KR20000048901A - Ｎ-치환 아자헤테로고리형 화합물 - Google Patents

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헨릭 주네 안데르젠
티네 크로그 외르겐젠
롤프 홀베크
크누트 에릭 안데르젠
츠데넥 폴리브카
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한센 핀 베네드, 안네 제헤르, 웨이콥 마리안느
노보 노르디스크 에이/에스
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Abstract

본 발명은 화학식 I
(화학식 I)
(식에서, X, Y, Z, R1, R2및 r은 본 명세서의 상세한 설명 부분에서 정의된 바와 같다)의 신규 N-치환 아자헤테로고리형 카르복실산 또는 그것의 염, 이 화합물의 제조방법, 이 화합물을 함유하는 조성물, 그리고 C섬유가 신경성 동통 또는 염증을 유발함으로써 병리생리학적 역할을 하는, 동통성, 통각과민성 및/또는 염증성 상태의 임상적 치료를 위한 이 화합물의 사용, 및 인슐린길항성 펩티드의 분비 및 순환에 의해 야기되거나 또는 관련된 징후의 치료를 위한 사용에 관한 것이다.

Description

Ｎ-치환 아자헤테로고리형 화합물{N-SUBSTITUTED AZAHETEROCYCLIC COMPOUNDS}
신경계는 염증반응에 심재성 효과를 미친다. 감각신경의 역방향성 자극으로 인해 국소 혈관확장 및 증가된 혈관 투과율이 발생하고(Janesco et al. Br. J. Pharmacol. 1967, 31, 138-151), 감각신경에 존재한다고 알려진 펩티드의 주사 후에 유사한 반응이 관찰된다. 이 데이터 및 다른 데이터로부터, 감각신경종말로부터 방출된 펩티드는 피부, 관절, 요로, 눈, 뇌막, 위장관 및 기도와 같은 조직에서 다수의 염증반응을 매개한다고 추론되어진다. 따라서, 감각신경펩티드 방출 및/또는 활성의 저해는, 예를 들면, 관절염, 피부염, 비염, 천식, 방광염, 치은염, 혈전성 정맥염, 녹내장, 위장 질환 또는 편두통의 치료에서 유용할 수 있다.
또한, 골격근 글리코겐 신타제활성 및 근육 글루코스대사에 대한 CGRP의 강력한 영향은, 이 펩티드가 신경여기에 의해 신경근접합부로부터 방출된다는 개념과 함께, CGRP가 인함유 글루코스를 글리코겐 저장소로부터 해당 및 산화 경로로 보냄으로써 골격근 글루코스대사에서 생리학적 역할을 할 수 있다는 것을 시사한다 (Rossetti et al. Am. J. Physiol. 264, E1-E10, 1993). 이 펩티드는 운동과 같은 생리학적 상태에서 소통하는 세포내 글루코스의 중요한 생리학적 조절제를 나타낼 수 있고, 또한 CGRP의 순환 혈장 수준이 현저히 증가되는 NIDDM 또는 노화-관련 비만과 같은 병리생리학적 상태에서 감소된 인슐린 작용 및 골격근 글리코겐 신타제에 기여할 수도 있다(Melnyk et al. Obesity Res. 3, 337-344, 1995). 따라서, 신경펩티드 CGRP의 방출 및/또는 활성의 저해는 타입 2 당뇨병 또는 노화와 관련된 인슐린저항성의 치료에 유용할 수 있다.
미국 특허 No. 4,383,999 및 No. 4,514,414 그리고 EP 236342 및 EP 231996에는, N-(4,4-디치환-3-부텐일)아자헤테로고리형 카르복실산의 일부 유도체가 GABA 흡수의 저해제로서 청구되어 있다. EP 342635 및 EP 374801에는, 옥심 에테르기 및 비닐 에테르기가 개별적으로 N-치환기의 일부를 형성하는 N-치환 아자헤테로고리형 카르복실산이 GABA 흡수의 저해제로서 청구되어 있다. 또한, WO 9107389 및 WO 9220658에는, N-치환 아자고리형 카르복실산이 GABA 흡수 저해제로서 청구되어 있다. EP 221572는 1-아릴옥시알킬피리딘-3-카르복실산이 GABA 흡수의 저해제로서 청구되어 있다.
1995년 7월 13일 공개된 WO 951873, 1996년 10월 10일 공개된 WO 9631498 및 WO 9631499에는 N-치환 아자헤테로고리형 카르복실산 및 그것의 에스테르가 개시되어 있다. 그러나, 본 발명의 화합물 중 어떤 것도 상기 WO 공개공보에 상세히 개시되어 있지 않다.
발명의 개요
본 발명은 화학식 I(식에서, X, Y, Z, R1, R2및 r는 본 명세서의 상세한 설명 부분에서 정의되는 바와 같다)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은, 예를 들면 신경성 동통, 염증, 편두통, 신경병증, 소양증 및 류머티즘성 관절염과 같이 C섬유가 병리생리학적 역할을 하는 모든 동통성, 통각과민성 및/또는 염증성 상태와 관련된 징후 그리고 예를 들면, 비인슐린의존성 진성당뇨병(NIDDM) 및 노화-관련 비만과 같이 인슐린 길항성 펩티드의 분비 및 순환에 의해 야기되거나 또는 관련된 징후의 치료, 예방, 제거, 완화 또는 회복을 위해 유용하다.
다른 태양에서는, 본 발명은 발명의 범위 내에 활성성분으로서 화학식 I의 화합물의 적어도 1종 또는 그것의 약학적으로 수용가능한 염을 약학적으로 수용가능한 담체 또는 희석제와 함께 포함한다.
본 발명의 다른 태양에서는, 예를 들면, 신경성 동통, 염증, 편두통, 신경병증, 소양증 및 류머티즘성 관절염과 같이 C섬유가 병리생리학적 역할을 하는 동통성, 통각과민성 및/또는 염증성 상태의 치료방법 그리고 예를 들면, 비인슐린의존성 진성당뇨병(NIDDM) 및 노화-관련 비만과 같이 인슐린 길항성 펩티드의 분비 및 순환에 의해 야기되거나 또는 관련된 징후의 치료방법이 제공된다. 치료방법은 치료가 필요한 피험체의 상기 징후 중 1가지를 치료하는 것으로서, 본 발명의 화합물 또는 그것의 약학적으로 수용가능한 염의 신경학적으로 효과적인 양을 상기 피험체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또다른 태양은, 예를 들면, 신경성 동통, 염증, 편두통, 신경병증, 소양증 및 류머티즘성 관절염과 같이 C섬유가 병리생리학적 역할을 하는 모든 동통성, 통각과민성 및/또는 염증성 상태의 치료를 위한 그리고 예를 들면, 비인슐린의존성 진성당뇨병(NIDDM) 및 노화-관련 비만과 같이 인슐린 길항성 펩티드의 분비 및 순환에 의해 야기되거나 또는 관련된 징후의 치료를 위한 약학적 조성물의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 사용에 관한 것이다.
그 외의 다른 목적은 다음의 설명으로부터 명백히 알 수 있을 것이다.
