KR19990076878A - Bitronectin receptor antagonist - Google Patents

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윌리엄 헨리 밀러
윌리엄 에드워드 본디넬
토마스 웬-푸 쿠
리차드 맥쿨로치 키난
제임스 마틴 새머넨
쳇 퀀
패디아 엘-페하일 알리
마리아 에이. 라고
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스티븐 베네티아너
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Abstract

비트로넥틴 수용체 길항제이며 골다공증의 치료에 유용한 하기 화학식 I - V 의 화합물.A compound of formula I-V, which is a betronectin receptor antagonist and useful in the treatment of osteoporosis.

<화학식 I>(I)

<화학식 II>&Lt;

<화학식 III>(III)

<화학식 IV>(IV)

<화학식 V>(V)

Description

비트로넥틴 수용체 길항제Bitronectin receptor antagonist

인테그린은 다양한 세포 상에서 발현하는 막투과 당단백질인 세포 접착 수용체의 상과이다. 이들 세포 표면 접착 수용체는 피브리노겐 수용체인 gpIIb/IIIa 및 비트로넥틴 수용체인 αvβ3를 포함한다. 피브리노겐 수용체 gpIIb/IIIa는 혈소판 표면 상에서 발현되고 이는 혈소판 응집 및 출혈 상처 부위의 지혈 응혈의 형성을 매개한다(문헌 [Philips 등, Blood., 1988, 71, 831] 참조). 비트로넥틴 수용체 αvβ3는 내피 세포, 평활근, 파골세포, 및 종양 세포를 포함하는 다수의 세포 상에서 발현하기 때문에 다양한 기능를 갖는다. 파골세포의 막상에 발현되는 αvβ3수용체는 골 재흡수 과정을 매개하고 골다공증의 전개에 기여한다(문헌 [Ross 등, J. Biol. Chem., 1987, 262, 703] 참조). 사람 정맥 평활근 세포상에서 발현되는 αvβ3수용체는 신내막내로의 이동을 자극하여, 혈관형성 후의 동맥경화증 및 협착증의 발생을 야기한다(문헌[Brown. 등, Cardiovascular Res., 1994, 28, 1815] 참조). 게다가, 최근의 연구는 αvβ3길항제가 혈관유래 혈관의 세포소멸을 야기함으로써 종양 회사를 증진시킬수 있음을 입증했다(문헌[Brooks 등, Cell, 1994, 79, 1157] 참조). 따라서, 비트로넥틴 수용체를 차폐하는 제제는 이 수용체에 의해 매개되는 질병, 예를 들면 골다공증, 동맥경화증, 협착증 및 암과 같은 질병의 치료에 유용할 것이다.Integrin is a cell adhesion receptor that is a transmembrane glycoprotein expressed on various cells. These cell surface adhesion receptors include gpIIb / IIIa, a fibrinogen receptor, and? V ? 3 , a vitronectin receptor. The fibrinogen receptor gpIIb / IIIa is expressed on the platelet surface, which mediates the formation of platelet aggregation and hemostatic clot at the bleeding site (Philips et al., Blood., 1988, 71, 831). The vitronectin receptor? V ? 3 has various functions because it expresses on many cells including endothelial cells, smooth muscle, osteoclasts, and tumor cells. The α v β 3 receptor expressed on the membrane of osteoclasts mediates bone resorption processes and contributes to the development of osteoporosis (Ross et al., J. Biol. Chem., 1987, 262, 703). [Alpha] v [ beta] 3 receptors expressed on human venous smooth muscle cells stimulate the migration into the intrenal membranes, resulting in the development of post-angiogenic arteriosclerosis and stenosis (Brown et al., Cardiovascular Res., 1994, 28, 1815 ] Reference). In addition, recent studies have demonstrated that [alpha] v [ beta] 3 antagonists can enhance tumor companies by inducing apoptosis of blood vessel-derived blood vessels (Brooks et al., Cell, 1994, 79, 1157). Thus, agents that block the vitronectin receptor will be useful in the treatment of diseases mediated by this receptor, such as osteoporosis, atherosclerosis, stenosis, and cancer.

비트로넥틴 수용체는 오스테오폰틴, 골 시알로단백질 및 트로보폰딘과 같이 세개의 펩티드 Arg-Gly-Asp(또는 RGD)를 함유하는 골 매트릭스 단백질에 결합하는 것으로 알려져 있다. 따라서, 문헌 [Horton 등, Exp. Cell Res. 1991, 195, 368] 에는, RGD-함유 펩티드 및 항-비트로넥틴 수용체 항체 (23C6)이 상아질 재흡수 및 파골세포에 의한 세포 분배를 억제하는 것으로 개시되어 있다. 게다가, 문헌 [Sato 등, J. Cell Biol. 1990, 111, 1713]에는, RGD 서열을 함유하는 뱀 독액 펩티드인 에키스타틴은 조직 배양에서 골 재흡수에 대한 효능있는 억제제이고 뼈에 파골세포가 부착하는 것을 억제하는 것으로 개시되어 있다. 문헌 [Fisher 등, Endocrinology 1993, 132, 1411]에는 또한 에키스타틴이 쥐의 생체외 골 재흡수를 억제하는 것으로 입증되어 있다. 문헌 [Bertolini 등, J. Bone Min. Res., 6, Sup. 1,S146,252]에는 시클로-S,S-Nα-아세틸-시스테인-Nα-메틸-아르기닐-글리실-아스파틸-페닐실라민이 뼈에 대한 파골세포의 부착을 억제하는 것으로 입증되어 있다. 유럽특허(EP) 제528 587호 및 동 제528 586호에는, 파골세포 매개 골 재흡수를 억제하는 치환 페놀 유도체가 보고되어 있다.The vitronectin receptor is known to bind to a bone matrix protein containing three peptides Arg-Gly-Asp (or RGD), such as osteopontin, bone sarcomatoprotein and trombopodin. Thus, see Horton et al., Exp. Cell Res. 1991, 195, 368) discloses that RGD-containing peptides and anti-vitronectin receptor antibodies (23C6) inhibit dendritic reabsorption and cell division by osteoclasts. In addition, as described in Sato et al., J. Cell Biol. 1990, 111, 1713) discloses that echistatin, a snake venom peptide containing the RGD sequence, is an effective inhibitor of bone resorption in tissue culture and inhibits osteoclast attachment to bone. In [Fisher et al., Endocrinology 1993, 132, 1411], it has also been demonstrated that epstatin inhibits in vivo bone resorption in rats. Bertolini et al., J. Bone Min. Res., 6, Sup. 1, S146, 252], it has been demonstrated that cyclo-S, SN [alpha ] -acetyl-cysteine-N [alpha] -methyl-arginyl-glycyl-aspartyl-phenylsilamine inhibits osteoclast adhesion to bone. EP 528 587 and EP 528 586 report substituted phenol derivatives that inhibit osteoclast-mediated bone resorption.

알리그(Alig) 등의 EP 제0 381 033호, 하르트만(Hartman) 등의 EP 제0 540, 334호, 블랙번(Blackburn) 등의 국제 출원 공개(WO) 제93/08714호, 본디넬(Bondinell) 등의 WO 제93/00095호, 블랙번 등의 WO 제WO 95/04057호, 에그버트슨(Egbertson) 등의 EP 제0 478 328호, 수기하라(Sugihara) 등의 EP 제529,858호, 포터(Porter) 등의 EP 제0542 363호, 및 피셔(Fisher) 등의 EP 제635 492호에는 피브리노겐 수용체 억제에 유용한 특정 화합물이 기재되어 있다. 본 발명에 와서야 적절히 치환된 특정 화합물이 비트로넥틴 수용체의 효능있는 억제제임이 밝혀졌다. 구체적으로, 이러한 화합물은, 피브리노겐 수용체 보다 비트로넥틴 수용체의 보다 효능있는 억제제이고, 상기 화합물은 피브리노겐 수용체 길항제 템플릿을 함유함이 밝혀졌다.EP 0 381 033 of Alig et al., EP 0 540 334 of Hartman et al., WO 93/08714 of Blackburn et al., Bondinell EP 0 478 328 such as Egbertson et al., EP 529,858 by Sugihara et al., WO 93/00095 by Blackburn et al., WO 95/04057 by Blackburn et al. Porter et al., EP 0542 363, and Fisher et al. EP 635 492, disclose certain compounds useful for inhibiting fibrinogen receptors. Certain compounds that have been appropriately substituted in the present invention have been found to be potent inhibitors of the vitronectin receptor. Specifically, it has been found that these compounds are more potent inhibitors of the vitronectin receptor than the fibrinogen receptor, and that the compound contains a fibrinogen receptor antagonist template.

<발명의 요약>SUMMARY OF THE INVENTION [

본 발명은, 비트로넥틴 수용체 억제용의 약리 활성을 가지며 염증, 종양 및 동맥경화증 및 협착증과 같은 심장혈관 장애 및 골다공증과 같은 골 재흡수가 요인인 질병의 치료에 유용한 후술되는 화학식 I - V 및 XXI - XXII의 화합물로 이루어진다.The present invention relates to compounds of formula I-V and &lt; RTI ID = 0.0 &gt; XXI, &lt; / RTI &gt; which are useful for the treatment of diseases which have pharmacological activity for inhibiting vitronectin receptor and are a factor in bone resorption such as inflammation, tumor and arteriosclerosis and stenosis, - XXII. &Lt; / RTI &gt;

본 발명은 또한 화학식 I - V 및 XXI - XXII에 따른 화합물 및 제약학상 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.The present invention also relates to a pharmaceutical composition comprising a compound according to formula I-V and XXI-XXII and a pharmaceutical carrier.

본 발명은 또한 비트로넥틴 수용체에 의해 매개되는 질병의 치료 방법이다. 특정 측면에서, 본 발명의 화합물은 동맥경화증, 협착증, 염증, 암 및 골 재흡수가 요인인 골다공증과 같은 질병의 치료에 유용하다.The invention is also a method of treating a disease mediated by the vitronectin receptor. In particular aspects, the compounds of the present invention are useful for the treatment of diseases such as osteoporosis, a factor of arteriosclerosis, stenosis, inflammation, cancer and bone resorption.

본 발명은 비트로넥틴 수용체를 억제하고, 염증, 암 및 동맥경화증 및 협착증과 같은 심장혈관 장애 및 골다공증과 같이 골 재흡수가 요인인 질병의 치료에 유용한 제약학상 활성 화합물에 관한 것이다.The present invention relates to pharmaceutical active compounds which inhibit the vitronectin receptor and are useful in the treatment of diseases in which bone resorption is a factor, such as cardiovascular disorders such as inflammation, cancer and arteriosclerosis and stenosis, and osteoporosis.

본 발명은 피브리노겐 수용체 보다 비트로넥틴 수용체의 더 효능있는 억제제인 신규한 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물은 방향족 6-원 고리에 임의로 융합될 수 있는 질소-함유 5-원 고리에 결합된 피브로겐 수용체 길항제 템플릿을 포함한다. 피브리노겐 수용체 길항제 템플릿은 산성 부분을 함유하는 지방족 치환기에 의해 치환된다. 최단 분자간 경로를 통해 약 14 개의 중개 공유 결합이 피브리노겐 수용체 길항제 템플릿의 산성 기 및 임의로 융합된 5-원 고리의 질소 사이에 존재하는 것이 바람직하다.The present invention includes novel compounds that are more potent inhibitors of the bitronectin receptor than fibrinogen receptors. The compounds of the present invention comprise a fibrin receptor antagonist template attached to a nitrogen-containing 5-membered ring which may optionally be fused to an aromatic 6-membered ring. The fibrinogen receptor antagonist template is substituted by an aliphatic substituent containing an acidic moiety. It is preferred that about 14 mediator covalent bonds are present between the shortest intermolecular pathways between the acidic group of the fibrinogen receptor antagonist template and the nitrogen of the optionally fused 5-membered ring.

본원에 사용된 용어 "피브리노겐 수용체 길항제 템플릿"이라는 용어는 피브리노겐 수용체 길항제의 심 구조를 의미하며, 상기 심은 산성기에 의해 치환되고, 염기성 질소 부분에 의해 치환된 유기기에 결합된다. 피브리노겐 수용체 길항제는 혈소판-결합 피브리노겐 수용체 GPIIb-IIIa에의 피브리노겐 결합을 억제하는 작용제이다. 본 발명의 목적은, 피브리노겐 수용체 길항제내의 염기성 질소 부분으로 치환된 유기기를 임의로 융합된 질소-함유 5-원 고리, 바람직하게는 이미다졸 고리 및 가장 바람직하게는 벤즈이미다졸 고리로 치환함으로써 피브리노겐 수용체 길항제를 비트로넥틴 수용체 길항제로 전환시키는 것이다.As used herein, the term " fibrinogen receptor antagonist template " refers to the core structure of a fibrinogen receptor antagonist, wherein the shim is substituted by an acid group and is attached to an organic group substituted by a basic nitrogen moiety. Fibrinogen receptor antagonists are agents that inhibit fibrinogen binding to platelet-binding fibrinogen receptor GPIIb-IIIa. It is an object of the present invention to provide a method for the preparation of a fibrinogen receptor antagonist by replacing an organic group substituted with a basic nitrogen moiety in a fibrinogen receptor antagonist with an optionally fused nitrogen-containing 5-membered ring, preferably an imidazole ring and most preferably a benzimidazole ring. To a bitronectin receptor antagonist.

본 발명은 하기 화학식 I - V의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염을 포함한다.The present invention includes a compound of formula (I-V), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

식 중,Wherein,

W는 -(CHRg)b-V'- 또는 Ar이고;W is - (CHR g ) b -V'- or Ar;

A는 피브리노겐 수용체 길항제 템플릿이고;A is a fibrinogen receptor antagonist template;

V'는 CONR21또는 NR21CO이고;V 'is CONR 21 or NR 21 CO;

G는 NRe, S 또는 O 이고;G is NR e , S or O;

Rg는 H, C1-6알킬, Het-C0-6알킬, C3-7시클로알킬-C0-6알킬 또는 Ar-C0-6알킬이고;R g is H, C 1-6 alkyl, Het-C 0-6 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, -C 0-6 alkyl or Ar-C 0-6 alkyl;

R21은 Het-C0-6알킬-U'-C1-6알킬-, C3-7시클로알킬-C0-6알킬-U'-C1-6 알킬-또는 Ar-C0-6알킬-U'-C1-6알킬-이고;R21Het-C0-6Alkyl-U'-C1-6Alkyl-, C3-7Cycloalkyl-C0-6Alkyl-U'-C1-6 Alkyl- or Ar-C0-6Alkyl-U'-C1-6Alkyl-;

U'는 CONRf또는 NRfCO이고;U 'is CONR f or NR f CO;

Rf는 H, C1-6알킬 또는 Ar-C1-6알킬이고;R f is H, C 1-6 alkyl or Ar-C 1-6 alkyl;

Re는 H, C1-6알킬, Ar-C1-6알킬, Het-C1-6알킬, C3-7시클로알킬-C1-6알킬, (CH2)qOH 또는 (CH2)kCO2Rg이고;R e is H, C 1-6 alkyl, Ar-C 1-6 alkyl, Het-C 1-6 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, -C 1-6 alkyl, (CH 2) q OH or (CH 2 ) k CO 2 R g, and;

k 는 0, 1 또는 2 이고;k is 0, 1 or 2;

q 는 1 또는 2 이고;q is 1 or 2;

b 는 0, 1 또는 2 이고;b is 0, 1 or 2;

Rb및 Rc는 각각 H, C1-6알킬, Ar-C0-6알킬, Het-C0-6알킬, 또는 C3-6시클로알킬-C0-6알킬, 할로겐, CF3, ORf, S(O)kRf, CORf, NO2, N(Rf)2, CO(NRf)2, CH2N(Rf)2로부터 선택되거나, 또는 Rb및 Rc는 함께 결합되어, 임의로 할로겐, CF3, C1-4알킬, ORf, S(O)kRf, CORf, CO2RfOH, NO2, N(Rf)2, CO(NRf)2, 및 CH2N(Rf)2로부터 선택된 세개 이하의 치환기에 의해 임의 치환된 5-원 또는 6-원 방향족 또는 비방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리, 또는 메틸렌디옥시를 형성한다.R b and R c are each H, C 1-6 alkyl, Ar-C 0-6 alkyl, Het-C 0-6 alkyl, or C 3-6 cycloalkyl, -C 0-6 alkyl, halogen, CF 3, oR f, S (O) k R f, COR f, NO 2, N (R f) 2, CO (NR f) 2, CH 2 N (R f) selected from the second or, or R b and R c is We are bound together, optionally halogen, CF 3, C 1-4 alkyl, OR f, S (O) k R f, COR f, CO 2 R f OH, NO 2, N (R f) 2, CO (NR f ) to form a 2, and CH 2 N (R f) 2 by any of the three substituents selected from the below-substituted 5-membered or 6-membered aromatic or non-aromatic carbocyclic or heterocyclic ring, or methylenedioxy .

또한 본 발명은 하기 화학식 XXI - XXII의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염을 포함한다.The present invention also includes a compound of the formula (XXI-XXII) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

식 중,Wherein,

B는 -(CHRg)a-U-(CHRg)b-V- 형의 결합 부분이고;B is - (CHR g ) a -U- (CHR g ) b -V-;

A는 피브리노겐 수용체 길항제 템플릿이고;A is a fibrinogen receptor antagonist template;

G는 NRe, S 또는 O 이고;G is NR e , S or O;

Rg는 H, C1-6알킬, Het-C0-6알킬, C3-7시클로알킬-C0-6알킬 또는 Ar-C0-6알킬이고;R g is H, C 1-6 alkyl, Het-C 0-6 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, -C 0-6 alkyl or Ar-C 0-6 alkyl;

Rk는 Rg, -C(O)Rg또는 -C(O)ORf이고;R k is R g , -C (O) R g, or -C (O) OR f ;

Ri는 H, C1-6알킬, Het-C0-6알킬, C3-7시클로알킬-C0-6알킬, Ar-C0-6알킬, Het-C0-6알킬-U'-C1-6알킬-, C3-7시클로알킬-C0-6알킬-U'-C1-6알킬- 또는 Ar-C0-6알킬-U'-C1-6알킬- 또는 C1-6알킬이고;R i is H, C 1-6 alkyl, Het-C 0-6 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, -C 0-6 alkyl, Ar-C 0-6 alkyl, Het-C 0-6 alkyl -U ' -C 1-6 alkyl-, C 3-7 cycloalkyl-C 0-6 alkyl-U'-C 1-6 alkyl- or Ar-C 0-6 alkyl-U'-C 1-6 alkyl- or C &Lt; / RTI &gt;

Rf는 H, C1-6알킬 또는 Ar-C1-6알킬이고;R f is H, C 1-6 alkyl or Ar-C 1-6 alkyl;

Re는 H, C1-6알킬, Ar-C1-6알킬, Het-C1-6알킬, C3-7시클로알킬-C1-6알킬, (CH2)qOH 또는 (CH2)kCO2Rg이고;R e is H, C 1-6 alkyl, Ar-C 1-6 alkyl, Het-C 1-6 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, -C 1-6 alkyl, (CH 2) q OH or (CH 2 ) k CO 2 R g, and;

U, U' 및 V는 각각 부재하거나 또는 CO, CRg 2, C(=CRg 2), S(O)k, O, NRg, CRgORg, CRg(ORk)CRg 2, CRg 2CRg(ORk), C(O)CRg 2, CRg 2C(O), CONRi, NRiCOOC(O), C(O)O, C(S)O, OC(S), C(S)NRg, NRgC(S), S(O)2NRg, NRgS(O)2, N=N, NRgNRg, NRgCRg 2, NRgCRg 2, CRg 2O, OCRg 2, C≡C, CRg=CRg, Ar 또는 Het이고;U, U 'and V are each absent or CO, CRg 2, C (= CRg 2), S (O)k, O, NRg, CRgORg, CRg(ORk) CRg 2, CRg 2CRg(ORk), C (O) CRg 2, CRg 2C (O), CONRi, NRiC (O), C (O) O, C (S) O, OC (S)g, NRgC (S), S (O)2NRg, NRgS (O)2, N = N, NRgNRg, NRgCRg 2, NRgCRg 2, CRg 2O, OCRg 2, C? C, CRg= CRg, Ar or Het;

k는 0, 1 또는 2 이고;k is 0, 1 or 2;

q는 1 또는 2 이고;q is 1 or 2;

a는 0, 1 또는 2 이고;a is 0, 1 or 2;

b는 0, 1 또는 2 이고;b is 0, 1 or 2;

Rb및 Rc는 각각 H, C1-6알킬, Ar-C0-6알킬, Het-C0-6알킬, 또는 C3-6시클로알킬-C0-6알킬, 할로겐, CF3, ORf, S(O)kRf, CORf, NO2, N(Rf)2, CO(NRf)2, CH2N(Rf)2로부터 선택되거나, 또는 Rb및 Rc는 함께 결합되어, 임의로 할로겐, CF3, C1-4알킬, ORf, S(O)kRf, CORf, CO2RfOH, NO2, N(Rf)2, CO(NRf)2, 및 CH2N(Rf)2로부터 선택된 세개 이하의 치환기에 의해 임의 치환된 5-원 또는 6-원 방향족 또는 비방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리, 또는 메틸렌디옥시를 형성한다.R b and R c are each H, C 1-6 alkyl, Ar-C 0-6 alkyl, Het-C 0-6 alkyl, or C 3-6 cycloalkyl, -C 0-6 alkyl, halogen, CF 3, oR f, S (O) k R f, COR f, NO 2, N (R f) 2, CO (NR f) 2, CH 2 N (R f) selected from the second or, or R b and R c is We are bound together, optionally halogen, CF 3, C 1-4 alkyl, OR f, S (O) k R f, COR f, CO 2 R f OH, NO 2, N (R f) 2, CO (NR f ) to form a 2, and CH 2 N (R f) 2 by any of the three substituents selected from the below-substituted 5-membered or 6-membered aromatic or non-aromatic carbocyclic or heterocyclic ring, or methylenedioxy .

또한 본 발명은 본 발명의 화합물의 제약학상 허용가능한 부가 염, 착물 또는 전약제를 포함한다. 전약제는 생체내에서 화학식 (I) 에 따른 활성 모 약제를 방출하는 임의 공유 결합된 담체를 말한다. 본 발명의 화합물이 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 경우에 달리 명시되지 않는 한 본 발명은 통상의 기술에 의해 합성 및 분할될 수 있는 각각의 독특한 비-라세믹 화합물을 포함한다. 화합물이 불포화 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 경우에, 시스 (Z) 및 트랜스 (E) 이성질체 모두가 본 발명의 범위 내이다. 화합물이 케토-에놀 호변이성질체, 예를 들면와 같은 호변이성질체 형태로 존재하는 경우에, 평형 상태로 존재하든 R' 에 의한 적당한 치환에 의해 하나의 형태로 고정되든 간에 각각의 호변이성질체 형태가 본 발명에 포함된다.The invention also encompasses pharmaceutically acceptable addition salts, complexes or prodrugs of the compounds of the invention. A prodrug refers to any covalently bonded carrier that in vivo releases an active moiety according to formula (I). Unless otherwise indicated where the compounds of the present invention have one or more chiral centers, the present invention includes each unique non-racemic compound that can be synthesized and fractionated by conventional techniques. When the compound has an unsaturated carbon-carbon double bond, both the cis (Z) and trans (E) isomers are within the scope of the present invention. If the compound is a keto-enol tautomer, for example , Each tautomeric form, whether existing in equilibrium or fixed in one form by appropriate substitution by R ', is included in the present invention.

화학식 I - V 및 XXI - XXII의 화합물은, 비트로넥틴 (αVβ3) 수용체로 비트로넥틴 및 기타 RGD-함유 펩티드의 결합을 억제한다. 파골세포 상의 비트로넥틴 수용체의 억제로 인해 파골세포의 골 재흡수가 억제되고 이는 골 재흡수가 병인원과 관련된 골다공증과 같은 질병의 치료에 유용하다. 게다가, 본 발명의 화합물은 다수의 상이한 유형의 세포 상의 비트로넥틴 수용체를 억제하므로, 상기 화합물은 동맥경화증 및 협착증과 같은 심장혈관 질병 및 염증의 치료에 유용하고 항-전이제 및 항종양제로서 유용할 것이다.The compounds of formulas I-V and XXI-XXII inhibit the binding of bitronectin and other RGD-containing peptides to the vitronectin ([alpha] v [ beta] 3 ) receptor. Inhibition of osteoclast bone resorption due to inhibition of vitronectin receptors on osteoclasts is inhibited and this is useful for the treatment of diseases such as osteoporosis associated with bone turnover. In addition, since the compounds of the present invention inhibit betronectin receptors on a number of different types of cells, they are useful for the treatment of cardiovascular diseases and inflammation such as arteriosclerosis and stenosis, and are useful as anti-convulsants and antineoplastic agents something to do.

특정 실시양태로, 본 발명의 화합물은 Rb및 Rc가 결합하여 두개 이하의 질소 원자를 함유하는 방향족 고리를 형성하는 화학식 II의 화합물이다. 바람직한 실시양태로, Rb및 Rc는 결합하여, 임의로 치환된 화학식 IIa의 페닐 고리를 형성한다.In certain embodiments, the compounds of the present invention are those compounds of formula II wherein R &lt; b & gt ; and R &lt; c &gt; are joined to form an aromatic ring containing up to two nitrogen atoms. In a preferred embodiment, R b and R c combine to form an optionally substituted phenyl ring of formula (IIa).

식 중,Wherein,

G는 N-Re, S, CH 또는 O 이다.G is NR e , S, CH or O;

적당하게는 W는 -(CHRg)aNRiCO- 또는이거나, G 가 CH 인 경우에, W 는 Ri가 G에 결합된 메틸렌기인 -CH2CH2NRiCO-이 적당하다.Suitably W is - (CHR g ) a NR i CO- or Or when G is CH, W is suitably -CH 2 CH 2 NR i CO- wherein R i is a methylene group bonded to G.

바람직하게는 W는 -CHRgNRiCO- 이다.Preferably W is -CHR g NR i CO-.

적당하게, Ri는 H, C1-6알킬, C3-7시클로알킬, Ar 또는; 할로겐, CN, NRg 2, ORg, SRg, CO2Rg, 및 CON(Rg)2, Ar, Het 또는 C3-7시클로알킬로부터 선택된 1 내지 3 개의 기에 의해 치환된 C1-6알킬이다. 특히, Ri는 H, 메틸, 부틸, 시아노메틸, 카르복시메틸, 페닐에틸 또는 벤즈이미다졸릴메틸이다.Suitably, R i is H, C 1-6 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, Ar or; Halogen, CN, NR g 2, OR g, SR g, CO 2 R g, and CON (R g) 2, Ar , Het or C 1- substituted by one to three groups selected from C 3-7 cycloalkyl, Lt; / RTI &gt; In particular, R i is H, methyl, butyl, cyano-methyl, carboxymethyl, phenylethyl or benzimidazolyl-methyl.

적당하게는, Rx, Ry및 Rz는 C1-6알킬, 메톡시, 니트로, 트리플루오로메틸, 플루오로, 클로로, 아미노로부터 각각 선택되거나 또는 Rx및 Ry가 서로 인접, 결합하여 메틸렌디옥시기를 형성한다.Suitably, R x , R y and R z are each selected from C 1-6 alkyl, methoxy, nitro, trifluoromethyl, fluoro, chloro, amino, or wherein R x and R y are adjacent to each other, To form a methylenedioxy group.

바람직하게는 G는 NRe이다.Preferably G is NR e .

적당하게는 Re는 H, C1-4알킬, Ar, Het 또는 Ar 또는 Het에 의해 치환된 C1-4알킬이다. 보다 적당하게는, Re는 H, 메틸 또는 벤즈이미다졸릴메틸이다.Suitably, R e is H, C 1-4 alkyl, Ar, Het or C 1-4 alkyl substituted by Ar or Het. More suitably, R e is H, methyl or benzimidazolylmethyl.

또다른 특정 실시양태로, Rb및 Rc는 하기 화학식 IIb - d 에 따른 1 또는 2 개의 질소 원자를 함유하는 6-원 방향족 고리를 형성한다.In another particular embodiment, R &lt; b & gt ; and R &lt; c &gt; form a 6-membered aromatic ring containing one or two nitrogen atoms according to the formula IIb-d.

식 중,Wherein,

G, Rz및 Ry는 상기 화학식 IIa 에서와 동일하다.G, R z and R y are the same as in the above formula (IIa).

특히, 본 발명의 화합물은 임의로 융합된, 질소를 함유하는 5-원 고리, 결합기 W 및 피브리노겐 수용체 길항제 템플릿 A를 포함한다. 구체적으로, 피브리노겐 수용체 길항제 템플릿 A는, 부-화학식 VI 및 그의 제약학상 허용가능한 염으로서, 1993년 1월 7일자로 공개된 본디넬(Bondinell) 등의 WO 제93/00095호 에 정의된 바와 같다.In particular, the compounds of the present invention comprise a nitrogen-containing 5-membered ring optionally fused, a linking group W and a fibrinogen receptor antagonist template A. Specifically, the fibrinogen receptor antagonist template A is as defined in WO 93/00095, Bondinell et al., Published January 7, 1993, as sub-formula VI and its pharmaceutically acceptable salts .

A1내지 A5는 임의로 O, S 및 N 의 군으로부터 선택된 두개 이하의 헤테로 원자를 함유하는 포화 또는 불포화될 수 있는 가능한 치환 7-원 고리를 형성하며, 상기 S 및 N 은 임의로 산화될 수 있고;A 1 through A 5 optionally form a saturated or unsaturated, optionally substituted 7-membered ring containing up to two heteroatoms selected from the group of O, S and N, wherein S and N may optionally be oxidized ;

D1내지 D4는 임의로 두개 이하의 질소 원자를 함유하는 가능한 치환 6원 고리를 형성하고;D 1 to D 4 form optionally substituted six-membered rings optionally containing up to two nitrogen atoms;

R 은 R7, 또는 =O, R11또는 R7중 하나 이상에 의해 임의로 치환된 Q-C1-4알킬, Q-C2-4알케닐, Q-C2-4알키닐의 군으로부터 선택된 1 종 이상의 치환기이고;R is R 7, or = O, R 11 or R 7 by at least one optionally substituted QC 1-4 alkyl, QC 2-4 alkenyl, wherein is one or more substituents selected from the group of QC 2-4 alkynyl ;

R*은 H, Q-C1-6알킬, Q-C1-6옥소알킬, Q-C2-6알케닐, Q-C3-4옥소알케닐, Q-C3-4옥소알키닐, Q-C2-4알키닐, C3-6시클로알킬, Ar 또는 Het이고, 이는 R11하나이상에 의해 임의로 치환되고;R * is H, QC 1-6 alkyl, QC 1-6 alkyl, oxo, QC 2-6 alkenyl, QC 3-4 oxo alkenyl, QC 3-4 alkynyl, oxo, QC 2-4 alkynyl, C 3 6 cycloalkyl, Ar or Het, which is optionally substituted by one or more R &lt; 11 & gt ;;

Q 는 H, C3-6시클로알킬, Het 또는 Ar이고;Q is H, C 3-6 cycloalkyl, Het or Ar;

R7은 -COR8, -COCR'2R9, -C(S)R8, -S(O)mOR', -S(O)mNR'R", -PO(OR'), -PO(OR')2, -B(OR')2, -NO2및 Tet이고;R 7 is selected from the group consisting of -COR 8 , -COCR ' 2 R 9 , -C (S) R 8 , -S (O) m OR', -S (O) mNR'R " OR ') 2, -B (OR ') 2, -NO 2 and Tet gt;

R8은 -OR', -NR'R", -NR'SO2R', -NR'OR', -OCR'2C(O)OR', -OCR'2OC(O)-R', -OCR'2C(O)NR'2, CF3또는 AA'1이고;R 8 is -OR ', -NR'R ", -NR'SO 2 R', -NR'OR ', -OCR' 2 C (O) OR ', -OCR' 2 OC (O) -OCR '2 C (O) NR ' 2, CF 3 or AA'1 gt;

R9는 OR', -CN, -S(O)rR', S(O)mNR'2, -C(O)R'C(O)NR'2또는 -CO2R'이고;R 9 is OR ', -CN, -S (O ) r R', S (O) mNR '2, -C (O) R'C (O) NR' 2 or -CO 2 R ', and;

R11은 H, 할로, -OR12, -CN, -NR'R12, -NO2, -CF3, CF3S(O)r, -CO2R', -CONR'2, Q-C0-6알킬-, Q-C1-6옥소알킬-, Q-C2-6알케닐-, Q-C2-6알키닐-, Q-C0-6알킬옥시-, Q-C0-6알킬아미노- 또는 Q-C0-6알킬-S(O)r-이고;R 11 is H, halo, -OR 12, -CN, -NR'R 12 , -NO 2, -CF 3, CF 3 S (O) r, -CO 2 R ', -CONR' 2, QC 0- 6 alkyl-, QC 1-6 oxo alkyl-, QC 2-6 alkenyl -, QC 2-6 alkynyl -, QC 0-6 alkyloxy -, QC 0-6 alkylamino-or QC 0-6 alkyl- S (O) r-;

R12는 R', -C(O)R', -C(O)NR'2, -C(O)OR15, -S(O)mR' 또는 S(O)mNR'2이고;R 12 is R ', -C (O) R ', -C (O) NR '2, -C (O) OR 15, -S (O) mR' or S (O) mNR '2 and;

R13은 R', -CF3, -SR' 또는 -OR'이고;R 13 is R ', -CF 3 , -SR' or -OR ';

R14는 R', C(O)R', CN, NO2, SO2R' 또는 C(O)OR15이고;R 14 is R ', C (O) R', CN, NO 2 , SO 2 R 'or C (O) OR 15 ;

R15는 H, C1-6알킬 또는 Ar-C0-4알킬이고;R 15 is H, C 1-6 alkyl or Ar-C 0-4 alkyl;

R'은 H, C1-6알킬, C3-7시클로알킬-C0-4알킬 또는 Ar-C0-4알킬이고;R 'is H, C 1-6 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, -C 0-4 alkyl or Ar-C 0-4 alkyl;

R"은 R', -C(O)R' 또는 -C(O)OR15이고;R "is R ', -C (O) R', or -C (O) OR 15 ;

R"'은 R" 또는 AA2이고;R "'is R" or AA2;

AA1은 아미노기를 통하여 부착되고 카르복시기가 임의로 보호된 아미노산이고, AA2 는 카르복실기를 통하여 부착되고 아미노기가 임의로 보호된 아미노산이고;AA1 is an amino acid attached through an amino group and the carboxyl group is optionally protected, AA2 is an amino acid attached through a carboxyl group and the amino group is optionally protected;

m 은 1 또는 2이고;m is 1 or 2;

n 은 0 내지 3이고;n is from 0 to 3;

p 는 0 또는 1이고;p is 0 or 1;

t 는 0 내지 2이다.t is from 0 to 2;

화학식 VI 에 대해서는, 적당하게는For the formula (VI), suitably

A1이 CR1R1', CR1, NR1, N, O 또는 S(O)x이고;A 1 is CR 1 R 1 ' , CR 1 , NR 1 , N, O or S (O) x ;

A2가 CR2R2', CR2, NR2이고;A 2 is CR 2 R 2 ' , CR 2 , NR 2 ;

A3이 CR3R3', CR3, NR3, N, O 또는 S(O)x이고;A 3 is CR 3 R 3 ' , CR 3 , NR 3 , N, O or S (O) x ;

A4가 CR4R4', CR4, NR4, 또는 N이고;A 4 is CR 4 R 4 ' , CR 4 , NR 4 , or N;

A5가 CR5R5', CR5, NR5, N, O 또는 S(O)x이고;A 5 is CR 5 R 5 ' , CR 5 , NR 5 , N, O or S (O) x ;

D1-D4가 CR11, CR6또는 N이고;D 1 -D 4 is CR 11 , CR 6 or N;

R1및 R1'가 R*또는 R 이거나, 함께 =O이고;R 1 and R 1 ' are R * or R, or together are = O;

R2및 R2'가 R*, R 또는 =O이고;R 2 and R 2 ' are R * , R or = O;

R3및 R3'가 R*, R 또는 =O이고;R 3 and R 3 ' are R * , R or = O;

R4및 R4'가 R*, R 또는 =O이고;R 4 and R 4 ' are R * , R or = O;

R5및 R5'가 R*, R 또는 =O이고;R 5 and R 5 ' are R * , R or = O;

x가 0 내지 2이다.x is from 0 to 2;

보다 적당하게는, A1이 CR1R1', CR1, NR1, N, O 또는 S이고; A2가 CR2R2', NR2또는 CR2이고; A3이 CR3R3'이고; A4가 CR4R4', CR4, NR4또는 N이고; A5가 CR5R5', CR5, NR5, N, O이고; D1-D4가 CH이고; R2또는 R4가 R이고; R3, R3'및 R5, R5'가 =O 또는 R*, H이다.More suitably, A 1 is CR 1 R 1 ' , CR 1 , NR 1 , N, O or S; A 2 is CR 2 R 2 ' , NR 2 or CR 2 ; A 3 is CR 3 R 3 ' ; A 4 is CR 4 R 4 ' , CR 4 , NR 4 or N; A 5 is CR 5 R 5 ' , CR 5 , NR 5 , N, O; D 1 -D 4 is CH; R 2 or R 4 is R; R 3 , R 3 ' and R 5 , R 5' are ═O or R * , H.

바람직하게는, A1이 CHR1, CR1, NR", N 또는 S이고; A2가 CR2또는 CR2R2'이고; A3이 CR3R3'이고; A4가 CR4R4', 또는 NR4이고; A5가 CR5R5'이고; D1-D4가 CH이다.Preferably, A 1 is CHR 1 , CR 1 , NR ", N or S, A 2 is CR 2 or CR 2 R 2 ' , A 3 is CR 3 R 3' , A 4 is CR 4 R 4 ' , or NR 4 ; A 5 is CR 5 R 5' ; D 1 -D 4 is CH.

일 실시양태로, A1이 CR1이고, A2가 CR2이고, A3이 C=O이고, A4가 NR4이고 A5가 CHR5이다.In one embodiment, A 1 is CR 1 , A 2 is CR 2 , A 3 is C═O, A 4 is NR 4, and A 5 is CHR 5 .

또다른 실시양태로, A1이 NR1이고, A2가 CHCR2이고, A3이 CR3R3'이고, A4가 NR4이고 A5가 C=O이다.In another embodiment, A 1 is NR 1 , A 2 is CHCR 2 , A 3 is CR 3 R 3 ' , A 4 is NR 4 and A 5 is C═O.

또다른 실시양태로, A1및 A4가 C=O이고, A2이 NR2이고, A3이 CHR3'이고 A5가 NR5이다.In another embodiment, A 1 and A 4 are C = O, A 2 is NR 2 , A 3 is CHR 3 ' and A 5 is NR 5 .

바람직한 실시양태로, A1이 NR1이고, A2가 CHR2이고, A3이 C=O이고, A4가 NR'이고 A5가 CHR5이다.In a preferred embodiment, A 1 is NR 1 , A 2 is CHR 2 , A 3 is C═O, A 4 is NR 'and A 5 is CHR 5 .

화학식 VI 의 대표적인 부-화학식은 각각의 하기 화학식 VIa-VIi 이다:Representative sub-formulas of formula VI are each of the following formula VIa-VIi:

피브리노겐 수용체 길항제 템플릿 A가 부-화학식 (VI)인 본 발명의 특정 실시양태는, 실시예에 명명되어 있다.Certain embodiments of the invention in which fibrinogen receptor antagonist template A is sub-formula (VI) are named in the Examples.

본 발명의 바람직한 화합물은 다음과 같다:Preferred compounds of the present invention are:

5-[[[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]-1H-벤즈이미다졸-2-아미노아세트산;5 - [[[(benzimidazol-2-yl) methyl] methylamino] carbonyl] -1H-benzimidazole-2-aminoacetic acid;

(±)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]-메틸아미노]카르보닐]-4-(3,3-디메틸부틸)-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산;Methyl] amino] carbonyl] -4- (3,3-dimethylbutyl) - (2-methylbenzyl) 3-oxo-lH-l, 4-benzodiazepin-2-acetic acid;

(S)-2,3,4,5-테트라히드로-4-메틸-3-옥소-7-[[[(5-트리플루오로메틸벤즈이미다졸-2-일)메틸]-메틸아미노]카르보닐]-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산;(S) -2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-7 - [[[(5-trifluoromethylbenzimidazol- &Lt; / RTI &gt; 4-benzodiazepin-2-acetic acid;

(S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(4,7-디메톡시벤즈이미다졸-2-일)메틸]-메틸아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산;(S) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[[(4,7-dimethoxybenzimidazol-2- yl) methyl] - methylamino] carbonyl] -Oxo-lH-l, 4-benzodiazepin-2-acetic acid;

(±)-2,,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노]카르보닐]-4-(3,3-디메틸부틸)-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산;(3,3-dimethylbutyl) -3, 3, 4-tetrahydro-7 - [[[(benzimidazol-2-yl) methyl] amino] carbonyl] -4- -Oxo-lH-l, 4-benzodiazepin-2-acetic acid;

(S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(4-메틸벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산;(S) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[[(4-methylbenzimidazol-2-yl) methyl] methylamino] carbonyl] -4-methyl- -1,4-benzodiazepin-2-acetic acid;

(S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[N-[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]-N-(4-아미노부틸)아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산;(S) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[N - [(benzimidazol-2-yl) methyl] -N- (4-aminobutyl) amino] carbonyl] -4- Methyl-3-oxo-lH-l, 4-benzodiazepin-2-acetic acid;

(S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[N-[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]-N-(2-시아노메틸)아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산;(S) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[N - [(benzimidazol-2-yl) methyl] -N- (2- cyanomethyl) amino] carbonyl] -Methyl-3-oxo-lH-l, 4-benzodiazepin-2-acetic acid;

(S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노]카르보닐]-3-옥소-4-(4-프탈이미도부틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산;(S) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[[(benzimidazol-2-yl) methyl] amino] carbonyl] -1H-l, 4-benzodiazepin-2-acetic acid;

4-[[[3-(벤즈이미다졸-2-일)프로필]아미노]카르보닐]피페리딘-1-아세트산;4 - [[[3- (benzimidazol-2-yl) propyl] amino] carbonyl] piperidine-1-acetic acid;

4-[[[3-(벤즈이미다졸-2-일)프로필]아미노]카르보닐]페닐아세트산;4 - [[[3- (benzimidazol-2-yl) propyl] amino] carbonyl] phenylacetic acid;

(S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(4-아자-5,7-디메틸벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산;(S) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[[(4-aza-5,7-dimethylbenzimidazol-2- yl) methyl] methylamino] carbonyl] -3-oxo-lH-l, 4-benzodiazepin-2-acetic acid;

(±)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]-4-[2-(3,4-메틸렌디옥시페닐)에틸]-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산;Methyl] amino] carbonyl] -4- [2- (3,4-methylenedioxy) benzyl] Oxyphenyl) ethyl] -3-oxo-1H-1, 4-benzodiazepin-2-acetic acid;

(±)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노]카르보닐]-4-(2-메톡시에틸)-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산;Methyl] amino] carbonyl] -4- (2-methoxyethyl) -3-oxo &lt; RTI ID = 0.0 & -1H-l, 4-benzodiazepin-2-acetic acid;

(S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트아미드;(S) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[[(benzimidazol-2-yl) methyl] methylamino] carbonyl] 4-benzodiazepin-2-acetamide;

(±)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[[1-[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]벤즈이미다졸-2-일]메틸]아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산;Yl] methyl] amino] carbonyl] -2-methyl-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin- -4-methyl-3-oxo-lH-l, 4-benzodiazepin-2-acetic acid;

(S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산;(S) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[[(benzimidazol-2-yl) methyl] methylamino] carbonyl] -3-oxo-1H-1,4-benzodiazepin- 2-acetic acid;

(S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[비스[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산;(S) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[bis [(benzimidazol-2-yl) methyl] amino] carbonyl] -4- 4-benzodiazepin-2-acetic acid;

(±)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(4-아자벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]-4-(3,3-디메틸부틸)-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산;Methyl] methylamino] carbonyl] -4- (3,3-dimethylbutyl) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[[ ) -3-oxo-lH-l, 4-benzodiazepin-2-acetic acid;

(±)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]-3-옥소-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산;Methyl) amino] carbonyl] -3-oxo-4- (2,2,2 &lt; RTI ID = 0.0 & -Trifluoroethyl) -lH-l, 4-benzodiazepin-2-acetic acid;

(±)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[2-(벤즈이미다졸-2-일)아세틸]아미노]-5-옥소-4-(2-페닐에틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산;(2-phenylethyl) -lH-indol-2-yl) acetyl] amino] -5-oxo-4- 1,4-benzodiazepin-2-acetic acid;

(±)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노]카르보닐]-3-옥소-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산;Methyl] amino] carbonyl] -3-oxo-4- (2,2,2-trifluoroethyl) Trifluoroethyl) -1H-1,4-benzodiazepin-2-acetic acid;

(S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(5,6-디플루오로벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산;(S) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[[(5,6-difluorobenzimidazol-2-yl) methyl] methylamino] carbonyl] -Oxo-lH-l, 4-benzodiazepin-2-acetic acid;

(±)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[비스[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노]카르보닐]-3-옥소-4-(2-페닐에틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산;(2-phenylethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[bis [(benzimidazol-2-yl) methyl] amino] carbonyl] -1H-l, 4-benzodiazepin-2-acetic acid;

(S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(4-아자-5-메틸벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산;(S) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[[(4-aza-5-methylbenzimidazol-2- yl) methyl] amino] carbonyl] Oxo-lH-l, 4-benzodiazepin-2-acetic acid;

(S)-2,3,4,5-테트라히드로-4-메틸-7-[[[(4-니트로벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산;(S) -2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-7- [[[(4-nitrobenzimidazol-2-yl) methyl] methylamino] carbonyl] -1,4-benzodiazepin-2-acetic acid;

(±)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(4-아자-5-메틸벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노]카르보닐]-3-옥소-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산;Methyl] amino] carbonyl] -3-oxo-4- (2-methylbenzyl) (2,2,2-trifluoroethyl) -1H-1,4-benzodiazepin-2-acetic acid;

(±)-4-[4-[[[(1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]페닐]-3-페닐부탄산;() -4- [4 - [[[(1H-benzimidazol-2-yl) methyl] methylamino] carbonyl] phenyl] -3-phenylbutanoic acid;

(±)-3-[[[4-(4-아자벤즈이미다졸-2-일)부탄오일]글리실]아미노]-4-펜티노산;(±) -3 - [[[4- (4-azabenzimidazol-2-yl) butanoyl] glycyl] amino] -4-pentenoic acid;

(S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[[1-(2-히드록시에틸)벤즈이미다졸-2-일]메틸]아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산;(S) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[[[1- (2-hydroxyethyl) benzimidazol-2- yl] methyl] amino] carbonyl] 3-oxo-lH-l, 4-benzodiazepin-2-acetic acid;

(±)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(4-아자-5-메틸벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노]카르보닐]-4-(2-메톡시에틸)-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산;Methyl] amino] carbonyl] -4- (2-methoxybenzyl) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[[ Ethoxyethyl) -3-oxo-lH-l, 4-benzodiazepin-2-acetic acid;

(S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(4-아미노벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산;(S) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[[(4-aminobenzimidazol-2-yl) methyl] methylamino] carbonyl] -4-methyl- -1,4-benzodiazepin-2-acetic acid;

에틸 (S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트;Methyl (3-methyl-3-oxo-1H-1 , 4-benzodiazepine-2-acetate;

(S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산, [(2,2-디메틸-2-메톡시아세틸)옥시]메틸 에스테르;(S) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[[(benzimidazol-2-yl) methyl] methylamino] carbonyl] 4-benzodiazepin-2-acetic acid, [(2,2-dimethyl-2-methoxyacetyl) oxy] methyl ester;

2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(1R)-(벤즈이미다졸-2-일)에틸]메틸아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-(2S)-아세트산;Ethyl] methylamino] carbonyl] -4-methyl-3-oxo-1 H-1, 2-benzothiazol- 4-Benzodiazepine- (2S) -acetic acid;

(±)-N-[2-(아미노메틸)-4-[[[(4-아자-5-메틸벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]페닐]아스파르트산;(±) -N- [2- (aminomethyl) -4 - [[[(4-aza-5-methylbenzimidazol-2-yl) methyl] methylamino] carbonyl] phenyl] aspartic acid;

(±)-2,3,4,5-테트라히드로-4-메틸-3-옥소-7-[[[(페난트르이미다졸-2-일)메틸]아미노]카르보닐]-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산;(Methyl) amino] carbonyl] -1H-1, 2-dihydroxy- 4-benzodiazepin-2-acetic acid;

(±)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[3-(벤즈이미다졸-2-일)페닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산;Yl) phenyl] -4-methyl-3-oxo-1H-1,4-benzodiazepin-2- Acetic acid;

(±)-4-[4-[[[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]페닐]-3-(디메틸아미노카르보닐)부탄산;() -4- [4 - [[[(Benzimidazol-2-yl) methyl] methylamino] carbonyl] phenyl] -3- (dimethylaminocarbonyl) butanoic acid;

(S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노]카르보닐]-3--옥소-4-[2-(피리드-3-일)에틸]-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트;(S) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[[(benzimidazol-2-yl) methyl] amino] carbonyl] -3-oxo-4- [2- Yl) ethyl] -1H-1,4-benzodiazepine-2-acetate;

(S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(4-아자-5-메틸벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산;(S) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[[(4-aza-5-methylbenzimidazol-2-yl) methyl] methylamino] carbonyl] -1,4-benzodiazepin-2-acetic acid;

(±)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[N-[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]-N-[[4-(2-카르복시벤조일)아미노]부틸]아미노]카르보닐]-3-옥소-4-(2-페닐에틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산;(2-hydroxybenzoyl) amino] &lt; RTI ID = 0.0 &gt; butyl] Amino] carbonyl] -3-oxo-4- (2-phenylethyl) -1H-1,4-benzodiazepin-2-acetic acid;

(±)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[N-[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]-N-[[4-(4-아지도-2-히드록시벤조일)아미노]부틸]아미노]카르보닐]-3-옥소-4-(2-페닐에틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산;(-) - 2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[N - [(benzimidazol- Benzoyl) amino] butyl] amino] carbonyl] -3-oxo-4- (2-phenylethyl) -1H-1,4-benzodiazepin-2-acetic acid;

에틸(S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(4-아자-5-메틸벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트;(S) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[[(4-aza-5-methylbenzimidazol-2- yl) methyl] amino] carbonyl] -Oxo-lH-l, 4-benzodiazepine-2-acetate;

2,3,4,5-테트라히드로-7-[[N-[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]-N-[[[(+)-비오틴오일]아미노]부틸]아미노]카르보닐]-3-옥소-4-(2-페닐에틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-(2RS)-아세트산;Methyl] -N - [[[(+) - biotin oil] amino] butyl] amino] carbonyl ] -3-oxo-4- (2-phenylethyl) -1H-1,4-benzodiazepine- (2RS) -acetic acid;

2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(1S)-(벤즈이미다졸-2-일)에틸]메틸아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-(2S)-아세트산;Ethyl] methylamino] carbonyl] -4-methyl-3-oxo-1 H-1, 2-benzothiazol- 4-Benzodiazepine- (2S) -acetic acid;

(S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(이미다졸(1,2a)피리드-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2S-아세트산;Yl) methyl] methylamino] carbonyl] -4-methyl-3- (4-methoxyphenyl) Oxo-lH-l, 4-benzodiazepine-2S-acetic acid;

(S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노]카르보닐]-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-(2S)-아세트산;(S) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[[(benzimidazol-2-yl) methyl] amino] carbonyl] -3-oxo-1H-1,4-benzodiazepine- 2S) -acetic acid;

(±)-5-[[2,34,5-테트라히드로-7-[[[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노]카르보닐]-3-옥소-4-(2-페닐에틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-일]메틸]테트라졸;(3-oxo-4- (2-phenylethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin- ) -1H-1,4-benzodiazepin-2-yl] methyl] tetrazole;

(S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(4-아자-5-메틸벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노]카르보닐]-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산;(S) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[[(4-aza-5-methylbenzimidazol-2-yl) methyl] amino] carbonyl] 1,4-benzodiazepin-2-acetic acid;

(±)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[3-(벤즈이미다졸-2-일)프로필]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산;Methyl-3-oxo-1H-1, 4-benzodiazepin-2-yl) propyl] Acetic acid;

(±)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[N-[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]-N-(4-아미노부틸)아미노]카르보닐]-3-옥소-4-(2-페닐에틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산;(4-aminobutyl) amino] carbonyl] -3- (4-fluorobenzyl) Oxo-4- (2-phenylethyl) -1H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid;

(±)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-(N-히드록시)아세트아미드;(Methyl) amino] carbonyl] -4-methyl-3-oxo-1H-1,4-benzodiazepine -Benzodiazepin-2- (N-hydroxy) acetamide;

에틸 (±)-3-[[[2-(벤즈이미다졸-2-일)에틸]아미노]숙신오일]아미노-4-펜티노에이트;Ethyl (±) -3 - [[[2- (benzimidazol-2-yl) ethyl] amino] succinol] amino-4-pentenoate;

(±)-3-[[[2-(벤즈이미다졸-2-일)에틸]아미노]숙신오일]아미노-4-펜티노산;() -3 - [[[2- (Benzimidazol-2-yl) ethyl] amino] succinol] amino-4-pentenoic acid;

(±)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[N-[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]-N-[[4-(4-아지도-3-요오도-2-히드록시벤조일)아미노]부틸]아미노]카르보닐]-3-옥소-4-(2-페닐에틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산;(-) - 2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[N - [(benzimidazol- -2-hydroxybenzoyl) amino] butyl] amino] carbonyl] -3-oxo-4- (2-phenylethyl) -1H-1,4-benzodiazepin-2-acetic acid;

2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(1S)-(벤즈이미다졸-2-일)에틸]아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-(2S)-아세트산;Ethyl] amino] carbonyl] -4-methyl-3-oxo-1H-1,4-benzodiazepine - benzodiazepine- (2S) -acetic acid;

2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(1R)-(벤즈이미다졸-2-일)에틸]아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-(2S)-아세트산; 및Ethyl] amino] carbonyl] -4-methyl-3-oxo-1H-1,4-benzoimidazo [ - benzodiazepine- (2S) -acetic acid; And

(±)-7-[[[(4,5-디메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]-2,3,4,5-테트라히드로-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산;Methyl] methylamino] carbonyl] -2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3 (1H) -imidazo [ -Oxo-lH-l, 4-benzodiazepin-2-acetic acid;

또는 그의 제약학상 허용가능한 염.Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

가장 바람직한 피브리노겐 수용체 길항제 템플릿은 CR2CR2'가 CHCH2CO2H 이고, CR3CR3'가 C=O 이고 CR5CR5'가 CH2인 부-화학식 VIa의 화합물이다. 비트로넥틴 피브리노겐 수용체 길항작용은, A-W-치환기가 3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,4-벤조디아제핀 고리계의 7-위치에 부착되는 경우에 특히 뚜렷하다.The most preferred fibrinogen receptor antagonist template is a sub-formula VIa wherein CR 2 CR 2 ' is CHCH 2 CO 2 H, CR 3 CR 3 ' is C═O and CR 5 CR 5 ' is CH 2 . The vitronectin fibrinogen receptor antagonism is particularly pronounced when the AW-substituent is attached to the 7-position of the 3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine ring system.

하기 치환기의 정의는 달리 명시되지 않는 한 화학식 I - IV 및 XX - XXI에 정의된 바와 같다.The definitions of the substituents below are as defined in the formulas I-IV and XX-XXI, unless otherwise specified.

바람직한 피브리노겐 수용체 템플릿 A 의 또다른 실시양태는 부-화학식 VII의 1,4-벤조디아제핀 2,5-디온으로 표시된다.Another embodiment of the preferred fibrinogen receptor template A is represented by the sub-formula (VII) 1,4-benzodiazepine 2,5-dione.

식 중,Wherein,

Y는 H, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시카르보닐, F, Cl, Br, I, CF3, ORf, S(O)kRf, CORf, NO2, N(Rf)2, CO(NRf)2, CH2N(Rf)2, 메틸렌디옥시, CN, CO2Rf, OC(O)Rf, 또는 NHC(O)Rf이고; 및Y is H, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkoxycarbonyl, F, Cl, Br, I , CF 3, OR f, S (O) k R f, COR f, NO 2, N (R f) 2 , CO (NR f) 2, CH 2 N (R f) 2, methylenedioxy, CN, CO 2 R f, OC (O) R f, or NHC (O) R f ego; And

Rh는 (CH2)qCO2Rf이다.R h is (CH 2 ) q CO 2 R f .

상기 부-화학식의, 피브리노겐 수용체 길항제 제조시 부-구조체의 제법 및 용도는 1993년 1월 7일자로 공개된 본디넬 등의 WO 제93/00095호 및 1993년 4월 29일자로 공개된 블랙번 등의 WO 제93/08174호에 상세히 설명되어 있다.The preparation and use of the sub-structures in the preparation of the subunits of the sub-formulas is described in WO 93/00095, Bondinel et al., Published Jan. 7, 1993, and Blackburn, et al. Lt; / RTI &gt; WO 93/08174.

하기 표 I 은 본 발명의 범위내에 포함되는 기타 바람직한 피브리노겐 수용체 템플릿을 요약한 것이다. 1990년 8월 8일자로 공개된 알리그 등의 EP 제0 381 033호에서 이러한 템플릿은 다음과 같다:Table I below summarizes other preferred fibrinogen receptor templates included within the scope of the present invention. In EP 0 381 033, published by Alleg, et al., August 8, 1990, the template is as follows:

<표 I><Table I>

식 중,Wherein,

R21및 R22는 각각 H 또는 -Z-CO2Rf또는 Z-CON(Rf)2이고, 단 A1또는 A2중 하나는 -Z-CO2Rf또는 Z-CON(Rf)2이고;R 21 and R 22 are H or -Z-CO 2 R f or Z-CON (R f) 2, and one of the end A 1 or A 2 is -Z-CO 2 R f or Z-CON (R f each ) 2 ;

Z는 -CH2-, -O(CH2)q-, -NRf(CH2)q-, -S(CH2)q, -CH2CH2-, -CH(CH3)CH2-, -(CH2)3-, -CH=CH-, -C(CH3)=CH-, CH2-CH=CH 또는 CH=CHCH2이고;Z is -CH 2 -, -O (CH 2 ) q -, -NR f (CH 2) q -, -S (CH 2) q, -CH 2 CH 2 -, -CH (CH 3) CH 2 - , - (CH 2 ) 3 -, -CH = CH-, -C (CH 3 ) = CH-, CH 2 -CH = CH or CH = CHCH 2 ;

Y 는 H, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시카르보닐, F, Cl, Br, I, CF3, ORf, S(O)kRf, CORf, NO2, N(Rf)2, CO(NRf)2, CH2N(Rf)2, 메틸렌디옥시 또는 Z-CO-Rf이다.Y is H, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkoxycarbonyl, F, Cl, Br, I , CF 3, OR f, S (O) k R f, COR f, NO 2 , N (R f ) 2 , CO (NR f ) 2 , CH 2 N (R f ) 2 , methylenedioxy or Z-CO-R f .

1992년 4월 1일자로 공개된 에그버트슨 등의 EP 제0 478 328호에 하기 화학식 IX의 화합물이 개시되어 있다.EP 0 478 328 to Egbertson et al., Published April 1, 1992, discloses compounds of the formula IX:

식 중,Wherein,

R6은 아릴, C1-10알킬, C3-6시클로알킬, C4-10아르알킬, C1-10알콕시알킬, C1-10알크아릴, C1-10알킬티오알킬, C1-10알콕시티오알킬, C1-10알킬아미노, C4-10아르알킬아미노, C1-10알칸오일아미노, C4-10아르알칸오일아미노, C1-10알칸오일, C4-10아르알칸오일, 또는 C1-10카르복시알킬이고;R 6 is selected from the group consisting of aryl, C 1-10 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 4-10 aralkyl, C 1-10 alkoxyalkyl, C 1-10 alkaryl, C 1-10 alkylthioalkyl, C 1 -10 alkoxy thioalkyl, C 1-10 alkylamino, C 4-10 aralkyl-amino, C 1-10 alkanoyl amino, C 4-10 ahreu alkanoyl amino, C 1-10 alkanoyl, C 4-10 ahreu Alkane oil, or C 1-10 carboxyalkyl;

Y는 H, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시카르보닐, F, Cl, Br, I CF3, ORf, S(O)kRf, CORf, NO2, N(Rf)2, CO(NRf)2, CH2N(Rf)2, 메틸렌디옥시, CN, CO2Rf, OC(O)Rf또는 NHC(O)Rf이다.Y is H, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkoxycarbonyl, F, Cl, Br, I CF 3, OR f, S (O) k R f, COR f, NO 2 (R f ) 2 , CO (NR f ) 2 , CH 2 N (R f ) 2 , methylenedioxy, CN, CO 2 R f , OC (O) R f or NHC (O) R f .

1993년 5월 19일자로 공개된 엘드레드(Eldred) 등의 EP 제0542 363호에는 하기 화학식 X의 화합물이 개시되어 있다.EP 0542 363 of Eldred et al., Published May 19, 1993, discloses compounds of formula X,

식 중,Wherein,

M1은 CH 또는 N이고;M 1 is CH or N;

M2는 CH 또는 N이고, 단 M1이 CH 인 경우에, M2는 N이고;M 2 is CH or N, with the proviso that when M 1 is CH, M 2 is N;

G'은 N 또는 N+R"이다.G 'is N or N + R &quot;.

1993년 4월 21일자로 공개된 포터(Porter) 등의 EP 제0 537 980에는 하기 화학식 XI의 화합물이 개시되어 있다.EP 0 537 980 of Porter et al., Published April 21, 1993, discloses compounds of formula (XI)

식 중,Wherein,

M1은 CH 또는 N이고;M 1 is CH or N;

M2는 CH 또는 N이고, 단 M1은 CH 이고, M2는 N이다.M 2 is CH or N, provided that M 1 is CH and M 2 is N.

1995년 1월 25일자로 공개된 클린니크(Klinnick) 등의 EP 제0 635,492호에는 하기 화학식 XII의 화합물이 개시되어 있다.EP 0 635 492 to Klinnick et al., Published January 25, 1995 discloses compounds of the formula XII,

식 중,Wherein,

M1은 CH 또는 N이고;M 1 is CH or N;

Y는 H, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시카르보닐, F, Cl, Br, I CF3, ORf, S(O)kRf, CORf, NO2, N(Rf)2, CO(NRf)2, CH2N(Rf)2, 메틸렌디옥시, CN, CO2Rf, OC(O)Rf또는 NHC(O)Rf이고;Y is H, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkoxycarbonyl, F, Cl, Br, I CF 3, OR f, S (O) k R f, COR f, NO 2 , N (R f ) 2 , CO (NR f ) 2 , CH 2 N (R f ) 2 , methylenedioxy, CN, CO 2 R f , OC (O) R f or NHC (O) R f ;

M3은 CH2또는 C=O이고; 및M 3 is CH 2 or C = O; And

Rh는 (CH2)qCO2Rf이다.R h is (CH 2 ) q CO 2 R f .

1995년 2월 9일자로 공개된 블랙번 등의 WO 제95/04057호에는 하기 화학식 XIII의 화합물이 개시되어 있다.WO 95/04057 to Blackburn et al., Published February 9, 1995, discloses compounds of the formula XIII,

식 중,Wherein,

Y는 H, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시카르보닐, F, Cl, Br, I CF3, ORf, S(O)kRf, CORf, NO2, N(Rf)2, CO(NRf)2, CH2N(Rf)2, 메틸렌디옥시, CN, CO2Rf, OC(O)Rf또는 NHC(O)Rf이고;Y is H, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkoxycarbonyl, F, Cl, Br, I CF 3, OR f, S (O) k R f, COR f, NO 2 , N (R f ) 2 , CO (NR f ) 2 , CH 2 N (R f ) 2 , methylenedioxy, CN, CO 2 R f , OC (O) R f or NHC (O) R f ;

Rh는 (CH2)nCO2Rf이고;R h is (CH 2 ) n CO 2 R f ;

B는이다.B is to be.

1993년 5월 5일자로 공개된 하르트만 등의 EP 제0540 331호에는 하기 화학식 XIV의 화합물이 개시되어 있다.In EP 0540 331 of Hartmann et al., Published May 5, 1993, compounds of the formula XIV are disclosed.

L*은 -C(O)NRg-(CH2)-, -C(O)-(CH2)q-, NRg-(CH2)q-, -O-(CH2)q-, 또는 S(O)k-(CH2)q-이다.L * is -C (O) NR g - ( CH 2) -, -C (O) - (CH 2) q -, NR g - (CH 2) q -, -O- (CH 2) q -, or S (O) k - (CH 2) q - is.

1993년 3월 3일자로 공개된 수기하라(Sugihara) 등의 EP 제0 529,858호에는 하기 화학식 XV의 화학식이 개시되어 있다.EP 0 529,858 of Sugihara et al., Published March 3, 1993, discloses the formula of the formula XV.

1992년 5월 6일자로 공개된 힘메스바크(Himmeisbach) 등의 EP 제0 483 667호에는 하기 화학식 XVI의 화학식이 개시되어 있다.EP 0 483 667 of Himmeisbach et al., Published May 6, 1992, discloses the formula of formula XVI.

식 중,Wherein,

Y 는 H, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시카르보닐, F, Cl, Br, I CF3, ORf, S(O)kRf, CORf1, NO2, N(Rf)2, CO(NRf)2, CH2N(Rf)2, 메틸렌디옥시, CN, CO2Rf, OC(O)Rf또는 NHC(O)Rf이다.Y is H, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkoxycarbonyl, F, Cl, Br, I CF 3, OR f, S (O) k R f, COR f1, NO 2 (R f ) 2 , CO (NR f ) 2 , CH 2 N (R f ) 2 , methylenedioxy, CN, CO 2 R f , OC (O) R f or NHC (O) R f .

1993년 11월 3일자로 공개된 린쯔(Linz) 등의 EP 제0 567 968호에는 하기 화학식 XVII의 화학식이 개시되어 있다.EP 0 567 968 to Linz et al., Published November 3, 1993, discloses the formula of formula XVII.

1993년 4월 28일자로 공개된 보비(Bovy) 등의 EP 제0 539 343호에는 하기 화학식 XVIII의 화학식이 개시되어 있다.EP 0 539 343 of Bovy et al., Published April 28, 1993, discloses the formula of formula XVIII.

식 중,Wherein,

Rd는 Het-C0-6알킬이고;R d is Het-C 0-6 alkyl;

Z", Z"'은 각각 수소, C1-4알킬, 할로, ORf, CN, S(O)kRf, CO2Rf또는 OH이다.Z "and Z"'are each hydrogen, C 1-4 alkyl, halo, OR f , CN, S (O) k R f , CO 2 R f or OH.

특정 피브리노겐 템플릿을 포함하는 본 발명의 화합물은 실시예에서 명명된다. 이들 실시예는 본 발명을 예증하기 위한 것으로 본 발명의 범주를 제한하지 않는다.Compounds of the invention comprising a particular fibrinogen template are named in the Examples. These examples are provided for illustrating the present invention and do not limit the scope of the present invention.

본 발명에 사용되는 피브리노겐 수용체 템플릿에 대한 상기 서술은 계류중인 공개 특허 출원으로부터 취하였다. 상기 템플릿의 제조 방법 및 상기 템플릿을 사용하는 특정 화합물을 포함하는 전체 기재내용에 관하여 상기 특허 출원을 참조해야하며 상기 특허 출원의 전체 명세서가 참고문헌으로 본원에 인용된다.The above description of the fibrinogen receptor template used in the present invention is taken from the pending public patent application. Reference should be made to the above patent application with respect to the entire contents of the process, including the method of making the template and the specific compound using the template, and the entire specification of the patent application is incorporated herein by reference.

하기 표 II는 본 발명을 수행하는데 유용한 심 구조를 갖는 기타 피브리노겐 수용체 길항제를 서술하고 있다. 상기 템플릿의 제조 방법 및 상기 템플릿을 사용하는 특정 화합물을 포함하는 전체 기재 내용에 관하여 상기 특허 출원을 참조해야하며 상기 특허 출원의 전체 명세서가 참고 문헌으로 본원에 인용된다. 임의로 융합된 질소-함유 5-원 고리에 결합된 임의의 피브리노겐 수용체 길항제도 본원에 서술된 신규한 유용성을 가질것으로 생각되므로, 하기 목록은 본 발명을 제한하는 것은 아니다.Table II below describes other fibrinogen receptor antagonists with cardiac structures useful for carrying out the present invention. Reference should be made to the above patent application with respect to the entire contents of the process, including the method of making the template and the specific compound using the template, and the entire specification of the patent application is incorporated herein by reference. Any of the fibrinogen receptor antagonists conjugated to the optionally fused nitrogen-containing 5-membered ring is also contemplated to have the novel utility described herein, so the following list is not intended to limit the invention.

<표 II><Table II>

아디르 에 꽁빠그니 (Adir et Compagnie)Adir et Compagnie

FR 928004, 1992년 6월 30일, Fauchere, J. L. 등FR 928004, June 30, 1992, Fauchere, J. L. et al.

EP 0578535, 1993년 6월 29일, Fauchere, J. L. 등 : X-RGDW-OH 유사체 (X 는 양이온성 아민 함유) 를 서술.EP 0578535, June 29, 1993, Fauchere, J. L. et al. Describes the X-RGDW-OH analogue (X contains a cationic amine).

CA 2128560, 1995년 1월 24일, Godfroid, J-J 등, 치환 피페라진.CA 2128560, January 24, 1995, Godfroid, J-J, etc., substituted piperazine.

아사히 브레베리스 (Asahi Breweries, Ltd.)Asahi Breweries, Ltd.

JP 05239030, 1993년 9월 17일, 아미노메틸테트라히드로이소퀴놀린.JP 05239030, Sep. 17, 1993, aminomethyltetrahydroisoquinoline.

아사히 글래스 (Asahi Glass)Asahi Glass

WO 90/02751, Ohba, M. 등, : 1989년 9월 8일 : 시클릭 RGD-함유 펩티드 서술.WO 90/02751, Ohba, M. et al., September 8, 1989: Cyclic RGD-containing peptide description.

WO 90/115950, 1990년 3월 22일, Ohba, M. 등WO 90/115950, March 22, 1990, Ohba, M., et al.

EP 0406428, 1/9/91 : 시클릭 RGD-함유 펩티드 서술.EP 0406428, 1/9/91: Cyclic RGD-containing peptide description.

WO 92/09627, Isoai, A. 등: 1991년 11월 29일 : 시클릭 RGD-함유 펩티드 서술.WO 92/09627, Isoai, A. et al .: November 29, 1991: Description of cyclic RGD-containing peptides.

카젤라 아게 (Cassella AG)Cassella AG

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DE 224414, 1993년 7월 6일, Zoller, G. 등 : 5-m-구아니디노페닐-2,4-디옥소이미다졸리딘-3-일)아세틸-Asp-Phg 서술.DE 224414, July 6, 1993, Zoller, G. et al .: 5-m-guanidinophenyl-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl) acetyl-Asp-Phg.

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DE 4301747, (Der 94-235891/29) 1994년 7월 28일, Zoller, G. 등 : 5-m-구아니디노페닐-2,4-디옥소이미다졸리딘-3-일)아세틸-Asp-Phg 유사체 서술.Zoller, G. et al .: 5-m-guanidinophenyl-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl) acetyl- Asp-Phg analogue description.

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키론 (Chiron)Chiron

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시바 가이기 (Ciba Geigy)Ciba Geigy

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COR 테라퓨틱스(Therapeutics)COR Therapeutics

WO 90/15620, 1990년 6월 15일 : 시클릭 RGD-함유 펩티드 서술.WO 90/15620, June 15, 1990: Cyclic RGD-containing peptide description.

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WO 92/08472, 1992년 5월 29일, Scarborough, R. M. 등WO 92/08472, May 29, 1992, Scarborough, R. M. et al.

WO 93/223356, 1993년 4월 27일, Swift, R. L. 등 : 시클릭 RGD-함유 펩티드 서술.WO 93/223356, Apr. 27, 1993, Swift, R. L. et al: Cyclic RGD-containing peptides.

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Scarborough, R. M. : Rose, J, W. ; Hsu, M. A.: Phillips, D. R.; Fried, V.A.; Campbell, A. M.; Nunnizzi, L.; Charo, I.F., Barbourin, 시스트러루스 엠. 바르보우리의 독액으로부터의 GPIIb-IIIa-특이성 인테그린 길항제, J. Biol. Chem., 266, 9359, 1991.Scarborough, R. M.: Rose, J, W.; Hsu, M. A .: Phillips, D. R .; Fried, V. A .; Campbell, A. M .; Nunnizzi, L .; Charo, I. F., Barbourin, Systerruth M. GPIIb-IIIa-specific integrin antagonists from barbovar venom, J. Biol. Chem., 266, 9359, 1991.

다이이찌 제약 (Daiichi Pharm Co. Ltd.)Daiichi Pharm Co. Ltd.

JP 05078344-A (Der 93-140339/17) 1993년 3월 30일 : 비스-아미디노헤테로사이클스, 예를 들면 벤조푸란 서술.JP 05078344-A (Der 93-140339 / 17) March 30, 1993: Bis-amidinoheterocycles, such as benzofuran.

듀퐁 머크 (DuPont Merck)DuPont Merck (DuPont Merck)

WO 93/07170, 1993년 4월 15일 : 시클릭-RGD 함유 펩티드 서술.WO 93/07170, April 15, 1993: Cyclic-RGD-containing peptide description.

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EP 0410541, 1990년, 7월 25일, R.F. Nutt 등: 시클릭 RGD-함유 펩티드 서술.EP 0410541, July 25, 1990, R.F. Nutt et al .: Cyclic RGD-containing peptide description.

EP 0410767, 1990년, 7월 26일, R.F. Nutt 등: 선형 RGD-함유 펩티드 서술.EP 0410767, Jul. 26, 1990, R.F. Nutt et al .: Linear RGD-containing peptide description.

EP 0411833, 1990년, 7월 26일, R.F. Nutt 등: 시클릭 RGD-함유 펩티드 서술.EP 0411833, Jul. 26, 1990, R.F. Nutt et al .: Cyclic RGD-containing peptide description.

EP 0422937, 1990년, 10월 11일, R.F. Nutt 등: 시클릭 RGD-함유 펩티드 서술.EP 0422937, October 1990, R.F. Nutt et al .: Cyclic RGD-containing peptide description.

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닛뽕 스틸사 (Nippon Steel Corp)Nippon Steel Corp.

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오노 제약 (ONO Pharmaceuticals)ONO Pharmaceuticals

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로체(Roche)Roche

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롱-쁠랑 로레르 (Rhone-Poulenc Rorer)Rhone-Poulenc Rorer

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산도스 (Sandoz)Sandoz

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세알레/몬산토 (Searle/Monsanto)Sealle / Monsanto (Searle / Monsanto)

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Collen, D.; Lu, H.R.; Stassen, J.-M.; Vreys, I.; Yasauda, T.; Bunting, S.; Gold, H.K., 혈소판-매개 혈전증의 동물 모델에서 합성 혈소판 GPIIb/IIIa 억제제를 사용한 항혈전 효과 및 출혈 시간 연장. Thrombosis and Haemostasis, 71, 95, 1994.Collen, D .; Lu, H. R .; Stassen, J.-M .; Vreys, I .; Yasauda, T .; Bunting, S .; Gold, H.K., Antithrombotic effect and prolongation of bleeding time using synthetic platelet GPIIb / IIIa inhibitor in animal models of platelet-mediated thrombosis. Thrombosis and Haemostasis, 71, 95, 1994.

템플 유 (Temple U.)Temple U.

WO 9409036, (Der 94-151248/18), 1994년 4월 28일, 디스인테그린 펩티드 서술.WO 94409036, (Der 94-151248 / 18), April 28, 1994, Desintegrin peptide description.

테루모 가부시끼가이샤 (Terumo KK)Terumo KK (Terumo KK)

JP 6279389, 1994년 10월 4일, Obama, H. 등 : 3-(4-아미디노페닐옥시메틸)페닐아미도프로피온산 유사체 (ala Roche I-35) 서술.JP 6279389, Oct. 4, 1994, Obama, H. et al .: description of 3- (4-amidinophenyloxymethyl) phenylamidopropionic acid analogue (ala Roche I-35).

칼 토메/베링거 인겔하임 (Karl Thomae/Boehringer Ingelheim)Karl Thomae / Boehringer Ingelheim

EP 0483667, 1992년 5월 6일, Himmelsbach, F. 등 : 아미디노비페닐옥시메틸-2-피롤리디논-아세트산 서술.EP 0483667, May 6, 1992, Himmelsbach, F., et al .: Amidinobiphenyloxymethyl-2-pyrrolidinone-acetic acid.

EP 0496378, 1992년 1월 22일, Himmelsbach, F. 등 : 아미디노비페닐아미노카르보닐시클로헥실카르복실산 유사체 서술.EP 0496378, Jan. 22, 1992, Himmelsbach, F. et al: Amidinobiphenylaminocarbonylcyclohexylcarboxylic acid analogues.

EP 0503548, 1992년 9월 16일, Himmelsbach, F. 등 : 아미디노페닐피롤리디논-페닐프로피온산 유사체 서술.EP 0503548, September 16, 1992, Himmelsbach, F., et al: Amidinophenylpyrrolidinone-phenylpropionic acid analogues.

AU A-86929/91, 1992년 5월 7일, Himmelsbach, F. 등 : 아미디노페닐 화합물 서술.AU A-86929/91, May 7, 1992, Himmelsbach, F. et al.: Amidino phenyl compound description.

EP 0528369, 1993년 2월 24일, Austel, V. 등: 아미디노비페닐옥시메틸-2-피롤리디논-아세트산 서술.EP 0528369, Feb. 24, 1993, Austel, V. et al .: Amidinobiphenyloxymethyl-2-pyrrolidinone-acetic acid.

EP 0537696, 1993년 4월 21일, Linz, G. 등: 아미디노페닐-피리다진 유사체 서술.EP 0537696, Apr. 21, 1993, Linz, G. et al .: Amidino-phenyl-pyridazine analogues.

DE 4124942, 1993년 1월 28일, Himmelsbach, F. 등 : 아미디노트리아릴프로피온산 유사체 서술.DE 4124942, Jan. 28, 1993, Himmelsbach, F. et al .: Amidino-triarylpropionic acid analogues.

DE 4129603, 1993년 3월 11일, Pieper, H. 등 : 아미디노비페닐벤즈이미다졸 서술.DE 4129603, Mar. 11, 1993, Pieper, H. et al .: Amidino biphenyl benzimidazole description.

EP 0547517 A1, (Der 93-198544) 1993년 6월 23일, Soyka, R. 등: 피리딜 화합물 서술.EP 0547517 A1, (Der 93-198544) June 23, 1993, Soyka, R. et al .: Description of pyridyl compounds.

EP 0567966, 1993년 11월 3일, Himmelsbach, F. 등 : 아미디노비페닐옥시메틸-2-피롤리디논-아세트산 서술.EP 0567966, Nov. 3, 1993, Himmelsbach, F., et al .: Amidinobiphenyloxymethyl-2-pyrrolidinone-acetic acid.

EP 0567967, 1993년 11월 3일, Weisenberger, J. 등 : 아미디노비페닐옥시메틸-2-피롤리디논-아세트산 서술.EP 0567967, November 3, 1993, Weisenberger, J., et al .: Amidino biphenyloxymethyl-2-pyrrolidinone-acetic acid description.

EP 0567968, 1993년 11월 3일, Linz, G. 등 : 아미디노비페닐-락탐-아세트산 및 아미디노페닐락탐페닐프로피온산 유사체 서술.EP 0567968, Nov. 3, 1993, Linz, G. et al .: Amidinobiphenyl-lactam-acetic acid and amidinophenylactam phenylpropionic acid analogues.

EP 0574808, 1993년 6월 11일, Pieper, H. 등 : 아미디노비페닐-X-아세트산 에스테르 유사체 서술.EP 0574808, June 11, 1993, Pieper, H. et al .: Amidino biphenyl-X-acetic acid ester analogues.

Der 93-406657/51, Austel, V.., et al, : 아미디노비페닐 유사체 서술.Der 93-406657 / 51, Austel, V., et al,: Amidino biphenyl analogues.

EP 587134, (Der 94-085077/11) 1994년 3월 16일, Himmerlsbach, F.D.D. 등 : 아미디노페닐트리아졸론 유사체 서술.EP 587134, (Der 94-085077 / 11), March 16, 1994, Himmerlsbach, F.D.D. Etc. Amidino phenyltriazolone analogue description.

EP 589874, 1994년 4월 6일, Grell, W. 등EP 589874, Apr. 6, 1994, Grell, W. et al.

(P534005), DE 4234295, 1994년 4월 14일, Pieper, H. 등, 헤테로아릴-아자시클로헥실카르복실산 유사체 서술.(P534005), DE 4234295, 14 April 1994, Pieper, H., et al., Heteroaryl-azacyclohexylcarboxylic acid analogues.

EP 0592949, 1994년 4월 20일, Pieper, H.,D. 등, 아미디노페닐-4-피페리딘아미도-4-시클로헥실카르복시산 유사체 서술.EP 0592949, Apr. 20, 1994, Pieper, H., D. Amidino phenyl-4-piperidinamido-4-cyclohexylcarboxylic acid analogue description.

EP 596326, 1994년 5월 11일, Maier, R. 등EP 596326, May 11, 1994, Maier, R. et al.

DE 4241632, 1994년 6월 15일, Himmelsbach, F. 등 피페리디노페닐아미도-페닐프로피오닐 유사체 서술.DE 4241632, June 15, 1994, Himmelsbach, F. et al. Described piperidino phenylamido-phenylpropionyl analogs.

EP 0604800 1994년 7월 6일, Himmelsbach, F. 등 피페리디노페닐아미도-페닐알라닌 유사체 서술.EP 0604800 July 6, 1994, Himmelsbach, F. et al. Described piperidino phenylamido-phenylalanine analogue.

DE 4302051, (Der 94-235999/29) 1994년 7월 28일, 2H-피라졸-5-온을 함유하는 화합물 서술.DE 4302051, (Der 94-235999 / 29) July 28, 1994, description of compounds containing 2H-pyrazol-5-one.

EP 0608858 A, 1994년 8월 3일, Linz, G.D. 등, 아미디노-비페닐 화합물 서술.EP 0608858 A, Aug. 3, 1994, Linz, G.D. Describe amidino-biphenyl compounds.

DE 4304650, (Der 94-256165/32) 1994년 8월 18일, Austel, V. 등, 5,6 템플릿을 갖는 화합물 서술.DE 4304650, (Der 94-256165 / 32) August 18, 1994, Austel, V. et al., 5,6 description of compounds with templates.

EP 611660, 1994년 8월 24일, Austel, V. 등, 트리시클릭 템플릿 서술.EP 611660, August 24, 1994, Austel, V., et al., Trichiral template description.

DE 4305388, (Der 94-264904/33), 1994년 8월 25일, Himmelsbach, F. 등 6,6 및 7,6 템플릿 서술.DE 4305388, (Der 94-264904 / 33), August 25, 1994, Himmelsbach, F. et al.

(P5D4005), EP 612741, (Der 94-265886/33), 1994년 8월 31일, Himmelsbach, F. 등 6,6 및 7,6 템플릿 서술.(P5D4005), EP 612741, (Der 94-265886 / 33), August 31, 1994, Himmelsbach, F. et al.

EP 0639575 A, 1995년 2월 22일, Linz, G. 등 : 테트라히드로티아졸로-[5,4,c]피리딘 양이온 치환 서술.EP 0639575 A, Feb. 22, 1995, Linz, G. et al .: Tetrahydrothiazolo- [5,4. C] pyridine cationic substitutional description.

DE 4324580, 1995년 1월 15일, Linz, G. 등DE 4324580, Jan. 15, 1995, Linz, G. et al.

EP 0638553, 1995년 2월 15일, Himmelsbach, F. 등EP 0638553, Feb. 15, 1995, Himmelsbach, F. et al.

F. Hummelsbach 등 V. Austel, G. Kruger, H. Pieper, H. Weisenberger, T.H. Muller, and W.G. Eisert, in XIIth Int. Symp. on Med. Chem. Basel, Book of Abstracts, 47, 1992.F. Hummelsbach et al. V. Austel, G. Kruger, H. Pieper, H. Weisenberger, T.H. Muller, and W.G. Eisert, in XIIth Int. Symp. on Med. Chem. Basel, Book of Abstracts, 47, 1992.

V. Austel, W. Eisert, F. Himmelsbach, G. Kruger, G. Linz, T. Muller, H. Pieper, and J. Weisenberger, Natl. Mtg. Amer. Chem. Soc. Book of Abstracts, Denver. Div. Med. Chem. 1993.V. Austel, W. Eisert, F. Himmelsbach, G. Kruger, G. Linz, T. Muller, H. Pieper, and J. Weisenberger, Natl. Mtg. Amer. Chem. Soc. Book of Abstracts, Denver. Div. Med. Chem. 1993.

Muller, T.H.; Schurer, H.; Waldmann, L.; Bauer, E.; F. Himmelsbach, F.; Binder, K., 생쥐 및 원숭이에서 비-펩티드 피브리노겐 수용체 길항제 BIBU 52 의 전약제인 BIBU 104 의 경구 활성, Thromb, Haem, 69, 975, 1993.Muller, T. H .; Schurer, H .; Waldmann, L .; Bauer, E .; F. Himmelsbach, F .; Binder, K., Oral activity of BIBU 104, a prodrug of the non-peptide fibrinogen receptor antagonist BIBU 52 in mice and monkeys, Thromb, Haem, 69, 975, 1993.

캘리포니아 대학 (Univ. California)University of California (Univ.

WO 94/14848, 1994년 7월 7일, Zanetti. M. CDR 로부터의 RGD 펩티드.WO 94/14848, July 7, 1994, Zanetti. M. RGD peptides from CDRs.

뉴욕 대학 (Univ. New York)New York University (Univ. New York)

WO 94/00144, 1993년 6월 29일, Ojima, I. 등 : RGD 펩티드 다량체 서술.WO 94/00144, June 29, 1993, Ojima, I., et al .: RGD Peptide Mass Spectrometry.

에다 연구소 (Yeda Res. and Dev. co.)Yeda Res. And Dev. Co.

We 93/09795, (Der 93-182236/22), Lido, O. 등 : 구아니디노펜탄산 유사체 서술.We 93/09795, (Der 93-182236 / 22), Lido, O. et al .: Guanidinopentanoic acid analogue description.

제네카 (Zeneca)Zeneca

WO 9422834, 1994년 10월 13일, Wayne, M. G. 등 피리디노피페라지노페닐카르보닐-아미노산 서술.WO 9422834, October 13, 1994, Wayne, M. G. et al., Pyridinopiperazinophenylcarbonyl-amino acid description.

WO 9422835, 1994년 10월 13일, Wayne, M. G. 등. 피리디노피페리디노아미도페닐아세트산 서술.WO 9422835, October 13, 1994, Wayne, M. G. et al. Describes pyridinopiperidinoamidophenylacetic acid.

EP 632016, 1995년 1월 4일, Brewster, A.G. 등 피리디노프로피오닐히드라지닐벤조일 유사체 서술.EP 632016, Jan. 4, 1995, Brewster, A.G. Described isopyridinopropionyl hydrazinyl benzoyl analog.

EO 632019, 1995년 1월 4일, Brown, G., Shute, R.E.EO 632019, Jan. 4, 1995, Brown, G., Shute, R.E.

EO 632020, 1995년 1월 4일, Brown, G., Shute, R.E.EO 632020, Jan. 4, 1995, Brown, G., Shute, R.E.

본 발명의 화합물이 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 경우에, 달리 명시되지 않는 한 본 발명은 통상의 기술에 의해 합성 및 분해될 수 있는 각각의 독특한 비-라세믹 화합물을 포함한다. 화합물이 불포화 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 경우에, 시스 (Z) 및 트랜스 (E) 이성질체 모두는 본 발명의 범위에 속한다. 특정 위치에서 특정 치환체의 의미는, 달리 명시되지 않는한 이의 의미 또는 다른 치환체의 의미와는 독립적이다.When the compounds of the present invention have one or more chiral centers, the present invention includes each unique non-racemic compound that can be synthesized and decomposed by conventional techniques, unless otherwise specified. When the compound has an unsaturated carbon-carbon double bond, both the cis (Z) and trans (E) isomers fall within the scope of the present invention. The meaning of a particular substituent at a particular position is independent of its meaning or meaning of another substituent unless otherwise specified.

펩티드 및 화학 기술 분야에 보통 사용되는 약자 및 기호가 본 발명을 서술하기 위해 본원에 사용되고 있다. 일반적으로, 아미노산 약자는 IUPAC-IUB 연합 위원회의 문헌[Eur. J. Biochem., 158, 9 (1984)]에 서술된 바의 생화학 명명법을 따른다.Abbreviations and symbols commonly used in the art of peptide and chemical technology are used herein to describe the present invention. In general, amino acid abbreviations are defined by the IUPAC-IUB association committee, Eur. J. Biochem., 158, 9 (1984)].

본원에 사용된 C1-4알킬은 탄소수 1 내지 4 의 임의로 치환된 알킬기를 의미하며, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 및 t-부틸을 포함한다. 또한 C1-6알킬은 펜틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 및 헥실 및 그의 단순 지방족 이성질체를 포함한다. C0-4알킬 및 C0-6알킬은 또한 알킬기의 존재가 필수적이지 않음을 나타낸다 (예를 들면, 공유 결합의 존재).As used herein, C 1-4 alkyl means an optionally substituted alkyl group of 1 to 4 carbon atoms and includes methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, and t-butyl. C 1-6 alkyl also includes pentyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, and hexyl and the simple aliphatic isomers thereof. C 0-4 alkyl and C 0-6 alkyl also indicate that the presence of an alkyl group is not essential (e.g., the presence of a covalent bond).

C1-4알킬 또는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐 또는 C1-6옥소알킬이 임의로 치환기 Rx에 의해 치환될수 있으며, Rx는 탄소 상에 존재하여 안정한 구조를 초래하고 통상의 합성 기술에 의해 입수 가능하다. Rx에 대한 적당한 기로는 C1-4알킬, OR1, SR1, C1-4알킬, C1-4알킬술포닐, C1-4알킬술폭시, -CN, N(R1)2, CH2N(R1)2, -NO2, -CF3,-CO2R1-CON(R1)2, -COR1, -NR1C(O)R1, OH, F, Cl, Br, I, N3또는 CF3S(O)r- (r 은 0 내지 2)이 있다.C 1-4 alkyl or C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl or C 1-6 alkyl and oxo be optionally substituted by a substituent R x, R x is present in the on-carbon Resulting in a stable structure and can be obtained by conventional synthetic techniques. Suitable groups for R x include C 1-4 alkyl, OR 1 , SR 1 , C 1-4 alkyl, C 1-4 alkylsulfonyl, C 1-4 alkylsulfoxy, -CN, N (R 1 ) 2 , CH 2 N (R 1) 2, -NO 2, -CF 3, -CO 2 R 1 -CON (R 1) 2, -COR 1, -NR 1 C (O) R 1, OH, F, Cl , Br, I, N 3 or CF 3 S (O) r- is the (r is from 0 to 2).

본원에 사용된 바의 Ar 또는 아릴은 페닐 또는 나프틸, 또는 알킬에 대해 상기 정의된 바와 같은 1 내지 3 개의 치환기, 특히 C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알킬티오, 트리플루오로알킬, N3, OH, CO2H, F, Cl, Br 또는 I 에 의해 치환된 페닐 또는 나프틸을 의미한다.Ar or aryl as used herein refers to phenyl or naphthyl, or phenyl substituted with one to three substituents as defined above for alkyl, especially C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkylthio, means alkyl, N 3, OH, CO 2 H, F, Cl, Br or phenyl or naphthyl substituted by naphthyl I-trifluoromethyl.

Het 또는 헤테로사이클은 통상의 화학 합성에 의해 안정하고 사용가능하며, 질소, 산소 및 황의 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로사이클을 함유하는 임의로 치환된 5 또는 6 원 모노시클릭 고리, 또는 9 또는 10 원 비시클릭 고리를 의미한다. 헤테로사이클의 예로는 벤조푸릴, 벤즈이미다졸, 벤조피란, 벤조티오펜, 비오틴, 푸란, 이미다졸, 인돌린, 몰폴린, 피페리딘, 피페라진, 피롤, 피롤리딘, 피리딘, 트라히드로피리딘, 피리딘, 티아졸, 티오펜, 퀴놀린, 이소퀴놀린 및 테트라- 및 퍼히드로-퀴놀린 및 이소퀴놀린이 있다. 화학합성에 의해 입수가능하고 안정한, 알킬기에 대해 상기 정의된 바와 같은, Het 고리상의 3 개 이하의 치환기의 가능한 어떠한 조합도 본 발명의 범위내이다.Het or heterocycle is stable and usable by conventional chemical synthesis and is an optionally substituted 5- or 6-membered monocyclic ring containing 1-3 heteroatoms selected from the group of nitrogen, oxygen and sulfur, or 9 or 10 Quot; refers to a cyclic non-cyclic ring. Examples of heterocycles include benzofuryl, benzimidazole, benzopyran, benzothiophene, biotin, furan, imidazole, indolin, morpholine, piperidine, piperazine, pyrrole, pyrrolidine, pyridine, tetrahydropyridine , Pyridine, thiazole, thiophene, quinoline, isoquinoline and tetra- and perhydro-quinoline and isoquinoline. Any possible combination of up to three substituents on the Het ring, as defined above for an alkyl group, which is available and stable by chemical synthesis, is within the scope of the present invention.

C3-7시클로알킬은 탄소수 3 내지 7 의 임의로 치환된 카르보시클릭 고리계를 말하며, 이는 두개 이하의 불포화 탄소-탄소 결합을 함유할수 있다. C3-7시클로알킬의 전형적인 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐 및 시클로헵틸이 있다. 화학합성에 의해 입수가능하고 안정한, 알킬기에 대해 상기 정의된 바와 같은, 시클로알킬 고리상의 3 개 이하의 치환기의 어떠한 조합도 본 발명의 범위내이다.C 3-7 cycloalkyl refers to an optionally substituted carbocyclic ring system having from 3 to 7 carbon atoms, which may contain up to two unsaturated carbon-carbon bonds. Typical examples of C 3-7 cycloalkyl include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, and cycloheptyl. Any combination of up to three substituents on the cycloalkyl ring, as defined above for alkyl groups, which are available and stable by chemical synthesis are within the scope of the invention.

Rb및 Rc가 함께 결합하여 Rb및 Rc가 부착된 고리에 융합된 5-원 또는 6-원 방향족 또는 비-방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 형성된 고리는일반적으로 Het에 대해 상기 기재된 것들로부터 선택된 5원 또는 6원 헤테로사이클이거나 페닐, 시클로헥실 또는 시클로펜틸 고리일 것이다. 바람직하게, Rb및 Rc는 D1=D2-D3=D4 로서, 여기서 D1-D4가 각각 CH, N 또는 C-Rx이고, 단 D1-D4 중 두개 이하가 N이다. 가장 바람직하게, Rb및 Rc가 함께 결합하는 경우에 -CH=CH-CH=CH-기를 형성한다.R b and R c are taken together to form a 5-or 6-membered aromatic or non-aromatic carbocyclic or heterocyclic ring fused to a ring to which R b and R c are attached, Or a 5 or 6 membered heterocycle selected from those described above for Het, or a phenyl, cyclohexyl or cyclopentyl ring. Preferably, R b and R c are D 1 = D 2 -D 3 = D 4, wherein D 1 -D 4 are each CH, N or CR x with the proviso that not more than two of D 1 -D 4 are N. Most preferably, when R &lt; b & gt ; and R &lt; c &gt; are bonded together, they form a -CH = CH-CH = CH- group.

본원에서 특정 라디칼기들이 약자로 표시되어 있다. t-Bu는 삼차 부틸 라티칼을 말하며, Boc는 t-부틸옥시카르보닐 라디칼을 말하고, Fmoc는 플루오레닐메톡시카르보닐 라디칼을 말하고, Ph는 페닐 라디칼을 말하고, Cbz는 벤질옥시카르보닐 라디칼을 말하고, BrZ는 o-브로모벤질옥시카르보닐 라디칼을 말하고, ClZ는 o-클로로벤질옥시카르보닐 라디칼을 말하고, Bzl은 벤질 라디칼을 말하고, 4-MBzl은 4- 메틸 벤질 라디칼을 말하고, Me는 메틸을 말하고, Et는 에틸을 말하고, Ac는 아세틸을 말하고, Alk는 C1-4알킬을 말하고, Nph는 1- 또는 2-나프틸을 말하고 cHex는 시클로헥실을 말한다. Tet는 5-테트라졸릴을 말한다.Certain radical groups are abbreviated herein. t-Bu refers to tertiary butyl lacqual, Boc refers to t-butyloxycarbonyl radical, Fmoc refers to fluorenylmethoxycarbonyl radical, Ph refers to phenyl radical, Cbz refers to benzyloxycarbonyl radical BrZ refers to an o-bromobenzyloxycarbonyl radical, ClZ refers to an o-chlorobenzyloxycarbonyl radical, Bzl refers to a benzyl radical, 4-MBzl refers to a 4-methylbenzyl radical, Methyl refers to ethyl, Et refers to ethyl, Ac refers to acetyl, Alk refers to C 1-4 alkyl, Nph refers to 1- or 2-naphthyl, and cHex refers to cyclohexyl. Tet refers to 5-tetrazolyl.

본원에서 특정 시약들이 약자로 표시되어 있다. DCC는 디시클로헥실카르보디이미드를, DMAP는 디메틸아미노피리딘을, DIEA는 디이소프로필에틸 아민을, EDC는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드, 히드로클로라이드를 언급한다. HOBt는 1-히드록시벤조트리아졸을, THF는 테트라히드로푸란을, DIEA 는 디이소프로필에틸아민을, DME 는 디메톡시에탄올을, DMF는 디메틸 포름아미드를, NBS는 N-브로모-숙신이미드를, Pd/C는 탄소상 팔라듐 촉매를, PPA는 1-프로판포스폰산 시클릭 무수물을, DPPA는 디페닐포스포릴 아지드를, BOP는 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸-아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트를, HF는 히드로플루오르산을, TEA는 트리에틸아민을, TFA는 트리플루오로아세트산을, PCC는 피리디늄 클로로크로메이트를 언급한다.Certain reagents are abbreviated herein. DCC refers to dicyclohexylcarbodiimide, DMAP refers to dimethylaminopyridine, DIEA refers to diisopropylethylamine, EDC refers to 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide, hydrochloride . HOBt is 1-hydroxybenzotriazole, THF is tetrahydrofuran, DIEA is diisopropylethylamine, DME is dimethoxyethanol, DMF is dimethylformamide, NBS is N-bromo-succinic acid Propanephosphonic acid cyclic anhydride; DPPA is diphenylphosphoryl azide; BOP is benzotriazol-1-yloxy-tris (dimethyl- Amino) phosphonium hexafluorophosphate, HF refers to hydrofluoric acid, TEA refers to triethylamine, TFA refers to trifluoroacetic acid, and PCC refers to pyridinium chlorochromate.

화학식 I - V 의 화합물은, 예를 들면 화학식 XIX 의 화합물을 화학식 XX 의 화합물과 당업계에일반적으로 공지된 방법에 의해 반응시켜 제조된다.Compounds of formula I-V are prepared, for example, by reacting compounds of formula (XIX) with compounds of formula (XX) by methods generally known in the art.

(식 중, L1및 L2는 반응하여 W 부분에서 공유결합을 형성할 수 있는 기이다)(Wherein L &lt; 1 &gt; and L &lt; 2 &gt; are groups capable of reacting to form a covalent bond in the W part)

전형적인 방법으로는, 아미드 결합을 형성하는 커플링, 친핵성 치환 반응 및 팔라튬 촉매 커플링을 포함한다. 예를 들면, W가 에테르 또는 아민 결합을 함유하는 경우에, 이 결합은 변위 반응에 의해 형성될 수 있고 L1및 L2중 하나는 아미노 또는 히드록시기를 함유할 것이고 나머지는 치환가능한 기, 예를 들면 클로로, 브로모 또는 요오도기를 함유할 것이다. W가 아미드 결합을 함유하는 경우에, 전형적으로 L1및 L2중 하나는 아미노기를 함유할 것이고 나머지는 카르복시기를 함유할 것이다. 다른 접근법으로, L1은 아릴 또는 헤테로아릴 브로마이드, 요오다이드 또는 트리플루오로메틸술포닐옥시 유도체일 수 있고 L2는 아미노기를 함유하고 아미드 결합은 디메틸포름아미드 또는 톨루엔과 같은 적당한 용매내에서 일산화탄소와 팔라듐-촉매화 아미노카르보닐화에 의해 형성될수 있다.Typical methods include coupling to form amide bonds, nucleophilic substitution reactions, and palladium catalyzed coupling. For example, when W contains an ether or an amine linkage, this bond may be formed by a displacement reaction, one of L 1 and L 2 will contain an amino or hydroxy group and the remainder is a displaceable group, For example, chloro, bromo or iodo groups. When W contains an amide bond, typically one of L &lt; 1 &gt; and L &lt; 2 &gt; will contain an amino group and the remainder will contain a carboxy group. In another approach, L &lt; 1 &gt; may be an aryl or heteroaryl bromide, iodide or trifluoromethylsulfonyloxy derivative, L &lt; 2 &gt; contains an amino group and the amide bond is carbon monoxide And palladium-catalyzed aminocarbonylation.

L1및 L2의 정확한 동일성은 결합 형성 부위에 따라 좌우될 것이 자명하다. 결합 -(CHR")r-U-(CHR")s-V- 의일반 제조 방법은 예를 들면 EP-A 제0 372 486호 및 EP-A 제0 381 033호 및 EP-A 제0 478 363호에 서술되어 있으며, 이는 참고 문헌으로 본원에 인용된다.It is clear that the exact identity of L 1 and L 2 will depend on the bond forming site. The general method of preparation of the linkage- (CHR ") r -U- (CHR") s -V- is for example described in EP-A 0 372 486 and EP-A 0 381 033 and EP- 363, the disclosures of which are incorporated herein by reference.

예를 들면, V 가 CONH 라면, L1은 -NH2일 것이고, L2는 OH (산에서) 또는 Cl (산 염화물에서)일 것이고, R6"은 W-(CR'2)q-Z-(CR'R10)r-U-(CR'2)s-C(O)일 수 있으며, 작용기들은 임의로 보호될 수 있다. 예를 들면 R6"은 (벤질옥시카르보닐-아미디노)벤조일- 또는 (Nα-Boc,Nguan-Tos)아르기닐-일 수 있다. L2가 OH 인 경우에, 커플링제가 사용된다.For example, if V is CONH, L 1 will be -NH 2 , L 2 will be OH (in acid) or Cl (in acid chloride) and R 6 " is W- (CR ' 2 ) q -Z - (- amidino benzyloxycarbonyl). R 6 "is (CR'R 10) r can be a -U- (CR '2) s -C (O), the functional group may be optionally protected, for example, Benzoyl- or (N alpha -Boc, N guan- Toos) arginyl-. When L &lt; 2 &gt; is OH, a coupling agent is used.

유사하게, V가 NHCO 라면, L1은 -CO2H 또는 CO-Cl일 수 있고, L2는 -NH2일 수 있고, R6"는 W-(CR'2)q-Z-(CR'R10)r-U-(CR'2)s-일 수 있다. 예를 들면, R6"은 (벤질옥시카르보닐-아미디노)페닐, (벤질옥시카르보닐아미노)메틸벤질- 또는 6-(벤질옥시카르보닐아미노)헥실-일 수 있다.Similarly, when V is NHCO, L 1 can be -CO 2 H or CO-Cl, L 2 can be -NH 2 , and R 6 " is W- (CR ' 2 ) q -Z- (CR 'R 10) r -U- (CR ' 2) s -. may be, for example, R 6 "is (benzyloxycarbonyl-amidino) phenyl, (benzyloxycarbonylamino) methyl benzyl-or 6 - (benzyloxycarbonylamino) hexyl-. &Lt; / RTI &gt;

V가 NHSO2라면, L1은 SO2Cl일 것이고, L2는 -NH2일 수 있고 R6"은 상기와 같을 수 있다. V가 SO2NH일 경우에, L1은 -NH2일 수 있고, L2는 SO2Cl일 수 있다. 상기 술포닐 클로라이드의 제조 방법은, 예를 들면 문헌[J. Org. Chem., 23, 1257 (1958)]에 기재되어 있다.When V is NHSO 2 , L 1 may be SO 2 Cl, L 2 may be -NH 2 , and R 6 " may be as above. When V is SO 2 NH, L 1 is -NH 2 L 2 can be SO 2 Cl. The method for preparing the sulfonyl chloride is described, for example, in J. Org. Chem., 23, 1257 (1958).

V가 CH=CH라면, L1은 -CHO일 것이고, L2는 CH=P-Ph3일 것이고, R6"W-(CR'2)q-Z-(CR'R10)r-U-(CR'2)-일 수 있다. 다른 방법으로는, L1이 CH=P-Ph3이고 L2가 CHO, 예를 들면 R6"가 W-(CR'2)q-Z-(CR'R10)r-U-(CR'2)s-1-CHO일 수 있다.If V is CH = CH, L 1 will be -CHO, L 2 is P = CH-Ph 3 days will, R 6 "W- (CR ' 2) q -Z- (CR'R 10) r -U - (CR ' 2 ) - Alternatively, L 1 is CH = P-Ph 3 and L 2 is CHO, for example R 6 " is W- (CR' 2 ) q -Z- ( CR'R 10 ) r -U- (CR ' 2 ) s-1 -CHO.

V가 CH2CH2인 경우에는, V가 CH=CH 인 적당한 보호된 화합물의 환원에 의해 얻어진다.When V is CH 2 CH 2 , it is obtained by reduction of an appropriate protected compound wherein V is CH = CH.

V가 CH2O, CH2N 또는 C≡C 인 경우에, L1은 각각 -OH, -NH 또는 -C≡CH일 수 있고; L2는 -Br일 수 있고; R6"'은 W-(CR' 2)q-Z-(CR'R10)r-U-(CR' 2)s-일 수 있다. 예를 들면, R6"은 (벤질옥시카르보닐아미노)-메틸벤질- 또는 2-(N-벤질-4-피페리디닐)-에틸일 수 있다. 유사하게, U 또는 V가 OCH2, NR'CH2또는 C≡C일수 있고, L1은 -CH2Br일 수 있고 L2는 -OH, -NH 또는 -C≡CH일 수 있다. 또는, U 또는 V가 C≡C인 경우에, L1은 Br, I 또는 CF3SO3일 수 있고, L2는 C≡CH일 수 있고 커플링은 팔라듐 및 염기에 의해 촉매될 수 있다.When V is CH 2 O, CH 2 N or C≡C, L 1 can each be -OH, -NH or -C≡CH; L 2 can be -Br; R 6 "' may be W- (CR ' 2 ) q -Z- (CR'R 10 ) r -U- (CR ' 2 ) s - For example, R 6" Amino) -methylbenzyl- or 2- (N-benzyl-4-piperidinyl) -ethyl. Similarly, U or V may be OCH 2 , NR'CH 2 or C≡C, L 1 may be -CH 2 Br, and L 2 may be -OH, -NH or -C≡CH. Alternatively, when U or V is C? C, L 1 may be Br, I or CF 3 SO 3 , L 2 may be C≡CH, and the coupling may be catalyzed by palladium and a base.

V가 CHOHCH2인 화합물은, V 가 CH=CH 인 적당히 보호된 화합물로부터 문헌[J.Org.Chem., 54, 1354 (1988)] 에 기재된 절차에 의해 제조할수 있다.V is CHOHCH 2 the compound may be V is prepared by the procedures described in the literature [J.Org.Chem., 54, 1354 ( 1988)] from a suitably protected compound is CH = CH.

V 가 CH2CHOH 인 화합물은, V 가 CH=CH 인 적당히 보호된 화합물로부터 문헌[Tet. Lett., 31, 231 (1990)] 에 기재된 바의 히드로보로화 및 염기성 산화에 의해 얻을수 있다.Compounds wherein V is CH 2 CHOH can be prepared from an appropriately protected compound wherein V is CH = CH in Tet. Lett., 31, 231 (1990), by basic hydrolysis and basic oxidation.

