KR20000048601A - 니트론 유도체 - Google Patents

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도오루 다쯔노
히로끼 오고
슈지 마스모또
다쯔야 후지바야시
류 나가따
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다께우찌 마사야쓰
스미또모 세이야꾸 가부시키가이샤
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Abstract

화학식 1의 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염은 신경망 변성 질환과 같은 신경 변성 질환의 치료제로 유용하다.
<화학식 1>
상기 식 중,
Ar은 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 헤테로아릴기이고, n은 0, 1 또는 2이고, W는 -CH2NH- 또는 -CH=N(O)-이고, R1, R2및 R3는 각각 독립적으로, 임의로 치환된 알킬, 카르복실, 또는 알콕시카르보닐이되, 단, R1, R2및 R3중 어느 두개가 서로 결합되어 그들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 임의로 치환된 시클로알칸을 형성하거나, 또는 R1, R2및 R3의 세개가 서로 결합되어 그들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 임의로 치환된 비시클로알칸 또는 트리시클로알칸을 형성하고, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 알킬이다.

Description

니트론 유도체{Nitrone Derivatives}
페닐-t-부틸니트론(PBN) 등의 니트론 유도체는 종래부터 ESR(전자 스핀 공명)에 의한 자유 라디칼의 검출을 목적으로 하는 스핀 트랩제로서 사용되어 왔다. 문헌[J. Org. Chem., 57, 2624 (1992)]에는 PBN에 여러 가지의 치환기가 1개 도입된 유도체의 합성법과 그 스핀 트랩제로서의 효과에 대해 기재되어 있다.
PBN 등의 니트론 유도체가 항산화제로서 작용하고, 활성 산소에 의한 장해가 관련된 질환(예를 들어, 허혈, 감염증, 염증, 방사선 장해, 약물 중독에 기인하는 중추 신경계 또는 말초 신경계 또는 말초 장기의 장해 등)에 대한 치료제로서 유용하다는 것이 보고되어 있다(WO 91/5552, WO 92/22290, WO 95/17876, J.Biol.Chem., 271, 3097(1996)). 그러나, 이러한 화합물이 신경 망막 변성 질환에 대해 유효하다는 것은 기재되어 있지 않다. 또한, 활성 산소 등의 자유 라디칼이 광에 의한 망막 장해에 관여하는 것이 보고되어 있다(A. M. Van Der Hagen, et al., J. Am. Optom. Assoc., 64, 871 (1993)).
특개소 54-2324호 공보에는 N-t-부틸-4-클로로벤질아민, N-t-부틸-2,4-디클로로벤질아민 등을 합성 중간체로서 사용한 살충제로 유용한 화합물의 합성법에 대해서 기재되어 있다.
본 발명은 의약으로서 유용한 니트론 유도체 및 그의 전구체에 관한 것이다. 본 발명에 관한 니트론 유도체 및 그의 전구체는 신경 망막 변성 질환 등의 신경 변성 질환에 대한 치료제로서 유용하다.
<발명의 개시>
본 발명의 과제는 신경 변성 질환(예를 들어, 뇌졸중, 저혈당증, 심장 마비, 주산기(周産期) 가사, 척추 손상시 일어나는 신경 세포 변성 장해, 간질, 헌팅톤 무도병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 당뇨병성 신경 장해, 신경 망막 변성 질환 등)에 대한 치료제로서 유용한 신규한 화합물을 제공하는 데 있다.
또, 본 발명의 과제는 신경 망막 변성 질환(예를 들어, 망막 색소 변성증, 노인성 황반 변성증, 당뇨병성 망막증, 녹내장, 외상성 망막 박리 등)에 대한 치료제를 제공하는 데 있다.
본 발명자들은 여러 가지의 연구 결과, 니트론 유도체가 신경 망막 변성 질환 등의 신경 변성 질환에 대한 치료제로서 유용한 것을 발견하고, 또 니트론 유도체의 환원체인 대응하는 아민이 생체내에서 니트론 유도체로 변환되어 동등한 효과를 나타내는 것을 발견하고, 본 발명을 완성시키기에 이르렀다.
본 발명은 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염을 함유하는 신경 망막 변성 질환의 치료제, 및 화학식 2의 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염에 관한 것이다.
상기 식 중,
Ar은 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 헤테로아릴기이고,
n은 0, 1 또는 2이고,
W는 -CH2NH- 또는 -CH=N(O)-이고,
R1, R2및 R3는 각각 독립적으로, 임의로 치환된 알킬, 카르복실, 또는 알콕시카르보닐이되,
단, R1, R2및 R3중 어느 두개가 서로 결합되어 그들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 임의로 치환된 시클로알칸을 형성하거나, 또는 R1, R2및 R3의 세개가 서로 결합되어 그들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 임의로 치환된 비시클로알칸 또는 트리시클로알칸을 형성하고,
R4및 R5는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 알킬이다.
상기 식 중,
n, W, R1, R2, R3, R4및 R5는 상기에 정의된 바와 같고,
Ar1은 임의로 치환된 5원환 헤테로아릴기 또는(여기서, R6은 할로겐 원자, 트리플루오로메틸, 시아노 또는 니트로이고, R7은 수소 원자 또는 치환기이고, R8은 치환기임)의 기이되,
단, W가 -CH2NH-인 경우에 Ar1은 디클로로페닐이 아니다.
헤테로아릴기로서는, 예를 들어 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로 이루어진 군에서 독립적으로 임의로 선택되는 원자 1 내지 3개를 포함하는 5원환 또는 6원환의 헤테로아릴기 등을 들 수 있다. 5원환 헤테로아릴기로서는, 예를 들어 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로 이루어진 군에서 독립적으로 임의로 선택되는 원자 1 내지 3개를 포함하는 5원환의 헤테로아릴기를 들 수 있고, 바람직한 구체예로서는 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로 이루어진 군에서 독립적으로 임의로 선택되는 원자 1 또는 2개를 포함하는 5원환 헤테로아릴기로서, 예를 들어, 피롤릴, 티에닐, 푸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴 등이 있다. 6원환 헤테로아릴기로서는, 질소 원자 1 내지 3개를 포함하는 6원환의 헤테로아릴기 등을 들 수 있고, 구체적인 예로는 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐 등이 있다.
헤테로시클릭기로서는, 헤테로아릴기, 헤테로시클릭기 등을 들 수 있다. 헤테로시클릭기로서는 예를 들어 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 임의로 선택되는 원자 1 내지 3개를 포함하는 5원환 또는 6원환의 헤테로시클릭기를 들 수 있다. 5원환 헤테로시클릭기로서는, 예를 들어 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로 이루어진 군에서 독립적으로 임의로 선택되는 원자 1 내지 3개를 포함하는 5원환 헤테로시클릭기 등을 들 수 있고, 바람직한 구체예로서는 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로 이루어진 군에서 독립적으로 임의로 선택되는 원자 1 또는 2개를 포함하는 5원환 헤테로시클릭기로서, 예를 들어 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로티에닐, 디옥소라닐 등이 있다. 6원환 헤테로시클릭기로서는 예를 들어, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로 이루어진 군에서 독립적으로 임의로 선택되는 원자 1 내지 3개를 포함하는 6원환의 헤테로시클릭기 등을 들 수 있고, 구체적으로는 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로 이루어진 군에서 독립적으로 임의의 선택되는 원자 1 또는 2개를 포함하는 6원환 헤테로시클릭기로서, 예를 들어 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 디옥사닐 등이 있다.
치환된 페닐 및 치환된 헤테로아릴기에서의 치환기로서는 예를 들어, 할로겐 원자, 시아노, 니트로, 알킬, 할로겐 치환된 알킬, 알콕시, 알콕시카르보닐, 카르바모일, 알킬 치환된 카르바모일 등을 들 수 있고, 이들은 독립적으로 1 또는 다중 치환될 수 있다. 바람직한 치환기로서는, 할로겐 원자, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸 등의 전자 흡인성의 치환기를 들 수 있고, 더욱 바람직하게는 할로겐 원자를 들 수 있으며, 특히 바람직하게는 불소 원자를 들 수 있다.
치환된 페닐에 있어서, 그 치환기의 수는 예를 들어 1, 2 또는 3개일 수 있고, 바람직하게는 1 또는 2개일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 2개일 수 있다. 그 치환기의 바람직한 치환 위치로서는 4-위치를 들 수 있고, 복수의 치환기를 갖는 경우에는 2-, 4-위치를 들 수 있다.
알킬로서는 예를 들어 직쇄 또는 분지쇄의 탄소수 6 이하의 알킬을 들 수 있고, 구체적으로는 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 2-메틸프로필, 펜틸, 1,2-디메틸프로필, 헥실, 3-에틸부틸 등을 들 수 있다.
