KR20000005360A - Enteric coated pharmaceutical compositions of mycophenolate - Google Patents

Abstract

PURPOSE: Pharmaceutical compositions of mycophenolate are provided which could be effectively used for inhibition of immunity. CONSTITUTION: The compositions comprising a mycophenolate salt are adapted to release mycophenolate in the upper part of the intestinal tract.

Description

미코페놀레이트의 장용성 약제 조성물Enteric Pharmaceutical Compositions of Mycophenolate

본 발명은 미코페놀산에 관한 것이다.The present invention relates to mycophenolic acid.

본 명세서에서 MPA로도 언급되는 미코페놀산은 1896년에 처음 분리되었고, 잠재적인 상업적 이득이 있는 약제로서 광범위하게 연구되어 왔다. 미코페놀산은 항종양성, 항바이러스성, 면역 억제성, 항건선성, 및 항염증성 활성을 갖는 것으로 유명하다 [예를 들어, 리 (W.A. Lee) 등의 문헌 (Pharmaceutical Research (1990), 7, pp. 161-166) 및 이 문헌에서 인용한 참고 문헌 참조]. 항암제로서의 MPA에 관한 문헌이 릴리 (Lilly) 과학자들에 의해 [M.J. Sweeney 외, Cancer Research (1972), 32, 1795-1802 참조], 및 ICI 과학자들에 의해 (영국 특허 제1,157,099호 및 제1,203,328호 참조) 출판되었고, 면역 억제제로서는 문헌 [A. Mitsui 외, J. Antibiotics (1969) 22, pp. 358-363]을 참조하라. 리 등에 의한 상기 언급된 문헌에서는 유도체를 제조함으로써 MPA의 생체 이용률 또는 특이성을 증가시키려는 시도를 하였다고 진술하고 있다. 미코페놀산의 불량한 생체 이용률은 위장 관강에서의 약물 복합화, 좁은 흡수 창구, 흡수 전의 대사 작용 등과 같은 미확인 요소에 인해 야기되는 것이라고 생각되었다. 또한, 미코페놀레이트 모페틸 (경우에 따라 본 명세서에서는 MMF로 언급함)로도 알려진, MPA 보다 상당히 더 높은 생체 이용률을 갖는 모르폴리노에틸 에스테르 (MMF의 경우 100 % 및 MPA의 경우 43 %)의 제법이 기재되어 있다. 이 유도체는 경구로 약 200 mg 내지 약 3 g, 예를 들면, 경구로 약 2 g의 일일 투여량으로, 장기 또는 조직 이식 거부 반응의 치료 또는 예방용 면역 억제제로서 최근 상업적으로 소개되었다. 특히, 예를 들어, 위장관 부작용과 같은 원인 불명의 부작용 때문에 MMF의 허용 컴플라이언스는 이상적이지 않다.Mycophenolic acid, also referred to herein as MPA, was first isolated in 1896 and has been extensively studied as a potential commercial benefit agent. Mycophenolic acids are well known for having antitumor, antiviral, immunosuppressive, anti- psoriasis, and anti-inflammatory activities. See, for example, WA Lee et al., Pharmaceutical Research (1990), 7, pp. 161-166) and references cited therein]. Literature on MPA as an anticancer agent is described by Lilly scientists [M.J. Sweeney et al., Cancer Research (1972), 32, 1795-1802], and by ICI scientists (see UK Pat. Nos. 1,157,099 and 1,203,328), as immunosuppressants [A. Mitsui et al., J. Antibiotics (1969) 22, pp. 358-363. The above-mentioned document by Lee et al. States that attempts have been made to increase the bioavailability or specificity of MPA by preparing derivatives. Poor bioavailability of mycophenolic acid was thought to be caused by unidentified factors such as drug complexation in the gastrointestinal lumen, narrow absorption window, and metabolic action before absorption. Also, of morpholinoethyl esters (100% for MMF and 43% for MPA) with significantly higher bioavailability than MPA, also known as mycophenolate mofetil (sometimes referred to herein as MMF). The preparation method is described. This derivative has recently been introduced commercially as an immunosuppressant for the treatment or prevention of organ or tissue transplant rejection, at a daily dosage of about 200 mg to about 3 g orally, for example about 2 g orally. In particular, the acceptable compliance of MMF is not ideal because of unknown causes such as, for example, gastrointestinal side effects.

철저한 시험 후에, 본 발명자들은 미코페놀레이트염이 십이지장, 공장 및(또는) 회장과 같은 장의 상부에서 방출되도록 장용 코팅되거나, 또는 변형될 때 미코페놀레이트염이 특히 이식 후에 장기, 조직 또는 세포의 동종 조직 이식 또는 이종 조직 이식 거부 반응 치료 또는 예방을 위한, 또는 면역-매개 질환 (자가면역 질환)의 치료 또는 예방을 위한 면역 억제 용도에 효과적이고, 내성이 양호한 약제이고, 흥미로운 생체 이용률 및 안정도 특성을 갖는다는 것을 발견하였다. 또한, MMF 보다 적은 단위 제형으로 투여되어야 하므로 투여가 더 쉬워진다.After thorough testing, we found that mycophenolate salts are homologous to organs, tissues, or cells, especially after transplantation, when the mycophenolate salts are enteric coated or modified to release from the top of the intestine, such as the duodenum, jejunum, and / or ileum. It is an effective, well-tolerated drug for the treatment or prevention of tissue transplantation or xenograft rejection, or for the treatment or prevention of immune-mediated diseases (autoimmune diseases), and has interesting bioavailability and stability characteristics. It was found to have. In addition, administration is easier because it must be administered in a smaller unit dosage form than MMF.

