KR19990082678A - 브라디키닌 길항제로서의 1,4-디히드로피리딘 화합물 - Google Patents

브라디키닌 길항제로서의 1,4-디히드로피리딘 화합물 Download PDF

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다카후미 이케다
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스피겔 알렌 제이
화이자 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
A1및 A2는 각각 할로이고;
X는 CO, S(O)2또는 S(O)-(CH2)n이고, 여기서, S 원자는 페닐에 직접 부착되고, n은 0, 1, 또는 2이고;
R1은 8-아자비시클로[3.2.1]옥틸, 퀴누클리디닐, 비시클로[3.3.0]옥틸, C3-10시클로알킬, 2,3,5,6-테트라히드로-4H-티오피라닐 또는 C3-6시클로알킬-C1-4알킬이고, 선택적으로 C1-4알킬, 히드록시, 디옥사라닐 또는 옥소로 치환된다.
본 발명의 신규한 디히드로피리딘 화합물은 탁월한 브라디키닌 길항 활성을 가지므로, 포유류, 특히 인간의 염증, 심혈관 질환, 통증, 감기, 알레르기, 천식, 췌장염, 화상, 바이러스 감염, 두부 손상, 다수의 외상 등과 같은 브라디키닌에 의해 발생되는 임상적 증상을 치료하는데 효과적이다.

Description

브라디키닌 길항제로서의 1,4-디히드로피리딘 화합물
브라디키닌("BK")은 포유류에서 정상적인 상태하에 고분자량의 키니노젠상의 칼리크레인과 같은 다양한 혈장 효소의 작용에 의해 생성된다. 이는 이의 두가지 수용체 아형, 즉 B1및 B2로 포유류내에 널리 분포된다. B1수용체에서의 BK의 작용은 주로 동맥 및 정맥을 수축시킴을 포함하지만, 말초 저항 혈관을 이완시킬 수도 있다.
그러나, 혈관 투과성의 증가, 통증 및 혈관 확장과 같은 BK의 보다 중요한 다수의 기능은 B2수용체에 의해 조정된다. B2수용체에서의 BK 효과는, 염증, 심혈관 질환, 통증 및 감기와 같은 다수의 질환에서 BK의 역할을 담당하는 것으로 알려진다. 그러므로, B2수용체에서의 길항제는 상당한 치료학적 용도를 밝혀낼 수 있을 것이다. 따라서, 이 분야에서의 대부분의 노력은 BK 구조의 펩티드 유사체에 관한 것이었고, 이들중 몇몇은 진통제 및 소염제로서 연구되어 왔다.
양호한 B2길항 활성 및 양호한 대사적 안정성을 갖는 B2수용체의 비펩티드 길항제를 제공한다면 바람직할 것이다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
상기 식에서,
A1및 A2는 각각 할로이고;
X는 CO, S(O)2또는 S(O)-(CH2)n이고, 여기서, S 원자는 페닐에 직접 부착되고, n은 0, 1, 또는 2(바람직하게는 n은 0이다)이고;
R1은 8-아자비시클로[3.2.1]옥틸, 퀴누클리디닐, 비시클로[3.3.0]옥틸, C3-10시클로알킬, 2,3,5,6-테트라히드로-4H-티오피라닐 또는 C3-6시클로알킬-C1-4알킬이고, 선택적으로 C1-4알킬, 히드록시, 디옥사라닐 또는 옥소로 치환된다.
본 발명의 디히드로피리딘 화합물은 탁월한 브라디키닌 길항 활성을 가지므로, 포유류, 특히 인간의 염증, 심혈관 질환, 통증, 감기, 알레르기, 천식, 췌장염, 화상, 바이러스 감염, 두부 손상, 다수의 외상 등과 같은 브라디키닌에 의해 발생되는 임상적 증상을 치료하는데 효과적이다.
본 발명은 또한 이는 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 화학식 (I)의 디히드로피리딘 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료 효과량을 포함하는, 염증, 심혈관 질환, 통증, 감기, 알레르기, 천식, 췌장염, 화상, 바이러스 감염, 두부 손상, 다수의 외상 등을 치료하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물의 치료 효과량을 포유류에게 투여함을 포함하는, 포유류에서 브라디키닌에 의해 발생되는 질환 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 신규한 1,4-디히드로피리딘 화합물, 보다 특히는 디히드로피리딘 고리의 2-위치에 부착된, 치환되거나 비치환된 카바모일메틸기를 갖는 1,4-디히드로피리딘 화합물에 관한 것이다. 이들 화합물은 브라디키닌의 길항제로서 유용하므로, 포유류, 특히 인간의 염증, 심혈관 질환, 통증, 감기, 알레르기, 천식, 췌장염, 화상, 바이러스 감염, 두부(頭部) 손상, 다수의 외상 등을 치료하는데 유용하다. 본 발명은 또한 상기 임상적 증상을 치료하는데 유용한 약학 조성물에 관한 것으로, 이는 본 발명의 1,4-디히드로피리딘 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다.
바람직하게는, A1및 A2는 클로로이다.
바람직하게는, R1은 8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일, 퀴누클리딘-3-일, 3-히드록시-비시클로[3.3.0]옥트-7-일, [1-(히드록시)시클로펜틸]에틸 또는 3-옥소-비시클로[3.3.0]옥트-7-일이다.
본 발명의 디히드로피리딘 화합물중, 바람직한 개별적 화합물은 하기와 같다:
디메틸 4-(2,6-디클로로페닐)-2-[4-(8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-피페라지닐]카보닐메틸-6-페닐설피닐메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카복실레이트 디히드로클로라이드;
디메틸 4-(2,6-디클로로페닐)-2-[4-(8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-피페라지닐]카보닐메틸-6-(2-옥소-2-페닐에틸)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카복실레이트 디히드로클로라이드;
디메틸 4-(2,6-디클로로페닐)-(2-옥소-2-페닐에틸)-2-[4-(3-퀴누클리디닐)-1-피페라지닐]카보닐메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카복실레이트 디히드로클로라이드;
디메틸 4-(2,6-디클로로페닐)-(2-옥소-2-페닐에틸)-2-[4-(3-히드록시비시클로[3.3.0]옥트-7-일)피페라진-1-일]카보닐메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카복실레이트 히드로클로라이드;
디메틸 4-(2,6-디클로로페닐)-2-{2-[1-(히드록시)시클로펜틸]에틸피페라지닐}카보닐메틸-6-페닐설피닐메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카복실레이트;
디메틸 4-(2,6-디클로로페닐)-2-[4-(8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-피페라지닐]카보닐메틸-6-(페닐설피닐메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카복실레이트 디히드로클로라이드;
디메틸 4-(2,6-디클로로페닐)-2-[4-(3-히드록시-비시클로[3.3.0]옥트-7-일)-1-피페라지닐]카보닐메틸-6-페닐설피닐메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카복실레이트 모노히드로클로라이드;
디메틸 4-(2,6-디클로로페닐)-2-[4-(3-옥소-비시클로[3.3.0]옥트-7-일)피페라지닐]카보닐메틸-6-페닐설피닐메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카복실레이트, 모노시트르산;
디메틸 4-(2,6-디클로로페닐)-2-[4-(시스-1,5-디메틸-3-옥소-비시클로[3.3.0]옥트-7-일)-피페라지닐]카보닐메틸-6-페닐설피닐메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카복실레이트, 모노히드로클로라이드; 및
디메틸 4-(2,6-디클로로페닐)-2-[4-(5-옥소-시클로옥틸)-피페라지닐]카보닐메틸-6-페닐설피닐메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카복실레이트, 모노히드로클로라이드.
이들 화합물중, 보다 바람직한 화합물은 하기와 같다:
디메틸 4-(2,6-디클로로페닐)-2-[4-(8-메틸-8-아자시클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-피페라지닐]카보닐메틸-6-페닐설피닐메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카복실레이트 디히드로클로라이드;
디메틸 4-(2,6-디클로로페닐)-2-[4-(8-메틸-8-아자시클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-피페라지닐]카보닐메틸-6-(2-옥소-2-페닐에틸)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카복실레이트 디히드로클로라이드;
디메틸 4-(2,6-디클로로페닐)-(2-옥소-2-페닐에틸)-2-[4-(3-퀴누클리디닐)-1-피페라지닐]카보닐메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카복실레이트 디히드로클로라이드; 및
디메틸 4-(2,6-디클로로페닐)-(2-옥소-2-페닐에틸)-2-[4-(3-히드록시-비시클로[3.3.0]옥트-7-일)피페라진-1-일]카보닐메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카복실레이트 히드로클로라이드.
