KR20000057627A - Active substance carrier for releasing apomorphine into the buccal cavity - Google Patents
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Abstract
Description
편평한 활성물질은 여러가지 용도로 이미 개발되어 제조되어 왔다. DE-OS 27 46 414는 상기 투여 형태에 대한 기본으로서 간주될 수 있고, 이 공보에는 균일한 두께 및 농도때문에 테이프 길이 단위와 그 내에 함유된 활성물질의 투약량 사이에 직접 관계가 있는 활성물질, 바인더 및 추가의 활성물질로 된 포일형 테이프가 기재되어 있다. 연속 투약 특성의 이점은 또한 다른 출원인에 의해 인지되었고 특수 개별 변형체에 기재되어 있다. 그리하여, DE-PS 36 30 603은, 예를 들면, 활성물질 함유 코팅을 갖는 분리층 형태의 편평한 캐리어 재료에 관하여 기재하고 있으며, 상기 활성물질 함유 코팅은 미리 투약량 단위로 분리된 후에 캐리어 재료로부터 박리되어야 한다.Flat active materials have already been developed and manufactured for various applications. DE-OS 27 46 414 can be regarded as the basis for such dosage forms, which in this publication have a direct relationship between the tape length unit and the dosage of the active substance contained therein because of its uniform thickness and concentration. And foil-like tapes of further active materials are described. The advantages of the continuous dosing properties have also been recognized by other applicants and described in special individual variants. Thus, DE-PS 36 30 603 describes, for example, a flat carrier material in the form of a separating layer having an active substance containing coating, wherein the active substance containing coating is separated from the carrier material after it has been previously separated in dosage units. Should be.
상기 투여 형태의 제조에 의해 주어진 이점, 상기 투여 형태를 이용하는 투약량에 의해 주어진 이점 및 일반적인 편평한 포맷의 실용성은 종래기술에 공지되어 있다. 투여 형태의 중량에 관하여 비교적 큰 표면이 상기 투여 형태에 프린팅되므로, 액체를 사용하지 않고서 분리하여로 흡입할 수 있을 뿐만 아니라 흡입 안전성을 증가시킬 수 있는 이점이 추가로 얻어질 수 있다,The advantages given by the preparation of the dosage forms, the advantages given by the dosages using the dosage forms and the utility of the general flat format are known in the art. Since a relatively large surface with respect to the weight of the dosage form is printed on the dosage form, the advantage of being able to inhale separately without using a liquid as well as increasing inhalation safety can be further obtained.
구강 점막을 통해 흡수될 수 있는 활성물질이 사용된다면, 편평하거나, 필름형 또는 페이퍼형 활성물질 캐리어에 의해 정제 등의 종래의 투여 형태를 사용하는 경우보다 훨씬 더 빠르게 작용이 개시될 수 있다. 정제는 전형적으로 삼킨 후에 위장관에 활성물질을 방출하는데 적합하다. 통상적으로 빠르게 분해하는 정제는 활성물질 방출에 관한 전제조건인 투여 형태의 분해에 의해 위내에서 활성물질을 방출한다. 종종, 위장관에 함유된 액체내에서의 정제 분해는 다단계 과정이다. 정제가 피막을 갖고 있는 경우에는, 처음에 프레스된 피스를 노출시키기 위해 분해되어야 한다. 그 다음에, 정제가 작은 파편, 예를 들면 프레스되는 과립으로 분해되는 소위 일차 분해가 일어나며, 상기 파편은 차례로 소위 이차 분해시에 분말로 분해된다. 일차 분해과정이 육안으로 보이고, 특수 장치를 사용하여 약전에 따라 시험되지만, 활성물질 분해에 대한 직접적인 선행조건이더라도 이차 분해는 거의 인지되거나 측정될 수 없다. 이 때문에 정제의 분해과정이 육안으로 보일 때까지 통상적인 정제가 입안에서 보유되는 경우에도, 정제가 함유된 활성물질을 이미 방출하였음을 반드시 나타내지 않지만, 편평하거나 필름형 또는 페이퍼형 활성물질 캐리어가 사용후에 수초 이내, 수분 이하내로 방출할 수 있는 것으로 추정된다. 