KR20000022894A - Biodegradable particulate polymeric preparation and process for producing thereof - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 장기적인 치료를 요하는 질환부위에 국소적으로 적용할 수 있는 생분해성 고분자 미립자형 제제 및 그 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 고분자물질과 유기용매에 의해 형성된 다공성 미립자에 약물을 봉입시킴으로써 약물을 일정기간 지속적으로 방출시킬 수 있는 생분해성 고분자 미립자형 제제 및 그 제조방법에 관한 것이다.The present invention relates to a biodegradable polymer particulate preparation and a method for preparing the same, which can be locally applied to a disease area requiring long-term treatment, and more particularly, to encapsulate a drug in porous fine particles formed by a polymer material and an organic solvent. The present invention relates to a biodegradable polymer particulate preparation and a method for producing the same, which can continuously release a drug for a certain period of time.
병소가 국소적으로 한정되어 있는 경우 항생제, 소염제, 항암제, 국소마취제, 단백의약품, 마약길항제 등을 주사제 형태로 국소 부위에 주사하게 된다. 여기에 약물 조절방출 기법을 도입하면 국소 부위에서의 약물 체류성이 연장되어 치료효과를 증대시킬 수 있다.If the lesion is localized, antibiotics, anti-inflammatory drugs, anticancer drugs, local anesthetics, protein drugs, drug antagonists, etc., are injected into the topical area. The introduction of drug controlled release techniques can extend drug retention at topical sites and increase the therapeutic effect.
항생제의 경우 치은치주염, 신경염, 중이염 및 안과질환 등에 사용되며, 미립자 시스템을 적용한 예가 J.Microencapsul, 13, 195-205(1996) 및 J.Microencapsul, 11, 445(1994) 등에 기재되어 있다. 소염제를 사용한 경우는 Biomaterials, 15, 49-54(1994)등에 기재되어 있고, 국소마취제를 고분자 미립자에 봉입하여 치료에 활용한 것으로는 Chem. Pharma. Bull.29, 3363(1981)등에 기재되어 있다. 단백의약품의 경우 백신, 성장호르몬, 조직성장인자 등을 고분자 미립자에 함유시켜 사용된다.In the case of antibiotics, it is used in gingivitis, neuritis, otitis media and ophthalmic diseases, and examples of applying a particulate system are described in J. Microencapsul, 13, 195-205 (1996) and J. Microencapsul, 11, 445 (1994). Anti-inflammatory agents are described in Biomaterials, 15, 49-54 (1994), and the like. Chem. Chem. Pharma. 29, 3363 (1981) and the like. In the case of protein drugs, vaccines, growth hormone, and tissue growth factors are used in the polymer microparticles.
약물을 미립자에 봉입하는 기술로 수중유상(o/w) 에멀션에서 용매를 건조하여 미립자형 제제를 제조하는 방법과 분무건조법에 의해 미립자형 제제를 제조하는 방법이 알려져 있다. 전자는 고분자물질과 약물을 유기용매에 용해시킨 혼합용액을 수상에 첨가·분산시켜 o/w형 에멀션을 제조하고 온도를 높여 유기용매를 증발시키거나 용매치환 등의 방법에 의해 용매를 제거함으로써 약물이 함유된 고분자 미립자를 수득하는 방법이다. 후자는 약물과 고분자용액의 혼합액을 고온하에서 분사·건조하면서 미립자형 제제를 제조하는 방법이다. 전자의 방법은 약물을 함유하는 고분자 미립자형 제제의 제조에 가장 많이 사용되는 방법이다. 그러나 이 방법은 제조공정이 복잡하다는 단점이 있다. 전자에 있어서, 고분자물질과 약물을 유기용매에 용해시킨 혼합용액을 교반하에 수상에 첨가하게 되면 약물이 함유된 고분자용액이 미세액적으로 분산된다. 그러나 이 과정에서 약물이 수상으로 누출되어 버리기 때문에 최종 미립자내의 약물 함량이 저하된다. 그 봉입효율이 20% 수준 밖에 도달되지 못한다는 보고가 있다(International J. Pharmaceutics 98(1993), 157~164; J. Controlled Release 16(1991), 177~186). 또 약물함량의 감소가 일정하지 않기 때문에 약물 봉입효율에 재현성이 없고 제조조건을 설정하기 어렵다는 단점이 있다.As a technique for encapsulating a drug in fine particles, a method of preparing a particulate preparation by drying a solvent in an oil-in-water (o / w) emulsion and a method of preparing a particulate preparation by a spray drying method are known. In the former, a mixed solution obtained by dissolving a polymer material and a drug in an organic solvent is added to and dispersed in an aqueous phase to prepare an o / w emulsion, and the temperature is increased to evaporate the organic solvent or remove the solvent by a solvent replacement method. This is a method of obtaining the contained polymer fine particles. The latter is a method for producing particulate preparations by spraying and drying a mixture of drug and polymer solution at high temperature. The former method is most commonly used for the preparation of polymer particulate preparations containing drugs. However, this method has a disadvantage in that the manufacturing process is complicated. In the former, when a mixed solution obtained by dissolving a polymer material and a drug in an organic solvent is added to an aqueous phase while stirring, the polymer solution containing the drug is dispersed into microdroplets. In this process, however, the drug leaks into the water phase, which lowers the drug content in the final fine particles. It is reported that the encapsulation efficiency reaches only 20% (International J. Pharmaceutics 98 (1993), 157-164; J. Controlled Release 16 (1991), 177-186). In addition, there is a disadvantage that the drug content is not constant, so the drug encapsulation efficiency is not reproducible and difficult to set the manufacturing conditions.