본 발명은, 치환된 알킬 사슬이 N-치환기 또는 그것의 염의 일부를 형성하는 신규 N-치환 아자헤테로고리형 카르복실산, 이 화합물의 제조방법, 이 화합물을 함유하는 조성물, C-섬유가 신경성 동통 또는 염증을 유발함으로써 병리생리학적 역할을 하는 동통성, 통각과민성 및/또는 염증성 상태의 임상치료를 위한 조성물의 제조를 위한 이 화합물의 사용, 그리고 상기 동통성, 통각과민성 및/또는 염증성 상태의 치료방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 혈당 감소 및/또는 CGRP 또는 아밀린와 같은 인슐린 길항성 펩티드의 분비, 순환 또는 효과의 저해를 위한 본 발명의 화합물의 사용에도 관련되고, 본 발명의 화합물은 C-섬유를 함유하는 신경펩티드에 간섭한다고 알려져 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 노화-관련 비만뿐만 아니라 내당력을 향상시키기 위하여 비인슐린의존성 진성당뇨병(NIDDM)에서의 인슐린 저항성의 치료에서도 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 신규 N-치환 아자헤테로고리형 카르복실산 또는 그것의 약학적으로 수용가능한 염에 관한 것이다.
상기 식에서, R1및 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-6-알킬이고;
Y는 >N-CH2-, 또는 >C=CH- (식에서, 단지 밑줄 친 원자만이 고리계에 참여한다)이고;
X는 -S-, -CH2CH2-, -O-CH2-, -CH2O-, -S-CH2-, -CH2-S- 이고;
r은 1 또는 2이고;
Z는
(식에서, R3는 -(CH2)pCOOH(식에서, p는 0 또는 1이다)이다)로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물은 기하이성질체 및 광학이성질체로서 존재할 수 있고, 분리된, 순수한 또는 부분적으로 정제된 모든 입체이성질체 또는 그것들의 라세미 혼합물은 본 발명의 범주에 포함된다. 이성질체들은 크로마토그래피 기법 또는 적합한 염의 분별결정화와 같은 표준적인 방법에 의해 분리될 수 있다.
바람직하게는, 화학식 I의 화합물은 개별적인 기하이성질체 또는 광학이성질체로서 존재하는 것이 좋다.
본 발명에 따르는 화합물은, 선택적으로, 약학적으로 수용가능한 산부가염, 금속염 또는, 선택적으로 알킬화된, 암모늄염으로서 존재할 수 있다.
그러한 염의 예로는 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염, 아세트산염, 푸마르산염, 말레산염, 시트르산염, 락트산염, 타르타르산염, 옥살산염과 같은 무기 또는 유기산부가염, 또는 유사한 약학적으로 수용가능한 무기 또는 유기산부가염 그리고 당업자에게 공지된 Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)에 열거된 약학적으로 수용가능한 염을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물로 형성할 수 있는 상기 산부가염의 수화물도 포함된다.
이 산부가염들을 화합물 합성의 직접 생성물로서 얻을 수 있다. 다르게는, 유리염기를 적절한 산을 함유하는 적합한 용매 중에 용해시키고, 용매를 증발시키거나 또는 침전 또는 결정화하여 염을 단리할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 약학적으로 수용가능한 산부가염 형태로 투여하거나 또는 가능한 경우에는 금속 또는 저급 알킬암모늄염으로서 투여할 수 있다. 그러한 염 형태는 유리염기 형태와 대략 동일한 활성 차수를 보인다.
상기 화학식에서 그리고 본 발명 명세서 내에서, 다음의 용어는 표시된 의미를 갖는다.:
여기에서 사용되는 용어 "C1-6-알킬"은, 단독으로 또는 조합되어, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 4-메틸펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필 및 1,2,2-트리메틸프로필과 같이 1개 내지 6개의 탄소원자를 갖는 직선형 또는 분기형 포화탄화수소 사슬을 의미한다.
용어 "할로겐"은 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
본 발명에 포함되는 화합물의 예로는 다음의 화합물들 또는 그것들의 약학적으로 수용가능한 염을 들 수 있다.:
1-(2-(6,11-디히드로디벤조[b,e]티에핀-11-일리덴)-1-에틸)-3-피페리딘카르복실산;
1-(2-(6,11-디히드로디벤조[b,e]티에핀-11-일리덴)-1-에틸)-4-피페리딘카르복실산;
1-(2-(2-클로로-6,11-디히드로디벤조[b,e]티에핀-11-일리덴)-1-에틸)-3-피페리딘카르복실산;
1-(2-(2-클로로-6,11-디히드로디벤조[b,e]티에핀-11-일리덴)-1-에틸)-4-피페리딘카르복실산;
(R)-1-(2-(6,11-디히드로디벤조[b,e]티에핀-11-일리덴)-1-에틸)-3-피페리딘카르복실산;
1-(3-(2-브로모-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-1-프로필)-3-피롤리딘아세트산;
1-(3-(3-메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-1-프로필)-3-피롤리딘아세트산;
1-(3-(6,11-디히드로-디벤즈[b,e]티에핀-11-일리덴)-1-프로필)-4-피페리딘카르복실산;
1-(3-(2-플루오로-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-1-프로필)-4-피페리딘카르복실산;
1-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀-5-일)-1-프로필)-2-피페리딘아세트산;
1-(3-(페노티아진-10-일)-1-프로필)-4-피페리딘카르복실산;
(R)-1-(2-(10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-1-에틸)-2-피페리딘카르복실산;
1-(2-(10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-1-에틸)-4-피페리딘카르복실산;
1-(2-(6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴)-1-에틸)-4-피페리딘카르복실산.
화학식 I의 신규 화합물이 감각신경 C섬유의 말초 및 중추 종말로부터의 신경펩티드의 방출과 관련된 신경성 염증을 저해한다는 것이 입증되었다. 실험적으로, 이것은 화학식 I의 신규 화합물이 유효 저해효과를 보이는 히스타민유도된 발톱부종의 동물 모델에서 입증될 수 있다(Amann et al, Europ. J. Pharmacol. 279, 227-231, 1995). 화학식 I의 화합물은 C섬유가 신경성 동통 또는 염증을 유발함으로써 병리생리학적 역할을 하는 모든 동통성, 통각과민성 및/또는 염증성 상태를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 즉, :
편두통, 수술후 동통, 화상, 타박상, 포진후 동통(Zoster) 그리고 일반적으로 급성염증과 관련된 동통에 의해 예시되는 급성 동통성 상태; 다양한 타입의 신경병증(당뇨병성, 외상후의, 독성), 신경통, 류머티즘성 관절염, 척추염, 통풍, 염증성 장질환, 전립선염, 암동통, 만성두통, 기침, 천식, 소양증, 만성췌장염, 건선 및 자가면역 피부병을 포함하는 염증성 피부질환, 골다공증 동통에 의해 예시되는 만성 동통성 및/또는 염증성 상태.
또한, 화학식 I의 화합물이 당뇨병에 걸린 ob/ob 마우스 내에서 내당력을 향상시킨다는 것이 입증되었고, 이것은 말초신경종말로부터의 CGRP의 감소된 방출의 결과일 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 노화-관련 비만뿐만 아니라 NIDDM의 치료에 사용될 수 있다. 실험적으로, 이것은 화학식 I의 화합물로 미리 경구 치료하거나 또는 미리 경구 치료하지 않은 상태에서 글루코스를 ob/ob 마우스 내에 피하투여함으로써 입증되었다.