상기 캐리어가 활성물질을 유기체에 훨씬 더 빠르게 도입하기 위해 정제보다 더욱 적합하면, 이는 신속하게 작용이 개시되어야 하는 경우, 예를 들면 진통제, 항알레르기제, 진해제, 제토제, 협심증, 편두통, 저혈압증 또는 저장 등에 대한 활성물질의 투여에 있어서 유리하게 사용될 수 있다.If an active substance is used that can be absorbed through the oral mucosa, the action can be initiated much faster than with conventional dosage forms such as tablets with flat, film or paper active carriers. Tablets are typically suitable for releasing the active substance into the gastrointestinal tract after swallowing. Tablets that disintegrate rapidly usually release the active substance in the stomach by degradation of the dosage form, which is a prerequisite for the release of the active substance. Often, tablet decomposition in liquids contained in the gastrointestinal tract is a multistep process. If the tablet has a coating, it must first disintegrate to expose the pressed piece. Then, so-called primary decomposition occurs, in which the tablets are broken down into small fragments, for example pressed granules, which in turn decompose into powder during the so-called secondary decomposition. Although the primary degradation process is visible and tested according to the pharmacopeias using special equipment, secondary degradation is hardly recognized or measurable, even though it is a direct prerequisite for active substance degradation. For this reason, even if a conventional tablet is held in the mouth until the decomposition process of the tablet is visible, it does not necessarily indicate that the active substance containing the tablet has already been released, but a flat, film- or paper-type active substance carrier is used. It is estimated that it can be released within a few seconds or less than a few minutes later. If the carrier is more suitable than a tablet for introducing the active substance into the organism much faster, it may be necessary for rapid action to be initiated, for example, analgesics, anti-allergic agents, antitussives, anti-emetics, angina, migraine, hypotension It may be advantageously used in the administration of the active substance to the back.
이와같은 명백한 이점에도 불구하고, 이러한 편평한 투여 형태는 지금까지 거의 성공적이지 않았다. 명백히, 종래의 투여 형태와 비교하여 이점이 통상적인 활성성분을 포함하는 상기 형태의 제품을 개발하여 법정 약제 승인을 구하는 많은 제조업자 및 조제사에게 충분하지 않으며, 상당한 노력과 고도의 비용을 요한다. 또한, 현존하는 제조 기계류 및 현존하는 노하우는 상기 신규 제품에 이용될 수 없고, 대규모의 투자를 요한다는 것을 나타낸다. 편평하거나 필름형 또는 페이퍼형 투여 형태에 대한 상술한 이점에도 불구하고, 경구 투여될 수 있는 통상적인 활성물질의 투여에 있어서 통상적인 정제에 대한 치료적 및/또는 경제적 이점은 상기 투여 형태로 전환하는 비용을 정당화하기에 그다지 충분하지 않다.Despite these obvious advantages, this flat dosage form has been rarely successful until now. Clearly, an advantage over conventional dosage forms is not sufficient for many manufacturers and formulators who seek to obtain statutory drug approval by developing products of this type that include conventional active ingredients and require considerable effort and high cost. In addition, existing manufacturing machinery and existing know-how are not available for these new products, indicating that they require large investments. Notwithstanding the aforementioned advantages over flat, film or paper dosage forms, the therapeutic and / or economic advantages of conventional tablets in the administration of conventional actives that can be administered orally are such that Not enough to justify the cost.
본 발명은 구강 또는 구강 점막 부위에 활성물질을 투여하기 위한 약제에 관한 것으로, 특히 편평하게 펴기에 적합하고, 포일형, 페이퍼형 또는 웨이퍼형 투여 형태로 적합한 제제에 관한 것이다.The present invention relates to a medicament for administering an active substance to an oral or buccal mucosa area, and particularly to formulations which are suitable for flattening and in the form of foil, paper or wafer forms.
