KR20000036039A - Controlled Release Dosage Form of [R-(Z)]-alpha-(methoxyimino)-alpha-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)acetonitrile Monohydrochloride - Google Patents

Controlled Release Dosage Form of [R-(Z)]-alpha-(methoxyimino)-alpha-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)acetonitrile Monohydrochloride Download PDF

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수잔 마리 밀로소비치
윌리엄 멀둔
제임스 앨버트 내이퍼
로렌스 루소
조지프 사우어
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피터 기딩스
스미스클라인비이참피이엘시이
스튜어트 알. 수터, 스티븐 베네티아너, 피터 존 기딩스
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Abstract

PURPOSE: A controlled release formulation of an acetonitrile compound and its use in the treatment and/or prophylaxis of certain disorders are provided. CONSTITUTION: £R-(Z)|-α-(methoxyimino)-α-(1-azabicyclo£2.2.2|oct-3-yl)acetonitrilemonohydrochloride (compound X) enhances acetylcholine function via an action at muscarinic receptors within the central nervous system, and is therefore of potential use in the treatment and/or prophylaxis of dementia in mammals. Fast-release swallow tablet and oral solution formulations of compound X both result in rapid absorption of the compound into the circulation, and require twice a day dosing for optimal efficacy. The controlled release formulation are preferably formulated in a manner such that release of compound X is effected throughout the gastro-intestinal tract, and takes place predominantly over the first eight to twelve hours following ingestion.

Description

방출 조절된 [Ｒ-(Ｚ)]-α-(메톡시이미노)-α-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)아세토니트릴 모노히드로클로라이드 제형{Controlled Release Dosage Form of [R-(Z)]-alpha-(methoxyimino)-alpha-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)acetonitrile Monohydrochloride}Controlled Release Dosage Form of [R- (i)]-α- (methoxyimino) -α- (1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl) acetonitrile monohydrochloride formulation R- (Z)]-alpha- (methoxyimino) -alpha- (1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl) acetonitrile Monohydrochloride}

본 발명은 신규한 제형, 및 특정 장애의 치료 및(또는) 예방에서의 이의 용도에 관한 것이다.The present invention relates to novel formulations and their use in the treatment and / or prevention of certain disorders.

[R-(Z)]-α-(메톡시이미노)-α-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)아세토니트릴 모노히드로클로라이드(화합물 X) 및 이의 제조 방법은 EP-A-0392803, WO95/31456 및 WO93/17018에 기재되어 있다. 본 화합물은 중추 신경계 내의 무스카린성 수용체에서의 작용을 통한 아세틸콜린 기능을 증강하기 때문에, 포유류 치매의 치료 및(또는) 예방에서 잠재적 용도를 갖는다.[R- (Z)]-α- (methoxyimino) -α- (1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl) acetonitrile monohydrochloride (Compound X) and the preparation method thereof are EP- A-0392803, WO95 / 31456 and WO93 / 17018. The compounds have potential uses in the treatment and / or prevention of mammalian dementia because they enhance acetylcholine function through action at muscarinic receptors in the central nervous system.

WO96/12486은 알츠하이머병 환자 또는 알츠하이머병이 발전할 위험이 있는 환자의 비아밀로이드 생성(non-amyloidogenic) 경로를 따라 진행하는 아밀로이드 전구체 단백질 증강용 약제 제조에서의 화합물 X의 용도를 기재하고 있다.WO96 / 12486 describes the use of Compound X in the manufacture of a medicament for the enhancement of amyloid precursor protein that progresses along the non-amyloidogenic pathway in patients with Alzheimer's disease or patients at risk of developing Alzheimer's disease.

화합물 X의 팽윤 속방정 및 경구용 액제 제형은 둘다 화합물이 순환으로 신속하게 흡수하도록 하여 최적의 효능을 위해서는 1일 2회 투약을 필요로 한다.Both the swelling rapid release and oral liquid formulations of Compound X require the compound to be taken up twice daily for optimal efficacy by allowing the compound to absorb rapidly into the circulation.

놀랍게도, 시간에 걸쳐 방출이 조절되는 방식으로, 상당히 큰 수용성이며 극소량의 투약량으로 활성인 화합물 X를 제형화할 수 있다는 것이 본 발명에 이르러서야 밝혀졌다. 그러한 제형은 1일 1회 만의 투약을 필요로 한다: 이는 기억력이 나쁜 것을 특징으로 하는 환자 모집단의 순응성을 향상하는 것 같으며; 또한 우발적인 과잉투여 경우의 부작용을 감소시킬 수 있다.Surprisingly, it has only been found that it is possible to formulate compound X which is active in a very large water soluble and very small dosage in such a way that release is controlled over time. Such formulations require only one dose per day: it seems to improve the compliance of the patient population characterized by poor memory; It can also reduce the side effects of accidental overdose.

따라서, 본 발명은 화합물 X를 함유하는 방출 조절된 경구용 제형, 그의 모(母) 유리 염기 또는 그의 제약적으로 허용가능한 임의의 기타 염을 제공한다.Accordingly, the present invention provides a controlled release oral formulation containing Compound X, its parent free base or any other pharmaceutically acceptable salt thereof.

조절된 방출이란 제형으로부터의 활성 물질 방출이 개질되어, 종래의 팽윤 정제 또는 캡슐제와 같은 즉시 방출형 제품으로부터의 방출 속도보다 느린 속도로 방출되는 임의의 제형 기술을 의미한다.By controlled release is meant any formulation technique in which the release of the active substance from the formulation is modified such that it is released at a rate slower than the release rate from an immediate release product, such as a conventional swelling tablet or capsule.

조절된 방출은 제형으로부터의 활성 물질 방출이 개질되어, 종래의 즉시 방출형 제품으로부터 방출보다 나중에 방출되는 지연된 방출을 포함한다. 지연된 방출 제형으로부터의 활성 물질의 후속 방출은 또한 조절되어 보다 느린 속도로 방출될 수 있다.Controlled release includes delayed release where the release of the active substance from the formulation is modified, resulting in release later than in conventional immediate release products. Subsequent release of the active substance from the delayed release formulation can also be controlled to release at a slower rate.

화합물 X를 혼입하기에 적합한 방출 조절된 제형의 예는 문헌[참조:Examples of controlled release formulations suitable for incorporating Compound X can be found in the literature.

Sustained Release Medications, Chemical Technology Review No. 177. Ed. J.C. Johnson. Noyes Data Corporation 1980;Sustained Release Medications, Chemical Technology Review No. 177. Ed. J.C. Johnson. Noyes Data Corporation 1980;

Controlled Drug Delivery, Fundamentals and Applications, 2nd Edition. Eds. J.R. Robinson, V.H.L. Lee. Marcel Dekker Inc. New York 1987]Controlled Drug Delivery, Fundamentals and Applications, 2nd Edition. Eds. J.R. Robinson, V. H. L. Lee. Marcel Dekker Inc. New York 1987]

에 기술되어 있다.It is described in

그러한 방출 조절된 제형은 바람직하게는, 화합물 X가 위장관을 통해 방출되어 섭취후 처음 8 내지 12시간에 걸쳐 우세하게 방출되는 방식으로 제형화된다.Such controlled release formulations are preferably formulated in such a way that Compound X is released through the gastrointestinal tract and predominantly released over the first 8-12 hours after ingestion.

바람직한 제형으로는 왁스 매트릭스, 팽윤성 및(또는) 겔화성 중합체 또는 히드로겔 매트릭스, 방출 조절형 중합체 또는 왁스로 코팅한 정제, 및 매트릭스를 포함하거나 또는 방출 조절형 중합체 또는 왁스로 코팅한 다음, 캡슐제, 압축 정제 또는 현탁액제로서 제형화한 펠릿, 입제 또는 비드를 포함된다.Preferred formulations include wax matrices, swellable and / or gelatable polymers or hydrogel matrices, tablets coated with controlled release polymers or waxes, and matrices or coated with controlled release polymers or waxes, followed by capsules Pellets, granules or beads formulated as compressed tablets or suspensions.

매트릭스 제형 또는 방출 조절형 코팅을 위해 적합한 왁스로는 겔루시어(Gelucire) 62/05, 50/02 또는 50/13(Gattefosse)과 같은 비이온계 밀납 유도체, 글리세릴 베헤네이트, 프레시롤(Precirol) ATO5(Gattefosse)와 같은 글리세롤의 기타 지방산 모노-, 디- 또는 트리-에스테르, 미세결정 왁스, 수소첨가된 피마자유 또는 수소첨가된 식물성 유, 스테아릴 알콜과 같은 장쇄 지방족 알콜 및 카르누바 왁스가 포함된다.Suitable waxes for matrix formulations or controlled release coatings include nonionic beeswax derivatives such as Gelucire 62/05, 50/02 or 50/13 (Gattefosse), glyceryl behenate, precirol ) Other fatty acids mono-, di- or tri-esters of glycerol, such as ATO5 (Gattefosse), microcrystalline waxes, hydrogenated castor oil or hydrogenated vegetable oils, long chain aliphatic alcohols such as stearyl alcohol and carnuba wax Included.

히드로겔 매트릭스 또는 팽윤성 및(또는) 겔화성 중합체 매트릭스 형성을 위해 적합한 재료는 알킬 셀룰로스, 히드록시알킬셀룰로스, 폴리비닐 알콜, 폴리메타크릴레이트, 폴리메틸메타크릴레이트, 메타크릴레이트/디비닐벤젠 공중합체, 카르복시메틸아미드, 폴리옥시알킬렌 글리콜, 폴리비닐 피롤리돈 및 카르복시메틸 셀룰로스로부터 선택할 수 있다. 팽윤성 고분자 재료는 특히, 가교결합된 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 가교결합된 히드록시프로필셀룰로스, 고분자량 폴리히드록시프로필메틸셀룰로스, 카르복시메틸아미드, 칼륨 메타크릴레이트/디비닐벤젠 공중합체, 폴리메틸메타크릴레이트, 가교결합된 폴리비닐피롤리돈 및 고분자량 폴리비닐 알콜로부터 선택할 수 있다. 겔화성 고분자 재료는 특히, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 저분자량 히드록시프로필메틸셀룰로스, 저분자량 폴리비닐알콜, 폴리옥시에틸렌글리콜 및 가교결합되지 않은 폴리비닐피롤리돈으로부터 선택할 수 있다. 팽윤성 및 겔화성 고분자 재료는 특히, 중등 점도 히드록시프로필메틸셀룰로스 및 중등 점도 폴리비닐알콜로부터 선택할 수 있다.Suitable materials for forming the hydrogel matrix or the swellable and / or gelable polymer matrix include alkyl cellulose, hydroxyalkylcellulose, polyvinyl alcohol, polymethacrylate, polymethylmethacrylate, methacrylate / divinylbenzene air May be selected from coalescing, carboxymethylamide, polyoxyalkylene glycols, polyvinyl pyrrolidone and carboxymethyl cellulose. Swellable polymeric materials include, in particular, crosslinked sodium carboxymethylcellulose, crosslinked hydroxypropylcellulose, high molecular weight polyhydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylamide, potassium methacrylate / divinylbenzene copolymers, polymethylmethacryl Rate, crosslinked polyvinylpyrrolidone and high molecular weight polyvinyl alcohol. The gelable polymer material can be selected in particular from methylcellulose, carboxymethylcellulose, low molecular weight hydroxypropylmethylcellulose, low molecular weight polyvinyl alcohol, polyoxyethylene glycol and uncrosslinked polyvinylpyrrolidone. The swellable and gelable polymer materials can in particular be selected from medium viscosity hydroxypropylmethylcellulose and medium viscosity polyvinyl alcohol.

방출 조절형 중합체로는 상기에 기재된 것들과 같은 히드로겔 중합체, 소수성 중합체 및 장용 또는 pH 의존성 중합체가 포함된다.Controlled release polymers include hydrogel polymers, hydrophobic polymers and enteric or pH dependent polymers such as those described above.

소수성 방출 조절형 중합체 코팅 형성을 위해 적합한 재료로는 슈릴리즈(Surelease, Colorcon) 또는 아쿠아코트(Aquacoat, FMC)와 같은 라텍스 현탁액 형태로 사용할 수 있는 알킬 셀룰로스, 및 유드라짓(Eudragit) RS, RL 및 NE(Rohm)와 같은 라텍스 현탁액 형태로 사용할 수 있는 메타크릴산 유도체가 포함된다.Suitable materials for forming hydrophobic controlled release polymer coatings include alkyl cellulose, and Eudragit RS, RL, which can be used in the form of latex suspensions such as Surelease, Colorcon or Aquacoat, FMC. And methacrylic acid derivatives that can be used in the form of latex suspensions such as NE (Rohm).