이들 화합물중, 가장 바람직한 화합물은 하기와 같다:
디메틸 4-(2,6-디클로로페닐)-2-[4-(8-메틸-8-아자시클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-피페라지닐]카보닐메틸-6-페닐설피닐메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카복실레이트 디히드로클로라이드; 및
디메틸 4-(2,6-디클로로페닐)-2-[4-(8-메틸-8-아자시클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-피페라지닐]카보닐메틸-6-(2-옥소-2-페닐에틸)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카복실레이트 디히드로클로라이드.
일반적인 합성
본 발명의 화학식 (I)의 디히드로피리딘 화합물은 당해 분야의 숙련자에게 공지된 다양한 합성 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 하기 반응식 A에서 지시한 바와 같이, 화학식 (II)의 화합물을 화학식 (III)의 화합물과 반응시킨 후, 필요하다면 R1이 H인 화합물을 R1이 H를 제외한 다른 것인 화합물로 전환시킴으로써, 화학식 (I)의 디히드로피리딘 화합물은 제조될 수 있다.
상기 식에서,
Z는 수소, 또는 메틸 및 에틸과 같은 저급 알킬이고;
다른 기호는 이미 정의된 바와 같으나,
단, X는 보호된 카보닐, 설파이드 또는 설폭사이드이다.
반응식 A에서, Z가 저급 알킬인 경우, 화합물 (II)은 우선 화합물 (II)의 2-위치에서 에스테르 잔기가 선택적으로 비누화된 후, 산성화되어 유리산을 제공할 수 있고, 이는 피페라진 화합물 (III)과 커플링되어 디히드로피리딘 화합물 (I)을 수득한다. Z가 H인 경우, 화합물 (II)은 직접 피페라진 화합물 (III)과 커플링되어 디히드로피리딘 화합물 (I)을 수득할 수 있다. 이 경우, X가 최종 화합물에서 카보닐인 경우, 카보닐은 통상적인 보호기에 의해 보호될 수 있고, 이는 통상적인 수단에 의해 후반 단계에서 제거된다. 카복시기에 적합한 보호기는 예컨대 알칼리 금속 수산화물(예: 수산화리튬 또는 수산화나트륨)과 같은 적합한 염기로 가수분해시킴으로써 제거될 수 있는 C1-4알킬(특히 메틸 또는 에틸)이다.
선택적인 비누화 반응 및 산성화 반응은 통상적인 과정에 의해 수행될 수 있다. 전형적인 과정에서, 선택적인 비누화 반응은 수성 메탄올내에서 2N의 수산화나트륨으로 처리함으로써 수행된다. 전형적인 과정에서, 산성화 반응은 적합한 반응-불활성 용매내에서 1N의 염산으로 처리함으로써 수행된다.
수득된 산과 4-N-치환된 피페라진의 커플링 반응은 디시클로헥실카보디이미드(DCC), 수용성 카보디이미드(WSCD), 2-에톡시-N-에톡시카보닐-1,2-디히드로퀴놀린, 봅(Bop) 제제(벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트), 디에틸 아조디카복실레이트-트리페닐포스핀, 디에틸시아노포스폰산 및 디페닐포스포릴아자이드와 같은 커플링제를 사용하여 상기 열거된 바와 같은 반응-불활성 용매(바람직하게는 디클로로메탄)내에서 수행될 수 있다. 이 반응은 10분 내지 96시간, 통상적으로 30분 내지 24시간 동안 -30 내지 40℃, 통상적으로 0℃ 내지 25℃의 온도에서 수행될 수 있다.
화합물 (I)은 말단 질소와 적절한 알데히드 또는 케톤의 환원적 알킬화 반응에 의해 R1이 H인 상응하는 화합물 (I)로부터 수득될 수 있다. 환원적 알킬화 반응은 10분 내지 1주일, 통상적으로 30분 내지 96시간 동안 -20 내지 120℃, 통상적으로 0 내지 80℃에서 NaBH4, NaBH3CN 또는 NaBH(OAc)3와 같은 적합한 환원제의 존재하에, 선택적으로 분자체의 존재하에 적합한 반응-불활성 용매내에서 수행될 수 있다.
추가로, 본원에 사용된 바와 같은 4-N-치환된 피페라진 (III)은 공지되거나 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 4-N-치환된 피페라진은 (1) 4-N-보호된 피페라진과 적절한 알킬 할라이드(R1-할로)의 N 알킬화 반응, 또는 (2) 환원제의 존재하에 4-N-보호된 피페라진과 적절한 알데히드 또는 케톤의 환원적 아민화 반응 후, 아미노-보호기의 보호 제거 반응에 의해 제조될 수 있다. 적합한 아미노-보호기는, 예컨대 벤질, 벤질옥시카보닐 및 3급-부톡시카보닐기를 포함한다. 적합한 환원제는, 예컨대 소듐 시아노보로하이드라이드, 알루미늄-기재 환원 시약, 보레인, 보로하이드라이드 또는 트리알킬실란을 포함한다. 목적하는 R1기를 최종적으로 도입한 후, 아미노-보호기는 적합한 표준 과정에 의해 제거되어 목적 화합물이 수득된다.
화합물 (II)은 하기 반응식 B-I 내지 B-III에 지시된 바와 같은 몇몇 방법에 의해 제조될 수 있다.
상기 식에서,
모든 기호는 이미 정의된 바와 같으나, 단 X는 보호된 카보닐, 설파이드 또는 설폭사이드이다.
이 방법은 사우신스(A. Sausins) 및 두버스(G. Duburs)의 문헌[Herterocycles,1988, 27, 269]에 기술된 바와 같은 변형된 한츠(Hantzsch) 합성을 이용한다. 이 방법에서, 베타-케토 에스테르 (IV)는 우선 치환된 벤즈알데히드 (V)와 반응하여 화합물 (VI)을 수득한다. 이 경우, 최종 화합물에서 X가 카보닐이면, 그 카보닐은 통상적인 수단에 의해 후반 단계에서 제거되는 통상적인 보호기에 의해 보호될 수 있다. 카보닐기에 적합한 보호기는, 예컨대 디- C1-4알킬 케탈(특히 디메틸 또는 디에틸), 또는 C2-3알킬렌 글리콜 케탈이고, 이는 묽은 염산, 묽은 설폰산과 같은 묽은 무기산; 유기 설폰산(예: p-톨루엔설폰산, 캄포 설폰산); 중합체 지지된 수지; 카복실산(예: 포름산, 트리플루오로아세트산); C1-3트리알킬 실릴요오다이드와 같은 적합한 산으로 가수분해함으로써 제거될 수 있다. 이 반응은 적합한 반응-불활성 용매내에서 수행될 수 있다. 적합한 용매는, 예컨대 수성 또는 비-수성 유기 용매(예: 테트라히드로푸란, 디옥산, 아세톤, 디메톡시에탄, C1-4, 아세토니트릴); 클로로포름 및 디클로로에탄과 같은 할로겐화된 탄화수소를 포함한다. 이 반응은 10분 내지 24시간, 바람직하게는 30분 내지 3시간 동안 0℃ 내지 150℃, 바람직하게는 40℃ 내지 80℃에서 수행될 수 있다.
이후에, 상기 수득된 바와 같은 화합물 (VI)은 루이스 산과 같은 적합한 축합제의 존재 또는 부재하에서 화합물 (VII)과 반응하여 화합물 (II)의 1,4-디히드로피리딘 화합물을 수득한다. 이 반응은 상기 열거된 바와 같은 반응-불활성 용매의 존재 또는 부재하에서 수행될 수 있다. 그러나, 이 반응은 바람직하게는 용매의 부재하에서 수행될 수 있다. 이 반응은 30분 내지 48시간, 바람직하게는 10시간 내지 20시간 동안 0℃ 내지 200℃, 바람직하게는 60℃ 내지 150℃에서 수행될 수 있다.
