KR20000016782A - Process for preparing tetrahydroimidazoquinolinamines - Google Patents

Abstract

PURPOSE: A preparation method of 6, 7, 8, 9-tetrahydro-1H-imidazo£4,5-c|quinolin-4-amines by reducing 1H-imidazo£4,5-c|quinolin-4-amine or of a 6H-imidazo£4,5-c|tetrazolo£1,5-a|quinoline is provided which can be used in the form of acid addition salt and as an immune modulator. CONSTITUTION: The process for preparing 6, 7, 8, 9-tetrahydro-1H-imidazo£4,5-c|quinolin-4-amines(I) comprises a reduction process of a 1H-imidazo£4,5-c|quinolin-4-amine or of a 6H-imidazo£4,5-c|tetrazolo£1,5-a|quinoline(II) in the presence of platinum oxide at pressure of 25-100 psi(1.72 times 10¬5-6.89 times 10¬5 Pa) and a separating process of a compound of general formula(I) or its acid addition salt is described. In formula, R1,R2,Rs,Rt,R have the meanings given in the description.

Description

테트라히드로이미다조퀴놀린아민의 제조 방법Method for preparing tetrahydroimidazoquinolinamine

특정의 면역 조절제인 6,7,8,9-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 및 이것의 제조 방법은 미국 특허 제5,352,784호(니콜라이드)에 공지 및 개시되어 있다. 이 개시된 방법에서는 환형 β-케토에스테르 또는 5,6,7,8-테트라히드로-4-히드록시-3-니트로-2(1H)-퀴놀린을 출발 물질로 사용한 후 분자의 나머지 부분을 형성시켰다.Certain immunomodulators 6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo [4,5-c] quinolin-4-amines and methods for their preparation are known from US Pat. No. 5,352,784 (Nicolide) and Is disclosed. In this disclosed method, cyclic β-ketoester or 5,6,7,8-tetrahydro-4-hydroxy-3-nitro-2 (1H) -quinoline was used as starting material and then the rest of the molecule was formed.

발명의 요지The gist of the invention

본 발명은,The present invention,

(i) 하기 화학식 II의 화합물을 제공하는 단계,(i) providing a compound of formula II,

(ii) 수소압 하에서 산화플라티늄(IV)의 존재 하에 강산 중의 하기 화학식 II의 화합물 용액 또는 현탁액을 환원시키는 단계,(ii) reducing the solution or suspension of the compound of formula (II) in a strong acid in the presence of platinum (IV) under hydrogen pressure,

(iii) 하기 화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 부가염을 분리시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.(iii) isolating a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable addition salt thereof.

상기 식 중,In the above formula,

R¹은 수소, C₃, C₄또는 C₅의 시클로알킬, C₁∼약 C₁₀의 직쇄형 또는 분지형 알킬 및 C₁∼약 C₁₀의 치환된 직쇄형 또는 분지형 알킬로 구성된 군 중에서 선택되고, 이때 치환기는 C₃∼약 C₆의 시클로알킬, 및 C₁∼약 C₄의 직쇄형 또는 분지형 알킬로 치환된 C₃∼약 C₆의 시클로알킬, C₁∼약 C₆의 히드록시알킬, C₁∼약 C₄의 알콕시부 및 C₂∼약 C₆의 알킬부를 함유하는 알콕시알킬, 아실옥시부가 C₂∼약 C₄의 알카노일옥시 또는 벤조일옥시이고 알킬부는 C₁∼약 C₆인 아실옥시알킬, C₁∼약 C₄의 아미노알킬, 및 C₂∼약 C₄의 알킬부를 포함하는 모르폴리노알킬로 구성된 군 중에서 선택되고,R ¹ is selected from the group consisting of hydrogen, C ₃ , C ₄ or C ₅ cycloalkyl, C ₁ to about C ₁₀ straight or branched alkyl and C ₁ to about C ₁₀ substituted straight or branched alkyl Wherein a substituent is selected from C ₃ to about C ₆ cycloalkyl, and C ₁ to about C ₄ straight or branched alkyl, C ₃ to about C ₆ cycloalkyl, C ₁ to about C ₆ Alkoxyalkyl containing an hydroxyalkyl, an alkoxy moiety of C ₁ to about C ₄ and an alkyl moiety of C ₂ to about C ₆ , an acyloxy moiety of alkanoyloxy or benzoyloxy of C ₂ to about C ₄ and the alkyl moiety is C ₁ to Is selected from the group consisting of acyloxyalkyl which is about C ₆ , aminoalkyl of C ₁ to about C ₄ , and morpholinoalkyl comprising an alkyl moiety of C ₂ to about C ₄ ,

R₂는 수소, C₁∼약 C₈의 직쇄형 또는 분지형 알킬 및 -C(R_s)(R_t)(X)로 구성된 군 중에서 선택되고,R ₂ is selected from the group consisting of hydrogen, C ₁ to about C ₈ straight or branched alkyl, and —C (R _s ) (R _t ) (X),

R_s및 R_t는 각각 수소 및 C₁∼약 C₄의 알킬로 구성된 군 중에서 선택되고,R _s and R _t are each selected from the group consisting of hydrogen and C ₁ to about C ₄ alkyl,

X는 C₁∼약 C₄의 알콕시, C₁∼약 C₄의 알콕시부 및 C₁∼약 C₄의 알킬부를 포함하는 알콕시알킬, C₁∼약 C₄의 알킬기를 포함하는 알킬아미도, 아미노, 치환기가 C₁∼약 C₄의 알킬 또는 히드록시알킬인 치환된 아미노, 및 C₁∼약 C₄의 알킬부를 포함하는 모르폴리노알킬로 구성된 군 중에서 선택되며,X is C ₁ ~ Fig alkyl amino containing alkyl group of about C ₄ alkoxy, C ₁ ~ alkoxyalkyl containing from about C ₄ alkoxy portion and the C ₁ ~ of about C ₄ alkyl part, C ₁ ~ about C ₄ a, Amino, substituted amino wherein the substituent is C ₁ to about C ₄ alkyl or hydroxyalkyl, and morpholinoalkyl comprising an alkyl moiety of C ₁ to about C ₄ , and

R은 수소, C₁∼약 C₄의 직쇄형 또는 분지형 알킬로 구성된 군 중에서 선택된다.R is selected from the group consisting of hydrogen, C ₁ to about C ₄ straight or branched alkyl.

본 발명은 또한The invention also

(i) 하기 화학식 III의 화합물을 제공하는 단계,(i) providing a compound of formula III,

(ii) 수소압 하에서 산화플라티늄(IV)의 존재 하에 강산 중의 하기 화학식 III의 화합물 용액 또는 현탁액을 환원시키는 단계,(ii) reducing a solution or suspension of the compound of formula III in a strong acid in the presence of platinum (IV) under hydrogen pressure,

(iii) 하기 화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 부가염을 분리시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.(iii) providing a process for the preparation of a compound of formula (I) comprising the step of isolating a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable addition salt thereof.

화학식 IFormula I

상기 식 중,In the above formula,

R, R₁및 R₂는 전술한 바와 같다.R, R ₁ and R ₂ are as described above.

본 발명은 6,7,8,9-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민의 제조 방법에 관한 것이다.The present invention relates to a process for the preparation of 6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo [4,5-c] quinolin-4-amine.

본원에서 치환기를 괄호 안에 기재한 것은 치환기가 임의로 존재한다는 것을 나타낸 것으로서, 예를 들어 4-(치환된) 아미노 화합물은 비치환된 4-아미노기 또는 치환된 4-아미노기를 포함하는 것이다.The description of the substituents in parentheses herein indicates that the substituents are optionally present, for example, the 4- (substituted) amino compound includes an unsubstituted 4-amino group or a substituted 4-amino group.

반응식 1은 본 발명의 방법을 도시한 것이다. 화학식 II의 화합물 및 이것의 제조 방법은, 예를 들어 본원 명세서에서 참고로 인용하고 있는 유럽 특허 출원 제90.301776.3호, 미국 특허 제4,689,338호(거스터), 제4,988,815호(안드레), 제5,175,296호(거스터), 제5,266,575호(거스터), 제5,376,976호(거스터), 제5,389,640호(거스터) 및 제5,395,937호(니콜라이드)에 개시되어 있다.Scheme 1 illustrates the method of the present invention. Compounds of formula (II) and methods for their preparation are described, for example, in European Patent Application No. 90.301776.3, U.S. Patent No. 4,689,338 (Guster), 4,988,815 (Andre), 5,175,296, which are incorporated herein by reference. 5,266,575 (guster), 5,376,976 (guster), 5,389,640 (guster) and 5,395,937 (Nicholide).

