KR20000065816A - 파라 및/또는 메타-치환 시아노페닐알라닌 유도체의 새로운 합성방법 - Google Patents

파라 및/또는 메타-치환 시아노페닐알라닌 유도체의 새로운 합성방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (2)의 화합물을 니켈 촉매 존재하에서 시안화물과 반응시켜 의약 중간체로 유용한 하기 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 이성체를 높은 수율로 제조하는 방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
[화학식 2]
상기식에서, R1은 아미노 보호 그룹을 나타내고, R2는 수소, 저급 알킬, 사이클로 알킬, 혹은 벤젠을 나타내고, n은 1 혹은 2를 나타내고, 시아노 그룹은 파라 혹은 메타 위치에 존재하고, R은 플루오로술포닐, 트리플루오로메탄술포닐, 혹은 노나플루오로부탄술포닐 그룹을 의미한다.

Description

파라 및/또는 메타-치환 시아노페닐알라닌 유도체의 새로운 합성방법{Novel process for synthesizing para- and/or meta-substituted cyanophenylalanine derivatives}
본 발명은 하기 화학식 (1)로 표시한 비 자연 아미노산인 파라 및/또는 메타-치환 시아노페닐알라닌 유도체의 새로운 합성 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 본 발명은 하기 화학식 (2)의 화합물을 니켈 촉매 존재하에서 시안화물과 반응시켜 의약 중간체로 유용한 하기 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 이성체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기식에서,
R1은 아미노 보호 그룹을 나타내고,
R2는 수소, 저급 알킬, 사이클로 알킬, 혹은 벤젠을 나타내고,
n은 1 혹은 2를 나타내고,
시아노 그룹은 파라 혹은 메타 위치에 존재하고,
R은 플루오로술포닐, 트리플루오로메탄술포닐, 혹은 노나플루오로부탄술포닐 그룹을 의미한다.
파라 및/또는 메타-치환 시아노페닐알라닌 유도체는 의약 중간체로서 그 유용가치가 매우 높은 화합물이다. 특히 최근에 그 개발이 이루어진 엘지화학 연구소의 선택적이고 경구로 사용 가능한 트롬빈 억제제(thrombin inhibitor) LB30057(대한민국 특허출원번호 제 95-43957 호) 합성은 상기 중간체의 효과적인 제조가 이 합성공정에서 매우 중요하다. 그러므로 본 연구실은 상기 중간체의 합성에 대한 많은 연구를 수행하였으며 그 결과로는 이미 특허로 발표한 바 있다. 이 외에도 파라 및/또는 메타-치환 시아노페닐알라닌 유도체는 트롬빈 억제제 CRC220(Terahedron, 1995, 51, 12047) 합성과 GPB/IIIa 수용체 길항약(receptor antagonist) (J. Med. Chem. 1996, 39, 1372)의 합성에서 핵심 중간체로 사용되었다.
그러나 발표된 이런 부류의 화합물의 합성 방법은 촉매 불균형 수소화 반응(catalytic asymmetric hydrogenation)을 이용한 방법(Terahedron, 1995, 51, 12047), 글리신(glycine) 유도체의 엔올레이트(enolate)를 알킬화하여 합성하는 방법(J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1996, 645 그리고 J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 656) 등이 알려져 있으나 이들 방법은 각각 합성 경로의 보호기 제거 문제와 대규모 조업에 문제가 있다.
그러므로 본 발명은 본 연구실에서 개발한 니켈 촉매를 이용한 시안화 반응을 이용하여 화학식 (2)의 여러 유도체를 화학식 (1)의 화합물로 변화하는 반응의 연구에 대한 것이다.
팔라듐 촉매를 이용한 시안화 반응 방법은 이미 본 연구실에서 발표한 바 있고(대한민국 특허출원번호 제 97-41254 호) 팔라듐에 비해 매우 경제적인 니켈을 사용하여 화학식 (4)의 화합물을 화학식 (3)의 화합물로 변환시키는 동일한 반응을 수행한 결과도 이미 특허로서 발표하였다.