알콕시로서는, 예를 들어 직쇄 또는 분지쇄의 탄소수 6 이하의 알콕시를 들 수 있고, 구체적으로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 1-메틸에톡시, 부톡시, 2-메틸프로폭시, 펜틸옥시, 1,2-디메틸프로폭시, 헥실옥시, 3-에틸부톡시 등을 들 수 있다.
알콕시알콕시란 알콕시로 치환된 알콕시를 의미한다.
알콕시카르보닐이란 알콕시로 치환된 카르보닐을 의미한다.
할로겐 치환된 알킬 및 할로겐 치환된 알콕시란 각각 1 또는 복수의 할로겐 원자가 치환된 알킬 및 알콕시를 의미하고, 바람직한 예로서는 각각 예를 들어 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 등을 들 수 있다.
알카노일옥시 및 알카노일아미노에서의 알카노일로서는, 예를 들어 직쇄 또는 분지쇄의 탄소수 6 이하의 알카노일을 들 수 있고, 구체적으로는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피바로일, 2-메틸부티릴, 헥사노일 등을 들 수 있다.
시클로알킬로서는, 예를 들어 탄소수 3 내지 8의 시클로알킬을 들 수 있고, 구체적으로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등을 들 수 있다.
알킬 치환된 카르바모일에 있어서, 독립적으로 1 또는 2개의 알킬로 치환될 수 있다.
할로겐 원자로서는 예를 들어 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등을 들 수 있다. 바람직하게는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자를 들 수 있고, 특히 바람직하게는 불소 원자를 들 수 있다.
시클로알칸으로서는, 예를 들어 탄소수 3 내지 8의 시클로알칸을 들 수 있고, 구체적으로는 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로옥탄 등을 들 수 있다.
비시클로알칸으로서는, 예를 들어 탄소수 7 내지 10의 비시클로알칸을 들 수 있고, 구체적으로는 비시클로[2.2.1]헵탄, 비시클로[2.2.2]옥탄 등을 들 수 있다.
트리시클로알칸으로서는 예를 들어, 탄소수 7 내지 13의 트리시클로알칸을 들 수 있고, 구체적으로는 아다만타 등을 들 수 있다.
치환된 알킬, 치환된 시클로알칸, 치환된 비시클로알칸 및 치환된 트리시클로알칸에서의 치환기로서는, 예를 들어 시클로알킬, 헤테로시클릭기, 알콕시, 알콕시알콕시, 알카노일옥시, 알카노일아미노 등을 들 수 있고, 이들은 독립적으로 1 또는 다중 치환될 수 있다.
화학식 1에서의 Ar 및 화학식 2에서의 Ar1의 바람직한 예로서는, 2-티에닐 및(여기서, R6, R7및 R8은 상기와 동일함)의 기를 들 수 있고, 또한 바람직하게는 2-티에닐 및(R6은 상기와 동일하고, R9는 할로겐 원자, 시아노, 니트로, 알킬, 할로겐 치환된 알킬, 알콕시, 알콕시카르보닐, 카르바모일 또는 알킬 치환 카르바모일임)의 기를 들 수 있고, 특히 바람직하게는 2-티에닐 및 할로겐 원자 2개가 2-, 4-위치에 치환된 페닐을 들 수 있다.
화학식 1 및 화학식 2에서의 R1, R2및 R3로서는, 바람직하게는 임의로 치환된 알킬을 들 수 있고, 더욱 바람직하게는 알킬을 들 수 있으며, 특히 바람직하게는 메틸을 들 수 있다.
화학식 1 및 화학식 2에서의 W로서는, 바람직하게는 -CH=N(O)-를 들 수 있다.
화학식 1 및 화학식 2에서의 n으로서는 바람직하게는 0 또는 1을 들 수 있고, 특히 바람직하게는 0을 들 수 있다.
약학상 허용되는 염으로서는, 예를 들어 약학상 허용되는 무기산, 유기산과의 부가염을 들 수 있다. 무기산으로서는, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산 등을 들 수 있다. 유기산으로서는, 예를 들어 아세트산, 옥살산, 시트르산, 말산, 타르타르산, 말레인산, 푸말산 등을 들 수 있다. 또, 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물 및 그 약학상 허용되는 염에는, 그들의 수화물 등의 용매화물도 포함된다. 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물에는, 호변 이성체가 존재하는 경우에는 이들의 호변 이성체도 포함된다. 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물에 기하 이성체가 존재하는 경우에는 이들의 각 이성체의 혼합물 및 단리된 것도 포함된다.
화학식 1 또는 화학식 2의 화합물은, 예를 들어 이하의 제법으로 제조할 수 있다. 이하에, 화학식 1의 화합물을 대표로 사용하고, 화학식 1 또는 화학식 2에서의 W가 -CH2NH-인 경우와 -CH=N(O)-인 경우로 나누어 설명하겠다.
I. W가 -CH2NH-인 경우
(식 중, Ar, n, R1, R2, R3, R4및 R5는 상기와 동일하다)
화학식 5의 알데히드와 화학식 6의 아민을 적절한 유기 용매 중에서, 적절한 환원제의 존재하에 환원적 아미노화 반응을 시킴으로써, 본 발명의 화학식 7의 화합물을 얻을 수 있다(J. Org. Chem., 55, 1736 (1990)). 환원적 아미노화 반응은 적절한 환원제로서 수소화붕소나트륨, 수소화시아노붕소나트륨 등의 수소화붕소 시약을 사용하여 반응시키거나 또는 팔라듐 등의 금속 촉매의 존재하에서의 수소 첨가 반응에 의해 수행할 수 있다. 적절한 유기 용매로서는, 예를 들어 메탄올, 에탄올 등의 알코올계 용매 등을 들 수 있다. 반응 온도로서는 0 ℃ 내지 실온의 범위일 수 있다. 화학식 5의 화합물 및 화학식 6의 화합물은 시판되거나, 통상의 방법에 의해 용이하게 합성될 수 있다.
II. W가 -CH=N(O)-인 경우
(식 중, Ar, n, R1, R2, R3, R4및 R5는 상기와 동일하다)
화학식 5의 알데히드와 화학식 8의 히드록실아민을 적당한 유기 용매 중에서 반응시킴으로써 본 발명의 화학식 9의 화합물을 얻을 수 있다. 필요에 따라서 촉매로서 산을 첨가할 수 있다. 유기 용매로서는 예를 들어 톨루엔, 클로로포름, 아세트산에틸, THF, 디에틸에테르, 메탄올 또는 에탄올 등을 들 수 있다. 산으로서는, 예를 들어 파라톨루엔술폰산, 트리클로로아세트산, 아세트산과 같은 양성자 산, 옥시염화인, 삼불화붕소, 염화아연과 같은 루이스산을 들 수 있다. 반응 온도로서는 실온 내지 용매의 비점의 범위를 들 수 있다.
화학식 8의 화합물은 통상의 방법에 의해 용이하게 합성될 수 있고 (J. Org. Chem., 57, 2624 (1992)), 예를 들어, N-히드록시-t-부틸아민은 1,1-디메틸니트로에탄을 아세트산의 존재하에 아연으로 환원시킴으로써 얻을 수 있다. 또한, 화학식 8의 화합물을 동일 반응계에서 생성하여 다음 반응에 사용할 수도 있다.
(식 중, Ar, n, R1, R2, R3, R4및 R5는 상기와 동일하다)
화학식 7의 화합물을 적절한 산화제로 산화시킴으로써, 본 발명의 화학식 9의 화합물을 얻을 수도 있다 (J. Org. Chem., 55, 1736 (1990)). 산화 반응은 텅스텐산나트륨 등의 촉매의 존재 하에 과산화수소수 등의 산화제를 사용하여 행할 수 있다. 적당한 유기 용매로서는 예를 들어, 메탄올, 에탄올 등의 알코올계 용매 등을 들 수 있다. 반응 온도로서는, 0 ℃에서 용매의 비점까지의 범위 등을 들 수 있고, 바람직하게는 실온을 들 수 있다.
화학식 1 또는 화학식 2의 화합물은 통상의 방법으로 정제할 수 있다. 예를 들어 칼럼 크로마토그래피, 재결정 등으로 정제할 수 있다. 재결정 용매로서는 예를 들어 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 알코올 용매, 디에틸에테르 등의 에테르 용매, 아세트산에틸 등의 에스테르 용매, 톨루엔 등의 방향족 용매, 아세톤 등의 케톤 용매, 헥산 등의 탄화수소 용매, 물, 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 또, 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물은 통상의 방법으로 약학상 허용되는 염으로 될 수 있고, 그 후 재결정 등을 행할 수도 있다.
