KR20000034772A - 질병 조직을 치료하는 부위 지정 히스테리시스 온열요법 - Google Patents

Abstract

환자의 질병 조직을 부위 지정으로 치료하는 방법으로서,

(i) 자기장 조건이 약 7.5 × 10⁷A/s 이하 일 때 적어도 약 4.5 × 10^-8J.m./A.g의 자기 가열 효율을 가지는 적어도 하나의 자성 물질을 선택하고;

(ii) 상기 자성 물질을 환자의 질병 조직에 전달하고; 및

(iii) 상기 환자 내의 자성 물질을 약 10kHz 보다 큰 주파수 및, 필드 강도, 주파수 및 노출 부위의 반경과의 곱이 약 7.5 × 10⁷A/s 미만인 상태로 선택된 필드 강도를 가지는 선형 교번 자기장에 노출 시켜 상기 조직에 히스테리시스 열을 발생시키는 단계를 포함하는 방법.

Description

질병 조직을 치료하는 부위 지정 히스테리시스 온열요법

본 발명은 표적화된 히스테리시스 요법을 사용하여 환자의 조직을 치료하는 향상된 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 부위 지정 히스테리시스 열 방출을 이용하여 환자의 질병 조직을 치료하는 방법에 관한 것이다.

악성 종양과 같은 인체의 질병은 일반적으로 적출, 화학요법, 방사선 요법 또는 이러한 요법들을 조합하여 치료되고 있다. 이러한 요법 각각은 임상적 이용에 있어 제한된다. 적출은 상기 질병이 확산된 덩어리로서 존재하거나 외과적으로 수술할 수 없는 위치에 있는 경우 적합하지 않다. 화학 요법제는 일반적으로 비특정적이어서, 병든 세포는 물론 정상 세포까지 사멸하게 만든다. 화학요법에서와 같이, 방사선 요법 또한 비특정적이고 이온화 방사선에 노출된 정상 조직을 죽이는 결과를 가져온다. 더욱이, 종양과 같은 질병은 이온화 방사선에 상대적으로 내성이 있을 수 있다. 이것은 종양체가 가지는 특정 핵심 문제인 것이다.

온열요법(hyperthermia)은 암 치료 방법으로서 제시되었다. 온열요법이 암성장물과 같은 질환을 치료하는데 효과적이라는 것을 확인하는 수많은 증거물이 출간되어 있다. 온열요법의 치료적 이점은 두 가지 주요 메커니즘으로 매개된다: (1) 온도를 42℃ 이상으로 올림으로써 암세포에 돌이킬 수 없는 손상을 가하는 결과를 낳는, 조직상에 직접적인 암살해 효과; 및 (2) 온열요법은 암세포를 방사선 요법의 효과에 그리고 특정 화학요법 약물에 취약하게 하는 것으로 알려져 있다. 방사선 요법이나 화학 요법과는 달리, 온열요법과 관련해서는 누적되는 독성이 없기 때문에, 이는 온열요법용으로 향상된 시스템을 개발하는 노력을 더 타당하게 만드는 근거가 되는 것이다.

포유 세포는 시간/온도 및 세포 주기 의존적 방식으로 고체온 상해를 견딘다. 열에 대한 이러한 세포 반응은 다음 다양한 세포내 및 세포외 환경적 요인에 의해 변환된다. 고체온 세포 상해에 영향을 미치는 세포내 요인으로는 상이한 종들 사이에, 기관들 심지어는 세포 종류사이에 본질적인 변이가 포함된다. 상기 세포외 요인은 세포의 산소와 영양 상태, 세포외 환경의 pH, 절대 온도 상승 및 고온 지속 기간을 포함한다.

온열요법의 효과에 대해서 신생 세포가 이에 상응하는 정상적인 세포에 비해 더 민감하다는 증거가 있다할 찌라도, 이것은 보편 타당한 발견이 아니며 최근의 몇몇 연구에 따르면 고체온 상해에 대한 조직 민감함을 보이는 것은 세포의 신생-정상 상태와 큰 연관이 없다는 것이 나타나고 있다.

수많은 연구 결과에서 온열요법 및 방사선 요법의 상승효과가 있다고 확인되고 있다. 작은 정도의 온도 변이라 할지라도 방사선 타격에 살아남는 세포의 특성을 상당히 변화시킬 수 있다.

온열요법 및 방사선 요법의 상승 작용에 영향을 주는 인자는 고체온의 지속기간 정도, 온열요법 및 방사선 요법의 연속성, 방사선의 분할 및 전체 조사량, 세포외 환경의 pH, 세포의 산소 상태와 영양분 상태 및 상기 세포의 조직학적 형태 및 악성적 상태를 포함한다.

종양의 중앙 무혈관성 격막에 있는 세포들은 항상 산성혈액증적 저산소증(acidotic hypoxic) 상태와 영양 결핍 상태에 놓여 있다. 이러한 모든 요인 때문에 온열요법의 효과를 독립적으로 가능하게 하는 것처럼 보인다. 게다가, 심각한 저산소증 세포들은 산소증 (oxic) 세포보다 더 이온화 방사선에 세배 정도 내성이 있다. 매우 중요한 것은 비록 이러한 저산소증 세포가 방사선 효과에 살아남는다 하더라도, 온열요법은 이러한 내방 사선 성질을 부분적으로 극복할 수 있고 산성증 및 저산소증 세포를 방사선 요법으로 죽이는 효과를 더 강화시킬 수 있다.

환자에 임상적 고온을 유도하는, 현재 이용 가능한 방법과 관련하여 여러 문제가 있다. 정상적인 인체 조직 및 기관들은 열에 민감하며 42℃ 이상의 온도에서는 많은 조직들이 회복할 수 없는 손상을 입을 것이다. 임상적 고온을 전달하는 현재 이용 가능한 방법들은 비특정적이고 종양 세포는 물론 정상적인 세포도 가열할 것이다. 거의 모든 가열 기술은, 비록 초음파 및 전자기 열 발생 둘 다에 대한 초점 장치가 현재 개발 중이어서 좀더 제한된 표적 범위에서 집중적으로 열 발생하는 것을 향상시키고 있다고는 하나, 병든 조직에 대한 특이성이 거의 없이 넓은 표적 범위에 걸쳐 열 발생을 나타내는 것이다.

몇몇 기술은 국부적으로, 즉 특정 기관의 선택된 국소적 부위에 또는 전신에 걸쳐 임상적 고온을 유도하는 것이 현재 가능하다. 이러한 기술의 일부가 하기 논의 될 것이다.

전신 고온은 내부적 또는 외부적 열원에 의해 유도될 수 있지만, 일반적으로 진통제 없이 42℃ 이상에서 견디지 못한다. 국소적 고온 기술은 기관 관류 (organic perfusion), 다양한 형태의 전자기 방사선 또는 초음파를 포함한다.

평파(plain wave) 전자기 또는 초음파 가열은 열악한 조직 침투성으로 인하여 그리고 깊이가 증가함에 따라 에너지가 급격히 감소함에 따라 제한된다.

0.3 내지 3MHz의 주파수에 있는 초음파는 공기, 뼈 등과 같은 조직의 중간 공유 영역에 의해 섭동이 유도되기 때문에 제한된다. 그러나, 상기 초음파를 깊숙한 조직을 가열하는데 좀더 허용되는 형태로 만드는 향상된 초점 장치를 개발 중에 있다.

