KR20000048967A - 스트레스-활성화 단백질 키나제의 억제 방법 - Google Patents
스트레스-활성화 단백질 키나제의 억제 방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20000048967A KR20000048967A KR1019990703015A KR19997003015A KR20000048967A KR 20000048967 A KR20000048967 A KR 20000048967A KR 1019990703015 A KR1019990703015 A KR 1019990703015A KR 19997003015 A KR19997003015 A KR 19997003015A KR 20000048967 A KR20000048967 A KR 20000048967A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- carbon atoms
- less carbon
- hydrogen
- lower alkyl
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 37
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 title claims abstract description 23
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 title claims abstract description 23
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title claims abstract description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 189
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 105
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 105
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 84
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 79
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 45
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 43
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 42
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims abstract description 29
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 claims abstract description 26
- -1 methylenedioxy Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 22
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 22
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 21
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 21
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 21
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 21
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 21
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 21
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract description 21
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 21
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims abstract description 21
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 claims abstract description 21
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 21
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 21
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims abstract description 21
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims abstract description 21
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 60
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N carvedilol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)COC1=CC=CC2=NC3=CC=C[CH]C3=C12 NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 229960004195 carvedilol Drugs 0.000 claims description 25
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 claims description 18
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 claims description 18
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 17
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 17
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 claims description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 7
- 210000002064 heart cell Anatomy 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 5
- 102000015005 beta-adrenergic receptor activity proteins Human genes 0.000 abstract 2
- 108040006818 beta-adrenergic receptor activity proteins Proteins 0.000 abstract 2
- 239000000951 adrenergic alpha-1 receptor antagonist Substances 0.000 abstract 1
- 102000015007 alpha-adrenergic receptor activity proteins Human genes 0.000 abstract 1
- 108040006816 alpha-adrenergic receptor activity proteins Proteins 0.000 abstract 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 abstract 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 7
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101001050288 Homo sapiens Transcription factor Jun Proteins 0.000 description 5
- 102100023132 Transcription factor Jun Human genes 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- DHCLVCXQIBBOPH-UHFFFAOYSA-N Glycerol 2-phosphate Chemical compound OCC(CO)OP(O)(O)=O DHCLVCXQIBBOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 102000005720 Glutathione transferase Human genes 0.000 description 2
- 108010070675 Glutathione transferase Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 2
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 2
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 2
- BPHPUYQFMNQIOC-NXRLNHOXSA-N isopropyl beta-D-thiogalactopyranoside Chemical compound CC(C)S[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O BPHPUYQFMNQIOC-NXRLNHOXSA-N 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 2-propanol Substances CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFVHZQCOUORWEI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-anilino-5-sulfonaphthalen-1-yl)diazenyl]-5-hydroxynaphthalene-2,7-disulfonic acid Chemical compound C=12C(O)=CC(S(O)(=O)=O)=CC2=CC(S(O)(=O)=O)=CC=1N=NC(C1=CC=CC(=C11)S(O)(=O)=O)=CC=C1NC1=CC=CC=C1 QFVHZQCOUORWEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 102000054300 EC 2.7.11.- Human genes 0.000 description 1
- 108700035490 EC 2.7.11.- Proteins 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PASHVRUKOFIRIK-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O PASHVRUKOFIRIK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000004637 cellular stress Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- YZIYKJHYYHPJIB-UUPCJSQJSA-N chlorhexidine gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=N)NC(=N)NCCCCCCNC(=N)NC(=N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 YZIYKJHYYHPJIB-UUPCJSQJSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000021 kinase assay Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036513 peripheral conductance Effects 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 108091005981 phosphorylated proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000010379 pull-down assay Methods 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000012723 sample buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000012134 supernatant fraction Substances 0.000 description 1
- 206010042772 syncope Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
- C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
- C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
본 발명은 비선택적 β-아드레날린 수용체 및 α1-아드레날린 수용체 이중 길항제인 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것으로 이루어지는, 스트레스-활성화 단백질 키나제(SAPK)의 억제 방법을 제공한다.
Description
세포는 세포외 자극에 반응하여 신호 전달 경로를 활성화시킴으로써 유전자 발현을 최고치에 이르게 한다. 진핵세포 신호 전달의 중요한 요소는 일군의 세포 기질을 인산화시키는 단백질 키나제의 활성화이다. 특정 단백질 세린/트레오닌 키나제는 세포 스트레스에 반응하여 세포의 핵에 신호를 전달한다. 이들 키나제는 스트레스-활성화 단백질 키나제 (SAPK) 또는 c-Jun N-말단 (아미노 말단) 키나제 (JNK)로 알려져 있고, 질병 과정에 대한 심혈관계의 많은 성분의 유전적 반응에서 기능하는 것으로 보인다 [Force, et al., Circulation Research, 78(6):947-953 (1996)]. 스트레스-활성화 단백질 키나제는 세포자멸(apoptosis)의 원인이 되는 유전자를 활성화시키고, SAPK 활성화는 세포자멸의 개시에 선행한다.
놀랍게도, 본 발명자들은 비선택적 β-아드레날린 수용체 및 α1-아드레날린 수용체 이중 길항제인 카르베딜올이 스트레스-활성화 단백질 키나제를 억제한다는 사실을 발견하였다. 이러한 억제는 카르베딜올 및 관련 화학식 I의 화합물이 스트레스-활성화 단백질 키나제에 의해 매개되는 질병의 치료에 유용하다는 것을 의미한다. 중요한 사실은, 상기 억제가 카르베딜올 및 관련 화학식 I의 화합물이 SAPK-개시 세포자멸의 치료에 유용하다는 것을 의미한다. 또한, 이러한 억제는 카르베딜올 및 관련 화학식 I의 화합물이 심혈관 질병, 예를 들어 허혈, 아테롬성 동맥경화증, 심장마비 및 재협착증의 치료에 유용하다는 것을 의미한다.
발명의 요약
본 발명은 포유동물, 특히 인간의 스트레스-활성화 단백질 키나제를 억제하기 위해 비선택적 β-아드레날린 수용체 및 α1-아드레날린 수용체 이중 길항제인 화합물, 특히 화학식 I의 카르바졸릴-(4)-옥시프로판올아민 화합물, 바람직하게는 카르베딜올을 사용한 신규 치료 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 상기 화합물을 사용하여 스트레스-활성화 단백질 키나제에 의해 매개되는 질병을 치료하는 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 사용하여 SAPK-개시 세포자멸을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 추가로 비선택적 β-아드레날린 수용체 및 α1-아드레날린 수용체 이중 길항제, 특히 카르베딜올을 사용한 허혈, 아테롬성 동맥경화증, 심장마비 및 혈관 형성 후의 재협착증과 같은 심혈관 질병의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 스트레스-활성화 단백질 키나제 (SAPK)를 억제하기 위해 비선택적 β-아드레날린 수용체 및 α1-아드레날린 수용체 이중 길항제인 화합물, 특히 하기 화학식 I의 카르바졸릴-(4)-옥시프로판올아민 화합물, 바람직하게는 카르베딜올을 사용하는 신규 치료 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 비선택적 β-아드레날린 수용체 및 α1-아드레날린 수용체 이중 길항제인 화합물, 특히 화학식 I의 카르바졸릴-(4)-옥시프로판올아민 화합물, 바람직하게는 카르베딜올을 사용하여 스트레스-활성화 단백질 키나제에 의해 매개되는 질병을 치료하기 위한 신규 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 비선택적 β-아드레날린 수용체 및 α1-아드레날린 수용체 이중 길항제인 화합물을 사용하여 스트레스-활성화 단백질 키나제를 억제하기 위한 신규 방법을 제공한다. 바람직하게는, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 사용하여 스트레스-활성화 단백질 키나제를 억제하기 위한 신규 방법을 제공한다.