화학식 I의 화합물을 다음의 방법에 의해 제조할 수 있다:
화학식 II(식에서, R1, R2, X, Y 및 r은 상기 정의한 바와 같고, W는 할로겐, p-톨루엔 술포네이트 또는 메실레이트와 같은 적합한 이탈기이다)의 화합물을 화학식 III(식에서, Z는 상기 정의한 바와 같다)의 아자화합물과 반응시킬 수 있다. 이 알킬화반응을 아세톤, 디부틸에테르, 2-부탄온, 메틸에틸케톤, 에틸아세테이트, 테트라히드로푸란(THF) 또는 톨루엔과 같은 용매 중에서, 예를 들면, 수소화나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 염기 그리고 예를 들면, 요오드화 알칼리금속과 같은 촉매의 존재 하에, 사용되는 용매에 대한 환류온도까지의 온도에서, 예를 들면 1 내지 120시간 동안 수행할 수 있다.
당업자에게 친숙한 방법에 의해 화학식 II 및 화학식 III의 화합물을 용이하게 제조할 수 있다.
특정 상황 하에서는, 예를 들면, 적합한 보호기를 갖는 화학식 III의 화합물과 같이, 상기 방법에서 사용된 중간체를 보호할 필요가 있을 수 있다. 예를 들면, 카르복실산기를 에스테르화할 수 있다. 그러한 기의 도입 및 제거는 "Protective Groups in Organic Chemistry" J.F.W. McOrnie ed.(New York, 1973)에 개시되어 있다.
약리학적 방법
I. 히스타민유도된 발톱부종
쥐 히스타민 발톱부종 시험을 근본적으로 Amann et al.(Europ.J.Pharmacol. 279, 227-231, 1995)에 기재되어 있는 바와 같이 수행하였다. 간단히 말하자면, 250-300g의 숫컷 Sprague-Dawley 쥐를 펜토바르비탈 나트륨으로 마취시키고, 32℃로 가열된 테이블에 놓았다. 10분 후에 히스타민(50 마이크로리터, 3 mg/ml)을 오른쪽 뒷다리 발톱에 주사하고, 20분 후에 물 플레티스모그래피(Ugo Basile)에 의해 발톱팽윤을 측정하였다. 시험 화합물을 마취 15분 전에 복강내 투여하였다.
1.0 mg/kg에서의 히스타민유도된 부종의 저해율
실시예 No. % 부종저해율
2 51
12 49
II. CGRP의 감소된 방출
생후 16주된 ob/ob 암컷 마우스에 글루코스(2g/kg)을 피하주사하였다. 그 후 때때로, 글루코스 옥시다제 방법에 의해 꼬리정맥혈 중의 혈당을 측정하였다. 조사의 최종단계에서, 이 동물을 단두하고, 체간혈을 수집하였다. 방상선면역측정법에 의해 혈장 중의 면역반응성 CGRP를 측정하였다. 2그룹의 동물을 사용하였다. 하나의 그룹을 부형제시험한 반면, 다른 하나의 그룹을 시험전 5일 동안 음용수(100 mg/l)에 의해 화합식 I의 화합물을 수용하도록 하였다.
약학적 조성물
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 수용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이고, 대개는, 이러한 조성물은 또한 약학적 담체 또는 희석제를 함유한다. 종래의 기법에 의해 그리고 예를 들면, 캡슐, 정제, 용액 또는 현탁액과 같은 종래의 형태로서, 본 발명의 화합물을 함유하는 조성물을 제조할 수 있다.
사용되는 약학적 담체는 종래의 고체 또는 액체 담체일 수 있다. 고체 담체의 예로는 락토스, 테라알바, 수크로스, 활석, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아라비아고무, 스테아르산 마그네슘 및 스테아르산을 들 수 있다. 액체 담체의 예로는 시럽, 땅콩기름, 올리브기름 및 물을 들 수 있다.
유사하게, 담체 또는 희석제는, 글리세릴 모노스테라레이트 또는 글리시딜 디스테라레이트 단독 또는 왁스와의 혼합물과 같은, 본 분야에 공지된 어떠한 시간지연재료도 포함할 수 있다.
투여경로는 활성 화합물을 적절한 또는 원하는 작용부위로 효과적으로 전달하는 어떠한 경로, 즉 경구, 코, 폐 또는 예를 들면, 직장, 데포, 경피, 피하, 비강내, 근육내, 국소, 정맥내, 요도내, 안과용 액제 또는 연고 등의 비경구일 수 있고, 경구경로가 바람직하다.
경구투여를 위한 고체 담체가 사용될 경우에는, 제제는 정제화되고, 분말 또는 펠렛 형태로 경질 젤라틴 캡슐 내에 들어갈 수 있거나 또는 구내정제 또는 마름모꼴 정제의 형태일 수 있다. 고체 담체의 양은 폭넓게 변하지만, 대개는 약 25 mg 내지 약 1 g이다. 만약 액체 담체가 사용된다면, 제제는 시럽, 에멀션, 연질 젤라틴 캡슐 또는 수성 또는 비수성 액체 현탁액 또는 용액과 같은 무균주사액의 형태일 수 있다.
코내 투여를 위해서, 제제는 에어로졸 용도를 위해 액체 담체, 특히 수성 담체 중에 용해 또는 현탁화된 화학식 I의 화합물을 함유할 수 있다. 담체는 예를 들면, 프로필렌 글리콜 등의 가용화제와 같은 첨가제, 계면활성제, 레시틴(포스파티딜콜린) 또는 시클로덱스트린과 같은 흡수증진제, 또는 파라벤과 같은 보존제를 함유할 수 있다.
비경구 용도를 위해서, 특히 주사용 용액 또는 현탁액이 적합하고, 바람직하게는 폴리히드록시화 피마자유 중에 용해된 활성 화합물을 갖는 수용액이 좋다.
활석 및/또는 탄수화물 담체 또는 바인더 등을 갖는 정제, 당의정, 또는 캡슐이 경구용도에 특히 적합하다. 정제, 당의정, 또는 캡슐을 위한 바람직한 담체로는 락토스, 옥수수전분, 및/또는 감자전분을 들 수 있다. 시럽 또는 엘릭서제는 감미부형제가 채용될 때 사용될 수 있다.
종래의 정제화 기법에 의해 제조될 수 있는 전형적인 정제는 다음을 함유한다.
중심부:
활성 화합물(유리 화합물 또는 그것의 염으로서) 100 mg
콜로이드 이산화규소(AerosilR) 1.5 mg
셀룰로스, 미정질(AvicelR) 70 mg
변형셀룰로스 고무질(Ac-Di-SolR) 7.5 mg
스테아르산 마그네슘
코팅:
HPMC 대략 9 mg
*MywacettR9-40 T 대략 0.9 mg
* 필름코팅을 위한 가소제로서 사용된 아실화 모노글리세리드.
본 발명의 화합물은, 예를 들면 신경성 동통, 염증, 편두통, 신경병증, 소양증 및 류머티즘성 관절염과 같이 C섬유가 병리생리학적 역할을 하는 모든 동통성, 통각과민성 및/또는 염증성 상태와 관련된 징후 그리고 예를 들면, 비인슐린의존성 진성당뇨병(NIDDM) 또는 노화-관련 비만과 같이 인슐린 길항성 펩티드의 분비 및 순환에 의해 야기되거나 또는 관련된 징후의 치료, 예방, 제거, 완화 또는 회복이 필요한 포유동물, 특히 사람에게 투여될 수 있다. 그러한 포유동물은 또한 가정용 애완동물과 같은 가축 그리고 야생동물과 같은 비가축 모두를 포함한다.
본 발명의 화합물은 알칼리금속 또는 그것의 알칼리 토류금속염의 형태로 공동으로, 동시에, 또는 약학적으로 수용가능한 담체 또는 희석제와 함께, 특히 그리고 바람직하게는 효과적인 양으로 그것의 약학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다.
