KR20000010834A - Hiv 및 hsv를 포함하는 병원체 유도질병의 예방용 조성물 - Google Patents

Hiv 및 hsv를 포함하는 병원체 유도질병의 예방용 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR20000010834A
KR20000010834A KR1019980708975A KR19980708975A KR20000010834A KR 20000010834 A KR20000010834 A KR 20000010834A KR 1019980708975 A KR1019980708975 A KR 1019980708975A KR 19980708975 A KR19980708975 A KR 19980708975A KR 20000010834 A KR20000010834 A KR 20000010834A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
gel composition
gel
liposomes
skin
poloxamer
Prior art date
Application number
KR1019980708975A
Other languages
English (en)
Inventor
미셀 트랑블레
앙드레 데소르모
미셀 지. 베르제롱
Original Assignee
미셀 지. 베르제롱
앙드레 데소르모
미셀 트랑블레
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 미셀 지. 베르제롱, 앙드레 데소르모, 미셀 트랑블레 filed Critical 미셀 지. 베르제롱
Publication of KR20000010834A publication Critical patent/KR20000010834A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/765—Polymers containing oxygen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/02—Local antiseptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/70—Nanostructure
    • Y10S977/773—Nanoparticle, i.e. structure having three dimensions of 100 nm or less
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/70—Nanostructure
    • Y10S977/788—Of specified organic or carbon-based composition
    • Y10S977/797—Lipid particle
    • Y10S977/798—Lipid particle having internalized material
    • Y10S977/799—Containing biological material
    • Y10S977/801—Drug
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y10S977/906—Drug delivery
    • Y10S977/907—Liposome
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y10S977/908—Mechanical repair performed/surgical
    • Y10S977/912—Cancer cell repair
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y10S977/915—Therapeutic or pharmaceutical composition
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y10S977/926—Topical chemical, e.g. cosmetic or sunscreen

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

본 발명은 그 자체적으로 병원체에 대한 물리적 차단막을 형성할 수 있는 필름-형성 성분을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 폴록사머와 같은 열가역적 겔은 이러한 용도에 특히 바람직하다. 상기 필름-형성 조성물은 살균제, 살정제 또는 어떤 다른 약물을 포함할 수 있고, 그 선택은 병원체, 불활성화되거나 치료되는 기관 또는 질병에 의해 선택된다. 그러므로, 상기 조성물은 투여 부분에서 지속 약물-방출 시스템으로써 유용할 뿐만 아니라, 물리적 및 선택적으로 화학적 또는 약제학적 차단막으로써 효과적이다. 상기 약물의 일부는 또한 리포좀 또는 다른 약물 담체 내에 포획될 수 있다. 상기 조성물은 감염, 암, 염증 또는 약제학적 치료를 필요로 하는 어떤 질병 또는 상태에서 뿐만 아니라 성적으로 감염된 질병의 방지에 사용하기에 바람직하다. 조성물은 예를 들면 점막, 피부 및 눈에 적용될 수 있다.

