- (2- (2-chlorophenyl) ethyl-amino) -5- (4-fluorophenyl) -6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinone,

5-(4-플루오로페닐)-2-((3-페닐프로필)아미노)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,5- (4-fluorophenyl) -2-((3-phenylpropyl) amino) -6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinone,

5-(4-플루오로페닐)-2-((1-메틸-3-페닐프로필)-아미노)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,5- (4-fluorophenyl) -2-((1-methyl-3-phenylpropyl) -amino) -6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinone,

5-(4-플루오로페닐)-2-((3-이미다졸일프로필)아미노)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온,5- (4-fluorophenyl) -2-((3-imidazolylpropyl) amino) -6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinone,

2-((S)-2-아미노-3-페닐프로필)-아미노)-4-(4-피리딜)-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘,2-((S) -2-amino-3-phenylpropyl) -amino) -4- (4-pyridyl) -5- (3-trifluoromethylphenyl) -pyrimidine,

2-((S)-2-아미노-3-페닐프로필)-아미노)-5-(3-메틸페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘,2-((S) -2-amino-3-phenylpropyl) -amino) -5- (3-methylphenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine,

2-((S)-2-N,N-디메틸아미노-3-페닐프로필)-아미노)-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘,2-((S) -2-N, N-dimethylamino-3-phenylpropyl) -amino) -5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine,

2-((S)-2-N,N-디메틸아미노-3-페닐프로필)-아미노)-5-(3-메틸페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘,2-((S) -2-N, N-dimethylamino-3-phenylpropyl) -amino) -5- (3-methylphenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine,

2-((3-아미노-3-페닐프로필)-아미노)-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘,2-((3-amino-3-phenylpropyl) -amino) -5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine,

2-((3-아미노-3-페닐프로필)-아미노)-4-(4-피리딜)-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘,2-((3-amino-3-phenylpropyl) -amino) -4- (4-pyridyl) -5- (3-trifluoromethylphenyl) -pyrimidine,

2-((3-아미노-3-(2-플루오로페닐)프로필)-아미노)-4-(4-피리딜)-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘,2-((3-amino-3- (2-fluorophenyl) propyl) -amino) -4- (4-pyridyl) -5- (3-trifluoromethylphenyl) -pyrimidine,

2-((3-아미노-3-페닐프로필)-아미노)-5-(3-메틸페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘,2-((3-amino-3-phenylpropyl) -amino) -5- (3-methylphenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine,

2-((2-아미노-2-메틸-3-페닐프로필)-아미노)-5-(3-메틸페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘,2-((2-amino-2-methyl-3-phenylpropyl) -amino) -5- (3-methylphenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine,

2-((3-히드록시-3-페닐프로필)-아미노)-5-(3-메틸페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘,2-((3-hydroxy-3-phenylpropyl) -amino) -5- (3-methylphenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine,

2-(((2S, 3S)-3-아미노-2-메틸-3-페닐프로필)-아미노)-4-(4-피리딜)-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘,2-(((2S, 3S) -3-amino-2-methyl-3-phenylpropyl) -amino) -4- (4-pyridyl) -5- (3-trifluoromethylphenyl) -pyrimidine,

2-(((2R, 3R)-3-아미노-2-메틸-3-페닐프로필)-아미노)-4-(4-피리딜)-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘,2-(((2R, 3R) -3-amino-2-methyl-3-phenylpropyl) -amino) -4- (4-pyridyl) -5- (3-trifluoromethylphenyl) -pyrimidine,

2-((S)-3-벤질피페라진일)-4-(4-피리딜)-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-피2-((S) -3-benzylpiperazinyl) -4- (4-pyridyl) -5- (3-trifluoromethylphenyl) -pipe

리미딘,Limidine,

4-(4-피리딜)-2-(((S)-테트라히드로이소퀴놀-3-일메틸렌)아미노)-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘,4- (4-pyridyl) -2-(((S) -tetrahydroisoquinol-3-ylmethylene) amino) -5- (3-trifluoromethylphenyl) -pyrimidine,

5-(3-메틸페닐)-4-(4-피리딜)-2-(((S)-테트라히드로이소퀴놀-3-일메틸렌)아미노)-피리미딘,5- (3-methylphenyl) -4- (4-pyridyl) -2-(((S) -tetrahydroisoquinol-3-ylmethylene) amino) -pyrimidine,

2-(((S)-2-N-이소프로필아미노-3-페닐프로필)-아미노)-4-(4-피리딜)-5-(3-트리플루오로메틸틸페닐)-피리미딘,2-(((S) -2-N-isopropylamino-3-phenylpropyl) -amino) -4- (4-pyridyl) -5- (3-trifluoromethylylphenyl) -pyrimidine,

2-(((S)-2-N-시클로헥실아미노-3-페닐프로필)-아미노)-4-(4-피리딜)-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘,2-(((S) -2-N-cyclohexylamino-3-phenylpropyl) -amino) -4- (4-pyridyl) -5- (3-trifluoromethylphenyl) -pyrimidine,

2-(((S)-2-N-이소프로필아미노-3-페닐프로필)-아미노)-5-(3-메틸페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘,2-(((S) -2-N-isopropylamino-3-phenylpropyl) -amino) -5- (3-methylphenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine,

2-(((S)-2-N-부틸아미노-3-페닐프로필)-아미노)-5-(3-메틸페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘,2-(((S) -2-N-butylamino-3-phenylpropyl) -amino) -5- (3-methylphenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine,

2-(((S)-2-N-시클로헥실아미노-3-페닐프로필)-아미노)-5-(3-메틸페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘,2-(((S) -2-N-cyclohexylamino-3-phenylpropyl) -amino) -5- (3-methylphenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine,

5-(4-플루오로페닐)-2-(((S)-2-N-이소프로필아미노-3-페닐프로필)-아미노)-4-(4-피리딜)-피리미딘,5- (4-fluorophenyl) -2-(((S) -2-N-isopropylamino-3-phenylpropyl) -amino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine,

5-(4-플루오로페닐)-2-((3-N-이소프로필아미노-3-페닐프로필)-아미노)-4-(4-피리딜)-피리미딘,5- (4-fluorophenyl) -2-((3-N-isopropylamino-3-phenylpropyl) -amino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine,

2-(((S)-2-N-글리실아미노-3-페닐프로필)-아미노)-4-(4-피리딜)-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘,2-(((S) -2-N-glysilamino-3-phenylpropyl) -amino) -4- (4-pyridyl) -5- (3-trifluoromethylphenyl) -pyrimidine,

2-(((S)-2-N-글리실아미노-3-페닐프로필)-아미노)-5-(3-메틸페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘,2-(((S) -2-N-glysilamino-3-phenylpropyl) -amino) -5- (3-methylphenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine,

2-(((S)-2-아미노-3-페닐프로필)-아미노-5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘,2-(((S) -2-amino-3-phenylpropyl) -amino-5- (3-chloro-4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine,

2-(((S)-2-아미노-3-페닐프로필)-아미노)-5-(3-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘,2-(((S) -2-amino-3-phenylpropyl) -amino) -5- (3-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine,

2-(((S)-2-아미노-3-페닐프로필)-아미노)-5-(3-이소프로필페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘,2-(((S) -2-amino-3-phenylpropyl) -amino) -5- (3-isopropylphenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine,

5-(3-아세트아미도페닐)-2-(((S)-2-아미노-3-페닐프로필)-아미노)-4-(4-피리딜)-피리미딘,5- (3-acetamidophenyl) -2-(((S) -2-amino-3-phenylpropyl) -amino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine,

2-(((S)-2-아미노-3-페닐프로필)-아미노)-5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘,2-(((S) -2-amino-3-phenylpropyl) -amino) -5- (4-chlorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine,

2-(((S)-2-아미노-3-페닐프로필)-아미노)-5-(벤조티엔일)-4-(4-피리딜)-피리미딘,2-(((S) -2-amino-3-phenylpropyl) -amino) -5- (benzothienyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine,

2-(((S)-2-아미노-3-페닐프로필)-아미노)-5-(2-나프틸)-4-(4-피리딜)-피리미딘,2-(((S) -2-amino-3-phenylpropyl) -amino) -5- (2-naphthyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine,

2-(((S)-2-아미노-3-페닐프로필)-아미노)-5-(4-플루오로페닐)-6-(4-피리딜)-4(3H)피리미딘온2-(((S) -2-amino-3-phenylpropyl) -amino) -5- (4-fluorophenyl) -6- (4-pyridyl) -4 (3H) pyrimidinone

다음 화합물은 5 μM 또는 그보다 적은 IC50값으로의 단핵세포 측정(TNF 방출을 유도하는 LPS)에서 활성을 보인다.The following compounds show activity in monocyte measurements (LPS inducing TNF release) with IC 50 values of 5 μM or less.

2-(2-아미노에틸아미노)-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘2- (2-Aminoethylamino) -5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine

2-(3-아미노프로필아미노)-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘2- (3-Aminopropylamino) -5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine

2-(벤질아미노)-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘2- (benzylamino) -5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine

5-(4-플루오로페닐)-2-(2-페닐에틸아미노)-4-(4-피리딜)-피리미딘5- (4-fluorophenyl) -2- (2-phenylethylamino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine

5-(4-플루오로페닐)-2-(N-메틸-N-(2-페닐에틸)아미노)-4-(4-피리딜)-피리미딘5- (4-fluorophenyl) -2- (N-methyl-N- (2-phenylethyl) amino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine

5-(4-플루오로페닐)-2-(2-히드록시-2-페닐-에틸)아미노)-4-(4-피리딜)-피리미딘5- (4-fluorophenyl) -2- (2-hydroxy-2-phenyl-ethyl) amino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine

5-(4-플루오로페닐)-2-(2-(4-히드록시페닐)에틸아미노)-4-(4-피리딜)-피리미딘5- (4-fluorophenyl) -2- (2- (4-hydroxyphenyl) ethylamino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine

5-(4-플루오로페닐)-2-(2-(4-플루오로페닐)에틸아미노)-4-(4-피리딜)-피리미딘5- (4-fluorophenyl) -2- (2- (4-fluorophenyl) ethylamino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine

5-(4-플루오로페닐)-2-(2-(2-플루오로페닐)에틸아미노)-4-(4-피리딜)-피리미딘5- (4-fluorophenyl) -2- (2- (2-fluorophenyl) ethylamino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine

2-(2-(2-클로로페닐)에틸아미노))-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘2- (2- (2-chlorophenyl) ethylamino))-5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine

2-(2-(4-클로로페닐)에틸아미노)-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘2- (2- (4-Chlorophenyl) ethylamino) -5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine

2-(2-(2,4-디클로로페닐)에틸아미노))-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘2- (2- (2,4-dichlorophenyl) ethylamino))-5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine

5-(4-플루오로페닐)-2-(3-페닐프로필)아미노-4-(4-피리딜)-피리미딘5- (4-Fluorophenyl) -2- (3-phenylpropyl) amino-4- (4-pyridyl) -pyrimidine

2-((S)-2-아미노-3-페닐프로필)아미노-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘2-((S) -2-amino-3-phenylpropyl) amino-5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine

5-(4-플루오로페닐)-2-(2-페닐아미노에틸아미노)-4-(4-피리딜)-피리미딘5- (4-fluorophenyl) -2- (2-phenylaminoethylamino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine

5-(4-플루오로페닐)-2-(3-이미다졸일프로필)아미노-4-(4-피리딜)-피리미딘5- (4-Fluorophenyl) -2- (3-imidazolylpropyl) amino-4- (4-pyridyl) -pyrimidine

5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-2-피롤리디노-피리미딘5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -2-pyrrolidino-pyrimidine

5-(4-플루오로페닐)-2-(1-피페라진일)-4-(4-피리딜)-피리미딘5- (4-fluorophenyl) -2- (1-piperazinyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine

5-(4-플루오로페닐)-2-(2-페닐에틸)티오-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온5- (4-fluorophenyl) -2- (2-phenylethyl) thio-6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinone

5-(4-플루오로페닐)-2-(3-페닐프로필)티오-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온5- (4-fluorophenyl) -2- (3-phenylpropyl) thio-6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinone

2-(2-(2-클로로페닐)에틸-아미노)-5-(4-플루오로페닐)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온2- (2- (2-Chlorophenyl) ethyl-amino) -5- (4-fluorophenyl) -6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinone

5-(4-플루오로페닐)-2-(3-페닐프로필)아미노-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온5- (4-fluorophenyl) -2- (3-phenylpropyl) amino-6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinone

5-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸-3-페닐프로필)아미노-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온5- (4-fluorophenyl) -2- (1-methyl-3-phenylpropyl) amino-6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinone

2-(((S)-2-아미노-3-페닐프로필온)-아미노-4-(4-피리딜)-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘2-(((S) -2-amino-3-phenylpropylone) -amino-4- (4-pyridyl) -5- (3-trifluoromethylphenyl) -pyrimidine

2-(((S)-2-아미노-3-페닐프로필)-아미노)-5-(3-메틸페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘2-(((S) -2-amino-3-phenylpropyl) -amino) -5- (3-methylphenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine

2-(((S)-2-N,N-디메틸아미노-3-페닐프로필)-아미노)-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘2-(((S) -2-N, N-dimethylamino-3-phenylpropyl) -amino) -5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine

2-(((S)-2-N,N-디메틸아미노-3-페닐프로필)-아미노)-5-(3-메틸페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘2-(((S) -2-N, N-dimethylamino-3-phenylpropyl) -amino) -5- (3-methylphenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine

2-((3-아미노-3-페닐프로필)-아미노-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘2-((3-amino-3-phenylpropyl) -amino-5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine

2-((3-아미노-3-페닐프로필)-아미노-4-(4-피리딜)-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘2-((3-amino-3-phenylpropyl) -amino-4- (4-pyridyl) -5- (3-trifluoromethylphenyl) -pyrimidine

2-((3-아미노-3-(2-플루오로페닐)프로필)-아미노)-4-(4-피리딜)-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘,2-((3-amino-3- (2-fluorophenyl) propyl) -amino) -4- (4-pyridyl) -5- (3-trifluoromethylphenyl) -pyrimidine,

2-((3-아미노-3-페닐프로필)-아미노)-5-(3-메틸페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘2-((3-amino-3-phenylpropyl) -amino) -5- (3-methylphenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine

2-((2-아미노-2-메틸-3-페닐프로필)-아미노)-5-(3-메틸페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘2-((2-amino-2-methyl-3-phenylpropyl) -amino) -5- (3-methylphenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine

2-((3-히드록시-3-페닐프로필)-아미노-5-(3-메틸페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘2-((3-hydroxy-3-phenylpropyl) -amino-5- (3-methylphenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine

2-(((2S,3S)-3-아미노-2-메틸-3-페닐프로필)-아미노)-4-(4-피리딜)-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘2-(((2S, 3S) -3-amino-2-methyl-3-phenylpropyl) -amino) -4- (4-pyridyl) -5- (3-trifluoromethylphenyl) -pyrimidine

2-(((2R,3R)-3-아미노-2-메틸-3-페닐프로필)-아미노)-4-(4-피리딜)-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘2-(((2R, 3R) -3-Amino-2-methyl-3-phenylpropyl) -amino) -4- (4-pyridyl) -5- (3-trifluoromethylphenyl) -pyrimidine

2-((S)-3-벤질피페라진일)-4-(4-피리딜)-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘2-((S) -3-benzylpiperazinyl) -4- (4-pyridyl) -5- (3-trifluoromethylphenyl) -pyrimidine

4-(4-피리딜)-2-(((S)-삼차히드로이소퀴놀-3-일메틸)아미노)-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘4- (4-Pyridyl) -2-(((S) -tertiaryhydroisoquinol-3-ylmethyl) amino) -5- (3-trifluoromethylphenyl) -pyrimidine

5-(3-메틸페닐)-4-(4-피리딜)-2-(((S)-삼차히드로이소퀴놀-3-일메틸렌-피리미딘5- (3-Methylphenyl) -4- (4-pyridyl) -2-(((S) -tertiaryhydroisoquinol-3-ylmethylene-pyrimidine

2-(((S)-2-N-이소프로필아미노-3-페닐프로필)-아미노)-4-(4-피리딜)-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘2-(((S) -2-N-isopropylamino-3-phenylpropyl) -amino) -4- (4-pyridyl) -5- (3-trifluoromethylphenyl) -pyrimidine

2-(((S)-2-N-시클로헥실아미노-3-페닐프로필)-아미노)-4-(4-피리딜)-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘2-(((S) -2-N-cyclohexylamino-3-phenylpropyl) -amino) -4- (4-pyridyl) -5- (3-trifluoromethylphenyl) -pyrimidine

2-(((S)-2-N-이소프로필아미노-3-페닐프로필)-아미노-5-(3-메틸페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘2-(((S) -2-N-isopropylamino-3-phenylpropyl) -amino-5- (3-methylphenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine

2-(((S)-2-N-부틸아미노-3-페닐프로필)-아미노-5-(3-메틸페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘2-(((S) -2-N-butylamino-3-phenylpropyl) -amino-5- (3-methylphenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine

2-(((S)-2-N-시클로헥실아미노-3-페닐프로필)-아미노)-5-(3-메틸페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘2-(((S) -2-N-cyclohexylamino-3-phenylpropyl) -amino) -5- (3-methylphenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine

5-(4-플루오로페닐)-2-(((S)-2-N-이소프로필아미노-3-페닐프로필)-아미노)-4-(4-피리딜)-피리미딘5- (4-Fluorophenyl) -2-(((S) -2-N-isopropylamino-3-phenylpropyl) -amino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine

5-(4-플루오로페닐)-2-(((3-N-이소프로필아미노-3-페닐프로필)-아미노)-4-(4-피리딜)-피리미딘5- (4-fluorophenyl) -2-(((3-N-isopropylamino-3-phenylpropyl) -amino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine

2-(((S)-2-N-글리실아미노-3-페닐프로필)-아미노)-4-(4-피리딜)-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘2-(((S) -2-N-Glysilamino-3-phenylpropyl) -amino) -4- (4-pyridyl) -5- (3-trifluoromethylphenyl) -pyrimidine

2-(((S)-2-N-글리실아미노-3-페닐프로필)-아미노)-5-(3-메틸페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘2-(((S) -2-N-Glysilamino-3-phenylpropyl) -amino) -5- (3-methylphenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine

2-(((S)-2-아미노-3-페닐프로필)-아미노)-5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘2-(((S) -2-amino-3-phenylpropyl) -amino) -5- (3-chloro-4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine

2-(((S)-2-아미노-3-페닐프로필)-아미노)-5-(3-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘2-(((S) -2-amino-3-phenylpropyl) -amino) -5- (3-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine

2-(((S)-2-아미노-3-페닐프로필)-아미노)-5-(3-이소프로필페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘2-(((S) -2-amino-3-phenylpropyl) -amino) -5- (3-isopropylphenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine

5-(3-아세트아미도페닐)-2-(((S)-2-아미노-3-페닐프로필)-아미노)-4-(4-피리딜)-피리미딘5- (3-acetamidophenyl) -2-(((S) -2-amino-3-phenylpropyl) -amino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine

2-(((S)-2-아미노-3-페닐프로필)-아미노)-5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리딜)-2-(((S) -2-amino-3-phenylpropyl) -amino) -5- (4-chlorophenyl) -4- (4-pyridyl)-

2-(((S)-2-아미노-3-페닐프로필)-아미노)-5-(벤조티엔일)-4-(4-피리딜)-피리미딘2-(((S) -2-amino-3-phenylpropyl) -amino) -5- (benzothienyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine

2-(((S)-2-아미노-3-페닐프로필)-아미노)-5-(2-나프틸)-4-(4-피리딜)-피리미딘2-(((S) -2-amino-3-phenylpropyl) -amino) -5- (2-naphthyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine

2-(((S)-2-아미노-3-페닐프로필)-아미노)-5-(4-플루오로페닐)-6-(4-피리딜)-4-(3H)피리미딘온2-(((S) -2-amino-3-phenylpropyl) -amino) -5- (4-fluorophenyl) -6- (4-pyridyl) -4- (3H) pyrimidinone

본 발명의 화합물들은 카라기난(Carageenan)발 부종, 콜라겐 유도 관절염 및 애주번트 관절염을 포함하는, 예를들어 카라기난(Carageenan)발 부종 모델(C. A. Winter 외 Proc. Soc. Exp. Biol. Med.(1962) Vol 111, p544 ; K.F. Swingle, R.A. Scherrer 및 M.W. Whitehouse 편집, "Antiinflammatory Agents", "Chemistry and Pharmacology, Vol. 13-II, Academic, 뉴욕, 1974, p33) 및 콜라겐 유도 관절염(D.E. Trentham etal J. Exp. Med. (1977) Vol. 146, p857 ; J.S. Courtenay, Nature (New Biol.)(1980), Vol 283 p666) 의 염증성 동물 모델에서 항-염증성을 나타냈다.Compounds of the present invention include, for example, Carageenan foot edema models (CA Winter et al. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. (1962)), including Carageenan foot edema, collagen induced arthritis and adjuvant arthritis. Vol 111, p544; Edited by KF Swingle, RA Scherrer and MW Whitehouse, "Antiinflammatory Agents", "Chemistry and Pharmacology, Vol. 13-II, Academic, New York, 1974, p33) and collagen induced arthritis (DE Trentham etal J. Exp (1977) Vol. 146, p857; JS Courtenay, Nature (New Biol.) (1980), Vol 283 p666) showed anti-inflammatory properties in inflammatory animal models.

CMO/hGLUR 세포를 이용한125I-글루카곤 결합 선별 (Screen) 125 I-Glucagon Binding Screening with CMO / hGLUR Cells (Screen)

분석방법이 WO 97/16442 에 기술되어 있고, 이것은 본원에서 그 전부를 참고로 인용했다.Analytical methods are described in WO 97/16442, which is hereby incorporated by reference in its entirety.

시약reagent

시약들은 다음과 같이 제조될 수 있다 :Reagents can be prepared as follows:

(a) 순수한 1M O-페난트롤린(알트리치에서 구입)(198. 2 mg/ml 에탄올) 제조 ; (b) 순수한 0.5 M DTT(시그마에서 구입) 제조 ; (c) 프로테아제 저해제 혼합물(100 X) : DMSO mL 당 5 mg 류펩틴, 10 mg 벤즈아미딘, 40 mg 바시트라신 및 5 mg 콩 트립신 저해제 그리고 -20 ℃ 에서 분취량들을 저장 ; (d) 250 μM 인체 글루카곤(페닌술라에서 구입) : 0.5 mg 바이알을 0.1 N 아세트산 575 ㎖ 에 용해시키고(비특이성 결합에 대한 분석에서 1 μM 은 1 μl 최종농도를 만든다) -20 ℃ 에서 분취량을 저장 ; (e) 분석완충액 : 20 mM 트리스(PH 7.8), 1 mM DTT 및 3 mM 0-페난트롤린 ; (f) 0.1 % BSA(열적-비활성화된) 및 990 ml 10 % BSA(열적-비활성된) 및 990 ml 분석 완충액 ; (g)125I-글루카곤(넨사에서 구입, 수용체등급, 2200 ci/mmol) : BSA 가 포함된 분석 완충액(분석에서 약 50pM 최종농도) 안에서 50,000 cpm/25 ㎕ 로 희석시킨다.(a) Preparation of pure 1M O-phenanthroline (purchased from Altrych) (198. 2 mg / ml ethanol); (b) pure 0.5 M DTT (purchased from Sigma); (c) Protease Inhibitor Mixture (100 ×): Store 5 mg leupetin, 10 mg benzamidine, 40 mg bacitracin and 5 mg soybean trypsin inhibitor and aliquots at −20 ° C. per mL of DMSO; (d) 250 μM human glucagon (purchased from Peninsula): 0.5 mg vials are dissolved in 575 mL of 0.1 N acetic acid (1 μM makes 1 μl final concentration in the assay for nonspecific binding) and aliquots at −20 ° C. Save it; (e) Assay buffer: 20 mM Tris (PH 7.8), 1 mM DTT and 3 mM 0-phenanthroline; (f) 0.1% BSA (thermally inactivated) and 990 ml 10% BSA (thermally inactivated) and 990 ml assay buffer; (g) 125 I-glucagon (purchased from Nessa, receptor grade, 2200 ci / mmol): Dilute to 50,000 cpm / 25 μl in assay buffer containing BSA (approximately 50 pM final concentration in assay).