비록 일반적으로 조직 침투가 열악하더라도, 434와 2450 MHz 사이 주파수에서 초단파 가열을 이용하여 왔다. 상 배열 장치 (phase array devices)는 초단파 에너지를 깊숙한 조직에 초점을 맞출 수 있지만, 가열 효과에서의 변동이 있는 것이 문제점으로 남는다.

434MHz까지의 주파수에 있는 무선주파수(radiofrequency) 파장들을 사용하여 어느 정도 성공을 거두었다. 이러한 가열 기술은 유전체 및 유도체 두 가지 양식을 포함하고 상대적으로 균등한 조직 가열을 실행할 수 있다. 그러한, 유도 전류를 사용하여 깊숙한 기관에 초점을 맞추어 가열하는 것은 문제로 남아 있다.

그러한 요법들이 효과적이기 위해서는 두 가지 기본 요건이 있다. 첫째, 그 치료를 표적 부위에 집중할 필요가 있다. 둘째, 환자에 대한 안전한 시술 범위 내에서 온열요법을 유지시키면서 질병 조직 내에서 최대한으로 가열할 필요가 있다.

온열요법을 사용하여 표피적 종양을 치료하는데 상당한 성공이 관찰되었지만, 환자의 질병 조직을 선택적으로 겨냥하고 치료하는 방법의 필요성이 남아 있다. 불충분한 침투 깊이 및 외부적으로 적용된 초단파 또는 초음파 빔의 열악한 초점 능력으로 인한 주요 한계는 크게는, 허용할 수 없는 정도의 손상을 주위 건강한 조직에 동시에 가하지 않고 적절한 열적 하중을 깊이 뿌리 박혀 있는 질병 부위에 전달하는 외과의의 능력을 제한하는 것이었다. 본 발명은 온열요법을 사용할 때 투과 깊이 및 부적절한 열 집중과 관련된 문제에서 만이라도 개선하기 위한 것이다.

발명의 요약

본 발명은 환자의 질병 조직을 부위 지정으로 치료하는 향상된 방법으로서,

(i) 자기장 조건이 약 7.5 × 10⁷A/s 이하 일 때 적어도 약 4.5 × 10^-8J.m./A.g의 자기 가열 효율을 가지는 적어도 하나의 자성 물질을 선택하고;

(ii) 상기 자성 물질을 환자의 질병 조직에 전달하고; 및

(iii) 상기 환자 내의 자성 물질을 약 10 kHz 보다 큰 주파수 및 선택된 필드 강도(field strength)를 가지는 선형 교번 자기장에 노출시키는 단계를 포함하는 바, 상기 필드 강도는 필드 강도, 주파수 및 노출 부위의 반경과의 곱이 약 7.5 × 10⁷A/s 미만인 상태로 선택되어 상기 질병 조직에 히스테리시스 열을 발생시키는 것을 특징으로 한다.

가장 바람직하게는, 병든 조직이 상기 질병을 치료하기에 충분할 정도로 파괴되거나 치료될 때까지 상기 단계 (i) 내지 (iii)을 반복하는 것이다.

본 방법에 사용된 자성 물질은 자기장 조건이 약 7.5 × 10⁷A/s이하일 때 약 4.5 × 10^-8J.m./A.g보다 큰 자기 가열 효율(MHE)을 가져야 한다. 바람직하게는, 자기장 조건이 약 7.5 × 10⁷A/s 이하일 때, 약 7 × 10^-8J.m./A.g보다 큰 MHE를 가지는 자성물질이 선택되는 것이다. 가장 바람직하게는, 자기장 조건이 약 7.5 × 10⁷A/s 이하일 때, 약 1 × 10^-7J.m./A.g보다 큰 MHE를 가지는 자성물질이 선택되는 것이다.

큰 MHE의 자성 물질을 사용함으로써 얻어지는 장점은 다음과 같다:

1) 더 높은 종양 온도에 보다 빨리 도달될 수 있다는 사실 덕택으로 치료 효과의 향상 (온열요법은 온도가 42℃ 이상으로 증가될 때 뚜렷이 향상된 효과를 나타낸다);

2) 하기 이유로 인한 독성 부작용의 감소:

i. 종양에 가열을 하여 치료하는데 필요한 마이크로캡슐이 더 적게 필요하다 (만약 이 마이크로캡슐이 고유의 독성을 가지고 있는 경우 이득이다),

ii. 더 적은 자기장 강도, H를 사용할 수 있다,

iii. 종양을 더 빨리 가열할 수 있는 데, 이는 종양 바로 주위의 건강한 조직을 덜 손상시키는 것을 의미한다 (종양을 가열하는 데 걸리는 시간이 길수록, 주위 조직은 열적 유도 때문에 더 많이 가열될 것이다);

3) 한계적인 이익밖에 예상되지 않았던 종양에 대하여 특히 치료 성공에 대한 고양된 가능성;

4) 이 기술은 다른 형태의 암을 치료하는 데 더 넓게 적용될 수 있다;

5) 감소된 필드 강도를 사용하는 것은 기계 설계시 설계상 난점들을 용이하게 처리해 준다; 및

6) 감소된 필드 강도를 사용한다는 것은 기계를 운전하는 동안 감소된 전기력 소모 및 냉각 요건을 의미한다.

본 발명에 사용하기에 적합한 자성 물질의 선택은 물질의 MHE가 근거한다. 물질의 MHE는 하기 식을 사용하여 계산될 수 있다.

상기 식에서, P_hyst는 자기 히스테리시스 손실 효과에 의해 발생된 열전력 (units W/g)이고, H는 적용된 자기장의 크기 (units A/m)이고, f는 적용된 자기장의 주파수이다. 질병 조직을 치료하기 위해 히스테리시스로 열을 발생시키는 데 주요 제한점은 시간 변화 자기장(time varying magnetic field)이 생체 조직상에 가지는 효과로부터 발생된다. 일반적으로 이러한 효과들은 f와 H의 곱이 증가하면서 증가한다. 따라서, P_hyst는 f와 H의 곱을 최소화하는 조건으로 최대화되어야 하는 것이 필수적이다.

또한 하기 식을 이용하여 P_hyst를 계산할 수 있다.

상기 식에서 W는 적용된 자기장의 각 주기마다 자성 물질에서 발생된 히스테리시스 열 에너지 (단위 J/g) 이고 f는 상기와 같이 주파수이다.

일단 H와 W를 알면, 수학식 1과 수학식 2를 조합하여 f를 제하여 MHE를 계산할 수 있다. W는 H각 값에 대하여 실험적으로 측정되어야만 한다. 이것은 본 명세서에 기술한 방식으로 달성될 수 있다. 다음, 식 (1)과 (2)로부터 MHE를 계산한다.

하기 기술한 세 가지 상이한 방법을 사용하여 W를 결정할 수 있다:

1) 자기 이력 측정의 경우, 진동 샘플 자력계(VSM)를 사용하여 W를 측정한다. 비자성 에폭시를 사용하여, 알고 있는 양 (통상 1g 미만)의 자기분말을 비자성, 비금속 VSM 샘플에 고정시킨다. 샘플은 애초에 탈자화된 상태에 있게 되고 W의 값을 점차적으로 더 높은 필드 강도에서 결정한다.