Description

ＨＩＶ 및 ＨＳＶ를 포함하는 병원체 유도 질병의 예방용 조성물
AIDS에 대하여 진정으로 효과적인 치료법 또는 백신이 없기 때문에, 예방 수단이 현재 인간의 면역결핍 바이러스 (HIV)의 감염을 줄일 수 있는 유일한 수단이다. 적절한 콘돔 (condom)의 계속적이고 주의 깊은 사용은 HIV 감염을 방지하는 효과적인 차단막 (barrier)을 제공한다. 그러나, 콘돔은 감염을 초래할 가능성을 의미있게 감소시키기 위해 거의 모든 성 관계에 사용되어야 한다. 아프리카에서, 가장 강력한 예방 프로그램은 매춘부들의 모든 성 관계의 단지 약 70%까지만 콘돔 사용을 증가시킬 수 있었다. 결국, 높은 위험성 그룹 (group) 내의 AIDS 유행성을 조절하는데 있어서 콘돔 선전의 가능성에 의심이 제기되었다. HIV의 이성 (heterosexual) 감염이 중요시되는 상황에서, 여성의 행동에 의존하는 예방 수단은 상기 유행성을 조절하기 위한 부가적인 수단이다. 성적으로 감염된 질병 (sexually transmitted disease, STD)을 위한 예방적 개입에 대한 여성의 동의는 남성보다 더 우위에 있기 때문에, 상기 예방 수단의 정규적인 사용이 가능할 수 있다. 이는 다양한 제품을 질 내로 삽입하는 것이 개발도상국에서의 공통적으로 시행되고 있다는 사실에 의해 재입증된다. 또한, 상기와 같은 보호 수단은 남성 동성 관계에 사용될 수 있는데, 이는 받아들이는 짝의 조절 하에서 부가적인 예방을 제공할 수 있기 때문이다.
인간의 HIV의 성 감염을 예방하기 위한 살균제 (microbicide)의 개발은 사실상 HIV 예방 분야에서 매우 중요한 연구 영역 중 하나이다. 이러한 접근이 갖는 주요한 난점 중 하나는 노녹시놀-9 (nonoxynol-9)와 같은 살정제 (spermicide)를 포함하는, HIV 감염을 조절하는데 사용되는 약물이 HIV의 침입을 조장하는 국소적 감염 및 궤양을 유도하는 것으로 보인다는 점이다. HIV에 감염된 환자의 수가 전 세계적으로 급증하고 있기 때문에, 질의 플로라 (flora) 및 pH에 최소한의 영향 및 최소한의 점막성 자극으로 HIV의 감염을 감소시킬 수 있는 활성 제품 및/또는 매개물을 개발하는 것이 매우 시급하다. 인간의 질, 경부 (cervical) 및/또는 항문직장 점막에 국소적으로 적용될 수 있는 살균제 또는 어떤 다른 약물의 겔 조성물의 사용은 상기 목적을 달성하기 위한 간단한 방법을 제공한다. 상기 살균제 또는 어떤 다른 약물은 자유로운 형태 또는 리포좀 (liposome), 나노파티클 (nanoparticle) 또는 사이클로덱스트린 (cyclodextrins)과 같은 약물 담체 내로 캡슐 (capsule)화된 형태로 상기 겔 조성물 내에 포획될 수 있다. 상기 살균성 겔은 국소적 살균제 활성을 지속시키며, 부분적 자극을 제거하고, 삽입된 활성화제의 전체적인 부작용을 감소시킬 수 있다.
헤르페스 심플렉스 바이러스 타입 2 (herpes simplex virus type 2, HSV-2)는 가장 평범한 STD 중 하나이다. 질내 HSV-2 감염의 동물 모델은 상기 병원체의 성적 감염을 예방하기 위한 본원의 겔 조성물의 효능을 평가하기 위한 흥미있는 방법을 제공한다. 또 다른 중요한 헤르페스 바이러스 감염은 주로 피부, 말초 신경계 및 중추 신경계를 포함하는 신경 외배엽성 조직을 감염시키는 신경 향성 바이러스인 헤르페스 심플렉스 타입 1 (HSV-1)이다. 재발성 HSV-1 피부 감염은 종종 면역-손상된 환자에게 발견된다. 대상 포진 (zoster)은 편측 피부 절제기 분배 (unilateral dermatome distribution) 및 신경통 발생 모두에 의해 말초 신경 관련 결과로서 임상적으로 특징화된다. 비록 가벼운 질병일 지라도, 피부의 HSV 감염은 특히 종종 에피소우드 (episode)를 일으키는 환자에게 문제가 될 수 있다. 포스카르넷 (foscarnet) 및 아사이클로비르 (acyclovir)는 모두 모든 타입의 헤르페스 바이러스에 대하여 활성인 항바이러스제이다. 그러나, 현재 유용한 국소적 또는 전체적인 치료법은 징후성 재발 헤르페스의 치료에 대하여 단지 제한된 효능을 가질 뿐이다. 그러므로, 약물의 효능을 향상시킬 수 있는 항바이러스제의 신규한 국소적 조성물을 개발하는 것이 필요하다.
리포좀은 다양한 약물이 삽입될 수 있는 수용성 구획물 (compartment)에 의해 분리된 하나 또는 그 이상의 지질 이중층으로 구성된 미립 소포체 (vesicle)이다. 다양한 연구를 통하여 향상된 치료율 및 리포좀에 포획된 약물의 감소된 독성을 관찰하였다. 본 출원인은 항-HIV 시약의 리포좀으로의 캡슐화는 높은 세포 투과, HIV에 대한 우수한 인 비트로 (in vitro) 항바이러스 활성, 마크로파지 (macrophage)가 풍부한 조직의 효과적인 타겟화 (targeting) 및 약물의 약물속도론의 두드러진 향상을 가능하게 하였음을 이미 주장한 바 있다 (Desormeaux 외, 1994, AIDS 8:1545-1553; Makabi-Panzu 외, 1994, AIDS Res. Hum. Retroviruses 10:1463-1470; Dusserre 외, 1995, AIDS 9:833-841; Harvie 외, 1995, AIDS 9:701-707; Harvie 외, 1996, Antimicrob. Agents Chemother. 40:225-229). 우리의 지식으로, 리포좀-캡슐화된 약물은 감염성 시약의 점막 감염을 예방하는데 사용된 적이 없다. 리포좀은 점막 또는 피부에 국소적으로 적용될 때 모노사이트 (monocyte) 및 마크로파지, 및 HIV를 포획하고 부착할 수 있는 랑게르한스 (Langerhans) 세포에 의해 통상적으로 흡수될 수 있다. 결과적으로, 상기 점막을 통하여 빠르게 확산하고 순환하는 자유 (free) 약물과 대조적으로, 리포좀 내 및 겔 조성물 내에 삽입된 약물의 사용은 HIV 감염에 민감한 세포뿐만 아니라 감염된 세포 내에 상기 활성화제를 농축시켜야 한다. 이러한 약물 전달 시스템 (drug delivery system)은 리포좀이 국소적으로 주어질 때 매우 잘 견디는 것으로 보여지기 때문에 매우 효과적이다 (Parnham 및 Wetzig, 1993, Chem. Phys. Lipids 64:263=274).
미국특허 제 5,292,516호는 약물 전달 시스템으로 사용되는 폴록사머 (poloxamer)를 포함하는 겔 조성물을 기술하고 있다. 그러나, 상기 문헌에는 상기 겔 자체가 본질적으로 병원체의 통과를 방해하는 물리적 차단막이라는 점을 언급하지 않고 있다.
국제특허 공개 제 WO 95/10268호는 HIV 감염을 방지하기 위해 시스테아민 (cysteamine)을 함유하는 폴록사머 407 겔 (18% w/w)을 포함하는 조성물을 기술하고 있다. 상기 문헌은 폴록사머 407 겔이 질용 겔로서 사용될 수 있음을 지시하고 있으나, 상기 폴록사머 자체가 병원체의 감염 및 점막의 막을 통과하는 이의 투과를 방지하기 위한 물리적 차단막으로서 사용될 수 있음을 언급하지 않고 있다. 또한, 상기 문헌은 상기 겔 조성물이 숙주 세포의 감염을 방지하기 위한 약물학적 차단막으로서 작용할 수 있음을 지시하지 않고 있다. 또한, 상기 문헌은 상기 겔 조성물이 병원체의 감염을 방지하기에 효과적이라는 인 비트로 및 인 비보 (in vivo) 증거를 나타내지 않았다.
그러므로, 병원체 투과에 대한 물리적 차단막을 만들고, 선택적으로 병원체 감염에 대한 화학적 또는 약학적 차단막을 더욱 생성하는, 점막 및/또는 피부의 막을 통한 병원체 감염을 방지하기 위한 방법 및 조성물이 여전히 요구되고 있다.
발명의 요약
본 발명의 목적은 i) 점막 및/또는 피부를 통한 병원체의 감염을 방지하고, 특히, 인간의 면역결핍 바이러스 및 다른 성적으로 감염된 질병의 성적 감염을 방지하는데 유용하며, ii) 병원체 또는 어떤 다른 질병에 의해 생기는 점막 및/또는 피부의 손상을 치료하며, iii) 어떤 감염, 암, 염증성 돌기 또는 어떤 다른 질병을 포함하는 점막 및/또는 피부의 어떤 다른 병원체를 예방하거나 및/또는 치료하기 위한 방법을 제공하는데 있다.