반응식 1의 단계(1)에서는, 화학식 II의 4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 환원시켜 화학식 I의 4-아미노-6,7,8,9-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 제공한다. 환원 반응은, 강산(예, 트리플루오로아세트산 또는 진한 황산) 중에 화학식 II의 화합물을 현탁시키거나 또는 용해시키고, 촉매량의 산화플라티디늄(V)을 첨가한 후, 이 혼합물을 수소압[25∼100 psi(1.72 X 10⁵∼6.89 X 10⁵Pa)]으로 처리하는 방식으로 수행한다. 임의로, 에탄올과 같은 용매를 사용할 수도 있다. 바람직한 방법은, 추가의 용매를 사용하지 않고 트리플루오로아세트산을 사용하는 방법이다. 이 반응은 파르(Paar) 장치에서 수행하는 것이 용이할 수 있다. 생성물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 산 부가염은 통상의 방법을 사용하여 분리한다.In step (1) of Scheme 1, 4-amino-1H-imidazo [4,5-c] quinoline of formula II is reduced to reduce 4-amino-6,7,8,9-tetrahydro-1H of formula I -Imidazo [4,5-c] quinoline is provided. The reduction reaction involves suspending or dissolving the compound of formula (II) in a strong acid (e.g. trifluoroacetic acid or concentrated sulfuric acid), adding a catalytic amount of platinum oxide (V), and then subjecting the mixture to hydrogen pressure [25]. It is accomplished by treatment with ^{~100 psi (1.72 X 10 5 ~6.89} X 10 5 Pa)]. Optionally, a solvent such as ethanol can also be used. The preferred method is to use trifluoroacetic acid without using additional solvent. This reaction may be easy to carry out in a Parr apparatus. The product or pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof is separated using conventional methods.

반응식 2(식 중, R 내지 R₂는 전술한 바와 같음)는 본 발명의 방법을 도시한 것이다. 화학식 IV의 비치환된 화합물은 공지된 화합물이며, 화학식 IV의 다른 화합물은 당업자에게 공지되어 있으며, 예를 들어 지리아노브의 문헌 [Chemistry of Heterocyclic Compounds(영문판), 1981,16, (12), 1286-1288]에 개시된 방법을 통해 제조할 수 있다.Scheme 2, wherein R to R ₂ are as described above, illustrates the process of the present invention. Unsubstituted compounds of formula (IV) are known compounds and other compounds of formula (IV) are known to those skilled in the art and are described, for example, in Zrianov, Chemistry of Heterocyclic Compounds , 1981, 16 , (12), 1286-1288.

반응식 2의 단계(1)에서는, 화학식 IV의 테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-5-올을 니트로화하여 화학식 V의 4-니트로테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-5-올을 제공한다. 그러한 반응의 통상적인 조건은 잘 공지되어 있다. R이 수소인 경우의 바람직한 조건은, 질산의 존재 하에 아세트산 중에서 가열하는 것이다. 다른 경우의 바람직한 조건은 사용된 구체적 테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-5-올의 종류에 따라 좌우될 것이며, 당업자들은 적당한 조건을 선택할 수 있을 것이다. 생성물은, 통상의 방법을 통해 반응 혼합물로부터 분리할 수 있다.In step (1) of Scheme 2, the tetrazolo [1,5-a] quinolin-5-ol of formula IV is nitrated to form 4-nitrotetrazolo [1,5-a] quinolin-5-ol of formula V To provide. Conventional conditions for such a reaction are well known. Preferred conditions when R is hydrogen are heating in acetic acid in the presence of nitric acid. Other preferred conditions will depend on the kind of specific tetrazolo [1,5-a] quinolin-5-ol used and those skilled in the art will be able to select appropriate conditions. The product can be separated from the reaction mixture via conventional methods.

반응식 2의 단계(2)에서는, 화학식 V의 4-니트로테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-5-올을 설포닐 할라이드 또는 바람직하게는 설폰산 무수물과 반응시켜 화학식 VI의 4-니트로테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-5-설포네이트를 제공한다. 적당한 설포닐 할라이드로는 알킬설포닐 할라이드(예, 메탄설포닐 클로라이드 및 트리플루오로메탄설포닐 클로라이드), 및 아릴설포닐 할라이드(예, 벤젠설포닐 클로라이드, p-브로모벤젠설포닐 클로라이드 및 p-톨루엔설포닐 클로라이드)가 있다. 적당한 설폰산 무수물로는, 상기 언급된 설포닐 할라이드에 상응하는 것들이 있다. 설폰산 무수물은, 반응 부산물로서 생성되는 설포네이트 음이온이 비교적 저조한 친핵성 물질이며, 자체적으로는 니트로기가 치환된 것과 같은 원하지 않는 부산물을 형성시키지 않는다는 점에서 바람직하다. 특히 바람직한 설폰산 무수물은 트리플루오로메탄설폰산 무수물이다.In step (2) of Scheme 2, 4-nitrotetrazolo [1,5-a] quinolin-5-ol of formula V is reacted with sulfonyl halide or preferably sulfonic anhydride to 4-nitrotetra of formula VI Jolo [1,5-a] quinoline-5-sulfonate is provided. Suitable sulfonyl halides include alkylsulfonyl halides (eg methanesulfonyl chloride and trifluoromethanesulfonyl chloride), and arylsulfonyl halides (eg benzenesulfonyl chloride, p-bromobenzenesulfonyl chloride and p Toluenesulfonyl chloride). Suitable sulfonic acid anhydrides include those corresponding to the aforementioned sulfonyl halides. Sulphonic anhydrides are preferred in that sulfonate anions produced as reaction byproducts are relatively poor nucleophilic materials and do not themselves form unwanted byproducts such as nitro groups substituted. Particularly preferred sulfonic acid anhydride is trifluoromethanesulfonic anhydride.

이 반응은, 화학식 V의 화합물을 적당한 용매(예, 디클로로메탄) 중에서 염기, 바람직하게는 과량의 t-아민 염기(예, 트리에틸 아민과 같은 트리알킬아민 염기)와 혼합한 후 설포닐 할라이드 또는 설폰산 무수물을 첨가하는 방식으로 수행하는 것이 바람직하다. 이러한 첨가는 저온(예, 0℃) 하에서 조절 방식(예, 적가)으로 수행하는 것이 바람직하다. 생성물은 통상의 방법으로 분리할 수 있거나, 또는 단계(3)과 관련하여 후술된 바와 같이 분리하지 않고 수행할 수도 있다.This reaction is carried out by mixing the compound of formula V with a base, preferably with an excess of t-amine base (e.g. trialkylamine base such as triethyl amine) in a suitable solvent (e.g. dichloromethane) or sulfonyl halide or Preference is given to adding sulfonic acid anhydride in such a manner. Such addition is preferably performed in a controlled manner (eg dropwise) under low temperature (eg 0 ° C.). The product may be separated by conventional methods or may be carried out without separation as described below in connection with step (3).

반응식 2의 단계(3)에서는, 바람직하게는 과량의 아민 염기의 존재 하에 용매(예, 디클로로메탄) 중에서 화학식 VI의 4-니트로테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-5-설포네이트를 아민과 반응시키므로써 화학식 VII의 4-니트로테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-5-아민을 제공한다. 적당한 아민으로는 암모니아가 있으며, 1급 아민이 바람직하다. 1급 아민은 화학식 VII의 5-치환된 아미노 화합물을 제공하며, 이때 아미노 치환기는 R₁으로 표시된다. 특히 바람직한 아민으로는 이소부틸아민 및 2-아미노메틸-2-프로판올이 있다.In step (3) of Scheme 2, 4-nitrotetrazolo [1,5-a] quinoline-5-sulfonate of formula VI is preferably amine in a solvent (e.g. dichloromethane) in the presence of excess amine base. And react to give 4-nitrotetrazolo [1,5-a] quinolin-5-amine of formula VII. Suitable amines include ammonia, with primary amines being preferred. Primary amines provide the 5-substituted amino compounds of Formula VII, wherein the amino substituents are represented by R ₁ . Particularly preferred amines are isobutylamine and 2-aminomethyl-2-propanol.

이 반응은 단계(2)로부터 생성된 반응 혼합물에 과량의 아민을 첨가하는 방식으로 수행할 수 있다. 이 반응은 또한, 과량의 아민을 용매(예, 디클로로메탄) 중의 화학식 VI의 화합물 용액에 첨가하는 방식으로도 수행할 수 있다. 설포네이트는 비교적 용이하게 이탈되는 기이므로, 반응을 상온에서 수행할 수 있다. 생성물은 통상의 방법을 사용하여 반응 혼합물로부터 분리할 수 있다.This reaction can be carried out by adding an excess of amine to the reaction mixture resulting from step (2). This reaction can also be carried out by adding an excess of amine to a solution of the compound of formula VI in a solvent (eg dichloromethane). Since sulfonates are relatively easily released groups, the reaction can be carried out at room temperature. The product can be separated from the reaction mixture using conventional methods.

반응식 2의 단계(4)에서는, 화학식 VII의 4-니트로테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-5-아민을 환원시켜서 화학식 VIII의 테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-4,5-디아민을 제공한다. 그러한 환원 방법은 당업자들에게 잘 알려져 있다. 환원 반응은 통상의 이원성 수소화 촉매(예, 플라티늄/탄소 또는 팔라듐/탄소)를 사용하여 수행하는 것이 바람직하다. 환원 반응은 용매(예, 에탄올) 중에서 파르 장치를 사용하여 수행하는 것이 용이할 수 있다. 생성물은 통상의 방법을 사용하여 반응 혼합물로부터 분리할 수 있다.In step (4) of Scheme 2, 4-nitrotetrazolo [1,5-a] quinolin-5-amine of formula VII is reduced to give tetrazolo [1,5-a] quinoline-4,5- of formula VIII. Provide diamine. Such reduction methods are well known to those skilled in the art. The reduction reaction is preferably carried out using conventional binary hydrogenation catalysts (eg platinum / carbon or palladium / carbon). The reduction reaction can be easily carried out using a Parr apparatus in a solvent (eg ethanol). The product can be separated from the reaction mixture using conventional methods.