화학식 VI 의 중심 6-7 융합 고리계는 당업계에 널리 공지된 방법에 의해 제조된다 (예를 들면, Hynes 등, J. Het. Chem., 1988, 25, 1173; Muller 등, Helv. Chim. Acta., 1982, 65, 2118; Mori 등, Heterocylces, 1981, 16, 1491). 유사하게, 벤즈아제핀, 1,4-벤조티아제핀, 1,4-벤즈옥사제핀 및 1,4-벤조디아제핀의 제조 방법은 예를 들면 본디넬 등의 WO 제93/00095호 에 기재되어 있다.The central 6-7 fused ring system of formula VI is prepared by methods well known in the art (see, for example, Hynes et al., J. Het. Chem., 1988, 25, 1173; Muller et al., Helv. Chim. Acta., 1982, 65, 2118; Mori et al., Heterocylces, 1981, 16, 1491). Similarly, processes for preparing benzazepines, 1,4-benzothiazepines, 1,4-benzoxazepines and 1,4-benzodiazepines are described, for example, in WO 93/00095 to Bondinel et al.

하기 반응식에서 본 발명의 화합물의 제조에 대해 상술한다.The preparation of the compounds of the present invention is described in detail in the following reaction schemes.

a) EtOAc/LiN(TMS)2, THF; b) Et3SiH, BF3·OEt2, CH2Cl2; c) H2, 10% Pd/C, EtOH; d) EtSH, AlCl3, CH2Cl2; e) Tf2O, 2,6-루티딘, CH2Cl2; f) CO, KOAc, Pd(OAc)2, dppf, DMSO; g) 2-(메틸아미노메틸)벤젠이미다졸 이염산염, EDC, HOBt·H2O, (i-Pr)2NEt, CH3CN; h) 1.0 N NaOH, EtOH.a) EtOAc / LiN (TMS) 2 , THF; b) Et 3 SiH, BF 3 OEt 2 , CH 2 Cl 2 ; c) H 2 , 10% Pd / C, EtOH; d) EtSH, AlCl 3, CH 2 Cl 2; e) Tf 2 O, 2,6-lutidine, CH 2 Cl 2 ; f) CO, KOAc, Pd (OAc) 2 , dppf, DMSO; g) 2- (methylaminomethyl) benzenimidazole dihydrochloride, EDC, HOBt.H 2 O, (i-Pr) 2 NEt, CH 3 CN; h) 1.0 N NaOH, EtOH.

2-(4-메톡시페닐)-1-페닐에탄온(Chem, Ber. 1958, 91, 755-759)과 같은 적합하게 치환된 데옥시벤조인은, 적합한 아미드 염기, 예를 들면 리듐 디이소프로필아미드(LDA) 또는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(LiN(TMS)2)에 접하면서 에틸 아세테이트로부터 생성될 수 있는 에틸 아세테이트의 에놀레이트와 알돌형 반응하여 I-2가 얻어진다. 각종의 첨가제, 예를 들면 HMPA 또는 TMEDA 존재하에서 THF가 주로 사용되지만, 일반적으로 THF는 알돌 반응에 대한 정선된 용매이다. 3차 벤질 알코올의 환원을 위한일반적인 실험 계획안(Orphanopoulos 및 Smonu, Synth. Commun. 1988, 833)에 따라, 보론 트리플루오라이드 에테르에이트(BF3·OEt2)의 존재하에서 I-2와 트리에틸실란(Et3SiH)의 반응에 의해, 알코올의 β-제거 반응으로부터 유도된 올레핀계 생성물과 함께 I-3이 얻어진다. 올레핀계 생성물은, 예를 들면 메탄올, 에탄올 또는 에틸 아세테이트와 같은 적합한 불활성 용매 중에서, 활성탄 상의 팔라듐 금속(Pd/C)과 같은 팔라듐 촉매 상에서, 수소화에 의해 I-3로 용이하게 전환될 수 있다. I-4을 수득하기 위한 I-3의 메틸 에테르의 제거는, 불활성 용매, 예를 들면 CH2Cl2중에서, 루이스 산 촉매, 바람직하게는 무수 삼염화알루미늄(AlCl3) 존재하에서, 에탄티올(EtSH)과의 반응에 의해 이루어질 수 있다. 메틸 에테르의 제거를 위한 다른 유용한 방법은 문헌[Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis"(Wiley-Interscience 출판)]에 기재되어 있다. 알코올 I-4은, 불활성 용매,일반적으로 CH2Cl2중에서 2,6-루티딘과 같은 적합한 비친핵성 아민 염기의 존재하에서, 트리플루오로메탄술폰산 무수물(Tf2O)과의 반응에 의해, 그의 트리플루오로메탄술폰에이트 에스테르 I-5로 전환된다. I-5는, 아릴 트리플루오로메탄술폰산염의 카르복실레이트화를 위한 일반적인 방법(Cacchi 및 Lupi(Tet. Lett. 1992, 33, 3939))에 따라, 적합한 용매, 바람직하게는 DMSO 중에서, 아세트산칼륨, 1.1'-비스(디페닐포스피노)페로센(dppf), 및 팔라듐 촉매, 예를 들면 아세트산팔라튬(Pd(OAc)2)의 존재하에서, 일산화탄소(CO)와 반응한다. 얻어진 벤조산 유도체 I-6은, 예를 들면 EDC 및 HOBt, 또는 SOCl2를 사용하여 카르복실산의 활성 형태로 전환되고, 이어서 활성형은, DMF, CH2Cl2, 또는 CH3CN과 같은 적합한 용매 중에서 적합한 아민, 예를 들면 2-(메틸아미노메틸)메틸벤즈이미다졸 이염산염과 반응하여 I-7이 얻어진다. 산 중화의 요구 여부에 따라, 디이소프로필에틸아민((i-Pr)2NEt) 또는 피리딘과 같은 부가 염기가 사용될 수 있다. 카르복실산을 아미드로 전환시키는 다수의 부가적 방법은 공지되고 있고, 문헌["Compendium of Organic Synthetic Methods", Vol. I-VI. (Wiley-Interscience 출판)] 또는 문헌[Bodansky, "The Practice of Peptide Synthesis", (Springer-Verlag 출판)]과 같은 표준 참고 문헌에 실려있다. I-7의 에틸 에스테르는, 수성 염기, 예를 들면 수성 THF 중의 LiOH 또는 수성 메탄올 또는 에탄올 중의 NaOH를 사용하여 가수분해되고, 중간 카르복실레이트 염은 적합한 산, 예를 들면 TFA 또는 HCl에 의해 산화되어 카르복실산 I-8이 얻어진다. 다른 방법으로는, 중간 카르복실레이트 염은 단리되거나, 필요한 경우 유리 카르복실산의 카르복실레이트 염이 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.Suitably substituted deoxybenzoin such as 2- (4-methoxyphenyl) -1-phenylethanone (Chem, Ber. 1958, 91, 755-759) I-2 is obtained by aldol reaction with an enolate of ethyl acetate, which may be produced from ethyl acetate, in contact with propyl amide (LDA) or lithium bis (trimethylsilyl) amide (LiN (TMS) 2 ). Though THF is mainly used in the presence of various additives such as HMPA or TMEDA, THF is generally a selected solvent for the aldol reaction. According to a general experimental scheme for the reduction of tertiary benzyl alcohol (Orphanopoulos and Smonu, Synth. Commun. 1988, 833), I-2 and triethylsilane in the presence of boron trifluoride etherate (BF 3 .OEt 2 ) (Et 3 SiH), I-3 is obtained with the olefinic product derived from the? -Removalion reaction of the alcohol. The olefinic product can be readily converted to I-3 by hydrogenation over a palladium catalyst such as palladium metal (Pd / C) on activated carbon in a suitable inert solvent such as, for example, methanol, ethanol or ethyl acetate. Removal of the methyl ether of I-3 to obtain I-4 can be carried out in the presence of a Lewis acid catalyst, preferably anhydrous trichloride (AlCl 3 ), in an inert solvent such as CH 2 Cl 2 , ). &Lt; / RTI &gt; Other useful methods for the removal of methyl ether are described in Greene, &quot; Protective Groups in Organic Synthesis " (Wiley-Interscience). Alcohols I-4 can be obtained by reaction with trifluoromethanesulfonic anhydride (Tf 2 O) in the presence of a suitable non-nucleophilic amine base such as 2,6-lutidine in an inert solvent, generally CH 2 Cl 2 , Is converted to its trifluoromethanesulfonate ester I-5. I-5 is prepared according to the general method for the carboxylation of the aryl trifluoromethanesulfonic acid salt (Cacchi and Lupi (Tet. Lett. 1992, 33, 3939)) in a suitable solvent, preferably DMSO, , 1.1'- bis (diphenylphosphino) in the presence of ferrocene (dppf), and a palladium catalyst, for instance lithium acetate palladium (Pd (OAc) 2), reacts with carbon monoxide (CO). The resulting benzoic acid derivative I-6 is converted to the active form of the carboxylic acid using, for example, EDC and HOBt, or SOCl 2 , and the active form is then converted to the active form, such as DMF, CH 2 Cl 2 , or CH 3 CN For example, 2- (methylaminomethyl) methylbenzimidazole dihydrochloride in a solvent to obtain I-7. Depending on the need for acid neutralization, diisopropylethylamine ((i-Pr) 2 NEt) or an additional base such as pyridine may be used. A number of additional methods for converting carboxylic acids to amides are known and described in " Compendium of Organic Synthetic Methods &quot;, Vol. I-VI. (Wiley-Interscience publication) or Bodansky, &quot; The Practice of Peptide Synthesis &quot;, (Springer-Verlag Publ.). The ethyl ester of I-7 is hydrolyzed using aqueous bases, such as LiOH in aqueous THF or aqueous methanol or NaOH in ethanol, and the intermediate carboxylate salt is oxidized with a suitable acid, such as TFA or HCl Whereby a carboxylic acid I-8 is obtained. Alternatively, the intermediate carboxylate salt may be isolated or, if desired, the carboxylate salt of the free carboxylic acid may be prepared by methods known in the art.

a) 이소부틸렌, TfOH, CH2Cl2; b) 메틸 아크릴레이트, Pd(OAc)2, P(tol)3, (i-Pr)2NEt, 프로피온니트릴; c) H2, 10% Pd/C, MeOH, EtOAc; d) 1.0 N LiOH, THF, H2O; e) 디메틸아민 염산염, EDC, HOBt·H2O, (i-Pr)2NEt, CH3CN; f) LiN(TMS)2, THF, 이어서 BrCH2CO2Et; g) TFA, CH2Cl2; h) 2-(메틸아미노메틸)벤즈이미다졸 이염산염, EDC, HOBt·H2O, (i-Pr)2NEt, CH3CN; I) 1.0 N LiOH, THF, H2O.a) isobutylene, TfOH, CH 2 Cl 2 ; b) methyl acrylate, Pd (OAc) 2 , P (tol) 3 , (i-Pr) 2 NEt, propionitrile; c) H 2 , 10% Pd / C, MeOH, EtOAc; d) 1.0 N LiOH, THF, H 2 O; e) Dimethylamine hydrochloride, EDC, HOBt.H 2 O, (i-Pr) 2 NEt, CH 3 CN; f) LiN (TMS) 2, THF, then BrCH 2 CO 2 Et; g) TFA, CH 2 Cl 2 ; h) 2- (methylaminomethyl) benzimidazole dihydrochloride, EDC, HOBt.H 2 O, (i-Pr) 2 NEt, CH 3 CN; I) 1.0 N LiOH, THF, H 2 O.

시판되는 4-브로모벤조산(II-1)은, 불활성 용매, 일반적으로 CH2Cl2또는 디에틸 에테르 중에서 트리플루오로메탄술폰산(TfOH) 또는 황산과 같은 산 촉매량의 존재하에서, 이소부틸렌과의 반응에 의해 tert-부틸 에스테르 II2로 전환된다. tert-부틸 에스테르의 생성을 위한 다른 방법은 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis", (Wiley-Interscience 출판)]에 기재되어 있다. 후속적인 화학과 사용되는 한 다른 에스테르가 사용될 수 있고, 필요에 따라 선택적으로 제거될 수 있다. II-2 및 메틸 아크릴레이트 간의 헤크(Heck)형 반응에 의해 II-3이 얻어진다. 헤크 반응에 대한 일반적인 조건은 헤크에 의해 개관되었다(Org. Reactions 1982, 27, 345). CH3CN, 프로피오니트릴, 또는 톨루엔과 같은 불활성 용매 중에서, 아세트산 팔라듐(II)(Pd(OAc)2) 및 트리-오르토-톨릴포스핀(P(tol)3)의 존재하에서, 디이소프로필에틸아민((i-Pr)2NEt)과 같은 적합한 산 소거제의 존재하에서, II-2와 메틸 아크릴레이트가 반응하여 II-3이 얻어진다. II-3인 α,β-불포화 에스테르의 환원에 의해 포화 화합물 II-4를 얻는 반응은, 표준 수소화 환경, 예를 들면 불활성 용매, 일반적으로는 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트, 또는 그의 혼합물 중에서, 적합한 촉매, 바람직하게는 활상탄 상의 팔라듐 금속(Pd/C)의 존재하에서, 수소와의 반응에 의해 수행된다. II-4의 메틸 에스테르는, 수성 염기, 예를 들면 수성 THF 중의 LiOH 또는 수성 메탄올 또는 에탄올 중의 NaOH를 사용하여 가수분해되고, 중간체 카르복실레이트 염은 적합한 산, 예를 들면 TFA 또는 HCl에 의해 산성화되어 카르복실산 II-5가 얻어진다. 이 화합물은, 예를 들면 EDC 및 HOBt, 또는 SOCl2를 사용하여 카르복실산의 활성형으로 전환되고, 이어서 활성형은 DMF, CH2C2또는 CH3CN과 같은 적합한 용매 중에서 적합한 아민, 예를 들면 디메틸아민염산염과 반응하여 II-6이 얻어진다. 산 중화의 요구 여부에 따라, 디이소프로필에틸아민((i-Pr)2NEt) 또는 피리딘과 같은 부가 염기가 사용될 수 있다. 카르복실산을 아미드로 전환시키는 다수의 부가적 방법은 공지되고 있고, 문헌["Compendium of Organic Synthetic Methods", Vol. I-VI. (Wiley-Interscience 출판)] 또는 문헌[Bodansky, "The Practice of Peptide Synthesis", (Springer-Verlag 출판)]과 같은 표준 참고 문헌에 실려있다. 불활성 용매, 일반적으로 THF 또는 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(DME) 중에서, II-6과 아미드 염기, 예를 들면 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(LiN(TMS)2), 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드(NaN(TMS)2), 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (KN(TMS)2), 또는 리듐 디이소프로필아미드(LDA)의 반응에 의해 중간체 아미드 올레핀이 얻어진다. 이 화합물은 일반적으로 단리되기 보다는 동일계에서 친핵체, 예를 들면 에틸 브로모아세테이트와 반응하여 알킬화 생성물 II-7이 얻어진다. 당업계에 공지된 각종의 첨가제, 예를 들면 HMPA, 테트라메틸에틸렌디아민(TMEDA), 또는 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논(DMPU)가 사용되어 알킬화 반응의 효율성이 향상된다. II-7의 tert-부틸 에스테르기는 산성 환경하에서, 불활성 용매, 일반적으로 CH2Cl2, 1,4-디옥산, 또는 그의 혼합물중에서, 일반적으로 TFA 또는 HCl에 의해 제거되어 산 II-8이 얻어진다. tert-부틸 에스테르를 제거하는 다른 유용한 방법은 문헌[Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis"(Wiley-Interscience 출판)]에 기재되어 있다. II-8은, I-6이 I-7로 전환되는 반응식 I에 기재된 일반적인 조건하에서 II-9로 전환되고, II-9는, I-7이 I-8로 전환되는 반응식 I에 기재된 일반적인 조건하에서 II-10으로 전환된다.The commercially available 4-bromobenzoic acid (II-1) can be obtained by reacting isobutylene with isobutylene in the presence of an acid catalyst such as trifluoromethanesulfonic acid (TfOH) or sulfuric acid in an inert solvent, typically CH 2 Cl 2 or diethyl ether. Butyl ester &lt; RTI ID = 0.0 &gt; II2 &lt; / RTI &gt; Other methods for the production of tert-butyl esters are described in "Protective Groups in Organic Synthesis," (Wiley-Interscience). Other esters can be used as long as they are used with subsequent chemistry, and can be selectively removed as needed. The II-3 is obtained by a Heck-type reaction between II-2 and methyl acrylate. General conditions for the Hek reaction have been elucidated by Hek (Org. Reactions 1982, 27, 345). In the presence of palladium (II) acetate (Pd (OAc) 2 ) and tri-ortho-tolylphosphine (P (tol) 3 ) in an inert solvent such as CH 3 CN, propionitrile or toluene. In the presence of a suitable acid scavenger such as ethylamine ((i-Pr) 2 NEt), II-2 and methyl acrylate react to give II-3. The reaction to obtain the saturated compound II-4 by reduction of an alpha, beta -unsaturated ester of II-3 is carried out in a standard hydrogenation environment, for example in an inert solvent, generally methanol, ethanol, ethyl acetate, Is carried out by reaction with hydrogen, in the presence of a catalyst, preferably palladium metal (Pd / C) on a slippery carbon. The methyl ester of II-4 is hydrolyzed using aqueous bases, such as LiOH in aqueous THF or aqueous methanol or NaOH in ethanol, and the intermediate carboxylate salt is acidified by a suitable acid, such as TFA or HCl Whereby a carboxylic acid II-5 is obtained. This compound is converted to the active form of the carboxylic acid using, for example, EDC and HOBt, or SOCl 2 , and the activated form is then reacted with a suitable amine in a suitable solvent such as DMF, CH 2 C 2 or CH 3 CN, For example, II-6 is obtained by reacting with dimethylamine hydrochloride. Depending on the need for acid neutralization, diisopropylethylamine ((i-Pr) 2 NEt) or an additional base such as pyridine may be used. A number of additional methods for converting carboxylic acids to amides are known and described in " Compendium of Organic Synthetic Methods &quot;, Vol. I-VI. (Wiley-Interscience publication) or Bodansky, &quot; The Practice of Peptide Synthesis &quot;, (Springer-Verlag Publ.). (II) is reacted with II-6 and an amide base such as lithium bis (trimethylsilyl) amide (LiN (TMS) 2 ), sodium bis (trimethylsilyl) amide (NaN (TMS) 2 ), potassium bis (trimethylsilyl) amide (KN (TMS) 2 ), or lithium diisopropylamide (LDA). This compound is generally reacted with a nucleophile, e. G. Ethyl bromoacetate, in situ, rather than isolated, to give the alkylated product II-7. Various additives known in the art such as HMPA, tetramethylethylenediamine (TMEDA) or 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2 (1H) -pyrimidinone (DMPU ) Is used to improve the efficiency of the alkylation reaction. The tert-butyl ester group of II-7 is removed under acidic conditions in an inert solvent, generally CH 2 Cl 2 , 1,4-dioxane, or a mixture thereof, generally with TFA or HCl to give the acid II-8 Loses. Other useful methods for removing tert-butyl esters are described in Greene, &quot; Protective Groups in Organic Synthesis &quot; (Wiley-Interscience). II-8 is converted to II-9 under the general conditions described in Scheme I where I-6 is converted to I-7, II-9 is converted to II-9 under the general conditions described in Scheme I where I- 0.0 &gt; II-10. &Lt; / RTI &gt;

a) 3-카르보메톡시프로피오닐 클로라이드, (i-Pr)2NEt, CH2Cl2; b) 0.1 N NaOH, MeOH; c) 에틸 3-아미노-4-펜티노에이트, EDC, HOBt·H2O, (i-Pr)2NEt, CH3CN, DMF; d) 1.0 N LiOH, THF, H2O, CH3CN.a) 3- carboxylic bome ethoxy propionyl chloride, (i-Pr) 2 NEt , CH 2 Cl 2; b) 0.1 N NaOH, MeOH; c) ethyl 3-amino-4-pentenoate, EDC, HOBt.H 2 O, (i-Pr) 2 NEt, CH 3 CN, DMF; d) 1.0 N LiOH, THF, H 2 O, CH 3 CN.

막 제조된 2-(2-아미노에틸)벤즈이미다졸이, 중성 용매, 일반적으로 CH2Cl2중에서 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 또는 피리딘과 같은 적합한 산 소거제의 존재하에서, 3-카르보메톡시프로피오닐 클로라이드와 반응하여 III-2이 얻어진다. III-2의 메틸 에스테르는, I-7이 I-8로 전환되는 반응식 I에 기재된 일반적인 조건하에서 가수분해되어 III-3이 얻어진다. 다른 방법으로는, III-1은, 중성 용매하에서, 일반적으로 CH2Cl2중에서 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 또는 피리딘과 같은 적합한 염기 존재하에서 숙신산 무수물과 반응할 수 있다. III-3은, I-6이 I-7로 전환되는 반응식 I에 기재된 일반적인 조건하에서 공지된 에틸 3-아미노-4-펜티노에이트와 반응하여 III-4로 전환된다(WO93/07867). III-4의 에틸 에스테르의 III-5로의 가수분해는 I-7이 I-8로 전환되는 반응식 I에 기재된 일반적인 조건하에서 이루어진다.Under this membrane is manufactured of 2- (2-aminoethyl) benzimidazole, neutral solvent, generally in the presence of a suitable acid scavenger such as triethylamine, diisopropylethylamine, or pyridine in CH 2 Cl 2, 3- Carbomethoxypropionyl chloride to give III-2. The methyl ester of III-2 is hydrolyzed under the general conditions described in Scheme I where I-7 is converted to I-8 to give III-3. Alternatively, III-1 can be reacted with succinic anhydride in the presence of a suitable base such as triethylamine, diisopropylethylamine, or pyridine, generally in CH 2 Cl 2 , in a neutral solvent. III-3 is converted to III-4 by reaction with the known ethyl 3-amino-4-pentynoate under the general conditions described in Scheme I in which I-6 is converted to I-7 (WO93 / 07867). Hydrolysis of the ethyl ester of III-4 to III-5 is carried out under the general conditions described in Scheme I where I-7 is converted to I-8.

a) 메틸 4-(클로로포르밀)부틸레이트, Et3N, THF; b) AcOH; c) 1.0 N NaOH, MeOH; d) Boc-Gly, EDC, HOBt·H2O, (i-Pr)2NEt, CH3CN; e) TFA, CH2Cl2; f) 3, EDC, HOBt·H2O, (i-Pr)2NEt, CH3CN;, g) 1.0 N LiOH, THF, H2O.a) Methyl 4- (chloro-formyl) butyrate, Et 3 N, THF; b) AcOH; c) 1.0 N NaOH, MeOH; d) Boc-Gly, EDC, HOBt.H 2 O, (i-Pr) 2 NEt, CH 3 CN; e) TFA, CH 2 Cl 2 ; f) 3, EDC, HOBt · H 2 O, (i-Pr) 2 NEt, CH 3 CN ;, g) 1.0 N LiOH, THF, H 2 O.

IV-8의 합성은 2개의 각각 제조된 중간체, IV-3 및 IV-6의 반응에 의해 이루어진다. 중간체 IV-3의 합성은 시판되는 2,3-디아미노피리딘(IV-1)에 의해 개시된다. 본 반응식에 따라, IV-1은, 중성 용매, 일반적으로 CH2Cl2또는 THF 중에서 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 또는 피리딘과 같은 적합한 산 소거제의 존재하에서, 메틸 4-(클로로포르밀)부티레이트에 의해 아실화되어 중간체 모노아실화 유도체가 얻어진다. 이어서 이 유도체는, 예를 들면 환류 아세트산을 사용하여 시크릴화하여 IV-2가 얻어진다. IV-2는, I-7이 I-8로 전환되는 반응식 I에 기재된 일반적인 조건하에서 가수분해되어 IV-3이 얻어진다. 중간체 IV-6의 제조는, I-6이 I-7로 전환되는 반응식 1 및 기 참고된 문헌[Bodansky publication]에 기재된 표준 펩티드 결합 형성 조건하에서 시판되는 tert-부톡시카르보닐글리신(Boc-Gly)와 공지된 에틸 3-아미노-4-페티노에이트(WO93/07867)의 커플링에 의해 개시된다. 본 반응의 생성물인 IV-5는, Boc 보호기 제거를 수행하는 것으로 공지된 산성 조건하에서 IV-6으로 탈보호된다. 이와 같은 조건은 기 참고된 문헌[Bodansky and Greene]에 기재되어 있다. 2종의 중간체 IV-3 및 IV-6은 전기된 표준 펩티드 커플링 조건하에서 커플링되어 IV-7이 얻어지고, 이는 I-7이 I-8로 전환되는 반응식 I에 기재된 일반적인 방법에 따라 IV-8로 가수분해된다.The synthesis of IV-8 is carried out by the reaction of two respective prepared intermediates, IV-3 and IV-6. Synthesis of Intermediate IV-3 is initiated by a commercially available 2,3-diaminopyridine (IV-1). According to this scheme, IV-1 is prepared by reacting methyl 4- (chloropyridine) in the presence of a suitable acid scavenger such as triethylamine, diisopropylethylamine, or pyridine in a neutral solvent, typically CH 2 Cl 2 or THF Methyl) butyrate to obtain an intermediate monoacylated derivative. This derivative is then cyclized using, for example, refluxing acetic acid to give IV-2. IV-2 is hydrolyzed under the general conditions described in Scheme I in which I-7 is converted to I-8 to give IV-3. Preparation of intermediate IV-6 was carried out in the same manner as in Example 1, except that tert-butoxycarbonylglycine (Boc-Gly) commercially available under standard peptide bond formation conditions described in Scheme 1 in which I-6 was converted to I-7 and the reference Bodansky publication ) And the known ethyl 3-amino-4-phenytoate (WO 93/07867). The product IV-5 of this reaction is deprotected to IV-6 under known acidic conditions to effect Boc protecting group removal. Such conditions are described in Bodansky and Greene. The two intermediates IV-3 and IV-6 are coupled under the standard peptide coupling conditions as described, to give IV-7, which is converted to I-7 according to the general method described in Scheme I, -8. &Lt; / RTI &gt;

a) (Boc)2O, DMAP, CH3CN; b) 이소부틸클로로포름에이트, Et3N, THF, 이어서 1,2-페닐렌디아민, 이어서 AcOH; c) (n-Bu3Sn)2, (PPh3)2PdCl2, DMF; d) CuI, (PPh)3PdCl2, DMF; e) 4M HCl/디옥산; f) 1.0 N NaOH, MeOH. a) (Boc) 2 O, DMAP, CH 3 CN; b) isobutyl chloroformate, Et 3 N, THF, and then 1,2-phenylenediamine, then AcOH; c) (n-Bu 3 Sn) 2 , (PPh 3 ) 2 PdCl 2 , DMF; d) CuI, (PPh) 3 PdCl 2, DMF; e) 4M HCl / dioxane; f) 1.0 N NaOH, MeOH.

V-7의 합성은 2개의 각각 제조된 중간체, V-2 및 V-5의 반응에 의해 이루어진다. V-2는, 중성 용매, 예를 들면 CH3CN, THF 또는 CH2Cl2중에서, 아실화 촉매, 바람직하게는 4-디메틸아미노피리딘(DMPA) 또는 4-피롤리디노피리딘의 존재하에서, 시판되는 V-1과 디-tert-부틸 디카르보네이트((Boc)2O)의 반응에 의해 용이하게 제조된다. 중간체 V-5의 제조는 시판되는 3-요오도벤조산(V-3)에 의해 개시되고, 벤즈이미다졸 유도체 V-4로 전환된다. 이 반응식에 따르면, V-3은, 중성 용매, 일반적으로 CH2Cl 또는 THF 중에서, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 또는 4-메틸모르폴린과 같은 적합한 아민 염기의 존재하에서, 이소부틸 클로로모름에이트와 반응하여 중간체 혼합 무수물 유도체가 얻어진다. 단리없이, 유도체는 적합한 페닐렌디아민과 반응하여 모노-N-아실화 페닐렌디아민 중간체가 얻어진다. 이 중간체는, 이어서 아세트산을 사용하여 V-4로 고리화된다. V-5가 얻어지는 V-4과 비스(트리부틸주석)의 반응은 불활성 용매, 일반적으로 DMF 중에서, 예를 들면 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드((PPh3)2PdCl2)를 사용하여 팔라튬 촉매하에서 수행된다. V-6이 얻어지는 V-2와 V-5의 스틸(Stille)형 커플링은 적합한 중성 용매, 일반적으로 DMF 중에서, 요오드화구리(I)(CuI)의 존재하에서 팔라듐 촉매, 예를 들면 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드((PPh3)2PdCl2)에 의해 매개된다. V-7를 얻기 위해, V-6의 보호기는, 당업계에 공지되고 전기 인용된 문헌[Greene publication]에 기재된 잘 정립된 방법에 의해 제거된다. 즉, Boc 보호기는 디옥산 중의 4M HCl 또는 CH2Cl2중의 TFA와 같은 산성 환경에서 제거되고, 메틸 에스테르는 I-7이 I-8로 전환되는 반응식 I에 기재된 일반적인 조건에 의해서 가수분해된다.Synthesis of V-7 is accomplished by the reaction of two respective prepared intermediates, V-2 and V-5. V-2 can be prepared by reacting a compound of formula (I) in the presence of an acylation catalyst, preferably 4-dimethylaminopyridine (DMPA) or 4-pyrrolidinopyridine, in a neutral solvent such as CH 3 CN, THF or CH 2 Cl 2 (D-tert-butyl dicarbonate ((Boc) 2 O). Preparation of intermediate V-5 is initiated by commercially available 3-iodobenzoic acid (V-3) and is converted to the benzimidazole derivative V-4. According to this scheme, V-3 is reacted with isobutyl chloroformate in the presence of a suitable amine base, such as triethylamine, diisopropylethylamine, or 4-methylmorpholine, in a neutral solvent, typically CH 2 Cl or THF And reacted with the mormite to obtain an intermediate mixed anhydride derivative. Without isolation, the derivative reacts with the appropriate phenylenediamine to give the mono-N-acylated phenylenediamine intermediate. This intermediate is then cyclized to V-4 using acetic acid. (Triphenylphosphine) palladium (II) chloride ((PPh 3 ) 2 PdCl 2 ) in an inert solvent, generally DMF, in the reaction of V-4 with bis (tributyltin) &Lt; / RTI &gt; under a palladium catalyst. The Stille type coupling of V-2 and V-5 from which V-6 is obtained can be carried out in the presence of copper (I) iodide (CuI) in a suitable neutral solvent, generally DMF, Phenylphosphine) palladium (II) chloride ((PPh 3 ) 2 PdCl 2 ). To obtain V-7, the protecting group of V-6 is removed by a well-established method as described in the literature [Greene publication] which is known and cited in the art. That is, the Boc protecting group is removed in an acidic environment such as 4M HCl in dioxane or TFA in CH 2 Cl 2 , and the methyl ester is hydrolyzed under the general conditions described in Scheme I where I-7 is converted to I-8.

a) 3-부틸렌-1-올, (PPh3)2PdCl2, PPh3, CuI, Et3N; b) H2, 10% Pd/C, EtOH; c) 2,2,6,6-테트라메틸-옥소피페리디늄 클로라이드, CH2Cl2, 이어서 NaClO2, Na2HPO3, 2-메틸-2-부텐, H2O; d) 이소부틸 클로로포름에이트, Et3N, 이어서 1,2-페닐렌디아민, 이어서 AcOH; e) 1.0 N LiOH, THF, H2O; f) TFA, CH2Cl2 a) 3- butylene-1-ol, (PPh 3) 2 PdCl 2 , PPh 3, CuI, Et 3 N; b) H 2 , 10% Pd / C, EtOH; c) 2,2,6,6-tetramethyl-oxopiperidinium chloride, CH 2 Cl 2 followed by NaClO 2 , Na 2 HPO 3 , 2-methyl-2-butene, H 2 O; d) isobutyl chloroformate, Et 3 N, followed by 1,2-phenylenediamine, then AcOH; e) 1.0 N LiOH, THF, H2O; f) TFA, CH 2 Cl 2

반응식 V에 기재된 제조물인 화합물 VI-1은, 트리에틸아민(Et3N)과 같은 아민 용매 중에서, 촉매량의 요오드화구리(I)(CuI)와 함께 촉매량의 팔라듐 촉매, 일반적으로 비스(트리페닐렌포스핀)팔라듐(II) 클로라이드((PPh3)2PdCl2의 존재하에서, 3-부티렌-1-올과 반응하여 VI-2가 얻어진다. 트리페닐포스핀(PPh3)과 같은 포스핀 리간드가 첨가되어 반응의 효율성이 개선될 수 있다. 아세틸렌계 단위인 VI-2의 환원은 당업계에 공지된 표준 수소화 환경하에서 이루어진다. 얻어진 화합물, VI-3은 문헌[Wovkulich, J. Org. Chem. 1993, 58, 832-839]에 기재된 2 단계 방법에 의해 상응하는 카르복실산 VI-4로 산화된다. 1차 알코올을 상응하는 카르복실산으로 산화시키는 다수의 다른 방법이 기술되었고, 이와 같은 사항은 참고 문헌["Compendium of Organic Synthetic Methods", (Wiley-Interscience 출판)]에서 알 수 있다. VI-4인 카르복실산의 벤즈이미다졸 유도체 VI-5로의 전환은 상기 반응식에 기재된 절차를 따른다. VI-5의 메틸 에스테르는 상기 반응식에 기재된 바와 같이 제거되고, Boc 보호기는, 디옥산 중의 4M HCl 또는 CH2Cl2중의 TFA와 같은 산성 조건하에서 제거되어 VI-6이 얻어진다.Preparation of the compounds described in Scheme V VI-1 was triethylamine (Et 3 N) In general, bis (triphenyl from such an amine solvent, the amount of catalyst with copper iodide (I) (CuI) a catalytic amount of a palladium catalyst, and the alkylene phosphine) palladium (II) chloride ((PPh 3) 2 in the presence of PdCl 2, 3- butylene-1-ol and the reaction to the VI-2 can be obtained. triphenylphosphine (PPh 3) and a phosphine such as The reduction of the acetylenic unit VI-2 is carried out under standard hydrogenation conditions known in the art. The resulting compound, VI-3, can be prepared according to the procedure described in Wovkulich, J. Org. Chem 1993, 58, 832-839. A number of other processes for the oxidation of primary alcohols to the corresponding carboxylic acid have been described, (See " Compendium of Organic Synthetic Methods &quot;, Wiley-Interscience, The conversion of the carboxylic acid of VI-4 to the benzimidazole derivative VI-5 follows the procedure described in the above scheme. The methyl ester of VI-5 is removed as described in the above scheme and the Boc The protecting group is removed under acidic conditions such as 4M HCl in dioxane or TFA in CH 2 Cl 2 to give VI-6.

a) 1,2-페닐렌디아민, DCC, DMF, CH2Cl2; b) AcOH, THF; c) TsCl, NaH, THF; d) O3, CH2Cl2, MeOH, 이어서 DMS; e) NH2OH·HCl, NaOAc, MeOH; f) NCS, DMF; g) tert-부틸-3-부테노에이트, Et2N; h) 4M HCl/디옥산, CH2Cl2; i) 에틸 3-아미노부티레이트, EDC, HOBt·H2O, (i-Pr)2NEt, CH3CN; j) 1.0 N LiOH, THF, H2O.a) 1,2- phenylenediamine, DCC, DMF, CH 2 Cl 2; b) AcOH, THF; c) TsCl, NaH, THF; d) O 3 , CH 2 Cl 2 , MeOH, then DMS; e) NH 2 OH · HCl, NaOAc, MeOH; f) NCS, DMF; g) tert- butyl-3-pentenoate unit, Et 2 N; h) 4M HCl / dioxane, CH 2 Cl 2; i) ethyl 3-aminobutyrate, EDC, HOBt.H 2 O, (i-Pr) 2 NEt, CH 3 CN; j) 1.0 N LiOH, THF, H 2 O.

시판되는 4-펜텐산(VII-1)은, 전술된 일반적인 방법을 사용하여 벤즈이미다졸 유도체 VII-2로 전환된다. VII-2 중의 벤즈아미다졸 잔기의 질소 원소 중 하나의 보호는, 불활성 용매, 바람직하게는 THF 중에서 적합한 염기, 일반적으로 수소화나트륨 또는 수성 알칼리 금속 수산화물의 존재하에서 술포닐 클로라이드, 예를 들면 p-톨루엔술포닐 클로라이드와의 반응에 의해 수행되어 VII-3이 얻어진다. 당업계에 공지된 다른 보호기는, 후속 화학과 상용될 수 있는 한 필요한 경우 사용될 수 있고 제거될 수 있다. 이들 보호기는 문헌[Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis"(Wiley-Interscience 출판)]에 기재되어 있다. 알데히드 VII-4가 얻어지는 VII-3의 올레핀의 산화성 분해는, 불활성 용매, 일반적으로 CH2Cl2또는 CH2Cl2및 MeOH의 혼합물 중에서 가오존 분해에 의해, 이어서 적합한 환원제, 일반적으로 디메필술피드(DMS) 또는 트리페닐포스핀에 의해 오존화물의 동일계 환원에 의해 용이하게 수행될 수 있다. 리믹스-존슨(Lemieux-Johnson) 반응(J. Org. Chem. 1956 , 21, 487 )과 같은 산화성 분해에 대한 다른 방법이 또한 사용될 수 있다. 알데히드는, 당업계에 공지된 표준 절차에 의해 알독심(VII-5)으로 전환되고, 이 알독심은, WO 제95/14682 및 WO 제95/14683호에 기재된 방법에 의해 옥심이노일 클로라이드 유도체 VII-6으로 산화된다. WO 제95/14682호 및 WO 제95/14683호에 기재된 실험 계획안에 따라 벤젠 또는 톨루엔과 같은 불활성 용매 중에서 적합한 염기, 예를 들면 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민의 존재하에서 tert-부틸 3-부텐오에이트(Tet. Lett. 1985, 26, 381-384)와 같은 올레핀과 VII-6의 반응에 의해 시클로 부가생성물 I-7이 얻어진다. VII-7인 tert-부틸 에스테르는, 표준 산성 환경, 일반적으로 CH2Cl2중의 TFA 또는 디옥산 중의 HCl 하에서 제거되어 카르복실산 VII-8이 얻어진다. 카르복실산은, 예를 들면 EDC 및 HOBt, 또는 SOCl2를 사용하여 활성화되고, 이어서 활성화 형은 DMF, CH2Cl2또는 CH3CN과 같은 중성 용매 중에서 적합한 아민, 예를 들면 β-아랄닌의 적합한 유도체와 반응하여 VII-9가 얻어진다. 산 중화의 요구 여부에 따라, 디이소프로필에틸아민((i-Pr)2NEt) 또는 피리딘과 같은 부가 염기가 사용될 수 있다. 카르복실산을 아미드로 전환시키는 다수의 부가적 방법은 공지되어 있고, 문헌["Compendium of Organic Synthetic Methods", Vol. I-VI. (Wiley-Interscience 출판)] 또는 문헌[Bodansky, "The Practice of Peptide Synthesis"(Springer-Verlag 출판)]과 같은 표준 참고 문헌에 실려있다. β-알라닌의 유도체는, 당업계에 공지된 다양한 방법에 의해 라세미형 또는 광학적으로 순수한 형으로 용이하게 입수된다. 대표적인 방법은 WO 제93/07867호에 기재되어 있다. VII-9의 에틸 에스테르 및 술포닐 보호기는, 수성 염기, 예를 들면 THF 중의 LiOH 또는 수성 메탄올 또는 에탄올 중의 NaOH를 사용하여 제거된다. 중간체 카르복실레이트 염은 적합한 산, 예를 들면 TFA 또는 HCl에 의해 산화되어 카르복실산 VII-10이 얻어진다. 다른 방법으로는, 중간체 카르복실레이트 염은 필요한 경우 단리될 수 있고, 또는 유리 카르복실산의 카르복실레이트 염은 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.Commercially available 4-pentenoic acid (VII-1) is converted to the benzimidazole derivative VII-2 using the general method described above. The protection of one of the nitrogen elements of the benzamidazole residue in VII-2 is carried out in the presence of a suitable base, usually sodium hydride or aqueous alkali metal hydroxide, in an inert solvent, preferably THF, in the presence of a sulfonyl chloride, for example p- Is carried out by reaction with sulfonyl chloride to give VII-3. Other protecting groups known in the art can be used and removed as needed, as long as they are compatible with subsequent chemistry. These protecting groups are described in Greene, " Protective Groups in Organic Synthesis " (Wiley-Interscience). The oxidative decomposition of the olefin of VII-3, in which the aldehyde VII-4 is obtained, can be carried out by saponification in an inert solvent, typically a mixture of CH 2 Cl 2 or CH 2 Cl 2 and MeOH, followed by a suitable reducing agent, (DMS) or triphenylphosphine by the same reduction of ozone. Other methods for oxidative decomposition such as the Lemieux-Johnson reaction (J. Org. Chem. 1956, 21, 487) may also be used. The aldehyde is converted to aldocin (VII-5) by standard procedures known in the art and the aldocin is converted to the oxycinnamoyl chloride derivative (VII-5) by the method described in WO 95/14682 and WO 95/14683 VII-6. For example, in the presence of a suitable base such as triethylamine or diisopropylethylamine in an inert solvent such as benzene or toluene according to the experimental protocol described in WO 95/14682 and WO 95/14683, The cyclization product I-7 is obtained by the reaction of VII-6 with olefins such as butenes (Tet. Lett. 1985, 26, 381-384). The tert-butyl ester VII-7 is removed under standard acidic conditions, typically TFA in CH 2 Cl 2 or HCl in dioxane to give the carboxylic acid VII-8. The carboxylic acid is activated, for example using EDC and HOBt, or SOCl 2 , and the activated form is then reacted with a suitable amine such as DMF, CH 2 Cl 2 or CH 3 CN in a neutral solvent, VII-9 is obtained by reacting with a suitable derivative. Depending on the need for acid neutralization, diisopropylethylamine ((i-Pr) 2 NEt) or an additional base such as pyridine may be used. A number of additional methods for converting carboxylic acids to amides are known and described in "Compendium of Organic Synthetic Methods", Vol. I-VI. (Wiley-Interscience publication) or Bodansky, " The Practice of Peptide Synthesis " (Springer-Verlag publication). Derivatives of [beta] -alanine are readily available in racemic or optically pure forms by a variety of methods known in the art. Representative methods are described in WO 93/07867. The ethyl ester and sulfonyl protecting group of VII-9 are removed using aqueous bases, for example LiOH in THF or aqueous methanol or NaOH in ethanol. The intermediate carboxylate salt is oxidized with a suitable acid, such as TFA or HCl, to give the carboxylic acid VII-10. Alternatively, the intermediate carboxylate salt can be isolated if desired, or the carboxylate salt of the free carboxylic acid can be prepared by methods known in the art.

a) 톨루엔, Na2CO3, H2O 중의 COCl2; b) β-알라닌 벤질 에스테르 토실레이트, DMAP, 피리딘; c) CH3I, 2,6-류티딘, DMF; d) BrCH2COBr, Et3N, CH2Cl2; e) NaH, DMF; f) CO, (Ph3P)2PdCl2, DIEA, 2-(메틸아미노메틸)벤즈이미다졸 이염화물, NMP; g) H2, Pd/C, EtOH.a) COCl 2 in toluene, Na 2 CO 3 , H 2 O; b)? -alanine benzyl ester tosylate, DMAP, pyridine; c) CH 3 I, 2,6- flow tidin, DMF; d) BrCH 2 COBr, Et 3 N, CH 2 Cl 2 ; e) NaH, DMF; f) CO, (Ph 3 P) 2 PdCl 2 , DIEA, 2- (methylaminomethyl) benzimidazole dichloride, NMP; g) H 2 , Pd / C, EtOH.

2-아미노-5-요오도벤조산이 아닌 2-아미노-4-요오도벤조산(VIII-1)으로 개시한 것을 제외하고는 US 제5403836호 및 WO 제950457호의 절차에 따라, 화합물 VIII-5를 제조한다. 불활성 용매, 임의로 1-메틸-2-피롤리디논(NMP) 중에서 파라듐 촉매, 바람직하게는 (Ph3P)2PdCl2의 존재하에서 일산화탄소 대기 중에서, 적합한 아민, 예를 들면 2-(메틸아미노메틸)벤즈아미다졸과 VIII-5의 반응에 의해 아미드 VIII-6이 얻어진다. 산 중화의 요구 여부에 따라, 디이소프로필에틸아민(DIEA) 또는 피리딘과 같은 부가 염기가 사용될 수 있다. 당업계에 공지된 표준 가수소분해 조건하에서 VIII-6의 벤질 에스테르가 제거되어 VIII-7이 얻어진다. 다른 방법으로는, 벤질 에스테르는, 수성 염기, 예를 들면 수성 THF 중의 LiOH, 또는 수성 메탄올 또는 에탄올 중의 NaOH를 사용하여 비누화될 수 있다. 중간체 카르복실레이트 염은, 적합한, 예를 들면 TFA 또는 HCl에 의해 산화되어 카르복실산이 얻어진다. 필요한 경우, VIII-7의 중간체 카르복실레이트 염은 단리될 수 있고, 또는 카르복실산의 적합한 염은 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.Compound VIII-5 was synthesized according to the procedures of US 5,403,363 and WO 950457 except that 2-amino-4-iodobenzoic acid was used instead of 2-amino-5-iodobenzoic acid (VIII- . In the presence of a palladium catalyst, preferably (Ph 3 P) 2 PdCl 2 , in an inert solvent, optionally 1-methyl-2-pyrrolidinone (NMP) Methyl) benzimidazole with VIII-5 gives amide VIII-6. Depending on the need for acid neutralization, diisopropylethylamine (DIEA) or an additional base such as pyridine may be used. The benzyl ester of VIII-6 is removed under standard hydrolysis conditions known in the art to give VIII-7. Alternatively, the benzyl ester can be saponified using an aqueous base, for example LiOH in aqueous THF, or aqueous methanol or NaOH in ethanol. The intermediate carboxylate salt is oxidized by a suitable, for example TFA or HCl, to obtain the carboxylic acid. If necessary, the intermediate carboxylate salt of VIII-7 may be isolated, or a suitable salt of the carboxylic acid may be prepared by methods known in the art.

a) β-알라닌 에틸 에스테르 염산염, DMAP, 피리딘; b) BrCH2COBr, Et3N, CH2Cl2; c) NaH, DMF; d) 로슨(Lawesson) 시약, THF, 50 ℃; e) CH3I, (n-Bu)4NHSO4, NaOH, CH2Cl2, H2O; f) 프로파르길아민, 피리딘·HCl, 톨루엔; g) CO, (Ph3P)2PdCl2, DIEA, 2-(메틸아미노메틸)벤즈이미다졸 이염화물, NMP; h) LiOH, THF, H2O.a)? -alanine ethyl ester hydrochloride, DMAP, pyridine; b) BrCH 2 COBr, Et 3 N, CH 2 Cl 2 ; c) NaH, DMF; d) Lawesson's reagent, THF, 50 &lt; 0 &gt;C; e) CH 3 I, (n-Bu) 4 NHSO 4 , NaOH, CH 2 Cl 2 , H 2 O; f) propargylamine, pyridine.HCl, toluene; g) CO, (Ph 3 P) 2 PdCl 2 , DIEA, 2- (methylaminomethyl) benzimidazole dichloride, NMP; h) LiOH, THF, H 2 O.

5-요오도이사토산 무수물이 아닌 4-요오도이사토산 무수물(IX-1, 반응식 I 참조)로 개시한 것을 제외하고는 US 제5403836호 및 WO 제950457호의 절차에 따라, 화합물 IX-6을 제조한다. XIII-5가 XIII-7로 전환되는 반응식 XIIII에 기재된 절차에 따라, IX-6이 IX-7로 전환된다.Compound IX-6 was prepared according to the procedures of US 5,403,836 and WO 950457 except that 4-iodo iso-anhydride (IX-1, see Scheme I), which was not 5-iodo iso-anhydride, . IX-6 is converted to IX-7 according to the procedure described in Scheme XIII, where XIII-5 is converted to XIII-7.

a) 1-Boc-피페라진, NaBH3CN, HCl, MeOH; b) 4M HCl/디옥산, CH2Cl2; c) SOCl2, CH2Cl2; d) 3, DIEA, DMF; e) 1.0 N NaOH, MeOH.a) 1-Boc- piperazine, NaBH 3 CN, HCl, MeOH ; b) 4M HCl / dioxane, CH 2 Cl 2; c) SOCl 2 , CH 2 Cl 2 ; d) 3, DIEA, DMF; e) 1.0 N NaOH, MeOH.

쉽게 입수되는 1-(에톡시카르보닐메틸)-4-피페리돈(X-1, EPA 제0 542 363 A2호)를 시판되는 1-Boc-피페라진 및 적합한 환원제, 바람직하게는 나트륨 시아노보로하이드라이드에 의해 환원성 아민화하여 아민 X-2가 얻어진다. 이 반응은 일반적으로 산성 촉매하에서, 주로 수산성 용매, 예를 들면 메탄올 또는 에탄올 중에서 HCl에 의해 수행된다. Boc 보호기는 산성 환경, 바람직하게는 CH2Cl2와 같은 적합한 용매 중의 HCl/디옥산 또는 TFA하에서 제거되어 아민 X-3이 얻어진다. 이것은 극성 용매, 바람직하게는 DMF 중의 적합한 산 소거제, 예를 들면 디이소프로필에틸아민(DIEA)의 존재하에서 2-(2-클로로에틸)벤즈이미다졸(X-5)과 반응하여 커플링된 생성물 X-6이 얻어진다. 2-(2-클로로에틸)벤즈이미다졸은, 불활성 용매, 예를 들면 CH2Cl2중에서, 트리페닐포스핀 존재하에서, 염화티오닐 또는 사염화탄소와 같은 적합한 할로겐화 시약과의 반응에 의해 2-(2-히드록시에틸)벤즈이미다졸로부터 제조될 수 있다. X-6의 에틸 에스테르는, 수성 염기, 예를 들면 수성 THF 중의 LiOH 또는 수성 메탄올 또는 에탄올 중의 NaOH를 사용하여 제거된다. 중간체 카르복실레이트 염은 적합한 산, 예를 들면 TFA 또는 HCl에 의해 산화되어 카르복실산 X-7이 얻어진다. 다른 방법으로는, 필요한 경우 중간체 카르복실레이트 염이 단리될 수 있고, 또는 유리 카르복실산의 카르복실레이트 염은 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.The readily available 1- (ethoxycarbonylmethyl) -4-piperidone (X-1, EPA 0 542 363 A2) is reacted with commercially available 1-Boc-piperazine and a suitable reducing agent, preferably sodium cyanoboron Amine X-2 is obtained by reductive amination with hydride. This reaction is generally carried out with HCl in an acidic solvent, such as methanol or ethanol, generally under an acidic catalyst. The Boc protecting group is removed under acidic conditions, preferably HCl / dioxane or TFA in a suitable solvent such as CH 2 Cl 2 to give amine X-3. This can be done by reacting with 2- (2-chloroethyl) benzimidazole (X-5) in the presence of a suitable acid scavenger in a polar solvent, preferably DMF, for example diisopropylethylamine (DIEA) Product X-6 is obtained. 2- (2-chloroethyl) imidazole-benzamide is an inert solvent, for example in CH 2 Cl 2, the presence of triphenylphosphine, by reaction with a suitable halogenation reagent such as thionyl chloride or carbon tetrachloride, 2- ( 2-hydroxyethyl) benzimidazole. The ethyl ester of X-6 is removed using an aqueous base, for example LiOH in aqueous THF or aqueous methanol or NaOH in ethanol. The intermediate carboxylate salt is oxidized by a suitable acid, such as TFA or HCl, to give the carboxylic acid X-7. Alternatively, if necessary, the intermediate carboxylate salt may be isolated, or the carboxylate salt of the free carboxylic acid may be prepared by methods known in the art.

a) 2-(3-브로모프로필)벤즈이미다졸, DIEA, DMF; b) 4 M HCl/디옥산, CH2Cl2.a) 2- (3-bromopropyl) benzimidazole, DIEA, DMF; b) 4 M HCl / dioxane, CH 2 Cl 2.

쉽게 입수되는 피페라진 유도체 XI-1(EPA 제0 537 980 A1호)는, 극성 용매, 바람직하게는 DMF 중에서, 적합한 산 소거제, 예를 들면 디이소프로필에틸아민(DIEA)의 존재하에서, 쉽게 입수되는 2-(3-브로모프로필)벤즈아미다졸(J. Org. Chem. 1962, 27, 2165)와 반응하여 커플링된 생성물 XI-2가 얻어진다. tert-부틸 에스테르 보호기는 표준 산성 환경, 바람직하게는 CH2Cl2와 같은 적합한 용매 중의HCl/디옥산 또는 TFA 하에서 제거되어 카르복실산 XI-3이 얻어진다. 필요한 경우, 카르복실산의 적합한 염은 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.The readily available piperazine derivative XI-1 (EPA 0 537 980 A1) can be readily obtained in a polar solvent, preferably DMF, in the presence of a suitable acid scavenger such as diisopropylethylamine (DIEA) The coupled product XI-2 is obtained by reacting with 2- (3-bromopropyl) benzamidazole (J. Org. Chem. 1962, 27, 2165) available. The tert-butyl ester protecting group is removed under standard acidic conditions, preferably HCl / dioxane or TFA in a suitable solvent such as CH 2 Cl 2 to give the carboxylic acid XI-3. If desired, suitable salts of carboxylic acids may be prepared by methods known in the art.

a) 2-(벤즈이미다졸릴)프로피온산, BOP-Cl, NMM, CH2Cl2; b) LiOH, THF, H2O; c) 벤질 β-알라니네이트, EDC, HOBt·H2O, NMM, CH2Cl2; d) H2, 10% Pd/C, AcOH, THF, H2O.a) 2- (benzimidazolyl) propionic acid, BOP-Cl, NMM, CH 2 Cl 2; b) LiOH, THF, H 2 O; c) benzyl? -alaninate, EDC, HOBt.H 2 O, NMM, CH 2 Cl 2 ; d) H 2, 10% Pd / C, AcOH, THF, H 2 O.

Nα-Boc-D-lys(Cbz)-OH를 2-(벤즈이미다졸릴)프로피온산으로 대체한 것을 제외하고는 보버스(Beavers) 등의 WO 제95/25091호, 실시예 1의 절차를 따라 XII-4를 얻었다.WO 95/25091 of Beavers et al., The procedure of Example 1, except that N ? -Boc-D-lys (Cbz) -OH was replaced with 2- (benzimidazolyl) Followed by XII-4.

a) 2-(아미노메틸)벤즈이미다졸, Et3N, 벤젠; b) 1.0 N LiOH, MeOH, H2O; c) β-알라닌 에틸 에스테르, BOP, Et3N, CH3CN.a) 2- (aminomethyl) benzimidazole, Et 3 N, benzene; b) 1.0 N LiOH, MeOH, H 2 O; c) β-alanine ethyl ester, BOP, Et 3 N, CH 3 CN.

1-H-이소인돌-5-카르복스아미드, 2,3-디히드로-N-(2-카르복시-에틸)-2-[2-(피페리디닐)에틸]-3-옥소의 제조를 위해 기재된 일반적인 조건(EPA 제0 540 334 A1호의 제법 1-12) 하에서, 2-(아미노메틸)벤조이미다졸과 같은 적합하게 작용화된 아민을 디메틸 4-브로모메틸벤젠-1,3-디카르복실레이트(XIII-1; EP 제0540334A1호에서 합성됨)과 반응시켜 XIII-2를 얻었다. XIII-2의 메틸 에스테르는, 적합한 염기, 예를 들면 수성 THF 중의 LiOH 또는 수성 메탄올 또는 에탈올 중의 NaOH 중에서 가수분해되고, 중간체 카르복실레이트 염은 적합한 산, 예를 들면 TFA 또는 HCl에 의해 산화되어 카르복실산 XIII-3이 얻어진다. XIII-3의 카르복실산은, 예를 들면 EDC 및 HOBt, SOCl2, 또는 BOP 시약를 사용하여 카르복실산의 활성 형으로 전환되고, 활성형은 이어서 DMF, CH2Cl2, 또는 CH3CN과 같은 적합한 용매 중에서, 적합한 아민, 예를 들면 β-알라닌 에틸 에스테르와 반응하여 XIII-4가 얻어진다. 산 중화의 요구 여부에 따라, 디이소프로필에틸아민((i-Pr)2NEt) 또는 피리딘과 같은 필요한 부가 염기가 사용될 수 있다. 카르복실산을 아미드로 전환시키는 다수의 부가적 방법이 공지되고 있고, 문헌["Compendium of Organic Synthetic Methods", Vol. I-VI. (Wiley-Interscience 출판)] 또는 문헌[Bodansky, "The Practice of Peptide Synthesis", (Springer-Verlag 출판)]과 같은 표준 참고 문헌에 실려있다. 이어서, XIII-2가 XIII-3으로 전환되는 상기된 에스테르 가수분해에 의해 XIII-5가 얻어진다. 다른 방법으로는, 필요에 따라 XIII-5의 중간체 카르복실레이트 염은 단리될 수 있고, 또는 유리 카르복실산의 카르복실레이트 염은 당업계에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있었다.1-H-isoindole-5-carboxamide, for the preparation of 2,3-dihydro-N- (2-carboxy-ethyl) -2- [2- (piperidinyl) ethyl] Under the general conditions described (Processes 1-12 of EPA 0 540 334 A1), a suitably functionalized amine such as 2- (aminomethyl) benzoimidazole is reacted with dimethyl 4-bromomethylbenzene-1,3-dicarboxylate (XIII-1; synthesized in EP 0540334A1) to give XIII-2. The methyl ester of XIII-2 is hydrolyzed in a suitable base such as LiOH or aqueous methanol in aqueous THF or NaOH in ethanol, and the intermediate carboxylate salt is oxidized with a suitable acid, such as TFA or HCl Carboxylic acid XIII-3 is obtained. The carboxylic acid of XIII-3 is converted to the active form of the carboxylic acid using, for example, EDC and HOBt, SOCl 2 , or BOP reagent, and the active form is then converted to the activated form of DMF, CH 2 Cl 2 , or CH 3 CN In a suitable solvent, XIII-4 is obtained by reaction with a suitable amine, for example, beta -alanine ethyl ester. Depending on the need for acid neutralization, diisopropylethylamine ((i-Pr) 2 NEt) or the necessary additional base such as pyridine may be used. A number of additional methods for converting carboxylic acids to amides are known and described in "Compendium of Organic Synthetic Methods", Vol. I-VI. (Wiley-Interscience publication) or Bodansky, " The Practice of Peptide Synthesis &quot;, (Springer-Verlag Publ.). Then, XIII-5 is obtained by the above-mentioned ester hydrolysis in which XIII-2 is converted to XIII-3. Alternatively, if necessary, the intermediate carboxylate salt of XIII-5 can be isolated, or the carboxylate salt of the free carboxylic acid can be prepared according to methods known in the art.

a) (Boc)2O, NaOH, 1.4-디옥산, H2O; b) BrCH2CO2Bn, K2CO3, 아세톤; c) 4 M HCl/디옥산; d) 2-(벤즈이미다졸릴)아세트산, EDC, DIEA, DMF; e) H2, 5% Pd/C, MeOH.a) (Boc) 2 O, NaOH, 1.4-dioxane, H 2 O; b) BrCH 2 CO 2 Bn, K 2 CO 3 , acetone; c) 4 M HCl / dioxane; d) 2- (Benzimidazolyl) acetic acid, EDC, DIEA, DMF; e) H 2 , 5% Pd / C, MeOH.

XIV-1은, 수성 디옥산 중에서 디-tert-부틸 중탄산염 및 수산화나트륨으로 처리되어 XIV-2가 얻어지고, 아세톤 중의 벤질 브로모아세테이트 및 탄산칼륨에 의해 산소 상에서 알킬화된다. XIV-3 중의 Boc기는, 디옥산 중의 염화수소에 의해 제거되고, 얻어진 XIV-4는 DMF 중의 (벤즈이미다졸릴)아세트산, EDC 및 DIEA에 의해 질소 상에서 알킬화된다. XIV-5 중의 벤질 에스테르는, 메탄올 중의 수소 및 탄소상 팔라듐으로 처리되어 분해되어 XIV-6이 얻어진다.XIV-1 is treated with di-tert-butyl bicarbonate and sodium hydroxide in aqueous dioxane to afford XIV-2 and alkylated on oxygen with benzyl bromoacetate and potassium carbonate in acetone. The Boc group in XIV-3 is removed by hydrogen chloride in dioxane and the resulting XIV-4 is alkylated on nitrogen with (benzimidazolyl) acetic acid, EDC and DIEA in DMF. The benzyl ester in XIV-5 is treated with hydrogen and palladium on carbon in methanol to give XIV-6.

a) 2-(벤즈이미다졸릴)아세트산, EDC, DIEA, DMF; b) NaOH, H2O, CH3OH.a) 2- (benzimidazolyl) acetic acid, EDC, DIEA, DMF; b) NaOH, H 2 O, CH 3 OH.

알리그(Alig) 등의 EPA 제0372486호에 기재된 바와 같이 제조된 XI-1은, EDC 및 DIEA의 존재하에서 그리고 적합한 용매, 예를 들면 DMF 또는 아세토니트릴 중에서, (2-벤즈이미다졸)아세트산과 같은 적합하게 치환된 카르복실산과 축합된다. 카르복실산을 아미드로 전환시키는 다수의 부가적 방법은 공지되어 있고, 문헌["Compendium of Organic Synthesis", Vol. I-VI. (Springer-Verlag 출판)]과 같은 표준 참고 문헌에 실려있다. 에스테르의 가수분화는, 적합한 용매, 예를 들면 수성 메탄올 중에서 적합한 시약, 예를 들면 산화나트륨에 의해 비누화되어 수행된다. 다른 방법으로는, 벤질 에스테르는, 적합한 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올 또는 아세트산 중에서 적합한 촉매, 예를 들면 Pd/C 및 수소로 처리되어 산으로 전환될 수 있다.XI-1, prepared as described in EP-A-0372486, such as Alig et al, is reacted with (2-benzimidazole) acetic acid in the presence of EDC and DIEA and in a suitable solvent such as DMF or acetonitrile Lt; RTI ID = 0.0 &gt; substituted &lt; / RTI &gt; carboxylic acid. A number of additional methods for converting carboxylic acids to amides are known and described in &quot; Compendium of Organic Synthesis &quot;, Vol. I-VI. (Springer-Verlag Publishing). The hydrolysis of the ester is carried out by saponification with a suitable reagent, for example sodium oxide, in a suitable solvent, such as aqueous methanol. Alternatively, the benzyl ester can be converted to the acid by treatment with a suitable catalyst, such as Pd / C and hydrogen, in a suitable solvent such as methanol, ethanol or acetic acid.

a) 2-(벤즈이미다졸릴)아세트산, EDC, DIEA, DMF; b) TFAa) 2- (benzimidazolyl) acetic acid, EDC, DIEA, DMF; b) TFA

알리그(Alig) 등의 EPA 제0505868호에 기재된 XVI-1은, 적합한 용매, 예를 들면 DMF 또는 아세토니트릴 중에서, EDC 및 DIEA의 존재하에서, (2-벤즈이미다졸)아세트산과 같은 적합하게 치환된 카르복실산과 축합된다. 카르복실산을 아미드로 전환시키는 다수의 부가적 방법은 공지되고 있고, 문헌["Compendium of Organic Synthesis", Vol. I-VI. (Springer-Verlag 출판)]과 같은 표준 참고 문헌에 실려있다. XVI-2 내의 에스테르의 가수분해는, 트리플루오로아세트산 또는 염화수소에 의해 이루어져 XVI-3이 얻어진다. 다른 방법으로는, XVI-2 중의 에스테르는, 적합한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 적합한 시약, 예를 들면 1N NaOH에 의해 비누화될 수 있다.XVI-1 as described in EP 0505868, such as Alig et al., Is suitably substituted with a suitable substituent such as (2-benzimidazole) acetic acid in the presence of EDC and DIEA in a suitable solvent such as DMF or acetonitrile Lt; / RTI &gt; carboxylic acid. A number of additional methods for converting carboxylic acids to amides are known and described in " Compendium of Organic Synthesis &quot;, Vol. I-VI. (Springer-Verlag Publishing). Hydrolysis of the ester in XVI-2 is carried out by trifluoroacetic acid or hydrogen chloride to give XVI-3. Alternatively, the esters in XVI-2 can be saponified with a suitable reagent, such as 1N NaOH, in a suitable solvent, e.g. methanol.

a) 2-(벤즈이미다졸릴)아세트산, EDC, DIEA, DMF; b) TFA, CH2Cl2 a) 2- (benzimidazolyl) acetic acid, EDC, DIEA, DMF; b) TFA, CH 2 Cl 2

수기하라(Sugihara) 등의 EP 제0529858호에 기재된 바와 같이 제조된 XVII-1은, (2-벤즈이미다졸릴)아세트산과 같은 적합하게 치환된 카르복실산과 축합되고, tert-부틸 에스테르는 수기하라 등의 상기 특허 문헌의 실시예 59의 일반적인 절차에 따라 TFA에 의해 분해되어 XVII-3이 얻어진다. 카르복실산을 아미드로 전환시키는 다른 부가적 방법은 공지되고 있고, 문헌["Compendium of Organic Synthesis", Vol. I-VI. (Springer-Verlag 출판)]과 같은 표준 참고 문헌에 실려있다.XVII-1 prepared as described in EP 0529858 by Sugihara et al. Is condensed with a suitably substituted carboxylic acid such as (2-benzimidazolyl) acetic acid and the tert-butyl ester is condensed According to the general procedure of Example 59 of the above patent application, such as XVII-3. Other additional methods for converting carboxylic acids to amides are known and described in " Compendium of Organic Synthesis ", Vol. I-VI. (Springer-Verlag Publishing).

a) 4-[2-(벤즈이미다졸릴)메틸]페놀, Cs2CO3, DMF; b) TFAa) 4- [2- (benzimidazolyl) methyl] phenol, Cs 2 CO 3, DMF; b) TFA

힘멜스바크(Himmelsbach) 등의 오스트리아 특허 출원 AU-A-86926/91호에 개시된 바와 같이 제조된 화합물 XVIII-1은, 문헌[Wahlgren 및 Addison, J. Heterocycl. Chem., 1989, 26, 541-3]에 기재된 일반적인 절차에 의해 제조된 4-[2-(벤즈이미다졸릴)메틸]페놀과 같은 적합하게 치환된 페놀에 의해 처리되고, 이어서 힘멜스바크 등의 상기 특허 문헌 실시예 3(51)의 일반적인 방법에 따라 처리되어 XVIII-2가 얻어진다. XVIII-2 중의 tert-부틸 에스테르는 힘멜스바크의 상기 특허 문헌, 실시예 7(3)의 일반적 절차에 따라 CH3OH 중의 1N NaOH에 의해 가수분해되어 XVIII-3이 얻어진다. 다른 방법으로는, tert-부틸 에스테르는 TFA 또는 HCl에 의해 분해될 수 있다.Compound XVIII-1, prepared as disclosed in Austrian patent application AU-A-86926/91, such as Himmelsbach, is described in Wahlgren and Addison, J. Heterocycl. Such as 4- [2- (benzimidazolyl) methyl] phenol prepared by the general procedure described in the literature, Chem., 1989, 26, 541-3, Is treated according to the general method of Patent Document 3 (51) to obtain XVIII-2. Tert- butyl ester in XVIII-2 is according to the general procedure of the patent document, in Example 7 (3) of the power MEL Bark hydrolyzed by 1N NaOH in CH 3 OH the XVIII-3 are obtained. Alternatively, the tert-butyl ester can be cleaved by TFA or HCl.

a) HO2CCH2Ph-4-CH2CH2CO2CH3, Ph2POCl, Et3N, DMAP, THF; b) NaH, DMF, BrCH2CO2CH3; c) KOt-Bu, THF, DMF; d) KOt-Bu, CH3I, DMF; e) LiOH, THF, H2O.a) HO 2 CCH 2 Ph-4-CH 2 CH 2 CO 2 CH 3 , Ph 2 POCl, Et 3 N, DMAP, THF; b) NaH, DMF, BrCH 2 CO 2 CH 3; c) KOt-Bu is THF, DMF; d) KOt-Bu, CH 3 I, DMF; e) LiOH, THF, H 2 O.

4-시아노아닐린 대신 (2-벤즈이미다졸릴)메탄아민을 사용한 것을 제외하고는 린츠(Linz) 등의 EP 제0567968호의 절차를 사용하여 XIX-5를 제조한다.XIX-5 is prepared using the procedure of Linz et al. EP 0567968 except that (2-benzimidazolyl) methanamine is used instead of 4-cyanoaniline.

a) ClCH2CO2Et, Et3N, DMF; b) BBr3; c) (CF3SO)2O; d) CO, Pd(OAc)2, PPh3, DIEA, NMP, NH4HCO3, H2O; e) H2N-R, EDC/HOBt, DIEA, DMF; f) H2N-R, CO, Pd(OAc)2, PPh3, DIEA, NMP, NH4HCO3, H2O; g) 1N NaOH, HOEt.a) ClCH 2 CO 2 Et, Et 3 N, DMF; b) BBr 3; c) (CF 3 SO) 2 O; d) CO, Pd (OAc) 2, PPh 3, DIEA, NMP, NH 4 HCO 3, H 2 O; e) H 2 NR, EDC / HOBt, DIEA, DMF; f) H 2 NR, CO, Pd (OAc) 2 , PPh 3 , DIEA, NMP, NH 4 HCO 3 , H 2 O; g) 1N NaOH, HOEt.

반응식 XX는, 1995년 1월 25일에 출원된 M. J. 피셔(Fisher) 등의 EP 제0635492호에 기재된 바와 같이, 전형적인 피브리노겐 수용체 길항제인 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 화합물의 제조 방법을 제공한다. 즉, 화합물 XX-1과 같은 6-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린은, 문헌[D.J.Sall 및 G.L.Grunewald, J. Med. Chem. 1987, 30, 2208-2216]에 기재된 방법에 의해 제조된다. 이소퀴롤린은, 3차 아민의 존재하에서 할로아세트산 에스테르로 처리되어, 화학식 XX-2로 예시되는 2-아세트산 에스테르가 얻어진다. 6-메톡시 화합물은, 당업계에 공지된 방법에 의해, 예를 들면 BBr3에 의해, 상응하는 6-히드록시 화합물로 전환되고, 트리플루오로술폰산 무수물에 의해 트리플레이트로 전환된다. 팔라듐 촉매화 카르보닐화에 의해 화합물 XX-5와 같은 6-카르복시 화합물이 얻어지고, 이어서 표준 아미드 결합 시약을 사용하여, (2-벤즈이미다졸릴)아세트산으로 예시되는 아민과 축합되어 화학식 XX-6과 같은 바람직한 아미드가 얻어진다. 다른 방법으로는, 화합물 XX-4로 예시되는 트리플레이트에 의한 팔라듐 촉매화 카르보닐화 반응이, 상기 아미노메틸 화합물로 트랩되고, 비누화 후 상응하는 6-(2-벤즈이미다졸릴)메틸아미노카르보닐 화합물, XX-7이 얻어진다.Scheme XX is a method for preparing a 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline compound, a typical fibrinogen receptor antagonist, as described in MJ Fisher et al. EP 0635492, filed January 25, 1995 . Thus, 6-methoxy-3,4-dihydroisoquinoline, such as compound XX-1, can be prepared as described in DJSall and GLGrunewald, J. Med. Chem. 1987, 30, 2208-2216. The isoquinoline is treated with a haloacetic ester in the presence of a tertiary amine to obtain the 2-acetic acid ester represented by the formula (XX-2). The 6-methoxy compound is converted to the corresponding 6-hydroxy compound by, for example, BBr 3 , by a method known in the art, and is converted to triflate by trifluorosulfonic acid anhydride. Carboxy compounds such as XX-5 are obtained by palladium-catalyzed carbonylation and then condensed with amines exemplified by (2-benzimidazolyl) acetic acid using standard amide coupling reagents to give compounds of formula XX- Preferred amides such as 6 are obtained. Alternatively, the palladium-catalyzed carbonylation reaction with the triflate exemplified by compound XX-4 is trapped with the aminomethyl compound and after saponification the corresponding 6- (2-benzimidazolyl) methylaminocarboxylic acid A benzyl compound, XX-7 is obtained.

a) 1. LiN(TMS)2, 2. ClCH2CO2Et, DMF; b) BBr3; c) (CF3SO2)2O; d) CO, Pd(OAc)2, PPh3, DIEA, NMP, NH4HCO3, H2O; e) H2N-R, EDC/HOBt, DIEA, DMF; f) H2N-RCO, Pd(OAc)2, PPh3, DIEA, NMP, NH4HCO3, H2O; g) 1N NaOH, HOEt.a) 1. LiN (TMS) 2 , 2. ClCH 2 CO 2 Et, DMF; b) BBr 3; c) (CF 3 SO 2) 2 O; d) CO, Pd (OAc) 2, PPh 3, DIEA, NMP, NH 4 HCO 3, H 2 O; e) H 2 NR, EDC / HOBt, DIEA, DMF; f) H 2 N-RCO, Pd (OAc) 2 , PPh 3 , DIEA, NMP, NH 4 HCO 3 , H 2 O; g) 1N NaOH, HOEt.

반응식 XXI는, 1995년 1월 25일에 출원된 M. J. 피셔(Fisher) 등의 EP 제0635492호에 기재된 바와 같이, 전형적인 피브리노겐 수용체 길항제인 3,4-디히드로이소퀴롤린-1-온 화합물의 제조 방법을 제공한다. 즉, 문헌[D.J.Sall 및 G.L.Grunewald, J. Med. Chem. 1987, 30, 2208-2216]에 기재된 방법에 의해 제조된 1-옥소 화합물 XXI-1은 LiN(TMS)2 과 같은 염기 및 할로아세트산 에스테르로 처리되어 XXI-2로 예시되는 2-아세트산 에스테르가 얻어진다. 이어서, 1-옥소 화합물이 반응식 XX에 나열된 유사한 일련의 반응에 사용되어, 반응식 XXI에 나타낸 바와 같은 상응하는 1-옥소 유사체를 치환시켜 XXI-7이 얻어진다. 다른 방법으로는, 반응식 XX에서, 화합물 XXI-4로 예시되는 트리플레이트에 의한 팔라듐 촉매화 카르보닐화 반응이, 아민으로 트랩되고, 비누화 후 아미드, XXI-7이 얻어진다.Scheme XXI illustrates the preparation of a typical fibrinogen receptor antagonist 3,4-dihydroisoquinolin-1-one compound, as described in MJ Fisher et al. EP 0635492, filed January 25, &Lt; / RTI &gt; That is to say, D. J.Sall and G. L. Grunewald, J. Med. Chem. The 1-oxo compound XXI-1 prepared by the method described in &lt; RTI ID = 0.0 &gt; 1987,2 And a haloacetic acid ester to give the 2-acetic acid ester exemplified by XXI-2. The 1-oxo compound is then used in a similar series of reactions listed in Scheme XX to yield XXI-7 by substituting the corresponding 1-oxo analog as shown in Scheme XXI. Alternatively, in Scheme XX, a palladium-catalyzed carbonylation reaction with a triflate exemplified by compound XXI-4 is trapped with an amine to give the amide XXI-7 after saponification.

a) RCO-X; b) TFA/CH2Cl2 a) RCO-X; b) TFA / CH 2 Cl 2

반응식 XXII는, 1995년 1월 25일에 출원된 M. J. 피셔(Fisher) 등의 EP 제0635492호에 기재된 바와 같이, 전형적인 피브리노겐 수용체 길항제인 6-아실아미노테트랄린 화합물의 제조 방법을 제공한다. 즉, 1995년 1월 25일에 출원된 M. J. 피셔(Fisher) 등의 EP 제0635492호에 기재된 방법에 의해 제조된 화합물 XXII-1로 예시되는 6-아미노-2-tert-부틸옥시카르보닐-테트라-1-온이, (2-벤즈이미다졸릴)아세트산의 활성화 유도체와 같은 카르복실산의 활성화 유도체와 축합되고, 탈에스테르화 후 아미드, XXII-2가 얻어진다.Scheme XXII provides a method for preparing a 6-acylaminotetralin compound, a typical fibrinogen receptor antagonist, as described in M. J. Fisher et al. EP 0635492, filed January 25, Namely, 6-amino-2-tert-butyloxycarbonyl-tetra (2-tert-butyloxycarbonyl) -propylamine represented by the formula XXII-1 prepared by the method described in EP 0635492 by MJ Fisher et al., Filed on January 25, -1-one is condensed with an activated derivative of a carboxylic acid, such as an activated derivative of (2-benzimidazolyl) acetic acid, to obtain the amide, XXII-2, after de-esterification.

a) CF3SO2O; b) CO, Pd(OAc)2, PPh3, DIEA, NMP, NH4HCO3, H2O; c) H2N-R, EDC/HOBt, DIEA, DMF; d) H2N-R, CO, Pd(OAc)2, PPh3, DIEA, NMP, NH4HCO3, H2O; e) 1N NaOH, HOEt.a) CF 3 SO 2 O; b) CO, Pd (OAc) 2, PPh 3, DIEA, NMP, NH 4 HCO 3, H 2 O; c) H 2 NR, EDC / HOBt, DIEA, DMF; d) H 2 NR, CO, Pd (OAc) 2 , PPh 3 , DIEA, NMP, NH 4 HCO 3 , H 2 O; e) 1N NaOH, HOEt.

반응식 XXIII는, 1995년 1월 25일에 출원된 M. J. 피셔(Fisher) 등의 EP 제0635492호에 기재된 바와 같이, 전형적인 피브리노겐 수용체 길항제인 6-아미노아실테트랄린 화합물의 제조 방법을 제공한다. 즉, 1995년 1월 25일에 출원된 M. J. 피셔(Fisher) 등의 EP 제0635492호에 기재된 방법에 의해 제조된 화합물 XXIII-1로 예시되는 에틸옥시카르보닐메틸-6-히드록시-테트랄-1-온이, 트리플산 무수물로 처리되어 화학식 XXIII-2로 예시되는 트리플레이트가 얻어지고, 팔라듐 촉매화 카르보닐화 반응에 사용되어 화합물 XXIII-3과 같은 카르복실산이 얻어지고, 이어서 아민과 축합되고, 탈에스테르 후 6-아미노아실 화합물, XXIII-5가 얻어진다. 다른 방법으로는, 화합물 XXIII-2로 예시되는 트리플레이트에 의한 팔라듐 촉매화 카르보닐화 반응이, 상기 아민 화합물로 트랩되고 비누화 후 상응하는 6-아미노아실 화합물, XXIII-5이 얻어진다.Scheme XXIII provides a method for preparing a 6-aminoacyltetralin compound, a typical fibrinogen receptor antagonist, as described in M. J. Fisher et al. EP 0635492, filed January 25, 1995. That is to say, the ethyloxycarbonylmethyl-6-hydroxy-tetral-thiophene-2-carboxaldehyde compound, exemplified by Compound XXIII-1, prepared by the method described in EP 0635492 by MJ Fisher et al., Filed on January 25, 1995, 1-one is treated with triflic anhydride to give the triplet of formula XXIII-2, which is used in a palladium-catalyzed carbonylation reaction to give the carboxylic acid as compound XXIII-3, followed by condensation with an amine And after the esterification, a 6-aminoacyl compound, XXIII-5, is obtained. Alternatively, the palladium-catalyzed carbonylation reaction with the triflate exemplified by compound XXIII-2 is trapped with the amine compound and after saponification the corresponding 6-aminoacyl compound, XXIII-5, is obtained.

a) BrCH2CO2Et, K2CO3, NaI; b) 1. DBU, EtOH, 2. HCl, EtOH; c) DiBAL, -78 ℃; d) NaH, THF; e) H2, 10% Pd-C; f) R2CO-X; g) 1N NaOH, MeOHa) BrCH 2 CO 2 Et, K 2 CO 3 , NaI; b) 1. DBU, EtOH, 2. HCl, EtOH; c) DiBAL, -78 &lt; 0 &gt;C; d) NaH, THF; e) H 2 , 10% Pd-C; f) R 2 CO-X; g) 1N NaOH, MeOH

반응식 XXIV는, 1995년 5월 31일에 출원된 M. L. 데니(Denney) 등의 EP 제0655439호에 기재된 바와 같이, 전형적인 피브리노겐 수용체 길항제인 5-아실아미노벤조푸란 및 5-아실아미노디히드로벤조푸란 화합물의 제조 방법을 제공한다. 즉, 화합물 XXIV-1로 예시되는 4-니트로살리실알데히드는 할로아세트산 에스테르로 처리되어 화합물 XXIV-2로 예시되는 페녹시아세트산 에스테르가 얻어진다. 화합물 XXIV-3에 의해 예시되는 2-알콕시카르보닐푸란은 염기, 예를 들면 DBU로 알데히드를 처리하여 얻어진다. 2-알콕시카르보닐기는, 예를 들면 DiBAL에 의해 알데히드로 환원된다. 비티히(Wittig) 반응에 의해 화합물 XXIV-4로 예시되는 2-아크릴레이트 에스테르가 얻어지고, 화합물 XXIV-5로 예시되는 벤조푸란-2-프로피온산 에스테르 및 화합물 XXIV-6로 예시되는 디히드로벤조푸란-2-프로피온산 에스테르로 환원된다. 이어서, 아민 XXIV-5는 카르복실산의 활성화 유도체와 축합되고, 탈에스테르 후 아미드 5, XXIV-8이 얻어진다. 다른 방법으로는, 아민 XXIV-6은 카르복실산의 활성화 유도체와 축합되고, 탈에스테르 후 아미드, XXIV-7이 얻어진다.Reaction Scheme XXIV is prepared by reacting 5-acylaminobenzofuran and 5-acylamino dihydrobenzofuran, a typical fibrinogen receptor antagonist, as described in EP 0655439 by ML Denney et al., Filed May 31, 1995 Of the present invention. Namely, the 4-nitrosalicylaldehyde represented by the compound XXIV-1 is treated with a haloacetic acid ester to obtain the phenoxyacetic acid ester represented by the compound XXIV-2. The 2-alkoxycarbonylfuran exemplified by the compound XXIV-3 is obtained by treating an aldehyde with a base, for example DBU. The 2-alkoxycarbonyl group is reduced to aldehyde by, for example, DiBAL. The Wittig reaction gives the 2-acrylate esters exemplified by compound XXIV-4, and the benzofuran-2-propionic acid ester exemplified by compound XXIV-5 and the dihydrobenzofuran represented by compound XXIV-6 -2-propionic acid ester. The amine XXIV-5 is then condensed with an activated derivative of the carboxylic acid to give amides 5, XXIV-8 after esterification. Alternatively, the amine XXIV-6 is condensed with an activated derivative of the carboxylic acid to give the esterified amide, XXIV-7.

a) 1. TBDMS-Cl, 아미다졸; b) DiBAl-H, -78 ℃, d) NaH, THF; e) H2, 5% Pd-C; f) Et2N+F-a) 1. TBDMS-Cl, amidazole; b) DiBA1-H, -78 [deg.] C, d) NaH, THF; e) H 2 , 5% Pd-C; f) Et 2 N + F-

a) (CF3SO2)2O; b) CO, Pd(OAc)2, PPh3, DIEA, NMP, NH4HCO3, H2O; c) H2N-R, EDC/HOBt, DIEA, DMF; d) H2N-R, CO, Pd(OAc)2, PPh2, DIEA, NMP, NH4HCO3, H2O; e) 1N NaOH, EtOH. a) (CF 3 SO 2) 2 O; b) CO, Pd (OAc) 2, PPh 3, DIEA, NMP, NH 4 HCO 3, H 2 O; c) H 2 NR, EDC / HOBt, DIEA, DMF; d) H 2 NR, CO, Pd (OAc) 2 , PPh 2 , DIEA, NMP, NH 4 HCO 3 , H 2 O; e) 1N NaOH, EtOH.

a) (CF3SO2)2O; b) CO, Pd(OAc)2, PPh3, DIEA, NMP, NH4HCO3, H2O; c) H2N-R, EDC/HOBt, DIEA, DMF; d) H2N-R, CO, Pd(OAc)2, PPh2, DIEA, NMP, NH4HCO3, H2O; e) 1N NaOH, EtOH a) (CF 3 SO 2) 2 O; b) CO, Pd (OAc) 2, PPh 3, DIEA, NMP, NH 4 HCO 3, H 2 O; c) H 2 NR, EDC / HOBt, DIEA, DMF; d) H 2 NR, CO, Pd (OAc) 2 , PPh 2 , DIEA, NMP, NH 4 HCO 3 , H 2 O; e) 1N NaOH, EtOH

반응식 XXV는, 1995년 5월 31일에 출원된 M. L. 데니(Denney) 등의 EP 제0655439호에 기재된 바와 같이, 전형적인 피브리노겐 수용체 길항제인 5-아실아미노벤조푸란 및 5-아미노아실디히드로벤조푸란 화합물의 제조 방법을 제공한다. 즉, 1995년 5월 31일에 출원된 M. L. 데니(Denney) 등의 EP 제0655439호에 기재된 바와 같이 제조된 화합물 XXIVa-1와 같은 5-히드록시벤조푸란-2-카르복실산 에스테르는 TBDMS-Cl로 처리되어 에스테르의 TBDMS 유도체, XXVa-2가 얻어진다. 에스테르는 화합물 XXVa-3와 같은 알데히드로 환원된다. 위티히 반응에 의해 아크릴산 에스테르, XXVa-4가 얻어진다. 촉매적 환원에 의해 벤조푸란-2-아세트산 에스테르 및 디히드로벤조푸란-2-아세트산 에스테르가 얻어진다. 당업계에 공지된 방법에 의한 각 에스테르의 실릴 에테르기의 분해에 의해 벤조푸란-2-아세트산 에스테르, XXVa-5, 또는 디히드로벤조푸란-2-아세트산 에스테르, XXVa-6이 얻어진다.Scheme XXV is prepared by reaction of 5-acylaminobenzofuran and 5-aminoacyl dihydrobenzofuran, a typical fibrinogen receptor antagonist, as described in EP 0655439 by ML Denney et al., Filed May 31, 1995 Of the present invention. Namely, 5-hydroxybenzofuran-2-carboxylic acid esters such as compound XXIVa-1, prepared as described in EP 0655439, such as ML Denney et al., Filed May 31, 1995, Cl &lt; / RTI &gt; to give the TBDMS derivative, XXVa-2, of the ester. The ester is reduced to an aldehyde such as compound XXVa-3. The acrylic acid ester, XXVa-4, is obtained by the Wittig reaction. By catalytic reduction, benzofuran-2-acetic acid ester and dihydrobenzofuran-2-acetic acid ester are obtained. The benzofuran-2-acetic acid ester, XXVa-5, or dihydrobenzofuran-2-acetic acid ester, XXVa-6, is obtained by decomposition of the silyl ether group of each ester by a method known in the art.

반응식 XXVb 및 XXVc에 나타낸 바와 같이, 각 알코올은 이어서 팔라듐 촉매화 카르보닐화에 의해 화합물 XXVb-2 또는 XXVc-2와 같은 팔라듐 촉매화 카르보닐화에 의한 카르복실산으로 전환될 수 있고, 이어서 아민과 축합되고, 탈에스테르화 후 아미드 XXVb-4 또는 XXVc-4가 얻어진다. 다른 방법으로는, 화합물 XXVb-1 또는 XXVc-1로 예시되는 트리플레이트와의 팔라듐 촉매화 카르보닐화 반응이, 상기 아미노메틸 화합물로 트랩되고, 탈에스테르화 후 상응하는 6-아미노아실 화합물, XXVb-4 또는 XXVc-4가 얻어진다.As shown in Schemes XXVb and XXVc, each alcohol can then be converted to the carboxylic acid by palladium-catalyzed carbonylation, such as compound XXVb-2 or XXVc-2, by palladium catalysed carbonylation, And amide XXVb-4 or XXVc-4 is obtained after de-esterification. Alternatively, the palladium-catalyzed carbonylation reaction with the triflate exemplified by compound XXVb-1 or XXVc-1 is trapped with the aminomethyl compound and, after de-esterification, the corresponding 6-aminoacyl compound, XXVb -4 or XXVc-4 is obtained.

본원에 사용되는 아미드 커플링 시약은 펩티드 결합을 형성할 수 있는 시약을 의미한다. 전형적인 커플링 방법은 카르보디이미드, 활성화 무수물 및 에스테르, 및 아실 할로겐화물을 사용한다. EDC, DCC, DPPA, PPA, BOP 시약, HOBt, N-히드록시숙신이미드 및 옥살릴 클로라이드와 같은 시약이 전형적이다.Amide coupling reagent as used herein means a reagent capable of forming a peptide bond. Typical coupling methods use carbodiimides, activated anhydrides and esters, and acyl halides. Reagents such as EDC, DCC, DPPA, PPA, BOP reagents, HOBt, N-hydroxysuccinimide and oxalyl chloride are typical.

펩티드 결합을 형성시키는 커플링 방법은 일반적으로 선행 기술에 공지되어 있다. 펩티트 합성법은 일반적으로 문헌[Bodansky 등, THE PRACTICE OF PEPTIDE SYNTHESIS, Springer-Verlag, Berlin, 1984, Ali 등 in J.Med.Chem., 29, 984 (1986) 및 J.Med.Chem., 30, 2291 (1987)]에 기재되어 있으며 일반적으로 기술을 설명하며 본원에서 참고 문헌으로 인용된다Coupling methods to form peptide bonds are generally known in the prior art. Peptide synthesis methods are generally described in Bodansky et al., The PRACTICE OF PEPTIDE SYNTHESIS, Springer-Verlag, Berlin, 1984, Ali et al., J. Med. Chem., 29, 984 (1986) and J. Med. , 2291 (1987)) and are generally described in the art and incorporated herein by reference

전형적으로, 아민 또는 아닐린은, 그의 유리 아미노기를 통하여 적합한 카르보디이미드 커플링제, 예를 들면, N,N'-디시클로헥실 카르보디이미드(DCC)를 사용하여, 임의로 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt) 및 디메틸아미노 피리딘 (DMAP)와 같은 촉매의 존재하에서 적절한 카르복실산 기질에 커플링된다. 적합하게 보호된 산 기질의 유리 카르복실의 활성화 에스테르, 무수물 또는 산 할로겐화물의 형성, 및 임의로 염기의 존재하에서 적합하게 보호된 아민의 유리 아민과의 후속 반응과 같은 다른 방법이 또한 적합하다. 예를 들면, 보호된 Boc-아미노산 또는 Cbz-아미디노 벤조산을 메틸렌 클로라이드 또는 테트라히드로푸란 (THF)과 같은 무수 용매중에서, N-메틸 몰폴린, DMAP 또는 트리알킬아민과 같은 염기의 존재하에서, 이소부틸 클로로포르메이트로 처리하여 "활성화 무수물"을 형성하고, 이를 계속해서 제2 보호된 아미노산 또는 아닐린의 유리 아민과 반응시킨다.Typically, an amine or an aniline is reacted with a suitable carbodiimide coupling agent, such as N, N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), via its free amino group, optionally in the presence of 1-hydroxybenzotriazole (HOBt) and dimethylaminopyridine (DMAP) in the presence of a suitable carboxylic acid substrate. Other methods are also suitable, such as the formation of an activated ester, anhydride or acid halide of the free carboxyl of an appropriately protected acid substrate, and subsequent reaction with the free amine of a suitably protected amine optionally in the presence of a base. For example, the protected Boc-amino acid or Cbz-amidinobenzoic acid can be reacted with an iso-propanediol in the presence of a base such as N-methylmorpholine, DMAP or trialkylamine in an anhydrous solvent such as methylene chloride or tetrahydrofuran (THF) Is treated with butyl chloroformate to form the " activated anhydride ", which is subsequently reacted with the free amine of the second protected amino acid or aniline.

화학식 XIX 및 XX의 화합물은 시판되거나 표준 참고 문헌에 기재되고 본원에 예시된 바와 같은 당업계에 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다 (COMENDIUN OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS, Vol. I-VI (Wiley-Interscience)). 벤즈이미다졸에 대해 일반적인 해당 경로는 문헌[Nestor et al., J.Med. Chem. 1984, 27, 320]에 기재되어 있다. 화학식 XX의 화합물의 대표적인 제조 방법도 또한 당업계에 공지되어 있고 예를 들면 EP-A 0 381 033 에 있다.Compounds of formulas XIX and XX may be prepared by methods known in the art, such as those described in standard or reference references and exemplified herein (Wiley-Interscience, COMENDIUN OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS, Vol. ). Typical routes for benzimidazole are described in Nestor et al., J. Med. Chem. 1984, 27, 320). Representative methods for the preparation of compounds of formula XX are also known in the art and are described, for example, in EP-A 0 381 033.

본 화합물의 산 부가염은, 모 화합물 및 염산, 브롬화수소산, 플루오르화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 삼플루오르산, 말레산, 숙신산 또는 메탄술폰산과 같은 과량의 산으로부터 적합한 용매중에서 표준 방법으로 제조된다. 대부분의 화합물은 허용될 수 있는 내부염 또는 양쪽성 이온을 형성한다. 과량의 알칼리성 시약, 예를 들면 적합한 양이온을 함유하는 수산화물, 탄산염 또는 알콕사이드로; 또는 적합한 유기 아민으로 모 화합물을 처리함으로써 양이온성 염을 제조한다. 제약상 허용되는 염 중에 존재하는 양이온의 특정예는 Li+, Na+, K+, Ca++, Mg++및 NH4 +과 같은 양이온이다.The acid addition salts of the present compounds may be prepared from the parent compound and an excess of an acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydrofluoric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, trifluoroacid, maleic acid, succinic acid or methanesulfonic acid in a suitable solvent do. Most compounds form acceptable internal salts or amphoteric ions. With an excess of an alkaline reagent such as a hydroxide, carbonate or alkoxide containing a suitable cation; Or by treating the parent compound with a suitable organic amine. Specific examples of cations present in pharmaceutically acceptable salt is a Li +, Na +, K + , Ca ++, and Mg ++ cations, such as NH 4 +.

본 발명은 화학식 I 내지 V 및 화학식 XXI 내지 XXII에 따르는 화합물 및 제약학상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 따라서, 화학식 I 내지 V 및 화학식 XXI 내지 XXII의 화합물은 약제의 제조에 사용할 수 있다. 상기 기술된 바와 같이 제조된 화학식 I 내지 V 및 화학식 XXI 내지 XXII의 화합물의 제약 조성물은 비경구 투여용 액체 또는 동결건조된 분제로서 제형화될 수 있다. 분제는, 적합한 희석제 또는 기타 제약학상 허용가능한 담체를 첨가하여 사용 전에 조제될 수 있다. 액체 제형은 등장성 완충 수용액일 수 있다. 적합한 희석제의 예는 통상의 등장성 염수, 표준 5% 덱스트로오스 수용액 또는 나트륨 또는 암모늄 아세테이트 완충액이다. 상기와 같은 제형은 특히 비경구 투여에 적합하지만, 경구 투여에 사용할 수 있거나 흡입용 계량 투여량 흡입기 또는 분무기 중에 함유될 수 있다. 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 히드록시 셀룰로오스, 아카시아, 폴리에틸렌 글리콜, 만니톨, 염화나트륨 또는 나트륨시트레이트와 같은 부형제를 가하는 것이 바람직할 수 있다.The present invention provides a pharmaceutical composition comprising a compound according to Formulas I to V and Formulas XXI to XXII and a pharmaceutically acceptable carrier. Accordingly, the compounds of formulas (I) to (V) and (XXI) to (XXII) can be used for the preparation of medicaments. The pharmaceutical compositions of formulas (I) through (V) and (XXI through XXII) prepared as described above may be formulated as liquid or lyophilized powders for parenteral administration. Powders may be formulated prior to use by addition of a suitable diluent or other pharmaceutically acceptable carrier. The liquid formulation may be an isotonic buffered aqueous solution. Examples of suitable diluents are conventional isotonic saline, standard 5% dextrose in water or sodium or ammonium acetate buffer. Such formulations are particularly suitable for parenteral administration, but may be used for oral administration or may be contained in a metered dose inhaler or inhaler for inhalation. It may be desirable to add excipients such as polyvinylpyrrolidone, gelatin, hydroxy-cellulose, acacia, polyethylene glycol, mannitol, sodium chloride or sodium citrate.

다른 방법으로는, 이들 화합물은 캡슐화, 정제화되거나 경구 투여용 유제 또는 시럽제로 제조될 수 있다. 제약학상 허용가능한 고체 또는 액체 담체가 부가되어 조성물을 향상시키거나 안정화시킬 수 있고, 또는 조성물의 제조를 용이하게 할 수 있다. 고체 담체에는 전분, 락토오스, 황산칼슘 이수화물, 테라알바(terra alba), 마그네슘 스테아레이트 또는 스테아르산, 활석, 펙틴, 아카시아, 아가 또는 젤라틴이 있다. 액체 담체로는 시럽, 땅콩유, 올리브유, 염수 및 물이 있다. 상기 담체는 또한 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 서방성 물질을 단독으로 또는 왁스와 함께 포함할 수 있다. 고체 담체의 양은 변화되지만, 바람직하게는 투여량 단위당 약 20 mg 내지 약 1 g이다. 제약 제제는, 필요에 따라 정제형의 경우 분쇄, 혼합, 제립 및 압축; 또는 경질 젤라틴 캡슐형의 경우 분쇄, 혼합 및 충전을 포함한 통상의 제약 기술에 따라서 제조될 수 있다. 액체 담체를 사용하는 경우, 상기 제제는 시럽제, 엘릭서제, 유제 또는 수성 또는 비수성 현탁제의 형태일 수 있다. 상기와 같은 액체 제형은 직접 경구 투여하거나 연질 젤라틴 캡슐 중에 충전시킬 수 있다.Alternatively, these compounds may be formulated as encapsulated, tableted or emulsions or syrups for oral administration. A pharmaceutically acceptable solid or liquid carrier may be added to improve or stabilize the composition or to facilitate the preparation of the composition. Solid carriers include starch, lactose, calcium sulfate dihydrate, terra alba, magnesium stearate or stearic acid, talc, pectin, acacia, agar or gelatin. Liquid carriers include syrup, peanut oil, olive oil, brine and water. The carrier may also contain a sustained release material, such as glyceryl monostearate or glyceryl distearate, either alone or in combination with the wax. The amount of solid carrier is varied, but is preferably from about 20 mg to about 1 g per dosage unit. The pharmaceutical preparation may be pulverized, mixed, granulated and compressed in the case of tablet form, if necessary; Or in the case of hard gelatine capsules, may be prepared according to conventional pharmaceutical techniques, including grinding, mixing and filling. When a liquid carrier is used, the preparation may be in the form of a syrup, an elixir, an emulsion or an aqueous or non-aqueous suspending agent. Such liquid formulations may be administered orally or directly in soft gelatine capsules.

직장 투여의 경우, 본 발명의 화합물은 또한 코코아버터, 글리세린, 젤라틴 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 부형제와 혼합되어 좌제로 성형될 수 있다.For rectal administration, the compounds of the present invention may also be mixed with excipients such as cocoa butter, glycerin, gelatin or polyethylene glycol to form suppositories.

본원에 서술된 화합물은 비트로넥틴 수용체의 길항제로서, 하기의 병리성이 비트로넥틴 수용체와 상호작용하는 리간드 또는 세포에 기인하는 질병들의 치료에 유용하다. 예를 들면, 이들 화합물은 골 매트릭스의 손실로 인해 병리성을 야기하는 질병의 치료에 유용하다. 따라서, 본 화합물은 골다공증, 부갑상선기능항진병증, 파겟트 질병, 악성 병변의 고칼슘혈증, 골 전이에 의해 생성된 용골성 병변, 고정 또는 성 호르몬 결핍에 기인한 골 손실의 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물은 항종양제, 항앙기오겐제, 항염증제 및 항-전이제로서 유용성을 가지며 동맥경화증 및 협착증의 치료에 유용하다.The compounds described herein are antagonists of the vitronectin receptor and are useful for the treatment of diseases caused by ligands or cells in which the following pathologies interact with the bitronectin receptor. For example, these compounds are useful in the treatment of diseases that cause pathologies due to the loss of bone matrix. Thus, the present compounds are useful for the treatment of bone loss due to osteoporosis, hyperparathyroidism, Paget's disease, hypercalcemia of malignant lesions, keel lesions produced by bone metastases, fixed or sex hormone deficiency. The compounds of the present invention have utility as antitumor agents, antiangen agents, anti-inflammatory agents and anti-convulsants and are useful for the treatment of atherosclerosis and stenosis.

본 화합물은, 약물의 농도가 골재흡수, 또는 다른 적용예를 억제하기에 충분하도록 하는 방식으로 환자에게 경구적으로또는 비경구적으로 투여된다. 펩티드를 함유하는 제약 조성물은 환자의 상태와 일치하는 방식으로 약 0.1 내지 약 50 mg/kg의 경구 투여량으로 투여된다. 경구 투여는 약 0.5 내지 약 20 mg/kg 이 바람직하다. 급성 치료의 경우, 비경구 투여가 바람직하다. 근육내 볼러스 주사도 충분할 수 있지만, 5% 덱스트로스 수용액 또는 보통 염수 중 펩티드를 정맥 주사하는 것 또는 유사 제형이 가장 효과적이다. 전형적으로 비경구 투여는 약 0.01 내지 약 100 mg/kg; 바람직하게 0.1 내지 20 mhg/kg 이다. 화합물은 약 0.4 내지 약 400 mg/kg/일의 총 일일 투여량을 달성하는 수준으로 매일 1 내지 4회 투여된다. 화합물이 투여되는 정확한 수준 및 방법은, 치료 효과를 갖는데 필요한 농도와 제제의 혈액 수준을 비교함으로써 당업자가 용이하게 결정할 수 있다.The present compounds are administered orally or parenterally to the patient in such a manner that the concentration of the drug is sufficient to inhibit aggregate uptake or other applications. The pharmaceutical compositions containing the peptides are administered in an oral dosage of about 0.1 to about 50 mg / kg in a manner consistent with the condition of the patient. Oral administration is preferably about 0.5 to about 20 mg / kg. In the case of acute treatment, parenteral administration is preferred. Intramuscular bolus injection may be sufficient, but intravenous injection of 5% dextrose in water or a peptide in normal saline or similar formulations is most effective. Typically, parenteral administration will range from about 0.01 to about 100 mg / kg; Preferably 0.1 to 20 mhg / kg. The compound is administered one to four times daily at a level that achieves a total daily dose of from about 0.4 to about 400 mg / kg / day. The exact level and method of administration of the compound can be readily determined by those skilled in the art by comparing the blood level of the preparation with the concentration required to have a therapeutic effect.

본 화합물은 일정한 소정 약리 효과를 갖기에 필요한 화합물 농도를 측정하기 위한 몇가지의 생물학적 검정 중의 하나로 시험될 수 있다.The present compounds can be tested with one of several biological assays to determine the concentration of a compound required to have a certain predetermined pharmacological effect.

비트로넥틴 결합 억제Bitronectin binding inhibition

ανβ3에 결합하는 고체-상 [3H]-SK&F-107260 : 완충액 T (2 mM CaCl2및 1% 옥틸글루코시드 함유) 내의 사람 태반 또는 사람 혈소판 ανβ3(0.1-0.3 mg/mL) 을 1mM CaCl2, 1 mM MnCl2, 1 mM MgCl2(완충액 A) 및 0.05% NaN3를 함유하는 완충액 T 로 희석한 다음, 바로 웰당 0.1 mL 가 되도록 96-웰 ELISA 플레이트 (Corning, New York, NY) 에 첨가했다. ανβ30.1-0.2 μg 을 웰 마다 첨가했다. 플레이트를 4℃ 에서 철야 인큐베이션하였다. 실험시에, 웰을 완충액 A 로 한번 세척하고 실온에서 1 시간 동안 상기 완충액내 3.5% 소 혈청 알부민 0.1 mL 와 함께 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후에 웰을 완전히 흡입하여 0.2 mL 완충액 A 로 두번 세척하였다.α ν β 3 that bind to the solid-phase [3 H] -SK & F- 107260: human placenta or human platelet buffer T in (2 mM CaCl 2 and 1% octyl glucoside containing) α ν β 3 (0.1-0.3 mg / mL) was diluted with a buffer T containing 1 mM CaCl 2 , 1 mM MnCl 2 , 1 mM MgCl 2 (buffer A) and 0.05% NaN 3 , and then diluted with a 96-well ELISA plate (Corning, New York, NY). 0.1 to 0.2 μg of? v 3 was added per well. Plates were incubated overnight at 4 ° C. In the experiment, the wells were washed once with Buffer A and incubated with 0.1 mL of 3.5% bovine serum albumin in the buffer for 1 hour at room temperature. After incubation, the wells were completely inhaled and washed twice with 0.2 mL buffer A.

화합물을 100% DMSO 에 용해시켜 2 mM 원액을 얻고, 이를 결합 완충액 (15mL 트리스-HCl (pH 7.4), 100 mM NaCl, 1mM CaCl2, 1 mM MnCl2, 1 mM MgCl2) 로 희석하여 100 μM 농도의 최종 화합물을 제조하였다. 이 용액을 원하는 최종 화합물 농도로 희석하였다. 다양한 농도의 표지되지 않은 길항제 (0.001-100μM) 를 3 개 조의 웰에 첨가하고 이어서 50nM의 [3H]-SK&F-107260 (65-86 Ci/mmol)을 첨가하였다.The compound was dissolved in 100% DMSO to obtain a 2 mM stock solution, which was diluted with binding buffer (15 mL Tris-HCl (pH 7.4), 100 mM NaCl, 1 mM CaCl 2 , 1 mM MnCl 2 , 1 mM MgCl 2 ) &Lt; / RTI &gt; concentration of the final compound. This solution was diluted to the desired final compound concentration. Various concentrations of unlabeled antagonist (0.001-100 μM) were added to the wells of three sets and then 50 nM [ 3 H] -SK & F-107260 (65-86 Ci / mmol) was added.

플레이트를 실온에서 1 시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후에, 웰을 완전히 흡입하고 웰-대-웰 방식으로 얼음 냉각된 완충액 A 0.2 mL 로 한번 세척하였다. 수용체를 1% SDS 0.1 mL 로 용해하고, 40% 효율로써 베크만 LS 액상 신틸레이션 계수기로 3 mL 레디 세이프를 첨가하여 액상 신틸레이션 계수에 의해 결합된 [3H]-SK&F-107260를 측정하였다. [3H]-SK&F-107260 의 비특이적 결합을 2μM SK&F-107260 의 존재하에 측정하였고 결합은 일정하게 총 방사성리간드 유입량의 1% 이하였다. IC50([3H]-SK&F-107260 의 결합을 50% 억제하는 길항제 농도)는, LUNDON-2 프로그램으로부터 변형된 비선형 최소 제곱 곡선-조정 절차에 의해 측정하였다. Ki (길항제의 해리 상수) 는 등식 : Ki=IC50/(1+L/Kd) 에 따라 계산하였고, 여기서 L 및 Kd 는 각각 [3H]-SK&F-107260 의 농도 및 해리 상수였다.Plates were incubated at room temperature for 1 hour. After incubation, the wells were inhaled completely and washed once with 0.2 mL of ice-cold buffer A in a well-to-well manner. The receptor was dissolved in 0.1 mL of 1% SDS and [ 3 H] -SK & F-107260 bound by liquid scintillation count was determined by adding 3 mL Ready-Safe with a Beckman LS liquid scintillation counter at 40% efficiency. Non-specific binding of [ 3 H] -SK & F-107260 was measured in the presence of 2 μM SK & F-107260 and the binding was constantly below 1% of the total radioligand flux. IC 50 (antagonist concentration that inhibits binding of [ 3 H] -SK & F-107260 by 50%) was measured by a modified nonlinear least squares curve-adjusted procedure from the LUNDON-2 program. Ki (dissociation constant of antagonist) was calculated according to the equation: Ki = IC 50 / (1 + L / Kd) where L and Kd were the concentration and dissociation constant of [ 3 H] -SK & F-107260, respectively.

본 발명의 화합물은 약 0.001 내지 50 마이크로몰의 농도 범위에서 SK&F-107260 에로의 비트로넥틴 결합을 억제한다.The compounds of the present invention inhibit vitronectin binding to SK & F-107260 at a concentration range of about 0.001 to 50 micromolar.