화학식 1 또는 화학식 2의 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염은 경구적 또는 비경구적으로 투여될 수 있다. 즉, 통상 사용되는 투여 형태, 예를 들어 정제, 캡슐제, 시럽제, 현탁액제 등의 형태로 경구적으로 투여할 수 있고, 혹은 용액제, 에멀젼제, 현탁액제 등의 액제 형태를 주사제로서 투여할 수 있다. 좌제의 형태로 직장 투여할 수도 있다. 이러한 투여 제형은 통상의 담체, 부형제, 결합제, 안정제 등과 유효 성분을 배합함으로써 일반적 방법에 따라서 조제할 수 있다. 주사 제형으로 사용하는 경우에는 완충제, 용해 보조제, 등장제 등을 첨가할 수도 있다. 투여량, 투여 횟수는 증상, 연령, 체중, 투여 형태 등에 따라 좌우되지만, 경구 투여의 경우에는 통상 성인에 대해서 1일 1 내지 1000 mg의 범위, 바람직하게는 10 내지 500 mg의 범위를 1회 또는 다중 투여할 수 있다. 주사제로서 투여하는 경우에는 0.1 내지 500 mg의 범위, 바람직하게는 3 내지 100 mg의 범위를 1회 또는 다중 투여할 수 있다.
이하에, 실시예에 의해 본 발명을 구체적으로 설명하겠지만, 이들은 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
<실시예 1>
α-(2,4-디플루오로페닐)-N-t-부틸니트론의 제조
2,4-디플루오로벤즈알데히드(608.9 mg, 4.28 mmol), 1,1-디메틸니트로에탄 (881.9 mg, 8.55 mmol), 아연(840.0 mg, 12.8 mmol)의 에탄올(15 ml) 현탁액에 5 ℃교반하에 아세트산(1.54 g, 25.6 mmol)을 적가하고, 적가 후, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 5 ℃로 냉각하여 아세트산아연을 여과 분리하고 여액을 농축하였다. 이것을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=4/1)하였다.
수율 852.5 mg(93 %)
1H-NMR(CDCl3) 1.62(s,9H), 6.80 내지 6.88(m,1H), 6.90 내지 6.98(m,1H), 7.79(s,1H), 9.38 내지 9.47(m,1H)
<실시예 2>
α-(2,4-디클로로페닐)-N-t-부틸니트론의 제조
2,4-디클로로벤즈알데히드(462.1 mg, 2.64 mmol), 1,1-디메틸니트로에탄 (543.1 mg, 5.27 mmol), 아연(514.8 mg, 7.88 mmol)의 에탄올(3.0 ml) 현탁액에 5 ℃교반하에 아세트산(944.8 mg, 15.7 mmol)을 적가하고, 적가 후, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액의 아세트산아연을 여과 분리하고 여액을 농축하였다. 이것을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=5/1)하였다.
수율 436.6 mg(67 %)
1H-NMR(CDCl3) 1.62(s,9H), 7.30 내지 7.34(m,1H), 7.43(d,1H,J=2.3Hz), 8.04(s,1H), 9.39(d,1H,J=8.9Hz)
<실시예 3>
α-(2-메톡시페닐)-N-t-부틸니트론의 제조
2-메톡시벤즈알데히드(622.4 mg, 4.57 mmol), 1,1-디메틸니트로에탄 (942.7 mg, 9.14 mmol), 아연(896.3 mg, 13.7 mmol)의 에탄올(15 ml) 현탁액에 5 ℃교반하에 아세트산(1.65 g, 27.5 mmol)을 적가하고, 적가 후, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 5 ℃로 냉각하여 아세트산아연을 여과 분리하고 여액을 농축하였다. 이것을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=2/1)하였다.
수율 877.2 mg(93 %)
1H-NMR(CDCl3) 1.61(s,9H), 3.87(s,3H), 6.89(d,1H,J=8.3Hz), 7.02 (t,1H,J=7.9Hz), 7.32 내지 7.39(m,1H), 8.05(s,1H), 9.36(dd,1H,J=1.7, 7.9Hz)
<실시예 4>
α-(2-플루오로페닐)-N-t-부틸니트론의 제조
2-플루오로벤즈알데히드(332.3 mg, 2.68 mmol), 1,1-디메틸니트로에탄 (547.5 mg, 5.31 mmol), 아연(514.6 mg, 7.87 mmol)의 에탄올(3.0 ml) 현탁액에 5 ℃교반하에 아세트산(940.2 mg, 15.7 mmol)을 적가하고, 적가 후, 실온에서 6.5 시간 교반하였다. 반응액의 아세트산아연을 여과 분리하고 여액을 농축하였다. 이것을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=4/1 내지 2/1)하였다.
수율 489.0 mg(93 %)
1H-NMR(CDCl3) 1.63(s,9H), 7.04 내지 7.12(m,1H), 7.18 내지 7.24(m,1H), 7.32 내지 7.41(m,1H), 7.87(s,1H), 9.29 내지 9.36(m,1H)
<실시예 5>
α-(3-플루오로페닐)-N-t-부틸니트론의 제조
3-플루오로벤즈알데히드(327.5 mg, 2.64 mmol), 1,1-디메틸니트로에탄 (542.3 mg, 5.26 mmol), 아연(517.9 mg, 7.92 mmol)의 에탄올(3.0 ml) 현탁액에 5 ℃교반하에 아세트산(946.2 mg, 15.8 mmol)을 적가하고, 적가 후, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액의 아세트산아연을 여과 분리하고 여액을 농축하였다. 이것을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=2/1)하였다.
수율 448.8 mg(87 %)
1H-NMR(CDCl3) 1.62(s,9H), 7.06 내지 7.13(m,1H), 7.32 내지 7.41(m,1H), 7.56(s,1H), 7.77(d,1H,J=7.9Hz), 8.33 내지 8.39(m,1H)
<실시예 6>
α-(4-플루오로페닐)-N-t-부틸니트론의 제조
4-플루오로벤즈알데히드(325.0 mg, 2.62 mmol), 1,1-디메틸니트로에탄 (542.3 mg, 5.26 mmol), 아연(516.0 mg, 7.89 mmol)의 에탄올(3.0 ml) 현탁액에 5 ℃교반하에 아세트산(941.7 mg, 15.7 mmol)을 적가하고, 적가 후, 실온에서 4.5 시간 교반하였다. 반응액의 아세트산아연을 여과 분리하고 여액을 농축하였다. 이것을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=2/1 내지 1/1)하였다.
수율 432.1 mg(84 %)
1H-NMR(CDCl3) 1.61(s,9H), 7.10(dd,2H,J=8.7, 8.7Hz), 7.53(s,1H) , 8.31 내지 8.36(m,2H)
<실시예 7>
α-(2,6-디플루오로페닐)-N-t-부틸니트론의 제조
2,6-디플루오로벤즈알데히드(374.7 mg, 2.64 mmol), 1,1-디메틸니트로에탄 (541.6 mg, 5.25 mmol), 아연(517.0 mg, 7.91 mmol)의 에탄올(3.0 ml) 현탁액에 5 ℃교반하에 아세트산(940.5 mg, 15.7 mmol)을 적가하고, 적가 후, 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액의 아세트산아연을 여과 분리하고 여액을 농축하였다. 이것을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=5/2 내지 2/1)하였다.
수율 488.2 mg(87 %)
1H-NMR(CDCl3) 1.64(s,9H), 6.93(dd,2H,J=8.2, 8.2Hz), 7.27 내지 7.38 (m,1H), 7.58(s,1H)
<실시예 8>
α-(4-(1-이미다졸릴)페닐)-N-t-부틸니트론의 제조
1,1-디메틸니트로에탄(261.2 mg, 2.53 mmol), 아연(247.0 mg, 3.78 mmol)의 에탄올(3.0 ml) 현탁액에 5 ℃교반하에 아세트산(451.8 mg, 7.52 mmol)을 적가하고, 적가 후, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 다시 5 ℃로 냉각하고 교반하에 4-(1-이미다졸릴)벤즈알데히드(216.5 mg, 1.26 mmol)를 적가하고 적가 후, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액의 아세트산아연을 여과 분리하고 여액을 농축하였다. 이것을 실리카 겔 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=10/1)하였다.
수율 126.5 mg(41 %)
1H-NMR(CDCl3) 1.64(s,9H), 7.22(d,1H,J=1.0Hz), 7.34(s,1H), 7.45 (d,2H,J=8.7Hz), 7.61(s,1H), 7.93(s,1H), 8.44(d,2H,J=8.7Hz)
<실시예 9>
α-(2-피리딜)-N-t-부틸니트론의 제조
1,1-디메틸니트로에탄(545.5 mg, 5.29 mmol), 아연(516.6 mg, 7.90 mmol)의 에탄올(3.0 ml) 현탁액에 5 ℃교반하에 아세트산(950.1 mg, 15.8 mmol)을 적가하고, 적가 후, 실온에서 20분간 교반하였다. 반응액을 다시 5 ℃로 냉각하고 교반하에 2-피리딜알데히드(283.9 mg,2.65 mmol)를 적가하고, 적가 후 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액의 아세트산아연을 여과 분리하고 여액을 농축하였다. 이것을 실리카 겔 크로마토그래피(아세트산에틸)하였다.