따라서, 본 발명의 목적은 약제가 상술한 이점과 별도로 특수 활성물질과의 결합으로 인해, 정제와 같은 통상적인 투여 형태에 기초를 둔 동일한 활성물질의 약제에 대한 경제적 및/또는 치료적 이점을 부가하는 편평하거나 필름형 또는 페이퍼형 활성물질 캐리어를 기제로 하고 이의 일반적인 장점을 갖는 약제를 제조하는데 있다.Accordingly, it is an object of the present invention to add an economic and / or therapeutic advantage to a medicament of the same active substance based on conventional dosage forms such as tablets, due to the combination of the medicament with a special active substance, apart from the advantages described above. It is to prepare a medicament based on a flat or film-type or paper-type active material carrier and having its general advantages.
상기 목적은 편평하거나, 포일형, 페이퍼형 또는 웨이퍼형 활성물질 캐리어를 기제로 하고 활성물질로서 아포모르핀 또는 치료학적으로 허용가능한 이들의 염 중 하나의 염을 함유하는 약제를 제공함으로써 청구의 범위 중 제 1 항에 의해 달성된다.This object is within the scope of the claims by providing a medicament based on a flat, foil-, paper- or wafer-type active material carrier and containing as active material a salt of apomorphine or a therapeutically acceptable salt thereof. Is achieved by claim 1.
하기에서 설명되는 바와 같이, 제 1 항의 투여 형태는 경제적 및 치료적 관점에서 아포모르핀을 투여하기 위한 통상적인 경구 투여 형태보다 훨씬 더 우수하고, 특히 파킨슨병의 치료에 적합하다.As described below, the dosage form of claim 1 is far superior to conventional oral dosage forms for administering apomorphine from an economical and therapeutic standpoint, and is particularly suitable for the treatment of Parkinson's disease.
파킨슨병의 증후 중 일부는 약물 요법으로 거의 접근하기 어렵고 "온-오프 현상"으로 알려진 변동성 운동장애이다. 이는 양호한 운동성과 운동불능 사이의 급격한 변화현상이다. 활성제 아포모르핀, 효능 있는 도파민 작용제는 "오프 페이즈(off phase)"의 급성 치료에 적합하다. 그러나, 이를 위해, 경구 투여후에 거의 생물학적 이용 효능이 없기 때문에, 즉 복용된 투약량 중 수 퍼센트 정도의 극소 범위로만 혈액 순환이 일어나기 때문에 아포모르핀이 동시에 주사되어야 한다. 아마도, 생물학적 이용 효능의 결핍에 대한 이유는 처음에 간을 통과하여 위장관에 흡수되는 동안에 활성물질이 광범위하게 분해된다는데 있다("퍼스트 패스(first-pass) 효과").Some of the symptoms of Parkinson's disease are volatile movement disorders that are hardly accessible with drug therapy and are known as "on-off symptoms". This is a sharp change between good motility and impotence. Active Agent Apomorphine, an effective dopamine agonist, is suitable for the acute treatment of “off phase”. For this purpose, however, apomorphine must be injected simultaneously because there is little bioavailability after oral administration, ie blood circulation occurs only in a very small range of a few percent of the dose taken. Perhaps the reason for the lack of bioavailability is that the active substance is extensively degraded during its initial absorption through the liver into the gastrointestinal tract ("first-pass effect").
경구 투여에 있어서의 퍼스트 패스 효과를 피하는 가능한 방법으로는 활성물질을 구강 점막에 이미 흡수시키는 것이다. 중추 체순환에 인입하기 위해, 구강 점막을 통해 혈액으로 들어가는 활성물질은 문맥계를 퍼스트 패스하여, 활성물질을 물질 대사시키는 간을 농축된 형태로 퍼스트 패스할 필요는 없다. 그러나, 구강 또는 설하 투여에 대한 선행조건은 요구된 투약량을 고려하여 활성물질의 구강 점막에 대한 침투성이 충분하다는 것이다. 침투성은 또한 활성물질의 물리 화학적 성질에 크게 의존한다. 아포모르핀의 구강 또는 설하 투여는 환자에게 주사하는 것을 피할 수 있기 때문에 매우 바람직한 것으로 간주된다.A possible way to avoid the first pass effect in oral administration is to absorb the active substance into the oral mucosa already. In order to enter the central body circulation, the active substance entering the blood through the oral mucosa does not need to first pass the portal system so that the liver, which metabolizes the active substance, in a concentrated form first pass. However, the prerequisite for oral or sublingual administration is that the penetration of the active substance into the oral mucosa is sufficient in view of the required dosage. Permeability is also highly dependent on the physicochemical properties of the active substance. Oral or sublingual administration of apomorphine is considered very desirable because it can avoid injection into a patient.