본 발명의 화합물은, 또한 EP 제528 587호에 기재된 피트 형성 검정과 같은 골 형성의 억제도 평가를 위한 당업계의 표준 검정법으로 생체외 및 생체내 골 재흡수 시험을 하며, 또한 상기 검정법은 쥐 파골세포 대신에 사람 파골세포, 및 문헌[Wronski et al., Cells and Materials 1991, Sup. 1, 69-74]에 서술된 난외과절개된 쥐 모델을 사용하여 수행될 수 있다.The compounds of the invention also undergo in vitro and in vivo bone resorption assays in accordance with standard art-of-the-art assays for the evaluation of inhibition of bone formation, such as the pit formation assays described in EP 528 587, Human osteoclasts instead of osteoclasts, and human osteoclasts as described by Wronski et al., Cells and Materials 1991, Sup. 1, 69-74. &Lt; / RTI &gt;

혈관 평활근 세포 이동 검정Vascular smooth muscle cell migration assay

쥐 또는 사람 대동맥 평활근 세포를 사용하였다. 세포 이동은, 8 um 기공을 갖는 폴리카보네이트 막 (Costar) 를 사용하여 트랜스웰 세포 배양 챔버 내에서 모니터링되었다. 여과기의 하부 표면을 비트로넥틴으로 피복하였다. 세포를 2.5-5.0x106세포/mL 의 농도로 0.2% 소 혈청 알부민을 보충한 DMEM 내에 현탁시키고 20 ℃ 에서 20 분 동안 다양한 농도의 시험 화합물로 예비 처리하였다. 대조 표준으로서 용매만을 사용하였다. 세포 현탁액 0.2 mL를 챔버의 상부 구획부에 위치시켰다. 하부 구획부는 0.2% 소 혈청 알부민을 보충한 DMEM 0.6 mL 를 함유하였다. 95% 공기/5% CO2의 분위기하에 24 시간 동안 37 ℃ 에서 인큐베이션을 수행하였다. 인큐베이션 후에, 여과기의 상부 표면 상의 비이동 세포를 온화한 스크래핑에 의해 제거하였다. 여과기를 메탄올 내에서 고정시키고 10% 지엠사(Giemsa) 염색제로써 염색시켰다. a) 여과기의 하부 표면에 이동된 세포 수를 계수하거나 b) 10% 아세트산으로 염색된 세포를 추출하고, 600 nM 에서 흡광도를 측정함으로써 이동율을 측정하였다.Rat or human aortic smooth muscle cells were used. Cell migration was monitored in a Transwell cell culture chamber using a polycarbonate membrane (Costar) with 8 um pore. The bottom surface of the filter was covered with bitronectin. The cells were suspended in DMEM supplemented with 0.2% bovine serum albumin at a concentration of 2.5-5.0x10 6 cells / mL and pretreated with various concentrations of the test compound at 20 ° C for 20 minutes. Only the solvent was used as a control standard. 0.2 mL of the cell suspension was placed in the upper compartment of the chamber. The lower compartment contained 0.6 mL of DMEM supplemented with 0.2% bovine serum albumin. Under an atmosphere of 95% air / 5% CO 2 for 24 hours to perform incubation at 37 ℃. After incubation, non-migrating cells on the upper surface of the filter were removed by gentle scraping. The filter was fixed in methanol and stained with 10% Giemsa stain. a) Counting the number of cells transferred to the bottom surface of the filter, or b) extracting cells stained with 10% acetic acid and measuring the absorbance at 600 nM.

부갑상선외과절개 쥐 모델Parathyroid Surgical Incision Rat Model

각각의 실험군을 5-6 수컷 스프라그-도리(Sprague-Dawley) 쥐로 구성한다. 쥐를 사용하기 7일 전에 부갑상선외과절개 시켰다(Taconic Farms 제공). 사용하기 24시간 전에, 혈액이 헤파린화 튜브내로 꼬리 정맥 천자에 의해 회수된 후 즉시 전체 혈액에서 이온화 칼슘 계산치를 측정하였다. 이온화 Ca 농도가 (시바-코닝 모델 634 칼슘 pH 분석기로써 측정) 1.2 mM/L라면, 그 쥐는 포함된다. 그 다음 쥐에 무-칼슘 음식 및 탈이온수를 급식하였다. 실험 개시 시에, 쥐 중량은 약 100 g 이다. 기준선 Ca 수준을 측정하고 쥐에 단일 정맥내(꼬리 정맥) 볼러스 주사로서 대조표준 부형제(염수) 또는 (염수에 용해된)화합물을 투여한 후 즉시, 사람 부갑상선 호르몬 1-34 펩티드 (hPTH1-34, 투여량 0.2 mg/kg 염수용액/0.1% 소 혈청 알부민, 바켐, Ca) 또는 PTH 비히클을 1 회 피하 주사하여 측정한다. PTH 에 대한 칼슘 반응 (및 이 반응에 대한 화합물의 기타 효과)를 화합물/PTH 투여 2 시간 후에 측정한다.Each experimental group is composed of 5-6 male Sprague-Dawley rats. The parathyroid glands were incised 7 days before using the rats (provided by Taconic Farms). Twenty-four hours prior to use, the calculated ionized calcium was measured in whole blood immediately after the blood was recovered by the tail vein puncture into the heparinized tube. If the ionized Ca concentration is 1.2 mM / L (as measured by a Ciba-Corning Model 634 Calcium pH Analyzer), the rat is included. The rats were then fed with no-calcium food and deionized water. At the start of the experiment, the rat weight is about 100 g. Baseline Ca levels were measured and rats were immediately administered a compound of the human parathyroid hormone 1-34 peptide (hPTH1-34 (saline) or saline (saline)) as a single intravenous (tail vein) , Dose 0.2 mg / kg salt solution / 0.1% bovine serum albumin, Bachem, Ca) or PTH vehicle. The calcium response to PTH (and other effects of the compound on this reaction) is measured 2 hours after compound / PTH administration.

쥐 척골 드리프트 모델Rat ulnar drift model

각각의 실험군을 실험 시작 시에 약 30-40 g 체중을 갖는 8-10 마리 수컷 스프라그-도리 또는 위스타(Wistar) 쥐로 구성한다. 시험 제제를 적당한 경로에 의해 7 일의 기간 동안 일일 1 회 또는 수회 투여한다. 첫번째 투여 전에, 적당한 시점에 골 형성 표면 위치를 표지하는 형광 마커(테트라사이클린 25 mg/kg, 또는 칼세인 10 mg/kg) 1 회 투여량을 쥐에 투여한다. 화합물의 투여를 완료한 후에, 쥐를 죽이고 두 앞발을 팔굼치로부터 떼어내고 다리를 무릅으로부터 떼어내고 피부를 제거한다. 샘플을 동결시키고 마이크로톰 척(chuck) 상에 수직으로 고정시킨다. 척골의 중간축 영역의 횡단면을 저온 유지 장치내에서 절단한다. 골 재흡수율을 피질골의 중간등 부분에서 형태에 따라 측정한다. 측정은 다음과 같이 수행한다 : 골막 표면의 골흡수량은 골막 표면이 0 일째에 내막 골 형성 표면에 삽입되어 있는 형광 라벨을 향해 진전된 거리와 같다; 이 거리는 0 일째의 폭으로부터 7 일째의 라벨 및 피질 표면 사이의 골 폭을 빼서 계산된다; 하루당 마크론 단위의 재흡수율은 결과를 7 로 나누어 계산된다.Each experimental group consists of 8-10 male Sprague-Dawley or Wistar rats weighing approximately 30-40 g at the beginning of the experiment. The test agent is administered once a day or several times a day for a period of 7 days by an appropriate route. Prior to the first administration, rats are dosed with a single dose of a fluorescent marker (tetracycline 25 mg / kg, or calcine 10 mg / kg) that marks the osteogenic surface location at the appropriate time. After administration of the compound is complete, the mice are killed and the two paws are removed from the elbow and the leg is removed from the knee and the skin is removed. The sample is frozen and fixed vertically on a microtome chuck. The transverse section of the medial axis region of the ulna is cut in the cryostat. The bone resorption rate is measured according to the shape of the middle part of the cortical bone. Measurements are carried out as follows: The amount of bone resorption on the periosteal surface is the same as the distance developed on the fluorescence label inserted on the surface of the endosteal bone at the 0th day of the periosteum surface; This distance is calculated by subtracting the bone width between the label and the cortical surface at day 7 from the width at day 0; The reabsorption rate per unit of a day is calculated by dividing the result by 7.

사람 파골세포 재흡수 분석 ("피트 분석")Human osteoclast reabsorption analysis (" pit analysis ")

* 파골세포-유래 세포 현탁액의 부분표본을 액상 질소 저장물로부터 이동시켜, 신속하게 37 ℃로 승온하고 원심분리 (1000rpm, 4℃ 에서 5 분) 에 의해 RPMI-1640 배지에서 1 회 세척한다.* Partial samples of osteoclast-derived cell suspensions were transferred from a liquid nitrogen store, rapidly warmed to 37 ° C and washed once in RPMI-1640 medium by centrifugation (1000 rpm, 4 ° C for 5 min).

* 배지를 흡입하고 이를 쥐 항-HLA-DR 항체로 대체하고, RPMI-1640 배지내에서 1:3 으로 희석한다. 30 분 동안 얼음 상에서 인큐베이션하고 자주 세포 현탁액을 혼합한다.The medium is inhaled and replaced with a rat anti-HLA-DR antibody and diluted 1: 3 in RPMI-1640 medium. Incubate on ice for 30 minutes and mix the cell suspension frequently.

* 세포를 원심분리 (1000rpm, 4℃ 에서 5 분) 에 의해 찬 RPMI-1640 으로 2 회 세척하고 세포를 멸균 15 ml 원심분리 튜브에 옮긴다. 일핵 세포의 수를 개선된 뉴바우어(Neubauer) 계수 챔버내에서 계수한다.* Cells are washed twice with cold RPMI-1640 by centrifugation (1000 rpm, 5 min at 4 ° C) and cells are transferred to a sterile 15 ml centrifuge tube. The number of nucleated cells is counted in an improved Neubauer coefficient chamber.

* 염소 항-생쥐 IgG 로 피복된 충분한 마그네틱 비드 (5/일핵 세포) 를 저장병으로부터 이동시켜 새로운 배지 5 ml 에 위치시킨다 (이는 독성 아미드 보존제를 세척한다). 자석 상에 비드를 고정하여 배지를 제거하고 새로운 배지로 대체한다.Sufficient magnetic beads (5 / mononuclear cells) coated with goat anti-mouse IgG are removed from the storage bottle and placed in 5 ml of fresh medium (this will wash the toxic amide preservative). Fix the beads on the magnet to remove the medium and replace it with fresh medium.

* 비드를 세포와 혼합하고 현탁액을 얼음 상에서 30 분 동안 인큐베이션한다. 현탁액을 자주 혼합한다.Mix the beads with the cells and incubate the suspension on ice for 30 minutes. Mix the suspension frequently.

* 비드-피복된 세포를 자석 상에 고정하고 잔류 세포 (파골세포-풍부한 분획) 을 멸균 50ml 원심분리 튜브에 기울여 따른다.* Fix the bead-coated cells on a magnet and follow the remaining cells (osteoclast-rich fraction) by tilting them in a sterile 50 ml centrifuge tube.

* 새로운 배지를 비드-피복된 세포에 첨가하여 트래핑된 파골세포를 밀어낸다. 이 세척 공정을 10 회 반복한다. 비드-피복된 세포를 따라 버린다.Add new medium to bead-coated cells to push trapped osteoclasts. This washing process is repeated 10 times. Discard the bead-coated cells.

* 대형-기공 일회용 플라스틱 파스퇴르를 사용하여 챔버를 샘플로 채워 계수 챔버내에서 파골세포를 계수한다.* Count the osteoclasts within the counting chamber by filling the chamber with a large-pore disposable plastic Pasteur chamber.

* 세포를 원심분리에 의해 펠렛화하고 파골세포의 밀도를 10% 우 태아 혈청 및 1.7g/리터의 중탄산나트륨을 보충한 EMEM 배지내에서 1.5x104/ml 로 조정한다.Cells are pelleted by centrifugation and the density of osteoclasts is adjusted to 1.5 x 10 4 / ml in EMEM medium supplemented with 10% fetal bovine serum and 1.7 g / l sodium bicarbonate.

* (매처리 마다) 세포 현탁액의 3 ml 부분표본을 15 ml 원심분리 튜브에 기울여 따른다. 세포를 원심분리에 의해 펠렛화한다.* (For each treatment) Follow a 3 ml aliquot of the cell suspension into a 15 ml centrifuge tube. Cells are pelleted by centrifugation.

* 각각의 3 ml 튜브에 적당한 처리물을 첨가한다 (EMEM 배지내 50 uM 로 희석). 또한 적당한 부형제 대조표준, 양성 대조표준 (100 ug/ml 로 희석된 87 MEM1) 및 유사형 대조표준 (100 ug/ml로 희석된 IgG2a)가 포함된다. 37 ℃ 에서 30 분간 인큐베이션한다.Add appropriate treatments to each 3 ml tube (dilute to 50 uM in EMEM medium). Also included are appropriate vehicle control standards, positive control standards (87 MEMl diluted to 100 ug / ml) and analogous control standards (IgG2a diluted to 100 ug / ml). Incubate at 37 占 폚 for 30 minutes.

* 세포 0.5 ml 분취물을 48-웰 플레이트내 멸균 상아질 슬라이스상에 시딩(seeding)하고 37 ℃에서 30 분 동안 인큐베이션한다. 각각의 처리물을 4 번 스크리닝한다.* 0.5 ml aliquots of cells are seeded on a sterile dentin slice in a 48-well plate and incubated for 30 minutes at 37 ° C. Each treatment is screened four times.

* 따뜻한 PBS를 6번 갈아주어(6-웰 플레이트에 10 ml/웰) 슬라이스를 세척한 다음 새로이 처리하거나 대조표준으로 한다. 37 ℃ 에서 30 분 동안 인큐베이션한다.* Wash slices with warm PBS 6 times (10 ml / well on 6-well plate) and treat them freshly or as a control standard. Incubate at 37 ° C for 30 minutes.

주석산염 내성 산 인산염 (TRAP) 절차 (파골세포 결합 세포에 대한 선택적 염색)Tartrate resistant acid phosphate (TRAP) procedure (selective staining for osteoclast-associated cells)

* 슬라이스를 인산염 완충 염수에서 세척하고 5 분 동안 2% 글루터알데히드 (0.2 M 나트륨 카코딜레이트 내) 내에서 고정하였다.The slices were washed in phosphate buffered saline and fixed in 2% glutaraldehyde (in 0.2 M sodium chocodilate) for 5 minutes.

* 이를 물 내에서 세척하고 TRAP 완충액내에서 37 ℃ 에서 5 분간 인큐베이션하였다.* It was washed in water and incubated in TRAP buffer at 37 ° C for 5 minutes.

* 냉수 내에서 세척한 후에, 이를 찬 아세테이트 완충액/심홍색 석류석 내에서 5 분 동안 4 ℃ 에서 인큐베이션한다.* After washing in cold water, incubate for 5 minutes at 4 ° C in cold acetate buffer / magenta garnet.

* 과량의 완충액을 흡입하고 슬라이스를 물에 세척한 후에 공기 건조한다.• Inhale excess buffer, wash slice in water and air dry.

* TRAP 양성 파골세포를 블라이트-필드 현미경에 의해 계수한 다음 음파 처리에 의해 상아질 표면으로부터 제거한다.* TRAP positive osteoclasts are counted by blight-field microscopy and then removed from the dentin surface by sonication.

* 피트(pit) 부피를 니콘/라설테크 ILN21W 공촛점 현미경을 사용하여 측정한다.* The pit volume is measured using a Nikon / Larseytech ILN21W confocal microscope.

사람의 파골세포 재흡수 및 부착 분석Resorption and attachment analysis of osteoclasts in humans

피트 재흡수 및 부착 분석법은 파골세포종 조직에서 유래된 정상적인 사람의 파골세포를 사용하여 개발되었고 표준화되었다. 파골세포군을 마그네틱 비드 (Dynal Inc. 미국 뉴욕 소재)을 사용하여 파골세포종 세포 현탁액에서 음성적으로 선별한다. 이 비드는 세포 현탁액 내의 많은 단핵 세포에 존재하는 사람의 II군 주요 조직적합성 항원을 인식하는 쥐의 단일클론 항체로 코팅되어 있다. 자석을 사용하여 이 항원을 발현시키고 궁극적으로 비드를 결합시키는 세포가 세포 혼합물에서 분리된다. 파골세포가 풍부한 현탁액을 다음 상세하게 설명된 분석에 사용하기 위해 준비한다.Pit resorption and attachment assays were developed and standardized using normal human osteoclasts derived from osteoclastoma tissue. The osteoclast group is negatively screened from the osteoclast cell suspension using magnetic beads (Dynal Inc., New York, USA). This bead is coated with a murine monoclonal antibody that recognizes human Group II major histocompatibility antigens present in many mononuclear cells within the cell suspension. The magnet is used to express the antigen and ultimately the cells that bind the beads are separated from the cell mixture. An osteoclast-rich suspension is prepared for use in the assay detailed below.

재흡수 분석 (동시에 ELISA 판독)Reabsorption analysis (simultaneous ELISA readout)

파골세포가 풍부한 제제를 30 분 동안 37 ℃에서 시험 화합물 (4회 투여량) 또는 대조표본과 함께 예비 인큐베이션한다. 이어서 이들을 48-웰 조직 배양 플레이트 내의 소 피질 뼈 조각에 시딩하고 37 ℃에서 2 시간 더 인큐베이션한다. 따뜻한 인산 완충 염수 (PBS)를 6번 갈아주어 뼈 슬라이스를 세척하여 비접착된 세포를 제거한 후 다시 새 화합물 또는 대조표본이 들어있는 48-웰 플레이트의 웰로 다시 회수한다. 각 웰에서 상층액을 개별 튜브로 흡입하고 경쟁적 ELISA로 스크리닝하여 재흡수 과정에서 방출되는 콜라겐을 검출한다. 이는 시판되는 ELISA (Osteometer, 덴마크)로서, I형 콜라겐의 α1 사슬의 카르복시 말단 텔로펩티드 (telopeptide)에 존재하는 8개의 아미노산 서열 (Glu-Lys-Ala-His-Asp-Gly-Gly-Arg)과 특이적으로 반응하는 토끼 항원을 함유하고 있다.The osteoclast-enriched preparation is preincubated with the test compound (4 doses) or the control chart at 37 째 C for 30 minutes. They are then seeded into bovine cortical bone pieces in a 48-well tissue culture plate and incubated for an additional 2 hours at 37 &lt; 0 &gt; C. Wet phosphate buffered saline (PBS) 6 times to wash the bone slices to remove non-adherent cells and then back into the wells of a 48-well plate containing the new compound or control chart. In each well, the supernatant is aspirated into individual tubes and screened with competitive ELISA to detect collagen released during the resorption process. As a commercially available ELISA (Osteometer, Denmark), the 8 amino acid sequences (Glu-Lys-Ala-His-Asp-Gly-Gly-Arg) present in the carboxy terminal telopeptide of the α1 chain of type I collagen Lt; RTI ID = 0.0 &gt; rabbit &lt; / RTI &gt; antigen.

부착 분석Adhesion analysis

파골세포종 유래 파골세포를 30 분 동안 37 ℃에서 화합물 (4회 투여량) 또는 대조표본과 함께 예비 인큐베이션한다. 그 다음 세포를 오스테오폰틴 (사람 또는 쥐의 오스테오폰틴 2.5 ㎍/ml) 코팅된 슬라이드로 시딩하고, 2 시간 동안 37 ℃에서 인큐베이션시킨다. PBS로 슬라이드를 잘 씻어서 비부착된 세포를 제거하고, 슬라이드에 남아있는 세포를 아세톤 중에 고정한다. 타르트레이트 저항성 산 포스파타제 (TRAP), 페노형 세포에 대한 선택적 마커로 파골 세포를 염색하고, 광학 현미경으로 그 수를 계수한다. 결과를 비히클 대조표본에 대한 부착 억제 %로 나타낸다.Osteoclast-derived osteoclasts are preincubated with compound (4 doses) or a control chart at 37 째 C for 30 minutes. The cells are then seeded with osteopontin (2.5 μg / ml of osteopontin in human or rat) coated slides and incubated for 2 hours at 37 ° C. Rinse the slides well in PBS to remove unattached cells and fix the remaining cells on the slide in acetone. The osteoclasts are stained with tartrate-resistant acid phosphatase (TRAP), an optional marker for phenotype cells, and the number is counted with an optical microscope. The results are expressed as percent adhesion inhibition for the vehicle chart.

RGD-매개된 GPIIb-IIIa 결합의 억제Inhibition of RGD-mediated GPIIb-IIIa binding

GPIIb-IIIa 의 정제Purification of GPIIb-IIIa

10 유니트의 오래된, 세척된 사람 혈소판 (적십자로부터 얻음)을 온화한 교반에 의해 3% 옥틸글루코시드, 20 mM Tris-HCl, pH 7.4, 140 mM NaCl, 2 mM CaCl2내에 4 ℃ 에서 2 시간 동안 용해하였다. 용해물을 100,000 g 에서 1 시간 동안 원심분리하였다. 얻어진 상층액을, 20 mM Tris-HCl, pH 7.4, 140 mM NaCl, 2 mM CaCl2,1% 옥틸글루코시드 (완충액 A)로 미리 평형을 맞춘 5 mL 렌틸 렉틴 세파로스 4B 컬럼 (E.Y. Labs) 에 도포시킨다. 2 시간 인큐베이션 후에, 컬럼을 50 mL의 냉 완충액 A 로 세척하였다. 10% 덱스트로스를 함유하는 완충액 A로 렉틴-보유 GPIIb-IIIa를 용출시켰다. 모든 절차를 4 ℃ 에서 수행하였다. 얻어진 GPIIb-IIa는 SDS 폴리아크릴아미드 겔 전기영동에 의해 입증된 바 >95%로 순수하였다.10 units of old, washed human platelets (obtained from the Red Cross) were dissolved in 3% octylglucoside, 20 mM Tris-HCl, pH 7.4, 140 mM NaCl, 2 mM CaCl 2 by gentle stirring for 2 hours at 4 ° C Respectively. The lysate was centrifuged at 100,000 g for 1 hour. The resulting supernatant was transferred to a 5 mL Lentyl lectin Sepharose 4B column (EY Labs) previously equilibrated with 20 mM Tris-HCl, pH 7.4, 140 mM NaCl, 2 mM CaCl 2, 1% octylglucoside (Buffer A) . After 2 hours of incubation, the column was washed with 50 mL cold buffer A. Lectin-retaining GPIIb-IIIa was eluted with buffer A containing 10% dextrose. All procedures were carried out at 4 ° C. The obtained GPIIb-IIa was purified to> 95% as evidenced by SDS polyacrylamide gel electrophoresis.

리포솜내 GPIIb-IIIa 의 삽입Insertion of GPIIb-IIIa in liposomes

포스파티딜세린 (70%) 및 포스파티딜콜린 (30%) 의 혼합물 (아반티 폴라 리피즈)을 질소 스트림 하에 유리관의 벽에 건조흡입. 정제된 GPIIb-IIIa 를 최종 농도 0.5 mg/mL 로 희석하고 1:3 (w:w)의 단백질:인지질 농도로 인지질과 혼합하였다. 혼합물을 재현탁하고 조 음파장치로 5 분간 음파처리하였다. 1000 배 과량의 50 mM Tris-HCl, pH 7.4, 100 mM NaCl, 2 mM CaCl2(2 개 변형물을 가짐) 에 대한 12,000-14,000 분자량 배제 투석 튜빙을 사용하여 혼합물을 철야 투석하였다. GPIIb-IIIa - 함유 리포솜을 12,000 g 에서 15 분 동안 원심분리하고 투석 완충액 내에서 약 1 mg/mL의 최종 단백질 농도로 재현탁하였다. 리포솜을 -70 ℃ 에서 필요할 때까지 저장하였다.A mixture of phosphatidylserine (70%) and phosphatidylcholine (30%) (Avanti Polaripi) was inhaled into the wall of a glass tube under a stream of nitrogen. Purified GPIIb-IIIa was diluted to a final concentration of 0.5 mg / mL and mixed with the phospholipid at a protein: phospholipid concentration of 1: 3 (w: w). The mixture was resuspended and sonicated for 5 minutes with a sonar device. The mixture was dialyzed overnight using 12,000-14,000 molecular weight exclusion dialysis tubing for a 1000 fold excess of 50 mM Tris-HCl, pH 7.4, 100 mM NaCl, 2 mM CaCl 2 (with two modifications). GPIIb-IIIa-containing liposomes were centrifuged at 12,000 g for 15 minutes and resuspended in dialysis buffer to a final protein concentration of approximately 1 mg / mL. Liposomes were stored at -70 ° C until needed.

GPIIb-IIIa 로의 경쟁 결합Competitive binding to GPIIb-IIIa

피브리노겐 수용체(GPIIb-IIIa) 에로의 결합은, RGD-형 리간드로서 [3H]-SK&F-107260 을 사용하여 간접 경쟁 결합법에 의해 분석하였다. 결합 분석은 96-웰 여과 플레이트 조립물(Millipore Corporation, Bedford, MA)내에서 0.22 um 친수성 듀라포어 막을 사용하여 수행하였다. 0.2 mL 의 10μg/ml 폴리리신 (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO.) 로써 실온에서 1 시간 동안 웰을 예비도포시켜 비특이적 결합을 차폐시켰다. 다양한 농도의 표지되지 않은 벤자디아자핀을 5 개의 웰 내에 첨가하였다. [3H]-SK&F-107260 를 각각의 웰에 4.5 nM 의 최종 농도로 도포하고 이어서 1μg 의 정제 혈소판 GPIIb-IIIa-함유 리포솜을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 인큐베이션하였다. 밀리포어 여과 매니폴드를 사용하는 여과 이어서 얼음-냉각 완충액을 사용한 세척 (2 회, 각각 0.2 mL)에 의해 미결합물로부터 GPIIb-IIIa-결합 [3H]-SK&F-107260을 분리시켰다. 여과기 상에 잔류하는 결합 방사성 활성은, 40% 효율로 베크만 액체 신틸레이션 계수기 (모델 LS6800) 내 1.5 mL 레디 솔브 (베크만 인스트류먼트, Fullerton, CA) 내에서 계수하였다. 비특이적 결합은 2μM 비표지 SK&F-107260 의 존재하에 측정하였고 샘플에 첨가된 총 방사성활성은 일정하게 0.14% 미만이었다. 모든 자료 점수는 4 개 측정치의 평균치이다.Binding of the fibrinogen receptor (GPIIb-IIIa) was erotic and analyzed by an indirect competitive binding method using [3 H] -SK & F- 107260 as an RGD- type ligand. Binding assays were performed using a 0.22 um hydrophilic Durafor membrane in a 96-well filter plate assembly (Millipore Corporation, Bedford, Mass.). Nonspecific binding was masked by pre-application of wells at room temperature for 1 hour with 0.2 mL of 10 [mu] g / ml polylysine (Sigma Chemical Co., St. Louis, Mo.). Various concentrations of unlabeled benzodiazepine were added in 5 wells. [ 3 H] -SK & F-107260 was applied to each well to a final concentration of 4.5 nM followed by addition of 1 μg of purified platelet GPIIb-IIIa-containing liposome. The mixture was incubated at room temperature for 1 hour. Filtration using a Millipore filtration manifold followed by separation of the GPIIb-IIIa- linkage [ 3 H] -SK & F-107260 from unbound by washing with ice-cold buffer (two times, 0.2 mL each). The bound radioactive activity remaining on the filter was counted in a 1.5 mL Redisolve (Beckman Instruments, Fullerton, CA) in a Beckman liquid scintillation counter (Model LS6800) with 40% efficiency. Non-specific binding was measured in the presence of 2 μM unlabeled SK & F-107260 and the total radioactivity added to the sample was constantly less than 0.14%. All data points are the average of four measurements.

경쟁 결합 자료는 비선형 최소 제곱 곡선-조정 절차에 의해 분석하였다. 이 방법은 길항제의 IC50 (평형상태에서 [3H]-SK&F-107260 의 특이적 결합을 50% 억제하는 길항제 농도)을 제공한다. IC50은 쳉 앤드 프루소프(Cheng and Prusoff) 식 : Ki=IC50/(1+L/Kd) 에 근거한 길항제의 평형상태 해리 상수 (Ki) 에 관한 것으로, 여기서 L 은 경쟁 결합 분석에 사용된 [3H]-SK&F-107260 의 농도(4.5nM)이고, Kd 는 샤챠드(Scatchard) 분석에 의해 측정된 바 4.5 nM 인 [3H]-SK&F-107260 의 해리상수이다.Competitive binding data were analyzed by nonlinear least squares curve-fitting procedure. This method provides the IC50 (in equilibrium with [3 H] -SK & F- 107260 specific binding the antagonist concentration that inhibit 50%) of the antagonist. IC50 relates to the equilibrium dissociation constant (Ki) of the antagonist based on the Cheng and Prusoff equation: Ki = IC50 / (1 + L / Kd), where L is the [ 3 H] -SK & F-107260 (4.5 nM) and Kd is the dissociation constant of [ 3 H] -SK & F-107260 of 4.5 nM as determined by Scatchard analysis.

본 발명의 화합물은, 피브리노겐 수용체에 대한 것보다 약 10 배 큰 비트로넥틴 수용체에서의 Ki를 갖는 SK&F-107260에의 비트로넥틴 결합을 억제한다. 바람직한 화합물은, 피브리노겐 수용체 보다 30 배 큰 비트로넥틴 수용체에서의 Ki를 갖는다. 가장 바람직한 화합물은, 피브리노겐 수용체 보다 100 배 큰 비트로넥틴 수용체에서의 Ki를 갖는다.The compounds of the present invention inhibit bitonectin binding to SK & F-107260 with a Ki in the bitronectin receptor approximately 10-fold greater than for the fibrinogen receptor. Preferred compounds have a Ki at the neurotransmitter that is 30 times greater than the fibrinogen receptor. The most preferred compounds have a Ki at the neurotransmitter that is 100 times greater than the fibrinogen receptor.

하기 실시예는 본 발명의 범주를 어떠한 식으로도 제한하기 위한 것이 아니라, 본 발명의 화합물을 제조하는 방법 및 용도를 설명하고자 함이다. 당해 기술 숙련자는 다른 수많은 실시양태를 쉽게 식별할 수 있다.The following examples are intended to illustrate, but not to limit, the scope of the invention in any way, but also to the preparation of the compounds of the invention. Numerous other embodiments are readily apparent to those skilled in the art.

실시예 개괄Example Overview

각각 브루커 AM 250 또는 브루커 AC 400 분광계를 사용하여 250 또는 400 MHz 에서 핵자기공명 스펙트럼을 기록하였다. CDCl3는 듀테리오클로로포름이고, DMSO-d6는 헥사듀테리오디메틸술폭시드이고 CD3OD는 테트라듀테리오메탄올이다. 화학 전위는 내부 기준 테트라메틸실란으로부터 아래영역에서 ppm (δ) 으로 기록되어 있다. NMR 자료에 있어 약자는 다음과 같다: s=단일선, d=이중선, t=삼중선, q=사중선, m=다중선, dd=이중선 두쌍, dt=삼중선 두쌍, app=겉보기, br=넓음. J 는 Hertz 로 측정된 NMR 커플링 상수를 나타낸다. 연속 웨이브 적외선 (IR) 스펙트럼은 퍼킨-엘마 683 적외선 분광계 상에 기록되었고 푸리에(Fourier) 전환 적외선 (FTIR) 스펙트럼은 니콜렛 임펙트 400 D 적외 분광계 상에서 기록되었다. IR 및 FTIR 스펙트럼은 전이 방식으로 기록되었고 밴드 위치는 역 웨이브수로 보고되어 있다 (cm-1). 질량 스펙트럼은 고속 원자 충격 (FAB) 및 전자분무 (ES) 이온화 기술을 사용하여 VG 70 FE, PE Syx API III, 또는 VG ZAB HF 장치 상에서 얻었다. 원소 분석은 퍼킨-엘마 240C 원자 분석기를 사용하여 얻었다. 융점은 토마스-호버 융점 장치 상에서 얻고 보정하지 않는다. 모든 온도는 섭씨로 기록되어 있다.Nuclear magnetic resonance spectra were recorded at 250 or 400 MHz using a Bruker AM 250 or Bruker AC 400 spectrometer, respectively. CDCl 3 is Diteriochloroform, DMSO-d 6 is hexadecyldimethylsulfoxide and CD 3 OD is tetraditer methanol. The chemical potentials are reported in ppm (δ) in the lower region from the internal reference tetramethylsilane. The abbreviations for NMR data are as follows: s = singlet, d = doublet, t = triplet, q = quartet, m = polyline, dd = doublet, dt = triplet, app = = Broad. J represents the NMR coupling constant as measured by Hertz. Continuous wave infrared (IR) spectra were recorded on a Perkin-Elma 683 infrared spectrometer and Fourier Transform Infrared (FTIR) spectra were recorded on a Nicolet Impact 400 D infrared spectrometer. The IR and FTIR spectra were recorded in a transitional manner and the band positions reported in inverse wavelet (cm -1 ). Mass spectra were obtained on a VG 70 FE, PE Syx API III, or VG ZAB HF device using fast atom bombardment (FAB) and electrospray (ES) ionization techniques. Elemental analysis was obtained using a Perkin-Elma 240C atomic analyzer. Melting points are obtained on the Thomas-Hover melting point device and are not calibrated. All temperatures are recorded in degrees Celsius.

아날테크 실리카 겔 GF 및 이. 머크 실리카 겔 60 F-254 박막 평판을 박막 크로마토그래피에 사용하였다. 플래시 및 중력 크로마토그래피 모두를 이. 머크 키에셀겔 60 (230-400 메쉬) 실리카겔 상에서 수행하였다. 분석 및 예비 HPLC 를 레인인 또는 베크만 크로마토그래피 상에서 수행하였다. ODS 는 옥타데실실릴 유래 실리카겔 크로마토그래피 지지체를 말한다. 5 μ 아펙스-ODS 는 콜로라도주 리틀톤에 소재하는 존스 크로마토그래피에서 제작한, 5 μ 의 공칭 입자 크기를 갖는 옥타데실실릴로부터 유도된 실리카 겔 크로마토그래피 지지체를 말한다. YMC ODS-AQ (등록상표) 은 ODS 크로마토그래피 지지체이고 일본 교또시의 YMC 사의 등록 상표이다. PRP-1 (등록상표) 은 중합체(스티렌디비닐벤진)크로마토그래피 지지체이고, 네바다주 레노에 소재하는 해밀톤 사의 등록 상표이다. 셀라이트 (Celite) (등록상표) 는 산-세척 규조토 실리카로 이루어진 여과 보조제로 콜로라도주 덴버에 소재하는 만빌사의 등록상표이다.Anal Tech Silica Gel GF and this. Merck silica gel 60 F-254 thin film plates were used for thin-layer chromatography. Both flash and gravity chromatography were performed. Merck-Keygel gel 60 (230-400 mesh) silica gel. Analysis and preparative HPLC were performed on lane-in or Beckmann chromatography. ODS refers to an octadecylsilyl derived silica gel chromatographic support. 5 [mu] Apex-ODS refers to a silica gel chromatographic support derived from octadecylsilyl having a nominal particle size of 5 mu, prepared in Jones chromatography, Littleton, Colo. YMC ODS-AQ (registered trademark) is an ODS chromatographic support and a registered trademark of YMC of Kyoto, Japan. PRP-1 (registered trademark) is a polymer (styrene divinylbenzene) chromatographic support and is a registered trademark of Hamilton, Inc. of Reno, Nev. Celite (R) is a filter aid consisting of acid-washed diatomaceous silica and is a registered trademark of Mannville, Inc. of Denver, Colorado.

메틸 (±)-7-카르복시-4-메틸-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트, 메틸 (2S)-7-카르복시-4-메틸-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트, 메틸 (2R)-7-카르복시-4-메틸-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트, 메틸 (±)-7-카르복시-4-이소프로필-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트, 메틸 (±)-7-카르복시-3-옥소-2-(2-페닐에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트, 메틸(±)-8-카르복시-2-메틸-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트, 메틸 (±)-7-아미노-5-옥소-4-(2-페닐에틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산 및 tert-부틸-4-플루오로-3-메틸벤조에이트를 Bondinell, et al. 의 WO 93/00095 의 방법에 의해 제조하였다. 메틸 (±)-7-카르복시-4-(2-메톡시에틸)-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트, 메틸 (±)-7-카르복시-4-[2-(3,4-메틸렌디옥시페닐)에틸]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트, 메틸 (±)-7-카르복시-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트, 메틸 (±)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트, (S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산, 2-(메틸아미노메틸)벤즈이미다졸 디히드로클로라이드 및 4-아자-5-메틸-(메틸아미노)메틸벤즈이미다졸을 P50256-1에 따라 제조하였다.Methyl (2S) -7-carboxy-4-methyl-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine- Methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine-2-acetate, methyl (2R) , 4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine-2-acetate, methyl (±) -7-carboxy-4-isopropyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H -1,4-benzodiazepine-2-acetate, methyl (±) -7-carboxy-3- (±) -8-carboxy-2-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-2- benzazepine- -7-amino-5-oxo-4- (2-phenylethyl) -1H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid and tert- butyl-4-fluoro-3-methylbenzoate were prepared according to Bondinell, et al. Lt; RTI ID = 0.0 &gt; WO 93/00095. &Lt; / RTI &gt; Methyl (±) -7-carboxy-4- (2-methoxyethyl) -3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine- -7-carboxy-4- [2- (3,4-methylenedioxyphenyl) ethyl] -3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine- Methyl (±) -7-carboxy-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine- Methyl-3-oxo-1H-1,4-benzodiazepine-2-acetate, (S) -2, Methyl] -3-oxo-1H-1, 4-benzodiazepin-2-yl) methyl] Acetic acid, 2- (methylaminomethyl) benzimidazole dihydrochloride and 4-aza-5-methyl- (methylamino) methylbenzimidazole were prepared according to P50256-1.

제조예 1Production Example 1

2-(아미노메틸)-4-아자-5-메틸벤즈이미다졸 디히드로클로라이드의 제조Preparation of 2- (aminomethyl) -4-aza-5-methylbenzimidazole dihydrochloride

a) 2,3-디아미노-6-메틸피리딘a) 2,3-Diamino-6-methylpyridine

10 % Pd/C (3.2 g, 3 mmol)을 무수 EtOH (150 ml) 중의 2-아미노-6-메틸-3-니트로피리딘 (2.30 g, 15 mmol) 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 H2(50 psi) 하에 진탕하였다. 1.5 시간 후, 혼합물을 셀라이트 (등록상표)를 통해 여과하고, 여액을 진공 상태에서 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일로 얻었다. 이는 추가의 정제없이 사용하였다.1H NMR (250 MHz, CD3OD) δ6.82 (d, 1H), 6.36 (d, 1H), 2.25 (s, 3H).10% Pd / C (3.2 g , 3 mmol) in anhydrous EtOH 2- amino-6-methyl-3-nitropyridine at room temperature for H was added and the mixture (2.30 g, 15 mmol) solution of 2 (150 ml) ( 50 psi). After 1.5 h, the mixture was filtered through Celite (R) and the filtrate was concentrated in vacuo to give the title compound as a yellow oil. This was used without further purification. 1 H NMR (250 MHz, CD 3 OD)? 6.82 (d, 1H), 6.36 (d, 1H), 2.25 (s, 3H).

b) 2-아미노-3-[(벤질옥시카르보닐)글리실]아미노-6-메틸피리딘b) 2-Amino-3 - [(benzyloxycarbonyl) glycyl] amino-6-methylpyridine

DCC (3.09 g, 15 mmol)을 0 ℃의 아르곤 하에서 DMF (19 ml) 및 CH2Cl2(19 ml) 중의 2,3-디아미노-6-메틸피리딘 (15 mmol) 및 Cbz-글리신 (3.14 g, 15 mmol) 용액에 첨가하였다. DCC가 용해되었을 때, 약간 뿌연 용액을 실온으로 가온하였다. 18.5 시간 후에, 혼합물을 셀라이트 (등록상표)를 통해 여과하고 여액을 회전증발로 농축건조하였다. 잔류물을 크실렌으로부터 재농축시키고 (DMF 제거) 황색 고체를 얻었다. 실리카 겔 크로마토그래피 (10 % MeOH/CHCl3)로 표제 화합물 (2.24 g, 48 %)을 황색 고체로 얻었다 : TLC Rf(10 % MeOH/CHCl3) 0.57 :1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ9.11 (br s, 1H), 7.48-7.60 (br t, 1H), 7.20-7.48 (m, 6H), 6.40 (d, 1H), 5.69 (br s, 2H), 5.06 (s, 2H), 3.82 (d, 2H), 2.23 (s, 3H).DCC (3.09 g, 15 mmol) was added dropwise to a solution of 2,3-diamino-6-methylpyridine (15 mmol) and Cbz-glycine (3.14 g) in DMF (19 ml) and CH 2 Cl 2 g, 15 mmol). When the DCC was dissolved, the slightly cloudy solution was warmed to room temperature. After 18.5 hours, the mixture was filtered through Celite (R) and the filtrate was concentrated to dryness by rotary evaporation. The residue was reconcentrated from xylene (DMF removal) to give a yellow solid. To give the title compound (2.24 g, 48%) by silica gel chromatography (10% MeOH / CHCl 3) as a yellow solid: TLC R f (10% MeOH / CHCl 3) 0.57: 1 H NMR (250 MHz, DMSO- d 6) δ9.11 (br s, 1H), 7.48-7.60 (br t, 1H), 7.20-7.48 (m, 6H), 6.40 (d, 1H), 5.69 (br s, 2H), 5.06 (s , 2H), 3.82 (d, 2H), 2.23 (s, 3H).

c) 4-아자-2-(벤질옥시카르보닐)아미노메틸-5-메틸벤즈이미다졸c) Preparation of 4-aza-2- (benzyloxycarbonyl) aminomethyl-5-methylbenzimidazole

빙초산 (70 ml) 중의 2-아미노-3-[(벤질옥시카르보닐)글리실]아미노-6-메틸피리딘 (2.24 g, 7.13 mmol) 용액을 아르곤 하에서 환류시키면서 가열하였다. 17 시간 후, 용액을 농축시키고 (회전증발, 고진공), 잔류물을 톨루엔으로부터 재농축하였다(아세트산 제거). 생성된 황색 오일을 고온의 EtOAc (20 ml)로 처리하고, 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 고체를 흡입 여과하여 모으고, EtOAc로 세척하여 표제 화합물 (1.72 g, 81 %)을 회백색 고체로 얻었다 : TLC Rf(15 % MeOH/CHCl3) 0.63; MS (ES) m/e 297.4 (M+H)+.A solution of 2-amino-3 - [(benzyloxycarbonyl) glycyl] amino-6-methylpyridine (2.24 g, 7.13 mmol) in glacial acetic acid (70 ml) was heated under reflux under argon. After 17 h, the solution was concentrated (rotary evaporation, high vacuum) and the residue was reconcentrated from toluene (acetic acid removal). The resulting yellow oil was treated with hot EtOAc (20 ml) and the mixture was cooled to room temperature. Collected by suction filtration The solids were washed with EtOAc to give the title compound (1.72 g, 81%) as an off-white solid: TLC R f (15% MeOH / CHCl 3) 0.63; MS (ES) m / e 297.4 (M + H) &lt; + & gt ; .

d) 2-(아미노메틸)-4-아자-5-메틸벤즈이미다졸 디히드로클로라이드d) 2- (Aminomethyl) -4-aza-5-methylbenzimidazole dihydrochloride

10 % Pd/C (153 mg, 0.14 mmol)를 무수 EtOH (7.2 ml) 중의 4-아자-2-(벤질옥시카르보닐)아미노메틸-5-메틸벤즈이미다졸 (213.4 mg, 0.72 mmol) 및 1.0 N HCl (1.44 ml, 1.44 mmol) 용액에 첨가하였다. H2로 혼합물에서 하제 (purge)한 후, H2(벌룬; balloon) 상태의 실온에서 활발하게 교반하였다. 2 시간 후, 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 회전증발로 농축시켜 표제 화합물을 회백색 고체로 얻었다 : MS (ES) m/e 163.2 (M+H)+.(Benzyloxycarbonyl) aminomethyl-5-methylbenzimidazole (213.4 mg, 0.72 mmol) and 1.0 (4-fluorophenyl) Was added to a solution of N HCl (1.44 ml, 1.44 mmol). On the mixture with H 2 purge (purge), H 2 (balloon; balloon) and stirred vigorously at room temperature in the state. After 2 h, the reaction was filtered through celite and the filtrate was concentrated by rotary evaporation to give the title compound as an off-white solid. MS (ES) m / e 163.2 (M + H) <+> .

제조예 2Production Example 2

메틸 (±)-2,3,4,5-테트라히드로-7-카르복시-4-(3,3-디메틸부틸)-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트의 제조Preparation of methyl (±) -2,3,4,5-tetrahydro-7-carboxy-4- (3,3-dimethylbutyl) -3-oxo-1H-1,4-benzodiazepine-

a) tert-부틸-3-[(3,3-디메틸부틸)아미노]메틸-4-니트로벤조에이트a) tert-Butyl-3 - [(3,3-dimethylbutyl) amino] methyl-4-nitrobenzoate

tert-부틸 3-메틸-4-니트로벤조에이트 (WO 93/00095; 17.7 g, 74.7 mmol), NBS (19.9 g, 112.0 mmol), 벤조일 퍼록시드 (1.81 g, 7.47 mmol) 및 CCl4(370 ml)의 혼합물을 환류시키면서 가열하였다. 17.5 시간 후에, 반응물을 얼음으로 철저히 냉각시키고, 여과해서 침전된 숙신이미드를 제거하였다. 여액을 농축시켜 황갈색 오일을 얻었다.(17.9 g, 74.7 mmol), NBS (19.9 g, 112.0 mmol), benzoyl peroxide (1.81 g, 7.47 mmol) and CCl 4 (370 ml ) Was heated while refluxing. After 17.5 hours, the reaction was cooled thoroughly with ice and filtered to remove the precipitated succinimide. The filtrate was concentrated to give a tan oil.

이 오일 (4.2 g, 13.29 mmol)을 건조 THF (50 ml)에 용해시키고, 3,3-디메틸부틸아민 (3.0 g, 29.64 mmol)을 한꺼번에 첨가하였다. 오렌지-황색 용액을 실온에서 80 분 동안 교반시킨 후, 농축하여 THF를 제거하였다. 잔류물을 Et2O (150 ml)로 희석시키고, 계속해서 1.0 N NaOH (25 ml) 및 H2O (25 ml)로 세척하였다. 수성 층을 합하고, Et2O (50 ml)로 역추출했고, 합한 유기층을 염수 (25 ml)로 세척하고 건조하였다 (MgSO4). 농축시켜 표제 화합물 원액을 명갈색 오일로 얻었다 : MS (ES) m/e 337.2 (M+H)+.This oil (4.2 g, 13.29 mmol) was dissolved in dry THF (50 ml) and 3,3-dimethylbutylamine (3.0 g, 29.64 mmol) was added in one portion. The orange-yellow solution was stirred at room temperature for 80 minutes and then concentrated to remove the THF. The residue was diluted with Et 2 O (150 ml) and subsequently washed with 1.0 N NaOH (25 ml) and H 2 O (25 ml). The aqueous layers were combined, back extracted with Et 2 O (50 ml), and the combined organic layers were washed with brine (25 ml) and dried (MgSO 4 ). Concentration afforded the title compound as a light brown oil: MS (ES) m / e 337.2 (M + H) &lt; + & gt ; .

b) tert-부틸 3-[[N-(3,3-디메틸부틸)-N-(tert-부톡시카르보닐)]아미노]메틸-4-니트로벤조에이트b) Preparation of tert-butyl 3 - [[N- (3,3-dimethylbutyl) -N- (tert- butoxycarbonyl)] amino] methyl-4-nitrobenzoate

디-tert-부틸 디카르보네이트 (4.0 g, 18.39 mmol)을 실온에서 CHCl3(80 ml) 중의 tert-부틸 3-[(3,3-디메틸부틸)아미노]메틸-4-니트로벤조에이트 (4.12 g, 12.26 mmol) 용액에 한꺼번에 첨가하였다. 18 시간 후, 반응물을 농축시키고, 헥산으로부터 재농축하였다 (CHCl3제거). 실리카겔 크로마토그래피 (10-25 % EtOAc/헥산)를 실시하여 표제 화합물 (5.0 g, 93 %)를 황색 오일로 얻었다 : MS (ES) m/e, 437.2 (M+H)+, 459.2 (M+Na)+.Di -tert- butyl dicarbonate (4.0 g, 18.39 mmol) of tert- butyl 3 in CHCl 3 (80 ml) at room temperature - [(3,3-dimethylbutyl) amino] methyl-4-nitro benzoate (4.12 g, 12.26 mmol). After 18 h, the reaction was concentrated and reconcentrated from hexane (CHCl 3 removal). (ES) m / e, 437.2 (M + H) &lt; + & gt ; , 459.2 (M + H) &lt; + &gt;. [ Na) + .

c) tert-부틸 4-아미노-3-[[N-(3,3-디메틸부틸)-N-(tert-부톡시카르보닐)]아미노]메틸 벤조에이트c) Preparation of tert-butyl 4-amino-3 - [[N- (3,3-dimethylbutyl) -N- (tert-butoxycarbonyl)] amino] methyl benzoate

10 % Pd/C (1.0 g, 0.94 mmol)를 EtOAc (50 ml) 중의 tert-부틸 3-[[N-(3,3-디메틸부틸)-N-(tert-부톡시카르보닐)]아미노]메틸-4-니트로벤조에이트 (4.95 g, 11.35 mmol) 용액에 첨가했고, 혼합물을 실온에서 H2(55 psi) 하에 파르 (Parr) 장치로 진탕하였다. 4 시간 후, 반응물을 셀라이트 (등록상표)를 통해 여과했고, 여액을 농축시켜 표제 화합물 (4.3 g, 93 %)을 적갈색 오일로 얻었다 : MS (ES) m/e 407.4 (M+H)+.10% Pd / C (1.0 g, 0.94 mmol) was added to a solution of tert-butyl 3 - [[N- (3,3- dimethylbutyl) -N- (tert- butoxycarbonyl)] amino] Methyl-4-nitrobenzoate (4.95 g, 11.35 mmol) and the mixture was shaken under Parr apparatus under H 2 (55 psi) at room temperature. After 4 hours, the reaction was filtered through Celite (R) and the filtrate was concentrated to give the title compound (4.3 g, 93%) as a reddish brown oil: MS (ES) m / e 407.4 (M + .

d) tert-부틸 (±)-4-[2-(1,4-디메톡시-1,4-디옥소부틸)아미노]-3-[[N-(3,3-디메틸부틸)-N-(tert-부톡시카르보닐)]아미노]메틸벤조에이트d) Synthesis of tert-butyl (±) -4- [2- (1,4-dimethoxy-1,4-dioxobutyl) amino] -3 - [[N- (3,3-dimethylbutyl) (tert-butoxycarbonyl)] amino] methyl benzoate

MeOH (28 ml) 중의 tert-부틸-4-아미노-3-[[N-(3,3-디메틸부틸)-N-(tert-부톡시카르보닐)]아미노]메틸벤조에이트 (5.6 g, 13.79 mmol) 및 디메틸아세틸렌 디카르복실레이트 (1.86 ml, 15.17 mmol) 용액을 1 시간 동안 환류시키면서 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 생성된 용액을 MeOH (80 ml) 및 10 % Pd/C (2.9 g, 2.76 mmol)와 합하고, 혼합물을 실온에서 H2(50 psi) 하에 파르 (Parr) 장치로 진탕하였다. 22 시간 후, 반응물을 셀라이트 (등록상표)를 통해 여과하고, 여액을 회전증발로 농축하였다. 잔류물을 CHCl3로부터 재농축시켰고 (MeOH 제거), 이어서 실리카 겔 (25 % EtOAc/헥산)로 크로마토그래피를 실시하였다. 표제 화합물 (2.64 g, 42 %)을 담황색 오일로 얻었다 : MS (ES) m/e 551.2 (M+H)+.To a solution of tert-butyl-4-amino-3 - [[N- (3,3-dimethylbutyl) -N- (tert- butoxycarbonyl)] amino] methylbenzoate (5.6 g, 13.79 mmol) and dimethylacetylene dicarboxylate (1.86 ml, 15.17 mmol) was heated under reflux for 1 hour, and then cooled to room temperature. The resulting solution was combined with MeOH (80 ml) and 10% Pd / C (2.9 g, 2.76 mmol) and the mixture was shaken under Parr apparatus under H 2 (50 psi) at room temperature. After 22 h, the reaction was filtered through Celite (R) and the filtrate was concentrated by rotary evaporation. Residue was re-concentrated from CHCl 3 sikyeotgo the chromatography was performed with (MeOH removed), and then silica gel (25% EtOAc / hexane). The title compound (2.64 g, 42%) was obtained as a pale yellow oil: MS (ES) m / e 551.2 (M + H) <+> .

e) 메틸 (±)-2,3,4,5-테트라히드로-7-카르복시-4-(3,3-디메틸부틸)-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산e) Methyl (±) -2,3,4,5-tetrahydro-7-carboxy-4- (3,3-dimethylbutyl) -3-oxo-1H-1,4-benzodiazepine-

0 ℃에서 TFA (25 ㎖)를 무수 CH2Cl2(25 ㎖) 중의 tert-부틸 (±)-4-[2-(1,4-디메톡시-1,4-디옥소부틸)아미노]-3-[[N-(3,3-디메틸부틸)-N-(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸벤조에이트 (12.64 g, 4.8 mmol) 용액에 한꺼번에 첨가했고, 이 담황색 용액을 실온까지 가온하였다. 1 시간 후, 이 용액을 회전증발로 농축시키고, 잔류물을 톨루엔으로부터 재농축하였다 (잔류 TFA 제거). 생성된 오일을 톨루엔 (50 ml) 및 Et3N (3.34 ml, 24 mmol)과 합하고, 혼합물을 환류시키면서 가열하였다. 담황색 균질 용액이 생성되었다. 16 시간 후, 반응물을 회전증발로 농축하여 고체 잔류물을 얻었다. 이를 최소한의 MeOH (약 10 ml)에 용해시키고, H2O (10 ml)로 희석하고, 빙초산으로 pH 4.5를 맞췄다. 혼합물을 여과하고, 침전물을 MeOH 및 Et2O로 차례로 세척한 후, 고진공 건조하여 표제 화합물 (1.88 g, 93 %)을 거의 무색 분말로 얻었다 : MS (ES) m/e 363.2 (M+H)+.Tert- butyl (±) in TFA (25 ㎖) at 0 ℃ of anhydrous CH 2 Cl 2 (25 ㎖) -4- [2- (1,4- dimethoxy-1,4-oxobutyl) amino] - Was added all at once to a solution of 3 - [[N- (3,3-dimethylbutyl) -N- (tert-butoxycarbonyl) amino] methylbenzoate (12.64 g, 4.8 mmol), and the pale yellow solution was warmed to room temperature Respectively. After 1 h, the solution was concentrated by rotary evaporation and the residue was reconcentrated from toluene (residual TFA removal). The resulting oil in toluene (50 ml) and Et 3 N (3.34 ml, 24 mmol) were combined and heated at reflux the mixture. A pale yellow homogeneous solution was produced. After 16 h, the reaction was concentrated by rotary evaporation to give a solid residue. It was dissolved in minimal MeOH (~ 10 ml), diluted with H 2 O (10 ml), and adjusted to pH 4.5 with glacial acetic acid. The mixture was filtered and the precipitate was washed sequentially with MeOH and Et 2 O and then vacuum dried to give the title compound (1.88 g, 93%) as a nearly colorless powder: MS (ES) m / e 363.2 (M + + .

제조예 3Production Example 3

비스[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]아민 트리스(트리플루오로아세테이트)의 제조Preparation of bis [(benzimidazol-2-yl) methyl] amine tris (trifluoroacetate)

a) 비스[[1-N-(tert-부톡시카르보닐)벤즈이미다졸-2-일]메틸-N-(tert-부톡시카르보닐)아민a) Synthesis of bis [1-N- (tert-butoxycarbonyl) benzimidazol-2-yl] methyl-N- (tert-butoxycarbonyl) amine

건조 THF (50 ml) 중의 2-아미노메틸벤즈이미다졸 디히드로클로라이드 히드레이트 (6.26 g, 28.4 mmol) 및 트리에틸아민 (4.0 ml, 28.4 mmol)의 교반 용액에 THF (30 ml) 중의 1-(tert-부톡시카르보닐)-2-(브로모메틸)벤즈이미다졸 (P50256-1; 2.00 g, 9.48 mmol)을 첨가하였다. 8 시간 후, CHCl3(50 ml) 중의 디-tert-부틸 디카르보네이트 (10.0 g, 45.84 mmol) 용액을 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 후 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2(150 ml) 중에 용해시키고, 물 (60 ml), 5 % NaHCO3(60 ml) 및 염수 (60 ml)로 차례로 세척하였다. 건조 (MgSO4), 농축 및 실리카겔 크로마토그래피 (6 % MeOH/CH2Cl2)를 실시하여 표제 화합물 (0.46 g, 8 %)을 담황색 오일로 얻었다 : MS (ES) m/e 578.4 (M+H)+.To a stirred solution of 2-aminomethylbenzimidazole dihydrochloride hydrate (6.26 g, 28.4 mmol) and triethylamine (4.0 ml, 28.4 mmol) in dry THF (50 ml) 2- (bromomethyl) benzimidazole (P50256-1; 2.00 g, 9.48 mmol). After 8 h, a solution of di-tert-butyl dicarbonate (10.0 g, 45.84 mmol) in CHCl 3 (50 ml) was slowly added. The resulting mixture was stirred overnight at room temperature and then concentrated. The residue was dissolved in CH 2 Cl 2 (150 ml) and washed successively with water (60 ml), 5% NaHCO 3 (60 ml) and brine (60 ml). Dried (MgSO 4), and subjected to concentration and silica gel chromatography (6% MeOH / CH 2 Cl 2) to give the title compound (0.46 g, 8%) as a light yellow oil: MS (ES) m / e 578.4 (M + H) + .

b) 비스[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]아민 트리스(트리플루오로아세테이트)b) Bis [(benzimidazol-2-yl) methyl] amine tris (trifluoroacetate)

실온에서 TFA (3 ml) 및 CH2Cl2(9 ml) 용액을 비스[[1-N-(tert-부톡시카르보닐)벤즈이미다졸-2-일]메틸-N-(tert-부톡시카르보닐)아민 (0.23 g, 0.4 mmol)에 한꺼번에 첨가하였다. 35 분 후, 용액을 회전증발로 농축시키고, 잔류물을 톨루엔으로부터 재농축시켜서 (잔류 TFA 제거), 표제 화합물 (0.17 g, 68 %)을 백색 분말로 얻었다 : MS (ES) m/e 278.0 (M+H)+.The bis TFA (3 ml) and CH 2 Cl 2 (9 ml) solution at room temperature [[1-N- (tert- butoxycarbonyl) benzimidazol-2-yl] methyl -N- (tert- butoxycarbonyl Carbonyl) amine (0.23 g, 0.4 mmol). After 35 min the solution was concentrated by rotary evaporation and the residue was reconcentrated from toluene (residual TFA removal) to give the title compound (0.17 g, 68%) as a white powder: MS (ES) m / e 278.0 M + H) &lt; + & gt ; .

제조예 4Production Example 4

2-[[1-[벤즈이미다졸-2-일)메틸]벤즈이미다졸]메틸]아민 비스(트리플루오로아세테이트)의 제조Preparation of 2 - [[1- [benzimidazol-2-yl) methyl] benzimidazole] methyl] amine bis (trifluoroacetate)

a) [[1-N-(tert-부톡시카르보닐)벤즈이미다졸-2-일]메틸-N-(tert-부톡시카르보닐)아민a) Synthesis of [[1-N- (tert-butoxycarbonyl) benzimidazol-2-yl] methyl-N- (tert-butoxycarbonyl) amine

건조 CH2Cl2(50 ml) 중의 2-아미노메틸벤즈이미다졸 디히드로클로라이드 히드레이트 (3.0 g, 13.63 mmol) 및 트리에틸아민 (8.44 ml, 61.3 mmol)의 교반 용액에 CH2Cl2(50 ml) 중의 디-tert-부틸 디카르보네이트 (6.54 g, 30.0 mmol) 용액을 0 ℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반시킨 후 트리에틸아민 (1.9 ml, 13.8 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (2.97 g, 13.63 mmol)을 더 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반시킨 후, 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2(50 ml)에 용해시키고, 0.5 N HCl (2x40 ml), 5 % NaHCO3(50 ml), 및 염수 (50 ml)로 차례로 세척하였다. 조생성물을 CH2Cl2/에테르로부터 재결정하여 표제 화합물 (2.8 g, 59 %)을 백색 분말로 얻었다 : MS (ES) m/e 348.2 (M+H)+.To a stirred solution of dry CH 2 Cl 2 (50 ml) solution of 2-aminomethyl-benzimidazole dihydrochloride hydrate (3.0 g, 13.63 mmol) and triethylamine (8.44 ml, 61.3 mmol) CH 2 Cl 2 (50 tert-butyl dicarbonate (6.54 g, 30.0 mmol) in dichloromethane (5 ml) at 0 ° C. The reaction was stirred at room temperature for 1 hour and then triethylamine (1.9 ml, 13.8 mmol) and di-tert-butyl dicarbonate (2.97 g, 13.63 mmol) were further added. The resulting mixture was stirred at room temperature for 24 hours and then concentrated. The residue was dissolved in CH 2 Cl 2 (50 ml) and washed sequentially with 0.5 N HCl (2 x 40 ml), 5% NaHCO 3 (50 ml), and brine (50 ml). The crude product was recrystallized from CH 2 Cl 2 / ether to give the title compound (2.8 g, 59%) as a white powder: MS (ES) m / e 348.2 (M + H) <+> .

b) 2-[[1-[[(1-(tert-부톡시카르보닐)벤즈이미다졸-2-일]메틸]벤즈이미다졸]메틸]-N,N-디-(tert-부톡시카르보닐)아민b) Preparation of 2 - [[1 - [[1- (tert-butoxycarbonyl) benzimidazol-2-yl] methyl] benzimidazole] methyl] -N, N-di- (tert- Butyl) amine

건조 THF (12 ml) 및 DMF (4 ml) 중의 [[1-N-(tert-부톡시카르보닐)벤즈이미다졸-2-일]메틸]-N-(디-tert-부톡시카르보닐)아민 (0.6 g, 1.73 mmol) 및 NaH (0.1 g, 4.17 mmol)의 교반 용액에 1-(tert-부톡시카르보닐)-2-(브로모메틸)벤즈이미다졸 (0.6 g, 1.93 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시킨 후, 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2(100 ml)에 용해시키고 물 (50 ml), 5 % NaHCO3(30 ml) 및 염수 (30 ml)로 차례로 세척하였다. 건조 (MgSO4), 농축 및 실리카 겔 크로마토그래피 (2 : 3 EtOAc/헥산)를 통해 표제 화합물 (0.27 g, 27 %)을 담황색 오일로 얻었다 : MS (ES) m/e 578.2 (M+H)+.(Tert-butoxycarbonyl) benzimidazol-2-yl] methyl] -N- (di-tert-butoxycarbonyl) benzoate in dry THF (12 ml) and DMF (Tert-butoxycarbonyl) -2- (bromomethyl) benzimidazole (0.6 g, 1.93 mmol) was added to a stirred solution of the title compound (0.6 g, 1.73 mmol) and NaH (0.1 g, 4.17 mmol) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hour and then concentrated. The residue was dissolved in CH 2 Cl 2 (100 ml) and washed successively with water (50 ml), 5% NaHCO 3 (30 ml) and brine (30 ml). Dried (MgSO 4), concentrated and purified by silica gel chromatography (2: 3 EtOAc / hexanes) over to give the title compound (0.27 g, 27%) as a light yellow oil: MS (ES) m / e 578.2 (M + H) + .

c) 2-[[1-[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]벤즈이미다졸]메틸]아민 비스(트리플루오로아세테이트)c) 2 - [[1 - [(benzimidazol-2-yl) methyl] benzimidazole] methyl] amine bis (trifluoroacetate)

실온에서 TFA/CH2Cl2(30 ml, 25 %) 용액을 2-[[1-[[(1-N-tert-부톡시카르보닐)벤즈이미다졸-2-일]메틸]벤즈이미다졸]메틸]-N,N-디-(tert-부톡시카르보닐)아민 (0.25 g, 0.43 mmol)을 첨가하였다. 25 분 후, 이 용액을 회전증발로 농축하고, 조생성물을 CH2Cl2/에테르로부터 재결정하여 표제 화합물 (0.17 g, 63 %)을 회백색 분말로 얻었다 : MS (ES) m/e 278.0 (M+H)+. TFA / CH 2 Cl 2 (30 ml, 25%) solution at room temperature for 2 - [[1 - [[( 1-N-tert- butoxycarbonyl) benzimidazol-2-yl] methyl] benzimidazole ] Methyl] -N, N-di- (tert-butoxycarbonyl) amine (0.25 g, 0.43 mmol). After 25 min, the solution was concentrated by rotary evaporation and the crude product was recrystallized from CH 2 Cl 2 / ether to give the title compound (0.17 g, 63%) as an off-white powder: MS (ES) m / e 278.0 + H) + .

실시예 1Example 1

(±)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(4-아자-5-메틸벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노]카르보닐]-4-(2-메톡시에틸)-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산의 제조Methyl] amino] carbonyl] -4- (2-methoxybenzyl) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[[ Ethoxyethyl) -3-oxo-1H-1, 4-benzodiazepin-2-acetic acid

a) 메틸 (±)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(4-아자-5-메틸벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노]카르보닐]-4-(2-메톡시에틸)-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트a) Methyl (±) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[[(4-aza-5-methylbenzimidazol- Methoxyethyl) -3-oxo-lH-l, 4-benzodiazepin-2-acetate

EDC (138 mg, 0.72 mmol)를 실온에서 무수 CH3CN (3 ml) 중의 메틸 (±)-7-카르복시-4-(2-메톡시에틸)-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트 (202 mg, 0.60 mmol), 2-(아미노메틸)-4-아자-5-메틸벤즈이미다졸 디히드로클로라이드 (0.72 mmol), HOBt·H2O (97 mg, 0.72 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.84 ml, 4.8 mmol) 용액에 첨가하였다. 16 시간 후, 반응물을 농축시키고, 잔류물을 크실렌/CHCl3로부터 재농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (15 % MeOH/CHCl3)로 표제 화합물 (불순)을 얻었다 : TLC Rf(15 % MeOH/CHCl3) 0.55 ; MS (ES) m/e 481.5 (M+H)+. 이를 추가의 정제없이 사용하였다.EDC methyl (±) -7- carboxy-4- (2-methoxyethyl) of (138 mg, 0.72 mmol) in anhydrous CH 3 CN (3 ml) at room temperature 3-oxo -2,3,4,5 (202 mg, 0.60 mmol), 2- (aminomethyl) -4-aza-5-methylbenzimidazole dihydrochloride (0.72 mmol), HOBt Was added to a solution of H 2 O (97 mg, 0.72 mmol) and diisopropylethylamine (0.84 ml, 4.8 mmol). After 16 hours, concentrate the reaction was concentrated and the residue material from xylenes / CHCl 3. By silica gel chromatography (15% MeOH / CHCl 3) to give the title compound (impure): TLC R f (15% MeOH / CHCl 3) 0.55; MS (ES) m / e 481.5 (M + H) &lt; + & gt ; . This was used without further purification.

b) (±)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(4-아자-5-메틸벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노]카르보닐]-4-(2-메톡시에틸)-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산b) Preparation of (±) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[[(4-aza-5-methylbenzimidazol-2- yl) methyl] amino] carbonyl] -4- -Methoxyethyl) -3-oxo-lH-l, 4-benzodiazepin-2-acetic acid

메틸 (±)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(4-아자-5-메틸벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노]카르보닐]-4-(2-메톡시에틸)-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트 (0.60 mmol), 1.0 N LiOH (1.8 ml, 1.8 mmol) 및 THF (4.2 ml)의 2 상 혼합물을 실온에서 45 분 동안 교반시킨 후, 농축시켜 THF를 제거하였다. 수성 층을 Et2O (2 x 2 ml)로 세척하고, Et2O 층을 폐기하였다. 수성 층을 CH3CN (2 ml)로 희석시키고, TFA (0.23 ml)로 산성화하였다. 생성된 용액을 농축시키고, 회전증발로 건조시켰으며, 잔류물을 ODS 크로마토그래피 (0.1 % TFA 함유 12 % CH3CN/H2O; 250 ml, 0.1 % TFA 함유 15 % CH3CN/H2O)로 정제하였다. 농축 및 동결건조를 통해 표제 화합물 (199.5 mg, 두 단계에 대해 50 %)을 담황색 분말로 얻었다 : HPLC (PRP-1 (등록상표), 0.1 % TFA 함유 15 % CH3CN/H2O) K'=1.4; : MS (ES) m/e 467 (M+H)+. C23H26N6O5·1.5CF3CO2H·1.33H2O; 이론치: C, 47.21; H, 4.60; N, 12.70. 실측치: C, 47.20; H, 4.73; N, 12.79.Methyl] amino] carbonyl] -4- (2-methoxybenzyl) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[[ (0.60 mmol), 1.0 N LiOH (1.8 ml, 1.8 mmol) and THF (4.2 ml) was stirred at room temperature for 45 min &Lt; / RTI &gt; and concentrated to remove the THF. Washing the aqueous layer with Et 2 O (2 x 2 ml ) , and the Et 2 O layer was discarded. Dilute the aqueous layer with CH 3 CN (2 ml) and acidified with TFA (0.23 ml). The resulting solution was concentrated and dried by rotary evaporation and the residue was purified by ODS chromatography (12% CH 3 CN / H 2 O with 0.1% TFA; 250 mL, 15% CH 3 CN / H 2 O). Concentrated and was obtained (50% of the 199.5 mg, two steps) to yield the title compound through freeze-drying as a pale yellow powder: HPLC (PRP-1 (trademark), 0.1% TFA containing 15% CH 3 CN / H 2 O) K '= 1.4; : MS (ES) m / e 467 (M + H) &lt; + & gt ; . C 23 H 26 N 6 O 5揃 1.5 CF 3 CO 2 H 揃 1.33H 2 O; Theoretical values: C, 47.21; H, 4.60; N, 12.70. Found: C, 47.20; H, 4.73; N, 12.79.

실시예 2Example 2

(±)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노]카르보닐]-4-(2-메톡시에틸)-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산의 제조Methyl] amino] carbonyl] -4- (2-methoxyethyl) -3-oxo &lt; RTI ID = 0.0 & -1H-l, 4-benzodiazepin-2-acetic acid

a) 메틸 (±)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노]카르보닐]-4-(2-메톡시에틸)-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트a) methyl (±) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[[(benzimidazol-2-yl) methyl] amino] carbonyl] -4- (2-methoxyethyl) 3-oxo-lH-l, 4-benzodiazepin-2-acetate

실온에서 EDC (230 mg, 1.2 mmol)을 무수 DMF (5 ml) 중의 메틸 (±)-7-카르복시-4-(2-메톡시에틸)-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트 (336.4 mg, 1.0 mmol), 2-(아미노메틸)벤즈이미다졸 디히드로클로라이드 히드레이트 (264 mg, 1.2 mmol), HOBt·H2O (162 mg, 1.2 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.70 ml, 4.0 mmol) 용액에 첨가하였다. 17 시간 후에, 반응물을 농축시키고, 잔류물을 크실렌 (2 x)으로부터 재농축하여 DMF를 제거하였다. 잔류물을 H2O (3 ml)로 희석시키고, CHCl3(3x5 ml)로 추출하였다. 합한 추출물을 MeOH (2 ml)로 처리하고 침전물을 용해시킨 후, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 크실렌으로부터 재농축하여 (잔류 DMF 제거), 담황색 고체를 얻었다. 이를 MeOH/CHCl3에 용해시키고, 이 용액을 농축시켜 오일을 얻었다. 실리카 겔 크로마토그래피 (10 % MeOH/CHCl3)로 회백색 고체를 얻었으며, 이를 EtOAc (3 ml)과 함께 분쇄하여 표제 화합물 (397.1 mg, 85 %)을 무색 고체로 얻었다 : TLC Rf(10 % MeOH/CHCl3) 0.46; : MS (ES) m/e 466.2 (M+H)+.EDC (230 mg, 1.2 mmol) was added to a solution of methyl (+) - 7-carboxy-4- (2- methoxyethyl) -3-oxo-2,3,4,5-tetra (336.4 mg, 1.0 mmol), 2- (aminomethyl) benzimidazole dihydrochloride hydrate (264 mg, 1.2 mmol), HOBt.H 2 O (162 mg, mg, 1.2 mmol) and diisopropylethylamine (0.70 ml, 4.0 mmol). After 17 h, the reaction was concentrated and the residue was reconcentrated from xylene (2 x) to remove DMF. The residue was diluted with H 2 O (3 ml) and extracted with CHCl 3 ( 3 x 5 ml). The combined extracts were treated with MeOH (2 ml) and the precipitate was dissolved, then dried (MgSO 4 ) and concentrated. Recrystallization from xylene (removal of residual DMF) gave a pale yellow solid. Was dissolved in MeOH / CHCl 3 and concentrated to give an oil solution. Was obtained a off-white solid by silica gel chromatography (10% MeOH / CHCl 3) , by grinding them together with EtOAc (3 ml) the title compound (397.1 mg, 85%) to give a colorless solid: TLC R f (10% MeOH / CHCl 3) 0.46; : MS (ES) m / e 466.2 (M + H) &lt; + & gt ; .

b) (±)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노]카르보닐]-4-(2-메톡시에틸)-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산b) Preparation of (±) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[[(benzimidazol-2-yl) methyl] amino] carbonyl] -4- (2-methoxyethyl) -Oxo-lH-l, 4-benzodiazepin-2-acetic acid

1.0 N LiOH (1.0 ml, 1.0 mmol)을 실온에서 THF (4.3 ml) 및 H2O (3.3 ml) 중의 메틸 (±)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노]카르보닐]-4-(2-메톡시에틸)-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트 (397 mg, 0.85 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 담황색 혼합물을 40 내지 50 ℃에서 1 시간 동안 교반시키고, 생성된 균질 용액을 17.5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 생성된 오일을 H2O (4 ml)에 용해하였다. 용액을 여과하여 미입자를 제거하고, 여액을 1.0 N HCl (1.0 ml)로 중화하였다. 황색빛 고체를 모으고, 고온의 1 : 1 CH3CN/H2O로 잘 교반시키면서 분쇄하였다. 생성된 고체를 모으고, 충분한 양의 1 : 1 CH3CN/H2O로 세척하고, 고진공 (40 ℃)에서 건조시켜 표제 화합물 (327.9 mg, 85 %)을 무색 분말로 얻었다. HPLC (PRP-1 (등록상표), 0.1 % TFA를 함유하는 15 % CH3CN/H2O) K'=4.6; : MS (ES) m/e 452.2 (M+H)+. C23H25N5O5; 이론치: C, 61.19; H, 5.58; N, 15.51. 실측치: C, 61.18; H, 5.58; N, 15.39.1.0 N LiOH (1.0 ml, 1.0 mmol) of methyl (±) -2,3,4,5- tetrahydro -7 at room temperature in THF (4.3 ml) and H 2 O (3.3 ml) - [[[( benz Yl) methyl] amino] carbonyl] -4- (2-methoxyethyl) -3-oxo-1H-l, 4- benzodiazepine-2-acetate (397 mg, 0.85 mmol) . The light yellow mixture was stirred at 40-50 &lt; 0 &gt; C for 1 hour and the resulting homogeneous solution was stirred for 17.5 hours. The reaction was concentrated and the resulting oil was dissolved in H 2 O (4 ml). The solution was filtered to remove the microparticles, and the filtrate was neutralized with 1.0 N HCl (1.0 ml). Collect the light yellow solid, one of the high temperature: were pulverized well while stirring with 1 CH 3 CN / H 2 O . Collect the resulting solid, a sufficient amount of 1: 1 CH 3 CN / H 2 O and washed, and dried at high vacuum (40 ℃) to give the title compound (327.9 mg, 85%) as a colorless powder. HPLC (PRP-1 (TM), 15% CH 3 CN / H 2 O containing 0.1% TFA) K '= 4.6 ; : MS (ES) m / e 452.2 (M + H) &lt; + & gt ; . C 23 H 25 N 5 O 5 ; Theoretical values: C, 61.19; H, 5.58; N, 15.51. Found: C, 61.18; H, 5.58; N, 15.39.

실시예 3Example 3

(±)-4-[4-[[[(1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]페닐]-3-페닐부탄산의 제조Methyl] amino] carbonyl] phenyl] -3-phenylbutanoic acid was prepared in the same manner as in (1)

a) 에틸-3-히드록시-4-(4-메톡시페닐)-3-페닐부타노에이트a) Ethyl 3-hydroxy-4- (4-methoxyphenyl) -3-phenylbutanoate

아르곤 하의 -78 ℃에서 화염건조된 플라스크 내의 건조 THF (60 ml) 중의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중의 1.0 M, 40 ml, 40 mmol) 용액에 5 내지 6 분에 걸쳐서 무수 EtOAc (4.3 ml, 44 mmol)를 적가하였다. 황색 용액을 0.5 시간 동안 -78 ℃에서 교반시킨 후, 건조 THF (20 ml) 중의 2-(4-메톡시페닐)-1-페닐에타논 (Chem. Ber. 1958, 91, 755-759; 4.53 g, 20 mmol) 용액을 12 분에 걸쳐 적가하였다. 추가의 THF (2 ml)를 운반에 사용하였다. 0.5 시간 후, NH4Cl 포화용액 (120 ml)으로 반응을 켄칭시키고, 실온으로 가온하였다. EtOAc 추출, 건조 (MgSO4), 농축 및 실리카 겔 크로마토그래피 (20 % EtOAc/헥산)로 표제 화합물 (6.13 g, 96 %)을 담황색 오일로 얻었다 : TLC Rf(20 % EtOAc/헥산) 0.34; : MS (ES) m/e 315.2 (M+H)+.To a solution of lithium bis (trimethylsilyl) amide (1.0 M in THF, 40 ml, 40 mmol) in dry THF (60 ml) in a flame dried flask at -78 ° C under argon was added anhydrous EtOAc , 44 mmol) was added dropwise. The yellow solution was stirred for 0.5 h at -78 <0> C and then a solution of 2- (4-methoxyphenyl) -1-phenylethanone (Chem. Ber. 1958, 91, 755-759; 4.53 g, 20 mmol) was added dropwise over 12 minutes. Additional THF (2 ml) was used for shipping. After 0.5 h, the reaction was quenched with saturated NH 4 Cl solution (120 ml) and warmed to room temperature. EtOAc extraction, drying (MgSO 4), to give the concentration and silica gel chromatography (20% EtOAc / hexane) to yield the title compound (6.13 g, 96%) as a light yellow oil: TLC R f (20% EtOAc / hexanes) 0.34; : MS (ES) m / e 315.2 (M + H) &lt; + & gt ; .

b) 에틸 4-(4-메톡시페닐)-3-페닐부타노에이트b) Ethyl 4- (4-methoxyphenyl) -3-phenylbutanoate

삼불화붕소 에테레이트 (4.8 ml, 39 mmol)를 아르곤 하의 0 ℃에서 무수 CH2Cl2(49 ml) 중의 에틸 3-히드록시-4-(4-메톡시페닐)-3-페닐부타노에이트 (6.13 g, 19.5 mmol) 및 트리에틸실란 (6.2 ml, 39 mmol) 용액에 3 분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반시킨 후, 5 % NaHCO3(100 ml)로 켄칭하였다. 혼합물을 10 분 동안 활발하게 교반시킨 후 분리하였다. 수성 층을 CH2Cl2(100 ml)로 추출했고, 유기 층을 합하고, 건조 (Na2SO4) 및 농축하였다. 잔류물을 헥산으로부터 재농축하여 (CH2Cl2제거) 황색 오일을 얻었다. 이를 무수 EtOH (100 ml)에 용해시키고, 10 % Pd/C (775 mg, 1.95 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 H2(50 psi) 하에 실온에서 파르 장치로 2 시간 동안 진탕시킨 후, 셀라이트 (등록상표)를 통해 여과하였다. 여액을 농축하고 잔류물을 실리카 겔로 크로마토그래피 (15 % EtOAc/헥산)하였다. 표제 화합물 (5.27 g, 91 %)을 무색 오일로 얻었다 : TLC Rf(15 % EtOAc/헥산) 0.40; : MS (ES) m/e 299.2 (M+H)+.Ethyl 3-hydroxy of the boron trifluoride etherate in anhydrous CH 2 Cl 2 (49 ml) of (4.8 ml, 39 mmol) under argon at 0 ℃ -4- (4- methoxy-phenyl) -3-phenyl-butanoate (6.13 g, 19.5 mmol) and triethylsilane (6.2 ml, 39 mmol) over 3 min. After stirring the reaction overnight at room temperature, quenched with 5% NaHCO 3 (100 ml) . The mixture was vigorously stirred for 10 minutes and then separated. The aqueous layer was extracted with CH 2 Cl 2 (100 ml), the organic layers were combined, dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated. The material was concentrated and the residue from hexane (CH 2 Cl 2 removed) to give a yellow oil. This was dissolved in absolute EtOH (100 ml) and 10% Pd / C (775 mg, 1.95 mmol) was added. The mixture was shaken under H 2 (50 psi) at room temperature with a Parr apparatus for 2 hours and then filtered through Celite (R). The filtrate was concentrated and the residue was chromatographed on silica gel (15% EtOAc / hexanes). The title compound (5.27 g, 91%) was obtained as a colorless oil: TLC Rf (15% EtOAc / hexanes) 0.40; : MS (ES) m / e 299.2 (M + H) &lt; + & gt ; .

c) 에틸-4-(4-히드록시페닐)-3-페닐부타노에이트c) Ethyl-4- (4-hydroxyphenyl) -3-phenylbutanoate

0 ℃의 아르곤 하에서 무수 암모늄 트리클로라이드 (4.49 g, 33.7 mmol)를 무수 CH2Cl2(67 ml)중의 에틸 4-(4-메톡시페닐)-3-페닐부타노에이트 (2.01 g, 6.74 mmol) 및 에탄티올 (2.5 ml, 33.7 mmol) 용액에 한꺼번에 첨가하였다. 황색 용액을 실온으로 가온하고, 3 시간 동안 교반시킨 후 0 ℃까지 재냉각시키고, 차가운 3 N HCl (67 ml)로 켄칭하였다. 혼합물을 5 분 동안 교반시킨 후 분리하였다. 수성 층을 CH2Cl2(2x100 ml)로 추출했고, 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4) 및 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (25 % EtOAc/헥산)로 표제 화합물 (1.84 g, 96 %)을 무색 오일로 얻었다 : TLC Rf(30 % EtOAc/헥산) 0.47; MS (ES) m/e 285.2 (M+H)+.Anhydrous ammonium trichloride (4.49 g, 33.7 mmol) was added to a solution of ethyl 4- (4-methoxyphenyl) -3-phenylbutanoate (2.01 g, 6.74 mmol) in anhydrous CH 2 Cl 2 ) And ethanethiol (2.5 ml, 33.7 mmol). The yellow solution was allowed to warm to room temperature, stirred for 3 h, then recooled to 0 &lt; 0 &gt; C and quenched with cold 3 N HCl (67 ml). The mixture was stirred for 5 minutes and then separated. The aqueous layer was extracted with CH 2 Cl 2 ( 2 x 100 ml) and the combined organic layers were dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated. Silica gel chromatography (25% EtOAc / hexanes) gave the title compound (1.84 g, 96%) as a colorless oil: TLC Rf (30% EtOAc / hexanes) 0.47; MS (ES) m / e 285.2 (M + H) &lt; + & gt ; .

d) 에틸 3-페닐-4-[4-(트리플루오로메탄술포닐옥시)페닐]부타노에이트d) Ethyl 3-phenyl-4- [4- (trifluoromethanesulfonyloxy) phenyl] butanoate

-78 ℃의 아르곤 하에서 무수 CH2Cl2(32 ml) 중의 에틸 4-(4-히드록시페닐)-3-페닐부타노에이트 (1.84 g, 6.47 mmol) 및 2,6-루티딘 (1.5 ml, 12.9 mmol) 용액에 무수 트리플루오로메탄술폰산 (1.4 ml, 8.4 mmol)을 신속하게 적가하였다. 0.5 시간 후, 이 황색 용액을 실온으로 가온하고 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 Et2O (150 ml)로 희석시키고, 1.0 N HCl (15 ml), 5 % NaHCO3(15 ml) 및 포화 염수 (15 ml)로 차례로 세척하였다. 건조 (MgSO4), 농축 및 실리카 겔 크로마토그래피 (15 % EtOAc/헥산)로 표제 화합물 (2.62 g, 97 %)을 거의 무색 오일로 얻었다 : TLC Rf(20 % EtOAc/헥산) 0.55; : MS (ES) m/e 417.0 (M+H)+.(4-hydroxyphenyl) -3-phenylbutanoate (1.84 g, 6.47 mmol) and 2,6-lutidine (1.5 ml) in anhydrous CH 2 Cl 2 , 12.9 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (50 ml) was dropwise added dropwise trifluoromethanesulfonic anhydride (1.4 ml, 8.4 mmol). After 0.5 h, the yellow solution was warmed to room temperature and stirred for 1 h. The reaction was diluted with Et 2 O (150 ml) and washed sequentially with 1.0 N HCl (15 ml), 5% NaHCO 3 (15 ml) and saturated brine (15 ml). Dried (MgSO 4), the title compound (2.62 g, 97%) as a concentrated and purified by silica gel chromatography (15% EtOAc / Hexane) was obtained as a nearly colorless oil: TLC R f (20% EtOAc / hexanes) 0.55; : MS (ES) m / e 417.0 (M + H) &lt; + & gt ; .

e) 에틸 4-(4-카르복시페닐)-3-페닐부타노에이트e) Ethyl 4- (4-carboxyphenyl) -3-phenylbutanoate

에틸 3-페닐-4-[4-(트리플루오로메탄술포닐옥시)페닐]부타노에이트 (2.62 g, 6.29 mmol), 무수 KOAc (2.47 g, 25.16 mmol), Pd(OAc)2, (70.6 mg, 0.31 mmol), dppf (697.4 mg, 1.26 mmol) 및 무수 DMSO (31 ml)의 혼합물을 일산화탄소 (3 회 배기/ 일산화탄소 하제 (purge) 사이클, 그 다음 5 분 동안 혼합물 내에서 일산화탄소로 버블링시킴)로 하제한 후, 일산화탄소 벌룬 하에 70 ℃에서 가열하였다. 3.5 시간 후, 반응물을 H2O (31 ml)로 희석하고, 얼음으로 냉각시키고, 1.0 N HCl (25 ml)로 산성화하였다. CH2Cl2추출 (2x100 ml), 건조 (MgSO4), 농축 및 톨루엔으로부터 재농축을 통해 적색빛-오랜지색 액체를 얻었다. 실리카 겔 크로마토그래피 (1 % AcOH 함유 7 : 3 톨루엔/EtOAc)로 표제 화합물 (1.78 g, 91 %)을 크림색 고체로 얻었다 : TLC Rf(1 % AcOH 함유 7 : 3 톨루엔/EtOAc) 0.47; : MS (ES) m/e 313.2 (M+H)+.(2.62 g, 6.29 mmol), anhydrous KOAc (2.47 g, 25.16 mmol), Pd (OAc) 2 , (70.6 The mixture of dppf (697.4 mg, 1.26 mmol) and anhydrous DMSO (31 ml) was bubbled with carbon monoxide (3 times / carbon monoxide purge cycle, then carbon monoxide in the mixture for 5 minutes) ), And then heated at 70 캜 under a carbon monoxide balloon. After 3.5 h, the reaction was diluted with H 2 O (31 ml), cooled with ice, and acidified with 1.0 N HCl (25 ml). Extraction with CH 2 Cl 2 (2x100 ml), drying (MgSO 4 ), concentration and re-concentration from toluene gave a red light-orange liquid. The title compound (1.78 g, 91%) was obtained as a cream solid by silica gel chromatography (7: 3 toluene / EtOAc with 1% AcOH): TLC Rf (7: 3 toluene / EtOAc with 1% AcOH) 0.47; : MS (ES) m / e 313.2 (M + H) &lt; + & gt ; .

f) 에틸 (±)-4-[4-[[[(1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]페닐]-3-페닐부타노에이트f) Ethyl (±) -4- [4 - [[[(1H-benzimidazol-2-yl) methyl] methylamino] carbonyl] phenyl] -3-phenylbutanoate

EDC (230 mg, 1.2 mmol)를 실온에서 무수 CH3CN (5 ml) 중의 에틸 4-(4-카르복시페닐)-3-페닐부타노에이트 (312.4 mg, 1.0 mmol), 2-(메틸아미노메틸)벤즈이미다졸 디히드로클로라이드 (281 mg, 1.2 mmol), HOBt·H2O (162 mg, 1.2 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.70 ml, 4.0 mmol) 용액에 첨가하였다. 18 시간 후, 반응물을 농축시키고, 갈색 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (5 % MeOH 함유 1 : 1 EtOAc/CHCl3)하였다. 표제 화합물 (439.2 mg, 96 %)을 연한 오렌지색 발포체로 얻었다 : TLC Rf(5 % MeOH 함유 1 : 1 EtOAc/CHCl3) 0.50; MS (ES) m/e 456.2 (M+H)+.Ethyl 4- (4-carboxyphenyl) in from the EDC (230 mg, 1.2 mmol) at room temperature in anhydrous CH 3 CN (5 ml) -3- phenyl-butanoate (312.4 mg, 1.0 mmol), 2- ( methylaminomethyl ) Benzimidazole dihydrochloride (281 mg, 1.2 mmol), HOBt.H 2 O (162 mg, 1.2 mmol) and diisopropylethylamine (0.70 ml, 4.0 mmol). After 18 h, the reaction was concentrated and the brown residue was purified by silica gel chromatography (1: 1 EtOAc / CHCl 3 with 5% MeOH). The title compound (439.2 mg, 96%) was obtained as a light orange foam: TLC R f (5% MeOH containing 1: 1 EtOAc / CHCl 3) 0.50; MS (ES) m / e 456.2 (M + H) &lt; + & gt ; .

g) (±)-4-[4-[[[(1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]페닐]-3-페닐부탄산g) (짹) -4- [4 - [[[(1H-benzimidazol-2-yl) methyl] methylamino] carbonyl] phenyl]

EtOH (8.4 ml) 중의 에틸 (±)-4-[4-[[[(1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]페닐]-3-페닐부타노에이트 (439.2 mg, 0.96 mmol) 및 1.0 N NaOH (1.2 ml, 1.2 mmol) 중의 용액을 50 ℃에서 교반하였다. 24 시간 후에, 반응물을 농축건조시키고, 잔류물을 ODS 크로마토그래피 (35 % MeOH/H2O)로 정제하였다. 농축 및 농결건조를 통해 표제 화합물 (412.2 mg, 86 %)을 무색 분말로 얻었다 : HPLC (PRP-1 (등록상표), 0.1 % TFA 함유 35 % CH3CN/H2O), K'=1.4; : MS (ES) m/e 428 (M+H)+, 450 (M+Na)+. C26H24N3O3Na·2.75H2O; 이론치: C, 62.58; H, 5.96; N, 8.42. 실측치: C, 62.34; H, 5.84; N, 8.44.Methyl] amino] carbonyl] phenyl] -3-phenyl butanoate (439.2 mg, 0.34 mmol) in EtOH (8.4 ml) , 0.96 mmol) and 1.0 N NaOH (1.2 ml, 1.2 mmol) was stirred at 50 &lt; 0 &gt; C. After 24 h, the reaction was concentrated to dryness and the residue was purified by ODS chromatography (35% MeOH / H 2 O). The title compound via concentration and nonggyeol drying (412.2 mg, 86%) to give a colorless powder: HPLC (PRP-1 (trademark), 0.1% TFA containing 35% CH 3 CN / H 2 O), K '= 1.4 ; : MS (ES) m / e 428 (M + H) &lt; + & gt ; , 450 (M + Na) &lt; + & gt ; . C 26 H 24 N 3 O 3 Na 2 .75H 2 O; Theoretical values: C, 62.58; H, 5.96; N, 8.42. Found: C, 62.34; H, 5.84; N, 8.44.

실시예 4Example 4

(±)-4-[4-[[[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]페닐]-3-(디메틸아미노카르보닐)부탄산의 제조Methyl] amino] carbonyl] phenyl] -3- (dimethylaminocarbonyl) butanoic acid was prepared in the same manner as in (1)

a) tert-부틸 4-브로모벤조에이트a) tert-Butyl 4-bromobenzoate

트리플루오로메탄술폰산 (0.18 ml, 2 mmol)을 4-브로모벤조산 (20.10 g, 100 mmol), 무수 CH2Cl2(100 ml) 및 응축 이소부틸렌 (-78 ℃; 100 ml)의 혼합물에 적가하여 생성된 혼합물을 드라이아이스/ 아세톤 응축기 하에서 환류하였다. 40 분 후, 이소부틸렌 (30 ml)을 더 첨가하고, 20 분 동안 추가로 환류하였다. 반응물을 Et2O (500 ml)에 붓고, 1.0 N KOH (2x50 ml), H2O (50 ml) 및 포화 염수 (50 ml)로 차례로 세척하였다. 건조 (MgSO4), 농축 및 실리카 겔 크로마토그래피 (5 % EtOAc/헥산)으로 표제 화합물 (15.28 g, 59 %)을 담황색 오일로 얻었다 : TLC Rf(5 % EtOAc/헥산) 0.59; : MS (ES) m/e 259/257 (M+H)+.A mixture of 4-bromobenzoic acid (20.10 g, 100 mmol), anhydrous CH 2 Cl 2 (100 ml) and condensed isobutylene (-78 ° C, 100 ml) was added dropwise to a solution of trifluoromethanesulfonic acid And the resulting mixture was refluxed under a dry ice / acetone condenser. After 40 minutes, isobutylene (30 ml) was further added and further refluxed for 20 minutes. The reaction was poured into Et 2 O (500 ml) and washed sequentially with 1.0 N KOH ( 2 x 50 ml), H 2 O (50 ml) and saturated brine (50 ml). The title compound (15.28 g, 59%) was obtained as a pale yellow oil by drying (MgSO 4 ), concentration and silica gel chromatography (5% EtOAc / hexane): TLC Rf (5% EtOAc / hexane) 0.59; : MS (ES) m / e 259/257 (M + H) &lt; + & gt ; .

b) 메틸 3-[4-(tert-부톡시카르보닐)페닐]프로페노에이트b) Methyl 3- [4- (tert-butoxycarbonyl) phenyl] propanoate

프로피오니트릴 (100 ml) 중의 tert-부틸 4-브로모벤조에이트 (5.14 g, 20 mmol), 메틸 아크릴레이트 (9.1 ml, 100 mmol), Pd(OAc)2(224.5 mg, 1 mmol), 트리-o-톨릴포스핀 (608.8 mg, 2 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (7.0 ml, 40 mmol) 용액을 3 시간 동안 환류시키면서 가열한 후, 회전증발로 농축하였다. 잔류물을 Et2O (200 ml)로 희석하고, 1.0 N HCl (2x50 ml), 5 % NaHCO3(50 ml) 및 포화 염수 (50 ml)로 차례로 세척하였다. 건조 (MgSO4), 농축 및 실리카 겔 크로마토그래피 (15 % EtOAc/헥산)를 통해 표제 화합물 (3.34 g, 64 %)을 담황색 고체로 얻었다 : TLC Rf(20 % EtOAc/헥산) 0.51; : MS (ES) m/e 263.0 (M+H)+.A solution of tert-butyl 4-bromobenzoate (5.14 g, 20 mmol), methyl acrylate (9.1 ml, 100 mmol), Pd (OAc) 2 (224.5 mg, 1 mmol), tri -o-tolylphosphine (608.8 mg, 2 mmol) and diisopropylethylamine (7.0 ml, 40 mmol) was heated under reflux for 3 hours and then concentrated by rotary evaporation. The residue was diluted with Et 2 O (200 ml) and washed successively with 1.0 N HCl (2 x 50 ml), 5% NaHCO 3 (50 ml) and saturated brine (50 ml). Dried (MgSO 4), concentrated and purified by silica gel chromatography with (15% EtOAc / hexane) to give the title compound (3.34 g, 64%) as a pale yellow solid: TLC R f (20% EtOAc / hexanes) 0.51; : MS (ES) m / e 263.0 (M + H) &lt; + & gt ; .

c) 메틸 3-[4-(tert-부톡시카르보닐)페닐]프로파노에이트c) Methyl 3- [4- (tert-butoxycarbonyl) phenyl] propanoate

10 % Pd/C (2.71 g, 2.55 mmol)를 EtOAc (65 ml) 및 MeOH (65 ml) 중의 메틸 3-[4-(tert-부톡시카르보닐)페닐]프로페노에이트 (3.34 g, 12.73 mmol) 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 H2(50 psi) 하의 실온에서 파르 장치로 진탕하였다. 3 시간 후, 반응물을 셀라이트 (등록상표)를 통해 여과했고, 여액을 회전증발로 농축건조하였다. 헥산으로부터 재농축하여 표제 화합물 (3.27 g, 97 %)을 뿌연 회색빛 오일로 얻었다 : TLC Rf(20 % EtOAc/헥산) 0.63; : MS (ES) m/e 265.0 (M+H)+.10% Pd / C (2.71 g, 2.55 mmol) was added to a solution of methyl 3- [4- (tert-butoxycarbonyl) phenyl] propanoate (3.34 g, 12.73 mmol) in EtOAc (65 ml) ) Solution, and the mixture was shaken with a Parr apparatus at room temperature under H 2 (50 psi). After 3 h, the reaction was filtered through Celite (R) and the filtrate was concentrated to dryness by rotary evaporation. Recrystallization from hexane afforded the title compound (3.27 g, 97%) as a hazy gray oil: TLC Rf (20% EtOAc / hexanes) 0.63; : MS (ES) m / e 265.0 (M + H) &lt; + & gt ; .

d) 3-[4-(tert-부톡시카르보닐)페닐]프로판산d) 3- [4- (tert-Butoxycarbonyl) phenyl] propanoic acid

메틸 3-[4-(tert-부톡시카르보닐)페닐]프로파노에이트 (3.27 g, 12.37 mmol), 1.0 N LiOH (14.8 ml, 14.8 mmol), THF (31 ml) 및 H2O (16 ml)의 혼합물을 1.5 시간 동안 실온에서 교반시킨 후, 회전증발로 농축하여 THF를 제거하였다. 수용액을 Et2O (2x30 ml)로 세척하고, Et2O 층을 폐기하였다. 수성 층을 1.0 N HCl (약 17 ml)로 산성화하고, 혼합물을 CHCl3(3x50 ml)로 추출하였다. 건조 (Na2SO4) 및 농축으로 표제 화합물 (3.04 g, 98 %)을 무색 분말로 얻었다 : 융점 88.5 내지 89.5 ℃; : MS (DCI/NH3) m/e 268.0 (M+H)+.(3.27 g, 12.37 mmol), 1.0 N LiOH (14.8 ml, 14.8 mmol), THF (31 ml) and H 2 O (16 ml ) Was stirred for 1.5 hours at room temperature and then concentrated by rotary evaporation to remove THF. The aqueous solution was washed with Et 2 O ( 2 × 30 ml) and the Et 2 O layer was discarded. Acidifying the aqueous layer with 1.0 N HCl (about 17 ml) and the mixture was extracted with CHCl 3 (3x50 ml). Drying (Na 2 SO 4 ) and concentration gave the title compound (3.04 g, 98%) as a colorless powder: mp 88.5-89.5 ° C; : MS (DCI / NH 3) m / e 268.0 (M + H) +.

e) N,N-디메틸 3-[4-(tert-부톡시카르보닐)페닐]프로판아미드e) N, N-Dimethyl 3- [4- (tert-butoxycarbonyl) phenyl] propanamide

EDC (2.09 g, 10.88 mmol)을 실온에서 무수 CH3CN (45 ml) 중의 3-[4-(tert-부톡시카르보닐)페닐]프로판산 (2.27 g, 9.07 mmol), 디메틸아민 히드로클로라이드 (0.88 g, 10.88 mmol), HOBt·H2O (1.47 g, 10.88 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (3.2 ml, 18.14 mmol)에 첨가하였다. 19.5 시간 후, 반응물을 농축하고, 잔류물을 실리카 겔로 크로마토그래피하였다 (EtOAc). 표제 화합물 (2.46 g, 98 %)을 무색 오일로 얻었다 : TLC Rf(EtOAc) 0.52; : MS (ES) m/e 278.4 (M+H)+.EDC (2.09 g, 10.88 mmol) of 3- [4- (tert- butoxycarbonyl) phenyl] propanoic acid (2.27 g, 9.07 mmol) at room temperature in anhydrous CH 3 CN (45 ml), dimethylamine hydrochloride ( 0.88 g, 10.88 mmol), HOBt.H 2 O (1.47 g, 10.88 mmol) and diisopropylethylamine (3.2 ml, 18.14 mmol). After 19.5 hours, the reaction was concentrated and the residue was chromatographed on silica gel (EtOAc). The title compound (2.46 g, 98%) was obtained as a colorless oil: TLC Rf (EtOAc) 0.52; : MS (ES) m / e 278.4 (M + H) &lt; + & gt ; .

f) 에틸 4-[4-tert-부톡시카르보닐)페닐]-3-(디메틸아미노카르보닐)부타노에이트f) Ethyl 4- [4-tert-butoxycarbonyl) phenyl] -3- (dimethylaminocarbonyl) butanoate

-78 ℃의 아르곤 하에서 THF (1.0 M, 5.8 ml, 5.8 mmol) 중의 리튬 비스 (트리메틸실릴)아미드 용액을 2.5 분에 걸쳐 건조 THF (48 ml) 중의 N,N-디메틸 3-[4-(tert-부톡시카르보닐)페닐]프로판아미드 (1.34 g, 4.83 mmol) 용액에 적가하였다. 황색 용액을 0.5 시간 동안 -78 ℃에서 교반시킨 후, 에틸 브로모아세테이트 (2.7 ml, 24.15 mmol)를 15 초에 걸쳐 플라스크의 벽을 타고 흘려 첨가하였다 (예비 냉각). 0.5 시간 후에, 반응물을 NH4Cl 포화용액 (50 ml)에 붓고, 이 혼합물을 EtOAc (2x100 ml)으로 추출하였다. 건조 (MgSO4), 농축 및 크실렌으로부터 재농축을 통해 담황색 오일을 얻었다. 실리카 겔 크로마토그래피 (1 : 1 EtOAc/헥산)로 표제 화합물 (453.5 mg, 26 %)을 담황색 오일로 얻었다 : TLC Rf(1 : 1 EtOAc/헥산) 0.44; MS (ES) m/e 364.2 (M+H)+.A solution of lithium bis (trimethylsilyl) amide in THF (1.0 M, 5.8 ml, 5.8 mmol) under argon at-78 C was added over 2.5 min to a solution of N, N-dimethyl 3- [4- (tert -Butoxycarbonyl) phenyl] propanamide (1.34 g, 4.83 mmol) in tetrahydrofuran (20 mL). The yellow solution was stirred at -78 [deg.] C for 0.5 h, then ethyl bromoacetate (2.7 ml, 24.15 mmol) was added over the course of 15 seconds (precooling) to the flask wall. After 0.5 h, the reaction was poured into a saturated solution of NH 4 Cl (50 ml) and the mixture was extracted with EtOAc (2 x 100 ml). Dried (MgSO 4), a light yellow oil was obtained through concentration and reconcentrated from xylenes. The title compound (453.5 mg, 26%) was obtained as a pale yellow oil by silica gel chromatography (1: 1 EtOAc / hexanes): TLC Rf (1: 1 EtOAc / hexanes) 0.44; MS (ES) m / e 364.2 (M + H) &lt; + & gt ; .

g) 에틸 4-(4-카르복시페닐)-3-(디메틸아미노카르보닐)부타노에이트g) Ethyl 4- (4-carboxyphenyl) -3- (dimethylaminocarbonyl) butanoate

0 ℃에서 TFA (2.3 ml)를 무수 CH2Cl2(2.3 ml) 중의 에틸 4-[4-(tert-부톡시카르보닐)페닐]-3-(디메틸아미노카르보닐)부타노에이트 (168.6 mg, 0.46 mmol) 용액에 한꺼번에 첨가하였다. 용액을 0.5 시간 동안 실온에서 교반시킨 후, 회전증발로 농축건조하였다. 잔류물을 톨루엔으로부터 재농축하고 표제 화합물을 담황색 오일로 얻었다 : MS (ES) m/e 308.0 (M+H)+.Ethyl 4- [4- (tert- butoxycarbonyl) phenyl] of the TFA (2.3 ml) at 0 ℃ anhydrous CH 2 Cl 2 (2.3 ml) -3- ( dimethylamino-carbonyl) butanoate (168.6 mg , &Lt; / RTI &gt; 0.46 mmol) in one portion. The solution was stirred at room temperature for 0.5 h and then concentrated to dryness by rotary evaporation. The residue was reconcentrated from toluene to give the title compound as a pale yellow oil: MS (ES) m / e 308.0 (M + H) &lt; + & gt ; .

h) 에틸 (±)-4-[4-[[[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]페닐]-3-(디메틸아미노카르보닐)부타노에이트methyl) amino] carbonyl] phenyl] -3- (dimethylaminocarbonyl) butanoate

실온에서 무수 CH3CN (2.3 ml) 중의 에틸 4-(4-카르복시페닐)-3-(디메틸아미노카르보닐)부타노에이트 (0.46 mmol), 2-(메틸아미노메틸)벤즈이미다졸 디히드로클로라이드 (129.2 mg, 0.55 mmol), HOBt·H2O (74.6 mg, 0.55 mmol), 및 디이소프로필에틸아민 (0.32 ml, 1.84 mmol) 용액에 EDC (105.8 mg, 0.55 mmol)를 첨가하였다. 22 시간 후, 반응물을 농축시키고, 황색 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피하였다 (10 % MeOH 함유 1 : 1 EtOAc/CHCl3). 표제 화합물 (191.5 mg, 92 %)을 담황색 오일로 얻었다 : TLC Rf(10 % MeOH 함유 1 : 1 EtOAc/CHCl3) 0.44; MS (ES) m/e 451 (M+H)+.Ethyl 4- (4-carboxyphenyl) at room temperature in anhydrous CH 3 CN (2.3 ml) -3- ( dimethylamino-carbonyl) butanoate (0.46 mmol), 2- (methylaminomethyl) benzimidazole dihydrochloride EDC (105.8 mg, 0.55 mmol) was added to a solution of the title compound (129.2 mg, 0.55 mmol), HOBt.H 2 O (74.6 mg, 0.55 mmol) and diisopropylethylamine (0.32 ml, 1.84 mmol) After 22 h, concentrate the reaction and the yellow residue was chromatographed on silica gel (10% MeOH containing 1: 1 EtOAc / CHCl 3) . The title compound (191.5 mg, 92%) was obtained as a light yellow oil: TLC R f (10% MeOH containing 1: 1 EtOAc / CHCl 3) 0.44; MS (ES) m / e 451 (M + H) &lt; + & gt ; .

I) (±)-4-[4-[[[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]페닐]-3-(디메틸아미노카르보닐)부탄산I) () -4- [4 - [[[(Benzimidazol-2-yl) methyl] methylamino] carbonyl] phenyl] -3- (dimethylaminocarbonyl)

THF (2.2 ml) 및 H2O (1.6 ml) 중의 에틸 (±)-4-[4-[[[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]페닐-3-(디메틸아미노카르보닐)부타노에이트 (191.5 mg, 0.43 mmol) 및 1.0 N LiOH (0.52 ml, 0.52 mmol) 용액을 17 시간 동안 실온에서 교반시킨 후, TFA (0.10 ml, 1.29 mmol)로 산성화하였다. 농축시켜서 수성 잔류물을 얻었고, 이를 ODS 크로마토그래피 (0.1 % TFA 함유 17 % CH3CN/H2O, 0.1 % TFA 함유 15 % CH3CN/H2O을 사용하여 다시 크로마토그래피 실시)하였다. 농축 및 동결건조하여 표제 화합물 (133.4 mg, 47 %)을 무색 분말로 얻었다 : HPLC (PRP-1 (등록상표), 0.1 % TFA 함유 20 % CH3CN/H2O) K'=1.3; MS (ES) m/e 423.2 (M+H)+. C23H26N4O4·2CF3CO2H·0.5H2O; 이론치: C, 49.17; H, 4.43; N, 8.49. 실측치: C,49.13; H, 4.62; N, 8.52.Ethyl (±) -4- [4 in THF (2.2 ml) and H 2 O (1.6 ml) - [[[( benzimidazol-2-yl) methyl] methylamino] carbonyl] phenyl-3- (dimethyl (191.5 mg, 0.43 mmol) and 1.0 N LiOH (0.52 ml, 0.52 mmol) was stirred at room temperature for 17 hours and then acidified with TFA (0.10 ml, 1.29 mmol). Concentration afforded an aqueous residue which was further chromatographed using ODS chromatography (17% CH 3 CN / H 2 O with 0.1% TFA, 15% CH 3 CN / H 2 O with 0.1% TFA). Concentration and lyophilization gave the title compound (133.4 mg, 47%) as a colorless powder: HPLC (PRP-1 (registered trademark), 20% CH 3 CN / H 2 O with 0.1% TFA) K '= 1.3; MS (ES) m / e 423.2 (M + H) &lt; + & gt ; . C 23 H 26 N 4 O 4 · 2CF 3 CO 2 H · 0.5H 2 O; Theoretical values: C, 49.17; H, 4.43; N, 8.49. Found: C, 49.13; H, 4.62; N, 8.52.