본 발명의 목적은 점막 및/또는 피부를 통한 병원체의 감염을 예방하고, 특히 인간의 면역결핍 바이러스 및 다른 성적으로 감염된 질병을 예방하기 위한 조성물을 제공하는데 있다. 본 발명의 또 다른 목적은 점막 및/또는 피부의 손상을 치료하기 위한 조성물을 제공하는데 있다. 본 발명의 여전히 또 다른 목적은 어떤 감염, 암, 염증성 돌기 또는 어떤 다른 질병을 포함하는 점막 및/또는 피부의 어떤 다른 병원체를 예방하거나 및/또는 치료하기 위한 조성물을 제공하는데 있다.
바람직한 실시예에서, 상기 방법 및 조성물은 물리적, 화학적 및/또는 약물학적 차단막으로 작용함으로써 STD, 특히 HIV의 감염을 방지하는데 효과적이다. 상기 물리적 차단막은 바람직하게는 겔, 크림 (cream) 또는 연고제의 형태로 점막 또는 피부의 표면에 적용되는 필름-형성 성분을 포함한다. 가장 바람직하게는, 열가역적 (thermoreversible) 겔은 액체 형태로 적용되며, 상기 표면에 확산되어, 신체 표면의 온도에 도달하면, 반-고형 코팅을 형성한다. 좀 더 바람직한 실시예에서, 상기 열가역적 겔은 폴록사머 407로 구성된다. 폴록사민 (poloxamine)과 유사한 중합체들도 또한 사용될 수 있다. 상기 반-고형 겔은 단독으로 상기 점막 또는 피부에 대한 자유 또는 세포내 병원체의 접근을 차단하는 기계적 (물리적) 차단막으로써 작용한다. 상기 화학적 및/또는 약물학적 차단막은 살균제, 살정제 및/또는 어떤 다른 약물을 포함한다. 본 발명의 목적을 위해, 용어 "살균제"는 병원체에 대하여 효과적인 어떤 시약을 포함하는 것을 의미한다. 화학적 차단막은 자유 살균제(들), 살정제(들) 및/또는 겔 내에 포획된 어떤 다른 약물을 포함하며, 이는 병원체들이 점막 또는 피부와 접촉하는 것을 화학적으로 파괴하며, 또한 살균제, 살정제 및/또는 다른 약물의 상피 세포에 대한 독성을 감소시키거나 제거한다. 살균제, 살정제 및/또는 어떤 다른 약물은 상기 겔로부터 방출될 수 있거나 이들은 병원체 또는 감염된 세포 상에서 인 시튜 (in situ)에서 얻어질 수 있다. 더 바람직한 실시예에서, 상기 화학적 차단막은 질, 경부 및/또는 항문직장 상에 적용 가능한 겔에 사용되며, 노녹시놀-9와 같은 화합물을 의미한다. 약제학적 차단막은 병원체에 대한 대사상 독성 또는 병원체의 복제에 필요한 효소에 대한 억제제인, 타겟 세포 내로 병원체의 침투를 방지하는 흡착 억제제 (adsorption inhibitor)와 같이 상기 병원체에 효과적인 살균제, 살정제 및/또는 어떤 다른 약물을 포함할 수 있다. 더 바람직한 실시예에서, 상기 약물학적 차단막은 HIV의 성적 감염을 방지하기 위해, 질, 경부 및/또는 항문직장 점막에 적용 가능한 겔에 사용되며, HIV 프로테아제 (protease) 및 역전사효소 (reverse transcriptase)의 억제제 (단독 또는 합성)를 포함하는 것을 의미한다. 상기 억제제들은 리포좀, 나노파티클 또는 사이클로덱스트린과 같은 약물 담체 내에 캡슐화되며, 상기 캡슐화는 감염성 바이러스 입자의 생성 또는 비감염된 세포의 감염을 억제하면서, HIV 타겟 숙주 세포 내에 억제제를 농축시킨다. 만일 정자 내의 감염된 세포가 점막에 도달할 수 있다면, 항-HIV 시약의 겔 조성물은 마크로파지, 림프구, 랑게르한스 및 M 세포와 같은 숙주 세포의 HIV 감염을 방지할 수 있다.
한 바람직한 실시예에서, 상기 겔 조성물은 폴록사머 407로 구성된다. 더 바람직한 실시예에서, 상기 폴록사머 407의 농도는 19.5% (w/w)이다. 또 다른 바람직한 실시예에서, 상기 겔 조성물은 폴록사머 407 (19.5% w/w)로 구성되며, 살균제로서 노녹시놀-9를 함유한다. 또 다른 바람직한 실시예에서, 상기 겔 조성물은 폴록사머 407 (19.5% w/w)로 구성되며, 2'-3'-디데옥시이노신 (dideoxyinosine, ddl)이 항바이러스성 약물로서 포획된, 10:3의 몰비의 디스테아로일포스파티딜콜린 (distearoylphosphatidylcholine, DSPC):디스테아로일포스파티딜글리세롤 (distearoylphosphatidylglycerol, DSPG)로 구성된 리포좀을 함유한다. 또 다른 바람직한 실시예에서, 상기 겔 조성물은 폴록사머 407 (19.5% w/w)로 구성되며, ddl이 항바이러스 약물로 포획된, 10:3:1.45 몰비의 DSPC:DSPG:디스테아로일포스파티딜에탄올아민-폴리에틸렌-글리콜 (DSPE-PEG)로 구성된 리포좀을 함유한다. 또 다른 바람직한 실시예에서, 상기 겔 조성물은 폴록사머 407 (19.5% w/w)로 구성되며, 2'-3'-디데옥시시티딘 (dideoxycytidine, ddC)이 항바이러스 약물로서 포획된, 4:1:5 몰비의 디팔미토일포스파티딜콜린 (dipalmitoylphosphatidylcholine, DPPC):디세틸포스페이트 (dicetylphosphate, DP):콜레스테롤 (CHOL)로 구성된 리포좀을 함유한다. 여전히 또 다른 바람직한 실시예에서, 상기 겔 조성물은 폴록사머 407 (19.5% w/w)로 구성되며, 포스카르넷이 항바이러스 약물로서 포획된, 10:3 몰비의 DPPC:디팔미토일포스파티딜글리세롤 (DPPG)로 구성된 리포좀을 함유한다.
또 다른 더 바람직한 실시예에서, 상기 겔 조성물은 폴록사머 407 (18% w/w)로 구성된다. 또 다른 바람직한 실시예에서, 상기 겔 조성물은 폴록사머 407 (18% w/w)로 구성되며, 살균제로서 포스카르넷을 함유한다. 여전히 또 다른 바람직한 실시예에서, 상기 겔 조성물은 폴록사머 407 (18% w/w)로 구성되며, 살균제로서 아사이클로비르를 함유한다. 여전히 또 다른 바람직한 실시예에서, 상기 겔 조성물은 폴록사머 407 (18% w/w)로 구성되며, 포스카르넷이 항바이러스 약물로서 포획된, 10:3 몰비의 DPPC:DPPG로 구성된 리포좀을 함유한다. 여전히 또 다른 바람직한 실시에에서, 상기 겔 조성물은 아사이클로비르가 항바이러스 약물로서 포획된, 10:3 몰비의 DPPC:DPPG로 구성된 리포좀을 함유한다.
폴록사머의 농도는 액체/겔 전이 온도, 상기 겔에 요구되는 물리적 특성 및 상기 조성물을 제조하는데 사용되는 pH와 같은 조건에 따라 변화될 수 있다.
상기 겔 조성물은 바이러스, 박테리아, 진균, 기생충, 외부기생충 및 미코플라스마 (mycoplasma)와 같은 병원체의 침입을 방지하기 위해, 질, 경부, 항문직장, 눈, 입, 코, 또는 피부와 같은 다양한 타입의 점막을 코팅하는데 사용될 수 있다. 또한, 상기 겔 조성물은 안과용으로 눈에 주입될 수 있다. 상기 겔 조성물은 살균제 및/또는 항균제 및/또는 화학 요법제 및/또는 항염증성 시약 및/또는 어떤 다른 약물 및/또는 살정제 및/또는 리포좀 (또는 다른 약물 담체)과 결합될 수 있다. 또한, 살균제 및/또는 살정제들은 점막 및/또는 피부의 어떤 질병을 방지하거나 치료하기 위해 리포좀 (또는 다른 약물 담체)과 함께 결합될 수 있다. 또한, 본원 겔 및/또는 리포좀 (또는 다른 약물 담체) 조성물들도 또한 병원체 또는 어떤 질병에 의해 발생하는 감염에 대한 백신의 담체로서 사용될 수 있다.
본 발명은 필름-형성 성분을 포함하는 조성물, 특히 국소적 조성물, 및 더 특정하게는 i) 점막 및/또는 피부를 통한 병원체의 감염을 방지하고, 특히 인간의 면역결핍 바이러스 및 다른 성적으로 감염된 질병의 성적 감염을 방지하며, ii) 병원체 또는 어떤 다른 질병에 의한 점막 및/또는 피부의 손상을 치료하고, iii) 어떤 감염, 암, 염증성 돌기 또는 어떤 다른 질병을 포함하는 점막 및/또는 피부의 어떤 다른 병원체를 방치하거나 및/또는 치료하기 위한 국소적 조성물에 관한 것이다.
도 1은 인간의 경부 (ME-180) 및 콜론 (colon) (HT-29) 상피 세포에 적용될 때, 상기 폴록사머 407 겔 (19.5% w/w)의 세포 독성을 나타낸 그래프이다.
도 2는 상기 폴록사머 겔 (19.5% w/w) 내로 삽입되거나 자유 약물로서 다양한 농도의 노녹시놀-9와 인큐베이션 (incubation)한 후, 인간의 경부 세포의 생존율을 나타낸 그래프이다.
도 3은 HIV에 대한 물리적 담체로서 상기 폴록사머 407 겔 (19.5% w/w)의 효능을 나타낸 그래프이다.