본 발명은 한 가지 측면으로 미코페놀레이트를 장관의 상부에서 방출하도록 변형한, 미코페놀레이트염을 함유하는 약제 조성물 (이후에는 본 발명의 조성물로 언급됨)을 제공한다. 이 조성물은 임의의 통상적인 방법으로, 바람직하게는 위에서는 미코페놀레이트 방출을 막고, 장관의 상부에서는 확실히 방출하도록 변형된 방법으로 변형될 수 있다. 본 발명의 추가의 측면으로 제약학상 허용 가능한, 코팅된 미코페놀레이트염을 포함하는 약제 조성물을 제공한다.The present invention provides, in one aspect, pharmaceutical compositions containing mycophenolate salts, hereinafter referred to as compositions of the present invention, modified to release mycophenolate at the top of the intestine. The composition may be modified in any conventional manner, preferably in a modified manner to prevent mycophenolate release from the stomach and to ensure release at the top of the intestinal tract. In a further aspect of the invention there is provided a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable, coated mycophenolate salt.

이러한 염은 예를 들어, 알칼리 금속의 염, 특히 나트륨염과 같은 양이온성 염이다. 나트륨 미코페놀레이트염은 예를 들어, 남아프리카 특허 제68/4959호에 공지되어 있다. 본 발명자들은 모노-나트륨염 사용을 선호한다. 모노 나트륨염은 아세톤/에탄올로부터, 필요하다면 물과 함께 재결정하여 결정 형태로 얻을 수 있다. 융점 189 내지 191 ℃.Such salts are, for example, salts of alkali metals, in particular cationic salts such as sodium salts. Sodium mycophenolate salts are known, for example, from South African Patent No. 68/4959. We prefer to use mono-sodium salts. Mono sodium salt can be obtained in crystalline form from acetone / ethanol by recrystallization with water if necessary. Melting point 189-191 ° C.

본 발명은 보다 특히, 경구용 단위 제형의, 고형 장용성 조성물을 제공하는데, 조성물의 코어 (core)에 고형 또는 액상 형태의 나트륨 미코페놀레이트가 함유된다.The present invention more particularly provides a solid enteric composition, in oral unit dosage form, wherein the core of the composition contains sodium mycophenolate in solid or liquid form.

"코어"란 말은 필요하다면 추가의 생리학상 허용 가능한 물질과의 혼합물인 나트륨 미코페놀레이트 (또는 다른 양이온성염)으로 이루어지며, 이 코어를 장용 코팅으로 둘러 쌀수 있다. "코어"란 말은 광의로 정제, 펠렛 또는 과립 뿐만 아니라 캡슐 (예를 들면, 젤라틴 또는 전분의 연질 또는 경질 캡슐)을 포함한다. 이런 코어는 통상적인 방법으로 제조될 수 있다. 본 발명자들은 미코페놀레이트염, 특히 그의 나트륨염이 정제 제조에 특히 흥미롭다는 것을 발견하였다. 정제 코어를 사용할 때, 이들은 약 10 내지 70 N의 경도를 갖는 것이 바람직하다.The term "core" consists of sodium mycophenolate (or other cationic salt), if necessary, in admixture with additional physiologically acceptable substances, which can be surrounded by an enteric coating. The term “core” broadly includes tablets, pellets or granules as well as capsules (eg, soft or hard capsules of gelatin or starch). Such cores can be prepared by conventional methods. The inventors have found that mycophenolate salts, in particular their sodium salts, are of particular interest for the manufacture of tablets. When using tablet cores, they preferably have a hardness of about 10 to 70 N.

이후에 설명되는 바와 같이, 장용 코팅의 도포 후에, 펠렛 또는 과립은 그 자체로 또는 경질 젤라틴 캡슐과 같은 캡슐을 충전시키는데 사용될 수 있다. 별법으로, 필요하다면 캡슐을 통상적인 방법으로 장용 코팅할 수 있다.As will be explained later, after the application of the enteric coating, the pellets or granules can be used on their own or to fill capsules, such as hard gelatin capsules. Alternatively, if desired, the capsule may be enterically coated in a conventional manner.

예를 들어, 제약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용되는 다른 제약학상 허용 가능한 성분, 예를 들어, 락토오즈와 같은 충전제, 실리카와 같은 활택제 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제를 코어에 포함할 수 있다.For example, other pharmaceutically acceptable ingredients commonly used in the manufacture of pharmaceutical compositions may include, for example, fillers such as lactose, glidants such as silica, and lubricants such as magnesium stearate. .

"장용 코팅"이란 말은 위에서는 활성 성분의 방출을 막고, 장관에서는 (거의 중성 또는 알칼리성 장즙과의 접촉으로 인해) 충분히 분해하여 활성 성분이 장관벽을 통해 재흡수될 수 있도록 하는 모든 제약학상 허용 가능한 코팅을 포함한다. 어떤 코팅을 장용 코팅으로 분류할 수 있는지 여부의 판단을 위한 여러 가지 생체외 시험이 여러 나라의 약전에 출판되었다.The term "enteric coating" prevents the release of the active ingredient in the stomach and in the intestinal tract all pharmaceuticals that allow it to be sufficiently degraded (due to contact with almost neutral or alkaline enteric juices) to allow the active ingredient to be reabsorbed through the intestinal wall. Possible coatings are included. Several in vitro tests have been published in pharmacopoeia in many countries to determine which coatings can be classified as enteric coatings.

보다 특히, 본 명세서에서 사용된 "장용 코팅"이란 말은 pH 1의 HCl과 같은 인공 위즙을 36 내지 38 ℃에서 접촉시킬 때, 2 시간 이상 동안 그대로 남아 있고, 바람직하게는 이후에 pH 6.8의 KH₂PO₄완충 용액과 같은 인공 장즙에서 30 분 내에 분해하는 코팅을 칭한다.More particularly, the term "enteric coating" as used herein, when contacting an artificial gastric juice such as HCl at pH 1 at 36 to 38 ° C, remains for at least 2 hours, preferably after KH at pH 6.8 Refers to a coating that degrades within 30 minutes in artificial intestinal juice, such as ₂ PO ₄ buffer solution.