실시예 5Example 5

(S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산, [(2,2-디메틸-2-메톡시아세틸)옥시]메틸 에스테르의 제조(S) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[[[(benzimidazol-2-yl) methyl] methylamino] carbonyl] -4-methyl- , 4-benzodiazepin-2-acetic acid, [(2,2-dimethyl-2-methoxyacetyl) oxy] methyl ester

a) (S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[[1-(tert-부톡시카르보닐)벤즈이미다졸-2-일]메틸]메틸아미노]카르보닐-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산yl) methyl] methylamino] carbonyl-4 (3S) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[[[[1- (tert-butoxycarbonyl) benzimidazol- -Methyl-3-oxo-lH-l, 4-benzodiazepin-2-acetic acid

DMF (8 ml) 중의 (S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산 (444 mg, 1.0 mmol), 트리에틸아민 (0.1464 ml, 1.05 mmol)의 혼합물에 DMF (2 ml) 중의 디-tert-부틸 디카르보네이트 (230 mg, 1.05 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 일부를 분석한 결과 단지 50 %의 전환률만을 보였다. 트리에틸아민 및 디-tert-부틸 디카르보네이트를 한번더 첨가하고 18 시간 동안 추가로 계속 교반하였다. 일부는 여전히 반응하지 않은 일부 물질을 나타내며, 제3의 시약량을 첨가하고 반응물을 18 시간 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조하여, 잔류 오일을 물로 처리하고, 여과하고, 40 내지 50 ℃에서 진공 건조하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.442 g, 85 %)로 얻었다. : MS (ES) m/e 522.4 (M+H)+.To a solution of (S) -2,3,4,5-tetrahydro-7- [[[(benzimidazol-2-yl) methyl] methylamino] carbonyl- Tert-butyl dicarbonate (230 mg, 0.36 mmol) in DMF (2 ml) was added to a mixture of tetrahydrofuran-1 H- 1, 4-benzodiazepine-2-acetic acid (444 mg, 1.0 mmol) , 1.05 mmol) was added dropwise. The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hours. A partial analysis showed only a 50% conversion rate. Triethylamine and di-tert-butyl dicarbonate were added one more time and further stirring was continued for 18 hours. Some of the material still did not react, a third reagent amount was added and the reaction was stirred for a further 18 hours. The reaction mixture was concentrated to dryness, the residual oil was treated with water, filtered and vacuum dried at 40-50 ° C to give the title compound as a white solid (0.442 g, 85%). : MS (ES) m / e 522.4 (M + H) &lt; + & gt ; .

b) (S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[[1-(tert-부톡시카르보닐)벤즈이미다졸-2-일]메틸]메틸아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산, [(2,2-디메틸-2-메톡시아세틸)옥시]메틸 에스테르b) Synthesis of (S) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[[[[1- (tert-butoxycarbonyl) benzimidazol- 2- yl] methyl] methylamino] carbonyl] Methyl-3-oxo-1H-1,4-benzodiazepin-2-acetic acid, [(2,2- dimethyl- 2- methoxyacetyl) oxy] methyl ester

건조 아세톤 (10 ml) 중의 실시예 5a의 화합물 (0.209 g, 0.4 mmol) 용액에 무수 탄산칼륨 (0.25 g, 1.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하의 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 2-메톡시-2-메틸프로판산 클로로메틸 에스테르 (US 특허 제4,602,012호, 1986년 7월 22일) (0.334 g 2.0 mmol)를 첨가한 후, 테트라부틸암모늄 요오다이드 (0.03 g, 0.08 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 아르곤 하의 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 이를 여과하고 여액을 농축하여 표제 화합물 (0.67 g, 정량적 수율)의 황색 오일 잔류물을 얻었다. TLC Rf0.48 (실리카 겔, 메틸렌 클로라이드 중의 6 % 메탄올). MS (ES) m/e 652.2 (M+H)+.Anhydrous potassium carbonate (0.25 g, 1.8 mmol) was added to a solution of the compound of Example 5a (0.209 g, 0.4 mmol) in dry acetone (10 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature under argon for 1 hour. After adding 2-methoxy-2-methylpropanoic acid chloromethyl ester (US Pat. No. 4,602,012, July 22, 1986) (0.334 g 2.0 mmol) tetrabutylammonium iodide (0.03 g, 0.08 mmol ). The reaction was stirred at room temperature under argon for 48 hours. It was filtered and the filtrate was concentrated to give the yellow oil residue of the title compound (0.67 g, quantitative yield). TLC R f 0.48 (silica gel, 6% methanol in methylene chloride). MS (ES) m / e 652.2 (M + H) &lt; + & gt ; .

c) (S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산, [(2,2-디메틸-2-메톡시아세틸)옥시]메틸 에스테르c) (S) -2,3,4,5-Tetrahydro-7 - [[[[(benzimidazol-2-yl) methyl] methylamino] carbonyl] -4-methyl- Benzodiazepine-2-acetic acid, [(2,2-dimethyl-2-methoxyacetyl) oxy] methyl ester

메틸렌 클로라이드 (5 ml) 중의 실시예 5b의 화합물 (0.67 g, 1 mmol) 용액에 TFA (1 ml)를 첨가하였다. 반응물을 아르곤 하의 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 이를 농축 건조하고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드와 함께 3회 증발시켜서 TFA를 완전히 제거하여 표제 화합물 (0.4 g, 73 %)을 얻었다. 이를 플래시 실리카 칼럼 (단계식 구배, 메틸렌 클로라이드 중의 2-3 % 메탄올)으로 정제하였다. 순수한 화합물을 함유한 분획물을 모아서 농축하여 표제 화합물 (65 mg)을 회백색 고체로 얻었다. MS (ES) m/e 552.2 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, (CDCl3) δ 7.6 (br s, 1H), 7.22 (m, 6H), 6.5 (d, 1H), 5.85 (d, 1H), 5.8 (d, 1H), 5.4 (d, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.79 (q, 2H), 4.3 (d, 1H), 3.7 (d, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 3.02 (dd, 1H), 2.7 (dd, 1H), 1.4 (s, 6H). C28H33N5O7·1.25 H2O 이론치: C, 58.58; H, 6.23; N, 12.20. 실측치: C, 58.60, H, 5.94, N, 12.00.TFA (1 ml) was added to a solution of the compound of Example 5b (0.67 g, 1 mmol) in methylene chloride (5 ml). The reaction was stirred at room temperature under argon for 4 hours. It was concentrated to dryness and the residue was evaporated three times with methylene chloride to remove the TFA completely to give the title compound (0.4 g, 73%). It was purified by flash silica column (step gradient, 2-3% methanol in methylene chloride). The fractions containing the pure compound were collected and concentrated to give the title compound (65 mg) as an off-white solid. MS (ES) m / e 552.2 [M + H] &lt; + &gt;. 1 H NMR (400 MHz, ( CDCl 3) δ 7.6 (br s, 1H), 7.22 (m, 6H), 6.5 (d, 1H), 5.85 (d, 1H), 5.8 (d, 1H), 5.4 ( 3H), 3.15 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 5.05 (m, ., 3H), 3.02 (dd , 1H), 2.7 (dd, 1H), 1.4 (s, 6H) C 28 H 33 N 5 O 7 · 1.25 H 2 O Calcd: C, 58.58; H, 6.23 ; N, Found: C, 58.60, H, 5.94, N, 12.00.

실시예 6Example 6

(±)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-(N-히드록시)아세트아미드의 제조(Methyl) amino] carbonyl] -4-methyl-3-oxo-1H-1,4-benzodiazepine -Benzodiazepin-2- (N-hydroxy) acetamide &lt; / RTI &gt;

(a) (±)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(벤즈이미다졸-2-일)메틸아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-(N-히드록시)아세트아미드(a) Synthesis of (±) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[[(benzimidazol-2-yl) methylamino] carbonyl] -4-methyl- , 4-benzodiazepin-2- (N-hydroxy) acetamide

45 ℃에서 NaOMe (Aldrich사 제품, MeOH 25 중량% 용액, 2.2 ml, 9.7 mmol)를 MeOH (40 ml) 중의 히드록시아민 히드로클로라이드 (0.67 g, 9.7 mmol) 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 5 분간 교반하였다. 메틸 (±)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트 (0.82 g, 1.9 mmol)를 MeOH (2 ml) 및 THF (15 ml)에 현탁시킨 후 상기 용액에 적가하였다. 그 다음 반응물을 24 시간 동안 45 ℃에서 교반시킨 후, 혼합물을 진공 농축킨 후, 0.1 % TFA 함유 10 % CH3CN/H2O (5 ml)로 처리하였다. 모든 물질을 용해시킨 후, 고체가 침전되었다. 이 물질의 절반을 과량의 TFA를 첨가하여 이동상에 용해시키고, 이를 예비 HPLC (YMC ODS-AQ, 50 x 250 mm, 유속 80 ml/분, 0.1 % TFA 함유 10 % CH3CN/H2O; tR= 57 분)로 정제하여 표제 화합물 (91 mg, 22 %)을 백색 고체로 얻었다. MS (ES) m/e 423.1 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (bt, J=4 Hz, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 6.60 (d, J=10 Hz, 1H), 6.40 (bs, 1H), 5.52 (d, J=19 Hz, 1H), 5.18 (bt, J=9 Hz, 1H), 4.85 (d, J=6.Hz, 1H), 3.83 (d, J=19 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.60 (dd, J=17, 9 Hz 1H), 2.28 (dd, J=15, 7 Hz, 1H). C21H22N6O4·1.5 C2HF3O2·1.0 H2O) 이론치: C, 47.14; H, 4.20; N, 13.74. 실측치: C, 46.95; H, 4.24; N, 13.37.NaOMe (25 wt% solution of MeOH, 2.2 ml, 9.7 mmol, from Aldrich) was added to a solution of hydroxyamine hydrochloride (0.67 g, 9.7 mmol) in MeOH (40 ml) Lt; / RTI &gt; Methyl] amino] carbonyl] -4-methyl-3-oxo-1H-1,2,3,4,5tetrahydro-7 - [[[(benzimidazol- 4-Benzodiazepine-2-acetate (0.82 g, 1.9 mmol) was suspended in MeOH (2 ml) and THF (15 ml) and added dropwise to the solution. Then the reaction was treated with 45 ℃ which then, after the mixture is concentrated in vacuo Keene, 0.1% TFA containing 10% CH 3 CN / H 2 O (5 ml) was stirred at for 24 hours. After dissolving all the material, a solid precipitated. Half of this material was dissolved in the mobile phase by addition of an excess of TFA, this pre-HPLC (YMC ODS-AQ, 50 x 250 mm, flow rate 80 ml / min, 0.1% TFA containing 10% CH 3 CN / H 2 O; purification by t R = 57 min) to give the title compound (91 mg, 22%) as a white solid. MS (ES) m / e 423.1 [M + H] &lt; + &gt;. 1 H NMR (400 MHz, DMSO -d 6) δ 9.06 (bt, J = 4 Hz, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 6.60 (d, J = 10 Hz, 1H), 6.40 (bs, 1H), 5.52 (d, J = 19 Hz, 1H), 5.18 ), 3.83 (d, J = 19 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.60 (dd, J = 17,9 Hz 1H), 2.28 (dd, J = 15,7 Hz, 1H). C 21 H 22 N 6 O 4 · 1.5 C 2 HF 3 O 2 · 1.0 H 2 O) Theoretical: C, 47.14; H, 4.20; N, 13.74. Found: C, 46.95; H, 4.24; N, 13.37.

실시예 7Example 7

(±)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[3-(벤즈이미다졸-2-일)페닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산의 제조Yl) phenyl] -4-methyl-3-oxo-1H-1,4-benzodiazepin-2- Preparation of acetic acid

a) 2-(3-요오도페닐)벤즈아미다졸a) 2- (3-Iodophenyl) benzimidazole

THF (50 ml) 중의 3-요오도벤조산 (5.0 g, 20 mmol) 및 Et3N (3.7 ml, 26 mmol)의 냉각 용액에 이소부틸클로로포르메이트 (2.9 ml, 21 mmol)를 첨가하였다. 이 용액을 1 시간 동안 10 ℃에서 교반하였다. 용액 전부를 THF (50 ml) 중의 1,2-디아미노벤젠 (2.2 g, 20 mmol) 용액에 서서히 첨가하였다. 18 시간 후, 반응물을 농축하고, 잔류물을 EtOAc 및 5 % Na2CO3사이에 분배하였다. 각 층을 분리하고, EtOAc 층을 물로 세척하였다. 유기 층을 농축시킨 후 그 잔류물을 EtOAc로 처리했으며, 15 분 동안 방치하였다. 여과하여 고체를 얻어 이를 AcOH (50 ml)로 처리하고 110 ℃로 가열하였다. 18 시간 후, 용액을 농축하였다. 잔류물을 EtOAc로 처리하고, 용액을 여과하여 표제 화합물 (3.14 g, 50 %)을 얻었다 : MS (ES) m/e 321.2 (M+H)+.A THF (50 ml) 3- iodo in Fig acid (5.0 g, 20 mmol) and Et 3 N isobutyl chloroformate (2.9 ml, 21 mmol) to the cooled solution of (3.7 ml, 26 mmol) was added. This solution was stirred for 1 hour at 10 &lt; 0 &gt; C. All of the solution was slowly added to a solution of 1,2-diaminobenzene (2.2 g, 20 mmol) in THF (50 ml). After 18 h, the reaction was concentrated and the residue was partitioned between EtOAc and 5% Na 2 CO 3 . Each layer was separated and the EtOAc layer was washed with water. The organic layer was concentrated and the residue was treated with EtOAc and left for 15 minutes. Filtration gave a solid which was treated with AcOH (50 ml) and heated to 110 &lt; 0 &gt; C. After 18 h, the solution was concentrated. The residue was treated with EtOAc and the solution was filtered to give the title compound (3.14 g, 50%): MS (ES) m / e 321.2 (M + H) <+> .

b) 2-[(3-트리부틸스타닐)페닐]벤즈이미다졸b) 2 - [(3-tributylstannyl) phenyl] benzimidazole

DMF (10 ml) 중의 2-(3-요오도페닐)벤즈이미다졸 (1.0 g, 3.1 mmol), 비스트리부틸주석 (3.9 ml, 6.2 mmol) 및 PdCl2(PPh3)2(100 mg, 0.14 mmol) 용액을 아르곤 하에서 90 ℃로 가열하였다. 2 시간 후, 용액을 농축하였다. 이 잔류물을 헥산으로 처리하여 여과하였다. EtOAc를 첨가하고, 용액을 여과하였다. 여액을 농축하여 표제 화합물 (812 mg, 54 %)을 얻었다 : MS (ES) m/e 485.4 (M+H)+.2- (3-iodophenyl) benzimidazole (1.0 g, 3.1 mmol), bis tributyltin (3.9 ml, 6.2 mmol) and PdCl 2 (PPh 3) 2 ( 100 mg, 0.14 in DMF (10 ml) mmol) &lt; / RTI &gt; was heated to 90 &lt; 0 &gt; C under argon. After 2 h, the solution was concentrated. The residue was treated with hexane and filtered. EtOAc was added and the solution was filtered. The filtrate was concentrated to give the title compound (812 mg, 54%): MS (ES) m / e 485.4 (M + H) <+> .

c) 메틸 (±)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(tert-부톡시카르보닐)-7-요오도-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트c) Methyl (±) -2,3,4,5-tetrahydro-1- (tert-butoxycarbonyl) -7-iodo-4-methyl- 2-acetate

CH3CN (10 ml) 중의 메틸-7-요오도-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트 (1.6 g, 4.3 mmol) 및 DMAP (10 mg, 0.08 mmol) 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (2.0 g, 8.6 mmol)를 첨가하고, 이 용액을 실온에서 교반하였다. 추가의 디-tert-부틸 디카르보네이트 (총 8 g, 34.4 mmol)를 반응이 완결될 때까지 주기적으로 첨가하였다. 농축 및 실리카 겔 크로마토그래피로 표제 화합물 (1.8 g, 90 %)을 얻었다 : MS (ES) m/e 497.2 (M+Na)+.CH 3 CN (10 ml) methyl-7-iodo-4-methyl-3-oxo -1H-1,4- benzodiazepine-2-acetate (1.6 g, 4.3 mmol) and DMAP (10 mg, 0.08 mmol) of To the solution was added di-tert-butyl dicarbonate (2.0 g, 8.6 mmol) and the solution was stirred at room temperature. Additional di-tert-butyl dicarbonate (total 8 g, 34.4 mmol) was added periodically until the reaction was complete. Concentration and silica gel chromatography gave the title compound (1.8 g, 90%): MS (ES) m / e 497.2 (M + Na) &lt; + & gt ; .

d) 메틸 (±)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[3-(벤즈이미다졸-2-일)페닐]-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트d) Methyl (±) -2,3,4,5-tetrahydro-7- [3- (benzimidazol-2- yl) phenyl] -1- (tert-butoxycarbonyl) 3-oxo-lH-l, 4-benzodiazepin-2-acetate

DMF (10 ml) 중의 2-[(3-트리부틸스타닐)페닐]벤즈이미다졸 (0.24 g, 0.5 mmol), 메틸 (±)-1-(tert-부톡시카르보닐)-7-요오도-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트 (0.223 g, 0.7 mmol), CuI (10 mg, 0.05 mmol) 및 PdCl2(PPh3)2(40 mg, 0.05 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에 100 ℃로 가열하였다. 18 시간 후에, 이 용액을 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피로 표제 화합물 (0.06 g, 22 %)을 얻었다 : MS (ES) m/e 541.5 (M+H)+.To a solution of 2 - [(3-tributylstannyl) phenyl] benzimidazole (0.24 g, 0.5 mmol), methyl (+ -) - 1- (tert-butoxycarbonyl) (0.2 mg, 0.7 mmol), CuI (10 mg, 0.05 mmol) and PdCl 2 (PPh 3 ) 2 (40 mg, 0.05 mmol ) Was heated to 100 &lt; 0 &gt; C under argon. After 18 hours, the solution was concentrated. The title compound (0.06 g, 22%) was obtained by silica gel chromatography: MS (ES) m / e 541.5 (M + H) <+> .

e) 메틸 (±)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[3-(벤즈이미다졸-2-일)페닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트e) Synthesis of methyl (±) -2,3,4,5-tetrahydro-7- [3- (benzimidazol-2-yl) phenyl] -4- -2-acetate

4 M HCl/디옥산 (3 ml) 중의 메틸 (±)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[3-(벤즈이미다졸-2-일)페닐]-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트 (0.06 g, 0.11 mmol) 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이 용액을 농축시켜, 표제 화합물 (0.05 g, 100 %)을 얻었다 : MS (ES) m/e 441.4 (M+H)+.To a solution of methyl (±) -2,3,4,5-tetrahydro-7- [3- (benzimidazol-2-yl) phenyl] -1- (tert- Methyl-3-oxo-1H-1,4-benzodiazepine-2-acetate (0.06 g, 0.11 mmol) in dichloromethane was stirred at room temperature for 1 hour. This solution was concentrated to give the title compound (0.05 g, 100%): MS (ES) m / e 441.4 (M + H) <+> .

f) (±)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[3-(벤즈이미다졸-2-일)페닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산f) (±) -2,3,4,5-Tetrahydro-7- [3- (benzimidazol-2-yl) phenyl] -4- 2-acetic acid

실온에서 1.0 N NaOH (0.22 ml, 0.22 mmol)을 1 : 1 MeOH/H2O (2 ml) 중의 메틸 (±)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[3-(벤즈이미다졸-2-일)페닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트 (0.05 g, 0.11 mmol) 용액에 적가하여 생성된 용액을 18 시간 동안 교반시킨 후, 농축하였다. 잔류물을 물에 용해시키고, 용액을 AcOH로 산성화하여 pH 4로 조절하였다 (리트머스 종이). 여과하여 표제 화합물 (0.05 g, 10 %)을 얻었다 :1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 2.4-2.9 (m, 2H), 3.0-3.1 (s, 3H), 3.8-4.0 (d, 1H), 5.0-5.1 (m, 1H), 5.5-5.6 (d, 1H), 6.7-6.8 (d, 1H), 7.5-8.5 (m, 11H);MS (ES) m/e 427.5 (M+H)+. C25H22N4O3·1.5 HCl·1.0 AcOH·0.5H2O 이론치: C, 58.94; H, 5.22; N, 10.18. 실측치: C, 59.00; H, 5.15; N, 9.92.1.0 N NaOH at room temperature (0.22 ml, 0.22 mmol) of 1: Preparation of methyl (±) of 1 MeOH / H 2 O (2 ml) -2,3,4,5- tetrahydro-7- [3- (benzimidazole Yl) phenyl] -4-methyl-3-oxo-1H-1,4-benzodiazepine-2- acetate (0.05 g, 0.11 mmol) Lt; / RTI &gt; The residue was dissolved in water and the solution was acidified to pH 4 with AcOH (litmus paper). Filtration gave the title compound (0.05 g, 10%): 1 H NMR (250 MHz, DMSO-d 6 )? 2.4-2.9 (m, 2H), 3.0-3.1 (s, 3H), 3.8-4.0 (M, 1H), 5.0-5.1 (m, 1H), 5.5-5.6 (d, 1H), 6.7-6.8 (d, 1H), 7.5-8.5 + H) + . C 25 H 22 N 4 O 3 · 1.5 HCl · 1.0 AcOH · 0.5H 2 O Calcd: C, 58.94; H, 5.22; N, 10.18. Found: C, 59.00; H, 5.15; N, 9.92%.

실시예 8Example 8

(±)-2,3,4,5-테트라히드로-4-메틸-3-옥소-7-[[[(페난트르이미다졸-2-일)메틸]아미노]카르보닐]-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산의 제조(Methyl) amino] carbonyl] -1H-1, 2-dihydroxy- Preparation of 4-benzodiazepin-2-acetic acid

a) 2-[[(N-벤질옥시카르보닐)아미노]메틸]페난트르이미다졸a) 2 - [[(N-benzyloxycarbonyl) amino] methyl] phenanthrumimidazole

3-요오도벤조산 대신에 N-Cbz-글리신을, 1,2-디아미노벤젠 대신에 9,10-디아미노페난트렌을 사용한 것을 제외하면 실시예 7(a)의 일반 공정에 따라 표제 화합물 (0.41 g, 45 %)을 제조하였다 : MS (ES) m/e 382.4 (M+H)+.According to the general procedure of Example 7 (a), except that N-Cbz-glycine was used instead of 3-iodobenzoic acid and 9,10-diaminophenanthrene was used instead of 1,2-diaminobenzene, the title compound 0.41 g, 45%): MS (ES) m / e 382.4 (M + H) <+> .

b) 2-(아미노메틸)페난트르이미다졸b) 2- (Aminomethyl) phenanthrylimidazole

30 % HBR 함유 아세트산 (0.8 ml) 중의 2-[[(N-벤질옥시카르보닐)아미노]메틸]페난트르이미다졸 (0.2 g, 0.52 mmol) 용액을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 용액을 농축하고, 잔류물을 Et2O로 처리하였다. 여과하여 표제 화합물 (0.138 g, 80 %)을 오일 잔류물로 얻었다 : MS (ES) m/e 248.3 (M+H)+.A solution of 2 - [[(N-benzyloxycarbonyl) amino] methyl] phenanthrumimidazole (0.2 g, 0.52 mmol) in 30% HBR acetic acid (0.8 ml) was stirred at room temperature for 1 hour. The solution was concentrated and the residue was treated with Et 2 O. Filtration gave the title compound (0.138 g, 80%) as an oil residue: MS (ES) m / e 248.3 (M + H) <+> .

c) 메틸 (±)-2,3,4,5-테트라히드로-4-메틸-3-옥소-7-[[[페난트르이미다졸-2-일)메틸]아미노]카르보닐]-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트c) Methyl (짹) -2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-7 - [[[phenanthridimidazol-2- yl) methyl] amino] carbonyl] 1,4-benzodiazepine-2-acetate

실온에서 DMF (5 ml) 중의 2-(아미노메틸)페난트르이미다졸 (0.138, 0.42 mmol), 메틸 (±)-7-카르복시-4-메틸-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트 (0.123 g, 0.42 mmol), HOBt·H2O (0.063 g, 0.42 mmol) 및 Et3N (0.14 ml, 1 mmol) 용액에 EDC (0.08 g, 0.42 mmol)를 첨가하였다. 18 시간 후, 반응물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc 및 5 % NaHCO3사이에 배분하였다. 각 층을 분리하고, 유기 층을 H2O로 세척하였다. 건조 (Na2SO4)하고, 농축하여 표제 화합물 (0.2 g, 90 %)을 얻었다 : MS (ES) m/e 522.4 (M+H)+.To a solution of 2- (aminomethyl) phenanthrumimidazole (0.138, 0.42 mmol), methyl (+) - 7-carboxy-4-methyl- To a solution of tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine-2-acetate (0.123 g, 0.42 mmol), HOBt.H 2 O (0.063 g, 0.42 mmol) and Et 3 N (0.14 ml, g, 0.42 mmol). After 18 hours, the reaction was concentrated, and the residue was distributed between EtOAc and 5% NaHCO 3. It separated the layers and washed the organic layer with H 2 O. Drying (Na 2 SO 4) and concentrated to give the title compound (0.2 g, 90%): MS (ES) m / e 522.4 (M + H) +.

d) (±)-2,3,4,5-테트라히드로-4-메틸-3-옥소-7-[[[(페난트르이미다졸-2-일)메틸]아미노]카르보닐]-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산d) (짹) -2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-7 - [[[(phenanthrimidazol-2-yl) methyl] amino] carbonyl] 1,4-benzodiazepin-2-acetic acid

실시예 7(f)의 공정에 따라서, 메틸 (±)-2,3,4,5-테트라히드로-4-메틸-3-옥소-7-[[[(페난트르이미다졸-2-일)메틸]아미노]카르보닐]-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트 (0.2 g, 0.38 mmol)를 감화 및 정제하여 표제 화합물 (0.014 g, 10 %)을 얻었다 : MS (ES) m/e 508.5 (M+H)+. C29H25N5O4·1.0 TFA·3.0 H2O 이론치: C, 55.11; H, 4.77; N, 10.37. 실측치: C, 55.38; H, 5.13; N, 10.74.(±) -2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-7 - [[[(phenanthridimidazol- (ES) m / e &lt; RTI ID = 0.0 &gt; (ES) &lt; / RTI &gt; 508.5 (M + H) &lt; + & gt ; . C 29 H 25 N 5 O 4 · 1.0 TFA · 3.0 H 2 O Theoretical: C, 55.11; H, 4.77; N, 10.37. Found: C, 55.38; H, 5.13; N, 10.74.

실시예 9Example 9

메틸 (±)-7-카르복실-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트의 제조Methyl (+/-) - 7-carboxyl-4- (2,2,2-trifluoroethyl) -3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin- Preparation of acetate

a) tert-부틸 3-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]메틸-4-니트로벤조에이트a) tert-Butyl 3 - [(2,2,2-trifluoroethyl) amino] methyl-4-nitrobenzoate

tert-부틸 3-브로모메틸-4-니트로벤조에이트 (2.4 g, 8 mmol)를 건조 THF (50 ml) 중에 용해시키고, 2,2,2-트리플루오로에틸아민 (3 ml, 38 mmol)을 한꺼번에 첨가하였다. 오렌지-황색 용액을 실온에서 40 분 동안 교반시킨 후, 농축하여 THF를 제거하였다. 잔류물을 Et2O (100 ml)로 희석시키고, 10 % Na2CO3수용액 (50 ml) 및 염수 (50 ml)로 2 회 세척하였다. 유기 층을 건조하였다 (MgSO4). 농축 및 실리카 겔 크로마토그래피 (2.5 %-10 % EtOAc/헥산)로 표제 화합물 (1.6 g, 63 %)을 황색 오일로 얻었다 :1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 8.21 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.03 (dd, J=8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.96 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.24(q, J=9.3 Hz, 2H), 1.62 (s, 9H).4-nitrobenzoate (2.4 g, 8 mmol) was dissolved in dry THF (50 ml) and 2,2,2-trifluoroethylamine (3 ml, 38 mmol) Was added all at once. The orange-yellow solution was stirred at room temperature for 40 minutes and then concentrated to remove the THF. The residue was diluted with Et 2 O (100 ml) and washed twice with 10% aqueous Na 2 CO 3 (50 ml) and brine (50 ml). The organic layer was dried (MgSO 4). The title compound (1.6 g, 63%) was obtained as a yellow oil: 1 H NMR (250 MHz, CDCl 3 )? 8.21 (d, J = 1.3 (D, J = 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.24 1.62 (s, 9 H).

b) tert-부틸 3-[[N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-N-(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸-4-니트로벤조에이트b) Synthesis of tert-butyl 3 - [[N- (2,2,2-trifluoroethyl) -N- (tert- butoxycarbonyl) amino] methyl-4-nitrobenzoate

실온에서 CH2Cl2(25 ml) 중의 tert-부틸 3-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]메틸-4-니트로벤조에이트 (1.6 g, 5 mmol) 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (2.15 g, 10 mmol)를 한꺼번에 첨가하였다. 반응물을 농축하고, 진공 상태에서 18 시간 동안 50 ℃까지 가열하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (2 % - 5 % EtOAc/헥산)로 표제 화합물 (2 g, 96 %)을 황색 오일로 얻었다.1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7.85-8.15 (m, 3H), 4.75-5.05 (m, 2H), 3.80-4.10 (m, 2H), 1.60 (s, 9H), 1.15-1.80 (m, 9H).To a solution of tert-butyl 3 - [(2,2,2-trifluoroethyl) amino] methyl-4-nitrobenzoate (1.6 g, 5 mmol) in CH 2 Cl 2 (25 ml) at room temperature was added di- -Butyl dicarbonate (2.15 g, 10 mmol) was added in one portion. The reaction was concentrated and heated to 50 &lt; 0 &gt; C for 18 h under vacuum. Silica gel chromatography (2% - 5% EtOAc / hexanes) gave the title compound (2 g, 96%) as a yellow oil. 1 H NMR (250 MHz, CDCl 3 )? 7.85-8.15 (m, 3H), 4.75-5.05 (m, 2H), 3.80-4.10 , 9H).

c) tert-부틸 4-아미노-3-[[N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-N-(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸벤조에이트c) Preparation of tert-butyl 4-amino-3 - [[N- (2,2,2-trifluoroethyl) -N- (tert-butoxycarbonyl) amino] methyl benzoate

EtOAc (20 ml) 중의 tert-부틸 3-[[N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-N-(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸-4-니트로벤조에이트 (2.0 g, 5 mmol) 용액에 10 % Pd/C (0.4 g, 0.4 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 H2(55 psi) 하의 실온에서 파르 장치로 진탕하였다. 4 시간 후, 반응물을 셀라이트 (등록상표)로 여과하고, 여액을 농축하여 표제 화합물 (1.9 g, 99 %)을 무색 오일로 얻었다:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (dd, J=8.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.62 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.69 (m, 2H), 1.58 (s, 9H), 1.51 (m, 9H).To a solution of tert-butyl 3 - [[N- (2,2,2-trifluoroethyl) -N- (tert- butoxycarbonyl) amino] methyl-4-nitrobenzoate (2.0 g, , 5 mmol) was added 10% Pd / C (0.4 g, 0.4 mmol) and the mixture was shaken with Parr apparatus at room temperature under H 2 (55 psi). After 4 hours, the reaction product was filtered through celite (R) and, by concentration of the filtrate the title compound (1.9 g, 99%) was obtained a a colorless oil: 1 H NMR (, 400 MHz CDCl 3) δ 7.76 (dd, 2H, J = 8.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H) 9H), 1.51 (m, 9H).

d) tert-부틸 (±)-4-[2-(1,4-디메톡시-1,4-디옥소부틸)아미노]-3-[[N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-N-(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸벤조에이트d) Preparation of tert-butyl (±) -4- [2- (1,4-dimethoxy-1,4-dioxobutyl) amino] -3 - [[N- (2,2,2- ) -N- (tert-butoxycarbonyl) amino] methyl benzoate

MeOH (10 ml) 중의 tert-부틸 3-[[N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-N-(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸벤조에이트 (1.9 g, 5 mmol) 및 디메틸아세틸렌 디카르복실레이트 (0.58 ml, 5.5 mmol)의 용액을 60 분 동안 환류시키면서 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 생성된 용액을 MeOH (20 ml) 및 10 % Pd/C (0.5 g, 0.5 mmol)과 합하고, 혼합물을 H2(50 psi) 하의 실온에서 파르 장치로 진탕하였다. 3 시간 후, 반응을 셀라이트 (등록상표)로 여과했고, 여액을 회전증발로 농축하였다. 표제 화합물 (1.6 g, 62 %)을 담황색 오일로 얻었다1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.15 (br s, 1H), 4.55-4.70 (m, 2H), 4.40 (1/2 AB, J=15.3 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.35-3.50 (m, 2H), 2.95 (dd, J=16.9, 6.8 Hz, 1H), 2.84 (dd, J=16.9, 6.9 Hz, 1H), 1.56 (s, 18H).To a solution of tert-butyl 3 - [[N- (2,2,2-trifluoroethyl) -N- (tert- butoxycarbonyl) amino] methylbenzoate (1.9 g, 5 mmol) And dimethylacetylene dicarboxylate (0.58 ml, 5.5 mmol) in DMF (5 ml) was heated to reflux for 60 minutes and then cooled to room temperature. The resulting solution was combined with MeOH (20 ml) and 10% Pd / C (0.5 g, 0.5 mmol) and the mixture was shaken with Parr apparatus at room temperature under H 2 (50 psi). After 3 h, the reaction was filtered through Celite (R) and the filtrate was concentrated by rotary evaporation. The title compound (1.6 g, 62%) to give the a light yellow oil 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.85 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.15 (br s, 1H), 4.55-4.70 (m, 2H), 4.40 ), 3.70 (s, 3H), 3.35-3.50 (m, 2H), 2.95 (dd, J = 16.9, 6.8 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 16.9, 6.9 Hz, 1H) 18H).

e) 메틸 (±)-7-카르복실-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트e) Methyl (±) -7-carboxyl-4- (2,2,2-trifluoroethyl) -3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin- 2-acetate

0 ℃에서 무수 CH2Cl2(20 ml) 중의 tert-부틸 (±)-4-[2-(1,4-디메톡시-1,4-디옥소부틸)아미노]-3-[[N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-N-(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸벤조에이트 (1.6 g, 3 mmol)의 용액에 TFA (7 ml)를 한꺼번에 첨가하고, 담황색 용액을 실온으로 가온하였다. 2 시간 후, 용액을 회전증발로 농축시키고, 잔류물을 톨루엔으로부터 재농축하였다 (잔류 TFA 제거). 생성된 오일을 톨루엔 (10 ml) 및 Et3N (2 ml, 15 mmol)과 합하고, 혼합물을 아르곤 하에서 환류시키면서 가열하였다. 18 시간 후 용액이 냉각되도록 하고, 진공 상태에서 농축 건조하였다. 잔류물을 MeOH (약 15 ml) 최소량에 환류시키면서 용해시키고, 물 (10 ml)로 희석하고, 빙초산 (4 방울)로 산성화하였다. 혼합물을 밤새 냉장고에 놓아둔 후, 여과하였다. 고체를 고진공 상태에서 건조시켜, 표제 화합물 (0.80 g, 76 %)을 황갈색 분말로 얻었다 :1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.61 (2, 1H), 7.57 (dd, J=8.5, 2 Hz, 1H), 6.63 (d, J=2 Hz, 1H), 6.59 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.59 (d, J=16.7 Hz, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.28 (m, 2H), 4.15 (d, J=16.7 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.86 (dd, J=16.8, 8.7 Hz, 1H), 2.74 (dd, J=16.8, 5.4 Hz, 1H).Tert- in anhydrous CH 2 Cl 2 (20 ml) at 0 ℃ butyl (±) -4- [2- (1,4- dimethoxy-1,4-oxobutyl) amino] -3 - [[N- (1.6 g, 3 mmol) in tetrahydrofuran (5 ml) was added TFA (7 ml) at once, and a pale yellow solution Was warmed to room temperature. After 2 h, the solution was concentrated by rotary evaporation and the residue was reconcentrated from toluene (residual TFA removal). The resulting oil in toluene (10 ml) and Et 3 N (2 ml, 15 mmol) were combined and heated at reflux the mixture under argon. After 18 hours, the solution was allowed to cool and was concentrated to dryness under vacuum. The residue was dissolved in a minimum amount of MeOH (about 15 ml) at reflux, diluted with water (10 ml) and acidified with glacial acetic acid (4 drops). The mixture was left in the refrigerator overnight and then filtered. The solid was dried in a high vacuum condition, to give the title compound (0.80 g, 76%) as a tan powder: 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.61 (2, 1H), 7.57 (dd, J = 8.5 J = 8.5 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.25 (m, (Dd, J = 16.8, 5.4 Hz, 1H), 4.28 (m, 2H), 4.15 , 1H).

f) 메틸 (±)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노]카르보닐]-3-옥소-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트f) methyl (±) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[[[(benzimidazol-2-yl) methyl] amino] carbonyl] , 2-trifluoroethyl) -1H-1,4-benzodiazepine-2-acetate

실온의 아르곤 하에서 메틸 (±)-7-카르복시-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트 (0.20 g, 0.71 mmol), HOBt·H2O (0.12 g, 0.86 mmol), 2-아미노메틸벤즈이미다졸 디히드로클로라이드 (0.19 g, 0.86 mmol), DIEA (0.5 ml, 2.8 mmol) 및 아세토니트릴 (5 ml) 용액에 EDC (0.16 g, 0.86 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반시킨 후, 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하고, 각 층을 분리하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)하고, 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (1 % 내지 10 %의 CH3OH를 함유하는 CH2Cl2)를 통해 표제 화합물 (0.12 g, 44 %)를 황갈색 고체로 얻었다 : NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (t, J=5 Hz, 1H), 7.61 (m, 2H) 7.50 (m, 2H), 6.57 (d, J=11.1 Hz, 1H), 6.17 (d, J=5 Hz, 1H), 5.53 (d, J=16.7 Hz, 1H), 5.13 (m, 1H), 4.75 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.94 (dd, J=16.8, 8.5 Hz, 1H), 2.69 (dd, J=16.8, 5.4 Hz, 1H).(±) -7-carboxy-4- (2,2,2-trifluoroethyl) -3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine (0.20 g, 0.71 mmol), HOBt.H 2 O (0.12 g, 0.86 mmol), 2-aminomethylbenzimidazole dihydrochloride (0.19 g, 0.86 mmol) and DIEA (0.5 ml, 2.8 mmol ) And acetonitrile (5 ml) was added EDC (0.16 g, 0.86 mmol). The resulting solution was stirred at room temperature overnight and then concentrated. The residue was partitioned between ethyl acetate and water and the layers separated. The organic phase was washed with brine, dried (MgSO 4), and concentrated. With (CH 2 Cl 2 containing 1% to 10% of CH 3 OH) was purified by silica gel chromatography to give the title compound (0.12 g, 44%) as a tan solid: NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ J = 5 Hz, 1 H), 5.53 (m, 2H), 6.57 (d, J = (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.13 (m, 1H), 4.75 (m, 2H), 4.10 1H), 2.69 (dd, J = 16.8,5.4 Hz, 1H).

g) (±)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노]카르보닐]-3-옥소-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산g) (±) -2,3,4,5-Tetrahydro-7 - [[[(benzimidazol-2-yl) methyl] amino] carbonyl] -3- 2-trifluoroethyl) -1H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid

THF (10 ml), CH3OH (2 ml) 및 H2O (2 ml) 중의 메틸 (±)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노]카르보닐]-3-옥소-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트 (0.12 g, 0.25 mmol) 및 수산화리튬 일수화물 (0.017 g, 0.4 mmol) 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 농축시키고, 잔류물을 물에 용해하였다. 용액을 3 N HCl로 pH 4로 맞춘 후, 1 시간 동안 냉장하였다. 생성된 고체를 여과하여 모으고, 건조하여 표제 화합물 (0.11 g, 90 %)을 백색 고체로서 얻었다 : MS (ES) m/e 476 (M+H)+. C22H20N5F3O4·1.25 H2O 이론치: C, 53.07; H, 4.55; N, 14.06. 실측치: C, 52.85; H, 4.36; N, 13.98. THF (10 ml), CH 3 OH (2 ml) and H 2 O (2 ml) methyl (±) -2,3,4,5- tetrahydro of -7 - [[[(benzimidazol-2- Yl) methyl] amino] carbonyl] -3-oxo-4- (2,2,2-trifluoroethyl) A solution of monohydrate (0.017 g, 0.4 mmol) was stirred overnight at room temperature. It was concentrated and the residue was dissolved in water. The solution was adjusted to pH 4 with 3 N HCl and then refrigerated for 1 hour. The resulting solid was collected by filtration and dried to give the title compound (0.11 g, 90%) as a white solid: MS (ES) m / e 476 (M + H) &lt; + & gt ; . C 22 H 20 N 5 F 3 O 4 · 1.25 H 2 O Theoretical: C, 53.07; H, 4.55; N, 14.06. Found: C, 52.85; H, 4.36; N, 13.98.

실시예 10Example 10

(±)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]-3-옥소-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산의 제조Methyl) amino] carbonyl] -3-oxo-4- (2,2,2 &lt; RTI ID = 0.0 & -Trifluoroethyl) -1H-1,4-benzodiazepin-2-acetic acid

a) 메틸 (±)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]-3-옥소-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트methyl) amino] carbonyl] -3-oxo-4- (2, &lt; / RTI & 2,2-trifluoroethyl) -1H-1,4-benzodiazepine-2-acetate

2-아미노메틸벤즈이미다졸 디히드로클로라이드 대신에 2-(메틸아미노메틸)벤즈이미다졸 디히드로클로라이드를 사용하는 것만 제외하면 실시예 9(f)의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (m, 2H), 7.37 (m, 2H) 6.54 (d, J=8 Hz, 1H), 5.46 (d, J=16.7 Hz, 1H), 5.20 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.71 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.92 (d, J=16.7, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.98 (m, 1H), 2.74 (m, 1H).Following the procedure of Example 9 (f) but substituting 2- (methylaminomethyl) benzimidazole dihydrochloride for 2-aminomethylbenzimidazole dihydrochloride, the title compound was prepared: 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.67 (m, 2H), 7.37 (m, 2H) 6.54 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.46 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.20 (m, 1H ), 5.04 (s, 2H), 4.71 (m, IH), 4.17 (m, IH), 3.94 s, 3H), 2.98 (m, IH), 2.74 (m, IH).

b) (±)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]-3-옥소-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산b) (짹) -2,3,4,5-Tetrahydro-7 - [[[(benzimidazol-2-yl) methyl] methylamino] carbonyl] -3-oxo- , 2-trifluoroethyl) -1H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid

실시예 9(g)의 공정에 따라 메틸 (±)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]-3-옥소-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트를 감화시켜 표제 화합물을 제조하였다: MS (ES) m/e 490.2 [M+H]+. C23H22N5F3O4·2.25 H2O 이론치: C, 52.12; H, 5.04; N, 13.21. 실측치: C, 52.00; H, 5.12; N, 13.09.Yl) methyl] methylamino] carbonyl] -3 (3H) -quinolinone according to the process of Example 9 (g) (ES) m / e 490.2 [M + H &lt; + &gt; ] + . C 23 H 22 N 5 F 3 O 4 · 2.25 H 2 O Theoretical: C, 52.12; H, 5.04; N, 13.21. Found: C, 52.00; H, 5.12; N, 13.09.

실시예 11Example 11

(±)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(4-아자-5-메틸벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노]카르보닐]-3-옥소-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산의 제조의 제조Methyl] amino] carbonyl] -3-oxo-4- (2-methylbenzyl) (2,2,2-trifluoroethyl) -1H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid

a) 메틸 (±)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(4-아자-5-메틸벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노]카르보닐]-3-옥소-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트a) Methyl (±) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[[(4-aza-5-methylbenzimidazol-2- yl) methyl] amino] carbonyl] -4- (2,2,2-trifluoroethyl) -1H-1,4-benzodiazepine-2-acetate

2-아미노메틸벤즈이미다졸 디히드로클로라이드 대신에 2-(아미노메틸)-4-아자-5-메틸벤즈이미다졸 디히드로클로라이드를 사용하는 것만 제외하면 실시예 9(f)의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS (ES) m/e 505.2 (M+H)+.According to the procedure of Example 9 (f) except that 2- (aminomethyl) -4-aza-5-methylbenzimidazole dihydrochloride was used instead of 2-aminomethylbenzimidazole dihydrochloride, the title compound : MS (ES) m / e 505.2 (M + H) &lt; + & gt ; .

b) (±)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(4-아자-5-메틸벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노]카르보닐]-3-옥소-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산b) Preparation of (±) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[[(4-aza-5-methylbenzimidazol-2- yl) methyl] amino] carbonyl] -3- 4- (2,2,2-trifluoroethyl) -1H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid

실시예 9(g)의 공정에 따라 메틸 (±)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(4-아자-5-메틸벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노]카르보닐]-3-옥소-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트를 감화시켜 표제 화합물을 제조하였다: MS (ES) m/e 491.2 (M+H)+. C22H21N6F3O4·27/8 H2O 이론치: C, 48.73; H, 4.97; N, 15.50. 실측치: C, 48.50; H, 4.59; N, 15.33.(±) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[[(4-aza-5-methylbenzimidazol-2-yl) methyl] amino (ES) m / e calcd for &lt; RTI ID = 0.0 &gt; e 491.2 (M + H) &lt; + & gt ; . C 22 H 21 N 6 F 3 O 4 .27 / 8 H 2 O Theoretical: C, 48.73; H, 4.97; N, 15.50. Found: C, 48.50; H, 4.59; N, 15.33.

실시예 12Example 12

(±)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]-4-[2-(3,4-메틸렌디옥시페닐)에틸]-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산의 제조Methyl] amino] carbonyl] -4- [2- (3,4-methylenedioxy) benzyl] Oxyphenyl) ethyl] -3-oxo-1H-1,4-benzodiazepin-2-acetic acid

a) 메틸 (±)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]-4-[2-(3,4-메틸렌디옥시페닐)에틸]-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트a) Methyl (±) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[[(benzimidazol-2-yl) methyl] methylamino] carbonyl] -4- [2- Methylenedioxyphenyl) ethyl] -3-oxo-1 H-1, 4-benzodiazepine-2-acetate

실온의 아르곤 하에서 EDC (0.10 g, 0.55 mmol)을 DMF (5 ml) 중의 메틸 7-카르복시-4-[2-(3,4-메틸렌디옥시페닐)에틸]-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트 (0.14 g, 0.3 mmol), 2-(메틸아미노메틸)벤즈이미다졸 디히드로클로라이드 (0.12 g, 0.51 mmol), HOBt·H2O (0.072 g, 0.55 mmol) 및 DIEA (0.32 ml, 1.84 mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반 후, 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하고, 각 층을 분리하였다. 수상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피로 표제 화합물 (0.11 g, 59 %)을 무색 발포체로 얻었다.1H NMR (CDCl3) δ 7.62 (m, 2H), 7.31 (m, 2H), 7.20 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.65 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.55 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.46 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.90 (d, J=5.4 Hz, 2H), 5.26 (d, J=16.5 Hz, 1H), 5.02 (m, 1H), 4.93, (d, J=14.6, 1H), 4.83 (d, J=14.6 Hz, 1H), 4.51 (d, J=5 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.71 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.58, (d, J=16.5, Hz, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.99 (dd, J=16, 6.8 Hz, 1H), 2.70 (m, 1H).EDC (0.10 g, 0.55 mmol) was added to a solution of methyl 7-carboxy-4- [2- (3,4-methylenedioxyphenyl) ethyl] 4-benzodiazepine-2-acetate (0.14 g, 0.3 mmol), 2- ( methylaminomethyl) benzimidazole dihydrochloride (0.12 g, 0.51 mmol), HOBt · H 2 O (0.072 g, 0.55 mmol) and DIEA (0.32 ml, 1.84 mmol). The resulting solution was stirred overnight at room temperature and then concentrated. The residue was partitioned between ethyl acetate and water and the layers separated. Water extracted with ethyl acetate, wash the combined organic phases with brine, dried (MgSO 4) and concentrated. The title compound (0.11 g, 59%) was obtained as a colorless foam by silica gel chromatography. 1 H NMR (CDCl 3) δ 7.62 (m, 2H), 7.31 (m, 2H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H) J = 16.5 Hz, 1H), 5.02 (m, 1H), 4.93 (d, J = 14.6,1H), 4.83 , 3.74 (s, 3H), 3.71 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.58, (d, J = 16.5, , 6.8 Hz, 1 H), 2.70 (m, 1 H).

b ) (±)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]-4-[2-(3,4-메틸렌디옥시페닐)에틸]-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산b) (짹) -2,3,4,5-Tetrahydro-7 - [[[(benzimidazol-2-yl) methyl] methylamino] carbonyl] -4- [2- Methylene dioxyphenyl) ethyl] -3-oxo-1H-1, 4-benzodiazepin-

실온에서 교반된 THF (1 ml) 중의 메틸 (±)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]-4-[2-(3,4-메틸렌디옥시페닐)에틸]-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트 (0.11 g, 0.19 g) 용액에 H2O (1 ml) 중의 수산화리튬 일수화물 (0.01 g, 0.23 mmol) 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 교반하고, 농축 건조하였다. 잔류물을 물에 용해시키고, 용액을 에틸 아세테이트로 세척한 후, 3 N HCl로 pH를 4로 맞췄다. 생성된 침전물을 여과하여 모으고, 표제 화합물 (0.055 g, 51 %)을 백색 고체로 얻었다. MS (ES) m/e 556.2 [M+H]+. C30H29N5O6·H2O 이론치: C, 62.82; H, 5.45; N, 12.21. 실측치: C, 62.69; H, 5.26; N, 12.15.To a stirred solution of methyl (±) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[[(benzimidazol-2-yl) methyl] methylamino] carbonyl] -4 (0.11 g, 0.19 g) in H 2 O (1 ml) was added dropwise to a solution of 2- (3,4-methylenedioxyphenyl) ethyl] -3-oxo-1H-1,4-benzodiazepine- A solution of lithium monohydrate (0.01 g, 0.23 mmol) was added. The resulting solution was stirred overnight and concentrated to dryness. The residue was dissolved in water, the solution was washed with ethyl acetate and the pH was adjusted to 4 with 3 N HCl. The resulting precipitate was collected by filtration to give the title compound (0.055 g, 51%) as a white solid. MS (ES) m / e 556.2 [M + H] &lt; + &gt;. C 30 H 29 N 5 O 6 .H 2 O Theoretical: C, 62.82; H, 5.45; N, 12.21. Found: C, 62.69; H, 5.26; N, 12.15.

실시예 13Example 13

(±)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[2-(벤즈이미다졸-2-일)아세틸]아미노]-5-옥소-4-(2-페닐에틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산의 제조(2-phenylethyl) -lH-indol-2-yl) acetyl] amino] -5-oxo-4- Preparation of 1,4-benzodiazepin-2-acetic acid

a) 메틸 (±)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[2-(벤즈이미다졸-2-일)아세틸]아미노]-5-옥소-4-(2-페닐에틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트a) Preparation of methyl (±) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[2- (benzimidazol- -1H-l, 4-benzodiazepin-2-acetate

실온에서 EDC (0.27 g, 1.4 mmol)를 아세토니트릴 (10 ml) 중의 (±)-2,3,4,5-테트라히드로-7-아미노-5-옥소-4-(2-페닐에틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트 (0.40 g, 1.1 mmol), 벤즈이미다졸-2-아세트산 (Archiv. Der Pharmazie 1960, 293, 758; 0.25 g, 1.4 mmol), HOBt·H2O (0.20 g, 1.5 mmol) 및 DIEA (0.35 ml, 2 mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 2 일 동안 교반 후, 농축 건조하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하고, 각 층을 분리하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (1 % - 10 %-CH3OH 함유 CH2Cl2)로 표제 화합물 (0.21 g, 36 %)을 호박색 발포체로 얻었다 : MS (ES) m/e 512.2 (M+H)+.At room temperature, EDC (0.27 g, 1.4 mmol) was added to a solution of (±) -2,3,4,5-tetrahydro-7-amino- (0.40 g, 1.1 mmol), benzimidazole-2-acetic acid (Archiv. Der Pharmazie 1960, 293, 758; 0.25 g, 1.4 mmol), HOBt.H 2 O 0.20 g, 1.5 mmol) and DIEA (0.35 ml, 2 mmol). The resulting solution was stirred for 2 days and then concentrated to dryness. The residue was partitioned between ethyl acetate and water and the layers separated. The organic phase was washed with brine, dried (MgSO 4) and concentrated. Purification by silica gel chromatography (1% - 10% -CH 3 OH -containing CH 2 Cl 2) to give the title compound (0.21 g, 36%) as an amber foam: MS (ES) m / e 512.2 (M + H) + .

b ) (±)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[2-(벤즈이미다졸-2-일)아세틸]아미노]-5-옥소-4-(2-페닐에틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산b) Preparation of (±) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[2- (benzimidazol- 1H-1, 4-benzodiazepin-2-acetic acid

실온에서 교반된 THF (10 ml) 및 H2O (2 ml) 중의 메틸 (±)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[2-(벤즈이미다졸-2-일)아세틸]아미노]-5-옥소-4-(2-페닐에틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트 (0.21 g, 0.41 mmol) 및 수산화리튬 일수화물 (0.022 g, 0.52 mmol) 용액을 실온에서 교반한 후, 농축하였다. 잔류물을 물에 용해시키고, 용액을 에틸 아세테이트로 세척한 후, 3 N HCl로 pH를 4로 맞췄다. 생성된 침전물을 여과하여 모으고, 표제 화합물 (0.12 g, 59 %)을 회백색 고체로 얻었다. MS (ES) m/e 498.2 [M+H]+. C28H27N5O4 ·1.5H2O 이론치: C, 64.11; H, 5.76; N, 13.35. 실측치: C, 64.36; H, 5.57; N, 13.21.Methyl (±) -2,3,4,5- tetrahydro -7 in a stirred at room temperature THF (10 ml) and H 2 O (2 ml) - [[2- ( benzimidazol-2-yl) acetyl (0.21 g, 0.41 mmol) and lithium hydroxide monohydrate (0.022 g, 0.52 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (10 ml) at room temperature Lt; / RTI &gt; and concentrated. The residue was dissolved in water, the solution was washed with ethyl acetate and the pH was adjusted to 4 with 3 N HCl. The resulting precipitate was collected by filtration to give the title compound (0.12 g, 59%) as an off-white solid. MS (ES) m / e 498.2 [M + H] &lt; + &gt;. C 28 H 27 N 5 O 4 · 1.5H 2 O Theoretical: C, 64.11; H, 5.76; N, 13.35. Found: C, 64.36; H, 5.57; N, 13.21.

실시예 14Example 14

(S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트아미드의 제조(S) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[[(benzimidazol-2-yl) methyl] methylamino] carbonyl] Preparation of 4-benzodiazepin-2-acetamide

a) (S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트아미드a) (S) -2,3,4,5-Tetrahydro-7 - [[[(benzimidazol-2-yl) methyl] methylamino] carbonyl] -4-methyl- 1,4-benzodiazepin-2-acetamide

건조 MeOH (10 ml) 중의 메틸 (±)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트 (330 mg, 0.76 mmol)를 얼음조에서 냉각시키면서 0.5 시간 동안 암모니아를 용액내로 버블링하였다. 반응물을 실온에서 18 시간 동안 마개를 채워놓았다. 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (90 : 10 CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 (52 %)을 백색 고체로 얻었다. MS (ES) m/e 421.2 [M+H]+. C22H24N6O3 ·1.5H2O 이론치: C, 59.05; H, 6.08; N, 18.78. 실측치: C, 58.90; H, 6.04; N, 18.45.To a solution of methyl (±) -2,3,4,5-tetrahydro-7- [[[(benzimidazol-2-yl) methyl] amino] carbonyl] (330 mg, 0.76 mmol) was bubbled into the solution for 0.5 hour while cooling in an ice bath. The reaction was plugged at room temperature for 18 hours. After concentration, the residue was purified by silica gel flash chromatography (90: 10 CH 2 Cl 2 / MeOH) to give the title compound (52%) as a white solid. MS (ES) m / e 421.2 [M + H] &lt; + &gt;. C 22 H 24 N 6 O 3 .1.5H 2 O Theoretical: C, 59.05; H, 6.08; N, 18.78. Found: C, 58.90; H, 6.04; N, 18.45.

실시예 15Example 15

(±)-5-[[2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노]카르보닐]-3-옥소-4-(2-페닐에틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-일]메틸]테트라졸의 제조(2-benzyloxycarbonyl) amino] carbonyl] -3-oxo-4- (2- Phenylethyl) -1H-1,4-benzodiazepin-2-yl] methyl] tetrazole

a) 메틸 (±)-2,3,4,5-테트라히드로-7-(tert-부톡시카르보닐)-3-옥소-4-(2-페닐에틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트a) Methyl (±) -2,3,4,5-tetrahydro-7- (tert-butoxycarbonyl) -3-oxo- 2-acetate

톨루엔 (10 ml)에 메틸 (±)-2,3,4,5-테트라히드로-7-카르복시-3-옥소-4-(2-페닐에틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트 (1.0 g, 2.6 mmol)를 현탁시키고, N,N-디메틸포름아미드-디-tert-부틸 아세탈 (5 ml, 20.8 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 80 ℃에서 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 5 % Na2CO3용액으로 부었다. 각 층을 분리하고, 수층을 톨루엔 (2X)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하였다. 이를 여과하고, 증발시켜 표제 화합물 (0.91 g, 82 %)을 얻었다 : MS (ES) m/e 439.2 (M+H)+.To a solution of methyl (±) -2,3,4,5-tetrahydro-7-carboxy-3-oxo-4- (2-phenylethyl) -1H-1,4-benzodiazepine- (1.0 g, 2.6 mmol) was suspended and N, N-dimethylformamide-di-tert-butyl acetal (5 ml, 20.8 mmol) was added dropwise. The reaction mixture was heated at 80 ℃ for 1.5 hours, cooled to room temperature and poured into 5% Na 2 CO 3 solution. Each layer was separated and the aqueous layer was extracted with toluene (2X). The combined organic layers were washed with brine, dried over MgSO 4. This was filtered and evaporated to give the title compound (0.91 g, 82%): MS (ES) m / e 439.2 (M + H) <+> .

b) (±)-2,3,4,5-테트라히드로-7-(tert-부톡시카르보닐)-3-옥소-4-(2-페닐에틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산b) (±) -2,3,4,5-Tetrahydro-7- (tert-butoxycarbonyl) -3-oxo-4- (2-phenylethyl) -1H-1,4-benzodiazepin- - acetic acid

에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (160 ml) 중의 메틸 (±)-2,3,4,5-테트라히드로-7-(tert-부톡시카르보닐)-3-옥소-4-(2-페닐에틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트 (1.5 g, 3.4 mmol) 용액을 H2O (20 ml) 및 0.91 N NaOH (5 ml)로 처리하였다. 반응물을 아르곤 하에의 실온에서 24 시간 동안 교반한 후, 빙초산으로 pH를 3으로 조절하고, 적은 부피 (10 ml)로 농축시키고, 얼음물에 부었다. 침전된 고체를 모으고, 건조하여 표제 화합물을 정량적 수율로 얻었다 : MS (ES) m/e 425.2 (M+H)+.To a solution of methyl (±) -2,3,4,5-tetrahydro-7- (tert-butoxycarbonyl) -3-oxo-4- (2- -1,4-benzodiazepine-2-acetate (1.5 g, 3.4 mmol) was treated with H 2 O (20 ml) and 0.91 N NaOH (5 ml). The reaction was stirred at room temperature under argon for 24 h, then the pH was adjusted to 3 with glacial acetic acid, concentrated to a small volume (10 ml) and poured into ice water. The precipitated solid was collected and dried to give the title compound in quantitative yield: MS (ES) m / e 425.2 (M + H) &lt; + & gt ; .

c) (±)-2,3,4,5-테트라히드로-7-(tert-부톡시카르보닐)-3-옥소-4-(2-페닐에틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-[N-(2-시아노에틸)아세트아미드]c) (±) -2,3,4,5-Tetrahydro-7- (tert-butoxycarbonyl) -3-oxo-4- (2-phenylethyl) -1H-1,4-benzodiazepin- - [N- (2-cyanoethyl) acetamide]

아르곤 하에서 건조 DMF (12 ml) 중의 (±)-2,3,4,5-테트라히드로-7-(tert-부톡시카르보닐)-3-옥소-4-(2-페닐에틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산 (1.2 g, 2.6 mmol)용액을 디이소프로필에틸아민 (0.65 g, 5 mmol), EDC (0.764 g) 및 HOBt·H2O (0.54 g, 4 mmol)로 처리하였다. 생성된 용액을 10 분 동안 교반 후, 디이소프로필에틸아민 (0.85 g, 6.6 mmol)을 함유하는 건조 DMF (2 ml) 중의 3-아미노프로피오니트릴 푸마레이트로 처리하였다. 반응물을 아르곤 하에서 18 시간 동안 교반시킨 후 농축 건조하였다. 잔류물을 물 및 EtOAc 사이에 분배하고, 각 층을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. 오일성 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (98 : 2 CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 (750 mg, 50 %)을 얻었다 : MS (ES) 477.2 (M+H)+.To a stirred solution of (±) -2,3,4,5-tetrahydro-7- (tert-butoxycarbonyl) -3-oxo-4- (2- (0.65 g, 5 mmol), EDC (0.764 g) and HOBt.H 2 O (0.54 g, 4 mmol) was added dropwise to a solution of 1,4-benzodiazepin- Respectively. The resulting solution was stirred for 10 minutes and then treated with 3-aminopropionitrile fumarate in dry DMF (2 ml) containing diisopropylethylamine (0.85 g, 6.6 mmol). The reaction was stirred under argon for 18 hours and then concentrated to dryness. The residue was partitioned between water and EtOAc and the layers separated. The organic layer was washed with brine, dried over MgSO 4, filtered and concentrated. Purification of the oily residue by silica gel flash chromatography (98: 2 CH 2 Cl 2 / MeOH) gave the title compound (750 mg, 50%): MS (ES) 477.2 (M + H) + .

d) (±)-1-(2-시아노에틸)-5-[[2,3,4,5,-테트라히드로-7-(tert-부톡시카르보닐)-3-옥소-4-(2-페닐에틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-일]메틸]테트라졸d) (±) -1- (2-Cyanoethyl) -5 - [[2,3,4,5 -tetrahydro-7- (tert-butoxycarbonyl) 2-phenylethyl) -1H-1,4-benzodiazepin-2-yl] methyl] tetrazole

아르곤 하의 건조 THF (15 ml) 중의 (±)-2,3,4,5-테트라히드로-7-(tert-부톡시카르보닐)-3-옥소-4-(2-페닐에틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-[N-(시아노에틸)아세트아미드] (750 mg, 1.3 mmol) 용액을 트리페닐포스핀 (1.14 g, 4.6 mmol), 트리메틸실릴아지드 (0.52 g, 4.6 mmol), 및 디에틸아조디카르복실레이트 (0.8 ml, 4.6 mmol)로 실온의 아르곤 하에서 처리하였다. 50 시간 후, 반응물을 농축 건조하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (98.5 : 1.5 CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 (0.56 g, 86 %)을 얻었다 : MS (ES) m/e 502.2 (M+H)+.To a solution of (±) -2,3,4,5-tetrahydro-7- (tert-butoxycarbonyl) -3-oxo-4- (2- phenylethyl) -1H- A solution of triphenylphosphine (1.14 g, 4.6 mmol), trimethylsilyl azide (0.52 g, 4.6 mmol) was added to a solution of 1,4-benzodiazepin-2- [N- (cyanoethyl) acetamide] ), And diethyl azodicarboxylate (0.8 ml, 4.6 mmol) under argon at room temperature. After 50 hours, the reaction was concentrated to dryness and the residue was purified by silica gel column chromatography (98.5: 1.5 CH 2 Cl 2 / MeOH) to give the title compound (0.56 g, 86% e 502.2 (M + H) &lt; + & gt ; .

e) (±)-1-(2-시아노에틸)-5-[[2,3,4,5,-테트라히드로-7-카르복시-3-옥소-4-(2-페닐에틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-일]메틸]테트라졸e) (±) -1- (2-Cyanoethyl) -5 - [[2,3,4,5-tetrahydro-7-carboxy- -1,4-benzodiazepin-2-yl] methyl] tetrazole

아르곤 하의 실온에서 CH2Cl2(20 ml) 중의 (±)-1-(2-시아노에틸)-5-[[2,3,4,5,-테트라히드로-7-(tert-부톡시카르보닐)-3-옥소-4-(2-페닐에틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-일]메틸]테트라졸 (0.5 g, 1 mmol) 용액을 디옥산 (10 ml) 중의 4 M HCl로 처리하였다. 20 시간 후, 반응물을 농축 건조하고, 잔류물을 5 % Na2CO3로 희석시키고, 용액을 EtOAc로 추출하고, EtOAc 층을 폐기하였다. 수층을 묽은 HCl로 산성화하고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고 증발시켜, 표제 화합물 (0.36 g, 81 %)을 얻었다 : MS (ES) m/e 445.4 (M+H)+.(±) in CH 2 Cl 2 (20 ml) under argon at room temperature for 1 - (2-cyanoethyl) -5 - [[2,3,4,5, - tetrahydro -7- (tert- butoxycarbonyl Methyl] tetrazole (0.5 g, 1 mmol) in dioxane (10 ml) was added dropwise to a solution of 4 (4-benzyloxy- M HCl. After 20 h, the reaction was concentrated to dryness, the residue was diluted with 5% Na 2 CO 3 , the solution was extracted with EtOAc and the EtOAc layer was discarded. The aqueous layer was acidified with dilute HCl and extracted with EtOAc (3X). The combined EtOAc extracts were washed with brine, dried over MgSO 4 and evaporated to give the title compound (0.36 g, 81%): MS (ES) m / e 445.4 (M + H) +.

f) (±)-1-(2-시아노에틸)-5-[[2,3,4,5,-테트라히드로-7-[[[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노]카르보닐]-3-옥소-4-(2-페닐에틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-일]메틸]테트라졸f) (짹) -1- (2-cyanoethyl) -5 - [[2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[[(benzimidazol- Carbonyl] -3-oxo-4- (2-phenylethyl) -1H-1,4-benzodiazepin-2-yl] methyl]

건조 DMF (5 ml) 중의 (±)-1-(2-시아노에틸)-5-[[2,3,4,5,-테트라히드로-7-카르복시-3-옥소-4-(2-페닐에틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-일]메틸]테트라졸 (360 mg, 0.8 mmol) 용액을 아르곤 하에서 DIEA (129 mg, 1 mmol), EDC (172 mg, 0.9 mmol) 및 HOBt·H2O (122 mg, 0.9 mmol)로 처리하였다. 반응물을 10 분 동안 실온에서 교반시킨 후, DIEA (413 mg, 3.2 mmol)을 함유하는 DMF (2 ml) 중의 2-아미노메틸벤즈이미다졸 디히드로클로라이드 히드레이트 (352 mg, 1.6 mmol) 용액을 첨가하였다. 20 시간 후, 반응물을 농축 건조하고, 잔류물을 물 및 EtOAc 사이에 분배하였다. 각 층을 분리하고, 수층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (95 : 5 CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 (120 mg, 21 %)을 얻었다 : MS (ES) m/e 575.2 (M+H)+.To a solution of (±) -1- (2-cyanoethyl) -5 - [[2,3,4,5, -tetrahydro-7-carboxy- (129 mg, 1 mmol), EDC (172 mg, 0.9 mmol) and HOBt (2 ml) were added under argon to a solution of 2- H 2 O (122 mg, 0.9 mmol). The reaction was stirred at room temperature for 10 minutes and then a solution of 2-aminomethylbenzimidazole dihydrochloride hydrate (352 mg, 1.6 mmol) in DMF (2 ml) containing DIEA (413 mg, 3.2 mmol) Respectively. After 20 hours, the reaction was concentrated to dryness and the residue was partitioned between water and EtOAc. Each layer was separated and the aqueous layer was extracted with EtOAc. The organic layers were combined, dried over MgSO 4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel flash chromatography (95: 5 CH 2 Cl 2 / MeOH) to give the title compound (120 mg, 21%): MS (ES) m / e 575.2 (M + H) + .

g) (±)-5-[[2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노]카르보닐]-3-옥소-4-(2-페닐에틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-일]메틸]테트라졸g) Preparation of (±) -5 - [[2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[[[(benzimidazol-2- yl) methyl] amino] carbonyl] -3- 2-phenylethyl) -1H-1,4-benzodiazepin-2-yl] methyl] tetrazole

MeOH (1 ml) 중의 (±)-1-(2-시아노에틸)-5-[[2,3,4,5,-테트라히드로-7-[[[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노]카르보닐]-3-옥소-4-(2-페닐에틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-일]메틸]테트라졸 (100 mg, 0.2 mmol) 용액을 티오페놀 (0.02 ml) 및 1 N NaOH 용액 (2.2 ml)으로 차례로 처리하였다. 3 시간 후, 반응물을 농축 건조하고, 잔류물을 실리카 겔 예비 TLC (85 : 15 CH2Cl2/MeOH)로 정제하였다. 분리된 생성물을 물에 용해시키고, 용액을 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 여액을 빙초산 2 방울로 처리하였다. 침전된 고체를 모으고, 건조하여 표제 화합물 (45 mg, 41 %)을 얻었다. MS (ES) m/e 522.2 [M+H]+. C30H31N9O4 ·2.25H2O 이론치: C, 56.15; H, 5.52; N, 19.65. 실측치: C, 56.51; H, 5.05; N, 19.72.To a solution of (±) -1- (2-cyanoethyl) -5 - [[2,3,4,5, -tetrahydro-7 - [[[(benzimidazol- Methyl] tetrazole (100 mg, 0.2 mmol) in tetrahydrofuran (1 ml) was treated with thiophenol (0.02 ml) and 1 N NaOH solution (2.2 ml). After 3 h, the reaction was concentrated to dryness and the residue was purified by silica gel preparative TLC (85: 15 CH 2 Cl 2 / MeOH). The separated product was dissolved in water and the solution was filtered to remove insoluble matter. The filtrate was treated with 2 drops of glacial acetic acid. The precipitated solid was collected and dried to give the title compound (45 mg, 41%). MS (ES) m / e 522.2 [M + H] &lt; + &gt;. C 30 H 31 N 9 O 4揃 2.25H 2 O Theoretical: C, 56.15; H, 5.52; N, 19.65. Found: C, 56.51; H, 5.05; N, 19.72.

실시예 16Example 16

(S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노]카르보닐]-3-옥소-4-[4-[(2-카르복시벤조일)아미노]부트-1-일]-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산의 제조(S) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[[(benzimidazol-2-yl) methyl] amino] carbonyl] Amino] but-1-yl] -1H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid

a) N-[[2-(N-4-히드록시부트-1-일)아미노메틸-4-tert-부톡시카르보닐]페닐]-L-아스파르트산 β-메틸 에스테르a) Preparation of N - [[2- (N-4-hydroxybut-1-yl) aminomethyl-4-tert-butoxycarbonyl] phenyl] -L-aspartic acid [

MeOH (35 ml) 중의 N-[[2-포르밀-4-tert-부톡시카르보닐]페닐]-L-아스파르트산 β-메틸 에스테르 (WO 95/18619; 2.55 g, 7.26 mmol), 4 Å 분자체 및 4-히드록시부틸아민 (0.64 g, 7.26 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에의 실온에서 30 분 동안 교반시킨 후, 나트륨 시아노보로히드리드 (0.49 g, 0.79 mmol) 및 아세트산 (0.3 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 방치해 둔 후, 용매를 진공 상태에서 제거하였다. 잔류물을 물로 용해시키고, 용액을 묽은 HCl로 pH를 4로 조절하였다. EtOAc 추출, 건조 (MgSO4), 여과 및 농축으로 표제 화합물 (1.75 g, 57 %)을 엷은 황색 고체로 얻었다. TLC Rf(4:20:20:56 MeOH/EtOAc/헥산/Cl2CH2) 0.22;1H NMR (CDCl3) δ 1.55 (s, 9H), 1.56 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 3.01 (m, 4H), 3.55 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 4.05 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 6.81 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.89 (d, J=8.4 Hz, 1H).(WO 95/18619; 2.55 g, 7.26 mmol), 4 &lt; RTI ID = 0.0 &gt; A &lt; / RTI &gt; The mixture of molecular sieves and 4-hydroxybutylamine (0.64 g, 7.26 mmol) was stirred at room temperature under argon for 30 minutes and then sodium cyanoborohydride (0.49 g, 0.79 mmol) and acetic acid (0.3 ml) Was added. The reaction mixture was left at room temperature overnight and then the solvent was removed in vacuo. The residue was dissolved in water and the solution was adjusted to pH 4 with dilute HCl. Extraction with EtOAc, drying (MgSO 4 ), filtration and concentration gave the title compound (1.75 g, 57%) as a pale yellow solid. TLC R f (4: 20: 20: 56 MeOH / EtOAc / hexane / CH 2 Cl 2) 0.22; 1 H NMR (CDCl 3) δ 1.55 (s, 9H), 1.56 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 3.01 (m, 4H), 3.55 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), (M, 1H), 4.55 (m, 1H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 ).

b) 메틸 (S)-7-(tert-부톡시카르보닐)-2,3,4,5-테트라히드로-3-옥소-4-(4-히드록시부트-1-일)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트b) Synthesis of methyl (S) -7- (tert-butoxycarbonyl) -2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-4- (4-hydroxybut- , 4-benzodiazepine-2-acetate

실온의 아르곤 하에서 디클로로메탄 (150 ml) 중의 N-[[2-(N-4-히드록시부트-1-일)아미노메틸-4-tert-부톡시카르보닐]페닐]-L-아스파르트산 β-메틸 에스테르 (1.75 g, 4.1 mmol) 및 트리에틸아민 (1.15 ml, 8.2 mmol) 용액에 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (2.08 g, 14.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 후, 얼음 냉각된 묽은 HCl, 물, 5 % 중탄산나트륨, 포화염수로 차례로 세척하고, 건조 (MgSO4)하였다. 여과 및 농축을 통해 잔류물을 얻고, 이를 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (5 % 메탄올 : 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물 (0.631 g, 38 %)을 얻었다. TLC Rf(4% MeOH/EtOAc) 0.26;1H NMR (CDCl3) δ 1.46-1.61 (m, 4H), 1.57 (s, 9H), 2.64 (d, J=6.9 Hz 1H), 2.66 (dd, J=15.9, 6.3 Hz 1H), 2.99 (dd, J=15.6, 6.9 Hz, 1H) 3.56-3.54 (m, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.84 (d, J=16.2 Hz 1H), 4.54 (m, 1H), 5.10 (m, 1H), 5.41 (d, J=16.2 Hz, 1H), 6.49 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J=1.8 Hz 1H), 7.67 (dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1H); MS (ES) m/e 407.2 [M+H]+; [α]D=-185.4。(c=1, CH3OH).To a stirred solution of N - [[2- (N-4-hydroxybut-1-yl) aminomethyl-4-tert-butoxycarbonyl] phenyl] -L-aspartic acid 1-yloxy-tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (2.08 g, 14.7 mmol) was added to a solution of the title compound (1.75 g, 4.1 mmol) and triethylamine (1.15 ml, 8.2 mmol) Was added. After stirring overnight the reaction mixture at room temperature, washed successively with ice-cooled dilute HCl, water, 5% sodium bicarbonate, saturated brine, dried (MgSO 4). Filtration and concentration gave a residue which was purified by silica gel flash chromatography (5% methanol: ethyl acetate) to give the title compound (0.631 g, 38%). TLC R f (4% MeOH / EtOAc) 0.26; 1 H NMR (CDCl 3) δ 1.46-1.61 (m, 4H), 1.57 (s, 9H), 2.64 (d, J = 6.9 Hz 1H), 2.66 (dd, J = 15.9, 6.3 Hz 1H), 2.99 ( (d, J = 15.6, 6.9 Hz, 1H) 3.56-3.54 (m, 4H), 3.74 ), 5.41 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H) ; MS (ES) m / e 407.2 [M + H] &lt; + &gt;; [α] D = -185.4. ( c = 1, CH 3 OH).

c) 메틸 (S)-7-(tert-부톡시카르보닐)-2,3,4,5-테트라히드로-3-옥소-4-(4-프탈이미도부트-1-일)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트c) Synthesis of methyl (S) -7- (tert-butoxycarbonyl) -2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-4- (4-phthalimobut- , 4-benzodiazepine-2-acetate

실온의 아르곤 하에서 THF (20 ml) 중의 메틸 (S)-7-(tert-부톡시카르보닐)-2,3,4,5-테트라히드로-3-옥소-4-(4-히드록시부트-1-일)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트 (437 mg, 1.07 mmol) 및 트리페닐포스핀 (308 mg, 1.17 mmol) 용액에 프탈이미드 (173 mg, 1.17 mmol) 및 디에틸 아조디카르복실레이트 (205 mg, 1.17 mmol)를 차례로 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반시키고, 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (4 : 20 : 20 : 56 메탄올/에틸 아세테이트/헥산/메틸렌 클로라이드)로 정제하여 표제 화합물 (0.430 g, 75 %)을 얻었다. TLC Rf(4:20:20:56 MeOH/EtOAc/헥산/Cl2CH2) 0.32;1H NMR (CDCl3) δ 1.55 (s, 9H), 1.55-1.61 (m, 4H), 2.68 (dd, J=14.0, 5.7 Hz, 2H), 2.98 (dd, J=14.0, 6.6 Hz, 2H), 3.46-3.64 (m, 4H), 3.71 (s, 3H), 3.85 (d, J=16.5, Hz, 1H), 4.63 (d, J=4.4 Hz, 1H), 5.08 (dd, J=5.7, 6.6 Hz, 1H), 5.37 (d, J=16.5, Hz, 1H), 6.48 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.69 (d, J=8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.72-7.76 (m, 2H), 7.81-7.86 (m, 2H). MS (ES) m/e 435 [M+H]+.To a solution of methyl (S) -7- (tert-butoxycarbonyl) -2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-4- (4-hydroxybut- Phthalimide (173 mg, 1.17 mmol) and diethyl (2-chloro-pyridin-3-yl) Azodicarboxylate (205 mg, 1.17 mmol) were added in turn. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature, the solvent was removed and the residue was purified by silica gel flash chromatography (4:20:20:56 methanol / ethyl acetate / hexane / methylene chloride) to give the title compound (0.430 g, 75 %). TLC R f (4: 20: 20: 56 MeOH / EtOAc / hexane / CH 2 Cl 2) 0.32; 1 H NMR (CDCl 3) δ 1.55 (s, 9H), 1.55-1.61 (m, 4H), 2.68 (dd, J = 14.0, 5.7 Hz, 2H), 2.98 (dd, J = 14.0, 6.6 Hz, 2H ), 3.46-3.64 (m, 4H), 3.71 (s, 3H), 3.85 (d, J = 16.5, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.72-7.76 (m, 2H), 7.81-7.86 (m, 2H). MS (ES) m / e 435 [M + H] &lt; + &gt;.

d) 메틸 (S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-카르복시-3-옥소-4-(4-프탈이미도부틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트d) Methyl (S) -2,3,4,5-tetrahydro-7-carboxy-3-oxo-4- (4-phthalimidobutyl) -lH-1,4-benzodiazepine-

디클로로메탄 (20 ml) 중의 메틸 (S)-7-(tert-부톡시카르보닐)-2,3,4,5-테트라히드로-3-옥소-4-(4-프탈이미도부틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트 (660 mg, 0.89 mmol) 용액에 4 N HCl/디옥산 (5 ml, 20 mmol)을 실온의 아르곤 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 농축시켜, 표제 화합물을 회백색 고체 (425 mg, 98 %)로 얻었다 :1H NMR (CDCl3) δ 1.55-1.61 (m, 4H), 2.71 (dd, J=14.1, 6.0 Hz, 2H), 3.01 (dd, J=14.1, 6.3 Hz 1H), 3.50-3.65 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.89 (d, J=16.5 Hz, 1H), 4.68 (d, J=4.5 Hz 1H), 5.12 (dd, J=6.0, 6.3 Hz, 1H), 5.40 (d, J=16.6 Hz 1H), 6.41 (bs, 1H), 6.53 (d, J=8.4 Hz 1H), 7.69-7.75 (m, 4H), 7.82-7.85 (m, 2H); MS (ES) m/e 480.2 [M+H]+.To a solution of methyl (S) -7- (tert-butoxycarbonyl) -2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-4- (4- phthalimidobutyl) 4 N HCl / dioxane (5 ml, 20 mmol) was added to a solution of 1,4-benzodiazepine-2-acetate (660 mg, 0.89 mmol) under argon at room temperature. The reaction mixture was stirred for 18 hours. The suspension was concentrated to give the title compound as an off-white solid (425 mg, 98%): 1 H NMR (CDCl 3 )? 1.55-1.61 (m, 4H), 2.71 (dd, J = 14.1, 6.0 Hz, , 3.01 (dd, J = 14.1, 6.3 Hz 1H), 3.50-3.65 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.89 (d, J = 16.5 Hz, (Dd, J = 6.0, 6.3 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 16.6 Hz 1H), 6.41 (bs, 1H), 6.53 (d, J = 8.4 Hz 1H), 7.69-7.75 m, 4H), 7.82-7.85 (m, 2H); MS (ES) m / e 480.2 [M + H] &lt; + &gt;.

e) 메틸 (S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노]카르보닐]-3-옥소-4-(4-프탈이미도부트-1-일)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트e) Preparation of methyl (S) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[[(benzimidazol-2-yl) methyl] amino] carbonyl] -3- Imidobut-1-yl) -1H-l, 4-benzodiazepin-2-acetate

실온에서 무수 아세토니트릴 (10 ml) 중의 메틸 (S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-카르복시-3-옥소-4-(4-프탈이미도부틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트 (0.85 g, 0.88 mmol), 2-(아미노메틸)벤즈이미다졸 디히드로클로라이드 (230 mg, 1.04 mmol), HOBt·H2O (169 mg, 1.25 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.78 ml, 4.5 mmol)의 교반 용액에 EDC (240 mg, 1.25 mmol)를 첨가하였다. 19 시간 후, 반응물을 회전 증발 (고진공)로 농축시키고, 잔류물을 물 (5 ml) 및 EtOAc (5 ml) 사이에 분배하였다. 각 층을 분리하고, 유기 층을 H2O (5 ml)로 세척하였다. 이를 건조 (MgSO4) 및 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (5 % MeOH/CH2Cl2)를 통해 표제 화합물 (230 mg, 43 %)을 회백색 고체로 얻었다. TLC Rf(5% MeOH/Cl2CH2) 0.30;1H NMR (CD3OD) δ 1.42-1.56 (m, 5H), 2.63 (dd, J=6.4, 16.2 Hz, 1H), 2.95 (dd, J=6.7, 16.2 Hz, 1H), 3.33-3.40 (m, 2H), 3.48-3.55 (m, 2H), 3.57 (d, J=16.5 Hz 1H), 3.67 (s, 3H), 4.72-4.80 (m, 3H), 5.03 (dd, J=6.4, 6.7 Hz, 1H), 5.20 (d, J=16.5 Hz 1H), 6.44 (d, J=8.4 Hz 1H), 7.18-7.21 (m, 2H), 7.52-7.63 (m, 6H); 7.74-7.76 (m, 2H), 9.08 (br s, 1H).To a solution of methyl (S) -2,3,4,5-tetrahydro-7-carboxy-3-oxo-4- (4-phthalimidobutyl) benzodiazepine-2-acetate (0.85 g, 0.88 mmol), 2- ( aminomethyl) benzimidazole dihydrochloride (230 mg, 1.04 mmol), HOBt · H 2 O (169 mg, 1.25 mmol) and diisopropylethylamine Amine (0.78 ml, 4.5 mmol) in DMF (5 ml) was added EDC (240 mg, 1.25 mmol). After 19 h, the reaction was concentrated by rotary evaporation (high vacuum) and the residue was partitioned between water (5 ml) and EtOAc (5 ml). Each layer was separated and the organic layer was washed with H 2 O (5 ml). It was dried (MgSO 4 ) and concentrated to give the title compound (230 mg, 43%) as an off-white solid via silica gel chromatography (5% MeOH / CH 2 Cl 2 ). TLC R f (5% MeOH / Cl 2 CH 2 ) 0.30; 1 H NMR (CD 3 OD) δ 1.42-1.56 (m, 5H), 2.63 (dd, J = 6.4, 16.2 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 6.7, 16.2 Hz, 1H), 3.33-3.40 ( (m, 2H), 3.48-3.55 (m, 2H), 3.57 (d, J = Hz, 1H), 5.20 (d, J = 16.5 Hz 1H), 6.44 (d, J = 8.4 Hz 1H), 7.18-7.21 (m, 2H), 7.52-7.63 (m, 6H); 7.74-7.76 (m, 2H), 9.08 (br s, 1H).

f) (S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노]카르보닐]-3-옥소-4-[4-[(2-카르복시벤조일)아미노]부트-1-일]-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산f) (S) -2,3,4,5-Tetrahydro-7 - [[[(benzimidazol-2-yl) methyl] amino] carbonyl] 2-carboxybenzoyl) amino] but-1-yl] -1H-1,4-benzodiazepine-

실온에서 MeOH (2 ml) 및 H2O (3 ml) 중의 메틸 (S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노]카르보닐]-3-옥소-4-(4-프탈이미도부트-1-일)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트 (223 mg, 0.33 mmol) 용액에 LiOH (30 mg, 0.71 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 19 시간 동안 교반하였다. 묽은 HCl로 산성화시켜 pH 4로 맞추고, 농축시켜 고체를 얻었다. 이를 여과하여 표제 화합물 (145 mg, 66 %)을 백색 고체로 얻었다. [α]D=-100.4。(c=1, CH3OH);1H NMR (CD3CO) δ 1.32-1.65 (m, 5H), 2.58 (dd, J=16.4, 6.7 Hz, 1H), 2.90 (dd, J=16.4, 7.9 Hz, 1H), 3.06 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 4.00 (d, J=16.7 Hz 1H), 4.69 (br s, 2H), 5.11 (dd, J=7.9, 6.7 Hz, 1H), 5.36 (d, J=16.7 Hz 1H), 6.50 (d, J=8.4 Hz 1H), 7.29 (m, 2H), 7.37 (m, 4H); 7.51 (m, 2H), 7.664 (s, 1H), 7.74 (d, J=6.8 Hz, 1H); MS (ES) m/e 613.2 [M+H]+. C32H32N6O7·1.5H2O 이론치: C, 60.08; H, 5.51; N, 113.14. 실측치: C, 59.77; H, 5.46; N, 12.98.Methyl (S) -2,3,4,5- tetrahydro -7 in MeOH (2 ml) and H 2 O (3 ml) at room temperature - [[[methyl] amino] (benzimidazol-2-yl) (30 mg, 0.71 mmol) was added to a solution of 3-oxo-4- (4-phthalimido) Was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 19 hours. Acidified with dilute HCl to pH 4, and concentrated to give a solid. This was filtered to give the title compound (145 mg, 66%) as a white solid. [α] D = -100.4 (c = 1, CH 3 OH).; 1 H NMR (CD 3 CO) δ 1.32-1.65 (m, 5H), 2.58 (dd, J = 16.4, 6.7 Hz, 1H), 2.90 (dd, J = 16.4, 7.9 Hz, 1H), 3.06 (m, J = 7.9, 6.7 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.69 (m, Hz), 6.50 (d, J = 8.4 Hz 1H), 7.29 (m, 2H), 7.37 (m, 4H); 7.51 (m, 2 H), 7.664 (s, 1 H), 7.74 (d, J = 6.8 Hz, 1 H); MS (ES) m / e 613.2 [M + H] &lt; + &gt;. C 32 H 32 N 6 O 7 .1.5H 2 O Theoretical: C, 60.08; H, 5.51; N, 113.14. Found: C, 59.77; H, 5.46; N, 12.98.

실시예 17Example 17

(±)-7-[3-(벤즈이미다졸-2-일)프로필]-4-메틸-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산Methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2- Acetic acid

a) 메틸 (±)-1-(tert-부톡시카르보닐)-7-(4-히드록시-1-부틴-1-일)-4-메틸-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트a) Methyl (±) -1- (tert-butoxycarbonyl) -7- (4-hydroxy-1-butyn-1-yl) -4-methyl- -Tetrahydro-l, 4-benzodiazepin-2-acetate

아르곤 분위기에서 3-부틴-1-올 (65 mg, 0.93 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 클로라이드 (5 mg, 0.007 mmol), 트리페닐포스핀 (10 mg, 0.038 mmol) 및 요오드화구리 (II) (10 mg, 0.052 mmol)를 트리에틸아민 (34 ml) 중의 메틸 (±)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(tert-부톡시카르보닐)-7-요오도-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트 (실시예 7c에서 수득됨, 440 mg, 0.94 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 환류시키면서 가열한 후, 셀라이트 (등록상표)로 여과했고, 여액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 플래시 칼럼 크로마토그래피 (4 : 20 : 20 : 56 MeOH/EtOAc/헥산/Cl2CH2)로 정제하여 표제 화합물 (390 mg, 94 %)을 엷은 황색 액체로 얻었다. TLC Rf(5% MeOH/Cl2CH2) 0.37;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 (dd, J=1.8, 8.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.15-5.23 (m, 2H), 4.75 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.68 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.63-3.67 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.04, (s, 3H), 2.88 (dd, J=5.5, 15.2 Hz, 1H), 2.45 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.26 (dd, J=9.5, 15.2 Hz,1H), 2.04 (br s, 1H), 1.34 (br s, 9H); MS (ES) m/e 417 [M+H]+.(65 mg, 0.93 mmol), bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride (5 mg, 0.007 mmol), triphenylphosphine (10 mg, 0.038 mmol) and Copper (II) iodide (10 mg, 0.052 mmol) was added to a solution of methyl (±) -2,3,4,5-tetrahydro-1- (tert- butoxycarbonyl) -7- Methyl-3-oxo-lH-l, 4-benzodiazepine-2-acetate (obtained in example 7c, 440 mg, 0.94 mmol). The reaction mixture was heated at reflux for 4 hours, then filtered through Celite (R) and the filtrate was concentrated. The residue was purified by silica gel flash column chromatography purification (4: 20:: 20 56 MeOH / EtOAc / hexane / CH 2 Cl 2) to give the title compound (390 mg, 94%) as a pale yellow liquid. TLC R f (5% MeOH / Cl 2 CH 2 ) 0.37; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.34 (dd, J = 1.8, 8.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.15 2H), 3.59 (s, 3H), 3.04 (m, 2H), 4.75 (d, J = 14.4 Hz, (s, 3H), 2.88 (dd, J = 5.5,15.2 Hz, 1H), 2.45 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.26 (dd, J = 9.5,15.2 Hz, 1H) , &Lt; / RTI &gt; 1H), 1.34 (br s, 9H); MS (ES) m / e 417 [M + H] &lt; + &gt;.

b) 메틸 (±)-1-(tert-부톡시카르보닐)-7-(4-히드록시부트-1-일)-4-메틸-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트b) Methyl (±) -1- (tert-butoxycarbonyl) -7- (4-hydroxybut- 1 -yl) -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro -1,4-benzodiazepine-2-acetate

EtOH (20 ml) 중의 메틸 (±)-1-(tert-부톡시카르보닐)-7-(4-히드록시-1-부틴-1-일)-4-메틸-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트 (370 mg, 0.89 mmol) 용액에 10 % Pd/C (40 mg)를 첨가하고, 혼합물을 H2(50 psi) 하에의 실온에서 파르 장치로 진탕하였다. 12 시간 후, 반응물을 셀라이트 (등록상표)로 여과하고, 여액을 농축하여 표제 화합물 (350 mg, 94 %)을 엷은 황색 액체로 얻었다. TLC Rf(4:20:20:56 MeOH/EtOAc/헥산/Cl2CH2) 0.55;1H NMR (400 MHz CDCl3) δ 7.10-7.19 (m, 3H), 5.59-5.77 (m, 1H), 4.85 (d, J=15.0, Hz, 1H), 3.68 -3.60 (m, 5H), 3.12 (s, 3H), 2.85 (dd, J=5.4, 15.3 Hz, 1H), 2.65 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.34 (dd, J=10.0, 15.3 Hz, 1H), 1.30-1.78 (m, 13H); MS (ES) m/e 421 [M+H]+.To a solution of methyl (±) -1- (tert-butoxycarbonyl) -7- (4-hydroxy-1-butyn- 1 -yl) -4-methyl- Was added 10% Pd / C (40 mg), and the mixture was stirred at room temperature under H 2 (50 psi), to which was added a solution of 4-bromo-4-methoxybenzaldehyde Lt; / RTI &gt; After 12 hours, the reaction was filtered through Celite (R) and the filtrate was concentrated to give the title compound (350 mg, 94%) as a pale yellow liquid. TLC R f (4: 20: 20: 56 MeOH / EtOAc / hexane / CH 2 Cl 2) 0.55; 1 H NMR (400 MHz CDCl 3 ) δ 7.10-7.19 (m, 3H), 5.59-5.77 (m, 1H), 4.85 (d, J = 15.0, Hz, 1H), 3.68 -3.60 (m, 5H), (Dd, J = 5.4,15.3 Hz, 1H), 2.65 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.34 (m, 13H); MS (ES) m / e 421 [M + H] &lt; + &gt;.

c) 메틸 (±)-1-(tert-부톡시카르보닐)-7-(4-카르복시부트-1-일)-4-메틸-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트c) Methyl (±) -1- (tert-butoxycarbonyl) -7- (4-carboxybut- 1 -yl) -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro- 1,4-benzodiazepine-2-acetate

0 ℃에서 CH2Cl2중의 메틸 (±)-1-(tert-부톡시카르보닐)-7-(4-히드록시부트-1-일)-4-메틸-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트 (350 mg, 0.82 mmol) 용액에 2,2,6,6-테트라메틸-옥소피페리디늄 클로라이드 (J. Org. Chem. 1985, 50, 3930-3931; 220 mg, 1.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 0 ℃의 아르곤 분위기에서 교반하였다. 2-메틸-2-부텐 (1 ml)을 첨가한 후, 새로 제조된 NaClO2(0.76 g, 6.7 mmol), NaH2PO4·H2O (0.78 g, 5.68 mmol) 및 H2O (25 ml) 용액을 첨가하였다. 냉각조를 제거하고, 혼합물을 EtOAc에 용해시킨 후, 0.05 M HCl 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 건조 (MgSO4), 농축, 실리카 겔 크로마토그래피 (5 % AcOH 함유 4 : 20 : 20 : 56 MeOH/EtOAc/헥산/Cl2CH2)로 표제 화합물 (350 mg, 98 %)을 얻었다. TLC Rf(5% AcOH in 4:20:20:56 MeOH/EtOAc/헥산/Cl2CH2) 0.32;1H NMR (400 MHz CDCl3) δ 7.13-7.18 (m, 3H), 5.60-5.69 (m, 1H), 4.83 (d, J=14.2, Hz, 1H), 3.76 (d, J=14.2, Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.93 (dd, J=4.5, 15.3 Hz, 1H), 2.67 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.36 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.30-2.34 (m, 1H), 1.95 (q, J=7.3 Hz, 2H), 1.34 (s, 9H); MS (ES) m/e 435 [M+H]+.From 0 ℃ methyl in CH 2 Cl 2 (±) -1- (tert- butoxycarbonyl) -7- (4-hydroxy-boot-yl) -4-methyl-3-oxo -2,3, To a solution of 4,5-tetrahydro-1,4-benzodiazepine-2-acetate (350 mg, 0.82 mmol) was added 2,2,6,6-tetramethyl-oxopiperidinium chloride (J. Org. 50, 3930-3931; 220 mg, 1.1 mmol). The mixture was stirred for 2 h at 0 &lt; 0 &gt; C in an argon atmosphere. After the addition of 2-methyl-2-butene (1 ml), NaClO 2 ( 0.76 g, 6.7 mmol), NaH 2 PO 4 · H 2 O (0.78 g, 5.68 mmol) and H 2 O (25 newly prepared ml) was added. The cooling bath was removed and the mixture was dissolved in EtOAc and washed successively with 0.05 M HCl and brine. Dried (MgSO 4 ), concentrated and the title compound (350 mg, 98%) was obtained by silica gel chromatography (4: 20: 20: 56 MeOH / EtOAc / hexane / Cl 2 CH 2 containing 5% AcOH). TLC R f (5% AcOH in 4: 20: 20: 56 MeOH / EtOAc / hexane / Cl 2 CH 2 ) 0.32; 1 H NMR (400 MHz CDCl 3 )? 7.13-7.18 (m, 3H), 5.60-5.69 (m, IH), 4.83 (d, J = 14.2, J = 7.3 Hz, 2H), 2.36 (t, &lt; RTI ID = 0.0 &gt; J = 7.3 Hz, 2H), 2.30-2.34 (m, 1H), 1.95 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.34 (s, 9H); MS (ES) m / e 435 [M + H] &lt; + &gt;.

d) 메틸 (±)-1-(tert-부톡시카르보닐)-7-[3-(벤즈이미다졸-2-일)프로필]-4-메틸-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트d) Methyl (±) -1- (tert-butoxycarbonyl) -7- [3- (benzimidazol-2-yl) propyl] -4-methyl- -Tetrahydro-l, 4-benzodiazepin-2-acetate

무수 THF (8 ml) 중의 메틸 (±)-1-(tert-부톡시카르보닐)-7-(4-카르복시부트-1-일)-4-메틸-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트 (350 mg, 0.8 mmol) 및 Et3N (81 mg, 0.8 mmol)의 교반 및 냉각된 (-10 ℃) 혼합물에 이소부틸클로로포르메이트 (97 mg, 0.8 mmol)를 첨가하였다. 10 분 후, THF (2 ml) 중의 1,2-페닐렌디아민 (1.43 g, 0.9 mmol) 용액을 첨가하였다. 실온에서 밤새 계속 교반시킨 후, 용매를 증발하였다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 용액을 NaHCO3수용액 및 염수로 차례로 세척하였다. 건조 (MgSO4) 및 농축시켜 엷은 황색 고체를 얻었다. 이를 빙초산 (5 ml)에 용해시키고, 반응물을 60 ℃까지 가열하였다. 3 시간 훙, 혼합물을 냉각시키고, 농축시키고, 2.5 N NaOH로 중화시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 건조 (MgSO4), 농축 및 실리카 겔 크로마토그래피 (구배 1 내지 5 % MeOH/CH2Cl2)로 표제 화합물 (200 mg, 50 %)을 얻었다. TLC Rf(4 : 20 : 20 : 56 MeOH/EtOAc/헥산/Cl2CH2) 0.18;1H NMR (400 MHz CDCl3) δ 7.57-7.61 (m, 2H), 7.15-7.28 (m, 4H), 7.08 (s, 1H), 5.60-5.55 (m, 1H), 4.75-4.88 (m, 1H), 3.71 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.94 (dd, J=4.2, 15.3 Hz, 1H), 2.85-2.90 (m, 2H), 2.73-2.79 (m, 2H), 2.32-2.36 (m, 1H), 2.15-2.23 (m, 1H), 1.34 및 (br s, 회전이성질체 9H); MS (ES) m/e 507 [M+H]+.To a solution of methyl (±) -1- (tert-butoxycarbonyl) -7- (4-carboxybut-1-yl) -4-methyl- 5-tetrahydro-1,4-benzodiazepine-2-acetate (350 mg, 0.8 mmol) and Et 3 N isobutyl chloroformate to a stirred and cooled (-10 ℃) a mixture of (81 mg, 0.8 mmol) ( 97 mg, 0.8 mmol). After 10 minutes, a solution of 1,2-phenylenediamine (1.43 g, 0.9 mmol) in THF (2 ml) was added. After stirring overnight at room temperature, the solvent was evaporated. The residue was dissolved in EtOAc and the solution was washed sequentially with aqueous NaHCO 3 and brine. Dried (MgSO 4) and concentrated to give a pale yellow solid. This was dissolved in glacial acetic acid (5 ml) and the reaction was heated to 60 &lt; 0 &gt; C. After 3 hours, the mixture was cooled, concentrated, neutralized with 2.5 N NaOH, and extracted with CH 2 Cl 2 . The title compound (200 mg, 50%) was obtained by drying (MgSO 4 ), concentration and silica gel chromatography (gradient 1-5% MeOH / CH 2 Cl 2 ). TLC R f (4: 20: 20: 56 MeOH / EtOAc / hexane / CH 2 Cl 2) 0.18; 1 H NMR (400 MHz CDCl 3 ) δ 7.57-7.61 (m, 2H), 7.15-7.28 (m, 4H), 7.08 (s, 1H), 5.60-5.55 (m, 1H), 4.75-4.88 (m, 2H), 3.71 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.70 (s, ), 2.73-2.79 (m, 2H), 2.32-2.36 (m, 1H), 2.15-2.23 (m, 1H), 1.34 and (br s, rotamer 9H); MS (ES) m / e 507 [M + H] &lt; + &gt;.

e) (±)-7-[3-(벤즈이미다졸-2-일)프로필]-4-메틸-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산e) (±) -7- [3- (Benzimidazol-2-yl) propyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro- 2-acetic acid

실온에서 MeOH (2 ml) 및 물 (3 ml) 중의 메틸 (±)-1-(tert-부톡시카르보닐)-7-[3-(벤즈이미다졸-2-일)프로필]-4-메틸-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트 (200 mg, 0.395 mmol) 용액에 LiOH (17 mg, 0.71 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 묽은 HCl로 산성화하여 pH 4를 맞추고, 농축시켜 백색 고체를 얻었다. 이를 메틸렌 클로라이드 (10 ml) 및 트리플루오로아세트산 (5 ml)의 혼합물에 0 ℃에서 용해시키고, 반응물을 30 분 동안 0 ℃에 방치하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에테르와 함께 분쇄하고, ODS 플래시 크로마토그래피 (0.1 % TFA를 함유하는 구배 10 내지 18 % CH3CN/H2O)로 정제하였다. 농축 및 동결건조하여 표제 화합물 (75 mg, 48 %)을 무색 분말로 얻었다.1H NMR (400 MHz CDCl3) δ 7.58-7.61 (m, 2H), 7.37-7.39 (m, 2H), 6.79 (d, J=8.2, Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.39 (d, J=8.2 Hz, 1H) 5.18 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.77 (dd, J=7.0, 7.5 Hz, 1H), 3.63 (d, J =16.8 Hz, 1H) 3.03-3.19 (m, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.83 (dd, J=7.0, 16.4 Hz, 1H), 2.52-2.56 (m, 2H), 2.08-2.12 (m, 2H); MS (ES) m/e 393.0 [M+H]+. C22H24N4O3 ‥C2HF3O2·0.5 H2O 이론치: C, 55.92; H, 5.08; N, 10.89. 실측치: C, 56.16; H, 4.92; N, 10.88.To a solution of methyl (±) -1- (tert-butoxycarbonyl) -7- [3- (benzimidazol-2-yl) propyl] -4-methyl -3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzodiazepine-2-acetate (200 mg, 0.395 mmol) in DMF (5 mL) was added LiOH (17 mg, 0.71 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hours. Acidified to pH 4 with dilute HCl and concentrated to give a white solid. This was dissolved in a mixture of methylene chloride (10 ml) and trifluoroacetic acid (5 ml) at 0 ° C and the reaction was allowed to stand at 0 ° C for 30 minutes. The solvent was evaporated The residue was triturated with ether and purified by ODS flash chromatography (0.1% TFA 10 to 18% CH 3 CN / H 2 O gradient containing). Concentrated and lyophilized to give the title compound (75 mg, 48%) as a colorless powder. 1 H NMR (400 MHz CDCl 3 ) δ 7.58-7.61 (m, 2H), 7.37-7.39 (m, 2H), 6.79 (d, J = 8.2, Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.39 ( (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.77 m, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.83 (dd, J = 7.0, 16.4Hz, 1H), 2.52-2.56 (m, 2H), 2.08-2.12 (m, 2H); MS (ES) m / e 393.0 [M + H] &lt; + &gt;. C 22 H 24 N 4 O 3 C 2 HF 3 O 2 .0.5 H 2 O Theoretical: C, 55.92; H, 5.08; N, 10.89. Found: C, 56.16; H, 4.92; N, 10.88.