반응식 2의 단계(5)에서는, 화학식 VIII의 테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-4,5-디아민을 카르복실산 또는 이것의 등가물과 반응시켜 화학식 III의 6H-이미다졸[4,5-c]테트라졸로[1,5-a]퀴놀린을 제공한다. 카르복실산의 등가물로는 산 할라이드, 오르토에스테르 및 1,1-디알콕시알킬 알카노에이트가 적당하다. 카르복실산 또는 이것의 등가물은, 화학식 III의 화합물에 목적하는 6-치환기(R₂로 지칭)가 형성되도록 선택한다(예를 들어, 아세틸 클로라이드는 R₂가 메틸인 화합물을 형성할 것이다). 반응은, 용매의 부재 하에, 바람직하게는 불활성 용매 중에서, 카르복실산 또는 이것의 등가물의 존재 하에 충분히 가열하여 반응 부산물로서 형성된 알콜 또는 물을 제거하면서 수행할 수 있다. 생성물은 통상의 방법을 사용하여 반응 혼합물로부터 분리할 수 있다.In step (5) of Scheme 2, tetrazolo [1,5-a] quinoline-4,5-diamine of formula VIII is reacted with a carboxylic acid or its equivalent to 6H-imidazole [4,5] -c] tetrazolo [1,5-a] quinoline is provided. As the equivalent of carboxylic acid, acid halides, orthoesters and 1,1-dialkoxyalkyl alkanoates are suitable. The carboxylic acid or equivalent thereof is chosen such that the desired 6-substituent (referred to as R ₂ ) is formed in the compound of formula III (eg, acetyl chloride will form a compound in which R ₂ is methyl). The reaction can be carried out in the absence of a solvent, preferably in an inert solvent, with sufficient heating in the presence of a carboxylic acid or its equivalent to remove the alcohol or water formed as a reaction byproduct. The product can be separated from the reaction mixture using conventional methods.

반응식 2의 단계(6)에서는, 화학식 III의 6H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-a]퀴놀린을 환원시켜 화학식 I의 4-아미노-6,7,8,9-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 제공한다. 이 환원 반응은, 강산(예, 트리플루오로아세트산 또는 진한 황산) 중에 화학식 III의 화합물을 현탁시키거나 또는 용해시키고, 촉매량의 산화플라티늄(IV)을 첨가한 후, 이 혼합물을 수소압[25∼100 psi(1.72 X 10⁵∼6.89 X 10⁵Pa)]으로 처리하는 방식으로 수행한다. 임의로, 에탄올과 같은 용매를 사용할 수도 있다. 바람직한 방법은, 추가의 용매를 사용하지 않고 트리플루오로아세트산을 사용하는 방법이다. 이 반응은 파르 장치에서 수행하는 것이 용이할 수 있다. 생성물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 산 부가염은 통상의 방법을 사용하여 분리한다.In step (6) of Scheme 2, 6H-imidazo [4,5-c] tetrazolo [1,5-a] quinoline of Formula III is reduced to 4-amino-6,7,8,9 of Formula I -Tetrahydro-1H-imidazo [4,5-c] quinoline. This reduction reaction involves suspending or dissolving the compound of formula III in a strong acid (e.g., trifluoroacetic acid or concentrated sulfuric acid), adding a catalytic amount of platinum oxide (IV), and then subjecting the mixture to hydrogen pressure [25 to 25]. 100 psi is accomplished by treatment with ^{(1.72 X 10 5 ~6.89 X 10} 5 Pa)]. Optionally, a solvent such as ethanol can also be used. The preferred method is to use trifluoroacetic acid without using additional solvent. This reaction may be easy to carry out in a Parr apparatus. The product or pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof is separated using conventional methods.

반응식 2에서, R'는 설포닐 할라이드 또는 설폰산 무수물 내로 혼입될 수 있는 임의의 기일 수 있다. 알킬(예, 메틸), 퍼플루오로알킬을 비롯한 할로알킬(예, 트리플루오로메틸) 및 아릴(예, 페닐, 할로페닐 및 톨릴)이 모두 적당하다.In Scheme 2, R 'can be any group that can be incorporated into sulfonyl halides or sulfonic anhydrides. Haloalkyl (eg trifluoromethyl) and aryl (eg phenyl, halophenyl and tolyl), including alkyl (eg methyl), perfluoroalkyl, are all suitable.

반응식 3(식 중, R, R₁및 R₂는 전술한 바와 같음)은 본 발명의 방법을 도시한 것이다. 화학식 IX의 화합물 및 이것의 제조 방법은, 예를 들어 본원 명세서에 참고로 인용된 미국 특허 제4,988,815호(안드레) 및 제5,268,376호(거스터)에 개시되어 있다.Scheme 3 (wherein R, R ₁ and R ₂ are as described above) illustrates the process of the present invention. Compounds of formula (IX) and methods for their preparation are disclosed, for example, in US Pat. Nos. 4,988,815 (Andre) and 5,268,376 (Guster), which are incorporated herein by reference.

반응식 3의 단계(1)에서는, 화학식 IX의 (4-치환된) 아미노-2-클로로-3-니트로퀴놀린을 아지화나트륨과 반응시켜 화학식 VII의 4-니트로테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-5-아민을 제공한다. 이 반응은, 화학식 IX의 화합물을 적당한 용매(예, N,N-디메틸포름아미드) 중에서 아지화나트륨과 혼합하고 가열(약 50℃)하는 방식으로 수행할 수 있다. 생성물은 통상의 방법을 사용하여 반응 혼합물로부터 분리할 수 있다.In step (1) of Scheme 3, (4-substituted) amino-2-chloro-3-nitroquinoline of formula IX is reacted with sodium azide to give 4-nitrotetrazolo [1,5-a] of formula VII Provides quinolin-5-amine. This reaction can be carried out by mixing the compound of formula IX with sodium azide in a suitable solvent (eg N, N-dimethylformamide) and heating (about 50 ° C.). The product can be separated from the reaction mixture using conventional methods.

반응식 3의 단계(2),(3) 및 (4)는 각각 반응식 2의 단계(4),(5) 및 (6)에서와 동일한 방식으로 수행할 수 있다.Steps (2), (3) and (4) of Scheme 3 may be performed in the same manner as in steps (4), (5) and (6) of Scheme 2, respectively.

반응식 4(식 중, R, R₁및 R₂는 전술한 바와 같음)는 본 발명의 방법을 도시한 것이다. 화학식 X의 화합물 및 이것의 제조 방법은, 예를 들어 본원 명세서 중에 참고로 인용하고 있는 유럽 특허 출원 제90.301776.3호, 미국 특허 제4,689,338호(거스터), 제4,698,338호(거스터), 제4,698,348호(거스터), 제4,988,815호(안드레), 및 제5,389,640호(거스터)에 개시되어 있다.Scheme 4, wherein R, R ₁ and R ₂ are as described above, illustrates the process of the present invention. Compounds of formula (X) and methods for their preparation are described, for example, in European Patent Application Nos. 90.301776.3, U.S. Patent Nos. 4,689,338 (Guaster), 4,698,338 (Guster), 4,698,348 (guster), 4,988,815 (Andre), and 5,389,640 (guster).

반응식 4의 단계(1)에서는, 화학식 X의 4-클로로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 히드라진과 반응시켜 화학식 XI의 4-히드라지노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 제공한다. 이 반응은, 화학식 X의 화합물을 과량의 히드라진과 혼합하고, 필요에 따라 가열하는 방식으로 수행할 수 있다. 생성물은 통상의 방법을 사용하여 반응 혼합물로부터 분리할 수 있다.In step (1) of Scheme 4, 4-chloro-1H-imidazo [4,5-c] quinoline of formula X is reacted with hydrazine to form 4-hydrazino-1H-imidazo [4,5- of formula XI. c] quinoline. This reaction can be carried out by mixing the compound of formula X with excess hydrazine and heating as necessary. The product can be separated from the reaction mixture using conventional methods.

반응식 4의 단계(2)에서는, 화학식 XI의 4-히드라지노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 아질산나트륨과 반응시켜 화학식 III의 6H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-a]퀴놀린을 제공한다. 이 반응은, 화학식 XI의 화합물을 적당한 용매(예, 물) 중에서 산(예, 아세트산)의 존재 하에 아질산나트륨과 혼합하는 방식으로 수행할 수 있다. 생성물은 통상의 방법을 사용하여 반응 혼합물로부터 분리할 수 있다.In step (2) of Scheme 4, 4-Hirazino-1H-imidazo [4,5-c] quinoline of Formula XI is reacted with sodium nitrite to yield 6H-imidazo [4,5-c] tetra of Formula III. Solo [1,5-a] quinoline is provided. This reaction can be carried out by mixing the compound of formula XI with sodium nitrite in a suitable solvent (eg water) in the presence of an acid (eg acetic acid). The product can be separated from the reaction mixture using conventional methods.

반응식 4의 단계(3)은 반응식 2의 단계(6)에서와 동일한 방식으로 수행할 수 있다.Step (3) of Scheme 4 may be carried out in the same manner as in step (6) of Scheme 2.