따라서 수상으로의 약물 누출을 막기 위한 방법으로 약물을 고분자용액에 유화시킨 후, 이 에멀션을 다시 수상에 분산시키는 다중(w/o/w) 에멀션기법이 활용되었으나, 이 또한 약물함량을 일정하게 조절할 수 없다는 단점이 있다.Therefore, to prevent drug leakage into the aqueous phase, a multiple (w / o / w) emulsion technique was used to emulsify the drug in the polymer solution and then disperse the emulsion in the aqueous phase, but this also regulated the drug content constantly. The disadvantage is that it can't be.
후자의 방법은 이러한 단점을 극복하기 위한 것으로, 약물과 고분자용액의 혼합용액을 분무건조법으로 분사하여 미립자화하는 것이다. 그러나 이 방법에 의하면 고점도 용액인 경우 분사에 부적절하고 분사과정에서 입자가 집적되어 입자 크기를 조절하기가 용이하지 않다는 단점이 있다. 더욱이 고온하의 분사과정에서 열에 약한 단백의약품이나 일부 항생제에는 부적합하였다.The latter method is to overcome these disadvantages, and is to atomize the mixed solution of the drug and the polymer solution by spray drying. However, this method has disadvantages in that it is not suitable for spraying in the case of a high viscosity solution and it is difficult to control the particle size due to the accumulation of particles in the spraying process. Moreover, it was unsuitable for heat-resistant protein drugs and some antibiotics during high temperature spraying.
이에 본 발명자들은 보다 효과적으로 약물을 미립자에 봉입할 수 있는 방법을 개발하기 위하여 연구를 진행한 결과, 고분자물질과 약물을 유기용매에 용해·분산시킨 후, 상온에서 건조하여 얻어지는 매트릭스를 분쇄기로 분쇄하여 미립자화하면 보다 효과적으로 약물을 봉입할 수 있다는 것을 밝혀내고 본 발명을 완성하게 되었다.Accordingly, the present inventors conducted a study to develop a method for more effectively encapsulating a drug in fine particles. As a result, the matrix obtained by dissolving and dispersing the polymer material and the drug in an organic solvent and then drying at room temperature was pulverized by a grinder. The present invention has been completed by discovering that the atomization can more effectively enclose a drug.
본 발명의 목적은 국소적인 질환부위에 약물을 투여하기 위한 미립자형 제제를 제조함에 있어서, 약물의 파괴나 소실이 없고 미립자 내의 약물 봉입이 균질하고 제조공정이 단순하며, 봉입된 약물이 일정기간 방출됨으로써 장기치료를 요하는 질환에 대하여 최적의 치료 효과를 나타낼 수 있는 생분해성 고분자 미립자형 제제 및 그 제조방법을 제공하기 위한 것이다.It is an object of the present invention to prepare a particulate preparation for administering a drug to a localized disease area, without breakage or loss of the drug, homogeneous drug encapsulation in the microparticle, simple manufacturing process, and release of the encapsulated drug for a period of time. It is to provide a biodegradable polymer microparticle-like preparation and a method for producing the same that can exhibit an optimal therapeutic effect for diseases requiring long-term treatment.