코팅 두께는 변할 수 있고, 특히 물 및 산에서의 그의 투과능에 달려 있다. 통상적인 코팅은 크기 1 젤라틴 캡슐에 약 16 내지 30, 예를 들면, 16 내지 20 또는 25 mg 이하일 수 있다. 다른 제형들도 비슷한 두께로 도포될 것이다.The coating thickness can vary and depends in particular on its permeability in water and acid. Conventional coatings may be up to about 16-30, such as 16-20 or 25 mg or less in size 1 gelatin capsules. Other formulations will be applied at similar thicknesses.

일반적으로, 두께 5 내지 100 ㎛, 바람직하게는 20 내지 80 ㎛의 코팅으로 만족스러운 결과가 얻어진다. 코팅은 거대 고분자 중에서 적당히 선택된다. 적당한 고분자가 예를 들어, 문헌 [L. Lachman 외, The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3판, 1986, pp. 365-373, H. Sucker 외, Pharmazeutische Technologie, Thieme, 1991, pp. 355-359, Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 4판, Vol. 7, pp. 739 내지 742, 및 766 내지 778, (Springer Verlag, 1971), 및 Remington's Pharmaceutical Sciences, 13판, pp. 1689 내지 1691 (Mack Publ., Co., 1970)]에 열거되어 있고, 예를 들어, 셀룰로오즈 에스테르 유도체, 셀룰로오즈 에테르, 아크릴 수지 (예를 들면, 메틸아크릴레이트 공중합체 및 말레산 및 프탈산 유도체의 공중합체)가 포함된다.In general, satisfactory results are obtained with a coating having a thickness of 5 to 100 μm, preferably 20 to 80 μm. The coating is suitably selected from macromolecules. Suitable polymers are described, for example, in L. Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3rd edition, 1986, pp. 365-373, H. Sucker et al., Pharmazeutische Technologie, Thieme, 1991, pp. 355-359, Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 4th edition, Vol. 7, pp. 739-742, and 766-778, (Springer Verlag, 1971), and Remington's Pharmaceutical Sciences, 13th edition, pp. 1689 to 1691 (Mack Publ., Co., 1970), for example, cellulose ester derivatives, cellulose ethers, acrylic resins (eg, methylacrylate copolymers and aerials of maleic and phthalic acid derivatives). Coalescence).

바람직한 막은 셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트 및 트리멜리테이트; 메타크릴산 공중합체 (예를 들면, 메틸아크릴산 40 % 이상, 및 특히 히드록시프로필 메틸셀룰로오즈 프탈레이트를 포함하는 메틸아크릴산 및 그의 에스테르로부터 유도된 공중합체)로부터 제조된다.Preferred membranes include cellulose acetate phthalate and trimellitate; From methacrylic acid copolymers (e.g., copolymers derived from methylacrylic acid and esters thereof, including at least 40% methylacrylic acid, and especially hydroxypropyl methylcellulose phthalate).

메틸아크릴레이트에는 예를 들어, 약 1:1의 메틸아크릴레이트 및 메틸 또는 에틸 메틸아크릴레이트를 기준으로 100,000 달톤 초과의 분자량을 갖는 화합물이 포함된다. 통상적인 제품으로는 롬 게엠베하사 (Rohm GmbH, 독일 다름스타트 소재)에 의해 시판 중인 엔드라지트 엘 (Endragit L), 예를 들어, L 100-55가 포함된다.Methylacrylates include, for example, methylacrylate of about 1: 1 and compounds having a molecular weight greater than 100,000 Daltons based on methyl or ethyl methylacrylate. Typical products include Endragit L, for example L 100-55, sold by Rohm GmbH, Darmstadt, Germany.

통상적인 셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트는 약 45 내지 90 cP의 점도와, 17 내지 26 %의 아세틸 함량 및 30 내지 40 %의 프탈레이트 함량을 갖는다.Typical cellulose acetate phthalates have a viscosity of about 45 to 90 cP, an acetyl content of 17 to 26% and a phthalate content of 30 to 40%.

통상적인 셀룰로오즈 아세테이트 트리멜리테이트는 약 15 내지 20 cS의 점도와, 17 내지 26 %의 아세틸 함량, 25 내지 35 %의 트리멜리틸 함량을 갖는다. 적당한 셀룰로오즈 아세테이트 트리멜리테이트의 예로는 시판 중인 제품 CAT (이스트맨 코닥 캄파니 (Eastman Kodak Company)사 제품, 미국 소재)가 있다.Typical cellulose acetate trimellitates have a viscosity of about 15-20 cS, an acetyl content of 17-26%, and a trimellityl content of 25-35%. An example of a suitable cellulose acetate trimellitate is the commercial product CAT (Eastman Kodak Company, USA).

히드록시프로필 메틸셀룰로오즈 프탈레이트는 통상적으로, 20,000 내지 100,000 달톤, 예를 들어 80,000 내지 130,000 달톤의 분자량을 갖고, 예를 들어, 5 내지 10 %의 히드록시프로필 함량, 18 내지 24 %의 메톡시 함량 및 21 내지 35 %의 프탈릴 함량을 갖는다.Hydroxypropyl methylcellulose phthalate typically has a molecular weight of 20,000 to 100,000 Daltons, for example 80,000 to 130,000 Daltons, for example, 5-10% hydroxypropyl content, 18-24% methoxy content and It has a phthalyl content of 21 to 35%.

적당한 셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트의 예로는 시판 중인 제품 CAP (이스트맨 코닥사 제품, 미국 뉴욕주 로케스터 소재)이 있다.An example of a suitable cellulose acetate phthalate is the commercially available product CAP (Eastman Kodak, Rochester, NY).