실시예 18Example 18

(S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[N-[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]-N-(4-아미노부틸)아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산의 제조(S) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[N - [(benzimidazol-2-yl) methyl] -N- (4-aminobutyl) amino] carbonyl] -4- Preparation of methyl-3-oxo-1H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid

a) 4-[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노부티로니트릴a) 4 - [(Benzimidazol-2-yl) methyl] aminobutyronitrile

건조 DMF (10 ml) 중의 2-아미노메틸벤즈이미다졸 디히드로클로라이드 (0.5 g, 2.2717 mmol) 및 NaHCO3(0.67 g, 7.951 mmol)의 교반된 혼합물에 4-브로모부티로니트릴 (0.37 g, 2.4989 mmol)을 첨가하였다. 24 시간 동안 실온에서 교반시킨 후, 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 물에 용해시킨 후, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO4상에서 건조하고, 농축하고, 실리카 겔 플래시 칼럼 크로마토그래피 (5 % MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 표제 화합물 (0.15 g, 35 %)을 갈색 오일로 얻었다.1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 1.82 (m, 2H), 2.45 (t, J=4Hz, 2H), 2.85 (t, J=4Hz, 2H), 4.11 (s, 2H), 7.14 (m, 2H), 7.50 (m, 2H).Nitrile To a stirred mixture of 2-aminomethyl-benzimidazole dihydrochloride (0.5 g, 2.2717 mmol) and NaHCO 3 (0.67 g, 7.951 mmol ) in dry DMF (10 ml) with 4-bromo-butyronitrile (0.37 g, 2.4989 mmol). After stirring for 24 hours at room temperature, the mixture was concentrated. The residue was dissolved in water and extracted with CH 2 Cl 2 . The organic extracts were dried over MgSO 4 , concentrated, and purified by silica gel flash column chromatography (5% MeOH / CH 2 Cl 2 ) to give the title compound (0.15 g, 35%) as a brown oil. 1 H NMR (250 MHz, DMSO -d 6) δ 1.82 (m, 2H), 2.45 (t, J = 4Hz, 2H), 2.85 (t, J = 4Hz, 2H), 4.11 (s, 2H), 7.14 (m, 2 H), 7.50 (m, 2 H).

b) 메틸 (S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[N-[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]-N-(4-시아노프로필)아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트b) Preparation of methyl (S) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[N - [(benzimidazol-2- yl) methyl] -N- (4- cyanopropyl) amino] carbonyl ] -4-methyl-3-oxo-1H-1, 4-benzodiazepine-

건조 CH3CN (7 ml) 중의 4-[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노부티로니트릴 (0.159 g, 0.7422 mmol), 메틸 2,3,4,5-테트라히드로-7-카르복시-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트 (0.217 g, 0.7422 mmol), HOBt·H2O (0.120 g, 0.8906 mmol) 및 i-Pr2NEt (0.192 g, 1.4844 mmol)의 교반 혼합물에 EDC (0.265 g, 0.8906 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 48 시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 물에 용해시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 NaHCO3포화용액 및 염수로 차례로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 농축하여 갈색 오일을 얻었다. 실리카 겔 플래시 칼럼 크로마토그래피 (3 % MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 표제 화합물 (0.261 g, 74 %)을 회백색 발포체로 얻었다.1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 1.95 (m, 2H), 2.66 (dd, J=16.4, 3.5 Hz, 1H), 2.78 (dd, J=16.4, 3.5 Hz, 1H), 2.85 (t, J=8.7 Hz, 2H), 3.45 (t, J=8.7 Hz, 2H), 3.80 (d, J=16 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.84 (d, J=2.9 Hz, 2H), 5.15 (m, 1H), 5.48 (d, J=16 Hz, 1H), 6.40 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.54 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.25 (m, 4H);, 7.50 (m, 1H), 7.62 (m, 1H).Dry CH 3 CN (7 ml) of 4 - [(benzimidazol-2-yl) methyl] acrylonitrile-amino butyric (0.159 g, 0.7422 mmol), methyl 2,3,4,5-tetrahydro-7-carboxy (0.217 g, 0.7422 mmol), HOBt.H 2 O (0.120 g, 0.8906 mmol) and i-Pr 2 NEt (0.192 g, 1.4844 mmol) in THF (10 mL) was added EDC (0.265 g, 0.8906 mmol). After stirring at room temperature for 48 hours, the mixture was concentrated. The residue was dissolved in water and extracted with CH 2 Cl 2 . Successively washed the organic layer with NaHCO 3 saturated solution and brine, dried over MgSO 4, and concentrated to give a brown oil. Purification by silica gel flash column chromatography (3% MeOH / CH 2 Cl 2 ) gave the title compound (0.261 g, 74%) as an off-white foam. 1 H NMR (250 MHz, DMSO -d 6) δ 1.95 (m, 2H), 2.66 (dd, J = 16.4, 3.5 Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 16.4, 3.5 Hz, 1H), 2.85 ( J = 8.7 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.80 (d, 2H), 5.15 (m, 1H), 5.48 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 3.5 Hz, 1H) 4H), 7.50 (m, 1H), 7.62 (m, 1H).

c) (S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[N-[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]-N-(4-시아노프로필)아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산c) (S) -2,3,4,5-Tetrahydro-7 - [[N - [(benzimidazol-2- yl) methyl] -N- (4- cyanopropyl) amino] carbonyl] -4-methyl-3-oxo-lH-l, 4-benzodiazepin-

MeOH (5 ml) 중의 메틸 (S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[N-[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]-N-(4-시아노프로필)아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트 (0.261 g, 0.5478 mmol)의 교반 용액에 2.5 N NaOH (0.7 ml, 1.6433 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반시킨 후, 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 물에 용해시킨 후, 용액을 6 N HCl로 산성화하여 pH를 4로 맞췄다. 백색 고체를 여과하고, 건조하여 표제 화합물 (0.21 g, 81 %)을 얻었다.1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 1.95 (m, 2H), 2.66 (dd, J=16.4, 3.5 Hz, 1H), 2.78 (dd, J=16.4, 3.5 Hz, 1H), 2.85 (t, J=8.7 Hz, 2H), 3.45 (t, J=8.7 Hz, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.80 (d, J=16 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.84 (d, J=2.9 Hz, 2H), 5.15 (m, 1H), 5.48 (d, J=16 Hz, 1H), 6.40 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.54 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.25 (m, 4H);, 7.50 (m, 1H), 7.62 (m, 1H).To a solution of methyl (S) -2,3,4,5-tetrahydro-7- [[N - [(benzimidazol-2- yl) methyl] -N- (4-cyanopropyl) Was added 2.5 N NaOH (0.7 ml, 1.6433 mmol) to a stirred solution of 4-amino-3-oxo-1H-1,4-benzodiazepine-2-acetate (0.261 g, 0.5478 mmol) After stirring overnight at room temperature, the mixture was concentrated. After dissolving the residue in water, the solution was acidified with 6 N HCl to pH = 4. The white solid was filtered and dried to give the title compound (0.21 g, 81%). 1 H NMR (250 MHz, DMSO -d 6) δ 1.95 (m, 2H), 2.66 (dd, J = 16.4, 3.5 Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 16.4, 3.5 Hz, 1H), 2.85 ( (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.60 J = 8.9 Hz, 2H), 5.15 (m, 1H), 5.48 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.40 1H), 7.25 (m, 4H); 7.50 (m, 1H), 7.62 (m, 1H).

d) (S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[N-[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]-N-(4-아미노부틸)아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산d) (S) -2,3,4,5-Tetrahydro-7 - [[N - [(benzimidazol-2- yl) methyl] -N- (4- aminobutyl) amino] carbonyl] 4-methyl-3-oxo-lH-l, 4-benzodiazepin-

MeOH (5 ml) 중의 (S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[N-[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]-N-(4-시아노프로필)아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산 (0.200 g, 0.4325 mmol) 및 NH4OH (1 ml, 30 % 용액)의 혼합물을 24 시간 동안 실온에서 Ra/Ni 상에서 수소첨가하였다. 촉매를 여과해 내고, 여액을 농축시키고, 역상 크로마토그래피 (0.1 % TFA 함유 10 % CH3CN/H2O)로 정제하여 표제 화합물 (0.100 g, 33 %)을 회백색 고체로 얻었다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.45 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 2.54 (dd, J= 16.4, 3.5 Hz, 1H), 2.70 (m, 2H), 2.75 (dd, J=16.4, 3.5 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 3.65 (t, J=8.7 Hz, 2H), 3.85 (d, J=16 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 5.15 (m, 1H), 5.48 (d, J=16 Hz, 1H), 6.65 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.61 (m, 2H), 7.75 (s, 2H), 7.85 (m, 2H); IR (KBr) 3425, 3000, 3100, 1728, 1675, 1630, 1625, 1613 cm-1;MS (ES) m/e 479 (M+H). C25H30N6O42 CF3CO2H: 이론치: C, 49.30; H, 4.56; N, 11.89. 실측치: C, 49.22; H, 4.89; N, 11.84.To a solution of (S) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[N - [(benzimidazol-2- yl) methyl] -N- (4- cyanopropyl) amino ] carbonyl] room temperature a mixture of 4-methyl-3-oxo -1H-1,4- benzodiazepine-2-acetate (0.200 g, 0.4325 mmol) and NH 4 OH (1 ml, 30 % solution) for 24 hours 0.0 &gt; Ra / Ni &lt; / RTI &gt; The catalyst was filtered off and the filtrate was concentrated and purified by reverse phase chromatography (10% CH 3 CN / H 2 O with 0.1% TFA) to give the title compound (0.100 g, 33%) as an off-white solid. 1 H NMR (400 MHz, DMSO -d 6) δ 1.45 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 2.54 (dd, J = 16.4, 3.5 Hz, 1H), 2.70 (m, 2H), 2.75 ( (d, J = 16.4, 3.5 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 3.65 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.85 2H), 7.75 (m, 2H), 7.75 (s, 2H, &lt; RTI ID = 0.0 & ), 7.85 (m, 2H); IR (KBr) 3425, 3000, 3100, 1728, 1675, 1630, 1625, 1613 cm -1; MS (ES) m / e 479 (M + H). C 25 H 30 N 6 O 4 2 CF 3 CO 2 H: Theoretical: C, 49.30; H, 4.56; N, 11.89. Found: C, 49.22; H, 4.89; N, 11.84.

실시예 19Example 19

(S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[N-[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]-N-(2-시아노메틸)아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산의 제조(S) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[N - [(benzimidazol-2-yl) methyl] -N- (2- cyanomethyl) amino] carbonyl] Preparation of methyl-3-oxo-lH-l, 4-benzodiazepin-2-acetic acid

a) [(벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노아세토니트릴a) [(Benzimidazol-2-yl) methyl] aminoacetonitrile

4-브로모부틸니트릴 대신에 브로모아세토니트릴을 사용하는 것만 제외하면, 실시예 18(a)의 공정에 따라서, 표제 화합물을 회백색 고체 (0.15 g, 35 %)로 얻었다.1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 3.71 (S, 2H), 3.98 (s, 2H), 7.14 (m, 2H), 7.50 (m, 2H).According to the procedure of Example 18 (a) except that bromoacetonitrile was used instead of 4-bromobutylnitrile, the title compound was obtained as an off-white solid (0.15 g, 35%). 1 H NMR (250 MHz, DMSO -d 6) δ 3.71 (S, 2H), 3.98 (s, 2H), 7.14 (m, 2H), 7.50 (m, 2H).

b) 메틸 (S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[N-[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]-N-(2-시아노메틸)아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트b) Preparation of methyl (S) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[N - [(benzimidazol-2- yl) methyl] -N- (2- cyanomethyl) ] -4-methyl-3-oxo-1H-1, 4-benzodiazepine-

4-[(벤조이미다졸-2-일)메틸]아미노부티로니트릴 대신에 [(벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노아세토니트릴을 사용하는 것만 제외하면, 실시예 18(b)의 공정에 따라서 표제 화합물을 회백색 발포체 (0.487 g, 66 %)로 제조하였다.1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 2.66 (dd, J=16.4, 3.5 Hz, 1H), 2.78 (dd, J=16.4, 3.5 Hz, 1H), 2.92 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.80 (d, J=16 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.84 (d, J=2.9 Hz, 2H), 5.15 (m, 1H), 5.48 (d, J=16 Hz, 1H), 6.40 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.54 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.25 (m, 4H), 7.50 (m, 2H), 7.62 (m, 2H).The procedure of Example 18 (b) was repeated except that [(benzimidazol-2-yl) methyl] aminoacetonitrile was used instead of 4 - [(benzoimidazol- , The title compound was prepared as an off-white foam (0.487 g, 66%). 1 H NMR (250 MHz, DMSO -d 6) δ 2.66 (dd, J = 16.4, 3.5 Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 16.4, 3.5 Hz, 1H), 2.92 (s, 2H), 3.60 ( (d, J = 6.9 Hz, 2H), 5.15 (m, 1H), 5.48 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.25 (m, 4H), 7.50 (m, 2H), 7.62 (m, 2H).

c) (S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[N-[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]-N-(2-시아노메틸)아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산c) (S) -2,3,4,5-Tetrahydro-7 - [[N - [(benzimidazol-2- yl) methyl] -N- (2- cyanomethyl) -4-methyl-3-oxo-lH-l, 4-benzodiazepin-

실시예 18(c)의 공정에 따라서, 메틸 (S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[N-[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]-N-(2-시아노메틸)아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트를 감화시키고, 생성물을 EtOH로 재결정화하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.420 g, 89 %)로 얻었다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.66 (dd, J=16.4, 3.5 Hz, 1H), 2.78 (dd, J=16.4, 3.5 Hz, 1H), 2.92 (s, 2H), 3.80 (d, J=16 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.84 (d, J=2.9 Hz, 2H), 5.15 (m, 1H), 5.48 (d, J=16 Hz, 1H), 6.40 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.54 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.25 (m, 4H), 7.50 (m, 1H), 7.62 (m, 1H); MS (ES) m/e 465 (M+H)+. C23H22N6O4·2 HCl 이론치: C, 53.19; H, 4.66; N, 16.18; 실측치: C, 52.98; H, 4.43; N, 16.53.(S) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[N - [(benzimidazol-2-yl) methyl] -N- (2 4-methyl-3-oxo-1H-1, 4-benzodiazepine-2-acetate and the product was recrystallized from EtOH to afford the title compound as a white solid (0.420 g, 89%). 1 H NMR (400 MHz, DMSO -d 6) δ 2.66 (dd, J = 16.4, 3.5 Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 16.4, 3.5 Hz, 1H), 2.92 (s, 2H), 3.80 ( (d, J = 16Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.84 (d, J = 2.9Hz, 2H), 5.15 d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.25 (m, 4H), 7.50 (m, 1H), 7.62 (m, 1H); MS (ES) m / e 465 (M + H) &lt; + & gt ; . C 23 H 22 N 6 O 4 · 2 HCl Theoretical: C, 53.19; H, 4.66; N, 16.18; Found: C, 52.98; H, 4.43; N, 16.53.

실시예 20Example 20

(S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산의 제조(S) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[[(benzimidazol-2-yl) methyl] methylamino] carbonyl] -3-oxo-1H-1,4-benzodiazepin- Preparation of 2-acetic acid

a) 디메틸 (R)-2-트리플루오로메탄술포닐숙시네이트a) Dimethyl (R) -2-Trifluoromethanesulfonylsuccinate

건조 CH2Cl2(55 ml) 중의 디메틸 D-말레이트 (5.5 g, 33.9213 mmol) 및 건조 피리딘 (2.82 g, 35.7164 mmol)의 교반, 냉각 (0 ℃) 혼합물에 무수 트리플루오로메탄술폰산 (10.0 g, 35.7164 mmol)을 적가하였다. 4 시간 동안 0 ℃에서 교반시킨 후, 혼합물을 물로 켄칭시키고, 각 층을 분리하였다. 유기 층을 묽은 HCl 및 염수로 차례로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 농축하여 표제 화합물 (8.50 g, 96 %)을 백색 고체로 얻었다.1H NMR (250 MHz, (CDCl3) δ 3.10 (d, J=5.8 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 5.52 (t, J=5.8 Hz, 1H).To a stirred, cooled (0 C) mixture of dimethyl D-malate (5.5 g, 33.9213 mmol) and dry pyridine (2.82 g, 35.7164 mmol) in dry CH 2 Cl 2 (55 ml) was added anhydrous trifluoromethanesulfonic acid g, 35.7164 mmol) was added dropwise. After stirring for 4 hours at 0 &lt; 0 &gt; C, the mixture was quenched with water and the layers separated. The organic layer was washed sequentially with dilute HCl and brine, dried over MgSO 4, and concentrated to give the title compound (8.50 g, 96%) as a white solid. 1 H NMR (250 MHz, ( CDCl 3) δ 3.10 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 5.52 (t, J = 5.8 Hz, 1H).

b) 디메틸 D-(2-시아노페닐)말레이트b) Dimethyl D- (2-cyanophenyl) malate

2 : 1 헥산/클로로포름 (25 ml) 중의 2-아미노벤조니트릴 (0.5 g, 4.2323 mmol), 2,6-디-tert-부틸피리딘 (0.85 g, 4.4439 mmol) 및 디메틸 (R)-2-트리플루오로메탄술포닐숙시네이트 혼합물을 76 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 물에 용해하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 10 % HCl 및 염수로 차례로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 농축하고, 실리카 겔 플래시 칼럼 크로마토그래피 (10 % EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물 (0.886 g, 80 %)을 얻었다.1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 2.95 (d, J=5.8 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.60 (m, 1H), 5.28 (d, J=5.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.80 (t, J=8.5 Hz, 1H), 7.47 (m, 2H).2-aminobenzonitrile (0.5 g, 4.2323 mmol), 2,6-di-tert-butylpyridine (0.85 g, 4.4439 mmol) and dimethyl (R) -2-tri The fluoromethane sulfonyl succinate mixture was stirred at room temperature for 76 hours. The mixture was concentrated and the residue was dissolved in water and extracted with EtOAc. The organic extracts were washed successively with 10% HCl and brine, dried over MgSO 4, concentrated and purified to give the title compound (0.886 g, 80%) on a silica gel flash column chromatography (10% EtOAc / hexane). 1 H NMR (250 MHz, CDCl 3) δ 2.95 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.60 (m, 1H), 5.28 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.80 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.47 (m, 2H).

c) 메틸 (S)-2,3,4,5-테트라히드로-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트c) Methyl (S) -2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-lH-l, 4- benzodiazepin-

MeOH (NH3(g)로 10 분 동안 사전 포화됨, 100 ml) 중의 디메틸 D-(2-시아노페닐)말레이트 (10.75 g, 41.0006 mmol) 용액을 48 시간 동안 H2(55 psi) 하에서 Ra/Ni 상에서 수소첨가하였다. 촉매를 여과해내고, 여액을 농축하고, 실리카 겔 플래시 칼럼 크로마토그래피 (40 % EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물 (5.03 g, 53 %)을 회백색 고체로 얻었다.1H NMR (250 MHz, (CDCl3) δ 2.65 (dd, J=16.3, 7.6 Hz, 1H), 2.99 (dd, 16.3, 5.9 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.95 (dd, J=16, 6.9 Hz, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.95 (dd, J=16, 5.3 Hz, 1H), 6.55 (t, J=5.3 Hz, 1H), 6.65 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J=7.6 Hz, 1H).MeOH (NH 3 (g) being pre-saturated for 10 minutes, 100 ml) Dimethyl D- (2- cyanophenyl) malate (10.75 g, 41.0006 mmol) H 2 (55 psi) for 48 hours in solution under And hydrogenated on Ra / Ni. The catalyst was filtered off and the filtrate was concentrated and purified by silica gel flash column chromatography (40% EtOAc / hexane) to give the title compound (5.03 g, 53%) as an off-white solid. 1 H NMR (250 MHz, ( CDCl 3) δ 2.65 (dd, J = 16.3, 7.6 Hz, 1H), 2.99 (dd, 16.3, 5.9 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.95 (dd, J J = 7.6 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H) J = 7.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.6 Hz,

d) 메틸 (S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-브로모-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트d) Methyl (S) -2,3,4,5-tetrahydro-7-bromo-3-oxo-lH-l, 4- benzodiazepin-

CHCl3(100 ml) 중의 메틸 (S)-2,3,4,5-테트라히드로-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트 (5.03 g, 21.4746 mmol) 및 n-Bu4NBr3(10.35 g, 21.4746 mmol) 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반시킨 후, 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 물에 용해시키고, 교반 및 여과하여 표제 화합물 (5.61 g, 83 %)을 회백색 고체로 얻었다.1H NMR (250 MHz, (CDCl3) δ 2.74 (dd, J=16.3, 7.6 Hz, 1H), 3.05 (dd, 16.3, 5.9 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.05 (dd, J=16, 6.9 Hz, 1H), 4.73 (t, J=5.9 Hz, 1H), 4.86 (dd, J=16, 5.3 Hz, 1H), 6.68 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.75 (t, J=5.3 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.25 (d, J=7.6 Hz, 1H).Methyl (S) -2,3,4,5- tetrahydro-3-oxo -1H-1,4- benzodiazepine-2-acetate (5.03 g, 21.4746 mmol) and n-Bu 4 in CHCl 3 (100 ml) The mixture of NBr 3 (10.35 g, 21.4746 mmol) was stirred at room temperature for 3 hours and then the mixture was concentrated. The residue was dissolved in water, stirred and filtered to give the title compound (5.61 g, 83%) as an off-white solid. 1 H NMR (250 MHz, ( CDCl 3) δ 2.74 (dd, J = 16.3, 7.6 Hz, 1H), 3.05 (dd, 16.3, 5.9 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.05 (dd, J J = 7.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H) J = 5.3 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H).

e) 메틸 (S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]-N-메틸아미노]카르보닐]-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산e) methyl (S) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[[(benzimidazol-2- yl) methyl] -N-methylamino] carbonyl] 1,4-benzodiazepin-2-acetic acid

N-메틸 2-피롤리디논 (20 ml) 중의 메틸 (S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-브로모-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트 (1.5 g, 4.77905 mmol), 2-(메틸아미노메틸)벤즈이미다졸 디히드로클로라이드 (2.24 g, 9.5809 mmol), 트리페닐포스핀 (1.26 g, 4.7905 mmol), n-Bu3N (6.21 g, 33.5333 mmol) 및 (Ph3P)4Pd (1.10 g, 0.9581 mmol)의 혼합물을 아르곤 및 일산화탄소로 10 분 동안 플러싱 (flush)하였다. 이어서, 일산화탄소 벌룬하에서 8 시간 동안 혼합물을 100 내지 105 ℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 6 N HCl로 산성화하여 pH 2로 맞췄다. 용액을 EtOAc로 추출했고, EtOAc 층을 폐기하였다. 수층을 30 % NaOH로 중화시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO4상에서 건조, 농축하고, 실리카 겔 플래시 칼럼 크로마토그래피 (5 % MeOH/CH2Cl2)로 정제하고, 표제 화합물 (1.62 g, 80 %)을 회백색 고체로 얻었다.1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 2.65 (dd, J=16.3, 7.6 Hz, 1H), 2.81 (dd, J=16.3, 5.9 Hz, 1H), 3.05 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.75 (dd, J=16.3, 6.9 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.95 (m, 1H), 5.05 (dd, J=16, 5.3 Hz, 1H), 6.20 (d, J=5.9 Hz, 1H), 6.55 (d, J=7.6 Hz 1H), 7.25 (m, 4H), 7.55 (m, 2H), 8.21 (t, J=5.3 Hz, 1H).To a solution of methyl (S) -2,3,4,5-tetrahydro-7-bromo-3-oxo-1H-1,4-benzodiazepine-2-acetate (1.26 g, 4.7905 mmol), n-Bu 3 N (6.21 g, 33.5333 mmol), 2- (methylaminomethyl) benzimidazole dihydrochloride (2.24 g, 9.5809 mmol) mmol) and (Ph 3 P) 4 Pd (1.10 g, 0.9581 mmol) was flushed with argon and carbon monoxide for 10 min. The mixture was then heated at 100-105 DEG C for 8 hours under a carbon monoxide balloon. The mixture was cooled and acidified to pH 2 with 6 N HCl. The solution was extracted with EtOAc and the EtOAc layer was discarded. The aqueous layer was neutralized with 30% NaOH and extracted with CH 2 Cl 2 . The organic extracts were dried over MgSO 4 , concentrated and purified by silica gel flash column chromatography (5% MeOH / CH 2 Cl 2 ) to give the title compound (1.62 g, 80%) as an off-white solid. 1 H NMR (250 MHz, DMSO -d 6) δ 2.65 (dd, J = 16.3, 7.6 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 16.3, 5.9 Hz, 1H), 3.05 (s, 2H), 3.60 ( (dd, J = 16.3, 6.9 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.95 J = 5.9 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 7.6 Hz 1H), 7.25 (m, 4H), 7.55 (m, 2H), 8.21 (t, J = 5.3 Hz, 1H).

f) (S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산f) (S) -2,3,4,5-Tetrahydro-7 - [[[(benzimidazol-2-yl) methyl] methylamino] carbonyl] -3- Benzodiazepin-2-acetic acid

실시예 18(c)의 공정을 따라서, 메틸 (S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]-N-메틸아미노]카르보닐]-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트를 감화시켜서 표제 화합물 (0.060 g, 57 %)을 회백색 고체로 얻었다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.52 (dd, J=16.3, 7.6 Hz, 1H), 2.84 (dd, J=16.3, 5.9 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.75 (dd, J=16.3, 6.9 Hz, 1H), 4.95 (t, J=5.9 Hz, 1H), 5.05 (dd, J=16, 5.3 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 6.59 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.20 (d, J=7.6 Hz 1H), 7.48 (m, 2H), 7.69 (m, 2H), 7.90 (d, J=5.3 Hz, 1H); IR (KBr) 3600-3100, 3100-2800, 1681, 1613, 1601, 1485, 1445, 1314, 830, 764, 742, cm-1; MS (ES) m/e 422 (M+H)+. C21H21N5O4이론치: C, 61.91; H, 5.20; N, 17.19. 실측치: C, 61.57; H, 5.32; N, 17.29.(S) -2,3,4,5-tetrahydro-7- [[[(benzimidazol-2-yl) methyl] -N-methylamino] carbaldehyde according to the procedure of Example 18 (c) -3-oxo-1H-1,4-benzodiazepine-2-acetate was converted to the title compound (0.060 g, 57%) as an off-white solid. 1 H NMR (400 MHz, DMSO -d 6) δ 2.52 (dd, J = 16.3, 7.6 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 16.3, 5.9 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.75 ( (d, J = 16.3, 6.9 Hz, 1H), 4.95 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 5.05 J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.69 (m, 2H), 7.90 (d, J = 5.3 Hz, 1H) ; IR (KBr) 3600-3100, 3100-2800, 1681, 1613, 1601, 1485, 1445, 1314, 830, 764, 742, cm -1 ; MS (ES) m / e 422 (M + H) &lt; + & gt ; . C 21 H 21 N 5 O 4 Theoretical: C, 61.91; H, 5.20; N, 17.19. Found: C, 61.57; H, 5.32; N, 17.29.

실시예 21Example 21

(S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[1-(2-히드록시에틸)벤즈이미다졸-2-일]메틸]아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산의 제조(S) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[[1- (2-hydroxyethyl) benzimidazol-2-yl] methyl] amino] carbonyl] -Oxo-lH-l, 4-benzodiazepin-2-acetic acid

a) 에틸 2-[[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노]아세테이트a) Ethyl 2 - [[(benzimidazol-2-yl) methyl] amino] acetate

건조 DMF (60 ml) 중의 2-아미노메틸벤즈이미다졸 디히드로클로라이드 히드레이트 (4.0 g, 18.1736 mmol), NaHCO3(7.63 g, 90.868 mmol) 및 에틸 2-브로모아세테이트 (4.55 g, 27.2603 mmol)의 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반시킨 후, 농축하였다. 잔류물을 H2O에 용해시킨 후, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO4상에 건조하고, 농축하고, 실리카 겔 플래시 칼럼 크로마토그래피 (5 % MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 표제 화합물 (0.50 g, 12 %)을 갈색 오일로 얻었다.1H NMR (250 MHz, (CDCl3) δ 1.95 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 4.50 (m, 4H), 7.25 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.73 (m, 1H).Dry DMF (60 ml) 2-aminomethyl-benzimidazole dihydrochloride hydrate of (4.0 g, 18.1736 mmol), NaHCO 3 (7.63 g, 90.868 mmol) and ethyl 2-bromoacetate (4.55 g, 27.2603 mmol) Was stirred at room temperature for 24 hours and then concentrated. The residue was dissolved in H 2 O and extracted with CH 2 Cl 2 . The organic extracts were dried over MgSO 4 , concentrated and purified by silica gel flash column chromatography (5% MeOH / CH 2 Cl 2 ) to give the title compound (0.50 g, 12%) as a brown oil. 1 H NMR (250 MHz, ( CDCl 3) δ 1.95 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 4.50 (m, 4H), 7.25 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.73 (m , 1H).

b) 메틸 (S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[1-(2-아세틸옥시에틸)벤즈이미다졸-2-일]메틸]아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트yl) methyl] amino] carbonyl] -4- (4-methylpiperazin-1- Methyl-3-oxo-lH-l, 4-benzodiazepin-2-acetate

4-[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노부티로니트릴 대신에 에틸 2-[[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노]아세테이트를 사용하는 것만 제외하면, 실시예 18(b)의 공정에 따라서, 표제 화합물 (0.251 g, 78.5 %)을 백색 고체로 얻었다.1H NMR (250 MHz, (CDCl3) δ 1.95 (s, 3H), 2.66 (dd, J=16.4, 3.5 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 3.05 (dd, J=16.4, 3.5 Hz, 1H), 3.60 (d, J=16 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.45 (d, J=5.9 Hz, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.92 (t, J=5.9 Hz, 2H), 5.10 (m, 1H), 5.40 (d, J=16 Hz, 1H), 6.49 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.32 (m, 3H), 7.60 (m, 2H), 7.71 (m, 1H), 8.15 (t, J=5.3 Hz, 1H).Except that ethyl 2 - [[(benzimidazol-2-yl) methyl] amino] acetate was used in place of 4 - [(benzimidazol-2-yl) methyl] aminobutyronitrile. Following the procedure of b), the title compound (0.251 g, 78.5%) was obtained as a white solid. 1 H NMR (250 MHz, ( CDCl 3) δ 1.95 (s, 3H), 2.66 (dd, J = 16.4, 3.5 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 3.05 (dd, J = 16.4, 3.5 Hz J = 5.9 Hz, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.92 (t, J = 5.9 Hz, (M, 2H), 5.10 (m, 1H), 5.40 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.3 Hz, (m, 1 H), 8.15 (t, J = 5.3 Hz, 1 H).

c) (S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[1-(2-히드록시에틸)벤즈이미다졸-2-일]메틸]아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산c) Preparation of (S) -2,3,4,5-tetrahydro-7- [[1- (2-hydroxyethyl) benzimidazol-2- yl] methyl] amino] carbonyl] -3-oxo-lH-l, 4-benzodiazepin-2-acetic acid

THF (5 ml)중에 메틸 (S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[[1-(2-아세틸옥시에틸)벤즈이미다졸-2-일]메틸]아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트 (0.241 g, 0.475 mmol)의 교반된 부분 현탁액에 1.0 N LiOH (1.4 ml, 1.425 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반시킨 후, 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 물에 용해시키고, AcOH를 사용하여 pH 4로 산성화하였다. 회백색 고체를 여과하고, 아세톤과 함께 분쇄하여 표제 화합물 (0.16 g, 75 %)을 백색 고체로 얻었다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 2.54 (dd, J=16.4, 3.5 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 3.05 (dd, J=16.4, 3.5 Hz, 1H), 3.60 (d, J=16 Hz, 1H), 4.45 (d, J=5.9 Hz, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.92 (t, J=5.9 Hz, 2H), 5.10 (m, 1H), 5.40 (d, J=16 Hz, 1H), 6.49 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.32 (m, 3H), 7.60 (m, 2H), 7.71 (m, 1H), 8.15 (t, J=5.3 Hz, 1H); MS (ES) m/e 452 (M+H)+. C23H25N5O5·0.75 H2O 이론치: C, 59.71; H, 5.72; N, 15.14. 실측치 C, 59.65, H, 5.70; N, 14.88.To a solution of methyl (S) -2,3,4,5-tetrahydro-7- [[[[1- (2-acetyloxyethyl) benzimidazol- Was added 1.0 N LiOH (1.4 ml, 1.425 mmol) to a stirred, partial suspension of 4-methyl-3-oxo-lH-l, 4- benzodiazepine-2-acetate (0.241 g, 0.475 mmol) After stirring overnight at room temperature, the mixture was concentrated. The residue was dissolved in water and acidified to pH 4 using AcOH. The off-white solid was filtered and triturated with acetone to give the title compound (0.16 g, 75%) as a white solid. 1 H NMR (400 MHz, DMSO -d 6): δ 2.54 (dd, J = 16.4, 3.5 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 3.05 (dd, J = 16.4, 3.5 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.92 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.32 (m, 3H), 7.60 5.3 Hz, 1H); MS (ES) m / e 452 (M + H) &lt; + & gt ; . C 23 H 25 N 5 O 5 0.75 H 2 O Theoretical: C, 59.71; H, 5.72; N, 15.14. Found C, 59.65, H, 5.70; N, 14.88.

실시예 22Example 22

(±)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[N-(벤즈이미다졸-2-일)메틸-N-[[4-(2-카르복시벤조일)아미노]부틸]아미노]카르보닐]-3-옥소-4-(2-페닐에틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산의 제조Amino] butyl] amino] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin- Carbonyl] -3-oxo-4- (2-phenylethyl) -1H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid

a) 4-[[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노]부틸프탈이미드a) 4 - [[(Benzimidazol-2-yl) methyl] amino] butylphthalimide

건조 DMF (250 ml) 중의 2-아미노메틸벤즈이미다졸 디히드로클로라이드 히드레이트 (22.10 g, 100.7269 mmol), NaHCO3(42.40 g, 503.6347 mmol) 및 브로모부틸프탈이미드 (34.10 g, 120.8723 mmol)의 혼합물을 6 시간 동안 100 내지 110 ℃로 가열한 후, 냉각 및 농축하였다. 잔류물을 물에 용해시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO4상에서 건조하고, 농축하고, 실리카 겔 플래시 칼럼 크로마토그래피 (5 % MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 표제 화합물 (10.8 g, 31 %)을 갈색 발포체로 얻었다.1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 1.65 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 2.75 (t, J=8.9 Hz, 2H), 3.78 (t, J=8.9 Hz, 2H), 4.17 (s, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.72 (m, 2H), 7.88 (m, 2H).2-Aminomethylbenzimidazole dihydrochloride hydrate (22.10 g, 100.7269 mmol), NaHCO 3 (42.40 g, 503.6347 mmol) and bromobutyl phthalimide (34.10 g, 120.8723 mmol) in dry DMF (250 ml) Was heated to 100-110 &lt; 0 &gt; C for 6 hours, then cooled and concentrated. The residue was dissolved in water and extracted with CH 2 Cl 2 . The organic extract was dried over MgSO 4 , concentrated and purified by silica gel flash column chromatography (5% MeOH / CH 2 Cl 2 ) to give the title compound (10.8 g, 31%) as a brown foam. 1 H NMR (250 MHz, CDCl 3) δ 1.65 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 2.75 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 4.17 (s, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.72 (m, 2H), 7.88 (m, 2H).

b) 메틸 (±)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[N-(벤즈이미다졸-2-일)메틸-N-[[4-(프탈이미도)부틸]아미노]카르보닐]-3-옥소-4-(2-페닐에틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트b) Preparation of methyl (±) -2,3,4,5-tetrahydro-7- [[N- (benzimidazol- Carbonyl] -3-oxo-4- (2-phenylethyl) -1H-1,4-benzodiazepine-

건조 CH3CN (30 ml) 중의 4-[[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노]부틸프탈이미드 (1.75 g, 5.0525 mmol), 메틸 (±)-2,3,4,5-테트라히드로-7-카르복시-3-옥소-4-(2-페닐에틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트 (1.61 g, 4.2104 mmol), HOBt·H2O (0.69 g, 5.0525 mmol), 및 i-Pr2NEt (1.10 g, 8.4209 mmol)의 교반 혼합물에 EDC (1.50 g, 5.0525 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 24 시간 동안 교반 후, 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 물에 용해시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 추출물을 NaHCO3포화용액 및 염수로 차례로 세척하고, MgSO4상에서 건조, 농축하고, 실리카 겔 플래시 칼럼 크로마토그래피 (5 % MeOH/CH2Cl2)로 정제하고, 표제 화합물 (2.85 g, 95 %)을 황색 발포체로 얻었다.1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 160 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.85 (dd, J=16.4, 3.5 Hz, 1H), 3.55 (m, 4H), 3.65 (s, 3H), 4.00 (d, J=16.0 Hz, 1H), 4.18 (q, J=8.9 Hz, 2H), 4.75 (s, 2H), 5.15 (m, 1H), 5.45 (d, J=16.0 Hz, 1H), 6.23 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.57 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.20 (m, 7H), 7.55 (m, 4H), 7.90 (m, 4H).4 in dry CH 3 CN (30 ml) - [[( benzimidazol-2-yl) methyl] amino] butyl phthalimide (1.75 g, 5.0525 mmol), methyl (±) -2,3,4,5 (1.61 g, 4.2104 mmol), HOBt.H 2 O (0.69 g, 5.0525 mmol) and 2- bromo-4- mmol), and i-Pr 2 NEt (1.10 g, 8.4209 mmol) in DMF (5 mL) was added EDC (1.50 g, 5.0525 mmol). After stirring at room temperature for 24 hours, the mixture was concentrated. The residue was dissolved in water and extracted with CH 2 Cl 2 . The organic extracts were washed sequentially with a saturated solution of NaHCO 3 and brine, dried over MgSO 4 , concentrated and purified by silica gel flash column chromatography (5% MeOH / CH 2 Cl 2 ) to give the title compound (2.85 g, 95% ) As a yellow foam. 1 H NMR (250 MHz, DMSO -d 6) δ 160 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.85 (dd, J = 16.4, 3.5 Hz, 1H), 3.55 (m, 4H), 3.65 ( J = 16.0 Hz, 2H), 4.75 (s, 3H), 4.00 (d, J = (D, J = 7.6 Hz, 1H), 7.20 (m, 7H), 7.55 (m, 4H), 7.90 (m, 4H).

c) 메틸 (±)-테트라히드로-7-[[N-[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]-N-(4-아미노부틸)아미노]카르보닐]-3-옥소-4-(2-페닐에틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트c) Preparation of methyl (±) -tetrahydro-7 - [[N - [(benzimidazol-2-yl) methyl] -N- (4- aminobutyl) amino] carbonyl] 2-phenylethyl) -1H-1,4-benzodiazepine-2-acetate

MeOH (5 ml) 중의 메틸 (±)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[N-(벤즈이미다졸-2-일)메틸-N-[[4-(프탈이미도)부틸]아미노]카르보닐]-3-옥소-4-(2-페닐에틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트 (0.50 g, 0.7015 mmol) 및 히드라진 (0.07 g, 2.1045 mmol) 혼합물을 6 시간 동안 환류시킨 후, 냉각 및 농축하였다. 잔류물을 물에 용해시키고, 6 N HCl로 pH 2로 산성화하고,여과하여 백색 고체를 제거하였다. 이 고체를 폐기하였다. 수성 여액을 EtOAc로 추출하고, EtOAc 층을 폐기하였다. 수층을 Na2CO3를 사용해 pH 9로 염기화하고, CHCl3로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4상에서 건조하고, 농축하여 표제 화합물 (0.41 g, 89 %)을 회백색 고체로 얻었다.1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 1.47 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 2.65 (m, 5H), 2.85 (dd, J=16.3, 5.9 Hz, 1H), 3.65 (s, 7H), 4.05 (d, J=16.0 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 5.15 (m, 1H), 5.45 (d, J=16, 1H), 6.65 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.25 (m, 6H), 7.41 (s, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.85 (m, 2H).To a solution of methyl (±) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[N- (benzimidazol-2-yl) methyl] -N - [[4- (phthalimido) (0.50 g, 0.7015 mmol) and hydrazine (0.07 g, 2.1045 mmol) in anhydrous THF (5 mL) After refluxing for 6 hours, it was cooled and concentrated. The residue was dissolved in water, acidified to pH 2 with 6 N HCl, and filtered to remove the white solid. This solid was discarded. The aqueous filtrate was extracted with EtOAc and the EtOAc layer was discarded. The aqueous layer using Na 2 CO 3 was a base to pH 9 screen, and extracted with CHCl 3. Dry the organic layer over MgSO 4, and concentrated to give the title compound (0.41 g, 89%) as an off-white solid. 1 H NMR (250 MHz, DMSO -d 6) δ 1.47 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 2.65 (m, 5H), 2.85 (dd, J = 16.3, 5.9 Hz, 1H), 3.65 ( (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 5.15 , 7.25 (m, 6H), 7.41 (s, IH), 7.60 (m, 2H), 7.85 (m, 2H).

d) (±)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[N-(벤즈이미다졸-2-일)메틸-N-[[4-(2-카르복시벤조일)아미노]부틸]아미노]카르보닐]-3-옥소-4-(2-페닐에틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산d) Preparation of (±) -2,3,4,5-tetrahydro-7- [[N- (benzimidazol- Amino] carbonyl] -3-oxo-4- (2-phenylethyl) -1H-1,4-benzodiazepine-

THF 중의 메틸 (±)-테트라히드로-7-[[N-(벤즈이미다졸-2-일)메틸]-N-(4-아미노부틸)아미노]카르보닐]-3-옥소-4-(2-페닐에틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트 (0.34 g, 0.47 mmol)의 교반 용액에 1.0 N LiOH (1.2 ml)를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반하고, 혼합물을 농축하고, 잔류물을 AcOH로 산성화하여 pH를 4로 맞췄다. 고체를 여과하고, 아세톤/에테르와 함께 분쇄하고, 표제 화합물 (0.130 g, 39 %)을 백색 고체로 얻었다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.47 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 2.54 (dd, J=16.3, 3.5 Hz, 1H), 2.65 (m, 2H), 2.85 (dd, J=16.3, 5.9 Hz, 1H), 3.20 (m, 2H), 3.75 (m, 4H), 4.05 (d, J=16.0 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 5.15 (m, 1H), 5.45 (d, J=16, 1H), 6.65 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.25 (m, 6H), 7.41 (s, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.85 9m, 2H); IR (KBr) 3400, 3326, 3100-3000, 1721, 1637, 1626, 1616, 1607, 1300, 750, 694 cm-1; MS (ES) m/e 717 (M+H)+. C40H38N6O8·3 H2O 이론치: C, 63.56; H, 5.87; N, 11.12. 실측치: C, 63.56; H, 5.83; N, 11.04.Amino] carbonyl] -3-oxo-4- (2 (trifluoromethyl) -Phenylethyl) -1H-l, 4-benzodiazepine-2-acetate (0.34 g, 0.47 mmol) in THF (10 mL) was added 1.0 N LiOH (1.2 mL). The mixture was stirred overnight at room temperature, the mixture was concentrated, and the pH was adjusted to 4 by acidifying the residue with AcOH. The solid was filtered and triturated with acetone / ether to give the title compound (0.130 g, 39%) as a white solid. 1 H NMR (400 MHz, DMSO -d 6) δ 1.47 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 2.54 (dd, J = 16.3, 3.5 Hz, 1H), 2.65 (m, 2H), 2.85 ( 2H), 5.15 (m, 1H, d, J = 16.3, 5.9 Hz, 1H), 3.20 (m, 2H), 3.75 ), 5.45 (d, J = 16, IH), 6.65 (d, J = 7.6 Hz, IH), 7.25 (m, 6H), 7.41 (s, ); IR (KBr) 3400, 3326, 3100-3000, 1721, 1637, 1626, 1616, 1607, 1300, 750, 694 cm -1 ; MS (ES) m / e 717 (M + H) &lt; + & gt ; . C 40 H 38 N 6 O 8 .3H 2 O Theoretical: C, 63.56; H, 5.87; N, 11.12. Found: C, 63.56; H, 5.83; N, 11.04.

실시예 23Example 23

(±)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[N-(벤즈이미다졸-2-일)메틸]-N-[[4-(4-아지도-2-히드록시벤조일)아미노]카르보닐]-3-옥소-4-(2-페닐에틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산의 제조(-) - 2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[N- (benzimidazol-2- yl) methyl] -N - [[4- (4-azido- ) Amino] carbonyl] -3-oxo-4- (2-phenylethyl) -1H-1,4-benzodiazepin-

a) 메틸 (±)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[N-(벤즈이미다졸-2-일)메틸]-N-[[4-(4-아지도-2-히드록시벤조일)아미노]카르보닐]-3-옥소-4-(2-페닐에틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트a) Methyl (±) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[N- (benzimidazol- Hydroxybenzoyl) amino] carbonyl] -3-oxo-4- (2-phenylethyl) -1H-1,4- benzodiazepine-

건조 2 : 1 CH3CN/DMF (10 ml) 중의 메틸 (±)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[N-(벤즈이미다졸-2-일)메틸-N-[[4-(프탈이미도)부틸]아미노]카르보닐]-3-옥소-4-(2-페닐에틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트 (0.409 g, 0.702 mmol), 4-아지도살리실산-N-히드록시숙신이미드 에스테르 (0.194 g, 0.702 mmol) 및 i-Pr2NEt (0.272 g, 2.106 mmol)의 혼합물에 EDC (0.25 g, 0.8424 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 24 시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 물에 용해시키고, 교반 및 여과하여 건조한 후, 표제 화합물 (0.204 g, 39 %)을 회백색 고체로 얻었다.1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 1.40 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 2.65 (m, 3H), 2.75 (dd, J=16.3, 5.9 Hz, 1H), 3.20 (m, 2H), 3.51 (m, 4H), 3.65 (m, 3H), 3.95 (d, J=16 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 5.12 (m, 1H), 5.37 (d, J=16 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.55 (m, 3H), 7.20 (m, 8H), 7.55 (m, 3H), 7.85 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.75 (s, 1H).Dry 2: 1 CH 3 CN / DMF (10 ml) methyl (±) -2,3,4,5- tetrahydro of -7 - [[N- methyl -N- (benzimidazol-2-yl) [ (0.409 g, 0.702 mmol), 4- (2-phenylethyl) -1H-1,4-benzodiazepine- EDC (0.25 g, 0.8424 mmol) was added to a mixture of aziricillan-N-hydroxysuccinimide ester (0.194 g, 0.702 mmol) and i-Pr 2 NEt (0.272 g, 2.106 mmol). After stirring at room temperature for 24 hours, the mixture was concentrated. The residue was dissolved in water, stirred and filtered to dryness to give the title compound (0.204 g, 39%) as an off-white solid. 1 H NMR (250 MHz, DMSO -d 6) δ 1.40 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 2.65 (m, 3H), 2.75 (dd, J = 16.3, 5.9 Hz, 1H), 3.20 ( (m, 2H), 3.51 (m, 4H), 3.65 (m, 3H), 3.95 (d, J = 16 Hz, = 16 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.55 (m, 3H), 7.20 (m, 8H), 7.55 (m, 3H), 7.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , &Lt; / RTI &gt; 1H), 8.75 (s, 1H).

b) (±)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[N-(벤즈이미다졸-2-일)메틸]-N-[[4-(4-아지도-2-히드록시벤조일)아미노]카르보닐]-3-옥소-4-(2-페닐에틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산b) (짹) -2,3,4,5-Tetrahydro-7 - [[N- (benzimidazol- Carbonyl] -3-oxo-4- (2-phenylethyl) -1H-1,4-benzodiazepine-

실시예 22(d)의 공정에 따라서, 메틸 (±)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[N-(벤즈이미다졸-2-일)메틸]-N-[[4-(4-아지도-2-히드록시벤조일)아미노]카르보닐]-3-옥소-4-(2-페닐에틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트를 감화시키고, 표제 화합물 (0.100 g, 50 %)을 백색 고체로 얻었다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.40 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 2.65 (m, 3H), 2.75 (dd, J=16.3, 5.9 Hz, 1H), 3.20 (m, 2H), 3.51 (m, 4H), 3.95 (d, J=16 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 5.12 (m, 1H), 5.37 (d, J=16 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.55 (m, 3H), 7.20 (m, 8H), 7.55 (m, 3H), 7.85 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.75 (s, 1H); MS (ES) m/e 730 (M+H)+. C39H39N9O6·2.5H20 이론치: C, 60.46; H, 5.72; N, 16.27. 실측치: C, 60.46; H, 5.43; N, 15.90.According to the procedure of Example 22 part (d), methyl (±) -2,3,4,5-tetrahydro-7- [[N- (benzimidazol- - (4-azido-2-hydroxybenzoyl) amino] carbonyl] -3-oxo-4- (2- phenylethyl) -1H-1,4-benzodiazepine- 0.100 g, 50%) as a white solid. 1 H NMR (400 MHz, DMSO -d 6) δ 1.40 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 2.65 (m, 3H), 2.75 (dd, J = 16.3, 5.9 Hz, 1H), 3.20 ( J = 16 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 5.12 (m, 1H), 5.37 (d, (D, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 8.75 (m, 3H) , 1H); MS (ES) m / e 730 (M + H) &lt; + & gt ; . C 39 H 39 N 9 O 6? 2.5 H 20 Theoretical: C, 60.46; H, 5.72; N, 16.27. Found: C, 60.46; H, 5.43; N, 15.90.

실시예 24Example 24

2,3,4,5-테트라히드로-7-[[N-[(벤즈이미다졸-2-일)메틸-N-[[[(+)-바이오티노일]아미노]부틸]아미노]카르보닐]-3-옥소-4-(2-페닐에틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-(2RS)-아세트산의 제조Amino] carbonyl] amino] carbonyl] amino] carbonyl] amino] ] -3-oxo-4- (2-phenylethyl) -1H-1,4-benzodiazepine- (2RS)

a) 메틸 2,3,4,5-테트라히드로-7-[[N-[(벤즈이미다졸-2-일)메틸-N-[[[(+)-바이오티노일]아미노]부틸]아미노]카르보닐]-3-옥소-4-(2-페닐에틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-(2RS)-아세테이트a) Preparation of methyl 2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[N - [(benzimidazol-2-yl) methyl] -N - [[ ] Carbonyl] -3-oxo-4- (2-phenylethyl) -1H-1,4-benzodiazepine- (2RS)

1 : 2 DMF/CH3CN (12 ml) 중의 메틸 (±)-테트라히드로-7-[[N-[벤즈이미다졸-2-일)메틸-N-(4-아미노부틸)아미노]카르보닐]-3-옥소-4-(2-페닐에틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트 (0.40 g, 0.6865 mmol), (+)-바이오틴 (0.17 g, 0.6865 mmol), HOBt·H2O (0.11 g, 0.8239 mmol) 및 i-Pr2NEt (0.18 g, 1.3730 mmol)의 혼합물에 EDC (0.25 g, 0.8239 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 24 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 물에 용해시키고, CHCl3으로 추출하였다. 유기 추출물을 NaHCO3포화용액 및 염수로 차례로 세척했고, MgSO4상에서 건조하고, 농축하였으며, 이를 실리카 겔 플래시 칼럼 크로마토그래피 (10 % MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 표제 화합물 (0.24 g, 44 %)을 황색 발포체로 얻었다.1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (m, 2H), 1.60 (m, 4H), 2.05 (t, J=8.9 Hz, 2H);, 2.60 (m, 3H), 2.68 (dd, J=16.3, 5.9 Hz, 1H), 3.10 (m, 4H), 3.45 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 4.01 (d, J=16 Hz, 1H), 4.12 (t, J=8.9 Hz, 1H), 4.30 (t, J=8.9 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 5.10 (m, 1H), 5.45 (d, J=16 Hz, 1H), 6.20 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.40 (d, J=8.9 Hz, 2H), 6.55 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.25 (m, 9H), 7.45 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.70 (t, J=8.6 Hz, 1H).1: 2 DMF / CH 3 CN-methyl-of (12 ml) (±) - tetrahydro -7 - [[N- [benzimidazol-2-yl) methyl -N- (4- aminobutyl) amino] carbonyl (0.40 g, 0.6865 mmol), (+) - biotin (0.17 g, 0.6865 mmol), HOBt 占 H EDC (0.25 g, 0.8239 mmol) was added to a mixture of 2- O (0.11 g, 0.8239 mmol) and i-Pr 2 NEt (0.18 g, 1.3730 mmol). After stirring at room temperature for 24 hours, the mixture was concentrated. The residue was dissolved in water and extracted with CHCl 3. The organic extracts were washed sequentially with saturated NaHCO 3 solution and brine, dried over MgSO 4 , concentrated and purified by silica gel flash column chromatography (10% MeOH / CH 2 Cl 2 ) to afford the title compound (0.24 g, 44 %) As a yellow foam. 1 H NMR (250 MHz, DMSO -d 6) δ 1.30 (m, 2H), 1.60 (m, 4H), 2.05 (t, J = 8.9 Hz, 2H) ;, 2.60 (m, 3H), 2.68 (dd 2H), 3.60 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 4.01 (d, J = 16 Hz, 1H) , 4.12 (t, J = 8.9 Hz, IH), 4.30 (t, J = 8.9 Hz, IH), 4.78 (s, 2H), 5.10 , 6.20 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.55 (m, 1 H), 7.70 (t, J = 8.6 Hz, 1 H).

b) 2,3,4,5-테트라히드로-7-[[N-[(벤즈이미다졸-2-일)메틸-N-[[[(+)-바이오티노일]아미노]부틸]아미노]카르보닐]-3-옥소-4-(2-페닐에틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-(2RS)-아세트산amino] butyl] amino] - &lt; RTI ID = 0.0 &gt; thiophen-2- Carbonyl] -3-oxo-4- (2-phenylethyl) -1H-1,4-benzodiazepine- (2RS)

1 : 2 THF/MeOH (6 ml) 중의 메틸 2,3,4,5-테트라히드로-7-[[N-[(벤즈이미다졸-2-일)메틸-N-[[[(+)-바이오티노일]아미노]부틸]아미노]카르보닐]-3-옥소-4-(2-페닐에틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-(2RS)-아세테이트 (0.24 g, 0.2967 mmol)의 교반 용액에 1.0 LiOH (0.44 ml)를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 물에 용해시키고, AcOH로 산성화하여 pH를 4로 조절하였다. 회백색 고체를 여과하고, 고온의 아세톤과 함께 분쇄하여, 표제 화합물 (0.160 g, 68 %)을 백색 고체로 얻었다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 1.30 (m, 2H), 1.60 (m, 4H), 2.05 (t, J=8.9 Hz, 2H), 2.60 (m, 3H), 2.68 (dd, J=16.3, 5.9 Hz, 1H), 3.10 (m, 4H), 3.45 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 4.01 (d, J=16 Hz, 1H), 4.12 (t, J=8.9 Hz, 1H), 4.30 (t, J=8.9 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 5.10 (m, 1H), 5.45 (d, J=16 Hz, 1H), 6.20 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.40 (d, J=8.9 Hz, 2H), 6.55 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.25 (m, 9H), 7.45 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.70 (t, J=8.6 Hz, 1H); MS (ES) m/e 795 (M+H)+. C42H50N8O6S·1.75H20 이론치: C, 61.04; H, 6.52; N, 13.56. 실측치: C, 60.89; H, 6.24; N, 13.31.Methyl-N - [[[(+) - 1 -methyl- lH-indol- (2RS) -acetate (0.24 g, 0.2967 mmol) in dichloromethane (5 mL) was added to a stirred solution of 4-amino-2- Was added 1.0 LiOH (0.44 ml). After stirring overnight at room temperature, the mixture was concentrated. The residue was dissolved in water and acidified with AcOH to adjust the pH to 4. The off-white solid was filtered and triturated with hot acetone to give the title compound (0.160 g, 68%) as a white solid. 1 H NMR (400 MHz, DMSO -d 6) d 1.30 (m, 2H), 1.60 (m, 4H), 2.05 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 2.60 (m, 3H), 2.68 (dd, J = 16.3, 5.9 Hz, 1H), 3.10 (m, 4H), 3.45 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 4.01 J = 8.9 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 5.10 (m, 1H), 5.45 1H), 7.45 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 6.40 (d, J = 8.9 Hz, 2H) 7.70 (t, J = 8.6 Hz, 1 H); MS (ES) m / e 795 (M + H) &lt; + & gt ; . C 42 H 50 N 8 O 6 S · 1.75 H 20 Theoretical Value: C, 61.04; H, 6.52; N, 13.56. Found: C, 60.89; H, 6.24; N, 13.31.

실시예 25Example 25

(±)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[N-[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]-N-(4-아미노부틸)아미노]카르보닐]-3-옥소-4-(2-페닐에틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산의 제조(4-aminobutyl) amino] carbonyl] -3- (4-fluorobenzyl) Oxo-4- (2-phenylethyl) -1H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid

a) (±)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[N-[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]-N-(4-아미노부틸)아미노]카르보닐]-3-옥소-4-(2-페닐에틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산a) Preparation of (±) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[N - [(benzimidazol- Oxo-4- (2-phenylethyl) -1H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid

실시예 24(b)의 공정에 따라서, 메틸 (±)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[N-[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]-N-(4-아미노부틸)아미노]카르보닐]-3-옥소-4-(2-페닐에틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트를 감화시켜 표제 화합물 (0.250 g, 80 %)을 회백색 고체로 얻었다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.37 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 2.52 (dd, J=3.5 Hz, 1H), 2.64 (m, 2H), 2.75 (dd, J=16.3, 5.9 Hz, 1H), 3.51 (m, 4H), 3.91 (d, J=16 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 5.05 (m, 1H), 5.37 (d, J=16 Hz, 1H), 6.53 (d, J=7.9 Hz, 2H) 7.17 (m, 7H), 7.52 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.78 (m, 1H); IR (KBr): 3386, 3100-3000, 1647, 1613, 1403, 740, 699 cm-1; MS (ES) m/e 569 (M+H)+. C32H36N6O4·2.75 H2O 이론치: C, 62.18; H, 6.77; N, 13.60. 실측치: C, 62.11; H, 6.68; N, 13.57.According to the procedure of Example 24 (b), methyl (±) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[N - [(benzimidazol- (0.250 g, 80%) was converted to an off-white solid as an off-white solid by subjecting the title compound (0.250 g, 80%) to an amorphous solid . 1 H NMR (400 MHz, DMSO -d 6) δ 1.37 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 2.52 (dd, J = 3.5 Hz, 1H), 2.64 (m, 2H), 2.75 (dd, J = 16.3, 5.9 Hz, 1H), 3.51 (m, 4H), 3.91 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.98 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 7.9 Hz, 2H) 7.17 (m, 7H), 7.52 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.78 (m, 1H); IR (KBr): 3386, 3100-3000, 1647, 1613, 1403, 740, 699 cm &lt; -1 & gt ;; MS (ES) m / e 569 (M + H) &lt; + & gt ; . C 32 H 36 N 6 O 4 · 2.75 H 2 O Theoretical: C, 62.18; H, 6.77; N, 13.60. Found: C, 62.11; H, 6.68; N, 13.57.

실시예 26Example 26

(±)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[N-[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]-N-[[4-(4-아지도-3-요오도-2-히드록시벤조일)아미노]부틸]아미노]카르보닐]-3-옥소-4-(2-페닐에틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산의 제조(-) - 2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[N - [(benzimidazol- Amino] butyl] amino] carbonyl] -3-oxo-4- (2-phenylethyl) -1H-1,4-benzodiazepine-

a) 3-요오도-4-아지도살리실산-N-히드록시숙신이미드 에스테르a) 3-Iodo-4-azido salicylic acid-N-hydroxysuccinimide ester

CHCl3(10 ml) 중의 4-아지도살리실산 N-히드록시숙신이미드 에스테르 (0.500 g, 1.8103 mmol) 및 트리플루오로아세테이트는 (0.44 g, 1.9913 mmol)의 교반 혼합물에 요오드 (0.510 g, 1.9913 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반시킨 후, 반응물을 여과하고 고체 침전물을 제거하였다. 여액을 물, NaHCO3포화용액 및 염수로 차례로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 농축하여 표제 화합물 (0.703 g, 97 %)을 명자주색 고체로 얻었다.1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 2.98 (s, 4H), 6.83 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J=7.6 Hz, 1H).To a stirred mixture of 4-azidicarboxylic acid N-hydroxysuccinimide ester (0.500 g, 1.8103 mmol) and trifluoroacetate in CHCl 3 (10 ml) was added iodine (0.510 g, 1.9913 mmol) mmol). After stirring overnight at room temperature, the reaction was filtered and the solid precipitate was removed. The filtrate was washed sequentially with water, saturated NaHCO 3 solution and brine, dried over MgSO 4 and concentrated to give the title compound (0.703 g, 97%) as a light purple solid. 1 H NMR (250 MHz, CDCl 3) δ 2.98 (s, 4H), 6.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H).

b) 메틸 (±)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[N-[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]-N-[[4-(4-아지도-3-요오도-2-히드록시벤조일)아미노]부틸]아미노]카르보닐]-3-옥소-4-(2-페닐에틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트b) Methyl (+) - 2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[N - [(benzimidazol- Amino] carbonyl] -3-oxo-4- (2-phenylethyl) -1H-1,4-benzodiazepine-2-acetate

4-[[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노]부틸프탈이미드 대신에 3-요오도-4-아지도살리실산-N-히드록시숙신이미드 에스테르를 사용하는 것만 제외하면, 실시예 22(b)의 공정에 따라서 표제 화합물 (0.312 g, 56 %)을 황색 발포체로 제조하였다.1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 1.42 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 2.52 (dd, J=16.3, 3.5 Hz, 1H), 2.63 (m, 2H), 2.79 (dd, J=16.3, 5.9 Hz, 1H), 3.25 (s, 2H), 3.55 (m, 6H), 3.65 (s, 3H), 3.95 (d, J=16 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 5.02 (m, 1H), 5.35 (d, J=16 Hz, 1H), 6.14 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.52 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.86 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.25 (m, 10H), 7.51 (s, 2H), 7.90 (d, J=7.9 Hz, 1H), 9.01 (s, 1H).Except that 3-iodo-4-azido salicylic acid-N-hydroxysuccinimide ester was used instead of 4 - [[(benzimidazol-2-yl) methyl] amino] butyl phthalimide According to the procedure of Example 22 (b) the title compound (0.312 g, 56%) was prepared as yellow foam. 1 H NMR (250 MHz, DMSO -d 6) δ 1.42 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 2.52 (dd, J = 16.3, 3.5 Hz, 1H), 2.63 (m, 2H), 2.79 ( (d, J = 16.3, 5.9 Hz, 1H), 3.25 (s, 2H), 3.55 (m, 6H), 3.65 ), 5.02 (m, 1H), 5.35 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 5.3 Hz, 1H) = 7.9 Hz, 1H), 7.25 (m, 10H), 7.51 (s, 2H), 7.90 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 9.01 (s, 1H).

c) (±)-테트라히드로-7-[[N-[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]-N-[[4-(4-아지도-3-요오도-2-히드록시벤조일)아미노]부틸]아미노]카르보닐]-3-옥소-4-(2-페닐에틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산c) Preparation of (±) -tetrahydro-7 - [[N - [(benzimidazol-2-yl) methyl] -N - [[4- (4-azido- ) Amino] butyl] amino] carbonyl] -3-oxo-4- (2-phenylethyl) -1H-1,4-benzodiazepine-

실시예 22(c)의 공정에 따라서, 메틸 (±)-테트라히드로-7-[[N-[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]-N-[[4-(4-아지도-3-요오도-2-히드록시벤조일)아미노]부틸]아미노]카르보닐]-3-옥소-4-(2-페닐에틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트를 감화하였다. 실리카 겔 플래시 칼럼 크로마토그래피 (0.5, 0.5, 9.5 AcOH/MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 표제 화합물 (0.170 g, 58 %)을 회백색 고체로 얻었다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.42 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 2.52 (dd, J=16.3, 3.5 Hz, 1H), 2.63 (m, 2H), 2.79 (dd, J=16.3, 5.9 Hz, 1H), 3.25 (s, 2H), 3.55 (m, 6H), 3.95 (d, 16, 1H), 4.75 (s, 2H), 5.02 (m, 1H), 5.35 (d, J=16 Hz, 1H), 6.14 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.52 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.86 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.25 (m, 10H), 7.51 (s, 2H), 7.90 (d, J=7.9 Hz, 1H), 9.01 (s, 1H); MS (ES) m/e 856 (M+H)+; IR (KBr): 3360, 3100-3000, 2116, 1704, 1643, 1610, 1586, 1477, 1305, 1274, 766, 700 cm-1. C39H38IN9O6·4.5H20 이론치: C, 50.01; H, 5.06; N, 13.46. 실측치: C, 50.19; H, 5.01; N, 13.12.Yl) methyl] -N - [[4- (4-azido-pyridin-2-yl) 2-hydroxybenzoyl) amino] butyl] amino] carbonyl] -3-oxo-4- (2-phenylethyl) -1H-1,4-benzodiazepine-2-acetate. Purification by silica gel flash column chromatography (0.5, 0.5, 9.5 AcOH / MeOH / CH 2 Cl 2 ) gave the title compound (0.170 g, 58%) as an off-white solid. 1 H NMR (400 MHz, DMSO -d 6) δ 1.42 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 2.52 (dd, J = 16.3, 3.5 Hz, 1H), 2.63 (m, 2H), 2.79 ( (d, J = 16.3, 5.9 Hz, 1H), 3.25 (s, 2H), 3.55 (m, 6H), 3.95 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.25 (m, &lt; RTI ID = 0.0 & , 10H), 7.51 (s, 2H), 7.90 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 9.01 (s, 1H); MS (ES) m / e 856 (M + H) &lt; + &gt;; IR (KBr): 3360, 3100-3000, 2116, 1704, 1643, 1610, 1586, 1477, 1305, 1274, 766, 700 cm -1 . C 39 H 38 IN 9 O 6? 4.5 H 20 Theoretical: C, 50.01; H, 5.06; N, 13.46. Found: C, 50.19; H, 5.01; N, 13.12.

실시예 27Example 27

5-[[[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]-1H-벤즈이미다졸-2-아미노아세트산의 제조Preparation of 5 - [[[(benzimidazol-2-yl) methyl] methylamino] carbonyl] -1H-benzimidazole-

a) 메틸 5-[[[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]-1H-벤즈이미다졸-2-아미노아세테이트a) Methyl 5 - [[[(benzimidazol-2-yl) methyl] methylamino] carbonyl] -1H-benzimidazole-

실온에서 무수 DMF (8 ml) 중의 메틸 5-카르복시-벤즈이미다졸-2-아미노아세테이트 (0.24 g, 0.96 mmol), 2-(메틸아미노메틸)벤즈이미다졸 비스-트리플루오로아세테이트 (0.56 g, 1.44 mmol), HOBt·H2O (0.19 g, 1.44 mmol) 및 EDC (0.28 g, 1.44 mmol)의 교반 용액에 디이소프로필에틸아민 (1.1 ml, 6.48 mmol)을 첨가하였다. 23 시간 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2(100 ml)로 희석하고, 5 % NaHCO3(30 ml) 및 염수 (30 ml)로 차례로 세척하였다. 건조 (MgSO4), 농축 및 실리카 겔 크로마토그래피 (10 % MeOH/CH2Cl2)로 표제 화합물 (0.16 g, 42 %)을 회백색 고체로 얻었다 : MS (ES) m/e 393.0 (M+H)+.To a solution of methyl 5-carboxy-benzimidazole-2-aminoacetate (0.24 g, 0.96 mmol), 2- (methylaminomethyl) benzimidazole bis-trifluoroacetate (0.56 g, Diisopropylethylamine (1.1 ml, 6.48 mmol) was added to a stirred solution of HOBt.H 2 O (0.19 g, 1.44 mmol) and EDC (0.28 g, 1.44 mmol). After 23 h, the reaction mixture was diluted with CH 2 Cl 2 (100 ml) and washed successively with 5% NaHCO 3 (30 ml) and brine (30 ml). Dried (MgSO 4), concentrated and purified by silica gel chromatography (10% MeOH / CH 2 Cl 2) to give the title compound (0.16 g, 42%) as an off-white solid: MS (ES) m / e 393.0 (M + H ) + .

b) 5-[[[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]-1H-벤즈이미다졸-2-아미노아세트산b) 5 - [[[(Benzimidazol-2-yl) methyl] methylamino] carbonyl] -1H-benzimidazole-

실온에서 THF (10 ml) 및 물 (10 ml) 중의 메틸 5-[[[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]-1H-벤즈이미다졸-2-아미노아세테이트 (0.16 g, 0.41 mmol)의 혼합물에 1.0 N LiOH (1.0 ml, 1.0 mmol)을 적가하였다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 회전증발을 통해 작은 부피로 농축하고, 얼음조에서 냉각한 후, 1.0 N AcOH (1.0 ml)로 중화하였다. 고체를 모으고, 냉각수로 세척하고, 공기 건조하여 표제 화합물 (0.15 g, 100 %)을 회백색 고체로 얻었다 : MS (ES) m/e 379.2 (M+H)+.To a solution of methyl 5 - [[[(benzimidazol-2-yl) methyl] methylamino] carbonyl] -1H-benzimidazole- 2-aminoacetate (0.16 mmol) in THF (10 ml) g, 0.41 mmol) was added 1.0 N LiOH (1.0 ml, 1.0 mmol) dropwise. After 1 h, the reaction mixture was concentrated by rotary evaporation to a small volume, cooled in an ice bath and neutralized with 1.0 N AcOH (1.0 ml). The solid was collected, washed with cold water and air dried to give the title compound (0.15 g, 100%) as an off-white solid: MS (ES) m / e 379.2 (M + H) &lt; + & gt ; .

실시예 28Example 28

(±)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]-4-(3,3-디메틸부틸)-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산의 제조Methyl] amino] carbonyl] -4- (3,3-dimethylbutyl) -3, 4- diazabicyclo [ -Oxo-lH-l, 4-benzodiazepin-2-acetic acid

a) 메틸 (±)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]-4-(3,3-디메틸부틸)-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트a) Methyl (±) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[[(benzimidazol-2-yl) methyl] methylamino] carbonyl] -4- (3,3- ) -3-oxo-lH-l, 4-benzodiazepin-2-acetate

실온에서 무수 DMF (8 ml) 중의 메틸 (±)-7-카르복시-4-(3,3-디메틸부틸)-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산 (0.39 g, 1.08 mmol), 2-(메틸아미노메틸)벤즈이미다졸 비스(트리플루오로아세테이트) (0.42 g, 1.08 mmol), HOBt·H2O (0.22 g, 1.62 mmol) 및 EDC (0.31 g, 1.62 mmol)의 교반 용액에 디이소프로필에틸아민 (0.94 ml, 5.4 mmol)을 첨가하였다. 23 시간 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2(100 ml)로 희석하고, 5 % NaHCO3(2 x 25 ml) 및 염수 (25 ml)로 차례로 세척하였다. 건조 (MgSO4), 농축 및 실리카 겔 크로마토그래피 (7 % MeOH/CH2Cl2)로 표제 화합물 (0.39 g, 71 %)을 백색 고체로 얻었다 : MS (ES) m/e 506.4 (M+H)+.To a solution of methyl (±) -7-carboxy-4- (3,3-dimethylbutyl) -3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H- (0.42 g, 1.08 mmol), HOBt.H 2 O (0.22 g, 1.62 mmol), benzodiazepine-2-acetic acid (0.39 g, 1.08 mmol), 2- (methylaminomethyl) benzimidazole bis (trifluoroacetate) And EDC (0.31 g, 1.62 mmol) in DMF (5 mL) was added diisopropylethylamine (0.94 mL, 5.4 mmol). After 23 h, the reaction mixture was diluted with CH 2 Cl 2 (100 ml) and washed successively with 5% NaHCO 3 (2 x 25 ml) and brine (25 ml). Dried (MgSO 4), concentrated and purified by silica gel chromatography (7% MeOH / CH 2 Cl 2) to give the title compound (0.39 g, 71%) as a white solid: MS (ES) m / e 506.4 (M + H ) + .

b) (±)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]-4-(3,3-디메틸부틸)-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산b) Preparation of (±) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[[(benzimidazol-2- yl) methyl] methylamino] carbonyl] -4- (3,3- -3-oxo-lH-l, 4-benzodiazepin-2-acetic acid

실온에서 THF (10 ml) 및 물 (10 ml) 중의 메틸 (±)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]-4-(3,3-디메틸부틸)-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트 (0.38 g, 0.75 mmol)의 혼합물에 1.0 N LiOH (1.0 ml, 1.0 mmol)을 적가하였다. 50 분 후, 반응 혼합물을 회전증발을 통해 작은 부피로 농축하고, 얼음조에서 냉각한 후, 1.0 N AcOH (2.5 ml)로 중화하였다. 고체를 모으고, 냉각수로 세척하고, 공기 건조하여 표제 화합물 (0.27 g, 73 %)을 백색 고체로 얻었다 : MS (ES) m/e 492.2 (M+H)+.To a solution of methyl (±) -2,3,4,5-tetrahydro-7- [[[(benzimidazol-2-yl) methyl] methylamino] carbaldehyde in 10 ml of THF 1.0 N LiOH (1.0 ml, 1.0 mmol) was added to a mixture of 4- (3,3-dimethylbutyl) -3-oxo-1H-1,4-benzodiazepine- . After 50 min, the reaction mixture was concentrated by rotary evaporation to a small volume, cooled in an ice bath and neutralized with 1.0 N AcOH (2.5 ml). The solid was collected, washed with cold water and air dried to give the title compound (0.27 g, 73%) as a white solid: MS (ES) m / e 492.2 (M + H) <+> .

실시예 29Example 29

(±)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노]카르보닐]-4-(3,3-디메틸부틸)-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산의 제조Methyl] amino] carbonyl] -4- (3,3-dimethylbutyl) -3- (2-methoxybenzyl) Oxo-lH-l, 4-benzodiazepin-2-acetic acid

a) 메틸 (±)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노]카르보닐]-4-(3,3-디메틸부틸)-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트a) methyl (±) -2,3,4,5-tetrahydro-7- [[[(benzimidazol-2-yl) methyl] amino] carbonyl] -4- (3,3-dimethylbutyl) -3-oxo-lH-l, 4-benzodiazepin-2-acetate

실온에서 무수 DMF (8 ml) 중의 메틸 (±)-7-카르복시-4-(3,3-디메틸부틸)-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산 (0.33 g, 0.91 mmol), 2-(메틸아미노메틸)벤즈이미다졸 디히드로클로라이드 히드레이트 (0.3 g, 1.36 mmol), HOBt·H2O (0.18 g, 1.36 mmol) 및 EDC (0.26 g, 1.36 mmol)의 교반 용액에 디이소프로필에틸아민 (0.79 ml, 4.56 mmol)을 첨가하였다. 20 시간 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2(70 ml)로 희석하고, 5 % NaHCO3(2 x 20 ml) 및 염수 (20 ml)로 차례로 세척하였다. 건조 (MgSO4), 농축 및 실리카 겔 크로마토그래피 (7 % MeOH/CH2Cl2)로 표제 화합물 (0.25 g, 56 %)을 백색 고체로 얻었다 : MS (ES) m/e 492.4 (M+H)+.To a solution of methyl (±) -7-carboxy-4- (3,3-dimethylbutyl) -3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H- (0.33 g, 0.91 mmol), 2- (methylaminomethyl) benzimidazole dihydrochloride hydrate (0.3 g, 1.36 mmol), HOBt.H 2 O (0.18 g, 1.36 mmol) and EDC (0.26 g, 1.36 mmol) in THF (5 mL) was added diisopropylethylamine (0.79 mL, 4.56 mmol). After 20 h, the reaction mixture was diluted with CH 2 Cl 2 (70 ml) and washed successively with 5% NaHCO 3 (2 x 20 ml) and brine (20 ml). Dried (MgSO 4), concentrated and purified by silica gel chromatography (7% MeOH / CH 2 Cl 2) to give the title compound (0.25 g, 56%) as a white solid: MS (ES) m / e 492.4 (M + H ) + .

b) (±)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노]카르보닐]-4-(3,3-디메틸부틸)-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산b) (±) -2,3,4,5-Tetrahydro-7 - [[[(benzimidazol-2-yl) methyl] amino] carbonyl] -4- (3,3- Oxo-lH-l, 4-benzodiazepin-2-acetic acid

실온에서 THF (8 ml) 및 물 (8 ml) 중의 메틸 (±)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노]카르보닐]-4-(3,3-디메틸부틸)-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트 (0.24 g, 0.49 mmol)의 혼합물에 1.0 N LiOH (1.0 ml, 1.0 mmol)을 적가하였다. 2.5 시간 후, 반응 혼합물을 회전증발을 통해 작은 부피로 농축하고, 얼음조에서 냉각한 후, 1.0 N AcOH (1.2 ml)로 중화하였다. 고체를 모으고, 냉각수로 세척하고, 공기 건조하여 표제 화합물 (0.25 g, 109 %)을 백색 고체로 얻었다 : MS (ES) m/e 478.2 (M+H)+.To a solution of methyl (±) -2,3,4,5-tetrahydro-7- [[[(benzimidazol-2-yl) methyl] amino] carbonyl 1.0 N LiOH (1.0 ml, 1.0 mmol) was added dropwise to a mixture of 4- (3,3-dimethylbutyl) -3-oxo-1H-1,4-benzodiazepine- Respectively. After 2.5 h, the reaction mixture was concentrated by rotary evaporation to a small volume, cooled in an ice bath and neutralized with 1.0 N AcOH (1.2 ml). The solid was collected, washed with cold water and air dried to give the title compound (0.25 g, 109%) as a white solid: MS (ES) m / e 478.2 (M + H) <+> .

실시예 30Example 30

(±)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(4-아자벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]-4-(3,3-디메틸부틸)-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산의 제조Methyl] methylamino] carbonyl] -4- (3,3-dimethylbutyl) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[[ ) -3-oxo-1H-1,4-benzodiazepin-2-acetic acid

a) 메틸 (±)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(4-아자벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]-4-(3,3-디메틸부틸)-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트a) Methyl (±) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[[(4-azabenzimidazol-2-yl) methyl] methylamino] carbonyl] -4- -Dimethylbutyl) -3-oxo-lH-l, 4-benzodiazepin-2-acetate

실온에서 무수 CH3CN (12 ml) 중의 메틸 (±)-7-카르복시-4-(3,3-디메틸부틸)-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산 (0.22 g, 0.61 mmol), 2-(메틸아미노)메틸-4-아자벤즈이미다졸 디아세테이트 (0.29 g, 1.0 mmol), HOBt·H2O (0.12 g, 0.91 mmol) 및 EDC (0.17 g, 0.91 mmol)의 교반 용액에 디이소프로필에틸아민 (0.53 ml, 3.0 mmol)을 첨가하였다. 21 시간 후, 반응 혼합물을 농축하고, CH2Cl2(100 ml)로 희석하고, 5 % NaHCO3(2 x 20 ml) 및 염수 (20 ml)로 차례로 세척하였다. 건조 (MgSO4), 농축 및 실리카 겔 크로마토그래피 (7 % MeOH/CH2Cl2)로 표제 화합물 (0.147 g, 48 %)을 백색 고체로 얻었다 : MS (ES) m/e 507.4 (M+H)+.Methyl (±) -7- carboxy-4- (3,3-dimethylbutyl) in anhydrous CH 3 CN (12 ml) -3- oxo-2,3,4,5-tetrahydro -1H-1 at room temperature, (0.22 g, 0.61 mmol), 2- (methylamino) methyl-4-azabenzimidazole diacetate (0.29 g, 1.0 mmol), HOBt.H 2 O (0.12 g, 0.91 mmol ) And EDC (0.17 g, 0.91 mmol) in DMF (5 mL) was added diisopropylethylamine (0.53 mL, 3.0 mmol). After 21 h, the reaction mixture was concentrated, diluted with CH 2 Cl 2 (100 ml) and washed successively with 5% NaHCO 3 (2 x 20 ml) and brine (20 ml). Dried (MgSO 4), concentrated and purified by silica gel chromatography (7% MeOH / CH 2 Cl 2) to give the title compound (0.147 g, 48%) as a white solid: MS (ES) m / e 507.4 (M + H ) + .

b) (±)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(4-아자벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]-4-(3,3-디메틸부틸)-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산b) (짹) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[[(4-azabenzimidazol-2- yl) methyl] methylamino] carbonyl] -4- Dimethylbutyl) -3-oxo-lH-l, 4-benzodiazepin-2-acetic acid

실온에서 THF (8 ml) 및 물 (8 ml) 중의 메틸 (±)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(4-아자벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]-4-(3,3-디메틸부틸)-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트 (0.14 g, 0.276 mmol)의 혼합물에 1.0 N LiOH (0.69 ml, 0.69 mmol)을 적가하였다. 2 시간 후, 반응 혼합물을 회전증발을 통해 작은 부피로 농축하고, 얼음조에서 냉각한 후, 1.0 N AcOH (0.69 ml)로 중화하였다. 고체를 모으고, 냉각수로 세척하고, 공기 건조하여 표제 화합물 (0.074 g, 54 %)을 백색 고체로 얻었다 : MS (ES) m/e 493.2 (M+H)+.To a solution of methyl (±) -2,3,4,5-tetrahydro-7- [[[(4-azabenzimidazol-2-yl) methyl] methyl] (0.14 g, 0.276 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (2 mL) was added 1.0 N LiOH (0.69 mL, 0.69 mmol) mmol) was added dropwise. After 2 hours, the reaction mixture was concentrated by rotary evaporation to a small volume, cooled in an ice bath and neutralized with 1.0 N AcOH (0.69 ml). The solid was collected, washed with cold water and air dried to give the title compound (0.074 g, 54%) as a white solid: MS (ES) m / e 493.2 (M + H) <+> .

실시예 31Example 31

(S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[[1-[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]벤즈이미다졸-2-일]메틸]아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산의 제조(S) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[[1 - [(benzimidazol-2-yl) methyl] benzimidazol- Methyl-3-oxo-1H-1, 4-benzodiazepin-2-acetic acid

a) 메틸 (S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[[1-[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]벤즈이미다졸-2-일]메틸]아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트methyl] amino] benzimidazol-2-yl] methyl] amino] -1H-pyrazolo [3,4- Carbonyl] -4-methyl-3-oxo-1H-1,4-benzodiazepine-

실온에서 무수 DMF (10 ml) 중의 메틸 (S)-7-카르복시-4-메틸-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트 트리플루오로아세테이트 (0.14 g, 0.34 mmol), 2-[[1-[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]벤즈이미다졸]메틸]아민 비스(트리플루오로아세테이트) (0.17 g, 0.34 mmol), HOBt·H2O (0.064 g, 0.48 mmol) 및 EDC (0.091 g, 0.48 mmol)의 교반 용액에 디이소프로필에틸아민 (0.27 ml, 1.53 mmol)을 첨가하였다. 22 시간 후, 반응 혼합물을 농축하고, CH2Cl2(70 ml)로 희석하고, 5 % NaHCO3(2 x 30 ml) 및 염수 (20 ml)로 차례로 세척하였다. 건조 (MgSO4), 농축 및 실리카 겔 크로마토그래피 (7 % MeOH/CH2Cl2)로 표제 화합물 (0.080 g, 43 %)을 백색 고체로 얻었다 : MS (ES) m/e 522.2 (M+H)+.To a solution of methyl (S) -7-carboxy-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine- Methyl] amine bis (trifluoroacetate) (0.17 g, 0.34 mmol), 2 - [[1- (benzimidazol-2-yl) methyl] benzimidazole] Diisopropylethylamine (0.27 ml, 1.53 mmol) was added to a stirred solution of HOBt.H 2 O (0.064 g, 0.48 mmol) and EDC (0.091 g, 0.48 mmol). After 22 h, the reaction mixture was concentrated, diluted with CH 2 Cl 2 (70 ml) and washed successively with 5% NaHCO 3 (2 x 30 ml) and brine (20 ml). Dried (MgSO 4), concentrated and purified by silica gel chromatography (7% MeOH / CH 2 Cl 2) to give the title compound (0.080 g, 43%) as a white solid: MS (ES) m / e 522.2 (M + H ) + .

b) (S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[[1-[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]벤즈이미다졸-2-일]메틸]아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산b) (S) -2,3,4,5-Tetrahydro-7 - [[[[1- [(benzimidazol-2-yl) methyl] benzimidazol- Carbonyl] -4-methyl-3-oxo-1H-1,4-benzodiazepin-

실온에서 THF (5 ml) 및 물 (4 ml) 중의 메틸 (S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[[1-[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]벤즈이미다졸-2-일]메틸]아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트 (0.08 g, 0.14 mmol)의 혼합물에 1.0 N LiOH (0.36 ml, 0.36 mmol)을 적가하였다. 2 시간 후, 반응 혼합물을 회전증발을 통해 작은 부피로 농축하고, 얼음조에서 냉각한 후, 1.0 N AcOH (0.69 ml)로 중화하였다. 용액을 동결건조하여 조생성물 (0.086 g)을 백색 분말로 얻었다. C-18 본드 일루트 (Bond Elute)(0.1 % TFA 함유 0 % 내지 20 % CH3CN/H2O)로 정제하여 표제 화합물을 백색 분말로 얻었다 : MS (ES) m/e 538.2 (M+H)+.To a solution of methyl (S) -2,3,4,5-tetrahydro-7- [[[1 - [(benzimidazol-2-yl) methyl] Yl) methyl] amino] carbonyl] -4-methyl-3-oxo-1H-1,4-benzodiazepine-2-acetate (0.08 g, 0.14 mmol) ml, 0.36 mmol) was added dropwise. After 2 hours, the reaction mixture was concentrated by rotary evaporation to a small volume, cooled in an ice bath and neutralized with 1.0 N AcOH (0.69 ml). The solution was lyophilized to give the crude product (0.086 g) as a white powder. Purification by C-18 Bond Elute (0% to 20% CH 3 CN / H 2 O with 0.1% TFA) gave the title compound as a white powder: MS (ES) m / e 538.2 (M + H) + .

실시예 32Example 32

(S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[비스[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산의 제조(S) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[bis [(benzimidazol-2-yl) methyl] amino] carbonyl] -4- Preparation of 4-benzodiazepin-2-acetic acid

a) 메틸 (S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[비스[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트a) methyl (S) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[bis [(benzimidazol-2-yl) methyl] amino] carbonyl] -1,4-benzodiazepine-2-acetate

실온에서 무수 CH3CN (10 ml) 중의 메틸 (S)-7-카르복시-4-메틸-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트 트리플루오로아세테이트 (0.075 g, 0.26 mmol), 비스[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]아민 트리스(트리플루오로아세테이트) (0.16 g, 0.26 mmol), HOBt·H2O (0.05 g, 0.36 mmol) 및 EDC (0.069 g, 0.36 mmol)의 교반 용액에 디이소프로필에틸아민 (0.22 ml, 1.29 mmol)을 첨가하였다. 17 시간 후, 반응 혼합물을 농축한 후, CH2Cl2(80 ml)로 희석하고, 5 % NaHCO3(2 x 20 ml) 및 염수 (20 ml)로 차례로 세척하였다. 건조 (MgSO4), 농축 및 실리카 겔 크로마토그래피 (7 % MeOH/CH2Cl2)로 표제 화합물 (0.05 g, 36 %)을 백색 고체로 얻었다 : MS (ES) m/e 552.2 (M+H)+.Methyl in at room temperature in anhydrous CH 3 CN (10 ml) ( S) -7- carboxy-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro -1H-1,4- benzodiazepine-2-acetate (0.16 g, 0.26 mmol), HOBt.H 2 O (0.05 g, 0.26 mmol), bis [(benzimidazol-2-yl) methyl] amine tris (trifluoroacetate) 0.36 mmol) and EDC (0.069 g, 0.36 mmol) in DMF (5 mL) was added diisopropylethylamine (0.22 mL, 1.29 mmol). After 17 h, the reaction mixture was concentrated, diluted with CH 2 Cl 2 (80 ml), and washed successively with 5% NaHCO 3 (2 x 20 ml) and brine (20 ml). Dried (MgSO 4), concentrated and purified by silica gel chromatography (7% MeOH / CH 2 Cl 2) to give the title compound (0.05 g, 36%) as a white solid: MS (ES) m / e 552.2 (M + H ) + .

b) (S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[비스[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산b) (S) -2,3,4,5-Tetrahydro-7 - [[bis [(benzimidazol-2-yl) methyl] amino] carbonyl] -4- 1,4-benzodiazepin-2-acetic acid

실온에서 THF (6 ml) 및 물 (4 ml) 중의 메틸 (S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[비스[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트 (0.05 g, 0.09 mmol)의 혼합물에 1.0 N LiOH (0.23 ml, 0.23 mmol)을 적가하였다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 회전증발을 통해 작은 부피로 농축하고, 얼음조에서 냉각한 후, 1.0 N AcOH (0.3 ml)로 중화하였다. 고체를 모으고, 냉각수로 세척하고, 공기 건조하여 표제 화합물 (0.048 g, 98 %)을 백색 고체로 얻었다 : MS (ES) m/e 538.2 (M+H)+.To a solution of methyl (S) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[bis [(benzimidazol-2-yl) methyl] amino] carbaldehyde in 6 ml of THF and 4 ml of water (0.23 ml, 0.23 mmol) was added dropwise to a mixture of 4-methyl-3-oxo-1H-1, 4-benzodiazepine-2-acetate (0.05 g, 0.09 mmol). After 1 h, the reaction mixture was concentrated by rotary evaporation to a small volume, cooled in an ice bath and neutralized with 1.0 N AcOH (0.3 ml). The solid was collected, washed with cold water and air dried to give the title compound (0.048 g, 98%) as a white solid: MS (ES) m / e 538.2 (M + H) <+> .

실시예 33Example 33

(±)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[비스[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노]카르보닐]-3-옥소-4-(2-펜에틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산의 제조(2-phenethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[bis [(benzimidazol-2-yl) methyl] amino] carbonyl] -1H-l, 4-benzodiazepin-2-acetic acid

a) 메틸 (±)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[비스[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노]카르보닐]-3-옥소-4-(2-펜에틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트a) methyl (±) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[bis (benzimidazol-2-yl) methyl] amino] carbonyl] Phenethyl) -lH-l, 4-benzodiazepin-2-acetate

실온에서 무수 CH3CN (12 ml) 중의 메틸 (±)-7-카르복시-3-옥소-2-(2-페닐에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트 (0.11 g, 0.29 mmol), 비스[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]아민 트리스(트리플루오로아세테이트) (0.18 g, 0.29 mmol), HOBt·H2O (0.058 g, 0.43 mmol) 및 EDC (0.083 g, 0.43 mmol)의 교반 용액에 디이소프로필에틸아민 (0.3 ml, 1.74 mmol)을 첨가하였다. 21 시간 후, 반응 혼합물을 농축하고, CH2Cl2(100 ml)로 희석하고, 5 % NaHCO3(2 x 20 ml) 및 염수 (20 ml)로 차례로 세척하였다. 건조 (MgSO4), 농축 및 실리카 겔 크로마토그래피 (7 % MeOH/CH2Cl2)로 표제 화합물 (0.13 g, 70 %)을 백색 고체로 얻었다 : MS (ES) m/e 642.2 (M+H)+.Methyl in anhydrous CH 3 CN (12 ml) at room temperature (±) -7- carboxy-3-oxo-2- (2-phenylethyl) 2,3,4,5-tetrahydro -1H-1,4- (0.11 g, 0.29 mmol), bis [(benzimidazol-2-yl) methyl] amine tris (trifluoroacetate) (0.18 g, 0.29 mmol), HOBt.H 2 O , 0.43 mmol) and EDC (0.083 g, 0.43 mmol) in DMF (5 mL) was added diisopropylethylamine (0.3 mL, 1.74 mmol). After 21 h, the reaction mixture was concentrated, diluted with CH 2 Cl 2 (100 ml) and washed successively with 5% NaHCO 3 (2 x 20 ml) and brine (20 ml). Dried (MgSO 4), concentrated and purified by silica gel chromatography (7% MeOH / CH 2 Cl 2) to give the title compound (0.13 g, 70%) as a white solid: MS (ES) m / e 642.2 (M + H ) + .

b) (±)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[비스[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노]카르보닐]-3-옥소-4-(2-펜에틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산b) Synthesis of (±) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[bis [(benzimidazol-2-yl) methyl] amino] carbonyl] Ethyl) -1H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid

실온에서 THF (5 ml) 및 물 (5 ml) 중의 메틸 (±)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[비스[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노]카르보닐]-3-옥소-4-(2-펜에틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트 (0.13 g, 0.20 mmol)의 혼합물에 1.0 N LiOH (0.6 ml, 0.6 mmol)을 적가하였다. 18 시간 후, 반응 혼합물을 회전증발을 통해 작은 부피로 농축하고, 얼음조에서 냉각한 후, 1.0 N AcOH (0.6 ml)로 중화하였다. 고체를 동결건조하여 조생성물 (0.092 g, 77 %)을 백색 분말로 얻었다. ODS 크로마토그래피 (단계식 구배, 0.1 % TFA 함유 5 내지 30 % CH3CN/H2O)로 표제 화합물을 백색 분말로 얻었다 : MS (ES) m/e 628.2 (M+H)+.To a solution of methyl (±) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[bis [(benzimidazol-2-yl) methyl] amino] carbaldehyde in 5 ml of THF 1.0 N LiOH (0.6 ml, 0.6 mmol) was added dropwise to a mixture of 3-oxo-4- (2-phenethyl) . After 18 h, the reaction mixture was concentrated by rotary evaporation to a small volume, cooled in an ice bath and neutralized with 1.0 N AcOH (0.6 ml). The solid was lyophilized to give the crude product (0.092 g, 77%) as a white powder. The title compound was obtained as a white powder by ODS chromatography (step gradient, 5-30% CH 3 CN / H 2 O with 0.1% TFA): MS (ES) m / e 628.2 (M + H) <+> .

실시예 34Example 34

에틸(±)-3-[[[2-(벤즈이미다졸-2-일)에틸]아미노]숙시노일]아미노-4-펜티노에이트의 제조Preparation of ethyl (±) -3 - [[[2- (benzimidazol-2-yl) ethyl] amino] succinoyl] amino-4-pentenoate

a) (±)-4-에티닐-2-아제티디논a) (±) -4-Ethynyl-2-azetidinone

4-아세톡시-2-아제티디논 (9.0 g, 69.7 밀리몰)을 0 ℃에서 에티닐마그네슘클로라이드 (0.5 M THF 용액 31 ㎖, 0.55 밀리몰) 용액에 천천히 가였다. 1.5시간 후, 1.0 N HCl (100 ㎖)를 가하고, 혼합물을 EtOAc (300 ㎖) 중에 취하고 후속적으로 1.0 N HCl (100 ㎖), 포화 NaHCO3(100 ㎖) 및 염수 (100 ㎖)로 세척하였다. 건조시키고 (MgSO4) 농축시킨 후, 담갈색을 띤 고체로 표제 화합물 (4.57 g, 69 %)를 얻었다. MS (ES) m/e 96.0 (M+H)+.4-Acetoxy-2-azetidinone (9.0 g, 69.7 mmol) was slowly added to a solution of ethynylmagnesium chloride (31 mL of 0.5 M THF, 0.55 mmol) at 0 ° C. After 1.5 hours 1.0 N HCl (100 mL) was added and the mixture was taken up in EtOAc (300 mL) and subsequently washed with 1.0 N HCl (100 mL), saturated NaHCO 3 (100 mL) and brine (100 mL) . Dried (MgSO 4) then concentrated to give the title compound as a pale brown brownish solid (4.57 g, 69%) was obtained. MS (ES) m / e 96.0 (M + H) &lt; + & gt ; .

b) 에틸 (±)-3-아미노-4-펜티노에이트b) Ethyl (짹) -3-amino-4-pentynoate

(±)-4-에티닐-2-아제티디논 (1.3 g, 13.68 밀리몰), EtOH (54 ㎖) 및 농축 HCl (6 ㎖)의 혼합물을 18시간 동안 가열하여 환류하였다. 반응물을 실온까지 냉각시킨 후 포화 NaHCO3을 사용하여 pH 8.0으로 조절하였다. 반응물을 EtOAc (3 x 70 ㎖)로 추출하고, 합한 EtOAc 층을 염수 (50 ㎖)로 세척하였다. 건조시키고 (MgSO4) 농축시켜 갈색을 띤 액체로 표제 화합물 (1.06 g, 55 %)를 얻었다. MS (ES) m/e 141.9 (M+H)+.(1.3 g, 13.68 mmol), EtOH (54 mL) and concentrated HCl (6 mL) was heated to reflux for 18 hours. The reaction was cooled to room temperature and then adjusted to pH 8.0 using saturated NaHCO 3 . The reaction was extracted with EtOAc (3 x 70 mL) and the combined EtOAc layers were washed with brine (50 mL). Dried (MgSO 4) and concentrated to give a brownish liquid with the title compound (1.06 g, 55%). MS (ES) m / e 141.9 (M + H) &lt; + & gt ; .

c) 메틸-[[2-(벤즈이미다졸-2-일)에틸]아미노]숙시네이트c) Methyl- [[2- (benzimidazol-2-yl) ethyl] amino] succinate

3-카르보메톡시프로피오닐클로라이드 (0.6 g, 4.0 밀리몰)을 0 ℃에서 무수 CH2Cl2(45 ㎖) 중의 2-아미노에틸벤즈이미다졸 디아세테이트 (1.13 g, 4.0 밀리몰) 및 디이소프로필에틸아민 (2.59 g, 20 밀리몰)에 가하였다. 1.5시간 동안 실온에서 교반시킨 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2(50 ㎖)로 희석하고 후속적으로 H2O (30 ㎖), 5 % NaHCO3(30 ㎖) 및 염수 (30 ㎖)로 세척하였다. 건조시키고 (MgSO4) 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (8 % MeOH/CH2Cl2)하여 황색 고체로 표제 화합물 (0.2 g, 18 %)을 얻었다. MS (ES) m/e 276.4 (M+H)+.3-carboxylic bome ethoxy propionyl chloride (0.6 g, 4.0 mmol) were added at 0 ℃ anhydrous CH 2 Cl 2 (45 ㎖) 2- aminoethyl benzimidazole diacetate of (1.13 g, 4.0 mmol) and diisopropylethylamine Amine (2.59 g, 20 mmol). After stirring for 1.5 h at room temperature the reaction mixture was diluted with CH 2 Cl 2 (50 mL) and subsequently washed with H 2 O (30 mL), 5% NaHCO 3 (30 mL) and brine (30 mL) Respectively. Dried (MgSO 4 ), concentrated and purified by silica gel chromatography (8% MeOH / CH 2 Cl 2 ) to give the title compound (0.2 g, 18%) as a yellow solid. MS (ES) m / e 276.4 (M + H) &lt; + & gt ; .

d) [[2-(벤즈이미다졸-2-일)에틸]아미노]숙신산d) [[2- (Benzimidazol-2-yl) ethyl] amino] succinic acid

메틸-[[2-(벤즈이미다졸-2-일)에틸]아미노]숙시네이트 (0.2 g, 0.73 밀리몰), 1.0 N NaOH (1.82 ㎖, 1.82 밀리몰) 및 MeOH (10 ㎖)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 다음, 농축 건조하였다. H2O (5 ㎖)를 가하고, 용액을 1.0 N HCl (1.82 ㎖)로 중화시키고, 생성된 용액을 동결건조시켜 회백색 분말로 조 표제 화합물 (0.23 g)을 얻었다. MS (ES) m/e 261.9 (M+H)+.A mixture of methyl- [[2- (benzimidazol-2-yl) ethyl] amino] succinate (0.2 g, 0.73 mmol), 1.0 N NaOH (1.82 mL, 1.82 mmol) and MeOH (10 mL) Stirred for 24 hours, and then concentrated to dryness. H 2 O (5 mL) was added, the solution was neutralized with 1.0 N HCl (1.82 mL) and the resulting solution was lyophilized to give the crude title compound (0.23 g) as an off-white powder. MS (ES) m / e 261.9 (M + H) &lt; + & gt ; .

e) 에틸 (±)-3-[[[2-(벤즈이미다졸-2-일)에틸]아미노]숙시노일]아미노-4-펜티노에이트e) ethyl (±) -3 - [[[2- (benzimidazol-2-yl) ethyl] amino] succinoyl] amino-4-pentenoate

디이소프로필에틸아민 (0.32 ㎖, 1.83 밀리몰)을 실온에서 무수 CH3CN (15 ㎖) 및 DMF (3 ㎖) 중의 에틸 (±)-3-아미노-4-펜티노에이트 (0.12 g, 0.88 밀리몰), [[2-(벤즈이미다졸-2-일)에틸]아미노]숙신산 (0.19 g, 0.73 밀리몰), HOBt·H2O (0.15 g, 1.1 밀리몰) 및 EDC (0.21 g, 1.1 밀리몰)의 교반 용액에 가하였다. 23시간 후, 반응 혼합물을 농축시키고, CH2Cl2(100 ㎖)로 희석하고, 후속적으로 5% NaHCO3(2 x 25 ㎖) 및 염수 (25 ㎖)로 세척하였다. 건조시키고 (MgSO4) 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (7 % MeOH/CH2Cl2)하여 백색 고체로 표제 화합물 (0.07 g, 25 %)을 얻었다. MS (ES) m/e 385.4 (M+H)+.Diisopropylethylamine (0.32 mL, 1.83 mmol) was added to a solution of ethyl (±) -3-amino-4-pentenoate (0.12 g, 0.88 mmol) in anhydrous CH 3 CN (15 mL) and DMF (3 mL) (0.19 g, 0.73 mmol), HOBt.H 2 O (0.15 g, 1.1 mmol) and EDC (0.21 g, 1.1 mmol) were added to a solution of Was added to the stirring solution. After 23 h, the reaction mixture was concentrated, diluted with CH 2 Cl 2 (100 mL) and subsequently washed with 5% NaHCO 3 (2 x 25 mL) and brine (25 mL). Dried (MgSO 4 ), concentrated and purified by silica gel chromatography (7% MeOH / CH 2 Cl 2 ) to give the title compound (0.07 g, 25%) as a white solid. MS (ES) m / e 385.4 (M + H) &lt; + & gt ; .

실시예 35Example 35

(±)-3-[[[2-(벤즈이미다졸-2-일)에틸]아미노]숙시노일]아미노-4-펜틴산의 제조Ethyl] amino] succinoyl] amino-4-pentynoic acid was prepared in the same manner as in (1)

a) (±)-3-[[[2-(벤즈이미다졸-2-일)에틸]아미노]숙시노일]아미노-4-펜틴산a) (±) -3 - [[[2- (Benzimidazol-2-yl) ethyl] amino] succinoyl]

1.0 N LiOH (0.78 ㎖, 0.78 밀리몰)을 실온에서 THF (5 ㎖), H2O (5 ㎖) 및 CH3CN (1 ㎖) 중의 에틸(±)-3-[[[2-(벤즈이미다졸-2-일)에틸]아미노]숙시노일]아미노-4-펜티노에이트 (0.12 g, 0.31 밀리몰)의 혼합물에 적가하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 회전증발로 소량의 용적으로 농축하고, 빙조에서 냉각시킨 후, 1.0 N AcOH (0.78 ㎖)로 중화하였다. 용액을 동결건조시켜 백색 분말로 조 생성물 (0.167 g)을 얻었다. ODS 크로마토그래피 (0.1 % TFA를 함유하는 10 % CH3CN/H2O)하여 백색 분말로 표제 화합물을 얻었다. MS (ES) m/e 357.1 (M+H)+.1.0 N LiOH (0.78 ㎖, 0.78 mmol) of the ethyl (±) -3 in THF (5 ㎖), H 2 O (5 ㎖) and CH 3 CN (1 ㎖) at room temperature - [[[2- (benzimidazole 2-yl) ethyl] amino] succinoyl] amino-4-pentenoate (0.12 g, 0.31 mmol). After 3 hours, the reaction mixture was concentrated by rotary evaporation to a small volume, cooled in an ice bath and neutralized with 1.0 N AcOH (0.78 mL). The solution was lyophilized to give the crude product (0.167 g) as a white powder. (10% CH 3 CN / H 2 O containing 0.1% TFA) ODS chromatography to give the title compound as white powder. MS (ES) m / e 357.1 (M + H) &lt; + & gt ; .

실시예 36Example 36

(±)-3-[[[4-(4-아자벤즈이미다졸-2-일)부타노일]글리실]아미노]-4-펜틴산 (SB-237554)의 제조(SB-237554) was synthesized in the same manner as in Production Example 1, except that the amount of (+) - 3 - [[[4- (4-azabenzimidazol-2-yl) butanoyl] glycyl] amino]

a) 메틸 (4-아자벤즈이미다졸-2-일)부티레이트a) Preparation of methyl (4-azabenzimidazol-2-yl) butyrate

트리에틸아민 (319 ㎖, 22.9 밀리몰)을 0 ℃에서 무수 THF (50 ㎖) 중의 2,3-디아미노피리딘 (2.5 g, 22.9 밀리몰) 및 메틸 4-(클로로포르밀)부티레이트 (3.77 g, 22.9 밀리몰)의 혼합물에 가하였다. 실온에서 16시간 동안0 교반시킨 후, 반응물을 진공하에 농축 건조하였다. 잔류물을 빙 AcOH (25 ㎖) 중에 용해시키고, 110 ℃까지 가열하였다. 93시간 후, 반응물을 실온까지 냉각시키고 진공하에 농축하였다. 암갈색 잔류물을 H2O (40 ㎖) 및 CH2Cl2(40 ㎖)로 희석시키고, 혼합물을 5 N NaOH를 사용하여 pH 7로 중화하였다. 층을 분리하고 수층을 CH2Cl2(2 x 100 ㎖)로 더 추출하였다. 합한 유기층을 5 % NaHCO3(2 x 30 ㎖) 및 염수 (30 ㎖)로 연속적으로 세척하였다. 건조시키고 (MgSO4) 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (7 % MeOH/CH2Cl2)하여 표제 화합물 (0.47 g, 9 %)을 얻었다. MS (ES) m/e 220.0 (M+H)+.(2.59 g, 22.9 mmol) and methyl 4- (chloroformyl) butyrate (3.77 g, 22.9 mmol) in anhydrous THF (50 mL) at 0 &&Lt; / RTI &gt; mmol). After stirring at room temperature for 16 hours at 0, the reaction was concentrated to dryness under vacuum. The residue was dissolved in glacial AcOH (25 mL) and heated to 110 <0> C. After 93 hours, the reaction was cooled to room temperature and concentrated in vacuo. The dark brown residue was diluted with H 2 O (40 mL) and CH 2 Cl 2 (40 mL) and the mixture was neutralized to pH 7 using 5 N NaOH. The layers were separated and the aqueous layer was further extracted with CH 2 Cl 2 (2 x 100 mL). The combined organic layers were washed with 5% NaHCO 3 (2 x 30 ㎖) and brine (30 ㎖) and washed successively. Dried (MgSO 4 ), concentrated and purified by silica gel chromatography (7% MeOH / CH 2 Cl 2 ) to give the title compound (0.47 g, 9%). MS (ES) m / e 220.0 (M + H) &lt; + & gt ; .

b) (4-아자벤즈이미다졸-2-일)부티르산b) (4-Azabenzimidazol-2-yl) butyric acid

메틸 (4-아자벤즈이미다졸-2-일)부티레이트 (0.47 g, 2.13 밀리몰), 1.0 N NaOH (6 ㎖, 6.0 밀리몰) 및 MeOH (10 ㎖)의 혼합물을 실온에서 5.5시간 동안 교반시킨 다음, 농축 건조하였다. 잔류물을 H2O (2 ㎖)로 희석하고 1.0 N HCl (0.73 ㎖)로 중화하였다. 생성된 고체를 수거하여 공기 건조시켜 황색 분말로 표제 화합물 (0.32 g, 73 %)를 얻었다. MS (ES) m/e 206.0 (M+H)+.A mixture of methyl (4-azabenzimidazol-2-yl) butyrate (0.47 g, 2.13 mmol), 1.0 N NaOH (6 mL, 6.0 mmol) and MeOH (10 mL) was stirred at room temperature for 5.5 hours, Concentrated and dried. The residue was diluted with H 2 O (2 mL) and neutralized with 1.0 N HCl (0.73 mL). The resulting solid was collected and air-dried to give the title compound (0.32 g, 73%) as a yellow powder. MS (ES) m / e 206.0 (M + H) &lt; + & gt ; .

c) 에틸 (±)-3-[[(N-t-부톡시카르보닐)글리실]아미노]-4-펜타노에이트c) Ethyl (짹) -3 - [[(N-t-butoxycarbonyl) glycyl] amino] -4-pentanoate

디이소프로필에틸아민 (0.92 ㎖, 5.32 밀리몰)을 실온에서 무수 CH3CN (15 ㎖) 중의 에틸(±)-3-아미노-4-펜티노에이트 (0.3 g, 2.13 밀리몰), Boc-Gly (0.56 g, 3.19 밀리몰), HOBt·H2O (0.43 g, 3.19 밀리몰) 및 EDC (0.61 g, 3.19 밀리몰)의 교반 용액에 가하였다. 34시간 후, 반응 혼합물을 농축시키고, CH2Cl2(70 ㎖)로 희석하고, 5 % NaHCO3(2 x 15 ㎖) 및 염수 (15 ㎖)로 연속적으로 세척하였다. 건조시키고 (MgSO4) 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (1:1 EtOAc/헥산)하여 표제 화합물 (0.5 g, 79 %)을 얻었다. MS (ES) m/e 299.2 (M+H)+.Diisopropylethylamine and ethyl (±) -3- amino-4-pen Martino benzoate (0.3 g, 2.13 mmol) in toluene (0.92 ㎖, 5.32 mmol) in dry CH 3 CN (15 ㎖) at room temperature, Boc-Gly ( 0.56 g, 3.19 mmol), HOBt.H 2 O (0.43 g, 3.19 mmol) and EDC (0.61 g, 3.19 mmol). After 34 h, the reaction mixture was concentrated, diluted with CH 2 Cl 2 (70 mL), and washed successively with 5% NaHCO 3 (2 x 15 mL) and brine (15 mL). Dried (MgSO 4), concentrated, and purified by silica gel chromatography (1: 1 EtOAc / hexane) to give the title compound (0.5 g, 79%). MS (ES) m / e 299.2 (M + H) &lt; + & gt ; .

d) 에틸 (±)-3-[(글리실)아미노]-4-펜타노에이트 트리플루오로아세테이트d) Ethyl (±) -3 - [(glycyl) amino] -4-pentanoate Trifluoroacetate

실온에서 TFA (5 ㎖) 및 CH2Cl2(15 ㎖)의 용액을 에틸 (±)-3-[[(N-t-부톡시카르보닐)글리실]아미노]-4-펜타노에이트 (0.5 g, 1.68 밀리몰)에 한번에 모두 가하였다. 30분 후, 용액을 회전증발로 농축시키고, 잔류물을 톨루엔으로부터 재농축시켜 잔류 TFA를 제거하여 담황색 시럽으로 표제 화합물 (0.55 g, 106 %)을 얻었다. MS (ES) m/e 199.2 (M+H)+.Acetate A solution of TFA (5 ㎖) and CH 2 Cl 2 (15 ㎖) at room temperature (±) -3 - [[( Nt- butoxycarbonyl) glycyl] amino] 4-pentanoate (0.5 g , 1.68 mmol) was added all at once. After 30 min, the solution was concentrated by rotary evaporation and the residue was reconcentrated from toluene to remove residual TFA to give the title compound (0.55 g, 106%) as a light yellow syrup. MS (ES) m / e 199.2 (M + H) &lt; + & gt ; .

e) 에틸 (±)-3-[[[4-(4-아자벤즈이미다졸-2-일)부타노일]글리실]아미노-4-펜티노에이트e) ethyl (±) -3 - [[[4- (4-azabenzimidazol-2-yl) butanoyl] glycyl] amino-4-pentynoate

디이소프로필에틸아민 (0.94 ㎖, 5.43 밀리몰)을 실온에서 무수 CH3CN (15 ㎖) 중의 에틸 (±)-3-[(글리실)아미노]-4-펜타노에이트 트리플루오로아세테이트 (0.55 g, 1.76 밀리몰), (4-아자벤즈이미다졸-2-일)부티르산 (0.32 g, 1.55 밀리몰), HOBt·H2O (0.31 g, 2.33 밀리몰) 및 EDC (0.45 g, 2.33 밀리몰)의 교반 용액에 가하였다. 64시간 후, 반응 혼합물을 농축시키고, CH2Cl2(100 ㎖)로 희석하고, 5 % NaHCO3(2 x 25 ㎖) 및 염수 (25 ㎖)로 연속적으로 세척하였다. 건조시키고 (MgSO4) 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (7 % MeOH/CH2Cl2)하여 백색 고체로 표제 화합물 (0.11 g, 18 %)을 얻었다. MS (ES) m/e 386.4 (M+H)+.Acetate (0.55 to [(glycyl) amino] -4-pentanoate trifluoroacetate - diisopropylethylamine (0.94 ㎖, 5.43 mmol) of ethyl (±) -3 in anhydrous CH 3 CN (15 ㎖) at room temperature, stirring g, 1.76 mmol), (4-aza-benzimidazol-2-yl) butyric acid (0.32 g, 1.55 mmol), HOBt · H 2 O ( 0.31 g, 2.33 mmol) and EDC (0.45 g, 2.33 mmol) Lt; / RTI &gt; After 64 h, the reaction mixture was concentrated, diluted with CH 2 Cl 2 (100 mL), and washed successively with 5% NaHCO 3 (2 x 25 mL) and brine (25 mL). Dried (MgSO 4 ), concentrated and purified by silica gel chromatography (7% MeOH / CH 2 Cl 2 ) to give the title compound (0.11 g, 18%) as a white solid. MS (ES) m / e 386.4 (M + H) &lt; + & gt ; .

f) (±)-3-[[[4-(4-아자벤즈이미다졸-2-일)부타노일]글리실]아미노]-4-펜틴산f) (±) -3 - [[[4- (4-azabenzimidazol-2-yl) butanoyl] glycyl] amino]

1.0 N LiOH (0.71 ㎖, 0.71 밀리몰)을 실온에서 THF (5 ㎖), H2O (5 ㎖) 및 CH3CN (1 ㎖) 중의 에틸 (±)-3-[[[4-(4-아자벤즈이미다졸-2-일)부타노일]글리실]아미노]-4-펜티노에이트 (0.11 g, 0.285 밀리몰)의 혼합물에 적가하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 회전증발로 소량의 용적으로 농축하고, 빙조에서 냉각시킨 후, 1.0 N AcOH (0.70 ㎖)로 중화하였다. 용액을 동결건조시켜 백색 분말로 조 생성물 (0.1 g, 100 %)을 얻었다. ODS 크로마토그래피 (0.1 % TFA를 함유하는 5 % CH3CN/H2O)하여 백색 분말로 표제 화합물을 얻었다. MS (ES) m/e 358.4 (M+H)+.[[[4- (4- - 1.0 N LiOH of ethyl (±) -3 in (0.71 ㎖, 0.71 mmol) in the THF (5 ㎖), H 2 O (5 ㎖) and CH 3 CN (1 ㎖) at room temperature Yl) butanoyl] glycyl] amino] -4-pentenoate (0.11 g, 0.285 mmol) in tetrahydrofuran. After 2 hours, the reaction mixture was concentrated by rotary evaporation to a small volume, cooled in an ice bath and neutralized with 1.0 N AcOH (0.70 mL). The solution was lyophilized to give the crude product (0.1 g, 100%) as a white powder. (5% CH 3 CN / H 2 O containing 0.1% TFA) ODS chromatography to give the title compound as white powder. MS (ES) m / e 358.4 (M + H) &lt; + & gt ; .