화학식 I의 화합물은 산 부가염(예, 염산염, 황산이수소, 인산삼수소, 질산수소, 설폰산메탄, 및 다른 약학적으로 허용 가능한 산의 염) 형태로 사용할 수 있다. 화학식 I의 약학적으로 허용 가능한 산 부가염은 통상, 극성 용매 중에서 각 화합물을 등몰량의 강산, 바람직하게는 무기산(예, 염산, 황산 또는 인산), 또는 유기산(예, 메탄설폰산)과 반응시켜 제조한다. 염의 분리는, 염이 불용성인 용매(예, 디에틸 에테르)를 첨가하면 용이하게 이루어진다.The compounds of formula (I) can be used in the form of acid addition salts (e.g. hydrochloride, dihydrogen sulfate, tritium phosphate, hydrogen nitrate, sulfonate methane, and other pharmaceutically acceptable salts). Pharmaceutically acceptable acid addition salts of formula (I) usually react each compound with an equimolar amount of strong acid, preferably inorganic acid (e.g. hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid), or organic acid (e.g. methanesulfonic acid) in a polar solvent. To make it. Separation of the salt is easily accomplished by adding a solvent in which the salt is insoluble (eg, diethyl ether).

본 발명의 방법은 최종 생성물로서 6,7,8,9-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민을 제공하며, 이것의 바람직한 구체예를 화학식 I로서 제시한다. 바람직한 R₁치환기는 C₁∼약 C₈의 직쇄형 및 분지형 알킬, 및 C₁∼약 C₆의 알킬부를 포함하는 히드록시알킬이다. 가장 바람직한 R₁치환기는 2-메틸프로필 및 2-히드록시-2-메틸프로필이다. 바람직한 R₂치환기는 수소, C₁∼약 C₆의 직쇄형 및 분지형 알킬, 및 C₁∼약 C₄의 알콕시부 및 C₁∼약 C₄의 알킬부를 포함하는 알콕시알킬이다. 가장 바람직한 R₂치환기는 수소, 메틸 및 에톡시메틸이다. 바람직한 R 치환기는 수소이다.The process of the present invention provides 6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo [4,5-c] quinolin-4-amine as a final product, the preferred embodiment of which is shown as Formula (I). . Preferred R ₁ substituents are hydroxyalkyl comprising C ₁ to about C ₈ straight and branched alkyl, and C ₁ to about C ₆ alkyl moieties. Most preferred R ₁ substituents are 2-methylpropyl and 2-hydroxy-2-methylpropyl. Preferred R ₂ substituents are alkoxyalkyl comprising hydrogen, C ₁ to about C ₆ straight and branched alkyl, and C ₁ to about C ₄ alkoxy moieties and C ₁ to about C ₄ alkyl moieties. Most preferred R ₂ substituents are hydrogen, methyl and ethoxymethyl. Preferred R substituents are hydrogen.

본 발명의 방법을 통해 제조된 6,7,8,9-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민은 미국 특허 제5,352,784호(니콜라이드)에 면역 조절제로서 개시되어 있다.6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo [4,5-c] quinolin-4-amines prepared via the methods of the present invention are disclosed in US Pat. No. 5,352,784 (Nicolide) as an immunomodulator. It is.

전술된 방법은 하기 실시예에서 설명한다. 모든 부 및 퍼센테이지(%)는 특별한 언급이 없는 한 중량을 기준으로 한 것이다.The above described method is illustrated in the following examples. All parts and percentages are by weight unless otherwise indicated.

실시예 1Example 1

α,α-디메틸-6H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-6-에탄올α, α-dimethyl-6H-imidazo [4,5-c] tetrazolo [1,5-a] quinoline-6-ethanol

히드라진(3 mL, 6.9 mmole) 중의 4-클로로-α,α-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올(1.0 g, 3.6 mmol, 미국 특허 제4,689,338호의 실시예 189 중 단계 D) 현탁액을 증기조 에서 1 시간 동안 가열한 후 물로 희석하였다. 생성된 침전물은 여과를 통해 분리하였다. 고형물은 아세트산(2 mL)과 물(15 mL)의 혼합물에 용해시킨 후 아질산나트륨(0.5 g) 수용액과 혼합하였다. 생성된 침전물은 여과를 통해 분리하고 물로 세척하여 건조시키므로써 α,α-디메틸-6H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-6-에탄올 0.71 g을 백색 고형물로서 얻었다, m.p. 246∼247℃(230℃에서 수축).4-Chloro-α, α-dimethyl-1H-imidazo [4,5-c] quinoline-1-ethanol (1.0 g, 3.6 mmol, Example 189 in US Pat. No. 4,689,338) in hydrazine (3 mL, 6.9 mmole) Medium step D) The suspension was heated in a steam bath for 1 hour and then diluted with water. The resulting precipitate was separated by filtration. The solid was dissolved in a mixture of acetic acid (2 mL) and water (15 mL) and mixed with an aqueous solution of sodium nitrite (0.5 g). The resulting precipitate was isolated by filtration, washed with water and dried to dry 0.71 g of α, α-dimethyl-6H-imidazo [4,5-c] tetrazolo [1,5-a] quinoline-6-ethanol. Obtained as a solid, mp 246-247 degreeC (shrinkage at 230 degreeC).

C₁₄H₁₄N₆O에 대한 분석 결과:Assays for C ₁₄ H ₁₄ N ₆ O:

이론치: %C, 59.56; %H, 5.00; %N, 29.77;Theoretical:% C, 59.56; % H, 5.00; % N, 29.77;

실측치: %C, 59.45; %H, 5.06; %N, 29.51.Found:% C, 59.45; % H, 5.06; % N, 29.51.

실시예 2Example 2

4-아미노-α,α-디메틸-6,7,8,9-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올4-amino-α, α-dimethyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo [4,5-c] quinoline-1-ethanol

촉매량의 산화플라티늄(IV)을 트리플루오로아세트산(10 mL) 중의 α,α-디메틸-6H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-6-에탄올(0.40 g, 1.4 mmole, 실시예 1) 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 50 psi(3.44 X 10⁵Pa)에서 48 시간 동안 수소화 처리하였다. 촉매를 여과를 통해 제거하고 에탄올로 세척하였다. 여액은 헵탄을 사용하여 진공 하에 농축시켜 트리플루오로아세트산을 공비 제거하였다. 생성된 오일은 방치하여 고형화시켰다. 이 고형물은, 충분량의 염산을 함유한 물에 용해시켜 생성물의 염을 형성시켰다. 수용액은 목탄을 통해 여과하였다. 여액은 수산화암모늄을 사용하여 염기화시켰다. 생성된 침전물은 여과를 통해 분리하고 건조시켜 4-아미노-α,α-디메틸-6,7,8,9-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올 0.3 g을 백색 고형물로 제공하였다. m.p. 259.8∼261.3℃.A catalytic amount of platinum (IV) oxide was converted to α, α-dimethyl-6H-imidazo [4,5-c] tetrazolo [1,5-a] quinoline-6-ethanol (0.40) in trifluoroacetic acid (10 mL). g, 1.4 mmole, Example 1) was added to the solution. This mixture was hydrogenated at 50 psi (3.44 × 10 ⁵ Pa) for 48 hours. The catalyst was removed by filtration and washed with ethanol. The filtrate was concentrated in vacuo using heptane to azeotropically remove trifluoroacetic acid. The resulting oil was left to solidify. This solid was dissolved in water containing a sufficient amount of hydrochloric acid to form salts of the product. The aqueous solution was filtered through charcoal. The filtrate was basified with ammonium hydroxide. The resulting precipitate was isolated via filtration and dried to give 0.3 g of 4-amino-α, α-dimethyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo [4,5-c] quinoline-1-ethanol Was provided as a white solid. mp 259.8-261.3 ° C.

C₁₄H₂₀N₄O에 대한 분석 결과:Assays for C ₁₄ H ₂₀ N ₄ O:

이론치: %C, 64.59; %H, 7.74; %N, 21.52;Theory:% C, 64.59; % H, 7.74; % N, 21.52;

실측치: %C, 64.49; %H, 7.63; %N, 21.41.Found:% C, 64.49; % H, 7.63; % N, 21.41.

실시예 3Example 3

4-아미노-α,α,2-트리메틸-6,7,8,9-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올4-amino-α, α, 2-trimethyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo [4,5-c] quinoline-1-ethanol

산화플라티늄(IV)(2.3 g)을 트리플루오로아세트산(200 mL) 중의 4-아미노-α,α,2-트리메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올(10 g, 32 mmole, 미국 특허 제5,266,575호의 비교예 C1) 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 50 psi(3.44 X 10⁵Pa)에서 5 일 동안 수소화 처리하였다. 촉매를 여과를 통해 제거하고 여액은 진공 하에 농축시켰다. 잔류물은 물로 희석하여 10% 수산화나트륨 수용액과 혼합하였다. 이 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 침전물은 여과를 통해 분리하고 건조시켜 4-아미노-α,α,2-트리메틸-6,7,8,9-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올 9.7 g을 고형물로 제공하였다. m.p. 290∼292℃.Platinum (IV) oxide (2.3 g) was added with 4-amino-α, α, 2-trimethyl-1H-imidazo [4,5-c] quinoline-1-ethanol (10 g) in trifluoroacetic acid (200 mL). , 32 mmole, Comparative Example C1) solution of US Pat. No. 5,266,575. This mixture was hydrogenated at 50 psi (3.44 × 10 ⁵ Pa) for 5 days. The catalyst was removed by filtration and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was diluted with water and mixed with 10% aqueous sodium hydroxide solution. This mixture was stirred for 1 hour. The precipitate was isolated via filtration and dried to give 9.7 g of 4-amino-α, α, 2-trimethyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo [4,5-c] quinoline-1-ethanol Was provided as a solid. mp 290-292 ° C.