상기 식에서,
R7내지 R13은 독립적으로 -H 또는 -OH이고;
A는 하기 화학식 II의 잔기이고,
상기 식에서,
R1은 수소, 탄소수 6 이하의 저급 알카노일, 또는 벤조일 및 나프토일로부터 선택되는 아로일이고;
R2는 수소, 탄소수 6 이하의 저급 알킬, 또는 벤질, 페닐에틸 및 페닐프로필로부터 선택되는 아릴알킬이고;
R3은 수소 또는 탄소수 6 이하의 저급 알킬이고;
R4는 수소 또는 탄소수 6 이하의 저급 알킬이거나, 또는 X가 산소일 때 R4는 R5와 함께 -CH2-O-일 수 있고;
X는 단일 결합, -CH2, 산소 또는 황이고;
Ar은 페닐, 나프틸, 인다닐 및 테트라히드로나프틸로부터 선택되고;
R5및 R6은 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 히드록실, 탄소수 6 이하의 저급 알킬, -CONH2-기, 탄소수 6 이하의 저급 알콕시, 벤질옥시, 탄소수 6 이하의 저급 알킬티오, 탄소수 6 이하의 저급 알킬술피닐 및 탄소수 6 이하의 저급 알킬술포닐로부터 선택되거나; 또는
R5및 R6은 함께 메틸렌디옥시를 의미한다.
보다 바람직하게는, 본 발명은 하기 화학식 III의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 사용하여 스트레스-활성화 단백질 키나제를 억제하기 위한 신규 방법을 제공한다.
상기 식에서,
R1은 수소, 탄소수 6 이하의 저급 알카노일, 또는 벤조일 및 나프토일로부터 선택되는 아로일이고;
R2는 수소, 탄소수 6 이하의 저급 알킬, 또는 벤질, 페닐에틸 및 페닐프로필로부터 선택되는 아릴알킬이고;
R3은 수소 또는 탄소수 6 이하의 저급 알킬이고;
R4는 수소 또는 탄소수 6 이하의 저급 알킬이거나, 또는 X가 산소일 때 R4는 R5와 함께 -CH2-O-일 수 있고;
X는 원자가 결합, -CH2, 산소 또는 황이고;
Ar은 페닐, 나프틸, 인다닐 및 테트라히드로나프틸로부터 선택되고;
R5및 R6은 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 히드록실, 탄소수 6 이하의 저급 알킬, -CONH2-기, 탄소수 6 이하의 저급 알콕시, 벤질옥시, 탄소수 6 이하의 저급 알킬티오, 탄소수 6 이하의 저급 알킬술피닐 및 탄소수 6 이하의 저급 알킬술포닐로부터 선택되거나; 또는
R5및 R6은 함께 메틸렌디옥시를 의미한다.
가장 바람직하게는, 본 발명은 카르베딜올 또는 (1-(카르바졸-4-일옥시-3-[[(2-(o-메톡시페녹시)에틸]아미노]-2-프로판올)로 더 잘 알려진 하기 화학식 IV의 화합물을 사용하여 스트레스-활성화 단백질 키나제를 억제하기 위한 신규 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 경증 내지 보통의 고혈압 치료에 유용한 신규 다작용성 약물이다. 카르베딜올은 경쟁적 비선택적 β-아드레날린 수용체 길항제 및 혈관확장제로 알려져 있고, 또한 보다 고농도에서 칼슘 채널 길항제로도 알려져 있다. 카르베딜올의 혈관확장 작용은 1차적으로 α1-아드레날린 수용체 차단에 기인하고, 상기 약물의 β-아드레날린 수용체 차단 활성은 고혈압 치료에 사용될 때 반사성 빈박을 억제한다. 이러한 카르베딜올의 다중 작용은 포유동물, 특히 인간에서 약물의 항고혈압 효능의 원인이 된다 [Willette, R.N., Sauermelch, C.F. & Ruffolo, R.R., Jr. (1990) Eur. J. Pharmacol., 176, 237-240; Nichols, A.J., Gellai, M. & Ruffolo, R.R., Jr. (1991) Fundam. Clin. Pharmacol., 5, 25-38; Ruffolo, R.R., Jr., Gellai, M., Hieble, J.P., Willette, R.N. & Nichols, A.J. (1990) Eur. J. Clin. Pharmacol., 38, S82-S88; Ruffolo, R.R., Jr., Boyle, D.A., Venuti, R.P. & Lukas, M.A. (1991) Drugs of Today, 27, 465-492; 및 Yue, T.-L., Cheng, H., Lysko, P.G., Mckenna, P.J., Feuerstein, R., Gu, J., Lysko, K.A., Davis, L.L. & Feuerstein, G. (1992) J. Pharmacol. Exp. Ther., 263,92-98 참조].
카르베딜올의 항고혈압 작용은 1차적으로 다른 항고혈압제에 관련되는 통상 심박동수의 부수적인 반사성 변화를 야기하지 않으면서 전체 말초혈관 저항을 감소시킴으로써 매개된다 [Willette, R.N., et al., 상기 문헌; Nichols, A.J., et al. 상기 문헌; Ruffolo, R.R., Jr., Gellai, M., Hieble, J.P., Willette, R.N. & Nichols, A.J.(1990) Eur. J. Clin. Pharmacol., 38, S82-S88]. 또한, 카르베딜올은 가능하게는 산소 유리 라디칼-개시 리피드 과산화의 완화시에 그의 항산화 작용의 결과로서[Yue, T.-L., et al., 상기 문헌] 쥐, 개 및 돼지의 급성 심근 경색 모델에서 경색의 크기를 현저하게 감소시킨다 [Ruffolo, R.R., Jr., et al., Drugs of Today, 상기 문헌].
최근에, 비선택적 β-아드레날린 수용체 및 α1-아드레날린 수용체 이중 길항제인 화합물, 특히 화학식 I의 화합물, 바람직하게는 카르베딜올이 스트레스-활성화 단백질 키나제를 억제하는 것으로 밝혀졌다. 상기 작용 메카니즘을 기초로 하여, 본 발명의 화합물은 스트레스-활성화 단백질 키나제의 억제가 요구되는 질병의 치료에 사용할 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물, 바람직하게는 카르베딜올은 특히 심장 세포 또는 신경 세포에서 SAPK 유도 세포자멸을 차단하기 위해 사용될 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 심혈관 질병 및 신경퇴행성 질환의 치료에 유용하다.
화학식 I의 화합물 중 일부는 카르베딜올의 대사산물로 알려져 있다. 본 발명의 바람직한 특정 화합물, 즉 A가 화학식 II의 잔기 (여기서, R1은 -H이고, R2는 -H이고, R3은 -H이고, R4는 -H이고, X는 O이고, Ar은 페닐이고, R5은 오르토 -OH이고, R6은 -H이고, R7, R9또는 R10중의 하나가 -OH임)인 화학식 I의 화합물은 카르베딜올의 대사산물이다.
화학식 I의 화합물은 미국 특허 제4,503,067호에 기재된 바에 따라 편리하게 제조될 수 있다. 그 전체 개시 내용은 그 전 내용이 본원에 참고로 포함된 상기 특허를 참고하여야 한다.