따라서, 최근에 구강 점막을 통해 아포모르핀을 투여하기 위해 여러가지 연구조사가 시도되었다. 실제로, 여러가지 실험에서 설하선 투여를 서로 독립적으로 행한 후에 관련된 생물학적 이용 효능 절대값을 검출할 수 있었는데, 예를 들면 생물학적 이용 효능값이 10∼22%(참조문헌: Gancher et al., Movement Disorders 6 [1991], pages 212-215)로 나타나 있다. 문헌(참조: Montastruc et al., Clin. Neuropharmacol. 14[1991], pages 432-437)으로부터, 피하에 활성물질을 3㎎ 투여하는 것이 설하에 아포모르핀 30㎎을 투여하는 것과 같음을 보여준다. 유사한 결과가 또 다른 문헌(참조: Hughes et al., Clin. Neurpharmacol. 14[1991], pages 556-561; Durif et al., Eur.J.Clin.Pharmacol.41 [1991], pages 493-494) 등에 나타나 있다.Thus, various studies have recently been attempted to administer apomorphine through the oral mucosa. Indeed, in several experiments, sublingual administration could be performed independently of each other to detect an absolute value of the bioavailability associated with it, for example, a bioavailability of 10-22% (Gancher et al., Movement Disorders 6 [ 1991], pages 212-215. From Montastruc et al., Clin. Neuropharmacol. 14 [1991], pages 432-437, it is shown that administering 3 mg of the active substance subcutaneously is equivalent to administering 30 mg of apomorphine sublingually. Similar results are described in Hughes et al., Clin. Neurpharmacol. 14 [1991], pages 556-561; Durif et al., Eur. J. Clin. Pharmacol. 41 [1991], pages 493-494. ) And the like.
그러나, 상기 연구에 대한 공보의 방법론적인 부분에는 설하 투여 자체에 대한 파라미터가 규정되어 있지 않다. 이 점에 관하여, 상기 문헌(Gancher et al.)에만 제시되어 있는데, 아포모르핀 정제가 용해될 때까지 6㎎의 아포모르핀 정제를 각각 피시험자의 혀 밑에 둔다. 정제가 5분후에 분해되지 않는 경우에는, 피시험자는 소량의 물을 마시나 삼켜서는 안된다. 다른 용도에 있어서는, 가능한 큰 활성물질 투약량 일부 또는 가능한 거의 동등하게 큰 일부 이상이 투여 형태로부터 흡수를 위해 구강 점막에 이용될 수 있음은 명백히 전혀 보증되지 않았다. 그러나, 적어도 충분하고 일정한 작용 지속기간이 선택되어야 하고, 경구 투여에 대하여 설하 투여를 방법론적으로 한정하도록 일정한 시간동안 타액을 삼키지 말아야 한다. 또한, 상술한 모든 경우에 투여되는 투여 형태, 즉 경구용 정제는 이미 상술한 바와 같이, 설하 투여에 완전히 부적합한 것으로서 간주된다. 아마도, 상술한 연구조사에서 관찰된 고도로 변화되기 쉬운 것은 바로 이 문제이었던 것이다.However, the methodological part of the publication for this study does not define parameters for sublingual administration itself. In this regard, it is presented only in Gancher et al., Where 6 mg of apomorphine tablets are each placed under the tongue of the subject until the apomorphine tablets are dissolved. If the tablet does not disintegrate after 5 minutes, the subject shall not drink or swallow a small amount of water. For other uses, there is no clear guarantee that some of the largest possible doses of active substance, or almost as large as possible, may be used in the oral mucosa for absorption from the dosage form. However, at least a sufficient and constant duration of action should be chosen and saliva should not be swallowed for a period of time to methodologically limit sublingual administration to oral administration. In addition, the dosage form administered in all the cases described above, ie the oral tablet, is already considered completely unsuitable for sublingual administration, as already mentioned above. Perhaps it was this problem that was highly prone to change observed in the above study.