본 발명은 값싼 출발 물질인 알킬 D- 또는 L-타이로시네이트 그리고 3,4-디히드록시페닐알라닌에이트(dihydroxyphenylalaninate)의 페놀의 하이드록실 그룹을 플루오로술포닐, 트리플루오로메탄술포닐, 혹은 노나플루오로부탄술포닐기로 변화시킨 뒤 이 유도체를 니켈 촉매와 시안화 이온 존재하에서 반응시켜 상기의 화합물(1)을 높은 수율로 얻는 방법이다.
상기식에서, R, R1, R2, n은 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다. 상기 식에서 R1은 일반적인 아민 보호기로서, 플루오로메톡시카보닐, 프탈일, t-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 그리고 방향족 술포닐 그룹인 톨루엔술포닐, 벤젠술포닐, 나프탈렌술포닐, 그리고 헤테로환술포닐 그룹인 벤조티아졸-2-술포닐클로라이드, 5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-술포닐클로라이드 등을 나타내고, R2는 수소, 저급 알킬, 사이클로 알킬, 벤질 또는 알릴 그룹을 나타낸다. 저급 알킬이라 함은 메틸, 에틸, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸과 같은 탄소수 1 내지 4개의 포화된 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 래디칼을 의미하고 사이클로 알킬은 사이클로 펜틸을 포함한 탄소수 3 내지 8개의 환상알킬을 의미한다. R는 플루오로술포닐, 트리플루오로메탄술포닐, 그리고 노나플루오로부탄술포닐 그룹을 의미한다.
본 발명에서 사용한 니켈은 니켈 2 가의 화합물로 Ni(PPh3)2Cl2, Ni(PPh3)2Br2, NiBr2, NiCl2, Ni(acac)2, 그리고 Ni(OAc)2(여기서 Ph는 페닐을 의미하고, ac 또는 Ac는 아세테이트를 의미한다) 등을 사용하였으며 이 화합물을 트리페닐 포스핀류의 화합물의 존재하에서 아연으로 환원시켜 Ni(0)류를 발생시켜 반응을 수행하였다. 이러한 반응 방법은 단순한 벤젠고리 화합물의 트리플루오로메탄술포닐기를 시아노기로의 변환에 사용되었으나(Chem. Lett. 1989, 1957) 이의 좀 더 복잡한 화합물에서의 적용은 거의 알려져 있지 않다. 촉매의 양은 반응물에 대하여 1-20 mol%정도가 적당하며, 1 mol% 이하에서는 상당히 까다로운 반응 조건에서 완결될 수 있으며, 20 mol% 이상에서는 불필요한 과량의 시약을 사용하게 되어 부적합하다. 환원제인 아연은 니켈에 대하여 1 당량이면 적당하나 과량으로 사용하여도 반응에는 영향이 없다. 리간드로는 트리페닐 포스핀을 니켈에 대하여 1 당량에서 5 당량까지 사용하며, 이 범위내에서 Ni(0) 촉매의 안정화가 유지될 수 있고, 1 당량 이하에서는 반응 중에 촉매가 분해되어 반응이 완결되지 않는다. 반응 온도는 40-80℃에서 반응을 수행하였다. 용매로는 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란(THF), DMF(디메틸포름아미드), 디메틸술폭사이드(DMSO), 그리고 N-메틸피롤리돈(NMP)을 사용하여 수율 약 80-90%로 화합물 (1)을 얻을 수 있다.
본 발명에서 사용한 시안화물은 KCN, NaCN 혹은 Zn(CN)2를 예로 들 수 있으며, KCN 또는 NaCN의 경우에는 화학식 (2)의 화합물 1 몰에 대해 각각 1 내지 1.5 당량 사용하며, Zn(CN)2의 경우에는 0.5 내지 0.7 몰비로 사용하는 것이 바람직하다. 이 범위를 벗어나면 Ni(0) 촉매와 반응하여 촉매의 활성을 감소시킨다.
