KR20000023672A - 안압을 저하시키는 활성 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 클로자핀 혹은 설피리드와 제약학적 부형제를 포함하는 새로운 녹내장 치료제에 관한 것이다. 이것은 가장 먼저 이를 안용 제제로 만들어 동물의 안
Description
녹내장은 사람들이 쉽게 걸리며 효과적인 치료약이 없는 질환으로 알려져 있다. 단지 안내압(IOP)을 저하시키고 망막의 혈류를 증가시킴에 의해서만 겨우 치료 효과를 갖는다.
George C.Y.는 1989년 실험에서 항정신병약제(Antipsychotic drugs)에 속하는 도파민 수용체 길항제(dopamine receptor antagonists)가 토끼에 있어서 안내압(IOP)을 저하시키고 또한 망막, 맥락막, 홍채 및 모양체의 혈류를 촉진시킬 수 있다는 것을 발견하였다. 일부 보고에 따르면, 항정신병약제는 일반적으로 도파민 수용체 길항제로 분류될 수 있다. 이들 약제는 파킨슨증후군과 지발성 운동장애를 유발할 수 있는 부작용을 가지고 있다.
다른 보고에 따르면 비선택적 β-아드레날린 수용체 L-티몰올(β-adrenergic receptors L-timolol)이 임상에서 녹내장 환자를 치료할 수 있다고 발표되었다. 따라서 β형 차단약제(β brockers drugs)는 안내압(IOP)을 저하시키는 효과로 인해 녹내장 환자 치료에 사용될 수 있다. 이외에도 1986년 Inv. Ophthalmol. Vis. Sci. 제27권의 보고에 의하면 L-티몰올은 망막질환을 개선시킬 수 없다는 사실을 밝히므로 인해 많은 연구자들로 하여금 더욱 새로운 항녹내장 제제(anti-glaucoma agent)를 개발하도록 유도하였다.
본 발명은 제약분야에 속하는 안압을 저하시키는 활성 조성물에 관한 것이다.
도 1은 본 발명의 구조식을 나타내는 것이다(a: 클로자핀, b: 설피리드).
도 2는 클로자핀이 토끼의 안내압을 저하시킬 수 있는 반응을 나타내는 것이다(1: 대조군-오른쪽 눈, 2: 0.25% 클러자핀-왼쪽 눈).
도 4는 클로자핀이 토끼의 안내압을 저하시킬 수 있는 반응을 나타내는 것이다(1: 대조군-오른쪽 눈, 2: 0.1% 클로자핀-왼쪽 눈).
도 5는 설피리드가 토끼의 안내압을 저하시킬 수 있는 반응을 나타내는 것이다(1: 대조군-오른쪽 눈, 2: 20% 설피리드-왼쪽 눈).
도 6은 클로자핀의 페닐에프린에 대한 억제율.
도 7은 클로자핀의 페닐에프린에 대한 억제율.
본 발명은 안내압(IOP)을 저하시키고, 망막의 혈류를 증가시키는 특성을 갖고 있으며, 부작용이 적고 임상적으로 안전한 새로운 항녹내장 제제를 개발하는데 목적이 있다.
이러한 본 발명은 클로자핀(clozapine) 또는 설피리드(sulpiride) 그리고 제약학적 부형제를 포함하는 신규한 항녹내장 액제(anti-glaucoma solution)를 제공한다. 치료를 위해 각종 완충액, 희석액, 윤활제, 안정제, 결합제를 클로자핀 및 설피리드에 첨가하고, 알칼리성 광물산으로 pH치를 조정하영 안용연고 및 안용액제를 제조한다.
본 발명에서 클라자핀과 설피리드는 안용연고 및 안용액제를 제조하는데 사용된다. 유화 처리를 한 클로자핀 제제와 유화처리를 하지 않은 동일 성분의 안용제제는 동일하게 동물의 안내압(IOP)를 저하시키는 치료 효과를 가진다. 본 실험에서는 주로 포유동물이 사용되었고, 일반적으로 투약량은 증상에 따라 조절할 수 있고, 통상적으로 각각의 사람은 매회 1-3 방울씩 하루에 3회 투약한다.