카르베딜올을 포함하여 화학식 I의 화합물의 제약 조성물은 본 발명에 따라 환자에게 의약상 허용되는 모든 방식, 바람직하게는 경구 투여될 수 있다. 비경구 투여를 위해서는, 제약 조성물은 적합한 용기, 예를 들어 앰퓰에 보관된 멸균 주사액의 형태로 또는 수성 또는 비수성 액체 현탁액의 형태일 수 있다. 제약 담체, 희석제 또는 부형제의 특성 및 조성은 목적하는 투여 경로에 따라, 예를 들어 정맥내 또는 근내 주사에 의해 결정될 것이다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 화학식 I의 화합물의 제약 조성물은 비경구 투여를 위해 용액 또는 동결건조 분말로서 제제화될 수 있다. 분말은 사용 전에 적합한 희석제 또는 다른 제약상 허용되는 담체를 첨가하여 재구성될 수 있다. 액상 제제는 일반적으로 완충된 등장성 수용액이다. 적합한 희석제의 예는 통상의 등장성 염수용액, 표준 5% 덱스트로스 수용액 또는 완충된 나트륨 또는 암모늄 아세테이트 용액이다. 이러한 제제는 특히 비경구 투여에 적합하지만, 경구 투여용으로 사용하거나 계량 투여 흡입기 또는 취입용 분사기 내에 함유될 수도 있다. 에탄올, 폴리비닐-피롤리돈, 젤라틴, 히드록시 셀룰로스, 아카시아, 폴리에틸렌 글리콜, 만니톨, 염화나트륨 또는 시트르산나트륨과 같은 부형제를 첨가하는 것이 바람직할 수 있다.
별법으로, 상기 화합물은 경구 투여를 위해 캡슐화, 타정되거나 또는 에멀젼 또는 시럽으로 제조될 수 있다. 제약상 허용되는 고형 또는 액상 담체는 조성물을 강화하거나 안정화시키기 위해 또는 조성물의 제제화를 촉진하기 위해 첨가될 수 있다. 액체 담체는 시럽, 땅콩유, 올리브유, 글리세린, 염수, 에탄올 및 물을 포함한다. 고형 담체는 전분, 락토스, 황산칼슘 이수화물, 테라 알바, 스테아르산 마그네슘 또는 스테아르산, 탈크, 펙틴, 아카시아, 아가 또는 젤라틴을 포함한다. 또한, 담체는 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 연장 방출 물질을 단독으로 또는 왁스와 함께 포함할 수도 있다. 고형 담체의 양은 상이하지만, 바람직하게는 투여 단위 당 약 20 mg 내지 약 1 g일 것이다. 제약 제제는 정제 형성을 위해 필요한 경우 밀링, 혼합, 과립화 및 압축을 수반하거나, 또는 경질 젤라틴 캡슐 형태를 위해 밀링, 혼합 및 충전을 수반하는 통상의 제약 기술에 따라 제조된다. 액체 담체가 사용되는 경우, 제제는 시럽제, 엘릭시르제, 에멀젼제 또는 수성 또는 비수성 현탁액의 형태일 것이다. 상기 액체 제제는 직접 경구 투여되거나 연질 젤라틴 캡슐에 충전될 수 있다.
본 발명에 따른 질병의 치료를 위한 인간에 대한 투여량은 화학식 I의 화합물, 특히 카르베딜올 약 3.125 내지 약 50 mg의 투여 범위를 초과하지 않아야 하고, 바람직하게는 1일 2회 투여된다. 당업계의 숙련가가 쉽게 이해하는 바와 같이, 환자는 목적하는 화학식 I의 화합물, 특히 카르베딜올을 저투여량 요법으로 시작하고, 상기 화합물에 대한 비허용성의 공지 증상, 예를 들어 졸도를 모니터하여야 한다. 환자가 상기 화합물에 대해 일단 내성을 보이면, 환자에게 투여량을 서서히 점진적으로 유지 투여량까지 증가시켜야 한다. 특정 환자에게 가장 적합한 초기 투여량의 선택은 체중 등을 포함한 공지의 의학적 원칙을 사용하여 의사에 의해 결정된다. 환자가 화합물에 대해 의학적으로 허용되는 내성을 2주 이상 보이는 경우, 투여량을 2주 종결시에 2배로 하고, 환자를 2주 이상 동안 보다 많은 투여량에서 유지시키고, 환자에 대해 비허용성의 증상을 관찰한다. 이 과정은 환자에게 유지 투여량을 적용할 때까지 계속된다.
본 발명의 조성물에 사용되는 화합물의 실질적으로 바람직한 투여량은 제제화되는 특정 조성물, 투여 방식, 특정 투여 부위 및 치료되는 대상에 따라 변한다는 것을 이해할 것이다.
화학식 II의 화합물을 포함하여 화학식 I의 화합물을 본 발명에 따라 사용할 때 허용되지 않는 독성 효과는 예상되지 않는다.
하기 실험은 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니라 본 발명의 화합물의 사용 방법을 예시하고자 제공하는 것이다. 당업계의 숙련가는 다른 많은 실시형태를 용이하게 알 것이다.
실험
심장 재관류 및 조직 추출
뉴질랜드 흰토끼 수컷 (2.5 내지 3.1 kg)을 소듐 펜토바르비탈 10 mg/kg으로 마취시키고 심장을 신속하게 분리하여 10 mM 글루코스로 보충되고 95% O2/5% CO2로 평형화시킨 차가운 Krebs-Henseleit 중탄산염 완충 염수 중에 위치시켰다. 관류액 및 심장의 온도는 37℃에서 유지시켰다. 평형화시킨 후에(20분), 재관류 펌프의 스위치를 차단하여 다른 언급이 없는 한 30분 동안 재관류를 정지시키고, 이에 의해 심장을 전체적으로 허혈 상태로 만들었다. 펌프를 재가동시켜 재관류를 개시하였다. 카르베딜올 또는 프로프라놀올을 주사기 펌프를 통하여 주입하여 10 μM의 최종 농도 또는 재관류 개시시에 나타난 농도로 만들었다. 대조용 심장을 관류액 유동의 정지 없이 미리 평형화시킨 후에 50분 이하 동안 재관류시켰다. 재관류 기간 종결시에, 심실을 액체 N2중에서 미리 냉각시킨 알루미늄 집게를 사용하여 '동결-클램핑"하고 액체 N2하에서 분쇄하였다. 분말을 빙냉시킨 용균 완충액 중에 재현탁하였다. 추출물을 4℃에서 5분 동안 인큐베이션하였다. 세제 가용성 상등액 분획을 유지시키고 단백질 함량을 측정하였다.