수율 307.1 mg(65 %)
1H-NMR(CDCl3) 1.63(s,9H), 7.26 내지 7.31(m,1H), 7.76 내지 7.83(m,1H), 7.39(s,1H), 8.62 내지 8.65(m,1H), 9.20 내지 9.24(m,1H)
<실시예 10>
α-(2-티에닐)-N-t-부틸니트론의 제조
티오펜-2-카르발데히드(296.7 mg, 2.65 mmol), 1,1-디메틸니트로에탄 (543.9 mg, 5.27 mmol), 아연(516.3 mg, 7.90 mmol)의 에탄올(3.0 ml) 현탁액에 5 ℃교반하에 아세트산(946.6 mg, 15.8 mmol)을 적가하고, 적가 후, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액의 아세트산아연을 여과 분리하고 여액을 농축하였다. 이것을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/2)하였다.
수율 373.9 mg(77 %)
1H-NMR(CDCl3) 1.61(s,9H), 7.14 내지 7.17(m,1H), 7.43 내지 7.47(m,2H), 8.04(s,1H)
<실시예 11>
α-(2-피롤릴)-N-t-부틸니트론의 제조
피롤-2-카르발데히드(277.8 mg, 2.92 mmol), 1,1-디메틸니트로에탄 (601.1 mg, 5.83 mmol), 아연(572.5 mg, 8.76 mmol)의 에탄올(4.0 ml) 현탁액에 5 ℃교반하에 아세트산(1.05 g, 17.5 mmol)을 적가하고, 적가 후, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액의 아세트산아연을 여과 분리하고 여액을 농축하였다. 이것을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/1 내지 2/3)하였다.
수율 421.6 mg(87 %)
1H-NMR(CDCl3) 1.57(s,9H), 6.30 내지 6.33(m,1H), 6.50 내지 6.53(m,1H), 6.93 내지 6.94(m,1H), 7.52(s,1H), 12.01(brs.1H)
<실시예 12>
α-(4-피라졸릴)-N-t-부틸니트론의 제조
1,1-디메틸니트로에탄(546.0 mg, 5.29 mmol), 아연(515.5 mg, 7.89 mmol)의 에탄올(3.0 ml) 현탁액에 5 ℃교반하에 아세트산(950.0 mg, 15.8 mmol)을 적가하고, 적가 후, 실온에서 45분간 교반하였다. 반응액을 다시 5 ℃로 냉각하고 교반하에 피라졸-4-카르발데히드(255.4 mg, 2.66 mmol)를 첨가하고, 첨가한 후 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액의 아세트산아연을 여과 분리하고 여액을 농축하였다. 이것을 실리카 겔 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=10/1)하였다.
수율 226.3 mg(51 %)
1H-NMR(CDCl3) 1.60(s,9H), 6.56(d,1H,J=2.0Hz), 7.64(d,1H,J=2.0Hz), 7.71(s,1H), 8.43(brs,1H)
<실시예 13>
α-(2-페닐에테닐)-N-t-부틸니트론의 제조
신남알데히드(769.8 mg, 5.82 mmol), 1,1-디메틸니트로에탄 (1.20 g, 11.6 mmol), 아연 분말(1.14 g, 17.4 mmol)의 에탄올(3.0 ml) 현탁액에 5 ℃교반하에 아세트산(2.10 g, 35.0 mmol)을 적가하고, 적가 후, 실온에서 3시간 교반 후 6일간 방치하였다. 반응액을 5 ℃로 냉각하고 아세트산아연을 여과 분리하고 여액을 농축하였다. 이것을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/1 내지 아세트산에틸만)하였다.
수율 541.4 mg(46 %)
1H-NMR(CDCl3) 1.56(s,9H), 7.01(d,1H,J=15.8Hz), 7.28 내지 7.38(m,3H), 7.43 내지 7.58(m,4H)
<실시예 14>
N-(2,4-디플루오로페닐메틸)-N-[디메틸(메톡시메틸)메틸]아민의 제조
1) 2-t-부톡시카르보닐아미노-2-메틸-1-프로판올의 합성
2-아미노-2-메틸-1-프로판올(921.2 mg, 10.33 mmol)의 디클로로메탄(5 ml) 용액을 빙냉에 의해 0 ℃로 하고, 디-t-부틸디카르보네이트(Boc2O) (2.1045 g, 9.64 mmol)의 디클로로메탄(5 ml) 용액을 30분 동안 적가하였다. 적가 종료 후, 실온으로 하고 5시간 교반하였다. 반응 용액을 탄산수소나트륨 포화 용액에 첨가하고, 아세트산에틸로 3회 추출하여 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증류 제거함으로써 조대한 표제 화합물(1.7204 g:88 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) 4.63(br,s,1H), 4.0(br,s.1H), 3.59(d,J=6.3Hz,2H), 1.43(s,9H), 1.25(s,6H)
2) 2-t-부톡시카르보닐아미노-2-메틸-1-메톡시프로판의 합성
60 % 수소화나트륨(635.7 mg, 15.89 mmol)의 THF(10 ml) 현탁액을 빙냉에 의해 0 ℃로 하고, 2-t-부톡시카르보닐아미노-2-메틸-1-프로판올(1.5398 g, 8.14 mmol)의 THF(5 ml)용액을 적가하고 1.5시간 교반하였다. 용액을 0 ℃로 유지한 채 요오드화메틸(0.50 ml, 8.03 mmol)의 THF(5 ml) 용액을 적가하고, 다시 2.5시간 교반하였다. 반응 용액을 물에 첨가하고 아세트산에틸로 3회 추출하고 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=5/1 내지 0/1)로 정제함으로써 표제 화합물(422 mg:26 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) 4.75(br,s,1H), 3.37(s,3H), 3.31(s,2H), 1.43(s,9H), 1.29 (s,6H)
3) 2-아미노-2-메틸-1-메톡시프로판 염산염의 합성
2-t-부톡시카르보닐아미노-2-메틸-1-메톡시프로판(422 mg, 2.08 mmol)의 에테르(5 ml) 용액에 4N 염화수소-디옥산(5 ml)을 첨가하고 22시간 교반하였다. 반응 용액의 용매를 증류 제거함으로써 조대한 표제 화합물(342.1 mg)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) 8.32(brs,3H), 3.42(s,5H), 1.46(s,6H)
4) N-(2,4-디플루오로벤질리덴)-N-[디메틸(메톡시메틸)메틸]아민
얻어진 2-아미노-2-메틸-1-메톡시프로판 염산염의 톨루엔(7 ml)용액에 2,4-디플루오로벤즈알데히드(310 mg, 2.18 mmol)를 첨가하여 가열 환류하고, 딘-스타크 트랩(Dean-stark trap)에 의해 탈수하면서 1시간 교반한 후, 트리에틸아민(1.0 ml)을 첨가하여 6시간 교반하였다. 석출된 염산염을 여과에 의해 제거하고, 반응 용액의 용매를 증류 제거함으로써 조대한 표제 화합물(547.5 mg)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) 8.51(s,1H), 8.02(td,J=8.6, 6.6Hz,1H), 6.93 내지 6.76(m,2H), 3.39(s,2H), 3.36(s,3H), 1.27(s,6H)
5) N-(2,4-디플루오로페닐메틸)-N-[디메틸(메톡시메틸)메틸]아민
얻어진 N-(2,4-디플루오로벤질리덴)-N-[디메틸(메톡시메틸)메틸]아민의 메탄올(7 ml) 용액을 빙냉에 의해 0 ℃로 하고, 수소화붕소나트륨(117.1 mg, 3.09 mmol)을 첨가하여 서서히 실온으로 되돌리면서 14시간 교반하였다. 반응 용액을 탄산수소나트륨 포화 용액에 첨가하고 석출된 백색 고체에 물을 첨가함으로써 용해하고, 아세트산에틸로 3회 추출하고 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸/트리에틸아민=50/25/1)로 정제함으로써 N-(2,4-디플루오로페닐메틸)-N-[디메틸(메톡시메틸)메틸]아민(378.8 mg; 95 %, 3 공정)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) 7.36(td,J=8.6, 6.6Hz,1H), 6.87 내지 6.72(m,2H), 4.72(s,1H), 3.69(s,2H), 3.36(s,3H), 3.24(s,2H), 1.13(s,6H)
<실시예 15>
α-(2,4-디플루오로페닐)-N-[디메틸(메톡시메틸)메틸]니트론의 제조