추가로, 본원에 사용될 수 있는 베타-케토 에스테르 (IV) 및 치환된 벤즈알데히드 (V)는 이미 공지되어 있거나, 또는 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 베타-케토 에스테르 (IV)는, 예컨대 (1) 쉐링(D. Scherling)의 문헌[J. Labelled Compds. Radiopharm.,1989, 27, 599]; (2) 홈퀴스트(C. R. Holmquist) 및 로스캄프(E. J. Roskamp)의 문헌[J. Org. Chem.,1989, 54, 3258]; (3) 훅킨(S. N. Huckin) 및 웨일러(L. Weiler)의 문헌[J. Am. Chem. SC.,1974, 96, 1082]; (4) 퍼킨(J. C. S. Perkin)의 문헌[I,1979, 529]; 및 (5) 문헌[Synthesis, 1986, 37] 및 문헌[J. C. S. Chem. Commun.,1977, 932]에 제시된 바와 같은 방법에 따라 제조될 수 있다.
상기 식에서,
모든 기호는 이미 정의된 바와 같으나, 단 X는 보호된 카보닐, 설파이드 또는 설폭사이드이다.
이 방법은 3가지 성분들을 이용하여 한쯔 반응을 수행한다. 전형적인 절차에서, 베타-케토 에스테르 (IV), 치환된 벤즈알데히드 (V) 및 화합물 (VII)은 상기 열거된 바와 같은 적합한 반응-불활성 용매(바람직하게는 메탄올 및 에탄올과 같은 저급 알칸올)내에서 함께 가열될 수 있다. 바람직하게는, 아세트산과 같은 소량의 저급 알카노산이 촉매로서 첨가된다. 반응 혼합물은 0℃ 내지 200℃, 바람직하게는 실온 이상 내지 환류 온도로 30분 내지 1주일 동안 가열될 수 있다.
상기 식에서,
모든 기호는 이미 정의된 바와 같으나, 단 X는 보호된 카보닐, 설파이드 또는 설폭사이드이다.
이 방법은 또한 상기 언급된 바와 같은 3개의 성분들을 이용하여 한쯔 반응을 수행한다. 상기와 유사한 반응 조건이 또한 이 방법에 사용될 수 있다.
화합물 (VIII), 즉 엔아민은 공지된 화합물이거나, 또는 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 엔아민 화합물 (VIII)은 베타-케토 에스테르 (IV)와 암모니아를 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 보다 특히, 베타-케토 에스테르 (IV)는 상기 열거된 바와 같은 적합한 용매내에 용해될 수 있다. 과량의 암모니아 가스는 0 내지 60℃에서 용액으로 도입된다. 다르게는, 상기 용매내에 용해된 암모니아를 함유하는 용액은 베타-케토 에스테르 (IV)를 함유하는 용액에 첨가되고, 생성된 혼합물은 0 내지 60℃에서 반응하여 화합물 (VIII)을 수득한다. 이 방법에서, 잔기 -X-페닐을 변형시켜 디히드로피리딘 (I)의 6-위치에 부착된 목적하는 -CH2-X-페닐 잔기를 갖는 화학식 (I)의 디히드로피리딘 화합물을 수득하는 것은 보다 용이하다.
화학식 (I)의 화합물, 및 상기 반응식에 제시된 중간체는 재결정화 반응 또는 크로마토그래피 정제와 같은 통상적인 과정에 의해 단리되고 정제될 수 있다.
본 발명의 디히드로피리딘 화합물이 하나 이상의 비대칭 중심을 포함하는 한, 이들은 다양한 광학 이성체 형태 또는 구조를 나타낼 수 있다. 그러므로, 화합물은 분리된 (+)- 및 (-)- 선택적 활성 형태, 및 라세미체 또는 이의 (±)- 혼합물로 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 모든 형태를 이의 범주내에 포함한다. 개별적인 이성체는 최종 생성물 또는 이의 중간체의 제조중에 광학적인 선택 반응 또는 크로마토그래피 분리와 같은 공지된 방법에 의해 수득될 수 있다.
본 발명의 디히드로피리딘 화합물이 염기성 화합물인 한, 이들은 다양한 무기산 및 유기산에 의한 매우 다양한 상이한 염을 형성할 수 있다.
상기 언급된 본 발명의 화학식 (I)의 디히드로피리딘 염기 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가염을 제조하기 위해 사용된 산은, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 니트레이트, 설페이트 또는 비설페이트, 포스페이트 또는 산 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트 또는 산 시트레이트, 타르트레이트 또는 비-타르트레이트, 숙시네이트, 말레에이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트[즉, 1.1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)]염과 같은 무독성 산 부가염, 즉 약학적으로 허용가능한 음이온을 함유한 염을 형성하는 산이다. 산 부가염은 통상적인 과정에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화학식 (I)의 디히드로피리딘 화합물은 현저한 브라디키닌 수용체-결합 활성을 나타내므로, 포유류, 특히 인간의 매우 다양한 임상적 증상을 치료하는데 유용하다. 이러한 상태는 염증, 심혈관 질환, 통증, 감기, 알레르기, 천식, 췌장염, 화상, 바이러스 감염, 두부 손상, 다수의 외상 등을 포함한다.
따라서, 이들 화합물은 인간을 포함한 포유류의 상기 언급된 임의의 임상적 증상의 제어 및/또는 치료를 위한 브라디키닌 길항제로서 치료적으로 사용하기 위해 쉽게 적용된다.
브라디키닌 길항제로서의 본 발명의 디히드로피리딘 화합물의 활성은, 방사성 리간드를 사용하여 B2수용체를 발현하는 IMR90 세포내의 수용체 위치에서 브라디키닌의 결합을 억제하는 이들의 능력으로 측정된다.
디히드로피리딘 화합물의 브라디키닌 길항제 활성은, 예컨대 밴지거(Baenziger N. L.), 종(Jong Y-J. I.), 요쿰(Yocum S. A.), 달레마(Dalemar L. R.), 윌헬름(Wilhelm B.), 바우렉(Vaurek R.), 스테와르트(Stewart J. M.)의 문헌[Eur. J. Cell Biol., 1992, 58, 71-80]에 기술된 표준 검정 절차를 사용함으로써 평가된다. 이 방법은 본질적으로 요구되는 개별 화합물의 농도를 측정하여 래트, 기니 피그 또는 원숭이 조직, 또는 A431 또는 IMR90 세포내의 수용체 위치에서 방사선 표지된 브라디키닌 리간드의 양을 50% 감소시키고, 이로 인해 각각의 시험된 화합물의 특징적인 IC50값을 수득함을 포함한다.
보다 상세히, 검정은 하기와 같이 수행된다. 우선, 래트, 기니 피그 또는 원숭이 회장 조직은 가늘게 자르고, 콩 트립신 억제제 0.1mg/mL을 함유하는 25mM의 피페라진-N,N'-비스(2-에탄설폰산)(PIPES) 완충액(pH 6.8)내에 현탁시킨다. 이후에, 폴리트론(Polytron) 균질기를 세팅 #6에서 사용하여 조직을 30초 동안 균질화하고, 20분 동안 30,000Xg에서 원심분리한다. 펠릿을 동일한 완충액으로 균질화하고, 원심분리한다. 조직 펠릿, 즉 IMR90 세포를, 1.25mM의 디티오트레이톨, 1.75μg/mL의 바시트라신, 125μM의 o-펜안트롤린, 6.25μM의 캅토프릴, 1.25mg/mL의 소 혈장 알부민(BSA)을 함유하는 25mM PIPES 완충액(pH 6.8)내에 현탁시켜 조직/세포 현탁액을 제조한다. 이후에, 2%의 DMSO(최종)를 함유한 포스페이트 완충화된 염수(PBS, pH 7.5)내에 용해된 시험 화합물 용액 10μL, 및 0.1%의 BSA(w/v)를 함유한 PBS(pH 7.5)내의 12.5μM의 브라디키닌 10μL를 반응 96-웰판에 놓는다. 8.3nM의 [3H]브라디키닌 15μL를 96-웰판내의 화합물 용액 또는 브라디키닌 용액에 첨가한다. 최종적으로, 조직 또는 세포 현탁액 100μL를 판내의 혼합물에 첨가하고, 1시간 동안 25℃에서 배양한다. 배양한 후, 반응판내의 생성된 생성물을 0.1%의 폴리에틸렌이민으로 미리 적셔진 LKB 필러매트(filermat)를 통해 여과시킨다. 여액은 스카트론 오토 세포 수집기(Skatron auto cell harvester)를 사용하여 세척한다. 조직 결합된 방사능은 LKB 베타플레이트(betaplate) 계수기를 사용하여 측정한다. IC50값은 하기 수학식을 사용하여 측정된다:
결합된 방사능 = Bmax/(1+[I]/IC50)
상기 식에서, [I]는 시험 화합물의 농도를 의미한다.