화학식 (2)의 화합물들의 합성의 방법은 아래에 설명하였다. 하기 방법의 특징은 알킬 타이로시네이트나 3,4-디하이드록시페닐알라닌에이트의 나이트로겐 그룹에 원하는 아실 혹은 술포닐치환체를 보호기를 사용하지 않고 직접적으로 도입하므로 보호기를 도입하는 번거로움을 제거하였다는 것이다. N-술포닐 유도체의 합성은 출발물질인 메틸 타이로시네이트의 질소 그룹과 페놀의 하이드록실 그룹을 트리메틸실릴 그룹으로 임시로 보호한 뒤 선택적으로 원하는 치환 그룹을 질소 그룹에 도입하고 워크-업(work-up) 과정에서 페놀의 트리메틸실릴 보호기를 제거하여 합성하였고, N-카르바메이트 유도체는 탄산칼륨과 PEG(폴리에틸렌글리콜)의 존재하에서 원하는 무수물 혹은 클로로포르메이트류(chloroformate)를 반응하여 유도체를 합성하였다(반응식 1).
상기식에서, P1은 아미노 보호 그룹을 나타내고, Tf는 트리플루오로메탄술포닐을 나타낸다.
본 발명에서 사용한 화합물(2)는 아래와 같다.
메틸-(S)-2-(t-부톡시카보닐아미노)-3-(4-O-트리플루오로메탄술포닐페닐)프로피오네이트(5)
메틸-(S)-2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(4-O-트리플루오로메탄술포닐페닐)프로피오네이트(6)
메틸-(S)-2-(플루오로메톡시카보닐아미노)-3-(4-O-트리플루오로메탄술포닐페닐)프로피오네이트(7)
메틸-(S)-2-(2-나프탈렌술포닐아미노)-3-(4-O-트리플루오로메탄술포닐페닐)프로피오네이트(8)
메틸-(S)-2-(2-나프탈렌술포닐아미노)-3-(4-O-노나플루오로부탄술포닐페닐)프로피오니에트(9)
메틸-(S)-2-(p-톨루엔술포닐아미노)-3-(4-O-트리플루오로메탄술포닐페닐)프로피오네이트(10)
메틸-(S)-2-(벤젠술포닐아미노)-3-(4-O-트리플루오로술포닐페닐)프로피오네이트 (11)
메틸-(S)-2-(p-벤조티아졸-2-술포닐아미노)-3-(4-O-트리플루오로메탄술포닐페닐)프로피오네이트(12)
＜제조예 1＞
메틸-(S)-2-(t-부톡시카보닐아미노)-3-(4-히드록시페닐)프로피오네이트(13)의 합성
탄산칼륨(10.55g, 76mmol)와 PEG(M.W.2000, 3g, 1.5mmol)를 120mL의 에틸 아세테이트에 현탁시킨다. 이 혼합물에 메틸 타이로시네이트 히드로클로라이드 (13.8g, 59.6mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 약 1.5 시간 교반한다. 부톡시카보닐 안하이드라이드(Boc anhydride)(13g, 59.6mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 상온에서 약 20시간 교반하였다. 반응물을 1N HCl 용액으로 희석하고 유기층을 분리하였다. 분리된 유기층을 소금물로 세척하고, 건조한 뒤 농축하여 목적물 16.2g(93%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ6.9(d, J=7.8Hz, 2H), 6.71(d, J=7.8Hz, 2H), 5.29(br.s, 1H), 4.91(br.d, 1H), 4.5(m, 1H), 3.65(s, 3H), 2.95(m, 2H).
＜제조예 2＞
상기 제조예 1과 같은 방법으로 다음과 같은 화합물을 수득하였다.