적당한 히드록시프로필 메틸셀룰로오즈 프탈레이트의 예로는 신-에쯔 케미칼사 (Shin-Etsu Chemical Co. Ltd., 일본 도쿄 소재) 제품의 상표명 HP50으로 알려진 6 내지 10 %의 히드록시프로필 함량, 20 내지 24 %의 메톡시 함량, 21 내지 27 %의 프탈릴 함량, 및 84,000 달톤의 분자량을 갖는 제품, 및 상기 동일한 회사에서 시판중인 상표명 HP55로 알려진 히드록시프로필 함량, 메톡시 함량 및 프탈릴 함량을 각각 5 내지 9 %, 18 내지 22 % 및 27 내지 35 %, 및 분자량 78,000 달톤을 갖는 제품이 시판 중이다.Examples of suitable hydroxypropyl methylcellulose phthalates include a hydroxypropyl content of 6-10%, 20-24%, known under the trade name HP50 of Shin-Etsu Chemical Co. Ltd. (Tokyo, Japan). Products having a methoxy content, a phthalyl content of 21 to 27%, and a molecular weight of 84,000 Daltons, and the hydroxypropyl content, methoxy content and phthalyl content, respectively known under the trade name HP55 available from the same company, respectively; Products with%, 18-22% and 27-35%, and molecular weight 78,000 Daltons are commercially available.

HP50이 바람직한 코팅이다.HP50 is the preferred coating.

장용 코팅은 통상적인 방법, 예를 들어, 장용 코팅 용액을 코어에 분무하는 방법으로 수행될 수 있다.Enteric coating can be carried out by conventional methods, for example by spraying a core with an enteric coating solution.

장용 코팅용의 적당한 용매로는 예를 들어, 에탄올과 같은 알콜, 아세톤과 같은 케톤, CH₂Cl₂와 같은 할로겐화 탄화수소 또는 이런 용매들의 혼합물 (예를 들면, 1:1 내지 1:10의 에탄올/아세톤)과 같은 유기 용매가 있다.Suitable solvents for enteric coatings include, for example, alcohols such as ethanol, ketones such as acetone, halogenated hydrocarbons such as CH ₂ Cl ₂ or mixtures of such solvents (e.g. 1: 1 to 1:10 ethanol / Acetone).

통상적으로 디-n-부틸프탈레이트 또는 트리아세틴과 같은 연화제를 예를 들어, 1 대 약 0.05 내지 약 0.3의 코팅 재료 대 연화제의 비율로 상기와 같은 용액에 첨가한다.Typically emollients such as di-n-butylphthalate or triacetin are added to such a solution, for example, in a ratio of 1 to about 0.05 to about 0.3 coating material to softener.

필요하다면, 셀룰로오즈 프탈레이트 및 다른 산성 코팅 재료가 암모늄염일 수 있고, 수용액을 사용할 수도 있다.If desired, cellulose phthalate and other acidic coating materials may be ammonium salts, and aqueous solutions may be used.

유동층 코우터 (coater)를 코팅에 사용할 수 있다.Fluid bed coaters can be used for coating.

통상적으로, 코어는 실온에서 처리하거나, 또는 분무 전에 40 내지 70 ℃의 따뜻한 공기로 40 ℃ 까지 가온한다. 코어가 끈적끈적해지는 것을 막기 위해, 분무 과정을 소정의 시간 간격으로 중단하고, 이어서 다시 가온하는 것이 바람직하다. 그러나, 분무 과정을 중단 없이 진행하는 것도 가능한데, 예를 들어, 배기 온도 및(또는) 코어의 온도를 고려하여 분무량을 자동 조절함으로써 가능하다.Typically, the cores are treated at room temperature or warmed up to 40 ° C. with warm air at 40-70 ° C. prior to spraying. In order to prevent the core from becoming tacky, it is desirable to stop the spraying process at predetermined time intervals and then to warm up again. However, it is also possible to proceed the spraying process without interruption, for example by automatically adjusting the spraying amount in view of the exhaust temperature and / or the temperature of the core.

분무압은 넓은 범위에서 변할 수 있고, 일반적으로 약 1 내지 약 1.5 bar의 분무압으로 만족할만한 결과가 얻어진다.Spray pressures can vary over a wide range and generally satisfactory results are obtained with spray pressures of about 1 to about 1.5 bar.

본 발명의 조성물은 표준 시험에 의해 나타내어진 바로는 면역 억제제로 유용하다.The compositions of the present invention are useful as immunosuppressive agents, as indicated by standard tests.

본 발명의 조성물의 활성 및 특성은 하기의 표준 시험으로 나타내어질 수 있다.The activity and properties of the compositions of the present invention can be represented by the following standard tests.

a) 표준 임상 시험 (예를 들어, 신장 이식 후 6 개월 내에 처음 급성 거부 반응 에피소드 또는 치료 실패가 관찰되거나, 또는 본 발명에 따른 치료 시작 후 6 개월 내에 무거부 반응 상태가 유지됨). 본 발명의 조성물을 0.5 내지 2.0 g/일의 범위로, 예를 들어, 약 1.5 g/일의 투여량을 투여하고, 본 발명의 조성물을 이식 수술 근처의 기간 중에 투여 했을 때 급성 거부 반응 속도가 저하되어, 이식 후 3 개월 이상된 환자는 거부 반응이 없는 상태를 유지한다. 따라서, 본 발명의 조성물은 통상적인 스테로이드 및 시클로스포린 (예를 들면, 시클로스포린 투여량이 신장 이식에 있어 예를 들어 약 8±3 mg/kg의 통상적인 투여량인 네오랄 (NEORAL))과 함께 하루 두번씩 약 0.5 g의 투여량으로 이식 수술 후 초기 72 시간 동안 투여될 수 있다. 스테로이드는 이식 후 4 일 동안 약 2.5 mg/kg, 그 후 1 주 동안 1 mg/kg, 그 후 2 주 동안 0.6 mg/kg, 그 후 프레드니손을 1 달 동안 0.3 mg/kg 투여되도록 한다.a) Standard clinical trial (e.g., the first episode of acute rejection or treatment failure is observed within 6 months after kidney transplantation, or a state of rejection remains within 6 months after the start of treatment according to the present invention). When a composition of the present invention is administered in a range of 0.5 to 2.0 g / day, for example about 1.5 g / day, and the composition of the present invention is administered during a period near implantation surgery, Deteriorated, patients older than 3 months after transplantation remain free of rejection. Thus, the compositions of the present invention may be combined with conventional steroids and cyclosporin (e.g., NEORAL, where the cyclosporine dosage is a typical dosage of, for example, about 8 ± 3 mg / kg for kidney transplantation). The dosage of about 0.5 g twice daily may be administered during the initial 72 hours following the transplantation operation. The steroid will be administered about 2.5 mg / kg for 4 days following transplantation, then 1 mg / kg for 1 week, then 0.6 mg / kg for 2 weeks, and then 0.3 mg / kg for 1 month of prednisone.