후술되는 바와 같이 실시예에서 제조된 모든 화합물은 상기 방법에 의해 시험하고, 이의 수용체에서의 결합 억제에 대한 0.2nM 내지 10nM의 IC50값을 제시한다.
생체내의 디히드로피리딘 화합물의 브라디키닌 길항제 활성은 혈장 누출 시험에 의해 평가된다. 이 시험은 본질적으로 래트의 방광에서 브라디키닌-유도된 혈장 누출의 50% 양을 감소시키는데 필요한 개별 화합물의 농도를 측정하고, 이로 인해 각각의 시험된 화합물에 대한 특징적인 ED50값을 수득함을 포함한다.
보다 상세히, 검정은 하기와 같이 수행된다. 3.5주된 늙은 수컷 스프라그-다우레이(Sprague-Dawley) 래트를 찰스 리버 제팬 인코포레이티드(Charles River Japan Inc.)로부터 구입한다. 래트에게 식이조절된 사료(찰스 리버 제팬 인코포레이티드로부터의 CRF)를 공급하고, 3일 이상 동안 표준 상태(온도 23±1℃ 및 습도 55±5%)하에 유지시킨다. 실험하기 전에 밤새도록 래트에게 먹이 공급을 중단한다. 각각의 시험 그룹은 5마리의 래트로 이루어진다.
펩티드 인코포레이티드(Peptide Inc.)로부터 구입된 브라디키닌을 10n몰/mL의 농도로 생리 식염수(0.9%의 염화나트륨)에 용해시킨다. 시험할 디히드로피리딘 화합물을 에반스 블루(Evans blue)[일본 소재의 와코 퓨어 케미칼(Wako Pure Chemical)제품] 10mg/mL를 함유한 생리 식염수내에 상이한 농도로 용해 또는 현탁시킨다.
캡토프릴(5mg/kg/체중)을 래트에게 복막내(i.p.)로 주사하고, 20분 후에 넴부탈(Nembutal)[아봇트(Abbott)](2.5mg/kg/체중)을 투여함으로써 래트를 마취시킨다. 5분 후, 에반스 블루를 함유하는 시험 화합물 용액을 3mL/kg/체중의 용량으로 래트에게 정매내(i.v.)로 주사한다. 추가로 5분 후, 브라디키닌을 10n몰/kg/체중의 용량으로 정맥내 주사한다. 이후에, 래트는 목을 탈골시켜 죽이고, 방광을 수득한다. 방광을 16시간 이상 동안 60℃에서 포름아마이드 1mL으로 개별적으로 처리하여 조직으로부터 에반스 블루를 추출한다. 추출물의 흡광도는 605nm에서 분광학적으로 측정되어 염료 농도를 결정한다. 개별적 시험 화합물의 효과는 대조군(시험 화합물용 염수)과 비교하여 방광내로 누출된 에반스 블루의 양(%)으로서 계산된다. 하기 기술된 바와 같은 실시예에서 제조된 몇몇 화합물은 이 시험 시스템에서 방광 누출의 억제에 대한 0.2μM의 농도에서의 뚜렷한 활성을 나타내는 반면, 몇몇 구조적으로 유사한 화합물(예를 들면 디메틸 4-(2,6-디클로로페닐)-6-[2-(2-메톡시페닐)에틸]-2-[4-(8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-피페라지닐]카보닐메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카복실레이트)은 1.5μM의 농도에서 현저한 생체내 활성을 나타내지 않았다.
본 발명의 화합물 (I)의 디히드로피리딘 화합물은 경구, 비경구 또는 국소적 경로를 통해 포유류에 투여될 수 있다. 일반적으로, 이들 화합물은 0.3mg 내지 750mg/일, 바람직하게는 10mg 내지 500mg/일의 용량으로 인간에게 투여되는 것이 가장 바람직하지만, 치료되는 대상의 체중 및 증상, 치료할 질환 상태 및 선택된 특정 투여 경로에 따라 필수적으로 달라질 것이다. 그러나, 예를 들면 0.06mg 내지 2mg/체중/일의 투여량 수준은 염증을 치료하는데 가장 바람직하게 사용된다.
본 발명의 화합물은 상기 전술한 경로에 의해 단독으로 또는 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 투여될 수 있고, 이러한 투여는 단일 또는 다중 용량으로 수행될 수 있다. 보다 특별히, 본 발명의 신규한 치료제는 광범위한 상이한 투여 형태로 투여될 수 있는데, 즉 이들은 정제, 캡슐, 로젠지(lozenge), 트로우치(troche), 경질 캔디, 분말, 스프레이, 크림, 납고(salve), 좌제, 젤리, 겔, 페이스트, 로숀, 연고, 수성 현탁액, 주사액, 엘릭시르제 및 시럽 등의 형태로 다양한 약학적으로 허용가능한 담체와 조합될 수 있다. 이러한 담체는 고체 희석제 또는 충진재, 멸균 수성 매질 및 다양한 무독성 유기 용매 등을 포함한다. 게다가, 경구 약학 조성물은 적절하게 감미되고/되거나 풍미될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 치료-효과적 조성물은 5중량% 내지 70중량%, 바람직하게는 10중량% 내지 50중량%의 농도 수준으로 이러한 투여 형태내에 존재한다.
경구 투여의 경우, 미정질 셀룰로즈, 시트르산 나트륨, 탄산칼슘, 인산이칼슘 및 글리신과 같은 다양한 부형제를 함유하는 정제는, 폴리비닐피롤리돈, 수크로즈, 젤라틴 및 아카시아와 같은 그래뉼화 결합제와 더불어, 전분 및 바람직하게는 옥수수, 감자 또는 타피오카(tapioca) 전분, 알긴산 및 특정 착화 실리케이트와 같은 다양한 붕해제와 함께 사용될 수 있다. 추가로, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 라우릴 설페이트 및 활석과 같은 윤활제는 종종 정제 제조를 위해 매우 유용하다. 유사한 유형의 고체 조성물은 젤라틴 캡슐내의 충진재로서 또한 사용될 수 있고; 이와 관련된 바람직한 물질은 또한 락토즈 또는 유당 및 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수성 현탁액 및/또는 엘릭시르제가 경구 투여에 필요한 경우, 활성 성분은 다양한 감미제 또는 풍미제, 착색 물질 또는 염료, 및 원할 경우 유화제 및/또는 현탁제, 및 이와 함께 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 이의 다양한 조합물과 같은 희석제와 배합될 수 있다.
비경구 투여의 경우, 호마유 또는 낙화생유 또는 수성 프로필렌 글리콜중의 본 발명의 화합물의 용액이 사용될 수 있다. 수용액은 필요하다면 적절하게 완충되고(바람직하게는 pH 8 이상), 액체 희석제는 우선적으로 등장성으로 조성되어야 한다. 이들 수용액은 정맥내 주사 목적에 적합하다. 유성 용액은 관절내, 근육내 및 피하 주사 목적에 적합하다. 멸균 상태하에서 이들 모든 용액을 제조하는 것은 당해 분야의 숙련자에게 공지된 표준 약학 기술에 의해 쉽게 달성된다. 추가로, 표준 약학적 관행에 따라, 피부의 염증 상태를 치료하는 경우 본 발명의 화합물은 국소적으로 또한 투여될 수 있고, 이는 바람직하게는 크림, 젤리, 겔, 페이스트, 연고 등으로 이루어질 수 있다.