스트레스-활성화 단백질 키나제 (SAPK/JNK) 분석
융합 단백질 GST-c-Jun(1-81)을 문헌 [Hibi et al (14)]에 기술된 방법에 따라 제조하였다. 인간 c-Jun 아미노산 1-81을 코딩하는 서열을 갖는 cDNA 클론은 미국 메릴랜드주 게이테스버그 소재의 Human Genome Sciences (HGS)에 의해 제공되고, 이를 글루타티온-S-트랜스퍼라제(GST)를 코딩하는 DNA 서열을 함유하는 pGEX 4T-3에 서브클로닝하였다. GST-cJun 발현 벡터인 pGEX4T-3/c-Jun을 사용하여 이.콜라이를 형질전환시켰다. 이소프로필-β-티오갈락토시드(IPTG)에 의해 GST-c-Jun(1-81)융합 단백질의 발현을 유도하였다. 이. 콜라이를 용균시키고 원심분리하였다. 융합 단백질 GST-c-Jun(1-81)을 글루타티온-세파로스 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
SAPK/JNK 분석
c-Jun에 결합하는 단백질 키나제의 분석("풀-다운(pull-down) 분석)을 위해, 세제 가용성 추출물 100 μl (0.5 mg 단백질)을 4 μ의 GST-c-Jun1-81에 첨가하였다. 4℃에서 1시간 동안 인큐베이션한 후에, 글루타티온-세파로스를 첨가하고, 4℃에서 1시간 동안 혼합하면서 계속 인큐베이션하였다. 펠렛을, 75 mmol/l NaCl을 함유하는 용균 완충액 A으로 세척하고, 이어서 75 mmol/l NaCl 및 0.05% (부피/부피) 트리톤 X-100을 함유하는 완충액 A (mmol/l: HEPES 20, MgCl22.5, EDTA 0.1 및 β-글리세로포스페이트 20, pH 7.7.)로 세척하고, 최종적으로 완충액 A만으로 세척하였다. JNK/SAPK에 의한 GST-c-Jun1-81의 인산화는 20 μmol/l ATP 및 1 내지 2 μCi[y-32P] (Amersham International)를 함유하는 30 μl의 키나제 분석 완충액 (mmol/l: HEPES 20, MgCl220, β-글리세로포스페이트 20, DTT 2 및 Na3VO40.1, pH 7.6)을 사용하여 개시시켰다. 30℃에서 20분 유지시킨 후에, 원심분리에 의해 반응을 종결시켰다. 펠렛을 75 mmol/l NaCl 및 0.05% (부피/부피) 트리톤 X-100을 함유하는 차가운 완충액 A로 세척하였다. 펠렛 중의 인산화된 단백질을 SDS-PAGE 시료 완충액 중에서 비등시켜 용출시킨 후, SDS-PAGE로 분리하였다. 겔을 쿠마시 블루로 염색하여 46 kD GST-c-Jun1-81을 확인하였다. 자동 방사선 사진 촬영 후에 인광계를 사용하여 c-Jun1-81의 밴드 강도를 정량하였다.
결과
허혈-재관류는 시간 의존적 방식으로 SAPK을 활성화시키고 도 1에 도시한 바와 같이 재관류 20분 후에 최고치를 기록하였다.
재관류 개시시에 투여된 카르베딜올은 1 및 10 μM에서 SAPK의 활성을 각각 51.2% 및 30.7% 저하시켰다. 동일한 조건 하에서, 프로프라놀올은 10 μM에서 도 2에 도시한 바와 같이 허혈-재관류에 의한 SAPK 활성화에 대해 영향을 미치지 않았다.
상기 실험 내용은 본 발명 화합물의 용도를 예시한 것이다. 그러나, 본 발명은 상기한 구체적인 실시형태에 한정되지 않고, 하기 청구의 범위 내의 모든 변형 형태를 포함한다.
Claims (36)
- 비선택적 β-아드레날린 수용체 및 α1-아드레날린 수용체 이중 길항제인 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것으로 이루어지는, 스트레스-활성화 단백질 키나제(SAPK)의 억제 방법.
- 제1항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염인 방법.<화학식 I>상기 식에서,R7내지 R13은 독립적으로 -H 또는 -OH이고;A는 하기 화학식 II의 잔기이고,<화학식 II>상기 식에서,R1은 수소, 탄소수 6 이하의 저급 알카노일, 또는 벤조일 및 나프토일로부터 선택되는 아로일이고;R2는 수소, 탄소수 6 이하의 저급 알킬, 또는 벤질, 페닐에틸 및 페닐프로필로부터 선택되는 아릴알킬이고;R3은 수소 또는 탄소수 6 이하의 저급 알킬이고;R4는 수소 또는 탄소수 6 이하의 저급 알킬이거나, 또는 X가 산소일 때 R4는 R5와 함께 -CH2-O-일 수 있고;X는 단일 결합, -CH2, 산소 또는 황이고;Ar은 페닐, 나프틸, 인다닐 및 테트라히드로나프틸로부터 선택되고;R5및 R6은 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 히드록실, 탄소수 6 이하의 저급 알킬, -CONH2-기, 탄소수 6 이하의 저급 알콕시, 벤질옥시, 탄소수 6 이하의 저급 알킬티오, 탄소수 6 이하의 저급 알킬술피닐 및 탄소수 6 이하의 저급 알킬술포닐로부터 선택되거나; 또는R5및 R6은 함께 메틸렌디옥시를 의미한다.
- 제1항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.<화학식 III>상기 식에서,R1은 수소, 탄소수 6 이하의 저급 알카노일, 또는 벤조일 및 나프토일로부터 선택되는 아로일이고;R2는 수소, 탄소수 6 이하의 저급 알킬, 또는 벤질, 페닐에틸 및 페닐프로필로부터 선택되는 아릴알킬이고;R3은 수소 또는 탄소수 6 이하의 저급 알킬이고;R4는 수소 또는 탄소수 6 이하의 저급 알킬이거나, 또는 X가 산소일 때 R4는 R5와 함께 -CH2-O-일 수 있고;X는 원자가 결합, -CH2, 산소 또는 황이고;Ar은 페닐, 나프틸, 인다닐 및 테트라히드로나프틸로부터 선택되고;R5및 R6은 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 히드록실, 탄소수 6 이하의 저급 알킬, -CONH2-기, 탄소수 6 이하의 저급 알콕시, 벤질옥시, 탄소수 6 이하의 저급 알킬티오, 탄소수 6 이하의 저급 알킬술피닐 및 탄소수 6 이하의 저급 알킬술포닐로부터 선택되거나; 또는R5및 R6은 함께 메틸렌디옥시를 의미한다.
- 제1항에 있어서, 상기 화합물이 카르베딜올인 방법.
- 비선택적 β-아드레날린 수용체 및 α1-아드레날린 수용체 이중 길항제인 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것으로 이루어지는, SAPK 매개 질병의 치료 방법.
- 제5항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염인 방법.<화학식 I>상기 식에서,R7내지 R13은 독립적으로 -H 또는 -OH이고;A는 하기 화학식 II의 잔기이고,<화학식 II>상기 식에서,R1은 수소, 탄소수 6 이하의 저급 알카노일, 또는 벤조일 및 나프토일로부터 선택되는 아로일이고;R2는 수소, 탄소수 6 이하의 저급 알킬, 또는 벤질, 페닐에틸 및 페닐프로필로부터 선택되는 아릴알킬이고;R3은 수소 또는 탄소수 6 이하의 저급 알킬이고;R4는 수소 또는 탄소수 6 이하의 저급 알킬이거나, 또는 X가 산소일 때 R4는 R5와 함께 -CH2-O-일 수 있고;X는 단일 결합, -CH2, 산소 또는 황이고;Ar은 페닐, 나프틸, 인다닐 및 테트라히드로나프틸로부터 선택되고;R5및 R6은 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 히드록실, 탄소수 6 이하의 저급 알킬, -CONH2-기, 탄소수 6 이하의 저급 알콕시, 벤질옥시, 탄소수 6 이하의 저급 알킬티오, 탄소수 6 이하의 저급 알킬술피닐 및 탄소수 6 이하의 저급 알킬술포닐로부터 선택되거나; 또는R5및 R6은 함께 메틸렌디옥시를 의미한다.