상기 징후에 대해서, 복용량은 사용된 화학식 I의 화합물, 투여 방식 및 원하는 요법에 따라서 달라진다. 그러나, 일반적으로는, 선택적으로 서방성 형태이고, 편리하게는 1일 1회 내지 5회 제공되는, 화학식 I의 화합물의 약 0.5 mg 내지 약 1000 mg, 바람직하게는 약 1 mg 내지 약 500 mg의 복용량에 대해 만족스러운 결과가 얻어진다. 대개는, 경구투여를 위해 적합한 제형은 약학적 담체 또는 희석제와 혼합된 화학식 I의 화합물을 약 0.5 mg 내지 약 1000 mg, 바람직하게는 약 1 mg 내지 약 500 mg 포함한다.
적합한 복용량의 범위는 상기한 바와 같이 대개 정확한 투여 방식, 투여되는 형태, 투여가 향하는 징후, 관련된 피험체 및 관련된 피험체의 체중, 그리고 담당 의사 또는 전문가의 선호 및 경험에 따라 변한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 50-200 mg의 활성성분을 포함하는 단위제형으로 분배되거나, 또는 단위제형당 약학적으로 수용가능한 담체와 조합되어 분배된다.
대개, 경구, 코, 폐 또는 경피 투여를 위해 적합한 제형은 약학적으로 수용가능한 담체 또는 희석제와 혼합된 화학식 I의 화합물을 약 0.5 mg 내지 약 1000 mg, 바람직하게는 약 1 mg 내지 약 500 mg 포함한다.
여기에 기재된 어떠한 신규의 특징 또는 특징들의 조합도 본 발명에 필수적인 것으로 여겨진다.
화학식 I의 화합물 및 화학식 I의 화합물을 함유하는 조제의 제조방법을 다음의 실시예에서 더 예시하지만, 이에 제한되는 것으로 해석되어서는 안된다.
이후로, TLC는 박층크로마토그래피이고, CDCl3는 듀테로클로로포름이고, DMSO-d6는 헥사듀테로 디메틸술폭시드이다. 화합물의 구조를 원소분석 또는 NMR에 의해 확인하고, 표제 화합물의 특성양성자에 할당된 피크를 적당한 곳에 제시한다.1H NMR 이동(δH)은 백만분율(ppm)단위로 제시된다. M.p.는 융점이고, ℃ 단위로 제시되고, 보정되지 않는다. Merck 실리카겔 60(Art. 9385)에 대한 W.C. Still et al, J. Org. Chem.(1978), 43,2923-2925에 개시되어 있는 기법을 사용하여 컬럼크로마토그래피를 수행하였다. 출발물질로서 사용된 화합물은 공지의 화합물이거나 또는 공지의 방법 자체에 의해 용이하게 제조할 수 있는 화합물이다.
실시예 1
1-(2-(6,11-디히드로디벤조[b,e]티에핀-11-일리덴)-1-에틸)-3-피페리딘카르복실산 염산염
디메틸술폭시드(60ml)중의 11-(2-브로모에틸리덴)-6,11-디히드로디벤조[b,e]티에핀(3.33g, 0.0105mol, Coll. Czech. Chem. Comm. 52, 1566, 1987에 기재된 바와 유사하게 제조) 용액에 탄산칼륨(2.0g, 0.02mol), 3-피페리딘카르복실산 에틸에스테르(1.65g, 0.0105mol) 및 요오드화나트륨(50mg)을 가하고 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 클로로포름(100ml)으로 희석하고 고체를 여과하여 제거하고 여과액을 물(3×80ml)로 세척하였다. 클로로포름 용액을 건조시키고(MgSO4) 용매를 진공 하에서 제거하였다. 오일성 잔류물(5.6g)을 아세톤에 용해하고 옥살산의 에탄올 용액으로 처리하였다. 미처리 옥살산수소(5.8g)를 여과하여 제거하고 에탄올 및 아세톤의 고온 혼합물로 세척하였다. 이것으로 1-(2-(6,11-디히드로디벤조[b,e]티에핀-11-일리덴)-1-에틸)-3-피페리딘카르복실산 에틸에스테르 옥살산수소염 3.81g (75%)을 얻었다.
상기 에스테르(옥살산수소염로부터 유리된 염기 2.95g, 0.0075mol)를 에탄올 (50ml)에 용해하고 15% 수산화나트륨(11ml)을 가하였다. 반응혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하고, 그 다음에 디클로로메탄(500ml)에 붓고 농 염산으로 산성화하였다. 디클로로메탄층을 분리하고 건조시키고(MgSO4) 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 95% 에탄올 및 에테르의 혼합물로부터 결정화하여 표제 화합물 2.7g(90%)을 얻었다.
M.p. 227-240℃.
C22H23NO2S,HCl에 대한 이론치: C,65.74%;H,6.02%;Cl,8.82%;N,3.49%;S,7.98%;
실측치: C,65.53%;H,6.18%;Cl,8.76%;N,3.44%;S,7.82%.
실시예 2
1-(2-(6,11-디히드로디벤조[b,e]티에핀-11-일리덴)-1-에틸)-4-피페리딘카르복실산 염산염
디메틸술폭시드(90ml)중의 11-(2-브로모에틸리덴)-6,11-디히드로디벤조[b,e]티에핀(4.76g, 0.015mol, Coll. Czech. Chem. Comm. 52, 1566, 1987에 기재된 바와 유사하게 제조) 용액에 탄산칼륨(3.1g, 0.0225mol), 4-피페리딘카르복실산 에틸에스테르(2.36g, 0.015mol) 및 요오드화나트륨(50mg)을 가하고 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 벤젠(100ml)으로 희석하고 고체를 여과하여 제거하고 여과액을 물(4×60ml)로 세척하였다. 벤젠 용액을 건조시키고(MgSO4) 용매를 진공 하에서 제거하였다. 오일성 잔류물(6.34g)을 아세톤에 용해하고 옥살산의 에탄올 용액으로 처리하였다. 얻은 침전물을 여과하여 제거하고 에탄올 및 아세톤의 고온 혼합물로 세척하여, 1-(2-(6,11-디히드로디벤조[b,e]티에핀-11-일리덴)-1-에틸)-4-피페리딘카르복실산 에틸에스테르 옥살산수소염 5.2g(72%)을 얻었다.
상기 에스테르(옥살산수소염로부터 유리된 염기 3.95g, 0.01mol)를 에탄올 (30ml)에 용해하고 4N 수산화나트륨(8ml)을 가하였다. 반응혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하고, 그 다음에 디클로로메탄(250ml)에 붓고 농 염산으로 산성화하였다. 디클로로메탄층을 분리하고 건조시키고(MgSO4) 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 아세톤(15ml)으로 2회 재증발시키고 미처리 생성물을 아세톤(30ml)에 용해하였다. 생성물을 여과하여 제거하고 디에틸에테르로 세척하였다. 건조시킨 후에, 표제 화합물 3.71g(92%)을 얻었다.
M.p. 227-240℃.
C22H23NO2S,HCl에 대한 이론치: C,65.74%;H,6.02%;Cl,8.82%;N,3.49%;S,7.98%;
실측치: C,65.39%;H,6.15%;Cl,8.55%;N,3.34%;S,7.63%.