메틸-(S)-2-(벤질옥시카보닐아미노)-3-(4-히드록시페닐)프로피오네이트(14)
메틸-(S)-2-(플루오로메톡시카보닐아미노)-3-(4-히드록시페닐)프로피오네이트(15)
＜제조예 3＞
메틸-(S)-2-(2-나프탈렌술포닐아미노)-3-(4-하이드록시페닐)프로피오네이트 (16)의 합성
메틸 타이로시네이트(13.8g, 59.57mmol)를 메틸렌 클로라이드 5mL에 현탁시키고 피리딘(1.4mL, 17.28mmol)을 첨가하여 반응 혼합물이 완전히 투명해질 때까지 기다린다. 반응액이 투명해진 후 트리메틸실릴 클로라이드(1.1mL, 8.64mmol)를 상온에서 서서히 첨가하였다. 1 시간 후 2-나프탈렌술포닐 클로라이드를 첨가하고 반응물을 24 시간 교반하였다. 반응물에 3N HCl 용액을 첨가한 후 약 2 시간 교반하였다. 유기층을 분리하여 모으고 물층을 메틸렌 클로라이드로 다시 추출한 뒤 유기층을 합하였다. 합한 유기층은 Na2SO4로 건조하고 유기 용매를 감압 증류하였다. 남겨진 잔류물을 톨루엔에서 재결정화하여 1.29g(79%)의 생성물을 흰색의 고체로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ8.33(s, 1H), 7.91(m, 3H), 7.68(m, 3H), 6.90(d, J=8.4Hz, 2H), 6.62(d, J=8.4Hz, 2H), 5.18(d, J=9.1Hz, 1H), 4.92(br.s, 1H), 4.21(dt, J=15, 6.0Hz, 1H), 3.37(s, 3H), 3.00(dd, J=13.5, 5.7Hz, 1H), 2.93(dd, J=14.3, 6.5Hz, 1H).
＜제조예 4＞
상기 제조예 3 과 같은 방법으로 다음과 같은 화합물을 수득하였다.
메틸-(S)-2-(p-톨루엔술포닐아미노)-3-(4-히드록시페닐)프로피오네이트(17)
메틸-(S)-2-(벤젠술포닐아미노)-3-(4-히드록시페닐)프로피오네이트(18)
메틸-(S)-2-(p-벤조티아졸-2-술포닐아미노)-3-(4-히드록시페닐)프로피오네이트(19)
＜제조예 5＞
메틸-(S)-2-(2-나프탈렌술포닐아미노)-3-(4-트리플루오로술포닐옥시페닐)프로피오네이트(8)의 합성
N-(2-나프탈렌술포닐)메틸 타이로시네이트를 피리딘(542 μL, 3.7mmol)과 메틸렌 클로라이드 5ml에 녹인 뒤 반응 혼합물의 온도가 0℃가 될 때까지 기다린다. 트리플루오로메탄술포닐 안하이드라이드(623 μL, 3.7mmol)를 서서히 첨가한다. 약 3 시간 후 반응 혼합물에 1N HCl용액을 첨가하고 유기층을 분리하였다. 분리된 유기층은 Na2SO4로 건조하고, 여과한 뒤 여과액을 감압증류하였다. 남은 잔류물은 20% 에탄올 수용액에서 재결정하여 원하는 화합물을 흰색의 고체(1.48g, 86%)로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ8.35(s, 1H), 7.92(m, 3H), 7.68(m, 3H), 7.16(d, J=8.7Hz, 2H), 7.08(d, J=8.4Hz, 2H), 5.29(d, J=8.7Hz, 1H), 4.25(dt, J=8.7, 6.2Hz, 1H), 3.40(s, 3H), 3.12(dd, J=13.9, 5.7Hz, 1H), 3.02(dd, J=14.5, 8.1Hz, 1H).
＜제조예 6＞
상기 제조예 5 과 같은 방법으로 다음과 같은 화합물을 수득하였다.
메틸-(S)-2-(t-부톡시카보닐아미노)-3-(4-O-트리플루오로메탄술포닐페닐)프로피오네이트(5)
메틸-(S)-2-(벤질옥시카보닐아미노)-3-(4-O-트리플루오로메탄술포닐페닐)프로피오네이트(6)
메틸-(S)-2-(플루오로메톡시카보닐아미노)-3-(4-O-트리플루오로메탄술포닐페닐)프로피오네이트(7)
메틸-(S)-2-(p-톨루엔술포닐아미노)-3-(4-O-트리플루오로메탄술포닐페닐)프로피오네이트(10)
메틸-(S)-2-(벤젠술포닐아미노)-3-(4-O-트리플루오로술포닐페닐)프로피오네이트 (11)
메틸-(S)-2-(p-벤조티아졸-2-술포닐아미노)-3-(4-O-트리플루오로메탄술포닐페닐)프로피오네이트(12)
상기 제조예에서 트리플루오로메탄술포닐 안하이드라이드 대신 노나플루오로부탄술포닐 클로라이드를 사용하여 하기의 화합물을 제조하였다.