일반적으로, 클로자핀 안용액제는 먼저 클로자핀을 0.9% 염화나트륨(NaCl)용액에 용해시켜 제조되고, 설피리드는 프로필렌글리콜에 의해 혼합된다. 그후 광물산으로 pH치를 조정하고 나서 안정제를 첨가하든가 유화처리한 후에 안정제를 첨가한다. 본 발명은 클로자핀과 설피리드가 포함되어 있는 항녹내장 약제 조성물을 제공하고, 필요에 따라 이를 녹내장 안용액제 또는 안용연고로 제조할 수 있다. 안용액제는 NaCl, 붕산, 알칼리성 광물산 및 황산나트륨으로 만들어지거나 또는 알칼리성 광물산으로 조성된 pH7.4의 인산완충액이다. 여기에 사용되는 알칼리성 광물산은 Na2HPO4및 NaH2PO4이다. 필용에 따라 안정제난 살균제를 첨가할 수 있는데, 안정제로는 하이드록시프로필 β-사이클로덱스트린, 카르복시메틸 셀룰로스를 사용할 수 있고 살균제로는 클로로부탄올을 사용할 수 있다. 일반적으로 안용연고 제제에 사용되는 기제(base ingredient)로는 눈에 자극을 주지 않는 백색 와셀린 연고, 광물유(mineral oil), 혹은 무수면양오일(water-free sheep oil)을 사용할 수 있다.
본 발명의 약리학적 활성의 실험과 검증방법의 상세한 설명은 아래와 같다:
(1) 클로자핀과 설피리드의 안내압 활성 저하를 조사하는데 사용된 실험방법은 Vareilles 1981년 제13권 72-79페이지에 발표된 방법에 따른다. 실험대상으로는 뉴질랜드산의 백화병에 걸린 토끼를 선택하여 주입펌프(infusion pump)로 변연 귀정맥(marginal ear vein)을 통해 1ml/min의 속도로 20%의 고장식염수를 10분간 주입한 후 양 눈에 0.5% 알카인(alcaine)을 1분간 주입시키고 천천히 클로자핀 안용 액제(50㎕, 0.5%)와 부형제 액제(vehicle drop solution)(50㎕)를 각각 적하한다.
그리고 나서 Tono-Pen XL Tonometer(Mentor, Norwell, MA)로 실험시작 전 30분전과 10분전에 양 눈의 안내압을 측정하고 그리고 실험시작과 동시에, 실험시작 후 10분 뒤, 20분 뒤, 40분 뒤, 60분 뒤, 80분 뒤에 양 눈의 안내압을 측정하고 그 후 30분마다 측정한다. 다른 동물군에 대해 유화처리한 50㎕의 0.5% 클로자핀 안용액제와 50㎕의 20% 설피리드 안용액제로 바꾸어 같은 실험을 반복하여 실시한다.
얻어지는 안내압 회복곡선은 오른쪽으로 이동하며 대조군보다 낮아 이들 약제가 안내압을 저하시키는 활성을 가지고 있다는 것을 나타내주고 있다.
결과
안내압은 녹내장을 일으키는 주요 원인으로 알려지고 있으므로 안내압 활성을 저하시키는 효과를 가지고 있는 이 약제는 녹내장 치료에 적합하다는 것을 알 수 있다. 도 2에 나타낸 바와 같인 0.5% 클로자핀 안용액제는 토끼의 안내압 회복시간을 줄일 수 있어 대조군의 안용 액제보다 안내압 반응을 억제시키는 효과가 있다.
도 3과 도 4에 나타난 바와 같이, 0.25%와 0.1% 용해된 클로자핀 안용액제는 더욱 온화하게 토끼의 안내압 회복 시간을 줄일 수 있다. 0.5% 설피리드는 현저하게 안내압을 저하시키는 효과를 나타나지 않고 있으나 농도를 20%로 올리면 도 5에 나타나는 바와 같이 안내압을 현저하게 낮출 수 있다.
(2) 혈관확장효과의 측정
350-400g인 기절상태의 기니아 피그를 취하여 그 주동맥(main artery) 근처의 아치된(arched) 곳을 절개한후 주동맥과 모든 상관된 조직을 가슴에서 꺼내어 즉시 생리식염수에 넣고 2-4mm의 길이로 자른다. 주동맥 루프(loop)를 10ml의 생리식염수를 가득 채운 기관용기(organ container) 안쪽에 있는 1g의 인장강도를 가진 평행고리(parellel hook)에 설치한다. 용기내의 생리식염수의 조성은 NaCl 112mM, KCL 5.0mM, MgSO41.2mM, NaHCO325mM, KH2PO41.0mM, CaCl21.25mM 그리고 포도당 11.5mM이다. 기관용기의 온도는 37℃를 유지시키고, 95%의 산소와 5%의 이산화탄소를 혼입시킨다.