장용 또는 pH 의존성 중합체 코팅 형성을 위해 적합한 재료로는 유드라짓 L 및 S(Rohm)와 같은 라텍스 현탁액 형태로 사용할 수 있는 메타크릴산 유도체가 포함된다.Suitable materials for forming enteric or pH dependent polymer coatings include methacrylic acid derivatives that can be used in the form of latex suspensions such as Eudragit L and S (Rohm).

제형의 다양한 기능 층을 분리하거나 또는 제형 외부에 최종 층을 제공하기 위해 사용한 실(seal) 코트, 즉 막층은 슈릴리즈(Colorcon) 또는 아쿠아코트(FMC)와 같은 라텍스 현탁액 형태로 사용할 수 있는 알킬셀룰로스, 및 히드록시프로필메틸셀룰로스(예를 들면, 오파드리(Opadry, Colorcon))와 같은 히드록시알킬셀룰로스와 같은 성막 용으로 적합한 재료를 함유한다.Seal coats, ie membrane layers, used to separate the various functional layers of the formulation or to provide the final layer outside the formulation, are alkylcelluloses that can be used in the form of latex suspensions such as Colorcon or Aquacoat (FMC) And materials suitable for film formation, such as hydroxyalkylcelluloses such as hydroxypropylmethylcellulose (eg, Opadry, Colorcon).

본 제형은 또한, 트리에틸 시트레이트, 디부틸 세바케이트 또는 중간 쇄 트리글리세라이드와 같은 가소제를 방출 조절형 중합체 층에 포함할 수 있다.The formulation may also include a plasticizer, such as triethyl citrate, dibutyl sebacate or medium chain triglycerides, in the controlled release polymer layer.

펠릿 형성 재료로는 아비셀(Avicel) PH101(FMC)과 같은 미세결정 셀룰로스의 적합한 등급이 포함된다.Pellet forming materials include suitable grades of microcrystalline cellulose such as Avicel PH101 (FMC).

입제는 락토스, 락토스 일수소화물, 만니톨, 미세결정 셀룰로스, 인산이칼슘 또는 전분과 같은 통상적으로 사용된 임의의 제약적 충전제 또는 희석제로부터 성형할 수 있다.The granules may be molded from any commonly used pharmaceutical filler or diluent such as lactose, lactose monohydrate, mannitol, microcrystalline cellulose, dicalcium phosphate or starch.

비드는 비 파레일(non-pareil) 시드 상에 적층 또는 분무함으로써 성형할 수 있다.Beads may be molded by laminating or spraying on non-pareil seeds.

방출 조절형 제형의 기타 적합한 성분으로는 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜이 포함되며, 이들 및 제약적 충전제는 매트릭스, 펠릿, 입제 또는 비드에 포함시킴으로써 방출 속도를 개질하기 위해 사용할 수 있다.Other suitable components of controlled release formulations include polyethylene glycol and propylene glycol, which can be used to modify the release rate by inclusion in a matrix, pellet, granule or bead.

본 제형은 또한, 에틸셀룰로스, 활석, 콜로이드성 이산화규소 또는 글리세릴 모노스테아레이트와 같은 제형으로부터의 방출을 지연시키는 소수성 부형제 및(또는) 히드록시프로필메틸셀룰로스, 미세결정 셀룰로스 또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 하나 이상의 결합제를 포함할 수 있다.The formulation also contains hydrophobic excipients and / or hydroxypropylmethylcellulose, microcrystalline cellulose or polyvinylpyrrolidone which delay release from the formulation such as ethylcellulose, talc, colloidal silicon dioxide or glyceryl monostearate. It may include one or more binders such as.

나트륨 라우릴 황산염과 같은 습윤화제, 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제 및 콜로이드성 실리카와 같은 활강제를 또한 포함할 수 있다.Wetting agents such as sodium lauryl sulfate, lubricants such as magnesium stearate, and glidants such as colloidal silica may also be included.

특히 바람직한 제형은 방출 조절형 중합체 단독으로 코팅하거나, 또는 방출 조절형 중합체로 코팅하지 않은 약물 적층된 비드(즉시 방출형 비드)와 함께 코팅한 약물 적층된 비드를 포함한다. 비 파레일 비드 상으로의 약물 적층 공정에서, 적절한 크기의 비 파레일 당 비드를 활성 물질, 불활성 부형제, 및(또는) 에틸셀룰로스, 활석, 콜로이드성 이산화규소 또는 글리세릴 모노스테아레이트와 같은 지연제 및(또는) 히드록시프로필메틸셀룰로스 또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 하나 이상의 결합제를 함유하는 용액 또는 분산액으로 적층시킬 수 있다. 활성 물질의 적층은 코팅 팬 또는 유체 상 건조기 중 하나를 사용하여 예정 속도 및 온도로 수행할 수 있다. 적층된 비드는 히드록시프로필메틸셀룰로스(예: 오파드리) 또는 유드라짓RL30D-55와 같은 적합한 성막 중합체(메타크릴산 공중합체)로 실 코팅한 다음, 바람직하게는 알킬 셀룰로스, 히드록시알킬셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 및 에틸셀룰로스, 유드라짓RRS, 유드라짓RRL 또는 메토셀(Methocel) E4M과 같은 메타크릴산 유도체로부터 선택한 하나 이상의 적합한 방출 조절형 중합체로 코팅하여, 화합물 X를 8 내지 12시간에 걸쳐 방출하고(거나) 화합물 X를 1회 이상의 펄스로 방출하는 비드를 제공할 수 있다. 실 코팅된 비드를 즉시 방출형 투약을 위해 사용할 수 있다. 이어서, 방출 조절된 비드 또는 방출 조절된 비드와 즉시 방출형 비드의 혼합물을 적절한 크기의 캡슐제로 충전시킬 수 있거나, 또는 불활성 부형제를 사용하여 형태, 크기, 경도 및 붕해와 같은 적절한 물리적 매개변수의 정제로 압축시킬 수 있다. 중합체(들), 방출 조절형 + 임의의 실 코트 중합체(들)는 바람직하게는, 총 제형의 10 내지 30 중량%를 구성한다. 가소제는 통상적으로 존재하며, 2 중량% 이상을 구성할 수 있다. 결합제(들) 및 지연제(들)는 전형적으로 3 내지 10 중량%를 구성한다.Particularly preferred formulations include drug laminated beads coated with controlled release polymers alone or coated with drug laminated beads (immediate release beads) which are not coated with controlled release polymers. In the drug lamination process onto non-pareil beads, beads of appropriate size of non-pareil sugars may be added to active materials, inert excipients, and / or retardants such as ethylcellulose, talc, colloidal silicon dioxide or glyceryl monostearate. And / or a solution or dispersion containing one or more binders such as hydroxypropylmethylcellulose or polyvinylpyrrolidone. Lamination of the active material can be carried out at a predetermined rate and temperature using either a coating pan or a fluid phase dryer. The laminated beads are seal coated with a suitable film-forming polymer (methacrylic acid copolymer) such as hydroxypropylmethylcellulose (e.g. Opadry) or Eudragit R L30D-55, and then preferably alkyl cellulose, hydroxyalkyl Compound X, coated with one or more suitable controlled release polymers selected from cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, and methacrylic acid derivatives such as ethylcellulose, Eudragit R RS, Eudragit R RL, or Methocel E4M May be provided over 8 to 12 hours and / or to release Compound X in one or more pulses. Seal coated beads can be used for immediate release dosing. The controlled release beads or the mixture of controlled release beads and immediate release beads may then be filled with capsules of the appropriate size, or inert excipients may be used to purify suitable physical parameters such as form, size, hardness and disintegration. Can be compressed. The polymer (s), controlled release + any seal coat polymer (s) preferably comprise 10 to 30% by weight of the total formulation. Plasticizers are typically present and may comprise at least 2% by weight. The binder (s) and retardant (s) typically comprise 3 to 10 weight percent.

또다른 특별히 바람직한 제형은 팽윤성 및(또는) 겔화성 중합체 매트릭스 정제를 포함한다. 중합체 매트릭스는 바람직하게는, 메틸셀룰로스와 같은 알킬 셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스 및 히드록시프로필메틸셀룰로스와 같은 히드록시알킬셀룰로스, 폴리비닐 알콜, 폴리메타크릴레이트, 가교결합된 폴리비닐피롤리돈 및 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스로부터 선택된 히드로겔 중합체이다. 중합체는 전형적으로 정제의 10 내지 50 중량%를 구성한다. 매트릭스 정제는 에틸셀룰로스(슈릴리즈(Colorcon))와 같은 소수성 방출 조절형 중합체 코팅으로 실링시켜 정제에서의 히드로겔 매트릭스 수화를 지연시킬 수 있다. 소수성 코팅 중합체는 전형적으로 정제의 4 내지 10 중량%를 구성한다.Another particularly preferred formulation includes swellable and / or gelatable polymer matrix tablets. The polymer matrix is preferably an alkyl cellulose such as methylcellulose, hydroxypropyl cellulose such as hydroxypropylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose, polyvinyl alcohol, polymethacrylate, crosslinked polyvinylpyrrolidone and sodium Hydrogel polymer selected from carboxymethyl cellulose. The polymer typically constitutes 10-50% by weight of the tablet. Matrix tablets may be sealed with a hydrophobic controlled release polymer coating such as ethylcellulose (Colorcon) to delay hydrogel matrix hydration in the tablets. Hydrophobic coating polymers typically comprise 4 to 10% by weight of the tablet.

그러한 매트릭스 정제는 직접적인 압축 또는 습윤 입화 공정 중 하나로 제조할 수 있다. 코팅은 코팅 팬을 사용하여 수행할 수 있다.Such matrix tablets can be prepared in either a direct compression or wet granulation process. Coating can be carried out using a coating pan.

기타 바람직한 제형은 미국 특허 제5,422,123호에 기술되어 있다.Other preferred formulations are described in US Pat. No. 5,422,123.

따라서, 본 발명의 특별한 국면은 (a) 활성 물질 유효량을 포함하며, 한정된 기하학적 형태를 갖는 침착-코어, 및 (b) 상기 침착-코어에 도포된 지지-플랫폼(platform)을 포함하는, 화합물 X, 이의 모 유리 염기 또는 이의 제약적으로 허용가능한 임의의 기타 염인 활성 물질의 조절된 방출을 위한 시스템을 제공하며, 상기 침착-코어는 적어도 활성 물질, 및 (1) 물 또는 수성 액체와의 접촉시 팽윤하는 고분자 재료, 및 상기 팽윤성 고분자 재료 대 상기 겔화성 고분자 재료의 비가 1:9 내지 9:1인 겔화성 고분자 재료, 및 (2) 팽윤성이면서 겔화성인 단일 고분자 재료로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 성분을 함유하며, 상기 지지-플랫폼은 상기 침착-코어에 도포되어 침착-코어 표면을 부분적으로 피복한 후 침착-코어의 수화로 인해 변화되어 수성 유체 중에서 서서히 용해될 수 있고(거나) 서서히 겔화될 수 있는 탄성 지지체이다.Accordingly, a particular aspect of the present invention comprises compounds (a) comprising an effective amount of active substance, comprising a deposition-core having a defined geometry, and (b) a support-platform applied to the deposition-core. And a system for controlled release of the active substance, the parent free base thereof or any other pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the deposition-core swells upon contact with at least the active substance, and (1) water or an aqueous liquid. At least one component selected from the group consisting of a polymer material, a gelable polymer material having a ratio of the swellable polymer material to the gelable polymer material in a range of 1: 9 to 9: 1, and (2) a swellable and gelable single polymer material. Wherein the support-platform is applied to the deposition-core to partially coat the deposition-core surface and then change due to hydration of the deposition-core to form an aqueous fluid It is an elastic support that can be dissolved slowly in the middle and / or gel slowly.