도 1a은 미립자 제조 실시예 1의 방법으로 제조된 약물이 함유되지 않은 생분해성 고분자 미립자의 입자분포를 나타낸 시차주사 현미경사진이며,Figure 1a is a differential scanning micrograph showing the particle distribution of the biodegradable polymer microparticles containing no drug prepared by the method of producing microparticles Example 1,
도 1b는 미립자 제조 실시예 1에서 제조된 다공성 구조를 갖는 미립자의 표면을 나타낸 시차주사 현미경사진이며,Figure 1b is a differential scanning micrograph showing the surface of the fine particles having a porous structure prepared in Preparation Example 1,
도 2는 실시예 2 (●, 폴리락트산:염화메틸렌:아세트산에틸=1:9:0), 실시예 5 (▲, 폴리락트산:염화메틸렌:아세트산에틸=1:6:3), 및 실시예 4 (■, 폴리락트산:염화메틸렌:아세트산에틸=1:4.5:4.5)에서 제조한 생분해성 고분자 미립자로부터 테트라사이클린의 용출양상을 나타낸 그래프이며,FIG. 2 shows Example 2 (●, polylactic acid: methylene chloride: ethyl acetate = 1: 9: 0), Example 5 (▲, polylactic acid: methylene chloride: ethyl acetate = 1: 6: 3), and Example 4 (■, polylactic acid: methylene chloride: ethyl acetate = 1: 4.5: 4.5) is a graph showing the dissolution pattern of tetracycline from the biodegradable polymer microparticles prepared in
도 3은 실시예 1 (●, 폴리락트산:염화메틸렌:아세트산에틸=1:9:0), 실시예 7 (▲, 폴리락트산:염화메틸렌:아세트산에틸=1:6:3), 및 실시예 6 (■, 폴리락트산:염화메틸렌:아세트산에틸=1:4.5:4.5)에서 제조한 생분해성 고분자 미립자로부터 플루비프로펜의 용출양상을 나타낸 그래프이며,FIG. 3 shows Example 1 (●, polylactic acid: methylene chloride: ethyl acetate = 1: 9: 0), Example 7 (▲, polylactic acid: methylene chloride: ethyl acetate = 1: 6: 3), and Example 6 (■, polylactic acid: methylene chloride: ethyl acetate = 1: 4.5: 4.5) is a graph showing the elution pattern of flubiprofen from the biodegradable polymer microparticles prepared in
도 4는 실시예 3 (●, 폴리락트산:염화메틸렌:아세트산에틸=1:9:0), 및 실시예 8 (▲, 폴리락트산:염화메틸렌:아세트산에틸=1:4.5:4.5)에서 제조한 생분해성 고분자 미립자로부터 메토트렉세이트의 용출양상을 나타낸 그래프이며 메토트렉세이트 분말(■)로부터의 용출양상과 비교하여 도시하였다.4 is prepared from Example 3 (•, polylactic acid: methylene chloride: ethyl acetate = 1: 9: 0), and Example 8 (▲, polylactic acid: methylene chloride: ethyl acetate = 1: 4.5: 4.5) It is a graph showing the elution pattern of methotrexate from biodegradable polymer microparticles and compared with the elution pattern from methotrexate powder (■).
본 발명은, 고분자 물질을 유기용매에 용해시켜 고분자용액을 제조하고 여기에 약물을 첨가하고 상온에서 건조하여 매트릭스를 제조한 후, 이를 분쇄하여 고분자 미립자형 제제를 제조하는 방법 및 이렇게 제조된 고분자 미립자형 제제에 관한 것이다.The present invention is to prepare a polymer solution by dissolving a polymer material in an organic solvent, adding a drug to it, and drying at room temperature to prepare a matrix, and then pulverizing it to prepare a polymer particulate preparation and the polymer fine particles thus prepared. It relates to a type formulation.
본 발명에 따른 생분해성 미립자를 제조하는데 사용될 수 있는 고분자 물질로서는 폴리락트산, 폴리락트산-글리콜산 공중합체, 및 폴리카프로락톤을 들 수 있다. 본 발명에 따르는 생분해성 미립자를 제조하는데 사용될 수 있는 상기 고분자물질의 바람직한 분자량은 50,000∼400,000 Da이다. 상기 고분자 물질을 유기용매에 용해시켜 사용할 때 그 농도는 유기용매를 기준으로 0.5∼20%w/v가 바람직하다. 0.5%w/v 이하이면 미립자 형성시 약물방출 조절능이 저하되고, 20%w/v 이상이면 매우 점조하여 고분자용액 자체를 제조하기 어렵게 된다.Polymeric materials that can be used to prepare the biodegradable particulates according to the invention include polylactic acid, polylactic acid-glycolic acid copolymers, and polycaprolactone. The preferred molecular weight of the polymeric material which can be used to prepare the biodegradable fine particles according to the present invention is 50,000 to 400,000 Da. When the polymer material is dissolved in an organic solvent and used, the concentration thereof is preferably 0.5 to 20% w / v based on the organic solvent. If it is 0.5% w / v or less, the drug release control ability is reduced during the formation of fine particles, and if it is 20% w / v or more, it becomes very viscous to make the polymer solution itself difficult to prepare.
상기 고분자 물질을 용해시키는 데 사용할 수 있는 유기용매로서는, 고분자 물질을 잘 용해시킬 수 있을 뿐만아니라 상온에서 쉽게 건조하여 미립자형 제제를 제조할 수 있다면 어떠한 용매라도 사용할 수 있다. 바람직한 예로서는 염화메틸렌을 들 수 있다.As the organic solvent that can be used to dissolve the polymer material, any solvent can be used as long as it can dissolve the polymer material well and can be easily dried at room temperature to prepare a particulate preparation. Preferred examples include methylene chloride.