이는 청구의 범위 제 1 항의 투여 형태에 의해 아포모르핀을 투여하는 것과 완전히 다르다. 이 투여 형태는 구강 점막과 직접 접촉할 수 있다. 편평한 형상으로 인해, 여하튼 큰 투여 형태의 표면 중 약 절반을 투여하자 마자 바로 점막에 위치한다. 그리하여, 방출된 아포모르핀은 인체로 인입되기에 특히 유리한 두 인자, 즉 짧은 확산 경로 및 큰 확산 면적과 직면하게 된다. 이는 삼켜질 아포모르핀 부분을 감소시키며, 다른 활성제인 경우에는 특별히 문제가 되지 않는다. 그러나, 아포모르핀을 투여하는 경우에는, 가능하다면 활성물질을 삼키는 것을 피해야 하거나, 또는 상술한 이유로 삼켜진 아포모르핀이 효과가 없기 때문에 활성물질을 삼키는 것을 줄여야 한다.This is completely different from administering apomorphine by the dosage form of claim 1. This dosage form can be in direct contact with the oral mucosa. Due to its flat shape, it is located in the mucosa immediately after administration of about half of the surface of a large dosage form anyway. Thus, the released apomorphine is confronted with two factors that are particularly advantageous to enter the human body: short diffusion paths and large diffusion areas. This reduces the portion of apomorphine to be swallowed, and with other active agents it is not particularly a problem. However, when apomorphine is administered, swallowing the active substance should be avoided if possible, or the swallowing of the active substance should be reduced because the apomorphine swallowed for the reasons described above is ineffective.
본 발명에 따라 신속하게 분해하는 투여 형태, 즉 투여 또는 수성 매질에 도입된 후에 분해 시간이 15분 이하인 투여 형태로서의 가장 간단한 실시형태의 경우에서도, 한 피시험자의 경우에 아포모르핀 함유 필름이 아포모르핀 함유 정제보다 우수한 것으로 밝혀졌다.Even in the case of the simplest embodiment as a rapidly degrading dosage form according to the invention, i.e. as a dosage form with a degradation time of 15 minutes or less after administration or introduction into an aqueous medium, in one subject the apomorphine-containing film is apomorphine. It was found to be superior to the containing tablets.
약제와 구강 점막의 접촉은 보조제를 선택함으로써 향상될 수 있다. 점막 접착성을 지닌 조제학에 자주 사용되는 특정한 경구 투여가능한 보조제가 알려져 있다. 이러한 점막 접착성 물질의 예로는 폴리아크릴산, 카복시메틸셀룰로스, 트래거캔스 고무, 알긴산, 젤라틴, 히드록시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스 및 아라비아 고무를 들 수 있다. 또한, 특정 혼합비에서 점막 접착성을 나타내는 각종 비점막 접착성 물질이 공지되어 있다. 이의 혼합물에 대한 예로는 혼합비가 84:16인 글리세롤모노올레이트/물이다(참조 문헌: Engstrm et al., Pharm. Tech. Eur. 7 [1995], No. 2, pages 14-17).Contact of the medicament with the oral mucosa can be enhanced by selecting an adjuvant. Certain orally administrable adjuvants that are frequently used in pharmaceuticals with mucoadhesive properties are known. Examples of such mucoadhesive materials include polyacrylic acid, carboxymethylcellulose, tragacanth gum, alginic acid, gelatin, hydroxymethylcellulose, methylcellulose and gum arabic. In addition, various non-mucoadhesive materials that exhibit mucoadhesive properties at specific mixing ratios are known. An example of a mixture thereof is glycerol monooleate / water with a mixing ratio of 84:16 (see Engstr) m et al., Pharm. Tech. Eur. 7 [1995], no. 2, pages 14-17).