(1)에서 팽윤성 고분자 재료는 가교결합된 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 가교결합된 히드록시프로필셀룰로스, 고분자량 폴리히드록시프로필-메틸셀룰로스, 카르복시-메틸 전분, 칼륨 메타크릴레이트/디비닐벤젠 공중합체, 가교결합된 폴리비닐피롤리돈 및 폴리비닐 알콜로부터 선택할 수 있다. (1)에서 겔화성 고분자 재료는 메틸셀룰로스 및 가교결합되지 않은 폴리비닐피롤리돈으로부터 선택할 수 있다.The swellable polymer material in (1) is crosslinked sodium carboxymethylcellulose, crosslinked hydroxypropylcellulose, high molecular weight polyhydroxypropyl-methylcellulose, carboxy-methyl starch, potassium methacrylate / divinylbenzene copolymer, Crosslinked polyvinylpyrrolidone and polyvinyl alcohol. The gelable polymer material in (1) can be selected from methylcellulose and uncrosslinked polyvinylpyrrolidone.

지지-플랫폼은 폴리히드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리비닐 알콜, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리히드록시프로필 셀룰로스 및 폴리나트륨 카르복시메틸셀룰로스와 같은 중합체; 폴리옥시에틸렌 글리콜, 피마자유, 수소첨가된 피마자유, 에틸 프탈레이트, 부틸 프탈레이트, 천연 글리세라이드, 합성 글리세라이드 및 반합성 글리세라이드와 같은 가소제; 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로스, 에틸 셀룰로스 아라비아 고무 및 알긴산과 같은 결합제; 만니톨, 락토스, 전분 및 콜로이드성 실리카와 같은 친수성 성분; 및(또는) 수소첨가된 피마자유, 마그네슘 스테아레이트, 지방 물질, 왁스, 천연 글리세라이드 및 합성 글리세라이드와 같은 친수성 성분을 포함할 수 있다. 중합체(들)는 전형적으로 지지-플랫폼의 30 내지 90 중량%, 예를 들면 약 35 내지 40 중량%를 구성한다. 가소제는 지지-플랫폼의 2 중량% 이상, 예를 들면 약 15 내지 20 중량%를 구성할 수 있다. 결합제(들), 친수성 성분(들) 및 소수성 성분(들)은 전형적으로 지지-플랫폼의 약 50 중량% 이하, 예를 들면 약 40 내지 50 중량%를 구성한다.Support-platforms include polymers such as polyhydroxypropylmethylcellulose, polyvinyl alcohol, polyacrylates, polymethacrylates, polyhydroxypropyl cellulose and polysodium carboxymethylcellulose; Plasticizers such as polyoxyethylene glycol, castor oil, hydrogenated castor oil, ethyl phthalate, butyl phthalate, natural glycerides, synthetic glycerides and semisynthetic glycerides; Binders such as polyvinylpyrrolidone, methylcellulose, ethyl cellulose gum arabic and alginic acid; Hydrophilic components such as mannitol, lactose, starch and colloidal silica; And / or hydrophilic components such as hydrogenated castor oil, magnesium stearate, fatty substances, waxes, natural glycerides and synthetic glycerides. The polymer (s) typically comprise 30 to 90 weight percent, for example about 35 to 40 weight percent of the support-platform. The plasticizer may comprise at least 2% by weight of the support-platform, for example about 15-20% by weight. The binder (s), hydrophilic component (s) and hydrophobic component (s) typically comprise up to about 50 weight percent, for example about 40 to 50 weight percent, of the support-platform.

그러한 제형은 통상적으로 US 5,422,123에 기술되어 있는 바와 같이 제조할 수 있다.Such formulations may typically be prepared as described in US Pat. No. 5,422,123.

US-A-4 839 177은 본 발명에서 사용하기에 적합한 추가의 대안적 방출 조절된 제형을 기재하고 있다.US-A-4 839 177 describes additional alternative controlled release formulations suitable for use in the present invention.

따라서, 본 발명의 추가의 국면은Thus, a further aspect of the invention

a) 화합물 X 유효량을 포함하며 한정된 기하학적 형태를 갖는 침착-코어, 및a) a deposition-core comprising a compound X effective amount and having a defined geometry, and

b) 상기 침착-코어에 도포된 지지-플랫폼b) a support-platform applied to said deposition-core

으로 이루어지는, 화합물 X의 조절된 방출 속도를 위한 시스템을 제공하며, 활성 물질과 혼합된 상기 침착-코어는 (a) 물 또는 수성 액체와의 접촉시 팽윤도가 큰 고분자 재료의 침착-코어의 총 중량의 5 내지 80 중량% 및 겔화성 고분자 재료의 침착 코어의 총 중량의 90 내지 10 중량%, 및 (b) 팽윤성이면서 겔화성인 단일 고분자 재료, 및 압축용 및 수분 흡수용 특징이 적합한 혼합물을 제공할 수 있는 기타 보조제로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 성분을 함유하며, 상기 지지-플랫폼은 수성 액체 중에서 불용성인 고분자 재료로 이루어지며 상기 침착 코어를 부분적으로 코팅한다.Providing a system for a controlled release rate of Compound X, wherein the deposition-cores mixed with the active material are (a) the total weight of the deposition-cores of the polymeric material with high degree of swelling upon contact with water or an aqueous liquid. 5 to 80 wt. And one or more components selected from the group consisting of other auxiliaries, wherein the support-platform consists of a polymeric material insoluble in an aqueous liquid and partially coats the deposition core.

(a)에서 팽윤성 고분자 재료는 가교결합된 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 가교결합된 히드록시프로필셀룰로스, 고분자량 폴리히드록시프로필-메틸셀룰로스, 카르복시-메틸아미드, 칼륨 메타크릴레이트/디비닐벤젠 공중합체, 폴리메틸메타크릴레이트, 가교결합된 폴리비닐피롤리돈 및 고분자량 폴리비닐 알콜로부터 선택할 수 있다. (a)에서 겔화성 고분자 재료는 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 저분자량 히드록시프로필메틸셀룰로스, 저분자량 폴리비닐알콜, 폴리옥시에틸렌글리콜 및 가교결합되지 않은 폴리비닐피롤리돈으로부터 선택할 수 있다. (b)에서 팽윤성 및 겔화성 고분자 재료는 중등 점도 히드록시프로필메틸셀룰로스 및 중등 점도 폴리비닐알콜로부터 선택할 수 있다. 지지 플랫폼은 아크릴레이트, 셀룰로스, 에틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트-프로피오네이트, 폴리에틸렌, 메타크릴레이트, 아크릴산 공중합체 및 고분자량 폴리비닐알콜로부터 선택된 불용성 고분자 재료를 포함할 수 있다.The swellable polymer materials in (a) include crosslinked sodium carboxymethylcellulose, crosslinked hydroxypropylcellulose, high molecular weight polyhydroxypropyl-methylcellulose, carboxy-methylamide, potassium methacrylate / divinylbenzene copolymer, Polymethylmethacrylate, crosslinked polyvinylpyrrolidone and high molecular weight polyvinyl alcohol. The gelable polymer material in (a) can be selected from methylcellulose, carboxymethylcellulose, low molecular weight hydroxypropylmethylcellulose, low molecular weight polyvinyl alcohol, polyoxyethylene glycol and uncrosslinked polyvinylpyrrolidone. In (b), the swellable and gelable polymer materials can be selected from moderate viscosity hydroxypropylmethylcellulose and moderate viscosity polyvinyl alcohol. The support platform may comprise an insoluble polymeric material selected from acrylate, cellulose, ethylcellulose, cellulose acetate-propionate, polyethylene, methacrylate, acrylic acid copolymers and high molecular weight polyvinyl alcohol.

그러한 제형은 통상적으로 US 4,839,177에 기술되어 있는 바와 같이 제조할 수 있다.Such formulations may be prepared as commonly described in US Pat. No. 4,839,177.

WO 94/06416은 본 발명에서 사용하기에 적합한 추가의 대안적 방출 조절된 제형을 아직도 기재하고 있다.WO 94/06416 still describes further alternative controlled release formulations suitable for use in the present invention.

따라서, 본 발명의 추가의 국면은 또한, 화합물 X를 상이한 속도로 방출할 수 있는, 3층으로 이루어지는 제약적 압축 정제로 이루어지는 화합물 X의 조절된 방출 속도를 위한 시스템을 제공하며, 여기에서Thus, a further aspect of the present invention also provides a system for controlled release rate of Compound X, consisting of three layers of pharmaceutical compressed tablets, which can release Compound X at different rates, wherein

- 제1층은 수성 유체와의 접촉에 의해 신속하게 팽윤하며(거나) 용해될 수 있고(거나) 부식될 수 있는 고분자 물질, 및 보조제로 이루어지는, 즉시 방출형 제형 또는 방출 조절된 제형의 화합물 X를 함유하며;Compound X in an immediate release formulation or controlled release formulation, consisting of a polymeric material that can swell and / or dissolve and / or corrode rapidly by contact with an aqueous fluid, and an adjuvant It contains;

- 제2층은 수성 유체와의 접촉에 의해 팽윤하고(거나) 겔화될 수 있고(거나) 부식될 수 있는 고분자 물질, 및 보조제로 이루어지는, 제1층의 화합물과 동일하거나 상이한 서방 제형의 화합물 X를 함유하며;Compound X of the same or different sustained-release formulation as the compound of the first layer, consisting of a polymeric material that can swell and / or gel and / or corrode by contact with an aqueous fluid, and an adjuvant It contains;

- 저 투과성 배리어형 층은 상기 제2층을 코팅하거나, 또는 별법적으로는 제1층과 제2층 사이에 배치되며, 고분자 물질, 보조제, 가소제 및 필요에 따라 화합물 X로 이루어진다.The low permeability barrier type layer coats the second layer or alternatively is arranged between the first layer and the second layer and consists of a polymeric material, an adjuvant, a plasticizer and compound X as required.

제1층의 고분자 물질은 가교결합된 폴리비닐피롤리돈, 저 및 중간 분자량 히드록시프로필 셀룰로스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 가교결합된 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 카르복시메틸 전분, 칼륨 메타크릴레이트-디비닐벤젠 공중합체, 폴리비닐 알콜, 전분, 전분 유도체, 미세결정 셀룰로스 및 셀룰로스 유도체, β-시클로덱스트린 및 덱스트린 유도체로부터 선택할 수 있다.The polymeric material of the first layer is crosslinked polyvinylpyrrolidone, low and medium molecular weight hydroxypropyl cellulose and hydroxypropyl methylcellulose, crosslinked sodium carboxymethylcellulose, carboxymethyl starch, potassium methacrylate-divinyl Benzene copolymers, polyvinyl alcohols, starches, starch derivatives, microcrystalline cellulose and cellulose derivatives, β-cyclodextrins and dextrin derivatives.

제2층의 고분자 물질은 분자량 1,000 내지 4,000,000의 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 분자량 2,000 내지 2,000,000의 히드록시프로필 셀룰로스, 카르복시비닐 중합체, 폴리비닐 알콜, 글루칸, 스클레로글루칸, 만난, 잔탄, 알긴산 및 이의 유도체, 카르복시메틸셀룰로스 및 이의 유도체, 폴리(메틸 비닐 에테르/말레산 무수물), 에틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 및 셀룰로스 유도체로 이루어지는 군으로부터 선택할 수 있다.The polymeric material of the second layer is hydroxypropyl methylcellulose with a molecular weight of 1,000 to 4,000,000, hydroxypropyl cellulose with a molecular weight of 2,000 to 2,000,000, carboxyvinyl polymer, polyvinyl alcohol, glucan, scleroglucan, mannan, xanthan, alginic acid and its Derivatives, carboxymethylcellulose and derivatives thereof, poly (methyl vinyl ether / maleic anhydride), ethylcellulose, methylcellulose, and cellulose derivatives.

제1 및 제2층의 보조제는 전분, 미리 겔화된 전분, 인산칼슘, 만니톨, 락토스, 사카로스, 글루코스, 소르비톨, 미세결정 셀룰로스, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로스, 전분 용액, 에틸셀룰로스, 아라비아 고무, 트라가칸트 고무, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 콜로이드성 실리카, 글리세릴 모노스테아레이트, 수소첨가된 피마자유, 왁스, 및 일-, 이- 및 삼치환된 글리세라이드로 이루어지는 군으로부터 선택할 수 있다.Adjuvants of the first and second layers include starch, pregelled starch, calcium phosphate, mannitol, lactose, saccharose, glucose, sorbitol, microcrystalline cellulose, gelatin, polyvinylpyrrolidone, methylcellulose, starch solution, ethylcellulose , Gum arabic, tragacanth rubber, magnesium stearate, stearic acid, colloidal silica, glyceryl monostearate, hydrogenated castor oil, wax, and mono-, di- and trisubstituted glycerides You can choose.