실시예 14에서 얻어진 N-(2,4-디플루오로페닐메틸)-N-[디메틸(메톡시메틸)메틸]아민(378.8 mg, 1.65 mmol), 텅스텐산나트륨 2 수화물(84.3 mg, 0.256 mml)의 메탄올(5 ml) 용액을 빙냉에 의해 0 ℃로 하고, 31 % 수산화수소수(439.3 mg, 4.00 mmol)를 적가하였다. 적가 종료 후, 서서히 실온으로 하여 15시간 교반하였다. 반응 용액을 포화 식염수에 첨가하고, 아세트산에틸로 3회 추출하고 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고 실리카 겔 크로마토그래피(톨루엔/아세트산에틸=5/1)로 정제함으로써 표제 화합물(204.8 mg; 51 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) 9.43(td, J=8.7, 6.9Hz,1H), 7.77(s,1H), 6.97 내지 6.89(m, 1H), 6.84(ddd, J=11.2, 8.7, 2.6Hz, 1H) 3.65(s,2H), 3.36(s,3H), 1.58(s,6H)
<실시예 16>
α-(2,4-디플루오로페닐)-N-[디메틸(메톡시메톡시메틸)메틸]니트론의 제조
1) 2-메틸-2-니트로-1-(메톡시메톡시)프로판
2-메틸-2-니트로-1-프로판올(366.8 mg, 3.08 mmol), 브롬화리튬(60.8 mg, 0.700 mmol)의 디메톡시메탄(5 ml)용액에 p-톨루엔술폰산-수화물(56.3 mg, 0.296 mmol)를 첨가하고 24시간 교반하였다. 반응 용액을 물에 첨가하고 에테르로 3회 추출하고 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/에테르=4/1)로 정제함으로써 표제 화합물(382.7 mg, 76 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) 4.61(s,2H), 3.81(s,2H), 3.34(s,3H), 1.61(s,6H)
2) α-(2,4-디플루오로페닐)-N-[디메틸(메톡시메톡시메틸)메틸]니트론
2,4-디플루오로벤즈알데히드(293.3 mg, 2.06 mmol), 2-메틸-2-니트로-1-(메톡시메톡시)프로판(382.7 mg, 2.35 mmol), 아연 분말(266 mg, 4.07 mmol)의 에탄올(5 ml) 현탁액을 빙냉에 의해 0 ℃로 하고, 아세트산(0.46 ml, 8.0 mmol)을 적가하였다. 적가 종료 후, 서서히 실온이 되게하여 19시간 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트 여과하고, 용매를 증류 제거하고, 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=4/1)로 정제함으로써 표제 화합물(361.9 mg; 56 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) 9.43(td, J=8.7, 6.9Hz,1H), 7.79(s,1H), 6.96 내지 6.89(m, 1H), 6.84(ddd, J=11.2, 8.7, 2.6Hz, 1H) 4.61(s,2H), 3.81(s,2H), 3.33(s,3H), 1.61(s,6H)
<실시예 17>
α-(2,4-디플루오로페닐)-N-[디메틸(아세톡시메틸)메틸]니트론의 제조
1) 2-메틸-2-니트로-1-아세톡시프로판
2-메틸-2-니트로-1-프로판올(375.4 mg, 3.15 mmol), 트리에틸아민(0.80 ml, 5.74 mmol)의 디클로로메탄(5 ml) 용액에 무수아세트산(0.34 ml, 3.60 mmol)을 첨가하고 2.5시간 교반하였다. 반응 용액의 용매를 증류 제거하고 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/에테르=3/1)로 정제함으로써, 표제 화합물(467.8 mg; 92 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) 4.40(s,2H), 2.08(s,3H), 1.62(s,6H)
2) α-(2,4-디플루오로페닐)-N-[디메틸(아세톡시메틸)메틸]니트론
2,4-디플루오로벤즈알데히드(428.2 mg, 3.01 mmol), 2-메틸-2-니트로-1-아세톡시프로판(467.8 mg, 2.90 mmol), 아연 분말(321.7 mg, 4.92 mmol)의 에탄올(5 ml) 현탁액을 빙냉에 의해 0 ℃로 하고, 아세트산(0.57 ml, 9.9 mmol)을 적가하였다. 적가 종료 후, 서서히 실온이 되게하여 16시간 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트 여과하고, 용매를 증류 제거하고, 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=2/1)로 정제함으로써 표제 화합물(380.8 mg; 48 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) 9.41(td, J=8.7, 6.9Hz,1H), 7.75(s,1H), 7.00 내지 6.91(m, 1H), 6.86(ddd, J=11.2, 8.7, 2.6Hz, 1H) 4.42(s,2H), 2.05(s,3H), 1.62(s,6H)
<실시예 18>
N-(2,4-디플루오로페닐메틸)-N-t-부틸아민의 제조
1) N-(2,4-디플루오로벤질리덴)-t-부틸아민
2,4-디플루오로벤즈알데히드(431.6 mg, 3.04 mmol)의 톨루엔(5 ml) 용액에 t-부틸아민(0.63 ml, 6.00 mmol)을 첨가하여 가열 환류하고, 딘-스타크 트랩에 의해 탈수하면서 1시간 교반한 후, 다시 t-부틸아민(0.63 ml, 6.00 mmol)을 첨가하여 5시간 교반하였다. 반응 용액의 용매를 증류 제거함으로써 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) 8.49(s,1H), 8.02(td,J=8.6, 6.6Hz,1H), 6.93 내지 6.76 (m,2H), 1.29(s,9H)
2) N-(2,4-디플루오로페닐메틸)-N-t-부틸아민
얻어진 N-(2,4-디플루오로벤질리덴)-t-부틸아민의 메탄올(5 ml) 용액을 빙냉에 의해 0 ℃로 하고, 수소화붕소나트륨(138.3 mg, 3.65 mmol)을 첨가하여 서서히 실온으로 되돌리면서 2.5시간 교반하였다. 반응 용액을 탄산수소나트륨 포화 용액에 첨가하고, 아세트산에틸로 3회 추출하고 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고 실리카 겔 크로마토그래피(아세트산에틸/에탄올/트리에틸아민=100/5/1)로 정제함으로써, 표제 화합물(504.2 mg; 83 %, 2공정)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) 7.41 내지 7.31(m,1H), 6.86 내지 6.73(m,2H), 3.73(s,2H), 1.42(br,1H), 1.17(s,9H)
<실시예 19>
α-(3,4-디플루오로페닐)-N-t-부틸니트론의 제조
3,4-디플루오로벤즈알데히드(289.1 mg, 2.03 mmol), 2-메틸-2-니트로프로판 (413.5 mg, 4.01 mmol), 아연 분말(399 mg, 6.10 mmol)의 에탄올(5 ml) 현탁액을 빙냉에 의해 0 ℃로 하고, 아세트산(0.69 ml, 12.0 mmol)을 적가하였다. 적가 종료 후, 서서히 실온이 되게하여 2.5시간 교반한 후, 하룻밤 방치하였다. 반응 용액을 셀라이트 여과하고 용매를 증류 제거하고 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=10/1)로 정제함으로써 표제 화합물(394.2 mg; 91 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) 8.58(ddd,J=12.5, 8.2, 2.0Hz, 1H), 7.78 내지 7.72(m, 1H), 7.52(s,1H), 7.18(dt,J=10.1, 8.4Hz,1H), 1.61(s,9H)
<실시예 20>
α-(2,5-디플루오로페닐)-N-t-부틸니트론의 제조
2,5-디플루오로벤즈알데히드(291.5 mg, 2.05 mmol), 2-메틸-2-니트로프로판 (427.3 mg, 4.14 mmol), 아연 분말(407.3 mg, 6.23 mmol)의 에탄올(5 ml) 현탁액을 빙냉에 의해 0 ℃로 하고, 아세트산(0.69 ml, 12.0 mmol)을 적가하였다. 적가 종료 후, 서서히 실온이 되게하여 2시간 교반한 후, 하룻밤 방치하였다. 반응 용액을 셀라이트 여과하고, 용매를 증류 제거하고 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=10/1)로 정제함으로써, 표제 화합물(393 mg; 90 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) 9.16 내지 9.08(m,1H), 7.84(d,J=1.3Hz,1H),. 7.07 내지 7.01(m,2H), 1.62(s,9H)
<실시예 21>