실시예 37Example 37

(S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(4-아자-5-메틸벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산의 제조(S) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[[(4-aza-5-methylbenzimidazol-2-yl) methyl] methylamino] carbonyl] -1,4-benzodiazepin-2-acetic acid

a) 디메틸 D-말레이트-O-트리플루오로메탄술포네이트a) dimethyl D-maleate-O-trifluoromethanesulfonate

무수 CH2Cl2(50 ㎖) 중의 디메틸-D-말레이트 (12.96 g, 80 밀리몰) 및 피리딘 (6.8 ㎖, 84 밀리몰)의 용액을 0 ℃에서 아르곤하에 화염 건조된 플라스크에서 건조 CH2Cl2(40 ㎖) 중의 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (14.2 ㎖, 84 밀리몰)의 용액에 적가하였다. 생성된 황색을 띤 오렌지색 혼합물을 0 ℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O (5 ㎖)를 가하여 켄칭시키고, 층을 분리하였다. 유기층을 H2O (3 x) 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 건조시키고 (MgSO4) 농축시켜 회백색 고체로 표제 화합물 (22.45 g, 95 %)을 얻었다. MS (ES) m/e 295 (M+H)+.Anhydrous CH 2 Cl 2 (50 ㎖) -D- dimethyl maleate (12.96 g, 80 mmol) and pyridine (6.8 ㎖, 84 mmol) was dried in a flame-dried flask under argon at 0 ℃ of CH 2 Cl 2 in the Was added dropwise to a solution of trifluoromethanesulfonic anhydride (14.2 mL, 84 mmol) in tetrahydrofuran (40 mL). The resulting yellowish orange mixture was stirred at 0 &lt; 0 &gt; C for 30 minutes and then at room temperature for 4 hours. The reaction was quenched with H 2 O (5 mL) and the layers were separated. The organic layer was washed successively with H 2 O (3 x) and brine. Dried (MgSO 4) and concentrated to give the title compound (22.45 g, 95%) as an off-white solid. MS (ES) m / e 295 (M + H) &lt; + & gt ; .

b) 디메틸-N-(2-시아노페닐)-D-아스파르테이트b) Dimethyl-N- (2-cyanophenyl) -D-aspartate

CHCl3(40 ㎖) 및 헥산 (40 ㎖) 중의 디메틸 D-말레이트-O-트리플루오로메탄술포네이트 (22.4 g, 76.2 밀리몰)의 용액을 아르곤하에 0 ℃에서 화염 건조된 플라스크에서 CHCl3(50 ㎖) 및 헥산 (50 ㎖) 중의 2-아미노벤조니트릴 (9.0 g, 76.2 밀리몰) 및 2,6-디-t-부틸피리딘의 용액에 가하였다. 생성된 혼합물을 0 ℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온에서 3일 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc 중에 취하고, 5 % HCl (10 x) 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 건조시키고 (MgSO4) 농축시키고, 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (12 % EtOAc/헥산)하여 투명 오일로 표제 화합물 (12.3 g, 62 %)을 얻었다. MS (ES) m/e 263.3 (M+H)+.A solution of dimethyl D-maleate-O-trifluoromethanesulfonate (22.4 g, 76.2 mmol) in CHCl 3 (40 mL) and hexane (40 mL) was added to a flame dried flask in CHCl 3 50 ml) and a solution of 2-aminobenzonitrile (9.0 g, 76.2 mmol) and 2,6-di-t-butylpyridine in hexane (50 ml) The resulting mixture was stirred at 0 &lt; 0 &gt; C for 30 minutes and then at room temperature for 3 days. The solvent was removed in vacuo and the residue taken up in EtOAc and washed successively with 5% HCl (10 x) and brine. Dried (MgSO 4) and concentrated to give the title compound (12.3 g, 62%) by silica gel flash chromatography (12% EtOAc / hexane) as a clear oil by. MS (ES) m / e 263.3 (M + H) &lt; + & gt ; .

c) 메틸 (S)-2,3,4,5-테트라히드로-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트c) Methyl (S) -2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-lH-l, 4- benzodiazepin-

CH3OH (200 ㎖) 중의 디메틸-N-(2-시아노페닐)-D-아스파르테이트 (12 g, 45.7 밀리몰), Et3N (7.64 ㎖, 54.84 밀리몰) 및 라니 Ni (46 g, 습윤, CH3OH로 예비 세척됨)의 혼합물을 H2(밸룬)하에 실온에서 2일 동안 교반하였다. 촉매를 여과로 제거하고 CH3OH (3 x)으로 세척하였다. 농축시키고, 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (0-5 % CH3OH/CH2Cl2)하여 백색 고체로 표제 화합물 (7.93 g, 74 %)을 얻었다. MS (ES) m/e 235.3 (M+H)+.CH 3 OH (200 ㎖) dimethyl -N- (2- cyanophenyl) -D- aspartate (12 g, 45.7 mmol), Et 3 N (7.64 ㎖ , 54.84 mmol) and Raney Ni (46 g of, Wet, pre-washed with CH 3 OH) in DMF ( 2 mL) was stirred under H 2 (Balun) at room temperature for 2 days. Remove the catalyst by filtration and washed with CH 3 OH (3 x). Concentrated, and silica gel flash chromatography (0-5% CH 3 OH / CH 2 Cl 2) to give the title compound (7.93 g, 74%) as a white solid. MS (ES) m / e 235.3 (M + H) &lt; + & gt ; .

d) 메틸 (S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-브로모-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트d) Methyl (S) -2,3,4,5-tetrahydro-7-bromo-3-oxo-lH-l, 4- benzodiazepin-

테트라부틸암모늄 트리브로마이드 (5.16 g, 10.7 밀리몰)을 CHCl3(50 ㎖) 중의 메틸 (S)-2,3,4,5-테트라히드로-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트 (2.5 g, 10.7 밀리몰)의 용액에 적가하고, 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 이어서, H2O (30 ㎖)를 가하고, 유기층을 분리하고, H2O 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 건조시키고 (MgSO4) 농축시키고, 실리카 겔 플래쉬 플래쉬 크로마토그래피 (0-5 % CH3OH/CH2Cl2)하여 백색 고체로 표제 화합물 (1.99 g, 60 %)을 얻었다. MS (ES) m/e 313.0 (M+H)+.Tetrabutylammonium tribromide (5.16 g, 10.7 mmol) to CHCl 3 (50 ㎖) of methyl (S) -2,3,4,5- tetrahydro-3-oxo -1H-1,4- benzodiazepin-2- Acetate (2.5 g, 10.7 mmol) in dichloromethane, and the mixture was stirred at room temperature for 2 days. H 2 O (30 mL) was then added and the organic layer was separated and washed successively with H 2 O and brine. Dried (MgSO 4 ), concentrated and purified by silica gel flash flash chromatography (0-5% CH 3 OH / CH 2 Cl 2 ) to give the title compound (1.99 g, 60%) as a white solid. MS (ES) m / e 313.0 (M + H) &lt; + & gt ; .

e) 메틸 (S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(4-아자-5-메틸벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트e) Methyl (S) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[[(4-aza-5-methylbenzimidazol- Oxo-lH-l, 4-benzodiazepin-2-acetate

NMP (22 ㎖) 중의 메틸 (S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-브로모-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트 (624 mg, 2 밀리몰), 2-(아미노메틸)-4-아자-5-메틸벤즈이미다졸 디히드로클로라이드 (695 mg, 2.8 밀리몰), DIEA (1.8 ㎖, 10 밀리몰) 및 (Ph3P)2PdCl2(126 mg, 0.18 밀리몰)을 CO 밸룬하에 110 ℃에서 48시간 동안 가열하였다. 용매를 회전증발 (고진공)로 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 플래쉬 크로마토그래피 (0.5-5 % CH3OH/CH2Cl2)로 정제하여 담황색 고체로 표제 화합물 (170 mg, 19.5 %)을 얻었다. MS (ES) m/e 437.5 (M+H)+.To a solution of methyl (S) -2,3,4,5-tetrahydro-7-bromo-3-oxo-1H-1, 4- benzodiazepine- 2- acetate (624 mg, 2 mmol) in NMP (22 mL) (695 mg, 2.8 mmol), DIEA (1.8 mL, 10 mmol) and (Ph 3 P) 2 PdCl 2 (126 mg, 0.18 mmol) were added to a solution of 2- (aminomethyl) Mmol) were heated at 110 &lt; 0 &gt; C under a CO balun for 48 hours. The solvent removed by rotary evaporation (high vacuum), and the residue was purified by silica gel flash flash chromatography (0.5-5% CH 3 OH / CH 2 Cl 2) to give the title compound as a pale yellow solid (170 mg, 19.5%) . MS (ES) m / e 437.5 (M + H) &lt; + & gt ; .

f) (S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(4-아자-5-메틸벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산f) (S) -2,3,4,5-Tetrahydro-7 - [[[(4-aza-5-methylbenzimidazol-2- yl) methyl] methylamino] carbonyl] -3- -1H-l, 4-benzodiazepin-2-acetic acid

1.0 M LiOH (0.6 ㎖, 0.6 밀리몰)을 실온에서 CH3OH (5 ㎖) 및 THF (5 ㎖) 중의 메틸 (S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(4-아자-5-메틸벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트 (170 mg, 0.39 밀리몰)의 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 20시간 동안 교반한 다음, 농축하였다. 잔류물을 H2O에 용해시키고, 30 % TFA로 산성화시키고, ODS 크로마토그래피 (0.1 % TFA를 함유하는 5 % CH3CN/H2O)로 정제하였다. 농축시키고 동결건조시켜 회백색 분말로 표제 화합물을 얻었다. [α]n 25-74.5°(c=1, CH3OH); MS (ES) m/e 423.2 (M+H)+. C21H22N6O4·2TFA·1.75H2O에 대한 분석; 계산치: C, 44.03; H, 4.06; N, 12.32. 측정치: C, 44.33; H, 4.04; N, 12.28.1.0 M LiOH (0.6 ㎖, 0.6 mmol) at room temperature CH 3 OH (5 ㎖) and THF (5 ㎖) methyl (S) -2,3,4,5- tetrahydro of -7 - [[[(4 Yl) methyl] methylamino] carbonyl] -3-oxo-1H-1,4-benzodiazepine-2-acetate (170 mg, 0.39 mmol) in acetonitrile . The resulting mixture was stirred for 20 hours and then concentrated. The residue was dissolved in H 2 O, acidified with 30% TFA and purified by ODS chromatography (5% CH 3 CN / H 2 O containing 0.1% TFA). &Lt; / RTI &gt; concentrated and lyophilized to give the title compound as an off-white powder. [α] n 25 -74.5 ° ( c = 1, CH 3 OH); MS (ES) m / e 423.2 (M + H) &lt; + & gt ; . Analysis for C 21 H 22 N 6 O 4 · 2TFA · 1.75H 2 O; Calculated: C, 44.03; H, 4.06; N, 12.32. Measured: C, 44.33; H, 4.04; N, 12.28.

실시예 38Example 38

(S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노]카르보닐]-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산의 제조(S) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[[(benzimidazol-2-yl) methyl] amino] carbonyl] -3-oxo-1H-1,4-benzodiazepin- - Preparation of acetic acid

a) 메틸 (S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-요오도-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트a) Methyl (S) -2,3,4,5-tetrahydro-7-iodo-3-oxo-lH-l, 4- benzodiazepin-

피리딘-ICI 착물: 요오딘 모노클로라이드 (100 ㎖, CH2Cl2중의 1M 용액)을 아르곤하에 5 ℃에서 무수 CH2Cl2(20 ㎖) 중의 피리딘 (8.5 ㎖, 105 밀리몰)의 용액에 천천히 가하고, 온도는 10-15 ℃ 사이에 유지하였다. 혼합물을 5-10 ℃에서 20분 동안 교반한 다음, 헥산 (50 ㎖)를 가하고, 혼합물을 빙조에서 추가로 30분 동안 교반하였다. 고체를 흡입 여과로 수거하고, 헥산 및 석유 에테르로 연속적으로 세척하고 건조시켜 황색 결정질 고체로 시약 (22.5 g)을 얻었다.-ICI pyridine complex: iodine monochloride (100 ㎖, CH 2 Cl 2 1M solution of) an under argon at 5 ℃ anhydrous CH 2 Cl 2 (20 ㎖) was added slowly to a solution of pyridine (8.5 ㎖, 105 mmol) in , And the temperature was maintained between 10 and 15 ° C. The mixture was stirred at 5-10 [deg.] C for 20 min, then hexane (50 mL) was added and the mixture was stirred in an ice bath for a further 30 min. The solid was collected by suction filtration, washed successively with hexane and petroleum ether and dried to give the reagent (22.5 g) as a yellow crystalline solid.

피리딘-ICI 착물 (1.27 g, 5.28 밀리몰)을 CH2Cl2(20 ㎖) 및 CH3OH (20 ㎖) 중의 메틸 (S)-2,3,4,5-테트라히드로-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트 (1.18 g, 4.8 밀리몰)의 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반한 다음, 1 M NaHSO3(20 ㎖)을 가하였다. 고체를 흡입 여과로 수거하고 Et2O로 세척하였다. 건조시켜 회백색 고체로 표제 화합물 (1.72 g, 정량적 수율)을 얻었다. MS (ES) m/e 361.2 (M+H)+.-ICI pyridine complex (1.27 g, 5.28 mmol) CH 2 Cl 2 (20 ㎖) and CH 3 OH methyl (S) -2,3,4,5- tetrahydro-3-oxo -1H in (20 ㎖) -1,4-benzodiazepine-2-acetate (1.18 g, 4.8 mmol) in dichloromethane. After stirring for 40 minutes the resulting mixture at room temperature was added the following, 1 M NaHSO 3 (20 ㎖ ). The solid was collected by suction filtration and washed with Et 2 O. And dried to give the title compound (1.72 g, quantitative yield) as an off-white solid. MS (ES) m / e 361.2 (M + H) &lt; + & gt ; .

b) 메틸 (S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노]카르보닐]-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트b) Preparation of methyl (S) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[[(benzimidazol-2-yl) methyl] amino] carbonyl] -3- Benzodiazepin-2-acetate

NMP (30 ㎖) 중의 메틸 (S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-요오도-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트 (1.08 g, 3 밀리몰), 2-아미노메틸벤즈이미다졸 디히드로클로라이드 수화물 (924 mg, 4.2 밀리몰), DIEA (2.6 ㎖, 15 밀리몰) 및 (Ph3P)2PdCl2(211 mg, 0.3 밀리몰)을 CO 밸룬하에 110 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 용매를 회전증발 (고진공)로 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 플래쉬 크로마토그래피 (0-7 % CH3OH/CH2Cl2)로 정제하여 회백색 고체로 표제 화합물 (530 mg, 44 %)을 얻었다. MS (ES) m/e 408.1 (M+H)+.A solution of methyl (S) -2,3,4,5-tetrahydro-7-iodo-3-oxo-1H-l, 4- benzodiazepine-2- acetate (1.08 g, 3 mmol) (211 mg, 0.3 mmol) and 2-aminomethylbenzimidazole dihydrochloride hydrate (924 mg, 4.2 mmol), DIEA (2.6 mL, 15 mmol) and (Ph 3 P) 2 PdCl 2 And heated for 3 hours. The solvent removed by rotary evaporation (high vacuum) and the residue was purified by silica gel flash flash chromatography (0-7% CH 3 OH / CH 2 Cl 2) the title compound as an off-white solid (530 mg, 44%) . MS (ES) m / e 408.1 (M + H) &lt; + & gt ; .

c) (S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노]카르보닐]-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산c) Synthesis of (S) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[[(benzimidazol-2-yl) methyl] amino] carbonyl] -3-oxo-1H-1,4-benzodiazepine -2-acetic acid

메틸 (S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(4-아자-5-메틸벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트를 (S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노]카르보닐]-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 37(f)의 과정을 따라서, 표제 화합물 (66 %)를 백색 분말로 제조하였다. [α]n 25-145.3°(c=1, CH3OH); MS (ES) m/e 394.2 (M+H)+. C20H19N5O4·2TFA·0.125H2O에 대한 분석; 계산치: C, 46.22; H, 3.43; N, 11.23. 측정치: C, 46.13; H, 3.78; N, 11.49.Methyl] methyl] carbonyl] -3-oxo-pyrrolidine-2-carboxylic acid methyl ester. (S) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[[(benzimidazol-2-yl) methyl] amino] carbonyl] -3 The title compound (66%) was prepared as a white powder, following the procedure for example 37 (f), but substituting 2- oxo-1H-l, 4- benzodiazepine-2-acetate for the title compound. [α] n 25 -145.3 ° ( c = 1, CH 3 OH); MS (ES) m / e 394.2 (M + H) &lt; + & gt ; . Analysis for C 20 H 19 N 5 O 4 .2TFA. 0.125H 2 O; Calculated: C, 46.22; H, 3.43; N, 11.23. Measured: C, 46.13; H, 3.78; N, 11.49.

실시예 39Example 39

(±)-N-[2-(아미노메틸)-4-[[[(4-아자-5-메틸벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]페닐]아스파르트산의 제조Methyl] methylamino] carbonyl] phenyl] aspartic acid was prepared in the same manner as in (1) except that the amount of (-) - N- [2- (aminomethyl)

a) 메틸 (±)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(4-아자-5-메틸벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트a) Methyl (±) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[[(4-aza-5-methylbenzimidazol- Oxo-lH-l, 4-benzodiazepin-2-acetate

EDC (130 mg, 0.75 밀리몰)을 실온에서 무수 DMF 중의 메틸 (±)-2,3,4,5-테트라히드로-7-카르복시-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트 (190 mg, 0.68 밀리몰), 2-(아미노메틸)-4-아자-5-메틸벤즈이미다졸 디히드로클로라이드 (169 mg, 0.68 밀리몰), HOBt·H2O (101 mg, 0.75 밀리몰) 및 DIEA (0.39 ㎖, 2.24 밀리몰)의 용액에 가하였다. 20시간 후, 반응물을 회전증발 (고진공)로 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 (1-6.5 % CH3OH/CH2Cl2) 상에 크로마토그래피하여 백색 고체로 표제 화합물 (260 mg, 88 %)을 얻었다. MS (ES) m/e 437.5 (M+H)+.EDC (130 mg, 0.75 mmol) was added to a solution of methyl (±) -2,3,4,5-tetrahydro-7-carboxy-3-oxo-1H-1,4-benzodiazepine- 5-methylbenzimidazole dihydrochloride (169 mg, 0.68 mmol), HOBt.H 2 O (101 mg, 0.75 mmol), and DIEA (190 mg, 0.68 mmol) 0.39 mL, 2.24 mmol). After 20 hours, The reaction is concentrated by rotary evaporation (high vacuum) and the residue was purified by silica gel (1-6.5% CH 3 OH / CH 2 Cl 2) was chromatographed on a title compound as a white solid (260 mg, 88% ). MS (ES) m / e 437.5 (M + H) &lt; + & gt ; .

b) (±)-N-[2-(아미노메틸)-4-[[[(4-아자-5-메틸벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]페닐]아스파르트산b) Synthesis of (±) -N- [2- (aminomethyl) -4 - [[[(4-aza-5-methylbenzimidazol-2- yl) methyl] methylamino] carbonyl] phenyl] aspartic acid

메틸 (S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(4-아자-5-메틸벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트를 메틸 (±)-2,3, 4,5-테트라히드로-7-[[[(4-아자-5-메틸벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 37(f)의 과정을 따라서, 표제 화합물 (66 %)를 백색 분말로 제조하였다. MS (ES) m/e 441.2 (M+H)+. C21H24N6O5·2TFA·2.25H2O에 대한 분석; 계산치: C, 42.08; H, 4.38; N, 11.78. 측정치: C, 42.01; H, 4.18; N, 11.55.Methyl] methyl] carbonyl] -3-oxo-pyrrolidine-2-carboxylic acid methyl ester. Methyl-1H-1,4-benzodiazepin-2-acetate was reacted with methyl (±) -2,3,5,5-tetrahydro-7 - [[[(4- ] Methylamino] carbonyl] -3-oxo-1H-1,4-benzodiazepine-2-acetate, the title compound (66% . MS (ES) m / e 441.2 (M + H) &lt; + & gt ; . Analysis for C 21 H 24 N 6 O 5 .2TFA. 2.25H 2 O; Calculated: C, 42.08; H, 4.38; N, 11.78. Measured: C, 42.01; H, 4.18; N, 11.55.

실시예 40Example 40

(S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(4-아자-5-메틸벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노]카르보닐]-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산의 제조(S) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[[(4-aza-5-methylbenzimidazol-2-yl) methyl] amino] carbonyl] Preparation of 1,4-benzodiazepin-2-acetic acid

a) 메틸 (S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(4-아자-5-메틸벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노]카르보닐]-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트a) methyl (S) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[[(4-aza-5-methylbenzimidazol- -1H-l, 4-benzodiazepin-2-acetate

2-아미노메틸벤즈이미다졸 디히드로클로라이드 수화물을 2-(아미노메틸)-4-아자-5-메틸벤즈이미다졸 디히드로클로라이드로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 38(b)의 과정을 따라서, 표제 화합물 (63 %)를 호박색 고체로 제조하였다. MS (ES) m/e 423 (M+H)+.Following the procedure of Example 38 (b) but replacing the 2-aminomethylbenzimidazole dihydrochloride hydrate with 2- (aminomethyl) -4-aza-5-methylbenzimidazole dihydrochloride, The title compound (63%) was prepared as an amber solid. MS (ES) m / e 423 (M + H) &lt; + & gt ; .

b) (S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(4-아자-5-메틸벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노]카르보닐]-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산b) (S) -2,3,4,5-Tetrahydro-7 - [[[(4-aza-5-methylbenzimidazol- 2- yl) methyl] amino] carbonyl] -3- 1H-1, 4-benzodiazepin-2-acetic acid

메틸 (S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(4-아자-5-메틸벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트를 메틸 (S)-2,3,4,5 -테트라히드로-7-[[[(4-아자-5-메틸벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노]카르보닐]-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 37(f)의 과정을 따라서, 표제 화합물 (50 %)를 백색 분말로 제조하였다. MS (ES) m/e 409.2 (M+H)+. C20H20N6O4·1.75TFA·H2O에 대한 분석; 계산치: C, 45.09; H, 3.82; N, 3.45. 측정치: C, 45.18; H, 4.10; N, 13.58.Methyl] methyl] carbonyl] -3-oxo-pyrrolidine-2-carboxylic acid methyl ester. (S) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[[(4-aza-5-methylbenzimidazol- (50%) was obtained as a white powder &lt; / RTI &gt; following the procedure of Example 37 (f), except substituting 2-amino-3- . MS (ES) m / e 409.2 (M + H) &lt; + & gt ; . Analysis for C 20 H 20 N 6 O 4 · 1.75 TFA · H 2 O; Calculated: C, 45.09; H, 3.82; N, 3.45. Measured: C, 45.18; H, 4.10; N, 13.58.

실시예 41Example 41

(S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노]카르보닐]-3-옥소-4-[2-피리드-3-일)에틸]-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트의 제조(S) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[[(benzimidazol-2-yl) methyl] amino] carbonyl] -3-oxo- Yl) ethyl] -1H-1,4-benzodiazepine-2-acetate

a) t-부틸-4-플루오로-3-[[2-(피리드-3-일)에틸]아미노]벤조에이트a) t-Butyl-4-fluoro-3- [[2- (pyrid-3- yl) ethyl] amino] benzoate

t-부틸-4-플루오로-3-메틸벤조에이트 (3.83 g, 18.22 밀리몰), NBS (3.57 g, 20.24 밀리몰), 벤조일 퍼옥시드 (0.22 g, 0.91 밀리몰) 및 CCl4(90 ㎖)의 혼합물을 환류하에 가열하였다. 16시간 후, 반응물을 빙/H2O에서 냉각시키고 여과하고, 여액을 농축하였다 잔류물을 실리카 겔의 숏 패드를 통과시켜 (20 % EtOAc/헥산) 기준 물질을 제거하고, 여액을 농축하였다. 잔류물을 THF (90 ㎖) 중에 용해시키고, 3-(2-아미노에틸)피리딘 (6.97 g, 57 밀리몰)을 신속히 가하였다. 첨가로 완화하게 흡열이 일어났다. 이어서, 반응물을 밤새 교반시키고 농축하였다. 잔류물을 Et2O (100 ㎖)로 희석시키고, 1.0 N NaOH (30 ㎖), H2O (30 ㎖) 및 염수 (30 ㎖)로 연속적으로 세척하였다. 건조시키고 (MgSO4) 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (10 % MeOH/CH2Cl2)하여 황색 오일로 표제 화합물 (2.58 g, 59 %)을 얻었다. MS (ES) m/e 331 (M+H)+.A mixture of t-butyl-4-fluoro-3-methylbenzoate (3.83 g, 18.22 mmol), NBS (3.57 g, 20.24 mmol), benzoyl peroxide (0.22 g, 0.91 mmol) and CCl 4 Was heated under reflux. After 16 h, the reaction was cooled in ice / H 2 O, filtered and the filtrate was concentrated. The residue was passed through a short pad of silica gel (20% EtOAc / hexanes) to remove the reference material and the filtrate was concentrated. The residue was dissolved in THF (90 mL) and 3- (2-aminoethyl) pyridine (6.97 g, 57 mmol) was added rapidly. Endothermic relaxation occurred with addition. The reaction was then stirred overnight and concentrated. The residue was diluted with Et 2 O (100 mL) and washed successively with 1.0 N NaOH (30 mL), H 2 O (30 mL) and brine (30 mL). Dried (MgSO 4 ), concentrated and purified by silica gel chromatography (10% MeOH / CH 2 Cl 2 ) to give the title compound (2.58 g, 59%) as a yellow oil. MS (ES) m / e 331 (M + H) &lt; + & gt ; .

b) t-부틸 (S)-4-플루오로-3-[2-아자-4-(벤질옥시카르보닐)아미노-3,6-디옥소-6-메톡시-2-[2-(피리드-3-일)에틸]헥실]벤조에이트b) Preparation of t-butyl (S) -4-fluoro-3- [2-aza-4- (benzyloxycarbonyl) amino-3,6-dioxo-6-methoxy- Yl) ethyl] hexyl] benzoate

DCC (1.86 g, 9 밀리몰)을 실온에서 무수 DMF (10 ㎖) 중의 t-부틸-4-플루오로-3-[[2-(피리드-3-일)에틸]아미노]벤조에이트 (2.7 g, 8.18 밀리몰), N-Cbz-L-아스파르트산 β-메틸 에스테르 (J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, 5697; 2.53 g, 9 밀리몰) 및 HOBt·H2O (1.2 g, 9 밀리몰)의 용액에 가하였다. 24시간 후, 혼합물을 Et2O (25 ㎖)로 희석시키고, 여과하였다. 여액을 농축 건조시키고, 잔류물을 Et2O (50 ㎖)로 희석시키고, H2O (2 x 10 ㎖) 및 염수 (10 ㎖)로 연속적으로 세척하였다. 건조시키고 (MgSO4) 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (CH2Cl2)하여 무색 오일로 표제 화합물 (2.4 g, 49 %)을 얻었다. MS (ES) m/e 594 (M+H)+.DCC (1.86 g, 9 mmol) was added to a solution of t-butyl-4-fluoro-3 - [[2- (pyrid-3- yl) ethyl] amino] benzoate (2.7 g, , 8.18 mmol), N-Cbz-L-aspartic acid? -Methyl ester (J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, 5697; 2.53 g, 9 mmol) and HOBt.H 2 O (1.2 g, 9 mmol Lt; / RTI &gt; After 24 h, the mixture was diluted with Et 2 O (25 mL) and filtered. The filtrate was concentrated to dryness and the residue was diluted with Et 2 O (50 mL) and washed successively with H 2 O (2 × 10 mL) and brine (10 mL). Dried (MgSO 4 ), concentrated and purified by silica gel chromatography (CH 2 Cl 2 ) to give the title compound (2.4 g, 49%) as a colorless oil. MS (ES) m / e 594 (M + H) &lt; + & gt ; .

c) t-부틸 (S)-4-플루오로-3-[4-아미노-2-아자-3,6-디옥소-6-메톡시-2-[2-(피리드-3-일)에틸]헥실]벤조에이트c) Synthesis of t-butyl (S) -4-fluoro-3- [4-amino-2-aza-3,6-dioxo-6-methoxy- 2- [2- (pyrid- Ethyl] hexyl] benzoate

t-부틸-(S)-4-플루오로-3-[2-아자-4-(벤질옥시카르보닐)아미노-3,6-디옥소-6-메톡시-2-[2-(피리드-3-일)에틸]아미노]벤조에이트 (2.4 g, 4 밀리몰), 10 % Pd/C (184 mg, 0.17 밀리몰) 및 MeOH (17 ㎖)의 혼합물을 H2(50 psi)하에 실온에서 흔들었다. 1.5시간 후, 반응물을 셀라이트 (등록상표 Celite)를 통하여 여과하고 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (1:1 EtOAc/CHCl3중의 10 % MeOH)하여 무색 오일로 표제 화합물 (1.1 g, 59 %)을 얻었다. MS (ES) 460 (M+H)+.(S) -4-fluoro-3- [2-aza-4- (benzyloxycarbonyl) amino-3,6-dioxo-6-methoxy-2- [2- (2.4 g, 4 mmol), 10% Pd / C (184 mg, 0.17 mmol) and MeOH (17 mL) was shaken under H 2 (50 psi) at room temperature . After 1.5 h, the reaction was filtered through Celite (Celite) and concentrated. Purification by silica gel chromatography (1: 1 10% MeOH in EtOAc / CHCl 3) to give the title compound (1.1 g, 59%) as a colorless oil. MS (ES) 460 (M + H) &lt; + & gt ; .

d) 메틸 (S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-(t-부톡시카르보닐)-4-[2-(피리드-3-일)에틸]-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트d) Methyl (S) -2,3,4,5-tetrahydro-7- (t-butoxycarbonyl) -4- [2- (pyrid- -1,4-benzodiazepine-2-acetate

무수 DMSO (5.7 ㎖) 중의 t-부틸 (S)-4-플루오로-3-[4-아미노-2-아자-3,6-디옥소-6-메톡시-2-[2-(피리드-3-일)에틸]헥실]벤조에이트 (0.64 g, 1.39 밀리몰)을 아르곤하에 120-125 ℃에 고정된 오일조에서 가열하였다. 17.5시간 후, 반응물을 빙/H2O에서 냉각시키고 H2O (12 ㎖)로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc (3 x 20 ㎖)로 추출하고, 합한 EtOAc 층을 H2O (10 ㎖) 및 염수 (10 ㎖)로 세척하였다. 건조시키고 (MgSO4) 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (9:1 CH2Cl2/MeOH)하여 거의 무색의 오일로 표제 화합물 (0.15 g, 33 %)을 얻었다. MS (ES) m/e 440 (M+H)+.To a solution of t-butyl (S) -4-fluoro-3- [4-amino-2-aza-3,6-dioxo-6-methoxy- 2- [2- Yl) ethyl] hexyl] benzoate (0.64 g, 1.39 mmol) was heated in an oil bath fixed at 120-125 [deg.] C under argon. After 17.5 h, the reaction was cooled in ice / H 2 O and diluted with H 2 O (12 mL). The mixture was extracted with EtOAc (3 x 20 mL) and the combined EtOAc layers were washed with H 2 O (10 mL) and brine (10 mL). Dried (MgSO 4 ), concentrated and purified by silica gel chromatography (9: 1 CH 2 Cl 2 / MeOH) to give the title compound (0.15 g, 33%) as a colorless oil. MS (ES) m / e 440 (M + H) &lt; + & gt ; .

e) 메틸 (S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-카르복시-4-[2-(피리드-3-일)에틸]-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트e) Methyl (S) -2,3,4,5-tetrahydro-7-carboxy-4- [2- (pyrid- 2-acetate

4 M HCl/디옥산 (0.5 ㎖)를 무수 CH2Cl2(5 ㎖) 중의 메틸 (S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-(t-부톡시카르보닐)-4-[2-(피리드-3-일)에틸]-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트 (0.18 g, 4.1 밀리몰)의 용액에 가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 진공하에 농축시킨 다음, 톨루엔 (3 x 10 ㎖)으로부터 재농축시켜 표제 화합물 (0.12 g, 65 %)을 얻었다. MS (ES) m/e 384 (M+H)+.4 M HCl / dioxane (0.5 ㎖) in anhydrous CH 2 Cl 2 (5 ㎖) of methyl (S) -2,3,4,5- tetrahydro -7- (t- butoxycarbonyl) -4 Was added to a solution of [2- (pyrid-3-yl) ethyl] -3-oxo-1H-1,4-benzodiazepine-2- acetate (0.18 g, 4.1 mmol) and the reaction stirred overnight at room temperature. Concentration in vacuo followed by re-concentration from toluene (3 x 10 mL) gave the title compound (0.12 g, 65%). MS (ES) m / e 384 (M + H) &lt; + & gt ; .

f) 메틸 (S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노]카르보닐]-3-옥소-4-[2-(피리드-3-일)에틸]-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트f) Preparation of methyl (S) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[[(benzimidazol-2-yl) methyl] amino] carbonyl] Yl) ethyl] -1H-1,4-benzodiazepine-2-acetate

메틸 (S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-카르복시-4-[2-(피리드-3-일)에틸]-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트 (0.12 g, 0.26 밀리몰) 및 티오닐 클로라이드 (15 ㎖)의 혼합물을 1시간 동안 환류하였다. 생성된 오렌지색 용액을 농축 건조시켜 황색-오렌지색 발포체를 얻었다. 이것을 CH2Cl2(10 ㎖) 중에 용해시키고, 아르곤하에 0 ℃에서 CH2Cl2(15 ㎖) 중의 2-아미노메틸벤즈이미다졸 디히드로클로라이드 수화물 (0.058 g, 0.26 밀리몰), 피리딘 (0.72 g, 9.1 밀리몰) 및 트리에틸아민 (0.55 g, 5.46 밀리몰)을 함유하는 용액에 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 아르곤하에 실온에서 교반하였다. 25.5시간 후, CH2Cl2(200 ㎖) 및 5 % NaHCO3(50 ㎖)를 반응 혼합물에 가하여 담황색 침전물을 얻었고, 이를 여과하고 공기 건조시켜 표제 화합물 (0.030 g, 22 % 수율)을 얻었다. MS (ES) m/e 513 (M+H)+.(S) -2,3,4,5-tetrahydro-7-carboxy-4- [2- (pyrid- Acetate (0.12 g, 0.26 mmol) and thionyl chloride (15 mL) was refluxed for 1 h. The resulting orange solution was concentrated to dryness to give a yellow-orange foam. This was dissolved in CH 2 Cl 2 (10 mL) and a solution of 2-aminomethylbenzimidazole dihydrochloride hydrate (0.058 g, 0.26 mmol), pyridine (0.72 g, 0.26 mmol) in CH 2 Cl 2 (15 mL) , 9.1 mmol) and triethylamine (0.55 g, 5.46 mmol). The reaction mixture was then stirred under argon at room temperature. After 25.5 hours, CH 2 Cl 2 (200 mL) and 5% NaHCO 3 (50 mL) were added to the reaction mixture to yield a pale yellow precipitate which was filtered and air dried to give the title compound (0.030 g, 22% yield). MS (ES) m / e 513 (M + H) &lt; + & gt ; .

g) (S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노]카르보닐]-3-옥소-4-[2-(피리드-3-일)에틸]-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트g) (S) -2,3,4,5-Tetrahydro-7 - [[[(benzimidazol-2-yl) methyl] amino] carbonyl] Yl) ethyl] -1H-1,4-benzodiazepine-2-acetate

1.0 N LiOH (0.57 ㎖, 0.57 밀리몰)을 실온에서 THF (4 ㎖) 및 H2O (5 ㎖) 중의 메틸 (S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노]카르보닐]-3-옥소-4-[2-(피리드-3-일)에틸]-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트 (0.030 g, 0.059 밀리몰)의 혼합물에 적가하였다. 생성된 담갈색을 띤 황색 용액을 21.5시간 동안 교반한 다음, 회전증발로 농축하였다. 생성된 잔류물을 동결건조시켜 황색을 띤 분말로 조 생성물을 얻었다. 예비 HPLC (등록상표 PRP-1 칼럼, 단계 구배, 0.1 % TFA를 함유하는 10-20 % CH3CN/H2O)으로 표제 화합물 (0.010 g, 34 % 수율)을 얻었다. MS (ES) m/e 499 (M+H)+. C27H26N6O4·3C2HF3O2·3HCl·3H2O에 대한 분석; 계산치: C, 37.41; H, 3.41; N, 7.52. 측정치: C, 37.6; H, 3.52; N, 7.52.1.0 N LiOH (0.57 ㎖, 0.57 mmol) at room temperature in THF (4 ㎖) and H 2 O (5 ㎖) methyl (S) -2,3,4,5- tetrahydro of -7 - [[[(benz Yl) ethyl] -1H-1,4-benzodiazepine-2-acetate (0.030 g, 0.0 &gt; mmol) &lt; / RTI &gt; The resulting pale brownish yellow solution was stirred for 21.5 hours and then concentrated by rotary evaporation. The resulting residue was lyophilized to give a crude product as a yellowish powder. Preparative HPLC (registered trademark PRP-1 column, 10 to 20% containing a step gradient, 0.1% TFA CH 3 CN / H 2 O) to give the title compound (0.010 g, 34% yield). MS (ES) m / e 499 (M + H) &lt; + & gt ; . Analysis for C 27 H 26 N 6 O 4 · 3C 2 HF 3 O 2 · 3HCl · 3H 2 O; Calculated: C, 37.41; H, 3.41; N, 7.52. Measured: C, 37.6; H, 3.52; N, 7.52.

실시예 42Example 42

에틸 (S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트의 제조Methyl (3-methyl-3-oxo-1H-1 , Preparation of 4-benzodiazepine-2-acetate

a) 에틸 (S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트a) Preparation of ethyl (S) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[[(benzimidazol-2-yl) methyl] methylamino] carbonyl] -4-methyl- -1,4-benzodiazepine-2-acetate

HCl 가스를 EtOH (200 ㎖) 중으로 10분 동안 버블링시킨 다음, (S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산 (2.00 g, 4.5 밀리몰)을 가하였다. 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반시킨 다음, 회전증발로 농축 건조하였다. 잔류물을 톨루엔 (2 x)으로부터 재농축시켜 잔류 EtOH을 제거하고, 이어서 실리카 겔 (구배: 7 % MeOH/CH2Cl2(1 ℓ), 이어서 10 % MeOH/CH2Cl2) 상에 크로마토그래피하였다. 생성된 잔류물을 EtOH 중에 용해시키고, Et2O를 가하여 고체를 침전하였다. 이것을 수거하고 Et2O로 세척하여 백색 고체로 표제 화합물을 얻었다. MS (ES) m/e 450.2 (M+H)+. C24H27N5O4·1.5H2O에 대한 분석; 계산치: C, 60.49; H, 6.35; N, 14.70. 측정치: C, 60.41; H, 6.27; N, 14.38.HCl gas was bubbled through EtOH (200 mL) for 10 min and then a solution of (S) -2,3,4,5-tetrahydro-7- [[[(benzimidazol- ] Carbonyl] -4-methyl-3-oxo-1H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid (2.00 g, 4.5 mmol). The reaction was stirred at room temperature for 24 hours and then concentrated to dryness by rotary evaporation. The residue was reconcentrated from toluene (2 x) to remove residual EtOH and then chromatographed on silica gel (gradient: 7% MeOH / CH 2 Cl 2 (1 L) followed by 10% MeOH / CH 2 Cl 2 ) Respectively. The resulting residue was dissolved in EtOH and Et 2 O was added to precipitate the solid. This is collected and washed with Et 2 O to give the title compound as a white solid. MS (ES) m / e 450.2 (M + H) &lt; + & gt ; . Analysis for C 24 H 27 N 5 O 4 .1.5H 2 O; Calculated: C, 60.49; H, 6.35; N, 14.70. Measured: C, 60.41; H, 6.27; N, 14.38.

실시예 43Example 43

4-[[[3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)프로필]아미노]카르보닐]피페리딘-1-아세트산의 제조Propyl] amino] carbonyl] piperidine-1-acetic acid The title compound

a) 2-[3-(N-t-부톡시카르보닐)아미노프로필]벤즈이미다졸의 제조a) Preparation of 2- [3- (N-t-butoxycarbonyl) aminopropyl] benzimidazole

THF (25 ㎖) 중의 이소부틸클로로포르메이트 (10.2 ㎖, 79 밀리몰)의 용액을 아르곤하에 0 ℃에서 THF (50 ㎖) 중의 4-(t-부톡시카르보닐)아미노부티르산 (Organic Synthesis 1984, 63, 160; 13.5 g, 0.066 몰) 및 트리메틸아민 (11 ㎖, 80 밀리몰)의 용액에 가하였다. 0.5시간 후, THF (50 ㎖) 중의 1,2-페닐렌디아민 (7 g, 64.8 밀리몰)의 용액을 생성된 백색 현탁액에 적가하였다. 반응물을 18시간 동안 교반한 다음, 여과하고, 여액을 농축시켜 반고체를 얻었다. 이것을 AcOH (100 ㎖) 중에 용해시키고, 용액을 70 ℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 톨루엔으로부터 수회 재농축하였다. 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 표제 화합물 (6.0 g, 33 %)를 얻었다. MS (ES) m/e 276 (M+H)+.A solution of isobutyl chloroformate (10.2 mL, 79 mmol) in THF (25 mL) was added to a solution of 4- (t-butoxycarbonyl) aminobutyric acid (Organic Synthesis 1984, 63 , 160; 13.5 g, 0.066 moles) and trimethylamine (11 mL, 80 mmol). After 0.5 h, a solution of 1,2-phenylenediamine (7 g, 64.8 mmol) in THF (50 mL) was added dropwise to the resulting white suspension. The reaction was stirred for 18 hours, then filtered and the filtrate was concentrated to give a semisolid. This was dissolved in AcOH (100 mL) and the solution was heated at 70 &lt; 0 &gt; C for 18 h. The reaction mixture was concentrated and the residue was reconcentrated several times from toluene. Silica gel flash chromatography gave the title compound (6.0 g, 33%). MS (ES) m / e 276 (M + H) &lt; + & gt ; .

b) 2-(3-아미노프로필)벤즈이미다졸 디히드로클로라이드b) 2- (3-Aminopropyl) benzimidazole dihydrochloride

디옥산 (20 ㎖) 및 CH2Cl2(25 ㎖) 중의 2-[3-(N-t-부톡시카르보닐)아미노프로필]벤즈이미다졸 (1.2 g, 4.3 밀리몰) 및 4 M HCl의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 생성된 백색 현탁액을 여과하여 표제 화합물 (1.07 g, 97 %)을 얻었다.A solution of 2- [3- (Nt-butoxycarbonyl) aminopropyl] benzimidazole (1.2 g, 4.3 mmol) and 4 M HCl in dioxane (20 mL) and CH 2 Cl 2 (25 mL) Lt; / RTI &gt; for 18 hours. The resulting white suspension was filtered to give the title compound (1.07 g, 97%).

c) 에틸 4-[[[3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)프로필]아미노]카르보닐]피페리딘-1-아세테이트c) Preparation of ethyl 4 - [[[3- (1H-benzimidazol-2-yl) propyl] amino] carbonyl] piperidine-

티오닐 클로라이드 (10 ㎖) 중의 에틸 4-카르복시피페리딘-1-아세테이트 히드로클로라이드 (Yellin's SB 223913 CIP) (0.76 g, 3 밀리몰)의 혼합물을 15분 동안 가열하여 환류시킨 다음, 농축 건조하였다. 톨루엔으로부터 수회 증발시킨 후, 잔류물을 DMF (25 ㎖) 중의 2-(3-아미노프로필)벤즈이미다졸 디히드로클로라이드 (0.77 g, 3 밀리몰) 및 DIEA (3 ㎖)과 함께 용해하였다. 18시간 후, 반응 혼합물을 EtOAc (50 ㎖) 및 5 % NaHCO3(100 ㎖) 사이에 분배시키고, EtOAc (2 x 50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H2O 및 포화 NaCl 용액으로 연속적으로 세척한 다음, MgSO4상에 건조하였다. 농축시키고 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (6 % MeOH/CH2Cl2)하여 표제 화합물 (40 mg, 3 %)을 얻었다.A mixture of ethyl 4-carboxypiperidine-1-acetate hydrochloride (Yellin 's SB 223913 CIP) (0.76 g, 3 mmol) in thionyl chloride (10 mL) was heated to reflux for 15 min and then concentrated to dryness. After several evaporations from toluene, the residue was dissolved with 2- (3-aminopropyl) benzimidazole dihydrochloride (0.77 g, 3 mmol) and DIEA (3 mL) in DMF (25 mL) After 18 h, the reaction mixture was partitioned between EtOAc (50 mL) and 5% NaHCO 3 (100 mL) and extracted with EtOAc (2 x 50 mL). The combined organic extracts were washed successively with H 2 O and saturated NaCl solution and dried over MgSO 4 . Concentrated and purified by silica gel flash chromatography (6% MeOH / CH 2 Cl 2 ) to give the title compound (40 mg, 3%).

b) 4-[[[3-벤즈이미다졸-2-일)프로필]아미노]카르보닐]피페리딘-1-아세트산b) Preparation of 4 - [[[3-benzimidazol-2-yl) propyl] amino] carbonyl] piperidine-

1 N NaOH 용액 (0.4 ㎖, 0.4 밀리몰)을 실온에서 MeOH (10 ㎖) 중의 에틸 4-[[[3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)프로필]아미노]카르보닐]피페리딘-1-아세테이트 (40 mg, 0.1 밀리몰)의 교반 용액에 가하였다. 18시간 후, 혼합물을 AcOH (1 ㎖)로 중화시키고, 농축시켜 MeOH를 제거하였다. 수용액을 XAD-2 칼럼상에 적재시키고 H2O (500 ㎖), 이어서 20 % CH3CN/H2O로 용출하였다. 생성물을 함유하는 분획을 용기에 붓고 동결건조시켜 표제 화합물 (9 mg, 25 %)을 얻었다. MS (ES) m/e 345.2 (M+H)+. C18H24N4O3·0.75H2O에 대한 분석; 계산치: C, 60.40; H, 7.18; N, 15.65. 측정치: C, 60.48; H, 7.16; N, 15.401 N NaOH solution (0.4 mL, 0.4 mmol) was added to a solution of ethyl 4 - [[[3- (1H-benzimidazol-2- yl) propyl] amino] carbonyl] piperidine- Was added to a stirred solution of 1-acetate (40 mg, 0.1 mmol). After 18 h, the mixture was neutralized with AcOH (1 mL) and concentrated to remove MeOH. The aqueous solution was loaded on a XAD-2 column and eluted with H 2 O (500 mL) followed by 20% CH 3 CN / H 2 O. The fractions containing the product were poured into a vessel and lyophilized to give the title compound (9 mg, 25%). MS (ES) m / e 345.2 (M + H) &lt; + & gt ; . Analysis for C 18 H 24 N 4 O 3 .0.75 H 2 O; Calculated: C, 60.40; H, 7.18; N, 15.65. Measured: C, 60.48; H, 7.16; N, 15.40

실시예 44Example 44

4-[[[3-벤즈이미다졸-2-일)프로필]아미노]카르보닐]페닐아세트산의 제조4 - [[[3-benzimidazol-2-yl) propyl] amino] carbonyl] phenylacetic acid

a) 에틸 4-[[[3-벤즈이미다졸-2-일)프로필]아미노]카르보닐]-1-페닐아세테이트a) Ethyl 4 - [[[3-benzimidazol-2-yl) propyl] amino] carbonyl] -1-phenylacetate

DMF (15 ㎖) 중의 에틸 2-(4-카르복시페닐)아세테이트 (Yellin's SB 223913 CIP) (0.5 g, 2.4 밀리몰), 2-(3-아미노프로필)벤즈이미다졸 디히드로클로라이드 (0.7 g, 2.8 밀리몰), HOBt·H2O (0.36 g, 2.6 밀리몰), EDC (0.5 g, 2.6 밀리몰) 및 DIEA (1.5 ㎖, 8.8 밀리몰)의 혼합물을 약간 가온시키고 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (50 ㎖) 및 5 % NaHCO3(100 ㎖) 사이에 분배시키고, EtOAc (2 x 50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H2O 및 포화 NaCl 용액으로 연속적으로 세척한 다음, MgSO4상에 건조하였다. 증발된 잔류 고체를 Et2O로 연마시켜 표제 화합물 (0.56 g, 66 %)을 얻었다. MS (ES) m/e 366.0 (M+H)+. C21H23N3O3·0.25H2O에 대한 분석; 계산치: C, 68.18; H, 6.40; N, 11.36. 측정치: C, 68.16; H, 6.26; N, 11.36.(0.5 g, 2.4 mmol), 2- (3-aminopropyl) benzimidazole dihydrochloride (0.7 g, 2.8 mmol) in DMF (15 mL) ), HOBt.H 2 O (0.36 g, 2.6 mmol), EDC (0.5 g, 2.6 mmol) and DIEA (1.5 mL, 8.8 mmol) was slightly warmed and stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was partitioned between EtOAc (50 ㎖) and 5% NaHCO 3 (100 ㎖) , and extracted with EtOAc (2 x 50 ㎖). The combined organic extracts were washed successively with H 2 O and saturated NaCl solution and dried over MgSO 4 . The evaporated residue was triturated with Et 2 O to give the title compound (0.56 g, 66%). MS (ES) m / e 366.0 (M + H) &lt; + & gt ; . Analysis for C 21 H 23 N 3 O 3 .0.25 H 2 O; Calculated: C, 68.18; H, 6.40; N, 11.36. Measured: C, 68.16; H, 6.26; N, 11.36.

b) 4-[[[3-벤즈이미다졸-2-일)프로필]아미노]카르보닐]페닐아세트산b) 4 - [[[3-benzimidazol-2-yl) propyl] amino] carbonyl] phenylacetic acid

1 N NaOH 용액 (6 ㎖, 6 밀리몰)을 실온에서 MeOH (15 ㎖) 중의 에틸 4-[[[3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)프로필]아미노]카르보닐]-1-페닐아세테이트 (0.38 g, 1 밀리몰)의 교반 용액에 가하였다. 4시간 후, 혼합물을 AcOH (6 ㎖)로 중화시키고, 생성된 고체를 여과하여 표제 화합물 (77 mg, 22 %)을 얻었다. 융점 108-110 ℃; MS (ES) m/e 345.2 (M+H)+. C19H19N3O3·0.6H2O에 대한 분석; 계산치: C, 65.54; H, 5.85; N, 12.07. 측정치: C, 65.63; H, 5.65; N, 11.95.1 N NaOH solution (6 mL, 6 mmol) was added at room temperature to a solution of ethyl 4 - [[[3- (1H-benzimidazol-2- yl) propyl] amino] carbonyl] Acetate (0.38 g, 1 mmol) in tetrahydrofuran. After 4 h, the mixture was neutralized with AcOH (6 mL) and the resulting solid was filtered to give the title compound (77 mg, 22%). Mp 108-110 [deg.] C; MS (ES) m / e 345.2 (M + H) &lt; + & gt ; . Analysis for C 19 H 19 N 3 O 3 .6H 2 O; Calculated: C, 65.54; H, 5.85; N, 12.07. Measured: C, 65.63; H, 5.65; N, 11.95.

실시예 45Example 45

(S)-2,3,4,5-테트라히드로-4-메틸-3-옥소-7-[[[(5-트리플루오로메틸벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산(S) -2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-7 - [[[(5-trifluoromethylbenzimidazol- ] -1H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid

a) 3,4-디아미노벤조트리플루오라이드a) 3,4-diaminobenzotrifluoride

4-아미노-3-니트로벤조트리플루오라이드 (3.7070 g, 17.98 밀리몰)을 MeOH 중에 용해시키고, 촉매량의 10 % Pd/C를 가하였다. 반응물을 H2로 퍼지시키고 H2(밸룬)하에 실온에서 교반하였다. 24시간 후, 반응물을 셀라이트의 베드를 통하여 여과하고, 여액을 진공하에 증발시켜 표제 화합물 (3.0878 g, 98 %)를 얻었다. 물질을 특정화하지 않고 사용하였다.4-Amino-3-nitrobenzotrifluoride (3.7070 g, 17.98 mmol) was dissolved in MeOH and a catalytic amount of 10% Pd / C was added. Purge the reaction with H 2 and stirred at room temperature under H 2 (balloon). After 24 h, the reaction was filtered through a bed of celite and the filtrate was evaporated in vacuo to give the title compound (3.0878 g, 98%). The material was used without specification.

b) 2-[N-(벤질옥시카르보닐)-N-메틸]아미노메틸-5-트리플루오로메틸벤즈이미다졸b) 2- [N- (Benzyloxycarbonyl) -N-methyl] aminomethyl-5-trifluoromethylbenzimidazole

Cbz-사코신 (3.9950 g, 17.13 밀리몰)을 무수 THF 중에 용해시키고, 이소부틸클로로포르메이트 (2.5 ㎖, 19.27 밀리몰), 이어서 트리에틸아민 (5.0 ㎖, 39.95 밀리몰)을 가하였다. 실온에서 30분 동안 혼합된 무수물이 형성된 다음, 무수 THF 중의 3,4-디아미노벤조트리플루오라이드 (3.0818 g, 7.53 밀리몰)의 용액에 가하였다. 실온에서 20시간 후, 반응물을 진공하게 증발하였다. 잔류물을 EtOAc 및 1.0 N NaHCO3사이에 분배시키고, 층을 분리하였다. 수층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여 진공하에 증발하였다. 잔류물을 톨루엔으로부터 재농축시킨 다음, 빙 AcOH (125 ㎖) 중에 용해하였다. 용액을 110 ℃에서 24시간 동안 가열한 다음, AcOH를 진공하에 증발하였다. 잔류물을 톨루엔으로부터 재농축시킨 다음, 실리카 겔상에 흡착시키고 건조 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 칼럼 상에 적재하였다. 칼럼을 1:1 CHCl3/Et2O로 용출시켜 표제 화합물 (2.9397 g, 47.2 %)을 얻었다. TLC Rf(1:1 CH2Cl2/Et2O); MS (ES) m/e 364.2 (M+H)+; 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 8.0-7.2 (m, 9H), 5.05 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 3.07 (s, 3H).Cbz-Sakosine (3.9950 g, 17.13 mmol) was dissolved in anhydrous THF and isobutyl chloroformate (2.5 mL, 19.27 mmol) followed by triethylamine (5.0 mL, 39.95 mmol) was added. A mixed anhydride was formed at room temperature for 30 minutes and then added to a solution of 3,4-diaminobenzotrifluoride (3.0818 g, 7.53 mmol) in anhydrous THF. After 20 hours at room temperature, the reaction was evaporated in vacuo. The residue was dissolved in EtOAc and 1.0 N NaHCO3&Lt; / RTI &gt; and the layers were separated. The aqueous layer was extracted with EtOAc, and the combined organic layers were dried (MgSO44), Filtered and evaporated in vacuo. The residue was reconcentrated from toluene and then dissolved in glacial AcOH (125 mL). The solution was heated at 110 &lt; 0 &gt; C for 24 h, then the AcOH was evaporated in vacuo. The residue was reconcentrated from toluene and then adsorbed onto a silica gel and loaded onto a dry silica gel flash chromatography column. The column was washed with 1: 1 &lt; RTI ID =3/ Meat2O to give the title compound (2.9397 g, 47.2%). TLC Rf(1: 1 CH2Cl2/ Meat2O); MS (ES) m / e 364.2 (M + H) &lt;+; One&Lt; 1 &gt; H NMR (250 MHz, CDCl33) [delta] 8.0-7.2 (m, 9H), 5.05 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 3.07 (s, 3H).

c) 2-(메틸아미노메틸)-5-트리플루오로메틸벤즈이미다졸c) 2- (Methylaminomethyl) -5-trifluoromethylbenzimidazole

2-[N-(벤질옥시카르보닐)-N-메틸]아미노메틸-5-트리플루오로메틸벤즈이미다졸 (2.9397 g, 8.09 밀리몰)을 MeOH 중에 용해시키고, 촉매량의 10 % Pd/C를 가하였다. 반응물을 H2로 퍼지시킨 다음, H2하에 실온에서 교반하였다. 5시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트 (등록상표)의 베드를 통하여 여과하고, 여액을 진공하에 증발시켜 황갈색 오일을 얻었다. 400 MHz NMR 분석으로 Cbz 보호기가 여전히 존재하는 것으로 나타났기 때문에, 잔류물을 반응 조건을 반복하였다. 18시간 후, 촉매를 셀라이트 (등록상표)의 베드를 통하여 여과로 제거하고, 여액을 진공하에 증발시켜 표제 화합물 (1.7809 g, 96 %)를 얻었다.1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7.76-7.32 (m, 4H), 4.32 (s, 2H), 2.59 (s, 3H).Methyl-5-trifluoromethylbenzimidazole (2.9397 g, 8.09 mmol) was dissolved in MeOH and a catalytic amount of 10% Pd / C was added Respectively. The reaction was purged with H 2 and then stirred at room temperature under H 2 . After 5 h, the reaction mixture was filtered through a bed of Celite (R) and the filtrate was evaporated in vacuo to give a tan oil. Since the Cbz protecting group was still shown to be present by 400 MHz NMR analysis, the reaction conditions were repeated. After 18 hours, the catalyst was removed by filtration through a bed of Celite (R) and the filtrate was evaporated in vacuo to give the title compound (1.7809 g, 96%). 1 H NMR (250 MHz, CDCl 3 )? 7.76-7.32 (m, 4H), 4.32 (s, 2H), 2.59 (s, 3H).

d) 메틸 (S)-2,3,4,5-테트라히드로-4-메틸-3-옥소-7-[[[(5-트리플루오로메틸벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트d) Methyl (S) -2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-7 - [[[(5-trifluoromethylbenzimidazol- ] Carbonyl] -1H-1,4-benzodiazepine-2-acetate

메틸 (S)-7-카르복시-4-메틸-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트 (179.2 mg, 0.61 밀리몰)을 100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 칭량하였다. CH3CN (10 ㎖), 이어서 HOBt·H2O (97.9 mg. 0.72 밀리몰) 및 EDC (149.3 mg, 0.78 밀리몰)을 가하였다. 모든 고체를 용해시킨 후, CH3CN 중의 2-(메틸아미노메틸)-5-트리플루오로메틸벤즈이미다졸 (186.1 mg, 0.81 밀리몰)의 용액을 디이소프로필에틸아민 (0.25 ㎖, 1.44 밀리몰)과 함께 가하였다. 실온에서 24시간 후, 반응물을 진공하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 (3 % MeOH/CHCl3) 상에 크로마토그래피시켜 표제 화합물 (308.1 mg, 100 %)을 얻었다. TLC Rf(5 % MeOH/CHCl3) 0.21;1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7.83-7.16 (m, 7H), 5.37 (d, 1H), 5.05-4.70 (m, 3H), 2.96 (m, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.16 (s, 2H), 2.11 (s, 3H); MS (ES) m/e 504.0 (M+H)+.Methyl (S) -7-carboxy-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine-2-acetate (179.2 mg, 0.61 mmol) The flask was weighed. It was added to a CH 3 CN (10 ㎖), then HOBt · H 2 O (97.9 mg . 0.72 mmol) and EDC (149.3 mg, 0.78 mmol). After dissolving all the solids, a solution of 2- (methylaminomethyl) -5-trifluoromethylbenzimidazole (186.1 mg, 0.81 mmol) in CH 3 CN was treated with diisopropylethylamine (0.25 mL, 1.44 mmol) . After 24 hours at room temperature, the reaction was evaporated in vacuo, followed by chromatography of the residue on silica gel (3% MeOH / CHCl 3) to give the title compound (308.1 mg, 100%). TLC R f (5% MeOH / CHCl 3 ) 0.21; 1 H NMR (250 MHz, CDCl 3) δ 7.83-7.16 (m, 7H), 5.37 (d, 1H), 5.05-4.70 (m, 3H), 2.96 (m, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.16 (s, 2 H), 2.11 (s, 3 H); MS (ES) m / e 504.0 (M + H) &lt; + & gt ; .

e) (S)-2,3,4,5-테트라히드로-4-메틸-3-옥소-7-[[[(5-트리플루오로메틸벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산e) (S) -2,3,4,5-Tetrahydro-4-methyl-3-oxo-7 - [[[(5-trifluoromethylbenzimidazol- Carbonyl] -1H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid

메틸 (S)-2,3,4,5-테트라히드로-4-메틸-3-옥소-7-[[[(5-트리플루오로메틸벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트 (308.1 mg, 0.61 밀리몰)을 MeOH (5 ㎖) 중에 용해하였다. H2O (5 ㎖), 이어서 1.0 N NaOH (2.0 ㎖, 2.0 밀리몰)을 가하였다. 실온에서 24시간 후, 반응물을 1.0 N HCl (2.0 ㎖)로 중화하였다. 유백색 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, H2O로 희석하고, 침전물을 소결 유리 깔대기상에 수거하였다. 백색 분말을 진공 데시케이터에서 밤새 건조시켜 표제 화합물 (268.0 mg, 90 %)를 얻었다. MS (ES) m/e 490.2 (M+H)+. C23H22N5O4F3·2.25H2O·0.25HCl에 대한 분석; 계산치: C, 51.24; H, 5.00; N, 12.99. 측정치: C, 51.44; H, 4.96; N, 12.45.Methyl (S) -2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-7 - [[[(5-trifluoromethylbenzimidazol- Yl] -1H-1,4-benzodiazepine-2-acetate (308.1 mg, 0.61 mmol) was dissolved in MeOH (5 mL). H 2 O (5 mL) was added followed by 1.0 N NaOH (2.0 mL, 2.0 mmol). After 24 hours at room temperature, the reaction was neutralized with 1.0 N HCl (2.0 mL). The milky mixture was stirred at room temperature for 15 minutes, then diluted with H 2 O and the precipitate was collected on a sintered glass funnel. The white powder was dried overnight in a vacuum desiccator to give the title compound (268.0 mg, 90%). MS (ES) m / e 490.2 (M + H) &lt; + & gt ; . Analysis for C 23 H 22 N 5 O 4 F 3揃 2.25H 2 O 揃 0.25 HCl; Calculated: C, 51.24; H, 5.00; N, 12.99. Measured: C, 51.44; H, 4.96; N, 12.45.

실시예 46Example 46

(S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(4,7-디메톡시벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산의 제조(S) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[[(4,7-dimethoxybenzimidazol-2-yl) methyl] methylamino] carbonyl] Oxo-lH-l, 4-benzodiazepin-2-acetic acid

a) 2-[N-(벤질옥시카르보닐)-N-메틸]아미노메틸-4,7-디메톡시벤즈이미다졸a) 2- [N- (Benzyloxycarbonyl) -N-methyl] aminomethyl-4,7-dimethoxybenzimidazole

3,4-디아미노벤조트리플루오라이드를 1,2-디아미노-3,6-디메톡시벤젠으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 45(b)의 과정을 따라서, 표제 화합물 제조하였다. MS (ES) m/e 356.2 (M+H)+; 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7.34 (s, 5H), 6.54 (d, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.03 (s, 3H).The title compound was prepared following the procedure of Example 45 (b), except replacing 3,4-diaminobenzotrifluoride with 1,2-diamino-3,6-dimethoxybenzene. MS (ES) m / e 356.2 (M + H) &lt;+; One&Lt; 1 &gt; H NMR (250 MHz, CDCl333H), 3.86 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.50 (s, 2H) .

b) 4,7-디메톡시-2-(메틸아미노메틸)벤즈이미다졸b) 4,7-Dimethoxy-2- (methylaminomethyl) benzimidazole

2-[N-(벤질옥시카르보닐)-N-메틸]아미노메틸-4,7-디메톡시벤즈이미다졸 (186.5 mg, 0.53 밀리몰)을 MeOH 중에 용해시키고, 촉매량의 10 % Pd/C를 가하였다. 반응물을 H2로 퍼지시키고 H2(밸룬)하에 실온에서 교반하였다. 20시간 후, 반응물을 셀라이트 (등록상표)의 베드를 통하여 여과하고, 여액을 진공하에 증발시켜 표제 화합물 (96.9 mg, 83 %)를 얻었다.1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 6.52 (s, 2H), 3.94-3.86 (m, 6H), 2.36 (s, 3H).(186.5 mg, 0.53 mmol) was dissolved in MeOH and a catalytic amount of 10% Pd / C was added to the solution. Respectively. Purge the reaction with H 2 and stirred at room temperature under H 2 (balloon). After 20 hours, the reaction was filtered through a bed of Celite (R) and the filtrate was evaporated in vacuo to give the title compound (96.9 mg, 83%). 1 H NMR (250 MHz, CDCl 3) δ 6.52 (s, 2H), 3.94-3.86 (m, 6H), 2.36 (s, 3H).

c) 메틸 (S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(4,7-디메톡시벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트c) Preparation of methyl (S) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[[(4,7-dimethoxybenzimidazol-2- yl) methyl] methylamino] carbonyl] -3-oxo-lH-l, 4-benzodiazepin-2-acetate

메틸 (S)-7-카르복시-4-메틸-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트 (112.3 mg, 0.38 밀리몰)을 100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 칭량하였다. CH3CN, 이어서 HOBt·H2O (62.3 mg. 0.46 밀리몰) 및 EDC (120.0 mg, 0.63 밀리몰)을 가하였다. 모든 고체를 용해시켰을 때, 디이소프로필에틸아민 (0.1 ㎖, 0.57 밀리몰), 이어서 디이소프로필에틸아민 (0.1 ㎖, 0.57 밀리몰)을 함유하는 CH3CN 중의 4,7-디메톡시-2-(메틸아미노메틸)벤즈이미다졸 (96.8 mg, 0.44 밀리몰)의 현탁액을 가하였다. 실온에서 2.5일 후, 반응물을 진공하에 증발하였다. 잔류물을 톨루엔과 함께 한번 증발시킨 다음, 실리카 겔 (CHCl3, 이어서 5 % MeOH/CHCl3) 상에 크로마토그래피시켜 표제 화합물 (152.0 mg, 80.0 %)을 얻었다. TLC Rf(5 % MeOH/CHCl3) 0.35; MS (ES) m/e 496.2 (M+H)+;1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7.25 (m, 2H), 6.56 (s, 2H), 5.36 (d, 1H), 3.91 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 3.08 (s, 3H).Methyl (S) -7-carboxy-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine-2-acetate (112.3 mg, 0.38 mmol) The flask was weighed. CH 3 CN, followed by HOBt · H 2 O (62.3 mg, 0.46 mmol) and EDC (120.0 mg, 0.63 mmol). When dissolving all solids, diisopropylethylamine (0.1 ㎖, 0.57 mmol) followed by diisopropylethylamine (0.1 ㎖, 0.57 mmol) of 4,7-dimethoxy-2 in CH 3 CN containing ( Methylaminomethyl) benzimidazole (96.8 mg, 0.44 mmol) in dichloromethane (5 mL) was added. After 2.5 days at room temperature, the reaction was evaporated in vacuo. The residue was evaporated once with toluene and then chromatographed on silica gel (CHCl 3 followed by 5% MeOH / CHCl 3 ) to give the title compound (152.0 mg, 80.0%). TLC R f (5% MeOH / CHCl 3 ) 0.35; MS (ES) m / e 496.2 (M + H) &lt; + &gt;; 1 H NMR (250 MHz, CDCl 3) δ 7.25 (m, 2H), 6.56 (s, 2H), 5.36 (d, 1H), 3.91 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 3.08 (s, 3H).

d) (S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(4,7-디메톡시벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산d) (S) -2,3,4,5-Tetrahydro-7 - [[[(4,7- dimethoxybenzimidazol-2- yl) methyl] methylamino] carbonyl] Oxo-lH-l, 4-benzodiazepin-2-acetic acid

실시예 45(e)의 과정을 따라서, 메틸 (S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(4,7-디메톡시벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트를 비누화시켜 표제 화합물 (110.0 mg, 74 %)를 얻었다. MS (ES) m/e 482.2 (M+H)+. C24H27N5O6·0.75H2O에 대한 분석; 계산치: C, 58.23; H, 5.80; N, 14.15, 측정치: C, 58.26; H, 5.59; N, 13.90.(S) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[[(4,7-dimethoxybenzimidazol-2-yl) methyl] methyl] methyl Amino] carbonyl] -4-methyl-3-oxo-1H-1,4-benzodiazepine-2-acetate was saponified to obtain the title compound (110.0 mg, 74%). MS (ES) m / e 482.2 (M + H) &lt; + & gt ; . Analysis for C 24 H 27 N 5 O 6 .0.75 H 2 O; Calculated: C, 58.23; H, 5.80; N, 14.15, found: C, 58.26; H, 5.59; N, 13.90.

실시예 47Example 47

(S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(4-메틸벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산의 제조(S) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[[(4-methylbenzimidazol-2-yl) methyl] methylamino] carbonyl] -4-methyl- -1,4-benzodiazepin-2-acetic acid

a) 1,2-디아미노-3-메틸벤젠a) 1,2-Diamino-3-methylbenzene

4-아미노-3-니트로벤조트리플루오라이드를 2-메틸-6-니트로아닐린 (3.0204 g, 19.98 밀리몰)로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 45(a)의 과정을 따라서, 표제 화합물 (2.4815 g)을 제조하였다. 이것을 특성화하지 않고 사용하였다.Following the procedure of Example 45 (a), but replacing 4-amino-3-nitrobenzotrifluoride with 2-methyl-6-nitroaniline (3.0204 g, 19.98 mmol), the title compound (2.4815 g ). This was used without characterization.

b) 2-[N-(벤질옥시카르보닐)-N-메틸]아미노메틸-4-메틸벤즈이미다졸b) 2- [N- (Benzyloxycarbonyl) -N-methyl] aminomethyl-4-methylbenzimidazole

Cbz-사코신 (4.6466 g, 19.92 밀리몰)을 100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에서 무수 THF 중에 용해하였다. 트리에틸아민 (3.0 ㎖, 21.57 밀리몰), 이어서 이소부틸클로로포르메이트 (2.8 ㎖, 21.59 밀리몰)를 가하였다. 백색 반응물을 실온에서 0.5시간 동안 교반시킨 다음, -20 ℃ 내지 -30 ℃에서 무수 THF 중의 1,2-디아미노-3-메틸벤젠 (2.4815 g)의 용액에 가하였다. 20분 후, 반응물을 실온까지 가온시키고 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공하게 증발시키고, 잔류물을 혼합물을 EtOAc 및 1.0 N NaHCO3사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여 진공하에 증발하였다. 잔류물을 톨루엔으로부터 재농축시키고, 건조된 고체를 빙 AcOH (150 ㎖) 중에 용해하였다. 용액을 110 ℃에서 18시간 동안 가열한 다음, 고진공하에 농축하였다. 잔류물을 톨루엔으로부터 재농축시킨 다음, 실리카 겔상에 흡착시키고 건조 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 칼럼 상에 적재하였다. 칼럼을 1:1 CH2Cl2/Et2O로 용출시켜 표제 화합물 (3.1586 g, 51 %)을 얻었다. MS (ES) m/e 310.2 (M+H)+; 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.01 (m, 10H), 5.00 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.55 (s, 3H).Cbz-sarcosine (4.6466 g, 19.92 mmol) was dissolved in anhydrous THF in a 100 mL round bottom flask. Triethylamine (3.0 mL, 21.57 mmol) was added followed by isobutyl chloroformate (2.8 mL, 21.59 mmol). The white reaction was stirred at room temperature for 0.5 h and then added to a solution of 1,2-diamino-3-methylbenzene (2.4815 g) in dry THF at -20 캜 to -30 캜. After 20 minutes, the reaction was allowed to warm to room temperature and stirred for 16 hours. The reaction is evaporated in vacuo and the residue is taken up in EtOAc and 1.0 N NaHCO3Lt; / RTI &gt; The layers were separated and the aqueous layer was extracted with EtOAc. The combined organic layers were dried (MgSO44), Filtered and evaporated in vacuo. The residue was reconcentrated from toluene and the dried solid was dissolved in glacial AcOH (150 mL). The solution was heated at 110 &lt; 0 &gt; C for 18 h and then concentrated under high vacuum. The residue was reconcentrated from toluene and then adsorbed onto a silica gel and loaded onto a dry silica gel flash chromatography column. The column was washed with 1: 1 CH2Cl2/ Meat2O to give the title compound (3.1586 g, 51%). MS (ES) m / e 310.2 (M + H) &lt;+; One&Lt; 1 &gt; H NMR (250 MHz, CDCl33) [delta] 7.35-7.01 (m, 10H), 5.00 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.55

c) 4-메틸-2-(메틸아미노메틸)벤즈이미다졸c) 4-Methyl-2- (methylaminomethyl) benzimidazole

2-[N-(벤질옥시카르보닐)-N-메틸]아미노메틸-5-트리플루오로메틸벤즈이미다졸을 2-[N-(벤질옥시카르보닐)-N-메틸]아미노메틸-4-메틸벤즈이미다졸로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 45(c)의 과정을 따라서, 표제 화합물 (2.9916 g, 정량적 수율)를 제조하였다.1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.01 (m, 4H), 4.01 (s, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.41 (s, 3H).Methyl] aminomethyl-5-trifluoromethylbenzimidazole was prepared by reacting 2- [N- (benzyloxycarbonyl) -N-methyl] Methylbenzimidazole, the title compound (2.9916 g, quantitative yield) was prepared following the procedure of Example 45 (c). 1 H NMR (250 MHz, CDCl 3) δ 7.36-7.01 (m, 4H), 4.01 (s, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.41 (s, 3H).

d) 메틸 (S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(4-메틸벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트d) Methyl (S) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[[(4-methylbenzimidazol-2- yl) methyl] methylamino] carbonyl] Oxo-lH-l, 4-benzodiazepin-2-acetate

메틸 (S)-7-카르복시-4-메틸-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트 (188.5 mg, 0.64 밀리몰)을 100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 칭량하였다. CH3CN, 이어서 연속적으로 HOBt·H2O (103.5 mg. 0.77 밀리몰), EDC (149.3 mg, 0.78 밀리몰) 및 디이소프로필에틸아민 (0.15 ㎖, 0.86 밀리몰)을 가하였다. 15분 후, CH3CN 중의 4-메틸-2-(메틸아미노메틸)벤즈이미다졸 (273.8 mg, 1.56 밀리몰)의 용액을 가하였다. CH2Cl2(5 ㎖)를 가하여 일부 물질을 용해하였다. 실온에서 18시간 후, 반응물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 (5 % MeOH/CHCl3) 상에 크로마토그래피시켜 표제 화합물 (307.3 mg, 정량적 수율)을 얻었다. MS (ES) m/e 450.2 (M+H)+;1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7.23-7.03 (m, 7H), 6.41 (brs, 1H), 5.33 (d, J=16.3 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 3.10 (s, 3H).Methyl (S) -7-carboxy-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine-2-acetate (188.5 mg, 0.64 mmol) The flask was weighed. CH 3 CN, then was added successively HOBt · H 2 O (103.5 mg . 0.77 mmol), EDC (149.3 mg, 0.78 mmol) and diisopropylethylamine (0.15 ㎖, 0.86 mmol). After 15 minutes, a solution of 4-methyl-2- (methylaminomethyl) benzimidazole (273.8 mg, 1.56 mmol) in CH 3 CN was added. CH 2 Cl 2 (5 mL) was added to dissolve some of the material. After 18 hours at room temperature, The reaction is concentrated in vacuo, followed by chromatography of the residue on silica gel (5% MeOH / CHCl 3) to give the title compound (307.3 mg, quantitative yield). MS (ES) m / e 450.2 (M + H) &lt; + &gt;; 1 H NMR (250 MHz, CDCl 3) δ 7.23-7.03 (m, 7H), 6.41 (brs, 1H), 5.33 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 3.10 (s, 3H).

e) (S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(4-메틸벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산e) (S) -2,3,4,5-Tetrahydro-7 - [[[(4-methylbenzimidazol-2- yl) methyl] methylamino] carbonyl] -4- -1H-l, 4-benzodiazepin-2-acetic acid

실시예 45(e)의 과정을 따르고, 메틸 (S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(4-메틸벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트 (307.3 mg, 0.68 밀리몰)을 비누화시켜 표제 화합물 (243.9 mg, 82 %)를 얻었다. MS (ES) m/e 436.2 (M+H)+. C23H25N5O4·2.75H2O에 대한 분석; 계산치: C, 56.96; H, 6.34; N, 14.44. 측정치: C, 56.72; H, 6.27; N, 14.26.(S) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[[(4-methylbenzimidazol-2-yl) methyl] methylamino] carbaldehyde according to the procedure of Example 45 (e) -3-oxo-1H-1,4-benzodiazepine-2-acetate (307.3 mg, 0.68 mmol) was saponified to obtain the title compound (243.9 mg, 82%). MS (ES) m / e 436.2 (M + H) &lt; + & gt ; . Analysis for C 23 H 25 N 5 O 4 · 2.75H 2 O; Calculated: C, 56.96; H, 6.34; N, 14.44. Measured: C, 56.72; H, 6.27; N, 14.26.

실시예 48Example 48

(S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(4-아자-5,7-디메틸벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산의 제조(S) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[[(4-aza-5,7-dimethylbenzimidazol-2- yl) methyl] methylamino] carbonyl] -3-oxo-1H-1,4-benzodiazepin-2-acetic acid

a) 2-아미노-4,6-디메틸-3-니트로피리딘a) 2-Amino-4,6-dimethyl-3-nitropyridine

2-아미노-4,6-디메틸피리딘 (5.55 g, 45.43 밀리몰)을 500 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 칭량하였다. 플라스크를 -78 ℃까지 냉각하였다. 농축 H2SO4(25 ㎖, 450 밀리몰), 이어서 농축 HNO3(3.5 ㎖, 56.0 밀리몰)을 가하였다. 혼합물은 고체 응결된 덩어리로 되었다. 냉각조를 제거하고 반응물을 실온까지 가온하였다. 약 15분 후, 약간의 산화질소 가스를 방출하면서 발열 반응이 되었고, 반응물은 매우 어두운 적색이 되었다. 반응물을 85-90 ℃에서 3시간 동안 가열한 다음, 실온까지 냉각시키고, 얼음으로 희석하고 6 N NaOH (160 ㎖)로 중화하였다. 수용액을 EtOAc (3 x)로 추출하고, 합한 EtOAc 층을 건조시키고 (MgSO4) 여과하고, 진공하에 증발하였다. 생성된 황색을 띤 오렌지색 고체를 실시카 겔상에 흡착시키고 무수 실리카 겔 칼럼상에서 플래쉬 크로마토그래피하였다. 칼럼을 1:1 CHCl3/Et2O로 용출하여 표제 화합물 (1.0650 g, 14 %)를 얻었다. MS (ES) m/e 168.0 (M+H)+.2-Amino-4,6-dimethylpyridine (5.55 g, 45.43 mmol) was weighed into a 500 mL round bottomed flask. The flask was cooled to -78 &lt; 0 &gt; C. Concentrated H 2 SO 4 (25 mL, 450 mmol) was added followed by concentrated HNO 3 (3.5 mL, 56.0 mmol). The mixture became a solid agglomerated mass. The cooling bath was removed and the reaction was allowed to warm to room temperature. After about 15 minutes, an exothermic reaction was evolved with a slight nitric oxide gas release, and the reactants became very dark red. The reaction was heated at 85-90 &lt; 0 &gt; C for 3 h, then cooled to room temperature, diluted with ice and neutralized with 6 N NaOH (160 mL). The aqueous solution was extracted with EtOAc (3 x) and the combined EtOAc layers were dried (MgSO 4 ), filtered and evaporated in vacuo. The resulting yellowish orange solid was adsorbed onto the conducting carg gel and flash chromatographed on a dry silica gel column. Column 1: 1 by eluting with CHCl 3 / Et 2 O the title compound (1.0650 g, 14%) was obtained. MS (ES) m / e 168.0 (M + H) &lt; + & gt ; .

b) 2,3-디아미노-4,6-디메틸피리딘b) 2,3-Diamino-4,6-dimethylpyridine

4-아미노-3-니트로벤조트리플루오라이드를 2-아미노-4,6-디메틸-3-니트로피리딘 (1.0650 g, 6.37 밀리몰)로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 45(a)의 과정을 따라서, 표제 화합물 (836.1 mg, 95.7 %)를 제조하였다. 이것을 특성화하지 않고 사용하였다.Following the procedure of Example 45 (a) but replacing 4-amino-3-nitrobenzotrifluoride with 2-amino-4,6-dimethyl-3-nitropyridine (1.0650 g, 6.37 mmol) , The title compound (836.1 mg, 95.7%) was prepared. This was used without characterization.

c) 4-아자-2-[N-(벤질옥시카르보닐)-N-메틸]아미노메틸-5,7-디메틸벤즈이미다졸c) 4-aza-2- [N- (benzyloxycarbonyl) -N-methyl] aminomethyl-5,7-dimethylbenzimidazole

3,4-디아미노벤조트리플루오로라이드를 2,3-디아미노-4,6-디메틸피리딘 (836.1 6.09 밀리몰)로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 45(b)의 과정을 따르고 실리카 겔 크로마토그래피 (3 % MeOH/CHCl3)하여 표제 화합물 (1.2273 g, 62 %)를 얻었다. MS (ES) m/e 325.0 (M+H)+.The procedure of Example 45 (b) was followed except that 3,4-diaminobenzotrifluoride was replaced with 2,3-diamino-4,6-dimethylpyridine (836.1 6.09 mmol) Photography (3% MeOH / CHCl 3) to give the title compound (1.2273 g, 62%) was obtained. MS (ES) m / e 325.0 (M + H) &lt; + & gt ; .

d) 4-아자-2-(메틸아미노메틸)-5,7-디메틸벤즈이미다졸d) Preparation of 4-aza-2- (methylaminomethyl) -5,7-dimethylbenzimidazole

2-[N-(벤질옥시카르보닐)-N-메틸]아미노메틸-5-트리플루오로메틸벤즈이미다졸을 4-아자-2-[N-(벤질옥시카르보닐)-N-메틸]아미노메틸-5,7-디메틸벤즈이미다졸 (1.2273 g, 3.78 밀리몰)로 치환하는 것을 제외하고 실시예 45(c)의 과정을 따르고, 이어서 Et2O로 연마시켜 표제 화합물을 백색 분말로 얻었다. 이 물질을 특성화하지 않고 사용하였다.2- [N- (benzyloxycarbonyl) -N-methyl] aminomethyl-5-trifluoromethylbenzimidazole was prepared by reacting 2- [N- (benzyloxycarbonyl) Following the procedure of Example 45 (c), but substituting methyl 5,7-dimethylbenzimidazole (1.2273 g, 3.78 mmol), followed by Et 2 O, the title compound was obtained as a white powder. This material was used without characterization.

e) 메틸 (S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(4-아자-5,7-디메틸벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트e) methyl (S) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[[(4-aza-5,7-dimethylbenzimidazol- 2- yl) methyl] methylamino] carbonyl] Methyl-3-oxo-lH-l, 4-benzodiazepine-2-acetate

메틸 (S)-7-카르복시-4-메틸-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트 (175.0 mg, 0.60 밀리몰)을 100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 칭량하였다. CH3CN (10 ㎖), 이어서 연속적으로 HOBt·H2O (115.9 mg. 0.86 밀리몰), EDC (124.9 mg, 0.65 밀리몰) 및 디이소프로필에틸아민 (0.13 ㎖, 0.75 밀리몰)을 가하였다. CH3CN 중의 4-아자-2-(메틸아미노메틸)-5,7-디메틸벤즈이미다졸 (144.5 mg, 0.76 밀리몰) 및 디이소프로필에틸아민 (0.13 ㎖, 0.75 밀리몰)의 현탁액을 가하고, 반응물을 실온에서 교반하였다. 22시간 후, 반응물을 진공하에 증발시키고, 잔류물을 톨루엔과 함께 증발하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (3 % MeOH/CHCl3 (1 ℓ), 이어서 5 % MeOH/CHCl3)로 표제 화합물 (76.9 mg, 28 %)을 얻었다. MS (ES) m/e 465.2 (M+H)+.Methyl (S) -7-carboxy-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine-2-acetate (175.0 mg, 0.60 mmol) The flask was weighed. CH3CN (10 mL), followed by HOBt · H2O (115.9 mg, 0.86 mmol), EDC (124.9 mg, 0.65 mmol) and diisopropylethylamine (0.13 mL, 0.75 mmol). CH3A suspension of 4-aza-2- (methylaminomethyl) -5,7-dimethylbenzimidazole (144.5 mg, 0.76 mmol) and diisopropylethylamine (0.13 mL, 0.75 mmol) in CN was added and the reaction was stirred at room temperature Lt; / RTI &gt; After 22 hours, the reaction was evaporated in vacuo and the residue was co-evaporated with toluene. Silica gel chromatography (3% MeOH / CHCl33 (1 L) followed by 5% MeOH / CHCl33) To obtain the title compound (76.9 mg, 28%). MS (ES) m / e 465.2 (M + H) &lt;+.

f) (S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(4-아자-5,7-디메틸벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산f) (S) -2,3,4,5-Tetrahydro-7 - [[[(4-aza-5,7-dimethylbenzimidazol-2- yl) methyl] methylamino] carbonyl] -4- -Methyl-3-oxo-lH-l, 4-benzodiazepin-2-acetic acid

메틸 (S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(4-아자-5,7-디메틸벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트 (76.9 mg, 0.17 밀리몰)를 MeOH (5 ㎖) 및 H2O (5 ㎖) 중에 용해시키고, 1.0 N NaOH (0.5 ㎖, 0.5 밀리몰)을 가하였다. 실온에서 24시간 후, 반응물을 1.0 N HCl (0.5 ㎖)로 중화시키고, 용매를 진공하에 증발하였다. ODS 크로마토그래피 (구배: 0.1 % TFA를 함유하는 5 % CH3CN/H2O (500 ㎖), 이어서 0.1 % TFA를 함유하는 15 % CH3CN/H2O (500 ㎖), 이어서 0.1 % TFA를 함유하는 30 % CH3CN/H2O (500 ㎖))으로 잔류물을 얻었고, 이를 한번 톨루엔과 함께 증발시키고, 고진공하에 건조하였다. 생성된 잔류물을 MeOH (5 ㎖) 중에 용해시키고 Et2O로 침전하였다. 백색 고체를 소결 유리 깔대기상에 수거하고, 진공 데시케이터에서 밤새 건조시켜 표제 화합물 (52.0 mg, 68 %)를 얻었다. HPLC (ODS 칼럼, 15 ㎖/분, 구배 0.1 % TFA를 함유하는 5-50 % CH3CN/H2O) tR12.38분, MS (ES) m/e 451.2 (M+H)+. C23H26N6O4·1H2O·1CF3CO2H에 대한 분석; 계산치: C, 51.55; H, 5.02; N, 14.43. 측정치: C, 51.34; H, 5.00; N, 14.41.Methyl] methylamino] carbonyl] -4- (4-methylpiperazin-1-yl) methyl-3-oxo -1H-1,4- benzodiazepine-2-acetate (76.9 mg, 0.17 mmol) was dissolved in MeOH (5 ㎖) and H 2 O (5 ㎖) and, 1.0 N NaOH (0.5 ㎖, 0.5 Mmol). After 24 hours at room temperature, the reaction was neutralized with 1.0 N HCl (0.5 mL) and the solvent was evaporated in vacuo. ODS chromatography (gradient: 5% CH 3 CN / H 2 O (500 mL) containing 0.1% TFA followed by 15% CH 3 CN / H 2 O (500 mL) with 0.1% TFA followed by 0.1% obtained a 30% CH residue with 3 CN / H 2 O (500 ㎖)) containing TFA, evaporated once with toluene, it was dried in a high vacuum. The resulting residue was dissolved in MeOH (5 ㎖) was precipitated with Et 2 O. The white solid was collected on a sintered glass funnel and dried in a vacuum desiccator overnight to give the title compound (52.0 mg, 68%). HPLC (ODS column, 15 mL / min, 5-50% CH 3 CN / H 2 O containing gradient 0.1% TFA) t R 12.38 min, MS (ES) m / e 451.2 (M + H) <+> . Analysis for C 23 H 26 N 6 O 4 .1H 2 O .1CF 3 CO 2 H; Calculated: C, 51.55; H, 5.02; N, 14.43. Measured: C, 51.34; H, 5.00; N, 14.41.

실시예 49Example 49

(S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(5,6-디플루오로벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산의 제조(S) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[[(5,6-difluorobenzimidazol-2-yl) methyl] methylamino] carbonyl] -Oxo-lH-l, 4-benzodiazepin-2-acetic acid

a) 1,2-디아미노-4,5-디플루오로벤젠a) 1,2-Diamino-4,5-difluorobenzene

4-아미노-3-니트로벤조트리플루오라이드를 4,5-디플루오로-2-니트로아닐린 (2.0 g, 11.49 밀리몰)로 치환하는 것을 제외히고, 실시예 45(a)의 과정을 따라서 표제 화합물을 제조하였다. 이것을 특성화하지 않고 사용하였다.Following the procedure of Example 45 (a), except substituting 4,5-difluoro-2-nitroaniline (2.0 g, 11.49 mmol) for 4-amino-3-nitrobenzotrifluoride, . This was used without characterization.

b) 2-[N-(벤질옥시카르보닐)-N-메틸]아미노메틸-5,6-디플루오로벤즈이미다졸b) Preparation of 2- [N- (benzyloxycarbonyl) -N-methyl] aminomethyl-5,6-difluorobenzimidazole

1,2-디아미노-3-메틸벤젠을 1,2-디아미노-4,5-디플루오로벤젠으로 치환하고 AcOH 고리화 단계를 110 ℃ 대신 80 ℃에서 행하는 것을 제외하고, 실시예 47(b)의 과정을 따라서 표제 화합물 (1.3767 g, 36 %)를 제조하였다. TLC Rf(1:1 CH2Cl2/Et2O) 0.42; MS (ES) m/e 332.0 (M+H)+;1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7.50-7.14 (m, 8H), 5.13 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.06 (s, 3H).Except that 1,2-diamino-3-methylbenzene was replaced with 1,2-diamino-4,5-difluorobenzene and the AcOH cyclization step was carried out at 80 ° C instead of 110 ° C. b), the title compound (1.3767 g, 36%) was prepared. TLC R f (1: 1 CH 2 Cl 2 / Et 2 O) 0.42; MS (ES) m / e 332.0 (M + H) &lt; + &gt;; 1 H NMR (250 MHz, CDCl 3 )? 7.50-7.14 (m, 8H), 5.13 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.06 (s, 3H).

c) 5,6-디플루오로-2-(메틸아미노메틸)벤즈이미다졸c) 5,6-Difluoro-2- (methylaminomethyl) benzimidazole

2-[N-(벤질옥시카르보닐)-N-메틸]아미노메틸-4,7-디메톡시벤즈이미다졸을 2 -[N-(벤질옥시카르보닐)-N-메틸]아미노메틸-5,6-디플루오로벤즈이미다졸 (1.3767 g, 4.16 밀리몰)로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 46(b)의 과정을 따라서 표제 화합물 (875.6 mg, 정량적 수율)을 제조하였다. MS (ES) m/e 198.0 (M+H)+.(Benzyloxycarbonyl) -N-methyl] aminomethyl-4,7-dimethoxybenzimidazole was reacted with 2- [N- (benzyloxycarbonyl) The title compound (875.6 mg, quantitative yield) was prepared following the procedure of Example 46 (b), except substituting 6-difluorobenzimidazole (1.3767 g, 4.16 mmol). MS (ES) m / e 198.0 (M + H) + .

d) 메틸-(S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(5,6-디플루오로벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트d) Methyl- (S) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[[(5,6-difluorobenzimidazol-2- yl) methyl] methylamino] carbonyl] -4 -Methyl-3-oxo-lH-l, 4-benzodiazepin-2-acetate

메틸 (S)-7-카르복시-4-메틸-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트 (415.7 mg, 1.42 밀리몰)을 CH3CN에 취하고, HOBt·H2O (209.3 mg. 1.55 밀리몰) 및 EDC (314.9 mg, 1.64 밀리몰)을 가하였다. 5분 후, 디이소프로필에틸아민 (0.25 ㎖, 1.64 밀리몰)를 가하여 투명 무색 용액을 제조하였다. CH3CN 중의 5,6-디플루오로-2-(메틸아미노메틸)벤즈이미다졸 (284.5 mg, 1.44 밀리몰)의 용액을 가하였다. 30분 후, 반응물은 약간 혼탁해졌고, 추가로 디이소프로필에틸아민 (0.25 ㎖)를 가하여, 반응물을 다시 투명 무색으로 만들었다. 24시간 후, 반응물을 진공하에 증발하였다. 잔류물을 한번 톨루엔과 함께 증발시킨 다음, 실리카 겔 크로마토그래피 (CHCl3(0.25 ℓ), 이어서 2 % MeOH/CHCl3 (1.5 ℓ), 이어서 5 % MeOH/CHCl3)하여 표제 화합물 (456.8 mg, 68 %)을 얻었다. MS (ES) m/e 472.2 (M+H)+;1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.08 (m, 6H), 6.44 (brs, 1H), 5.39 (d, J=16.2 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.96 (s, 3H).Methyl (S) -7-carboxy-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l, 4- benzodiazepine-2- acetate (415.7 mg, 1.42 mmol)3CN, HOBt · H2O (209.3 mg, 1.55 mmol) and EDC (314.9 mg, 1.64 mmol). After 5 minutes, diisopropylethylamine (0.25 mL, 1.64 mmol) was added to give a clear colorless solution. CH3A solution of 5,6-difluoro-2- (methylaminomethyl) benzimidazole (284.5 mg, 1.44 mmol) in CN was added. After 30 minutes, the reaction became slightly cloudy and further diisopropylethylamine (0.25 mL) was added to make the reaction clear colorless again. After 24 h, the reaction was evaporated in vacuo. The residue was evaporated once with toluene and then purified by silica gel chromatography (CHCl33(0.25 L) followed by 2% MeOH / CHCl33 (1.5 L) followed by 5% MeOH / CHCl33) To obtain the title compound (456.8 mg, 68%). MS (ES) m / e 472.2 (M + H) &lt;+;One&Lt; 1 &gt; H NMR (250 MHz, CDCl333H), 3.14 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 3.70 (s, 3H) .

e) (S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(5,6-디플루오로벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산e) Synthesis of (S) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[[(5,6- difluorobenzimidazol-2- yl) methyl] methylamino] carbonyl] -3-oxo-lH-l, 4-benzodiazepin-2-acetic acid

메틸 (S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(5,6-디플루오로벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트 (456.8 mg, 0.97 밀리몰)을 MeOH (10 ㎖) 및 H2O (10 ㎖)에 용해하였다. 1.0 N NaOH (3.0 ㎖, 3.0 밀리몰)을 가하고, 반응물을 실온에서 교반하였다. 18시간 후, 반응물을 1.0 N HCl (3.0 ㎖)로 중화하였다. 형성된 침전물을 소결 유리 필터상에서 수거하고, 진공 데시케이터에서 건조하였다. ODS 크로마토그래피 (구배: 0.1 % TFA를 함유하는 10 % CH3CN/H2O (500 ㎖), 이어서 0.1 % TFA를 함유하는 18 % CH3CN/H2O (500 ㎖), 이어서 0.1 % TFA를 함유하는 25 % CH3CN/H2O (500 ㎖))으로 잔류물을 얻었고, 이를 한번 톨루엔과 함께 증발하였다. 생성된 잔류물을 소량의 MeOH 중에 용해시키고, Et2O로 침전시켜 백색 분말로 표제 화합물 (330.9 mg)를 얻었다. HPLC (ODS 칼럼, 15 ㎖/분, 구배 0.1 % TFA를 함유하는 5-50 % CH3CN/H2O) tR= 14.12분; MS (ES) m/e 458.2 (M+H)+. C22H21N5O4F2·2.5H2O에 대한 분석; 계산치: C, 52.57; H, 5.22; N, 13.94. 측정치: C, 52.76; H, 5.15; N, 13.67.Methyl] methylamino] carbonyl] -4-methyl-thiophene-2-carboxylic acid methyl ester was prepared by reacting methyl (S) -2,3,4,5-tetrahydro- a 3-oxo -1H-1,4- benzodiazepine-2-acetate (456.8 mg, 0.97 mmol) was dissolved in MeOH (10 ㎖) and H 2 O (10 ㎖). 1.0 N NaOH (3.0 mL, 3.0 mmol) was added and the reaction was stirred at room temperature. After 18 h, the reaction was neutralized with 1.0 N HCl (3.0 mL). The precipitate formed was collected on a sintered glass filter and dried in a vacuum desiccator. ODS chromatography (gradient: 10% CH 3 CN / H 2 O (500 mL) containing 0.1% TFA followed by 18% CH 3 CN / H 2 O (500 mL) with 0.1% TFA followed by 0.1% 25% CH 3 CN / H 2 O (500 mL) containing TFA) gave a residue that was evaporated once with toluene. The resulting residue was dissolved in small amount of MeOH, and precipitated with Et 2 O to give the title compound (330.9 mg) as white powder. HPLC (ODS column, 15 ㎖ / minute, 5-50% gradient containing 0.1% TFA CH 3 CN / H 2 O) t R = 14.12 min; MS (ES) m / e 458.2 (M + H) &lt; + & gt ; . Analysis for C 22 H 21 N 5 O 4 F 2 .2.5H 2 O; Calculated: C, 52.57; H, 5.22; N, 13.94. Measured: C, 52.76; H, 5.15; N, 13.67.

실시예 50Example 50

(S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(4-아자-5-메틸벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산의 제조(S) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[[(4-aza-5-methylbenzimidazol-2- yl) methyl] amino] carbonyl] Oxo-lH-l, 4-benzodiazepin-2-acetic acid

a) 메틸 (S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[4-아자-5-메틸벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트a) methyl (S) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[[4-aza-5-methylbenzimidazol-2- yl) methyl] amino] carbonyl] 3-oxo-lH-l, 4-benzodiazepin-2-acetate

메틸 (S)-7-카르복시-4-메틸-3-옥소-테트라히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트 (228.8 mg, 0.78 밀리몰)를 CH3CN 중에 취하고, HOBt·H2O (154.2 mg. 1.14 밀리몰), EDC (179.4 mg, 0.94 밀리몰) 및 디이소프로필에틸아민 (0.50 ㎖, 0.94 밀리몰)을 연속적으로 가하였다. CH3CN/DMF 중의 2-(아미노메틸)-4-아자-5-메틸벤즈이미다졸 디히드로클로라이드 (125.4 mg, 0.77 밀리몰)의 용액을 가하고, 반응물을 실온에서 교반하였다. 24시간 후, 반응물을 진공하에 증발시키고, 잔류물을 한번 톨루엔과 함께 증발하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (CHCl3(0.25 ℓ), 이어서 3 % MeOH/CHCl3 (0.5 ℓ), 이어서 5 % MeOH/CHCl3)로 표제 화합물 (159.9 mg, 48 %)을 얻었다. MS (ES) m/e 437.2 (M+H)+.Methyl (S) -7-carboxy-4-methyl-3-oxo-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine-2- acetate (228.8 mg, 0.78 mmol)3CN, and HOBt · H2O (154.2 mg, 1.14 mmol), EDC (179.4 mg, 0.94 mmol) and diisopropylethylamine (0.50 mL, 0.94 mmol) were successively added. CH3A solution of 2- (aminomethyl) -4-aza-5-methylbenzimidazole dihydrochloride (125.4 mg, 0.77 mmol) in CN / DMF was added and the reaction stirred at room temperature. After 24 h, the reaction was evaporated in vacuo and the residue was evaporated once with toluene. Silica gel chromatography (CHCl33(0.25 L) followed by 3% MeOH / CHCl33 (0.5 L) followed by 5% MeOH / CHCl33) To obtain the title compound (159.9 mg, 48%). MS (ES) m / e 437.2 (M + H) &lt;+.

b) 메틸 (S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[4-아자-5-메틸벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산b) Methyl (S) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[[4-aza-5-methylbenzimidazol- Oxo-lH-l, 4-benzodiazepin-2-acetic acid

실시예 48(f)의 과정을 따르고, 메틸 (S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[4-아자-5-메틸벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트 (159.9 mg, 0.37 밀리몰)을 비누화시키고 정제하여 표제 화합물을 얻었다. MS (ES) m/e 423.39 (M+H)+. C21H22N6O4·0.5H2O·1.25TFA에 대한 분석; 계산치: C, 52.64; H, 5.02 N, 16.74. 측정치: C, 52.65; H, 5.02; N, 16.74.(S) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[[[4-aza-5-methylbenzimidazol-2- yl) methyl] amino ] Carbonyl] -4-methyl-3-oxo-1H-1,4-benzodiazepine-2-acetate (159.9 mg, 0.37 mmol) was saponified and purified to give the title compound. MS (ES) m / e 423.39 (M + H) &lt; + & gt ; . Analysis for C 21 H 22 N 6 O 4 .0.5H 2 O .1.25 TFA; Calculated: C, 52.64; H, 5.02 N, 16.74. Measured: C, 52.65; H, 5.02; N, 16.74.

실시예 51Example 51

(S)-2,3,4,5-테트라히드로-4-메틸-7-[[[(4-니트로벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산의 제조(S) -2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-7- [[[(4-nitrobenzimidazol-2-yl) methyl] methylamino] carbonyl] -1,4-benzodiazepin-2-acetic acid

a) 2-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-메틸]아미노메틸-4-니트로벤즈이미다졸a) 2- [N- (t-Butoxycarbonyl) -N-methyl] aminomethyl-4-nitrobenzimidazole

Boc-사코신 (2.0320 g, 10.74 밀리몰)을 무수 THF 중에 용해시키고, 드라이아이스/아세톤 조에서 -15 ℃까지 냉각하였다. 트리에틸아민 (5.0 ㎖, 3.6375 밀리몰), 이어서 이소부틸클로로포르메이트 (1.5 ㎖, 11.56 밀리몰)을 가하였다. 0.5시간 후, 혼합물을 -20 ℃에서 무수 THF 중의 1,2-디아미노-3-니트로벤젠 (1.3047 g, 10.77 밀리몰)의 용액에 가하고, 반응물을 실온까지 가온하였다. 24시간 후, 반응물을 진공하게 증발시키고, 잔류물을 EtOAc 및 1.0 N NaHCO3사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여 진공하에 증발하였다. 잔류물을 빙 AcOH (100 ㎖) 중에 용해시키고, 용액을 75 ℃에서 가열하였다. 24시간 후, 반응물을 진공하에 증발시키고, 잔류물을 톨루엔 (2 x)과 함께 증발하였다. 물질을 실리카 겔상에 흡착시키고 건조 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피하여 (구배: CHCl3(0.5 ℓ), 이어서 2 % MeOH/CHCl3(1 ℓ), 이어서 5 % MeOH/CHCl3), 표제 화합물 (2.2089 g, 75 %)을 얻었다.1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 8.10 (dd, 2H), 7.40-7.32 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.02 (s, 3H), 1.54 (s, 9H).Boc-sarcosine (2.0320 g, 10.74 mmol) was dissolved in anhydrous THF and cooled to-15 C in a dry ice / acetone bath. Triethylamine (5.0 mL, 3.6375 mmol) was added followed by isobutyl chloroformate (1.5 mL, 11.56 mmol). After 0.5 h, the mixture was added to a solution of 1,2-diamino-3-nitrobenzene (1.3047 g, 10.77 mmol) in anhydrous THF at -20 <0> C and the reaction was allowed to warm to room temperature. 24 hours, and vacuum evaporating the reaction, and the residue partitioned between EtOAc and 1.0 N NaHCO 3. The layers were separated and the aqueous layer was extracted with EtOAc. Dry the combined organic layers were (MgSO 4), filtered and evaporated under vacuum. The residue was dissolved in ice-cold AcOH (100 mL) and the solution was heated at 75 &lt; 0 &gt; C. After 24 h, the reaction was evaporated in vacuo and the residue was evaporated with toluene (2 x). By adsorbing the material on silica gel was dried by silica gel flash chromatography (gradient: CHCl 3 (0.5 ℓ), followed by 2% MeOH / CHCl 3 (1 ℓ), followed by 5% MeOH / CHCl 3), the title compound (2.2089 g , 75%). 1 H NMR (250 MHz, CDCl 3 )? 8.10 (dd, 2H), 7.40-7.32 (m, IH), 4.69 (s, 2H), 3.02 (s, 3H), 1.54 (s, 9H).

b) 2-(메틸아미노메틸)-4-니트로벤즈이미다졸b) 2- (Methylaminomethyl) -4-nitrobenzimidazole

2-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-메틸]아미노메틸-4-니트로벤즈이미다졸 (2.2089 g, 8.05 밀리몰)을 실온에서 디옥산 중의 4 N HCl로 처리하였다. 첨가한 후, 즉시 백색 고체의 침전이 생겼다. 4 시간 후, 반응물을 진공하에 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 연마시켜 백색 고체로 표제 화합물 (1.639 g)를 얻었다. 이것을 특성화하지 않고 사용하였다.N- (t-butoxycarbonyl) -N-methyl] aminomethyl-4-nitrobenzimidazole (2.2089 g, 8.05 mmol) was treated with 4 N HCl in dioxane at room temperature. Upon addition, a white solid precipitated immediately. After 4 h, the reaction was evaporated in vacuo and the residue was triturated with diethyl ether to give the title compound (1.639 g) as a white solid. This was used without characterization.

c) 메틸 (S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(4-니트로벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트c) Methyl (S) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[[(4-nitrobenzimidazol-2- yl) methyl] methylamino] carbonyl] Oxo-lH-l, 4-benzodiazepin-2-acetate

5,6-디플루오로-2-(메틸아미노메틸)벤즈이미다졸을 2-(메틸아미노메틸)-4-니트로벤즈이미다졸로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 49(d)의 과정을 따라서 표제 화합물 (292.9 mg, 정량적 수율)을 제조하였다. MS (ES) m/e 481.2 (M+H)+.Following the procedure of Example 49 (d), but replacing 5,6-difluoro-2- (methylaminomethyl) benzimidazole with 2- (methylaminomethyl) -4-nitrobenzimidazole The title compound (292.9 mg, quantitative yield) was prepared. MS (ES) m / e 481.2 (M + H) &lt; + & gt ; .

d) 메틸 (S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(4-니트로벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산methyl) methylamino] carbonyl] -4-methyl-3- (4-nitrobenzimidazol- Oxo-lH-l, 4-benzodiazepin-2-acetic acid

실시예 45(e)의 과정을 따르고, 메틸 (S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[4-니트로벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트 (292.9 mg, 0.61 밀리몰)을 비누화시켜 표제 화합물 (211.0 mg, 68 %)를 얻었다. MS (ES) m/e 467.4 (M+H)+. C22H22N6O6·2.5H2O에 대한 분석; 계산치: C, 52.12; H, 5.27; N, 16.58. 측정치: C, 52.07; H, 4.97; N, 16.40.(S) -2,3,4,5-tetrahydro-7- [[[4-nitrobenzimidazol-2-yl) methyl] methylamino] carbonyl ] -4-methyl-3-oxo-1H-1,4-benzodiazepine-2-acetate (292.9 mg, 0.61 mmol) was saponified to obtain the title compound (211.0 mg, 68%). MS (ES) m / e 467.4 (M + H) &lt; + & gt ; . Analysis for C 22 H 22 N 6 O 6 .2.5H 2 O; Calculated: C, 52.12; H, 5.27; N, 16.58. Measured: C, 52.07; H, 4.97; N, 16.40.