메틸-(S)-2-(2-나프탈렌술포닐아미노)-3-(4-O-노나플루오로부탄술포닐페닐)프로피오네이트(12)
＜실시예 1＞
메틸-(S)-2-(2-나프탈렌술포닐아미노)-3-(4-시아노페닐)프로피오네이트(20)의 합성
Ni(PPh3)2Cl2(15mol%, 95mg, 0.145mmol), PPh3(76mg, 0.29mmol), KCN(118mg, 1.46mmol), Zn(32mg, 0.49mmol) 그리고 메틸-(S)-2-(2-나프탈렌술포닐아미노)-3-(4-O-트리플루오로메탄술포닐페닐)프로피오네이트(0.5g, 0.97mmol)를 NMP 2 mL에 녹인 뒤 이 반응 혼합물을 질소기압하에서 55℃에서 약 2.5 시간 가열하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시킨 뒤 3N HCl용액을 첨가하였다. 약 1시간 교반한 뒤 여과액은 감압증류하였다. 남은 잔류물은 칼럼으로 분리하여(실리카 젤, 헥산/에틸 아세테이트=5:1 내지 1:1) 원하는 화합물을 흰색의 고체로(312mg, 89%) 얻었다.
메틸-(S)-2-(2-나프탈렌술포닐아미노)-3-(4-O-노나플루오로부탄술포닐페닐)프로피오네이트를 출발물질로 사용하여도 같은 목적물을 90%의 수율로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ8.31(s, 1H), 7.89(m, 3H), 7.67(m, 3H), 7.39(d, J=6.5Hz, 2H), 7.17(d, J=6.5Hz, 2H), 5.57(d, J=8.9Hz, 1H), 4.27(m, 1H), 3.45(s, 3H), 3.15(dd, J=13.8, 4.3Hz, 1H), 3.00(dd, J=13.4, 6.1Hz, 1H).
메틸-(S)-2-(t-부톡시카보닐아미노)-3-(4-시아노페닐)프로피오네이트(21)의 합성
출발물질로서 제조예 1에서 제조된 메틸-(S)-2-(t-부톡시카보닐아미노)-3-(4-히드록시페닐)프로피오네이트를 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 반응을 수행하여 목적물을 90%의 수율로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 500MHz)δ7.57(d, J=7.8Hz, 2H), 7.24(d, J=7.8Hz, 2H), 5.03(d, J=6.9Hz, 1H), 4.59(d, J=6.9Hz, 1H), 3.73(s, 3H), 3.20-3.05(m, 2H), 1.39(s, 9H).
메틸-(S)-2-(벤질옥시카보닐아미노)-3-(4-시아노페닐)프로피오네이트(22)의 합성
출발 물질로서 제조예 6에서 제조된 메틸-(S)-2-(벤질옥시카보닐아미노)-3-(4-트리플루오로메탄술포닐페닐)프로피오네이트를 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 반응을 수행하여 목적물을 88%의 수율로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 500MHz)δ7.7-7.2(m, 9H), 5.1(s, 2H), 4.95(d, J=6.9Hz, 1H), 4.59(d, J=6.9Hz, 1H), 3.78(s, 3H), 3.20-3.05(m, 2H).
메틸-(S)-2-(플루오로메톡시카보닐아미노)-3-(4-시아노페닐)프로피오네이트 (23)의 합성
출발 물질로서 제조예 6에서 제조된 메틸-(S)-2-(플루오로메톡시카보닐아미노)-3-(4-O-트리플루오로메탄술포닐페닐)프로피오네이트를 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 반응을 수행하여 목적물을 92%의 수율로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 500MHz)δ7.9-7.1(m, 17H), 4.95(d, J=6.9Hz, 1H), 4.59(m, 3H), 4.20(t, 1H), 3.78(s, 3H), 3.28-3.1(m, 2H).