배리어형 층의 고분자 물질은 분자량 1,000 내지 4,000,000의 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 분자량 2,000 내지 2,000,000의 히드록시프로필 셀룰로스, 카르복시비닐 중합체, 폴리비닐 알콜, 글루칸, 스클레로글루칸, 만난, 잔탄, 카르복시메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 및 메틸셀룰로스로 이루어지는 군으로부터 선택할 수 있다.The polymeric material of the barrier layer is hydroxypropyl methylcellulose having a molecular weight of 1,000 to 4,000,000, hydroxypropyl cellulose having a molecular weight of 2,000 to 2,000,000, carboxyvinyl polymer, polyvinyl alcohol, glucan, scleroglucan, mannan, xanthan, carboxymethylcellulose , Ethyl cellulose, and methyl cellulose.

배리어형 층의 보조제는 글리세릴 모노스테아레이트, 반합성 글리세라이드, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 에틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 나트륨 스테아레이트, 활석, 나트륨 벤조에이트, 붕산, 및 콜로이드성 시릴카로 이루어지는 군으로부터 선택할 수 있다.Adjuvants of the barrier layer are glyceryl monostearate, semisynthetic glycerides, glyceryl palmitostearate, glyceryl behenate, polyvinylpyrrolidone, gelatin, ethylcellulose, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, magnesium stearate , Stearic acid, sodium stearate, talc, sodium benzoate, boric acid, and colloidal cyrylka.

배리어형 층의 가소제는 수소첨가된 피마자유, 지방산, 치환된 트리글리세라이드 및 글리세라이드, 분자량 400 내지 60,000의 폴리옥시에틸렌 글리콜 및 이의 유도체로 이루어지는 군으로부터 선택할 수 있다.The plasticizer of the barrier layer may be selected from the group consisting of hydrogenated castor oil, fatty acids, substituted triglycerides and glycerides, polyoxyethylene glycols having a molecular weight of 400 to 60,000 and derivatives thereof.

그러한, 제형은 통상적으로 WO 94/06416에 기술되어 잇는 바와 같이 제조할 수 있다.Such formulations may be prepared as typically described in WO 94/06416.

제형은 바람직하게는 화합물 X 자체를 함유한다.The formulation preferably contains Compound X itself.

화합물 X는 활성 투약량을 약 5 내지 125 ㎍(유리 염기로서 계산됨) 갖는다. 인간 환자에게 1일 0.01 ㎎/㎏ 이하, 보다 특히 0.003 ㎎/㎏ 이하, 예를 들면 0.00035 내지 0.003 ㎎/㎏, 0.0007 내지 0.003 ㎎/㎏, 0.0001 내지 0.0007 ㎎/㎏ 또는 0.00035 내지 0.002 ㎎/㎏과 같은 0.0001 내지 0.003 ㎎/㎏의 투약량으로 투여함으로써 인지 증강제로서의 효능을 수득할 수 있다는 것이 밝혀졌다.Compound X has an active dosage of about 5 to 125 μg (calculated as free base). To human patients 0.01 mg / kg or less per day, more particularly 0.003 mg / kg or less, for example 0.00035 to 0.003 mg / kg, 0.0007 to 0.003 mg / kg, 0.0001 to 0.0007 mg / kg or 0.00035 to 0.002 mg / kg It has been found that efficacy as a cognitive enhancer can be obtained by administering the same dose of 0.0001 to 0.003 mg / kg.

그러한 1일 투약량을 달성하기에 적합한 단위 투약량은 1일 2회 투여된 5 ㎍, 12.5 ㎍, 25 ㎍, 50 ㎍ 또는 75 ㎍이거나, 또는 1일 1회 투여된 50 ㎍ 또는 100 ㎍이다. 그러한 단위 투약량은 50 내지 70 ㎏의 개체를 기준하여 유리 염기로서 계산한다.Suitable unit dosages for achieving such daily dosages are 5 μg, 12.5 μg, 25 μg, 50 μg or 75 μg administered twice daily, or 50 μg or 100 μg administered once daily. Such unit dosage is calculated as the free base based on 50-70 kg individuals.

적합하게는, 제형의 시험관내 방출 프로필, 즉 시간에 걸친 화합물 X 양을 선택하여, 화합물 X의 속방정 5 내지 75 ㎍(유리 염기로서 계산됨)을 1일 2회 종래대로 경구 투여한 후 수득한 생체내 혈장 프로필 곡선과 유사한 생체내 혈장 프로필 곡선 하의 영역을 제공할 것이도록 선택할 것이다. 바람직하게는, 25 내지 70%가 4시간에 걸쳐 방출되며 70 내지 100%가 8시간에 걸쳐 방출된다.Suitably, the in vitro release profile of the formulation, ie the amount of Compound X over time, is selected to obtain 5 to 75 μg of immediate release of Compound X (calculated as the free base) after oral administration twice daily as conventional. One would choose to provide an area under an in vivo plasma profile curve similar to one in vivo plasma profile curve. Preferably, 25 to 70% is released over 4 hours and 70 to 100% is released over 8 hours.

본 발명의 제형은 알츠하이머병을 포함하는 포유류 치매의 치료 및(또는) 예방에서, 및 알츠하이머병 환자 또는 알츠하이머병이 발전할 위험이 있는 환자에서 비아밀로이드 생성 경로를 따라 진행하는 아밀로이드 전구체 단백질의 증강을 위해 사용할 수 있다. 이들 장애는 이후의 본원에서 "장애"로서 언급한다.The formulations of the invention provide for the enhancement of amyloid precursor protein that progresses along the bamyloidogenic pathway in the treatment and / or prophylaxis of mammalian dementia, including Alzheimer's disease, and in patients at risk of developing Alzheimer's disease or Alzheimer's disease. Can be used for These disorders are referred to hereinafter as "disorders" herein.

본 발명은 화합물 X, 이의 모 유리 염기 또는 이의 제약적으로 허용가능한 임의의 기타 염을 함유하는 방출 조절된 경구용 제형 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 "장애"를 치료하는 방법을 제공한다.The present invention provides a method of treating a “disorder” by administering to a patient in need thereof an effective amount of a controlled release oral dosage form containing Compound X, its parent free base or any other pharmaceutically acceptable salt thereof.

본 발명은 또한, "장애" 치료용 약제 제조에서의 화합물 X, 이의 모 유리 염기 또는 이의 제약적으로 허용가능한 임의의 기타 염을 함유하는 방출 조절된 경구용 제형의 용도를 제공한다.The present invention also provides the use of controlled release oral formulations containing Compound X, its parent free base, or any other pharmaceutically acceptable salt thereof, in the manufacture of a medicament for treating a “disorder”.

본 발명은 또한, 화합물 X, 이의 모 유리 염기 또는 이의 제약적으로 허용가능한 임의의 기타 염을 함유하는 방출 조절된 경구용 제형을 포함하는, "장애" 치료에서 사용하기 위한 제약 조성물을 제공한다.The present invention also provides pharmaceutical compositions for use in the treatment of "disorder", comprising controlled release oral formulations containing Compound X, its parent free base or any other pharmaceutically acceptable salt thereof.

하기 실시예는 본 발명을 설명한다.The following examples illustrate the invention.

하기 실시예에서 나타낸 중량은 유리 염기의 중량이며; 화합물 X는 염산염이다. (pfb= 순수한 유리 염기). 메시 크기는 US 기준이다.The weights shown in the examples below are the weights of the free bases; Compound X is a hydrochloride salt. (pfb = pure free base). Mesh size is US standard.

<실시예 1><Example 1>

<왁스 매트릭스><Wax Matrix>

화합물 XCompound X 0.005 내지 0.1 ㎎ pfb0.005 to 0.1 mg pfb 겔루시어 62/05(Gattefosse)Gelushi 62/05 (Gattefosse) 190 ㎎190 mg 프로필렌 글리콜Propylene glycol 10 ㎎10 mg

<실시예 2><Example 2>

<막 코팅된 펠릿><Film Coated Pellets>

성분ingredient ㎎/캡슐(500 ㎎)Mg / capsule (500 mg) 기능function 화합물 XCompound X 0.005 내지 0.1 ㎎ pfb0.005 to 0.1 mg pfb 활성activation 락토스Lactose 300300 친수성 희석제Hydrophilic diluent 아비셀 PH 101(FMC)Avicel PH 101 (FMC) 200200 불활성 펠릿 매트릭스Inert pellet matrix

막 코트Membrane coat 펠릿 코어의 w/wW / w of pellet core 기능function 슈릴리즈(Colorcon)Shrillize (Colorcon) 2 내지 10%2 to 10% 방출 조절형 중합체 코트Controlled Release Polymer Coat 실리콘 제포제Silicone defoamer 제포제Defoamer

<실시예 3><Example 3>

<막 코팅된 펠릿><Film Coated Pellets>

성분ingredient ㎎/정제(500 ㎎)Mg / tablet (500 mg) 기능function 화합물 XCompound X 0.005 내지 0.1 ㎎ pfb0.005 to 0.1 mg pfb 활성activation 락토스Lactose 400400 친수성 희석제Hydrophilic diluent 아비셀 PH 101Avicel PH 101 100100 불활성 펠릿 매트릭스Inert pellet matrix

막 코트Membrane coat 펠릿 코어의 w/wW / w of pellet core 기능function 아쿠아코트(FMC)Aqua Coat (FMC) 2 내지 10%2 to 10% 방출 조절형 중합체 코트Controlled Release Polymer Coat 실리콘 제포제Silicone defoamer 제포제Defoamer 디-부틸세바케이트Di-butyl sebacate (중합체 중량의) 20 내지 30%20 to 30% (by weight of polymer) 가소제Plasticizer

실시예 2 및 3에서, 물을 입화액으로서 사용하여 압출/스페론화(spheronization)하여 펠릿을 제조하며, 적절한 크기의 분획은 스크리닝하여 수득한다. 이어서, 펠릿을 유체 상 피복기(하부 분무)에서 2 내지 10%(w/w)의 수성 슈릴리즈 분산액(분산액 중의 15% 고체)으로 코팅한다.In Examples 2 and 3, pellets are prepared by extrusion / spheronization using water as granulation liquid, and fractions of the appropriate size are obtained by screening. The pellet is then coated with a 2-10% (w / w) aqueous Shulide dispersion (15% solids in dispersion) in a fluid phase coater (bottom spray).

코팅하지 않은 펠릿(= 즉시 방출형 펠릿)과 적합한 코팅 수준으로 코팅한 펠릿(= 지연된 방출 펠릿)을 혼합한 다음, 경질 젤라틴 캡슐로 충전시켜 목적하는 방출 프로필을 수득한다.Uncoated pellets (= immediate release pellets) and pellets coated at appropriate coating levels (= delayed release pellets) are mixed and then filled with hard gelatin capsules to obtain the desired release profile.

<실시예 4><Example 4>

<매트릭스 펠릿>Matrix Pellets

성분ingredient ㎎/캡슐제(500 ㎎)Mg / capsule (500 mg) 기능function 화합물 XCompound X 0.005 내지 0.1 ㎎ pfb0.005 to 0.1 mg pfb 활성activation 글리세릴 베헤네이트Glyceryl Behenate 200200 소수성 매트릭스Hydrophobic matrix 아비셀 PH 101Avicel PH 101 300300 불활성 펠릿 매트릭스Inert pellet matrix 나트륨 라우릴 황산염Sodium lauryl sulfate 0.10.1 습윤화제Wetting agent

물 및 나트륨 라우릴황산염을 입화액으로서 사용하여 압출/스페론화하여 펠릿을 제조하며, 적절한 크기의 분획은 스크리닝하여 수득한다. 펠릿을 또한, 유체 상 피복기(하부 분무)에서 수성 중합체 분산액으로 코팅하여, 방출 속도를 추가로 감소시키고 목적하는 방출 프로필을 수득할 수 있다.Pellets are prepared by extrusion / speronation using water and sodium lauryl sulfate as granulation liquors, and fractions of the appropriate size are obtained by screening. The pellets can also be coated with an aqueous polymer dispersion in a fluid phase coater (bottom spray) to further reduce the release rate and obtain the desired release profile.