본 발명을 하기 실시예에 의해 예시한다. 그러나, 본 발명을 이들 실시예의 특정 설명에 한정시키지는 않는 것으로 이해하여야 한다. 융점은 부치(Buchi) 마이크로 융점 장치로 수득하고 정정하지 않았다. 적외선 흡수 스펙트럼(IR)은 시마즈(Shimazu) 적외선 분광계(IR-470)에 의해 측정하였다.1H 및13C 핵자기 공명 스펙트럼(NMR)을 다른 지시가 없다면 제올 NMR 분광계(JNM-GX270, 270MHz)에 의해 CDCl3내에서 측정하고, 피이크 위치를 테트라메틸실란 또는 3급-부탄올(D2O중 1.28ppm)로부터 아래로 106당 부(ppm)로 표현하였다. 피이크 형태는 단일선은 s로, 이중선은 d로, 삼중선은 t로, 다중선은 m으로, 광대역선은 br로 표기한다.
실시예 1
디메틸 4-(2,6-디클로로페닐)-2-[4-(8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-피페라지닐]카보닐메틸-6-페닐설피닐메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카복실레이트 디히드로클로라이드
A. 메틸 2-(2,6-디클로로페닐메틸리덴)-3-옥소-4-페닐티오부타노에이트
수소화나트륨(17.32g, 0.433몰)을 헥산(100mL)으로 2회 세척한 후, 디메틸포름아마이드(300mL)내에 현탁하였다. 얼음-메탄올 욕조 냉각하에 5 내지 10℃의 내부 온도로 조절하면서 질소 분위기하에 DMF(50mL)내의 티오페놀(44.5mL, 0.433몰)을 혼합물에 적가하였다. -5℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 얼음-메탄올 욕조 냉각하에 5 내지 10℃의 내부 온도로 조절하면서 질소 분위기하에 메틸 4-클로로아세토아세테이트(50mL, 0.433몰)를 반응 혼합물에 적가하고, 반응 혼합물을 밤새도록 실온에서 교반하였다. 이후에 혼합물을 빙욕 냉각하에 1N의 HCl을 사용하여 pH 2로 산성화시킨 후, EtOAc(500mL)와 H2O(100mL) 사이로 분배시켰다. 수성상을 EtOAc(250mL)로 2회 추출하였다. 합쳐진 추출물을 약 500mL로 농축시킨 후, NaHCO3수용액(150mL)으로 1회, 염수(100mL)로 3회 세척하였다. 유기 용액을 MgSO4상에서 건조시키고, 농축시켜 오렌지색 오일로서 메틸 4-페닐티오아세토아세테이트 100.88g(104% 수율, DMF의 1/6당량을 함유)을 수득하였다.
이 오일에 2,6-디클로로벤즈알데히드(75.9g, 0.433몰), 아세트산(5.5mL/g, 96밀리몰), 피페리딘(5.5mL, 55.6밀리몰) 및 벤젠(300mL)을 첨가하였다. 이 혼합물을 증류하여 최초 증류물(약 50mL)을 제거한 후, 증류 장치를 딘 스타크 트랩(Dean Stark trap)으로 교체하고, 2시간 동안 물을 공비 제거하면서 환류시켰다. 혼합물을 EtOAc(500mL)로 희석하고, 1N의 HCl(100mL)로 1회, 포화 NaHCO3(100mL)로 1회 세척한 후, 염수(100mL)로 3회 세척하였다. 유기 용액을 MgSO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 황색 오일을 수득하고, 이를 실리카 겔(2Kg, 용출액으로서 헥산/에틸 아세테이트: 50/1, 10/1, 이후에 5/1)상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 벤질리덴 유도체 136.63g(82.8%)을 수득하였다. 이는 이중 결합 이성체들의 3:1 혼합물이다.
B. 디메틸 4-(2,6-디클로로페닐)-2-메톡시카보닐메틸-6-페닐티오메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카복실레이트
메틸 2-(2,6-디클로로페닐메틸리덴)-3-옥소-4-페닐티오부타노에이트(14.21g, 39.9밀리몰)와 디메틸 3-아미노글루타코네이트(6.44g, 37.2밀리몰)의 혼합물을 13시간 동안 120℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 실리카 겔(용출액으로서 헥산/에틸 아세테이트: 4/1)상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 포도주색계 적색의 점성 오일 8.10g(40.6%)을 수득하였다.
C. 디메틸 4-(2,6-디클로로페닐)-2-메톡시카보닐메틸-6-페닐설피닐메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카복실레이트
CH2Cl2(300mL)내의 디메틸 4-(2,6-디클로로페닐)-2-메톡시카보닐메틸-6-페닐티오메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카복실레이트(6.37g, 11.9밀리몰)의 교반중인 용액에 0℃에서 3-클로로퍼록시벤조산(70%, 2.9g, 11.9밀리몰)을 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 K2CO3수용액, 물 및 염수로 세척하였다. 용액을 MgSO4상에서 건조시킨 후, 용매를 증발시켜 황색 무정형 고형물 2.64g을 수득하고, 이를 실리카 겔(600g, 용출액으로서 메탄올/CH2Cl2: 1/60 내지 1/40)상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 부분 입체 이성체 혼합물로서 목적하는 생성물 1.8g을 수득하였다. 에틸 아세테이트/이소프로필 에테르로부터의 생성물을 재결정화하여 보다 충분히 극성화된 부분 입체 이성체 혼합물을 수득하고, 이의 비율을 CH2Cl2메탄올(20:1, 3회 전개된)에 의해 전개된 TLC에 의해 확인하였다. 모액으로부터의 두번째 수득물은 부분 입체 이성체의 1:1 혼합물이었다. 생성된 모액으로부터의 세번째 수득물은 백색 분말로서 보다 덜극성인 순수한 이성체 542mg이었다.
D. 디메틸 4-(2,6-디클로로페닐)-2-[4-(8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-피페라지닐]카보닐메틸-6-페닐설피닐메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카복실레이트
1,4-디옥산내의 상기 트리에스테르(542mg, 0.98밀리몰)의 현탁액에 2N의 NaOH를 첨가하였다. 혼합물의 색은 적색으로 변하였다. 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 혼합물에 20%의 NaH2PO4용액(20mL) 및 2N의 HCl(4mL)을 첨가하여 pH 3을 조성하였다. 이후에 이들 모두를 CH2Cl2(30mL)로 2회 추출하였다. 합쳐진 추출물을 염수(10mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공하에 농축시켜 황색 무정형 고형물(620mg)을 수득하였다.
산(620mg)을 무수 CH2Cl2(10mL)내에 용해시켜 백색 침전물을 수득하였다. 이후에 N-1-에틸-3-(3-디메틸-아미노프로필)카보디이미드 히드로클로라이드(249mg, 1.3밀리몰)를 첨가하고, 30분 동안 질소 분위기하에 0℃에서 교반하였다. 투명한 황색 용액에 1-(8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)피페라진을 첨가하고, 밤새도록 상온에서 교반하였다. 이들 모두를 물(10mL) 및 CH2Cl2(40mL) 사이에 분배시켜 중(heavy) 유화액을 형성하고, 따라서 포화 NaHCO3용액(10mL)을 첨가하고, CH2Cl2(30mL)로 3회 추출하였다. 합쳐진 추출물을 MgSO4상에 건조시키고, 진공하에 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 실리카 겔(25g)상에서 CH2Cl2-메탄올-트리에틸아민(4:1:0.025)으로 용출시키면서 크로마토그래피하여 황색 오일(450mg)을 수득하였다.
이 생성물을 메탄올(5mL)내에 용해시키고, 메탄올(2mL)내의 5%의 HCl을 첨가하였다. 혼합물을 진공하에 농축시켜 황색 무정형 고형물을 수득하였다. 이소프로판올로부터 결정화하여 황색 고형물(254mg, 30% 수율)을 수득하였다.