- 제5항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.<화학식 III>상기 식에서,R1은 수소, 탄소수 6 이하의 저급 알카노일, 또는 벤조일 및 나프토일로부터 선택되는 아로일이고;R2는 수소, 탄소수 6 이하의 저급 알킬, 또는 벤질, 페닐에틸 및 페닐프로필로부터 선택되는 아릴알킬이고;R3은 수소 또는 탄소수 6 이하의 저급 알킬이고;R4는 수소 또는 탄소수 6 이하의 저급 알킬이거나, 또는 X가 산소일 때 R4는 R5와 함께 -CH2-O-일 수 있고;X는 원자가 결합, -CH2, 산소 또는 황이고;Ar은 페닐, 나프틸, 인다닐 및 테트라히드로나프틸로부터 선택되고;R5및 R6은 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 히드록실, 탄소수 6 이하의 저급 알킬, -CONH2-기, 탄소수 6 이하의 저급 알콕시, 벤질옥시, 탄소수 6 이하의 저급 알킬티오, 탄소수 6 이하의 저급 알킬술피닐 및 탄소수 6 이하의 저급 알킬술포닐로부터 선택되거나; 또는R5및 R6은 함께 메틸렌디옥시를 의미한다.
- 제5항에 있어서, 상기 화합물이 카르베딜올인 방법.
- 비선택적 β-아드레날린 수용체 및 α1-아드레날린 수용체 이중 길항제인 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것으로 이루어지는, SAPK 매개 세포자멸(apoptosis)의 억제 방법.
- 제9항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염인 방법.<화학식 I>상기 식에서,R7내지 R13은 독립적으로 -H 또는 -OH이고;A는 하기 화학식 II의 잔기이고,<화학식 II>상기 식에서,R1은 수소, 탄소수 6 이하의 저급 알카노일, 또는 벤조일 및 나프토일로부터 선택되는 아로일이고;R2는 수소, 탄소수 6 이하의 저급 알킬, 또는 벤질, 페닐에틸 및 페닐프로필로부터 선택되는 아릴알킬이고;R3은 수소 또는 탄소수 6 이하의 저급 알킬이고;R4는 수소 또는 탄소수 6 이하의 저급 알킬이거나, 또는 X가 산소일 때 R4는 R5와 함께 -CH2-O-일 수 있고;X는 단일 결합, -CH2, 산소 또는 황이고;Ar은 페닐, 나프틸, 인다닐 및 테트라히드로나프틸로부터 선택되고;R5및 R6은 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 히드록실, 탄소수 6 이하의 저급 알킬, -CONH2-기, 탄소수 6 이하의 저급 알콕시, 벤질옥시, 탄소수 6 이하의 저급 알킬티오, 탄소수 6 이하의 저급 알킬술피닐 및 탄소수 6 이하의 저급 알킬술포닐로부터 선택되거나; 또는R5및 R6은 함께 메틸렌디옥시를 의미한다.
- 제9항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.<화학식 III>상기 식에서,R1은 수소, 탄소수 6 이하의 저급 알카노일, 또는 벤조일 및 나프토일로부터 선택되는 아로일이고;R2는 수소, 탄소수 6 이하의 저급 알킬, 또는 벤질, 페닐에틸 및 페닐프로필로부터 선택되는 아릴알킬이고;R3은 수소 또는 탄소수 6 이하의 저급 알킬이고;R4는 수소 또는 탄소수 6 이하의 저급 알킬이거나, 또는 X가 산소일 때 R4는 R5와 함께 -CH2-O-일 수 있고;X는 원자가 결합, -CH2, 산소 또는 황이고;Ar은 페닐, 나프틸, 인다닐 및 테트라히드로나프틸로부터 선택되고;R5및 R6은 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 히드록실, 탄소수 6 이하의 저급 알킬, -CONH2-기, 탄소수 6 이하의 저급 알콕시, 벤질옥시, 탄소수 6 이하의 저급 알킬티오, 탄소수 6 이하의 저급 알킬술피닐 및 탄소수 6 이하의 저급 알킬술포닐로부터 선택되거나; 또는R5및 R6은 함께 메틸렌디옥시를 의미한다.
- 제9항에 있어서, 상기 화합물이 카르베딜올인 방법.
- 비선택적 β-아드레날린 수용체 및 α1-아드레날린 수용체 이중 길항제인 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것으로 이루어지는, SAPK-개시 세포자멸의 억제가 요구되는 질병의 치료 방법.
- 제13항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염인 방법.<화학식 I>상기 식에서,R7내지 R13은 독립적으로 -H 또는 -OH이고;A는 하기 화학식 II의 잔기이고,<화학식 II>상기 식에서,R1은 수소, 탄소수 6 이하의 저급 알카노일, 또는 벤조일 및 나프토일로부터 선택되는 아로일이고;R2는 수소, 탄소수 6 이하의 저급 알킬, 또는 벤질, 페닐에틸 및 페닐프로필로부터 선택되는 아릴알킬이고;R3은 수소 또는 탄소수 6 이하의 저급 알킬이고;R4는 수소 또는 탄소수 6 이하의 저급 알킬이거나, 또는 X가 산소일 때 R4는 R5와 함께 -CH2-O-일 수 있고;X는 단일 결합, -CH2, 산소 또는 황이고;Ar은 페닐, 나프틸, 인다닐 및 테트라히드로나프틸로부터 선택되고;R5및 R6은 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 히드록실, 탄소수 6 이하의 저급 알킬, -CONH2-기, 탄소수 6 이하의 저급 알콕시, 벤질옥시, 탄소수 6 이하의 저급 알킬티오, 탄소수 6 이하의 저급 알킬술피닐 및 탄소수 6 이하의 저급 알킬술포닐로부터 선택되거나; 또는R5및 R6은 함께 메틸렌디옥시를 의미한다.
- 제13항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.<화학식 III>상기 식에서,R1은 수소, 탄소수 6 이하의 저급 알카노일, 또는 벤조일 및 나프토일로부터 선택되는 아로일이고;R2는 수소, 탄소수 6 이하의 저급 알킬, 또는 벤질, 페닐에틸 및 페닐프로필로부터 선택되는 아릴알킬이고;R3은 수소 또는 탄소수 6 이하의 저급 알킬이고;R4는 수소 또는 탄소수 6 이하의 저급 알킬이거나, 또는 X가 산소일 때 R4는 R5와 함께 -CH2-O-일 수 있고;X는 원자가 결합, -CH2, 산소 또는 황이고;Ar은 페닐, 나프틸, 인다닐 및 테트라히드로나프틸로부터 선택되고;R5및 R6은 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 히드록실, 탄소수 6 이하의 저급 알킬, -CONH2-기, 탄소수 6 이하의 저급 알콕시, 벤질옥시, 탄소수 6 이하의 저급 알킬티오, 탄소수 6 이하의 저급 알킬술피닐 및 탄소수 6 이하의 저급 알킬술포닐로부터 선택되거나; 또는R5및 R6은 함께 메틸렌디옥시를 의미한다.
- 제13항에 있어서, 상기 화합물이 카르베딜올인 방법.
- 비선택적 β-아드레날린 수용체 및 α1-아드레날린 수용체 이중 길항제인 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것으로 이루어지는, 심장 세포의 SAPK 매개 세포자멸의 차단 방법.
- 제17항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염인 방법.<화학식 I>상기 식에서,R7내지 R13은 독립적으로 -H 또는 -OH이고;A는 하기 화학식 II의 잔기이고,<화학식 II>상기 식에서,R1은 수소, 탄소수 6 이하의 저급 알카노일, 또는 벤조일 및 나프토일로부터 선택되는 아로일이고;R2는 수소, 탄소수 6 이하의 저급 알킬, 또는 벤질, 페닐에틸 및 페닐프로필로부터 선택되는 아릴알킬이고;R3은 수소 또는 탄소수 6 이하의 저급 알킬이고;R4는 수소 또는 탄소수 6 이하의 저급 알킬이거나, 또는 X가 산소일 때 R4는 R5와 함께 -CH2-O-일 수 있고;X는 단일 결합, -CH2, 산소 또는 황이고;Ar은 페닐, 나프틸, 인다닐 및 테트라히드로나프틸로부터 선택되고;R5및 R6은 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 히드록실, 탄소수 6 이하의 저급 알킬, -CONH2-기, 탄소수 6 이하의 저급 알콕시, 벤질옥시, 탄소수 6 이하의 저급 알킬티오, 탄소수 6 이하의 저급 알킬술피닐 및 탄소수 6 이하의 저급 알킬술포닐로부터 선택되거나; 또는R5및 R6은 함께 메틸렌디옥시를 의미한다.