α-(2,4-디플루오로페닐)-N-[디메틸(히드록시메틸)메틸]니트론의 제조
1) N-(2,4-디플루오로페닐메틸)-N-[디메틸(t-부틸디메틸실록시메틸)메틸]아민
2,4-디플루오로벤즈알데히드(1.42 g, 10.0 mmol)의 톨루엔(30 ml) 용액에 1-t-부틸디메틸실록시-2-메틸-2-프로필아민(2.03 g, 10.0 mmol)을 첨가하여 가열 환류하고, 딘-스타크 트랩에 의해 탈수하면서 6시간 교반하였다. 반응 용액의 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 메탄올(10 ml)용액에서 빙냉에 의해 0 ℃로 하고, 과잉 수소화붕소나트륨을 첨가하고, 서서히 실온으로 되돌리면서 시프 염기가 소실될 때까지 교반하였다. 반응 용액을 1N-수산화나트륨 수용액에 첨가하고, 톨루엔으로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세척한 후, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증류 제거함으로써 조대한 표제 화합물(2.92 g; 92 %, 2공정)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) 7.40 내지 7.14(m,1H), 6.86 내지 6.72(m,2H), 3.67(d,2H, J=9.0Hz), 3.42(s,2H), 1.91 내지 61(br,1H), 1.10(s,6H), 0.94(s,9H), 0.08(s,6H)
2) α-(2,4-디플루오로페닐)-N-[디메틸(t-부틸디메틸실록시메틸)메틸]니트론
N-(2,4-디플루오로페닐메틸)-N-[디메틸(메톡시메틸)메틸]아민 (2.0 g, 6.08 mmol), 텅스텐산나트륨 2수화물(0.080 g, 0.24 mmol)의 메탄올(10 ml) 용액을 빙냉에 의해 0 ℃로 하고, 31 % 수산화수소수(2 ml)를 적가하였다. 적가 종료 후, 서서히 실온이 되게하여 하룻밤 교반하였다. 반응 용액을 포화 식염수에 첨가하고, 아세트산에틸로 3회 추출하고 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=5/1)로 정제함으로써, 표제 화합물(1.53 g; 73 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) 9.41(td,1H,J=8.7, 6.9Hz), 7.77(s,1H), 6.96 내지 6.89(m, 1H), 6.83(ddd,1H,J=11.2, 8.7, 2.6Hz) 3.79(s,2H), 1.56(s,6H), 0.83(s,9H), 0.00(s,6H)
3) α-(2,4-디플루오로페닐)-N-[디메틸(히드록시메틸)메틸]니트론
α-(2,4-디플루오로페닐)-N-[디메틸(t-부틸디메틸실록시메틸)메틸]니트론(688.3 mg, 2.00 mmol)의 THF(20 ml) 용액을 빙냉에 의해 0 ℃로 하고, 불화수소피리딘(1 ml)을 주의 깊게 첨가하였다. 서서히 실온으로 하고, 7시간 교반하였다. 반응 용액을 탄산수소나트륨 포화 용액에 첨가하고, 아세트산에틸로 3회 추출하고, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고 석출된 백색 결정을 헥산으로 세척함으로써 표제 화합물(317.3 mg;69 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) 9.35(td,1H,J=8.7, 6.9Hz), 7.73(s,1H), 7.01 내지 6.92(m,1H), 6.87(ddd,1H,J=11.2, 8.7, 2.6Hz), 3.94(t,1H, J=5.9Hz), 3.80(d, 2H, J=5.9Hz), 1.61(s,6H)
<실시예 22>
α-(2,4-디플루오로페닐)-N-[디메틸(벤질옥시메틸)메틸]니트론의 제조
1) 2-메틸-2-니트로-1-벤질옥시프로판
2-메틸-2-니트로-1-프로판올(2.3975 g, 20.13 mmol), 산화은(I) (4.6385 g, 20.02 mmol)의 DMF 25 ml 현탁액에 브롬화벤질(2.65 ml, 22.28 mmol)을 첨가하고 48시간 교반하였다. 반응 용액을 여과하고, 여액을 5 %의 황산수소칼륨 수용액에 첨가하고 아세트산에틸/톨루엔=1/1로 3회 추출하고, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고 실리카 겔 크로마토그래피(톨루엔만)로 정제함으로써 표제 화합물(639.4 mg; 15 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) 7.38 내지 7.25(m,5H), 4.54(s,2H), 3.72(s,2H), 1.59(s,6H)
2) α-(2,4-디플루오로페닐)-N-[디메틸(벤질옥시메틸)메틸]니트론
2,4-디플루오로벤즈알데히드(443.7 mg, 3.12 mmol), 2-메틸-2-니트로-1-벤질옥시프로판(639.4 mg, 3.06 mmol), 아연 분말(326.4 mg, 4.99 mmol)의 에탄올 6 ml 현탁액을 빙냉에 의해 0 ℃로 하고, 아세트산(0.57 ml, 9.9 mmol)을 적가하였다. 적가 종료 후, 서서히 실온이 되게하여 7시간 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트 여과하고 용매를 증류 제거하고 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸 =10/1 내지 4/1)로 정제함으로써, 표제 화합물(468.8 mg; 48 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) 9.43(td,1H,J=8.9, 6.9Hz), 7.82(s,1H), 7.38 내지 7.25 (m,5H), 6.99 내지 6.80(m,2H), 4.54(s,2H), 3.73(s,2H), 1.59(s,6H)
<실시예 23>
α-(2,4-디플루오로페닐)-N-[디메틸(3,3-에틸렌디옥시-1-프로필)메틸]니트론의 제조
2,4-디플루오로벤즈알데히드(290.6 mg, 2.04 mmol), 2-(3-메틸-3-니트로부틸)-1,3-디옥소란(776.8 mg, 4.11 mmol), 아연 분말(402.7 mg, 6.16 mmol)의 에탄올 5 ml 현탁액을 빙냉에 의해 0 ℃로 하고, 아세트산(0.69 ml, 12.0 mmol)을 적가하였다. 적가 종료 후, 서서히 실온이 되게하여 10시간 교반한 후, 하룻밤 방치하였다. 반응 용액을 셀라이트 여과하고 용매를 증류 제거하고 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=4/1 내지 1/1)로 정제함으로써 표제 화합물(419.4 mg; 69 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) 9.41(td,1H, J=8.6, 6.9Hz), 7.72(s,1H), 6.96 내지 6.88(m,1H), 6.84(ddd,1H, J=11.2, 8.6, 2.6Hz), 4.86(t,1H, d=4.6Hz), 3.99 내지 3.81(m,4H), 2.05 내지 1.98(m,2H), 1.65 내지 1.58(m, 2H), 1.59(s,6H)
<실시예 24>
α-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-N-t-부틸니트론의 제조
1) 2,4-디플루오로벤조산메틸
2,4-디플루오로벤조산(1.5808 g, 10.00 mmol)의 메탄올 15 ml 용액을 빙냉에 의해 0 ℃로 하고, 염화티오닐(1.46 ml, 20.02 mmol)의 메탄올 10 ml 용액을 적가하였다. 반응 종료 후, 서서히 실온이 되게하여 24시간 교반하였다. 반응 용액을 탄산수소나트륨 포화 용액에 첨가하고 에테르로 3회 추출하고 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/에테르=5/1)로 정제함으로써 표제 화합물(1.6743 g; 97 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) 7.99(td,1H, J=8.2, 6.6Hz), 6.98 내지 6.84(m,2H), 3.93 (s,3H)
2) 2-플루오로-4-메톡시벤조산메틸 및 4-플루오로-2-메톡시벤조산메틸
2,4-디플루오로벤조산메틸(1.5249 g, 8.76 mmol)의 메탄올 10 ml 용액을 빙냉에 의해 0 ℃로 하고, 나트륨메톡시드(28 % 메탄올 용액) (1.9860 g, 10.29 mmol)를 첨가하였다. 서서히 실온으로 하고 24시간 교반하였다. 반응 용액을 물에 첨가하고 아세트산에틸로 3회 추출하고 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/에테르=10/1)로 정제함으로써 표제 화합물인 2-플루오로-4-메톡시벤조산메틸(618.2 mg;38 %)과 4-플루오로-2-메톡시벤조산메틸 (442.2 mg;27 %)을 얻었다.