본 발명의 한 실시태양으로서 유기용매로서 혼합용매를 사용할 수 있다. 즉 고분자 물질을 잘 용해시키면서 비점이 낮아 상온에서 쉽게 증발시킬 수 있는 용매(1차 용매)와 더불어, 이보다 약간 비점이 높으면서 고분자 물질에 대한 용해력이 좀 떨어지는 용매(2차 용매)를 추가로 혼합하여 사용할 수 있다. 2차 용매의 사용은 미립자형 제제 매트릭스에 공극형성을 유발시켜주며 이로써 용출속도를 적절히 조절하여 최적의 용출양상을 갖는 미립자형 제제 수득을 보다 쉽게 실현시킨다. 이러한 2차 용매의 바람직한 예로서는 아세트산에틸, N-메틸피롤린, 에탄올 등을 들 수 있다. 1차 용매에 2차 용매를 추가로 혼합하여 사용할 때 그 바람직한 혼합비율은 사용할 약물의 물리화학적 특성 및 체내 동태학적 특성에 따라, 또한 기타 선택된 고분자물질 등에 따라 결정된다. 다만 약물이 1∼4주에 걸쳐 방출되도록 혼합용매의 비율을 조절하는 것이 바람직하며 추가하는 2차 용매의 양이 증가할수록 생성되는 미립자형 제제의 용출속도는 빨라지게 된다. 본 발명에서 혼합용매를 사용할 경우 바람직한 혼합비는 1차 용매인 염화메틸렌에 대한 2차 용매의 용량비로서 1:0.25∼1 이다.As one embodiment of the present invention, a mixed solvent may be used as the organic solvent. In other words, the solvent can be easily evaporated at room temperature while dissolving the polymer material well (lower boiling point), and the solvent (secondary solvent) having a slightly higher boiling point and a little dissolving ability to the polymer material is further mixed. Can be used. The use of secondary solvents leads to the formation of voids in the particulate formulation matrix, thereby making it easier to obtain particulate formulations with optimal dissolution profiles by appropriately controlling the dissolution rate. Preferred examples of such secondary solvents include ethyl acetate, N-methylpyrroline, ethanol and the like. When the secondary solvent is additionally mixed with the primary solvent, the preferred mixing ratio is determined according to the physicochemical and body dynamic properties of the drug to be used and also other selected polymer materials. However, it is preferable to adjust the ratio of the mixed solvent so that the drug is released over 1 to 4 weeks, and the dissolution rate of the resulting particulate preparation increases as the amount of the added secondary solvent increases. When using a mixed solvent in the present invention, the preferred mixing ratio is 1: 0.25 to 1 as the capacity ratio of the secondary solvent to methylene chloride as the primary solvent.
혼합용매를 사용할 때의 고분자 미립자형 제제의 형성과정을 예를 들어 설명해보면 다음과 같다. 1차 용매로서 염화메틸렌과 2차 용매로서 아세트산에틸을 혼합하고 여기에 고분자물질로서 폴리락트 산을 용해시킨 후, 이 혼합액을 건조시키면 염화메틸렌이 먼저 증발하기 시작한다. 이것은 염화메틸렌의 비점이 39.75℃이고 아세트산에틸의 비점이 77℃로서, 염화메틸렌이 아세트산에틸의 비점보다 낮기 때문이다. 염화메틸렌이 증발하면서 폴리락트산 매트릭스가 형성되기 시작하는데 신속히 증발되는 염화메틸렌이 있던 부분은 조밀한 매트릭스가 형성되지만 폴리락트산에 대한 용해력이 작은 아세트산에틸이 존재하던 부분은 작은 구멍 내지 크랙을 형성하게 되는 것이다. 상온에서 24시간이 경과되면 휘발성물질인 아세트산에틸이 완전 증발되게 되는데, 이때 아세트산에틸이 있던 부위가 미세한 구멍이 되면서 다공성 내부구조가 이루어진다.Referring to the formation process of the polymer particulate preparation when using a mixed solvent as an example. Methylene chloride is mixed as a primary solvent and ethyl acetate as a secondary solvent, polylactic acid is dissolved therein as a polymer material, and the mixed solution is dried, and methylene chloride begins to evaporate first. This is because the boiling point of methylene chloride is 39.75 ° C, the boiling point of ethyl acetate is 77 ° C, and methylene chloride is lower than the boiling point of ethyl acetate. As the methylene chloride evaporates, a polylactic acid matrix begins to form, where the rapidly evaporating methylene chloride forms a dense matrix, but the portion where ethyl acetate, which has little solubility to polylactic acid, forms small pores or cracks. will be. After 24 hours at room temperature, the volatile ethyl acetate is completely evaporated. At this time, a portion of the ethyl acetate becomes a fine hole and a porous internal structure is formed.
다시 말하면, 염화메틸렌만 이용하여 미립자형 제제를 제조하면 조밀한 매트릭스구조를 갖는 미립자형 제제가 형성되지만, 본 발명에 따르는 상기 혼합용매를 이용하여 제조하면 다공성 매트릭스구조를 갖는 미립자형 제제가 형성되는 것이다.In other words, when the particulate preparation is prepared using only methylene chloride, the particulate preparation having a dense matrix structure is formed, but the particulate preparation having a porous matrix structure is formed when prepared using the mixed solvent according to the present invention. will be.