<실시예 5>Example 5

<히드로겔 매트릭스>Hydrogel Matrix

부형제Excipient % w/w% w / w ㎎/정제Mg / tablet ㎎/정제Mg / tablet 화합물 XCompound X 0.003 내지 0.07 pfb0.003 to 0.07 pfb 0.005 pfb0.005 pfb 0.1 pfb0.1 pfb 히드록시프로필셀룰로스Hydroxypropyl cellulose 2525 37.537.5 37.537.5 정제수Purified water -- -- -- 전분Starch 100까지Up to 100 109.5109.5 108.5108.5 마그네슘 스테아레이트Magnesium stearate 22 3.03.0 3.03.0 총gun 100100 150150 150150

정제는 하기 절차로 제조할 수 있다:Tablets can be prepared by the following procedure:

1. 전분 및 HPC를 고 전단 혼합기에서 블렌딩한다.1. Blend starch and HPC in a high shear mixer.

2. 약물을 소량의 물 중에 용해시켜 혼합하면서 블렌드로 분무시킨다.2. Dissolve the drug in a small amount of water and spray it into the blend while mixing.

3. 분무 메카니즘을 소 용적의 물로 세척하여 혼합하면서 블렌드를 제조한다.3. Blend the spray mechanism by washing with a small volume of water and mixing.

4. 혼합물을 충분한 물로 입화시켜 무거운 입제에 대한 중간치를 달성한다.4. Granulate the mixture with sufficient water to achieve an intermediate for heavy granules.

5. 입제를 부분적으로 건조시킨다.5. Partially dry the granules.

6. 적합한 분쇄기를 통해 스크리닝한다.6. Screen through a suitable grinder.

7. 분쇄된 입제를 완전히 건조시킨다.7. Dry the ground granules completely.

8. Mg 스테아레이트로 윤활시킨다.8. Lubricate with Mg stearate.

9. 표적 중량이 150 ㎎인 정제로 압축시킨다.9. Compress into tablets with a target weight of 150 mg.

<실시예 6><Example 6>

<왁스 매트릭스><Wax Matrix>

부형제Excipient % w/w% w / w ㎎/정제Mg / tablet ㎎/정제Mg / tablet 화합물 XCompound X 0.003 내지 0.07 pfb0.003 to 0.07 pfb 0.005 pfb0.005 pfb 0.1 pfb0.1 pfb 무수 락토스Anhydrous lactose 100까지Up to 100 150까지Up to 150 150까지Up to 150 겔루시어 62/05Gelushi 62/05 1818 27.027.0 27.027.0 마그네슘 스테아레이트Magnesium stearate 22 3.03.0 3.03.0 총gun 100100 150150 150150

정제는 하기 절차로 제조할 수 있다:Tablets can be prepared by the following procedure:

1. 약물을 소량의 락토스로 미리 블렌딩한다.1. Pre-blend the drug with a small amount of lactose.

2. 미리 블렌딩된 약물을 예열된 펠릿화기에서 나머지 락토스 및 필요한 %의 겔루시어 62/05와 샌드위칭시킨다.2. Pre-blended drug is sandwitched with the remaining lactose and the required% of GELUSIER 62/05 in a preheated pelletizer.

3. 필요로 하는 펠릿 크기가 달성될 때까지 펠릿화시킨다.3. Pellet until the required pellet size is achieved.

4. 펠릿을 회수하여 냉각시킨다.4. Recover and cool pellets.

5. 펠릿을 필요한 경우 스크리닝시킨다.5. Screen pellets as needed.

6. 펠릿을 윤활시킨다.6. Lubricate the pellets.

7. 펠릿을 압축 또는 캡슐화시킨다.7. Compress or encapsulate the pellet.

<실시예 7><Example 7>

<방출 조절된 2층 정제><Release controlled two-layer tablet>

활성 층 성분Active layer components ㎎/정제Mg / tablet 기능function 화합물 XCompound X 0.005 내지 0.1 ㎎ pfb0.005 to 0.1 mg pfb 활성activation 히드록시프로필메틸셀룰로스Hydroxypropylmethylcellulose 68.568.5 히드로겔 매트릭스 형성제Hydrogel matrix former 만니톨Mannitol 2020 가용성 충전제Soluble filler 에틸 셀룰로스(에탄올성 용액에서 도포됨)Ethyl cellulose (applied in ethanol solution) 7.57.5 결합제Binder 마그네슘 스테아레이트Magnesium stearate 22 윤활제slush 콜로이드성 실리카Colloidal silica 22 활강제Glidant

지지 플랫폼 성분Support platform components ㎎/정제Mg / tablet 기능function 히드록시프로필메틸셀룰로스Hydroxypropylmethylcellulose 39.7539.75 히드로겔 매트릭스 형성제Hydrogel matrix former 수소첨가된 피마자유Hydrogenated castor oil 6.56.5 불용성 충전제Insoluble filler 에틸셀룰로스(에탄올성 용액에서 도포됨)Ethylcellulose (applied in ethanol solution) 2.52.5 결합제Binder 옐로우(Yellow) 산화철 안료Yellow Iron Oxide Pigment 0.50.5 안료Pigment 마그네슘 스테아레이트Magnesium stearate 0.50.5 윤활제slush 콜로이드성 실리카Colloidal silica 0.250.25 활강제Glidant

정제는 US 5433123에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다.Tablets may be prepared as described in US 5433123.

<실시예 8><Example 8>

<왁스 매트릭스><Wax Matrix>

성분ingredient % w/w% w / w 기능function 화합물 XCompound X 0.02 pfb0.02 pfb 활성activation 겔루시어 50/02Gelushi 50/02 91.591.5 왁스 매트릭스Wax matrix 겔루시어 50/13Gelushi 50/13 55 왁스 매트릭스Wax matrix 프로필렌 글리콜Propylene glycol 1.981.98 용매menstruum 콜로이드성 실리카Colloidal silica 1.51.5 소수성 부형제Hydrophobic excipients 나트륨 디히드로겐 시트레이트Sodium dihydrogen citrate 0 내지 1.50 to 1.5 안정제stabilizator

절차:step:

겔루시어 왁스를 약 60 ℃에서 함께 용융시켰다. 화합물 X를 프로필렌 글리콜 중에 용해시켰고 왁스로 블렌딩하였다. 이어서, 콜로이드성 실리카를 또한 내부 블렌딩하였고, 혼합물을 크기 3의 경질 젤라틴 캡슐 셸로 충전시켰다.The gelusier wax was melted together at about 60 ° C. Compound X was dissolved in propylene glycol and blended with wax. The colloidal silica was then also internally blended and the mixture was filled with a size 3 hard gelatin capsule shell.

왁스 충전된 화합물 X 캡슐의 수중에서의 방출 프로필(0%의 시트레이트)Release Profile (0% Citrate) in Water of Wax Filled Compound X Capsule 시간(시)Hour 방출률(%)Emission Rate (%) 1One 1313 33 2929 55 5353 88 7373

<실시예 9>Example 9

<에틸셀룰로스 코팅된 비드>Ethylcellulose Coated Beads

메시 크기 16 내지 20, 20 내지 25 또는 25 내지 30의 비 파레일 당 비드 200 ㎎을 사용할 수 있다. 하기 조성의 약용 층 용액을 사용하였다:200 mg of beads per bi pareil of mesh size 16-20, 20-25 or 25-30 can be used. A medicinal layer solution of the following composition was used:

성분ingredient % w/w% w / w 기능function 화합물 XCompound X 0.003 내지 0.005 pfb0.003 to 0.005 pfb 활성activation 오파드리R클리어Opadry R Clear 33 결합제Binder 나트륨 디히드로겐 시트레이트Sodium dihydrogen citrate 1.51.5 안정제stabilizator 정제수Purified water 충분량Enough 총gun 100100

실 코팅 용액: 100 g의 오파드리R클리어를 99 g의 정제수에 용해시켜, 정제수 중의 고체 농도 10%의 오파드리R클리어(YS-1-9025A) 용액을 제조하였다.Seal coating solution: 100 g of Opadry R Clear was dissolved in 99 g of purified water to prepare an Opadry R Clear (YS-1-9025A) solution with a solid concentration of 10% in purified water.

중합체 코팅: 에틸셀룰로스(슈릴리즈R)를 함유하는 하기 조성의 중합체 코팅 분산액을 제조하였고, 중합체 코팅을 위해 10 내지 25%, 특히 10%, 12%, 15%, 17%, 22% 및 25%의 중량 증분으로 실 코팅된 비드를 사용하였다.Polymer Coatings: Polymer coating dispersions of the following composition containing ethylcellulose (Shulylizes R ) were prepared and were 10-25%, in particular 10%, 12%, 15%, 17%, 22% and 25% for polymer coating. Seal coated beads were used in a weight increment of.

성분ingredient % w/w% w / w 기능function 슈릴리즈R Shrillize R 60(고체로서는 25%임)60 (25% as a solid) 가소제를 갖는 방출 조절형 중합체 코트Controlled Release Polymer Coat with Plasticizer 정제수Purified water 충분량Enough 총gun 100100

니트로 스트레아(Nitro STREA)-1 유체 상 건조기를 사용하여, 약물 용액을 25 내지 30 메시의 비 파레일 비드 상에 적층시켜 100 ㎍의 약물을 유리 염기로서 200 ㎎의 비 파레일 비드 상에 적층시켜 약물 적층된 비드를 제조하였다. 약물 적층된 비드를 오파드리R클리어 실 코팅 용액으로 3%의 중량 증분까지 실 코팅하여 즉시 방출형 비드를 제조하였다. 즉시 방출형 비드 일부를 슈릴리즈R코팅 분산액으로 10 내지 25%의 중량 증분까지 중합체 코팅하였다. 중합체 코팅된 비드를 오파드리R클리어 실 코팅 용액으로 2%의 중량 증분까지 실 코팅하여 최종 중합체 코팅된 비드를 제조하였다.Using a Nitro STREA-1 fluid phase dryer, drug solution is deposited on 25-30 mesh non-pareil beads so that 100 μg of drug is deposited on 200 mg non-pareil beads as free base. Drug laminated beads were prepared. Drug-laid beads were seal coated with an Opadry R clear seal coating solution to a weight increment of 3% to prepare immediate release beads. Some of the immediate release beads were polymer coated with a Shulide R coating dispersion to a weight increment of 10-25%. The polymer coated beads were yarn coated with an Opadry R clear seal coating solution to a weight increment of 2% to prepare the final polymer coated beads.

10 내지 25 중량%의 화합물 X의 에틸셀룰로스 코팅된 비드의 수중에서의 방출 프로필 범위Release profile range in water of ethylcellulose coated beads of 10-25% by weight of compound X 시간(시)Hour 방출률(%)Emission Rate (%) 1One 0.8 내지 360.8 to 36 22 5 내지 575 to 57 44 13 내지 7513 to 75 88 18 내지 9118 to 91

<실시예 10><Example 10>

<에틸셀룰로스 코팅된 비드>Ethylcellulose Coated Beads

메시 크기 16 내지 20, 20 내지 25 또는 25 내지 30의 비 파레일 당 비드 200 ㎎을 사용할 수 있다. 하기 조성의 약용 층 용액을 사용하였다:200 mg of beads per bi pareil of mesh size 16-20, 20-25 or 25-30 can be used. A medicinal layer solution of the following composition was used:

성분ingredient % w/w% w / w 기능function 화합물 XCompound X 0.003 내지 0.05 pfb0.003 to 0.05 pfb 활성activation 오파드리R클리어Opadry R Clear 33 결합제Binder 나트륨 디히드로겐 시트레이트Sodium dihydrogen citrate 1.51.5 안정제stabilizator 정제수Purified water 충분량Enough 총gun 100100

실 코팅: 유드라짓RL30D-55를 함유하는 하기 조성의 실 코팅 분산액을 제조하였고, 실 코팅을 위해 4%의 중량 증분으로 약물 적층된 비드를 사용하였다.Seal Coating: A seal coating dispersion of the following composition containing Eudragit R L30D-55 was prepared and drug laminated beads were used in 4% weight increments for seal coating.

성분ingredient % w/w% w / w 기능function 유드라짓RL30D-55Eudragit R L30D-55 45(고체로서는 30%임)45 (30% as a solid) 고분자 실 코트Polymer seal coat 트리에틸 시트레이트Triethyl citrate 2.022.02 가소제Plasticizer 활석talc 3.103.10 점착방지제Adhesive 정제수Purified water 충분량Enough 총gun 100100

중합체 코팅: 에틸셀룰로스(슈릴리즈R)를 함유하는 하기 조성의 중합체 코팅 분산액을 제조하였고, 중합체 코팅을 위해 10 내지 25%의 중량 증분으로 실 코팅된 비드를 사용하였다.Polymer Coating: A polymer coating dispersion of the following composition containing ethylcellulose (Shulylizes R ) was prepared and yarn coated beads in weight increments of 10-25% were used for the polymer coating.