도 4는 HIV와 함께 Sup-T1 세포의 감염을 예방하는 상기 폴록사머 407 겔 (19.5% w/w)의 효능을 나타낸 그래프이다.
도 5는 폴록사머 겔 (19.5% w/w) 및/또는 노녹시놀-9를 토끼에 대하여 2주간 매일 질내 적용한 효과를 나타낸 사진이다.
도 6은 폴록사머 겔 (19.5% w/w) 및/또는 노녹시놀-9를 토끼에게 2주간 매일 질내 적용 후의 경부의 조직 병리학적 사진이다.
도 7은 마우스에서 헤르페스 심플렉스 바이러스 타입 2의 생식기 감염을 억제하는 폴록사머 겔 (19.5% w/w)의 효능을 나타낸 그래프이다.
도 8은 마우스에서 폴록사머 겔 단독 (18% w/w) 및 HSV-1 피부 손상을 치료하기 위한 3% 포스카르넷을 함유한 겔의 효능을 나타낸 그래프이다.
도 9는 무처리, 상기 폴록사머 겔 (18% w/w) 단독 처리 또는 3% 포스카르넷을 함유한 겔로 처리된 HSV-1 감염된 마우스의 평균 손상 정도에 대한 시간 평가를 나타낸 그래프이다.
이하, 본 발명을 좀 더 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
겔 조성물
폴록사머 407은 평균 분자량이 12500이며, 폴리옥시에틸렌 및 폴리옥시프로필렌이 7:3의 중량비로 합성된 차단 공중합체 (block copolymer)이다. 상기 차단 공중합체의 하나의 중요한 특성은 열가역적 겔을 형성할 수 있다는 것이다. 저온에서의 액체 상태에서 체온에서의 겔 상태로의 전이 (상기 상전이 온도는 부분적으로 이온 강도 및 상기 겔의 농도에 의존함)는 국소적 적용을 포함하는 많은 흥미로운 의학적 적용을 가능하게 한다. 상기 특성들은 상기 겔 조성물이 유동 상태로 국소적으로 상기 점막에 적용될 때 생물학적 유체 (fliuds)에 저항할 수 있는 인공적 차단막을 형성할 것이기 때문에 매우 중요하다. 본원 겔 조성물의 매우 낮은 독성 및 자극성 때문에, 이들은 국소적 약물 전달 시스템에 흥미로운 접근방법을 제공한다. 상기 겔 조성물의 제조에 대한 세부 내용은 실시예 1에 제공된다. 본 발명은 적절한 농도 (w/w), 및 특히 약 10 내지 50% w/w의 폴록사머 407의 겔 조성물을 포함한다. 본 발명은 또한 어떤 다른 필름-형성 성분, 겔, 크림, 연고제 또는 다른 폴록사머, 폴록사민 또는 시약을 포함하는 열가역적 물질을 포함한다.
살균제, 살정제 및 다른 약물
병원체 (바이러스, 박테리아, 진균, 기생충, 외부기생충 및 미코플라스마)에 대하여 효과적인 살균제는 본 발명의 한 목적이다. 특히, HIV, HSV 또는 다른 미생물성 질병, 및 특히 성적으로 감염되는 질병에 대하여 효과적인 것이 바람직하다. 이 분야에는 살정제 (예, 노녹시놀-9, 벤즈알코늄 클로라이드 (benz- alkoniumchloride) 및 멘페골 (menfegol)), HIV 흡착의 억제제 (예, 덱스트란 설페이트 (dextran sulfate)), HIV 프로테아제의 억제제 (예, 사퀴나비르 (saquinavir), 인디나비르 (indinavir) 및 리토나비르 (retonavir)), HIV 역전사효소의 억제제 (예, AZT, ddC, ddl, 3TC 및 포스카르넷) 및 다른 항바이러스제 (예, 리바비린 (ribavirin), 아사이클로비르 및 갠시클로비르 (ganciclovir)) 및 항생제, 항진균제, 항바이러스제, 항기생충제를 포함하는 항균제 및 화학 요법제, 항염증제, 항독성제, 점막 및/또는 피부의 어떤 질병을 조절하기 위한 면역 요법제가 포함된다. 본 발명은 또한 겔 및/또는 살균제 및/또는 살정제의 어떤 혼합물을 포함한다.
리포좀
리포좀-기초 제품에서, 출원인은 이미 HIV 감염된 조직을 타겟화하기 위하여, 고농도의 약물을 세포 내로 전달하는 리포좀의 능력을 이용하기 위해 포획된 약물의 감소된 절단뿐만 아니라 약물 캡슐화의 높은 효율을 가능하게 하는 리포좀 이중층 특성을 사용하는 것이 필수적임을 보였다. 본 실험실에서 수행된 종래 연구에 기초하여, 이러한 조건은 i) 아실 (acyl) 사슬이 포화 또는 불포화된, 14 내지 18개의 탄소 원자를 갖는 디아실포스파티딜콜린과 디아실포스파티딜글리세롤 (10:1 내지 1:1의 몰비)의 혼합물 또는 ii) 포스파티딜콜린의 아실 사슬이 포화 또는 불포화된, 14 내지 18개의 탄소 원자를 갖는 디아실포스파티딜콜린:디세틸포스페이트:콜레스테롤 혼합물로 구성된 리포좀을 이용함으로써 얻어질 수 있다. 그러나, 일군의 리포좀성 조성물은 이들의 중요한 특성에 영향을 주지 않고, 이들로부터 쉽게 이탈될 수 있게 된다. 그러므로, 상기 군의 화합물은 실험에서 테스트된 특정 인지질 조성물의 다른 아실 사슬을 포함한다.
본 발명의 리포좀은 또한 입체적으로 안정한 리포좀을 포함하며, 본 명세서에서, 상기 리포좀은 폴록사머 및 폴록사민과 같은 중합체, 또는 DSPE-PEG 또는 디올레오일포스파티딜에탄올아민(dioleoylphophatidylethanolamine)-PEG (DOPE-PEG)와 같은 중합체로 유도된 양쪽성 지질 또는 리포좀의 순환 시간을 지속시키는 다른 분자의 삽입에 의해 변형된 것을 말한다. 본 발명의 리포좀은 또한 면역리포좀을 포함하며, 본 명세서에서 상기 리포좀은 특정 세포의 타겟화를 강화시키는 항체 분자의 커플링 (coupling)에 의해 변형된 것을 말한다. 본 발명의 리포좀은 또한 pH-민감성 리포좀, 열-민감성 리포좀, 타겟-민감성 리포좀 및 상기 목적에 사용될 수 있는 어떤 다른 타입의 리포좀을 포함한다. 본 발명은 또한 겔 및/또는 살균제 및/또는 살정제 및/또는 어떤 다른 약물 및/또는 리포좀 및/또는 백신의 어떤 결합물을 포함한다.
본 발명에서 리포좀의 제조는 문헌에 기술된 방법과 같은 다양한 방법에 의해 수행될 수 있다 (예, Szoka 및 Papahadjopoulos, 1980, Ann. Rev. Biophys. Bioeng. 9:467-508; Nassander 외, 1990, Liposome in biodegradable polymers as drug delivery systems. 261-338쪽). 본 발명의 리포좀의 조성물은 특정 약물/지질 몰비로 제조된 특정 크기의 평균 입자 직경을 갖는 것을 포함한다. 리포좀 내로 약물의 삽입은 문헌에 기술된 바와 같이 능동 및/또는 수동 점적법과 같은 하나 또는 그 이상의 방법에 의해 성취될 수 있다 (예, Mayer 외, 1986, Chem. Phys. Lipids 40:333-345).
하기 실시예는 상기 HIV의 성 감염의 방지 및 헤르페스 바이러스 감염에 의해 발생된 피부 손상의 치료에 매우 효과적일 수 있는 겔 조성물의 제조를 나타낸 것이나, 하기 실시예에 본 발명의 범주가 한정되는 것은 아니다. 본원 겔 조성물은 바이러스 (헤르페스 심플렉스 바이러스, 인간의 파필로마바이러스 (papillomavirus), 인간의 면역결핍 바이러스, 몰루스컴 콘타지오섬 (Molluscum contagiosum), 사이토메갈로바이러스 (cyctomegalovirus), 엡스테인-바 (Epstein-Barr) 바이러스, 헤파티티스 (hepatitis) A, B, C 및 D), 박테리아 (네이세리아 고노르호애 (Neisseria gonorrhoeae), 트레포네마 팔리둠 (Treponema pallidum), 클라미디아 트라코마티스 (Chlamydia trachomatis), 가르드네렐라 바지날리스 (Gardnerella vaginalis), 칼리마토박테리움 그래눌로마티스 (Calymmatobacterium granulomatis), 해모필러스 두크레이 (Haemophilus ducreyi), 스트렙토콕커스 피오제네스 (Streptococcus pyogenes), 헬리코박터 제주니 (Helicobacter jejuni), 프레보텔라 비비어스 (Trevotella bivius), 엔테로콕커스 종 (enterococcus spp.), 펩토콕커스 종 (peptococcus spp.), 박테로이데스 종 (Bacteroides spp.), 모빌룬커스 (Mobiluncus), 시겔라 종 (Shigella spp.), 살모넬라 종 (Salmonella spp.) 