분석용 CHO/hGLUR 세포의 수득Obtaining Analytical CHO / hGLUR Cells

1. 전면 플라스크로부터 배지를 제거하고 각각을 PBS (Ca, Mg 없는) 및 무효소 해리유체 (스페셜러티 미디아 인코포레이티드)로 한번 린스한다.1. Remove medium from the front flask and rinse each with PBS (without Ca, Mg) and reactive bovine dissociation fluid (Speciality Media Inc.) once.

2. 무효소 해리유체 10 mL 을 가하고 37℃ 에서 약 4 분간 유지한다.2. Add 10 mL of reactive nitrogen dissociation fluid and hold at 37 ° C for about 4 minutes.

3. 세포들을 서서히 두드려 떨어지게 하고, 분쇄시킨후 계측하기 위한 분취량을 얻고, 1000 rpm 에서 5 분간 잔류물을 원심분리시킨다.3. Tap the cells slowly to dislodge, obtain an aliquot to measure after crushing and centrifuge the residue for 5 minutes at 1000 rpm.

4. 100 μl 당 75000 세포에서 분석완충액 안의 펠릿을 재현탁시킨다.4. Resuspend the pellet in assay buffer at 75000 cells per 100 μl.

CHO/hGLUR 세포의 막 준비는 같은 분석부피에서 전체 세포 대신에 사용될 수 있다. 준비된 막의 최종 단백질농도는 일회분을 기초로 결정된다.Membrane preparation of CHO / hGLUR cells can be used instead of whole cells in the same assay volume. The final protein concentration of the prepared membrane is determined on a batch basis.

분석analysis

글루카곤 결합의 저해 정량은, 화학식 I 의 화합물 존재하 I125- 글루카곤 결합의 감소를 측정함으로써 알 수 있다. 그 시약들은 다음과 같이 결합된다. :Quantification of inhibition of glucagon binding can be seen by measuring a decrease in I 125 -glucagon binding in the presence of a compound of formula (I). The reagents are combined as follows. :

그 혼합물은 275 rpm 에서 진동기에서 22 ℃ 로 60 분간 항온했다. 그 혼합물을, 얼음 냉각된 트리스 완충액(PH 7.8) 20 mM 로 4 번 씻을 수 있는 인노테크(Innotech) 수확기 또는 톰텍(Tomtec) 수확기를 사용하여 미리 담궈진 0.5 % 폴리에틸이민(PEI)) GF/C 여과기 매트 위로 여과시켰다. 여과기 안의 방사능은 감마-성광 계수기에 의해 결정된다.The mixture was incubated for 60 minutes at 22 ° C. on a vibrator at 275 rpm. The mixture was pre-soaked 0.5% polyethylenimine (PEI) GF / using an Innotech harvester or a Tomtec harvester which could be washed four times with 20 mM ice cooled Tris buffer (PH 7.8). Filter over C filter mat. Radioactivity in the filter is determined by a gamma-photo counter.

따라서, 본 발명의 화합물은 글루카곤 수용체에 글루카곤의 결합을 저해 하는 것으로 나타났다.Thus, the compounds of the present invention have been shown to inhibit the binding of glucagon to the glucagon receptor.

시클로 옥시게나아제 효소 활성도 분석Cyclooxygenase Enzyme Activity Assay

인체 단핵성 백혈병 세포 계통이고, 포볼 에스테르로의 노출에 의해 구별되는 THP-1 은 COX-1 만을 표현한다 ; 인체 골육종 세포계통 143 B 은 지배적으로 COX-2 를 표현한다. THP-1 세포를 10 % FBS 를 공급하는 RPMI 완전배지에서 관례적으로 배양하고 인체 골육종 세포(HOSC)는 10 % 태아의 보빈 혈청 (MEM-10% FBS)을 공급하는 최소의 필수 배지에서 배양하였다 ; 모든 세포 배양기는 5% CO2를 함유하는 축축한 환경에서 37 ℃ 에 두었다.THP-1, which is a human mononuclear leukemia cell line and distinguished by exposure to pobol esters, expresses only COX-1; Human osteosarcoma cell line 143 B predominantly expresses COX-2. THP-1 cells were customarily cultured in RPMI complete medium fed 10% FBS and human osteosarcoma cells (HOSC) were cultured in minimal essential medium fed 10% fetal bobbin serum (MEM-10% FBS). ; All cell incubators were placed at 37 ° C. in a damp environment containing 5% CO 2 .

COX-1 분석COX-1 analysis

COX-1 분석에 대한 준비에서, THP-1 세포를 전면생장시키고 1:3 으로 분리해 2 % FBS 및 10 mM 포볼 12-미리스테이트 13-아세테이트 (TPA) 를 함유하는 RPMI 로 넣어두고 접착을 방지하기 위해 진탕기 위에서 48 시간동안 배양했다. 세포를 펠릿 시키고 2.5 × 106세포/mL 의 농도로 HanK 의 완충된 식염수(HBS)에서 재현탁시키고 5 × 105세포수/mL 의 밀도로 96-웰 배양 플레이트에 평판하였다. 테스트화합물을 HBS 에서 희석시킨후 바람직한 최종농도로 가하고, 세포들은 부가적으로 4 시간동안 배양 시켰다. 아라키돈산은 30 mM 의 최종농도로 가해지고, 세포들은 37 ℃ 에서 20 분간 배양시키고, 효소활성도는 하기와 같이 결정되었다.In preparation for the COX-1 assay, THP-1 cells were grown to 1: 3 and separated in RPMI containing 2% FBS and 10 mM Phobol 12-myristate 13-acetate (TPA) to prevent adhesion. To incubate for 48 hours on a shaker. Cells were pelleted and resuspended in HanK's buffered saline (HBS) at a concentration of 2.5 × 10 6 cells / mL and plated in 96-well culture plates at a density of 5 × 10 5 cells / mL. The test compound was diluted in HBS and added to the desired final concentration, and the cells were additionally incubated for 4 hours. Arachidonic acid was added to a final concentration of 30 mM, cells were incubated at 37 ° C. for 20 minutes, and enzyme activity was determined as follows.

COX-2 분석COX-2 analysis

COX-2 분석시, 서브융합성의 HOSC 를 인체 IL-1b/mL 1 ng 을 포함하는 MEMFBS 에서 3 × 106세포/mL 로 트립신화하고 재현탁시켰으며, 한배지당 3 × 104세포의 농도로 96-웰 조직배양 플레이트에서 평판하고, 평평하게 분배된 세포에 1 시간 동안 진탕기에서 배양했고, 세포가 붙도록 2 시간 더 정적배양 했다. 그리고나서 2 % FBS(MEM-2 % FBS)와 인체 IL-1b/mL 1 ng 을 포함하는 MEM 으로 대체하고 18 - 22 시간 동안 배양했다. 배지 대신에 MEM 190 mL 와 HBS 에서 희석한 테스트 화합물 10 mL 를 바람직한 농도를 얻기위해 첨가했다. 그리고 세포를 4 시간동안 배양했다. 상층액을 버리고 아라키돈산 30 mM 을 포함하는 MEM 으로 대치하고, 세포를 37 ℃ 에서 20 분간 배양했다. 그리고 효소활성은 하기한 바와 같이 측정되었다.Upon COX-2 analysis, sub-fusion HOSCs were trypsinized and resuspended at 3 × 10 6 cells / mL in MEMFBS containing human NG-1b / mL 1 ng, at a concentration of 3 × 10 4 cells per medium. Plates were plated in 96-well tissue culture plates and incubated on shaker for 1 hour to flatly distributed cells and further cultured for 2 hours to attach cells. It was then replaced with MEM containing 2% FBS (MEM-2% FBS) and 1 ng of human IL-1b / mL and incubated for 18-22 hours. Instead of the medium, 190 mL of MEM and 10 mL of test compound diluted in HBS were added to obtain the desired concentration. The cells were then incubated for 4 hours. The supernatant was discarded and replaced with MEM containing 30 mM of arachidonic acid, and the cells were incubated at 37 ° C for 20 minutes. And enzyme activity was measured as follows.

결정된 COX 활성화Determined COX Activation

아라키돈산으로 배양후에, 1N HCl 을 첨가함으로 인해 반응이 중단되고, 1 N NaOH 로 중화시키고 세포잔여물을 침전시키기 위해 원심분리했다.After incubation with arachidonic acid, the reaction was stopped by addition of 1N HCl, neutralized with 1N NaOH and centrifuged to precipitate cell residue.

HOSC 와 THP-1 세포 상층액에서 시클로옥시게나아제는 상업적으로 유용한 ELISA(네오겐 #404110)를 사용하는 PGE2의 농도 측정으로 결정한다. PGE2의 표준곡선은 보정과 표준 콘트롤인 상업적으로 유용한 COX-1 COX-2 억제물에 사용된다.Cyclooxygenase in HOSC and THP-1 cell supernatants is determined by measuring the concentration of PGE 2 using a commercially available ELISA (neogen # 404110). The standard curve of PGE 2 is used for commercially available COX-1 COX-2 inhibitors, which are calibration and standard controls.

따라서, 본 발명의 화합물 또는 그것을 포함하는 제약학적인 조성물은 류마티스성 관절염 ; 파제트병 ; 골다공증 ; 다발성 골수종 ; 포도막염 ; 급성과 만성 골수성 백혈병 ; 췌장성 β 세포 파괴 ; 골관절염 ; 류마티스성 척추염 ; 통풍성 관절염 ; 염증성 장질환 ; 성인성 호흡 곤란증(ARDS) ; 건선 ; 크론병 ; 알러지성 비염 ; 궤양성 대장염 ; 아나필락시 ; 접촉성 피부염 ; 천식 ; 근육변성 ; 악액질 ; 라이터 증후군 ; 제 Ⅰ 형과 Ⅱ 형 당뇨병 ; 골 흡수 질환 ; 대 숙주성 이식편 반응 ; 국소빈혈 재관류 손상 ; 죽상 동맥경화증 ; 뇌손상 ; 알쯔하이머병 ; 발작 ; 심근 경색 ; 다발성 경화증 ; 뇌성 말라리아 ; 패혈증 ; 패혈쇽 ; 독성쇽 증후군 ; 발열 ; 그리고 감염으로 인한 근육통을 포함하는 많은 질병상태의 치료와 예방에 유용하다. HIV-1, HIV-2, HIV-3, 시토메가로비루스(CMV), 인플루엔자, 아데노 비루스, 허피스 비루스 (HSV-1 ; HSV-2 를 포함하는), 대상 허피스 이 모든 것들은 TNF-α 및 IL-1 억제 및 글루카곤 길항작용에 민감하며, 또한 본 발명의 화합물과 방법에 양성적으로 효과가 있었다.Thus, the compounds of the present invention or pharmaceutical compositions comprising them include rheumatoid arthritis; Paget's disease; osteoporosis ; Multiple myeloma; Uveitis; Acute and chronic myeloid leukemia; Pancreatic β cell destruction; Osteoarthritis; Rheumatoid spondylitis; Gouty arthritis; Inflammatory bowel disease; Adult respiratory distress (ARDS); Psoriasis; Crohn 's disease; Allergic rhinitis; Ulcerative colitis; Anaphylaxis; Contact dermatitis; asthma ; Muscle degeneration; Cachexia; Lighter syndrome; Type I and II diabetes; Bone resorption disease; Versus host graft reaction; Ischemia reperfusion injury; Atherosclerosis; Brain injury; Alzheimer's disease; Seizures; Myocardial infarction; Multiple sclerosis; Cerebral malaria; Sepsis; Sepsis; Toxicity syndrome; Fever ; It is also useful for the treatment and prevention of many disease states, including muscle pain caused by infection. HIV-1, HIV-2, HIV-3, cytomegalovirus (CMV), influenza, adenovirus, herpes virus (HSV-1; including HSV-2), subject herpes These are all TNF-α and IL It is sensitive to -1 inhibition and glucagon antagonism and also has a positive effect on the compounds and methods of the present invention.

본 발명의 화합물은 또한 무통각증의 성질을 가질 수 있고, 예를들어 과도한 IL-1 으로 인한 통각 과민과 같은 동통장애에 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 인체내의 시클로옥시게나아제를 포함하는 아라키돈산/프로스타글란딘 경로에서 효소를 억제함으로써 프로스타글란딘의 생성을 예방할 수 있다(그 전부를 본원에서 참고문헌으로 인용한 제 96/03387 호 참조).The compounds of the present invention may also have the nature of analgesia and may be useful for pain disorders such as hyperalgesia due to excessive IL-1. The compounds of the present invention can also prevent the production of prostaglandins by inhibiting enzymes in the arachidonic acid / prostaglandin pathway comprising cyclooxygenase in the human body (see heading 96/03387, which is incorporated herein by reference in its entirety). .

TNF-α 와 IL-1 의 농도를 낮추거나 그것의 수용체에 글루카곤 결합을 억제하는 본 발명의 화합물의 능력 때문에, 그들은 이러한 결과를 억제하는 것과 관련된 생리학 연구에 유용한 연구 수단이다.Because of the ability of the compounds of the present invention to lower the concentrations of TNF-α and IL-1 or to inhibit glucagon binding to their receptors, they are useful research tools for physiological studies involving inhibiting these results.

본 발명의 방법은 본 발명의 화합물, 그것의 제약학적 염 또는 양쪽의 제약학적 조성물 TNF-α, IL-1, IL-6 의 수치 및/또는 IL-8 수치 및/또는 혈장 글루코스 수치의 감소를 필요로 하는 피시험자(예를들어, 동물, 바람직하게 포유동물 대부분 인체)에 대한 유효량을 포함하고 있다. 그런 피실험자는 ; 류마티스성관절염 ; 파제트병 ; 골다공증 ; 다발성 골수종 ; 포도막염 ; 급성 또는 만성 골수성 백혈병 ; 췌장성 β 세포 파괴 ; 골관절염 ; 류마티스성 척추염 ; 통풍성 관절염 ; 염증성 장질환 ; 성인성 호흡 곤란증(ARDS) ; 건선 ; 크론병 ; 알러지성 비염 ; 궤양성 대장염 ; 아나필락시 ; 접촉성 피부염 ; 천식 ; 근육변성 ; 악액질 ; 라이터 증후군 ; 제 Ⅰ 형과 Ⅱ 형 당뇨병 ; 골 흡수 질환 ; 대 숙주성 이식편 반응 ; 알쯔하이머병 ; 발작 ; 심근 경색 ; 국소빈혈 재관류 손상 ; 죽상 동맥경화증 ; 뇌손상 ; 다발성 경화증 ; 뇌성 말라리아 ; 패혈증 ; 패혈쇽 ; 독성쇽증후군 ; 감염으로 인한 발열이나 근육통, 또는 HIV-1, HIV-2, HIV-3 으로 피실험자를 감염시키는 , 시토메가로바이러스(CMV), 인플루엔자, 아데노바이러스, 허피스 바이러스(HSV-1, HSV-2 를 포함하는)나 대상허피스로 고통받을 수 있다.The method of the present invention provides for the reduction of the levels of TNF-α, IL-1, IL-6 and / or IL-8 levels and / or plasma glucose levels of the compounds of the present invention, pharmaceutical salts thereof or both pharmaceutical compositions. It contains an effective amount for a subject in need (e.g., an animal, preferably a mammal, most humans). Such subjects were; Rheumatoid arthritis; Paget's disease; osteoporosis ; Multiple myeloma; Uveitis; Acute or chronic myeloid leukemia; Pancreatic β cell destruction; Osteoarthritis; Rheumatoid spondylitis; Gouty arthritis; Inflammatory bowel disease; Adult respiratory distress (ARDS); Psoriasis; Crohn 's disease; Allergic rhinitis; Ulcerative colitis; Anaphylaxis; Contact dermatitis; asthma ; Muscle degeneration; Cachexia; Lighter syndrome; Type I and II diabetes; Bone resorption disease; Versus host graft reaction; Alzheimer's disease; Seizures; Myocardial infarction; Ischemia reperfusion injury; Atherosclerosis; Brain injury; Multiple sclerosis; Cerebral malaria; Sepsis; Sepsis; Toxicity and Syndrome; Fever or myalgia from infection, or cytomegalovirus (CMV), influenza, adenovirus, or herpes virus (HSV-1, HSV-2) that infect subjects with HIV-1, HIV-2, or HIV-3 Or subjective herpes.

또다른 양상에 있어서, 본 발명은 이전에 언급한 질환을 포함하는 TNF-α, IL-1β, IL-6 및 IL-8 의 매개 질병 상태의 급성 또는 만성적인 치료를 위한 약제 제조에 있어서 발명의 화합물 또는 그것의 제약학적으로 용인가능한 염의 용도를 포함하고 있다. 또한 본 발명의 화합물은 진통약 제조와 통각과민증과 같은 동통장애 치료를 위한 약제 제조에 유용하다. 본 발명은 또한 인체내의 아라키돈산/프로스타글란딘 경로에서 효소를 억제하여 프로스타글란딘의 생성을 억제하는 약제 제조에서 유용하다.In another aspect, the invention provides a method for the preparation of a medicament for the acute or chronic treatment of mediated disease states of TNF-α, IL-1β, IL-6 and IL-8, including the previously mentioned diseases. The use of a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The compounds of the present invention are also useful for the manufacture of drugs for analgesic drugs and for the treatment of pain disorders such as hyperalgesia. The invention is also useful in the manufacture of a medicament that inhibits the production of prostaglandins by inhibiting enzymes in the arachidonic acid / prostaglandin pathway in the human body.

발명의 또다른 양상에 있어서, 본 발명은 TNF-α, IL-1β, IL-6 및/또는 IL-8 의 양을 감소시키고/시키거나 혈장 글루코스의 양을 감소시키기에 유효한 양의 본 화합물 및 제약학적으로 용인가능한 담체 또는 희석제와 필요할 경우 그외의 활성 성분을 포함하는 제약학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 화합물은 적당한 경로로 투여되며, 이러한 경로에 적합한 제약학적 조성물의 형태로 치료하고자 하는 질병에 대한 유효량을 투여한다. 조직 손상 관련 질병이 진행되는 것을 막거나 이러한 질병을 치료하기 위해 요구되는 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량은, 본 분야의 숙련자들의 표준적인 방법을 이용하여 용이하게 결정할 수 있다.In another aspect of the invention, the invention provides an amount of the compound effective to reduce the amount of TNF-α, IL-1β, IL-6 and / or IL-8 and / or reduce the amount of plasma glucose and Provided are pharmaceutical compositions comprising a pharmaceutically acceptable carrier or diluent and, if necessary, other active ingredients. The compounds of the present invention are administered by a suitable route and an effective amount for the disease to be treated in the form of a pharmaceutical composition suitable for this route. A therapeutically effective amount of a compound of the present invention required to prevent the progression of a tissue damage related disease or to treat such a disease can be readily determined using standard methods of those skilled in the art.

TNF-α, IL-1β, IL-6 및 IL-8 매개 질환 및/또는 고혈당증 치료시, 본 발명의 화합물은 제약학적으로 용인가능한 통상적 담체, 보조제 및 부형제를 함유하는 단위 제제형으로 국부 투여되거나, 경구, 비경구, 직장 투여 또는 흡입 분무기에 의해 투여되기도 한다. 본원에 사용된 용어로서, "비경구" 투여란 피하, 정맥내, 근육내, 흉골내, 주입법 또는 복강내 투여를 포함한다.In the treatment of TNF-α, IL-1β, IL-6 and IL-8 mediated diseases and / or hyperglycemia, the compounds of the present invention may be administered topically in unit dosage form containing conventional carriers, adjuvants and excipients which are pharmaceutically acceptable or It may be administered by oral, parenteral, rectal or inhalation nebulizers. As used herein, "parenteral" administration includes subcutaneous, intravenous, intramuscular, intrasternal, infusion or intraperitoneal administration.

본 발명의 화합물 및/또는 조성물을 이용하여 TNF-α, IL-1, IL-6 및 IL-8 매개질환 및/또는 고혈당증 치료시 질병 상태를 치료할 때 섭생되는 투여량은 각각의 인자, 즉 환자의 질병 유형, 연령, 체중, 성별 및 의학 증상, 증상의 심각성, 투여 경로 및 특이하게 사용되는 화합물에 기초하여 결정되며, 따라서, 투여량은 매우 광범위하다. 그러나 표준 방법을 사용하여 일상적으로 결정할 수 있다. 1 일에 약 0.01 mg - 30 mg/kg 체중 정도의 투여량이 본원에 기술한 모든 방법에 이용하기에 유용하며, 바람직하게는 약 0.1 mg ~ 10 mg/kg, 더욱 바람직하게는 약 0.25 mg ~ 1 mg/kg 이다. 제약학적으로 활성인 본 발명의 화합물을 통상적인 제약 방법에 따라 처리하여 인체를 포함한 포유동물 환자에게 투여하는 약물을 생산할 수 있다.The dosage administered when treating a disease state in the treatment of TNF-α, IL-1, IL-6 and IL-8 mediated diseases and / or hyperglycemia with the compounds and / or compositions of the invention is determined by each factor, namely patient It is determined based on the disease type, age, weight, sex and medical symptoms, the severity of the symptoms, the route of administration and the compound used specifically, and therefore the dosage is very broad. However, you can make routine decisions using standard methods. Doses of about 0.01 mg to 30 mg / kg body weight per day are useful for use in all the methods described herein, preferably about 0.1 mg to 10 mg / kg, more preferably about 0.25 mg to 1 mg / kg. Pharmaceutically active compounds of the invention can be treated according to conventional pharmaceutical methods to produce drugs for administration to mammalian patients, including the human body.

경구 투여용 제약학적 조성물은 예를들어 캡슐, 정제, 현탁액 또는 액체 형태일 수 있다. 제약학적 조성물은 주어진 활성 성분의 양을 함유하는 단위 투여형으로 제조하는 것이 바람직하다. 예를들어, 제약학적 조성물내 함유되는 활성 성분의 양은 약 1 ~ 2000 mg 이며 약 1 ~ 500 mg 이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 약 5 ∼ 150 mg 이다. 그러나 일상적인 방법을 사용하여 다시한번 결정될 수 있다. 인체나 그외의 포유동물에 대한 적당한 1 일 투여량은 환자의 증상 및 그외의 인자에 따라 매우 광범위하다.Pharmaceutical compositions for oral administration can be, for example, in capsule, tablet, suspension or liquid form. Pharmaceutical compositions are preferably prepared in unit dosage forms containing a given amount of active ingredient. For example, the amount of active ingredient contained in the pharmaceutical composition is about 1 to 2000 mg, preferably about 1 to 500 mg, more preferably about 5 to 150 mg. However, it can be determined once again using routine methods. Suitable daily dosages for the human body or other mammals are very wide depending on the patient's symptoms and other factors.

활성적 요소는 식염수, 덱스트로스 또는 물 등의 적당한 담체를 포함하는 조성물로서 주입될 수 있다. 1 일 비경구 투여량은 약 0.1 ~ 약 30 mg/kg 체중이며, 바람직하게는 약 0.1 ~ 약 10 mg/kg 이고, 더욱 바람직하게는 약 0.25 ~ 1 mg/kg 이다.The active ingredient may be infused as a composition comprising a suitable carrier such as saline, dextrose or water. The daily parenteral dosage is about 0.1 to about 30 mg / kg body weight, preferably about 0.1 to about 10 mg / kg, more preferably about 0.25 to 1 mg / kg.