성분ingredient % w/w% w / w 기능function 슈릴리즈R Shrillize R 60(고체로서는 25%임)60 (25% as a solid) 가소제를 갖는 방출 조절형 중합체 코트Controlled Release Polymer Coat with Plasticizer 정제수Purified water 충분량Enough 총gun 100100

니트로 스트레아-1 유체 상 건조기를 사용하여 약물 용액을 25 내지 30 메시의 비 파레일 비드 상에 적층시켜 100 ㎍의 약물을 유리 염기로서 200 ㎎의 비 파레일 비드 상에 적층시켜 약물 적층된 비드를 제조하였다. 약물 적층된 비드를 유드라짓RL30D-55 실 코팅 분산액으로 4%의 중량 증분까지 실 코팅하여 즉시 방출형 비드를 제조하였다. 즉시 방출형 비드 일부를 슈릴리즈R코팅 분산액으로 10 내지 25%의 중량 증분까지 중합체 코팅하였다. 중합체 코팅된 비드를 오파드리R클리어 실 코팅 용액으로 2%의 중량 증분까지 실 코팅하여 최종 중합체 코팅된 비드를 제조하였다.The drug solution was deposited on a 25 to 30 mesh non-pareil beads using a Nitro Strea-1 fluid phase dryer to deposit 100 μg of drug onto a 200 mg non-pareil beads as the free base Was prepared. Drug-laid beads were yarn coated with Eudragit R L30D-55 seal coating dispersion to a weight increment of 4% to prepare immediate release beads. Some of the immediate release beads were polymer coated with a Shulide R coating dispersion to a weight increment of 10-25%. The polymer coated beads were yarn coated with an Opadry R clear seal coating solution to a weight increment of 2% to prepare the final polymer coated beads.

화합물 X의 유드라짓RL30D 실 코팅된/에틸셀룰로스 코팅된 비드의 수중에서의 방출 프로필Release Profile in Water of Eudragit R L30D Seal Coated / Ethylcellulose Coated Beads of Compound X 시간(시)Hour 방출률(%), 10%의 슈릴리즈% Release, 10% shrillize 0.50.5 1.51.5 1One 55 22 2020 44 3939 66 4949 88 5656

<실시예 11><Example 11>

<에틸셀룰로스 코팅된 비드>Ethylcellulose Coated Beads

메시 크기 16 내지 20, 20 내지 25 또는 25 내지 30의 비 파레일 당 비드 200 ㎎을 사용할 수 있다. 하기 조성의 약용 층 용액을 사용하였다:200 mg of beads per bi pareil of mesh size 16-20, 20-25 or 25-30 can be used. A medicinal layer solution of the following composition was used:

성분ingredient % w/w% w / w 기능function 화합물 XCompound X 0.003 내지 0.05 pfb0.003 to 0.05 pfb 활성activation 오파드리R클리어Opadry R Clear 33 결합제Binder 나트륨 디히드로겐 시트레이트Sodium dihydrogen citrate 1.51.5 안정제stabilizator 정제수Purified water 충분량Enough 총gun 100100

실 코팅 용액: 100 g의 오파드리R클리어를 900 g의 정제수 중에 용해시켜, 정제수 중의 고체 농도 10%의 오파드리R클리어(YS-1-9025A) 용액을 제조하였다.Seal Coating Solution: 100 g of Opadry R Clear was dissolved in 900 g of purified water to prepare a 10% Opadry R Clear (YS-1-9025A) solution in purified water.

중합체 코팅: 에틸셀룰로스(아쿠아코트R)를 함유하는 하기 조성의 중합체 코팅 분산액을 제조하였고, 중합체 코팅을 위해 10%의 중량 증분으로 실 코팅된 비드를 사용하였다.Polymer Coating: A polymer coating dispersion of the following composition containing ethylcellulose (Aquacoat R ) was prepared and yarn coated beads in 10% weight increments were used for the polymer coating.

성분ingredient % w/w% w / w 기능function 아쿠아코트R Aqua Coat R 50(고체로서는 30%임)50 (30% as a solid) 방출 조절형 중합체 코트Controlled Release Polymer Coat 트리에틸 시트레이트Triethyl citrate 2.022.02 가소제Plasticizer 정제수Purified water 충분량Enough 총gun 100100

니트로 스트레아-1 유체 상 건조기를 사용하여 약물 용액을 25 내지 30 메시의 비 파레일 비드 상에 적층시켜 100 ㎍의 약물을 유리 염기로서 200 ㎎의 비 파레일 비드 상에 적층시켜 약물 적층된 비드를 제조하였다. 약물 적층된 비드를 오파드리R클리어 실 코팅 용액으로 3%의 중량 증분까지 실 코팅하여 즉시 방출형 비드를 제조하였다. 즉시 방출형 비드 일부를 아쿠아코트R코팅 분산액으로 10%의 중량 증분까지 중합체 코팅하였다. 중합체 코팅된 비드를 오파드리R클리어 실 코팅 용액으로 2%의 중량 증분까지 실 코팅하여 최종 중합체 코팅된 비드를 제조하였다.The drug solution was deposited on a 25 to 30 mesh non-pareil beads using a Nitro Strea-1 fluid phase dryer to deposit 100 μg of drug onto a 200 mg non-pareil beads as the free base Was prepared. Drug-laid beads were seal coated with an Opadry R clear seal coating solution to a weight increment of 3% to prepare immediate release beads. Some of the immediate release beads were polymer coated with an Aquacoat R coated dispersion to a weight increment of 10%. The polymer coated beads were yarn coated with an Opadry R clear seal coating solution to a weight increment of 2% to prepare the final polymer coated beads.

<실시예 12><Example 12>

<유드라짓 코팅된 비드>Eudragit Coated Beads

메시 크기 16 내지 20, 20 내지 25 또는 25 내지 30의 비 파레일 당 비드 200 ㎎을 사용할 수 있다. 하기 조성의 약용 층 용액을 사용하였다:200 mg of beads per bi pareil of mesh size 16-20, 20-25 or 25-30 can be used. A medicinal layer solution of the following composition was used:

성분ingredient % w/w% w / w 기능function 화합물 XCompound X 0.003 내지 0.05 pfb0.003 to 0.05 pfb 활성activation 오파드리R클리어Opadry R Clear 33 결합제Binder 나트륨 디히드로겐 시트레이트Sodium dihydrogen citrate 1.51.5 안정제stabilizator 정제수Purified water 충분량Enough 총gun 100100

실 코팅 용액: 100 g의 오파드리R클리어를 900 g의 정제수 중에 용해시켜, 정제수 중의 고체 농도 10%의 오파드리R클리어(YS-1-9025A) 용액을 제조하였다.Seal Coating Solution: 100 g of Opadry R Clear was dissolved in 900 g of purified water to prepare a 10% Opadry R Clear (YS-1-9025A) solution in purified water.

중합체 코팅: 유드라짓RRS 또는 RS/RL을 함유하는 하기 조성의 중합체 코팅 분산액을 제조하였고, 중합체 코팅을 위해 10%의 중량 증분으로 실 코팅된 비드를 사용하였다.Polymer Coating: A polymer coating dispersion of the following composition containing Eudragit R RS or RS / RL was prepared and yarn coated beads in 10% weight increments were used for the polymer coating.

성분ingredient % w/w% w / w 기능function 유드라짓RRS 30DEudragit R RS 30D 45(고체로서는 30%임)45 (30% as a solid) 방출 조절형 중합체 코트Controlled Release Polymer Coat 트리에틸 시트레이트Triethyl citrate 2.022.02 가소제Plasticizer 활석talc 3.103.10 점착방지제Adhesive 정제수Purified water 충분량Enough 총gun 100100

또는or

성분ingredient % w/w% w / w 기능function 유드라짓RRS 30DEudragit R RS 30D 36(고체로서는 30%임)36 (30% as a solid) 방출 조절형 중합체 코트Controlled Release Polymer Coat 유드라짓RRL 30DEudragit R RL 30D 9(고체로서는 30%임)9 (30% as a solid) 방출 조절형 중합체 코트Controlled Release Polymer Coat 트리에틸 시트레이트Triethyl citrate 2.022.02 가소제Plasticizer 활석talc 3.103.10 점착방지제Adhesive 정제수Purified water 충분량Enough 총gun 100100

니트로 스트레아-1 유체 상 건조기를 사용하여 약물 용액을 25 내지 30 메시의 비 파레일 비드 상에 적층시켜 100 ㎍의 약물을 유리 염기로서 200 ㎎의 비 파레일 비드 상에 적층시켜 약물 적층된 비드를 제조하였다. 약물 적층된 비드를 오파드리R클리어 실 코팅 용액으로 3%의 중량 증분까지 실 코팅하여 즉시 방출형 비드를 제조하였다. 즉시 방출형 비드 일부를 유드라짓RRS 또는 RS/RL 코팅 분산액으로 10%의 중량 증분까지 중합체 코팅하였다. 중합체 코팅된 비드를 오파드리R클리어 실 코팅 용액으로 2%의 중량 증분까지 실 코팅하여 최종 중합체 코팅된 비드를 제조할 수 있다.The drug solution was deposited on a 25 to 30 mesh non-pareil beads using a Nitro Strea-1 fluid phase dryer to deposit 100 μg of drug onto a 200 mg non-pareil beads as the free base Was prepared. Drug-laid beads were seal coated with an Opadry R clear seal coating solution to a weight increment of 3% to prepare immediate release beads. Some of the immediate release beads were polymer coated with Eudragit R RS or RS / RL coated dispersion to a weight increment of 10%. The polymer coated beads can be seal coated with an Opadry R clear seal coating solution to a weight increment of 2% to produce the final polymer coated beads.

화합물 X의 유드라짓RRS/RL 코팅된 비드의 수중에서의 방출 프로필Release Profile in Water of Eudragit R RS / RL Coated Beads of Compound X 시간(시)Hour 방출률(%)Emission Rate (%) 0.50.5 0.20.2 1One 0.30.3 22 0.40.4 44 1.91.9 66 1313 88 2020

<실시예 13>Example 13

<메토셀 코팅된 비드><Methocell coated beads>

메시 크기 16 내지 20, 20 내지 25 또는 25 내지 30의 비 파레일 당 비드 200 ㎎을 사용할 수 있다. 하기 조성의 약용 층 용액을 사용하였다:200 mg of beads per bi pareil of mesh size 16-20, 20-25 or 25-30 can be used. A medicinal layer solution of the following composition was used:

성분ingredient % w/w% w / w 기능function 화합물 XCompound X 0.003 내지 0.05 pfb0.003 to 0.05 pfb 활성activation 메토셀 E4MMetocell E4M 1515 방출 조절형 중합체 코트Controlled Release Polymer Coat 나트륨 디히드로겐 시트레이트Sodium dihydrogen citrate 1.51.5 안정제stabilizator 정제수Purified water 충분량Enough 총gun 100100

실 코팅 용액: 100 g의 오파드리R클리어를 900 g의 정제수 중에 용해시켜, 정제수 중의 고체 농도 10%의 오파드리R클리어(YS-1-7006) 용액을 제조하였다.Seal Coating Solution: 100 g of Opadry R Clear was dissolved in 900 g of purified water to prepare an Opadry R Clear (YS-1-7006) solution of 10% solids concentration in purified water.

<실시예 14><Example 14>

<지연제를 갖는 에틸셀룰로스 코팅된 비드>Ethylcellulose Coated Beads with Delay Retardant

메시 크기 16 내지 20, 20 내지 25 또는 25 내지 30의 비 파레일 당 비드 200 ㎎을 사용할 수 있다. 하기 조성의 약용 층 용액을 사용하였다:200 mg of beads per bi pareil of mesh size 16-20, 20-25 or 25-30 can be used. A medicinal layer solution of the following composition was used:

성분ingredient % w/w% w / w 기능function 화합물 XCompound X 0.003 내지 0.05 pfb0.003 to 0.05 pfb 활성activation 오파드리R클리어Opadry R Clear 1.51.5 결합제Binder 슈릴리즈R Shrillize R 1.51.5 지연제Retardant 나트륨 디히드로겐 시트레이트Sodium dihydrogen citrate 1.51.5 안정제stabilizator 정제수Purified water 충분량Enough 총gun 100100

실 코팅 용액: 100 g의 오파드리R클리어를 900 g의 정제수 중에 용해시켜, 정제수 중의 고체 농도 10%의 오파드리R클리어(YS-1-9025A) 용액을 제조하였다.Seal Coating Solution: 100 g of Opadry R Clear was dissolved in 900 g of purified water to prepare a 10% Opadry R Clear (YS-1-9025A) solution in purified water.