실시예 3
1-(2-(2-클로로-6,11-디히드로디벤조[b,e]티에핀-11-일리덴)-1-에틸)-3-피페리딘카르복실산 염산염
테트라히드로푸란(15ml) 하의 마그네슘(4.94g, 0.203mol)을 요오드 입자 및 1,2-디브로모에탄(0.4ml)으로 활성화시켰다. 반응종료 후에, 테트라히드로푸란 (70ml)중의 브롬화비닐(21.4g, 0.2mol)의 10% 용액을 가하였다(건조 얼음-에탄올 냉각기, 질소 분위기). 반응을 바로 개시시키고, 브롬화비닐 용액의 잔부를 온도가 58-62℃에서 유지되기 위한 속도에서(45분동안) 교반하면서 적하하였다. 혼합물을 환류온도에서 30분 동안 가열하고 그 다음에 30℃로 냉각시켰다. 1시간에 걸쳐, 테트라히드로푸란(70ml)중의 2-클로로-6,11-디히드로디벤조[b,e]티에핀(28.9g, 0.1mol, Es. farmacie 11, 451, 1962에 기재된 대로 제조) 용액을 교반 하에서(30-35℃) 적하하였다. 혼합물을 하룻밤 실온에서 정치시키고 그 다음에 물(100ml)중의 염화암모늄 (21g) 용액으로 냉각 하에서(얼음 및 염화나트륨) 퀀칭하였다. 톨루엔 (100ml)을 가하고 혼합물을 여과하고 수층을 톨루엔(3×100ml)으로 추출하였다. 톨루엔 용액을 합하고 건조시키고(MgSO4) 증발시켰다. 잔류물을 벤젠(50ml) 및 헥산(100ml)의 혼합물로부터 결정화하여 2-클로로-11-비닐-6,11-디히드로디벤조 [b,e]티에핀-11-올 27.4g(95%)을 얻었다.
아세트산(350ml)중의 상기 알코올(25.3g, 0.0876mol)의 현탁액을 교반하고 15℃에서 30분에 걸쳐 아세트산(48ml)중의 브롬화수소산의 15% 용액으로 처리하였다. 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반하고 그 다음에 여과하고 고체를 물 (3×60ml), 아세트산(100ml)으로 세척하고 건조시켰다. 이것으로 11-(2-브로모에틸리덴)-2-클로로-6,11-디히드로디벤조[b,e]티에핀 25.6g(83%)을 얻었다.
디메틸술폭시드(30ml)중의 상기 브롬화물(1.76g, 0.005mol) 용액에 탄산칼륨 (0.82g, 0.006mol), 3-피페리딘카르복실산 에틸에스테르(0.86g, 0.0055mol) 및 요오드화나트륨 (20mg)을 가하고 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 클로로포름 (100ml)으로 희석하고 고체를 여과하여 제거하고 여과액을 물 (3×40ml)로 세척하였다. 클로로포름 용액을 건조시키고(MgSO4) 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 오일성 잔류물(2.53g)을 아세톤에 용해하고 옥살산의 에탄올 용액으로 처리하였다. 침전된 미처리 옥살산수소염(2.55g)을 수성 에탄올로부터 재결정하여 1-(2-(2-클로로-6,11-디히드로디벤조[b,e]티에핀-11-일리덴)-1-에틸)-3-피페리딘카르복실산 에틸에스테르 옥살산수소염 1.84g(71%)을 얻었다.
상기 에스테르(옥살산수소염으로부터 유리된 염기 1.0g, 0.0025mol)를 에탄올(25ml)에 용해하고 20% 수산화나트륨(10ml)을 가하였다. 반응혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하고, 그 다음에 디클로로메탄(350ml)에 붓고 농 염산으로 산성화하였다. 디클로로메탄층을 분리하고 건조시키고(MgSO4) 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 95% 에탄올 및 아세톤의 혼합물로부터 결정화하여 표제 화합물 0.47g(43%)을 얻었다.
M.p. 235-250℃(분해).
C22H22ClNO2S,HCl에 대한
이론치: C,60.55%;H,5.31%;Cl,16.25%;N,3.21%; S,7.33%;
실측치: C,60.74%;H,5.33%;Cl,16.47%;N,2.93%; S,7.28%.
실시예 4
1-(2-(2-클로로-6,11-디히드로디벤조[b,e]티에핀-11-일리덴)-1-에틸)-4-피페리딘카르복실산 염산염
N,N-디메틸포름아미드(20ml)중의 11-(2-브로모에틸리덴)-2-클로로-6,11-디히드로디벤조[b,e]티에핀(1.76g, 0.005mol, 실시예 3에 기재된 대로 제조) 용액에 탄산칼륨(2.33g, 0.006mol) 및 4-피페리딘카르복실산 에틸에스테르(0.86g, 0.0055 mol)를 가하고 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 디클로로메탄(80ml)으로 희석하고 고체를 여과하여 제거하고 여과액을 물(4×30ml)로 세척하였다. 디클로로메탄 용액을 건조시키고(MgSO4) 용매를 진공 하에서 제거하였다. 오일성 잔류물(2.34g)을 아세톤에 용해하고 옥살산의 에탄올 용액으로 처리하였다. 침전된 미처리 옥살산수소염(5.8g)을 수성 에탄올로부터 재결정하여 1-(2-(2-클로로-6,11-디히드로디벤조[b,e]티에핀-11-일리덴)-1-에틸)-4-피페리딘카르복실산 에틸에스테르 옥살산수소염 1.12g(87%)을 얻었다.
상기 에스테르(옥살산수소염으로부터 유리된 염기 0.70g, 0.0017mol)를 에탄올(25ml)에 용해하고 40% 수산화나트륨(6ml)을 가하였다. 반응혼합물을 교반하고 환류온도에서 1시간 동안 가열하고 냉각하고 그 다음에 디클로로메탄(150ml)에 부었다. 용액을 농 염산으로 산성화하고, 디클로로메탄층을 분리하고 건조시키고 (MgSO4) 진공 하에서 증발시켰다. 표제 화합물의 미처리 염산염 0.71g(96%)을 얻고, 이것을 아세톤 및 디에틸에테르의 혼합물로부터 재결정하였다.
M.p. 230-250℃(분해).
C22H22ClNO2S,HCl에 대한
이론치: C,60.55%;H,5.31%;Cl,16.25%;N,3.21%; S,7.33%;
실측치: C,60.29%;H,5.32%;Cl,16.09%;N,2.90%; S,7.44%.
실시예 5
(R)-1-(2-(6,11-디히드로디벤조[b,e]티에핀-11-일리덴)-1-에틸)-3-피페리딘카르복실산 염산염
N,N-디메틸포름아미드(75ml)중의 11-(2-브로모에틸리덴)-6,11-디히드로디벤조[b,e]티에핀(4.43g, 0.014mol, Coll. Czech. Chem. Comm. 52, 1566(1987)) 용액에 탄산칼륨(19.3g, 0.14mol) 및 (R)-3-피페리딘카르복실산 에틸에스테르 타르트레이트(6.43g, 0.0209mol)를 가하고 혼합물을 70℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 벤젠(300ml)으로 희석하고 고체를 여과하여 제거하고 여과액을 물(5×80ml)로 세척하였다. 벤젠 용액을 건조시키고(MgSO4) 용매를 진공 하에서 제거하였다. 오일성 잔류물(6.83g)을 아세톤에 용해하고 에탄올중의 옥살산 용액으로 처리하였다. 고체를 단리하고 미처리 옥살산수소염(5.8g)을 96% 에탄올 및 에테르의 혼합물로부터 재결정하여 (R)-1-(2-(6,11-디히드로디벤조[b,e]티에핀-11-일리덴)-1-에틸)-3-피페리딘카르복실산 에틸에스테르 옥살산수소염 5.81g(86%)을 얻었다.