주입가능한 멸균 수성 현탁액 또는 유성 현탁액 등의 주입가능한 제제는 적당한 분산제나 습윤제 및 현탁제를 이용하여 공지 기술에 따라 제제화할 수 있다. 또한 주입가능한 멸균 제제는 주입가능한 멸균 용액이거나, 또는 비경구적으로 용인가능한 비독성 희석제 또는 용매 현탁액, 예를들어 1, 3-부탄디올 용액일 수 있다. 사용할 수 있는 용인가능한 부형제와 용매로 꼽을 수 있는 것은 물, 링거용액, 염화나트륨 등장액이다. 또한, 용매 또는 현탁 배지로 사용할 수 있는 것은 통상적으로 멸균된 불휘발성 오일이다. 이러한 목적을 달성하기 위해, 합성 모노글리세리드 또는 디글리세리드를 포함한 특정 완화성지방유를 사용할 수 있다. 그외에, 올레산과 같은 지방을 주입가능한 제제로 사용할 수 있다.Injectable preparations, such as injectable sterile aqueous suspensions or oily suspensions, can be formulated according to the known art using suitable dispersing or wetting agents and suspending agents. Injectable sterile preparations may also be injectable sterile solutions or may be parenterally acceptable non-toxic diluents or solvent suspensions, for example 1, 3-butanediol solutions. Acceptable excipients and solvents that can be used are water, Ringer's solution, and isotonic sodium chloride. Also, it can be used as a solvent or suspending medium is usually a sterile nonvolatile oil. To achieve this goal, certain emollient fatty oils can be used including synthetic monoglycerides or diglycerides. In addition, fats such as oleic acid may be used in the preparation of injectables.

상온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체인 카카오기름 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적당한 비자극성 부형제와 함께 약물을 혼합하여 직장 투여용 좌약을 제조할 수 있으며, 따라서 이 좌약은 직장에서 녹아 약물을 방출할 것이다.Suppositories for rectal administration can be prepared by mixing the drug with suitable non-irritating excipients such as cacao oil and polyethylene glycol, which are solid at room temperature but liquid at rectal temperature, and will therefore melt in the rectum to release the drug.

본 발명의 화합물의 활성적 요소는 1 일에 1 내지 4 회, 바람직하게는 1 내지 2 회 투여하며 적당한 국부 투여량은 0.1 mg ~ 150 mg 이다. 국부 투여시, 활성 물질은 제제형의 10 % W/W 를 함유하지만, 바람직하게는 5% W/W 미만을 포함하며 더욱 바람직하게는 0.1 % ~ 1 % 를 함유할 수 있다. 그러나 제제형의 0.001 % ~ 10 % W/W, 예를들어 제제형의 1 % 내지 2 % 중량을 함유할 것이다.The active ingredient of the compound of the present invention is administered 1 to 4 times, preferably 1 to 2 times a day, and a suitable local dosage is 0.1 mg to 150 mg. In topical administration, the active substance contains 10% W / W of the formulation, but preferably contains less than 5% W / W and more preferably 0.1% to 1%. However, it will contain from 0.001% to 10% W / W of the formulation, for example from 1% to 2% weight of the formulation.

국부 투여에 적당한 제제형(예를들어 도포제, 로션, 연고, 크림 또는 페이스트)은 피부 투과성 액체 또는 반-액체 제제 및 눈, 코, 귀, 투여에 적당한 점적약을 포함한다.Formulation forms suitable for topical administration (eg, applicators, lotions, ointments, creams or pastes) include skin permeable liquid or semi-liquid preparations and eye drops, nose drops, drops suitable for administration.

본 발명의 화합물을 투여하기 위해서는, 통상적으로 투여 경로에 적합한 보조제 중 하나 또는 그 이상과 혼합물을 혼합한다. 락토스, 수크로스, 전분 분말, 알칸산의 셀룰로스 에스테르, 스테아르산, 활석, 스테아르산 마그네슘, 산화 마그네슘, 인산과 황산의 나트륨염 및 칼슘염, 아카시아, 겔라틴, 아긴산 나트륨, 폴리비닐피롤리딘 및/또는 폴리비닐 알코올과 혼합물을 혼합할 수 있으며, 통상적인 투여에 적합하도록 정제화하거나 켑슐화할 수 있다. 선택적으로, 본 발명의 화합물은 식염수, 물, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 옥수수 기름, 땅콩 기름, 면실유, 참기름, 트라가칸트 고무 및/또는 다양한 완충액에 용해시킬 수 있다. 그외의 보조제와 투여 형태는 제약학적 분야에 널리 알려져 있다. 담체와 보조제는 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트 등의 시간 지연 물질을 단독으로 포함하거나, 본 분야에 공지된 왁스 또는 그외의 물질과 혼합될 수 있다.To administer the compounds of the present invention, the mixture is usually mixed with one or more of the adjuvants suitable for the route of administration. Lactose, sucrose, starch powder, cellulose esters of alkanoic acid, stearic acid, talc, magnesium stearate, magnesium oxide, sodium and calcium salts of phosphoric and sulfuric acid, acacia, gelatin, sodium aginate, polyvinylpyrrolidine And / or a mixture with polyvinyl alcohol, and may be tableted or encapsulated to suit conventional administration. Optionally, the compounds of the present invention can be dissolved in saline, water, polyethylene glycol, propylene glycol, ethanol, corn oil, peanut oil, cottonseed oil, sesame oil, tragacanth rubber and / or various buffers. Other adjuvants and dosage forms are well known in the pharmaceutical art. The carrier and adjuvant may include a time delay material such as glyceryl monostearate or glyceryl distearate alone or may be mixed with waxes or other materials known in the art.

제약학적 조성물은 고체형(과립, 분말이나 좌약 등을 포함하는) 또는 액체형(예를들어, 용액, 현탁액이나 유탁액 과 같은)으로 제조할 수 있다. 제약학적 조성물에 대해 멸균과 같은 통상적인 제약학적 조작을 실시할 수 있고/있으며 이 조성물은 일반적으로 방부제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 완충액 등과 같은 보조제를 함유할 것이다.Pharmaceutical compositions may be prepared in solid form (including granules, powders or suppositories, etc.) or liquid forms (such as solutions, suspensions or emulsions). Conventional pharmaceutical manipulations, such as sterilization, may be performed on pharmaceutical compositions and / or the compositions will generally contain adjuvants such as preservatives, stabilizers, wetting agents, emulsifiers, buffers and the like.

경구 투여용 고체 투여형은 캡슐, 정제, 알약, 분말 및 과립을 포함한다. 이러한 고체 투여형에 있어서, 활성 화합물은 수크로스, 락토스 또는 전분 등의 불활성 희석액 중 적어도 하나와 혼합할 수 있다. 이러한 투여형은 일반적으로 불활성 희석제 이외의 다른 물질, 예를들어 스테아르산 마그네슘과 같은 윤활제를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 알약의 경우, 투여 형태는 완충제도 포함할 수 있다. 정제와 알약은 부가적으로 장용제피로 제조할 수 있다.Solid dosage forms for oral administration include capsules, tablets, pills, powders, and granules. In such solid dosage forms, the active compound may be mixed with at least one of an inert diluent such as sucrose, lactose or starch. Such dosage forms may generally include a substance other than an inert diluent, for example a lubricant such as magnesium stearate. For capsules, tablets and pills, the dosage form may also include a buffer. Tablets and pills can additionally be prepared as enteric coatings.

경구 투여용 액체 투여형은 물과 같이 본 분야에서 일반적으로 사용하는 불활성 희석제를 포함한 일릭서, 제약학적으로 용인가능한 유탁액, 용액, 현탁액, 시럽을 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 습윤제, 감미료, 방향제 및 향료를 포함할 수 있다.Liquid dosage forms for oral administration may include elixirs containing inert diluents commonly used in the art, such as water, pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups. Such compositions may include wetting agents, sweeteners, fragrances and flavorings.

본 발명의 화합물은 비대칭 탄소 원자 중 하나 또는 그 이상을 함유하므로, 광학이성질체 형태 뿐 아니라 그것의 라세미형 또는 비-라세미형으로 존재할 수 있다. 광학 이성질체는 통상적인 방법에 따라 라세미 혼합물을 분해함으로써, 예를들어 활성 산이나 염기로 선택적으로 처리하여 부분입체이성질체 염을 형성함으로써 수득할 수 있다. 적당한 산의 예에는 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디톨루오일타르타르산 및 캄파술폰산이 있으며, 이들 염으로부터 광학적으로 활성 염기를 분리한 다음 결정화를 통해 부분입체이성질체 혼합물을 분리한다. 광학이성질체를 분리하는 다른 공정은 에난시오머를 최대한 분리하기 위해 선택적으로 키랄 크로마토그래피 칼럼을 이용하는 것이다. 사용할 수 있는 또다른 방법은 광학적으로 순수한 이소시아네이트 또는 활성 형태의 광학적으로 순수한 산과 본 발명의 화합물을 반응시킴으로써 공유결합 부분입체이성질체 분자를 합성하는 것이다. 합성된 부분입체이성질체는 크로마토그래피, 증류, 결정화 또는 승화 등의 통상적인 방법으로 분리할 수 있으며, 에난시오머적으로 순수한 화합물을 수송하기 위해 가수분해시킬 수 있다. 광학적으로 활성인 본 발명의 화합물은 광학적으로 활성인 출발 물질을 이용하여 수득할 수 있을 것이다. 이러한 이성질체는 유리산, 유리염기, 에스테르 또는 염의 형태로 존재할 것이다.Since the compounds of the present invention contain one or more of the asymmetric carbon atoms, they may exist in optical isomeric forms as well as racemic or non-racemic forms thereof. Optical isomers can be obtained by decomposing the racemic mixture according to conventional methods, for example by selective treatment with active acids or bases to form diastereomeric salts. Examples of suitable acids include tartaric acid, diacetyltartaric acid, dibenzoyltartaric acid, ditoluoyltartaric acid and camphorsulfonic acid, which optically separate the active base from these salts and then crystallize the diastereomeric mixture. Another process for separating the optical isomers is to optionally use a chiral chromatography column to separate the enantiomers as much as possible. Another method that can be used is to synthesize covalent diastereomeric molecules by reacting a compound of the invention with an optically pure isocyanate or an optically pure acid in active form. The synthesized diastereomers can be separated by conventional methods such as chromatography, distillation, crystallization or sublimation, and can be hydrolyzed to transport enantiomerically pure compounds. Optically active compounds of the invention may be obtained using optically active starting materials. Such isomers will exist in the form of free acids, free bases, esters or salts.

본 발명의 화합물은 무기산 또는 유기산으로부터 유도된 염의 형태로 사용할 수 있다. 이러한 염은 다음을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다 : 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 부티레이트, 컴파레이트, 캄파술포네이트, 디글루코네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 글루코헵타노에이트, 글리세르포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로이오다이드, 2-히드옥시-에탄술포네이트, 락테이트, 말레이트, 메탄술포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 2-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 메실레이트 및 운데카노에이트. 또한 염기성 질소 - 함유 기는 메틸, 에틸, 프로필 부틸 염화물, 브롬화물 및 요오드화물과 같은 저급 알킬 할로겐화물 ; 디메틸, 디에틸, 디부틸 등의 디알킬 술페이트, 디아밀 술페이트, 데실, 라우릴, 미리스틸과 스테아릴 염화물, 브롬화물, 요오드화물과 같은 긴사슬 할로겐화물, 및 벤질, 펜에틸 브롬화물 등의 아랄킬 할로겐화물 등과 같은 물질로 나눌 수 있다. 이런식으로 수용성이거나 지용성 또는 분산성 산물을 수득한다.The compounds of the present invention can be used in the form of salts derived from inorganic or organic acids. Such salts include, but are not limited to: acetate, adipate, alginate, citrate, aspartate, benzoate, benzenesulfonate, bisulfate, butyrate, comparate, camphasulfonate, digluconate , Cyclopentanepropionate, dodecyl sulfate, ethanesulfonate, glucoheptanoate, glycerphosphate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate, fumarate, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, 2 Hydroxy-ethanesulfonate, lactate, malate, methanesulfonate, nicotinate, 2-naphthalenesulfonate, oxalate, palmoate, pectinate, persulfate, 2-phenylpropionate, picrate, Pivalate, Propionate, Succinate, Tartrate, Thiocane Agent, tosylate, mesylate and undecanoate. Basic nitrogen-containing groups also include lower alkyl halides such as methyl, ethyl, propyl butyl chloride, bromide and iodide; Dialkyl sulfates such as dimethyl, diethyl, dibutyl, diamyl sulfate, decyl, lauryl, myristyl and stearyl chlorides, long chain halides such as bromide, iodide, and benzyl, phenethyl bromide And aralkyl halides. In this way, a product that is water soluble or fat soluble or dispersible is obtained.

제약학적으로 용인가능한 산 부가 염을 형성하는 데 사용하는 산의 예에는 염산, 황산, 인산과 같은 무기산 및 옥살산, 말레산, 숙신산, 시트르산과 같은 유기산이 포함된다. 또다른 예로서는 나트륨, 칼륨, 칼슘이나 마그네슘과 같은 알칼리 금속이나 알칼리 토성 금속염 또는 유기 염기를 갖는 염이 포함된다.Examples of acids used to form pharmaceutically acceptable acid addition salts include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and organic acids such as oxalic acid, maleic acid, succinic acid, citric acid. Still other examples include alkali metal or alkaline earth metal salts such as sodium, potassium, calcium or magnesium or salts with organic bases.

본 발명의 화합물은 유일한 활성 제약물로 투여할 수 있는 한편, 하나 또는 그 이상의 본 발명의 화합물, 또는 다른 물질과 함께 혼합하여 사용할 수도 있다. 혼합하여 투여할 경우에는, 동시에 또는 시간차를 두고 각각의 조성물로 제형화하거나 하나의 조성물로 제공할 수 있다.The compounds of the invention can be administered as the only active pharmaceutical agent, while they can also be used in combination with one or more of the compounds of the invention, or other substances. When administered in combination, they may be formulated into separate compositions or provided in one composition at the same time or at different time intervals.

상기한 것들은 단지 본 발명을 설명하기 위한 것으로, 기술된 화합물 만으로 본 발명을 한정하고자 하는 것은 아니다. 본 분야의 숙련자들에게 자명한 수정 및 변이 또한 본 발명의 양상과 특성에 포함될 것이며, 본 발명은 첨부된 청구의 범위에 의해 한정된다.The foregoing are merely illustrative of the present invention and are not intended to limit the present invention to the described compounds alone. Modifications and variations apparent to those skilled in the art will also be included in the aspects and features of the present invention, which are defined by the appended claims.

본 분야의 숙련자들은 본 발명의 양상과 의도를 벗어나지 않는 한도내에서 본 발명의 필수적인 특징을 용이하게 확인할 수 있으며, 용법과 조건을 다양하게 변형시킬 수 있다.Those skilled in the art can readily identify essential features of the present invention without departing from the spirit and aspects thereof, and may vary the usage and conditions thereof.

Claims (31)