b) 표준 동물 시험 (예를 들어, 쥐에서 신장 동종 이식 반응을 관찰). 이 시험에서는 암컷 피숴 344 쥐의 신장 하나를 한쪽 (왼쪽) 신장을 절제한 WF 피이식 쥐의 신장 혈관에 단부간 문합술을 이용하여 이식하였다. 요관 문합술도 단부간 문합술이다. 이식한 날부터 치료를 시작해서 14 일 동안 계속하였다. 피이식자를 공급 신장의 기능에 의존한 채로 두고, 이식한지 7 일 후 반대쪽의 신장을 절제하였다. 피이식자의 생존 여부는 기능성 이식 조직의 파라미터로 받아들여 진다. 본 발명의 조성물의 통상적인 투여량은 경구로 약 1 내지 30 mg/kg이다.b) Standard animal test (eg, observe kidney allograft response in rats). In this test, one kidney from a female P. 344 rat was implanted using end-to-end anastomosis into the renal vessels of a WF transplanted rat with one (left) kidney removed. Ureteral anastomosis is also an end-to-end anastomosis. Treatment started on the day of implantation and continued for 14 days. The transplant was left to rely on the function of the feeding kidneys and the other kidneys were excised 7 days after transplantation. Survival of the graft is accepted as a parameter of functional graft tissue. Typical dosages of the compositions of the invention are about 1 to 30 mg / kg orally.

본 발명의 조성물은 다음의 증상에 특히 유용하다.The composition of the present invention is particularly useful for the following symptoms.

a) 선천성 또는 트랜스제닉 (transgenic) 장기, 조직 또는 세포의 동종 이식 또는 이종 이식 거부 반응의 치료 및 예방, 급성 거부 반응의 치료 및 예방을 비롯하여 예를 들면, 심장, 폐, 조합된 심장-폐, 간장, 신장, 췌장, 피부, 췌장 섬 세포, 신경 세포 또는 각막 이식과 같은 피이식자의 치료; 초급성 거부 반응 예를 들어, 이종 이식 거부 반응과 관련된 초급성 거부 반응의 치료 및 예방; 및 만성 거부 반응 예를 들어, 이식편-혈관 질환과 관련된 만성 거부 반응의 치료 및 예방. 또한 본 발명의 조성물은 골수 이식 후와 같이 이식편 대 숙주 질환의 치료와 예방에도 필요하다.a) treatment and prevention of allograft or xenograft rejection of congenital or transgenic organs, tissues or cells, treatment and prevention of acute rejection, including, for example, heart, lung, combined heart-lung, Treatment of transplants such as liver, kidney, pancreas, skin, pancreatic islet cells, nerve cells or cornea transplants; Superacute rejection reactions, eg, treatment and prevention of superacute rejection reactions associated with xenograft rejection; And chronic rejection reactions, eg, treatment and prevention of chronic rejection reactions associated with graft-vascular disease. The compositions of the present invention are also required for the treatment and prevention of graft-versus-host diseases, such as after bone marrow transplantation.

b) 자가 면역 질환의 치료 및 예방, 예를 들어, 면역-매개 질환 및 염증성 질환, 특히 면역학적 요소를 비롯한 병인에 관련된 염증성 증상, 예를 들어, 관절염 (예를 들면, 류마티스성 관절염, 관절염 만성 프로그레디엔트 (progrediente) 및 관절염 디포먼스 (deformans)) 및 루마티즘성 질환의 치료 및 예방. 본 발명의 조성물을 사용할 수 있는 구체적인 면역-매개 질환으로는 자가 면역 혈액 장애 (용혈성 빈혈, 재생 불량성 빈혈, 진정 적혈구성 빈혈 및 특발성 혈소판 감소증이 포함됨), 전신성 홍반성 루푸스, 다연골염, 공피증, 베게너 (Wegener) 과립증, 피부근염, 다발성근염, 만성 급성 간염, 원발성 담즙 간경변, 중증 근무력증, 건선, 스티븐-존슨 (Steven-Johnson) 증후군, 천포창, 특발성 스프루우, 염증성 장 질환 (예를 들면, 궤양성 대장염 및 크론 (Crohn)병 포함), 내분비성 눈병, 그레이브스 (Graves)병, 유육종증, 다발성 경화증, 연소성 당뇨병 (진성 당뇨병 I형), 비전염성 포도막염 (전포도막염 및 후포도막염), 건성 각결막염 및 춘계 각결막염, 간질성 폐섬유증, 건선성 관절염, 혈관염, 사구체신염 (신증 증후군의 존재 및 부재, 예를 들어, 특발성 신증 증후군 또는 최소 변형 신장병증 포함) 및 연소성 피부근염을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.b) treatment and prevention of autoimmune diseases, eg inflammatory symptoms related to etiology, including immune-mediated diseases and inflammatory diseases, in particular immunological factors such as arthritis (eg rheumatoid arthritis, arthritis chronic) Treatment and prevention of progrediente and arthritis deformans and rheumatoid diseases. Specific immune-mediated diseases in which the compositions of the invention can be used include autoimmune blood disorders (including hemolytic anemia, aplastic anemia, sedated anemia and idiopathic thrombocytopenia), systemic lupus erythematosus, polychondritis, scleroderma, Wegener granulosis, dermatitis, polymyositis, chronic acute hepatitis, primary biliary cirrhosis, myasthenia gravis, psoriasis, Steven-Johnson syndrome, pemphigus, idiopathic sprue, inflammatory bowel disease (e.g., Ulcerative colitis and Crohn's disease), endocrine eye disease, Graves' disease, sarcoidosis, multiple sclerosis, combustible diabetes (diabetes mellitus type I), non-infectious uveitis (allergic uveitis and posterior uveitis), dry keratoconjunctivitis And spring keratoconjunctivitis, interstitial pulmonary fibrosis, psoriatic arthritis, vasculitis, glomerulonephritis (with and without nephrotic syndrome, eg idiopathic nephrotic syndrome) Comprises a modification comprising at least nephropathy) and juvenile dermatomyositis, but are not limited to.