트랜스듀서(transducer)에 나타난 강도는 주동맥 루프의 인장강도로 하고, 실험에 들어가기 전에 모든 설비를 생리식염수에 1시간동안 담가놓아야 한다. 먼저 항α-아드레날린 작용을 테스트라고, 10-6M 페닐에프린의 최대의 근육 수축작용을 테스트한다. 클로자핀은 그 수축을 이완시키는데 사용된다.
Godfraind 등의 1969년 Br. J. Pharmacol. 제 36권 549-560페이지의 발표에 의하면, 고농도 K+의 소극용액(depolarizing solution)을 사용하면 주동맥의 수축을 일으킬 수 있다. 고농도 K+의 소극용액의 조성은 NaCl 17mM, KCL 100mM, MgSO41.2mM, NaHCO325mM, KH2PO41.0mM, CaCl21.25mM 그리고 포도당 11.5mM로 되어 있다. 고농도의 K+의 소극용액이 수축을 일으키는 실험을 하는데 클로자핀은 최대 수축이 일어나는 때 기관용기에 첨가되어져 주동맥의 수축작용을 감소시킨다.
결과
혈관확장 효과의 테스트 결과는 도 6에 나타나 있다. 클로자핀의 농도가 증가함에 따라 페닐에프린에 의해 유발된 수축성을 효과적으로 억제시킬 수 잇다. 클로자핀의 예측 IC50치는 2 X 10-8M이다. 클로자핀은 또ㅎ나 고농도의 K+에 의해 유발되는 추축을 억제하고, 칼슘에 의해 유발되는 누적된 수축도 억제할 수 있다. 도 7 나타난 IC50치에 따라, 클로자핀은 페닐에프린에 의해 유발되는 수축성을 억제할 수 있다는 것을 알 수 있다.
(3) 안구의 혈류를 증가시키는 클로자핀
안구의 혈류 촉진에 관한 실험방법은 Chiou, G.C.Y. & Co.가 1993년 J. Ocular Pharmacol. 제9권 179-185페이지에 발표한 방법을 채택하였다.
2.5-3.0kg의 뉴질랜드 흰 토끼를 골라 35mg/kg의 케타민(ketaminie)과 5mg/kg의 크실라진(xylazine)을 주사하여 마취시키고, 1시간 경과후 처음 주사량의 절반량을 다시 주사시켜서 마취상태를 유지하게 한다. 좌심실(left ventricle)은 우경동맥(right carotid artery)을 통해 캐뉼레이트(cannulated)되어 색깔 있는 미소구체(microspheres)(직경 15㎛)를 주사시키고, 대퇴부 동맥(femoral artery)은 혈액채취를 위해 캐뉼레이트된다. 0.1%와 0.25%의 클로자핀 또는 부형제를 눈에 적입시킨다. 각각 0분, 30분, 60분, 120분 그리고 180분후 안내압이 높은 토끼의 안구 혈류를 색깔있는 미소구체로 측정한다. 각각의 미소구체 주사 1분후 혈액 샘플을 대퇴부 동맥에서 즉시 채취하여 참고치로 한다. 혈액 샘플을 헤파린이 있는 튜브에 수집하고 각각의 용량을 기록한다.
마지막 미소구체를 주사하고 마지막 혈액 샘플을 채취한후, 동물을 희생시켜 안구를 해부하여 망막, 맥락막, 홍채 그리고 모양체의 무게를 측정한다.