점막 접착성 보조제가 사용되는 경우에는, 본 발명의 약제의 투여 형태가 이층 또는 다층 구조로 되어 있어서, 투여시에 점막과 접촉되는 층만이 점막 접착성을 지니는 것이 바람직하다. 이때문에 제제가 여러가지 점막 부분이 서로 교착하는 것을 방지하여, 교착에 의해 투여시에 상당한 불편함을 초래하는 것을 방지한다.When a mucoadhesive adjuvant is used, it is preferable that the dosage form of the medicament of this invention has a bilayer or multilayer structure, and only the layer which contacts mucosa at the time of administration has mucoadhesive property. For this reason, the preparation prevents the various mucosal parts from interlacing with each other, which prevents the discomfort from causing significant inconvenience during administration.
투여 형태의 양호한 접착력은 흡수를 위해 최적으로 사용할 수 있는 활성물질이 될 수 있다. 또한, 이는 본 발명의 바람직한 실시형태, 즉 방출량이 제어된 제제에 있어서 선행조건이다. 본 발명의 제제에 있어서, 활성물질의 양, 투여되는, 즉 흡수되는 활성물질 투약량의 부분은 각각 점막의 접촉면 및 침투성은 물론, 접촉 지속기간에 의존한다. 다량의 활성성분이 비교적 작은 구강 점막 표면을 통해 체내로 들어가도록, 긴 접촉 시간을 부여하는 것이 필요하고, 그러나 이것은 제제가 너무 빠르게 분해되지 않는 것을 요하지만, 타액 중에 약간 또는 서서히 용해하는 보조제를 첨가함으로써, 원하는 지속시간에 걸쳐 활성물질을 방출하는 것을 요한다. 적절한 보조제의 예로는 에틸셀룰로스, 셀룰로스아세테이트, 고도로 가수분해된 폴리비닐알콜 등의 수용해도가 낮은 필름 형성 폴리머를 들 수 있다.Good adhesion of the dosage form can be the best available active material for absorption. It is also a prerequisite for a preferred embodiment of the invention, i.e. a formulation with controlled release. In the formulations of the present invention, the amount of active substance, the portion of the active substance dose administered, ie absorbed, depends, respectively, on the contact surface and permeability of the mucosa, as well as the duration of contact. It is necessary to give a long contact time so that a large amount of active ingredient enters the body through the relatively small oral mucosal surface, but this requires that the formulation does not degrade too quickly, but adds a slightly or slowly dissolving aid in saliva. Thereby releasing the active substance over the desired duration. Examples of suitable adjuvants include low water solubility film forming polymers such as ethylcellulose, cellulose acetate, highly hydrolyzed polyvinyl alcohol and the like.
아포모르핀의 투여는 전형적으로 바람직하지 못한 부작용을 가져온다. 첫째로, 구토 및 혈압 강하를 들 수 있다. 이러한 부작용은 심각하고 치료에 제한을 가져다 주는 것으로서 주목되어야 한다. 그러나, 메토클로프라미드 등의 구토 억제 작용상 효과적인 도파민 길항제를 동시에 투여하는 것으로 알려져 있지만, 특히 돔페리돈을 동시에 투여하면, 항파킨슨 작용을 잃는 아포모르핀 없이도 부작용이 일어나는 것을 제거하거나 경감시킬 수 있다. 따라서, 본 발명의 또 다른 실시형태는 활성물질로서 도파민 길항제와 결합하여 혼합물 상태로 아포모르핀을 함유한다.Administration of apomorphine typically results in undesirable side effects. First, vomiting and lowering blood pressure can be mentioned. These side effects should be noted as being serious and limiting treatment. However, it is known to simultaneously administer dopamine antagonists which are effective in inhibiting vomiting such as metoclopramide, but especially administration of domperidone can eliminate or alleviate side effects without apomorphine that loses anti-Parkinson action. Thus, another embodiment of the present invention contains apomorphine in admixture in combination with a dopamine antagonist as the active substance.