실시예 52Example 52

(S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(4-아미노벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산의 제조(S) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[[(4-aminobenzimidazol-2-yl) methyl] methylamino] carbonyl] -4-methyl- -1,4-benzodiazepin-2-acetic acid

a) (S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(4-아미노벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산a) (S) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[[(4-aminobenzimidazol-2- yl) methyl] methylamino] carbonyl] -1H-l, 4-benzodiazepin-2-acetic acid

(S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(4-니트로벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤즈디아제핀-2-아세트산 (108.7 mg, 0.21 밀리몰)을 MeOH 중에 용해시키고, 촉매량의 10 % Pd/C를 가하였다. 반응물을 H2로 퍼지시키고 H2(밸룬)하에 실온에서 교반하였다. 20시간 후, 촉매를 셀라이트 (등록상표)를 통하여 여과시켜 제거하고, 여액을 진공하에 증발하였다. 생성된 고체를 MeOH 중에 용해시키고, Et2O로 재침전시키고, 진공 데시케이터에서 건조시키고 ODS 크로마토그래피 (구배 0.1 % TFA를 함유하는 H2O (500 ㎖), 이어서 0.1 % TFA를 함유하는 5 % CH3CN/H2O (500 ㎖), 이어서 0.1 % TFA를 함유하는 10 % CH3CN/H2O (500 ㎖), 이어서 0.1 % TFA를 함유하는 15 % CH3CN/H2O (500 ㎖), 이어서 0.1 % TFA를 함유하는 20 % CH3CN/H2O (500 ㎖), 이어서 0.1 % TFA를 함유하는 25 % CH3CN/H2O (500 ㎖), 이어서 이어서 0.1 % TFA를 함유하는 30 % CH3CN/H2O (500 ㎖))로 정제하였다. 생성된 물질을 한번 톨루엔과 함께 증발시킨 다음, 디에틸 에테르로 연마시켜 표제 화합물 (34.7 mg)을 얻었다. MS (ES) m/e 437.5 (M+H)+. C22H24N6O4·1.5H2O·1.5TFA에 대한 분석; 계산치: C, 47.32; H, 4.53; N, 13.24. 측정치: C, 47.35; H, 4.86; N, 13.61.(S) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[[(4-nitrobenzimidazol-2-yl) methyl] methylamino] carbonyl] -1,4-benzedazepine-2-acetic acid (108.7 mg, 0.21 mmol) was dissolved in MeOH and a catalytic amount of 10% Pd / C was added. Purge the reaction with H 2 and stirred at room temperature under H 2 (balloon). After 20 hours, the catalyst was removed by filtration through Celite (R) and the filtrate was evaporated in vacuo. The resulting solid was dissolved in MeOH, re-precipitated with Et 2 O, dried in a vacuum desiccator and purified by ODS chromatography (gradient 500 mL of H 2 O containing 0.1% TFA, then 0.1% TFA 5% CH 3 CN / H 2 O (500 mL) followed by 10% CH 3 CN / H 2 O (500 mL) containing 0.1% TFA followed by 15% CH 3 CN / H 2 O (500 ㎖), then 20% containing 0.1% TFA CH 3 CN / H 2 O (500 ㎖), then 25% containing 0.1% TFA CH 3 CN / H 2 O (500 ㎖), and then subsequently containing 0.1% TFA was purified by 30% CH 3 CN / H 2 O (500 ㎖)). The resulting material was evaporated once with toluene and then triturated with diethyl ether to give the title compound (34.7 mg). MS (ES) m / e 437.5 (M + H) &lt; + & gt ; . Analysis for C 22 H 24 N 6 O 4 · 1.5H 2 O · 1.5TFA; Calculated: C, 47.32; H, 4.53; N, 13.24. Measured: C, 47.35; H, 4.86; N, 13.61.

실시예 53Example 53

2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(1R)-(벤즈이미다졸-2-일)에틸]메틸아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-(2S)-아세트산의 제조Ethyl] methylamino] carbonyl] -4-methyl-3-oxo-1 H-1, 2-benzothiazol- Preparation of 4-benzodiazepine- (2S) -acetic acid

a) 2-[1(R)-[N-(벤질옥시카르보닐)-N-메틸]아미노에틸]벤즈이미다졸a) Preparation of 2- [1 (R) - [N- (benzyloxycarbonyl) -N-methyl] aminoethyl] benzimidazole

Cbz-사코신을 Cbz-N-메틸-D-알라닌으로 치환하고, 1,2-디아미노-3-메틸벤젠을 1,2-페닐렌디아민으로 치환하고, AcOH 고리화 단계를 110 ℃ 대신 80 ℃에서 행하는 것을 제외하고, 실시예 47(b)의 과정을 따라서, 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES) m/e 310.2 (M+H)+.Substituting 1,2-diamino-3-methylbenzene with 1,2-phenylenediamine and replacing the AcOH cyclization step with Cbz-N-methyl-D-alanine at 80 ° C , The title compound was prepared following the procedure of Example 47 (b). MS (ES) m / e 310.2 (M + H) &lt; + & gt ; .

b) 2-[1(R)-(메틸아미노에틸)]벤즈이미다졸b) 2- [1 (R) - (Methylaminoethyl)] benzimidazole

2-[N-(벤질옥시카르보닐)-N-메틸]아미노메틸-4,7-디메톡시벤즈이미다졸을 2-[1(R)-[N-(벤질옥시카르보닐)-N-메틸]아미노에틸]벤즈이미다졸로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 46(b)의 과정을 따라서, 표제 화합물 (276.0 mg, 48 %)을 제조하였다. MS (ES) m/e 176.2 (M+H)+.(R) - [N- (benzyloxycarbonyl) -N-methyl] aminomethyl-4,7-dimethoxybenzimidazole was reacted with 2- [ ] Aminoethyl] benzimidazole, the title compound (276.0 mg, 48%) was prepared following the procedure of Example 46 (b). MS (ES) m / e 176.2 (M + H) &lt; + & gt ; .

c) 메틸 2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(1R)-(벤즈이미다졸-2-일)에틸]메틸아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트c) methyl 2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[[(1R) - (benzimidazol-2- yl) ethyl] methylamino] carbonyl] -4-methyl- -1,4-benzodiazepine-2-acetate

5,6-디플루오로-2-(메틸아미노메틸)벤즈이미다졸을 2-[1(R)-(메틸아미노에틸)]벤즈이미다졸로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 49(d)의 과정을 따라서, 표제 화합물 (203.5 mg, 90 %)을 제조하였다. MS (ES) m/e 450.5 (M+H)+.(D), except substituting 2- [1 (R) - (methylaminoethyl) benzimidazole for 5,6-difluoro-2- , The title compound (203.5 mg, 90%) was prepared. MS (ES) m / e 450.5 (M + H) &lt; + & gt ; .

d) 2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(1R)-(벤즈이미다졸-2-일)에틸]메틸아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산ethyl] methylamino] carbonyl] -4-methyl-3-oxo-1H-1-indolecarboxamide [ 1,4-benzodiazepin-2-acetic acid

실시예 49(e)의 과정을 따라서, 메틸 2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[((1R)-(벤즈이미다졸-2-일)에틸]메틸아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트을 비누화시킨 다음, ODS 크로마토그래피하여 표제 화합물 (179.3 mg, 75 %)을 제조하였다. MS (ES) m/e 436.5 (M+H)+. C23H25N5O4·0.75H2O·0.75TFA에 대한 분석; 계산치: C, 55.01; H, 5.14; N, 13.10. 측정치: C, 54.98; H, 5.42; N, 12.75.Ethyl] methylamino] carbonyl] piperidine was prepared according to the procedure of Example 49 (e), using methyl 2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[[((1R) - (benzimidazol- (ES) m / e 436.5 &lt; RTI ID = 0.0 &gt; (ES) &lt; / RTI & . M + H) + C 23 H 25 N 5 O 4 · 0.75H 2 O · analysis for 0.75TFA; calcd: C, 55.01; H, 5.14 ; N, 13.10 measured values:. C, 54.98; H, 5.42; N, 12.75.

실시예 54Example 54

에틸 (S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(4-아자-5-메틸벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트의 제조(S) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[[(4-aza-5-methylbenzimidazol-2- yl) methyl] amino] carbonyl] -Oxo-lH-l, 4-benzodiazepine-2-acetate

a) 에틸 (S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(4-아자-5-메틸벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트a) Preparation of ethyl (S) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[[(4-aza-5-methylbenzimidazol- -3-oxo-lH-l, 4-benzodiazepin-2-acetate

(S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(4-아자-5-메틸벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산 (0.5 g)을 EtOH 중에 용해시키고, 용액을 빙조에서 0 ℃까지 냉각하였다. 가스 HCl을 용액이 포화될 때까지 용액에 버블링시킨 다음, 플라스크를 고무 셉텀으로 밀봉하고 냉각조를 제거하였다. 반응물을 실온에서 20시간 동안 교반한 다음, 용매를 진공하에 증발하였다. 잔류물을 톨루엔 (3 x)과 3회 함께 증발시키고, 이어서 EtOH 중에 용해시키고 Et2O로 침전하였다. 고체를 소결 유리 깔대기상에 수거하고, 진공 데시케이터에서 밤새 건조시켜 표제 화합물 (483.9 mg)을 얻었다. MS (ES) m/e 451.4 (M+H)+. C23H26N6O4·HCl·1.375H2O에 대한 분석; 계산치: C, 53.98; H, 5.86; N, 16.42. 측정치: C, 54.00; H, 5.82; N, 16.42.(S) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[[(4-aza-5-methylbenzimidazol-2- yl) methyl] amino] carbonyl] Oxo-lH-l, 4-benzodiazepin-2-acetic acid (0.5 g) was dissolved in EtOH and the solution was cooled to 0 [deg.] C in an ice bath. Gas HCl was bubbled through the solution until the solution was saturated, then the flask was sealed with a rubber septum and the cooling bath was removed. The reaction was stirred at room temperature for 20 hours and then the solvent was evaporated in vacuo. The residue was evaporated with toluene (3 x) and three times, then dissolved in EtOH and was precipitated with Et 2 O. The solid was collected on a sintered glass funnel and dried in a vacuum desiccator overnight to give the title compound (483.9 mg). MS (ES) m / e 451.4 (M + H) &lt; + & gt ; . Analysis for C 23 H 26 N 6 O 4 .HCl. 1.375H 2 O; Calculated: C, 53.98; H, 5.86; N, 16.42. Measured: C, 54.00; H, 5.82; N, 16.42.

실시예 55Example 55

2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(1S)-(벤즈이미다졸-2-일)에틸]메틸아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-(2S)-아세트산의 제조Ethyl] methylamino] carbonyl] -4-methyl-3-oxo-1 H-1, 2-benzothiazol- Preparation of 4-benzodiazepine- (2S) -acetic acid

a) 2-[1(S)-N-(t-부톡시카르보닐)-N-메틸]아미노에틸]벤즈이미다졸a) 2- [1 (S) -N- (t-Butoxycarbonyl) -N-methyl] aminoethyl] benzimidazole

Boc-사코신을 Boc-N-메틸-L-알라닌으로 치환하고, 1,2-디아미노-3-니트로벤젠을 1,2-페닐렌디아민으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 51(a)의 과정을 따르고, 이어서 CHCl3/헥산으로부터 재결정하여 표제 화합물 (1.7792 g, 65 %)을 제조하였다. MS (ES) m/e 276.4 (M+H)+.The procedure of Example 51 (a) was repeated except that Boc-N-methyl-L-alanine was substituted for Boc-N-methyl-L-alanine and 1,2- , Followed by recrystallization from CHCl 3 / hexane to give the title compound (1.7792 g, 65%). MS (ES) m / e 276.4 (M + H) &lt; + & gt ; .

b) 2-[1(S)-(메틸아미노에틸)]벤즈이미다졸b) 2- [1 (S) - (Methylaminoethyl)] benzimidazole

2-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-메틸]아미노메틸-4-니트로벤즈이미다졸을 2- [1(S)-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-메틸]아미노에틸]벤즈이미다졸로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 51(b)의 과정을 따라서, 표제 화합물을 제조하였다. 이것을 특성화하지 않고 사용하였다.N- (t-butoxycarbonyl) -N-methyl] aminomethyl-4-nitrobenzimidazole was reacted with 2- [1 (S) - [N- (t- Methyl] aminoethyl] benzimidazole following the procedure in Example 51 (b), the title compound was prepared. This was used without characterization.

c) 메틸 (S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(1S)-(벤즈이미다졸-2-일)에틸]메틸아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트c) Preparation of methyl (S) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[[(1S) - (benzimidazol-2- yl) ethyl] methylamino] carbonyl] -Oxo-lH-l, 4-benzodiazepin-2-acetate

5,6-디플루오로-2-(메틸아미노메틸)벤즈이미다졸을 2-[1(S)-(메틸아미노에틸)]벤즈이미다졸로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 49(d)의 과정을 따라서 표제 화합물 (414.7 mg, 88 %)을 제조하였다. MS (ES) m/e 450.2 (M+H)+.(D), except substituting 2- [1 (S) - (methylaminoethyl) benzimidazole for 5,6-difluoro-2- , The title compound (414.7 mg, 88%) was prepared. MS (ES) m / e 450.2 (M + H) &lt; + & gt ; .

d) 2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(1S)-(벤즈이미다졸-2-일)에틸]메틸아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산ethyl] methylamino] carbonyl] -4-methyl-3-oxo-1H-1-indolecarboxamide [ 1,4-benzodiazepin-2-acetic acid

실시예 45(e)의 과정을 따르고, 메틸 (S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[((1S)-(벤즈이미다졸-2-일)에틸]메틸아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트를 비누화시켜 표제 화합물 (117.2 mg)을 얻었다. MS (ES) m/e 436.2 (M+H)+. C23H25N5O4·0.75H2O·0.75TFA에 대한 분석; 계산치: C, 55.05; H, 5.14; N, 13.10. 측정치: C, 55.14; H, 5.38; N, 13.04.(S) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[[((1S) - (benzimidazol-2- yl) ethyl] methylamino (4-fluorophenyl) carbonyl] -4-methyl-3-oxo-1H-1,4-benzodiazepine-2-acetate was saponified to obtain 117.2 mg of the title compound. MS (ES) m / e 436.2 (M + Analysis for C 23 H 25 N 5 O 4 0.75 H 2 O 0.75 TFA; Calculated: C, 55.05; H, 5.14; N, 13.10. Measured: C, 55.14; H, 5.38; N, 13.04.

실시예 56Example 56

2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(1S)-(벤즈이미다졸-2-일)에틸]아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-(2S)-아세트산의 제조Ethyl] amino] carbonyl] -4-methyl-3-oxo-1H-1,4-benzodiazepine -Benzodiazepine- (2S) -acetic acid &lt; / RTI &gt;

a) 2-[1(S)-(t-부톡시카르보닐)아미노에틸]벤즈이미다졸a) 2- [1 (S) - (t-Butoxycarbonyl) aminoethyl] benzimidazole

Boc-사코신을 Boc-L-알라닌으로 치환하고, 1,2-디아미노-3-니트로벤젠을 1,2-페닐렌디아민으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 51(a)의 과정을 따라서 표제 화합물 (714.7 mg, 25 %)을 제조하였다. MS (ES) m/e 262.4 (M+H)+.Following the procedure of Example 51 (a) but substituting Boc-L-alanine for Boc-L-alanine and replacing 1,2-diamino-3-nitrobenzene with 1,2- Compound (714.7 mg, 25%) was prepared. MS (ES) m / e 262.4 (M + H) &lt; + & gt ; .

b) 2-[1(S)-(아미노에틸)]벤즈이미다졸b) 2- [1 (S) - (aminoethyl)] benzimidazole

2-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-메틸]아미노메틸-4-니트로벤즈이미다졸을 2- [1(S)-(t-부톡시카르보닐)아미노에틸]벤즈이미다졸로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 51(b)의 과정을 따라서, 표제 화합물을 제조하였다. 이것을 특성화하지 않고 사용하였다.(2-amino-2-methyl-2-oxo-2-methyl-N- Following the procedure for example 51 (b), but substituting the sol for the title compound. This was used without characterization.

c) 메틸 2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(1S)-(벤즈이미다졸-2-일)에틸]아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트c) Preparation of methyl 2,3,4,5-tetrahydro-7- [[[(1S) - (benzimidazol-2- yl) ethyl] amino] carbonyl] 1,4-benzodiazepine-2-acetate

5,6-디플루오로-2-(메틸아미노메틸)벤즈이미다졸을 2-[1(S)-(아미노에틸)]벤즈이미다졸로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 49(d)의 과정을 따라서, 표제 화합물 (270.7 mg, 80 %)을 제조하였다. MS (ES) m/e 436.0 (M+H)+.The procedure of Example 49 (d), except substituting 2- [1 (S) - (aminoethyl)] benzimidazole for 5,6-difluoro-2- (methylaminomethyl) , The title compound (270.7 mg, 80%) was prepared. MS (ES) m / e 436.0 (M + H) &lt; + & gt ; .

d) 2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(1S)-(벤즈이미다졸-2-일)에틸]아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산d) Preparation of 2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[[(1S) - (benzimidazol-2-yl) ethyl] amino] carbonyl] -4-methyl- , 4-benzodiazepin-2-acetic acid

실시예 45(e)의 과정을 따라서, 메틸 2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[((1S)-(벤즈이미다졸-2-일)에틸]아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트를 비누화시켜 표제 화합물 (158.1 mg, 61 %)을 얻었다. MS (ES) m/e 422.0 (M+H)+. C22H23N5O4·1.75H2O에 대한 분석; 계산치: C, 58.37; H, 5.90; N, 15.46. 측정치: C, 58.17; H, 5.77; N, 15.08.(Methyl) 2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[[((1S) - (benzimidazol-2- yl) ethyl] amino] carbonyl] - 4-methyl-3-oxo -1H-1,4- benzodiazepine-2-acetate was saponified to give the title compound (158.1 mg, 61%). MS (ES) m / e 422.0 (m + H) +. C Analysis for 22 H 23 N 5 O 4 .1.75 H 2 O; Calculated: C, 58.37; H, 5.90; N, 15.46. Measured: C, 58.17; H, 5.77;

실시예 57Example 57

2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(1R)-(벤즈이미다졸-2-일)에틸]아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-(2S)-아세트산의 제조Ethyl] amino] carbonyl] -4-methyl-3-oxo-1H-1,4-benzoimidazo [ -Benzodiazepine- (2S) -acetic acid &lt; / RTI &gt;

a) 2-[1(R)-(벤질옥시카르보닐)아미노에틸]벤즈이미다졸a) 2- [1 (R) - (Benzyloxycarbonyl) aminoethyl] benzimidazole

Cbz-사코신을 Cbz-D-알라닌으로 치환하고, 1,2-디아미노-3-메틸벤젠을 1,2-페닐렌디아민으로 치환하고, AcOH 고리화를 110 ℃ 대신 80 ℃에서 행하는 것을 제외하고, 실시예 47(b)의 과정을 따라서 표제 화합물 (1.1455 g, 43 %)을 제조하였다. MS (ES) m/e 296.4 (M+H)+.Except that Cbz-D-alanine was substituted for Cbz-D-alanine, 1,2-diamino-3-methylbenzene was replaced by 1,2-phenylenediamine and AcOH cyclization was performed at 80 ° C instead of 110 ° C , The title compound (1.1455 g, 43%) was prepared following the procedure of Example 47 (b). MS (ES) m / e 296.4 (M + H) &lt; + & gt ; .

b) 2-[1(R)-(아미노에틸)]벤즈이미다졸b) 2- [1 (R) - (aminoethyl)] benzimidazole

2-[N-(벤질옥시카르보닐)-N-메틸]아미노메틸-4,7-디메톡시벤즈이미다졸을 2-[1(R) -(벤질옥시카르보닐)아미노에틸]벤즈이미다졸로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 46(b)의 과정을 따라서, 표제 화합물 (258.1 mg, 93 %)을 제조하였다. MS (ES) m/e 161.9 (M+H)+.(Benzyloxycarbonyl) -N-methyl] aminomethyl-4,7-dimethoxybenzimidazole was reacted with 2- [1 (R) - (benzyloxycarbonyl) aminoethyl] benzimidazole The title compound (258.1 mg, 93%) was prepared following the procedure of Example 46 (b), except substituting. MS (ES) m / e 161.9 (M + H) &lt; + & gt ; .

c) 메틸 2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(1R)-(벤즈이미다졸-2-일)에틸]아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-(2S)-아세테이트c) Preparation of methyl 2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[[(1R) - (benzimidazol-2- yl) ethyl] amino] carbonyl] -4- Benzodiazepine- (2S) -acetate &lt; / RTI &gt;

5,6-디플루오로-2-(메틸아미노메틸)벤즈이미다졸을 2-(1(R)-아미노에틸)벤즈이미다졸로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 49(d)의 과정을 따라서 표제 화합물 (263.6 mg, 84 %)을 제조하였다. MS (ES) m/e 436.3 (M+H)+.Following the procedure of Example 49 (d), but replacing 5,6-difluoro-2- (methylaminomethyl) benzimidazole with 2- (1 (R) -aminoethyl) benzimidazole The title compound (263.6 mg, 84%) was prepared. MS (ES) m / e 436.3 (M + H) &lt; + & gt ; .

d) 2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(1R)-(벤즈이미다졸-2-일)에틸]아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산d) Preparation of 2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[[(1 R) - (benzimidazol-2-yl) ethyl] amino] carbonyl] -4-methyl- , 4-benzodiazepin-2-acetic acid

실시예 49(e)의 과정을 따라서, 메틸 2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[((1R)-(벤즈이미다졸-2-일)에틸]아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-(2S)-아세테이트를 비누화시켜 표제 화합물 (125.0 mg, 49 %)을 얻었다. MS (ES) m/e 422.0 (M+H)+. C22H23N5O4·0.5H2O·1.25HCl에 대한 분석; 계산치: C, 55.51; H, 5.35; N, 14.71. 측정치: C, 55.70; H, 5.47; N, 14.53.Ethyl] amino] carbonyl] - (1 H) -quinolinone Following the procedure of Example 49 (e), methyl 2,3,4,5-tetrahydro-7- (ES) m / e 422.0 (M + H) &lt; + & gt ;. [ . C 22 H 23 N 5 O 4 · 0.5H 2 O · 1.25HCl analysis on; calcd: C, 55.51; H, 5.35 ; N, 14.71 measured values:. C, 55.70; H, 5.47; N, 14.53.

실시예 58Example 58

(S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(이미다조(1,2a)피리드-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산의 제조(S) -2,3,4,5-tetrahydro-7- Oxo-lH-l, 4-benzodiazepin-2-acetic acid

a) 2-카르보에톡시이미다조[1,2a]피리딘a) 2-Carboethoxyimidazo [1,2a] pyridine

2-아미노피리딘 (4 g, 42.50 밀리몰)을 MeOH (50 ㎖) 중에 용해시켯다. 에틸 브로모피루베이트 (8.3 g, 42.50 밀리몰)을 가하고, 반응물을 70 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 제거하고 용액을 1 M NaOH로 중화하였다. 반응물을 EtOAc로 추출하고 합한 EtOAc 층을 염수로 세척하였다. 건조시키고 (MgSO4) 여과하여 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (2 % MeOH/CH2Cl2)하여 담황색 고체로 표제 화합물 (4.5 g, 56 %)을 얻었다.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.43 (t, J=7 Hz, 3H), 4.45 (q, J=7 Hz, 2H), 6.86 (t, J=6.6 Hz, 1H), 7.24 (t, J=6.6 Hz, 1H).2-Aminopyridine (4 g, 42.50 mmol) was dissolved in MeOH (50 mL). Ethyl bromopyruvate (8.3 g, 42.50 mmol) was added and the reaction was stirred at 70 &lt; 0 &gt; C for 2 hours. The solvent was then removed and the solution was neutralized with 1 M NaOH. The reaction was extracted with EtOAc and the combined EtOAc layers were washed with brine. Dried (MgSO 4 ), filtered and concentrated to give the title compound (4.5 g, 56%) as a pale yellow solid, which was purified by silica gel chromatography (2% MeOH / CH 2 Cl 2 ). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 1.43 (t, J = 7 Hz, 3H), 4.45 (q, J = 7 Hz, 2H), 6.86 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.24 (t , &Lt; / RTI &gt; J = 6.6 Hz, 1H).

b) 2-히드록시메틸이미다조[1,2a]피리딘b) Preparation of 2-hydroxymethylimidazo [1,2a] pyridine

2-카르보에톡시이미다조[1,2a]피리딘 (0.5 g, 2.81 밀리몰)을 0 ℃에서 무수 THF 중에 용해시킨 다음, 수소화알루미늄리튬 (0.5 ㎖, THF 중의 1.0 M)의 용액을 가하였다. 반응물을 실온까지 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. H2O (0.2 ㎖), 이어서 15 % NaOH (0.2 ㎖), 마지막으로 H2O (0.6 ㎖)를 가하였다. 고체를 여과하여 제거하고 고온의 THF (2 x 100 ㎖) 및 고온의 CHCl3(4 x 100 ㎖)로 세척하였다. 여액 및 세척된 액을 합하여 건조 (MgSO4)하였다. 이어서 여과하여 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (5 % MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 담황색 액체로 표제 화합물 (0.1 g, 25 %)을 얻었다.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.85 (s, 2H), 6.76 (t, J=6.8 Hz, 1H), 7.15 (t, J=6.8 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.54 (d, J=6.7 Hz, 1H), 8.1 (d, J=6.7 Hz, 1H). MS (ES) m/e 149 (M+H)+.2-Carbethoxyimidazo [1,2a] pyridine (0.5 g, 2.81 mmol) was dissolved in anhydrous THF at O &lt; 0 &gt; C and then a solution of lithium aluminum hydride (0.5 mL, 1.0 M in THF) was added. The reaction was allowed to warm to room temperature and stirred for 1 hour. H 2 O (0.2 mL) followed by 15% NaOH (0.2 mL) and finally H 2 O (0.6 mL). The solid was removed by filtration and washed with hot THF (2 x 100 ㎖) and CHCl 3 (4 x 100 ㎖) of the high temperature. The filtrate and the washed solution were combined and dried (MgSO 4 ). The filtrate was then filtered to remove the solvent under reduced pressure and the residue was purified by silica gel flash column chromatography (5% MeOH / CH 2 Cl 2 ) to give the title compound (0.1 g, 25%) as a pale yellow liquid. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 4.85 (s, 2H), 6.76 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.54 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.1 (d, J = 6.7 Hz, 1H). MS (ES) m / e 149 (M + H) &lt; + & gt ; .

c) 2-클로로메틸이미다조[1,2a]피리딘c) 2-Chloromethylimidazo [1,2a] pyridine

티오닐 클로라이드 (0.4 ㎖, 3.2 밀리몰)을 0 ℃에서 CHCl3(30 ㎖) 중의 2-히드록시메틸이미다조[1,2a]피리딘 (0.4 g, 2.7 밀리몰)의 용액에 가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 현탁액을 얼음, 10 % NaHCO3및 CHCl3의 혼합물에 부었다. 층을 분리하고, 수상을 CHCl3으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 건조 (MgSO4)하였다. 이어서, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하여 표제 화합물 (0.4 g, 89 %)을 얻었다.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.7 (s, 2H), 6.7 (t, 1H), 7.2 (t, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.6 (s, 1H), 8.0 (d, 1H). MS (ES) m/e 167 (M+H)+.Thionyl chloride (0.4 mL, 3.2 mmol) was added to a solution of 2-hydroxymethylimidazo [1,2a] pyridine (0.4 g, 2.7 mmol) in CHCl 3 (30 mL) at 0 ° C. After stirring for 1 hour at room temperature, the suspension was poured into a mixture of ice, 10% NaHCO 3 and CHCl 3. Separate the layers and extract the award with CHCl 3. The organic extracts were combined, dried (MgSO 4). It was then filtered and the solvent removed under reduced pressure to give the title compound (0.4 g, 89%). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 4.7 (s, 2H), 6.7 (t, 1H), 7.2 (t, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.6 (s, 1H), 8.0 (d, 1H). MS (ES) m / e 167 (M + H) &lt; + & gt ; .

d) 2-(메틸아미노메틸)이미다조[1,2a]피리딘d) 2- (Methylaminomethyl) imidazo [1,2a] pyridine

신선하게 응축된 메틸아민 (15 ㎖)를 0 ℃에서 EtOH (5 ㎖) 중의 2-클로로메틸이미다조[1,2a]피리딘 (317 mg, 2 밀리몰)의 용액에 가하고, 반응 혼합물을 0 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 제거하고, 잔류물을 역상 칼럼 크로마토그래피 (C-18 실리카 겔, 1 %TFA를 함유하는 H2O)로 정제하였다. 동결건조시켜 백색 고체로 표제 화합물 (461 mg, 87 %)를 얻었다.1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 2.5 (s, 3H), 4.0 (s, 2H), 6.7 (t, 1H), 7.2 (t, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.6 (s, 1H), 8.1 (d, 1H). MS (ES) m/e 162 (M+H)+.Freshly condensed methylamine (15 mL) was added to a solution of 2-chloromethylimidazo [1,2a] pyridine (317 mg, 2 mmol) in EtOH (5 mL) at 0 C and the reaction mixture was stirred at 0 [ Lt; / RTI &gt; for 2 h. The solvent was then removed and the residue was purified by reverse phase column chromatography (C-18 silica gel, H 2 O with 1% TFA). And lyophilized to give the title compound (461 mg, 87%) as a white solid. 1 H NMR (250 MHz, CDCl 3) δ 2.5 (s, 3H), 4.0 (s, 2H), 6.7 (t, 1H), 7.2 (t, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.6 (s, 1H), &lt; / RTI &gt; 8.1 (d, 1H). MS (ES) m / e 162 (M + H) &lt; + & gt ; .

e) 메틸 (S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(이미다조(1,2a)피리드-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트e) methyl (S) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[[(imidazo (1,2a) pyrid-2- yl) methyl] methylamino] carbonyl] -3-oxo-lH-l, 4-benzodiazepin-2-acetate

메틸 (S)-7-카르복시-4-메틸-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트 (828.2 mg, 2.83 밀리몰)을 CH3CN 중에 취하고, HOBt·H2O (398.1 mg, 2.92 밀리몰), EDC (562.9 mg, 2.94 밀리몰) 및 디이소프로필에틸아민 (1 ㎖, 5.74 밀리몰)을 연속적으로 가하였다. 고체가 용해되었을 때, CH3CN 중의 2-(메틸아미노메틸)이미다조[1,2a]피리딘 (460.7 mg, 2.86 밀리몰) 및 디이소프로필에틸아민 (1.5 ㎖, 8.61 밀리몰)을 가하고, 반응물을 실온에서 교반하였다. 24시간 후, 반응물을 농축시키고, 잔류물을 톨루엔 (2 x)과 함께 증발하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 (5 % MeOH/CHCl3)상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 (694.6 mg, 56 %)을 얻었다. MS (ES) m/e 436.4 (M+H)+.Methyl (S) -7- carboxy-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro -1H-1,4- benzodiazepine-2-acetate (828.2 mg, 2.83 mmol) CH 3 CN while taking, it was added HOBt · H 2 O (398.1 mg , 2.92 mmol), EDC (562.9 mg, 2.94 mmol) and diisopropylethylamine (1 ㎖, 5.74 mmol) in succession. When the solids dissolved, 2- (methylaminomethyl) imidazo [1,2a] pyridine (460.7 mg, 2.86 mmol) and diisopropylethylamine (1.5 mL, 8.61 mmol) in CH 3 CN was added and the reaction Stir at room temperature. After 24 h, the reaction was concentrated and the residue was evaporated with toluene (2 x). The resulting residue is chromatographed on silica gel (5% MeOH / CHCl 3) to give the title compound (694.6 mg, 56%). MS (ES) m / e 436.4 (M + H) &lt; + & gt ; .

f) (S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(이미다조(1,2a)피리드-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산f) (S) -2,3,4,5-Tetrahydro-7 - [[[(imidazo (1,2a) pyrid-2- yl) methyl] methylamino] carbonyl] Oxo-lH-l, 4-benzodiazepin-2-acetic acid

메틸 (S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(이미다조(1,2a)피리드-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트 (663.4 mg, 1.52 밀리몰)을 MeOH (10 ㎖) 중에 용해하였다. H2O (10 ㎖), 이어서 1.0 N NaOH (5 ㎖, 5.0 밀리몰)을 가하고, 반응물을 실온에서 교반하였다. 20시간 후, 반응물을 1.0 N HCl (5 ㎖)로 중화시키고, 용액을 진공하에 증발하였다. 잔류물을 ODS 크로마토그래피 (구배: 0.1 % TFA를 함유하는 H2O (500 ㎖), 이어서 0.1 % TFA를 함유하는 10 % CH3CN/H2O (500 ㎖), 이어서 0.1 % TFA를 함유하는 15 % CH3CN/H2O (500 ㎖), 이어서 0.1 % TFA를 함유하는 20 % CH3CN/H2O (500 ㎖)), 이어서 ODS상에서 다시 크로마토그래피하였다 (구배: 0.1 % TFA를 함유하는 H2O (250 ㎖), 이어서 0.1 % TFA를 함유하는 10 % CH3CN/H2O (1.5 ℓ), 이어서 0.1 % TFA를 함유하는 20 % CH3CN/H2O (1 ℓ)). 순수한 물질을 함유하는 분획을 합하여 농축하였다. 잔류물을 톨루엔과 함께 증발시킨 다음, MeOH 중에 용해시키고 Et2O로 재침전시켜 표제 화합물 (96.4 mg)을 얻었다. MS (ES) m/e 421.9 (M+H)+. C22H23N5O4·0.25H2O·TFA에 대한 분석; 계산치: C, 53.38; H, 4.57; N, 12.97. 측정치: C, 53.68; H, 4.97; N, 12.94.Methyl] methylamino] carbonyl] -4-methyl-3 (1 H) -quinolinone (663.4 mg, 1.52 mmol) was dissolved in MeOH (10 mL). H 2 O (10 mL) was added followed by 1.0 N NaOH (5 mL, 5.0 mmol) and the reaction was stirred at room temperature. After 20 h, the reaction was neutralized with 1.0 N HCl (5 mL) and the solution was evaporated in vacuo. The residue was purified by ODS chromatography (gradient: H 2 O (500 mL) containing 0.1% TFA, then 10% CH 3 CN / H 2 O (500 mL) containing 0.1% TFA followed by 0.1% TFA 15% CH 3 CN / H 2 O (500 ㎖), followed by re-chromatography on a 20% CH 3 CN / H 2 O, followed by ODS (500 ㎖)) containing 0.1% TFA (gradient: 0.1% TFA Was added H 2 O (250 mL) containing 10% CH 3 CN / H 2 O (1.5 L) containing 0.1% TFA followed by 20% CH 3 CN / H 2 O (1 L) l))). Fractions containing the pure material were combined and concentrated. Evaporating the residue with toluene and then dissolved in MeOH and was re-precipitated with Et 2 O to give the title compound (96.4 mg). MS (ES) m / e 421.9 (M + H) &lt; + & gt ; . Analysis for C 22 H 23 N 5 O 4 · 0.25H 2 O · TFA; Calculated: C, 53.38; H, 4.57; N, 12.97. Measured: C, 53.68; H, 4.97; N, 12.94.

실시예 59Example 59

(±)-7-[[[(4,5-디메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]-2,3,4,5-테트라히드로-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산의 제조Methyl] methylamino] carbonyl] -2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3 (1H) -imidazo [ -Oxo-lH-l, 4-benzodiazepin-2-acetic acid

a) N-(카르보벤질옥시)-N-(메틸)아세토니트릴a) N- (Carbobenzyloxy) -N- (methyl) acetonitrile

Cbz 클로라이드 (7.40 ㎖, 49.3 밀리몰)을 실온에서 디클로로메탄 (200 ㎖) 중의 N-메틸아미노아세토니트릴 히드로클로라이드 (5.0 g, 46.92 밀리몰) 및 트리에틸아민 (13.4 ㎖, 96.2 밀리몰)의 용액에 천천히 가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 혼합물을 1N HCl, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 농축시켜 투명 오일로 표제 화합물 (6.97 g, 73 %)을 얻었다.Cbz chloride (7.40 mL, 49.3 mmol) was slowly added to a solution of N-methylamino acetonitrile hydrochloride (5.0 g, 46.92 mmol) and triethylamine (13.4 mL, 96.2 mmol) in dichloromethane (200 mL) Respectively. The reaction was stirred at room temperature for 18 hours, and the mixture was washed with 1N HCl, water and brine. The organic layer was dried (MgSO 4), and concentrated to give the title compound (6.97 g, 73%) as a clear oil.

b) N-(카르보벤질옥시)-N-(메틸)아미노티오아세트아미드b) Preparation of N- (carbobenzyloxy) -N- (methyl) aminothioacetamide

황화수소를 DMF (250 ㎖) 중의 N-(카르보벤질옥시)-N-(메틸)아세토니트릴 (15 g, 73.5 밀리몰) 및 트리에틸아민 (30.75 ㎖, 220.6 밀리몰)의 용액을 통하여 버블링하였다. 20분 후, 플라스크를 밀봉하고 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 2 N NaHCO3(1 ℓ)에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기상을 1:1 물/염수 (5 x)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시키고, 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (단계 구배: 40-50 % 에틸 아세테이트/헥산)으로 정제하여 백색 고체로 표제 화합물 (12.26 g, 70 %)을 얻었다. MS (ES) m/e 239.0 (M+H)+.Hydrogen sulfide was bubbled through a solution of N- (carbobenzyloxy) -N- (methyl) acetonitrile (15 g, 73.5 mmol) and triethylamine (30.75 mL, 220.6 mmol) in DMF (250 mL). After 20 minutes, the flask was sealed and the reaction was stirred at room temperature for 18 hours. Then, the reaction was poured on 2 N NaHCO 3 (1 ℓ) , and extracted with dichloromethane. The combined organic phases were washed with 1: 1 water / brine (5 x), dried (MgSO 4 ), concentrated and purified by silica gel flash chromatography (step gradient: 40-50% ethyl acetate / To give the title compound (12.26 g, 70%). MS (ES) m / e 239.0 (M + H) &lt; + & gt ; .

c) N-(카르보벤질옥시)-N-메틸-S-(메틸)아세토티오이미데이트c) N- (carbobenzyloxy) -N-methyl-S- (methyl) acetothioimidate

요오도메탄 (17.66 ㎖, 283.6 밀리몰)을 실온에서 아세톤 (100 ㎖) 중의 N-(카르보벤질옥시)-N-(메틸)아미노티오아세트아미드 (6.75 g, 28.36 밀리몰)의 용액에 가하였다. 용액을 어두운 곳에서 실온에서 3시간 동안 교반하고, 생성된 침전물을 여과하여 백색 고체로 표제 화합물 (9.63 g, 89 %)을 얻었다. MS (ES) m/e 253.4 (M+H)+.Iodomethane (17.66 mL, 283.6 mmol) was added to a solution of N- (carbobenzyloxy) -N- (methyl) aminothioacetamide (6.75 g, 28.36 mmol) in acetone (100 mL) at room temperature. The solution was stirred in the dark at room temperature for 3 hours and the resulting precipitate was filtered to give the title compound (9.63 g, 89%) as a white solid. MS (ES) m / e 253.4 (M + H) &lt; + & gt ; .

d) (±)-2-아미노-3,3-디메톡시부탄d) (±) -2-amino-3,3-dimethoxybutane

수소화 시안붕소 나트륨을 메탄올 (30 ㎖) 중의 3,3-디메톡시-2-부타논 (1.32 g, 10 밀리몰) 및 암모늄 아세테이트 (1.1 g, 100 밀리몰)의 용액에 가하였다. 메탄올성 HCl로 pH 6으로 조정하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하고 농축하였다. 잔류물을 물 중에 용해시키고, 수성 HCl로 pH 5로 조정하였다. 생성된 용액을 에테르 (3 x)로 추출하고, 수상을 Na2CO3으로 pH 10으로 염기성화하고, 에테르로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 농축시켜 투명 오일로 표제 화합물 (1.1 g, 83 %)을 얻었다. MS (ES) m/e 134.2 (M+H)+.Sodium borohydride was added to a solution of 3,3-dimethoxy-2-butanone (1.32 g, 10 mmol) and ammonium acetate (1.1 g, 100 mmol) in methanol (30 mL). The pH was adjusted to pH 6 with methanolic HCl and the reaction was stirred overnight at room temperature and concentrated. The residue was dissolved in water and adjusted to pH 5 with aqueous HCl. Basic to pH 10 for flower extract, and won the resulting solution with ether (3 x) with Na 2 CO 3 and extracted with ether. The organic layer was dried (MgSO 4), and concentrated to give the title compound (1.1 g, 83%) as a clear oil. MS (ES) m / e 134.2 (M + H) &lt; + & gt ; .

e) N-(카르보벤질옥시)-N-메틸-(4,5-디메틸-1H-이미다졸-2-일)메탄아민e) N- (Carbobenzyloxy) -N-methyl- (4,5-dimethyl-1H-imidazol-

메탄올 (30 ㎖) 중의 (±)-2-아미노-3,3-디메톡시부탄 (1.05 g, 7.89 밀리몰) 및 N-(카르보벤질옥시)-N-메틸-S-(메틸)아세토티오이미데이트(2.0 mg, 5.26 밀리몰)의 용액을 60 ℃에서 2시간 동안 가온시키고, 농축시켜 황색 오일을 얻었다. 조 오일을 6 N HCl (30 ㎖) 중에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 수성 NaOH로 pH 12로 염기성화한 다음, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 농축시켜 갈색 오일을 얻었고, 이를 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (4 % 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 투명 오일로 표제 화합물 (0.590 g, 41 %)을 얻었다. MS (ES) m/e 274.0 (M+H)+.To a solution of (±) -2-amino-3,3-dimethoxybutane (1.05 g, 7.89 mmol) and N- (carbobenzyloxy) -N-methyl-S- (methyl) acetothioimine A solution of the tartrate (2.0 mg, 5.26 mmol) was heated at 60 &lt; 0 &gt; C for 2 h and concentrated to give a yellow oil. The crude oil was dissolved in 6 N HCl (30 mL) and stirred at room temperature for 1 hour. The solution was basified to pH 12 with aqueous NaOH and then extracted with dichloromethane. The combined organic phases were dried (MgSO 4 ) and concentrated to a brown oil which was purified by silica gel flash chromatography (4% methanol / dichloromethane) to give the title compound (0.590 g, 41%) as a clear oil. MS (ES) m / e 274.0 (M + H) &lt; + & gt ; .

f) N-메틸-(4,5-디메틸-1H-이미다졸-2-일)메탄아민f) N-Methyl- (4,5-dimethyl-1H-imidazol-2-yl)

10 % Pd/C (0.035 g)을 함유하는, 메탄올 (15 ㎖) 및 빙 아세트산 (5 ㎖) 중의 N-(카르보벤질옥시)-N-메틸-(4,5-디메틸-1H-이미다졸-2-일)메탄아민 (0.35 g, 1.28 밀리몰)의 용액을 6시간 동안 H2분위기 (45 Psi)에서 흔들었다. 반응물을 여과하고 여액을 농축시켜 갈색 오일로 표제 화합물 (0.22 g, 86 %)를 얻었고, 이를 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. MS (ES) m/e 140 (M+H)+.To a solution of N- (carbobenzyloxy) -N-methyl- (4,5-dimethyl-1H-imidazole (prepared as described in example 1) in methanol (15 mL) and glacial acetic acid (5 mL) containing 10% Pd / 2-yl) methanamine (0.35 g, 1.28 mmol) in THF (10 mL) was shaken in a H 2 atmosphere (45 Psi) for 6 h. The reaction was filtered and the filtrate was concentrated to give the title compound (0.22 g, 86%) as a brown oil which was used in the next step without further purification. MS (ES) m / e 140 (M + H) &lt; + & gt ; .

g) 메틸 (±)-7-[[[(4,5-디메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]-2,3,4,5-테트라히드로-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트methyl) amino] carbonyl] -2,3, 4, 5-tetrahydro-4- (2-methylpiperazin-1- Methyl-3-oxo-lH-l, 4-benzodiazepin-2-acetate

N-메틸-(4,5-디메틸-1H-이미다졸-2-일)메탄아민 (0.20 g, 1.1 밀리몰) 및 메틸 (±)-7-카르복시-2,3,4,5-테트라히드로-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트 (0.320 g, 1.1 밀리몰)의 용액을 DIEA (0.287 ㎖, 1.65 밀리몰)의 존재하에 실온에서 교반하였다. 이어서, EDC (0.316 g, 1.65 밀리몰)을 가하고, DMAP (0.013 g, 0.11 밀리몰)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 농축시켜 오일을 얻었고, 이를 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (단계 구배: 0.5-2 % 메탄올/디클로로메탄)으로 정제하여 투명 오일로 표제 화합물 (0.060 g, 9 %)을 얻었다. MS (ES) m/e 414.2 (M+H)+.(0.20 g, 1.1 mmol) and methyl (±) -7-carboxy-2,3,4,5-tetrahydro-naphthalen- A solution of 4-methyl-3-oxo-1H-1,4-benzodiazepine-2-acetate (0.320 g, 1.1 mmol) was stirred at room temperature in the presence of DIEA (0.287 mL, 1.65 mmol). EDC (0.316 g, 1.65 mmol) was then added and DMAP (0.013 g, 0.11 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature for 18 hours and concentrated to an oil which was purified by silica gel flash chromatography (step gradient: 0.5-2% methanol / dichloromethane) to give the title compound (0.060 g, 9% &Lt; / RTI &gt; MS (ES) m / e 414.2 (M + H) &lt; + & gt ; .

h) (±)-7-[[[(4,5-디메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]-2,3,4,5-테트라히드로-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산yl) methyl] methylamino] carbonyl] -2,3, 4, 5-tetrahydro-4-methyl (2- -3-oxo-lH-l, 4-benzodiazepin-2-acetic acid

1 N 수산화나트륨 (3 당량)을 메틸 (±)-7-[[[(4,5-디메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]-2,3,4,5-테트라히드로-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트 (0.060 g, 0.145 밀리몰)의 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고 농축하였다. 잔류물을 물 중에 용해시키고 50 % 아세트산으로 pH 5에 조정하였다. 용액을 농축시키고 MPLC (ODS-AQ, 0.1 % TFA를 함유하는 10 % 아세토니트릴/물, 220 ㎚에서 UV 검출)으로 정제하여 백색 고체로 표제 화합물 (0.050 g, 86 %)을 얻었다. MS (ES) m/e 400.2 (M+H)+.1 N sodium hydroxide (3 eq) was added to a solution of methyl (±) -7 - [[[(4,5-dimethyl-1H-imidazol-2- yl) methyl] methylamino] carbonyl] Was added to a solution of 5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-lH-l, 4-benzodiazepine-2-acetate (0.060 g, 0.145 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours and concentrated. The residue was dissolved in water and adjusted to pH 5 with 50% acetic acid. The solution was concentrated and purified by MPLC (ODS-AQ, 10% acetonitrile / water containing 0.1% TFA, UV detection at 220 nm) to give the title compound (0.050 g, 86%) as a white solid. MS (ES) m / e 400.2 (M + H) &lt; + & gt ; .

실시예 60Example 60

3-[[3-[2-(벤즈이미다졸-2-일)에틸]이속사졸린-5(R,S)-일]아세틸]아미노-3(R,S)-메틸프로판산의 제조Preparation of 3 - [[3- [2- (benzimidazol-2-yl) ethyl] isoxazoline-5 (R,

a) 4-(벤즈이미다졸-2-일)-1-부텐a) 4- (Benzimidazol-2-yl) -1-butene

Boc-사코신을 4-펜텐산으로 치환하는 것을 제외하고 P50256-1에서 제조 4의 일반적인 과정에 따라 표제 화합물을 제조하였다.The title compound was prepared according to the general procedure of Preparation 4, P50256-1, but replacing the Boc-sarcosine with 4-pentenoic acid.

b) 4-(1-톨루엔술포닐벤즈이미다졸-2-일)-1-부텐b) 4- (1-Toluenesulfonylbenzimidazol-2-yl) -1-butene

수소화나트륨을 무수 THF (200 ㎖) 중의 4-(벤즈이미다졸-2-일)-1-부텐 (50 밀리몰) 및 4-톨루엔술포닐 클로라이드 (55 밀리몰)의 용액에 가하였다. 반응물을 실온에서 완결될 때까지 교반하고, 이어서 포화 NH4Cl (200 ㎖)으로 켄칭시키고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.Sodium hydride was added to a solution of 4- (benzimidazol-2-yl) -1-butene (50 mmol) and 4-toluenesulfonyl chloride (55 mmol) in anhydrous THF (200 mL). The reaction was stirred until complete at room temperature, then quenched with saturated NH 4 Cl (200 mL) and the mixture was extracted with EtOAc. The combined organic extracts were dried (MgSO 4 ), concentrated and the residue was purified by silica gel chromatography to give the title compound.

c) 4-(1-톨루엔술포닐벤즈이미다졸-2-일)-1-부타날c) 4- (1-Toluenesulfonylbenzimidazol-2-yl) -1-butanal

-78 ℃에서 CH2Cl2(160 ㎖) 및 MeOH (40 ㎖) 중의 4-(1-톨루엔술포닐벤즈이미다졸-2-일)-1-부텐 (40 밀리몰)의 용액에 오존을 청색이 유지될 때까지 버블링시킨 다음, 과량의 온존을 용액을 통해 아르곤을 버블링시켜 제거하였다. 무수 디메틸술피드 (과량)을 가하고, 반응물을 실온까지 가온하였다. 반응물을 완결될 때까지 실온에서 교반한 다음, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.To a solution of 4- (1-toluenesulfonylbenzimidazol-2-yl) -1-butene (40 mmol) in CH 2 Cl 2 (160 mL) and MeOH (40 mL) at -78 ° C was added ozone Bubbling was continued until it was held, and excess of the ozone was removed by bubbling argon through the solution. Anhydrous dimethylsulfide (excess) was added and the reaction was allowed to warm to room temperature. The reaction was stirred at room temperature until complete, then concentrated and the residue was chromatographed on silica gel to give the title compound.

d) 4-(1-톨루엔술포닐벤즈이미다졸-2-일)-1-부타날 옥심d) 4- (1-Toluenesulfonylbenzimidazol-2-yl) -1-butanal oxime

히드록실아민 히드로클로라이드 (33 밀리몰)을 0 ℃에서 MeOH (150 ㎖) 중의 4-(1-톨루엔술포닐벤즈이미다졸-2-일)-1-부타날 (30 밀리몰) 및 무수 소듐아세테이트 (66 밀리몰)의 용액에 가하였다. 반응물을 0 ℃에서 완결될 때까지 교반한 다음, 농축시키고, 잔류물을 H2O 및 EtOAc 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 5 % NaHCO3및 포화 염수로 연속적으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.Hydroxylamine hydrochloride (33 mmol) was added to a solution of 4- (1-toluenesulfonylbenzimidazol-2-yl) -1-butanal (30 mmol) and anhydrous sodium acetate (66 mmol) in MeOH Gt; mmol) &lt; / RTI &gt; Is stirred until complete and then the reaction at 0 ℃, concentrated, and the residue was partitioned between H 2 O and EtOAc. The layers were separated and the aqueous layer was extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed successively with 5% NaHCO 3 and saturated brine, dried (MgSO 4 ) and concentrated to give the title compound.

e) 4-(1-톨루엔술포닐벤즈이미다졸-2-일)-1-부타녹시미노일 클로라이드e) 4- (1-Toluenesulfonylbenzimidazol-2-yl) -1-butanoximinoyl chloride

4-시아노벤즈옥심을 4-(1-톨루엔술포닐벤즈이미다졸-2-일)-1-부타날 옥심으로 치환하는 것을 제외하고, 국제 특허 공개 제95/14682의 실시예 1(b)의 과정에 따라, 표제 화합물을 제조하였다.Example 1 (b) of WO 95/14682 was repeated except that 4-cyanobenzoxime was replaced with 4- (1-toluenesulfonylbenzimidazol-2-yl) , The title compound was prepared.

f) t-부틸[3-[2-(1-톨루엔술포닐벤즈이미다졸-2-일)에틸]이속사졸린-5(R,S)-일]아세테이트f) t-butyl [3- [2- (1-toluenesulfonylbenzimidazol-2-yl) ethyl] isoxazoline- 5 (R,

4-시아노벤즈옥시미노일 클로라이드를 (1-톨루엔술포닐벤즈이미다졸-2-일)-1-부타녹시미노일 클로라이드로 치환하고 메틸 3-부테노에이트를 t-부틸 3-부테노에이트로 치환하는 것을 제외하고, 국제 특허 공개 제95/14682의 실시예 1(d)의 과정에 따라, 표제 화합물을 제조하였다.4-cyanobenzoximinoyl chloride was substituted with (1-toluenesulfonylbenzimidazol-2-yl) -1-butanoximinoyl chloride, methyl 3-butenoate was replaced with t- The title compound was prepared according to the procedure of Example 1 (d) of International Patent Publication No. 95/14682, except that the compound was substituted with &lt; RTI ID = 0.0 &gt;

g) [3-(2-(1-톨루엔술포닐벤즈이미다졸-2-일)에틸]이속사졸린-5(R,S)-일]아세트산g) [3- (2- (1-Toluenesulfonylbenzimidazol-2-yl) ethyl] isoxazoline-5 (R,

디옥산 (10 ㎖) 중의 4 M HCl를 0 ℃에서 CH2Cl2(40 ㎖) 중의 t-부틸 [3-[2-(1-톨루엔술포닐벤즈이미다졸-2-일)에틸]이속사졸린-5(R,S)-일]아세테이트 (5 밀리몰)의 용액에 가하였다. 반응물을 완결될 때까지 실온에서 교반한 다음, 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.Dioxane t- butyl [3- [2-4 (1-toluenesulfonyl-benzimidazole-2-yl) ethyl] movement speed of 4 M HCl in the 0 ℃ CH 2 Cl 2 (40 ㎖) of (10 ㎖) (R, S) -yl acetate (5 mmol) in dichloromethane (5 mL). The reaction was stirred at room temperature until complete and then concentrated to give the title compound.

h) 에틸 3-[[3-(2-(1-톨루엔술포닐벤즈이미다졸-2-일)에틸]이속사졸린-5(R,S)-일]아세틸]아미노-3(R,S)-메틸프로파노에이트(R, S) -yl] acetyl] amino-3 (R, S) -tetrahydrobenzoimidazol-2- ) -Methylpropanoate

EDC (1.2 밀리몰)를 실온에서 무수 CH3CN (5 ㎖) 중의 [3-[2-(1-톨루엔술포닐벤즈이미다졸-2-일)에틸]이속사졸린-5(R,S)-일]아세트산 (1 밀리몰), 에틸 3(R,S)-아미노부티레이트 (1.2 밀리몰), HOBt·H2O (1.2 밀리몰) 및 디이소프로필에틸아민 (4 밀리몰)의 용액에 가하였다. 반응물을 완결될 때까지 실온에서 교반한 다음, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.EDC (1.2 mmol) in anhydrous CH 3 CN at room temperature to (5 ㎖) of [3- [2-ethyl] isoxazolyl sleepy-5 (1-toluenesulfonyl-benzimidazol -2-) (R, S) - Was added to a solution of acetic acid (1 mmol), ethyl 3 (R, S) -aminobutyrate (1.2 mmol), HOBt.H 2 O (1.2 mmol) and diisopropylethylamine (4 mmol). The reaction was stirred at room temperature until complete, then concentrated and the residue was purified by silica gel chromatography to give the title compound.

I) 3-[[3-(2-(벤즈이미다졸-2-일)에틸]이속사졸린-5(R,S)-일]아세틸]아미노-3(R,S)-메틸프로판산Yl) acetyl] amino-3 (R, S) -methylpropanoic acid &lt; EMI ID =

1.0 N LiOH (2.5 밀리몰)을 THF (2.5 ㎖) 중의 에틸 3-[[3-(2-(1-톨루엔술포닐벤즈이미다졸-2-일)에틸]이속사졸린-5(R,S)-일]아세틸]아미노-3(R,S)-메틸프로파노에이트 (0.5 밀리몰)의 용액 가하였다. 반응물을 완결될 때까지 실온에서 교반한 다음, 1.0 N HCl로 중화하였다. 용액을 농축시키고 잔류물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.1.0 N LiOH (2.5 mmol) was added to a solution of ethyl 3 - [[3- (2- (1-toluenesulfonylbenzimidazol-2-yl) ethyl] isoxazoline- (0.5 mmol) in dichloromethane (5 mL) at 0 C. The reaction was stirred at room temperature until complete and then neutralized with 1.0 N HCl. The solution was concentrated The residue was purified by reverse phase chromatography to give the title compound.

실시예 61Example 61

3-{3,4-디히드로-8-[[[벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]-1-메틸-2,5-디옥소-1H-1,4-벤조디아제핀}-4-프로판산의 제조2-yl) methyl] methylamino] carbonyl] -1-methyl-2,5-dioxo-1H-1,4-benzodiazepine A mixture of 3- {3,4-dihydro- } -4-propanoic acid

a) 2-아미노-4-요오도벤조산a) 2-Amino-4-iodobenzoic acid

문헌 (Sasson 등, J. Org. Chem. 1986, 51, 2880-2883)의 방법에 따라 4-요오도-2-니트로톨루엔을 산화시켜 4-요오도-2-니트로벤조산을 얻고, 이어서 철 및 아세트산을 사용하여 니트로기를 환원시켜 표제 화합물을 제조하였다.4-iodo-2-nitrotoluene is oxidized according to the method of Sasson et al., J. Org. Chem. 1986, 51, 2880-2883 to give 4-iodo-2-nitrobenzoic acid, The nitro group was reduced using acetic acid to give the title compound.

b) 4-요오도이사트산 무수물b) 4-iodoisatoic anhydride

2-아미노-4-요오도벤조산 (26.3 g, 0.1 몰), 탄산나트륨 (10.6 g, 0.1 몰) 및 물 (250 ㎖)의 기계적으로 교반된 빙냉각 용액에, 첨가 깔대기를 통하여 톨루엔 중의 포스겐의 용액 (80 ㎖, 용액 중의 1.93 M)을 천천히 가하였다. 2시간 후, 침전된 생성물을 여과로 분리하고, 고체를 물 (200 ㎖), 에탄올/에테르 1:1 혼합물 (300 ㎖) 및 에테르 (200 ㎖)로 연속적으로 세척하였다. 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.To a mechanically stirred ice cold solution of 2-amino-4-iodobenzoic acid (26.3 g, 0.1 mol), sodium carbonate (10.6 g, 0.1 mol) and water (250 mL) was added a solution of phosgene in toluene (80 mL, 1.93 M in solution) was added slowly. After 2 h, the precipitated product was separated by filtration and the solid washed successively with water (200 mL), ethanol / ether 1: 1 mixture (300 mL) and ether (200 mL). Drying in vacuo afforded the title compound.

c) N-(2-아미노-4-요오도벤조일)-β-알라닌 벤질 에스테르c) N- (2-Amino-4-iodobenzoyl) -? - alanine benzyl ester

피리딘 (35 ㎖) 중의 4-요오도이사트산 무수물 (5.0 g, 0.0173 몰), β-알라닌 벤질 에스테르 토실레이트 (5.85 g, 0.0173 몰) 및 디메틸아미노피리딘 (0.5 g, 0.0041 몰)의 기계적으로 교반된 용액을 80 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 진공하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 중에 용해시키고, 10 % 황산구리 (2 x 50 ㎖), 포화 중탄산나트륨 (1 x 50 ㎖) 및 염수 (1 x 50 ㎖)으로 연속적으로 세척하였다. 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (1:1 EtOAc/헥산)하여 표제 화합물을 얻었다.(5.0 g, 0.0173 mol), beta -alanine benzyl ester tosylate (5.85 g, 0.0173 mol) and dimethylaminopyridine (0.5 g, 0.0041 mol) in pyridine (35 mL) Was heated at 80 &lt; 0 &gt; C for 2 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated in vacuo. The resulting residue was dissolved in ethyl acetate (100 mL) and washed successively with 10% copper sulfate (2 x 50 mL), saturated sodium bicarbonate (1 x 50 mL) and brine (1 x 50 mL). Dried (Na 2 SO 4), filtered, concentrated, and purified by silica gel chromatography (1: 1 EtOAc / hexane) to give the title compound.

d) N-(4-요오도-2-메틸아미노벤조일)-β-알라닌 벤질 에스테르d) N- (4-Iodo-2-methylaminobenzoyl) -? - alanine benzyl ester

DMF (15 ㎖) 중의 N-(2-아미노-4-요오도벤조일)-β-알라닌 벤질 에스테르 (2.0 밀리몰), 2,6-루티딘 (0.35 ㎖, 3.0 밀리몰) 및 메틸 요오다이드 (0.19 ㎖, 3.0 밀리몰)의 기계적으로 교반된 용액을 50 ℃에서 15시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 진공하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트 (75 ㎖) 중에 용해시키고, 10 % 시트르산 (1 x 50 ㎖), 포화 중탄산나트륨 (1 x 50 ㎖) 및 염수 (1 x 50 ㎖)으로 연속적으로 세척하였다. 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 35-65 % EtOAc/헥산)하여 표제 화합물을 얻었다.(2.0 mmol), 2,6-lutidine (0.35 mL, 3.0 mmol) and methyl iodide (0.19 mmol) in DMF (15 mL) 0.0 &gt; mL, &lt; / RTI &gt; 3.0 mmol) was heated at 50 &lt; 0 &gt; C for 15 h. The reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated in vacuo. The resulting residue was dissolved in ethyl acetate (75 mL) and washed successively with 10% citric acid (1 x 50 mL), saturated sodium bicarbonate (1 x 50 mL) and brine (1 x 50 mL). Dried (Na 2 SO 4), filtered, concentrated, and purified by silica gel chromatography (gradient: 35-65% EtOAc / hexane) to give the title compound.

e) 벤질 3-[3,4-디히드로-8-요오도-1-메틸-2,5-디옥소-1H-1,4-벤조디아제핀]-4-프로파노에이트e) benzyl 3- [3,4-dihydro-8-iodo-1-methyl-2,5-dioxo-lH-l, 4- benzodiazepine] -4-propanoate

메틸렌 클로라이드 (3 ㎖) 중의 N-(4-요오도-2-메틸아미노벤조일)-β-알라닌 벤질 에스테르 (0.305 g, 0.69 밀리몰) 및 트리에틸아민 (0.144 g, 1.04 밀리몰)의 저온 (-30 ℃) 기계적으로 교반된 용액에, 아르곤하에서 메틸렌 클로라이드 (2 ㎖) 중의 α-브로모아세틸 브로마이드 (0.09 ㎖, 1.04 밀리몰)의 용액에 천천히 가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이트 (40 ㎖)로 희석하고, 10 % 시트르산 (1 x 50 ㎖) 및 포화 중탄산나트륨 (1 x 50 ㎖)으로 연속적으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여 진공하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 DMF (3 ㎖) 중에 용해시키고, 0 ℃까지 냉각된 DMF (2 ㎖) 중의 수소화나트륨 (25 mg, 1.04 밀리몰)의 슬러리에 첨가 깔대기를 통하여 가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 10 % 시트르산 (50 ㎖)의 빙냉각된 용액상에 붓고 에틸 아세테이트 (3 x 40 ㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 포화 중탄산나트륨 (1 x 50 ㎖)으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피하여 (구배 40-70 % EtOAc/헥산), 표제 화합물을 얻었다.(-30 (0.30 g, 0.69 mmol)) of N- (4-iodo-2-methylaminobenzoyl) -? - alanine benzyl ester (0.305 g, 0.69 mmol) and triethylamine (0.144 g, 1.04 mmol) in methylene chloride To a mechanically stirred solution was added slowly to a solution of a-bromoacetyl bromide (0.09 mL, 1.04 mmol) in methylene chloride (2 mL) under argon. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for 2 hours. The mixture was diluted with methylene chloride (40 mL), washed successively with 10% citric acid (1 x 50 mL) and saturated sodium bicarbonate (1 x 50 mL), dried (Na 2 SO 4 ) &Lt; / RTI &gt; The resulting residue was dissolved in DMF (3 mL) and added to a slurry of sodium hydride (25 mg, 1.04 mmol) in DMF (2 mL) cooled to 0 <0> C via addition funnel. After stirring for 2 h, the mixture was poured onto ice-cold solution of 10% citric acid (50 mL) and extracted with ethyl acetate (3 x 40 mL). The combined extracts were washed with saturated sodium bicarbonate (1 x 50 mL), dried (Na 2 SO 4 ), filtered and concentrated. Silica gel chromatography (gradient 40-70% EtOAc / hexanes) gave the title compound.

f) 벤질 3-[3,4-디히드로-8-[[[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]-1-메틸-2,5-디옥소-1H-1,4-벤조디아제핀]-4-프로파노에이트f) Benzyl 3- [3,4-dihydro-8- [[[(benzimidazol-2-yl) methyl] methylamino] carbonyl] -1-methyl-2,5-dioxo-1H- , 4-benzodiazepine] -4-propanoate

N-메틸-2-피롤리디논 (20 ㎖) 중의 벤질 3-[3,4-디히드로-8-요오도-1-메틸-2,5-디옥소-1H-1,4-벤조디아제핀]-4-프로파노에이트 (2 밀리몰), 2-(메틸아미노메틸)벤즈이미다졸 디히드로클로라이드 (3 밀리몰), DIEA (1.8 ㎖, 10 밀리몰) 및 (Ph3P)2PdCl2(140 mg, 0.2 밀리몰)의 혼합물을 CO 밸룬하에 110 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.To a solution of benzyl 3- [3,4-dihydro-8-iodo-1-methyl-2,5-dioxo-lH-1,4-benzodiazepine] - (2 mmol), 2- (methylaminomethyl) benzimidazole dihydrochloride (3 mmol), DIEA (1.8 mL, 10 mmol) and (Ph 3 P) 2 PdCl 2 (140 mg, 0.2 0.0 &gt; 110 C &lt; / RTI &gt; for 3 hours. The mixture was then concentrated and the residue was purified by silica gel flash chromatography to give the title compound.

g) 3-[3,4-디히드로-8-[[[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]-1-메틸-2,5-디옥소-1H-1,4-벤조디아제핀]-4-프로판산g) Preparation of 3- [3,4-dihydro-8 - [[[(benzimidazol-2-yl) methyl] methylamino] carbonyl] Benzodiazepine] -4-propanoic acid

에탄올 (100 ㎖) 중의 벤질 3-[3,4-디히드로-8-[[[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]-1-메틸-2,5-디옥소-1H-1,4-벤조디아제핀]-4-프로파노에이트 (2 밀리몰) 및 10 % Pd/C (0.02 g)의 혼합물을 H2의 분위기 (50 psi)하에 6시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여과로 제거하고, 여액을 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.To a solution of benzyl 3- [3,4-dihydro-8- [[[(benzimidazol-2-yl) methyl] methylamino] carbonyl] -1-methyl-2,5-dioxo -1H-1,4-benzodiazepine] -4-propanoate (2 mmol) and 10% Pd / C (0.02 g) was hydrogenated under H 2 atmosphere (50 psi) for 6 h. The catalyst was removed by filtration and the filtrate was concentrated in vacuo to give the title compound.

실시예 62Example 62

3-{4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-5-(6H)-1-메틸-6-옥소-9-[[[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]}-4-프로판산의 제조3- {4H-imidazo [1,2-a] [1,4] benzodiazepine-5- (6H) ] Methylamino] carbonyl]} - 4-propanoic acid

a) 에틸 N-(2-아미노-4-요오도벤조일)-β-알라닌a) Ethyl N- (2-amino-4-iodobenzoyl) -? - alanine

피리딘 (35 ㎖) 중의 4-요오도이사트산 무수물 (0.0173 몰), β-알라닌 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (0.0173 몰) 및 디메틸아미노피리딘 (0.5 g, 0.0041 몰)의 기계적으로 교반된 용액을 80 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 진공하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 중에 용해시키고, 10 % 황산구리 (2 x 50 ㎖), 포화 중탄산나트륨 (1 x 50 ㎖) 및 염수 (1 x 50 ㎖)으로 연속적으로 세척하였다. 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (1:1 EtOAc/헥산)하여 표제 화합물을 얻었다.A mechanically stirred solution of 4-iodoisatoanhydride (0.0173 mol), beta -alanine ethyl ester hydrochloride (0.0173 mol) and dimethylaminopyridine (0.5 g, 0.0041 mol) in pyridine (35 ml) And heated for 2 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated in vacuo. The resulting residue was dissolved in ethyl acetate (100 mL) and washed successively with 10% copper sulfate (2 x 50 mL), saturated sodium bicarbonate (1 x 50 mL) and brine (1 x 50 mL). Dried (Na 2 SO 4), filtered, concentrated, and purified by silica gel chromatography (1: 1 EtOAc / hexane) to give the title compound.

b) 에틸-3-[3,4-디히드로-8-요오도-2,5-디옥소-1H-1,4-벤조디아제핀]-4-프로파노에이트b) Ethyl-3- [3,4-dihydro-8-iodo-2,5-dioxo-lH-1,4-benzodiazepine] -4-propanoate

메틸렌 클로라이드 (3 ㎖) 중의 에틸 N-(2-아미노-4-요오도벤조일)-β-알라닌 (0.69 밀리몰) 및 트리에틸아민 (0.144 g, 1.04 밀리몰)의 기계적으로 교반된 저온 (-30 ℃) 용액에, 아르곤하에 메틸렌 클로라이드 (2 ㎖) 중의 α-브로모아세틸 브로마이드 (0.09 ㎖, 1.04 밀리몰)의 용액에 천천히 가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (40 ㎖)로 희석하고, 10 % 시트르산 (1 x 50 ㎖) 및 포화 중탄산나트륨 (1 x 50 ㎖)으로 연속적으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여 진공하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 DMF (3 ㎖) 중에 용해시키고, 0 ℃까지 냉각된 DMF (2 ㎖) 중의 수소화나트륨 (25 mg, 1.04 밀리몰)의 슬러리에 첨가 깔대기를 통하여 가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 10 % 시트르산 (50 ㎖)의 빙냉각된 용액상에 붓고 에틸 아세테이트 (3 x 40 ㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 포화 중탄산나트륨 (1 x 50 ㎖)으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여 농축시키고, 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.(0.30 mmol) of ethyl N- (2-amino-4-iodobenzoyl) -? - alanine (0.69 mmol) and triethylamine (0.144 g, 1.04 mmol) in methylene chloride Was added slowly to a solution of a-bromoacetyl bromide (0.09 mL, 1.04 mmol) in methylene chloride (2 mL) under argon. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for 2 hours. The mixture was diluted with methylene chloride (40 mL), washed successively with 10% citric acid (1 x 50 mL) and saturated sodium bicarbonate (1 x 50 mL), dried (Na 2 SO 4 ) Lt; / RTI &gt; The resulting residue was dissolved in DMF (3 mL) and added to a slurry of sodium hydride (25 mg, 1.04 mmol) in DMF (2 mL) cooled to 0 <0> C via addition funnel. After stirring for 2 h, the mixture was poured onto ice-cold solution of 10% citric acid (50 mL) and extracted with ethyl acetate (3 x 40 mL). The combined extracts were washed with saturated sodium bicarbonate (1 x 50 mL), dried (Na 2 SO 4 ), filtered, concentrated and chromatographed on silica gel to give the title compound.

c) 에틸-3-[3,4-디히드로-8-요오도-2-티온-5-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀]-4-프로파노에이트c) Ethyl-3- [3,4-dihydro-8-iodo-2-thione-5-oxo-lH-1,4-benzodiazepine] -4-propanoate

질소의 분위기하에 실온에서 THF (10 ㎖) 중의 에틸-3-[3,4-디히드로-8-요오도-2,5-디옥소-1H-1,4-벤조디아제핀]-4-프로파노에이트 (1.0 g, 2.49 밀리몰)의 용액에, 라웨손 (Lawesson) 시약 (1.0 g)을 가하고, 반응물을 50 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 진공하에 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배 40-60 % EtOAc/헥산)하여 표제 화합물을 얻었다.To a solution of ethyl-3- [3,4-dihydro-8-iodo-2,5-dioxo-1H-1,4-benzodiazepine] -4-propanoate (1.0 g, 2.49 mmol) was added a Lawesson reagent (1.0 g) and the reaction was heated at 50 &lt; 0 &gt; C for 2 h. The reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated in vacuo. Silica gel chromatography (gradient 40-60% EtOAc / hexanes) gave the title compound.

d) 에틸 3-[4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-5(6H)-1-메틸-6-옥소-9-요오도]-4-프로파노에이트d) Ethyl 3- [4H-imidazo [1,2- a] [1,4] benzodiazepine-5 (6H) -l-methyl-6-oxo-9-iodo] -4-

CH2Cl2(10 ㎖) 및 물 (10 ㎖) 중의 에틸-3-[3,4-디히드로-8-요오도-2-티온-5-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀]-4-프로파노에이트 (0.95 g, 2.27 밀리몰), 메틸 요오다이드 (0.2 g) 및 촉매량의 테트라부틸암모늄 황산수소염의 격렬하게 교반된 2상 용액에, 실온에서 2 N NaOH (1.2 ㎖)를 가하였다. 2시간 후, 층들을 분리하고 수상을 CH2Cl2(2 x 25 ㎖)로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여 진공하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 톨루엔 (10 ㎖) 중에 용해시키고 프로파르길 아민 (0.64 ㎖, 4배 과량) 및 피리딘 염화수소염 (0.23 g, 1 몰 당량)으로 처리하였다. 반응물을 6시간 동안 환류 가열한 다음, 실온까지 냉각하였다. 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc)하여 표제 화합물을 얻었다.CH 2 Cl 2 (10 ㎖) and water (10 ㎖) ethyl-3- [3,4-dihydro-8-iodo-2-thione-5-oxo -1H-1,4- benzodiazepine] -4 in 2N NaOH (1.2 mL) was added at room temperature to a vigorously stirred two-phase solution of tetrabutylammonium hydrogen sulphate (0.95 g, 2.27 mmol), methyl iodide (0.2 g) and a catalytic amount of tetrabutylammonium hydrogen sulfate . After 2 h, the layers were separated and the aqueous was washed with CH 2 Cl 2 (2 x 25 mL). The combined organic extracts were dried (Na 2 SO 4 ), filtered and concentrated in vacuo. The resulting residue was dissolved in toluene (10 mL) and treated with propargylamine (0.64 mL, 4-fold excess) and pyridine hydrochloride salt (0.23 g, 1 molar equivalent). The reaction was heated to reflux for 6 hours and then cooled to room temperature. Concentration and silica gel chromatography (EtOAc) gave the title compound.

e) 에틸 3-[4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-5(6H)-1-메틸-6-옥소-9-[[[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]-4-프로파노에이트e) Ethyl 3- [4H-imidazo [1,2-a] [1,4] benzodiazepine-5- (6H) ) Methyl] methylamino] carbonyl] -4-propanoate

N-메틸-2-피롤리디논 (20 ㎖) 중의 에틸 3-[4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-5(6H)-1-메틸-6-옥소-9-요오도]-4-프로파노에이트 (2 밀리몰), 2-(메틸아미노메틸)벤즈이미다졸 (3 밀리몰), DIEA (1.8 ㎖, 10 밀리몰) 및 (Ph3P)2PdCl2(140 mg, 0.2 밀리몰)의 혼합물을 CO 밸룬하에 110 ℃까지 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.To a solution of ethyl 3- [4H-imidazo [1,2-a] [1,4] benzodiazepine-5 (6H) -l-methyl-6-oxo-9 (2 mmol), 2- (methylaminomethyl) benzimidazole (3 mmol), DIEA (1.8 mL, 10 mmol) and (Ph 3 P) 2 PdCl 2 (140 mg , 0.2 mmol) was heated to 110 &lt; 0 &gt; C under a CO balloon for 3 hours. The mixture was then concentrated and the residue was purified by silica gel flash chromatography to give the title compound.

f) 3-[4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-5(6H)-1-메틸-6-옥소-9-[[[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]-4-프로판산f) 3- [4H-imidazo [1,2-a] [1,4] benzodiazepine-5 (6H) Methyl] methylamino] carbonyl] -4-propanoic acid

에틸-3-[4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-5(6H)-1-메틸-6-옥소-9-[[[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]-4-프로파노에이트 (54 밀리몰), LiOH·H2O (0.79 밀리몰), THF (5 ㎖) 및 물 (2 ㎖)를 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물 중에 용해시키고, 생성된 용액을 3 N HCl로 중화하였다. 침전물을 수거하고 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.Methyl-6-oxo-9 - [[[(benzimidazol-2-yl) Methyl] methylamino] carbonyl] -4-propanoate (54 mmol), LiOH.H 2 O (0.79 mmol), THF (5 ml) and water (2 ml) was stirred overnight at room temperature. The mixture was concentrated, the residue was dissolved in water and the resulting solution was neutralized with 3 N HCl. The precipitate was collected and dried in vacuo to give the title compound.

실시예 63Example 63

4-[4-[2-(1H-벤즈이미다졸-2-일)에틸]-1-피페라지닐]-1-피페리딘아세트산의 제조Preparation of 4- [4- [2- (1H-benzimidazol-2-yl) ethyl] -1-piperazinyl] -1-piperidine acetic acid

a) 에틸 4-[4-[(t-부톡시카르보닐)]-1-피페라지닐]-1-피페리딘아세테이트a) Ethyl 4- [4 - [(t-butoxycarbonyl)] - 1-piperazinyl] -1-piperidine acetate

유럽 특허 공개 제0 542 363 A2호 (Porter 등)의 방법에 따라 표제 화합물을 t-부틸 1-피페라진카르복실레이트 (Aldrich) 및 에틸 4-옥소-1-피페리딘아세테이트 (Porter 등, 유럽 특허 공개 제0 542 363 A2호)으로부터 NaCNBH3환원 아민화시켜 제조하였다.Piperazine carboxylate (Aldrich) and ethyl 4-oxo-1-piperidine acetate (Porter et al., European Patent Publication No. 0 542 363 A2 0.0 &gt; Na + &lt; / RTI &gt; 542 363 A2) by NaCNBH 3 reduction amination.

b) 에틸 4-(1-피페라지닐)-1-피페리딘아세테이트b) Ethyl 4- (1-piperazinyl) -1-piperidine acetate

CH2Cl2중의 에틸 4-[4-[(t-부톡시카르보닐)]-1-피페라지닐]-1-피페리딘아세테이트 및 4 M HCl/디옥산의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 염화수소염으로 표제 화합물을 얻었다.A solution of ethyl 4- [4 - [(t-butoxycarbonyl)] - 1-piperazinyl] -1-piperidine acetate and 4 M HCl / dioxane in CH 2 Cl 2 was stirred at room temperature for 18 h Lt; / RTI &gt; The reaction mixture was concentrated to give the title compound as the hydrochloride salt.

c) 2-[2-클로로에틸)]벤즈이미다졸c) 2- [2-Chloroethyl)] benzimidazole

CH2Cl2중의 2-벤즈이미다졸에탄올 및 티오닐 클로라이드의 용액을 환류하에 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 증발시켜 표제 화합물을 얻었다.A solution of 2-benzimidazole ethanol and thionyl chloride in CH 2 Cl 2 was heated under reflux for 2 hours. The mixture was evaporated to give the title compound.

d) 4-[4-[2-(1H-벤즈이미다졸-2-일)에틸]-1-피페라지닐]-1-피페리딘아세테이트d) 4- [4- [2- (lH-Benzimidazol-2-yl) ethyl] -1- piperazinyl] -1-piperidine acetate

DMF 중의 에틸 4-(1-피페라지닐)-1-피페리딘아세테이트, 2-[2-클로로에틸)]벤즈이미다졸 및 DIEA의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.A solution of ethyl 4- (1-piperazinyl) -1-piperidine acetate, 2- [2-chloroethyl)] benzimidazole and DIEA in DMF was stirred at room temperature for 18 hours. The mixture was concentrated and purified by chromatography to give the title compound.

e) 4-[4-[2-(1H-벤즈이미다졸-2-일)에틸]-1-피페라지닐]-1-피페리딘아세트산e) 4- [4- [2- (lH-benzimidazol-2-yl) ethyl] -1- piperazinyl] - 1- piperidine acetic acid

MeOH 중의 4-[4-[2-(1H-벤즈이미다졸-2-일)에틸]-1-피페라지닐]-1-피페리딘아세테이트 및 1.0 N NaOH의 용액을 실온에서 교반하였다. 18시간 후, 혼합물을 AcOH로 중화시키고 XAD-2 칼럼을 통해 탈염시키고, 동결건조시켜 표제 화합물을 얻었다.A solution of 4- [4- [2- (1H-benzimidazol-2-yl) ethyl] -1-piperazinyl] -1-piperidine acetate and 1.0 N NaOH in MeOH was stirred at room temperature. After 18 h, the mixture was neutralized with AcOH, desalted through an XAD-2 column and lyophilized to give the title compound.

실시예 64Example 64

1-히드록시-4-[4-[3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)프로필]-1-피페라지닐]-시클로헥산아세트산의 제조Preparation of 1-hydroxy-4- [4- [3- (1H-benzimidazol-2-yl) propyl] -1-piperazinyl] -cyclohexanoic Acid

a) t-부틸 1-히드록시-4-[4-[2-(1H-벤즈이미다졸-2-일)프로필]-1-피페라지닐]-시클로헥산아세테이트a) Preparation of t-butyl 1-hydroxy-4- [4- [2- (1H-benzimidazol-2- yl) propyl] -1- piperazinyl] -cyclohexane acetate

DMF 중의 t-부틸 1-히드록시-4-(1-피페라지닐]-시클로헥산아세테이트 (유럽 특허 공개 제0 537 980 A1호), 2-(3-브로모프로필)벤즈이미다졸 (J. Org. Chem. 1962, 27, 2165) 및 DIEA의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.(1-piperazinyl) -cyclohexane acetate (EP 0 537 980 A1), 2- (3-bromopropyl) benzimidazole (J. 1962, 27, 2165) and a solution of DIEA were stirred at room temperature for 18 hours. The mixture was concentrated and purified by chromatography to give the title compound.

b) 1-히드록시-4-[4-[2-(1H-벤즈이미다졸-2-일)프로필]-1-피페라지닐]-시클로헥산아세트산b) Preparation of 1-hydroxy-4- [4- [2- (1H-benzimidazol-2- yl) propyl] -1-piperazinyl] -cyclohexane acetic acid

CH2Cl2중의 t-부틸 1-히드록시-4-[4-[2-(1H-벤즈이미다졸-2-일)프로필]-1-피페라지닐]-시클로헥산아세테이트 및 4 M HCl/헥산의 용액을 실온에서 교반하였다. 18시간 후, 혼합물을 증발시켜 표제 화합물을 얻었다.CH 2 Cl 2 in t- butyl-1-hydroxy -4- [4- [2- (1H- benzimidazol-2-yl) propyl] -1-piperazinyl] - cyclohexane-acetate, and 4 M HCl / The solution of hexane was stirred at room temperature. After 18 hours, the mixture was evaporated to give the title compound.

실시예 65Example 65

N-[3-[1-[[2-(2-벤즈이미다졸릴)에틸]카르보닐]피페리디닐]카르보닐-β-알라닌의 제조Preparation of N- [3- [1 - [[2- (2-benzimidazolyl) ethyl] carbonyl] piperidinyl] carbonyl- beta -alanine

Nα-Boc-D-lys(Cbz)-OH를 (2-벤즈이미다졸릴)프로피온산으로 치환하는 것을 제외하고, 국제 특허 공개 제95/25091호 (Beavers 등)의 실시예 1의 과정을 따라, 표제 화합물을 얻었다.Following the procedure of Example 1 of WO 95/25091 (Beavers et al.) Except that N ? -Boc-D-lys (Cbz) -OH was replaced with (2-benzimidazolyl) , The title compound was obtained.

실시예 66Example 66

2-[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]-5-[2-(카르복시-에틸)아미노]카르보닐]-2,3-디히드로-3-옥소-1H-이소인돌의 제조Preparation of 2 - [(benzimidazol-2-yl) methyl] -5- [2- (carboxy-ethyl) amino] carbonyl] -2,3-dihydro-3-oxo-1H-isoindole

Boc-4-피페리딘-2-에틸아민을 2-(아미노메틸)벤즈이미다졸 (Aldrich)로 치환하는 것을 제외하고, 1H-이소인돌-5-카르복스아미드, 2,3-디히드로-N-(2-카르복시-에틸)-2-[2-(피페리디닐)에틸]-3-옥소의 제조를 위한 유럽 특허 제0 540 334 A1호 (Hartman 등)의 실시예 1-12의 과정을 따라, 표제 화합물을 제조하였다.Except that Boc-4-piperidin-2-ethylamine was replaced with 2- (aminomethyl) benzimidazole (Aldrich), lH-isoindole-5-carboxamide, 2,3- The process of Example 1-12 of European Patent No. 0 540 334 Al (Hartman et al.) For the preparation of N- (2-carboxy-ethyl) -2- [2- (piperidinyl) ethyl] , The title compound was prepared.

실시예 67Example 67

[3(R)-[2-(벤즈이미다졸-2-일)에틸]-2-옥소피페리디닐]아세틸-3(R)-메틸-β-알라닌의 제조Preparation of [3 (R) - [2- (Benzimidazol-2-yl) ethyl] -2-oxopiperidinyl] acetyl-3

a) 메틸-4-(벤즈이미다졸-2-일)부타노에이트a) Methyl-4- (benzimidazol-2-yl) butanoate

2,3-디아미노피리딘을 1,2-디아미노벤젠으로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 36(a)의 과정을 따라서, 표제 화합물을 제조하였다.Following the procedure for Example 36 (a), except substituting 2,3-diaminopyridine for 1,2-diaminobenzene, the title compound was prepared.

b) 4-(벤즈이미다졸-2-일)부탄산b) 4- (Benzimidazol-2-yl) butanoic acid

실시예 36(b)의 과정을 따라서, 메틸-4-(벤즈이미다졸-2-일)부타노에이트를 비누화시켜 표제 화합물을 얻었다.Following the procedure of Example 36 (b), methyl-4- (benzimidazol-2-yl) butanoate was saponified to give the title compound.

c) [3(R)-[2-(벤즈이미다졸-2-일)에틸]-2-옥소피페리디닐]아세틸-3(R)-메틸-β-알라닌c) Preparation of [3 (R) - [2- (benzimidazol-2-yl) ethyl] -2-oxopiperidinyl] acetyl-

(N-Boc-피페리딘-4-일)부탄산 대신 4-(벤즈이미다졸-2-일)부탄산으로 사용하는 것을 제외하고, 문헌 (Duggan 등, J. Med. Chem. 1995 38, 3332)의 과정을 따라서, 표제 화합물을 제조하였다.(Duggan et al., J. Med. Chem. 1995, 38, &lt; RTI ID = 0.0 &gt; 3332), the title compound was prepared.

실시예 68Example 68

4-[[[[2-(벤즈이미다졸릴)메틸]카르보닐]메틸아미노]-아세틸]페녹시아세트산의 제조4 - [[[[[2- (benzimidazolyl) methyl] carbonyl] methylamino] -acetyl] phenoxyacetic acid

a) 4-[2-Boc-메틸아미노)아세틸]페놀의 제조a) Preparation of 4- [2-Boc-methylamino) acetyl] phenol

1,4-디옥산 (25 ㎖) 중의 디-t-부틸 디카르보네이트 (5.96 g, 27.3 밀리몰)의 용액을 0 ℃에서 4-[2-(메틸아미노)아세틸]페놀 히드로클로라이드 (5.0 g, 24.8 밀리몰), 1,4-디옥산 (30 ㎖), H2O (25 ㎖) 및 1.0 N NaOH (25 ㎖, 25 밀리몰)의 혼합물에 적가하였다. 24시간 후, 반응물을 실온까지 가온하고, 1.5시간 동안 교반하였다. 추가로 1.0 N NaOH (25 ㎖, 25 밀리몰)을 가하고, 반응물을 실온에서 추가로 0.5시간 동안 교반하고, 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (80 ㎖)로 희석하고, 혼합물을 1.0 M NaHSO4을 사용하여 pH 2로 산성화하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기층을 H2O로 세척하고, 건조 (Na2SO4)하였다. 여과하고 농축시켜 표제 화합물 (6.49 g, 99 %)를 얻었다.1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 6.70-8.05 (m, 4H), 4.53 (s, 2H), 2.98 (s, 3H), 1.50 (s, 9H).A solution of di- t-butyl dicarbonate (5.96 g, 27.3 mmol) in 1,4-dioxane (25 mL) was added at 0 0 C to 4- [2- (methylamino) acetyl] phenol hydrochloride 24.8 mmol), 1,4-dioxane (30 mL), H 2 O (25 mL) and 1.0 N NaOH (25 mL, 25 mmol). After 24 hours, the reaction was warmed to room temperature and stirred for 1.5 hours. Additional 1.0 N NaOH (25 mL, 25 mmol) was added and the reaction was stirred at room temperature for another 0.5 h and concentrated. The residue was diluted with EtOAc (80 ㎖), and the mixture using a 1.0 M NaHSO 4 was acidified to pH 2. Extract the resulting mixture with EtOAc, wash the combined organic layers with H 2 O, dried (Na 2 SO 4). Filtration and concentration afforded the title compound (6.49 g, 99%). 1 H NMR (250 MHz, CDCl 3 )? 6.70-8.05 (m, 4H), 4.53 (s, 2H), 2.98 (s, 3H), 1.50 (s, 9H).

b) 벤질 4-[2-(Boc-메틸아미노)아세틸]페녹시아세테이트b) Benzyl 4- [2- (Boc-methylamino) acetyl] phenoxyacetate

아세톤 (100 ㎖) 중의 실시예 68(a)의 화합물 (5.04 g, 19.0 밀리몰) 및 K2CO3(2.63 g, 19.0 밀리몰)의 혼합물을 아르곤하에 환류에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 벤질 브로모아세테이트 (5.23 g, 22.8 밀리몰)을 가하였다. 반응물을 환류하에 18시간 동안 가열한 다음, 냉각시키고 여과하였다. 필터 케이크를 아세톤으로 세척하고, 여액을 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2(300 ㎖) 중에 용해시키고, H2O (50 ㎖) 및 염수 (50 ㎖)으로 연속적으로 세척하였다. 건조시키고 (Na2SO4), 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 1:3 EtOAc/헥산)하여 표제 화합물 (7.28 g, 93 %)를 얻었다.1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 6.85-7.95 (m, 9H), 5.23 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 4.55 (d, 2H), 2.95 (d, 3H), 1.45 (d, 9H).A mixture of the compound of Example 68 (a) (5.04 g, 19.0 mmol) and K 2 CO 3 (2.63 g, 19.0 mmol) in acetone (100 mL) was stirred at reflux under argon for 1 hour. The mixture was cooled to room temperature and benzyl bromoacetate (5.23 g, 22.8 mmol) was added. The reaction was heated at reflux for 18 hours, then cooled and filtered. The filter cake was washed with acetone and the filtrate was concentrated. The residue was dissolved in CH 2 Cl 2 (300 mL) and washed successively with H 2 O (50 mL) and brine (50 mL). Dried (Na 2 SO 4), concentrated, and purified by flash chromatography (silica gel, 1: 3 EtOAc / hexane) afforded the title compound (7.28 g, 93%) was obtained. 1 H NMR (250 MHz, CDCl 3) δ 6.85-7.95 (m, 9H), 5.23 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 4.55 (d, 2H), 2.95 (d, 3H), 1.45 ( d, 9H).

c) 벤질 4-[2-(메틸아미노)아세틸]페녹시아세테이트 히드로클로라이드c) Benzyl 4- [2- (methylamino) acetyl] phenoxyacetate hydrochloride

1,4-디옥산 (150 ㎖) 중의 실시예 68(b)의 화합물 (7.26 g, 17.57 밀리몰) 및 4 M HCl의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 농축시키고 Et2O로 연마하여 백색 분말로 표제 화합물 (5.93 g, 97 %)을 얻었다.1H NMR (250 MHz, CD3OD) δ 7.05-8.00 (m, 9H), 5.23 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 2.80 (s, 3H).A mixture of the compound of Example 68 (b) (7.26 g, 17.57 mmol) and 4 M HCl in 1,4-dioxane (150 mL) was stirred at room temperature for 1 hour. Concentrated Trituration with Et 2 O to give the title compound (5.93 g, 97%) as white powder. 1 H NMR (250 MHz, CD 3 OD) δ 7.05-8.00 (m, 9H), 5.23 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 2.80 (s, 3H).

d) 벤질 4-[[[[2-(벤즈이미다졸릴)메틸]카르보닐]메틸아미노]아세틸]페녹시아세테이트d) Benzyl 4 - [[[[2- (benzimidazolyl) methyl] carbonyl] methylamino] acetyl] phenoxyacetate

DMF (25 ㎖) 중의 실시예 68(c)의 화합물 (1 밀리몰), 2-(벤즈이미다졸릴)아세트산 (1 밀리몰), EDC (1.5 밀리몰) 및 DIEA (3 밀리몰)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 혼합물을 5 % NaHCO3에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 H2O로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카 겔)하여 표제 화합물을 얻었다.A mixture of the compound of Example 68 (c) (1 mmol), 2- (benzimidazolyl) acetic acid (1 mmol), EDC (1.5 mmol) and DIEA (3 mmol) in DMF (25 mL) Respectively. The mixture is poured into 5% NaHCO 3, and extracted with EtOAc. The organic phase was washed with H 2 O, dried (MgSO 4 ) and concentrated. The residue was chromatographed (silica gel) to give the title compound.

e) 4-[[[[2-(벤즈이미다졸릴)메틸]카르보닐]메틸아미노]아세틸]페녹시아세테이트e) 4 - [[[[2- (Benzimidazolyl) methyl] carbonyl] methylamino] acetyl] phenoxyacetate

CH3OH (20 ㎖) 중의 실시예 68(d)의 화합물 (1 밀리몰) 및 1 N NaOH (1.5 ㎖)을 교반하고 농축하였다. 잔류물을 H2O 중에 용해시키고, CH2Cl2으로 추출하고, 수상을 묽은 HCl로 pH 5로 조정하여 표제 화합물을 얻었다.CH 3 OH (20 ㎖) stirring the compound (1 mmol) and 1 N NaOH (1.5 ㎖) of Example 68 (d) of, and concentrated. The residue was dissolved in H 2 O, extracted with CH 2 Cl 2 , and the aqueous phase was adjusted to pH 5 with dilute HCl to give the title compound.

실시예 69Example 69

4-[[[[2-(벤즈이미다졸릴)메틸]카르보닐]메틸아미노]아세틸]-1,2-페닐렌디옥시디아세트산의 제조Methyl] carbonyl] methylamino] acetyl] -1,2-phenylenedioxydiacetic acid was prepared in the same manner as in Production Example 1,

a) 4-[2-(Boc-메틸아미노)아세틸]-1,2-디히드록시벤젠a) 4- [2- (Boc-methylamino) acetyl] -1,2-dihydroxybenzene

4-[2-(메틸아미노)아세틸]페놀 히드로클로라이드를 아드레날론 히드로클로라이드 (5.0 g, 23.0 밀리몰)로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 68(a)의 과정을 따르고, 이어서 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 1:1 EtOAc/헥산)하여 표제 화합물 (1.2 g, 19 %)를 제조하였다. MS (ES) m/e 282.2 (M+H)+.The procedure of Example 68 (a) was followed except that 4- [2- (methylamino) acetyl] phenol hydrochloride was replaced with adrenaline hydrochloride (5.0 g, 23.0 mmol) followed by flash chromatography Silica gel, 1: 1 EtOAc / hexanes) afforded the title compound (1.2 g, 19%). MS (ES) m / e 282.2 (M + H) &lt; + & gt ; .

b) 디메틸 4-[2-(Boc-메틸아미노)아세틸]-1,2-페닐렌디옥시디아세테이트b) Preparation of dimethyl 4- [2- (Boc-methylamino) acetyl] -1,2-phenylenedioxy diacetate

실시예 68(a)의 화합물을 실시예 69(a)의 화합물 (0.9 g, 3.2 밀리몰)로 치환하고, 벤질 브로모아세테이트를 메틸 브로모아세테이트 (1.23 g, 8.0 밀리몰)로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 68(b)의 과정을 따라서 표제 화합물 (1.11 g, 81 %)를 제조하였다. MS (ES) m/e 426.2 (M+H)+.Except that the compound of Example 68 (a) was replaced by the compound of Example 69 (a) (0.9 g, 3.2 mmol) and benzyl bromoacetate was replaced with methyl bromoacetate (1.23 g, 8.0 mmol) , The title compound (1.11 g, 81%) was prepared following the procedure of example 68 (b). MS (ES) m / e 426.2 (M + H) &lt; + & gt ; .

c) 디메틸 4-[2-(메틸아미노)아세틸]-1,2-페닐렌디옥시디아세테이트 히드로클로라이드c) Dimethyl 4- [2- (methylamino) acetyl] -1,2-phenylene dioxy diacetate hydrochloride

실시예 68(b)의 화합물을 실시예 69(b)의 화합물 (1.11 g, 2.6 밀리몰)로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 68(c)의 과정을 따라서 표제 화합물 (1.1 g, 정량적 수율)를 제조하였다. MS (ES) m/e 326.0 (M+H)+.The title compound (1.1 g, quantitative yield) was prepared following the procedure of Example 68 (c), but substituting the compound of Example 68 (b) for the compound of Example 69 (b) (1.11 g, 2.6 mmol) . MS (ES) m / e 326.0 (M + H) &lt; + & gt ; .

d) 디메틸 4-[[[[2-(벤즈이미다졸릴)메틸]카르보닐]메틸아미노]아세틸]-1,2-페닐렌디옥시디아세테이트d) Dimethyl 4 - [[[[2- (benzimidazolyl) methyl] carbonyl] methylamino] acetyl] -1,2-phenylenedioxydiacetate

실시예 68(c)의 화합물을 실시예 69(c)의 화합물로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 68(d)의 과정을 따라서 표제 화합물을 얻었다.Following the procedure of Example 68 (d), except substituting the compound of Example 68 (c) for the compound of Example 69 (c), the title compound was obtained.

e) 4-[[[[2-(벤즈이미다졸릴)메틸]카르보닐]메틸아미노]아세틸]-1,2-페닐렌디옥시디아세트산e) Synthesis of 4 - [[[[2- (benzimidazolyl) methyl] carbonyl] methylamino] acetyl] -1,2-phenylenedioxydiacetic acid

실시예 68(d)의 화합물을 실시예 69(d)의 화합물로 치환하는 것을 제외하고, 실시예 68(e)의 과정을 따라서 표제 화합물을 얻었다.The title compound was obtained following the procedure of Example 68 (e), except substituting the compound of Example 68 (d) for the compound of Example 69 (d).

실시예 70Example 70

N-[3-[[[(2-벤즈이미다졸릴)메틸]카르보닐]아미노]벤조일]-β-알라닌의 제조Preparation of N- [3 - [[[(2-benzimidazolyl) methyl] carbonyl] amino] benzoyl] -? - alanine

a) 벤질 N-[3-[[[(2-벤즈이미다졸릴)메틸]카르보닐]아미노]벤조일]-β-알라니네이트a) Preparation of benzyl N- [3 - [[[(2-benzimidazolyl) methyl] carbonyl] amino] benzoyl] -? -

DMF (25 ㎖) 중의 벤질 N-(3-아미노벤조일)-β-알라니네이트 (Alig 등, 유럽 특허 공개 제372486호) (1 밀리몰), (2-벤즈이미다졸릴)아세트산 (1 밀리몰), EDC (1.5 밀리몰) 및 DIEA (3 밀리몰)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 혼합물을 5 % NaHCO3으로 붓고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O로 세척하고 건조시키고 (MgSO4) 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카 겔)하여 표제 화합물을 얻었다.(1 mmol), (2-benzimidazolyl) acetic acid (1 mmol) in DMF (25 mL) and a solution of benzyl N- (3-aminobenzoyl) -? - alaninate (Alig et al., European Patent Publication No. 372486) , EDC (1.5 mmol) and DIEA (3 mmol) was stirred at room temperature. The mixture was poured into 5% NaHCO 3 and extracted with EtOAc. The combined organic phases were washed with H 2 O, dried (MgSO 4 ) and concentrated. The residue was chromatographed (silica gel) to give the title compound.

b) N-[3-[[[(2-벤즈이미다졸릴)메틸]카르보닐]아미노]벤조일]-β-알라닌b) N- [3 - [[[(2-benzimidazolyl) methyl] carbonyl] amino] benzoyl] -? - alanine

CH3OH (20 ㎖) 중의 실시예 70(a)의 화합물 (1 밀리몰) 및 1 N NaOH (1.5 ㎖)의 혼합물을 교반하고 농축하였다. 잔류물을 H2O 중에 용해시키고, CH2Cl2로 추출하고, 수상을 묽은 HCl로 pH 5로 조정하여 표제 화합물을 얻었다.A mixture of the compound of Example 70 (a) (1 mmol) and 1 N NaOH (1.5 mL) in CH 3 OH (20 mL) was stirred and concentrated. The residue was dissolved in H 2 O, extracted with CH 2 Cl 2 , and the aqueous phase was adjusted to pH 5 with dilute HCl to give the title compound.

실시예 71Example 71

[[1-[N-[[(2-벤즈이미다졸릴)메틸]카르보닐]티로실]-4-피페리디닐]옥시]아세트산의 제조[[1- [N - [[(2-benzimidazolyl) methyl] carbonyl] tyrosyl] -4-piperidinyl] oxy] acetic acid

a) t-부틸 [[1-[N-[[(2-벤즈이미다졸릴)메틸]카르보닐]티로실]-4-피페리디닐]옥시]아세테이트a) t-butyl [[1- [N - [[(2-benzimidazolyl) methyl] carbonyl] tyrosyl] -4-piperidinyl] oxy]

DMF (25 ㎖) 중의 t-부틸 [(1-티로실-4-피페리디닐)옥시]아세테이트 (Alig 등, 유럽 특허 공개 제372486호) (1 밀리몰), (2-벤즈이미다졸릴)아세트산 (1 밀리몰), EDC (1.5 밀리몰) 및 DIEA (3 밀리몰)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 혼합물을 5 % NaHCO3로 붓고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카 겔)하여 표제 화합물을 얻었다.A solution of t-butyl [(1-tyrosyl-4-piperidinyl) oxy] acetate (Alig et al., EP 372,866) (1 mmol), (2-benzimidazolyl) acetic acid (1 mmol), EDC (1.5 mmol) and DIEA (3 mmol) was stirred at room temperature. The mixture was poured into 5% NaHCO 3 and extracted with EtOAc. The combined organic phases were washed with H 2 O, dried (MgSO 4 ) and concentrated. The residue was chromatographed (silica gel) to give the title compound.

b) [[1-[N-[[(2-벤즈이미다졸릴)메틸]카르보닐]티로실]-4-피페리디닐]옥시]아세트산b) Synthesis of [[1- [N - [[(2-benzimidazolyl) methyl] carbonyl] tyrosyl] -4-piperidinyl] oxy]

CH2Cl2중의 실시예 71(a)의 화합물 (1 밀리몰) 및 CF3CO2H의 혼합물을 교반시키고 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.A mixture of the compound of Example 71 (a) (1 mmol) and CF 3 CO 2 H in CH 2 Cl 2 was stirred and concentrated to give the title compound.

실시예 72Example 72

(S)-4-[[[(2-벤즈이미다졸릴)메틸]카르보닐]글리실]-3-메톡시카르보닐메틸-2-옥소피페라진-1-아세트산의 제조(S) -4 - [[[(2-benzimidazolyl) methyl] carbonyl] glycyl] -3-methoxycarbonylmethyl-2-oxopiperazine-1-acetic acid

4-아미노벤조산 히드로클로라이드를 (2-벤즈이미다졸릴)아세트산으로 치환하는 것을 제외하고, 유럽 특허 제0529858호 (Sugihara 등), 실시예 59의 과정을 따라서, 표제 화합물을 얻었다.The title compound was obtained following the procedure of European Patent No. 0529858 (Sugihara et al.), Example 59 except that 4-aminobenzoic acid hydrochloride was substituted with (2-benzimidazolyl) acetic acid.

실시예 73Example 73

(3S,5S)-5-[[4-[(2-벤즈이미다졸릴)메틸]페닐]옥시메틸]-3-카르복시메틸-2-피롤리디논의 제조(3S, 5S) -5 - [[4- [(2-benzimidazolyl) methyl] phenyl] oxymethyl] -3- carboxymethyl-2-pyrrolidone

a) 4-[(2-벤즈이미다졸릴)메틸]페놀a) 4 - [(2-Benzimidazolyl) methyl] phenol

2-(히드록시)페닐아세트산을 4-(히드록시)페닐아세트산으로 치환하는 것을 제외하고, 문헌 (Wahlgren 및 Addison, J. Heterocycl. Chem. 1989, 26, 541-543)의 일반적인 과정을 따라서, 표제 화합물을 얻었다.Following the general procedure of literature (Wahlgren and Addison, J. Heterocycl. Chem. 1989, 26, 541-543), except substituting 4- (hydroxy) phenylacetic acid for 2- (hydroxy) phenylacetic acid, The title compound was obtained.

b) (3S,5S)-5-[[4-[(2-벤즈이미다졸릴)메틸]페닐]옥시메틸]-3-[(t-부톡시카르보닐)메틸]-2-피롤리디논b) Synthesis of (3S, 5S) -5 - [[4 - [(2-benzimidazolyl) methyl] phenyl] oxymethyl] -3 - [(t-butoxycarbonyl) methyl] -2-

4'-시아노-3'-플루오로-4-히드록시비페닐을 실시예 73(a)의 화합물로 치환하는 것을 제외하고, 오스트레일리아 특허 출원 공개 제86926/91호 (Himmelsbach 등), 실시예 51의 과정을 따라서, 표제 화합물을 얻었다.(Himmelsbach et al.), Except that 4'-cyano-3'-fluoro-4-hydroxybiphenyl was replaced with the compound of Example 73 (a) 51, the title compound was obtained.

c) (3S,5S)-5-[[4-[(2-벤즈이미다졸릴)메틸]페닐]옥시메틸]-3-카르복시메틸-2-피롤리디논c) Synthesis of (3S, 5S) -5 - [[4- [(2-benzimidazolyl) methyl] phenyl] oxymethyl] -3-carboxymethyl-2-pyrrolidinone

실시예 73(b)의 화합물을 CH2Cl2중의 CF3CO2H으로 처리하여 표제 화합물을 얻었다.The compound of Example 73 (b) was treated with CF 3 CO 2 H in CH 2 Cl 2 to give the title compound.