2) 50 Hz 교번 자장 자력계를 사용하여 W를 측정하는 데 사용한다. VSM용으로 제조된 샘플을 작은 코일 내부에 위치시킨다. 다음 이 작은 코일을 50 Hz에서 교번하는 자기장을 생성하는 자석의 자극편들 사이에 위치시킨다. 이러한 코일에서 유도된 전압은 N.dB/dt로 표시되며, 여기서 N은 코일의 권수이다. 이 전압 시그널을 적분하고, 공기 유속에 대하여 보정하고, 자화 M 대 V의 곡선을 그린다. 이것이 자기 이력 곡선이고 이의 면적이 W와 동일하다.

3) 이러한 방법들에 대한 한 대안은 상기 자성 분말을 얼마간, 통상적으로 125 mg, 취하여 5 ml 아가 젤 (온수에 용해된 3% 아가. 이 아가는 실온으로 냉각되면 굳는다)에 분산시키는 것이다. 온도 탐침자를 상기 젤에 삽입시키고 전체를 바람직한 강도의 교번 자기장에 노출시킨다. 얻어진 온도 대 시간 곡선으로부터 H에서 W를 계산하는 것이 가능하다.

자기장 조건이 약 7.5 × 10⁷A/s 이하일 때 히스테리시스를 보이고 4.5 × 10^-8J.m./A.g보다 큰 MHE를 가지는 임의의 자성 물질을 본 발명에서 사용할 수 있다. 바람직하게는, 상기 자성물질이 강자성(ferromagnetic) 물질이다. 강자성 물질은 철, 니켈, 코발트, 망간, 비소, 안티몬 및 비스무스와 같은 원소들을 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 자성물질은 CrO₂, 감마-산화 제2철 (코발트 처리 및 미처리된 상태 둘 다), 금속성 철, 코발트 또는 니켈에서 선택될 수 있다. 또한 M이 이가 금속, 예를 들어, Mg, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn, Cd 또는 Li인 일반적인 형태 MO.Fe₂O₃의 페라이트류, 코발트 처리된 페라이트류 또는 M이 Ba, Sr 또는 Pb와 같이, 큰 이가 이온인 일반적인 형태 MO.6Fe₂O₃를 가지는 자기-플럼바이트 (magnetoplumbite) 형태 산화물류 (M 형태) 모두 본 발명에 상당히 유용한 자성물질이다. 더욱이, 초상자성, 단일 도메인 입자를 자성물질로 사용할 수 있다. 가장 바람직하게는, 강자성 물질을 감마-산화제2철 (γFe₂O₃)로 알려진 강자성 물질의 군으로부터 선택하는 것이다.

상기 자성 물질이 선택되는 적절한 자성물질의 예는 Co 처리된 감마-산화제2철, 특정의 코발트 처리되지 않은 감마-산화제2철, 코발트 처리된 페라이트류 및 이산화 크롬을 포함한다.

본 발명의 방법은 질병 조직의 부위에서 온도를 41℃ 이상으로 올려서 악성 세포의 생존력을 감소시키는 수단을 제공한다. 악성 세포의 생존력 감소는 세포 사멸 또는 이온화 방사선 또는 화학요법 약물의 효과에 대하여 세포가 더욱 취약하게 되는 결과를 낳는다.

적용된 자기장의 각 주기 동안 자성 물질에 생성된 히스테리시스의 양은 W로 주어진다. 히스테리시스 열 에너지를 조직을 가열할 수 있는 파워로 전환하기 위해서는, 자기장이 고 교번 주파수를 가져야 한다. 치료하는 동안, 환자를 강도 H 및 주파수 f의 자기장을 발생시키는 기계에 놓는다. 주파수가 높으면 높을수록 상기 자성 물질을 함유하고 있는 조직에서의 가열 속도가 더욱 증가된다. 그러나, 높은 진폭, 높은 주파수 자기장에의 생리적 반응 때문에 임의의 임상적 적용에 사용될 수 있는 자기장 진폭 및 주파수가 제한된다. 이러한 제한은 그 중에서도 조직의 전기 전도성에 의존하는 와류 가열 및 신경근 활성이 일어나기 때문이다. 이 둘 다는 자기장에 의해 조직에 유도된 전기장의 결과이다. 이러한 잠재적으로 해로운 유도 전기장의 크기는 H, f 및 자기장의 방향에 수직으로 노출된 부위의 반경 r의 곱의 제곱에 비례한다. H, f 및 r의 곱은 대체적으로 상기 자기장 조건을 규정한다. H, f, 및 r의 곱이 약 7.5 × 10⁷A/s을 넘지 않아야, 즉, H.f.r≤7.5 × 10⁷A/s의 관계를 만족해야 한다. 이러한 점을 설명하기 위해 신체 축에 수직으로 적용된 전신 노출의 경우를 생각하라. 이 경우, r은 전형적으로 0.15m이고 따라서 f와 H의 곱은 약 5 × 10⁸A/m.s를 넘지 않아야 한다.

본 발명에 사용된 자성 물질은 당 분야에 주지된 임의의 수단으로 환자의 질병 조직에 전달될 수 있다. 적절한 투여 경로는 종양내, 종양부근 및 혈관내 투여 (예를 들어, 동맥내, 복막내, 피하 또는 척추강내 주사)를 포함한다. 바람직하게는, 동맥 또는 정맥 혈관 공급로를 통하여 상기 자성물질을 질병 조직에 전달하는 것이다.

바람직하게는 상기 자성물질을 액체 에멀젼으로 혼합하거나 마이크로캡슐화하여 이를 환자에게 전달하기에 적절한 생체상용성 매체와 혼합할 수 있다. 가장 바람직하게는, 상기 자성물질을 매트릭스 물질로 싸서 마이크로캡슐을 형성하는 것이다. 대부분 자성 입자 자체는 전형적으로 너무 작고 또 너무 밀집되어 있어 질병 조직 부위에 최적으로 전달 할 수가 없다. 그러므로, 바람직하게는 이들을 캡슐화하여 마이크로캡슐로 만든다. 마이크로캡슐의 중요한 특성은 밀도와 반경이다. 밀도는 마이크로캡슐이 혈류를 통하여 병든 조직 혈관 망에서 부동화 위치에 전달되는 효율에 영향을 주며 그 크기는 병든 조직에 대하여 부동화되는 위치가 얼마나 근접될 수 있느냐를 결정한다.

바람직하게는, 자성입자의 히스테리시스 또는 와류 가열 특성에 역 영향을 주지 않는 매트릭스 물질로 자성 물질을 감싼다. 비독성 결합제 또는 매트릭스 물질은 마이크로캡슐화 기술에 주지된 적당한 비독성 물질 임의의 것을 포함할 수 있다. 적절한 물질은, 예를 들어, 단백질, 스티렌-디비닐벤젠와 같은 중합성 수지, 비오폴(biopol), 알부민, 키토산 등을 포함한다.

본 발명의 바람직한 형태에 따라서, 상기 마이크로캡슐은 마이크로캡슐을 가열할 때 방출되는 세포 독성 물질을 결합, 흡수 또는 함유하기에 적절히 되어 있다. 예를 들어, 마이크로캡슐은 동물 조직에 비독성 및 바람직하게는 불활성이거나 조직과 상용될 수 있고 자체 내에 자성 물질을 파묻고 있는 다공성, 감열 물질로 구성되어 있다. 이러한 물질의 기공은 바람직하게는 세포 독성 화합물로 채워져 있다. 히스테리시스 가열시, 마이크로 입자는 팽창되어 상기 세포 독성 화합물을 방출하게 한다. 그러나 그러한 입자는 히스테리시스 가열시 용융되지 않아야 한다. 따라서, 그러한 입자를 본 발명의 방법에 사용함으로써, 화학요법 및 열요법을 병용하고, 이는 환자의 병든 조직을 치료할 수 있게 하는 단일 장치를 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 구체예에 따라서, 자기장과 연계하여 이온화 방사원을 질병 조직의 부위에 적용할 수 있다. 여기서, 상기 조직은 본 명세서에서 설명된 마이크로캡슐을 가지고 있다. 방사원은 이트리움-90과 같은 방사선 화합물을 포함하는 마이크로캡슐일 수 있고 또는 외부 방사원일 수 있다.