2-플루오로-4-메톡시벤조산메틸
1H-NMR(CDCl3) 7.90(t,1H, J=8.7Hz), 6.72(ddd,1H,J=8.7, 2.3, 0.7Hz), 6.64(dd,1H, J=12.5, 2.3Hz), 3.90 (s,3H), 3.85(s,3H)
4-플루오로-2-메톡시벤조산메틸
1H-NMR(CDCl3) 7.86(dd,1H, J=9.1, 6.8Hz), 6.71 내지 6.64(m,2H), 3.90 (s,3H), 3.88(s,3H)
3) 2-플루오로-4-메톡시벤질알코올
수소화리튬알루미늄(71.6 mg, 1.89 mmol)의 THF 3 ml 현탁액에 2-플루오로-4-메톡시벤조산메틸(273.3 mg, 1.48 mmol)의 THF 3 ml 용액을 적가하고 0.5시간 교반하였다. 반응 용액에 물-THF 혼합 용액을 적가한 후, 물에 첨가하고 아세트산에틸로 3회 추출하고 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증류 제거함으로써 조대한 표제 화합물(240.4 mg;>99 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) 7.29(t,1H, J=8.6Hz), 6.69(dd,1H, J=8.6, 2.6Hz), 6.63(dd,1H,J=11.7, 2.6Hz), 4.68(d,2H,J=5.0Hz), 3.80(s,3H), 1.65(t,1H,J=5.0Hz)
4) 2-플루오로-4-메톡시벤즈알데히드
2-플루오로-4-메톡시벤질알코올(346.9 mg, 2.22 mmol)의 DMSO 8 ml 용액에 트리에틸아민(0.92 ml, 6.60 mmol)을 첨가하고, 삼산화황 피리딘 착염(1.0501 g, 6.60 mmol)을 발열 상태를 관찰하면서 천천히 첨가하고, 0.5시간 교반하였다. 반응 용액을 5 % 황산수소칼륨 수용액에 첨가하고, 아세트산에틸로 3회 추출하고 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=5/1)로 정제함으로써, 표제 화합물(301 mg; 88 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) 10.21(s,1H), 7.83(t,1H, J=8.3Hz), 6.79(ddd,1H,J=8.3, 2.3, 0.7 Hz), 6.65(dd, 1H,J=12.2, 2.3Hz), 3.88(s,3H)
5) α-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-N-t-부틸니트론
2-플루오로-4-메톡시벤즈알데히드(301 mg, 1.95 mmol)를 사용하고, 실시예 1과 동일한 반응을 행함으로써 표제 화합물(373.9 mg; 85 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) 9.34(t,1H, J=9.1Hz), 7.75(s,1H), 6.74(dd,1H,J=9.1, 2.6Hz), 6.64(dd,1H,J=13.0, 2.6Hz), 3.84(s,3H), 1.61(s,9H)
<실시예 25>
α-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-N-t-부틸니트로의 제조
1) 4-플루오로-2-메톡시벤질알코올
수소화리튬알루미늄(94.6 mg, 2.49 mmol)의 THF 3 ml 현탁액에 실시예 23-2)에서 얻어진 4-플루오로-2-메톡시벤조산메틸(442.2 mg, 2.40 mmol)의 THF 3 ml 용액을 적가하고, 1시간 교반하였다. 반응 용액에 물-THF 혼합 용액을 적가한 후, 물에 첨가하고 아세트산에틸로 3회 추출하고 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증류 제거함으로써 조대한 표제 화합물(310.8 mg; 83 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) 7.23(dd,1H, J=8.6, 6.6Hz), 6.68 내지 6.59(m,2H), 4.64 (d,2H, J=6.3Hz), 3.86(s,3H), 2.13(t,1H,J=6.3Hz)
2) 4-플루오로-2-메톡시벤즈알데히드
4-플루오로-2-메톡시벤질알코올(310.8 mg, 1.99 mmol)의 DMSO 7 ml 용액에 트리에틸아민(0.84 ml, 6.03 mmol)을 첨가하고, 삼산화황피리딘 착염(938.6 mg, 5.90 mmol)을 발열 상태를 관찰하면서 천천히 첨가하고 1시간 교반하였다. 반응 용액을 5 %의 황산수소칼륨 수용액에 첨가하고, 아세트산에틸로 3회 추출하고 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=5/1)로 정제함으로써 표제 화합물(293.3 mg;96 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) 10.36(d,1H, J=0.8Hz), 7.86(dd,1H,J=8.6, 6.9Hz), 6.73(tdd, 1H, J=8.6, 2.3, 0.8Hz), 6.69(dd,1H,J=10.6, 2.3Hz), 3.93(s,3H)
3) α-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-N-t-부틸니트론
4-플루오로-2-메톡시벤즈알데히드(293.3 mg, 1.90 mmol)를 사용하고, 실시예 1과 동일한 반응을 행함으로써 표제 화합물(405.7 mg; 95 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) 9.44(dd,1H,J=8.9, 7.3Hz), 7.95(s,1H), 6.71(td,1H,J=8.9, 2.3Hz), 6.60(dd,1H,J=10.8, 2.3Hz), 3.87(s,3H), 1.54(s,9H)
<실시예 26>
α-(4-트리플루오로메틸페닐)-N-t-부틸니트론의 제조
4-트리플루오로메틸벤즈알데히드(343.7 mg, 1.97 mmol)를 사용하고, 실시예 1과 동일한 반응을 행함으로써 표제 화합물(445.2 mg; 92 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) 8.39(d,2H,J=8.4Hz), 7.66(d,2H,J=8.4Hz), 7.62(s,1H), 1.63(s,9H)
<실시예 27>
α-(4-브로모페닐)-N-t-부틸니트론의 제조
4-브로모벤즈알데히드(372.2 mg, 2.01 mmol)를 사용하고, 실시예 1과 동일한 반응을 행함으로써 표제 화합물(492.1 mg; 96 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) 8.17(dd,2H,J=6.8, 1.7Hz), 7.54(dd,2H,J=6.8, 2.0Hz), 7.51(s,1H), 1.61(s,9H)
<실시예 28>
α-(4-메톡시페닐)-N-t-부틸니트론의 제조
p-어니스알데히드(274.9 mg, 2.02 mmol)를 사용하고, 실시예 1과 동일한 반응을 행함으로써 표제 화합물(412.4 mg; 98 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) 8.29(d,2H,J=9.1Hz), 7.47(s,1H), 6.93(d,2H,J=9.1Hz), 3.85(s,3H), 1.61(s,9H)
<실시예 29>
α-(4-트리플루오로메톡시페닐)-N-t-부틸니트론의 제조
4-(트리플루오로메톡시)-벤즈알데히드(293.2 mg, 1.54 mmol)를 사용하고, 실시예 1과 동일한 반응을 행함으로써 표제 화합물(353.9 mg; 88 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) 8.36(d,2H,J=9.2Hz), 7.56(s,1H), 7.25(d,2H,J=9.2Hz), 1.62 (s,9H)
<실시예 30>
α-(4-시아노페닐메틸)-N-t-부틸아민의 제조
4-시아노벤즈알데히드(392.9 mg, 3.00 mmol), t-부틸아민(227.3 mg, 3.10 mmol)의 1,2-디클로로에탄 10 ml 용액에 트리아세톡시수소화붕소나트륨(0.8567 g, 4.04 mmol)을 첨가하고, 3시간 교반한 후, 아세트산(0.17 ml, 2.95 mmol)을 첨가하고 다시 2.5시간 교반하였다. 반응 용액을 탄산수소나트륨 포화 용액에 첨가하고, 아세트산에틸로 3회 추출하고 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증류 제거함으로써, 조대한 표제 화합물(595.3 mg)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) 7.60 (d,2H,J=8.4Hz), 7.47(d,2H,J=8.4Hz), 3.79(s,2H), 1.17(s,9H)
<실시예 31>
α-(4-시아노페닐)-N-t-부틸니트론의 제조
실시예 30에서 얻어진 N-(4-시아노페닐메틸)-N-t-부틸아민(595.3 mg), 텅스텐산나트륨 2수화물(105.7 mg, 0.320 mmol)의 메탄올 5 ml 용액을 빙냉에 의해 0 ℃로 하고, 31 % 과산화수소수(786.2 mg, 7.17 mmol)를 적가하였다. 적가 종료 후, 서서히 실온으로 하여 14시간 교반하였다. 반응 용액을 물에 첨가하고, 아세트산에틸로 3회 추출하고 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=2/1 내지 1/1)로 정제함으로써 표제 화합물(272.3 mg; 45 %, 2공정)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) 8.37(d,2H,J=8.6Hz), 7.68(d,2H,J=8.6Hz), 7.62(s,1H), 1.62(s,9H)
<실시예 32>
α-(2-클로로-4-플루오로페닐)-N-t-부틸니트론의 제조
2-클로로-4-플루오로벤즈알데히드(316.6 mg, 2.00 mmol)를 사용하고, 실시예 1과 동일한 반응을 행함으로써 표제 화합물(387.8 mg; 84 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) 9.48(dd,1H,J=8.9, 6.6Hz), 8.02(s,1H), 7.17(dd,1H, J=8.3, 2.6Hz), 7.10 내지 7.01(m,1H), 1.63(s,9H)
<실시예 33>
α-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸페닐)-N-t-부틸니트론의 제조
4-플루오로-2-트리플루오로메틸벤즈알데히드(286.2 mg, 1.49 mmol)를 사용하고, 실시예 1과 동일한 반응을 행함으로써 표제 화합물(310.8 mg; 79 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) 9.57(dd,1H,J=8.9, 5.8Hz), 7.88(s,1H), 7.42(dd,1H, J=8.9, 3.0Hz), 7.35 내지 7.26(m,1H), 1.61(s,9H)
<실시예 34>
α-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-N-t-부틸니트론의 제조
2-플루오로-4-트리플루오로메틸벤즈알데히드(291.3 mg, 1.52 mmol)를 사용하고, 실시예 1과 동일한 반응을 행함으로써 표제 화합물(347.2 mg; 87 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) 9.46(t,1H,J=7.6Hz), 7.89(s,1H), 7.48(d,1H, J=7.6Hz), 7.34 (d,1H,J=10.9Hz), 1.63(s,9H)
이하에, 실시예 1 내지 34에서 얻어진 화합물의 구조를 도시하겠다.