및 쉐도모나스 아에루지노사 (Pseudomonas aeruginosa)와 같은 엔테로박테리아세애 (enterobacteriaceae)), 미코플라즈마 (미코플라즈마 호미니스 (Mycoplasma hominis), 유레아플라즈마 유레알리티쿰 (Ureaplasma urealyticum), 미코플라즈마 제니칼리움 (Mycoplasma genitalium)), 기생충 (트리코모나스 바지날리스 (Trichomonas vaginalis), 엔타모에바 히스톨리티카 (Entamoeba histolytica), 크립토스포디리움 (Cryptospodirium), 엔테로비어스 베르미쿨라리스 (Enterobius vermicularis), 지아르디아 람블리아 (Giardia lamblia), 모빌룬쿠스 (Mobiluncus)), 진균 (칸디다 알비칸스 (Candida albicans), 칸디다 종 (Candida spp.), 토룰롭시스 글라브라타 (Torulopsis glabrata), 데르마토피테스 (Dermatophytes)) 및 외부기생충 (프티러스 푸비스 (Phthirus pubis), 페디쿨러스 휴마너스 (Pediculus humanus), 페디쿨러스 카피티스 (Pediculus capitis), 사르콥테스 스카비에이 (Sarcoptes scabiei))에 기인한 것과 같은 몇몇 다른 성적으로 감염된 질병의 감염을 방지하는데 적용될 수 있다. 또한, 상기 살균성 겔은 HIV 또는 다른 특정 병원체에 돌발적으로 노출될 수 있는 건강한 개체의 피부에 적용될 수 있다. 감염 전달의 방지 외에도, 이들은 암, 염증성 돌기 또는 다른 특정 질병 징후를 포함하는 점막 및/또는 피부의 특정 병원체를 예방하거나 치료하고, 상기 감염을 치료하는데 사용될 수 있다.
비록 본 발명의 상세한 설명이 특정 예에 한정되었을 지라도, 특정 필름-형성 성분 및/또는 살균제 및/또는 살정제 및/또는 어떤 다른 약물 및/또는 리포좀 (또는 다른 약물 담체) 또는 상기 물질의 어떤 결합물들은 상기 국소적 주입의 개발에 대한 잠재적 대상으로써 고려될 수 있으며, 이는 본 발명의 목적 내에 있다. 상기 조성물은 또한 어떤 필름-형성 성분 및/또는 살균제 및/또는 살정제 및/또는 어떤 다른 약물 및/또는 리포좀 (또는 다른 약물 담체) 또는 이들의 어떤 혼합물을 적절한 농도로 포함한다.
실시예 1
살균성 겔의 제조
상기 열가역적 겔은 바람직한 비율 (w/w)을 얻기 위해 적절한 부피의 증류수, 아세테이트 완충액 (0.2M, pH 4.6), 포스페이트 완충액 (0.2M, pH 6), HEPES 완충액 (0.02M, pH 7.2) 또는 다른 적절한 수용액을 상기 폴록사머 407에 첨가함으로써 제조된다. 그 후, 상기 용액을 완전히 분해될 때까지 4℃에서 교반시키며, 상기 겔 매트릭스 (matrix)의 안정화를 위해 정치시킨다. 그 후, 자유 또는 약물 담체 내에 포획된 형태로서 적절한 양의 살균제를 상기 냉각 중합체 용액에 첨가한다.
본원 겔 조성물을 포함하는 실시예
셀 라인 (cell line) 상에서 본원 겔 조성물의 인 비트로 독성도를 테스트하기 위해, 셀 라인이 살 수 있는 조건과 호환 가능하도록 상기 용액을 중성에 가까운 pH로 제조하였다. pH는 본원 조성물로 코팅된 각각의 타겟 조직의 요구를 충족시키도록 조정될 수 있다. 예를 들면, 만일 조성물이 질 점막을 코팅하는데 사용되어 진다면, 약간 산성 pH가 사용될 것이다. 물론, 폴리머 백분율은 액체에서 고체 상태로의 적절한 전이 온도를 얻기 위해 조정될 수 있다.
약물 방출 실험
상기 폴록사머 겔은 삽입된 활성화제의 국소적인 살균성 활성도를 지속시키는 지속된-약물 방출 시스템으로써 작용할 수 있다. 본 출원인은 투석 막에 의해 분리된 두 구획으로 제조된 확산 세포 및 방사선라벨 (radiolabel)화된 약물을 이용하여 본원 폴록사머 겔 조성물로부터 항바이러스제 (AZT, ddC, ddl, 포스카르넷, 아사이클로비르)의 방출을 연구하였다. 결과로부터, 약물의 방출은 비록 상기 겔의 점성도가 증가될 지라도 (나타내지 않음), 4℃와 비교할 때, 체온에서 증가되었음을 알았다. 이는 바꿔 말하면, 삽입된 활성화제의 방출을 증가시키는 고온에서 상기 겔의 마이셀내 네트워크 (intermicellar network) 내에서 큰 개구의 생성에 의해 설명된다.
인 비트로 독성 실험
상기 폴록사머 407 겔 조성물 (19.5% w/w)의 세포독성은 인간의 경부 (ME-180) 및 콜론 (HT-29) 상피 세포 모두에서 평가되었다. 간략하게, 세포의 반-융합성 (semi-confluent) 단일층을 McCoy 5a 배양액을 함유한 24-웰 플레이트 (well plate) 내의 세포 배양 삽입물 상에 침적시켰고, 상기 겔을 상기 세포의 위 부분에 침적하였다. 24시간 인큐베이션한 후, 세포들을 상기 겔을 제거하기 위해 PBS로 세척하였고, 50㎕의 MTS 용액 (PBS 내 2mg/ml)을 함유한 500㎕의 신선한 배양액을 각 웰에 첨가하였다. 그 후, 플레이트를 CO2인큐베이터 내에서 1시간 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 그 후, 상기 배양액을 96-웰 플레이트에 옮기소, 420nm에서 광학적 밀도를 측정하였다. 결과로부터, 본원 겔 조성물은 상기 셀 라인에 적용될 때 비-세포독성이라는 것을 알 수 있었다 (도 1).
도 2는 자유 약물 또는 상기 폴록사머 겔 (19.5% w/w)로 삽입된 형태로서 다양한 농도의 노녹시놀-9와 함께 인큐베이션한 후 인간의 경부 세포의 생존율을 나타낸 것이다. 예상된 바와 같이, 노녹시놀-9는 150㎍/ml에서 독성 개시와 함께 적량-의존성 방식으로 인간의 경부 세포에 매우 독성을 나타내었다. 매우 흥미롭게도, 본 출원인은 상기 살정제의 본원 겔 조성물로의 삽입은 동일한 실험 조건하에서 독성을 나타내지 않았음을 주장한다.
HIV에 대한 물리적 차단막으로써 상기 겔의 효능
HIV-1의 통과를 차단하는 상기 폴록사머 겔의 능력도 또한 모니터 (monitor)화되었다. 간략하게, 세포 배양 삽입물 (0.4㎛ 막 구멍 크기)을 24-웰 플레이트 내에 방치하였다. 그 후, 상기 막 위에, 100㎕의 겔 (pH 7.2 HEPES 완충액 내19.5% w/w)을 HIV-1IIIB(5000 pg의 p24)의 첨가 전에 첨가하였다. 상기 겔 및 막을 통한 살아있는 입자들의 확산을 시간에 대하여 상업적인 효소적 검정법으로 p24의 수준을 모니터링 (monitoring)함으로써 평가하였다 (Organon Teknika, Durham, NC). 상기 실험으로부터 얻은 결과들은 상기 겔이 상기 겔 및 막을 통과하는 살아있는 입자들의 양을 매우 감소시킴으로써 HIV-1 입자의 통과를 차단하는 물리적 차단막으로써 작용함을 지시한다 (도 3).
T 세포의 HIV 감염을 억제하는 겔의 효능
HIV-1 감염에 매우 민감한 것으로 알려진 지시자 (indicator) 셀 라인을 각 웰의 바닥에 첨가함으로써 유사한 형태의 연구들이 수행되었다. 인간의 CD4-양성 T 림포이드 (lymphoid) 셀 라인 Sup-T1을 상기 실험에 사용하였다. 간략하게, Sup-T1 세포들을 우선 24-웰 플레이트에 분주하였다 (1.25×105세포/웰). 다음으로, 세포 배양 삽입물을 각 웰에 놓고, 상기 막 위에 100㎕의 겔 (pH 7.2 HEPES 완충액 내19.5% w/w)을 HIV-1IIIB(타겟 세포 당 감염된 살아있는 입자; 0.01의 감염의 복잡성)의 첨가 이전에 첨가하였다. 37℃에서 48시간 동안 인큐베이션한 후, 삽입물을 제거하였고, 비간섭된 바이러스들을 제거하기 위해 세포들을 세척하였다. 세포들을 완전 배양액 내에서 유지하였고, 무-세포 배양 상등액 내에서 역전사효소 활성도를 측정하였다. 도 4에 도시된 바와 같이, 바이러스 복제는 상기 겔의 존재에 의해 없어졌다. 그러므로, 상기 실험으로부터 얻은 결과는 상기 겔의 효과는 HIV 입자를 물리적으로 차단하거나, 및/또는 바이러스성 감염에 음성적으로 영향을 주는 것이다. 상기 실험은 특정 시간에서 반복되었고, 유사한 결과를 제공하였다.
인 비보 독성 실험