본 발명에 의해 적용 가능한 약물로서는 그 물리화학적 특성이 특별한 제한이 없으며 다만 본 발명에 따르는 생분해성 고분자 미립자형 제제에 적용시킴으로써 치료효과를 상승시킬 수 있는 약물이라면 어떠한 것이라도 바람직하다. 본 발명의 제조방법이 선행기술과 달리 수상에 유화 또는 현탁시키는 단계가 없기 때문에 약물이 소실될 우려가 없을 뿐만 아니라 가열 또는 가온 단계가 없기 때문에 열에 의한 약물의 비활성화 또는 파괴의 우려가 없기에 적용할 수 있는 약물에 제한이 없는 것이다. 그 예로서는 치주염치료제, 중이염치료제, 부비강염치료제, 골질환치료제, 안질환치료제, 전립선염치료제 등의 항생제; 항암제; 관절염치료제 등의 소염제; 및 내분비질환치료제 등의 스테로이드성 약물을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 보다 구체적으로는 테트라사이클린계, 세팔로스포린계, 페니실린계, 오플록사신계, 에리스로마이신계 등의 항생제; 플루비프로펜, 케토프로펜, 인도메타신, 피록시캄, 메페남산등의 소염제; 백신, 성장호르몬, 인슐린, 혈소판유래성장인자, 상피성장인자, 변환성장인자 등의 단백의약품; 메토트렉세이트, 아트리아마이신, 5-플루오르우라실, 탁솔 등의 항암제를 들 수 있다. 사용되는 약물의 양은 단백의약품을 제외하고는 고분자물질의 중량에 대하여 0.1~0.3 중량부가 바람직하다. 한편 단백의약품의 경우에는 1회 투여량과 그 활성에 따라 크게 변동된다. 이중 특히 혈소판유래성장인자는 1회 투여용 제제가 100∼5,000 ng을 함유하는 것이 바람직하며 따라서 그 함량은 고분자물질의 중량에 대하여 1×10-7∼5×10-6중량부가 바람직하다.The drug applicable by the present invention is not particularly limited in its physicochemical properties, but any drug that can enhance the therapeutic effect by applying to the biodegradable polymer particulate preparation according to the present invention is preferable. Unlike the prior art, the manufacturing method of the present invention does not have a step of emulsifying or suspending the aqueous phase, and there is no fear of the drug being lost, and there is no fear of inactivation or destruction of the drug by heat because there is no heating or heating step. There is no limit to the drugs. Examples include antibiotics such as periodontitis treatment, otitis media treatment, sinusitis treatment, bone disease treatment, eye disease treatment and prostatitis treatment; Anticancer agents; Anti-inflammatory agents such as arthritis treatments; And steroidal drugs such as endocrine disease treatments, but are not limited thereto. More specifically, antibiotics such as tetracycline, cephalosporin, penicillin, oploxacin, and erythromycin; Anti-inflammatory agents such as flubiprofen, ketoprofen, indomethacin, pyroxycam, and mefenamic acid; Protein drugs such as vaccines, growth hormones, insulin, platelet-derived growth factors, epidermal growth factors, and transformation growth factors; Anticancer agents, such as methotrexate, atriamycin, 5-fluorouracil, and taxol. The amount of drug to be used is preferably 0.1 to 0.3 parts by weight based on the weight of the polymer, except for protein drugs. Protein drugs, on the other hand, vary greatly depending on the dose and its activity. In particular, the platelet-derived growth factor preferably contains 100 to 5,000 ng of the single-dose preparation, and therefore the content thereof is preferably 1 × 10 −7 to 5 × 10 −6 parts by weight based on the weight of the polymer material.
약물은 고분자물질을 유기용매에 용해시킨 후 첨가하거나, 고분자물질 및 유기용매와 동시에 첨가할 수 있다.The drug may be added after dissolving the polymer in an organic solvent or simultaneously with the polymer and the organic solvent.
또한 고분자 용액에 친수성물질을 추가로 가하여 미립자형 제제를 제조할 수 있다. 친수성물질을 첨가하게 되면 매트릭스가 생체내의 수분과 융화가 잘되어 수분침투력이 증가하게 된다. 이에 따라 약물이 미립자로부터 용이하게 용출되게 되며, 병소주입시 주변조직과의 친화성을 향상시킬 수 있다. 이러한 친수성물질로는 폴리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜-폴리프로필렌글리콜 공중합체(폴록사머: 독일 BASF사), 글리세린 등이 포함되며, 그 사용량은 고분자물질의 중량에 대하여 0.1~0.3 중량부가 바람직하다.In addition, a hydrophilic material may be added to the polymer solution to prepare a particulate formulation. When the hydrophilic material is added, the matrix is well compatible with the moisture in the living body, thereby increasing the moisture permeability. Accordingly, the drug is easily eluted from the microparticles, and can improve the affinity with the surrounding tissue when the lesion is injected. Such hydrophilic materials include polyethylene glycol, polyethylene glycol-polypropylene glycol copolymer (poloxamer: BASF, Germany), glycerin, and the like. The amount of the hydrophilic material is preferably 0.1 to 0.3 parts by weight based on the weight of the polymer material.