도면들 중에서 도 1은 적용된 자기장(x-축)의 주기에 따라 자성 샘플의 자화(y-축)가 어떻게 변화되는 가를 설명하는 전형적인 자기 이력 곡선을 나타낸 도면이다. 자기 이력 곡선은 하나의 완전한 주기에 걸쳐 생성된다. 이 곡선의 면적이 W 값을 나타낸다.

도 2는 선택된 자성 물질에 대하여, 적용된 자기장 강도의 함수로서 MHE를 나타낸 도면이다.

도 3은 선택된 자성 물질이 고 주파수 자기장에 노출될 때의 가열 상태를 나타낸 도면이다.

도 4는 임상적으로 적절한 양의 마이크로캡슐을 사용하여 잘 관류된 생체 조직에 적용하였을 때 마이크로캡슐의 가열 효율성을 나타낸 도면이다.

도 5는 주위 건강한 조직에는 영향을 주지 않고 간 종양을 치료적 온도로 가열하는 데 마이크로캡슐의 가열 효율성을 나타낸 도면이다.

도 6은 질병 조직을 파괴하는 데 주제 방법의 치료적 효율성을 나타낸 도면이다.

약 41℃ 또는 그 이상의 범위로 열을 발생시키면 (온열요법), 질병 세포에게는 돌이킬 수 없는 손상이 가해진다. 따라서, 적절한 자성 물질로부터의 히스테리시스 열 손실의 결과로서 병든 조직의 온도를 높임으로써 (열요법) 병든 조직을 치료할 수 있다. 바람직하게는, 히스테리시스 가열에 의해 발생되는 열은 42℃ 내지 약 60℃의 범위에 있다.

본 발명은 열요법, 화학요법 또는 방사선요법 또는 열요법과 화학요법 또는 방사선요법과의 병용요법에 민감할 수 있는 임의의 질병 조직을 치료하는 데 사용할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명은 하나 이상의 종양을 포함하는 암성장물 암성 성장물 또는 조직을 치료하는데 사용된다. 하기에서 암/종양 치료에 대한 방법 사용을 논의할 것이나, 상기 방법의 적용은 단순히 암/종양을 치료하는 것을 넘어서서 확장되는 것으로 이해되어야 할 것이다.

자성 물체를 주기적으로 강도가 변화되는 자기장으로 처리할 때, 자기 히스테리시스 손실로 인하여 열이 발생한다. 주기 당 발생하는 열의 양은 각각의 상이한 강자성 물질 및 상이한 자기장 조건에 대하여 변화하는 히스테리시스 손실에 좌우된다. 다중 도메인 강자성 물질의 경우, 이 히스테리시스 손실은 입자 크기와 무관하다. 종양 부위 주위에 박혀있고 진동하는 자기장 내에 위치해 있는 자성 입자들은 자성 물질의 자기적 성질, 자기장의 강도, 진동 주파수 및 종양 부위 내 혈류의 냉각 능력에 따라서, 일정 온도로 가열될 것이다.

강자성 샘플이 교번 자기장으로 처리될 때마다 강자성 샘플의 자기 히스테리시스 손실의 결과로서 열 형태의 에너지가 생겨난다. 자기장의 각 주기마다 자성 물질에 의해 발생되는 히스테리시스 에너지의 양은 W로 주어진다. 따라서, 히스테리시스 효과에 의해 발생되는 열 전력은 하기와 같이 주어진다.

상기식에서 f는 적용된 자기장의 교번 주파수이고 및 ρ는 자성 물질의 밀도이다. 값 는 특정 세트의 자기장 조건하에서 자성 샘플을 특성화하는 자기 이력 곡선의 면적과 동일하다 (자기 이력 곡선의 전형적인 예가 도 1에 나타나 있다)

자성 마이크로캡슐이 효과적인 치료제가 되기 위해서 자성 마이크로캡슐로부터 발생되어야만 하는 최소 열량을 정하기 위해 P_tumour(W/cm³)을 확인할 필요가 있다. P_tumour은 하기와 같이 주어진다.

상기식에서, f는 적용된 자기장의 주파수로 Hz으로 나타내고,

Wc는 자기장의 각 주기 당 주입된 자성 마이크로캡슐에서 히스테리시스 효과로 발생된 열 에너지의 양으로 단위는 J/g이고,

ρ는 주입된 마이크로캡슐의 밀도로 단위는 g/cm³이고,

v는 각 마이크로캡슐의 부피로 단위는 cm³이고 및

n은 종양 조직의 단위 cm³당 마이크로캡슐의 수이다.

P_tumour은 본질적으로 종양 조직 가열 속도를 나타낸다. 본 발명과 관련해서, P_tumour은 이것이 종양 조직의 온도를 합리적인 기간에 걸쳐 체온에서부터 병든 세포에 치명적인 온도까지 증가시키기에 충분할 정도로 커야한다. 더욱이, P_tumour는 혈류 및 조직 열전도율과 같은 조직-냉각에 영향을 주는 인자를 극복할 정도로 커야 한다.. 바람직하게는 P_tumour은 60mW/cm³이다. 더 바람직하게는 80mW/cm³이고 가장 바람직하게는 100mW/cm³이다.

P_tumour을 바람직한 범위로 얻기 위해서, 변수, f, Wc, ρ, v 및 n의 값이 적절히 선택될 필요가 있다.

진동하는 자기장에 대한 인체 반응과 관련하여 이용 가능한 실험 데이타는 제한되어 있다. 그러한 데이타에 의하면, 약 10 kHz과 100 MHz 사이의 주파수 범위가 가장 최적의 실행 범위라고 제시되고 있다. 이보다 적은 주파수의 경우, 불수의 신경근육을 활성화시키는 위험이 있고, 더 높은 주파수에서는, 조직으로 전자기 에너지 침투가 감소됨에 따른 한계가 나타난다. 그러므로, 주파수는 10kHz 내지 100MHz의 범위 내에 유지시켜야 한다. 바람직하게는 상기 주파수를 10kHz 내지 500 kHz사이의 범위에서 유지시키는 것이다. 가장 바람직하게는 상기 주파수를 10 kHz 내지 100 kHz사이의 범위, 소망하기로는 50kHz를 넘지 않는 것이다 예를 들어, 주파수가 20kHz이다.

W(J/g)은 마이크로캡슐에 함유된 자성 물질의 본질적 성질이다. 적용된 자기장 H의 최대 진폭이 증가함에 따라 W가 증가한다. 그러나, 본 방법을 환자에 적용할 때 H가 상승할 수 있는 양에는 한계가 있다. 그러한 한계는 사용된 주파수 및 자기장에 노출된 조직의 면적에 또한 의존한다. 자기장 조건이 환자에 안전한 작동 한계 내에서 유지될 때 마이크로캡슐에 사용되도록 선택된 자성 물질은 적어도 약 4.5 × 10^-8J.m./A.g의 MHE를 가져야 한다. 바람직하게는, 자기장 조건이 약 7.5 × 10⁷A/s 이하일 때, 약 7 × 10^-8J.m./A.g보다 큰 MHE를 가지는 자성 물질을 선택하는 것이다. 가장 바람직하게는 자기장 조건이 약 7.5 × 10⁷A/s 이하일 때, 약 1 × 10^-7J.m./A.g보다 큰 MHE를 가지는 자성 물질을 선택하는 것이다.