뉴질랜드 토끼 (New Zealand rabbit)의 질 및 경부 점막에 2주간 매일 부분적으로 적용될 때 상기 폴록사머 407 겔 (19.5% w/w)의 내성 및 독성을 평가하기 위한 연구가 수행되었다. 상기 겔은 상기 점막의 비정상적인 모양의 표면 내로 효과적으로 통과하도록 액체 상태로 적용되었다. 질 및 경부 점막의 생검 (biopsis)이 0, 4, 7 및 14일에 조직 병리학적 검사를 위해 수행되었다. 도 5는 토끼의 질 및 경부 점막에 대한 겔 및/또는 노녹시놀-9의 질내 적용의 효과를 나타낸 것이다. 결과로부터 상기 겔 단독으로 처리된 동물은 대조구 (도 5a)와 비교하여 질 및 경부 점막에 대하여 어떠한 독성 신호도 나타내지 않았음 (도 5b)을 알았다. 대조적으로, 125mg의 양의 노녹시놀-9는 상피의 파괴, 자극, 괴사 및 출혈 (도 5c)이 나타나 매우 독성을 나타내었다. 노녹시놀-9에 의해 유도된 이러한 독성은 병원체의 침입을 돕는다. 그러나, 노녹시놀-9의 상기 겔로의 삽입은 상기 살정제의 독성을 완전하게 해소시켰다 (도 5d).
도 6은 폴록사머 겔 (19.5% w/w) 및/또는 노녹시놀-9를 2주간 매일 질내 적용한 후, 경부의 조직병리학적 상태를 나타낸 것이다. 대조구 (도 6a)와 비교할 때 상기 겔을 단독 (도 6b)으로 적용한 후, 토끼의 경부 점막에 대하여 어떠한 주요한 조직학적 변형도 관찰되지 않았다. 대조적으로, 노녹시놀-9로 처리한 경부 점막의 광학 현미경 검사는 상기 서브(sub)-점막에서 많은 호산구체 (eosinophile)의 축적을 보였으며, 상기 상피 세포의 밀도의 주요한 손실 (도 6c)을 유도한다. 다른 한편으로, 상기 겔에 삽입된 동일한 양의 살정제의 적용은 어떠한 독성 신호 (도 6d)도 나타내지 않았으며, 상기 겔 단독으로 관찰된 것과 비교할만 하였다.
인 비보 효능 실험
HSV-2의 생식기 감염을 방지하기 위한 폴록사머 겔 (19.5% w/w)의 효능은 마우스에서 평가되었다. 간략하게, 4주된 암컷 Balb/c 마우스가 본 발명에 사용되었다. 헤르페스에 대한 마우스의 민감도를 증가시키기 위해, 2.5mg의 프로게스테론 (progesterone, Depo-Provera)을 HSV-2와 인큐베이션 하기 7일 전 및 인큐베이션 일에 각 마우스에 피하로 투여하였다. 마취된 마우스는 배양액으로 미리 적셔진 칼슘 알지네이트 (calcium alginate) 얇은 끝 면봉으로 질을 마른 후, 10㎕의 2.4×107pfu/ml의 HSV-2 균주 333으로 인큐베이션되었다. 헤르페스 감염을 차단하는 상기 폴록사머 겔 (19.5% w/w)의 효능을 검사하기 위해, 10㎕의 겔이 피펫 팁 (pipette tip)을 이용하여 인큐베이션 몇분 전에 질 내에 전달되었다. 상기 피펫 팁은 안팎으로 4번 이동하여 어떠한 출혈도 일으키지 않도록 조심하면서 성적 접촉의 교반 행위를 자극하였다. 감염-후 4일에, 대조구 감염된 동물은 회음 부종 및 충혈을 나타내었고, 6 내지 9일 째, 대부분 뇌염 (encephalitis)으로 치사하였다 (도 7). 대조적으로, 상기 겔로 전처리된 동물들은 감염-후 9일에도 죽지 않았다 (즉, 100% 생존). 이러한 결과들은 본원 겔 조성물의 사용이 STD (HIV를 포함)의 성적 감염을 감소시키는 혁신적인 예방 수단을 제공할 수 있음을 명백하게 지시한다.
마우스에서 HSV-1 피부 손상을 치료하는 폴록사머 겔 (18% w/w) 단독 및 3% 포스카르넷을 함유하는 겔의 능력도 또한 조사되었다. 간략하게, 탈모 마우스 (SKH1, 35-42일)를 케타민(ketamine)(70mg/kg)/크실라진(xylazine)(11.5mg/kg) 용액의 복강내 주사로 마취하였다. 상기 바이러스 (HSV-1, 균주 F; 인간의 안면 소포체;ATCC VR-733로부터 분리됨)를 요부 (lumbar) 피부 영역 내의 몸의 측부 상에 접종하였다. 상기 피부를 27 게이지 (gauge) 바늘을 이용하여 교차된 마름모 모먕으로 세로로 6번 긁었다. 그 후, 50㎕의 바이러스 현탁액 (1.5×107pfu/ml)을 상기 긁혀진 피부 영역상에 적용하였다. 상기 바이러스 현탁액을 상기 바이러스가 현탁된 배양액으로 포화된 끝에 면이 있는 어플리케이터 (applicator)를 이용하여 상기 피부 상에서 마찰하였다. 상처 입은 영역은 외과용 테이프 (tape)로 마우스 몸에 고정된 콘 쿠션 (corn cushion, Schering Plough)으로 보호되었다. 마우스는 빠르게 융합하는 소포성 피부 발진을 진행시켜 척추에서부터 발진성 감염과 유사하게 영향받은 피부 절제기의 복부 중앙까지 확장한 4-5mm의 넓은 띠를 형성한다. 결과적으로 바이러스는 중추 신경계로 진행하여 뇌염 및 궁국적으로 치사를 일으킨다.
감염-후 24시간에, 마우스들은 겔 단독 또는 3% 포스카르넷을 함유한 겔로 4일동안 매일 3번씩 처리되었다. 간략하게, 상기 콘 쿠션의 개구를 밀봉하는 외과적 테이프를 제거하고, 상처 입은 피부 영역을 냉각수로 포화된 코튼 팁화된 어플리케이터를 이용하여 세척하였다. 포스카르넷을 함유하거나 함유하지 않는 15㎕의 겔을 상기 상처 입은 영역상으로 적용하였다. 그 후, 상기 콘 쿠션의 개구는 외과용 테이프를 이용하여 다시 밀봉되었다. 마우스는 하기 표 1에 나타난 범주에 따라 손상 정도의 평가뿐만 아니라 생존율에 대하여 매일 2번 검사되었다.
포진성 피부 손상의 정도화 범주
정도 임상적 현상
0 감염 신호 없음
1 접종 부위만 감염
2 돌출, 부스럼 및 홍반과 함께 접종 부위에만 감염
3 접종 부위로부터 먼쪽에 손상이 형성됨과 함께 접종부위에만 감염. 몸의 약 절반이 홍반.
4 몸의 약 절반에 소포성 발진이 나타나나 유착은 없음
5 전체적으로 소포성 발진이 유착하나 괴사 또는 궤양은 없음
6 소포성 발진이 전체적으로 유착하고 또한 괴사 또는 궤양이 나타남.후지 마비, 부종화 및 치사
도 8은 무처리, 상기 폴록사머 겔 (18% w/w) 단독 처리 또는 3% 포스카르넷을 함유한 겔로 처리된, HSV-1으로 피부상 감염된 마우스의 생존율을 나타낸 것이다. 무처리된 마우스에서, 상기 감염의 치사율은 33%이었다. 겔 단독으로 처리된 마우스에서, 50%의 폐사율을 관찰하였고, 이는 상기 겔이 헤르페스 모델에서 자체적으로 치료적 효과를 발휘하지 않음을 의미한다. 그러나, 3% 포스카르넷을 함유한 폴록사머 겔로 처리된 마우스에 대하여, 모든 마우스는 감염에 대하여 생존하였고, 이는 상기 겔 내에 삽입될 때 약물의 우수한 효능을 의미한다.
도 9는 무처리, 폴록사머 겔 (18% w/w) 단독 처리 및 3% 포스카르넷을 함유한 겔로 처리된, HSV-1로 피부상 감염된 마우스의 평균 손상 정도의 시간 평가를 나타낸 것이다. 무처리된 마우스에서, 감염-후 처음 4일 동안 피부 감염의 어떠한 병리학적 신호도 나타나지 않았다. 5일째, 몇몇 마우스에서 포진성 손상이 접종 부위로부터 떨어져서 작은 소포체의 형태로 나타나기 시작하였다. 6일째, 거의 모든 무처리된 마우스들은 포진성 피부 손상으로 발전하였다. 최대 평균 손상 정도는 8일째 나타났다. 평균 손상 정도는 12일 내지 16일에 몇몇 마우스들에서 손상의 자발적 억제 때문에 감소하였다. 상기 겔 단독 처리된 마우스에서, 우리는 무처리된 마우스에서 관찰된 것과 매우 유사한 양상을 관찰하였으며, 이는 상기 겔은 단독으로 포진성 피부 손상의 전개에 어떠한 치료적 효과도 갖지 않음을 지시한다. 가장 중요하게, 우리는 무처리된 마우스와 비교하여 3%의 포스카르넷을 함유한 겔로 처리된 마우스에서 평균 손상 정도의 두드러진 감소를 관찰하였고, 이는 상기 겔에 삽입된 약물의 우수한 효능을 입증한 것이다. 그러므로, 상기 조성물은 약물 전달을 적절하게 수행하였다. 이들은 또한 감염된 환경 내지 비-감염된 환경 (HSV-2를 갖는 이전 시료)으로부터 얻은 병원체의 투과를 억제하는 것으로 알려졌기 때문에, 본원 조성물은 약물 전달 시스템 및 외부 병원체로부터 얻은 접촉 전염 또는 감염된 개체에서 비-감염된 개체로의 접촉 전염에 대한 차단막으로써 작용하기 위한 이중 목적을 갖는다. 보조 약물이 상기 조성물에 첨가될 수 있다. 예를 들면, 의도된 사용이 헤르페스 바이러스 감염을 치료하기 위한 것일 때 폴록사머 및 아사이클로비르를 포함하는 조성물에 항히스타민제가 첨가될 수 있고, 여기서, 긁음 및 할큄의 방지는 환자에게 더 편한함을 제공하고 감염의 확산을 피하는데 바람직하다.
본 발명은 하기 청구범위의 범주를 벗어나지 않고 기술된 실시예를 다양하게 변형할 수 있음은 당업자라면 자명할 것이다.