M.p. 170-173℃.
상기 에스테르 (옥살산수소염로부터 유리된 염기 4.70g, 0.012mol)를 에탄올 (30ml)에 용해하고 4N 수산화나트륨(9ml)을 가하였다. 반응혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하고 디클로로메탄(400ml)에 붓고 농 염산으로 산성화하였다. 디클로로메탄층을 분리하고 건조시키고(MgSO4) 진공 하에서 증발시켰다. 오일성 잔류물을 아세톤으로 2회 스트리핑하고 그 다음에 고온의 아세톤으로 분쇄하여 표제 화합물 3.86g(83%)을 얻었다.
M.p. 220-227℃.
C22H23NO2S,HCl에 대한 이론치: C,65.74%;H,6.02%;Cl,8.82%;N,3.49%;S,7.98%;
실측치: C,65.82%;H,6.09%;Cl,8.79%;N,3.44%;S,8.08%.
실시예 6
1-(3-(2-브로모-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-1-프로필)-3-피롤리딘아세트산 염산염
HPLC 체류시간=20.07분 및 20.26분(E/Z 이성질체의 혼합물)(5μm C18 4×250mm 컬럼, 35℃에서 25분에 걸쳐 0.1% 트리플루오로아세트산/아세토니트릴 및 0.1% 트리플루오로아세트산/물의 20-80% 구배로 용리).
C24H26BrNO2,HCl,0.5H2O에 대한 이론치: C,59.33%;H,5.81%;N,2.88%;
실측치: C,59.34%;H,5.97%;N,2.56%.
실시예 7
1-(3-(3-메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-1-프로필)-3-피롤리딘아세트산 염산염
HPLC 체류시간=18.91분 및 19.06분(E/Z 이성질체의 혼합물)(5μm C18 4×250mm 컬럼, 35℃에서 25분에 걸쳐 0.1% 트리플루오로아세트산/아세토니트릴 및 0.1% 트리플루오로아세트산/물의 20-80% 구배로 용리).
C25H29NO2,HCl,0.75H2O에 대한 이론치: C,70.57%;H,7.46%;N,3.29%;
실측치: C,70.45%;H,7.36%;N,3.04%.
실시예 8
1-(3-(6,11-디히드로-디벤즈[b,e]티에핀-11-일리덴)-1-프로필)-4-피페리딘카르복실산 염산염
건조 테트라히드로푸란중의 브롬화시클로프로필마그네슘 용액(질소분위기 하에서 브롬화시클로프로필(3.7g, 0.031mol), 마그네슘 터닝(0.8g, 0.033mol) 및 건조 테트라히드로푸란(50ml)으로부터 제조)을 건조 테트라히드로푸란(50ml)중의 6,11-디히드로디벤조[b,e]티에핀-11-온(3.5g, 0.016mol, Chem. Pharm. Bull. 39, 1991, 2564에 기재된 대로 제조)의 용액에 적하하였다. 첨가가 완료되었을 때, 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응혼합물을 얼음욕 상에서 냉각시키고 포화 염화암모늄(50ml) 및 물(50ml)을 조심스럽게 가하였다. 혼합물을 디에틸에테르(2×100ml)로 추출하고 건조시키고(MgSO4), 용매를 여과하고 진공 하에서 증발시켜 오일로서 미처리 11-시클로프로필-6,11-디히드로-11H-디벤조[b,e]티에핀-11-올 4.4g을 얻었다.
상기 미처리 알코올(4.0g)을 디클로로메탄(50ml)에 용해하고 브롬화트리메틸실릴 용액(2.1ml, 0.016mol)을 실온에서 적하하였다. 첨가가 완료되었을 때 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고 물(50ml)을 가하였다. 상들을 분리하고 유기상을 물(50ml)로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 용매를 진공 하에서 증발시켜 고체로서 미처리 1-브로모-3-(6,11-디히드로디벤조[b,e]티에핀-11-일리덴)프로판 4.1g (83%)을 얻었다.
상기 미처리 브롬화물(1.0g, 3.02mmol), 4-피페리딘카르복실산 에틸에스테르 (1.0g, 6.04mmol), 건조 탄산칼륨(2.5g, 18.11mmol), 요오드화칼륨(1.0g, 6.02 mmol) 및 메틸에틸케톤(100ml)의 혼합물을 환류온도에서 18시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응혼합물을 물(100ml)로 퀀칭하고 디에틸에테르(100ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 5N 염산(2×100ml)으로 추출하고 수상을 디에틸에테르 (50ml)로 세척하였다. 수상을 50% 수산화나트륨으로 염기성화하고 디에틸에테르 (2×100ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 염화암모늄(100ml)으로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 여과하고 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 이것으로 오일로서 1-(3-(6,11-디히드로디벤조[b,e]티에핀-11-일리덴)-1-프로필)-4-피페리딘카르복실산 에틸에스테르 0.50g(41%)을 얻었다.
TLC: Rf=0.28(SiO2:아세트산에틸/헵탄=1:1).
상기 에틸에스테르(0.5g, 1.23mmol)를 에탄올(10ml)에 용해하고 물(5ml)중의 수산화나트륨(60mg, 1.47mmol) 용액을 가하였다. 반응혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고 용매를 진공 하에서 제거하였다. 물(75ml)을 가하고 혼합물을 디에틸에테르(2×50ml)로 세척하였다. 수상을 농 염산으로 산성화하고(pH=1) 디클로로메탄(3×50ml)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(50ml)로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 여과하고 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 아세톤(5ml) 및 디에틸에테르(10ml)의 혼합물 중에 현탁화하고 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하여 제거하고 디에틸에테르로 세척하여 분말 0.25g을 얻었다. 이것을 디클로로메탄(10ml) 중에 현탁화하고 여과하여 제거하고 소량의 디클로로메탄으로 세척하고 건조시켰다. 이것으로 비결정성 고체로서 표제 화합물 55mg(11%)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 1.79(m, 2H); 2.00(m, 3H); 2.21(m, 1H); 2.44(m, 1H); 2.84(m, 2H); 3.14(m, 2H); 3.36(m, 2H); 3.71(d, 1H, J=13.8Hz); 4.76(d, 1H, J=13.8Hz); 5.89(t, 1H); 6.98(dd, 1H); 7.11(m, 3H); 7.32(m, 3H); 7.45(d, 1H); 10.1(bs, 1H); 12.5(bs, 1H).
MS (EI) 379(M+, 20%)
실시예 9
1-(3-(2-플루오로-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-1-프로필)-4-피페리딘카르복실산 염산염
건조 테트라히드로푸란중의 브롬화시클로프로필마그네슘 용액(질소분위기 하에서 브롬화시클로프로필(10.7g, 0.088mol), 마그네슘 터닝(2.14g, 0.088mol) 및 건조 테트라히드로푸란(100ml)으로부터 제조)을 건조 테트라히드로푸란(100ml)중의 2-플루오로-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-온(10.0g, 0.044mol) 용액에 적하하였다. 첨가가 완료되었을 때, 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응혼합물을 얼음욕 상에서 냉각시키고 포화 염화암모늄(50ml)을 가하였다. 혼합물을 디에틸에테르(2×100ml)로 추출하고 합한 유기 추출물을 포화 염화나트륨 (50ml)으로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 여과하고 용매를 진공 하에서 증발시켜 오일로서 미처리 2-플루오로-5-시클로프로필-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵탄 -5-올 11.2g을 얻었다.