중합체 코팅: 에틸셀룰로스(슈릴리즈R)를 함유하는 하기 조성의 중합체 코팅 분산액을 제조하였고, 중합체 코팅을 위해 10%의 중량 증분으로 실 코팅된 비드를 사용하였다.Polymer Coating: A polymer coating dispersion of the following composition containing ethylcellulose (Shulylizes R ) was prepared and yarn coated beads in 10% weight increments were used for the polymer coating.

성분ingredient % w/w% w / w 기능function 슈릴리즈R Shrillize R 60(고체로서는 25%임)60 (25% as a solid) 가소제를 갖는 방출 조절형 중합체 코트Controlled Release Polymer Coat with Plasticizer 정제수Purified water 충분량Enough 총gun 100100

니트로 스트레아-1 유체 상 건조기를 사용하여 약물 용액을 25 내지 30 메시의 비 파레일 비드 상에 적층시켜 100 ㎍의 약물을 유리 염기로서 200 ㎎의 비 파레일 비드 상에 적층시켜 약물 적층된 비드를 제조하였다. 약물 적층된 비드를 오파드리R클리어 실 코팅 용액으로 3%의 중량 증분까지 실 코팅하여 즉시 방출형 비드를 제조하였다. 즉시 방출형 비드 일부를 슈릴리즈R코팅 분산액으로 10%의 중량 증분까지 중합체 코팅하였다. 중합체 코팅된 비드를 오파드리R클리어 실 코팅 용액으로 2%의 중량 증분까지 실 코팅하여 최종 중합체 코팅된 비드를 제조하였다.The drug solution was deposited on a 25 to 30 mesh non-pareil beads using a Nitro Strea-1 fluid phase dryer to deposit 100 μg of drug onto a 200 mg non-pareil beads as the free base Was prepared. Drug-laid beads were seal coated with an Opadry R clear seal coating solution to a weight increment of 3% to prepare immediate release beads. Some of the immediate release beads were polymer coated with a Shulide R coating dispersion to a weight increment of 10%. The polymer coated beads were yarn coated with an Opadry R clear seal coating solution to a weight increment of 2% to prepare the final polymer coated beads.

화합물 X의, 지연제를 갖는 에틸셀룰로스 코팅된 비드의 수중에서의 방출 프로필Release Profile of Compound X in Water of Ethylcellulose Coated Beads with Retarder 시간(시)Hour 방출률(%)Emission Rate (%) 지연제 없음No retardant 지연제 있음With retardant 0.50.5 1212 88 1One 3737 2222 22 5757 3535 44 7373 4848 66 8585 5353 88 5858

<실시예 15><Example 15>

<유드라짓 코팅된 비드>Eudragit Coated Beads

메시 크기 16 내지 20, 20 내지 25 또는 25 내지 30의 비 파레일 당 비드 200 ㎎을 사용할 수 있다. 하기 조성의 약용 층 용액을 사용하였다:200 mg of beads per bi pareil of mesh size 16-20, 20-25 or 25-30 can be used. A medicinal layer solution of the following composition was used:

성분ingredient % w/w% w / w 기능function 화합물 XCompound X 0.003 내지 0.05 pfb0.003 to 0.05 pfb 활성activation 오파드리R클리어Opadry R Clear 33 결합제Binder 나트륨 디히드로겐 시트레이트Sodium dihydrogen citrate 1.51.5 안정제stabilizator 정제수Purified water 충분량Enough 총gun 100100

실 코팅 용액: 100 g의 오파드리R클리어를 900 g의 정제수 중에 용해시켜, 정제수 중의 고체 농도 10%의 오파드리R클리어(YS-1-9025A) 용액을 제조하였다.Seal Coating Solution: 100 g of Opadry R Clear was dissolved in 900 g of purified water to prepare a 10% Opadry R Clear (YS-1-9025A) solution in purified water.

중합체 코팅: 유드라짓RL30D-55를 함유하는 하기 조성의 중합체 코팅 분산액을 제조하였고, 중합체 코팅을 위해 20%의 중량 증분으로 실 코팅된 비드를 사용하였다.Polymer Coating: A polymer coating dispersion of the following composition containing Eudragit R L30D-55 was prepared, and yarn coated beads in 20% weight increments were used for the polymer coating.

성분ingredient % w/w% w / w 기능function 유드라짓RL30D-55Eudragit R L30D-55 45.00(고체로서는 30%임)45.00 (30% solids) 장용(pH 의존성) 중합체Enteric (pH dependent) polymers 트리에틸 시트레이트Triethyl citrate 2.022.02 가소제Plasticizer 활석talc 3.103.10 점착방지제Adhesive 정제수Purified water 충분량Enough 총gun 100100

니트로 스트레아-1 유체 상 건조기를 사용하여 약물 용액을 25 내지 30 메시의 비 파레일 비드 상에 적층시켜 100 ㎍의 약물을 유리 염기로서 200 ㎎의 비 파레일 비드 상에 적층시켜 약물 적층된 비드를 제조하였다. 약물 적층된 비드를 오파드리R클리어 실 코팅 용액으로 3%의 중량 증분까지 실 코팅하여 즉시 방출형 비드를 제조하였다. 즉시 방출형 비드 일부를 유드라짓R장용 코팅 분산액으로 20%의 중량 증분까지 장용 코팅하였다. 장용 코팅된 비드를 오파드리R클리어 실 코팅 용액으로 2%의 중량 증분까지 실 코팅하여 최종 장용 코팅된 비드를 제조하였다.The drug solution was deposited on a 25 to 30 mesh non-pareil beads using a Nitro Strea-1 fluid phase dryer to deposit 100 μg of drug onto a 200 mg non-pareil beads as the free base Was prepared. Drug-laid beads were seal coated with an Opadry R clear seal coating solution to a weight increment of 3% to prepare immediate release beads. Some of the immediate release beads were enteric coated with a Eudragit R enteric coating dispersion to a weight increment of 20%. The enteric coated beads were yarn coated with an Opadry R clear seal coating solution to a weight increment of 2% to prepare the final enteric coated beads.

<실시예 16><Example 16>

<매트릭스 정제>Matrix Tablet

성분ingredient ㎎/정제Mg / tablet 기능function 화합물 XCompound X 0.005 내지 0.1 pfb0.005 to 0.1 pfb 활성activation 히드록시프로필 메트셀룰로스 E4M CRHydroxypropyl Metcellulose E4M CR 75.075.0 히드로겔 매트릭스Hydrogel matrix 나트륨 디히드로겐 시트레이트Sodium dihydrogen citrate 3.003.00 안정제stabilizator 락토스(Fast Flo)Fast Flo 70.3870.38 친수성 희석제Hydrophilic diluent 마그네슘 스테아레이트Magnesium stearate 1.501.50 윤활제slush 오파드리R와이트Opadry R Wight 2.252.25 실 코트 중합체Thread coat polymer

실 코팅 용액: 100 g의 오파드리R클리어를 900 g의 정제수 중에 용해시켜, 정제수 중의 고체 농도 10%의 오파드리R클리어(YS-1-9025A) 용액을 제조하였다.Seal Coating Solution: 100 g of Opadry R Clear was dissolved in 900 g of purified water to prepare a 10% Opadry R Clear (YS-1-9025A) solution in purified water.

중합체 코팅: 에틸셀룰로스(슈릴리즈R)를 함유하는 하기 조성의 중합체 코팅 분산액을 제조하였고, 중합체 코팅을 위해 10%의 중량 증분으로 실 코팅된 비드를 사용하였다.Polymer Coating: A polymer coating dispersion of the following composition containing ethylcellulose (Shulylizes R ) was prepared and yarn coated beads in 10% weight increments were used for the polymer coating.

성분ingredient % w/w% w / w 기능function 슈릴리즈R Shrillize R 60(고체로서는 25%임)60 (25% as a solid) 가소제를 갖는 방출 조절형 중합체 코트Controlled Release Polymer Coat with Plasticizer 정제수Purified water 충분량Enough 총gun 100100

벡터(Vector) LDCS 팬을 사용하여 700 g의 코어 정제를 오파드리R클리어 실 코팅 용액으로 3%의 중량 증분까지 코팅하였다. 이어서, 실 코팅된 정제를 슈릴리즈R코팅 분산액을 사용하여 4%의 중량 증분까지 중합체 코팅하였다.700 g of core tablets were coated with an Opadry R clear seal coating solution to a 3% weight increment using a Vector LDCS pan. The seal coated tablets were then polymer coated using a Shulide R coating dispersion to a weight increment of 4%.

화합물 X의 매트릭스 정제의 수중에서의 방출 프로필Release Profile in Water of Matrix Tablet of Compound X 시간(시)Hour 용해율(%)Dissolution rate (%) 1One 88 22 3030 44 5858 88 9696

<실시예 17><Example 17>

<방출 조절된 2층 정제><Release controlled two-layer tablet>

활성 층 성분Active layer components ㎎/정제Mg / tablet 기능function 화합물 XCompound X 0.005 내지 0.1 ㎎ pfb0.005 to 0.1 mg pfb 활성activation 메토셀 K4MMethocel K4M 15.0015.00 히드로겔 중합체Hydrogel polymer 락토스 일수소화물Lactose Monohydrate 62.062.0 친수성 충전제Hydrophilic filler 폴리비닐피롤리돈Polyvinylpyrrolidone 3.03.0 결합제Binder 마그네슘 스테아레이트Magnesium stearate 1.01.0 소수성 윤활제Hydrophobic lubricant 실로이드(Syloid) 244Syloid 244 1.01.0 친수성 활강제Hydrophilic glidants

지지 플랫폼 성분Support platform components ㎎/정제Mg / tablet 기능function 콤프리톨(Compritol) 888Compritol 888 15.015.0 가소제Plasticizer 락토스 일수소화물Lactose Monohydrate 29.029.0 친수성 충전제Hydrophilic filler 폴리비닐피롤리돈Polyvinylpyrrolidone 4.04.0 결합제Binder 마그네슘 스테아레이트Magnesium stearate 1.51.5 소수성 윤활제Hydrophobic lubricant 메토셀 E5Methocel E5 29.429.4 히드로겔 중합체Hydrogel polymer 산화철Iron oxide 0.10.1 착색제coloring agent

Claims (28)