C₁₅H₂₂N₄O에 대한 분석 결과:Assays for C ₁₅ H ₂₂ N ₄ O:

이론치: %C, 65.67; %H, 8.08; %N, 20.42;Theoretic value:% C, 65.67; % H, 8.08; % N, 20.42;

실측치: %C, 65.45; %H, 7.68; %N, 20.52.Found:% C, 65.45; % H, 7.68; % N, 20.52.

실시예 4Example 4

4-아미노-2-부틸-α,α-디메틸-6,7,8,9-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올4-amino-2-butyl-α, α-dimethyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo [4,5-c] quinoline-1-ethanol

산화플라티늄(IV)(0.3 g)을 트리플루오로아세트산(20 mL) 중의 4-아미노-2-부틸-α,α-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올(1.0 g, 3.2 mmole) 현탁액에 첨가하였다. 이 혼합물을 50 psi(3.44 X 10⁵Pa)에서 3 일 동안 수소화 처리하였다. 반응 혼합물을 여과하여 촉매를 제거한 후 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물은 물 및 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 백색 고형물은 여과를 통해 분리하여 에틸 아세테이트로 재결정화하였다. 출발 물질 1.5 g을 사용하여 반응을 반복 실시하였다. 합성된 생성물은 디클로로메탄에 용해시키고 10% 수산화나트륨으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 후 진공 하에 농축시켰다. 이 물질을 에틸 아세테이트 및 톨루엔으로 순차적으로 재결정화하여 미정제 생성물 1.15 g을 얻었다. 이 물질을 메탄올에 용해시키고, 먼저 1 당량의 염산과 그 후 디에틸 에테르와 혼합하였다. 생성된 염은 유리 염기로 다시 전환시킨 후, 에틸 아세테이트 중의 10% 메탄올을 용출제로 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성된 물질은 톨루엔으로 재결정화시킨 후 110℃에서 진공 하에 건조시켜 고형 상태의 4-아미노-2-부틸-α,α-디메틸-6,7,8,9-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올 0.7 g을 얻었다. m.p. 160∼161.5℃.Platinum (IV) oxide (0.3 g) was added with 4-amino-2-butyl-α, α-dimethyl-1H-imidazo [4,5-c] quinoline-1-ethanol in trifluoroacetic acid (20 mL). 1.0 g, 3.2 mmole) was added to the suspension. This mixture was hydrogenated at 50 psi (3.44 × 10 ⁵ Pa) for 3 days. The reaction mixture was filtered to remove the catalyst and then concentrated in vacuo. The resulting residue was washed with water and aqueous sodium bicarbonate solution. The white solid was separated through filtration and recrystallized from ethyl acetate. The reaction was repeated using 1.5 g of starting material. The synthesized product was dissolved in dichloromethane, washed with 10% sodium hydroxide, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. This material was sequentially recrystallized from ethyl acetate and toluene to give 1.15 g of crude product. This material was dissolved in methanol and first mixed with 1 equivalent of hydrochloric acid and then with diethyl ether. The resulting salt was converted back to the free base and then purified by silica gel column chromatography using 10% methanol in ethyl acetate as eluent. The resulting material was recrystallized from toluene and dried under vacuum at 110 ° C. to yield 4-amino-2-butyl-α, α-dimethyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo [ 0.7 g of 4,5-c] quinoline-1-ethanol was obtained. mp 160-161.5 ° C.

C₁₈H₂₈N₄O에 대한 분석 결과:Assays for C ₁₈ H ₂₈ N ₄ O:

이론치: %C, 68.32; %H, 8.92; %N, 17.70;Theoretical:% C, 68.32; % H, 8.92; % N, 17.70;

실측치: %C, 67.96; %H, 8.95; %N, 17.48.Found:% C, 67.96; % H, 8.95; % N, 17.48.

실시예 5Example 5

4-아미노-α,α-디메틸-6,7,8,9-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올4-amino-α, α-dimethyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo [4,5-c] quinoline-1-ethanol

산화플라티늄(IV)(0.3 g)을, 트리플루오로아세트산(15 mL) 중의 4-아미노-α,α-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올(0.5 g, 1.95 mmole, 미국 특허 제4,689,338호의 실시예 189) 현탁액에 첨가하였다. 이 혼합물을 50 psi(3.44 X 10⁵Pa)에서 밤새 수소화 처리하였다. 반응 혼합물을 여과하여 촉매를 제거한 후 진공 하에 농축시켰다. 잔류물은 물로 희석한 후 중탄산나트륨 수용액과 혼합하였다. 생성된 침전물은 여과를 통해 분리하였다. 핵 자기 공명 분광계를 통해 환원된 생성물을 확인하였다.Platinum (IV) oxide (0.3 g) was added with 4-amino-α, α-dimethyl-1H-imidazo [4,5-c] quinoline-1-ethanol (0.5 g, in trifluoroacetic acid (15 mL). 1.95 mmole, Example 189) of US Pat. No. 4,689,338). This mixture was hydrogenated overnight at 50 psi (3.44 × 10 ⁵ Pa). The reaction mixture was filtered to remove the catalyst and then concentrated in vacuo. The residue was diluted with water and mixed with aqueous sodium bicarbonate solution. The resulting precipitate was separated by filtration. The reduced product was confirmed by nuclear magnetic resonance spectrometer.

실시예 6Example 6

2-메틸-[(4-니트로-5-테트라졸로[1,5-a]퀴놀리닐)아미노]-2-프로판올2-methyl-[(4-nitro-5-tetrazolo [1,5-a] quinolinyl) amino] -2-propanol

아지화나트륨(19.5 g, 0.3 몰), 2-메틸-[(2-클로로-3-니트로퀴놀린-4-일)아미노]-2-프로판올(29.6 g, 0.10 몰, 미국 특허 제4,988,815호의 실시예 12) 및 N,N-디메틸포름아미드(100 mL)를 외측부에 아세톤이 수용된 1 리터 들이의 재킷형 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 교반 막대로 교반하고, 아세톤을 환류시켜 내부 반응 온도를 53℃로 일정하게 유지시켰다. 18 시간 후, 반응 혼합물을 물(100 mL)로 희석하였다. 생성된 황색 침전물을 여과를 통해 분리한 후, 세척액이 연한 색이 될 때까지 50% N,N-디메틸포름아미드/물로 세척하였다. 황녹색 고형물을 물로 세척하고 건조 상태로 압착시킨 후 에테르로 세척하였다. 고형물은 공기 건조시켜 황/연녹색 고형물 상태의 미정제 생성물을 27.2 g 얻었다. 이 물질을 에탄올/디클로로메탄으로 재결정화하여 황색 결정형 고형물 상태의 2-메틸-[(4-니트로-5-테트라졸로[1,5-a]퀴놀리닐)아미노]-2-프로판올을 제공하였다, m.p. 204℃(분해).Sodium azide (19.5 g, 0.3 mole), 2-methyl-[(2-chloro-3-nitroquinolin-4-yl) amino] -2-propanol (29.6 g, 0.10 mole, Example of US Pat. No. 4,988,815 12) and N, N-dimethylformamide (100 mL) were added to a 1 liter jacketed round bottom flask containing acetone on the outside. The reaction mixture was stirred with a stir bar and acetone was refluxed to keep the internal reaction temperature constant at 53 ° C. After 18 hours, the reaction mixture was diluted with water (100 mL). The resulting yellow precipitate was isolated by filtration and then washed with 50% N, N-dimethylformamide / water until the wash was light colour. The yellowish green solid was washed with water, compressed to dryness and washed with ether. The solid was air dried to yield 27.2 g of crude product in the form of a sulfur / pale green solid. This material was recrystallized from ethanol / dichloromethane to give 2-methyl-[(4-nitro-5-tetrazolo [1,5-a] quinolinyl) amino] -2-propanol as a yellow crystalline solid. , mp 204 ° C. (decomposition).

C₁₃H₁₄N₆O₃에 대한 분석 결과:Analytical results for C ₁₃ H ₁₄ N ₆ O ₃ :

이론치: %C, 51.65; %H, 4.67; %N, 27.8;Theoretic value:% C, 51.65; % H, 4.67; % N, 27.8;

실측치: %C, 51.30; %H, 4.69; %N, 27.43.Found:% C, 51.30; % H, 4. 69; % N, 27.43.

실시예 7Example 7

[(4-아미노-5-테트라졸[1,5-c]퀴놀리닐)아미노]-2-메틸-2-프로판올[(4-amino-5-tetrazol [1,5-c] quinolinyl) amino] -2-methyl-2-propanol

2-메틸-[(4-니트로-5-테트라졸로[1,5-a]퀴놀리닐)아미노]-2-프로판올(30.2 g, 0.10 몰, 실시예 6), 에탄올(300 mL) 및 5% Pd/C(50% 습윤 상태 1.0 g)를 파르 장치 내에 넣었다. 이 혼합물을 수소화 처리하였다. 이 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 여과하여 촉매를 제거하였다. 여액은 진공 하에 농축시켯다. 미정제 생성물은 에탄올로 재결정화하여 황녹색의 결정형 고형물 상태인 [(4-아미노-5-테트라졸로[1,5-c]퀴놀리닐)아미노]-2-메틸-2-프로판올 20.5 g을 얻었다, m.p. 164∼167℃.2-methyl-[(4-nitro-5-tetrazolo [1,5-a] quinolinyl) amino] -2-propanol (30.2 g, 0.10 mol, Example 6), ethanol (300 mL) and 5 % Pd / C (1.0 g of 50% wet state) was placed in the Parr apparatus. This mixture was hydrogenated. The mixture was diluted with dichloromethane and filtered to remove the catalyst. The filtrate was concentrated in vacuo. The crude product was recrystallized from ethanol to give 20.5 g of [(4-amino-5-tetrazolo [1,5-c] quinolinyl) amino] -2-methyl-2-propanol as a yellowish green crystalline solid. Got, mp 164-167 캜.