- 제17항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.<화학식 III>상기 식에서,R1은 수소, 탄소수 6 이하의 저급 알카노일, 또는 벤조일 및 나프토일로부터 선택되는 아로일이고;R2는 수소, 탄소수 6 이하의 저급 알킬, 또는 벤질, 페닐에틸 및 페닐프로필로부터 선택되는 아릴알킬이고;R3은 수소 또는 탄소수 6 이하의 저급 알킬이고;R4는 수소 또는 탄소수 6 이하의 저급 알킬이거나, 또는 X가 산소일 때 R4는 R5와 함께 -CH2-O-일 수 있고;X는 원자가 결합, -CH2, 산소 또는 황이고;Ar은 페닐, 나프틸, 인다닐 및 테트라히드로나프틸로부터 선택되고;R5및 R6은 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 히드록실, 탄소수 6 이하의 저급 알킬, -CONH2-기, 탄소수 6 이하의 저급 알콕시, 벤질옥시, 탄소수 6 이하의 저급 알킬티오, 탄소수 6 이하의 저급 알킬술피닐 및 탄소수 6 이하의 저급 알킬술포닐로부터 선택되거나; 또는R5및 R6은 함께 메틸렌디옥시를 의미한다.
- 제17항에 있어서, 상기 화합물이 카르베딜올인 방법.
- 비선택적 β-아드레날린 수용체 및 α1-아드레날린 수용체 이중 길항제의 스트레스-활성화 단백질 키나제 억제용 의약의 제조에서의 용도.
- 제21항에 있어서, 이중 길항제가 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염인 용도.<화학식 I>상기 식에서,R7내지 R13은 독립적으로 -H 또는 -OH이고;A는 하기 화학식 II의 잔기이고,<화학식 II>상기 식에서,R1은 수소, 탄소수 6 이하의 저급 알카노일, 또는 벤조일 및 나프토일로부터 선택되는 아로일이고;R2는 수소, 탄소수 6 이하의 저급 알킬, 또는 벤질, 페닐에틸 및 페닐프로필로부터 선택되는 아릴알킬이고;R3은 수소 또는 탄소수 6 이하의 저급 알킬이고;R4는 수소 또는 탄소수 6 이하의 저급 알킬이거나, 또는 X가 산소일 때 R4는 R5와 함께 -CH2-O-일 수 있고;X는 단일 결합, -CH2, 산소 또는 황이고;Ar은 페닐, 나프틸, 인다닐 및 테트라히드로나프틸로부터 선택되고;R5및 R6은 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 히드록실, 탄소수 6 이하의 저급 알킬, -CONH2-기, 탄소수 6 이하의 저급 알콕시, 벤질옥시, 탄소수 6 이하의 저급 알킬티오, 탄소수 6 이하의 저급 알킬술피닐 및 탄소수 6 이하의 저급 알킬술포닐로부터 선택되거나; 또는R5및 R6은 함께 메틸렌디옥시를 의미한다.
- 제21항에 있어서, 이중 길항제가 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 용도.<화학식 III>상기 식에서,R1은 수소, 탄소수 6 이하의 저급 알카노일, 또는 벤조일 및 나프토일로부터 선택되는 아로일이고;R2는 수소, 탄소수 6 이하의 저급 알킬, 또는 벤질, 페닐에틸 및 페닐프로필로부터 선택되는 아릴알킬이고;R3은 수소 또는 탄소수 6 이하의 저급 알킬이고;R4는 수소 또는 탄소수 6 이하의 저급 알킬이거나, 또는 X가 산소일 때 R4는 R5와 함께 -CH2-O-일 수 있고;X는 원자가 결합, -CH2, 산소 또는 황이고;Ar은 페닐, 나프틸, 인다닐 및 테트라히드로나프틸로부터 선택되고;R5및 R6은 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 히드록실, 탄소수 6 이하의 저급 알킬, -CONH2-기, 탄소수 6 이하의 저급 알콕시, 벤질옥시, 탄소수 6 이하의 저급 알킬티오, 탄소수 6 이하의 저급 알킬술피닐 및 탄소수 6 이하의 저급 알킬술포닐로부터 선택되거나; 또는R5및 R6은 함께 메틸렌디옥시를 의미한다.
- 제21항에 있어서, 상기 이중 길항제가 카르베딜올인 용도.
- 비선택적 β-아드레날린 수용체 및 α1-아드레날린 수용체 이중 길항제의 SAPK 매개 질병 치료용 의약의 제조에서의 용도.
- 제25항에 있어서, 이중 길항제가 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염인 용도.<화학식 I>상기 식에서,R7내지 R13은 독립적으로 -H 또는 -OH이고;A는 하기 화학식 II의 잔기이고,<화학식 II>상기 식에서,R1은 수소, 탄소수 6 이하의 저급 알카노일, 또는 벤조일 및 나프토일로부터 선택되는 아로일이고;R2는 수소, 탄소수 6 이하의 저급 알킬, 또는 벤질, 페닐에틸 및 페닐프로필로부터 선택되는 아릴알킬이고;R3은 수소 또는 탄소수 6 이하의 저급 알킬이고;R4는 수소 또는 탄소수 6 이하의 저급 알킬이거나, 또는 X가 산소일 때 R4는 R5와 함께 -CH2-O-일 수 있고;X는 단일 결합, -CH2, 산소 또는 황이고;Ar은 페닐, 나프틸, 인다닐 및 테트라히드로나프틸로부터 선택되고;R5및 R6은 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 히드록실, 탄소수 6 이하의 저급 알킬, -CONH2-기, 탄소수 6 이하의 저급 알콕시, 벤질옥시, 탄소수 6 이하의 저급 알킬티오, 탄소수 6 이하의 저급 알킬술피닐 및 탄소수 6 이하의 저급 알킬술포닐로부터 선택되거나; 또는R5및 R6은 함께 메틸렌디옥시를 의미한다.
- 제25항에 있어서, 이중 길항제가 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 용도.<화학식 III>상기 식에서,R1은 수소, 탄소수 6 이하의 저급 알카노일, 또는 벤조일 및 나프토일로부터 선택되는 아로일이고;R2는 수소, 탄소수 6 이하의 저급 알킬, 또는 벤질, 페닐에틸 및 페닐프로필로부터 선택되는 아릴알킬이고;R3은 수소 또는 탄소수 6 이하의 저급 알킬이고;R4는 수소 또는 탄소수 6 이하의 저급 알킬이거나, 또는 X가 산소일 때 R4는 R5와 함께 -CH2-O-일 수 있고;X는 원자가 결합, -CH2, 산소 또는 황이고;Ar은 페닐, 나프틸, 인다닐 및 테트라히드로나프틸로부터 선택되고;R5및 R6은 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 히드록실, 탄소수 6 이하의 저급 알킬, -CONH2-기, 탄소수 6 이하의 저급 알콕시, 벤질옥시, 탄소수 6 이하의 저급 알킬티오, 탄소수 6 이하의 저급 알킬술피닐 및 탄소수 6 이하의 저급 알킬술포닐로부터 선택되거나; 또는R5및 R6은 함께 메틸렌디옥시를 의미한다.