또한 고분자 용액에 비이온성 계면활성제를 추가로 가할 수 있다. 상기의 친수성물질을 가하거나, 유기용매에 용해되지 않고 물에만 용해되는 약물을 사용할 경우, 이 비이온성 계면활성제를 가하여 본 발명의 제법에 따라 미립자형 제제를 제조할 수 있다. 또한 이때 물을 더욱 가하여 유중수형(w/o) 에멀션을 형성시킨 후 본 발명의 제법에 따라 미립자형 제제를 제조할 수도 있다. 비이온성 계면활성제에 의해 에멀션화성 및 분산성이 증가함에 따라 고분자 미립자형 제제의 수분친화성이 증가된다. 에멀션화 기법에 의해 약물의 용출양상 또한 조절할 수도 있다. 상기 목적에 부합하는 비이온성계면활성제라면 어느 것이라도 사용할 수 있으며 본 발명에서는 그 하나의 예로서 스판80(일본국 소하화학주 제조)을 사용하였다.It is also possible to add nonionic surfactants to the polymer solution. When the above hydrophilic substance is used or a drug which is not dissolved in an organic solvent but dissolved only in water is used, the nonionic surfactant can be added to prepare a particulate preparation according to the preparation method of the present invention. In this case, further water may be added to form a water-in-oil (w / o) emulsion, and then particulate preparations may be prepared according to the preparation of the present invention. As the emulsification and dispersibility increase by the nonionic surfactant, the water affinity of the polymer particulate preparation increases. Emulsification techniques can also control the dissolution of the drug. Any nonionic surfactant meeting the above purpose can be used. In the present invention, Span 80 (manufactured by Soha Chemical Co., Ltd.) was used as one example thereof.
상기의 구성성분을 함유한 혼합용액을 상온에서 건조하면 매트릭스가 형성되는데, 이를 분쇄기로 분쇄하여 마이크론 단위의 입도를 갖는 미립자를 제조한다. 바람직한 입자크기는 45∼150 ㎛이며 더욱 바람직하게는 100 ㎛이다. 상기 분쇄기는 마이크로밀, 제트밀 등 어느 것을 사용해도 무방하다.When the mixed solution containing the above components is dried at room temperature, a matrix is formed, which is pulverized with a grinder to produce fine particles having a particle size in microns. The preferred particle size is 45-150 μm, more preferably 100 μm. The mill may be any one of a micromill and a jet mill.
본 발명에 따르는 미립자형 제제는 식염수 등에 분산시킨 후 주사기를 사용하여 병소부위에 주사할 수 있다. 또 국소병소 부위에서의 체류성을 증가시키기 위해서 겔상의 기제에 미립자형 제제를 분산시켜 사용할 수도 있다. 겔에 분산된 미립자형 제제는 병소부위에서 오랫동안 체류하면서 약물이 서방출되어 현저히 개선된 치료효과를 기대할 수 있다. 상기 겔 기제로는 폴리카르보필, 키토산, 알긴산 등의 점착성 고분자류; 피브린 등의 단백질; 플라스티베이스, 글리세린 등을 들 수 있다.The particulate preparation according to the invention can be dispersed in saline or the like and injected into the lesion site using a syringe. Moreover, in order to increase the retention in a local lesion site | part, it can also use disperse | distributing a particulate-form preparation in a gel-like base material. The particulate preparation dispersed in the gel can be expected to have a markedly improved therapeutic effect due to slow release of the drug while staying at the lesion site for a long time. Examples of the gel base include tacky polymers such as polycarbophil, chitosan and alginic acid; Proteins such as fibrin; Plastibase, glycerin, and the like.
본 발명에 따르는 생분해성 고분자 미립자형 제제의 제조방법은, 고분자물질과 약물을 유기용매에 용해시킨 혼합용액을 수상에 분산시켜 o/w형 에멀션을 제조하는 종래의 단계를 없애므로써 종래기술에서 나타나는 약물이 수상으로 누출되어 소실되어 약물 봉입효율이 떨어지고 약물 봉입율의 재현성이 나쁜 단점을 극복하였을 뿐만 아니라 수상 등에 분산시키는 조작없이 약물이 포함된 혼합용액을 그대로 건조시켜 분쇄하므로 약물 봉입효율이 100 % 가까이되며 균질한 제제가 간단히 제조될 수 있다. 더우기 제조과정에 온도 상승이 수반되지 않기 때문에 열에 불안전한 약물도 적용할 수 있는 탁월한 제조방법이다. 또한 매트릭스 내에 함유되어 있는 약물이 서방출되기 때문에 장기간 치료효과를 기대할 수 있을 뿐만아니라 혼합용매의 사용으로 매트릭스의 다공성 구조를 적절히 조절하여 최적의 약물 방출속도를 나타내는 미립자형 제제를 제조할 수 있다는 장점이 있다. 하기의 실험예에서 혼합용매의 효과를 보다 자세히 설명하였다.The method for producing a biodegradable polymer particulate preparation according to the present invention is achieved by eliminating the conventional step of preparing an o / w emulsion by dispersing a mixed solution of a polymer material and a drug dissolved in an organic solvent in an aqueous phase. The drug leaked into the water phase and lost, resulting in poor drug encapsulation efficiency and poor reproducibility of drug encapsulation. In addition, 100% drug encapsulation efficiency was achieved by drying and pulverizing the mixed solution containing the drug as it is without dispersing it in the water phase. Close and homogeneous formulations can be prepared simply. Moreover, it is an excellent manufacturing method that can be applied to drugs that are unsafe to heat because no temperature rise is involved in the manufacturing process. In addition, since the drug contained in the matrix is released slowly, the long-term therapeutic effect can be expected, and the use of a mixed solvent allows the preparation of a particulate-form formulation showing an optimal drug release rate by appropriately adjusting the porous structure of the matrix. There is this. In the following experimental example, the effect of the mixed solvent was described in more detail.