상기 미처리 알코올(10.0g)을 디클로로메탄(150ml)에 용해하고 브롬화트리메틸실릴 용액(5.3ml, 0.041mol)을 실온에서 적하하였다. 첨가가 완료되었을 때 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 물(50ml)을 가하였다. 상들을 분리하고 유기상을 물(50ml)로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 용매를 진공 하에서 증발시켜 고체로서 미처리 1-브로모-3-(10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵탄-5-일리덴)프로판 11.2g (91%)을 얻었다.
상기 미처리 브롬화물(3.0g, 9.06mmol), 4-피페리딘카르복실산 에틸에스테르 (1.4g, 18.12mmol), 건조 탄산칼륨(7.5g, 54.3mmol), 요오드화칼륨(1.5g, 9.06 mmol) 및 메틸에틸케톤(150ml)의 혼합물을 환류온도에서 18시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응혼합물을 물(100ml)로 퀀칭하고 디에틸에테르(2×100ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(2×100ml) 및 포화 염화나트륨(100ml)으로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 여과하고 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물(3.6g)을 용리액으로서 아세트산에틸 및 헵탄(1:1)의 혼합물을 사용하는 실리카겔(1000ml) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이것으로 오일로서 1-(3-(2-플루오로-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-1-프로필)-4-피페리딘카르복실산 에스테르 1.6g (43%)을 얻었다.
상기 에틸에스테르(1.5g, 3.69mmol)를 96% 에탄올(30ml)에 용해하고 물 (15ml)중의 수산화나트륨(220mg, 5.52mmol) 용액을 가하였다. 반응혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고 용매를 진공 하에서 제거하였다. 물(100ml)을 가하고 혼합물을 디에틸에테르(50ml)로 세척하였다. 수상을 농 염산으로 산성화하고(pH=1) 디클로로메탄(3×75ml)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4) 여과하고 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 아세톤(25ml) 중에 현탁화하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하여 제거하고 디에틸에테르로 세척하고 건조시켜 비결정성 고체로서 표제 화합물 0.7g을 얻었다.
C24H26FNO2,HCl,0.25H2O에 대한 이론치: C,68.56%;H,6.59%;N,3.33%;
실측치: C,68.54%;H,6.71%;N,3.12%.
실시예 10
1-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀-5-일)-1-프로필)-2-피페리딘아세트산 염산염
HPLC 체류시간 = 17.27분(5μm C18 4×250mm 컬럼, 35℃에서 25분에 걸쳐 0.1% 트리플루오로아세트산/아세토니트릴 및 0.1% 트리플루오로아세트산/물의 20-80% 구배로 용리).
C24H30N2O2,HCl,0.5H2O에 대한 이론치: C,67.99%;H,7.61%;N,6.61%;
실측치: C,67.87%;H,7.81%;N,6.19%.
실시예 11
1-(3-(페노티아진-10-일)-1-프로필)-4-피페리딘카르복실산 염산염
HPLC 체류시간 = 20.13분(5μm C18 4×250mm 컬럼, 35℃에서 30분에 걸쳐 0.1% 트리플루오로아세트산/아세토니트릴 및 0.1% 트리플루오로아세트산/물의 20-80% 구배로 용리).
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δH3.94(t, 2H); 7.00(t, 2H); 7.08(d, 2H); 7.20(m, 4H).
실시예 12
(R)-1-(2-(10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-1-에틸)-2-피페리딘카르복실산 염산염
건조 N,N-디메틸포름아미드(11.8ml)중의 2-(10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)에틸 브롬화물(2.36g, 0.0079mol) 용액에 (R)-2-피페리딘카르복실산 에틸에스테르 염산염(2.30g, 0.0119mol) 및 탄산칼륨(3.28g)을 가하였다. 반응혼합물을 74-78℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 물(40ml) 및 벤젠(40ml)을 가하고 분리한 후에 유기상을 물(2×40ml)로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 클로로포름을 사용하는 실리카겔 (50g) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이것으로 오일로서 (R)-1-(2-(10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-1-에틸)-2-피페리딘카르복실산 에틸에스테르 3.11g을 얻었다.
TLC: Rf: 0.5(SiO2:n-헥산/아세트산에틸=1:1).
상기 에스테르를 에탄올(65ml)에 용해하고 4N 수산화나트륨(8.8ml)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 6일 동안 교반하였다. 농 염산(4.5ml)을 가하고 나서 디클로로메탄(445ml)을 가하였다. 상들을 분리하고 유기상을 건조시키고(MgSO4) 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물(기포)을 디에틸에테르(50ml)로 하룻밤 교반하였다. 건조시킨 후에 결정으로서 표제 화합물 2.2g(73%)을 얻었다.
M.p. 185-190℃.
C23H25NO,HCl에 대한 이론치: C,71.95%;H,6.83%;N,3.65%;
실측치: C,71.84%;H,6.84%;N,3.32%.
실시예 13
1-(2-(10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-1-에틸)-4-피페리딘카르복실산 염산염
건조 N,N-디메틸포름아미드(15ml)중의 2-(10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)에틸 브롬화물(2.99g, 0.01mol) 용액에 4-피페리딘카르복실산 에틸에스테르(2.36g, 0.015mol) 및 탄산칼륨(2.07g, 0.0149mol)을 가하였다. 반응혼합물을 74-80℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 물(50ml) 및 벤젠(50ml)을 가하고 층들을 분리한 후에 유기상을 물(3×20ml)로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 클로로포름을 사용하는 실리카겔 (50g) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이것으로 오일로서 1-(2-(10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-1-에틸)-4-피페리딘카르복실산 에틸에스테르 2.17g(58%)을 얻었다.
상기 에스테르(2.0g, 0.0053mol)를 에탄올(45ml)에 용해하고 4N 수산화나트륨 용액(6ml)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 방치하였다. 농 염산 (3.0ml)을 가하고 나서 디클로로메탄(300ml)을 가하였다. 상들을 분리하고 유기상을 건조시키고(MgSO4) 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 오일성 잔류물을 아세톤 (20ml)으로 스트리핑하고 용액을 실온에서 2일 동안 방치하였다. 결정 생성물을 여과하고 아세톤 및 n-헥산으로 세척하였다. 건조시킨 후에 표제 화합물 1.18g(58%)을 얻었다.
M.p. 219-227℃.
C23H25NO2,HCl에 대한 이론치: C,71.95%;H,6.83%;Cl,9.23%;N,3.65%;
실측치: C,71.54%;H,6.87%;Cl,8.94%;N,3.80%.
실시예 14
1-(2-(6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴)-1-에틸)-4-피페리딘카르복실산
디메틸술폭시드(90ml)중의 11-(2-브로모에틸리덴)-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀(4.55g, 0.015mol) 용액에 탄산칼륨(3.1g, 0.0225mol), 4-피페리딘카르복실산 에틸에스테르(2.36g, 0.015mol) 및 요오드화나트륨(50mg)을 가하고 혼합물을 70-80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 벤젠(250ml)으로 희석하고 고체를 여과하여 제거하고 여과액을 물(5×100ml)로 세척하였다. 벤젠 용액을 건조시키고(MgSO4) 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 오일성 잔류물(4.94g)을 아세톤에 용해하고 옥살산의 에탄올 용액으로 처리하였다. 침전된 미처리 옥살산수소염을 여과하여 제거하고 고온의 아세톤으로 세척하였다. 이것으로 1-(2-(6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴)-1-에틸)-4-피페리딘카르복실산 에틸에스테르 옥살산수소염 4.15g(59%)을 얻었다.