실시예 2
디메틸 4-(2,6-디클로로페닐)-2-[4-(8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-피페라지닐]카보닐메틸-6-(2-옥소-2-페닐에틸)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카복실레이트 디히드로클로라이드
A. 메틸 5-(1,3-디옥솔란-2-일)-3-옥소-5-페닐펜타노에이트
THF(200mL)내의 3-(1,3-디옥솔란-2-일)-3-페닐프로피온산[야마구치(Yamaguchi)의 절차에 따라 제조됨: J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1988, 27; 23.68g, 114밀리몰]과 멜드럼(Meldrum)의 산(13.69g, 95밀리몰)의 교반중인 용액에, 0℃에서 디에틸 포스포로시아니데이트(18.3mL, 114밀리몰) 및 트리에틸아민(40mL, 287밀리몰)을 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 0℃에서, 16시간 동안 상온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 5%의 NaHCO3수용액을 잔여물에 첨가하였다. 수용액을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 이후에 수성층을 c-HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 용매를 증발시켜 갈색 오일 고형 혼합물 14.05g을 수득하고, 이를 메탄올로 세척하여 백색 고형물 5.92g을 수득하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 농축시켜 갈색 점성 오일 34.40g을 수득하였다. 메탄올을 이 오일에 첨가하여 고형물을 형성하고, 이를 여과하여 수집하고 메탄올로 세척하여 연한 황색 고형물 5.51g을 수득하였다. 총 멜드럼의 산 유도체 11.43g(36%)을 수득하였다. 이를 4시간 동안 메탄올(40mL)내에 환류시켰다. 용매를 증발시켜 황색 점성 오일을 수득하고, 이를 실리카 겔(용출액으로서 헥산/에틸 아세테이트: 4/1)상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 연한 황색의 투명한 오일로서 표제 화합물 7.69g(85.1%)을 수득하였다.
B. 디메틸 4-(2,6-디클로로페닐)-6-[2-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-페닐에틸]-2-메톡시카보닐메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카복실레이트
이를 실시예 1-B에 기술된 절차와 유사한 절차에 의해 융점이 56 내지 57℃인 연한 황색 고형물로서 제조하였다.
C. 디메틸 4-(2,6-디클로로페닐)-2-[4-(8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-피페라지닐]카보닐메틸-6-(2-옥소-2-페닐에틸)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카복실레이트
상기 트리에스테르 유도체(2.07g, 3.59밀리몰), 2N의 NaOH 수용액(3.6mL, 7.18밀리몰) 및 1,4-디옥산(7.0mL)의 혼합물을 0.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물에 20%의 NaH2PO4수용액(30mL) 및 1N의 HCl(7.5mL)을 첨가하였다. 이들 모두를 CH2Cl2(60mL)로 2회 추출하고, 합쳐진 추출물을 염수(20mL)로 세척하였다. 용액을 MgSO4상에 건조시키고, 진공하에 농축시켜 황색 무정형 고형물(3.73g)을 수득하였다.
CH2Cl2(12mL)내의 조질의 산(3.73g)의 교반된 용액에 0℃에서 N-1-에틸-3-(3-디메틸-아미노프로필)카보디이미드 히드로클로라이드(0.29g, 1.5밀리몰)를 첨가하고, 질소 분위기하에 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 혼합물에 1-(8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)피페라진을 첨가하고, 15분 동안 상온에서 교반하는 동안, 대부분의 아민이 용해되지 않았기에 디메틸 포름아마이드(6mL)를 첨가하였다. 혼합물은 거의 투명한 용액으로 변한 후, 탁한 황색 혼합물로 변하였다. 혼합물을 밤새도록 질소 분위기하에 0℃ 내지 상온으로 교반하였다. 혼합물에 H2O(15mL), CH2Cl2(70mL) 및 헥산(20mL)을 첨가하였다. 수성층을 CH2Cl2-헥산(3:1 혼합물, 30mL)으로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 MgSO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 실리카 겔상에서 CH2Cl2-메탄올(10:1)로 용출시킨 후, CH2Cl2-메탄올-트리에틸아민(4:1:0.05)으로 용출시키면서 크로마토그래피하여 밝은 황색의 무정형 고형물(1.80g)을 수득하였다. 이소프로필 에테르-에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 연한 황색 고형물(1.47g, 54.4%)을 수득하였다.
아세톤(50mL)내의 아세탈(1.47g, 1.95밀리몰)의 현탁액에 2N의 HCl을 첨가하고, 2.5시간 동안 60℃에서 교반하였다. 이들 모두를 진공하에 농축시키고, 혼합물내의 물을 에탄올 및 이소프로판올로 공비 제거하였다. 잔여물을 이소프로판올로부터 재결정화시켜 연한 황색 고형물을 수득하고, 이를 12시간 동안 80℃에서, 이어 10시간 동안 100℃에서 건조시켰다(890mg).
실시예 3
디메틸 4-(2,6-디클로로페닐)-(2-옥소-2-페닐에틸)-2-[4-(3-퀴누클리디닐)-1-피페라지닐]카보닐메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카복실레이트 디히드로클로라이드
이를 실시예 2-C에 기술된 바와 유사한 절차에 의해 황색 고형물로서 제조하였다.
실시예 4
디메틸 4-(2,6-디클로로페닐)-(2-옥소-2-페닐에틸)-2-[4-(3-히드록시비시클로[3.3.0]옥트-7-일)피페라진-1-일]카보닐메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카복실레이트 히드로클로라이드
이를 실시예 2-C에 기술된 절차와 유사한 절차에 의해 황색 고형물로서 제조하였다.
실시예 5
디메틸 4-(2,6-디클로로페닐)-2-{2-[1-(히드록시)시클로펜틸]에틸피페라지닐]카보닐메틸-6-페닐설피닐메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카복실레이트
이를 실시예 1-D에 기술된 절차와 유사한 절차에 의해 백색 고형물로서 제조하였다.
실시예 6
디메틸 4-(2,6-디클로로페닐)-2-[4-(8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-피페라지닐]카보닐메틸-6-페닐설포닐메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카복실레이트 디히드로클로라이드
이를 실시예 1-D에 기술된 절차와 유사한 절차에 의해 황색 고형물로서 제조하였다.
실시예 7
디메틸 4-(2,6-디클로로페닐)-2-[4-(3-히드록시-비시클로[3.3.0]옥트-7-일)-1-피페라지닐]카보닐메틸-6-페닐설피닐메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카복실레이트 모노히드로클로라이드
이를 실시예 1-D에 기술된 절차와 유사한 절차에 의해 황색 고형물로서 제조하였다.
유리 염기:
실시예 8
디메틸 4-(2,6-디클로로페닐)-2-(4-시클로헵틸-피페라지닐)카보닐메틸-6-페닐설피닐메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카복실레이트, 모노히드로클로라이드
이를 실시예 1-D에 기술된 절차와 유사한 절차에 의해 황색 고형물로서 제조하였다.
유리 염기:
실시예 9
디메틸 4-(2,6-디클로로페닐)-2-(4-시클로헥실-피페라지닐)카보닐메틸-6-페닐설피닐메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카복실레이트, 모노히드로클로라이드
이를 실시예 1-D에 기술된 절차와 유사한 절차에 의해 황색 고형물로서 제조하였다.
유리 염기:
실시예 10
디메틸 4-(2,6-디클로로페닐)-2-(4-시클로옥틸-피페라지닐)카보닐메틸-6-페닐설피닐메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카복실레이트, 모노히드로클로라이드
이를 실시예 1-D에 기술된 절차와 유사한 절차에 의해 황색 고형물로서 제조하였다.
유리 염기:
실시예 11
디메틸 4-(2,6-디클로로페닐)-2-[4-(3-옥소-비시클로[3.3.0]옥트-7-일)피페라지닐]-카보닐메틸-6-페닐설피닐메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카복실레이트, 모노시트르산
이를 실시예 1-D에 기술된 절차와 유사한 절차에 의해 황색 고형물로서 제조하였다.
유리 염기:
실시예 12
디메틸 4-(2,6-디클로로페닐)-2-[4-(시스-1,5-디메틸-3-옥소-비시클로[3.3.0]옥트-7-일)-피페라지닐]카보닐메틸-6-페닐설피닐메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카복실레이트, 모노히드로클로라이드
이를 실시예 1-D에 기술된 절차와 유사한 절차에 의해 황색 고형물로서 제조하였다.
유리 염기:
실시예 13
디메틸 4-(2,6-디클로로페닐)-2-[4-(5-옥소-시클로옥틸)-피페라지닐]카보닐메틸-6-페닐설피닐메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카복실레이트, 모노히드로클로라이드
이를 실시예 1-D에 기술된 절차와 유사한 절차에 의해 황색 고형물로서 제조하였다.
유리 염기:
실시예 14
디메틸 4-(2,6-디클로로페닐)-2-[4-(1,4-디옥사스피로[4,5]덱크-8-일)피페라지닐]-카보닐메틸-6-페닐설피닐메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카복실레이트
이를 실시예 1-D에 기술된 절차와 유사한 절차에 의해 황색 고형물로서 제조하였다.