본 발명이 그 실시예에 대하여 상세하게 설명하고 있지만, 본 발명의 사상과 범위 내에서 다양한 실시예와 변화가 가능할 것으로 이해될 것이다.While the invention has been described in detail with respect to its embodiments, it will be understood that various embodiments and modifications are possible within the spirit and scope of the invention.
미립자 제조 실시예 1Particulate Preparation Example 1
분자량이 360,000 Da인 폴리락트산 1 g을 염화메틸렌 4.5 ml와 아세트산에틸 4.5 ml의 혼합용액에 용해시켰다. 이 용액을 상온의 공기 중에서 24시간 동안 건조하여 매트릭스를 얻었다. 얻어진 매트릭스를 마이크로밀을 이용하여 100 ㎛ 입도의 미립자를 제조하였다. 제조된 미립자의 시차주사 현미경 사진을 도 1a 및 1b에 나타내었다. 하기 실시예에서 제조된 약물을 함유하는 미립자형 제제도 동일한 구조를 나타내었다.1 g of polylactic acid having a molecular weight of 360,000 Da was dissolved in a mixed solution of 4.5 ml of methylene chloride and 4.5 ml of ethyl acetate. This solution was dried in air at room temperature for 24 hours to obtain a matrix. The obtained matrix produced microparticles | fine-particles of 100 micrometer particle size using a micromill. Differential scanning micrographs of the prepared microparticles are shown in Figures 1a and 1b. The microparticulate formulation containing the drug prepared in the following example also showed the same structure.
실시예 1∼39Examples 1-39
하기의 표 1~4에 기재된 고분자물질, 용매, 약물, 스판80 및 친수성물질을 혼합하고 상온에서 24시간 동안 건조한 후, 마이크로밀로 분쇄하여 100 ㎛의 미립자형 제제를 제조하였다.The polymers, solvents, drugs, span 80 and hydrophilic materials described in Tables 1 to 4 were mixed and dried at room temperature for 24 hours, and then pulverized with a micromill to prepare a 100 μm particulate formulation.
실험예 1.Experimental Example 1.
실시예 1~8에서 제조된 각각의 미립자형 제제를 0.1M 인산염 완충액(pH7.4)에 넣은 후, 교반수조에서 37℃, 15rpm으로 교반시켰다. 이후 일정시간 간격으로 방출액을 취하여 자외부 흡광광도계를 이용하여 흡광도를 측정하였다. 흡광도는 테트라사이클린은 274 nm, 플루비프로펜은 247 nm, 메토트렉세이트는 280 nm에서 측정한 후, 방출된 양을 계산하였다. 그 결과를 각각 도 2, 3 및 4에 나타낸다.Each of the particulate preparations prepared in Examples 1 to 8 was placed in 0.1 M phosphate buffer (pH 7.4), followed by stirring at 15 ° C. at 37 ° C. in a stirred water bath. Then, the emission solution was taken at regular intervals and the absorbance was measured using an ultraviolet absorbance spectrometer. Absorbance was measured at 274 nm for tetracycline, 247 nm for flubiprofen, and 280 nm for methotrexate, and then the amount released was calculated. The results are shown in FIGS. 2, 3 and 4, respectively.
도 2는 미립자형 제제로부터 테트라사이클린의 방출 실험결과를 나타낸 것이다. 테트라사이클린은 초기에 속방출된 후, 10일간 소량씩 지속적으로 서방출된다는 것을 알 수 있다. 테트라사이클린은 폴리락트산 내부에 용해되어 있는 상태가 아니고 다공성 구조 내부에 분산되어 있는 상태이므로, 외부에 노출되어 있는 테트라사이클린 입자가 먼저 용출된 후 내부에 포착된 약물이 용출되면서 이러한 용출경향을 보이는 것이다. 그리고 용매의 조성에 따른 미립자형 제제로부터의 약물방출실험 결과, 혼합용매를 사용한 경우(■, 실시예 4; 및 ▲, 실시예 5)가 단일 용매만으로 제조된 미립자형 제제(●, 실시예 2)에 비해 용출량이 증가하였다. 이것은 혼합용매에 의해 고분자 미립자의 구조가 다공성으로 되어 방출액과의 접촉면을 증가시키기 때문이다. 또한 아세트산에틸이 증가될수록 약물의 용출량이 증가되는 것은 아세트산에틸이 폴리락트산 용액내에서 내부침전제(internal coagulant)로서 작용하여 다공성 구조를 더욱 현저하게 증가시키기 때문이다. 이러한 결과에 따라 유기용매의 비율에 따른 약물의 용출량을 제어할 수 있으며, 향후 치료요건에 따라 용출량도 조절가능하다는 것을 알 수 있다.Figure 2 shows the results of the release of tetracycline from the particulate formulation. It can be seen that tetracycline is sustained release in small amounts for 10 days after initial release. Since tetracycline is not dissolved in the polylactic acid but dispersed inside the porous structure, tetracycline particles exposed to the outside are first eluted, and then the drug trapped inside is eluted. . And as a result of drug release from the particulate preparation according to the composition of the solvent, when the mixed solvent is used (■, Example 4; and ▲, Example 5), the particulate preparation (●, Example 2) prepared with only a single solvent Elution increased compared to). This is because the structure of the polymer fine particles is made porous by the mixed solvent to increase the contact surface with the discharge liquid. In addition, the elution amount of the drug increases with increasing ethyl acetate because the ethyl acetate acts as an internal coagulant in the polylactic acid solution to increase the porous structure more remarkably. Based on these results, it is possible to control the dissolution amount of the drug according to the ratio of the organic solvent, and it can be seen that the dissolution amount can be adjusted according to the future treatment requirements.