다음 화학식 I 을 갖는 화합물 또는 제약학적으로 용인가능한 그의 염:A compound having the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof: 화학식 IFormula I (1) 각 -Z-Y 에 존재하는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클일 라디칼의 총 수가 0-3 이고 ; (2) R1과 R2에 결합하는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클일의 총 수가 0-4 라는 가정하에, R1과 R2는 각각 독립적으로 -Z-Y 이고 ;(1) the total number of aryl, heteroaryl, cycloalkyl and heterocyclyl radicals present in each -ZY is 0-3; (2) assuming that the total number of aryl, heteroaryl, cycloalkyl and heterocyclyl bonded to R 1 and R 2 is 0-4, R 1 and R 2 are each independently -ZY; 여기에서 각각의 Z 는 독립적으로Where each Z is independently (1) 결합 ;(1) binding; (2) (a) 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬술폰일아미노, 히드록시, 알콕시, 알킬티오 또는 할로 라디칼 중 1 - 3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 알킬, 알케닐 또는 알키닐 라디칼 및 (b) 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬술폰일아미노, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 할로, 알킬 또는 할로알킬 라디칼 중 1 - 3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼 중 1 - 2 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 알킬, 알케닐 또는 알키닐 라디칼 ;(2) (a) optionally substituted with 1 to 3 radicals of amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, alkoxycarbonylamino, alkylsulfonylamino, hydroxy, alkoxy, alkylthio or halo radicals Alkyl, alkenyl or alkynyl radicals and (b) amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, alkoxycarbonylamino, alkylsulfonylamino, hydroxy, alkoxy, alkylthio, halo, alkyl or haloalkyl radicals An alkyl, alkenyl or alkynyl radical optionally substituted with 1 to 2 radicals of the heterocyclyl, aryl or heteroaryl radicals optionally substituted with 1 to 3 radicals; (3) 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬술폰일아미노, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 알킬 또는 할로알킬 라디칼 중 1 - 3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 헤테로시클일 라디칼 ; 또는(3) optionally substituted with 1 to 3 radicals of amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, alkoxycarbonylamino, alkylsulfonylamino, hydroxy, alkoxy, alkylthio, alkyl or haloalkyl radicals Heterocyclyl radicals; or (4) 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬술폰일아미노, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 시아노, 할로, 알킬 또는 할로알킬 라디칼 중 1 - 3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이며 ;(4) 1 to 3 radicals of the amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, alkoxycarbonylamino, alkylsulfonylamino, hydroxy, alkoxy, alkylthio, cyano, halo, alkyl or haloalkyl radicals Aryl or heteroaryl radicals optionally substituted with; 각각의 Y 는 독립적으로Each Y is independently (1) 수소 라디칼 ;(1) hydrogen radicals; (2) 할로 또는 니트로 라디칼 ;(2) halo or nitro radicals; (3) -C(O)-R20또는 -C(NR5)-NR5R21라디칼 ;(3) a -C (O) -R 20 or -C (NR 5 ) -NR 5 R 21 radical; (4) -OR21, -O-C(O)-R21, -O-C(O)-NR5R21또는 -O-C(O)-NR22-S(O)2-R20라디칼 ;(4) -OR 21 , -OC (O) -R 21 , -OC (O) -NR 5 R 21 or -OC (O) -NR 22 -S (O) 2 -R 20 radicals; (5) -SR21, -S(O)-R20, -S(O)2-R20, -S(O)2-NR5R21, -S(O)2-NR22-C(O)-R21,(5) -SR 21 , -S (O) -R 20 , -S (O) 2 -R 20 , -S (O) 2 -NR 5 R 21 , -S (O) 2 -NR 22 -C ( O) -R 21 , -S(O)2-NR22-C(O)-OR20또는 -S(O)2-NR22-C(O)-NR5R21라디칼 ; 또는—S (O) 2 —NR 22 —C (O) —OR 20 or —S (O) 2 —NR 22 —C (O) —NR 5 R 21 radicals; or (6) -NR5R21, -NR22-C(O)-R21, -NR22-C(O)-OR20, -NR22-C(O)-NR5R21, -NR22-C(NR5)-NR5R21, -NR22-S(O)2-R20또는 -NR22- S(0)2-NR5R21라디칼이고 ;(6) -NR 5 R 21 , -NR 22 -C (O) -R 21 , -NR 22 -C (O) -OR 20 , -NR 22 -C (O) -NR 5 R 21 , -NR 22 -C (NR 5 ) -NR 5 R 21 , -NR 22 -S (O) 2 -R 20 or -NR 22 -S (0) 2 -NR 5 R 21 radicals; 여기에서 각각의 R5는 독립적으로Where each R 5 is independently (1) 수소 라디칼 ;(1) hydrogen radicals; (2) 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, -SO3H 또는 할로 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 알킬, 알케닐 또는 알키닐 라디칼 ; 또는(2) alkyl, alkenyl or alkynyl radicals optionally substituted with 1-3 of the amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxy, alkoxy, alkylthio, -SO 3 H or halo radicals; or (3) 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 알킬 또는 할로알킬 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 헤테로아랄킬, 헤테로시클일, 헤테로시클일알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬 라디칼이며 ;(3) aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, heterocycle optionally substituted with 1-3 radicals of amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxy, alkoxy, alkylthio, alkyl or haloalkyl radicals A 1, heterocyclylalkyl, cycloalkyl or cycloalkylalkyl radical; 여기에서 각각의 R20은 독립적으로Where each R 20 is independently (1) 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬술폰일아미노, 알카노일, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로, 알킬 또는 할로알킬 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 알콕시카르보닐아미노, N-(알콕시카르보닐)-N-(알킬)아미노, 아미노카르보닐아미노, 알킬술폰일아미노, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로 또는 아랄콕시, 아랄킬티오, 아랄킬술포닐, 시클로알킬, 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 알킬, 알케닐 또는 알키닐 라디칼 ;(1) amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, alkoxycarbonylamino, alkylsulfonylamino, alkanoyl, hydroxy, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, halo, alkyl or halo Amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, alkoxycarbonylamino, N- (alkoxycarbonyl) -N- (alkyl) amino, aminocarbonyl, optionally substituted with 1-3 radicals of the alkyl radicals Among amino, alkylsulfonylamino, hydroxy, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, halo or aralkyloxy, aralkylthio, aralkylsulfonyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl radicals Alkyl, alkenyl or alkynyl radicals optionally substituted with 1-3 radicals; (2) 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬술폰일아미노, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 알킬 또는 할로알킬 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 헤테로시클일 라디칼 ; 또는(2) optionally substituted with 1-3 radicals of amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, alkoxycarbonylamino, alkylsulfonylamino, hydroxy, alkoxy, alkylthio, alkyl or haloalkyl radicals Heterocyclyl radicals; or (3) 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬술폰일아미노, 알콕시카르보닐, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 시아노, 할로, 아지도, 알킬 또는 할로알킬 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고 ;(3) amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, alkoxycarbonylamino, alkylsulfonylamino, alkoxycarbonyl, hydroxy, alkoxy, alkylthio, cyano, halo, azido, alkyl or haloalkyl An aryl or heteroaryl radical optionally substituted with 1-3 radicals of the radicals; 각각의 R21은 독립적으로 수소 라디칼이거나 R20이며 ;Each R 21 is independently hydrogen radical or R 20 ; 각각의 R22는 독립적으로Each R 22 is independently (1) 수소 라디칼 ;(1) hydrogen radicals; (2) 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬술폰일아미노, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 시아노, 할로, 알킬 또는 할로알킬 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는, 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼 중 하나로 선택적으로 치환되는 알킬 라디칼 ; 또는(2) amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, alkoxycarbonylamino, alkylsulfonylamino, hydroxy, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, cyano, halo, alkyl or halo Alkyl radicals optionally substituted with one of the heterocyclyl, aryl or heteroaryl radicals, optionally substituted with 1-3 radicals of the alkyl radicals; or (3) 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 시아노, 할로, 알킬 또는 할로알킬 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고 ; Z 는 결합이고 Y 는 -NR22-C(O)-NH2라는 가정하에, R22는 선택적으로 치환되는 아릴 라디칼이 아니며 ;(3) amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, alkoxycarbonylamino, alkylsulfonylamino, hydroxy, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, cyano, halo, alkyl or halo A heterocyclyl, aryl or heteroaryl radical optionally substituted with 1-3 radicals of the alkyl radicals; Assuming that Z is a bond and Y is -NR 22 -C (O) -NH 2 , R 22 is not an optionally substituted aryl radical; (1) R11은 1-2 개의 치환기로 선택적으로 치환되는 4-피리딜, 4-피리미딘일, 4-퀴놀일 또는 6-이소퀴놀린일 라디칼이 아니며 ; (2) 각각의 R11과 R12에 존재하는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클일 라디칼의 총 수가 0-1 이라는 가정하에, R11과 R12는 각각 독립적으로 다음 라디칼 중 1-3 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고 :(1) R 11 is not a 4-pyridyl, 4-pyrimidinyl, 4-quinolyl or 6-isoquinolinyl radical optionally substituted with 1-2 substituents; (2) Assuming that the total number of aryl, heteroaryl, cycloalkyl, and heterocyclyl radicals present in each of R 11 and R 12 is 0-1, R 11 and R 12 are each independently one of 1-3 radicals Is an aryl or heteroaryl radical optionally substituted with 2 radicals: (1) R30;(1) R 30 ; (2) 할로 또는 시아노 라디칼 ;(2) halo or cyano radicals; (3) -C(O)-R30, -C(O)-OR29, -C(O)-NR31R32또는 -C(NR31)-NR31R32라디칼 ;(3) a -C (O) -R 30 , -C (O) -OR 29 , -C (O) -NR 31 R 32 or -C (NR 31 ) -NR 31 R 32 radical; (4) -OR29, -O-C(O)-R29,-O-C(O)-NR31R32또는 -O-C(O)-NR33-S(O)2-R30라디칼 ;(4) —OR 29 , —OC (O) —R 29 , —OC (O) —NR 31 R 32 or —OC (O) —NR 33 —S (O) 2 —R 30 radicals; (5) -SR29, -S(O)-R30, -S(O)2-R30, -S(O)2-NR31R32, -S(O)2-NR33-C(0)-R30, -S(O)2-NR33-C(O)-OR30또는 -S(O)2-NR33-C(O)-NR31R32라디칼 ; 또는(5) -SR 29 , -S (O) -R 30 , -S (O) 2 -R 30 , -S (O) 2 -NR 31 R 32 , -S (O) 2 -NR 33 -C ( 0) -R 30 , -S (O) 2 -NR 33 -C (O) -OR 30 or -S (O) 2 -NR 33 -C (O) -NR 31 R 32 radicals; or (6) -NR31R32, -NR33-C(O)-R29, -NR33-C(O)-OR30, -NR33-C(O)-NR31R32, -NR33-C(NR31)-NR31R32, -NR33-S(O)2-R30또는 -NR33- S(O)2-NR31R32라디칼 ;(6) -NR 31 R 32 , -NR 33 -C (O) -R 29 , -NR 33 -C (O) -OR 30 , -NR 33 -C (O) -NR 31 R 32 , -NR 33 -C (NR 31 ) -NR 31 R 32 , -NR 33 -S (O) 2 -R 30 or -NR 33 -S (O) 2 -NR 31 R 32 radicals; 각각의 R30은 독립적으로Each R 30 is independently (1) 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬술폰일아미노, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 시아노, 할로, 알킬 또는 할로알킬 라디칼 중 1-3 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는, -NR31R31, -CO2R23, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 시아노, 할로 또는 아랄콕시, 아랄킬티오, 아랄킬술포닐, 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼 중 1-3 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는 알킬, 알케닐 또는 알키닐 라디칼 ;(1) amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, alkoxycarbonylamino, alkylsulfonylamino, hydroxy, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, cyano, halo, alkyl or halo -NR 31 R 31 , -CO 2 R 23 , hydroxy, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, cyano, halo or aralkyl, optionally substituted with 1-3 radicals of the alkyl radicals Alkyl, alkenyl or alkynyl radicals optionally substituted with one to three radicals of the aralkylthio, aralkylsulfonyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl radicals; (2) 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬술폰일아미노, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 시아노, 알킬 또는 할로알킬 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 헤테로시클일 라디칼 ; 또는(2) optionally selected from 1-3 of the amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, alkoxycarbonylamino, alkylsulfonylamino, hydroxy, alkoxy, alkylthio, cyano, alkyl or haloalkyl radicals Heterocyclyl radical substituted by; or (3) 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬술폰일아미노, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 시아노, 할로, 알킬 또는 할로알킬 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이며 ;(3) 1-3 radicals of amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, alkoxycarbonylamino, alkylsulfonylamino, hydroxy, alkoxy, alkylthio, cyano, halo, alkyl or haloalkyl radicals Aryl or heteroaryl radicals optionally substituted with; 각각의 R29는 독립적으로 수소 라디칼이거나 R30이고 ;Each R 29 is independently a hydrogen radical or R 30 ; 각각의 R31과 R32는 독립적으로Each of R 31 and R 32 is independently (1) 수소 라디칼 ;(1) hydrogen radicals; (2) 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬술폰일아미노, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 시아노, 알킬 또는 할로알킬 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클일 또는 헤테로아릴 라디칼로 선택적으로 치환되는 알킬 라디칼 ; 또는(2) optionally selected from 1-3 of the amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, alkoxycarbonylamino, alkylsulfonylamino, hydroxy, alkoxy, alkylthio, cyano, alkyl or haloalkyl radicals An alkyl radical optionally substituted with a cycloalkyl, aryl, heterocyclyl or heteroaryl radical, substituted with; or (3) 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬술폰일아미노, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 시아노, 알킬 또는 할로알킬 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클일 또는 시클로알킬 라디칼이며 ;(3) optionally selected from 1-3 of the amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, alkoxycarbonylamino, alkylsulfonylamino, hydroxy, alkoxy, alkylthio, cyano, alkyl or haloalkyl radicals Aryl, heteroaryl, heterocyclyl or cycloalkyl radicals substituted with; 여기에서 각각의 R33은 독립적으로Where each R 33 is independently (1) 수소 라디칼 ; 또는(1) hydrogen radicals; or (2) 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬술폰일아미노, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 시아노, 알킬 또는 할로알킬 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는, 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼 중 하나로 선택적으로 치환되는 알킬 라디칼이고 ;(2) optionally selected from 1-3 of the amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, alkoxycarbonylamino, alkylsulfonylamino, hydroxy, alkoxy, alkylthio, cyano, alkyl or haloalkyl radicals An alkyl radical optionally substituted with one of the heterocyclyl, aryl, or heteroaryl radicals; (1) R1과 R12는 서로 같고, N, S 및 O 중에서 독립적으로 선택한 1-3 개의 헤테로원자를 갖는 5-또는 6-개의 고리 중심 원자로 구성된 고리로서 이 고리의 벤젠 고리는 선택적으로 융합되고, R11은 할로, C1-C6알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티올, 히드록시, 아미노, C1-C4알킬아미노 또는 디알킬아미노 라디칼로 선택적으로 치환되는 페닐 또는 나프틸이거나, 또는 R11은 N,S 및 O 중에서 독립적으로 선택적 1-3 개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-개의 고리 중심 원자로 구성된 고리로서 이 고리의 벤젠 고리는 선택적으로 융합되고 C1-C6알킬로 선택적으로 치환된다는 가정하에, R2는 OH 또는 NH2가 아니고 ; (2) R2는 H, R11은 페닐이고 R12는 페닐 또는 4-피리딜일 경우에 R1은 H, 메틸 또는 아미노가 아니며 ; (3) R2는 H, R11은 2-메틸페닐이고 R12는 2-피리딜일 경우에 R1은 n-프로필이 아니고 ; (4) R11과 R12가 각각 선택적으로 치환된 페닐 라디칼일 경우에, R1은 선택적으로 치환된 2-피리딜 라디칼이 아니다.(1) R 1 and R 12 are the same as each other and a ring consisting of 5- or 6-ring center atoms having 1-3 heteroatoms independently selected from N, S and O, wherein the benzene ring of the ring is optionally fused and, R 11 is optionally substituted with halo, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkyl, thiol, hydroxy, amino, C 1 -C 4 alkylamino or dialkylamino radicals Is phenyl or naphthyl, or R 11 is a ring consisting of 5- or 6-ring center atoms having 1-3 heteroatoms independently selected from N, S and O wherein the benzene ring of the ring is optionally fused and Provided that it is optionally substituted with C 1 -C 6 alkyl, R 2 is not OH or NH 2 ; (2) when R 2 is H, R 11 is phenyl and R 12 is phenyl or 4-pyridyl, then R 1 is not H, methyl or amino; (3) when R 2 is H, R 11 is 2-methylphenyl and R 12 is 2-pyridyl, R 1 is not n-propyl; (4) when R 11 and R 12 are each optionally substituted phenyl radicals, R 1 is not an optionally substituted 2-pyridyl radical. 제 1 항에 있어서,The method of claim 1, 여기에서 (1) 각각의 -Z-Y 내에 존재하는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클일 라디칼의 총 수는 0-3 이고 ; (2) R1및 R2에 결합되는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클일 라디칼의 총 수는 0-4 라는 가정하에, R1과 R2는 각각 독립적으로 - Z-Y 이고;Wherein (1) the total number of aryl, heteroaryl, cycloalkyl and heterocyclyl radicals present in each —ZY is 0-3; (2) assuming that the total number of aryl, heteroaryl, cycloalkyl and heterocyclyl radicals attached to R 1 and R 2 is 0-4, R 1 and R 2 are each independently —ZY; 각각의 Z 는 독립적으로Each Z is independently (1) 결합 ;(1) binding; (2) (a) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬) 아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술폰일아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오 또는 할로 라디칼 중 1-3 개의 라디칼로 선택적으로 치환되고, (b) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬) 아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술폰일아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 할로, C1-C4알킬이나 1-3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알킬 라디칼 중 1-3 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼 중 1-2 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 C1-C8알킬, C2-C8알케닐이나 C2-C8알키닐 라디칼 ;(2) (a) amino, C 1 -C 4 alkylamino, di- (C 1 -C 4 alkyl) amino, C 1 -C 5 alkanoylamino, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonylamino, C 1 -C 4 alkyl alcohol sulfonyl amino, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkyl is optionally substituted with thio or halo radical of 1 to 3 radicals, (b) amino, C 1 -C 4 alkylamino, di- (C 1 -C 4 alkyl) amino, C 1 -C 5 alkanoylamino, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonylamino, C 1 -C 4 alkylsulfonylamino, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkyl optionally substituted by alkylthio, halo, C 1 -C 4 radical of 1 to 3 C 1 -C 4 haloalkyl radical having 1 to 3 alkyl or haloalkyl radical C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl or C 2 -C 8 alkynyl radicals, optionally substituted with 1-2 of the heterocyclyl, aryl or heteroaryl radicals; (3) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시) 카르보닐아미노, C1-C4알킬술폰일아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬 또는 1-3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알킬 라디칼 중 1-3 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는 헤테로시클일 라디칼 ; 또는(3) amino, C 1 -C 4 alkylamino, di- (C 1 -C 4 alkyl) amino, C 1 -C 5 alkanoylamino, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonylamino, C 1 -C 4 alkylsulfonyl sulfonyl amino, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4, C 1 -C 4 haloalkyl radical of 1-alkyl or with 1 to 3 halo radicals Heterocyclyl radicals optionally substituted with three radicals; or (4) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬) 아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시) 카르보닐아미노, C1-C4알킬술폰일아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 할로, C1-C4알킬 또는 1-3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알킬 라디칼 중 1-3 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이며 ;(4) amino, C 1 -C 4 alkylamino, di- (C 1 -C 4 alkyl) amino, C 1 -C 5 alkanoylamino, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonylamino, C 1 -C of 4 alkylsulfonyl sulfonyl amino, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, halo, C 1 -C 4, C 1 -C having 1 to 3 alkyl or haloalkyl radical 4 haloalkyl radicals Aryl or heteroaryl radicals optionally substituted with 1-3 radicals; 각각의 Y 는 독립적으로Each Y is independently (1) 수소 라디칼 ;(1) hydrogen radicals; (2) 할로 또는 니트로 라디칼 ;(2) halo or nitro radicals; (3) -C(O)-R20또는 -C(NR5)-NR5R21라디칼 ;(3) a -C (O) -R 20 or -C (NR 5 ) -NR 5 R 21 radical; (4) -OR21, -O-C(O)-R21, -O-C(O)-NR5R21또는 -O-C(O)-NR22-S(O)2-R20라디칼 ;(4) -OR 21 , -OC (O) -R 21 , -OC (O) -NR 5 R 21 or -OC (O) -NR 22 -S (O) 2 -R 20 radicals; (5) -SR21, -S(O)-R20, -S(O)2-R20, -S(O)2-NR5R21, -S(O)2-NR22-C(O)-R21, -S(O)2-NR22-C(O)-OR20또는 -S(O)2-NR22-C(O)-NR5R21라디칼 ; 또는(5) -SR 21 , -S (O) -R 20 , -S (O) 2 -R 20 , -S (O) 2 -NR 5 R 21 , -S (O) 2 -NR 22 -C ( O) —R 21 , —S (O) 2 —NR 22 —C (O) —OR 20 or —S (O) 2 —NR 22 —C (O) —NR 5 R 21 radicals; or (6) -NR5R21, -NR22-C(O)-R21, -NR22-C(O)-OR20, -NR22-C(O)-NR5R21, -NR22-C(NR5)-NR5R21, -NR22-S(O)2-R20또는 -NR22- S(0)2-NR5R21라디칼이고 ;(6) -NR 5 R 21 , -NR 22 -C (O) -R 21 , -NR 22 -C (O) -OR 20 , -NR 22 -C (O) -NR 5 R 21 , -NR 22 -C (NR 5 ) -NR 5 R 21 , -NR 22 -S (O) 2 -R 20 or -NR 22 -S (0) 2 -NR 5 R 21 radicals; 각각의 R5는 독립적으로Each R 5 is independently (1) 수소 라디칼 ;(1) hydrogen radicals; (2) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬) 아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, -SO3H 또는 할로 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 C1-C8알킬, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐 라디칼 ; 또는(2) amino, C 1 -C 4 alkylamino, di- (C 1 -C 4 alkyl) amino, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, —SO 3 H or halo radicals C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl or C 2 -C 8 alkynyl radicals, optionally substituted with 1 to 3 radicals; or (3) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4-알킬) 아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬 또는 1-3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알킬 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 아릴, 헤테로아릴, 아릴 -C1-C4-알킬, 헤테로아릴-C1-C4알킬, 헤테로시클일, 헤테로시클일 -C1-C4-알킬, C3-C8시클로알킬 또는 C3-C8-시클로알킬-C1-C4-알킬 라디칼이며 ;(3) amino, C 1 -C 4 alkylamino, di- (C 1 -C 4 -alkyl) amino, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 alkyl or haloalkyl radical having 1 to 3 C 1 -C 4 1-3 dog with optional aryl, heteroaryl, aryl substituted with -C radical of haloalkyl radicals 1 -C 4 - alkyl, heteroaryl, -C 1 -C 4 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl -C 1 -C 4 -alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl or C 3 -C 8 -cycloalkyl-C 1 -C 4 -alkyl radicals; 각각의 R20은 독립적으로Each R 20 is independently (1) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬) 아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카로보닐아미노, C1-C4알킬술폰일아미노, C1-C5알카노일, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, 할로, C1-C4알킬 또는 1-3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알킬 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는, 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, N-((C1-C4알콕시)카르보닐)-N-(C1-C4알킬) 아미노, 아미노카르보닐아미노, C1-C4알킬술폰일아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, 할로 또는 아릴- C1-C4-알콕시, 아릴- C1-C4-알킬티오, 아릴- C1-C4-알킬술포닐, C3-C8시클로알킬, 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 C1-C8알킬, C2-C8알케닐이나 C2-C8알키닐 라디칼 ;(1) amino, C 1 -C 4 alkylamino, di- (C 1 -C 4 alkyl) amino, C 1 -C 5 alkanoylamino, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonylamino, C 1- C 4 alkylsulfonylamino, C 1 -C 5 alkanoyl, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 alkylsulfinyl, C 1 -C 4 alkylsulfonyl , halo, C 1 -C 4 alkyl or haloalkyl radical having 1 to 3 C 1 -C 4 haloalkyl, which is optionally substituted by 1-3 radicals of the radical, amino, C 1 -C 4 alkylamino, di- (C 1 -C 4 alkyl) amino, C 1 -C 5 alkanoylamino, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonylamino, N-((C 1 -C 4 alkoxy) carbonyl) -N- (C 1- C 4 alkyl) amino, aminocarbonylamino, C 1 -C 4 alkylsulfonylamino, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 alkylsulfinyl, C 1 -C 4 