Claims (23)

  1. 환자의 피부 또는 점막 상에 확산하여 보호성 층을 형성할 수 있는 겔 성분을 포함하며, 상기 환자의 피부 또는 점막에 대하여 비-감염된 환경을 통하여 감염된 환경으로부터 병원체의 통과를 예방할 수 있는 것을 특징으로 하는 감염 가능한 병원체에 의해 발생된 질병을 예방하기 위한 겔 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 겔 성분은 열가역적임을 특징으로 하는 겔 조성물.
  3. 제 2항에 있어서, 상기 열가역적 겔은 폴록사머임을 특징으로 하는 겔 조성물.
  4. 제 3항에 있어서, 상기 폴록사머는 폴록사머 407임을 특징으로 하는 겔 조성물.
  5. 제 4항에 있어서, 상기 폴록사머 407의 농도는 10% 내지 50% (w/w)인 것을 특징으로 하는 겔 조성물.
  6. 제 5항에 있어서, 상기 폴록사머 407의 농도는 18% (w/w)인 것을 특징으로 하는 겔 조성물.
  7. 제 5항에 있어서, 상기 폴록사머 407의 농도는 19.5% (w/w)인 것을 특징으로 하는 겔 조성물.
  8. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 겔 조성물은 살균제, 항균제, 화학 요법제, 항염증제, 항독성제, 면역 요법제, 항히스타민제, 살정제, 환자의 조직 성분 또는 상기 병원체에 대한 백신을 각각 단독 또는 혼합물로 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 겔 조성물.
  9. 제 8항에 있어서, 상기 살균제 또는 살정제는 덱스트란 설페이트 (dextran sulfate), 사퀴나비르 (saquinavir), 인디나비르 (indinavir), 리토나비르 (ritonavir), AZT, ddC, ddl, 3TC, 포스카르넷 (foscarnet), 리바비린 (ribavirin), 아사이클로비르 (acyclovir), 노녹시놀-9, 벤즈알코늄 클로라이드 (benzalkonium chloride) 및 멘페골 (menfegol)로 이루어진 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 겔 조성물.
  10. 제 8항 및 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 살균제 또는 시약 중 적어도 일부는 리포좀, 나노파티클 또는 사이클로덱스트린으로 포획됨을 특징으로 하는 겔 조성물.
  11. 제 10항에 있어서, 상기 살균제 또는 시약 중 적어도 일부는 리포좀으로 포획됨을 특징으로 하는 겔 조성물.
  12. 제 11항에 있어서, 상기 리포좀은 10:1 내지 1:1 범위의 몰비의 디아실포스파티딜콜린 및 디아실포스파티딜글리세롤 혼합물을 포함하며, 상기 아실 사슬이 포화 또는 불포화된, 14 내지 18개의 탄소 원자를 갖는 것을 특징으로 하는 겔 조성물.
  13. 제 12항에 있어서, 상기 리포좀은 디아실포스파티딜에탄올아민의 폴리에틸렌글리콜 유도체를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 겔 조성물.
  14. 제 11항에 있어서, 상기 리포좀은 디아실포스파티딜콜린:디세틸포스페이트:콜레스테롤의 혼합물로 구성되며, 상기 아실 사슬은 포화 또는 불포화된, 14 내지 18개의 탄소 원자를 갖는 것을 특징으로 하는 겔 조성물.
  15. 제 14항에 있어서, 상기 리포좀은 디아실포스파티딜에탄올아민의 폴리에틸렌글리콜 유도체를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 겔 조성물.
  16. 제 12항에 있어서, 상기 리포좀은 10:3의 몰비의 디스테아로일포스파티딜콜린:디스테아로일포스파티딜글리세롤로 구성되며, 상기 포획된 약물은 ddl인 것을 특징으로 하는 겔 조성물.
  17. 제 13항에 있어서, 상기 리포좀은 10:3:1.45의 몰비의 디스테아로일포스파티딜콜린:디스테아로일포스파티딜글리세롤:디스테아로일포스파티딜에탄올아민-폴리에틸렌글리콜로 구성되며, 상기 포획된 약물은 ddl인 것을 특징으로 하는 겔 조성물.
  18. 제 14항에 있어서, 상기 리포좀은 4:1:5의 몰비의 디팔미토일포스파티딜콜린:디세틸포스페이트:콜레스테롤로 구성되며, 상기 포획된 약물은 ddC인 것을 특징으로 하는 겔 조성물.
  19. 제 12항에 있어서, 상기 리포좀은 10:3의 몰비의 디팔미토일포스파티딜콜린:디팔미토일포스파티딜글리세롤로 구성되며, 상기 포획된 약물은 포스카르넷인 것을 특징으로 하는 겔 조성물.
  20. 제 11항에 있어서, 상기 리포좀은 통상적인 입체적으로 안정한 리포좀, 면역성 리포좀, pH-민감성 리포좀, 열-민감성 리포좀 또는 타겟-민감성 리포좀인 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 제 1항 내지 제 20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 겔 조성물은 질, 경부, 항문직장, 눈, 입, 코 점액 또는 피부를 포함하는 다양한 타입의 점액에 적용될 수 있으며, 안과용으로 눈에 주입될 수 있는 것을 특징으로 하는 겔 조성물.
  22. 병원체에 의한 감염에 민감한 환자의 피부 또는 점막에 제 1항 내지 제 21항 중 어느 한 항에 따른 겔 조성물을 적용하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 점막 또는 피부를 통한 병원체 감염을 방지하는 방법.
  23. 치료를 필요로 하는 환자의 피부 또는 점막에 제 7항 내지 제 20항 중 어느 한 항에 따른 겔 조성물을 적용하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 병원체의 감염을 피하고 피부 또는 점막에 영향을 미치는 질병을 치료하는 방법.
KR1019980708975A 1996-05-09 1997-05-09 Hiv 및 hsv를 포함하는 병원체 유도질병의 예방용 조성물 KR20000010834A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1710696P 1996-05-09 1996-05-09
US60/017,106 1996-05-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20000010834A true KR20000010834A (ko) 2000-02-25