이하, 제조예는 본 발명의 약제를 제공할 것이다.Hereinafter, the preparation will provide the medicament of the present invention.
실시예 1:Example 1:
73.8 g H2O73.8 g H 2 O
5.5g TiO2 5.5g TiO 2
18.4g 폴리비닐피롤리돈18.4 g polyvinylpyrrolidone
18.4g 감자 전분18.4g potato starch
23.3g 에탄올23.3 g ethanol
4.0 g H2O4.0 g H 2 O
16.6g 아포모르핀 HCI16.6 g apomorphine HCI
1.8g 아로마1.8g aroma
1.2g 감미료1.2g sweetener
3.0g 산성화제3.0g acidifier
H2O를 진공 상태로 할 수 있는 가열가능한 혼합기에 주입한다. 이것에 폴리비닐피롤리돈을 분산시켜서 팽창시킨 후, TiO2를 분산시킨다. 폴리비닐피롤리돈의 팽창 과정을 가속화시키기 위해, 가열하여도 된다. 실온에서, 균질한 혼합물에 감자 전분을 분산시킨다. 에탄올, H2O 잔여부 및 아포모르핀 HCI를 교반하면서 가한다. 그 다음에, 교반하면서 100℃로 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후에, 아로마, 감미료 및 산성화제를 가한 다음, 진공하에 탈가스화한다. 얻어진 혼합물을 닥터 나이프를 사용하여 적절한 캐리어 재료 상에 퍼지게 하여, 80℃에서 30분간 건조시킨다. 투약량 단위를 와드 펀치(wad punch)를 사용하여 펀칭한다.H 2 O is injected into a heatable mixer which can be vacuumed. After polyvinylpyrrolidone is dispersed and expanded therein, TiO 2 is dispersed. In order to accelerate the expansion process of the polyvinylpyrrolidone, it may be heated. At room temperature, potato starch is dispersed in a homogeneous mixture. Ethanol, H 2 O residue and apomorphine HCI are added with stirring. Next, it heats to 100 degreeC, stirring. After cooling to room temperature, aromas, sweeteners and acidifiers are added and then degassed under vacuum. The resulting mixture is spread on a suitable carrier material using a doctor knife and dried at 80 ° C. for 30 minutes. Dosage units are punched out using a ard punch.
실시예 2:Example 2:
135.8 g H2O135.8 g H 2 O
35.7g 폴리비닐알콜35.7g polyvinyl alcohol
9.9g TiO2 9.9 g TiO 2
46.5g SiO2 46.5 g SiO 2
20.0g 글리세롤 (85%)20.0 g glycerol (85%)
50.0g 아포모르핀 HCI50.0g Apomorphine HCI
4.8g 아로마4.8 g aroma
3.2g 감미료3.2g sweetener
8.0g 산성화제8.0g acidifier
H2O를 진공 상태로 할 수 있는 가열가능한 혼합기에 주입한다. 이것에 TiO2를 분산시킨다. 폴리비닐알콜 및 아포모르핀 HCI를 분쇄하여, 약 80℃로 가열하면서 균질화한다. 얻어진 혼합물을 진공하에 탈가스화하여, 실온으로 냉각시킨 후에, SiO2, 글리세롤, 아로마, 감미제 및 산성화제를 가하여 균질화한 다음, 진공하에 탈가스화한다. 얻어진 혼합물을 닥터 나이프를 사용하여 적절한 캐리어 재료 상에 퍼지게 하여, 80℃에서 30분간 건조시킨다. 투약량 단위를 와드 펀치(wad punch)를 사용하여 펀칭한다H 2 O is injected into a heatable mixer which can be vacuumed. TiO 2 is dispersed in this. Polyvinyl alcohol and apomorphine HCI are ground and homogenized while heating to about 80 ° C. The resulting mixture is degassed under vacuum, cooled to room temperature, homogenized by addition of SiO 2 , glycerol, aroma, sweetener and acidifying agent and then degassed under vacuum. The resulting mixture is spread on a suitable carrier material using a doctor knife and dried at 80 ° C. for 30 minutes. Punch the dosage unit using a ward punch
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