M.p. 209-213℃.
상기 에스테르(옥살산수소염으로부터 유리된 염기 3.32g, 0.0088mol)를 에탄올(17ml)에 용해하고 4N 수산화나트륨(5ml)을 가하였다. 반응혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고 그 다음에 디클로로메탄(350ml)에 붓고 농 염산으로 산성화하였다. 디클로로메탄층을 분리하고 건조시키고(MgSO4) 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 아세톤(15ml)으로 2회 스트리핑하고 아세톤(30ml)에 용해하였다. 결정 생성물을 여과하여 제거하고 아세톤으로 세척하였다. 건조시킨 후에, 결정 생성물로서 표제 화합물 1.85g(55%)을 얻었다.
M.p. 210-218℃(분해).
C22H23NO3,HCl에 대한 이론치: C,68.48%;H,6.27%;Cl,9.19%;N,3.63%;
실측치: C,65.14%;H,6.24%;Cl,8.93%;N,3.57%.

Claims (36)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 그것들의 약학적으로 수용가능한 염.
    (화학식 I)
    상기 식에서, R1및 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-6-알킬이고;
    Y는 >N-CH2-, 또는 >C=CH-(식에서, 단지 밑줄 친 원자만이 고리계에 참여한다)이고;
    X는 -S-, -CH2CH2-, -O-CH2-, -CH2O-, -S-CH2-, -CH2-S- 이고;
    r은 1 또는 2이고;
    Z는
    (식에서, R3는 -(CH2)pCOOH(식에서, p는 0 또는 1이다)이다)로부터 선택된다.
  2. 제 1 항에 있어서, 1-(2-(6,11-디히드로디벤조[b,e]티에핀-11-일리덴)-1-에틸)-3-피페리딘카르복실산 또는 그것의 약학적으로 수용가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, 1-(2-(6,11-디히드로디벤조[b,e]티에핀-11-일리덴)-1-에틸)-4-피페리딘카르복실산 또는 그것의 약학적으로 수용가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, 1-(2-(2-클로로-6,11-디히드로디벤조[b,e]티에핀-11-일리덴)-1-에틸)-3-피페리딘카르복실산 또는 그것의 약학적으로 수용가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, 1-(2-(2-클로로-6,11-디히드로디벤조[b,e]티에핀-11-일리덴)-1-에틸)-4-피페리딘카르복실산 또는 그것의 약학적으로 수용가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, (R)-1-(2-(6,11-디히드로디벤조[b,e]티에핀-11-일리덴)-1-에틸)-3-피페리딘카르복실산 또는 그것의 약학적으로 수용가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, 1-(3-(2-브로모-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-1-프로필)-3-피롤리딘아세트산 또는 그것의 약학적으로 수용가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서, 1-(3-(3-메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-1-프로필)-3-필로리딘아세트산 또는 그것의 약학적으로 수용가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서, 1-(3-(6,11-디히드로-디벤조[b,e]티에핀-11-일리덴)-1-프로필)-4-피페리딘카르복실산 또는 그것의 약학적으로 수용가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서, 1-(3-(2-플루오로-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-1-프로필)-4-피페리딘카르복실산 또는 그것의 약학적으로 수용가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서, 1-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀-5-일)-1-프로필)-2-피페리딘아세트산 또는 그것의 약학적으로 수용가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서, 1-(3-(페노티아진-10-일)-1-프로필)-4-피페리딘카르복실산 또는 그것의 약학적으로 수용가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서, (R)-1-(2-(10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-1-에틸)-2-피페리딘카르복실산 또는 그것의 약학적으로 수용가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 1 항에 있어서, 1-(2-(10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-4-피페리딘카르복실산 또는 그것의 약학적으로 수용가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 1 항에 있어서, 1-(2-(6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-11-일리덴)-1-에틸)-4-피페리딘카르복실산 또는 그것의 약학적으로 수용가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제 1 항에 따르는 화합물의 제조방법으로서, 화학식 II
    (식에서, R1, R2, X, Y 및 r은 상기 정의한 바와 같고, W는 할로겐, p-톨루엔 술포네이트 또는 메실레이트와 같은 적합한 이탈기이다)의 화합물을 화학식 III
    ＨＺ
    (식에서, Z는 상기 정의한 바와 같다)의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 형성하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  17. 활성성분으로서 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따르는 화합물을 약학적으로 수용가능한 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  18. 신경성 염증의 치료에 적합한 약학적 조성물로서, 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따르는 화합물의 효과적인 양을 약학적으로 수용가능한 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  19. 신경병증의 치료에 적합한 약학적 조성물로서, 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따르는 화합물의 효과적인 양을 약학적으로 수용가능한 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  20. 류머티즘성 관절염의 치료에 적합한 약학적 조성물로서, 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따르는 화합물의 효과적인 양을 약학적으로 수용가능한 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  21. 혈당 감소에 적합한 약학적 조성물로서, 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따르는 화합물의 효과적인 양을 약학적으로 수용가능한 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  22. CGRP의 활성 저해에 적합한 약학적 조성물로서, 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따르는 화합물의 효과적인 양을 약학적으로 수용가능한 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  23. 편두통의 치료에 적합한 약학적 조성물로서, 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따르는 화합물의 효과적인 양을 약학적으로 수용가능한 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  24. 소양증의 치료에 적합한 약학적 조성물로서, 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따르는 화합물의 효과적인 양을 약학적으로 수용가능한 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  25. 제 17 항, 제 18 항, 제 19 항, 제 20 항, 제 21 항, 제 22 항, 제 23 항 또는 제 24 항에 있어서, 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따르는 화합물을 단위 복용량당 0.5mg 내지 1000mg 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  26. 신경성 염증의 치료가 필요한 피험체의 신경성 염증의 치료방법으로서, 제 1 항 내지 제 15 항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 효과적인 양을 상기 피험체에게 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 치료방법.
  27. 신경성 염증의 치료가 필요한 피험체의 신경성 염증의 치료방법으로서, 제 25 항에 따르는 약학적 조성물을 상기 피험체에게 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 치료방법.
  28. 류머티즘성 관절염의 치료가 필요한 피험체의 류머티즘성 관절염의 치료방법으로서, 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따르는 화합물의 효과적인 양을 상기 피험체에게 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 치료방법.
  29. 류머티즘성 관절염의 치료가 필요한 피험체의 류머티즘성 관절염의 치료방법으로서, 제 25 항에 따르는 약학적 조성물을 상기 피험체에게 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 치료방법.
  30. 신경성 염증의 치료를 위한 약학적 조성물의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따르는 화합물의 사용.
  31. 신경병증의 치료를 위한 약학적 조성물의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따르는 화합물의 사용.
  32. 류머티즘성 관절염의 치료를 위한 약학적 조성물의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따르는 화합물의 사용.
  33. 혈당의 감소를 위한 약학적 조성물의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따르는 화합물의 사용.
  34. CGRP의 활성 저해를 위한 약학적 조성물의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따르는 화합물의 사용.
  35. 편두통의 치료를 위한 약학적 조성물의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따르는 화합물의 사용.
  36. 소양증의 치료를 위한 약학적 조성물의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따르는 화합물의 사용.
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