Family

ID=21780760

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019980708975A KR20000010834A (ko) 1996-05-09 1997-05-09 Hiv 및 hsv를 포함하는 병원체 유도질병의 예방용 조성물

Country Status (17)

Country Link
US (1) US6068851A (ko)
EP (1) EP0930886B1 (ko)
JP (1) JP2000510836A (ko)
KR (1) KR20000010834A (ko)
CN (1) CN1177594C (ko)
AP (1) AP1406A (ko)
AT (1) ATE269711T1 (ko)
AU (1) AU723081B2 (ko)
BR (1) BR9709228A (ko)
CA (1) CA2258811C (ko)
DE (1) DE69729646T2 (ko)
HK (1) HK1019560A1 (ko)
IL (1) IL126804A0 (ko)
NO (1) NO985148L (ko)
NZ (1) NZ332578A (ko)
OA (1) OA11096A (ko)
WO (1) WO1997042962A1 (ko)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2773994B1 (fr) * 1998-01-23 2002-10-11 Univ Nice Sophia Antipolis Prodrogues issues d'anti-proteases inhibitrices du virus de l'immunodeficience humaine (vih) pour l'amelioration de leur biodisponibilite, de leur tropisme vers et/ou de leur delivrance dans le systeme nerveux central
US6191120B1 (en) 1998-03-25 2001-02-20 Wayne Hughes Institute Spermicidally active 5-halo-6-alkoxy-5,6-dihydro-2′,3′-dideoxy-uridines and their pharamaceutical compositions
US6482805B2 (en) * 1998-03-25 2002-11-19 Parker Hughes Institute AZT derivatives exhibiting spermicidal and anti-viral activity
ID26791A (id) 1998-04-21 2001-02-08 Infectio Recherche Inc Formulasi untuk pencegahan atau perlakuan penyakit yang mempengaruhi mukosa atau kulit, atau untuk pencegahan kehamilan dan alat pemakai terhadap pengiriman formulasi topikal didalam rongga-rongga mukosal
US6030957A (en) 1998-06-29 2000-02-29 Wayne Hughes Institute Aryl phosphate derivatives of d4T having anti-HIV activity
US6541020B1 (en) * 1999-07-09 2003-04-01 Trimeris, Inc. Methods and compositions for administration of therapeutic reagents
RU2274442C2 (ru) * 2000-03-07 2006-04-20 Раш-Презбитериан-Ст. Лук'С Медикал Сентер Композиции и способы улавливания и инактивации патогенных микроорганизмов и сперматозоидов
US6835717B2 (en) * 2000-03-08 2004-12-28 The Johns Hopkins University School Of Medicine β-cyclodextrin compositions, and use to prevent transmission of sexually transmitted diseases
JP2004536017A (ja) * 2000-06-23 2004-12-02 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド カチオン性界面活性剤を含有するポリヌクレオチドワクチンのアジュバント及び製剤とその使用方法
US7465295B2 (en) 2000-10-20 2008-12-16 Bergeron Michel G Applicator for the delivery of topical formulations into mucosal cavities
WO2003061579A2 (en) * 2002-01-18 2003-07-31 Emory University Phthalocyanine and porphyrazine pharmaceutical compositions
CN1314452C (zh) * 2002-04-22 2007-05-09 沈阳药科大学 具有适宜相转变温度的眼用原位凝胶制剂
US7151091B2 (en) * 2002-09-20 2006-12-19 The Johns Hopkins University Compositions and methods for preventing infection
US20130085146A1 (en) * 2003-01-14 2013-04-04 Rodney J.Y. Ho Lipid-drug formulations and methods for targeted delivery of lipid-drug complexes to lymphoid tissues
US20050014719A1 (en) * 2003-06-24 2005-01-20 Khan Adil A. Method of controlling viral outbreak
US20050095283A1 (en) * 2003-09-16 2005-05-05 Aphios Corporation Compositions and methods for topically treating diseases
AU2005231738A1 (en) * 2004-03-26 2005-10-20 Katz, David F. Mr Bioresponsive polymer system for delivery of microbicides
MXPA06012070A (es) * 2004-04-20 2007-04-24 Univ Chicago Sistema de surtido terapeutico que comprende un compuesto de tipo peg de peso molecular alto.
JP2006111585A (ja) * 2004-10-15 2006-04-27 Mebiol Kk 徐放性組成物およびその徐放方法
WO2006054589A1 (ja) * 2004-11-18 2006-05-26 Terumo Kabushiki Kaisha 医薬組成物、製剤および組み合わせ製剤
US20060127459A1 (en) * 2004-12-15 2006-06-15 Lei Huang Urogenital infection inhibition
KR100775315B1 (ko) 2005-08-03 2007-11-08 벤자민 원 박 성병과 에이즈예방용 윤활젤 조성물
WO2006112632A1 (en) * 2005-04-18 2006-10-26 Benjamin Won Park Urethral condoms and liquid femidoms
US20080078408A1 (en) * 2005-04-18 2008-04-03 Park Benjamin W Urethral condoms and liquid female condoms
US20070134747A1 (en) * 2005-12-14 2007-06-14 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Detection of secreted lipase proteins from Candida species
US7745158B2 (en) * 2005-12-14 2010-06-29 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Detection of secreted aspartyl proteases from Candida species
CN101662935A (zh) * 2007-05-04 2010-03-03 宝洁公司 抗微生物组合物、产品以及使用方法
WO2009073658A1 (en) * 2007-12-03 2009-06-11 Trilogic Pharma Llc Self solidifying bioerodible barrier implant
WO2010045479A1 (en) * 2008-10-15 2010-04-22 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Phospholipid micellar and liposomal compositions and uses thereof
DE102009034771B4 (de) * 2009-07-25 2011-09-01 Martin Schmitt Hautschutzmittel
DK177532B1 (en) * 2009-09-17 2013-09-08 Bio Bedst Aps Medical use of sPLA2 hydrolysable liposomes
US20130028959A1 (en) * 2009-12-16 2013-01-31 Massachusetts Institute Of Technology Liposomes for Preventing the Spread of HIV
US10039709B2 (en) * 2010-06-04 2018-08-07 Trilogic Pharma Llc Bioadhesive compositions for epithelial drug delivery
EP2849728A1 (en) 2012-05-04 2015-03-25 The Johns Hopkins University Lipid-based drug carriers for rapid penetration through mucus linings
WO2014124006A1 (en) 2013-02-05 2014-08-14 The Johns Hopkins University Nanoparticles for magnetic resonance imaging tracking and methods of making and using thereof
US9463180B2 (en) 2013-03-14 2016-10-11 Quadex Pharmaceuticals, Llc Treatment of molluscum contagiosum
US9549930B2 (en) 2013-03-14 2017-01-24 Quadex Pharmaceuticals, Llc Combined systemic and topical treatment of disordered and/or prodromal stage tissue
US9125911B2 (en) 2013-03-14 2015-09-08 Quadex Pharmaceuticals, Llc Combined systemic and topical treatment of disordered tissues
CA2916002A1 (en) 2013-06-25 2014-12-31 Mission Pharmacal Company Novel formulations for the treatment of vaginal disorders
KR20170106460A (ko) * 2015-01-27 2017-09-20 더 존스 홉킨스 유니버시티 점막표면에서 활성제의 향상된 수송을 위한 저장성 하이드로겔 제제
CA3030466A1 (en) * 2016-07-12 2018-01-18 Centre National De La Recherche Scientifique Compositions useful for mucosal healing

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5151438A (en) * 1989-05-23 1992-09-29 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
IT1240354B (it) * 1990-03-30 1993-12-07 Poli Ind Chimica Spa Formulazioni liposomiali di farmaci antimicotici,antibatterici e/o antantiflogistici per applicazione locale e vaginale
US5292516A (en) * 1990-05-01 1994-03-08 Mediventures, Inc. Body cavity drug delivery with thermoreversible gels containing polyoxyalkylene copolymers
IT1250748B (it) * 1991-08-02 1995-04-21 Poli Ind Chimica Spa Formulazioni utili per il trattamento della secchezza vaginale
IT1255460B (it) * 1992-07-28 1995-11-02 Poli Ind Chimica Spa Composizioni farmaceutiche in forma di microemulsioni o di dispersioni liposomiali bioadesive per la somministrazione transmucosale di sostanze peptidiche e di proteine farmacologicamente attive
EP0789565A4 (en) * 1993-10-15 1999-03-24 Jess G Thoene PREVENTION OF HIV INFECTION

Also Published As

Publication number Publication date
CN1177594C (zh) 2004-12-01
DE69729646T2 (de) 2005-07-07
DE69729646D1 (de) 2004-07-29
NO985148D0 (no) 1998-11-04
EP0930886A1 (en) 1999-07-28
AU723081B2 (en) 2000-08-17
BR9709228A (pt) 1999-08-10
ATE269711T1 (de) 2004-07-15
WO1997042962A1 (en) 1997-11-20
CN1218403A (zh) 1999-06-02
NZ332578A (en) 2000-06-23
AP9801382A0 (en) 1998-12-31
HK1019560A1 (en) 2000-02-18
AU2629997A (en) 1997-12-05
CA2258811C (en) 2003-11-25
AP1406A (en) 2005-05-04
OA11096A (en) 2003-03-13
EP0930886B1 (en) 2004-06-23
IL126804A0 (en) 1999-08-17
CA2258811A1 (en) 1997-11-20
JP2000510836A (ja) 2000-08-22
US6068851A (en) 2000-05-30
NO985148L (no) 1999-01-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20000010834A (ko) Hiv 및 hsv를 포함하는 병원체 유도질병의 예방용 조성물
JP4665075B2 (ja) 粘膜または皮膚を冒す疾病の防止または治療のための、または妊娠の防止のための製剤、および、粘膜腔内に局所用製剤を到達させるためのアプリケーター
EP1263411B1 (en) Compositions and use thereof for trapping and inactivating pathogenic microbes and spermatozoa
US6328991B1 (en) Composition and method for prevention of sexually transmitted diseases, including aids
US5492692A (en) Coated products with potent anti-HIV and antimicrobial properties
US8552064B2 (en) Suramin and derivatives thereof as topical microbicide and contraceptive
AU2001243431A1 (en) Compositions and methods for trapping and inactivating pathogenic microbes and spermatozoa
JP2001504461A (ja) 治療有効成分として脂肪酸類もしくは脂肪族アルコール類またはそれらのモノグリセライド誘導体を含有する粘膜感染症治療用局所製剤
HU206634B (en) Process for producing pharmaceutical compositions for inhibiting infections with sexual illnesses
Gupta et al. Exploring novel approaches to vaginal drug delivery
KR20200113277A (ko) 클로로퀸 겔 및 그 제조 방법, 적용
CN102711745A (zh) 羟基酪醇及其衍生物用于预防hiv感染的局部用途
EP1996209A1 (en) Contraceptive composition
JP2559735B2 (ja) 抗ー微生物組成物
JP2006518719A (ja) ヘルペスの治療のためのｐｖｐ−ヨウ素リポソームの使用
CA2257001A1 (en) Method and formulations for prevention of infection of mucosae and/or skin and development of a vaginal/ano-rectal applicator for the delivery of topical formulations
Rubinstein Preclinical studies of alkylureas as anti-HIV-1 contraceptive
McConville Future directions of vaginally administered HIV microbicide formulations

Legal Events

Date Code Title Description
N231 Notification of change of applicant
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application