- 제25항에 있어서, 상기 이중 길항제가 카르베딜올인 용도.
- 비선택적 β-아드레날린 수용체 및 α1-아드레날린 수용체 이중 길항제의 SAPK-개시 세포자멸의 억제가 요구되는 질병 치료용 의약의 제조에서의 용도.
- 제29항에 있어서, 이중 길항제가 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염인 용도.<화학식 I>상기 식에서,R7내지 R13은 독립적으로 -H 또는 -OH이고;A는 하기 화학식 II의 잔기이고,<화학식 II>상기 식에서,R1은 수소, 탄소수 6 이하의 저급 알카노일, 또는 벤조일 및 나프토일로부터 선택되는 아로일이고;R2는 수소, 탄소수 6 이하의 저급 알킬, 또는 벤질, 페닐에틸 및 페닐프로필로부터 선택되는 아릴알킬이고;R3은 수소 또는 탄소수 6 이하의 저급 알킬이고;R4는 수소 또는 탄소수 6 이하의 저급 알킬이거나, 또는 X가 산소일 때 R4는 R5와 함께 -CH2-O-일 수 있고;X는 단일 결합, -CH2, 산소 또는 황이고;Ar은 페닐, 나프틸, 인다닐 및 테트라히드로나프틸로부터 선택되고;R5및 R6은 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 히드록실, 탄소수 6 이하의 저급 알킬, -CONH2-기, 탄소수 6 이하의 저급 알콕시, 벤질옥시, 탄소수 6 이하의 저급 알킬티오, 탄소수 6 이하의 저급 알킬술피닐 및 탄소수 6 이하의 저급 알킬술포닐로부터 선택되거나; 또는R5및 R6은 함께 메틸렌디옥시를 의미한다.
- 제29항에 있어서, 이중 길항제가 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 용도.<화학식 III>상기 식에서,R1은 수소, 탄소수 6 이하의 저급 알카노일, 또는 벤조일 및 나프토일로부터 선택되는 아로일이고;R2는 수소, 탄소수 6 이하의 저급 알킬, 또는 벤질, 페닐에틸 및 페닐프로필로부터 선택되는 아릴알킬이고;R3은 수소 또는 탄소수 6 이하의 저급 알킬이고;R4는 수소 또는 탄소수 6 이하의 저급 알킬이거나, 또는 X가 산소일 때 R4는 R5와 함께 -CH2-O-일 수 있고;X는 원자가 결합, -CH2, 산소 또는 황이고;Ar은 페닐, 나프틸, 인다닐 및 테트라히드로나프틸로부터 선택되고;R5및 R6은 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 히드록실, 탄소수 6 이하의 저급 알킬, -CONH2-기, 탄소수 6 이하의 저급 알콕시, 벤질옥시, 탄소수 6 이하의 저급 알킬티오, 탄소수 6 이하의 저급 알킬술피닐 및 탄소수 6 이하의 저급 알킬술포닐로부터 선택되거나; 또는R5및 R6은 함께 메틸렌디옥시를 의미한다.
- 제29항에 있어서, 상기 이중 길항제가 카르베딜올인 용도.
- 비선택적 β-아드레날린 수용체 및 α1-아드레날린 수용체 이중 길항제의 심장 세포의 SAPK-개시 세포 자멸 차단용 의약의 제조에서의 용도.
- 제33항에 있어서, 이중 길항제가 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염인 용도.<화학식 I>상기 식에서,R7내지 R13은 독립적으로 -H 또는 -OH이고;A는 하기 화학식 II의 잔기이고,<화학식 II>상기 식에서,R1은 수소, 탄소수 6 이하의 저급 알카노일, 또는 벤조일 및 나프토일로부터 선택되는 아로일이고;R2는 수소, 탄소수 6 이하의 저급 알킬, 또는 벤질, 페닐에틸 및 페닐프로필로부터 선택되는 아릴알킬이고;R3은 수소 또는 탄소수 6 이하의 저급 알킬이고;R4는 수소 또는 탄소수 6 이하의 저급 알킬이거나, 또는 X가 산소일 때 R4는 R5와 함께 -CH2-O-일 수 있고;X는 단일 결합, -CH2, 산소 또는 황이고;Ar은 페닐, 나프틸, 인다닐 및 테트라히드로나프틸로부터 선택되고;R5및 R6은 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 히드록실, 탄소수 6 이하의 저급 알킬, -CONH2-기, 탄소수 6 이하의 저급 알콕시, 벤질옥시, 탄소수 6 이하의 저급 알킬티오, 탄소수 6 이하의 저급 알킬술피닐 및 탄소수 6 이하의 저급 알킬술포닐로부터 선택되거나; 또는R5및 R6은 함께 메틸렌디옥시를 의미한다.
- 제33항에 있어서, 이중 길항제가 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 용도.<화학식 III>상기 식에서,R1은 수소, 탄소수 6 이하의 저급 알카노일, 또는 벤조일 및 나프토일로부터 선택되는 아로일이고;R2는 수소, 탄소수 6 이하의 저급 알킬, 또는 벤질, 페닐에틸 및 페닐프로필로부터 선택되는 아릴알킬이고;R3은 수소 또는 탄소수 6 이하의 저급 알킬이고;R4는 수소 또는 탄소수 6 이하의 저급 알킬이거나, 또는 X가 산소일 때 R4는 R5와 함께 -CH2-O-일 수 있고;X는 원자가 결합, -CH2, 산소 또는 황이고;Ar은 페닐, 나프틸, 인다닐 및 테트라히드로나프틸로부터 선택되고;R5및 R6은 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 히드록실, 탄소수 6 이하의 저급 알킬, -CONH2-기, 탄소수 6 이하의 저급 알콕시, 벤질옥시, 탄소수 6 이하의 저급 알킬티오, 탄소수 6 이하의 저급 알킬술피닐 및 탄소수 6 이하의 저급 알킬술포닐로부터 선택되거나; 또는R5및 R6은 함께 메틸렌디옥시를 의미한다.