자기장 강도 및 주파수에 대한 요건은 또한 마이크로캡슐의 특성에 달려있다. 이러한 특성은 매개변수:γ(g/cm³ _), v(cm³) 및 cm³당 n에 의해 설명된다.

본 발명의 방법에 사용되는 마이크로캡슐은 환자의 맥관구조 망의 통과하기에 그리고 병든 조직 내에 (혈관활성제의 도움이 있든지 없든지) 분산되고 폐색되기에 적당한 크기여야 한다. 사용된 캡슐은 일반적인 정맥혈류로 역류되지 않고 기관, 종양 및 조직의 전모세혈관 및 모세혈관망에 잡힐 수 있어야 한다. 바람직하게는, 상기 마이크로캡슐은 직경이 약 10미크론 보다 커서 종양 맥관 공급처에 존속되어 있는 것이고, 하지만 약 500미크론보다 작아서는 종양에 도달하기 전에 혈관에 폐색되지 않는다. 가장 바람직하게는 마이크로캡슐은 약 10 내지 100 미크론 크기이고 30 내지 40 미크론이 가장 소망하는 것이다.

음세포운동(endocytosis)에 의해 종양 조직으로 함유된다면 10미크론보다 더 작은 마이크로캡슐을 본 방법에 사용할 수 있다.

더욱이, 강자성 물질의 밀도는 바람직하게는 마이크로캡슐을 환자의 혈류에 의해 운반되도록 허용하는 그러한 범위이다. 마이크로캡슐은 바람직하게는 1 내지 5 g/cm³범위의 밀도를 가진다. 가장 바람직하게는, 상기 밀도는 1.8 내지 3g/cm³사이에 있는 것이다. 소망하기로는 밀도는 1.8 내지 2.2g/cm³예를 들어 2g/cm³에 있다.

수많은 상이한 방법을 사용하여 다양한 범위의 매트릭스 물질 및 제조 기술을 채용한 마이크로캡슐을 제조할 수 있다. 본 발명의 한 바람직한 형태에서, 마이크로캡슐은 Biopol 매트릭스 ((R)-3-히드록시부트르 산 과 (R)-3-히드록시발레르 산의 공중합체)을 사용하여 결합된 강자성 물질로서 코발트 처리된 γFe₂O₃입자를 포함한다. 이러한 매트릭스를 사용하여 1.8-2.2 g/cm³의 밀도범위 및 20-50 미크론 크기 범위에 있는 자성 마이크로캡슐을 얻을 수 있다.

마이크로캡슐은 생체 분해성 또는 생체 비분해성 물질로 형성될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명에 사용된 마이크로캡슐은 분해성이 아니며 종양 맥관 망에 영구히 존속되어 있다. 따라서, 이것들은 반복적으로 사용하여 국소화된 종양 가열을 발생시킬 수 있다. 종양을 가진 기관을 자기장으로 처리함으로써, 마이크로캡슐에 포함된 강자성 물질은 주위 정상적인 선세포조직(parenchyma)를 보존하면서, 매우 국부적으로 종양을 가열하는 열을 낸다.

마이크로캡슐은 임의의 적절한 공지 기술로 형성될 수 있다 (예를 들어, "Encyclopedia of Chemical Technology" KIRK0-OTTHER, vol. 15 Wiley- Interscience 간행을 참조). 예를 들어, 강자성 입자를 알부민 용액과 같은 단백질 용액에 첨가할 수 있다. 결과된 단백질 용액은 바람직하게는 연속적으로 교반된 오일 상에 첨가하여, 에멸젼을 형성하는 것이 바람직하다. 다음 이러한 단백질성 물질을 열 또는 글루타알데히드와 같은 화학제제를 사용하여 가교시킴으로써 강자성 입자를 함유한 마이크로캡슐을 형성할 수 있다.

다른 대안적인 방법에 있어서, 강자성 입자를 Biopol을 함유한 디클로로메탄 용액에 첨가할 수 있다. 다음, 이 혼합물을 호모게나이징 믹서로 혼합하면서 폴리비닐 알콜을 함유한 비이커에 적하하는 것이 바람직하다. 다음, 이 혼합물을 적절한 기간동안 서서히 혼합하게 하여 디클로로메탄을 증발시킨다. 이에 형성된 마이크로캡슐을 세척하고 크기 분획할 수 있다.

마이크로캡슐을 제조한 후, 크기 분획을 실시하여 본 발명의 방법에 사용하기에 적절한 크기의 입자를 선택할 수 있다. 또한 밀도 분획을 실시하여 바람직한 밀도의 입자를 선택하는 것이 바람직하다.

본 발명의 한 구체예에서, 동물에게 비독성이고 바람직하게는 불활성 또는 상용될 수 있고 적어도 하나의 강자성 물질을 그 속에 포함하는 물질로 구성된 마이크로캡슐을 환자의 질병 조직에 (직접적으로 또는 간접적으로) 겨냥하고 전달한다. 다음, 상기 마이크로캡슐을 7.5 × 10⁷A/s 이하인 자기장으로 충분한 시간동안 처리하여 조직을 치료한다. 그러한 조직을 치료하는 데 걸리는 시간은 상기 마이크로캡슐에 의해 발생되고, 사용된 자기장 및 사용된 마이크로캡슐의 특성에 의존하는 열에 달려있다.

다양한 투여 경로를 이용하여 사람 또는 동물 환자를 치료할 수 있다. 선택된 특정 투여 양식은, 물론, 치료될 특정 조건 및 치료 효율에 필요한 마이크로캡슐의 수에 달려있다. 일반적으로, 본 발명의 방법은, 임상적으로 역효과를 야기하지 않고 마이크로캡슐을 질병 조직에 선택적으로 전달할 수 있고 그리고 마이크로캡슐을 질병 조직 전체에 실질적으로 균일한 방식으로 분배하도록 환자의 질병 조직에 마이크로캡슐을 전달할 수 있는, 의학적으로 허용 가능한 투여 양식을 사용하여 실행된다. 그러한 투여 방식은 비경구 (즉, 피하, 근육내, 동맥내 및 정맥내) 경로를 포함한다.

본 발명의 한 구체예에서, 마이크로캡슐은 바람직하게는 마이크로캡슐 현탁액을 주입함으로써 질병 조직의 동맥 (또는 간문맥) 혈액 공급처로 전달된다. 비경구 투여에 적절한 조성물은 수용자의 혈액과 바람직하게는 등장액인 캡슐의 멸균 수용액 제제를 포함한다. 상기 멸균 제제는 비독성 비경구 투여용 희석제 또는 용매를 사용한 주사용 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용 가능한 담체 및 용매에는 물, 링거 용액 및 등장 염화 나트륨 용액이 있다.

본 발명에서 사용될 수 있는, 조직 단위 부피 당 마이크로캡슐의 수는 전적으로 치료될 환자의 질병 조직의 양에 달려있다. 바람직하게는, 조직 단위 그람 당 마이크로캡슐의 수는 5,000 내지 300,000 (마이크로캡슐/g)의 범위에 있다. 가장 바람직하게는, 상기 범위는 10,000 내지 100,000이고 소망하기로는 40,000 내지 70,000이다. 예를 들어, n은 종양 조직의 입방 센티미터 당 약 60,000 마이크로캡슐이다.