C₁₃H₁₆N₆O에 대한 분석 결과:Analytical results for C ₁₃ H ₁₆ N ₆ O:

이론치: %C, 57.33; %H, 5.92; %N, 30.88;Theoretic value:% C, 57.33; % H, 5.92; % N, 30.88;

실측치: %C, 56.94; %H, 5.88; %N, 30.80.Found:% C, 56.94; % H, 5.88; % N, 30.80.

실시예 8Example 8

α,α-디메틸-6H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-6-에탄올α, α-dimethyl-6H-imidazo [4,5-c] tetrazolo [1,5-a] quinoline-6-ethanol

[(4-아미노-5-테트라졸로[1,5-c]퀴놀리닐)아미노]-2-메틸-2-프로판올(5 g, 0.18 몰, 실시예 7)을 트리에틸 오르토포르메이트(17 g)에 용해시켰다. 이 용액을 20 시간 동안 120℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 1N 염산으로 희석시켰다. 이 혼합물에 포름산(20 mL)을 첨가한 후 1 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시킨 후 수산화나트륨으로 중화시켰다. 미정제 생성물을 에탄올/에틸 아세테이트로 재결정화하여 고형물 상태의 α,α-디메틸-6H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-6-에탄올을 제공하였다, m.p. 245∼248℃.[(4-Amino-5-tetrazolo [1,5-c] quinolinyl) amino] -2-methyl-2-propanol (5 g, 0.18 mol, Example 7) was converted to triethyl orthoformate (17 g). This solution was heated at 120 ° C. for 20 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and diluted with 1N hydrochloric acid. Formic acid (20 mL) was added to the mixture and then heated under reflux for 1 hour. The reaction mixture was concentrated in vacuo and then neutralized with sodium hydroxide. The crude product was recrystallized from ethanol / ethyl acetate to give α, α-dimethyl-6H-imidazo [4,5-c] tetrazolo [1,5-a] quinoline-6-ethanol in the solid state, mp 245-248 degreeC.

C₁₄H₁₄N₆O에 대한 분석 결과:Assays for C ₁₄ H ₁₄ N ₆ O:

이론치: %C, 59.55; %H, 4.99; %N, 29.77;Theory:% C, 59.55; % H, 4.99; % N, 29.77;

실측치: %C, 59.44; %H, 4.93; %N, 29.65.Found:% C, 59.44; % H, 4.93; % N, 29.65.

실시예 9Example 9

테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-5-올Tetrazolo [1,5-a] quinolin-5-ol

단계 AStep A

안트라닐산(274.3 g)과 아세트산 무수물(1.1 L)을 혼합한 후 환류 하에 3.5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물은 메탄올(550 mL)과 혼합한 후 진공 하에 농축시켜 2-메틸-4-옥소-3,1-벤족사진을 갈색 오일로서 얻었다.Anthranilic acid (274.3 g) and acetic anhydride (1.1 L) were mixed and then heated under reflux for 3.5 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo. The residue was mixed with methanol (550 mL) and then concentrated in vacuo to give 2-methyl-4-oxo-3,1-benzoxazine as a brown oil.

단계 BStep B

미정제 2-메틸-4-옥소-3,1-벤족사진을 아세트산(1.9 L)에 용해시켰다. 상기 용액에 교반하면서 아지화나트륨(130.0 g)을 조금씩 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 빙조에서 냉각시켜 첨가 중의 반응 온도를 25∼30℃로 유지시켰다. 반응 혼합물을 상온에서 주말동안 교반하였다. 진공 하에 아세트산을 제거하여 백색 고형물을 제공하였다. 이 고형물을 10% 수산화나트륨(1.4 L)과 혼합한 후 증기조에서 1 시간 동안 가열하였다. 추가의 수산화나트륨(50% 수산화나트륨 120 g)을 첨가하였다. 이 혼합물을 증기조에서 다시 1 시간 동안 가열한 후 밤새 상온으로 냉각시켰다. 여기에 수산화나트륨(50% 수산화나트륨 120 g)을 더 첨가하였다. 이 혼합물을 2 시간 동안 증기조에서 가열하여 냉각시켰다. 이 반응 혼합물을 급속히 교반하면서 진한 염산(1.0 L)과 얼음(3 L)의 혼합물에 부었다. 생성된 혼합물은 상온에서 밤새 교반하였다. 침전물을 여과를 통해 분리하고, 물로 헹군 후 물(4 L)로 슬러리화 하였다. 고형물은 여과를 통해 분리하고, 물로 헹군 후 50℃의 오븐에서 건조시켜 미정제 2-(5-메틸-1H-테트라졸-1-일)벤조산 278.0 g을 황갈색 고형물로 얻었다, m.p. 157∼160℃. 미정제 물질은 10% 수산화나트륨(2.5 L)에 용해시켰다. 생성된 용액은 2.5 시간 동안 가열하고(95∼99℃) 냉각시킨 후 강력히 교반하면서 진한 염산(500 mL)과 얼음(5 L)의 혼합물에 부었다. 생성된 혼합물은 2 시간 동안 교반하였다. 침전물은 여과를 통해 분리하고 물로 헹군 후 물(3 L)로 슬러리화하였다. 고형물은 여과를 통해 분리하고, 물로 헹군 후 상온에서 밤새 건조시키므로써 2-(5-메틸-1H-테트라졸-1-일)벤조산 228 g을 얻었다, m.p. 164∼166℃.Crude 2-methyl-4-oxo-3,1-benzoxazine was dissolved in acetic acid (1.9 L). Sodium azide (130.0 g) was added portionwise to the solution with stirring. The reaction mixture was cooled in an ice bath to maintain the reaction temperature during the addition at 25 to 30 ° C. The reaction mixture was stirred at room temperature over the weekend. Acetic acid was removed in vacuo to give a white solid. This solid was mixed with 10% sodium hydroxide (1.4 L) and then heated in a steam bath for 1 hour. Additional sodium hydroxide (120 g of 50% sodium hydroxide) was added. The mixture was heated for another hour in a steam bath and then cooled to room temperature overnight. To this was further added sodium hydroxide (120 g of 50% sodium hydroxide). The mixture was cooled by heating in a steam bath for 2 hours. The reaction mixture was poured into a mixture of concentrated hydrochloric acid (1.0 L) and ice (3 L) with rapid stirring. The resulting mixture was stirred at room temperature overnight. The precipitate was separated by filtration, rinsed with water and slurried with water (4 L). The solid was isolated via filtration, rinsed with water and dried in an oven at 50 ° C. to give 278.0 g of crude 2- (5-methyl-1H-tetrazol-1-yl) benzoic acid as a tan solid, m.p. 157-160 degreeC. The crude material was dissolved in 10% sodium hydroxide (2.5 L). The resulting solution was heated for 2.5 hours (95-99 ° C.), cooled and poured into a mixture of concentrated hydrochloric acid (500 mL) and ice (5 L) with vigorous stirring. The resulting mixture was stirred for 2 hours. The precipitate was separated by filtration, rinsed with water and slurried with water (3 L). The solid was isolated by filtration, rinsed with water and dried at room temperature overnight to give 228 g of 2- (5-methyl-1H-tetrazol-1-yl) benzoic acid, m.p. 164-166 캜.

단계 CStep C

아세톤(3.2 L)과 2-(5-메틸-1H-테트라졸-1-일)벤조산(228 g)을 혼합한 후 상온에서 15 분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 탄산칼륨(228 g)을 1회에 걸쳐 첨가하였다. 이 반응 혼합물에 요오도에탄(366.8 g)을 적가하여 약간의 발열 반응을 유도하였다. 반응 혼합물을 약 4 시간 동안 환류 하에 가열한 후 상온으로 냉각시키면서 밤새 교반하였다. 침전화된 염은 여과를 통해 제거한 후 아세톤으로 헹구었다. 여액을 혼합하여 진공 하에 증발시켰다. 잔류물은 디클로로메탄(1.5 L)에 용해시켰다. 디클로로메탄 용액을 물(1.5 L)로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 후 진공 하에 농축시켜 에틸-2-(5-메틸-1H-테트라졸-1-일)벤조에이트 227 g을 백색 고형물 상태로 얻었다, m.p. 98∼100℃.Acetone (3.2 L) and 2- (5-methyl-1H-tetrazol-1-yl) benzoic acid (228 g) were mixed and stirred at room temperature for 15 minutes. Potassium carbonate (228 g) was added to the reaction mixture once. Iodoethane (366.8 g) was added dropwise to the reaction mixture to induce a slight exothermic reaction. The reaction mixture was heated at reflux for about 4 hours and then stirred overnight while cooling to room temperature. The precipitated salt was removed by filtration and then rinsed with acetone. The filtrates were mixed and evaporated in vacuo. The residue was dissolved in dichloromethane (1.5 L). The dichloromethane solution was washed with water (1.5 L), dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo to give 227 g of ethyl-2- (5-methyl-1H-tetrazol-1-yl) benzoate as a white solid. , mp 98-100 degreeC.