샘플의 처리과정과 미소구체의 계수법은 모두 미국의 E-Z Trac사가 제공한 것으로 조직샘플을 조직(혈액) 소화 시약 I(tissue digest ragent I)이 있는 마이크로 원심분리 튜브에 넣고, 마개를 꼭 닫고 이들을 95℃에서 15분 동안 가열시키고, 진동기(vortexer)로 30초 동안 진동(vortexed)시킨 뒤 다시 샘플이 완전 용해될 때까지 가열하고 진동시킨다. 조직 샘플이 아직 가열된 상태에 있는 동안 조직(혈액) 소화 시약 II를 넣고 다시 마개를 꼭 닫고, 그리고 이들을 진동시키고 상기 튜브들을 원심분리시켜 미소구체를 튜브 바닥에 가라앉게 한 후, 상청액을 ㅈ거하고 펠릿을 다시 정확한 양의 미소구체 계수 시약(microsphere counting reagent)에 다시 현탁시켜 혈구계수기(emocytometer)로 색깔이 다른 미소구체의 수를 계수한다.
용혈 시약을 혈액 샘플에 첨가한 후 진동시키고 저속으로 30분간 원심분리하고, 상청액을 제거한 다음 조직(혈액) 소화 시약 I을 넣고, 상술한 측정 방식을 이용하여 조직 샘플을 테스트하여 색깔있는 미소구체의 수를 계산하다.
특정시간의 임의의 한조직의 혈류는 아래 식으로 계산다:
Qm = (Cm ×Qr)/Cr
Qm : 조직의 혈류(단위는 ㎕/min/mg 조직)
Cm : mg당 조직의 미소구체 총수
Qr : 혈액 샘플의 유속(단위는 ㎕/min)
Cr : 참고 혈액 샘플의 미소구체 총수
결과
표 1에서 안구의 망막, 맥락막, 홍채 및 모양체의 혈류상황을 나타내고 있는데, 0.1%, 0.25% 및 0.5%에 상관없이 클로자핀은 30분에서 180분까지 안구혈류가 현저하게 증가됨을 보여주고 있다.
혈류(㎕/min/mg tissue) | ||||||
조직 | 처리상황 | 0분 | 30분 | 60분 | 120분 | 180분 |
홍채 | 대조0.1%0.25% | 0.61±0.010.59±0.030.57±0.02 | 0.54±0.010.67±0.02*0.72±0.02 | 0.57±0.020.98±0.081.11±0.08* | 0.50±0.050.77±0.051.46±0.13* | 0.52±0.070.56±0.040.72±0.05* |
모양체 | 대조0.1%0.25% | 0.60±0.010.59±0.020.58±0.01 | 0.48±0.020.67±0.040.71±0.02* | 0.50±0.011.27±0.021.27±0.04* | 0.44±0.330.91±0.101.37±0.06* | 0.45±0.040.52±0.010.77±0.01* |
망막 | 대조0.1%0.25% | 0.058±0.0020.056±0.0010.060±0.005 | 0.050±0.0020.060±0.0020.065±0.005* | 0.052±0.0010.078±0.0040.152±0.010* | 0.050±0.0020.059±0.0010.075±0.014* | 0.051±0.0010.049±0.0020.058±0.002* |
맥락막 | 대조0.1%0.25% | 3.22±0.073.15±0.023.10±0.01 | 3.14±0.094.18±0.364.98±0.25* | 3.16±0.114.90±0.336.04±0.19* | 3.14±0.113.16±0.094.41±0.31* | 2.16±0.102.14±0.032.70±0.13* |
실시예1 : 클로자핀 안용액제
20% 클로자핀
0.9%NaCl
묽은 NaHPO4
1.5% 하이드록시프로필 β-사이클로덱스트린 카르복시메틸 셀롤로스
실시예2 : 설피리드 안용액제
20% 설피리드
프로필렌글리콜(20%)
0.9% NaCl
실시예 3 : 클로자핀 안용액제
0.25% 클로자핀
0.9% NaCl
묽은 HCl
실시예 4 : 클로자핀 안용액제
0.1% 클로자핀
0.9% NaCl
묽은 HCl
본 발명의 장점은 안내압을 저하시키고 녹내장을 치료하며 망막혈류를 증가 시키는 것이며, 제조 방법이 간단하고 실험 검증이 충분하고 임상 응용에 있어 안전도가 있으며 부작용이 없다는 것이다.
Claims (3)
- 제약학적 부형제와 주성분인 클로자핀을 포함하는 안압을 저하시키는 활성조성물.
- 제약학적 부형제와 주성분인 설피리드를 포함하는 안압을 저하시키는 활성조성물.
- 제 1 항에 있어서, 활성조성물은 완충액으로 pH치를 조정하여 안용연고나 안
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