alkylsulfonyl, halo or aryl-C 1 -C 4 -alkoxy, aryl-C 1 -C 4 -alkylthio, aryl-C 1 -C 4 -alkylsulfonyl, C 3 -C 8 cyclo Alkyl, he Procedure keulil, aryl or heteroaryl radical 1-3 radicals optionally C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl or C 2 -C 8 alkynyl radical, which is optionally substituted by one; (2) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술폰일아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬 또는 1-3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알킬 라디칼 중 1-3 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는 헤테로시클일 라디칼 ; 또는(2) amino, C 1 -C 4 alkylamino, di- (C 1 -C 4 alkyl) amino, C 1 -C 5 alkanoylamino, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonylamino, C 1 -C 4 alkylsulfonyl sulfonyl amino, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4, C 1 -C 4 haloalkyl radical of 1-alkyl or with 1 to 3 halo radicals Heterocyclyl radicals optionally substituted with three radicals; or (3) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술폰일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노, 할로, 아지도, C1-C4알킬 또는 1-3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알킬 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고 ;(3) amino, C 1 -C 4 alkylamino, di- (C 1 -C 4 alkyl) amino, C 1 -C 5 alkanoylamino, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonylamino, C 1 -C 4 alkylsulfonylamino, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonyl, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, cyano, halo, azido, C 1 -C 4 alkyl or An aryl or heteroaryl radical optionally substituted with 1-3 radicals of C 1 -C 4 haloalkyl radicals having 1-3 halo radicals; 각각의 R21은 독립적으로 수소 라디칼 또는 R20이며 ;Each R 21 is independently a hydrogen radical or R 20 ; 각각의 R22는 독립적으로Each R 22 is independently (1) 수소 라디칼 ;(1) hydrogen radicals; (2) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술폰일아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, 시아노, 할로, C1-C4알킬이나 1-3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알킬 라디칼 중 1-3 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는, 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬 라디칼;(2) amino, C 1 -C 4 alkylamino, di- (C 1 -C 4 alkyl) amino, C 1 -C 5 alkanoylamino, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonylamino, C 1 -C 4 alkylsulfonylamino, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 alkylsulfinyl, C 1 -C 4 alkylsulfonyl, cyano, halo, C 1- having a C 4 alkyl or 1 to 3 C 1 -C 4 haloalkyl radical which is optionally substituted by C 1 -C Alternatively, heterocyclyl, aryl or heteroaryl radical, which is optionally substituted by 1-3 radicals of haloalkyl radicals 4 alkyl radicals; (3) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술폰일아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, 시아노, 할로, C1-C4알킬 또는 1-3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알킬 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고 ; Z 는 결합이고 Y 는 -NR22-C(O)-NH2라는 가정하에, R22는 선택적으로 치환되는 아릴 라디칼이 아니며 ;(3) amino, C 1 -C 4 alkylamino, di- (C 1 -C 4 alkyl) amino, C 1 -C 5 alkanoylamino, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonylamino, C 1 -C 4 alkylsulfonylamino, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 alkylsulfinyl, C 1 -C 4 alkylsulfonyl, cyano, halo, C 1- A heterocyclyl, aryl or heteroaryl radical optionally substituted with 1-3 radicals of C 1 -C 4 haloalkyl radicals having C 4 alkyl or 1-3 halo radicals; Assuming that Z is a bond and Y is -NR 22 -C (O) -NH 2 , R 22 is not an optionally substituted aryl radical; (1) R11은 1-2 개의 치환기로 선택적으로 치환되는 4-피리딜, 4-피리미딘일, 4-퀴놀일 또는 6-이소퀴놀린일 라디칼이 아니며 ; (2) 각각의 R11과 R12에 치환되는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클일 라디칼의 총 수가 0-1 이라는 가정하에, R11과 R12는 각각 독립적으로 다음 라디칼 중 1-3 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이며 :(1) R 11 is not a 4-pyridyl, 4-pyrimidinyl, 4-quinolyl or 6-isoquinolinyl radical optionally substituted with 1-2 substituents; (2) Assuming that the total number of aryl, heteroaryl, cycloalkyl, and heterocyclyl radicals substituted for each of R 11 and R 12 is 0-1, R 11 and R 12 are each independently 1-3 of the following radicals: Is an aryl or heteroaryl radical optionally substituted with 2 radicals: (1) R30;(1) R 30 ; (2) 할로 또는 시아노 라디칼 ;(2) halo or cyano radicals; (3) -C(O)-R30, -C(O)-OR29, -C(O)-NR31R32또는 -C(NR31)-NR31R32라디칼 ;(3) a -C (O) -R 30 , -C (O) -OR 29 , -C (O) -NR 31 R 32 or -C (NR 31 ) -NR 31 R 32 radical; (4) -OR29, -O-C(O)-R29,-O-C(O)-NR31R32또는 -O-C(O)-NR33-S(O)2-R30라디칼 ;(4) —OR 29 , —OC (O) —R 29 , —OC (O) —NR 31 R 32 or —OC (O) —NR 33 —S (O) 2 —R 30 radicals; (5) -SR29, -S(O)-R30, S(O)2-R30, -S(O)2-NR31R32, -S(O)2-NR33-C(0)-R30, -S(O)2-NR33-C(O)-OR30또는 -S(O)2-NR33-C(O)-NR31R32라디칼 ; 또는(5) -SR 29 , -S (O) -R 30 , S (O) 2 -R 30 , -S (O) 2 -NR 31 R 32 , -S (O) 2 -NR 33 -C (0 ) -R 30 , -S (O) 2 -NR 33 -C (O) -OR 30 or -S (O) 2 -NR 33 -C (O) -NR 31 R 32 radical; or (6) -NR31R32, -NR33-C(O)-R29, -NR33-C(O)-OR30, -NR33-C(O)-NR31R32, -NR33-C(NR31)-NR31R32, -NR33-S(O)2-R30또는 -NR33- S(O)2-NR31R32라디칼 ;(6) -NR 31 R 32 , -NR 33 -C (O) -R 29 , -NR 33 -C (O) -OR 30 , -NR 33 -C (O) -NR 31 R 32 , -NR 33 -C (NR 31 ) -NR 31 R 32 , -NR 33 -S (O) 2 -R 30 or -NR 33 -S (O) 2 -NR 31 R 32 radicals; 각각의 R30은 독립적으로Each R 30 is independently (1) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술폰일아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, 시아노, 할로, C1-C4알킬 또는 1-3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알킬 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는, -NR31R31, -CO2R23, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, 시아노, 할로 또는 아릴 -C1-C4-알콕시, 아릴- C1-C4-알킬티오, 아릴- C1-C4-알킬술포닐, 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬, C2-C4알케닐 또는 C2-C4알키닐 라디칼 ;(1) amino, C 1 -C 4 alkylamino, di- (C 1 -C 4 alkyl) amino, C 1 -C 5 alkanoylamino, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonylamino, C 1 -C 4 alkylsulfonylamino, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 alkylsulfinyl, C 1 -C 4 alkylsulfonyl, cyano, halo, C 1- -NR 31 R 31 , -CO 2 R 23 , hydroxy, C 1 -optionally substituted with 1-3 radicals of C 4 alkyl or C 1 -C 4 haloalkyl radicals having 1-3 halo radicals. C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 alkylsulfinyl, C 1 -C 4 alkylsulfonyl, cyano, halo or aryl-C 1 -C 4 -alkoxy, aryl- C 1- C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 optionally substituted with 1-3 radicals of C 4 -alkylthio, aryl- C 1 -C 4 -alkylsulfonyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl radicals Alkenyl or C 2 -C 4 alkynyl radicals; (2) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술폰일아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노, C1-C4알킬 또는 1-3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알킬 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 헤테로시클일 라디칼 ; 또는(2) amino, C 1 -C 4 alkylamino, di- (C 1 -C 4 alkyl) amino, C 1 -C 5 alkanoylamino, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonylamino, C 1 -C 4 alkylsulfonyl sulfonyl amino, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, cyano, C 1 -C 4 alkyl or C 1 with 1 to 3 halo radicals -C 4 haloalkyl radicals Heterocyclyl radicals optionally substituted with 1 to 3 radicals; or (3) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술폰일아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노, 할로, C1-C4알킬 또는 1-3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알킬 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고 ;(3) amino, C 1 -C 4 alkylamino, di- (C 1 -C 4 alkyl) amino, C 1 -C 5 alkanoylamino, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonylamino, C 1 -C 4 alkylsulfonylamino, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, cyano, halo, C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 halo with 1-3 halo radicals Aryl or heteroaryl radicals optionally substituted with 1-3 radicals of the alkyl radicals; 각각의 R29는 독립적으로 수소 라디칼이거나 R30이며 ;Each R 29 is independently a hydrogen radical or R 30 ; 각각의 R31과 R32는 독립적으로Each of R 31 and R 32 is independently (1) 수소 라디칼 ;(1) hydrogen radicals; (2) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술폰일아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노, C1-C4알킬 또는 1-3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알킬 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는, C3-C8시클로알킬, 아릴, 헤테로시클일 또는 헤테로아릴 라디칼로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬 라디칼 ;(2) amino, C 1 -C 4 alkylamino, di- (C 1 -C 4 alkyl) amino, C 1 -C 5 alkanoylamino, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonylamino, C 1 -C 4 alkylsulfonyl sulfonyl amino, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, cyano, C 1 -C 4 alkyl or C 1 with 1 to 3 halo radicals -C 4 haloalkyl radicals C 1 -C 4 alkyl radicals optionally substituted with one to three radicals of which are C 3 -C 8 cycloalkyl, aryl, heterocyclyl or heteroaryl radicals; (3) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술폰일아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노, C1-C4알킬 또는 1-3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알킬 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클일 또는 C3-C8시클로알킬 라디칼이고 ;(3) amino, C 1 -C 4 alkylamino, di- (C 1 -C 4 alkyl) amino, C 1 -C 5 alkanoylamino, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonylamino, C 1 -C 4 alkylsulfonyl sulfonyl amino, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, cyano, C 1 -C 4 alkyl or C 1 with 1 to 3 halo radicals -C 4 haloalkyl radicals An aryl, heteroaryl, heterocyclyl or C 3 -C 8 cycloalkyl radical optionally substituted with 1 to 3 radicals; 각각의 R33은 독립적으로Each R 33 is independently (1) 수소 라디칼 ; 또는(1) hydrogen radicals; or (2) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노,(C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술폰일아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노, C1-C4알킬 또는 1-3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알킬 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는, 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬 라디칼이며;(2) amino, C 1 -C 4 alkylamino, di- (C 1 -C 4 alkyl) amino, C 1 -C 5 alkanoylamino, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonylamino, C 1 -C 4 alkylsulfonyl sulfonyl amino, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, cyano, C 1 -C 4 alkyl or C 1 with 1 to 3 halo radicals -C 4 haloalkyl radicals A C 1 -C 4 alkyl radical optionally substituted with a heterocyclyl, aryl or heteroaryl radical, optionally substituted with 1 to 3 radicals; 여기에서 헤테로시클일은 고리당 5-8 개의 고리 중심 원자를 갖는 모노시클로 또는 비시클로 포화 헤테로시클로 고리계의 라디칼이고, 이 중 1-3 개의 고리 중심 원자는 산소, 황 또는 질소 헤테로원자로서 선택적으로 부분 불포화되거나 벤조 - 융합되고, 1-2 개의 옥소 라디칼이나 티옥소 라디칼로 선택적으로 치환되며 ; 아릴은 페닐이나 나프틸 라디칼이고 ; 헤테로아릴은 고리당 5-6 개의 고리 중심 원자를 갖는 모노시클로 또는 비시클로 방향족 헤테로시클로 고리계의 라디칼이고, 이 중 1-3 개의 고리 중심 원자는 산소, 황 또는 질소 헤테로원자로서 선택적으로 벤조-융합되거나 포화 C3-C4-카르보시클로-융합Wherein heterocyclyl is a radical of a monocyclo or bicyclo saturated heterocyclo ring system having 5-8 ring center atoms per ring, wherein 1-3 ring center atoms are optionally oxygen, sulfur or nitrogen heteroatoms. Partially unsaturated or benzo-fused and optionally substituted with 1-2 oxo radicals or thioxo radicals; Aryl is a phenyl or naphthyl radical; Heteroaryl is a radical of the monocyclo or bicyclo aromatic heterocyclo ring system having 5-6 ring center atoms per ring, 1-3 ring center atoms are optionally benzo- as oxygen, sulfur or nitrogen heteroatoms. Fused or saturated C 3 -C 4 -carbocyclo-fusion 됨을 특징으로 하는 화합물 또는 제약학적으로 용인가능한 그의 염.Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 제 2 항에 있어서,The method of claim 2, 각각의 Z 는 독립적으로Each Z is independently (1) 결합 ;(1) binding; (2) (a) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술폰일아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오 또는 할로 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되고, (b) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노,(C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술폰일아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 할로, C1-C4알킬 또는 1-3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알킬 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는, 헤테로시클일, 아릴이나 헤테로아릴 라디칼 중 1-2 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 C1-C8알킬, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐 라디칼 ;(2) (a) amino, C 1 -C 4 alkylamino, di- (C 1 -C 4 alkyl) amino, C 1 -C 5 alkanoylamino, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonylamino, C 1 -C 4 alkyl alcohol sulfonyl amino, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkyl is optionally substituted with 1-3 of halo or thio radical, (b) amino, C 1 -C 4 Alkylamino, di- (C 1 -C 4 alkyl) amino, C 1 -C 5 alkanoylamino, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonylamino, C 1 -C 4 alkylsulfonylamino, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, halo, C 1 -C 4 alkyl, or with 1 to 3 halo radicals C 1 -C 4 haloalkyl, which is optionally substituted by 1-3 radicals of alkyl radical C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl or C 2 -C 8 alkynyl radicals, optionally substituted with 1-2 radicals of a heterocyclyl, aryl or heteroaryl radical; (3) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술폰일아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬 또는 1-3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알킬 라디칼 중 1-2 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 헤테로시클일 라디칼 ; 또는(3) amino, C 1 -C 4 alkylamino, di- (C 1 -C 4 alkyl) amino, C 1 -C 5 alkanoylamino, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonylamino, C 1 -C 4 alkylsulfonyl sulfonyl amino, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4, C 1 -C 4 haloalkyl radical of 1-alkyl or with 1 to 3 halo radicals Heterocyclyl radicals optionally substituted with two radicals; or (4) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술폰일아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노, 할로, C1-C4알킬 또는 1-3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알킬 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고 ;(4) amino, C 1 -C 4 alkylamino, di- (C 1 -C 4 alkyl) amino, C 1 -C 5 alkanoylamino, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonylamino, C 1 -C 4 alkylsulfonylamino, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, cyano, halo, C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 halo with 1-3 halo radicals Aryl or heteroaryl radicals optionally substituted with 1-3 radicals of the alkyl radicals; 각각의 R5는 독립적으로Each R 5 is independently (1) 수소 라디칼 ;(1) hydrogen radicals; (2) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4-알킬)아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, -SO3H 또는 할로 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬, C2-C5알케닐 또는 C2-C5알키닐 라디칼 ; 또는(2) amino, C 1 -C 4 alkylamino, di- (C 1 -C 4 -alkyl) amino, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, —SO 3 H or halo C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 5 alkenyl or C 2 -C 5 alkynyl radicals, optionally substituted with 1-3 of the radicals; or (3) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4-알킬) 아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬 또는 1-3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알킬 라디칼로 선택적으로 치환되는 아릴, 헤테로아릴, 아릴- C1-C4알킬, 헤테로아릴- C1-C4-알킬, 헤테로시클일, 헤테로시클일 - C1-C4-알킬, C3-C8시클로알킬 또는 C3-C8-시클로알킬 - C1-C4-알킬 라디칼이며 ;(3) amino, C 1 -C 4 alkylamino, di- (C 1 -C 4 -alkyl) amino, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 alkyl or 1 to 3 halo radicals of C 1 -C 4 haloalkyl radical optionally be aryl, heteroaryl, substituted with, with aryl - C 1 -C 4 alkyl, heteroaryl, - C 1 -C 4 - alkyl, heterocyclyl days , Heterocyclyl-C 1 -C 4 -alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl or C 3 -C 8 -cycloalkyl-C 1 -C 4 -alkyl radical; 각각의 R20은 독립적으로Each R 20 is independently (1) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술폰일아미노, C1-C5알카노일, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, 할로, C1-C4알킬 또는 1-3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알킬 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는, 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, N-((C1-C4알콕시)카르보닐)-N-(C1-C4알킬)아미노, 아미노카르보닐아미노, C1-C4알킬술폰일아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, 할로 또는 아릴 -C1-C4-알콕시, 아릴- C1-C4-알킬티오, 아릴- C1-C4-알킬술포닐, C3-C8시클로알킬, 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 C1-C8알킬, C2-C5알케닐 또는 C2-C5알키닐 라디칼 ;(1) amino, C 1 -C 4 alkylamino, di- (C 1 -C 4 alkyl) amino, C 1 -C 5 alkanoylamino, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonylamino, C 1 -C 4 alkylsulfonylamino, C 1 -C 5 alkanoyl, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 alkylsulfinyl, C 1 -C 4 alkylsulfonyl, haloalkyl, C 1 -C 4 alkyl or haloalkyl radical having 1 to 3 C 1 -C 4 haloalkyl, which is optionally substituted by 1-3 radicals of the radical, amino, C 1 -C 4 alkylamino, di- ( C 1 -C 4 alkyl) amino, C 1 -C 5 alkanoylamino, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonylamino, N-((C 1 -C 4 alkoxy) carbonyl) -N- (C 1 -C 4 alkyl) amino, aminocarbonylamino, C 1 -C 4 alkylsulfonylamino, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 alkylsulfinyl, C 1 -C 4 alkylsulfonyl, halo or aryl -C 1 -C 4 -alkoxy, aryl-C 1 -C 4 -alkylthio, aryl-C 1 -C 4 -alkylsulfonyl, C 3 -C 8 cycloalkyl , Hete C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 5 alkenyl or C 2 -C 5 alkynyl radicals, optionally substituted with 1-3 radicals of the cyclylyl, aryl or heteroaryl radical; (2) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노,(C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술폰일아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬 또는 1-3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알킬 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 헤테로시클일 라디칼 ; 또는(2) amino, C 1 -C 4 alkylamino, di- (C 1 -C 4 alkyl) amino, C 1 -C 5 alkanoylamino, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonylamino, C 1 -C 4 alkylsulfonyl sulfonyl amino, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4, C 1 -C 4 haloalkyl radical of 1-alkyl or with 1 to 3 halo radicals Heterocyclyl radicals optionally substituted with three radicals; or (3) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬) 아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술폰일아미노,(C1-C4알콕시)카르보닐, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노, 할로, 아지도, C1-C4알킬 또는 1-3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알킬 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고 ;(3) amino, C 1 -C 4 alkylamino, di- (C 1 -C 4 alkyl) amino, C 1 -C 5 alkanoylamino, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonylamino, C 1 -C 4 alkylsulfonylamino, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonyl, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, cyano, halo, azido, C 1 -C 4 alkyl or An aryl or heteroaryl radical optionally substituted with 1-3 radicals of C 1 -C 4 haloalkyl radicals having 1-3 halo radicals; 각각의 R21은 독립적으로 수소 라디칼이거나 R20이며 ;Each R 21 is independently hydrogen radical or R 20 ; 각각의 R30은 독립적으로Each R 30 is independently (1) 다음 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬 라디칼 :(1) C 1 -C 4 alkyl radicals optionally substituted with 1-3 of the following radicals: (a) -NR31R31;(a) -NR 31 R 31 ; (b) 아미노, 알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노,(C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술폰일아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노, 할로, C1-C4알킬 또는 트리플로오로메틸 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 C1-C4알콕시-카르보닐이나 페녹시카르보닐 또는 페닐메톡시카르보닐 라디칼 ; 또는(b) amino, alkylamino, di- (C 1 -C 4 alkyl) amino, C 1 -C 5 alkanoylamino, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonylamino, C 1 -C 4 alkylsulfonylamino C 1 -optionally substituted with 1 to 3 radicals of hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, cyano, halo, C 1 -C 4 alkyl or trifluoromethyl radicals. C 4 alkoxy-carbonyl or phenoxycarbonyl or phenylmethoxycarbonyl radicals; or (c) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노,(C1-C4알콕시)카르보닐아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노, 할로, C1-C4알킬 또는 1-3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알킬 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오 또는 페닐 - C1-C4-알콕시, 페닐 - C1-C4-알킬티오, 헤테로시클일, 페닐 또는 헤테로아릴 라디칼 ;(c) amino, C 1 -C 4 alkylamino, di- (C 1 -C 4 alkyl) amino, C 1 -C 5 alkanoylamino, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonylamino, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, cyano, halo, C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 radical optionally having 1 to 3 halo with 1-3 radicals of halo-alkyl radical, Hydroxy substituted by C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio or phenyl-C 1 -C 4 -alkoxy, phenyl-C 1 -C 4 -alkylthio, heterocyclyl, phenyl or heteroaryl Radicals; (2) 1-3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알킬 라디칼 ; 또는(2) C 1 -C 4 haloalkyl radicals having 1-3 halo radicals; or (3) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노,(C1-C4알콕시)카르보닐아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노, 할로, C1-C4알킬 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-3 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고 ;(3) amino, C 1 -C 4 alkylamino, di- (C 1 -C 4 alkyl) amino, C 1 -C 5 alkanoylamino, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonylamino, hydroxy, C Aryl or heteroaryl radicals optionally substituted with 1-3 radicals of 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, cyano, halo, C 1 -C 4 alkyl or trifluoromethyl radicals; 각각의 R29는 독립적으로 수소 라디칼이거나 R30이며 ;Each R 29 is independently a hydrogen radical or R 30 ; 각각의 R31은 독립적으로Each R 31 is independently (1) 수소 라디칼 ; 또는(1) hydrogen radicals; or (2) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬) 아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노, C1-C4알킬 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-3 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는, 페닐 또는 헤테로아릴 라디칼로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬 라디칼이고 ;(2) amino, C 1 -C 4 alkylamino, di- (C 1 -C 4 alkyl) amino, C 1 -C 5 alkanoylamino, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonylamino, hydroxy, C Optionally substituted with a phenyl or heteroaryl radical, optionally substituted with 1-3 radicals of a 1- C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, cyano, C 1 -C 4 alkyl or trifluoromethyl radical Being a C 1 -C 4 alkyl radical; 각각의 R32는 독립적으로Each R 32 is independently (1) 수소 라디칼 ;(1) hydrogen radicals; (2) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술폰일아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노, C1-C4알킬 또는 1-3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알킬 라디칼 중 1-3 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는, C3-C6시클로알킬, 아릴, 헤테로시클일 또는 헤테로아릴 라디칼로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬 라디칼 ; 또는(2) amino, C 1 -C 4 alkylamino, di- (C 1 -C 4 alkyl) amino, C 1 -C 5 alkanoylamino, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonylamino, C 1 -C 4 alkylsulfonyl sulfonyl amino, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, cyano, C 1 -C 4 alkyl or C 1 with 1 to 3 halo radicals -C 4 haloalkyl radicals C 1 -C 4 alkyl radicals optionally substituted with one to three radicals of which are C 3 -C 6 cycloalkyl, aryl, heterocyclyl or heteroaryl radicals; or (3) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술폰일아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노, C1-C4알킬 또는 1-3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C4할로알킬 라디칼 중 1-3 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클일 또는 C3-C6시클로알킬 라디칼이며 ;(3) amino, C 1 -C 4 alkylamino, di- (C 1 -C 4 alkyl) amino, C 1 -C 5 alkanoylamino, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonylamino, C 1 -C 4 alkylsulfonyl sulfonyl amino, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, cyano, C 1 -C 4 alkyl or C 1 with 1 to 3 halo radicals -C 4 haloalkyl radicals Aryl, heteroaryl, heterocyclyl or C 3 -C 6 cycloalkyl radical optionally substituted with 1 to 3 radicals; 각각의 R33은 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬 라디칼Each R 33 is independently hydrogen or a C 1 -C 4 alkyl radical 임을 특징으로 하는 화합물 또는 제약학적으로 용인가능한 그의 염.Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 제 3 항에 있어서,The method of claim 3, wherein (1) R1에 존재하는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클일 라디칼의 총 수는 0 - 3 이라는 가정하에, R1은 -Z-Y 이고 ;(1) aryl present in R 1, a heteroaryl group, the total number of the cycloalkyl and heterocyclyl radicals include, but are not limited to be 0 on the assumption that 3, R 1 is a -ZY; Z 는Z is (1) 결합 ;(1) binding; (2) (a) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오 또는 할로 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되고, (b) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬) 아미노, C1-C5알카노일아미노,(C1-C4알콕시)카르보닐아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 할로, C1-C4알킬 또는 1-3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C2할로알킬 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는, 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼 중 1-2 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는 C1-C8알킬 또는 C2-C8알케닐 라디칼 ;(2) (a) amino, C 1 -C 4 alkylamino, di- (C 1 -C 4 alkyl) amino, C 1 -C 5 alkanoylamino, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonylamino, hydroxide Optionally substituted with 1-3 radicals of oxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio or halo radicals, (b) amino, C 1 -C 4 alkylamino, di- (C 1- C 4 alkyl) amino, C 1 -C 5 alkanoylamino, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonylamino, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, halo, C 1- Optionally with 1-2 radicals of heterocyclyl, aryl or heteroaryl radicals, optionally substituted with 1-3 radicals of C 1 -C 2 haloalkyl radicals having C 4 alkyl or 1-3 halo radicals Substituted C 1 -C 8 alkyl or C 2 -C 8 alkenyl radicals; (3) 아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오 또는 C1-C4알킬 라디칼 중 1 - 2 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 헤테로시클일 라디칼 ; 또는(3) amino, di- (C 1 -C 4 alkyl) amino, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonylamino, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio or C 1- Heterocyclyl radicals optionally substituted with 1-2 radicals of a C 4 alkyl radical; or (4) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술폰일아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노, 할로, C1-C4알킬 또는 1 - 3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C2할로알킬 라디칼 중 1 - 3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이며 ;(4) amino, C 1 -C 4 alkylamino, di- (C 1 -C 4 alkyl) amino, C 1 -C 5 alkanoylamino, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonylamino, C 1 -C 4 alkylsulfonylamino, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, cyano, halo, C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 2 halo with 1-3 halo radicals Aryl or heteroaryl radicals optionally substituted with 1 to 3 radicals of the alkyl radicals; Y 는Y is (1) 수소 라디칼 ;(1) hydrogen radicals; (2) 할로 라디칼 ;(2) halo radicals; (3) -C(O)-R20또는 -C(NR5)-NR5R21라디칼 ;(3) a -C (O) -R 20 or -C (NR 5 ) -NR 5 R 21 radical; (4) -OR21, -O-C(O)-R21또는 -O-C(O)-NR5R21라디칼 ;(4) -OR 21 , -OC (O) -R 21 or -OC (O) -NR 5 R 21 radicals; (5) -SR21, -S(O)-R20, -S(O)2-R20, 또는 -S(O)2-NR5R21, 라디칼 ; 또는(5) -SR 21 , -S (O) -R 20 , -S (O) 2 -R 20 , or -S (O) 2 -NR 5 R 21 , radical; or (6) -NR5R21, -NR22-C(O)-R21, -NR22-C(O)-OR20, -NR22-C(O)-NR5R21, -NR22-C(NR5)-NR5R21, -NR22-S(O)2-R20또는 -NR22- S(0)2-NR5R21라디칼이고 ;(6) -NR 5 R 21 , -NR 22 -C (O) -R 21 , -NR 22 -C (O) -OR 20 , -NR 22 -C (O) -NR 5 R 21 , -NR 22 -C (NR 5 ) -NR 5 R 21 , -NR 22 -S (O) 2 -R 20 or -NR 22 -S (0) 2 -NR 5 R 21 radicals; 각각의 R5는 독립적으로Each R 5 is independently (1) 수소 라디칼 ;(1) hydrogen radicals; (2) 아미노, 디-(C1-C4-알킬)아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, -SO3H 또는 할로 라디칼 중 1 - 3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬 또는 C2-C5알케닐 라디칼 ; 또는(2) with 1 to 3 radicals of amino, di- (C 1 -C 4 -alkyl) amino, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, —SO 3 H or halo radicals; Optionally substituted C 1 -C 4 alkyl or C 2 -C 5 alkenyl radicals; or (3) 아미노, 디-(C1-C4-알킬)아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬 또는 1 - 3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C2할로알킬 라디칼 중 1 - 3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 페닐 - C1-C2-알킬, 헤테로아릴- C1-C2-알킬, 헤테로시클일- C1-C2-알킬 또는 C3-C6-시클로알킬 - C1-C2-알킬 라디칼이고 ;(3) amino, di- (C 1 -C 4 -alkyl) amino, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 alkyl or 1 to 3 halo radicals C 1 -C 2 - - 3 is selectively phenyl which is substituted by a radical-C 1 -C 2 haloalkyl having 1 alkyl radical, heteroaryl-C 1 -C 2 - alkyl, heterocyclyl yl-C 1 -C 2 -Alkyl or a C 3 -C 6 -cycloalkyl-C 1 -C 2 -alkyl radical; 각각의 R20은 독립적으로Each R 20 is independently (1) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술폰일아미노, C1-C5알카노일, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 할로, C1-C4알킬 또는 1 - 3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C2할로알킬 라디칼 중 1 - 3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는, 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, N-((C1-C4알콕시)카르보닐)-N-(C1-C4알킬)아미노, 아미노카르보닐아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, 할로 또는 아릴- C1-C4알콕시, 아릴- C1-C4- 알킬티오, 아릴- C1-C4알킬술포닐, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼 중 1 - 3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 C1-C8알킬 또는 C2-C5알케닐 라디칼 ;(1) amino, C 1 -C 4 alkylamino, di- (C 1 -C 4 alkyl) amino, C 1 -C 5 alkanoylamino, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonylamino, C 1 -C 4 alkylsulfonylamino, C 1 -C 5 alkanoyl, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, halo, C 1 -C 4 alkyl or C with 1-3 halo radicals 1 -C 2 haloalkyl radicals of 1 -, which is optionally substituted by 3 radicals, amino, C 1 -C 4 alkylamino, di - (C 1 -C 4 alkyl) amino, C 1 -C 5 alkanoylamino, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonylamino, N-((C 1 -C 4 alkoxy) carbonyl) -N- (C 1 -C 4 alkyl) amino, aminocarbonylamino, hydroxy, C 1- C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 alkylsulfinyl, C 1 -C 4 alkylsulfonyl, halo or aryl-C 1 -C 4 alkoxy, aryl-C 1 -C 4 -alkyl Selected from 1 to 3 radicals of thio, aryl-C 1 -C 4 alkylsulfonyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl radicals Optionally substituted C 1 -C 8 alkyl or C 2 -C 5 alkenyl radicals; (2) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오 또는 C1-C4알킬 라디칼 중 1 - 2 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 헤테로시클일 라디칼 ; 또는(2) amino, C 1 -C 4 alkylamino, di- (C 1 -C 4 alkyl) amino, C 1 -C 5 alkanoylamino, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonylamino, hydroxy, C Heterocyclyl radicals optionally substituted with 1 -2 radicals of 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio or C 1 -C 4 alkyl radicals; or (3) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬) 아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시) 카르보닐아미노, C1-C4알킬술폰일아미노,(C1-C4알콕시)카르보닐, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노, 할로, 아지도, C1-C4알킬 또는 1 - 3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C2할로알킬 라디칼 중 1 - 3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고 ;(3) amino, C 1 -C 4 alkylamino, di- (C 1 -C 4 alkyl) amino, C 1 -C 5 alkanoylamino, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonylamino, C 1 -C 4 alkylsulfonylamino, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonyl, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, cyano, halo, azido, C 1 -C 4 alkyl or An aryl or heteroaryl radical optionally substituted with 1 to 3 radicals of a C 1 -C 2 haloalkyl radical having 1 to 3 halo radicals; 각각의 R21은 독립적으로 수소 라디칼 또는 R20이며 ;Each R 21 is independently a hydrogen radical or R 20 ; 각각의 R22는 독립적으로Each R 22 is independently (1) 수소 라디칼 ; 또는(1) hydrogen radicals; or (2) 아미노, 디-(C1-C2알킬) 아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시) 카르보닐아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노, 할로, C1-C4알킬 또는 1 - 3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C2할로알킬 라디칼 중 1 - 3 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는, 페닐 또는 헤테로아릴 라디칼 중 하나로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬 라디칼이고 ;(2) amino, di- (C 1 -C 2 alkyl) amino, C 1 -C 5 alkanoylamino, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonylamino, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 Phenyl or heteroaryl, optionally substituted with 1 to 3 radicals of a C 1 -C 4 alkylthio, cyano, halo, C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 2 haloalkyl radical having 1 to 3 halo radicals A C 1 -C 4 alkyl radical optionally substituted with one of the radicals; R2는 수소 또는 C1-C4알킬, 할로, 히드록시, C1-C4알콕시, 1-3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C2할로알콕시, 티올, C1-C4알킬티오, 아미노술포닐, C1-C4알킬아미노술폰일, 디-(C1-C4알킬)아미노술폰일, 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술폰일아미노 또는 1-3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C2-할로알킬 라디칼이며 ;R 2 is hydrogen or C 1 -C 4 alkyl, halo, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 2 haloalkoxy, thiol, C 1 -C 4 alkylthio, having 1-3 halo radicals, Aminosulfonyl, C 1 -C 4 alkylaminosulfonyl, di- (C 1 -C 4 alkyl) aminosulfonyl, amino, C 1 -C 4 alkylamino, di- (C 1 -C 4 alkyl) amino, C 1 -C 5 alkanoylamino, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonylamino, C 1 -C 4 alkylsulfonylamino or C 1 -C 2 -haloalkyl radicals having 1-3 halo radicals; (1) R11은 1-2 개 치환기에 의해 선택적으로 치환되는 4-피리딜, 4-피리미딘일, 4-퀴놀일 또는 6-이소퀴놀린일 라디칼이 아니며 ; (2) 각각의 R11과 R12에 존재하는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클일 라디칼의 총 수가 0-1 이라는 가정하에, R11과 R12는 각각 독립적으로 다음 라디칼 중 1-2 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이며 :(1) R 11 is not a 4-pyridyl, 4-pyrimidinyl, 4-quinolyl or 6-isoquinolinyl radical optionally substituted by 1-2 substituents; (2) Assuming that the total number of aryl, heteroaryl, cycloalkyl, and heterocyclyl radicals present in each of R 11 and R 12 is 0-1, R 11 and R 12 are each independently 1-2 of the following radicals: Are aryl or heteroaryl radicals optionally substituted with 4 radicals: (1) R30;(1) R 30 ; (2) 할로 또는 시아노 라디칼 ;(2) halo or cyano radicals; (3) -C(O)-R30, -C(O)-OR29, -C(O)-NR31R32또는 -C(NR31)-NR31R32라디칼 ; 또는(3) a -C (O) -R 30 , -C (O) -OR 29 , -C (O) -NR 31 R 32 or -C (NR 31 ) -NR 31 R 32 radical; or (4) -OR29, -SR29, -S(O)-R30, -S(O)2-R30, -S(O)2-NR31R32, -NR31R32, -NR33-C(O)-R29또는 -NR33-C(O)-OR30라디칼이고 ;(4) -OR 29 , -SR 29 , -S (O) -R 30 , -S (O) 2 -R 30 , -S (O) 2 -NR 31 R 32 , -NR 31 R 32 , -NR 33 -C (0) -R 29 or -NR 33 -C (0) -OR 30 radical; 각각의 R30은 독립적으로Each R 30 is independently (1) 다음 라디칼로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬 라디칼 :(1) C 1 -C 4 alkyl radicals optionally substituted with the following radicals: (a) 아미노, C1-C4알킬아미노 또는 디-(C1-C4-알킬)아미노 라디칼 ; 또는(a) an amino, C 1 -C 4 alkylamino or di- (C 1 -C 4 -alkyl) amino radical; or (b) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5-알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노, 할로, C1-C4알킬 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 히드록시, C1-C4알콕시, 헤테로시클일, 페닐 또는 헤테로아릴 라디칼 ;(b) amino, C 1 -C 4 alkylamino, di- (C 1 -C 4 alkyl) amino, C 1 -C 5 -alkanoylamino, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonylamino, hydroxy, Hydroxy, C 1 -C, optionally substituted with 1-3 radicals of C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, cyano, halo, C 1 -C 4 alkyl or trifluoromethyl radicals 4 alkoxy, heterocyclyl, phenyl or heteroaryl radicals; (2) 1-3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C2할로알킬 ; 또는(2) C 1 -C 2 haloalkyl having 1-3 halo radicals; or (3) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노, 할로, C1-C4알킬 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고 ;(3) amino, C 1 -C 4 alkylamino, di- (C 1 -C 4 alkyl) amino, C 1 -C 5 alkanoylamino, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonylamino, hydroxy, C Aryl or heteroaryl radicals optionally substituted with 1-3 radicals of 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, cyano, halo, C 1 -C 4 alkyl or trifluoromethyl radicals; 각각의 R29는 독립적으로 수소 라디칼이거나 R30이며 ;Each R 29 is independently a hydrogen radical or R 30 ; 각각의 R31은 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬 라디칼이며 ;Each R 31 is independently hydrogen or a C 1 -C 4 alkyl radical; 각각의 R32는 독립적으로Each R 32 is independently (1) 수소 라디칼 ;(1) hydrogen radicals; (2) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시) 카르보닐아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는, 페닐 또는 헤테로아릴 라디칼로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬 라디칼 ;(2) amino, C 1 -C 4 alkylamino, di- (C 1 -C 4 alkyl) amino, C 1 -C 5 alkanoylamino, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonylamino, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 optionally C 1 -C 4 alkyl radical which is optionally substituted with phenyl or heteroaryl radical, which is optionally substituted by 1-3 radicals of methyl radicals with alkyl or trifluoromethyl; (3) 아미노 C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노,(C1-C4알콕시)카르보닐아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-3 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는 페닐 또는 헤테로아릴 라디칼이고 ;(3) amino C 1 -C 4 alkylamino, di- (C 1 -C 4 alkyl) amino, C 1 -C 5 alkanoylamino, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonylamino, hydroxy, C 1 A phenyl or heteroaryl radical optionally substituted with 1-3 radicals of a -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkyl or trifluoromethyl radical; 각각의 R33은 독립적으로 수소 또는 메틸 라디칼이며 ;Each R 33 is independently hydrogen or methyl radical; 여기에서 헤테로시클일은 5-6 개의 고리 중심 원자를 갖는 모노시클로 포화 헤테로시클로 고리계의 라디칼이고, 이 중 1-3 개의 고리 중심 원자는 산소, 황 또는 질소 헤테로원자로서 1-2 개의 옥소 또는 티옥소 라디칼로 선택적으로 치환되고 선택적으로 벤조-융합되며 ; 아릴은 페닐 또는 나프틸 라디칼이고 ; 헤테로아릴은 5-6 개의 고리 중심 원자를 갖는 모노시클로 방향족 헤테로시클로 고리계의 라디칼이고, 이 중 1-3 개의 고리 중심 원자는 산소, 황 또는 질소 헤테로원자로서 선택적으로 벤조-융합되거나 포화 C3-C4-카르보시클로 융합Wherein heterocyclyl is a radical of a monocyclo saturated heterocyclo ring system having 5-6 ring center atoms, 1-3 ring center atoms of which are 1-2 oxo or tee as oxygen, sulfur or nitrogen heteroatoms Optionally substituted with an oxo radical and optionally benzo-fused; Aryl is a phenyl or naphthyl radical; Heteroaryl is a radical of a monocyclo aromatic heterocyclo ring system having 5-6 ring center atoms, of which 1-3 ring center atoms are optionally benzo-fused or saturated C 3 as oxygen, sulfur or nitrogen heteroatoms. -C 4 -carbocyclo fusion 됨을 특징으로 하는 화합물 또는 제약학적으로 용인가능한 그의 염.Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 제 4 항에 있어서,The method of claim 4, wherein Z 는Z is (1) 결합 ;(1) binding; (2) (a) 아미노, 디-(C1-C2알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, 히드록시, C1-C2알콕시, C1-C2알킬티오 또는 할로 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되고, (b) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C2알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노,(C1-C4알콕시)카르보닐아미노, 히드록시, C1-C2알콕시, C1-C4알킬티오, 할로, C1-C4알킬 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는, 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼 중 1-2 개 라디칼로 선택적으로 치환되고 C1-C4알킬 또는 C2-C5알케닐 라디칼;(2) (a) amino, di- (C 1 -C 2 alkyl) amino, C 1 -C 5 alkanoylamino, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonylamino, hydroxy, C 1 -C 2 alkoxy Optionally substituted with 1-3 radicals of C 1 -C 2 alkylthio or halo, (b) amino, C 1 -C 4 alkylamino, di- (C 1 -C 2 alkyl) amino, C 1- C 5 alkanoylamino, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonylamino, hydroxy, C 1 -C 2 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, halo, C 1 -C 4 alkyl or trifluoromethyl radicals A C 1 -C 4 alkyl or C 2 -C 5 alkenyl radical optionally substituted with 1-2 radicals of a heterocyclyl, aryl or heteroaryl radical, optionally substituted with 1-3 radicals of; (3) 아미노, 디-(C1-C2알킬)아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, 히드록시, C1-C2알콕시, C1-C2알킬티오 또는 C1-C4알킬 라디칼 중 1-2 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 헤테로시클일 라디칼 ; 또는(3) amino, di- (C 1 -C 2 alkyl) amino, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonylamino, hydroxy, C 1 -C 2 alkoxy, C 1 -C 2 alkylthio or C 1- Heterocyclyl radicals optionally substituted with 1-2 radicals of a C 4 alkyl radical; or (4) 아미노, 디-(C1-C2알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, 히드록시, C1-C2알콕시, C1-C2알킬티오, 시아노, 할로, C1-C4알킬 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고 ;(4) amino, di- (C 1 -C 2 alkyl) amino, C 1 -C 5 alkanoylamino, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonylamino, hydroxy, C 1 -C 2 alkoxy, C 1 -An aryl or heteroaryl radical optionally substituted with 1-3 radicals of a -C 2 alkylthio, cyano, halo, C 1 -C 4 alkyl or trifluoromethyl radical; 각각의 R5는 독립적으로Each R 5 is independently (1) 수소 라디칼 ;(1) hydrogen radicals; (2) 아미노, 디-(C1-C2-알킬)아미노, 히드록시, C1-C2알콕시, C1-C2알킬티오 또는 할로 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬 라디칼 ; 또는(2) C, optionally substituted with 1-3 radicals of amino, di- (C 1 -C 2 -alkyl) amino, hydroxy, C 1 -C 2 alkoxy, C 1 -C 2 alkylthio or halo radicals 1 -C 4 alkyl radicals; or (3) 아미노, 디-(C1-C2-알킬)아미노, 히드록시, C1-C2알콕시, C1-C2알킬티오, 메톡시, 메틸티오, C1-C4알킬 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 페닐 -C1-C2-알킬, 헤테로아릴-C1-C2-알킬, 헤테로시클일-C1-C2-알킬 또는 C3-C6-시클로알킬-C1-C2-알킬 라디칼이고 ;(3) amino, di- (C 1 -C 2 -alkyl) amino, hydroxy, C 1 -C 2 alkoxy, C 1 -C 2 alkylthio, methoxy, methylthio, C 1 -C 4 alkyl or tri Phenyl-C 1 -C 2 -alkyl, heteroaryl-C 1 -C 2 -alkyl, heterocyclyl-C 1 -C 2 -alkyl or C 3 optionally substituted with 1-3 radicals of the fluoromethyl radicals -C 6 -cycloalkyl-C 1 -C 2 -alkyl radical; 각각의 R22는 독립적으로 수소 라디칼이거나 C1-C4알킬 라디칼이고 ;Each R 22 is independently a hydrogen radical or a C 1 -C 4 alkyl radical; 각각의 R11과 R12에 치환되는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클일 라디칼의 총 수가 0-1 이라는 가정하에, R11은 아릴 라디칼이고 R12는 헤테로아릴 라디칼이며 여기에서 아릴과 헤테로아릴 라디칼은 다음 라디칼 중 1-2 개 라디칼로 선택적으로 치환되며 :Under the assumption that the total number of aryl, heteroaryl, cycloalkyl and heterocyclyl radicals substituted for each of R 11 and R 12 is 0-1, R 11 is an aryl radical and R 12 is a heteroaryl radical wherein aryl and hetero Aryl radicals are optionally substituted with 1-2 of the following radicals: (1) R30;(1) R 30 ; (2) 할로 또는 시아노 라디칼 ;(2) halo or cyano radicals; (3) -C(O)-R30, -C(O)-OR29, -C(O)-NR31R32또는 -C(NR31)-NR31R32라디칼 ;또는(3) -C (O) -R 30 , -C (O) -OR 29 , -C (O) -NR 31 R 32 or -C (NR 31 ) -NR 31 R 32 radicals; or (4) -OR29, -SR29, -S(O)-R30, -S(O)2-R30, -S(O)2-NR31R32, -NR31R32또는 -NR33-C(O)-OR29라디칼이고 ;(4) -OR 29 , -SR 29 , -S (O) -R 30 , -S (O) 2 -R 30 , -S (O) 2 -NR 31 R 32 , -NR 31 R 32 or -NR 33 -C (O) -OR 29 radical; 각각의 R30은 독립적으로Each R 30 is independently (1) 아미노, 디-(C1-C2알킬)아미노, 아세트아미도, 히드록시, C1-C2알콕시, 할로, C1-C4알킬 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는, 페닐 또는 헤테로아릴 라디칼로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬 라디칼 ;(1) 1-3 of amino, di- (C 1 -C 2 alkyl) amino, acetamido, hydroxy, C 1 -C 2 alkoxy, halo, C 1 -C 4 alkyl or trifluoromethyl radicals C 1 -C 4 alkyl radicals optionally substituted with phenyl or heteroaryl radicals, optionally substituted with radicals; (2) 트리플루오로메틸 라디칼 ; 또는(2) trifluoromethyl radicals; or (3) 아미노, 디-(C1-C2알킬)아미노, 아세트아미도, 히드록시, C1-C2알콕시, 할로, C1-C4알킬 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-3 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이며 ;(3) 1-3 of amino, di- (C 1 -C 2 alkyl) amino, acetamido, hydroxy, C 1 -C 2 alkoxy, halo, C 1 -C 4 alkyl or trifluoromethyl radicals Aryl or heteroaryl radicals optionally substituted with radicals; 각각의 R29는 독립적으로 수소 라디칼이거나 R30이고 ;Each R 29 is independently a hydrogen radical or R 30 ; 각각의 R32는 독립적으로Each R 32 is independently (1) 수소 라디칼 ;(1) hydrogen radicals; (2) 아미노, 디-(C1-C2알킬)아미노, 아세트아미도, 히드록시, C1-C2알콕시, C1-C4알킬 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는, 페닐 또는 헤테로아릴 라디칼로 치환되는 C1-C4알킬 라디칼 또는 C1-C2알킬 라디칼 ; 또는(2) with 1-3 radicals of amino, di- (C 1 -C 2 alkyl) amino, acetamido, hydroxy, C 1 -C 2 alkoxy, C 1 -C 4 alkyl or trifluoromethyl radicals C 1 -C 4 alkyl radicals or C 1 -C 2 alkyl radicals, optionally substituted with phenyl or heteroaryl radicals; or (3) 아미노, 디-(C1-C2알킬)아미노, 아세트아미도, 히드록시, C1-C2알콕시, C1-C4알킬 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 페닐 또는 헤테로아릴 라디칼이고 ;(3) with 1-3 radicals of amino, di- (C 1 -C 2 alkyl) amino, acetamido, hydroxy, C 1 -C 2 alkoxy, C 1 -C 4 alkyl or trifluoromethyl radicals Optionally substituted phenyl or heteroaryl radicals; 여기에서 헤테로시클일은 5-6 개의 고리 중심 원자를 갖는 모노시클로 포화 헤테로시클로 고리계의 라디칼이며, 이중 1-2 개의 고리 중심 원자는 산소, 황 또는 질소 헤테로원자로서 1-2 개의 옥소 또는 티옥소 라디칼로 선택적으로 치환되고 선택적으로 벤조 - 융합되며 ; 아릴은 페닐 또는 나프틸 라디칼이고 ; 헤테로아릴은 5-6 개의 고리 중심 원자를 갖는 모노시클로 방향족 헤테로시클로 고리계의 라디칼이고, 이중 1-2 개의 고리 부분은 산소, 황 또는 질소 헤테로원자로서 선택적으로 벤조-융합Wherein heterocyclyl is a radical of a monocyclo saturated heterocyclo ring system having 5-6 ring center atoms, of which 1-2 ring center atoms are 1-2 oxo or thioxo as oxygen, sulfur or nitrogen heteroatoms Optionally substituted with a radical and optionally benzo-fused; Aryl is a phenyl or naphthyl radical; Heteroaryl is a radical of a monocyclo aromatic heterocyclo ring system having 5-6 ring center atoms, of which 1-2 ring moieties are optionally benzo-fused as oxygen, sulfur or nitrogen heteroatoms 됨을 특징으로 하는 화합물 또는 제약학적으로 용인가능한 그의 염.Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 제 5 항에 있어서,The method of claim 5, (1) R1에 존재하는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클일 라디칼의 총 수가 0-2 라는 가정하에, R1은 -Z-Y 이고 ;(1) the assumption that the total number of 0 to 2 aryl, heteroaryl, cycloalkyl and heterocyclyl radicals be present on R 1, R 1 is a -ZY; Z 는Z is (1) 결합 ;(1) binding; (2) (a) 아미노, 디-(C1-C2알킬)아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, 히드록시, C1-C2알콕시, C1-C2알킬티오 또는 할로 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되고, (b) 아미노, 디-(C1-C2알킬)아미노, 아세트아미도, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, 히드록시, C1-C2알콕시, C1-C2알킬티오, 할로, C1-C4알킬 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-2 개 라디칼로 선택적으로 치환되는, 아릴이나 헤테로아릴 라디칼 중 1-2 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬 또는 C2-C5알케닐 라디칼 ; 또는(2) (a) amino, di- (C 1 -C 2 alkyl) amino, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonylamino, hydroxy, C 1 -C 2 alkoxy, C 1 -C 2 alkylthio or Optionally substituted with 1-3 radicals of the halo radical, (b) amino, di- (C 1 -C 2 alkyl) amino, acetamido, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonylamino, hydroxy, 1-2 of aryl or heteroaryl radicals, optionally substituted with 1-2 radicals of C 1 -C 2 alkoxy, C 1 -C 2 alkylthio, halo, C 1 -C 4 alkyl or trifluoromethyl radicals C 1 -C 4 alkyl or C 2 -C 5 alkenyl radicals optionally substituted with 3 radicals; or (3) 아미노, 디-(C1-C2알킬)아미노, 아세트아미도, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, 히드록시, C1-C2알콕시, C1-C2알킬티오, 시아노, 할로, C1-C4알킬 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고 ;(3) amino, di- (C 1 -C 2 alkyl) amino, acetamido, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonylamino, hydroxy, C 1 -C 2 alkoxy, C 1 -C 2 alkylthio , An aryl or heteroaryl radical optionally substituted with 1-3 radicals of a cyano, halo, C 1 -C 4 alkyl or trifluoromethyl radical; Y 는Y is (1) 수소 라디칼 ;(1) hydrogen radicals; (2) -C(O)-R20라디칼 ;(2) -C (O) -R 20 radicals; (3) -OR21, -SR21, -S(O)-R20, -S(O)2-R20또는 -S(O)2-NR5R21라디칼 ; 또는(3) -OR 21 , -SR 21 , -S (O) -R 20 , -S (O) 2 -R 20 or -S (O) 2 -NR 5 R 21 radicals; or (4) -NR5R21, -NR22-C(O)-R21, -NR22-C(O)-OR20, -NR22-C(O)-NR5R21, -NR22-S(O)2-R20또는 -NR22-S(O)2-NR5R21라디칼이고 ;(4) -NR 5 R 21 , -NR 22 -C (O) -R 21 , -NR 22 -C (O) -OR 20 , -NR 22 -C (O) -NR 5 R 21 , -NR 22 -S (O) 2 -R 20 or -NR 22 -S (O) 2 -NR 5 R 21 radical; 각각의 R5는 독립적으로Each R 5 is independently (1) 수소 라디칼 ;(1) hydrogen radicals; (2) 1-3 개 할로 라디칼로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬 라디칼 ; 또는(2) C 1 -C 4 alkyl radicals optionally substituted with 1-3 halo radicals; or (3) 아미노, 디메틸아미노, 히드록시, 메톡시, 메틸티오, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 페닐-C1-C2-알킬 또는 헤테로아릴 -C1-C2-알킬 라디칼이며 ;(3) amino, dimethylamino, hydroxy, methoxy, methylthio, methyl or trifluoromethyl phenyl, which is optionally substituted by 1-3 radicals of methyl radical -C 1 -C 2 - alkyl, or heteroaryl, -C 1 -C 2 -alkyl radical; 각각의 R20은 독립적으로Each R 20 is independently (1) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시) 카르보닐아미노, C1-C4알킬술폰일아미노, C1-C5알카노일, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 할로, C1-C4알킬 또는 1-3 개의 할로 라디칼을 갖는 C1-C2할로알킬 라디칼 중 1-3 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는, 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, N-((C1-C4알콕시)카르보닐)-N-(C1-C4알킬)아미노, 아미노카르보닐아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, 할로 또는 아릴-C1-C4알콕시, 아릴-C1-C4-알킬티오, 아릴-C1-C4알킬술포닐, C3-C6시클로알킬, 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 C1-C8알킬 또는 C2-C5알케닐 라디칼 ;(1) amino, C 1 -C 4 alkylamino, di- (C 1 -C 4 alkyl) amino, C 1 -C 5 alkanoylamino, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonylamino, C 1 -C 4 alkylsulfonylamino, C 1 -C 5 alkanoyl, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, halo, C 1 -C 4 alkyl or C with 1-3 halo radicals Amino, C 1 -C 4 alkylamino, di- (C 1 -C 4 alkyl) amino, C 1 -C 5 alkanoylamino, optionally substituted with 1-3 radicals of the 1- C 2 haloalkyl radical, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonylamino, N-((C 1 -C 4 alkoxy) carbonyl) -N- (C 1 -C 4 alkyl) amino, aminocarbonylamino, hydroxy, C 1- C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 alkylsulfinyl, C 1 -C 4 alkylsulfonyl, halo or aryl-C 1 -C 4 alkoxy, aryl-C 1 -C 4 -alkyl Optionally selected from 1-3 of the thio, aryl-C 1 -C 4 alkylsulfonyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl radicals C 1 -C 8 alkyl or C 2 -C 5 alkenyl radicals substituted with; (2) 아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오 또는 C1-C4알킬 라디칼 중 1-2 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 헤테로시클일 라디칼 ; 또는(2) amino, di- (C 1 -C 4 alkyl) amino, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonylamino, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio or C 1- Heterocyclyl radicals optionally substituted with 1-2 radicals of a C 4 alkyl radical; or (3) 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, 아세트아미도, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술폰일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노, 할로, 아지도, C1-C4알킬 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-2 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고 ;(3) amino, C 1 -C 4 alkylamino, di- (C 1 -C 4 alkyl) amino, acetamido, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonylamino, C 1 -C 4 alkylsulfonylamino , (C 1 -C 4 alkoxy) carbonyl, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, cyano, halo, azido, C 1 -C 4 alkyl or trifluoromethyl radicals An aryl or heteroaryl radical optionally substituted with 1-2 radicals; 각각의 R21은 독립적으로 수소 라디칼이거나 R20이며 ;Each R 21 is independently hydrogen radical or R 20 ; R2는 수소, C1-C4알킬, 할로, 히드록시, C1-C4알콕시, 트리플루오로메톡시, 티올, C1-C4알킬티오, 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노,(C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술폰일아미노 또는 트리플루오로메틸 라디칼이고 ;R 2 is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, halo, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, trifluoromethoxy, thiol, C 1 -C 4 alkylthio, amino, C 1 -C 4 alkylamino, di -(C 1 -C 4 alkyl) amino, C 1 -C 5 alkanoylamino, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonylamino, C 1 -C 4 alkylsulfonylamino or trifluoromethyl radicals; 각각의 R11과 R12에 치환되는 아릴 , 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클일 라디칼의 총 수가 0-1 이라는 가정하에, R11은 아릴 라디칼이고, R12는 헤테로아릴 라디칼이며 아릴과 헤테로아릴 라디칼은 다음 라디칼 중 1-2 개의 라디칼로 선택적으로 치환되며 :Assuming that the total number of aryl, heteroaryl, cycloalkyl, and heterocyclyl radicals substituted for each of R 11 and R 12 is 0-1, R 11 is an aryl radical, R 12 is a heteroaryl radical, and aryl and heteroaryl Radicals are optionally substituted with 1-2 of the following radicals: (1) R30;(1) R 30 ; (2) 할로 또는 시아노 라디칼 ; 또는(2) halo or cyano radicals; or (3) -C(O)-NR31R32, -OR29, -SR29, -S(O)-R30, -S(O)2-R30, -S(O)2-NR31R32, -NR31R32또는 -NR33-C(O)-R29라디칼 ;(3) -C (O) -NR 31 R 32 , -OR 29 , -SR 29 , -S (O) -R 30 , -S (O) 2 -R 30 , -S (O) 2 -NR 31 R 32 , —NR 31 R 32 or —NR 33 —C (O) —R 29 radicals; 각각의 R30은 독립적으로Each R 30 is independently (1) 아미노, 디메틸아미노, 아세트아미도, 히드록시, 할로, 메톡시, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-3 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는, 페닐 또는 헤테로아릴 라디칼로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬 라디칼 ;(1) C optionally substituted with phenyl or heteroaryl radicals, optionally substituted with 1-3 of the amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, halo, methoxy, methyl or trifluoromethyl radicals 1 -C 4 alkyl radicals; (2) 트리플루오로메틸 라디칼 ; 또는(2) trifluoromethyl radicals; or (3) 아미노, 디메틸아미노, 아세트아미도, 히드록시, 할로, 메톡시, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고 ;(3) an aryl or heteroaryl radical optionally substituted with 1-3 of the amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, halo, methoxy, methyl or trifluoromethyl radicals; 각각의 R29는 독립적으로 수소 라디칼 또는 R30이며 ;Each R 29 is independently a hydrogen radical or R 30 ; 각각의 R31은 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸 라디칼이고 ;Each R 31 is independently hydrogen, methyl or ethyl radicals; 각각의 R32는 독립적으로Each R 32 is independently (1) 수소 라디칼 ;(1) hydrogen radicals; (2) 아미노, 디메틸아미노, 아세트아미도, 히드록시, 메톡시, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-3 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는, 페닐 또는 헤테로아릴 라디칼로 치환되는 C1-C4알킬 라디칼 또는 C1-C2알킬 라디칼 ; 또는(2) C 1 -C 4 substituted with phenyl or heteroaryl radicals, optionally substituted with 1-3 radicals of the amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, methoxy, methyl or trifluoromethyl radicals Alkyl radicals or C 1 -C 2 alkyl radicals; or (3) 아미노, 디메틸아미노, 아세트아미도, 히드록시, 메톡시, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-3 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 페닐 또는 헤테로아릴 라디칼(3) phenyl or heteroaryl radicals optionally substituted with 1-3 radicals of the amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, methoxy, methyl or trifluoromethyl radicals 임을 특징으로 하는 화합물 또는 제약학적으로 용인가능한 그의 염.Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 제 6 항에 있어서,The method of claim 6, R11은 다음 라디칼 중 1-2 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는 아릴 라디칼이며 :R 11 is an aryl radical optionally substituted with 1-2 of the following radicals: (1) R30;(1) R 30 ; (2) 할로 또는 시아노 라디칼 ; 또는(2) halo or cyano radicals; or (3) -C(O)-NR31R32, -OR29, -SR29, -S(O)-R30, -S(O)2-R30, -S(O)2-NR31R32, -NR31R32또는 -NR33-C(O)-R29라디칼 ;(3) -C (O) -NR 31 R 32 , -OR 29 , -SR 29 , -S (O) -R 30 , -S (O) 2 -R 30 , -S (O) 2 -NR 31 R 32 , —NR 31 R 32 or —NR 33 —C (O) —R 29 radicals; 각각의 R11과 R12에 치환되는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클일 라디칼의 총 수가 0-1 이라는 가정하에, R12는 다음 라디칼 중 1-2 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴 라디칼 이고 :Assuming that the total number of aryl, heteroaryl, cycloalkyl, and heterocyclyl radicals substituted for each of R 11 and R 12 is 0-1, R 12 is heteroaryl optionally substituted with 1-2 radicals of the following radicals: Is radical: (1) R30;(1) R 30 ; (2) 할로 또는 시아노 라디칼 ; 또는(2) halo or cyano radicals; or (3) -C(O)-NR31R32, -OR29, -SR29, -NR31R32또는 -NR33-C(O)-R29라디칼 ;(3) a -C (O) -NR 31 R 32 , -OR 29 , -SR 29 , -NR 31 R 32 or -NR 33 -C (O) -R 29 radical; R30은 독립적으로R 30 is independently (1) 아미노, 디메틸아미노, 아세트아미도, 히드록시, 할로, 메톡시, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-2 개 라디칼로 선택적으로 치환되는, 페닐 또는 헤테로아릴 라디칼로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬 라디칼 ;(1) C optionally substituted with phenyl or heteroaryl radicals, optionally substituted with 1-2 radicals of amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, halo, methoxy, methyl or trifluoromethyl radicals 1 -C 4 alkyl radicals; (2) 트리플루오로메틸 라디칼 ; 또는(2) trifluoromethyl radicals; or (3) 아미노, 디메틸아미노, 아세트아미도, 히드록시, 할로, 메톡시, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-3 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고 ;(3) an aryl or heteroaryl radical optionally substituted with 1-3 radicals of the amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, halo, methoxy, methyl or trifluoromethyl radicals; R29는 아미노, 디메틸아미노, 아세트아미도, 히드록시, 할로, 메톡시, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-2 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고 ;R 29 is an aryl or heteroaryl radical optionally substituted with 1-2 radicals of the amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, halo, methoxy, methyl or trifluoromethyl radicals; R32는 독립적으로R 32 is independently (1) 수소 또는 C1-C4알킬 라디칼 ; 또는(1) hydrogen or a C 1 -C 4 alkyl radical; or (2) 아미노, 디메틸아미노, 아세트아미도, 히드록시, 메톡시, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-2 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는 페닐 또는 헤테로아릴 라디칼(2) phenyl or heteroaryl radicals optionally substituted with 1-2 radicals of the amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, methoxy, methyl or trifluoromethyl radicals 임을 특징으로 하는 화합물 또는 제약학적으로 용인가능한 그의 염.Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 제 7 항에 있어서,The method of claim 7, wherein (1) R1에 존재하는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클일 라디칼의 총 수가 0-1 이라는 가정하에, R1은 -Z-Y 이고 ;(1) the assumption that the total number of 0-1 aryl, heteroaryl, cycloalkyl and heterocyclyl radicals be present on R 1, R 1 is a -ZY; Z 는Z is (1) 결합 ; 또는(1) binding; or (2) 히드록시, C1-C2알콕시, C1-C2알킬티오, 할로, C1-C4알킬 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-2 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는, 아미노, 디-(C1-C2알킬)아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, 히드록시, C1-C2알콕시, C1-C2알킬티오, 할로 또는 아릴이나 헤테로아릴 라디칼 중 1-2 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬 라디칼이고 ;(2) amino, di, optionally substituted with 1-2 radicals of hydroxy, C 1 -C 2 alkoxy, C 1 -C 2 alkylthio, halo, C 1 -C 4 alkyl or trifluoromethyl radicals -(C 1 -C 2 alkyl) amino, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonylamino, hydroxy, C 1 -C 2 alkoxy, C 1 -C 2 alkylthio, halo or one of the aryl or heteroaryl radicals -A C 1 -C 4 alkyl radical optionally substituted with 2 radicals; 각각의 R5는 독립적으로 수소 라디칼 또는 C1-C4알킬 라디칼이며 ;Each R 5 is independently a hydrogen radical or a C 1 -C 4 alkyl radical; 각각의 R20은 독립적으로Each R 20 is independently (1) 아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노,(C1-C4알콕시)카르보닐아미노, C1-C4알킬술폰일아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 할로, C1-C4알킬 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-2 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는, 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C5알카노일아미노, (C1-C4알콕시)카르보닐아미노, N-((C1-C4알콕시)카르보닐)-N-(C1-C4알킬)아미노, 아미노카르보닐아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, 할로 또는 C3-C6시클로알킬, 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼 중 1-3 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는C1-C8알킬 라디칼 ;(1) amino, di- (C 1 -C 4 alkyl) amino, C 1 -C 5 alkanoylamino, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonylamino, C 1 -C 4 alkylsulfonylamino, hydroxy Amino, C 1 -C 4 alkyl optionally substituted with 1-2 radicals of C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, halo, C 1 -C 4 alkyl or trifluoromethyl radicals Amino, di- (C 1 -C 4 alkyl) amino, C 1 -C 5 alkanoylamino, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonylamino, N-((C 1 -C 4 alkoxy) carbonyl)- N- (C 1 -C 4 alkyl) amino, aminocarbonylamino, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 alkylsulfinyl, C 1 -C 4 alkyl C 1 -C 8 alkyl radicals optionally substituted with 1-3 radicals of sulfonyl, halo or C 3 -C 6 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl radicals; (2) 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오 또는 C1-C4알킬 라디칼 중 1-2 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는 헤테로시클일 라디칼 ; 또는(2) a heterocyclyl radical optionally substituted with 1-2 radicals of a hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio or C 1 -C 4 alkyl radical; or (3) (C1-C4알콕시)카르보닐, 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노, 히드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 시아노, 할로, 아지도, C1-C4알킬 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-2 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고 ;(3) (C 1 -C 4 alkoxy) carbonyl, amino, C 1 -C 4 alkylamino, di- (C 1 -C 4 alkyl) amino, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C A aryl or heteroaryl radical optionally substituted with 1-2 radicals of 4 alkylthio, cyano, halo, azido, C 1 -C 4 alkyl or trifluoromethyl radicals; 각각의 R21은 독립적으로 수소 라디칼이거나 R20이며 ;Each R 21 is independently hydrogen radical or R 20 ; R2는 수소, 메틸, 에틸, 플루오로, 클로로, 히드록시, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 아세틸아미노 또는 트리플루오로메틸 라디칼이며 ;R 2 is hydrogen, methyl, ethyl, fluoro, chloro, hydroxy, methoxy, trifluoromethoxy, amino, methylamino, dimethylamino, acetylamino or trifluoromethyl radicals; R11은 아미노, 디메틸아미노, 아세트아미도, 히드록시, 할로, 시아노, 메톡시, 메틸티오, 메틸술피닐, 메틸술포닐, 아미노카르보닐, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-2 개 라디칼로 선택적으로 치환되는 아릴 라디칼이며 ;R 11 is 1-2 of the amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, halo, cyano, methoxy, methylthio, methylsulfinyl, methylsulfonyl, aminocarbonyl, methyl or trifluoromethyl radicals Aryl radicals optionally substituted with radicals; R12는 아미노, 디메틸아미노, 아세트아미도, 히드록시, 할로, 시아노, 메톡시, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-2 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴 라디칼R 12 is a heteroaryl radical optionally substituted with 1-2 radicals of amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, halo, cyano, methoxy, methyl or trifluoromethyl radicals 임을 특징으로 하는 화합물 또는 제약학적으로 용인가능한 그의 염.Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 제 8 항에 있어서,The method of claim 8, Z 는Z is (1) 결합 ; 또는(1) binding; or (2) 아미노, t-부톡시카르보닐아미노, 디메틸아미노, 히드록시, 메톡시, 메틸티오 또는 할로 라디칼 중 1-2 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬 라디칼이고 ;(2) a C 1 -C 4 alkyl radical optionally substituted with 1-2 radicals of the amino, t-butoxycarbonylamino, dimethylamino, hydroxy, methoxy, methylthio or halo radicals; Y 는Y is (1) 수소 라디칼 ;(1) hydrogen radicals; (2) -C(O)-R20라디칼 ;(2) -C (O) -R 20 radicals; (3) -OR21, -SR21, -S(O)-R20, -S(O)2-R20또는 -S(O)2-NR5R21라디칼 ; 또는(3) -OR 21 , -SR 21 , -S (O) -R 20 , -S (O) 2 -R 20 or -S (O) 2 -NR 5 R 21 radicals; or (4) -NR5R21, -NR22-C(O)-R21또는 NR22- S(O)2-R20라디칼이며 ;(4) -NR 5 R 21 , -NR 22 -C (O) -R 21 or NR 22 -S (O) 2 -R 20 radicals; R5는 수소 라디칼이고 ;R 5 is a hydrogen radical; 각각의 R20은 독립적으로Each R 20 is independently (1) 아미노, 디메틸아미노, 아세트아미노, 히드록시, 메톡시, 메틸티오, 할로, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-2 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, t-부톡시카르보닐아미노, N-((t-부톡시)카르보닐)-N-(메틸)아미노, 아미노카르보닐아미노, 히드록시, 부톡시, 메톡시, 부틸티오, 메틸티오, 메틸술피닐, 메틸술포닐, 할로 또는 C5-C6시클로알킬, 헤테로시클일, 페닐 또는 헤테로아릴 라디칼 중 1-3 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬 라디칼 ;(1) amino, methylamino, dimethylamino, t, optionally substituted with 1-2 radicals of amino, dimethylamino, acetamino, hydroxy, methoxy, methylthio, halo, methyl or trifluoromethyl radicals -Butoxycarbonylamino, N-((t-butoxy) carbonyl) -N- (methyl) amino, aminocarbonylamino, hydroxy, butoxy, methoxy, butylthio, methylthio, methylsulfinyl A C 1 -C 6 alkyl radical optionally substituted with one to three radicals of the methylsulfonyl, halo or C 5 -C 6 cycloalkyl, heterocyclyl, phenyl or heteroaryl radicals; (2) 히드록시 또는 C1-C4알킬 라디칼 중 1-2 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는 헤테로시클일 라디칼 ; 또는(2) a heterocyclyl radical optionally substituted with 1-2 radicals of a hydroxy or C 1 -C 4 alkyl radical; or (3) 아미노, 디메틸아미노, 히드록시, 메톡시, 메틸티오, 할로, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-2 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이며 ;(3) an aryl or heteroaryl radical optionally substituted with 1-2 radicals of the amino, dimethylamino, hydroxy, methoxy, methylthio, halo, methyl or trifluoromethyl radicals; 각각의 R21은 독립적으로 수소 라디칼이거나 R20이고 ;Each R 21 is independently hydrogen radical or R 20 ; 각각의 R22는 독립적으로 수소 또는 메틸 라디칼이며 ;Each R 22 is independently hydrogen or methyl radical; R11은 아미노, 디메틸아미노, 아세트아미도, 히드록시, 할로, 시아노, 메톡시, 메틸티오, 메틸술피닐, 메틸술포닐, 아미노카르보닐, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-2 개의 라디칼로 치환되는 페닐 라디칼 또는 치환되지 않는 페닐 라디칼 또는 나프틸 라디칼이고 ;R 11 represents 1-2 of the amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, halo, cyano, methoxy, methylthio, methylsulfinyl, methylsulfonyl, aminocarbonyl, methyl or trifluoromethyl radicals Phenyl radical substituted by radical or unsubstituted phenyl radical or naphthyl radical; R12는 아미노, 디메틸아미노, 아세트아미도, 히드록시, 할로, 시아노, 메톡시, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 하나로 선택적으로 치환되는 4-피리딜, 4-퀴놀린일, 4-이미다졸일 또는 4-피리미딘일 라디칼R 12 is 4-pyridyl, 4-quinolinyl, 4-imida optionally substituted with one of the amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, halo, cyano, methoxy, methyl or trifluoromethyl radicals Zolyl or 4-pyrimidinyl radicals 임을 특징으로 하는 화합물 또는 제약학적으로 용인가능한 그의 염.Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 제 9 항에 있어서,The method of claim 9, Y 는Y is (1) -C(O)-R20라디칼 ;(1) -C (O) -R 20 radical; (2) -OR21, -SR21, -S(O)-R20, -S(O)2-R20또는 -S(O)2-NR5R21라디칼 ; 또는(2) -OR 21 , -SR 21 , -S (O) -R 20 , -S (O) 2 -R 20 or -S (O) 2 -NR 5 R 21 radicals; or (3) -NR5R21, -NR22-C(O)-R21또는 -NR22-S(O)2-R20라디칼이고 ;(3) -NR 5 R 21 , -NR 22 -C (O) -R 21 or -NR 22 -S (O) 2 -R 20 radicals; 각각의 R20은 독립적으로Each R 20 is independently (1) 아미노, 디메틸아미노, 아세트아미노, 히드록시, 메톡시, 메틸티오, 할로, 메틸 또는 트리플루오로메틸, 라디칼 중 1-2 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, t-부톡시카르보닐아미노, N-(t-부톡시)카르보닐)-N-(메틸)아미노, 아미노카르보닐아미노, 히드록시, 부톡시, 메톡시, 부틸티오, 메틸티오, 메틸술피닐, 메틸술포닐, 할로 또는 C5-C6시클로알킬, 헤테로시클일, 페닐 또는 헤테로아릴 라디칼 중 1-3 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬 라디칼 ;(1) amino, dimethylamino, acetamino, hydroxy, methoxy, methylthio, halo, methyl or trifluoromethyl, amino, methylamino, dimethylamino, optionally substituted with 1-2 radicals of radicals, t-butoxycarbonylamino, N- (t-butoxy) carbonyl) -N- (methyl) amino, aminocarbonylamino, hydroxy, butoxy, methoxy, butylthio, methylthio, methylsulfinyl A C 1 -C 6 alkyl radical optionally substituted with one to three radicals of the methylsulfonyl, halo or C 5 -C 6 cycloalkyl, heterocyclyl, phenyl or heteroaryl radicals; (2) 헤테로시클일 라디칼 ; 또는(2) heterocyclyl radicals; or (3) 아미노, 디메틸아미노, 히드록시, 메톡시, 메틸티오, 할로, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-2 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이며 ;(3) an aryl or heteroaryl radical optionally substituted with 1-2 radicals of the amino, dimethylamino, hydroxy, methoxy, methylthio, halo, methyl or trifluoromethyl radicals; 각각의 R21은 독립적으로 수소 라디칼이거나 R20 Each R 21 is independently hydrogen radical or R 20 임을 특징으로 하는 화합물 또는 제약학적으로 용인가능한 그의 염.Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 제 10 항에 있어서,The method of claim 10, Y 는 -OR21, -SR21또는 -NR5R21라디칼이며 ;Y is a -OR 21 , -SR 21 or -NR 5 R 21 radical; 각각의 R20은 독립적으로Each R 20 is independently (1) 아미노, 디메틸아미노, 히드록시, 메톡시, 메틸티오, 할로, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-2 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 히드록시 또는 페닐 또는 헤테로아릴 라디칼 중 1-3 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬 라디칼 ;(1) amino, methylamino, dimethylamino, hydroxy or phenyl, optionally substituted with 1-2 radicals of the amino, dimethylamino, hydroxy, methoxy, methylthio, halo, methyl or trifluoromethyl radicals Or a C 1 -C 6 alkyl radical optionally substituted with 1-3 radicals of a heteroaryl radical; (2) 헤테로시클일 라디칼 ; 또는(2) heterocyclyl radicals; or (3) 아미노, 디메틸아미노, 히드록시, 메톡시, 할로, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-2 개의 라디칼로 선택적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고;(3) an aryl or heteroaryl radical optionally substituted with 1-2 radicals of the amino, dimethylamino, hydroxy, methoxy, halo, methyl or trifluoromethyl radicals; 각각의 R21은 독립적으로 수소 라디칼이거나 R20이며 ;Each R 21 is independently hydrogen radical or R 20 ; R11은 아미노, 디메틸아미노, 아세트아미도, 히드록시, 할로, 시아노, 메톡시, 메틸티오, 메틸술포닐, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 1-2 개의 라디칼로 치환되는 페닐 라디칼 또는 치환되지 않는 페닐 라디칼이고 ;R 11 is a phenyl radical or substitution substituted with 1-2 radicals of amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, halo, cyano, methoxy, methylthio, methylsulfonyl, methyl or trifluoromethyl radicals Unsubstituted phenyl radicals; R12는 아미노, 디메틸아미노, 아세트아미도, 히드록시, 할로, 시아노, 메톡시, 메틸 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중 하나로 선택적으로 치환되는 4-피리딜 라디칼R 12 is a 4-pyridyl radical optionally substituted with one of the amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, halo, cyano, methoxy, methyl or trifluoromethyl radicals 임을 특징으로 하는 화합물 또는 제약학적으로 용인가능한 그의 염.Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 제 1 항에 있어서, 화합물은The compound of claim 1 wherein the compound is 5-(4-플루오로페닐)-2-(4-피리딜)-4-(4-피리딜)-피리미딘,5- (4-fluorophenyl) -2- (4-pyridyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine, 5-(4-플루오로페닐)-2-(2--메틸티아졸-4-일)-4-(4-피리딜)-피리미딘,5- (4-fluorophenyl) -2- (2--methylthiazol-4-yl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine, 5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-2-(2-티엔일)-피리미딘,5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -2- (2-thienyl) -pyrimidine, 2-(2-디에틸아미노에틸아미노)-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘,2- (2-diethylaminoethylamino) -5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine, 2-(4-아미노부틸아미노)-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘,2- (4-aminobutylamino) -5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine, 2-(2,6-디클로로벤질)-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘,2- (2,6-dichlorobenzyl) -5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine, 2-(2,6-디클로로페닐아미노)-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘,2- (2,6-dichlorophenylamino) -5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine, 2-(2,6-디메틸페닐아미노)-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘,2- (2,6-dimethylphenylamino) -5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine, 5-(4-플루오로페닐)-2-(2-메톡시페닐아미노)-4-(4-피리딜)-피리미딘,5- (4-fluorophenyl) -2- (2-methoxyphenylamino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine, 5-(4-플루오로페닐)-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(4-피리딜)-피리미딘,5- (4-fluorophenyl) -2- (4-fluorophenylamino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine, 5-(4-플루오로페닐)-2-페닐티오메틸-4-(4-피리딜)-피리미딘,5- (4-fluorophenyl) -2-phenylthiomethyl-4- (4-pyridyl) -pyrimidine, 2-(2-(4-아미노페닐)에틸-아미노)-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘,2- (2- (4-aminophenyl) ethyl-amino) -5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine, 2-(2-(2-클로로페닐)에틸-아미노)-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘,2- (2- (2-chlorophenyl) ethyl-amino) -5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine, 2-(2-(4-클로로페닐)에틸-아미노)-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘,2- (2- (4-chlorophenyl) ethyl-amino) -5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine, 2-(2-(3-클로로페닐)에틸-아미노)-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘,2- (2- (3-chlorophenyl) ethyl-amino) -5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine, 2-(2-(2,4-디클로로페닐)에틸-아미노)-5-(4-플루오로페닐-4-(4-피리딜)-피리미딘,2- (2- (2,4-dichlorophenyl) ethyl-amino) -5- (4-fluorophenyl-4- (4-pyridyl) -pyrimidine, 2-(2-(4-브로모페닐)에틸-아미노)-5-(4-플루오로페닐-4-(4-피리딜)-피리미딘,2- (2- (4-bromophenyl) ethyl-amino) -5- (4-fluorophenyl-4- (4-pyridyl) -pyrimidine, 5-(4-플루오로페닐)-2-(2-(2-메톡시페닐)에틸-아미노)-4-(4-피리딜)-피리미딘,5- (4-fluorophenyl) -2- (2- (2-methoxyphenyl) ethyl-amino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine, 5-(4-플루오로페닐)-2-(2-(3-메톡시페닐)에틸-아미노)-4-(4-피리딜)-피리미딘,5- (4-fluorophenyl) -2- (2- (3-methoxyphenyl) ethyl-amino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine, 5-(4-플루오로페닐)-2-((1-메틸-3-페닐프로필)-아미노)-4-(4-피리딜)-피리미딘,5- (4-fluorophenyl) -2-((1-methyl-3-phenylpropyl) -amino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine, 5-(4-플루오로페닐)-2-((4-페닐-부틸)-아미노)-4-(4-피리딜)-피리미딘,5- (4-fluorophenyl) -2-((4-phenyl-butyl) -amino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine, 5-(4-플루오로페닐)-2-모폴리노-4-(4-피리딜)-피리미딘,5- (4-fluorophenyl) -2-morpholino-4- (4-pyridyl) -pyrimidine, 5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-2-(2-피롤리디노에틸아미노)-피리미딘,5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -2- (2-pyrrolidinoethylamino) -pyrimidine, 5-(4-플루오로페닐)-2-(2-모폴리노에틸아미노)-4-(4-피리딜)-피리미딘,5- (4-fluorophenyl) -2- (2-morpholinoethylamino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine, 5-(4-플루오로페닐)-2-(2-피페리디노에틸아미노)-4-(4-피리딜)-피리미딘,5- (4-fluorophenyl) -2- (2-piperidinoethylamino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine, 5-(4-플루오로페닐)-2-(3-(2-피롤리딘온-1-일)프로필-아미노)-4-(4-피리딜)-피리미딘,5- (4-fluorophenyl) -2- (3- (2-pyrrolidinone-1-yl) propyl-amino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine, 5-(4-플루오로페닐)-2-(2-페녹시에틸)티오-6-(4-피리딜)-4-히드록시-피리미딘,5- (4-fluorophenyl) -2- (2-phenoxyethyl) thio-6- (4-pyridyl) -4-hydroxy-pyrimidine, 5-(4-플루오로페닐)-2-(2-페닐아미노에틸)티오-6-(4-피리딜)-4-히드록시-피리미딘,5- (4-fluorophenyl) -2- (2-phenylaminoethyl) thio-6- (4-pyridyl) -4-hydroxy-pyrimidine, 2-(2-아미노에틸아미노)-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘,2- (2-aminoethylamino) -5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine, 2-(3-아미노프로필아미노)-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘,2- (3-aminopropylamino) -5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine, 2-(벤질아미노)-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘,2- (benzylamino) -5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine, 5-(4-플루오로페닐)-2-(2-페닐에틸아미노)-4-(4-피리딜)-피리미딘,5- (4-fluorophenyl) -2- (2-phenylethylamino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine, 5-(4-플루오로페닐)-2-(N-메틸-N-(2-페닐에틸)-아미노)-4-(4-피리딜)-피리미딘,5- (4-fluorophenyl) -2- (N-methyl-N- (2-phenylethyl) -amino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine, 5-(4-플루오로페닐)-2-(2-히드록시-2-페닐-에틸)아미노-4-(4-피리딜)-피리미딘,5- (4-fluorophenyl) -2- (2-hydroxy-2-phenyl-ethyl) amino-4- (4-pyridyl) -pyrimidine, 5-(4-플루오로페닐)-2-(2-(4-히드록시페닐)에틸-아미노)-4-(4-피리딜)-피리미딘,5- (4-fluorophenyl) -2- (2- (4-hydroxyphenyl) ethyl-amino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine, 5-(4-플루오로페닐)-2-(2-(4-플루오로페닐)에틸-아미노)-4-(4-피리딜)-피리미딘,5- (4-fluorophenyl) -2- (2- (4-fluorophenyl) ethyl-amino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine, 5-(4-플루오로페닐)-2-(2-(2-플루오로페닐)에틸-아미노)-4-(4-피리딜)-피리미딘,5- (4-fluorophenyl) -2- (2- (2-fluorophenyl) ethyl-amino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine, 5-(4-플루오로페닐)-2-((3-페닐프로필)-아미노)-4-(4-피리딜)-피리미딘,5- (4-fluorophenyl) -2-((3-phenylpropyl) -amino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine, 2-((2(S)-아미노-3-페닐프로필)-아미노)-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘,2-((2 (S) -amino-3-phenylpropyl) -amino) -5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine, 5-(4-플루오로페닐)-2-(2-페닐아미노에틸아미노)-4-(4-피리딜)-피리미딘,5- (4-fluorophenyl) -2- (2-phenylaminoethylamino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine, 5-(4-플루오로페닐)-2-((3-이미다졸일프로필)-아미노)-4-(4-피리딜)-피리미딘,5- (4-fluorophenyl) -2-((3-imidazolylpropyl) -amino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine, 5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-2-피롤리디노-피리미딘,5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -2-pyrrolidino-pyrimidine, 5-(4-플루오로페닐)-2-(1-피페라진일)-4-(4-피리딜)-피리미딘,5- (4-fluorophenyl) -2- (1-piperazinyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine, 2-(2,6-디클로로벤질)-5-(4-플루오로페닐)-6-(4-피리딜)-4-히드록시-피리미딘,2- (2,6-dichlorobenzyl) -5- (4-fluorophenyl) -6- (4-pyridyl) -4-hydroxy-pyrimidine, 5-(4-플루오로페닐)-2-(2-페닐에틸)티오-6-(4-피리딜)-4-히드록시-피리미딘,5- (4-fluorophenyl) -2- (2-phenylethyl) thio-6- (4-pyridyl) -4-hydroxy-pyrimidine, 5-(4-플루오로페닐)-2-(3-페닐프로필)티오-6-(4-피리딜)-4-히드록시-피리미딘,5- (4-fluorophenyl) -2- (3-phenylpropyl) thio-6- (4-pyridyl) -4-hydroxy-pyrimidine, 2-(2-(2-클로로페닐)-에틸-아미노)-5-(4-플루오로페닐)-6-(4-피리딜)-4-히드록시-피리미딘,2- (2- (2-chlorophenyl) -ethyl-amino) -5- (4-fluorophenyl) -6- (4-pyridyl) -4-hydroxy-pyrimidine, 5-(4-플루오로페닐)-2-((3-페닐프로필)-아미노)-6-(4-피리딜)-4-히드록시-피리미딘,5- (4-fluorophenyl) -2-((3-phenylpropyl) -amino) -6- (4-pyridyl) -4-hydroxy-pyrimidine, 5-(4-플루오로페닐)-2-((1-메틸-3-페닐프로필)-아미노)-6-(4-피리딜)-4-히드록시-피리미딘,5- (4-fluorophenyl) -2-((1-methyl-3-phenylpropyl) -amino) -6- (4-pyridyl) -4-hydroxy-pyrimidine, 2-(2-(2-클로로페닐)에틸-아미노)-5-(4-플루오로페닐)-6-(4-피리딜)-4-히드록시-피리미딘,2- (2- (2-chlorophenyl) ethyl-amino) -5- (4-fluorophenyl) -6- (4-pyridyl) -4-hydroxy-pyrimidine, 2-((S)-2-아미노-3-페닐프로필)-아미노)-4-(4-피리딜)-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘,2-((S) -2-amino-3-phenylpropyl) -amino) -4- (4-pyridyl) -5- (3-trifluoromethylphenyl) -pyrimidine, 2-((S)-2-아미노-3-페닐프로필)-아미노)-5-(3-메틸페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘,2-((S) -2-amino-3-phenylpropyl) -amino) -5- (3-methylphenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine, 2-((S)-2-N,N-디메틸아미노-3-페닐프로필)-아미노)-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘,2-((S) -2-N, N-dimethylamino-3-phenylpropyl) -amino) -5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine, 2-((S)-2-N,N-디메틸아미노-3-페닐프로필)-아미노)-5-(3-메틸페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘,2-((S) -2-N, N-dimethylamino-3-phenylpropyl) -amino) -5- (3-methylphenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine, 2-((3-아미노-3-페닐프로필)-아미노)-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘,2-((3-amino-3-phenylpropyl) -amino) -5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine, 2-((3-아미노-3-페닐프로필)-아미노)-4-(4-피리딜)-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘,2-((3-amino-3-phenylpropyl) -amino) -4- (4-pyridyl) -5- (3-trifluoromethylphenyl) -pyrimidine, 2-((3-아미노-3-(2-플루오로페닐)프로필)-아미노)-4-(4-피리딜)-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘,2-((3-amino-3- (2-fluorophenyl) propyl) -amino) -4- (4-pyridyl) -5- (3-trifluoromethylphenyl) -pyrimidine, 2-((3-아미노-3-페닐프로필)-아미노)-5-(3-메틸페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘,2-((3-amino-3-phenylpropyl) -amino) -5- (3-methylphenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine, 2-((2-아미노-2-메틸-3-페닐프로필)-아미노)-5-(3-메틸페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘,2-((2-amino-2-methyl-3-phenylpropyl) -amino) -5- (3-methylphenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine, 2-((3-히드록시-3-페닐프로필)-아미노)-5-(3-메틸페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘,2-((3-hydroxy-3-phenylpropyl) -amino) -5- (3-methylphenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine, 2-(((2S, 3S)-3-아미노-2-메틸-3-페닐프로필)-아미노)-4-(4-피리딜)-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘,2-(((2S, 3S) -3-amino-2-methyl-3-phenylpropyl) -amino) -4- (4-pyridyl) -5- (3-trifluoromethylphenyl) -pyrimidine, 2-(((2R, 3R)-3-아미노-2-메틸-3-페닐프로필)-아미노)-4-(4-피리딜)-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘,2-(((2R, 3R) -3-amino-2-methyl-3-phenylpropyl) -amino) -4- (4-pyridyl) -5- (3-trifluoromethylphenyl) -pyrimidine, 2-((S)-3-벤질피페라진일)-4-(4-피리딜)-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘,2-((S) -3-benzylpiperazinyl) -4- (4-pyridyl) -5- (3-trifluoromethylphenyl) -pyrimidine, 4-(4-피리딜)-2-(((S)-테트라히드로이소퀴놀-3-일메틸렌)아미노)-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘,4- (4-pyridyl) -2-(((S) -tetrahydroisoquinol-3-ylmethylene) amino) -5- (3-trifluoromethylphenyl) -pyrimidine, 5-(3-메틸페닐)-4-(4-피리딜)-2-(((S)-테트라히드로이소퀴놀-3-일메틸렌)아미노)-피리미딘,5- (3-methylphenyl) -4- (4-pyridyl) -2-(((S) -tetrahydroisoquinol-3-ylmethylene) amino) -pyrimidine, 2-(((S)-2-N-이소프로필아미노-3-페닐프로필)-아미노)-4-(4-피리딜)-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘,2-(((S) -2-N-isopropylamino-3-phenylpropyl) -amino) -4- (4-pyridyl) -5- (3-trifluoromethylphenyl) -pyrimidine, 2-(((S)-2-N-시클로헥실아미노-3-페닐프로필)-아미노)-4-(4-피리딜)-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘,2-(((S) -2-N-cyclohexylamino-3-phenylpropyl) -amino) -4- (4-pyridyl) -5- (3-trifluoromethylphenyl) -pyrimidine, 2-(((S)-2-N-이소프로필아미노-3-페닐프로필)-아미노)-5-(3-메틸페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘,2-(((S) -2-N-isopropylamino-3-phenylpropyl) -amino) -5- (3-methylphenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine, 2-(((S)-2-N-부틸아미노-3-페닐프로필)-아미노)-5-(3-메틸페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘,2-(((S) -2-N-butylamino-3-phenylpropyl) -amino) -5- (3-methylphenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine, 2-(((S)-2-N-시클로헥실아미노-3-페닐프로필)-아미노)-5-(3-메틸페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘,2-(((S) -2-N-cyclohexylamino-3-phenylpropyl) -amino) -5- (3-methylphenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine, 5-(4-플루오로페닐)-2-(((S)-2-N-이소프로필아미노-3-페닐프로필)-아미노)-4-(4-피리딜)-피리미딘,5- (4-fluorophenyl) -2-(((S) -2-N-isopropylamino-3-phenylpropyl) -amino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine, 5-(4-플루오로페닐)-2-((3-N-이소프로필아미노-3-페닐프로필)-아미노)-4-(4-피리딜)-피리미딘,5- (4-fluorophenyl) -2-((3-N-isopropylamino-3-phenylpropyl) -amino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine, 2-(((S)-2-N-글리실아미노-3-페닐프로필)-아미노)-4-(4-피리딜)-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘,2-(((S) -2-N-glysilamino-3-phenylpropyl) -amino) -4- (4-pyridyl) -5- (3-trifluoromethylphenyl) -pyrimidine, 2-(((S)-2-N-글리실아미노-3-페닐프로필)-아미노)-5-(3-메틸페닐)-4-(피리딜)-피리미딘,2-(((S) -2-N-glysilamino-3-phenylpropyl) -amino) -5- (3-methylphenyl) -4- (pyridyl) -pyrimidine, 2-(((S)-2-아미노-3-페닐프로필)-아미노)-5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘,2-(((S) -2-amino-3-phenylpropyl) -amino) -5- (3-chloro-4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine, 2-(((S)-2-아미노-3-페닐프로필)-아미노)-5-(3-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘,2-(((S) -2-amino-3-phenylpropyl) -amino) -5- (3-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine, 2-(((S)-2-아미노-3-페닐프로필)-아미노)-5-(3-이소프로필페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘,2-(((S) -2-amino-3-phenylpropyl) -amino) -5- (3-isopropylphenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine, 5-(3-아세트아미도페닐)-2-(((S)-2-아미노-3-페닐프로필)-아미노)-4-(4-피리딜)-피리미딘,5- (3-acetamidophenyl) -2-(((S) -2-amino-3-phenylpropyl) -amino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine, 2-(((S)-2-아미노-3-페닐프로필)-아미노)-5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리딜)-피리미딘,2-(((S) -2-amino-3-phenylpropyl) -amino) -5- (4-chlorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine, 2-(((S)-2-아미노-3-페닐프로필)-아미노)-5-(벤조티엔일)-4-(4-피리딜)-피리미딘,2-(((S) -2-amino-3-phenylpropyl) -amino) -5- (benzothienyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine, 2-(((S)-2-아미노-3-페닐프로필)-아미노)-5-(2-나프틸)-4-(4-피리딜)-피리미딘, 또는2-(((S) -2-amino-3-phenylpropyl) -amino) -5- (2-naphthyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine, or 2-(((S)-2-아미노-3-페닐프로필)-아미노)-5-(4-플루오로페닐)-6-(4-피리딜)-4(3H)-피리미딘온2-(((S) -2-amino-3-phenylpropyl) -amino) -5- (4-fluorophenyl) -6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinone 임을 특징으로 하는 화합물 또는 제약학적으로 용인가능한 그의 염.Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 제 1 항 내지 제 12 항의 화합물 및 제약학적으로 용인가능한 담체를 포함하는 제약학적 조성물.A pharmaceutical composition comprising the compound of claim 1 and a pharmaceutically acceptable carrier. 제 1 항 내지 제 12 항의 화합물의 유효량을 투여함을 포함하는 염증 예방 또는 치료방법.A method of preventing or treating inflammation comprising administering an effective amount of the compound of claim 1. 제 13 항의 조성물의 유효량을 투여함을 포함하는 염증 예방 또는 치료방법.A method of preventing or treating inflammation comprising administering an effective amount of the composition of claim 13. 제 1 항 내지 제 12 항의 화합물의 유효량을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 류마티스성관절염, 파제트병, 골다공증, 다발성골수종, 포도막염, 급성 또는 만성 골수성 백혈병, 췌장 β 세포 파괴, 골관절염, 류마토이드척추염, 통풍성관절염, 염증성장질환, 성인성호흡곤란증후군(ARDS), 건선, 크론병, 알러지성비염, 궤양성대장염, 아나필락시, 접촉성피부염, 천식, 근육 변성, 악액질, 라이터증후군, 제 Ⅰ 형 당뇨병, 제 Ⅱ 형 당뇨병, 골흡수 질환, 대숙주성이식편반응, 알쯔하이머병, 발작, 심근경색, 국소빈혈 재관류 손상, 죽상동맥경화증, 뇌 손상, 다발성 경화증, 뇌성 말라리아, 패혈증, 패혈 쇽, 독성쇽증후군, HIV-1, HIV-2, HIV-3, 시토메가로바이러스(CMV), 인플루엔자, 아데노바이러스, 허피스 바이러스나 대상허피스 감염으로 인한 발열이나 근육통 예방 또는 치료방법.Rheumatoid arthritis, Paget's disease, osteoporosis, multiple myeloma, uveitis, acute or chronic myeloid leukemia, pancreatic β cell destruction, osteoarthritis, rheumatoid spondylitis, comprising administering to a mammal an effective amount of the compound of claim 1 to claim 12 Gouty arthritis, inflammatory growth disease, adult respiratory distress syndrome (ARDS), psoriasis, Crohn's disease, allergic rhinitis, ulcerative colitis, anaphylaxis, contact dermatitis, asthma, muscle degeneration, cachexia, lighter syndrome, type I diabetes , Type II diabetes mellitus, bone resorption disease, cohost reaction, Alzheimer's disease, seizures, myocardial infarction, ischemia reperfusion injury, atherosclerosis, brain injury, multiple sclerosis, cerebral malaria, sepsis, sepsis, toxic shock syndrome , HIV-1, HIV-2, HIV-3, cytomegalovirus (CMV), influenza, adenovirus, herpes virus Or fever or muscle pain prevention or treatment due to herpes infection targets. 제 13 항의 조성물의 유효량을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 류마티스성관절염, 파제트병, 골다공증, 다발성골수종, 포도막염, 급성 또는 만성 골수성 백혈병, 췌장 β 세포 파괴, 골관절염, 류마토이드척추염, 통풍성관절염, 염증성장질환, 성인성호흡곤란증후군(ARDS), 건선, 크론병, 알러지성비염, 궤양성대장염, 아나필락시, 접촉성피부염, 천식, 근육 변성, 악액질, 라이터증후군, 제 Ⅰ 형 당뇨병, 제 Ⅱ 형 당뇨병, 골흡수 질환, 대숙주성이식편반응, 알쯔하이머병, 발작, 심근경색, 국소빈혈 재관류 손상, 죽상동맥경화증, 뇌 손상, 다발성 경화증, 뇌성 말라리아, 패혈증, 패혈 쇽, 독성쇽증후군, HIV-1, HIV-2, HIV-3, 시토메가로바이러스(CMV), 인플루엔자, 아데노바이러스, 허피스 바이러스나 대상허피스 감염으로 인한 발열이나 근육통 예방 또는 치료방법.Rheumatoid arthritis, Paget's disease, osteoporosis, multiple myeloma, uveitis, acute or chronic myeloid leukemia, pancreatic β cell destruction, osteoarthritis, rheumatoid spondylitis, gouty arthritis, comprising administering to a mammal an effective amount of the composition of claim 13, Inflammatory Growth Disease, Adult Respiratory Distress Syndrome (ARDS), Psoriasis, Crohn's Disease, Allergic Rhinitis, Ulcerative Colitis, Anaphylaxis, Contact Dermatitis, Asthma, Muscle Degeneration, Cachexia, Lighter Syndrome, Type I Diabetes, Type II Diabetes Mellitus, Bone Absorption Disease, Host Host Transplant Reaction, Alzheimer's Disease, Seizure, Myocardial Infarction, Ischemia Reperfusion Injury, Atherosclerosis, Brain Injury, Multiple Sclerosis, Cerebral Malaria, Sepsis, Sepsis 쇽, Toxicity 쇽 Syndrome, HIV-1 , HIV-2, HIV-3, cytomegalovirus (CMV), influenza, adenovirus, herpes virus and herpes How to prevent or treat fever or myalgia caused by infection. 제 1 항 내지 제 12 항의 화합물의 유효량을 투여함을 포함하는, TNF-α 나 IL-1 또는 이 둘다의 혈장 농도를 감소시키는 방법.A method of reducing plasma concentrations of TNF-α or IL-1 or both, comprising administering an effective amount of a compound of claims 1 to 12. 제 13 항의 조성물의 유효량을 투여함을 포함하는, TNF-α 나 IL-1 또는 이 둘다의 혈장 농도를 감소시키는 방법.A method of reducing plasma concentrations of TNF-α or IL-1 or both, comprising administering an effective amount of the composition of claim 13. 제 1 항 내지 제 12 항의 화합물의 유효량을 투여함을 포함하는, IL-6 이나 IL-8 또는 이 둘다의 혈장 농도를 감소시키는 방법.A method of reducing plasma concentrations of IL-6 or IL-8 or both, comprising administering an effective amount of the compound of claim 1. 제 13 항의 조성물의 유효량을 투여함을 포함하는, IL-6 이나 IL-8 또는 이 둘다의 혈장 농도를 감소시키는 방법.A method of reducing plasma concentrations of IL-6 or IL-8 or both, comprising administering an effective amount of the composition of claim 13. 글루카곤 길항작용이 일어날 수 있도록 제 1 항 내지 제 12 항의 화합물의 유효량을 포유동물에게 투여함을 포함하는 당뇨병 질환의 예방 또는 치료방법.A method for preventing or treating diabetes disease comprising administering to a mammal an effective amount of the compound of claims 1 to 12 so that glucagon antagonism can occur. 글루카곤 길항작용이 일어날 수 있도록 제 13 항의 제약학적 조성물의 유효량을 포유동물에게 투여함을 포함하는 당뇨병 질환의 예방 또는 치료방법.A method of preventing or treating diabetes mellitus, comprising administering to a mammal an effective amount of the pharmaceutical composition of claim 13 such that glucagon antagonism can occur. 제 1 항 내지 제 12 항의 화합물의 유효량을 포유동물에게 투여함을 포함하는 동통 장애 예방 또는 치료방법.A method for preventing or treating pain disorders comprising administering to a mammal an effective amount of the compound of claim 1. 제 13 항의 제약학적 조성물의 유효량을 포유동물에게 투여함을 포함하는 동통 장애 예방 또는 치료방법.A method for preventing or treating pain disorders comprising administering to a mammal an effective amount of the pharmaceutical composition of claim 13. 제 1 항 내지 제 12 항의 화합물의 유효량을 투여함을 포함하는, 포유동물내에서 프로스타글란딘의 생산을 감소시키는 방법.A method for reducing the production of prostaglandins in a mammal, comprising administering an effective amount of the compound of claim 1. 제 13 항의 제약학적 조성물의 유효량을 투여함을 포함하는, 포유동물내에서 프로스타글란딘의 생산을 감소시키는 방법.A method for reducing the production of prostaglandins in a mammal comprising administering an effective amount of the pharmaceutical composition of claim 13. 제 1 항 내지 제 12 항의 화합물의 유효량을 투여함을 포함하는, 포유동물내에서 시클로옥시게나제의 효소 활성을 감소시키는 방법.A method for reducing the enzymatic activity of cyclooxygenase in a mammal, comprising administering an effective amount of the compound of claim 1. 제 28 항에 있어서, 시클로옥시게나제 효소는 COX-2 임을 특징으로 하는 방법.The method of claim 28, wherein the cyclooxygenase enzyme is COX-2. 제 13 항의 제약학적 조성물의 유효량을 투여함을 포함하는, 포유동물내에서 시클로옥시게나제의 효소 활성을 감소시키는 방법.A method of reducing the enzymatic activity of cyclooxygenase in a mammal, comprising administering an effective amount of the pharmaceutical composition of claim 13. 제 30 항에 있어서, 시클로옥시게나제 효소는 COX-2 임을 특징으로 하는 방법.31. The method of claim 30, wherein the cyclooxygenase enzyme is COX-2.
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