단계 DStep D

에틸-2-(5-메틸-1H-테트라졸-1-일)벤조에이트(227 g)와 N,N-디메틸포름아미드(1.6 L)의 혼합물에 교반하면서 에톡시화칼륨(173.5 g)을 조금씩 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 빙조로 냉각시켜서 발열을 제어하였다. 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반한 후 물(17 L)로 급냉시켰다. 아세트산(170 mL)으로 pH를 5로 조절하였다. 생성된 침전물은 여과를 통해 분리하고 물로 헹군 후 물(2.5 L)로 재슬러리화 하였다. 고형물을 여과를 통해 분리하고, 물로 헹군 후 16 시간 동안 오븐에서 건조시켜(55∼60℃) 백색 고형물 169.0 g을 얻었다. 샘플 3.0 g을 에탄올/디클로로메탄으로 재결정화하여 테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-5-올을 백색 고형물로 얻었다, m.p. 248℃(분해).Potassium ethoxylate (173.5 g) was added little by little to a mixture of ethyl-2- (5-methyl-1H-tetrazol-1-yl) benzoate (227 g) and N, N-dimethylformamide (1.6 L). Added. The reaction mixture was cooled in an ice bath to control exotherm. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight and then quenched with water (17 L). The pH was adjusted to 5 with acetic acid (170 mL). The resulting precipitate was separated by filtration, rinsed with water and reslurried with water (2.5 L). The solid was separated by filtration, rinsed with water and dried in an oven (55-60 ° C.) for 16 hours to give 169.0 g of a white solid. 3.0 g of the sample was recrystallized from ethanol / dichloromethane to give tetrazolo [1,5-a] quinolin-5-ol as a white solid, m.p. 248 ° C. (decomposition).

C₉H₆N₄O에 대한 분석 결과:Assays for C ₉ H ₆ N ₄ O:

이론치: %C, 58.06; %H, 3.25; %N, 30.09;Theoretical:% C, 58.06; % H, 3.25; % N, 30.09;

실측치: %C, 58.02; %H, 3.29; %N, 30.20.Found:% C, 58.02; % H, 3. 29; % N, 30.20.

실시예 10Example 10

4-니트로테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-5-올 히드레이트4-nitrotetrazolo [1,5-a] quinoline-5-ol hydrate

테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-5-올(10 g, 54 mmole, 실시예 9)을 아세트산(200 mL) 중에 현탁시킨 후 40℃로 가온하였다. 질산(4 mL, 16M, 59 mmole)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이 반응 혼합물을 80℃에서 30 분 동안 가열한 후 상온으로 냉각시켰다. 생성된 침전물은 여과를 통해 분리하고, 물로 헹군 후 이소프로판올/물로 재결정화하여 4-니트로테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-5-올 히드레이트 8.1 g을 담황색 판상체로서 얻었다, m.p. 186.5∼187℃.Tetrazolo [1,5-a] quinolin-5-ol (10 g, 54 mmole, Example 9) was suspended in acetic acid (200 mL) and then warmed to 40 ° C. Nitric acid (4 mL, 16M, 59 mmole) was added to the reaction mixture, which was heated at 80 ° C. for 30 minutes and then cooled to room temperature. The resulting precipitate was isolated via filtration, rinsed with water and recrystallized from isopropanol / water to give 8.1 g of 4-nitrotetrazolo [1,5-a] quinoline-5-ol hydrate as pale yellow platelets, m.p. 186.5-187 degreeC.

C₉H₅N₅O₃·H₂O에 대한 분석 결과: _{C 9 H 5 N 5 O 3} · analysis of the H ₂ O:

이론치: %C, 43.38; %H, 2.83; %N, 28.10;Theoretic value:% C, 43.38; % H, 2.83; % N, 28.10;

실측치: %C, 43.27; %H, 2.84; %N, 28.25.Found:% C, 43.27; % H, 2.84; % N, 28.25.

실시예 11Example 11

4-니트로테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-5-일]트리플루오로메탄설포네이트4-nitrotetrazolo [1,5-a] quinolin-5-yl] trifluoromethanesulfonate

트리에틸아민(0.6 mL, 4.32 mmole)을 디클로로메탄(20 mL) 중의 4-니트로테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-5-올(1.0 g, 4.32 mmoles, 실시예 2) 현탁액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 여기에 트리플린산 무수물(0.73 mL, 4.32 mmole)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 3 시간 동안 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(50 mL)으로 희석하고 0.5N 염산으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 후 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산(100 mL)과 혼합하고, 15 분 동안 환류시킨 후 여과하였다. 여액을 냉각시켜 고형물을 침전화시켰다. 생성된 고형물은 여과를 통해 분리하고 건조시켜 4-니트로테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-5-일]트리플루오로메탄설포네이트 0.2 g을 백색 고형물로서 얻었다, m.p. 132∼134℃.Triethylamine (0.6 mL, 4.32 mmole) was added to a suspension of 4-nitrotetrazolo [1,5-a] quinolin-5-ol (1.0 g, 4.32 mmoles, Example 2) in dichloromethane (20 mL). . The reaction mixture was cooled to 0 ° C. To this was added triflic acid anhydride (0.73 mL, 4.32 mmole). The reaction mixture was stirred for 3 h at 0 ° C. The reaction mixture was diluted with dichloromethane (50 mL), washed with 0.5N hydrochloric acid, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was mixed with hexane (100 mL), refluxed for 15 minutes and filtered. The filtrate was cooled to precipitate a solid. The resulting solid was isolated via filtration and dried to give 0.2 g of 4-nitrotetrazolo [1,5-a] quinolin-5-yl] trifluoromethanesulfonate as a white solid, m.p. 132-134 degreeC.

C₁₀H₁₄F₃N₅O₅S에 대한 분석 결과:Assays for C ₁₀ H ₁₄ F ₃ N ₅ O ₅ S:

이론치: %C, 33.07; %H, 1.11; %N, 19.28;Theoretical:% C, 33.07; % H, 1.11; % N, 19.28;

실측치: %C, 33.19; %H, 1.28; %N, 19.6.Found:% C, 33.19; % H, 1.28; % N, 19.6.

Claims (14)