- 제33항에 있어서, 상기 이중 길항제가 카르베딜올인 용도.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US2845996P | 1996-10-09 | 1996-10-09 | |
| US60/028,459 | 1996-10-09 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20000048967A true KR20000048967A (ko) | 2000-07-25 |
Family
ID=21843560
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1019990703015A KR20000048967A (ko) | 1996-10-09 | 1997-10-09 | 스트레스-활성화 단백질 키나제의 억제 방법 |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6214854B1 (ko) |
| EP (1) | EP0946172A4 (ko) |
| JP (1) | JP2002512591A (ko) |
| KR (1) | KR20000048967A (ko) |
| CN (1) | CN1157188C (ko) |
| AU (1) | AU4751897A (ko) |
| BR (1) | BR9712283A (ko) |
| CA (1) | CA2267967A1 (ko) |
| CZ (1) | CZ123099A3 (ko) |
| IL (1) | IL129326A0 (ko) |
| NO (1) | NO991655L (ko) |
| NZ (1) | NZ335080A (ko) |
| PL (1) | PL332638A1 (ko) |
| TR (1) | TR199900762T2 (ko) |
| WO (1) | WO1998015272A1 (ko) |
| ZA (1) | ZA979055B (ko) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU1951401A (en) * | 1999-12-07 | 2001-06-18 | Duke University | Use of alpha1AR subtype-selective drugs in patients with acute myocardial infarction |
| US8101209B2 (en) * | 2001-10-09 | 2012-01-24 | Flamel Technologies | Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles |
| EP1499310A4 (en) * | 2002-04-30 | 2005-12-07 | Sb Pharmco Inc | MONOCITRATE MONOHYDRATE OF CARVEDILOL |
| MXPA04012923A (es) * | 2002-06-27 | 2005-03-31 | Sb Pharmco Inc | Sales de fosfato de carvedilol y/o solvatos de las mismas, composiciones correspondientes y/o metodos de tratamiento. |
| AU2003251627A1 (en) * | 2002-06-27 | 2004-01-19 | Sb Pharmco Puerto Rico Inc. | Carvedilol hydrobromide |
| JP2007525188A (ja) | 2003-05-16 | 2007-09-06 | インターミューン インコーポレイテッド | 合成ケモカイン受容体リガンドおよびその使用方法 |
| CN103145715B (zh) | 2003-10-14 | 2016-08-03 | F·霍夫曼-罗须公司 | 作为hcv复制抑制剂的巨环羧酸和酰基磺酰胺 |
| WO2005040758A2 (en) * | 2003-10-24 | 2005-05-06 | Intermune, Inc. | Use of pirfenidone in therapeutic regimens |
| WO2005051325A2 (en) * | 2003-11-25 | 2005-06-09 | Sb Pharmco Puerto Rico Inc. | Carvedilol compositions methods of treatment and delivery |
| JP2007512372A (ja) * | 2003-11-25 | 2007-05-17 | エスビー・ファルムコ・プエルト・リコ・インコーポレイテッド | カルベジロール塩、対応する組成物、送達および／または治療方法 |
| EP1691789B1 (en) * | 2003-11-25 | 2017-12-20 | SmithKline Beecham (Cork) Limited | Carvedilol free base, salts, anhydrous forms or solvate thereof, corresponding pharmaceutical compositions, controlled release formulations, and treatment or delivery methods |
| JP2008513356A (ja) * | 2004-08-09 | 2008-05-01 | アリオス バイオファーマ インク． | 合成高度糖鎖付加プロテアーゼ耐性ポリペプチド変異体、それを使用する経口製剤および方法 |
| US7597884B2 (en) * | 2004-08-09 | 2009-10-06 | Alios Biopharma, Inc. | Hyperglycosylated polypeptide variants and methods of use |
| US20160214973A1 (en) * | 2013-08-30 | 2016-07-28 | Uti Limited Partnership | Store overload-induced calcium release inhibitors and methods for producing and using the same |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2815926A1 (de) * | 1978-04-13 | 1979-10-18 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue carbazolyl-(4)-oxy-propanolamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US5405863A (en) | 1992-12-01 | 1995-04-11 | Smithkline Beecham Corporation | Antioxidant cardioprotective use of, and method of treatment using, hydroxycarbazole compounds |
| US5308862A (en) * | 1993-03-05 | 1994-05-03 | Boehringer Mannheim Pharmaceuticals Corporation - Smithkline Beecham Corp., Ltd. Partnership No. 1 | Use of, and method of treatment using, carbazolyl-(4)-oxypropanolamine compounds for inhibition of smooth muscle cell proliferation |
| US5393772A (en) * | 1993-11-24 | 1995-02-28 | Boehringer Mannheim Pharmaceuticals Corporation | Use of, and method of treatment using, hydroxycarbazole compounds for inhibition of smooth muscle migration and proliferation |
| US5760069A (en) * | 1995-02-08 | 1998-06-02 | Boehringer Mannheim Pharmaceuticals Corporation-Smithkline Beecham Corporation Limited Partnership #1 | Method of treatment for decreasing mortality resulting from congestive heart failure |
| US5643915A (en) * | 1995-06-06 | 1997-07-01 | Andrulis Pharmaceuticals Corp. | Treatment of ischemia/reperfusion injury with thalidomide alone or in combination with other therapies |
-
1997
- 1997-10-09 CA CA002267967A patent/CA2267967A1/en not_active Abandoned
- 1997-10-09 KR KR1019990703015A patent/KR20000048967A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-10-09 JP JP51775498A patent/JP2002512591A/ja not_active Ceased
- 1997-10-09 WO PCT/US1997/018272 patent/WO1998015272A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-10-09 CZ CZ991230A patent/CZ123099A3/cs unknown
- 1997-10-09 ZA ZA979055A patent/ZA979055B/xx unknown
- 1997-10-09 AU AU47518/97A patent/AU4751897A/en not_active Abandoned
- 1997-10-09 NZ NZ335080A patent/NZ335080A/xx unknown
- 1997-10-09 IL IL12932697A patent/IL129326A0/xx unknown
- 1997-10-09 EP EP97910045A patent/EP0946172A4/en not_active Withdrawn
- 1997-10-09 CN CNB971804397A patent/CN1157188C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-09 BR BR9712283-1A patent/BR9712283A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-10-09 PL PL97332638A patent/PL332638A1/xx unknown
- 1997-10-09 TR TR1999/00762T patent/TR199900762T2/xx unknown
-
1999
- 1999-04-08 NO NO991655A patent/NO991655L/no not_active Application Discontinuation
- 1999-12-08 US US09/456,866 patent/US6214854B1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1239888A (zh) | 1999-12-29 |
| CA2267967A1 (en) | 1998-04-16 |
| ZA979055B (en) | 1999-05-10 |
| PL332638A1 (en) | 1999-09-27 |
| WO1998015272A1 (en) | 1998-04-16 |
| NO991655L (no) | 1999-06-08 |
| WO1998015272A8 (en) | 2000-03-23 |
| EP0946172A4 (en) | 2002-05-22 |
| JP2002512591A (ja) | 2002-04-23 |
| BR9712283A (pt) | 1999-08-31 |
| CN1157188C (zh) | 2004-07-14 |
| CZ123099A3 (cs) | 1999-11-17 |
| AU4751897A (en) | 1998-05-05 |
| US6214854B1 (en) | 2001-04-10 |
| NZ335080A (en) | 2000-04-28 |
| EP0946172A1 (en) | 1999-10-06 |
| TR199900762T2 (xx) | 1999-07-21 |
| NO991655D0 (no) | 1999-04-08 |
| IL129326A0 (en) | 2000-02-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2238733C2 (ru) | Препарат и способ лечения болей | |
| Humphrey et al. | Preclinical studies on the anti-migraine drug, sumatriptan | |
| KR100386229B1 (ko) | 히드록시카르바졸화합물의평활근유주및증식의억제 | |
| AU688168B2 (en) | 5-HTht1f mediated inhibition of neurogenic meningeal extravasation | |
| KR20000048967A (ko) | 스트레스-활성화 단백질 키나제의 억제 방법 | |
| KR20100044816A (ko) | Ｐａｒｐ-1 억제제로서의 프탈라지논 유도체 | |
| TWI793070B (zh) | 二氫吲哚類似物及其用途 | |
| WO2013112932A1 (en) | Combination therapies using late sodium ion channel blockers and potassium ion channel blockers | |
| RU2132683C1 (ru) | Применение производных индола в качестве 5hti агонистов | |
| US6096777A (en) | Method for inhibiting the expression of Fas | |
| KR20000004966A (ko) | 편두통 치료 방법 | |
| KR100352898B1 (ko) | 새로운3-벤조일-3,7-디아자바이사이클로[3,3,1]노난-화합물을함유하는약제 | |
| AU765934B2 (en) | Method for inhibiting stress-activated protein kinases | |
| US3883655A (en) | Ergocornine or 2-bromo-{60 -ergocyptine in the treatment of parkinsonism | |
| MXPA98003206A (en) | Employment of epinastin for the treatment of dolo | |
| MXPA99001774A (en) | Method for inhibiting the expression of fas | |
| TW201036965A (en) | Fused ring compounds and use thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E601 | Decision to refuse application |