물론, 본 발명의 조성물의 적정 투여량은 예를 들어, 치료해야 되는 증상 (예를 들면, 질환 유형 또는 내성의 성질), 사용된 MPA염, 원하는 결과 및 투여 방식에 따라 변할 것이다.Of course, the appropriate dosage of the composition of the present invention will vary depending, for example, on the condition to be treated (eg, the type of disease or nature of resistance), the MPA salt used, the desired result and mode of administration.

그러나, 일반적으로 만족스러운 결과는 예를 들어, 대략 1일 당 동물 체중 kg 당 약 1 내지 약 30 mg 염의 경구 투여량으로, 한꺼번에 또는 하루에 4번 까지 분할 투여함으로써 얻어진다. 따라서, 환자의 적정 일일 투여량은 경구로 200 mg 내지 3 g이고, 예를 들어, 미코페놀레이트 모페틸 투여량의 약 50 내지 100 %이다. 바람직한 모노 나트륨염의 경우는, 염의 투여량이 미코페놀레이트 모페틸 투여량의 약 2/3이다.However, generally satisfactory results are obtained by oral administration of, for example, about 1 to about 30 mg salt per kg body weight per day, at one time or divided up to four times a day. Thus, the appropriate daily dose of the patient is orally 200 mg to 3 g, for example about 50 to 100% of the mycophenolate mofetil dosage. In the case of the preferred mono sodium salt, the dose of salt is about 2/3 of the mycophenolate mofetil dose.

대표적인 단위 제형은 제약학상 허용 가능한 미코페놀레이트염을 약 50 mg 내지 약 1.5 g (예를 들면 100 mg) 포함한다.Representative unit dosage forms comprise from about 50 mg to about 1.5 g (eg 100 mg) of pharmaceutically acceptable mycophenolate salt.

본 발명의 조성물의 생체 이용률 특성은 사냥개에게 경구 투여하는 것과 같은 통상적인 방법으로 결정할 수 있다. 투여량은 통상적으로 염 50 mg, 예를 들면, 동물 체중 kg 당 염 약 3 내지 5 mg이다. 개는 성장한 개 (약 10 kg, 예를 들면, 6 내지 14 kg)이고, 절식시켰다. 투여 3 시간 후에 약 200 g의 먹이를 주었다. 투여 전 및 투여 10, 30 및 45 분 후, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 12 및 24 시간 후에 뇌정맥으로부터 혈액 샘플을 채혈하였다. 유리 MPA의 혈장 내 함량을 (UV 검출과 함께) HPLC 분석으로 측정한다.The bioavailability characteristics of the compositions of the present invention can be determined by conventional methods such as oral administration to hounds. The dosage is typically 50 mg of salt, eg, about 3-5 mg of salt per kg of animal body weight. Dogs are grown dogs (about 10 kg, eg 6-14 kg) and fasted. About 200 g of food was given 3 hours after administration. Blood samples were drawn from the cerebral veins before and after 10, 30 and 45 minutes after administration, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 12 and 24 hours. The plasma content of free MPA is determined by HPLC analysis (with UV detection).

상기 설명된 수컷 사냥개의 상대 생체 이용률 시험에서, 이후에 설명되는 실시예 1 조성물, 및 실시예 1 조성물과 유사하지만 MPA 또는 시판 중인 MMF의 동일량을 포함하는 MPA 또는 MMF 제제를 경구로 동물 체중 kg 당 염 3.8 mg을 투여하였다.In the relative bioavailability test of the male hound described above, animal weights were orally administered to the Example 1 composition described below, and to an MPA or MMF formulation similar to the Example 1 composition but comprising the same amount of MPA or commercially available MMF. 3.8 mg of sugar salt was administered.

결과는 다음과 같다.The result is as follows.

MPA (AUC 상대 생체이용률, Frel) [ng.hr.ml^-1]MPA (AUC Relative Bioavailability, Frel) [ng.hr.ml ⁻¹ ] 실시예 1Example 1 MPAMPA MMFMMF 평균값medium 4612 (218)4612 (218) 3579 (174)3579 (174) 2709 (100)2709 (100) 중간값Median 4204 (168)4204 (168) 2911 (182)2911 (182) 2513 (100)2513 (100) SDSD 939939 18891889 13631363 CVCV 2020 5353 5050 Cmax[ng/ml] (상대 Cmax)Cmax [ng / ml] (relative Cmax) 평균값medium 5391 (313)5391 (313) 3683 (227)3683 (227) 2052 (100)2052 (100) 중간값Median 5359 (367)5359 (367) 2719 (172)2719 (172) 1462 (100)1462 (100) SDSD 18471847 25042504 945945 CV (%)CV (%) 34 (46)34 (46) 68 (87)68 (87) 46 (0)46 (0)

실시예 1 조성물의 AUC (20 %) 및 Cmax (34 %)의 편차 계수 (CV)는 참조 조성물의 CV 보다 상당히 작았다. 이는 실시예 1의 조성물의 경우 대상간의 및 한 대상내의 변화율이 작다는 것을 의미한다.Example 1 The coefficient of variation (CV) of the AUC (20%) and Cmax (34%) of the composition was significantly less than the CV of the reference composition. This means that for the composition of Example 1 the rate of change between and within subjects is small.