실시예 15
디메틸 4-(2,6-디클로로페닐)-2-[4-(4-옥소-시클로헥실)-피페라지닐]카보닐메틸-6-페닐설피닐메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카복실레이트, 모노히드로클로라이드
이를 실시예 1-D에 기술된 절차와 유사한 절차에 의해 황색 고형물로서 제조하였다.
유리 염기:
실시예 16
디메틸 4-(2,6-디클로로페닐)-2-[4-(2,3,5,6-테트라히드로-4H-티오피란-4-일)-피페라지닐]카보닐메틸-6-페닐설피닐메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카복실레이트, 모노히드로클로라이드
이를 실시예 1-D에 기술된 절차와 유사한 절차에 의해 황색 고형물로서 제조하였다.
유리 염기:
실시예 17
디메틸 4-(2,6-디클로로페닐)-2-[4-(8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-피페라지닐]카보닐메틸-6-[2-(페닐설피닐)에틸]-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카복실레이트 디히드로클로라이드
A. 메틸 5-페닐티오-3-옥소-펜타노에이트
THF-HMPA(20mL, 5mL)내의 NaH(60%)(815mg, 20.39밀리몰)의 현탁액에 0℃에서 THF(5mL)내의 메틸아세토아세테이트(2.0g, 18.5밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기하에 0℃에서 10분 동안 교반하였다. BuLi(12.3mL, 20.39밀리몰)를 적가하고, 적색 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 이후에 THF(5mL)내의 클로로티오아니솔(2.7mL, 20.39밀리몰)의 용액을 0℃에서 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 -5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이후에 혼합물을 H2O로 급냉시키고, AcOEt(100mL)로 2회 추출하였다. AcOEt층을 H2O(10mL)로 2회, 염수(10mL)로 1회 세척한 후, MgSO4상에 건조시키고 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(150g, 헥산:AcOEt = 6:1)에 의해 정제시켜 무색 오일(1.0g, 22.7%)을 수득하였다.
벤질리덴은 실시예 1-A에 기술된 절차와 유사한 절차에 의해 무색 오일로서 제조되었다.
B. 디메틸 4-(2,6-디클로로페닐)-2-메톡시카보닐메틸-6-(2-페닐티오에틸)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카복실레이트
이를 실시예 1-B에 기술된 절차와 유사한 절차에 의해 연한 황색 오일로서 제조하였다.
C. 디메틸 4-(2,6-디클로로페닐)-2-[4-(8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-피페라지닐]카보닐메틸-6-[2-(페닐설피닐)에틸]-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카복실레이트 디히드로클로라이드
설파이드를 실시예 1-C에 기술된 절차와 유사한 절차에 의해 산화시켜 부분 입체 이성체의 3:2 혼합물로서 제조하였다. 부분 입체 이성체를 분리시키지 않고, 생성물을 실시예 1-D에 기술된 절차와 유사한 절차에 의해 전환시켜 연한 황색 고형물로서 표제 화합물(HCl염)을 수득하였다.
유리 염기:
제조예 1
디메틸-2-아미노-1-프로펜-1,3-디카복실레이트
벤젠(50mL)내의 디메틸 아세톤디카복실레이트(44.1mL, 0.3몰) 및 p-톨루엔-설폰산(0.19g, 1밀리몰)의 교반중인 용액에 30분 동안 NH3가스를 버블링(bubbling)시켰다. 혼합물을 딘-스타크 트랩을 사용하여 물을 공비 제거하면서 환류시켰다. NH3가스의 버블링 및 물의 공비 제거를 3회 반복하였다. 반응 혼합물을 벤젠으로 희석시키고, 셀라이트(celite) 패드를 통해 여과시켰다. 여액을 농축시켜 호박색 오일(50.75g)을 수득하였다. 생성물을 디에틸에테르(50mL)내에 용해시킨 후, 혼합물이 약간 탁해질 때까지 헥산을 첨가하고, 밤새도록 천천히 교반하여 백색 고형물을 수득하였다. 이 침전물을 흡입 여과함으로써 수집하고, 1:1의 에테르/헥산의 혼합물로 1회 세척하여 융점이 47 내지 50℃인 백색 고형물(44.55g, 86%)을 수득하였다.
제조예 2
1-(N-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-피페라진
A. 1-벤질-4-(N-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-피페라진
무수 메탄올(115mL)내의 트로피논(5.00g, 35.9밀리몰)의 교반된 용액에 1-벤질피페라진(6.33g, 35.9밀리몰), 활성화되고 분말화된 3Å 분자체(6.6g) 및 소듐 시아노보로하이드라이드(4.75g, 71.8밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 86시간 동안 질소 분위기하에 환류하에 교반하였다. 이후에 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 여액을 진공하에 농축시켰다. 이후에 생성된 잔여물을 빙욕 냉각하에 3N의 수성 염산으로 처리하여 pH ∼1로 조성하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 이후에 수성층을 1N의 수성 수산화나트륨으로 처리하여 pH 10으로 조성한 후, CH2Cl2로 추출하였다. 이후에 수성층을 진공하에 농축시키고, 벤젠과 공비 건조시켰다. 생성된 고형물을 고열 에탄올 80mL로 추출하고, 불용성 물질을 여과시켰다. 이 절차를 반복 수행하여 암갈색 오일(6.76g)을 수득하였다. 오일을 메탄올성 염산 용액(∼1.3N, 87mL)으로부터 결정화하였다. 생성된 침전물을 흡입 여과에 의해 수집하고, 이소프로필 알콜로 세척하고, 진공하에 건조시켜 백색 고형물(3.58g)을 수득하였다. 상기 수득된 CH2Cl2상을 무수 마그네슘 설페이트상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔여물을 상기 메탄올성 모액과 혼합하였다. 생성된 침전물을 이소프로필 알콜로 세척하고, 진공하에 건조시켜 백색 고형물(2.91g)을 수득하였다. 상기 합쳐진 생성물(6.49g)을 메탄올(140mg)내에 용해시키고, 1N의 수성 수산화나트륨으로 처리하여 pH ∼10을 조성하였다. 이들 모두를 진공하에 농축시키고, 생성된 잔여물을 에탄올:CH2Cl2용매(10:1)내에 용해시키고, 불용성 물질을 여과시켰다. 여액을 진공하에 농축시켜 연한 황색 고형물(4.75g, 44% 수율)을 수득하였다.
B. 1-(N-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-피페라진
메탄올 50mL내의 1-벤질-4-(N-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-피페라진(4.75g, 15.88밀리몰)의 용액을 30시간 동안 탄소(470mg)상의 20%의 수산화팔라듐의 존재하에 2.0atm의 압력으로 수소화하였다. 이후에 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 여액을 농축시켜 상당량의 연한 황색 고형물을 정량적으로 수득하였고, 이는 후속적인 사용을 위해 충분히 순수하였다.
제조예 3
1-(3-퀴누클리디닐)피페라진
A. 1-벤질옥시카보닐-4-(3-퀴누클리디닐)-피페라진
메탄올(10mL)내에 용해된 3-퀴누클리디논 히드로클로라이드(2.00g, 97%, 12.0밀리몰)를 실온에서 2N의 수성 수산화나트륨(6mL)으로 처리하였다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔여물을 에탄올과 공비하여 건조시켰다. 잔여물을 에탄올(20mL)내에 용해시키고, 불용성 물질을 흡입 여과시킴으로써 제거하였다. 여액을 진공하에 농축시켜 백색 고형물(1.476g)을 수득하였다. 이 고형물 및 1-벤질옥시피페라진(2.64g, 12.0밀리몰)을 무수 메탄올(33mL)에 용해시켰다. 교반된 용액에 활성화되고 분말화된 3Å 분자체(2.2g) 및 소듐 시아노보로하이드라이드(1.58g, 24.0밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후에 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 여액을 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔여물을 물로 급냉시킨 후, 빙욕 냉각하에 6N의 수성 염산으로 급냉시켜 pH ∼1로 조성하였다. 이들 모두를 에틸 아세테이트로 세척하고, 수성층을 진공하에 농축시켰다. 잔여물을 메탄올내에 용해시키고, 탄산나트륨 수용액으로 처리하여 pH ∼11로 조성하였다. 이들 모두를 농축시키고, 이소프로필 알콜로 건조시켜 공비 제거하였다. 잔여물을 에탄올내에 용해시키고 불용성 물질을 흡입 여과시킴으로써 제거하였다. 여액을 진공하에 농축시켜 황색 오일 2.04g을 수득하였다. 실리카 겔(40g)상에서 100:1 내지 10:1(+1% Et3N)의 CH2Cl2:MeOH로 용출시키면서 크로마토그래피하여 연한 황색 오일(728mg, 18% 수율)을 수득하였다.