(i) 하기 화학식 II의 화합물을 제공하는 단계,(i) providing a compound of formula II, (ii) 수소압 하에서 산화플라티늄(IV)의 존재 하에 트리플루오로아세트산 중의 하기 화학식 II의 화합물 용액 또는 현탁액을 환원시키는 단계,(ii) reducing the solution or suspension of the compound of formula II in trifluoroacetic acid in the presence of platinum (IV) under hydrogen pressure, (iii) 하기 화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 부가염을 분리시키는 단계(iii) isolating a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable addition salt thereof 를 포함하는 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법:Method for preparing a compound of formula (I) comprising: 화학식 IFormula I 화학식 IIFormula II 상기 식 중,In the above formula, R¹은 수소, C₃, C₄또는 C₅의 시클로알킬, C₁∼약 C₁₀의 직쇄형 또는 분지형 알킬 및 C₁∼약 C₁₀의 치환된 직쇄형 또는 분지형 알킬로 구성된 군 중에서 선택되고, 이때 치환기는 C₃∼약 C₆의 시클로알킬 및 C₁∼약 C₄의 직쇄형 또는 분지형 알킬로 치환된 C₃∼약 C₆의 시클로알킬, C₁∼약 C₆의 히드록시알킬, C₁∼약 C₄의 알콕시부 및 C₂∼약 C₆의 알킬부를 함유하는 알콕시알킬, 아실옥시부가 C₂∼약 C₄의 알카노일옥시 또는 벤조일옥시이고 알킬부는 C₁∼약 C₆인 아실옥시알킬, C₁∼약 C₄의 아미노알킬, 및 C₂∼약 C₄의 알킬부를 포함하는 모르폴리노알킬로 구성된 군 중에서 선택되고,R ¹ is selected from the group consisting of hydrogen, C ₃ , C ₄ or C ₅ cycloalkyl, C ₁ to about C ₁₀ straight or branched alkyl and C ₁ to about C ₁₀ substituted straight or branched alkyl Wherein the substituents are C ₃ to about C ₆ cycloalkyl and C ₁ to about C ₄ straight or branched alkyl substituted C ₃ to about C ₆ cycloalkyl, C ₁ to about C ₆ hydroxyalkyl, C ₁ ~ alkoxy portion and a C ₂ ~ alkoxyalkyl containing parts of an alkyl from about C _6, acyloxy addition of about C ₄ C ₂ ~ about C ₄ a alkanoyloxy or benzoyloxy, and the alkyl part C ₁ ~ about Is selected from the group consisting of acyloxyalkyl which is C ₆ , aminoalkyl of C ₁ to about C ₄ , and morpholinoalkyl comprising an alkyl moiety of C ₂ to about C ₄ , R₂는 수소, C₁∼약 C₈의 직쇄형 또는 분지형 알킬 및 -C(R_s)(R_t)(X)로 구성된 군 중에서 선택되고,R ₂ is selected from the group consisting of hydrogen, C ₁ to about C ₈ straight or branched alkyl, and —C (R _s ) (R _t ) (X), R_s및 R_t는 각각 수소 및 C₁∼약 C₄의 알킬로 구성된 군 중에서 선택되고,R _s and R _t are each selected from the group consisting of hydrogen and C ₁ to about C ₄ alkyl, X는 C₁∼약 C₄의 알콕시, C₁∼약 C₄의 알콕시부 및 C₁∼약 C₄의 알킬부를 포함하는 알콕시알킬, C₁∼약 C₄의 알킬기를 포함하는 알킬아미도, 아미노, 치환기가 C₁∼약 C₄의 알킬 또는 히드록시알킬인 치환된 아미노, 및 C₁∼약 C₄의 알킬부를 포함하는 모르폴리노알킬로 구성된 군 중에서 선택되며,X is C ₁ ~ Fig alkyl amino containing alkyl group of about C ₄ alkoxy, C ₁ ~ alkoxyalkyl containing from about C ₄ alkoxy portion and the C ₁ ~ of about C ₄ alkyl part, C ₁ ~ about C ₄ a, Amino, substituted amino wherein the substituent is C ₁ to about C ₄ alkyl or hydroxyalkyl, and morpholinoalkyl comprising an alkyl moiety of C ₁ to about C ₄ , and R은 수소, C₁∼약 C₄의 직쇄형 또는 분지형 알킬로 구성된 군 중에서 선택된다.R is selected from the group consisting of hydrogen, C ₁ to about C ₄ straight or branched alkyl. 제1항에 있어서, R₁이 C₁∼약 C₈의 직쇄형 또는 분지형 알킬 및 C₁∼약 C₆의 히드록시알킬로 구성된 군 중에서 선택된 것임이 특징인 방법.The method of claim 1, wherein R ₁ is selected from the group consisting of C ₁ to about C ₈ straight or branched alkyl and C ₁ to about C ₆ hydroxyalkyl. 제1항에 있어서, R₁이 2-메틸프로필인 것이 특징인 방법.The method of claim 1 wherein R ₁ is 2-methylpropyl. 제1항에 있어서, R₁이 2-히드록시-2-메틸프로필인 것이 특징인 방법.The method of claim 1 wherein R ₁ is 2-hydroxy-2-methylpropyl. 제1항에 있어서, R₂가 수소, C₁∼약 C₄의 직쇄형 또는 분지형 알킬, 및 C₁∼약 C₄의 알콕시부 및 C₁∼약 C₄의 알킬부를 포함하는 알콕시알킬로 구성된 군 중에서 선택된 것임이 특징인 방법.The alkoxyalkyl of claim 1 wherein R ₂ comprises hydrogen, C ₁ to about C ₄ straight or branched alkyl, and C ₁ to about C ₄ alkoxy moiety and C ₁ to about C ₄ alkyl moiety. Characterized in that it is selected from the group consisting of. 제1항에 있어서, R₂가 수소, 메틸 및 에톡시메틸로 구성된 군 중에서 선택된 것임이 특징인 방법.The method of claim 1 wherein R ₂ is selected from the group consisting of hydrogen, methyl and ethoxymethyl. 제1항에 있어서, R이 수소인 것이 특징인 방법.The method of claim 1 wherein R is hydrogen. (i) 하기 화학식 III의 화합물을 제공하는 단계,(i) providing a compound of formula III, (ii) 수소압 하에서 산화플라티늄(IV)의 존재 하에 트리플루오로아세트산 중의 하기 화학식 III의 화합물 용액 또는 현탁액을 환원시키는 단계,(ii) reducing a solution or suspension of the compound of formula III in trifluoroacetic acid in the presence of platinum (IV) under hydrogen pressure, (iii) 하기 화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 부가염을 분리시키는 단계(iii) isolating a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable addition salt thereof 를 포함하는 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법:Method for preparing a compound of formula (I) comprising: 화학식 IFormula I 화학식 IIIFormula III 상기 식 중,In the above formula, R¹은 수소, C₃, C₄또는 C₅의 시클로알킬, C₁∼약 C₁₀의 직쇄형 또는 분지형 알킬 및 C₁∼약 C₁₀의 치환된 직쇄형 또는 분지형 알킬로 구성된 군 중에서 선택되고, 이때 치환기는 C₃∼약 C₆의 시클로알킬 및 C₁∼약 C₄의 직쇄형 또는 분지형 알킬로 치환된 C₃∼약 C₆의 시클로알킬, C₁∼약 C₆의 히드록시알킬, C₁∼약 C₄의 알콕시부 및 C₂∼약 C₆의 알킬부를 함유하는 알콕시알킬, 아실옥시부가 C₂∼약 C₄의 알카노일옥시 또는 벤조일옥시이고 알킬부는 C₁∼약 C₆인 아실옥시알킬, C₁∼약 C₄의 아미노알킬, 및 C₂∼약 C₄의 알킬부를 포함하는 모르폴리노알킬로 구성된 군 중에서 선택되고,R ¹ is selected from the group consisting of hydrogen, C ₃ , C ₄ or C ₅ cycloalkyl, C ₁ to about C ₁₀ straight or branched alkyl and C ₁ to about C ₁₀ substituted straight or branched alkyl Wherein the substituents are C ₃ to about C ₆ cycloalkyl and C ₁ to about C ₄ straight or branched alkyl substituted C ₃ to about C ₆ cycloalkyl, C ₁ to about C ₆ hydroxyalkyl, C ₁ ~ alkoxy portion and a C ₂ ~ alkoxyalkyl containing parts of an alkyl from about C _6, acyloxy addition of about C ₄ C ₂ ~ about C ₄ a alkanoyloxy or benzoyloxy, and the alkyl part C ₁ ~ about Is selected from the group consisting of acyloxyalkyl which is C ₆ , aminoalkyl of C ₁ to about C ₄ , and morpholinoalkyl comprising an alkyl moiety of C ₂ to about C ₄ , R₂는 수소, C₁∼약 C₈의 직쇄형 또는 분지형 알킬 및 -C(R_s)(R_t)(X)로 구성된 군 중에서 선택되고,R ₂ is selected from the group consisting of hydrogen, C ₁ to about C ₈ straight or branched alkyl, and —C (R _s ) (R _t ) (X), R_s및 R_t는 각각 수소 및 C₁∼약 C₄의 알킬로 구성된 군 중에서 선택되고,R _s and R _t are each selected from the group consisting of hydrogen and C ₁ to about C ₄ alkyl, X는 C₁∼약 C₄의 알콕시, C₁∼약 C₄의 알콕시부 및 C₁∼약 C₄의 알킬부를 포함하는 알콕시알킬, C₁∼약 C₄의 알킬기를 포함하는 알킬아미도, 아미노, 치환기가 C₁∼약 C₄의 알킬 또는 히드록시알킬인 치환된 아미노, 및 C₁∼약 C₄의 알킬부를 포함하는 모르폴리노알킬로 구성된 군 중에서 선택되며,X is C ₁ ~ Fig alkyl amino containing alkyl group of about C ₄ alkoxy, C ₁ ~ alkoxyalkyl containing from about C ₄ alkoxy portion and the C ₁ ~ of about C ₄ alkyl part, C ₁ ~ about C ₄ a, Amino, substituted amino wherein the substituent is C ₁ to about C ₄ alkyl or hydroxyalkyl, and morpholinoalkyl comprising an alkyl moiety of C ₁ to about C ₄ , and R은 수소, C₁∼약 C₄의 직쇄형 또는 분지형 알킬로 구성된 군 중에서 선택된다.R is selected from the group consisting of hydrogen, C ₁ to about C ₄ straight or branched alkyl. 제8항에 있어서, R₁이 C₁∼약 C₈의 직쇄형 또는 분지형 알킬 및 C₁∼약 C₆의 히드록시알킬로 구성된 군 중에서 선택된 것임이 특징인 방법.The method of claim 8, wherein R ₁ is selected from the group consisting of C ₁ to about C ₈ straight or branched alkyl and C ₁ to about C ₆ hydroxyalkyl. 제8항에 있어서, R₁이 2-메틸프로필인 것이 특징인 방법.The method of claim 8, wherein R ₁ is 2-methylpropyl. 제8항에 있어서, R₁이 2-히드록시-2-메틸프로필인 것이 특징인 방법.The method of claim 8, wherein R ₁ is 2-hydroxy-2-methylpropyl. 제8항에 있어서, R₂가 수소, C₁∼약 C₄의 직쇄형 또는 분지형 알킬, 및 C₁∼약 C₄의 알콕시부 및 C₁∼약 C₄의 알킬부를 포함하는 알콕시알킬로 구성된 군 중에서 선택된 것임이 특징인 방법.The alkoxyalkyl group of claim 8 wherein R ₂ comprises hydrogen, C ₁ to about C ₄ straight or branched alkyl, and C ₁ to about C ₄ alkoxy moiety and C ₁ to about C ₄ alkyl moiety. Characterized in that it is selected from the group consisting of. 제8항에 있어서, R₂가 수소, 메틸 및 에톡시메틸로 구성된 군 중에서 선택된 것임이 특징인 방법.The method of claim 8, wherein R ₂ is selected from the group consisting of hydrogen, methyl and ethoxymethyl. 제8항에 있어서, R이 수소인 것이 특징인 방법.The method of claim 8, wherein R is hydrogen.