실시예 1 조성물의 (AUC) 곡선 및 Cmax 밑의 면적은 참조 조성물보다 컸다.Example 1 The area under the (AUC) curve and Cmax of the composition was greater than the reference composition.

물론, 본 발명의 조성물의 이로운 생체 이용률 특성은 표준 임상 생체 이용률 시험으로 확인할 수 있다. 예를 들어, 교차 시험에서 12 명의 건강한 지원자에게 실시예 1 조성물의 200 mg 내지 1.5 g 및 MPA, 및 MMF를 한번 투여할 수 있다. 실시예 1 조성물에서는 AUC 및 Cmax의 증가를 관찰할 수 있다.Of course, the beneficial bioavailability properties of the compositions of the present invention can be confirmed by standard clinical bioavailability tests. For example, in a crossover trial, 12 healthy volunteers may be administered once between 200 mg and 1.5 g of the composition of Example 1 and MPA, and MMF. Example 1 An increase in AUC and Cmax can be observed in the composition.

놀랍게도, 본 발명의 조성물은 설사 및 작열과 같은 위장 부작용을 덜 유도하면서 MMF 보다 더 우수한 내성을 갖는다. 이들은 예를 들어, 결장에서 부작용 기간이 더 짧다는 것을 보여준다.Surprisingly, the compositions of the present invention have better resistance than MMF while inducing less gastrointestinal side effects such as diarrhea and burning. They show, for example, that the side effects period is shorter in the colon.

본 발명의 조성물은 단독 활성 성분으로, 또는 다른 면역 억제제와 함께 예를 들어 동시 투여 또는 별도의 투여로 다른 면역 억제제와 함께, 예를 들어, 이식편 대 숙주 질환, 이식 거부 반응, 또는 면역-매개 질환의 치료 및 예방과 같은 면역 억제 용도에 있어 투여 될 수 있고, 본 발명의 조성물은 시클로스포린 또는 아스코마이신, 또는 그의 면역 억제 유사체, 예를 들면 시클로스포린 A, FK-506 (타크로리무스) 등, 라파마이신; 코르티코스테로이드; 시클로포스파미드; 아지티오프린; 메토트렉세이트; 브레퀴나; 레플루노미드; 미조리빈; 데옥시스페르구아린; 그의 유사체, 및 백혈구 수용체 (예를 들면, MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, CTLA4, B7, CD45, 또는 CS58 또는 그의 리간드)의 단일 클론성 항체와 같은 면역 억제 단일 클론성의 항체와 같은 그의 면역 억제성 유사체; 또는 다른 면역 조절 화합물과 함께 조합하여 사용될 수 있다.The compositions of the present invention may be used alone or in combination with other immunosuppressive agents, for example with simultaneous or separate administration, with other immunosuppressive agents, for example graft-versus-host disease, transplant rejection, or immune-mediated disease. It may be administered in immunosuppressive uses such as the treatment and prophylaxis of medicaments, and the compositions of the present invention may be cyclosporin or ascomycin, or immunosuppressive analogs thereof, such as cyclosporin A, FK-506 (tacrolimus), such as rapamycin. ; Corticosteroids; Cyclophosphamide; Azithioprine; Methotrexate; Brequina; Leflunomide; Miso bean; Deoxysperguarine; Immunosuppressive monoclonal antibodies such as analogues thereof and monoclonal antibodies of leukocyte receptors (eg, MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, CTLA4, B7, CD45, or CS58 or ligands thereof) Immunosuppressive analogs thereof, such as; Or in combination with other immunomodulatory compounds.

본 발명의 조성물을 이와 같은 다른 면역 억제제와 함께 투여할 때, 다른 면역 억제제의 투여량은 단독으로 사용될 때의 복용량의 1/2 내지 1/3로 감소될 수 있다.When the composition of the present invention is administered in combination with such other immunosuppressive agents, the dosage of other immunosuppressive agents may be reduced to 1/2 to 1/3 of the dose when used alone.

사용될 시클로스포린의 대표적인 복용량은 예를 들어, 1 내지 10, 예를 들어, 1 내지 2 mg/kg/일이다.Representative dosages of cyclosporin to be used are, for example, 1 to 10, for example 1 to 2 mg / kg / day.

본 발명은 또 다른 면으로 이후의 청구항에서 정의되는 것과 같은 용도, 방법 및 조성물을 제공한다.In another aspect, the present invention provides uses, methods and compositions as defined in the claims which follow.

부형제의 상세 사항을 본 명세서에서 설명하지 않는 것들은, 예를 들어, 문헌 [Handbook of Pharmaceutical Excipients, Second Edition, Ainley Wade 및 Paul J. Weller 편집, American Pharmaceutical Association, Washington, USA 및 Pharmaceutical Press, London; 및 Lexikon der Hilfsstoffe fuer Pharmazie, Kosmetik and angrenzende Gebiete, H.P. Fiedler 편집, 4판, Edito Cantor, Aulendorf 및 이전 판]에 공지되어 있거나 구입 가능하다.Those that do not describe the details of excipients herein include, for example, Handbook of Pharmaceutical Excipients, Second Edition, edited by Ainley Wade and Paul J. Weller, American Pharmaceutical Association, Washington, USA and Pharmaceutical Press, London; And Lexikon der Hilfsstoffe fuer Pharmazie, Kosmetik and angrenzende Gebiete, H.P. Fiedler Compilation, 4th Edition, Edito Cantor, Aulendorf and previous editions.

다음은 단지 본 발명의 조성물을 예를 들어 설명한다.The following merely illustrates the composition of the present invention by way of example.