예를 들어, 본 발명을 이용하여 종양 또는 암 조직을 치료하는 경우, 마이크로캡슐은 종양을 포함하는 조직의 맥관 망에 폐색되어 주위 정상 선세포조직에는 분배되지 않고 종양 부분 내에 캡슐이 집중되도록 해야 할 것이다.

정상 조직 및 침윤 종양간의 경계 부위 맥관구조는 주로 아드레날린성 수용체를 가진 소동맥으로 구성되어 있는 반면에, 종양내의 혈관은 그들의 특성을 잃어버리고 있다. 비록 종양 혈관상은 혈액 흐름을 거의 조절하지 않지만, 인접 정상 조직에 있는 종양으로의 소동맥 공급은 정상적인 혈관 운동 조절에 속한다. 종양에서의 혈액 흐름 조절의 이러한 손실은 종양이 열 입력이 증가된 조건에 처해졌을 때 주위 정상적인 조직과 같은 속도로 열을 발산할 수 없고, 따라서 종양 조직을 더 가열하는 결과를 나타내는 주요 이유를 설명하고 있다.

진행성 종양 성장은 종양 중앙부가 상대적으로 무혈관성 및 저산소성이 되는 결과를 나타낸다. 이러한 부위는 혈관활성제의 영향아래 혈액 흐름을 전달할 수 있는 파괴된 혈관벽을 여전히 항상 지니고 있다. 강자성 물질을 함유하는 마이크로캡슐을 종양 조직의 혈관상에 존속시킬 수 있는 능력은 혈관활성제을 이용하여 종양 및 주위 조직의 혈액 흐름을 조작함으로써 향상될 수 있다. 본 발명의 한 구체예에서, 혈관활성 약물의 조절 하에서 마이크로캡슐을 질병 조직으로 투여하는 것이 바람직하다. 가장 바람직하게는, 정상 선세포조직을 혈관수축 약물로 처리하여 마이크로캡슐이 그 조직으로 들어가는 것을 방지한다.

강자성 물질을 가진 마이크로캡슐을 안지오텐신 II(Angiotensin II), 노르아드레날린 플러스 베타 차단제(Noradrenaline plus beta blockade), 바소프레신, 에피네프린과 같은 혈관 작용제 또는 다른 혈관 작용제와 함께 전달하는 것은 종양의 중앙부에서 붕괴된 미세 순환을 온전히 열 수 있고 이러한 부위로 마이크로캡슐의 전달하기 위해 접근로를 제공한다. 혈관활성제의 효과가 중지되는 경우 종양의 중앙부는 저혈증 및 저산소성 상태로 회귀할 수 있으나 고열 손상에 민감해지도록 바뀌어져 있을 것이다.

따라서 종양 혈관의 생리학적 둔감성의 현상을 조절하여 마이크로캡슐을 종양에 선택적으로 겨냥하게 할 수 있다. 혈관수축 약물을 종양을 가지는 기관의 동맥 순환계로 주입하면 정상 조직에 공급되는 혈관에 일시적인 수축을 야기하나 종양에 공급되는 것에는 야기하지 않는다. 마이크로캡슐을 혈관활성제 주입 직후에 동맥 순환계로 도입하였을 때, 마이크로캡슐은 정상 조직이 아니라 종양 혈관망으로 더 지향되고 여기에 잡혀있을 것이다. 혈관활성 약물의 효과는 수분 내로 없어진다. 그러나, 그 때, 마이크로캡슐을 종양 모세혈관망에 단단히 속박되어 있을 것이다. 역으로, 혈관확장 약물을 사용하여 방사선보조제 또는 열보호제를 정상적인 비 종양 조직으로 선택적으로 겨냥할 수 있다.

직접적인 주입에 비하여, 혈관 경로를 통하여 강자성 마이크로캡슐을 전달하는 이점은 하기와 같이 요약될 수 있다:

(i) 혈관활성 약물 치료와 함께 마이크로캡슐의 동맥 전달은 정상적인 선세포 조직에 마이크로캡슐을 전달함 없이 질병 조직에 걸쳐 마이크로캡슐을 균등하게 또는 실질적으로 균등하게 분배하게 한다. 반대로, 질병 조직으로 직접적으로 마이크로캡슐을 주입하는 것은 균등한 또는 실질적으로 균등한 마이크로캡슐 분배가 이루어지지 않는다. 그러한 상황에서, 질병 조직에 마이크로캡슐을 주입하면 주입 부위에서 가장 높은 농도로 집중하게 된다. 질병 조직의 단위 부피 당 마이크로캡슐의 밀도는 주입 초점 부분으로부터 멀리 떨어질수록 점진적으로 하강한다.

(ii) 마이크로캡슐의 동맥 전달은 주사를 통해 마이크로캡슐을 전달하는 경우에서와 같이 이차적인 종양이 빠져나갈 위험을 감소시킨다.

(iii) 마이크로캡슐의 동맥 전달은 모든 종양에 외과적으로 접근할 필요성을 극복하게 한다.

(iv) 마이크로캡슐의 동맥 전달은 종양이 바늘로 찔렸을 때 일어날 수 있는 종양 세포의 확산 가능성을 극복한다.

본 발명의 또 다른 구체예에 따라, 하나 이상의 혈관활성제와 연계하여 강자성 입자를 내포하는 마이크로캡슐을 종양 또는 종양을 함유하는 조직에 도입한다. 다음, 자기장을 종양부에 적용하여 강자성 입자의 히스테리시스 가열 또는 와류가열로 가열을 유도한다.

바람직한 필드 강도 및 주파수를 전달할 수 있는 임의의 자석을 본 발명에서 사용할 수 있다. 적절한 자석은 공심 코일 또는 적층 실리콘 철 심 전자석 또는 페라이트 심 자석류를 포함한다. 자석류는 간편한 것일 수 있다.

수많은 상이한 장치를 사용하여 적절히 조절된 시간 변화 자기장을 생성할 수 있다.

교번 자기장은 수학적으로 다음과 같이 표시된다:

상기식에서 H(t)는 시간 t에서의 적용된 자기장 강도이고, H는 적용된 자기장의 최대 진폭이고, f는 이들 교번 주파수이다. 그러한 자기장을 생성할 수 있는 임의의 장치를 본 발명에서 사용할 수 있다.

교번 자기장을 사용할 때, 자기장을 생성하는 데 사용하는 장치는 바람직하게는 커패시터 뱅크에 연결된 유도 요소를 사용하여 직렬 또는 병렬 공진 회로를 형성한다. 바람직하게는 상기 공진 회로는 정합 트랜스를 사용하는 적절한 전원 장치로 운행된다. 코일 또는 코일쌍과 같은 적절한 유도 요소로 기자력을 생성하는 것이 바람직하다. 특정의 경우, 비전도성, 고투자율 심에 코일을 감아 작동을 향상시킬 수 있다. 한 예로, 구리 같은 저 저항률 금속으로 코일을 제조할 수 있다. 바람직하게는, 예를 들어, 순환수 또는 액화 질소를 포함할 수도 있는 적절한 냉각 수단을 사용하여 냉각시킨다. 또한, 속으로 냉각제가 흐르는 속이 빈 튜브로 코일을 제조할 수 있거나, 코일은 작은 직경의 와이어 다발, 예를 들어, Litz 와이어로 구성되어 냉각제에 담금으로써 냉각시킬 수 있다.