도 3은 미립자형 제제로부터 소염제인 플루비프로펜의 방출 실험결과를 나타낸 것이다. 테트라사이클린의 경우와 마찬가지로 단일용매를 사용한 경우(●, 실시예 1)에 비하여 혼합용매를 사용한 경우(■, 실시예 6; 및 ▲, 실시예 7), 특히 아세트산에틸 양이 높은 경우(실시예 6)에 더욱 약물의 용출량이 증가한다는 것을 관찰하였다. 한편 플루비프로펜의 경우 1일 방출 이후 10일간 용출량이 지속적으로 증가하였는데 이는 폴리락트산 매트릭스 내부에 용해된 플루비프로펜이 폴리락트산 내부로부터 지속적으로 확산되면서 용출되기 때문이다.Figure 3 shows the results of the release of flubiprofen anti-inflammatory agent from the particulate preparation. As in the case of tetracycline, when a mixed solvent is used (■, Example 6; and ▲, Example 7) compared with the case where a single solvent is used (Example 1), especially when the amount of ethyl acetate is high (Example It was observed that the elution amount of the drug increased further in 6). Meanwhile, in the case of flubiprofen, the amount of elution continuously increased for 10 days after the daily release, because the flubipropene dissolved in the polylactic acid matrix was continuously eluted from the polylactic acid.
도 4는 미립자형 제제로부터 항암제인 메토트렉세이트의 방출 실험결과를 나타낸 것이다. 메토트렉세이트 분말(■)을 이용한 경우보다 폴리락트산 미립자 (▲, 실시예 8; 및 ●, 실시예 3)를 이용한 경우가 약물방출이 지연됨을 관찰할 수 있었다. 이는 매트릭스로부터의 확산이 조절되어 약물이 지속적으로 방출되기 때문이다. 또한 다른 약물의 경우와 마찬가지로 혼합용매를 사용한 경우 다공성 구조가 형성되기 때문에 메토트렉세이트의 용출량이 증가되었다.Figure 4 shows the results of the release of methotrexate, an anticancer agent, from the particulate preparation. It was observed that drug release was delayed in the case of using polylactic acid microparticles (▲, Example 8; and ●, Example 3) than in the case of methotrexate powder (■). This is because the diffusion from the matrix is controlled so that the drug is released continuously. Also, as in the case of other drugs, when the mixed solvent was used, the elution amount of methotrexate was increased because a porous structure was formed.
상기한 바와 같이, 본 발명은 질환치료에 유효한 약물을 국소에서 효과적으로 약효를 발휘시킬 수 있는 미립자형 제제의 제조에 있어서, 수중유상 형태의 유제 또는 현탁제를 형성시키는 단계를 없애고 또한 용매의 건조시 가온 또는 가열의 조건을 없애므로써 약물의 소실없이 완전한 봉입 및 재현성 있고 균질한 약물봉입을 가능하게 하였으며 열에 의한 약물의 활성저하 또는 파괴를 방지할 수 있게 하였다. 또한 더불어 2차 용매의 사용으로 미립자의 구조를 다공성을 조절하여 약물의 용출속도 및 양상을 약물 특성에 맞춰 최적으로 조절할 수 있으며 따라서 국소에서의 약물 용출조절에 따른 치료효율을 극대화를 제공한다.As described above, the present invention eliminates the step of forming an oil-in-water emulsion or suspension in the preparation of an oil-in-water form in the preparation of a particulate formulation capable of effectively medicating a drug effective for treating a disease locally. By eliminating the conditions of heating or heating, it is possible to completely encapsulate, reproducible and homogeneous drug encapsulation without loss of the drug, and to prevent deactivation or destruction of the drug by heat. In addition, by controlling the porosity of the microparticle structure by the use of a secondary solvent, the dissolution rate and aspect of the drug can be optimally adjusted according to the characteristics of the drug, thus maximizing the treatment efficiency according to the local drug dissolution control.
Claims (16)
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| KR1019990037255A KR20000022894A (en) | 1998-09-05 | 1999-09-03 | Biodegradable particulate polymeric preparation and process for producing thereof |
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