<실시예 1><Example 1>

조성물Composition

캡슐 함량Capsule content

MPA 모노 나트륨염 53.43 mg (=50 mg MPA)MPA mono sodium salt 53.43 mg (= 50 mg MPA)

락토오스 (100/200 메쉬의 1:1 혼합물) 256.57 mgLactose (1: 1 mixture of 100/200 mesh) 256.57 mg

실리카 (에어로실) 3.1 mgSilica (Aerosil) 3.1 mg

마그네슘 스테아레이트 1.55 mgMagnesium Stearate 1.55 mg

314.65 mg314.65 mg

캡슐은 크기 1이다.Capsule is size 1.

장용 코팅 (약 17 mg)Enteric coating (about 17 mg)

히드록시프로필 메틸 셀룰로오즈 프탈레이트 (HP50) 9 부Hydroxypropyl methyl cellulose phthalate (HP50) 9 parts

트리아세틴 1 부Triacetin part 1

방법Way

캡슐 성분을 혼합해서 크기 1 캡슐에 충전시킨다. 이 캡슐을 에탄올 (10 % 아세톤 함유) 중의 장용 코팅 성분의 용액으로 유동층 코우터로 코팅한다. 각 캡슐 상의 코팅량은 약 17 mg이다. 캡슐은 본 명세서에서 설명된 장용 코팅 시험에 부합하며, 인공 위즙 (pH 1, HCl)에서 2 시간 안에 분해되지 않는다. 조성물은 예를 들어, 실온에서 2 년 동안 안정하다.The capsule ingredients are mixed and filled into size 1 capsules. This capsule is coated with a fluid bed coater with a solution of enteric coating components in ethanol (containing 10% acetone). The coating amount on each capsule is about 17 mg. The capsules conform to the enteric coating test described herein and do not degrade in 2 hours in artificial gastric juice (pH 1, HCl). The composition is stable for 2 years, for example at room temperature.

필요하다면, 락토오즈의 양을 줄이면서 MPA 모노 나트륨염 534.3 mg을 함유하는 더 큰 캡슐을 동일한 방법으로 제조할 수 있다. 이것은 임상 시험에서 내성이 좋다.If necessary, larger capsules containing 534.3 mg of MPA mono sodium salt can be prepared in the same manner, while reducing the amount of lactose. This is well tolerated in clinical trials.

<실시예 2><Example 2>

크기 1의 캡슐을 실시예 1에서와 같이 제조하였다. 장용 코팅 용액은 다음과 같이 구성된다.Capsules of size 1 were prepared as in Example 1. Enteric coating solutions consist of:

히드록시프로필 메틸 셀룰로오즈 프탈레이트 (HP50) 270 g270 g of hydroxypropyl methyl cellulose phthalate (HP50)

트리아세틴 30 g30 g of triacetin

아세톤 900 gAcetone 900 g

에탄올 1800 g1800 g of ethanol

이런 장용 코팅 용액 600 g을 캡슐 1 kg (약 2400)에 사용한다. 각 캡슐에 사용된 코팅량은 5 내지 6 mg/cm²의 막 두께를 제공하는 약 25 mg이다.600 g of this enteric coating solution is used for 1 kg (about 2400) capsules. The amount of coating used for each capsule is about 25 mg giving a film thickness of 5 to 6 mg / cm ² .

Claims (7)

장관의 상부에서 미코페놀레이트가 방출되도록 변형된, 미코페놀레이트염을 함유하는 약제 조성물.A pharmaceutical composition containing a mycophenolate salt, modified to release mycophenolate at the top of the intestine. 제약학상 허용 가능한 장용성 미코페놀레이트염을 포함하는 약제 조성물.A pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable enteric mycophenolate salt. 면역 억제용 특히, 천연 또는 트랜스제닉 (transgenic) 장기, 조직 또는 세포의 동종 이식 또는 이종 이식 거부 반응의 예방 또는 치료용; 면역-매개 및(또는) 염증성 질환의 치료 또는 예방용 약제 제조에서의, 임의로는 또 다른 면역 억제제와 동시에 또는 별도로 투여되는 제약학상 허용 가능한 장용성 미코페놀레이트염, 또는 제1항 또는 제2항의 조성물의 용도.For immunosuppression, in particular for the prevention or treatment of allograft or xenograft rejection of natural or transgenic organs, tissues or cells; A pharmaceutically acceptable enteric mycophenolate salt, or the composition of claim 1, optionally administered concurrently or separately with another immunosuppressant, in the manufacture of a medicament for the treatment or prophylaxis of immune-mediated and / or inflammatory diseases. Use of 면역 억제가 필요한 대상에게 제약학상 허용 가능한 장용성 미코페놀레이트, 또는 제1항 또는 제2항의 조성물의 치료 유효량을, 임의로는 또 다른 면역 억제제와 동시에 또는 별도로 투여하는 것을 포함하는 상기 대상의 면역 억제 방법.A method of immunosuppression in a subject in need thereof comprising administering a pharmaceutically acceptable enteric mycophenolate, or a therapeutically effective amount of the composition of claim 1 or 2, simultaneously or separately with another immunosuppressant . 제약학상 허용 가능한 장용성 미코페놀레이트염, 또는 제1항 또는 제2항의 조성물 및 동시에, 연속적으로 또는 별도로 투여되는 또 다른 면역 억제제를 포함하는 조성물.A pharmaceutically acceptable enteric mycophenolate salt, or a composition according to claim 1 or 2 and another immunosuppressive agent administered simultaneously, continuously or separately. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 염이 모노-나트륨염인 조성물, 용도 또는 방법.The composition, use or method according to any one of claims 1 to 5, wherein the salt is a mono-sodium salt. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 시클로스포린과 같은 또 다른 면역 억제제가 사용되는 조성물, 용도 또는 방법.The composition, use or method according to any one of claims 1 to 6, wherein another immunosuppressive agent such as cyclosporin is used.