B. 1-(3-퀴누클리디닐)피페라진)
메탄올(5mL)내의 1-벤질옥시-4-(3-퀴누클리디닐)피페라진(728mg, 2.21밀리몰)의 용액을 15시간 동안 실온에서 탄소(73mg)상의 10%의 팔라듐의 존재하에 대기압에서 수소화하였다. 이후에 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 여액을 농축시켜 백색 고형물(423mg, 98% 수율)을 수득하였다.
제조예 4
(3-히드록시-비시클로[3.3.0]옥트-7-일)피페라진
제조예 2에 제시된 바와 같은 유사한 조건하에 비시클로[3.3.0]옥타-3,7-디온(4.1g, 29.3밀리몰)을 환원적으로 아민화시켰다. 이소프로필 알콜/디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 백색 고형물(2.5g, 49%)을 수득하였다. 생성물(1.38g, 6.57밀리몰)을 상응하는 염산염으로 전환시키고, 이소프로판올로부터 재결정화시켜 백색 고형물(567mg, 30% 수율)을 수득하였다.
추가로, 실시예들에서 제조된 화합물의 화학 구조를 하기 표 1에 요약하였다.
실시예 번호 X A1 A2 R1
1 S(O) Cl Cl 8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일
2 C(O) Cl Cl 8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일
3 C(O) Cl Cl 퀴누클리딘-3-일
4 C(O) Cl Cl 3-히드록시-비시클로[3.3.0]옥트-7-일
5 S(O) Cl Cl [1-(히드록시)시클로펜틸]에틸
6 S(O)2 Cl Cl 8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일
7 S(O) Cl Cl 3-히드록시-비시클로[3.3.0]옥트-7-일
8 S(O) Cl Cl 시클로헵틸
9 S(O) Cl Cl 시클로헥실
10 S(O) Cl Cl 시클로옥틸
11 S(O) Cl Cl 3-옥소-비시클로[3.3.0]옥트-7-일
12 S(O) Cl Cl 시스-1,5-디메틸-3-옥소-비시클로[3.3.0]옥트-7-일
13 S(O) Cl Cl 5-옥소-시클로옥틸
14 S(O) Cl Cl 1,4-디옥사스피로[4,5]덱크-8-일
15 S(O) Cl Cl 4-옥소-시클로헥실
16 S(O) Cl Cl 2,3,5,6-테트라히드로-4H-티오피란-4-일
17 S(O)-메틸 Cl Cl 8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일

Claims (8)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 (I)
    상기 식에서,
    A1및 A2는 각각 할로이고;
    X는 CO, S(O)2또는 S(O)-(CH2)n이고, 여기서, S 원자는 페닐에 직접 부착되고, n은 0, 1, 또는 2이고;
    R1은 8-아자비시클로[3.2.1]옥틸, 퀴누클리디닐, 비시클로[3.3.0]옥틸, C3-10시클로알킬, 2,3,5,6-테트라히드로-4H-티오피라닐 또는 C3-6시클로알킬-C1-4알킬이고, 선택적으로 C1-4알킬, 히드록시, 디옥사라닐 또는 옥소로 치환된다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    A1및 A2가 클로로인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    R1이 8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일, 퀴누클리딘-3-일, 3-히드록시-비시클로[3.3.0]옥트-7-일, [1-(히드록시)시클로펜틸]에틸 또는 3-옥소-비시클로[3.3.0]옥트-7-일인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    디메틸 4-(2,6-디클로로페닐)-2-[4-(8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-피페라지닐]카보닐메틸-6-페닐설피닐메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카복실레이트 디히드로클로라이드;
    디메틸 4-(2,6-디클로로페닐)-2-[4-(8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-피페라지닐]카보닐메틸-6-(2-옥소-2-페닐에틸)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카복실레이트 디히드로클로라이드;
    디메틸 4-(2,6-디클로로페닐)-(2-옥소-2-페닐에틸)-2-[4-(3-퀴누클리디닐)-1-피페라지닐]카보닐메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카복실레이트 디히드로클로라이드;
    디메틸 4-(2,6-디클로로페닐)-(2-옥소-2-페닐에틸)-2-[4-(3-히드록시비시클로[3.3.0]옥트-7-일)피페라진-1-일]카보닐메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카복실레이트 히드로클로라이드;
    디메틸 4-(2,6-디클로로페닐)-2-{2-[1-(히드록시)시클로펜틸]에틸피페라지닐}카보닐메틸-6-페닐설피닐메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카복실레이트;
    디메틸 4-(2,6-디클로로페닐)-2-[4-(8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-피페라지닐]카보닐메틸-6-(페닐설피닐메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카복실레이트 디히드로클로라이드;
    디메틸 4-(2,6-디클로로페닐)-2-[4-(3-히드록시-비시클로[3.3.0]옥트-7-일)-1-피페라지닐]카보닐메틸-6-페닐설피닐메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카복실레이트 모노히드로클로라이드;
    디메틸 4-(2,6-디클로로페닐)-2-[4-(3-옥소-비시클로[3.3.0]옥트-7-일)피페라지닐]카보닐메틸-6-페닐설피닐메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카복실레이트, 모노시트르산;
    디메틸 4-(2,6-디클로로페닐)-2-[4-(시스-1,5-디메틸-3-옥소-비시클로[3.3.0]옥트-7-일)-피페라지닐]카보닐메틸-6-페닐설피닐메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카복실레이트, 모노히드로클로라이드; 및
    디메틸 4-(2,6-디클로로페닐)-2-[4-(5-옥소-시클로옥틸)-피페라지닐]카보닐메틸-6-페닐설피닐메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카복실레이트, 모노히드로클로라이드로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    디메틸 4-(2,6-디클로로페닐)-2-[4-(8-메틸-8-아자시클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-피페라지닐]카보닐메틸-6-페닐설피닐메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카복실레이트 디히드로클로라이드;
    디메틸 4-(2,6-디클로로페닐)-2-[4-(8-메틸-8-아자시클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-피페라지닐]카보닐메틸-6-(2-옥소-2-페닐에틸)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카복실레이트 디히드로클로라이드;
    디메틸 4-(2,6-디클로로페닐)-(2-옥소-2-페닐에틸)-2-[4-(3-퀴누클리디닐)-1-피페라지닐]카보닐메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카복실레이트 디히드로클로라이드; 및
    디메틸 4-(2,6-디클로로페닐)-(2-옥소-2-페닐에틸)-2-[4-(3-히드록시-비시클로[3.3.0]옥트-7-일)피페라진-1-일]카보닐메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카복실레이트 히드로클로라이드로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    디메틸 4-(2,6-디클로로페닐)-2-[4-(8-메틸-8-아자시클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-피페라지닐]카보닐메틸-6-페닐설피닐메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카복실레이트 디히드로클로라이드; 또는
    디메틸 4-(2,6-디클로로페닐)-2-[4-(8-메틸-8-아자시클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-피페라지닐]카보닐메틸-6-(2-옥소-2-페닐에틸)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카복실레이트 디히드로클로라이드인 화합물.
  7. 제 1 항의 화합물의 치료 효과량 또는 이의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 염증, 심혈관 질환, 통증, 감기, 알레르기, 천식, 췌장염, 화상, 바이러스 감염, 두부(頭部) 손상, 다수의 외상을 치료하기 위한 약학 조성물.
  8. 제 1 항에 따른 화합물의 치료 효과량을 포유류 대상에게 투여함을 포함하는, 상기 포유류에서 브라디키닌에 의해 발생되는 질환을 치료하기 위한 방법.
KR1019980706424A 1996-02-19 1997-01-27 브라디키닌 길항제로서의 1,4-디히드로피리딘 화합물 KR19990082678A (ko)

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