바람직하게는, 본 방법에 사용된 장치는 환자를 수용할 수 있을 정도로 큰 공간에 필요한 자기장 조건을 생성할 수 있는 것이다. 또한, 상기 장치는 바람직하게는 마이크로캡슐의 MHE를 최대한으로 할 수 있는 것이다.

본 발명의 또 다른 특징은 하기 실시예에서 더 자세히 설명될 것이다. 그러나, 이러한 상세한 설명은 본 발명을 예증하기 위한 목적으로만 사용되는 것으로 이해되어야 하며, 여하간 상술한 넓은 설명을 제한하는 것으로서 이해되어서는 안 된다.

실시예 1

강자성 물질의 선택

이 실시예에서는 많은 상이한 자성 물질을 교번 자기장으로 처리할 때 나타나는 가열 효율을 비교한다.

하기 자성 물질들을 공업 출처로부터 얻었다(표 1 참조).

강자성물질	출처
Co-γFe2O3(S11)	Bayer Chemicals
γFe2O3(8115)	Bayer Chemicals
Co 처리된 페라이트(PK5134M)	Bayer Chemicals
이산화 크롬	Dupont
알니코(Alnico)	David Oriel Industries
헥사페라이트(Hexaferrite)	David Oriel Industries
마그니퀀치(Magnequench) 분말 A	Delco Remy (GM)
마그니퀀치(Magnequench) 분말 B	Delco Remy (GM)

상술한 방법에 따라서, 이러한 자성 물질의 가열 효율을 조사하였다. 분석에는, 진동 샘플자력계 또는 50 Hz 교번 자기장 자력계에서 각 물질의 자기 이력 곡선을 측정하는 것을 포함한다. 이러한 분석의 결과는 도 2에 도시되어 있다.

고주파수 자기장 (53kHz, 28 kA/m)에 노출되었을 때, 상기 자성 물질 각각의 작은 샘플로부터 열 출력을 직접적으로 또한 측정하였다. 이 측정 결과를 도 3에 도시하였다. 이러한 결과는 이러한 특정 필드 강도에서 γFe₂O₃물질(Co 처리 및 미처리된 것 둘 다)의 명백히 우수한 가열 특성을 보이면서, 그들의 높은 MHE 요소를 반영하는 것이다.

강자성 마이크로캡슐의 제조

필드 강도가 47.1 kA/m일 때 1.05 × 10^-7J.m./A.g의 최대 MHE를 가지는 γFe₂O₃입자를 Bayer Chemicals로부터 구입하였다. 이 γFe₂O₃입자 1 g을 15% Biopol(Fluka Chemie, 스위스)를 함유한 디클로로메탄 용액 6ml에 완전히 혼합하였다. 이 혼합물을 3900-4000 rpm으로 맞춰진 호모게나이징 믹서로 혼합하면서, 0.25% 폴리비닐 알콜 (87-89% 수화된, 분자량 124,000-186,000의 PVA 2.5g을 1리터 물에 녹임) 150ml을 함유한 비이커에 적하하였다. 다음 이 혼합물을 10분간 혼합하고 다음 60분간 매우 서서히 혼합하여 모든 디클로로메탄을 증발시켰다.

이에 형성된 마이크로캡슐을 63, 45 및 20 미크론 체를 통하여 연속적으로 세척하였다. 20과 45 미크론 사이의 분획물을 보존하였다. 다음, 캡슐을 디요오드메탄에 띄우고 아세톤으로 약간 희석시켜 비중 2.2로 만들었다. 가라앉은 모든 마이크로캡슐은 폐기하였다. 다음, 나머지를 세척하고 비중 1.8로 희석된 디요오드메탄에 띄웠다. 가라앉은 마이크로캡슐을 회수하고 세척하여 사용하였다.

생체 조직의 가열

이 실험은 상기 방법으로 제조된 마이크로캡슐의 임상적으로 적절한 양을 사용하여 관류(灌流)된 생체 조직을 가열할 수 있다는 것을 나타낸다.

상기 방법에 따라서 제조된 자성 마이크로캡슐을 신장 동맥을 통해 주입하여 토끼 신장으로 투여하였다. 각각의 시도에 세 가지 다른 양, 50 mg, 25 mg 및 12.5 mg (조직의 입방 센티미터당 약 125,000, 62,500 및 31,250 마이크로캡슐의 농도에 해당)의 마이크로캡슐을 사용하였다. 온도 탐침자(형광 탐침자, Luxtron Corp)를 군데군데에 고정하여 전체 신장에 걸쳐 온도를 측정하였다. 다음, 토끼를 강도 28 kA/m 및 주파수 53 kHz, 반경 0.05 m를 가지는 교번 자기장 (MHE=6.1 × 10^-8: 자기장 조건 f.H.r=7.4 × 10⁷A/s)을 형성할 수 있는 장치에 위치시켰다. 다음 상기 자기장을 가동하고 온도를 약 15분간 관찰하였다. 이의 전형적인 데이타가 도 4에 도시되어 있다. 신장이 몸 중에서 가장 관류되어 있는 기관이고 따라서 가장 치료하기 힘들지만, 이 데이타는 상술한 방법이 가장 극단의 경우에서도 조직을 가열할 수 있다는 것을 증명하고 있다.

종양의 표적 가열

이 실험은 주위 건강한 조직이 영향을 받지 않고 간 종양을 치료 온도로 가열하는 데 상기 방법이 사용될 수 있음을 증명한다.

반쯤 늘어진 토끼의 간 표면 직하에 VX2 암종 소편을 이식하였다. 이 종양이 약 1 cm³의 크기로 자라면, 토끼의 간으로 공급되는 간동맥에 인접한 방광 동맥으로 0.8 mm O.D. 카테르롤 삽입하고, 상술한 방법에 따라 제조된 마이크로캡슐 50 mg을 5ml 식염수를 사용하여 주입하였다. 온도 탐침자를 적절한 장소에 고정시켜 종양의 괴사 중심, 종양의 성장 가장자리, 인접한 정상 간 조직 및 좀 더 떨어진 간 부위에서의 온도를 측정하였다. 다음 토끼를 상술한 바와 같은 자기장(f.H.r=7.4 × 10⁷)에 두고, 자기장을 가동하고 온도를 관찰하였다. 약 1시간 후에, 자기장 가동을 중단하고 온도를 정상상태로 복귀하였다. 도 5는 이러한 과정들 중 하나로부터 얻은 데이타를 보여준다. 종양과 정상 조직간의 차별적인 가열 현상이 뚜렷이 나타난다. 종양은 42℃의 치료적 역치 온도까지 가열되고 이 온도에서 유지되나 정상적인 간 온도는 40℃를 넘지 않는다.

치료적 효과성의 평가

이 실험은 상기 방법의 치료적 효과성을 조사하는 것이다.

상술한 과정을 멸균 조건하에서 반복하였다. 종양 온도를 42℃에서 또는 그 이상에서 30분간 유지하였다. 다음 토끼를 소생시키고 7일간 또는 14일간 동안 유지하였다. 이러한 시간에 토끼를 죽여 간을 적출하고 종양 무게를 쟀다. 이러한 무게를, 전혀 치료받지 않은 대조군에 대한 무게와 함께 도 6에 도시하였다. 이 결과는 치료 14일 후에서 극적이고 명백한 차이를 보여주고 있다.