[R-(Z)]-α-(메톡시이미노)-α-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)아세토니트릴 모노히드로클로라이드(화합물 X), 이의 모(母) 유리 염기 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염을 함유하는 방출 조절된 경구용 제형.[R- (Z)]-α- (methoxyimino) -α- (1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl) acetonitrile monohydrochloride (Compound X), parent glass thereof A controlled release oral formulation containing a base or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 제1항에 있어서, 화합물 X의 속방정 5 내지 75 ㎍(유리 염기로서 계산됨)을 1일 2회 경구 투여한 후 수득한 생체내 혈장 프로필 곡선과 유사한 생체내 혈장 프로필 곡선 하의 영역을 제공하도록 선택된 시험관내 방출 프로필을 제공하는 제형.The method according to claim 1, to provide an area under the in vivo plasma profile curve similar to the in vivo plasma profile curve obtained after oral administration of 5 to 75 μg (calculated as free base) of the rapid release of Compound X twice a day. Formulations that provide a selected in vitro release profile. 제1항 또는 2항에 있어서, 4시간에 걸쳐 25 내지 70% 및 8시간에 걸쳐 70 내지 100%의 시험관내 방출 프로필을 제공하는 제형.The formulation of claim 1, wherein the formulation provides an in vitro release profile of 25 to 70% over 4 hours and 70 to 100% over 8 hours. 제1항 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, 왁스 매트릭스, 팽윤성 및(또는) 겔화성 매트릭스, 방출 조절형 중합체 또는 왁스로 코팅한 정제, 및 매트릭스를 포함하거나 또는 방출 조절형 중합체 또는 왁스로 코팅한 다음, 캡슐제, 압축 정제 또는 현탁액제로서 제형화한 펠릿, 입제 또는 비드로부터 선택된 제형.4. A composition according to any one of the preceding claims, comprising a wax matrix, a swellable and / or gelatable matrix, a tablet coated with a controlled release polymer or wax, and a matrix or coated with a controlled release polymer or wax And then selected from pellets, granules or beads formulated as capsules, compressed tablets or suspensions. 제1항 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, 알킬 셀룰로스, 히드록시알킬셀룰로스, 폴리비닐 알콜, 폴리메타크릴레이트, 폴리메틸메타크릴레이트, 메타크릴레이트/디비닐벤젠 공중합체, 카르복시메틸아미드, 폴리옥시알킬렌 글리콜, 폴리비닐 피롤리돈 및 카르복시메틸 셀룰로스로부터 선택된 팽윤성 및(또는) 겔화성 매트릭스를 포함하는 제형.The compound according to any one of claims 1 to 4, wherein the alkyl cellulose, hydroxyalkyl cellulose, polyvinyl alcohol, polymethacrylate, polymethylmethacrylate, methacrylate / divinylbenzene copolymer, carboxymethylamide, A formulation comprising a swellable and / or gelable matrix selected from polyoxyalkylene glycols, polyvinyl pyrrolidone and carboxymethyl cellulose. 제5항에 있어서, 매트릭스가 알킬 셀룰로스, 히드록시알킬셀룰로스, 폴리비닐 알콜, 폴리메타크릴레이트, 가교결합된 폴리비닐피롤리돈 및 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스로부터 선택된 제형.The formulation of claim 5, wherein the matrix is selected from alkyl cellulose, hydroxyalkylcelluloses, polyvinyl alcohol, polymethacrylate, crosslinked polyvinylpyrrolidone and sodium carboxymethyl cellulose. 제5항 또는 6항에 있어서, 알킬 셀룰로스 및 메타크릴산 유도체로부터 선택된 소수성 방출 조절형 중합체 코팅으로 코팅한 히드로겔 매트릭스 정제를 포함하는 제형.7. A formulation according to claim 5 or 6 comprising a hydrogel matrix tablet coated with a hydrophobic controlled release polymer coating selected from alkyl cellulose and methacrylic acid derivatives. 제7항에 있어서, 중합체 매트릭스가 정제의 10 내지 50 중량%를 구성하며, 소수성 방출 조절형 중합체가 정제의 4 내지 10 중량%를 구성하는 제형.8. The formulation of claim 7, wherein the polymer matrix comprises 10 to 50% by weight of the tablet and the hydrophobic controlled release polymer comprises 4 to 10% by weight of the tablet. 제7항 또는 8항에 있어서, 조성(㎎/정제)이 화합물 X 0.005 내지 0.1 pfb(순수한 유리 염기), 히드록시프로필 메트셀룰로스 E4M CR 75.0, 나트륨 디히드로겐 시트레이트 0 내지 3.00, 락토스(Fast Flo) 70.38 내지 73.38, 마그네슘 스테아레이트 1.50 및 오파드리R와이트(OpadryRWhite) 2.25인 정제; 정제수 중의 고체 농도 10%의 오파드리R클리어(Clear)(YS-1-7006) 용액으로 코팅한 실(seal); 및 에틸셀룰로스(슈릴리즈(Surelease)R)를 함유하는 60% w/w(고체로서는 25%임)의 분산액으로 10%의 중량 증분으로 코팅하고, 코어 정제로 성형하고, 오파드리R클리어 실 코팅 용액으로 코팅한 중합체, 및 에틸셀룰로스(슈릴리즈R)를 함유하는 60% w/w(고체로서는 25%임)의 분산액을 사용하여 4%의 중량 증분까지 코팅한 중합체를 포함하는 제형.The composition according to claim 7 or 8, wherein the composition (mg / tablet) is compound X 0.005 to 0.1 pfb (pure free base), hydroxypropyl metcellulose E4M CR 75.0, sodium dihydrogen citrate 0 to 3.00, lactose (Fast) Flo) 70.38 to 73.38, and magnesium stearate 1.50 Opadry R White (Opadry R White) 2.25 purification; Seal coated with Opadry R Clear (YS-1-7006) solution at 10% solids concentration in purified water; And 60% w / w (25% as a solid) dispersion of ethylcellulose (Surelease R ) in 10% weight increments, molded into core tablets, Opadry R clear seal coating A formulation comprising a polymer coated with a solution and a polymer coated to a weight increment of 4% using a dispersion of 60% w / w (25% solids) containing ethylcellulose (Shulylizes R ). 제1항 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, 방출 조절형 중합체 단독으로 코팅하거나, 또는 방출 조절형 중합체로 코팅하지 않은 약물 적층된 비드(즉시 방출형형 비드) 및 임의로는 불활성 부형제 및(또는) 지연제 및(또는) 하나 이상의 결합제와 함께 코팅한 약물 적층된 비드를 포함하는 제형.The drug-laminated beads (immediate release beads) and optionally inert excipients and / or of claim 1, which are coated with the controlled release polymer alone or not coated with the controlled release polymer. A formulation comprising drug laminated beads coated with a retarder and / or one or more binders. 제10항에 있어서, 적층된 비드가 성막형 중합체로 코팅한 실인 제형.The formulation of claim 10, wherein the laminated beads are yarns coated with a film-forming polymer. 제10항 또는 11항에 있어서, 방출 조절형 중합체 코팅이 알킬 셀룰로스, 히드록시알킬셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 및 메타크릴산 유도체로부터 선택된 제형.The formulation of claim 10 or 11 wherein the controlled release polymer coating is selected from alkyl cellulose, hydroxyalkylcellulose, sodium carboxymethyl cellulose and methacrylic acid derivatives. 제10항 내지 12항 중 어느 한 항에 있어서, 중합체(들)가 총 제형의 10 내지 30 중량%를 구성하는 제형.The formulation according to claim 10, wherein the polymer (s) comprises 10 to 30% by weight of the total formulation. 제10항에 있어서, 약용 수성 층 용액의 조성(% w/w)이 화합물 X 0.003 내지 0.06 pfb, 오파드리R클리어 3 및 나트륨 디히드라이드 시트레이트 0 내지 1.5인, 200 ㎎의 비드당 100 ㎍(유리 염기로서 계산됨)의 약물 로딩까지 코팅한 메시 크기 16 내지 20, 20 내지 25 또는 25 내지 30의 비 파레일(non-pareil) 당 비드; 정제수 중의 고체 농도 10%의 오파드리R클리어(YS-1-7006) 용액으로 3%의 중량 증분까지 코팅한 실; 및 에틸셀룰로스(슈릴리즈R)를 함유하는 60% w/w(고체로서는 25%임)의 분산액으로 10 내지 25%의 중량 증분까지 추가로 중합체 코팅한 다음, 상기 실 코트로 2%의 중량 증분까지 추가로 실 코팅한 비드 일부를 포함하는 캡슐 형태의 제형.The method according to claim 10, wherein the composition (% w / w) of the medicinal aqueous layer solution is compound X 0.003-0.06 pfb, Opadry R clear 3 and sodium dihydride citrate 0-1.5, 100 μg per 200 mg beads ( Non-pareil sugar beads of mesh size 16 to 20, 20 to 25 or 25 to 30 coated up to drug loading (calculated as free base); Yarn coated with a 10% solid solution of Opadry R Clear (YS-1-7006) in purified water up to a 3% weight increment; And further polymer coating to a weight increment of 10-25% with a dispersion of 60% w / w (25% solids) containing ethylcellulose (Shulylide R ), followed by 2% weight increment with the seal coat Formulations in the form of capsules further comprising a portion of the seal coated beads further. 제1항에 따른 방출 조절된 경구용 제형 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 알츠하이머병을 포함하는 포유류 치매의 치료 및(또는) 예방 방법.A method of treating and / or preventing mammalian dementia, including Alzheimer's disease, by administering to a patient in need thereof an effective amount of the controlled release oral dosage form according to claim 1. 제1항에 따른 방출 조절된 경구용 제형 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 알츠하이머병 환자 또는 알츠하이머병이 발전할 위험이 있는 환자에서 비아밀로이드 생성(non-amyloidogenic) 경로를 따라 진행하는 아밀로이드 전구체 단백질의 증강 방법.Amyloid precursors that follow the non-amyloidogenic pathway in patients with Alzheimer's disease or in patients at risk of developing Alzheimer's disease by administering an effective release controlled oral dosage form according to claim 1 to a patient in need thereof. Method of Enhancing Proteins. 알츠하이머병을 포함하는 포유류 치매의 치료 및(또는) 예방용 약제 제조에서의 제1항에 따른 방출 조절된 경구용 제형의 용도.Use of a controlled release oral dosage form according to claim 1 in the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of mammalian dementia, including Alzheimer's disease. 알츠하이머병 환자 또는 알츠하이머병이 발전할 위험이 있는 환자에서 비 아밀로이드 생성 경로를 따라 진행하는 아밀로이드 전구체 단백질의 증강용 약제 제조에서의 제1항에 따른 방출 조절된 경구용 제형의 용도.Use of the controlled release oral dosage form according to claim 1 in the manufacture of a medicament for enhancing amyloid precursor protein that progresses along a non-amyloidogenic pathway in patients with Alzheimer's disease or patients at risk of developing Alzheimer's disease. 제1항에 따른 방출 조절된 경구용 제형을 포함하는, 알츠하이머병을 포함하는 포유류 치매의 치료 및(또는) 예방용 제약 조성물.A pharmaceutical composition for the treatment and / or prophylaxis of mammalian dementia, including Alzheimer's disease, comprising the controlled release oral dosage form of claim 1. 제1항에 따른 방출 조절된 경구용 제형을 포함하는, 알츠하이머병 환자 또는 알츠하이머병이 발전할 위험이 있는 환자에서 비 아밀로이드 생성 경로를 따라 진행하는 아밀로이드 전구체 단백질의 증강용 제약 조성물.A pharmaceutical composition for enhancing amyloid precursor protein, which proceeds along a non-amyloidogenic pathway in patients with Alzheimer's disease or patients at risk of developing Alzheimer's disease, comprising the controlled release oral dosage form according to claim 1. 섭취후 처음 8 내지 12시간에 걸쳐 위장관에서 우세하게 방출되는 제1항 내지 20항 중 어느 한 항에 따른 제형, 방법, 용도 또는 조성물.The formulation, method, use or composition according to any one of claims 1 to 20, which is released predominantly in the gastrointestinal tract over the first 8 to 12 hours after ingestion. [R-(Z)]-α-(메톡시이미노)-α-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)아세토니트릴 모노히드로클로라이드를 함유하는 제1항 내지 21항 중 어느 한 항에 따른 제형, 방법, 용도 또는 조성물.Any one of claims 1 to 21 containing [R- (Z)]-α- (methoxyimino) -α- (1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl) acetonitrile monohydrochloride. Formulations, methods, uses or compositions according to claim 1. 5 ㎍의 화합물 X(유리 염기로서 계산함)를 함유하는 제1항 내지 22항 중 어느 한 항에 따른 제형, 방법, 용도 또는 조성물.A formulation, method, use or composition according to any one of claims 1 to 22 containing 5 μg of Compound X (calculated as free base). 12.5 ㎍의 화합물 X(유리 염기로서 계산함)를 함유하는 제1항 내지 22항 중 어느 한 항에 따른 제형, 방법, 용도 또는 조성물.The formulation, method, use or composition according to any one of claims 1 to 22, containing 12.5 μg Compound X (calculated as free base). 25 ㎍의 화합물 X(유리 염기로서 계산함)를 함유하는 제1항 내지 22항 중 어느 한 항에 따른 제형, 방법, 용도 또는 조성물.A formulation, method, use or composition according to any one of claims 1 to 22 containing 25 μg of Compound X (calculated as free base). 50 ㎍의 화합물 X(유리 염기로서 계산함)를 함유하는 제1항 내지 22항 중 어느 한 항에 따른 제형, 방법, 용도 또는 조성물.A formulation, method, use or composition according to any one of claims 1 to 22 containing 50 μg of Compound X (calculated as free base). 75 ㎍의 화합물 X(유리 염기로서 계산함)를 함유하는 제1항 내지 22항 중 어느 한 항에 따른 제형, 방법, 용도 또는 조성물.A formulation, method, use or composition according to any one of claims 1 to 22 containing 75 μg of Compound X (calculated as free base). 100 ㎍의 화합물 X(유리 염기로서 계산함)를 함유하는 제1항 내지 22항 중 어느 한 항에 따른 제형, 방법, 용도 또는 조성물.A formulation, method, use or composition according to any one of claims 1 to 22 containing 100 μg of compound X (calculated as free base).
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