알비노 래트에 백색광을 연속적으로 일정 시간 조사함으로써, 망막 외과립 세포가 변성 탈락되는 것이 알려져 있다(L.M.Rapp,et al., New York: Plenum, 135(1980)). 이 실험에 근거한 연속 광 조사에 의한 망막 장해 모델(래트)에서의 망막 보호 작용을 사용하여 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염의 유효성은 평가할 수 있다. 구체적으로는 하기의 실험에 의해 본 발명의 유효성이 나타난다.
<실시예 35>
백색광 연속 조사 장해에 대한 약리 효과
8주된 SD계 수컷 래트(닛본 찰스 리버)를 구입하여, 1주일 동안 명암 사이클(8:00 내지 20:00 밝은 주기)에서 사육 후, 백색광 연속 조사 장해 장치내에서 2일간 사육하였다. 백색광 연속 조사 장해 장치란, 내면에 모두 거울이 부착된 세로 1020 mm, 가로 425 mm, 높이 520 mm의 아크릴판으로 제작한 뚜껑이 달린 사육 상자이다. 이 장치내의 상부에서 백색 형광등으로 24시간 연속으로 조사를 행하였다. 이 때, 장치 내의 평균 조도는 174.2 풋캔들(foot candle)이었다. 2일간 사육 후, 래트를 암실내에 넣어 1 내지 4시간 어두운 곳에서 순응시켰다. 래트를 펜토바르비탈 마취하에서 뇌 고정 장치에 고정하고, 산동약(散瞳藥)을 점안, 전극을 각막, 앞 이마 중앙, 귓볼 하부에 장치하고 일정한 강도의 광 자극에 대한 응답 전위를 ERG(electroretinogram)에 의해 측정하였다. 망막 외과립 세포(광 수용 세포)에 유래하는 ERG의 a파의 진폭에 의해 망막의 장해 정도를 평가하였다. 피험 물질은 당해 장치내에 들이기 직전 및 그 다음날 같은 시각에 복강내에 투여하고, 보호 효과를 평가하였다.
상술한 실험법에 의해, 래트 4마리를 사용하고, 본 발명의 화합물을 0.5 % 메틸셀룰로오스(MC) 용액에 현탁 또는 용해하고, 50 mg/kg의 용량으로 2회 복강내에 투여하였다. 마찬가지로 MC 투여군은 0.5 % MC를 복강내에 투여하고, 대조군은 12시간 명암 사이클로 사육한 래트를 사용하였다. 장해에 대한 회복 정도를 회복도(%)로서 표시하고, 결과를 표1에 나타내었다.
회복도(%) = (a-c) ÷ (b-c) x 100
a: 피험 화합물 투여군의 a파의 진폭
b: 대조군의 a파의 진폭
c: MC 투여군의 a파의 진폭
화합물 회복도(%)(평균치±S.E.M.) 예수(例數)
PBN 15.4±6.3 8
실시예 1의 화합물 105.0±8.0 4
실시예 2의 화합물 36.4±5.2 4
실시예 10의 화합물 22.2±8.1 4
실시예 18의 화합물 24.8±5.3 4
실시예 26의 화합물 40.1±7.2 4
실시예 27의 화합물 58.0±14.7 4
<실시예 36>
실시예 18 화합물의 생체내에서의 실시예 1의 화합물에 대한 대사
6주된 위스타(Wistar)계 수컷 래트(닛본 찰스, 리버)를 구입하고, 항온 항습에서 1주간 예비 사육을 행하였다. 실시예 18의 화합물을 0.5 % MC 용액에 10 mg/ml으로 현탁하고, 가벼운 에테르 마취하에서 복강내에 투여하였다(50 mg/kg, 5 ml/kg, n=3). 투여로부터 30분 후 및 6시간 후에 에테르 마취하에서 하행 대동맥으로부터 혈액을 모두 채취하였다. 혈액은 세퍼레피도 튜브(혈청 분리제가 들어간 응고 촉진형 스피츠)를 사용하여 원심 분리하여 혈청을 얻고, 그 혈청 중의 실시예 18의 화합물과 실시예 1의 화합물 농도(㎍/ml)를 역상 고속 액체 크로마토그래피로 분석하였다. 그 결과를 표 2에 나타내었다.
30분 후 6시간 후
실시예 18의 화합물 농도 13.9 2.14
실시예 1의 화합물 농도 0.42 1.67
본 발명에 의해, 신경 망막 변성 질환에 대한 치료제를 제공할 수 있다. 또, 신경 변성 질환에 대한 치료제로서 유용한 신규 화합물을 제공할 수 있다.

Claims (14)

  1. 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염을 함유하는 신경 망막 변성 질환의 치료제.
    <화학식 1>
    상기 식 중,
    Ar은 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 헤테로아릴기이고,
    n은 0, 1 또는 2이고,
    W는 -CH2NH- 또는 -CH=N(O)-이고,
    R1, R2및 R3는 각각 독립적으로, 임의로 치환된 알킬, 카르복실, 또는 알콕시카르보닐이되,
    단, R1, R2및 R3중 어느 두개가 서로 결합되어 그들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 임의로 치환된 시클로알칸을 형성하거나, 또는 R1, R2및 R3의 세개가 서로 결합되어 그들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 임의로 치환된 비시클로알칸 또는 트리시클로알칸을 형성하고,
    R4및 R5는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, 치환된 페닐 및 치환된 헤테로아릴기에서의 치환기가 할로겐 원자, 시아노, 니트로, 알킬, 할로겐 치환된 알킬, 알콕시, 할로겐 치환된 알콕시, 알콕시카르보닐, 카르바모일 또는 알킬 치환된 카르바모일이고, 치환된 알킬, 치환된 시클로알칸, 치환된 비시클로알칸 및 치환된 트리시클로알칸에서의 치환기가 시클로알킬, 헤테로시클릭기, 알콕시, 알콕시알콕시, 알카노일옥시 또는 알카노일아미노인 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염을 함유하는 신경 망막 변성 질환의 치료제.
  3. 제1 또는 2항에 있어서, n이 0인 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염을 함유하는 신경 망막 변성 질환의 치료제.
  4. 제1 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, Ar이 2-티에닐, 또는 1 내지 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 페닐인 신경 망막 변성 질환의 치료제.
  5. 제1 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, Ar이 2-티에닐, 2,4-디플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 4-브로모페닐, 2,6-디플루오로페닐 또는 2,4-디클로로페닐인 신경 망막 변성 질환의 치료제.
  6. 제1 내지 5항 중 어느 한 항에 있어서, R1, R2및 R3가 각각 독립적으로 임의로 치환된 알킬인 신경 망막 변성 질환의 치료제.
  7. 제1 내지 6항 중 어느 한 항에 있어서, W가 -CH=N(O)-인 신경 망막 변성 질환의 치료제.
  8. 화학식 2의 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
    <화학식 2>
    상기 식 중,
    n, W, R1, R2, R3, R4및 R5는 제1항에서 정의된 바와 같고,
    Ar1은 임의로 치환된 5원환 헤테로아릴기 또는(여기서, R6은 할로겐 원자, 트리플루오로메틸, 시아노 또는 니트로이고, R7은 수소 원자 또는 치환기이고, R8은 치환기임)의 기이되,
    단, W가 -CH2NH-인 경우에 Ar1은 디클로로페닐이 아니다.
  9. 제8항에 있어서, 치환된 5원환 헤테로아릴기에서의 치환기, 즉 R7및 R8의 치환기가 할로겐 원자, 시아노, 니트로, 알킬, 할로겐 치환된 알킬, 알콕시, 알콕시카르보닐, 카르바모일 또는 알킬 치환된 카르바모일이고, 치환된 알킬, 치환된 시클로알칸, 치환된 비시클로알칸 및 치환된 트리시클로알칸에서의 치환기가 시클로알킬, 헤테로시클릭기, 알콕시, 알콕시알콕시, 알카노일옥시 또는 알카노일아미노인 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
  10. 제8 또는 9항에 있어서, n이 0인 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
  11. 제8 내지 10항 중 어느 한 항에 있어서, Ar1이 2-티에닐, 또는(여기서, R6은 제8항에서 정의된 바와 같고, R9는 할로겐 원자, 시아노, 니트로, 알킬, 할로겐 치환된 알킬, 알콕시, 알콕시카르보닐, 카르바모일 또는 알킬 치환된 카르바모일임)의 기인 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
  12. 제8 내지 10항 중 어느 한 항에 있어서, Ar1이 2-티에닐, 2,4-디플루오로페닐, 4-브로모페닐 또는 2,4-디클로로페닐인 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
  13. 제8 내지 12항 중 어느 한 항에 있어서, R1, R2및 R3가 각각 독립적으로 임의로 치환된 알킬인 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
  14. 제8 내지 13항 중 어느 한 항에 있어서, W가 -CH=N(O)-인 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
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