Claims (35)

1. 환자의 질병 조직을 부위 지정 치료하는 방법에 있어서,

(i) 자기장 조건이 약 7.5 × 10⁷A/.s 이하 일 때 적어도 약 4.5 × 10^-8J.m./A.g의 자기 가열 효율을 가지는 적어도 하나의 자성 물질을 선택하고;

(ii) 상기 자성 물질을 환자의 질병 조직에 전달하고; 및

(iii) 상기 환자 내의 자성 물질을 약 10kHz 보다 큰 주파수 및, 필드 강도, 주파수 및 노출 부위의 반경과의 곱이 약 7.5 × 10⁷A/s 미만인 상태로 선택된 필드 강도를 가지는 선형 교번 자기장에 노출 시켜 상기 조직에 히스테리시스 열을 발생시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.

제 1 항에 있어서, 상기 질병 조직이 치료되어 질병을 충분히 개선할 때까지 상기 단계 (i) 내지 (iii)을 반복하는 것을 특징으로 하는 방법.

제 2 항에 있어서, 상기 질병 조직은 적어도 암 성장물 또는 하나 이상의 종양체를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.

제 1 항에 있어서, 상기 선택된 자성 물질은, 자기장 조건이 약 7.5 × 10⁷A/s 이하 일 때, 약 7 × 10^-8J.m./A.g 보다 큰 MHE를 가지는 것을 특징으로 하는 방법.

제 1 항에 있어서, 상기 선택된 자성 물질은, 자기장 조건이 약 7.5 × 10⁷A/s 이하 일 때, 약 1 × 10^-7J.m./A.g 보다 큰 MHE를 가지는 것을 특징으로 하는 방법.

제 1 항에 있어서, 상기 자성 물질은 철, 망간, 비소, 안티몬 및 비스무스로 구성되는 군으로부터 선택된 원소를 포함하는 강자성 물질인 것을 특징으로 하는 방법.

제 1 항에 있어서, 상기 자성 물질은, CrO₂, 금속성 철, 코발트, 니켈, 감마-산화제2철, 코발트 처리된 산화 제 2 철, M이 이가 금속인 일반 형태 MO.Fe₂O₃를 가지는 페라이트류, 코발트 처리된 페라이트류, 또는 M이 큰 이가 이온인 일반 형태 MO.6Fe₂O₃를 가지는 자기-펄럼바이트(magnetoplumbite) 형태 산화물류(M 형태)의 군 내의 화합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.

제 7 항에 있어서, 상기 자성 물질은 코발트 처리된 감마-산화제2철 화합물 군 내의 화합물인 것을 특징으로 하는 방법.

제 7 항에 있어서, 상기 자성 물질은 미개질 감마-산화제2철 화합물 군 내의 화합물인 것을 특징으로 하는 방법.

제 7 항에 있어서, 상기 자성 물질은 이산화 크롬 화합물 군 내의 화합물인 것을 특징으로 하는 방법.

제 1 항에 있어서, 상기 사용된 자성 물질은 환자에게로 전달하기 전에 생체상용성(biocompatible) 액체 에멸젼으로 혼합되는 것을 특징으로 하는 방법.

제 1 항에 있어서, 상기 사용된 자성 물질은 매트릭스로 싸여져 마이크로캡슐을 형성하고 있는 것을 특징으로 하는 방법.

제 12 항에 있어서, 상기 마이크로캡슐은 크기가 10 내지 100 미크론 사이인 것을 특징으로 하는 방법.

제 13 항에 있어서, 상기 마이크로캡슐은 크기가 약 20 내지 50 미크론 사이인 것을 특징으로 하는 방법.

제 14 항에 있어서, 상기 마이크로캡슐은 크기가 약 30 내지 40 미크론 사이인 것을 특징으로 하는 방법.

제 12 항에 있어서, 상기 마이크로캡슐은 마이크로캡슐의 가열시 방출되는 세포 독성을 결합, 흡수 또는 포함하도록 적용되어 있는 것을 특징으로 하는 방법.

제 12 항에 있어서, 상기 자기장과 연계하여 이온화 방사선을 상기 질병 조직 부위에 적용하는 것을 특징으로 하는 방법.

제 17 항에 있어서, 상기 방사선은 방사능 화합물을 함유하는 마이크로캡슐에 의해 전달되는 것을 특징으로 하는 방법.

제 1 항에 있어서, 상기 종양 조직 가열 속도는 60 mW/cm³보다 큰 것을 특징으로 하는 방법.

제 19 항에 있어서, 상기 종양 조직 가열 속도는 80 mW/cm³보다 큰 것을 특징으로 하는 방법.

제 19 항에 있어서, 상기 종양 조직 가열 속도는 100 mW/cm³보다 큰 것을 특징으로 하는 방법.

제 1 항에 있어서, 상기 선형 교번 자기장은 약 10kHz와 100MHz사이에 있는 실행 주파수를 가지는 것을 특징으로 하는 방법.

제 1 항에 있어서, 상기 선형 교번 자기장은 약 10kHz와 500kHz사이에 있는 실행 주파수를 가지는 것을 특징으로 하는 방법.

제 1 항에 있어서, 상기 선형 교번 자기장은 약 10kHz와 100kHz사이에 있는 실행 주파수를 가지는 것을 특징으로 하는 방법.

제 1 항에 있어서, 상기 자기장은 약 20kHz의 실행 주파수를 가지는 것을 특징으로 하는 방법.

제 12 항에 있어서, 상기 마이크로캡슐은 환자의 맥관구조 망을 통과하고 질병 조직내에 분산되며 폐색(閉塞)되어 있을 정도의 크기를 가지는 것을 특징으로 하는 방법.

제 12 항에 있어서, 상기 마이크로캡슐의 밀도는 1 내지 5g/cm³의 범위에 있는 것을 특징으로 하는 방법.

제 12 항에 있어서, 상기 마이크로캡슐의 밀도는 1.8 내지 3g/cm³의 범위에 있는 것을 특징으로 하는 방법.

제 12 항에 있어서, 상기 마이크로캡슐의 밀도는 1.8 내지 2.2g/cm³의 범위에 있는 것을 특징으로 하는 방법.

제 12 항에 있어서, 상기 마이크로캡슐의 밀도는 약 2g/cm³인 것을 특징으로 하는 방법.

제 1 항에 있어서, 상기 마이크로캡슐은 (R)-3-히드록시부티르 산 및 (R)-3-히드록시발레르 산의 공중합체를 사용하여 서로 결합되는 것을 특징으로 하는 방법.

제 1 항에 있어서, 상기 마이크로캡슐은 (R)-3-히드록시부티르 산 및 (R)-3-히드록시발레르 산의 공중합체를 사용하여 서로 결합되며, 1.8-2.2 g/cm³의 밀도 범위를 가지며, 및 20-50 미크론 사이의 크기인 것을 특징으로 하는 방법.

제 1 항에 있어서, 상기 자성 물질은 종양내, 종양 주위 또는 혈관내 투여방식으로 구성되는 투여 방법의 하나로 질병 조직에 전달되는 것을 특징으로 하는 방법.

제 1 항에 있어서, 상기 자성 물질은 동맥 또는 정맥 혈액 공급을 통해 질병 조직으로 전달되는 것을 특징으로 하는 방법.

제 1 항에 있어서, 상기 자성 물질은 적어도 하나의 혈관활성제와 연계하여 질병 조직에 전달되는 것을 특징으로 하는 방법