메틸-(S)-2-(p-톨루엔술포닐아미노)-3-(4-시아노페닐)프로피오네이트(24)의 합성
출발 물질로서 제조예 6에서 제조된 메틸-(S)-2-(p-톨루엔술포닐아미노)-3-(4-O-트리플루오로메탄술포닐페닐)프로피오네이트를 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 반응을 수행하여 목적물을 87%의 수율로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.8(d, J=7.5Hz, 2H), 7.4(d, J=7.5Hz, 2H), 7.30(d, J=6.5Hz, 2H), 7.05(d, J=6.5Hz, 2H), 5.30(d, J=9.1Hz, 1H), 4.27(m, 1H), 3.45(s, 3H), 3.10(dd, J=13.8, 4.3Hz, 1H), 3.05(dd, J=13.4, 6.1Hz, 1H), 2.7(s, 3H).
메틸-(S)-2-(벤젠술포닐아미노)-3-(4-시아노페닐)프로피오네이트(25)의 합성
출발 물질로서 제조예 6에서 제조된 메틸-(S)-2-(벤젠술포닐아미노)-3-(4-O-트리플루오로술포닐페닐)프로피오네이트를 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 반응을 수행하여 목적물을 89%의 수율로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ7.8-7.30(m, 7H), 7.05(d, J=6.5Hz, 2H), 5.26(d, J=9.1Hz, 1H), 4.19(m, 1H), 3.38(s, 3H), 3.19(dd, J=13.8, 4.3Hz, 1H), 3.10(dd, J=13.4, 6.1Hz, 1H).
본 발명의 제조방법에 따라 값싼 출발물질로부터 니켈 촉매하에 시안화물과 반응시킴으로써 의약 중간체로서 유용한 파라 및/또는 메타-치환 시아노페닐 알라닌 유도체를 높은 수율로 얻을 수 있다.

Claims (7)

  1. 하기 화학식 2의 화합물을 니켈 촉매의 존재하에서 시안화물과 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 이성체를 제조하는 방법:
    [화학식 1]
    [화학식 2]
    상기식에서,
    R1은 아미노 보호그룹을 나타내고,
    R2는 수소, 저급 알킬, 사이클로 알킬, 혹은 벤젠을 나타내고,
    n은 1 혹은 2를 나타내고,
    시아노 그룹은 파라 혹은 메타 위치에 존재하고,
    R은 플루오로술포닐, 트리플루오로메탄술포닐, 혹은 노나플루오로부탄술포닐 그룹을 의미한다.
  2. 제 1 항에 있어서, 니켈 촉매로서 Ni(PPh3)2Cl2, Ni(PPh3)2Br2, NiBr2, NiCl2, Ni(acac)2및 Ni(OAc)2로 이루어지는 군 중에서 선택되는 니켈 2가의 화합물을 화학식 2의 화합물에 대해 1 내지 20 몰%의 비로 사용하고, 이 화합물의 환원제 아연을 니켈 촉매에 대해 1 당량 혹은 과량으로 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 시안화물로서 KCN, NaCN 혹은 Zn(CN)2를 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 제 3 항에 있어서, KCN 또는 NaCN을 화학식 2의 화합물 1 몰에 대해 각각 1 내지 1.5 당량 사용하거나, Zn(CN)2를 0.5 내지 0.7 몰비로 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법
  5. 제 1 항에 있어서, 추가로 트리페닐포스핀 또는 그의 유도체를 니켈 촉매에 대해 1 내지 5 당량 사용하여 반응시키는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 화학식 2의 화합물이 메틸 N-술포닐타이로시네이트이며, 이 화합물을 메틸 타이로시네이트로부터 트리메틸실릴클로라이드와 아민 염기를 이용하여 N-선택적으로 술포닐화하여 얻는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제 1 항에 있어서, 화학식 2의 화합물이 메틸-N-부톡시카보닐 타이로시네이트이며, 이 화합물을 메틸 타이로시네이트로부터 상전이촉매로서 PEG(폴리에틸렌글리콜)을 K2CO3혹은 Na2CO3의 존재하에 사용하여 N-선택적으로 카바메이트 그룹을 도입시켜 얻는 것을 특징으로 하는 제조방법.
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