실시예 74Example 74

1-[(2-벤즈이미다졸릴)메틸]-3-[4-(2-카르복시에틸)페닐]-4-메톡시-3-피롤린-2-온의 제조Preparation of 1 - [(2-benzimidazolyl) methyl] -3- [4- (2-carboxyethyl) phenyl] -4- methoxy-3-pyrrolin-

4-시아노아닐린을 (2-벤즈이미다졸릴)메탄아민으로 치환하는 것을 제외하고, 유럽 특허 제0567968호 (Linz 등)의 과정을 따라서, 표제 화합물을 얻었다.Following the procedure of European Patent No. 0567968 (Linz et al.) Except that 4-cyanoaniline was replaced with (2-benzimidazolyl) methanamine, the title compound was obtained.

실시예 75Example 75

2-[6-(벤즈이미다졸-2-일)메틸아미노카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐]아세트산의 제조Preparation of 2- [6- (benzimidazol-2-yl) methylaminocarbonyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl] acetic acid

a) 6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린a) 6-Methoxy-l, 2,3,4-tetrahydroisoquinoline

문헌 (D.J. Sall 및 G.L. Grunewald, J. Med. Chem. 1987, 30, 2208-2216)의 방법에 따라서, 6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린을 제조하였다.6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline was prepared according to the method of D. J. Sall and G. L. Grunewald, J. Med. Chem. 1987, 30, 2208-2216.

b) 에틸 2-[6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐]아세테이트b) Ethyl 2- [6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl] acetate

아세토니트릴 (10 ㎖) 중의 실시예 75(a)의 화합물 (1.1 밀리몰), 에틸 클로로아세테이트 (1.17 밀리몰) 및 탄산칼륨 (1.17 밀리몰)의 용액을 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc 및 H2O의 혼합물 중에 분배하였다. 유기상을 오일로 회전 증발시키고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.A solution of the compound of Example 75 (a) (1.1 mmol), ethyl chloroacetate (1.17 mmol) and potassium carbonate (1.17 mmol) in acetonitrile (10 mL) was stirred for 18 hours. The mixture was partitioned in a mixture of EtOAc and H 2 O. The organic phase was rotary evaporated to an oil and purified by silica gel chromatography to give the title compound.

c) 에틸 2-[6-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐]아세테이트c) Ethyl 2- [6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl] acetate

실시예 75(b)의 화합물 (0.249 g, 1.0 밀리몰) 및 삼브롬화붕소 (CH2Cl2중의 1 M, 1.0 ㎖, 1.0 밀리몰)의 용액을 -70 ℃에서 2시간 동안, 이어서 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 용액을 오일로 회전 증발하였다. 잔류물을 EtOAc 중에 취하였다. EtOAc를 물 (1 x), 5 % NaHCO3(2 x) 및 물 (1 x)로 세척하였다. EtOAc를 Mg2SO4상에 건조시키고, 여과하고 회전 증발시켜 표제 화합물을 얻었다.A solution of the compound of Example 75 (b) (0.249 g, 1.0 mmol) and boron tribromide (1 M in CH 2 Cl 2 ) (1.0 mL, 1.0 mmol) was stirred at -70 ° C for 2 hours, Lt; / RTI &gt; The solution was rotary evaporated to an oil. The residue was taken up in EtOAc. The EtOAc was washed with water (1 x), 5% NaHCO 3 (2 x) and water (1 x). Dry the EtOAc onto Mg 2 SO 4 and, filtered and rotovapped to give the title compound.

d) 에틸 2-[6-트리플루오로메틸술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐]아세테이트d) Ethyl 2- [6-trifluoromethylsulfonyl-l, 2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl] acetate

CH2Cl2(5 ㎖) 중의 실시예 75(c)의 화합물 (0.235 g, 1.0 밀리몰), 트리플루오로술폰산 무수물 (0.23 ㎖, 1.1 밀리몰) 및 Et3N (0.32 ㎖, 1.5 밀리몰)의 용액을 8시간 동안 교반하였다. 용액을 오일로 회전 증발하였다. 잔류물을 EtOAc 중에 취하였다. EtOAc를 5 % NaHCO3(2 x) 및 물 (1 x)로 세척하였다. EtOAc를 Mg2SO4상에 건조시키고, 여과하고 회전 증발시켜 표제 화합물을 얻었다.A solution of the compound of Example 75 (c) (0.235 g, 1.0 mmol), trifluorosulfonic anhydride (0.23 mL, 1.1 mmol) and Et 3 N (0.32 mL, 1.5 mmol) in CH 2 Cl 2 (5 mL) Was stirred for 8 hours. The solution was rotary evaporated to an oil. The residue was taken up in EtOAc. The EtOAc was washed with 5% NaHCO 3 (2 x) and water (1 x). Dry the EtOAc onto Mg 2 SO 4 and, filtered and rotovapped to give the title compound.

e) 에틸 2-[6-카르복시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐]아세테이트e) Ethyl 2- [6-carboxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl] acetate

수성 탄산암모늄 (10 %) 중의 실시예 75(d)의 화합물 (0.367 g, 1.0 밀리몰), 팔라듐(II)비스-아세테이트 (0.022 g, 0.1 밀리몰), 트리페닐포스핀 (0.262 g, 1.0 밀리몰), 디이소프로필아민 (0.34 ㎖, 2.5 밀리몰), NMP (5 ㎖)의 용액을 일산화탄소 분위기하에 8시간 동안 교반하였다. 용액을 오일로 회전 증발하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.A solution of the compound of Example 75 (d) (0.367 g, 1.0 mmol), palladium (II) bis-acetate (0.022 g, 0.1 mmol), triphenylphosphine (0.262 g, 1.0 mmol) in aqueous ammonium carbonate (10% , Diisopropylamine (0.34 mL, 2.5 mmol), NMP (5 mL) was stirred under a carbon monoxide atmosphere for 8 hours. The solution was rotary evaporated to an oil. The residue was purified by silica gel chromatography to give the title compound.

f) 에틸-[6-(벤즈이미다졸-2-일)메틸아미노카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐]아세트산f) Ethyl- [6- (benzimidazol-2-yl) methylaminocarbonyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl] acetic acid

DMF (7 ㎖) 중의 실시예 75(e)의 화합물 (0.263 g, 1.0 밀리몰), (2-벤즈이미다졸릴)아세트산의 화합물 (0.34 g, 1.0 밀리몰), EDC (0.191 g, 1.0 밀리몰), HOBt (0.151 g, 1.0 밀리몰) 및 트리에틸아민 (0.235 ㎖, 2.0 밀리몰)의 용액을 8시간 동안 교반하였다. 용액을 오일로 회전 증발하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼으로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.A solution of the compound of Example 75 (e) (0.263 g, 1.0 mmol), (2-benzimidazolyl) acetic acid (0.34 g, 1.0 mmol), EDC (0.191 g, 1.0 mmol) in DMF (7 mL) A solution of HOBt (0.151 g, 1.0 mmol) and triethylamine (0.235 mL, 2.0 mmol) was stirred for 8 hours. The solution was rotary evaporated to an oil. The residue was purified by silica gel column to give the title compound.

g) 2-[6-(벤즈이미다졸-2-일)메틸아미노카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐]아세트산g) 2- [6- (Benzimidazol-2-yl) methylaminocarbonyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl] acetic acid

수성 1 N 수산화나트륨 (1.5 ㎖, 1.5 밀리몰) 및 에탄올 (5 ㎖) 중의 실시예 75(f)의 화합물 (0.42 g, 1.0 밀리몰)의 용액을 8시간 동안 교반하였다. 용액을 오일로 회전 증발하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼으로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.A solution of the compound of Example 75 (f) (0.42 g, 1.0 mmol) in aqueous 1 N sodium hydroxide (1.5 mL, 1.5 mmol) and ethanol (5 mL) was stirred for 8 hours. The solution was rotary evaporated to an oil. The residue was purified by silica gel column to give the title compound.

실시예 76Example 76

2-[6-(벤즈이미다졸-2-일)메틸아미노카르보닐)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐]아세트산의 제조Preparation of 2- [6- (benzimidazol-2-yl) methylaminocarbonyl) -1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl] acetic acid

a) 6-메톡시-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린a) 6-Methoxy-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline

문헌 (D.J. Sall 및 G.L. Grunewald, J. Med. Chem. 1987, 30, 2208-2216)의 방법에 따라서, 6-메톡시-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린을 제조하였다.According to the method of DJ Sall and GL Grunewald, J. Med. Chem. 1987, 30, 2208-2216, 6-methoxy-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline was prepared Respectively.

b) 에틸 2-[6-메톡시-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐]아세테이트b) Ethyl 2- [6-methoxy-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl] acetate

THF (5 ㎖) 중의 실시예 76(a)의 화합물 (0.39 밀리몰) 및 NaH (0.17 g, 0.43 밀리몰, 60 % 유분산액)의 혼합물을 1시간 동안 환류하에 가열한 다음, 실온까지 냉각하였다. 에틸 아세테이트 (0.43 밀리몰)을 혼합물에 가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (10 ㎖)로 켄칭시키고, EtOAc (2 x 15 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 합하고, 물 (10 ㎖)로 세척하고, 오일로 회전 증발하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.A mixture of the compound of Example 76 (a) (0.39 mmol) and NaH (0.17 g, 0.43 mmol, 60% oil dispersion) in THF (5 mL) was heated at reflux for 1 hour and then cooled to room temperature. Ethyl acetate (0.43 mmol) was added to the mixture, and the mixture was stirred for 1 hour. The mixture was quenched with water (10 mL) and washed with EtOAc (2 x 15 mL). The organic layers were combined, washed with water (10 mL) and rotary evaporated to an oil. The residue was purified by silica gel chromatography to give the title compound.

c) 에틸 2-[6-히드록시-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐]아세테이트c) Ethyl 2- [6-hydroxy-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl] acetate

실시예 76(b)의 화합물 (0.263 g, 1.0 밀리몰) 및 삼브롬화붕소 (CH2Cl2중의 1 M, 1.1 ㎖)의 용액을 -70 ℃에서 2시간 동안, 이어서 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용액을 오일로 회전 증발하였다. 잔류물을 EtOAc 중에 취하였다. EtOAc를 물 (1 x), 5 % NaHCO3(2 x) 및 물 (1 x)로 세척하였다. EtOAc를 Mg2SO4상에 건조시키고, 여과하고 회전 증발시켜 표제 화합물을 얻었다.A solution of the compound of Example 76 (b) (0.263 g, 1.0 mmol) and boron tribromide (1 M in CH 2 Cl 2 , 1.1 mL) was stirred at -70 ° C for 2 hours and then at room temperature for 4 hours . The solution was rotary evaporated to an oil. The residue was taken up in EtOAc. The EtOAc was washed with water (1 x), 5% NaHCO 3 (2 x) and water (1 x). Dry the EtOAc onto Mg 2 SO 4 and, filtered and rotovapped to give the title compound.

d) 에틸 2-[6-트리플루오로메틸술포닐옥시-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐]아세테이트d) Ethyl 2- [6-trifluoromethylsulfonyloxy-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl] acetate

피리딘 (5 ㎖) 중의 실시예 76(c)의 화합물 (3.4 밀리몰) 및 트리플루오로술폰산 무수물 (3.4 밀리몰)의 용액을 0 ℃에서 냉각시키고, 1시간 동안 실온까지 가온하였다. 혼합물을 물 (5 ㎖)로 켄칭하고, EtOAc (2 x 7 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 합하고, 물 (7 ㎖)로 세척하고, 오일로 회전 증발하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.A solution of the compound of Example 76 (c) (3.4 mmol) and trifluorosulfonic anhydride (3.4 mmol) in pyridine (5 ml) was cooled at 0 &lt; 0 &gt; C and warmed to room temperature for 1 hour. The mixture was quenched with water (5 mL) and washed with EtOAc (2 x 7 mL). The organic layers were combined, washed with water (7 mL) and rotary evaporated to an oil. The residue was purified by silica gel chromatography to give the title compound.

e) 에틸 2-[6-카르복시-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐]아세테이트e) Ethyl 2- [6-carboxy-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl] acetate

수성 탄산암모늄 (10 %) 중의 실시예 76(d)의 화합물 (0.23 g, 1.0 밀리몰), 팔라듐(II)비스-아세테이트 (0.026 g, 0.1 밀리몰), 트리페닐포스핀 (0.262 g, 1.0 밀리몰), 디이소프로필아민 (0.23 ㎖, 2.0 밀리몰), NMP (7 ㎖)의 용액을 일산화탄소 분위기하에 8시간 동안 교반하였다. 용액을 오일로 회전 증발하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.Acetate (0.026 g, 0.1 mmol), triphenylphosphine (0.262 g, 1.0 mmol) in anhydrous ammonium carbonate (10%) and a solution of the compound of Example 76 (d) (0.23 g, 1.0 mmol), palladium (II) , Diisopropylamine (0.23 mL, 2.0 mmol) and NMP (7 mL) was stirred under a carbon monoxide atmosphere for 8 hours. The solution was rotary evaporated to an oil. The residue was purified by silica gel chromatography to give the title compound.

f) 에틸-[6-(벤즈이미다졸-2-일)메틸아미노카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐]아세트산f) Ethyl- [6- (benzimidazol-2-yl) methylaminocarbonyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl] acetic acid

DMF (8 ㎖) 중의 실시예 76(e)의 화합물 (0.34 g, 1.0 밀리몰), (2-벤즈이미다졸릴)아세트산의 화합물 (0.43 g, 1.0 밀리몰), EDC (0.191 g, 1.0 밀리몰), HOBt (0.15 g, 1.0 밀리몰) 및 트리에틸아민 (0.234 ㎖, 2.3 밀리몰)의 용액을 8시간 동안 교반하였다. 용액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.A solution of the compound of Example 76 (e) (0.34 g, 1.0 mmol), (2-benzimidazolyl) acetic acid (0.43 g, 1.0 mmol), EDC (0.191 g, 1.0 mmol) in DMF (8 mL) A solution of HOBt (0.15 g, 1.0 mmol) and triethylamine (0.234 mL, 2.3 mmol) was stirred for 8 hours. The solution was concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography to give the title compound.

별법으로, 수성 탄산암모늄 (10 %) 중의 실시예 76(d)의 화합물 (0.23 g, 1.0 밀리몰), 팔라듐(II)비스-아세테이트 (0.026 g, 0.1 밀리몰), 트리페닐포스핀 (0.262 g, 1.0 밀리몰), 디이소프로필아민 (0.25 ㎖, 2.1 밀리몰), NMP (7 ㎖) 및 중간체 A의 화합물 (0.31 g, 1.0 밀리몰)의 용액을 일산화탄소 분위기하에 8시간 동안 교반하였다. 용액을 오일로 회전 증발하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.Alternatively, a solution of the compound of Example 76 (d) (0.23 g, 1.0 mmol), palladium (II) bis-acetate (0.026 g, 0.1 mmol), triphenylphosphine (0.262 g, 1.0 mmol), diisopropylamine (0.25 mL, 2.1 mmol), NMP (7 mL) and a solution of the compound of Intermediate A (0.31 g, 1.0 mmol) in carbon monoxide atmosphere for 8 hours. The solution was rotary evaporated to an oil. The residue was purified by silica gel chromatography to give the title compound.

g) 2-[6-((벤즈이미다졸-2-일)메틸아미노카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐]아세트산g) 2- [6 - ((Benzimidazol-2-yl) methylaminocarbonyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl] acetic acid

수성 1 N 수산화나트륨 (1.5 ㎖, 1.5 밀리몰) 및 에탄올 (8 ㎖) 중의 실시예 76(f)의 화합물 (0.25 g, 1.0 밀리몰)의 용액을 8시간 동안 교반하였다. 용액을 오일로 회전 증발하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.A solution of the compound of Example 76 (f) (0.25 g, 1.0 mmol) in aqueous 1 N sodium hydroxide (1.5 mL, 1.5 mmol) and ethanol (8 mL) was stirred for 8 hours. The solution was rotary evaporated to an oil. The residue was purified by silica gel chromatography to give the title compound.

실시예 77Example 77

2-[6-((벤즈이미다졸-2-일)메틸카르보닐아미노)테트랄린]아세트산의 제조Preparation of 2- [6 - ((benzimidazol-2-yl) methylcarbonylamino) tetralin] acetic acid

a) t-부틸-5-아미노-테트랄린-2-아세테이트a) t-Butyl-5-amino-tetralin-2-acetate

t-부틸-5-아미노-테트랄린-2-아세테이트는 문헌 (M.J. Fisher 등, Scheme 12 및 실시예 28, 파트 A-D, EO0635492, 1995. 1. 25)에 기재된 방법에 따라 제조하였다.t-butyl-5-amino-tetralin-2-acetate was prepared according to the method described in the literature (M.J. Fisher et al., Scheme 12 and Example 28, Part A-D, EO 0635492, 1995.1.25).

b) 2-[6-((벤즈이미다졸-2-일)메틸카르보닐아미노)테트랄린]아세테이트b) 2- [6 - ((Benzimidazol-2-yl) methylcarbonylamino) tetralin] acetate

DMF (5 ㎖) 중의 실시예 77(a)의 화합물 (0.261 g, 1.0 밀리몰), 2-(아미노메틸)벤즈이미다졸 (0.256 g, 1.0 밀리몰), EDC (0.191 g, 1.0 밀리몰), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (0.152 g, 1.0 밀리몰) 및 트리에틸아민 (0.234 ㎖, 2.1 밀리몰)의 용액을 8시간 동안 교반하였다. 용액을 오일로 회전 증발하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.A solution of the compound of Example 77 (a) (0.261 g, 1.0 mmol), 2- (aminomethyl) benzimidazole (0.256 g, 1.0 mmol), EDC (0.191 g, 1.0 mmol) A solution of hydroxybenzotriazole hydrate (0.152 g, 1.0 mmol) and triethylamine (0.234 mL, 2.1 mmol) was stirred for 8 hours. The solution was rotary evaporated to an oil. The residue was purified by silica gel chromatography to give the title compound.

메틸렌 클로라이드 (5 ㎖) 중의 조 에스테르 아미드 (0.32 g, 1.0 밀리몰) 및 트리플루오로아세트산 (5 ㎖)의 용액을 1시간 동안 교반하였다. 용액을 오일로 회전 증발하였다. 잔류물을 Et2O로 처리하였다. 여과하고 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.A solution of the crude ester amide (0.32 g, 1.0 mmol) and trifluoroacetic acid (5 mL) in methylene chloride (5 mL) was stirred for 1 hour. The solution was rotary evaporated to an oil. The residue was treated with Et 2 O. Filtered and dried in vacuo to give the title compound.

실시예 78Example 78

2-[6-((벤즈이미다졸-2-일)메틸아미노카르보닐)테트랄린]아세트산의 제조Preparation of 2- [6 - ((benzimidazol-2-yl) methylaminocarbonyl) tetralin] acetic acid

a) 에틸-5-히드록시-테트랄린-2-아세테이트a) Ethyl-5-hydroxy-tetralin-2-acetate

에틸-5-히드록시-테트랄린-2-아세트산은 문헌 (M.J. Fisher 등, 유럽 특허 제0635492호, Scheme 6 및 실시예 20, 파트 A-D, p71)의 방법에 따라 제조하였다.Ethyl-5-hydroxy-tetralin-2-acetic acid was prepared according to the method of M.J. Fisher et al., EP 0635492, Scheme 6 and Example 20, Part A-D, p71.

b) 에틸-5-트리플루오로메틸술포닐옥시-테트랄린-2-아세테이트b) Ethyl-5-trifluoromethylsulfonyloxy-tetralin-2-acetate

CH2Cl2(10 ㎖) 중의 실시예 78(b)의 화합물 (0.321 g, 1.0 밀리몰)의 용액을 0 ℃까지 냉각하였다. 트리플루오로메틸술폰산 무수물 (0.125 ㎖, 1.1 밀리몰)을 가하였다. 용액을 2시간 동안 교반하였다. 용액을 오일로 회전 증발하였다. 잔류물을 EtOAc 중에 취하였다. EtOAc를 물 (1 x), 5 % NaHCO3및 물 (1 x)로 세척하였다. EtOAc를 MgSO4상에 건조하고, 여과하였다. 여액을 회전 증발시켜 표제 화합물을 얻었다.A solution of the compound of Example 78 (b) (0.321 g, 1.0 mmol) in CH 2 Cl 2 (10 mL) was cooled to 0 ° C. Trifluoromethylsulfonic anhydride (0.125 mL, 1.1 mmol) was added. The solution was stirred for 2 hours. The solution was rotary evaporated to an oil. The residue was taken up in EtOAc. The EtOAc was washed with water (1 x), 5% NaHCO 3 and water (1 x). Dry the EtOAc on MgSO 4 and filtered. The filtrate was rotary evaporated to give the title compound.

c) 에틸 6-카르복시-테트랄린-2-아세테이트c) Ethyl 6-carboxy-tetralin-2-acetate

수성 탄산암모늄 (10 %) 중의 실시예 78(c)의 화합물 (0.26 g, 1.0 밀리몰), 팔라듐(II)비스-아세테이트 (0.023 g, 0.1 밀리몰), 트리페닐포스핀 (0.262 g, 1.0 밀리몰), 디이소프로필아민 (0.245 ㎖, 2.1 밀리몰), NMP (10 ㎖)의 용액을 일산화탄소 분위기하에 8시간 동안 교반하였다. 용액을 오일로 회전 증발하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.A solution of the compound of Example 78 (c) (0.26 g, 1.0 mmol), palladium (II) bis-acetate (0.023 g, 0.1 mmol), triphenylphosphine (0.262 g, 1.0 mmol) in aqueous ammonium carbonate (10% , Diisopropylamine (0.245 mL, 2.1 mmol) and NMP (10 mL) was stirred under a carbon monoxide atmosphere for 8 hours. The solution was rotary evaporated to an oil. The residue was purified by silica gel chromatography to give the title compound.

d) 에틸-[6-((벤즈이미다졸-2-일)메틸아미노카르보닐)-테트랄린-1-아세테이트d) Ethyl- [6 - ((benzimidazol-2-yl) methylaminocarbonyl) -tetralin-1-acetate

DMF (6 ㎖) 중의 실시예 78(c)의 화합물 (0.34 g, 1.0 밀리몰), (2-벤즈이미다졸릴)아세트산의 화합물 (0.32 g, 1.0 밀리몰), EDC (0.191 g, 1.0 밀리몰), HOBt (0.152 g, 1.0 밀리몰) 및 트리에틸아민 (0.23 ㎖, 2.1 밀리몰)의 용액을 8시간 동안 교반하였다. 용액을 오일로 회전 증발하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.A solution of the compound of Example 78 (c) (0.34 g, 1.0 mmol), (2-benzimidazolyl) acetic acid (0.32 g, 1.0 mmol), EDC (0.191 g, 1.0 mmol) in DMF (6 mL) A solution of HOBt (0.152 g, 1.0 mmol) and triethylamine (0.23 mL, 2.1 mmol) was stirred for 8 hours. The solution was rotary evaporated to an oil. The residue was purified by silica gel chromatography to give the title compound.

별법으로, 탄산암모늄 (10 %) 중의 실시예 78(b)의 화합물 (0.34 g, 1.0 밀리몰), 팔라듐(II)비스-아세테이트 (0.023 g, 0.1 밀리몰), 트리페닐포스핀 (0.262 g, 1.0 밀리몰), 디이소프로필아민 (0.23 ㎖, 2.1 밀리몰), NMP (10 ㎖) 및 중간체 A의 화합물 (0.32 g, 1.0 밀리몰)의 용액을 일산화탄소 분위기하에 8시간 동안 교반하였다. 용액을 오일로 회전 증발하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.Alternatively, a solution of the compound of Example 78 (b) (0.34 g, 1.0 mmol), palladium (II) bis-acetate (0.023 g, 0.1 mmol), triphenylphosphine (0.262 g, 1.0 A solution of the compound of intermediate A (0.32 g, 1.0 mmol), diisopropylamine (0.23 mL, 2.1 mmol), NMP (10 mL) and a solution of intermediate A (0.32 g, 1.0 mmol) was stirred for 8 hours under a carbon monoxide atmosphere. The solution was rotary evaporated to an oil. The residue was purified by silica gel chromatography to give the title compound.

e) 2-[6-((벤즈이미다졸-2-일)메틸아미노카르보닐)-테트랄린-1-아세트산e) 2- [6 - ((Benzimidazol-2-yl) methylaminocarbonyl) -tetralin-

수성 1 N 수산화나트륨 (1.5 ㎖, 1.5 밀리몰) 및 에탄올 (5 ㎖) 중의 실시예 78(d)의 화합물 (0.31 g, 1.0 밀리몰)의 용액을 8시간 동안 교반하였다. 용액을 오일로 회전 증발하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.A solution of the compound of Example 78 (d) (0.31 g, 1.0 mmol) in aqueous 1 N sodium hydroxide (1.5 mL, 1.5 mmol) and ethanol (5 mL) was stirred for 8 hours. The solution was rotary evaporated to an oil. The residue was purified by silica gel chromatography to give the title compound.

실시예 79Example 79

2-[5-((벤즈이미다졸-2-일)메틸카르보닐아미노)-벤조푸란]-프로피온산의 제조Preparation of 2- [5 - ((benzimidazol-2-yl) methylcarbonylamino) -benzofuran] -propionic acid

a) 에틸 1-카르복시메틸옥시-4-니트로살리실알데히드a) Preparation of ethyl 1-carboxymethyloxy-4-nitrosalicylaldehyde

THF (10 ㎖) 중의 1-히드록시-4-니트로살리실알데히드 (Aldrich) (0.167 g, 1.0 밀리몰), 에틸 브로모아세테이트 (0.166 g, 1.0 밀리몰), 탄산칼륨 (0.276 g, 2.0 밀리몰) 및 요오드화나트륨 (0.015 g, 0.1 밀리몰)의 용액을 80 ℃까지 24시간 동안 가열하였다. 용액을 오일로 회전 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.A solution of 1-hydroxy-4-nitrosalicylaldehyde (Aldrich) (0.167 g, 1.0 mmol), ethyl bromoacetate (0.166 g, 1.0 mmol), potassium carbonate (0.276 g, 2.0 mmol) and A solution of sodium iodide (0.015 g, 0.1 mmol) was heated to 80 &lt; 0 &gt; C for 24 h. The solution was rotary evaporated to an oil and the residue was purified by silica gel chromatography to give the title compound.

b) 에틸 2-카르복시-5-니트로벤조푸란b) Ethyl 2-carboxy-5-nitrobenzofuran

에틸알콜 (10 ㎖) 중의 실시예 79(a)의 화합물 (0.229 g, 1.0 밀리몰), DBU (0.152 g, 1.0 밀리몰)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용액을 오일로 회전 증발시키고, 잔류물을 EtOH (10 ㎖)로 처리하였다. 용액을 HCl 가스로 2분 동안 버블링시키고, 5시간 동안 환류하였다. 용액을 오일로 회전 증발하였다. EtOAc를 가하고, 물 (2 x), 5 % 시트르산 (2 x), 물 (1 x), 5 % NaHCO3(2 x) 및 물 (1 x)로 세척하였다. EtOAc를 회전 증발시켜 표제 화합물을 얻었다.A solution of the compound of Example 79 (a) (0.229 g, 1.0 mmol), DBU (0.152 g, 1.0 mmol) in ethyl alcohol (10 mL) was stirred at room temperature for 18 hours. The solution was rotary evaporated with oil and the residue was treated with EtOH (10 mL). The solution was bubbled with HCl gas for 2 minutes and refluxed for 5 hours. The solution was rotary evaporated to an oil. EtOAc was added and washed with water (2 x), 5% citric acid (2 x), water (1 x), 5% NaHCO 3 (2 x) and water (1 x). The EtOAc was rotary evaporated to give the title compound.

c) 에틸 2-(2-카르복시)에틸렌-5-니트로벤조푸란c) Ethyl 2- (2-carboxy) ethylene-5-nitrobenzofuran

THF (5 ㎖) 중의 실시예 79(b)의 화합물 (0.235 g, 1.0 밀리몰)의 저온 용액 (-78 ℃)을 DiBAL (THF 중의 1.0 M, 0.1 ㎖, 1.0 밀리몰)로 처리하였다. 용액을 -78 ℃에서 30분 동안 및 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 CH3COOH (3 ㎖), 이어서 물 (2 ㎖)로 처리하였다. 용액을 오일로 회전 증발시키고, 툴루엔으로 처리하여 아세트산을 공비하였다. 진공하에 건조시켜 조 알데히드를 얻었다.A cold solution (-78 ° C) of the compound of Example 79 (b) (0.235 g, 1.0 mmol) in THF (5 mL) was treated with DiBAL (1.0 M in THF, 0.1 mL, 1.0 mmol). The solution was stirred at -78 &lt; 0 &gt; C for 30 minutes and at room temperature for 3 hours. The solution was treated with CH 3 COOH (3 ㎖), followed by water (2 ㎖). The solution was rotary evaporated to an oil and treated with toluene to acetic acid azeotropically. And dried under vacuum to obtain crude aldehyde.

THF (5 ㎖) 중의 포스포네이트 에스테르 (0.224 g, 1.0 밀리몰)의 용액을 0 ℃에서 1시간 동안 수소화나트륨 (광유 중의 60 % 현탁액, 0.04 g, 1.0 밀리몰)로 처리하였다. 용액에 알데히드 (0.235 g, 1.0 밀리몰)을 가하였다. 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용액을 오일로 회전 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.A solution of the phosphonate ester (0.224 g, 1.0 mmol) in THF (5 mL) was treated with sodium hydride (60% suspension in mineral oil, 0.04 g, 1.0 mmol) at 0 C for 1 h. To the solution was added aldehyde (0.235 g, 1.0 mmol). The solution was stirred at room temperature for 18 hours. The solution was rotary evaporated to an oil and the residue was purified by silica gel chromatography to give the title compound.

d) t-부틸-2-[5-아미노-벤조푸라닐]프로피오네이트d) t-Butyl-2- [5-amino-benzofuranyl] propionate

탄소상의 10 % 팔라듐 (0.026 g, 10 중량%)을 함유하는 에탄올 (5 ㎖) 중의 실시예 79(c)의 화합물 (0.261 g, 1.0 밀리몰)의 용액을 45 psi에서 1시간 동안 수소화하였다. 용액을 셀라이트를 통하여 여과하고, 여액을 오일로 회전 증발하였다. 실리카 겔 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.A solution of the compound of Example 79 (c) (0.261 g, 1.0 mmol) in ethanol (5 mL) containing 10% palladium on carbon (0.026 g, 10 wt%) was hydrogenated at 45 psi for 1 hour. The solution was filtered through celite and the filtrate was rotary evaporated to an oil. Silica gel chromatography gave the title compound.

e) 2-[5-((벤즈이미다졸-2-일)메틸카르보닐아미노)-벤조푸란]-프로피온산e) 2- [5 - ((Benzimidazol-2-yl) methylcarbonylamino) -benzofuran] -propionic acid

DMF (5.0 ㎖) 중의 실시예 79(d)의 화합물 (0.263 g, 1.0 밀리몰), EDC (0.191 g, 1.0 밀리몰), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.150 g, 1.0 밀리몰), 2-(아미노메틸)벤즈이미다졸 (0.234 g, 1.0 밀리몰) 및 트리에틸아민 (0.288 ㎖, 2.0 밀리몰)의 용액을 8시간 동안 교반하였다. 용액을 오일로 회전 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.A solution of the compound of Example 79 (d) (0.263 g, 1.0 mmol), EDC (0.191 g, 1.0 mmol), 1-hydroxybenzotriazole (0.150 g, 1.0 mmol), 2- (amino Methyl) benzimidazole (0.234 g, 1.0 mmol) and triethylamine (0.288 mL, 2.0 mmol) was stirred for 8 hours. The solution was rotary evaporated to an oil and the residue was purified by silica gel chromatography to give the title compound.

MeOH (3.0 ㎖) 중의 조 에스테르 (0.263 g, 1.0 밀리몰)의 용액을 1 N NaOH (1.5 ㎖, 1.5 밀리몰) 및 물 (2 ㎖)로 처리하였다. 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용액을 오일로 회전 증발시키고, 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.A solution of the crude ester (0.263 g, 1.0 mmol) in MeOH (3.0 mL) was treated with 1 N NaOH (1.5 mL, 1.5 mmol) and water (2 mL). The solution was stirred at room temperature for 18 hours. The solution was rotary evaporated with oil and purified by reverse phase chromatography to give the title compound.

실시예 80Example 80

2-[5-((벤즈이미다졸-2-일)메틸카르보닐아미노)-2,3-디히드로벤조푸란]-프로피온산의 제조Preparation of 2- [5 - ((benzimidazol-2-yl) methylcarbonylamino) -2,3-dihydrobenzofuran] -propionic acid

a) 에틸-2-[5-아미노-2,3-디히드로-벤조푸라닐]프로피오네이트a) Ethyl-2- [5-amino-2,3-dihydro-benzofuranyl] propionate

실시예 79(d)의 화합물을 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 또한 얻었다.The compound of Example 79 (d) was purified by chromatography to give the title compound as well.

b) 2-[5-(6-아미노피리디닐-2-메틸카르보닐아미노)-벤조푸란]-프로피온산b) 2- [5- (6-aminopyridinyl-2-methylcarbonylamino) -benzofuran] -propionic acid

DMF (5.0 ㎖) 중의 실시예 80(a)의 화합물 (0.263 g, 1.0 밀리몰), EDC (0.191 g, 1.0 밀리몰), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.15 g, 1.0 밀리몰), 2-(아미노메틸)벤즈이미다졸의 화합물 (0.32 g, 1.0 밀리몰) 및 트리에틸아민 (0.288 ㎖, 2.0 밀리몰)의 용액을 18시간 동안 교반하였다. 용액을 오일로 회전 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.A solution of the compound of Example 80 (a) (0.263 g, 1.0 mmol), EDC (0.191 g, 1.0 mmol), 1-hydroxybenzotriazole (0.15 g, 1.0 mmol), 2- (amino Methyl) benzimidazole (0.32 g, 1.0 mmol) and triethylamine (0.288 mL, 2.0 mmol) was stirred for 18 hours. The solution was rotary evaporated to an oil and the residue was purified by silica gel chromatography to give the title compound.

MeOH (5.0 ㎖) 중의 조 에스테르 (0.290 g, 1.0 밀리몰)의 용액을 1 N NaOH (1.2 ㎖, 1.2 밀리몰)로 18시간 동안 처리하였다. 용액을 오일로 회전 증발시키고, 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.A solution of the crude ester (0.290 g, 1.0 mmol) in MeOH (5.0 mL) was treated with 1 N NaOH (1.2 mL, 1.2 mmol) for 18 h. The solution was rotary evaporated with oil and purified by reverse phase chromatography to give the title compound.

실시예 81Example 81

2-[5-(6-아미노피리디닐-2-메틸아미노카르보닐)-벤조푸란]-프로피온산의 제조Preparation of 2- [5- (6-aminopyridinyl-2-methylaminocarbonyl) -benzofuran] -propionic acid

a) 2-에틸옥시카르보닐-5-(t-부틸-디메틸실릴옥시)-벤조푸란a) 2-Ethyloxycarbonyl-5- (t-butyl-dimethylsilyloxy) -benzofuran

THF 중의, 문헌 (M.L. Denny 등, 유럽 특허 제0655439호, 95. 5. 31)에 기재된 과정을 통하여 제조된 2-에틸옥시카르보닐-5-(히드록시)-벤조푸란 (0.206 g, 1.0 밀리몰), t-부틸-디메틸실릴클로라이드 (0.23 ㎖, 1.0 밀리몰) 및 이미다졸 (0.34 g, 1.0 밀리몰)의 용액을 4시간 동안 교반하였다. 용액을 오일로 회전 증발하였다. EtOAc를 가하고, 물로 세척하였다. EtOAc를 회전 증발시켜 표제 화합물을 얻었다.Ethyloxycarbonyl-5- (hydroxy) -benzofuran (0.206 g, 1.0 mmol) in THF, prepared via the procedure described in the literature (ML Denny et al., EP 0655439, ), t-butyl-dimethylsilyl chloride (0.23 mL, 1.0 mmol) and imidazole (0.34 g, 1.0 mmol) in DMF (5 mL) was stirred for 4 hours. The solution was rotary evaporated to an oil. Add EtOAc and wash with water. The EtOAc was rotary evaporated to give the title compound.

b) 2-히드록시카르보닐-5-(t-부틸-디메틸실릴옥시)-벤조푸란b) 2-Hydroxycarbonyl-5- (t-butyl-dimethylsilyloxy) -benzofuran

THF (5 ㎖) 중의 실시예 81(a)의 화합물 (0.35 g, 1.0 밀리몰)의 저온 용액 (-78 ℃)를 DiBAL (THF 중의 1.0 M, 1.0 ㎖, 1.0 밀리몰)로 처리하였다. 용액을 -78 ℃에서 30분 동안 및 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 CH3COOH (3 ㎖), 이어서 물 (2 ㎖)로 처리하였다. 용액을 오일로 회전 증발시키고, 툴루엔으로 처리하여 아세트산을 공비하였다. 진공하에 건조시켜 알데히드를 얻었다.A cold solution of compound of Example 81 (a) (0.35 g, 1.0 mmol) in THF (5 mL) (-78 <0> C) was treated with DiBAL (1.0 M in THF, 1.0 mL, 1.0 mmol). The solution was stirred at -78 &lt; 0 &gt; C for 30 minutes and at room temperature for 3 hours. The solution was treated with CH 3 COOH (3 ㎖), followed by water (2 ㎖). The solution was rotary evaporated to an oil and treated with toluene to acetic acid azeotropically. And dried under vacuum to obtain aldehyde.

c) 에틸 2-[5-(t-부틸-디메틸실릴옥시)-벤조푸란]-아크릴레이트c) Ethyl 2- [5- (t-butyl-dimethylsilyloxy) -benzofuran] -acrylate

THF (5 ㎖) 중의 포스포네이트 에스테르 (0.224 g, 1.0 밀리몰)의 용액을 0 ℃에서 1시간 동안 수소화나트륨 (광유 중의 60 % 현탁액, 0.04 g, 1.0 밀리몰)로 처리하였다. 용액에 상기 알데히드 (0.235 g, 1.0 밀리몰)을 가하였다. 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용액을 오일로 회전 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.A solution of the phosphonate ester (0.224 g, 1.0 mmol) in THF (5 mL) was treated with sodium hydride (60% suspension in mineral oil, 0.04 g, 1.0 mmol) at 0 C for 1 h. To the solution was added the above aldehyde (0.235 g, 1.0 mmol). The solution was stirred at room temperature for 18 hours. The solution was rotary evaporated to an oil and the residue was purified by silica gel chromatography to give the title compound.

d) 2-에틸-2-[5-(히드록시)-벤조푸란]-프로피오네이트d) 2-Ethyl-2- [5- (hydroxy) -benzofuran] -propionate

EtOH (5 ㎖) 중의 실시예 81(c)의 화합물 (0.234 g, 1.2 밀리몰) 및 탄소상의 10 % 팔라듐 (0.023 g, 10 중량%)을 50 psi에서 1시간 동안 수소화하였다. 셀라이트를 통하여 여과하고, 농축시켜 에스테르 (0.169 g, 56 %)를 얻었다.The compound of Example 81 (c) (0.234 g, 1.2 mmol) and 10% palladium on carbon (0.023 g, 10% by weight) in EtOH (5 mL) was hydrogenated at 50 psi for 1 hour. Filtration through Celite and concentration afforded the ester (0.169 g, 56%).

THF (10 ㎖) 중의 조 에스테르 (0.34 g, 1.0 밀리몰) 및 테트라에틸암모늄 플루오라이드 (0.149 g, 1.0 밀리몰)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용액을 오일로 회전 증발시키고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다.A solution of the crude ester (0.34 g, 1.0 mmol) and tetraethylammonium fluoride (0.149 g, 1.0 mmol) in THF (10 mL) was stirred at room temperature for 18 hours. The solution was rotary evaporated with oil and purified by silica gel chromatography.

e) 2-에틸 2-[5-(트리플루오로메틸술포닐옥시)-벤조푸란]-프로피오네이트e) 2-Ethyl 2- [5- (trifluoromethylsulfonyloxy) -benzofuran] -propionate

0 ℃에서 CH2Cl2(10 ㎖) 중의 실시예 81(d)의 화합물 (0.366 g, 1.0 밀리몰) 및 Et3N (0.23 ㎖, 1.5 밀리몰)의 용액을 트리플루오로메틸술폰산 무수물 (0.21 ㎖, 1.1 밀리몰)로 처리하였다. 2시간 후, 용액을 오일로 회전 증발하였다. 잔류물을 EtOAc 중에 취하였다. EtOAc를 물 (1 x), 5 % NaHCO3(2 x) 및 물 (1 x)로 연속적으로 세척하였다. EtOAc를 MgSO4상에 건조하고, 여과하였다. 여액을 회전 증발시켜 표제 화합물을 얻었다.A solution of the compound of Example 81 (d) (0.366 g, 1.0 mmol) and Et 3 N (0.23 mL, 1.5 mmol) in CH 2 Cl 2 (10 mL) at 0 ° C was treated with trifluoromethylsulfonic anhydride , 1.1 mmol). After 2 h, the solution was rotary evaporated to an oil. The residue was taken up in EtOAc. The EtOAc was washed successively with water (1 x), 5% NaHCO 3 (2 x) and water (1 x). Dry the EtOAc on MgSO 4 and filtered. The filtrate was rotary evaporated to give the title compound.

f) 2-에틸-2-[5-(카르복시)-벤조푸란]-프로피오네이트f) 2-Ethyl-2- [5- (carboxy) -benzofuran] -propionate

수성 중탄산나트륨 (10 %, 6 ㎖) 중의 실시예 81(e)의 화합물 (0.366 g, 1.0 밀리몰), 팔라듐(II)비스-아세테이트 (0.023 g, 0.1 밀리몰), 트리페닐포스핀 (0.262 g, 1.0 밀리몰), 디이소프로필에틸아민 (0.23 ㎖, 2.1 밀리몰), NMP (7 ㎖)의 용액을 교반하였다. 용액을 오일로 회전 증발하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.A solution of the compound of Example 81 (e) (0.366 g, 1.0 mmol), palladium (II) bis-acetate (0.023 g, 0.1 mmol), triphenylphosphine (0.262 g, 1.0 mmol), diisopropylethylamine (0.23 mL, 2.1 mmol), and NMP (7 mL) was stirred. The solution was rotary evaporated to an oil. The residue was purified by silica gel chromatography to give the title compound.

g) 2-에틸 2-[5-(6-(6-아미노피리디닐-2-메틸아미노카르보닐)-벤조푸란]-프로피오네이트g) 2-Ethyl 2- [5- (6- (6-aminopyridinyl-2-methylaminocarbonyl) -benzofuran] -propionate

DMF (8 ㎖) 중의 실시예 81(f)의 화합물 (0.366 g, 1.0 밀리몰), 2-(벤즈이미다졸릴)아세트산 (0.23 g, 1.0 밀리몰), EDC (0.191 g, 1.0 밀리몰), HOBt (0.152 g, 1.0 밀리몰) 및 트리에틸아민 (0.235 ㎖, 2.1 밀리몰)의 용액을 8시간 동안 교반하였다. 용액을 오일로 회전 증발하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.A solution of the compound of Example 81 (f) (0.366 g, 1.0 mmol), 2- (benzimidazolyl) acetic acid (0.23 g, 1.0 mmol), EDC (0.191 g, 1.0 mmol), HOBt 0.152 g, 1.0 mmol) and triethylamine (0.235 mL, 2.1 mmol) in DMF (5 mL) was stirred for 8 hours. The solution was rotary evaporated to an oil. The residue was purified by silica gel chromatography to give the title compound.

별법으로, 수성 탄산암모늄 (10 %, 10 ㎖) 중의 실시예 81(e)의 화합물 (0.366 g, 1.0 밀리몰), 팔라듐(II)비스-아세테이트 (0.023 g, 0.1 밀리몰), 트리페닐포스핀 (0.262 g, 1.0 밀리몰), 디이소프로필아민 (0.23 ㎖, 2.1 밀리몰), NMP (10 ㎖) 및 중간체 A의 화합물 (0.32 g, 1.0 밀리몰)의 용액을 일산화탄소 분위기하에 8시간 동안 교반하였다. 용액을 오일로 회전 증발하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.Alternatively, a solution of the compound of Example 81 (e) (0.366 g, 1.0 mmol), palladium (II) bis-acetate (0.023 g, 0.1 mmol), triphenylphosphine (10 mmol) in aqueous ammonium carbonate (0.232 g, 1.0 mmol), diisopropylamine (0.23 mL, 2.1 mmol), NMP (10 mL) and the compound of Intermediate A (0.32 g, 1.0 mmol) was stirred under an atmosphere of carbon monoxide for 8 hours. The solution was rotary evaporated to an oil. The residue was purified by silica gel chromatography to give the title compound.

h) 2-[5-(6-(6-아미노피리디닐-2-메틸아미노카르보닐)-벤조푸란]-프로피온산h) 2- [5- (6- (6-aminopyridinyl-2-methylaminocarbonyl) -benzofuran] -propionic acid

수성 1 N 수산화나트륨 (1.5 ㎖, 1.5 밀리몰) 및 에탄올 (8 ㎖) 중의 실시예 81(g)의 화합물 (0.366 g, 1.0 밀리몰)의 용액을 8시간 동안 교반하였다. 용액을 오일로 회전 증발하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.A solution of the compound of Example 81 (g) (0.366 g, 1.0 mmol) in aqueous 1 N sodium hydroxide (1.5 mL, 1.5 mmol) and ethanol (8 mL) was stirred for 8 hours. The solution was rotary evaporated to an oil. The residue was purified by silica gel chromatography to give the title compound.

실시예 82Example 82

2-[5-((벤즈이미다졸-2-일)메틸아미노카르보닐)-2,3-디히드로벤조푸란]-프로피온산의 제조Preparation of 2- [5 - ((benzimidazol-2-yl) methylaminocarbonyl) -2,3-dihydrobenzofuran] -propionic acid

a) 2-t-부틸-2-[5-(히드록시)-2,3-디히드로벤조푸란]-프로피오네이트a) 2-t-Butyl-2- [5- (hydroxy) -2,3-dihydrobenzofuran] -propionate

또한, 실시예 81(d)에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.Further purification by chromatography in Example 81 (d) gave the title compound.

b) 2-t-부틸 2-[5-(트리플루오로메틸술포닐옥시)-2,3-디히드로벤조푸란]-프로피오네이트b) 2-t-butyl 2- [5- (trifluoromethylsulfonyloxy) -2,3-dihydrobenzofuran] -propionate

CH2Cl2(5 ㎖) 중의 실시예 82(a)의 화합물 (0.28 g, 1.0 밀리몰) 및 Et3N (0.23 ㎖, 2.1 밀리몰)의 용액을 트리플루오로메틸술폰산 무수물 (0.15 ㎖, 1.1 밀리몰)로 2시간 동안 처리하였다. 용액을 오일로 회전 증발하였다. 잔류물을 EtOAc 중에 취하였다. EtOAc를 물 (1 x), 5 % NaHCO3(2 x) 및 물 (1 x)로 세척하였다. EtOAc를 MgSO4상에 건조하고 여과하고, 여액을 회전 증발시켜 표제 화합물을 얻었다.CH 2 Cl 2 (5 ㎖) of Example 82 (a) of the compound (0.28 g, 1.0 mmol) and Et 3 N-methyl sulfonic anhydride (0.15 ㎖ a solution of (0.23 ㎖, 2.1 mmol) in trifluoroacetic acid, 1.1 mmol of ) For 2 hours. The solution was rotary evaporated to an oil. The residue was taken up in EtOAc. The EtOAc was washed with water (1 x), 5% NaHCO 3 (2 x) and water (1 x). Dry the EtOAc on MgSO 4 and filtered, and the filtrate was rotary evaporated to give the title compound.

c) 2-t-부틸 2-[5-(카르복시)-2,3-디히드로벤조푸란]-프로피오네이트c) 2-t-butyl 2- [5- (carboxy) -2,3-dihydrobenzofuran] -propionate

수성 중탄산나트륨 (10 %, 10 ㎖) 중의 실시예 82(b)의 화합물 (0.24 g, 1.0 밀리몰), 팔라듐(II)비스-아세테이트 (0.023 g, 0.1 밀리몰), 트리페닐포스핀 (0.262 g, 1.0 밀리몰), 디이소프로필에틸아민 (0.23 ㎖, 2.1 밀리몰), NMP (8 ㎖)의 용액을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 용액을 오일로 회전 증발하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.A solution of the compound of Example 82 (b) (0.24 g, 1.0 mmol), palladium (II) bis-acetate (0.023 g, 0.1 mmol), triphenylphosphine (0.262 g, 1.0 mmol), diisopropylethylamine (0.23 mL, 2.1 mmol), NMP (8 mL) was stirred at room temperature for 8 hours. The solution was rotary evaporated to an oil. The residue was purified by silica gel chromatography to give the title compound.

d) 2-t-부틸 2-[5-(6-(6-아미노피리디닐-2-메틸아미노카르보닐)-2,3-디히드로벤조푸란]-프로피오네이트d) 2-t-butyl 2- [5- (6- (6-aminopyridinyl-2-methylaminocarbonyl) -2,3-dihydrobenzofuran] -propionate

DMF (8 ㎖) 중의 실시예 82(c)의 화합물 (0.366 g, 1.0 밀리몰), 2-(벤즈이미다졸릴)아세트산의 화합물 (0.23 g, 1.0 밀리몰), EDC (0.191 g, 1.0 밀리몰), HOBt (0.152 g, 1.0 밀리몰) 및 트리에틸아민 (0.23 ㎖, 2.1 밀리몰)의 용액을 8시간 동안 교반하였다. 용액을 오일로 회전 증발하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.A solution of the compound of Example 82 (c) (0.366 g, 1.0 mmol), 2- (benzimidazolyl) acetic acid (0.23 g, 1.0 mmol), EDC (0.191 g, 1.0 mmol) in DMF (8 mL) A solution of HOBt (0.152 g, 1.0 mmol) and triethylamine (0.23 mL, 2.1 mmol) was stirred for 8 hours. The solution was rotary evaporated to an oil. The residue was purified by silica gel chromatography to give the title compound.

별법으로, 수성 탄산암모늄 (10 %, 10 ㎖) 중의 실시예 82(b)의 화합물 (0.366 g, 1.0 밀리몰), 팔라듐(II)비스-아세테이트 (0.023 g, 0.1 밀리몰), 트리페닐포스핀 (0.262 g, 1.0 밀리몰), 디이소프로필아민 (0.23 ㎖, 2.1 밀리몰), NMP (10 ㎖) 및 중간체 A의 화합물 (0.23 g, 1.0 밀리몰)의 용액을 일산화탄소 분위기하에 8시간 동안 교반하였다. 용액을 오일로 회전 증발하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.Alternatively, a solution of the compound of Example 82 (b) (0.366 g, 1.0 mmol), palladium (II) bis-acetate (0.023 g, 0.1 mmol), triphenylphosphine (10 mmol) in aqueous ammonium carbonate (0.23 g, 1.0 mmol), diisopropylamine (0.23 mL, 2.1 mmol), NMP (10 mL) and the compound of Intermediate A (0.23 g, 1.0 mmol) was stirred for 8 hours under a carbon monoxide atmosphere. The solution was rotary evaporated to an oil. The residue was purified by silica gel chromatography to give the title compound.

e) 2-[5-(6-((벤즈이미다졸-2-일)메틸아미노카르보닐)-2,3-디히드로벤조푸란]-프로피온산e) 2- [5- (6 - ((Benzimidazol-2-yl) methylaminocarbonyl) -2,3-dihydrobenzofuran] -propionic acid

수성 1 N 수산화나트륨 (1.5 ㎖, 1.5 밀리몰) 및 에탄올 (8 ㎖) 중의 실시예 82(d)의 화합물 (0.37 g, 1.0 밀리몰)의 용액을 8시간 동안 교반하였다. 용액을 오일로 회전 증발하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.A solution of the compound of Example 82 (d) (0.37 g, 1.0 mmol) in aqueous 1 N sodium hydroxide (1.5 mL, 1.5 mmol) and ethanol (8 mL) was stirred for 8 hours. The solution was rotary evaporated to an oil. The residue was purified by silica gel chromatography to give the title compound.

실시예 83Example 83

1-[(1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]-3-{4[(2-에톡시카르보닐)에틸)]페닐}-3-옥소-이미다졸리딘의 제조Preparation of 1 - [(1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -3- {4 - [(2- ethoxycarbonyl) ethyl]] phenyl} -3-oxo-imidazolidine

a) 2-아미노메틸-1-p-톨루엔술포닐-벤즈이미다졸a) 2-Aminomethyl-l-p-toluenesulfonyl-benzimidazole

물 (2 ㎖) 및 THF (1 ㎖) 중의 2-메틸벤즈이미다졸 (1 밀리몰), p-톨루엔술포닐 클로라이드 (1.05 밀리몰) 및 Et3N (1.05 밀리몰)의 용액을 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 회전 증발로 농축시키고, 물 (10 ㎖)로 희석하였다. 용액을 EtOAc (2 x 15 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 합하고, 물 (5 ㎖)로 세척하고 오일로 회전 증발하였다.A solution of water (2 ㎖) and THF (1 ㎖) 2- methyl-benzimidazole (1 mmol), p- toluenesulfonyl chloride (1.05 mmol) and Et 3 N (1.05 mmol) was stirred for 4 hours. The mixture was concentrated by rotary evaporation and diluted with water (10 mL). The solution was washed with EtOAc (2 x 15 mL). The organic layers were combined, washed with water (5 mL) and rotary evaporated to an oil.

CCl4(10 ㎖) 중의 전술한 오일 (2-메틸-1-p-톨루엔술포닐벤즈이미다졸) (1 밀리몰) 및 N-브로모숙신이미드 (1.05 밀리몰)의 용액을 18시간 동안 환류하였다. 냉각시, 백색 고체가 용액으로부터 침전되었다. 고체를 여과하고, CCl4로 연마하고 진공하에 고체로 건조하였다.A solution of the above oil (2-methyl-1-p-toluenesulfonylbenzimidazole) (1 mmol) and N-bromosuccinimide (1.05 mmol) in CCl 4 (10 mL) was refluxed for 18 h . Upon cooling, a white solid precipitated out of solution. The solid was filtered, and polished with CCl 4, and dried to a solid under vacuum.

에탄올 (5 ㎖) 중의 Boc2NH (1 밀리몰) 및 수산화칼륨 (1 밀리몰)의 용액을 1시간 동안 교반하였다. 무수 에틸 에테르 (15 ㎖)를 가하고, 혼합물을 여과하여 백색 고체로 염을 얻었다. THF (10 ㎖) 중의 전술한 고체 2-브로모메틸-1-p-톨루엔술포닐벤즈이미다졸 (1 밀리몰) 및 (Boc)2N-K+(밀리몰)의 용액을 60 ℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 오일로 회전 증발하였다.A solution of Boc 2 NH (1 mmol) and potassium hydroxide (1 mmol) in ethanol (5 mL) was stirred for 1 hour. Anhydrous ethyl ether (15 mL) was added and the mixture was filtered to give a salt as a white solid. A solution of the above solid 2-bromomethyl-1-p-toluenesulfonylbenzimidazole (1 mmol) and (Boc) 2 N - K + (mmol) in THF (10 mL) Lt; / RTI &gt; The mixture was rotary evaporated to an oil.

TFA (1.1 밀리몰) 및 CH2Cl2중의 2-[비스-(t-부틸옥시카르보닐)아미노메틸]-1-p-톨루엔술포닐벤즈이미다졸 (1 밀리몰)의 용액을 1시간 동안 교반하였다. 용액을 오일로 회전 증발시키고, 이를 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.A solution of 2- [bis- (t-butyloxycarbonyl) aminomethyl] -1-p-toluenesulfonylbenzimidazole (1 mmol) in TFA (1.1 mmol) and CH 2 Cl 2 was stirred for 1 hour . The solution was rotary evaporated with oil and purified by chromatography to give the title compound.

b) 에틸 2-[4-(2-히드록시에틸아미노)페닐]프로피오네이트b) Ethyl 2- [4- (2-hydroxyethylamino) phenyl] propionate

이 화합물은 문헌 (F. Himmelsbach 등, 실시예 V, p44, 유럽 특허 제0587134호, 1993. 9. 8.)의 과정에 따라 제조하였는데, 글리콜알데히드 이량체 (Aldrich) (밀리몰)을 수성 아세토니트릴 (pH 6-7) (㎖) 중의 메틸 2-(4-아미노페닐)프로피오네이트 1 (1 밀리몰)의 용액에 가하고, 이어서 수소화 시안붕소 나트륨 (1.1 밀리몰)을 가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 오일로 회전 증발시키고, 잔류물을 빙수 및 에틸 아세테이트의 혼합물 중에 용해하였다. 수층을 4 N 수산화나트륨으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기상을 오일로 회전 증발하였다. 에틸 아세테이트 중의 오일 용액을 실리카 겔 칼럼상에서 정제하여 표제 화합물을 얻었다.This compound was prepared according to the procedure of F. Himmelsbach et al., Example V, p44, EP 0587134, September 8, 1993. The glycolaldehyde dimer (Aldrich) (millimole) was dissolved in aqueous acetonitrile was added to a solution of methyl 2- (4-aminophenyl) propionate 1 (1 mmol) in methanol (pH 6-7) (ml), followed by sodium cyanoborohydride (1.1 mmol) and the mixture was stirred Respectively. The mixture was rotary evaporated with oil, and the residue was dissolved in a mixture of ice water and ethyl acetate. The aqueous layer was neutralized with 4 N sodium hydroxide and washed with ethyl acetate. The organic phase was rotary evaporated to an oil. The oil solution in ethyl acetate was purified on a silica gel column to give the title compound.

c) N-[(1-p-톨루엔술포닐-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]-N'-히드록시에틸-N'-{4[(2-에톡시카르보닐)에틸)]페닐}-우레아c) N - [(1-p-toluenesulfonyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -N'- ] Phenyl} -urea

이 화합물은 문헌 (F. Himmelsbach 등, 유럽 특허 제0587134호, 1993. 9. 8. 및 제0612741호, 1994. 2. 21)의 과정에 따라 제조하였는데, THF (20 ㎖) 중의 실시예 83(a)의 화합물 (1 밀리몰) 및 포스겐 (1.1 밀리몰)의 용액을 -20 ℃에서 20분 동안 교반하였다. 실시예 83(b)의 화합물 (1.0 밀리몰)을 용액에 가하고 생성된 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 회전 증발하였다. 에틸 아세테이트 중의 잔류물 용액을 5 % 시트르산, 이어서 물로 세척하였다. 유기상을 오일로 회전 증발하였다. 에틸 아테이트 중의 오일 용액을 실리카 겔 칼럼상에서 정제하여 표제 화합물을 얻었다.This compound was prepared according to the procedure of F. Himmelsbach et al., European Patent No. 0587134, September 8, 1993 and No. 0612741, February 21, 1994, in Example 83 ( A mixture of a) (1 mmol) and phosgene (1.1 mmol) was stirred at -20 &lt; 0 &gt; C for 20 min. The compound of Example 83 (b) (1.0 mmol) was added to the solution and the resulting mixture was stirred for 18 hours. The resulting solution was rotary evaporated. The residue solution in ethyl acetate was washed with 5% citric acid followed by water. The organic phase was rotary evaporated to an oil. The oil solution in ethyl acetate was purified on a silica gel column to give the title compound.

d) N1-[(1-p-톨루엔술포닐-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]-N3-{4[(2-에톡시카르보닐)에틸)]페닐}-2-옥소-이미다졸리딘d) Preparation of N 1 - [(1-p-toluenesulfonyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -N 3 - {4 - [(2-ethoxycarbonyl) ethyl] Oxo-imidazolidine

이 화합물은 문헌 (F. Himmelsbach 등, 실시예 III, 유럽 특허 제0587134호, 1993. 9. 8. 및 제0612741호, 1994. 2. 21.)의 과정에 따라 제조하였는데, 메틸렌 클로라이드 (5 ㎖) 중의 실시예 83(c)의 화합물 (1 밀리몰), 메탄술포닐클로라이드 (1.2 밀리몰) 및 트리에틸아민 (1.2 밀리몰)의 용액을 0 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 및 메틸 클로라이드의 혼합물 중에 분배하였다. 유기상을 합하고 무수 황산나트륨 상에 건조시키고 회전 증발하였다.This compound was prepared by following the procedure in literature (F. Himmelsbach et al., Example III, EP 0587134, 1993. 9. 8 and 0612741, February 21, 1994), methylene chloride (5 ml A solution of the compound of Example 83 (c) (1 mmol), methanesulfonyl chloride (1.2 mmol) and triethylamine (1.2 mmol) in methanol was stirred at 0 <0> C for 1 h. The mixture was partitioned into a mixture of water and methyl chloride. The organic phases were combined, dried over anhydrous sodium sulfate and rotary evaporated.

아세톤 (5 ㎖) 중의 잔류물 및 요오드화나트륨 (1.1 밀리몰)의 용액을 3시간 동안 가열 환류시킨 다음, 오일로 회전 증발하였다. 포타슘 비스(트리메틸실릴)아지드 (1.2 밀리몰)을 DMF (5 ㎖) 중의 잔류물 용액에 가하고, 0 ℃까지 냉각하였다. 용액을 30분에 걸쳐 실온까지 가온시키고 오일로 회전 증발하였다. 잔류물을 물 및 메틸 클로라이드의 혼합물 중에 분배하였다. 유기상을 합하고 무수 황산나트륨 상에 건조시키고 회전 증발하였다. 에틸 아세테이트 중의 오일 용액을 실리카 겔 칼럼상에서 정제하여 표제 화합물을 얻었다.A solution of the residue in acetone (5 mL) and sodium iodide (1.1 mmol) was heated at reflux for 3 hours and then rotary evaporated to an oil. Potassium bis (trimethylsilyl) azide (1.2 mmol) was added to the residue solution in DMF (5 mL) and cooled to 0 &lt; 0 &gt; C. The solution was allowed to warm to room temperature over 30 minutes and rotary evaporated with oil. The residue was partitioned into a mixture of water and methyl chloride. The organic phases were combined, dried over anhydrous sodium sulfate and rotary evaporated. The oil solution in ethyl acetate was purified on a silica gel column to give the title compound.

e) N1-[(1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]-N3-{4[(2-카르복시)에틸)]페닐}-2-옥소-이미다졸리딘e) Synthesis of N 1 - [( 1 H-benzimidazol-2-yl) methyl] -N 3 - {4 - (2- carboxy) ethyl)] phenyl} -2-oxo- imidazolidine

THF (5 ㎖) 중의 실시예 83(d)의 화합물 (1 밀리몰) 및 1 N 수산화나트륨 (1.2 ㎖, 1.2 밀리몰)의 용액을 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 염산으로 중화시키고, 실리카 겔 칼럼 상에 정제하여 표제 화합물을 얻었다.A solution of the compound of Example 83 (d) (1 mmol) and 1 N sodium hydroxide (1.2 mL, 1.2 mmol) in THF (5 mL) was stirred for 18 hours. The mixture was neutralized with concentrated hydrochloric acid and purified on a silica gel column to give the title compound.

실시예 84Example 84

비경구용 투약량 단위 조성물Parenteral dosage unit composition

무균 무수 분말로 실시예 1의 화합물 20 ㎎을 함유하는 제제를 하기와 같이 제조하였다. 화합물 20 ㎎을 증류수 15 ㎖ 중에 용해하였다. 용액을 무균 조건하에 25 ㎖ 다중 투여 앰플로 여과하고 동결건조하였다. 정맥내 또는 근육내 주사를 위해 물 (D5W) 중의 5 % 덱스트로스 20 ㎖를 가하여 분말을 재조성하였다. 이에 의해 투약량은, 주사 용적에 의해 결정하였다. 후속적으로, 주사를 위해 추가 용적의 D5W에 칭량된 용적의 상기 투약량 단위를 가하여 희석하거나, IV 적하 주입 또는 다른 주사 주입계를 위해 병 또는 백 중에서와 같이, 약물을 분배시키기 위해 다른 메카니즘에 칭량된 투약량을 가할 수 있다.A preparation containing 20 mg of the compound of Example 1 as a sterile anhydrous powder was prepared as follows. 20 mg of the compound was dissolved in 15 ml of distilled water. The solution was filtered under aseptic conditions in 25 ml multi-dose ampoules and lyophilized. Powder was reconstituted by adding 20 ml of 5% dextrose in water (D5W) for intravenous or intramuscular injection. The dosing amount was thereby determined by the injection volume. Subsequently, an additional volume of D5W may be added to the dosing unit of the weighed volume for injection to dilute it, or to another mechanism for dispensing the drug, such as in a bottle or bag for IV drop infusion or other injection infusion systems, The dosage can be added.

실시예 85Example 85

경구용 투약량 단위 조성물Oral dosage unit composition

실시예 1의 화합물 50 ㎎을 락토스 75 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 5 ㎎과 혼합하고 분쇄하여 경구 투여용 캡슐을 제조하였다. 생성된 분말을 스크린하고 경질 젤라틴 캡슐에 충진하였다.50 mg of the compound of Example 1 was mixed with 75 mg of lactose and 5 mg of magnesium stearate and pulverized to prepare capsules for oral administration. The resulting powder was screened and filled into hard gelatin capsules.

실시예 86Example 86

경구용 투약량 단위 조성물Oral dosage unit composition

수크로스 20 ㎎, 황산칼슘 이수화물 150 ㎎ 및 실시예 1의 화합물 50 ㎎을 10 % 젤라틴 용액과 혼합하고 과립화하여 경구 투여용 정제를 제조하였다. 습윤 과립을 스크린하고, 건조시키고 전분 10 ㎎, 탈크 5 ㎎ 및 스테아르산 3 ㎎과 혼합하고, 정제로 압축하였다.20 mg of sucrose, 150 mg of calcium sulfate dihydrate and 50 mg of the compound of Example 1 were mixed with a 10% gelatin solution and granulated to prepare tablets for oral administration. The wet granulation was screened, dried and mixed with 10 mg starch, 5 mg talc and 3 mg stearic acid and compressed with a tablet.

상기 서술은 본 발명을 제조하고 사용하는 방법을 전체적으로 개시하고 있다. 그러나, 본 발명은 전술한 특정 실시양태로 제한되는 것은 아니고, 하기 청구범위의 범주 내에서의 그의 변형을 포함한다. 본 명세서에 인용된 논문, 특허 문헌 및 다른 출판물에 대한 각종 참고문헌은 당 기술 분야를 포함하고 전체 내용이 참고문헌으로 본원에 인용된다.The foregoing description fully discloses methods for making and using the present invention. However, the present invention is not limited to the specific embodiments described above, but includes modifications thereof within the scope of the following claims. Various references to papers, patent documents and other publications cited herein are incorporated by reference herein in their entirety.

Claims (52)

하기 화학식 I 또는 II 또는 III 또는 IV 또는 V의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염.Claims 1. A compound of formula (I) or (II) or (III) or (IV) or (V) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. <화학식 I>(I) <화학식 II>&Lt; <화학식 III>(III) <화학식 IV>(IV) <화학식 V>(V) 식 중,Wherein, W는 -(CHRg)b-V'- 또는 페닐이고;W is - (CHR g ) b -V'- or phenyl; A는 피브리노겐 수용체 길항제 템플릿이고;A is a fibrinogen receptor antagonist template; V'는 CONR21또는 NR21CO이고;V 'is CONR 21 or NR 21 CO; G는 NRe, S 또는 O이고;G is NR e , S or O; Rg는 H, C1-6알킬, Het-C0-6알킬, C3-7시클로알킬-C0-6알킬 또는 Ar-C0-6알킬이고;R g is H, C 1-6 alkyl, Het-C 0-6 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, -C 0-6 alkyl or Ar-C 0-6 alkyl; R21은 Het-(CH2)0-6-U'-(CH2)1-6-, C3-7시클로알킬-(CH2)0-6-U'-(CH2)1-6- 또는 Ar-(CH2)0-6-U'-(CH2)1-6-이고;R 21 is Het- (CH 2) 0-6 -U ' - (CH 2) 1-6 -, C 3-7 cycloalkyl, - (CH 2) 0-6 -U' - (CH 2) 1-6 - or Ar- (CH 2 ) 0-6- U '- (CH 2 ) 1-6 -; U'는 CONRf또는 NRfCO이고;U 'is CONR f or NR f CO; Rf는 H, C1-6알킬 또는 Ar-C1-6알킬이고;R f is H, C 1-6 alkyl or Ar-C 1-6 alkyl; Re는 H, C1-6알킬, Ar-C1-6알킬, Het-C1-6알킬, C3-7시클로알킬-C1-6알킬, (CH2)qOH 또는 (CH2)kCO2Rg이고;R e is H, C 1-6 alkyl, Ar-C 1-6 alkyl, Het-C 1-6 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, -C 1-6 alkyl, (CH 2) q OH or (CH 2 ) k CO 2 R g, and; k 는 0, 1 또는 2이고;k is 0, 1 or 2; q 는 1 또는 2이고;q is 1 or 2; b 는 0, 1 또는 2이고;b is 0, 1 or 2; Rb및 Rc는 각각 H, C1-6알킬, Ar-C0-6알킬, Het-C0-6알킬, 또는 C3-6시클로알킬-C0-6알킬, 할로겐, CF3, ORf, S(O)kRf, CORf, NO2, N(Rf)2, CO(NRf)2, CH2N(Rf)2로부터 선택되거나, 또는 Rb및 Rc는 함께 결합되어, 할로겐, CF3, C1-4알킬, ORf, S(O)kRf, CORf, CO2RfOH, NO2, N(Rf)2, CO(NRf)2, 및 CH2N(Rf)2로부터 선택된 세 개 이하의 치환기에 의해 임의 치환된 5-원 또는 6-원 방향족 또는 비방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리, 또는 메틸렌디옥시를 형성한다.R b and R c are each H, C 1-6 alkyl, Ar-C 0-6 alkyl, Het-C 0-6 alkyl, or C 3-6 cycloalkyl, -C 0-6 alkyl, halogen, CF 3, oR f, S (O) k R f, COR f, NO 2, N (R f) 2, CO (NR f) 2, CH 2 N (R f) selected from the second or, or R b and R c is in combination with a halogen, CF 3, C 1-4 alkyl, OR f, S (O) k R f, COR f, CO 2 R f OH, NO 2, N (R f) 2, CO (NR f) 2, and CH 2 N (R f) optionally a substitutent selected from the following three 2-substituted 5-membered or 6-membered aromatic or non-aromatic carbocyclic or heterocyclic to form a cyclic ring, or methylenedioxy . 제1항에 있어서, 피브리노겐 수용체 길항제 템플릿 A가 하기 화학식 VI의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염인 화합물.3. The compound of claim 1, wherein the fibrinogen receptor antagonist template A is a compound of formula VI EMI5.1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. <화학식 VI>&Lt; Formula (VI) A1내지 A5는 임의로 O, S 및 N의 군으로부터 선택된 두 개 이하의 헤테로 원자를 함유하는 포화 또는 불포화될 수 있는 가능한 치환 7-원 고리를 형성하며, 상기 S 및 N 은 임의로 산화될 수 있고;A 1 through A 5 optionally form a saturated or unsaturated, optionally substituted 7-membered ring containing up to two heteroatoms selected from the group of O, S and N, said S and N being optionally oxidized Have; D1내지 D4는 임의로 두 개 이하의 질소 원자를 함유하는 가능한 치환 6원 고리를 형성하고;D 1 to D 4 form optionally substituted six-membered rings optionally containing up to two nitrogen atoms; R은 R7, 또는 =O, R11또는 R7중 하나 이상에 의해 임의로 치환된 Q-C1-4알킬, Q-C2-4알케닐, Q-C2-4알키닐의 군으로부터 선택된 1 종 이상의 치환기이고;R is R 7, or = O, R 11 or R 7 by at least one optionally substituted QC 1-4 alkyl, QC 2-4 alkenyl, wherein is one or more substituents selected from the group of QC 2-4 alkynyl ; R*은 H, Q-C1-6알킬, Q-C1-6옥소알킬, Q-C2-6알케닐, Q-C3-4옥소알케닐, Q-C3-4옥소알키닐, Q-C2-4알키닐, C3-6시클로알킬, Ar 또는 Het이고, 이들은 하나 이상의 R11로 임의로 치환되고;R * is H, QC 1-6 alkyl, QC 1-6 alkyl, oxo, QC 2-6 alkenyl, QC 3-4 oxo alkenyl, QC 3-4 alkynyl, oxo, QC 2-4 alkynyl, C 3 6 cycloalkyl, Ar or Het, which are optionally substituted by one or more R &lt; 11 & gt ;; Q 는 H, C3-6시클로알킬, Het 또는 Ar이고;Q is H, C 3-6 cycloalkyl, Het or Ar; R7은 -COR8, -COCR'2R9, -C(S)R8, -S(O)mOR', -S(O)mNR'R", -PO(OR'), -PO(OR')2, -B(OR')2, -NO2및 Tet이고;R 7 is -COR 8 , -COCR ' 2 R 9 , -C (S) R 8 , -S (O) m OR', -S (O) m NR'R " PO (OR ') 2 , -B (OR') 2 , -NO 2 and Tet; R8은 -OR', -NR'R", -NR'SO2R', -NR'OR', -OCR'2C(O)OR', -OCR'2OC(O)-R', -OCR'2C(O)NR'2, CF3또는 AA이고;R 8 is -OR ', -NR'R ", -NR'SO 2 R', -NR'OR ', -OCR' 2 C (O) OR ', -OCR' 2 OC (O) -OCR '2 C (O) NR ' 2, CF 3 or AA, and; R9는 OR', -CN, -S(O)rR', S(O)mNR'2, -C(O)R'C(O)NR'2또는 -CO2R'이고;R 9 is OR ', -CN, -S (O ) r R', S (O) m NR '2, -C (O) R'C (O) NR' 2 or -CO 2 R ', and; R11은 H, 할로, -OR12, -CN, -NR'R12, -NO2, -CF3, CF3S(O)r-, -CO2R', -CONR'2, Q-C0-6알킬-, Q-C1-6옥소알킬-, Q-C2-6알케닐-, Q-C2-6알키닐-, Q-C0-6알킬옥시-, Q-C0-6알킬아미노- 또는 Q-C0-6알킬-S(O)r-이고;R 11 is H, halo, -OR 12, -CN, -NR'R 12 , -NO 2, -CF 3, CF 3 S (O) r-, -CO 2 R ', -CONR' 2, QC 0 -6 alkyl -, QC 1-6 alkyl-oxo-, QC 2-6 alkenyl -, QC 2-6 alkynyl -, QC 0-6 alkyloxy -, QC 0-6 alkylamino-or QC 0-6 alkyl -S (O) r-; R12는 R', -C(O)R', -C(O)NR'2, -C(O)OR15, -S(O)mR' 또는 S(O)mNR'2이고;R 12 is -C (O) R ', -C (O) NR' 2 , -C (O) OR 15 , -S (O) m R 'or S (O) m NR'2; R13은 R', -CF3, -SR' 또는 -OR'이고;R 13 is R ', -CF 3 , -SR' or -OR '; R14는 R', C(O)R', CN, NO2, SO2R' 또는 C(O)OR15이고;R 14 is R ', C (O) R', CN, NO 2 , SO 2 R 'or C (O) OR 15 ; R15는 H, C1-6알킬 또는 Ar-C0-4알킬이고;R 15 is H, C 1-6 alkyl or Ar-C 0-4 alkyl; R'은 H, C1-6알킬, C3-7시클로알킬-C0-4알킬 또는 Ar-C0-4알킬이고;R 'is H, C 1-6 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, -C 0-4 alkyl or Ar-C 0-4 alkyl; R"은 R', -C(O)R' 또는 -C(O)OR15이고;R "is R ', -C (O) R', or -C (O) OR 15 ; R"'은 R" 또는 AA2이고;R "'is R" or AA2; AA1은 아미노기를 통하여 부착되고 카르복시기가 임의로 보호된 아미노산이고, AA2 는 카르복실기를 통하여 부착되고 아미노기가 임의로 보호된 아미노산이고;AA1 is an amino acid attached through an amino group and the carboxyl group is optionally protected, AA2 is an amino acid attached through a carboxyl group and the amino group is optionally protected; m 은 1 또는 2이고;m is 1 or 2; n 은 0 내지 3이고;n is from 0 to 3; p 는 0 또는 1이고;p is 0 or 1; t 는 0 내지 2이다.t is from 0 to 2; 제2항에 있어서,3. The method of claim 2, A1이 CR1R1', CR1, NR1, N, O 또는 S(O)x이고;A 1 is CR 1 R 1 ' , CR 1 , NR 1 , N, O or S (O) x ; A2가 CR2R2', CR2, NR2이고;A 2 is CR 2 R 2 ' , CR 2 , NR 2 ; A3이 CR3R3', CR3, NR3, N, O 또는 S(O)x이고;A 3 is CR 3 R 3 ' , CR 3 , NR 3 , N, O or S (O) x ; A4가 CR4R4', CR4, NR4, 또는 N이고;A 4 is CR 4 R 4 ' , CR 4 , NR 4 , or N; A5가 CR5R5', CR5, NR5, N, O 또는 S(O)x이고;A 5 is CR 5 R 5 ' , CR 5 , NR 5 , N, O or S (O) x ; D1-D4가 CH 또는 N이고;D 1 -D 4 is CH or N; R1및 R1'가 R*또는 R이거나, 함께 =O이고;R 1 and R 1 ' are R * or R, or together are = O; R2및 R2'가 R*, R 또는 =O이고;R 2 and R 2 ' are R * , R or = O; R3및 R3'가 R*, R 또는 =O이고;R 3 and R 3 ' are R * , R or = O; R4및 R4'가 R*, R 또는 =O이고;R 4 and R 4 ' are R * , R or = O; R5및 R5'가 R*, R 또는 =O이고;R 5 and R 5 ' are R * , R or = O; x가 0, 1 또는 2인 화합물.wherein x is 0,1 or 2. 제2항에 있어서, A1이 CR1R1', CR1, NR1, N, O 또는 S이고; A2가 CR2R2', NR2또는 CR2이고; A3이 CR3R3'이고; A4가 CR4R4', CR4, NR4또는 N이고; A5가 CR5R5', CR5, NR5, N, O이고; D1및 D4가 CH이고; D2또는 D3가 CH6이고; R2또는 R4가 R이고; R3, R3'및 R5, R5'가 =O 또는 R*, H인 화합물.The compound according to claim 2, wherein A 1 is CR 1 R 1 ' , CR 1 , NR 1 , N, O or S; A 2 is CR 2 R 2 ' , NR 2 or CR 2 ; A 3 is CR 3 R 3 ' ; A 4 is CR 4 R 4 ' , CR 4 , NR 4 or N; A 5 is CR 5 R 5 ' , CR 5 , NR 5 , N, O; D 1 and D 4 are CH; D 2 or D 3 is CH 6 ; R 2 or R 4 is R; R 3 , R 3 ' and R 5 , R 5' are ═O or R * , H. 제2항에 있어서, A1이 CHR1, CR1, NR", N 또는 S이고; A2가 CR2또는 CR2R2'이고; A3이 CR3R3'이고; A4가 CR4R4'또는 NR4이고; A5가 CR5R5'이고; D1-D4가 CH인 화합물.The method of claim 2, wherein, A 1 is CHR 1, CR 1, NR " , N or S; A 'is; A 3 is CR 3 R 3' 2 is CR 2 or CR 2 R 2, and; A 4 is CR 4 R 4 ' or NR 4 , A 5 is CR 5 R 5' and D 1 -D 4 is CH. 제2항에 있어서, A1이 CR1이고, A2가 CR2이고, A3이 C=O이고, A4가 NR4이고, A5가 CHR5인 화합물.The compound according to claim 2, wherein A 1 is CR 1 , A 2 is CR 2 , A 3 is C═O, A 4 is NR 4 , and A 5 is CHR 5 . 제2항에 있어서, A1이 NR1이고, A2가 CHCR2이고, A3이 CR3R3'이고, A4가 NR4이고, A5가 C=O인 화합물.A compound according to claim 2, wherein A 1 is NR 1 , A 2 is CHCR 2 , A 3 is CR 3 R 3 ' , A 4 is NR 4 and A 5 is C═O. 제2항에 있어서, A1및 A4가 C=O이고, A2가 NR2이고, A3이 CHR3'이고, A5가 NR5인 화합물.The compound according to claim 2, wherein A 1 and A 4 are C═O, A 2 is NR 2 , A 3 is CHR 3 ' , and A 5 is NR 5 . 제2항에 있어서, A1이 NR1이고, A2가 CHR2이고, A3이 C=O이고, A4가 NR'이고, A5가 CHR5인 화합물.A compound according to claim 2, wherein A 1 is NR 1 , A 2 is CHR 2 , A 3 is C═O, A 4 is NR 'and A 5 is CHR 5 . 제2항에 있어서, 하기 화학식 VIa - VIi의 화합물.3. The compound of claim 2, wherein R &lt; 1 &gt; <화학식 VIa>&Lt; Formula VIa & <화학식 VIb>(VIb) <화학식 VIc><Formula VIc> <화학식 VId><Formula (VId) <화학식 VIe><Formula VIe> <화학식 VIf><Formula VIf> <화학식 VIg><Formula VI> <화학식 VIh>(VI) <화학식 VIi>&Lt; Formula (VIII) 제2항에 있어서, 하기 화학식의 화합물.3. The compound of claim 2, wherein R &lt; 1 &gt; 제11항에 있어서, R1이 H 또는 C1-4알킬이고; R2, R2'가 H, -CH2CO2H이고; R5R5'가 H,H인 화합물.12. The method of claim 11 wherein, R 1 is H or C 1-4 alkyl; R 2 , R 2 ' is H, -CH 2 CO 2 H; R 5 R 5 ' is H, H. 하기 화학식 XXI 또는 XXII의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염.A compound of formula (XXI) or (XXII): or a pharmaceutically acceptable salt thereof. <화학식 XXI>&Lt; Formula (XXI) <화학식 XXII>(XXII) 식 중,Wherein, B는 -(CHRg)a-U-(CHRg)b-V- 또는 페닐 또는B is - (CHR g ) a -U- (CHR g ) b -V- or phenyl or 이고; ego; A는 피브리노겐 수용체 길항제 템플릿이고;A is a fibrinogen receptor antagonist template; U 및 V는 부재하거나, 또는 CO, CRg 2, C(=CRg 2), S(O)k, O, NRg, CRgORg, CRg(ORk)CRg 2, CRg 2CRg(ORk), C(O)CRg 2, CRg 2C(O), CONRiNRiCO, OC(O), C(O)O, C(S)O, OC(S), C(S)NRg, NRgC(S), S(O)2NRg, NRgS(O)2, N=N, NRgNRg, NRgCRg 2, NRgCRg 2, CRg 2O, OCRg 2, C≡C 또는 CRg=CRg이고;U and V is absent, or CO, CR g 2, C ( = CR g 2), S (O) k, O, NR g, CR g OR g, CR g (OR k) CR g 2, CR g 2 CR g (OR k), C (O) CR g 2, CR g 2 C (O), CONR i NR i CO, OC (O), C (O) O, C (S) O, OC (S ), C (S) NR g , NR g C (S), S (O) 2 NR g, NR g S (O) 2, N = N, NR g NR g, NR g CR g 2, NR g CR g 2 , CR g 2 O, OCR g 2 , C≡C or CR g = CR g ; G는 NRe, S 또는 O 이고;G is NR e , S or O; Rg는 H, C1-6알킬, Het-C0-6알킬, C3-7시클로알킬-C0-6알킬 또는 Ar-C0-6알킬이고;R g is H, C 1-6 alkyl, Het-C 0-6 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, -C 0-6 alkyl or Ar-C 0-6 alkyl; Rk는 Rg, -C(O)Rg또는 -C(O)ORf이고;R k is R g , -C (O) R g, or -C (O) OR f ; Ri는 H, C1-6알킬, Het-C0-6알킬, C3-7시클로알킬-C0-6알킬, Ar-C0-6알킬, Het-(CH2)0-6-U'-(CH2)1-6-, C3-7시클로알킬-(CH2)0-6-U'-(CH2)1-6- 또는 Ar-(CH2)0-6-U'-(CH2)1-6- 또는 할로겐, CN, NRg 2, ORg, SRg, CO2Rg및 CO(Rg)2로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환된 C1-6알킬이고;R i is H, C 1-6 alkyl, Het-C 0-6 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, -C 0-6 alkyl, Ar-C 0-6 alkyl, Het- (CH 2) 0-6 - U '- (CH 2) 1-6 -, C 3-7 cycloalkyl, - (CH 2) 0-6 -U' - (CH 2) 1-6 - or Ar- (CH 2) 0-6 -U '- (CH 2) 1-6 - or a halogen, CN, NR g 2, oR g, SR g, CO 2 R g , and CO (R g) 1 to 3 groups selected from a C 1-6 substituted by 2 Alkyl; Rf는 H, C1-6알킬 또는 Ar-C1-6알킬이고;R f is H, C 1-6 alkyl or Ar-C 1-6 alkyl; Re는 H, C1-6알킬, Ar-C1-6알킬, Het-C1-6알킬, C3-7시클로알킬-C1-6알킬, (CH2)qOH 또는 (CH2)kCO2Rg이고;R e is H, C 1-6 alkyl, Ar-C 1-6 alkyl, Het-C 1-6 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, -C 1-6 alkyl, (CH 2) q OH or (CH 2 ) k CO 2 R g, and; U'는 각각 CONRf또는 NRfCO이고;U 'are each CONR f or NR f CO; k는 0, 1 또는 2이고;k is 0, 1 or 2; q는 1 또는 2이고;q is 1 or 2; a는 0, 1 또는 2이고;a is 0, 1 or 2; b는 0, 1 또는 2이고;b is 0, 1 or 2; Rb및 Rc는 각각 H, C1-6알킬, Ar-C0-6알킬, Het-C0-6알킬, 또는 C3-6시클로알킬-C0-6알킬, 할로겐, CF3, ORf, S(O)kRf, CORf, NO2, N(Rf)2, CO(NRf)2, CH2N(Rf)2로부터 선택되거나, 또는 Rb및 Rc는 함께 결합되어, 할로겐, CF3, C1-4알킬, ORf, S(O)kRf, CORf, CO2RfOH, NO2, N(Rf)2, CO(NRf)2, 및 CH2N(Rf)2로부터 선택된 세 개 이하의 치환기에 의해 임의 치환된 5-원 또는 6-원 방향족 또는 비방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리, 또는 메틸렌디옥시를 형성한다.R b and R c are each H, C 1-6 alkyl, Ar-C 0-6 alkyl, Het-C 0-6 alkyl, or C 3-6 cycloalkyl, -C 0-6 alkyl, halogen, CF 3, oR f, S (O) k R f, COR f, NO 2, N (R f) 2, CO (NR f) 2, CH 2 N (R f) selected from the second or, or R b and R c is in combination with a halogen, CF 3, C 1-4 alkyl, OR f, S (O) k R f, COR f, CO 2 R f OH, NO 2, N (R f) 2, CO (NR f) 2, and CH 2 N (R f) optionally a substitutent selected from the following three 2-substituted 5-membered or 6-membered aromatic or non-aromatic carbocyclic or heterocyclic to form a cyclic ring, or methylenedioxy . 제13항에 있어서, 피브리노겐 수용체 길항제 템플릿 A가 하기 화학식 VI의 화합물 및 그의 제약학상 허용가능한 염인 화합물.14. The compound of claim 13, wherein the fibrinogen receptor antagonist template A is a compound of formula VI &lt; EMI ID = 27.1 &gt; <화학식 VI>&Lt; Formula (VI) A1내지 A5는 임의로 O, S 및 N의 군으로부터 선택된 두 개 이하의 헤테로 원자를 함유하는 포화 또는 불포화될 수 있는 가능한 치환 7-원 고리를 형성하며, 상기 S 및 N은 임의로 산화될 수 있고;A 1 through A 5 optionally form a saturated or unsaturated, optionally substituted 7-membered ring containing up to two heteroatoms selected from the group of O, S and N, said S and N being optionally oxidized Have; D1내지 D4는 임의로 두 개 이하의 질소 원자를 함유하는 가능한 치환 6- 원 고리를 형성하고;D 1 to D 4 form an optionally substituted 6-membered ring optionally containing up to two nitrogen atoms; R은 R7, 또는 =O, R11또는 R7중 하나 이상에 의해 임의로 치환된 Q-C1-4알킬, Q-C2-4알케닐, Q-C2-4알키닐의 군으로부터 선택된 1 종 이상의 치환기이고;R is R 7, or = O, R 11 or R 7 by at least one optionally substituted QC 1-4 alkyl, QC 2-4 alkenyl, wherein is one or more substituents selected from the group of QC 2-4 alkynyl ; R*은 H, Q-C1-6알킬, Q-C1-6옥소알킬, Q-C2-6알케닐, Q-C3-4옥소알케닐, Q-C3-4옥소알키닐, Q-C2-4알키닐, C3-6시클로알킬, Ar 또는 Het이고, 이들은 하나 이상의 R11로 임의로 치환되고;R * is H, QC 1-6 alkyl, QC 1-6 alkyl, oxo, QC 2-6 alkenyl, QC 3-4 oxo alkenyl, QC 3-4 alkynyl, oxo, QC 2-4 alkynyl, C 3 6 cycloalkyl, Ar or Het, which are optionally substituted by one or more R &lt; 11 & gt ;; Q 는 H, C3-6시클로알킬, Het 또는 Ar이고;Q is H, C 3-6 cycloalkyl, Het or Ar; R7은 -COR8, -COCR'2R9, -C(S)R8, -S(O)mOR', -S(O)mNR'R", -PO(OR'), -PO(OR')2, -B(OR')2, -NO2및 Tet이고;R 7 is -COR 8 , -COCR ' 2 R 9 , -C (S) R 8 , -S (O) m OR', -S (O) m NR'R " PO (OR ') 2 , -B (OR') 2 , -NO 2 and Tet; R8은 -OR', -NR'R", -NR'SO2R', -NR'OR', -OCR'2C(O)OR', -OCR'2OC(O)-R', -OCR'2C(O)NR'2, CF3또는 AA이고;R 8 is -OR ', -NR'R ", -NR'SO 2 R', -NR'OR ', -OCR' 2 C (O) OR ', -OCR' 2 OC (O) -OCR '2 C (O) NR ' 2, CF 3 or AA, and; R9는 OR', -CN, -S(O)rR', S(O)mNR'2, -C(O)R'C(O)NR'2또는 -CO2R'이고;R 9 is OR ', -CN, -S (O ) r R', S (O) m NR '2, -C (O) R'C (O) NR' 2 or -CO 2 R ', and; R11은 H, 할로, -OR12, -CN, -NR'R12, -NO2, -CF3, CF3S(O)r-, -CO2R', -CONR'2, Q-C0-6알킬-, Q-C1-6옥소알킬-, Q-C2-6알케닐-, Q-C2-6알키닐-, Q-C0-6알킬옥시-, Q-C0-6알킬아미노- 또는 Q-C0-6알킬-S(O)r-이고;R 11 is H, halo, -OR 12, -CN, -NR'R 12 , -NO 2, -CF 3, CF 3 S (O) r-, -CO 2 R ', -CONR' 2, QC 0 -6 alkyl -, QC 1-6 alkyl-oxo-, QC 2-6 alkenyl -, QC 2-6 alkynyl -, QC 0-6 alkyloxy -, QC 0-6 alkylamino-or QC 0-6 alkyl -S (O) r-; R12는 R', -C(O)R', -C(O)NR'2, -C(O)OR15, -S(O)mR' 또는 S(O)mNR'2이고;R 12 is -C (O) R ', -C (O) NR' 2 , -C (O) OR 15 , -S (O) m R 'or S (O) m NR'2; R13은 R', -CF3, -SR' 또는 -OR'이고;R 13 is R ', -CF 3 , -SR' or -OR '; R14는 R', C(O)R', CN, NO2, SO2R' 또는 C(O)OR15이고;R 14 is R ', C (O) R', CN, NO 2 , SO 2 R 'or C (O) OR 15 ; R15는 H, C1-6알킬 또는 Ar-C0-4알킬이고;R 15 is H, C 1-6 alkyl or Ar-C 0-4 alkyl; R'은 H, C1-6알킬, C3-7시클로알킬-C0-4알킬 또는 Ar-C0-4알킬이고;R 'is H, C 1-6 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, -C 0-4 alkyl or Ar-C 0-4 alkyl; R"은 R', -C(O)R' 또는 -C(O)OR15이고;R "is R ', -C (O) R', or -C (O) OR 15 ; R"'은 R" 또는 AA2이고;R "'is R" or AA2; AA1은 아미노기를 통하여 부착되고 카르복시기가 임의로 보호된 아미노산이고, AA2는 카르복실기를 통하여 부착되고 아미노기가 임의로 보호된 아미노산이고;AA1 is an amino acid attached through an amino group and the carboxyl group is optionally protected, AA2 is an amino acid attached through a carboxyl group and the amino group is optionally protected; m 은 1 또는 2이고;m is 1 or 2; n 은 0 내지 3이고;n is from 0 to 3; p 는 0 또는 1이고;p is 0 or 1; t 는 0 내지 2이다.t is from 0 to 2; 제14항에 있어서,15. The method of claim 14, A1이 CR1R1'', CR1, NR1, N, O 또는 S(O)x이고;A 1 is CR 1 R 1 " , CR 1 , NR 1 , N, O or S (O) x ; A2가 CR2R2', CR2, NR2이고;A 2 is CR 2 R 2 ' , CR 2 , NR 2 ; A3이 CR3R3', CR3, NR3, N, O 또는 S(O)x이고;A 3 is CR 3 R 3 ' , CR 3 , NR 3 , N, O or S (O) x ; A4가 CR4R4', CR4, NR4, 또는 N이고;A 4 is CR 4 R 4 ' , CR 4 , NR 4 , or N; A5가 CR5R5', CR5, NR5, N, O 또는 S(O)x이고;A 5 is CR 5 R 5 ' , CR 5 , NR 5 , N, O or S (O) x ; D1-D4가 CH 또는 N이고;D 1 -D 4 is CH or N; R1및 R1'가 R*또는 R이거나, 함께 =O이고;R 1 and R 1 ' are R * or R, or together are = O; R2및 R2'가 R*, R 또는 =O이고;R 2 and R 2 ' are R * , R or = O; R3및 R3'가 R*, R 또는 =O이고;R 3 and R 3 ' are R * , R or = O; R4및 R4'가 R*, R 또는 =O이고;R 4 and R 4 ' are R * , R or = O; R5및 R5'가 R*, R 또는 =O이고;R 5 and R 5 ' are R * , R or = O; x가 0, 1 또는 2인 화합물.wherein x is 0,1 or 2. 제14항에 있어서, A1이 CR1R1', CR1, NR1, N, O 또는 S이고; A2가 CR2R2', NR2또는 CR2이고; A3이 CR3R3'이고; A4가 CR4R4', CR4, NR4또는 N이고; A5가 CR5R5', CR5, NR5, N, O이고; D1및 D4가 CH이고; D2또는 D3가 CH6이고; R2또는 R4가 R이고; R3, R3'및 R5, R5'가 =O 또는 R*, H인 화합물.15. The compound of claim 14, wherein A 1 is CR 1 R 1 ' , CR 1 , NR 1 , N, O, or S; A 2 is CR 2 R 2 ' , NR 2 or CR 2 ; A 3 is CR 3 R 3 ' ; A 4 is CR 4 R 4 ' , CR 4 , NR 4 or N; A 5 is CR 5 R 5 ' , CR 5 , NR 5 , N, O; D 1 and D 4 are CH; D 2 or D 3 is CH 6 ; R 2 or R 4 is R; R 3 , R 3 ' and R 5 , R 5' are ═O or R * , H. 제14항에 있어서, A1이 CHR1, CR1, NR", N 또는 S이고; A2가 CR2또는 CR2R2'이고; A3이 CR3R3'이고; A4가 CR4R4', 또는 NR4이고; A5가 CR5R5'이고; D1-D4가 CH인 화합물.15. The method according to claim 14, wherein, A 1 is CHR 1, CR 1, NR " , N or S; A 'is; A 3 is CR 3 R 3' 2 is CR 2 or CR 2 R 2, and; A 4 is CR 4 R 4 ' , or NR 4 , A 5 is CR 5 R 5', and D 1 -D 4 is CH. 제14항에 있어서, A1이 CR1이고, A2가 CR2이고, A3이 C=O이고, A4가 NR4이고, A5가 CHR5인 화합물.A compound according to claim 14, wherein A 1 is CR 1 , A 2 is CR 2 , A 3 is C═O, A 4 is NR 4 and A 5 is CHR 5 . 제14항에 있어서, A1이 NR1이고, A2가 CHCR2이고, A3이 CR3R3'이고, A4가 NR4이고 A5가 C=O인 화합물.15. The method according to claim 14, wherein, A 1 is a NR 1, A 2 is CHCR 2 and, A 3 is CR 3 R 3 ', and, A is 4 is NR 4 and A 5 is C = O compound. 제14항에 있어서, A1및 A4가 C=O이고, A2가 NR2이고, A3이 CHR3'이고 A5가 NR5인 화합물.15. The method of claim 14, and A 1 and A 4 is C = O, and A 2 is NR 2, A 3 is CHR 3 'and A 5 is NR 5 compounds. 제14항에 있어서, A1이 NR1이고, A2가 CHR2이고, A3이 C=O이고, A4가 NR'이고 A5가 CHR5인 화합물.15. The method of claim 14, and A 1 is NR 1, and A 2 is CHR 2, and A 3 is C = O, A 4 is NR ', and A 5 is CHR 5 in the compound. 제14항에 있어서, 하기 화학식 VIa - VIi의 화합물.15. Compounds of formula VIa-VIi according to claim 14. <화학식 VIa>&Lt; Formula VIa & <화학식 VIb>(VIb) <화학식 VIc><Formula VIc> <화학식 VId><Formula (VId) <화학식 VIe><Formula VIe> <화학식 VIf><Formula VIf> <화학식 VIg><Formula VI> <화학식 VIh>(VI) <화학식 VIi>&Lt; Formula (VIII) 제14항에 있어서, 하기 화학식의 화합물.15. The compound of claim 14, wherein R &lt; 1 &gt; 제23항에 있어서, R1이 H 또는 C1-4알킬이고; R2, R2'가 H, -CH2CO2H이고; R5R5'가 H,H인 화합물.24. The method of claim 23 wherein, R 1 is H or C 1-4 alkyl; R 2 , R 2 ' is H, -CH 2 CO 2 H; R 5 R 5 ' is H, H. 하기 군으로부터 선택되는 화합물:A compound selected from the group: 5-[[[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]-1H-벤즈이미다졸-2-아미노아세트산;5 - [[[(benzimidazol-2-yl) methyl] methylamino] carbonyl] -1H-benzimidazole-2-aminoacetic acid; (±)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]-메틸아미노]카르보닐]-4-(3,3-디메틸부틸)-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산;Methyl] amino] carbonyl] -4- (3,3-dimethylbutyl) - (2-methylbenzyl) 3-oxo-lH-l, 4-benzodiazepin-2-acetic acid; (S)-2,3,4,5-테트라히드로-4-메틸-3-옥소-7-[[[(5-트리플루오로메틸벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산;(S) -2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-7 - [[[(5-trifluoromethylbenzimidazol- ] -1H-l, 4-benzodiazepin-2-acetic acid; (S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(4,7-디메톡시벤즈이미다졸-2-일)메틸]-메틸아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산;(S) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[[(4,7-dimethoxybenzimidazol-2- yl) methyl] - methylamino] carbonyl] -Oxo-lH-l, 4-benzodiazepin-2-acetic acid; (±)-2,,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노]카르보닐]-4-(3,3-디메틸부틸)-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산;(3,3-dimethylbutyl) -3, 3, 4-tetrahydro-7 - [[[(benzimidazol-2-yl) methyl] amino] carbonyl] -4- -Oxo-lH-l, 4-benzodiazepin-2-acetic acid; (S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(4-메틸벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산;(S) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[[(4-methylbenzimidazol-2-yl) methyl] methylamino] carbonyl] -4-methyl- -1,4-benzodiazepin-2-acetic acid; (S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[N-[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]-N-(4-아미노부틸)아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산;(S) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[N - [(benzimidazol-2-yl) methyl] -N- (4-aminobutyl) amino] carbonyl] -4- Methyl-3-oxo-lH-l, 4-benzodiazepin-2-acetic acid; (S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[N-[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]-N-(2-시아노메틸)아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산;(S) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[N - [(benzimidazol-2-yl) methyl] -N- (2- cyanomethyl) amino] carbonyl] -Methyl-3-oxo-lH-l, 4-benzodiazepin-2-acetic acid; (S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노]카르보닐]-3-옥소-4-(4-프탈이미도부틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산;(S) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[[(benzimidazol-2-yl) methyl] amino] carbonyl] -1H-l, 4-benzodiazepin-2-acetic acid; 4-[[[3-(벤즈이미다졸-2-일)프로필]아미노]카르보닐]피페리딘-1-아세트산;4 - [[[3- (benzimidazol-2-yl) propyl] amino] carbonyl] piperidine-1-acetic acid; 4-[[[3-(벤즈이미다졸-2-일)프로필]아미노]카르보닐]페닐아세트산;4 - [[[3- (benzimidazol-2-yl) propyl] amino] carbonyl] phenylacetic acid; (S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(4-아자-5,7-디메틸벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산;(S) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[[(4-aza-5,7-dimethylbenzimidazol-2- yl) methyl] methylamino] carbonyl] -3-oxo-lH-l, 4-benzodiazepin-2-acetic acid; (±)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]-4-[2-(3,4-메틸렌디옥시페닐)에틸]-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산;Methyl] amino] carbonyl] -4- [2- (3,4-methylenedioxy) benzyl] Oxyphenyl) ethyl] -3-oxo-1H-1, 4-benzodiazepin-2-acetic acid; (±)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노]카르보닐]-4-(2-메톡시에틸)-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산;Methyl] amino] carbonyl] -4- (2-methoxyethyl) -3-oxo &lt; RTI ID = 0.0 & -1H-l, 4-benzodiazepin-2-acetic acid; (S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트아미드;(S) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[[(benzimidazol-2-yl) methyl] methylamino] carbonyl] 4-benzodiazepin-2-acetamide; (±)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[[1-[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]벤즈이미다졸-2-일]메틸]아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산;Yl] methyl] amino] carbonyl] -2-methyl-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin- -4-methyl-3-oxo-lH-l, 4-benzodiazepin-2-acetic acid; (S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산;(S) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[[(benzimidazol-2-yl) methyl] methylamino] carbonyl] -3-oxo-1H-1,4-benzodiazepin- 2-acetic acid; (S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[비스[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산;(S) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[bis [(benzimidazol-2-yl) methyl] amino] carbonyl] -4- 4-benzodiazepin-2-acetic acid; (±)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(4-아자벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]-4-(3,3-디메틸부틸)-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산;Methyl] methylamino] carbonyl] -4- (3,3-dimethylbutyl) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[[ ) -3-oxo-lH-l, 4-benzodiazepin-2-acetic acid; (±)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]-3-옥소-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산;Methyl) amino] carbonyl] -3-oxo-4- (2,2,2 &lt; RTI ID = 0.0 & -Trifluoroethyl) -lH-l, 4-benzodiazepin-2-acetic acid; (±)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[2-(벤즈이미다졸-2-일)아세틸]아미노]-5-옥소-4-(2-페닐에틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산;(2-phenylethyl) -lH-indol-2-yl) acetyl] amino] -5-oxo-4- 1,4-benzodiazepin-2-acetic acid; (±)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노]카르보닐]-3-옥소-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산;Methyl] amino] carbonyl] -3-oxo-4- (2,2,2-trifluoroethyl) Trifluoroethyl) -1H-1,4-benzodiazepin-2-acetic acid; (S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(5,6-디플루오로벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산;(S) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[[(5,6-difluorobenzimidazol-2-yl) methyl] methylamino] carbonyl] -Oxo-lH-l, 4-benzodiazepin-2-acetic acid; (±)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[비스[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노]카르보닐]-3-옥소-4-(2-페닐에틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산;(2-phenylethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[bis [(benzimidazol-2-yl) methyl] amino] carbonyl] -1H-l, 4-benzodiazepin-2-acetic acid; (S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(4-아자-5-메틸벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산;(S) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[[(4-aza-5-methylbenzimidazol-2- yl) methyl] amino] carbonyl] Oxo-lH-l, 4-benzodiazepin-2-acetic acid; (S)-2,3,4,5-테트라히드로-4-메틸-7-[[[(4-니트로벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산;(S) -2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-7- [[[(4-nitrobenzimidazol-2-yl) methyl] methylamino] carbonyl] -1,4-benzodiazepin-2-acetic acid; (±)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(4-아자-5-메틸벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노]카르보닐]-3-옥소-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산;Methyl] amino] carbonyl] -3-oxo-4- (2-methylbenzyl) (2,2,2-trifluoroethyl) -1H-1,4-benzodiazepin-2-acetic acid; (±)-4-[4-[[[(1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]페닐]-3-페닐부탄산;() -4- [4 - [[[(1H-benzimidazol-2-yl) methyl] methylamino] carbonyl] phenyl] -3-phenylbutanoic acid; (±)-3-[[[4-(4-아자벤즈이미다졸-2-일)부탄오일]글리실]아미노]-4-펜티노산;(±) -3 - [[[4- (4-azabenzimidazol-2-yl) butanoyl] glycyl] amino] -4-pentenoic acid; (S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[[1-(2-히드록시에틸)벤즈이미다졸-2-일]메틸]아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산;(S) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[[[1- (2-hydroxyethyl) benzimidazol-2- yl] methyl] amino] carbonyl] 3-oxo-lH-l, 4-benzodiazepin-2-acetic acid; (±)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(4-아자-5-메틸벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노]카르보닐]-4-(2-메톡시에틸)-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산;Methyl] amino] carbonyl] -4- (2-methoxybenzyl) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[[ Ethoxyethyl) -3-oxo-lH-l, 4-benzodiazepin-2-acetic acid; (S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(4-아미노벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산;(S) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[[(4-aminobenzimidazol-2-yl) methyl] methylamino] carbonyl] -4-methyl- -1,4-benzodiazepin-2-acetic acid; 에틸 (S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트;Methyl (3-methyl-3-oxo-1H-1 , 4-benzodiazepine-2-acetate; (S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산, [(2,2-디메틸-2-메톡시아세틸)옥시]메틸 에스테르;(S) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[[(benzimidazol-2-yl) methyl] methylamino] carbonyl] 4-benzodiazepin-2-acetic acid, [(2,2-dimethyl-2-methoxyacetyl) oxy] methyl ester; 2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(1R)-(벤즈이미다졸-2-일)에틸]메틸아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-(2S)-아세트산;Ethyl] methylamino] carbonyl] -4-methyl-3-oxo-1 H-1, 2-benzothiazol- 4-Benzodiazepine- (2S) -acetic acid; (±)-N-[2-(아미노메틸)-4-[[[(4-아자-5-메틸벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]페닐]아스파르트산;(±) -N- [2- (aminomethyl) -4 - [[[(4-aza-5-methylbenzimidazol-2-yl) methyl] methylamino] carbonyl] phenyl] aspartic acid; (±)-2,3,4,5-테트라히드로-4-메틸-3-옥소-7-[[[(페난트르이미다졸-2-일)메틸]아미노]카르보닐]-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산;(Methyl) amino] carbonyl] -1H-1, 2-dihydroxy- 4-benzodiazepin-2-acetic acid; (±)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[3-(벤즈이미다졸-2-일)페닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산;Yl) phenyl] -4-methyl-3-oxo-1H-1,4-benzodiazepin-2- Acetic acid; (±)-4-[4-[[[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]페닐]-3-(디메틸아미노카르보닐)부탄산;() -4- [4 - [[[(Benzimidazol-2-yl) methyl] methylamino] carbonyl] phenyl] -3- (dimethylaminocarbonyl) butanoic acid; (S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노]카르보닐]-3--옥소-4-[2-(피리드-3-일)에틸]-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트;(S) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[[(benzimidazol-2-yl) methyl] amino] carbonyl] -3-oxo-4- [2- Yl) ethyl] -1H-1,4-benzodiazepine-2-acetate; (S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(4-아자-5-메틸벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산;(S) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[[(4-aza-5-methylbenzimidazol-2-yl) methyl] methylamino] carbonyl] -1,4-benzodiazepin-2-acetic acid; (±)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[N-[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]-N-[[4-(2-카르복시벤조일)아미노]부틸]아미노]카르보닐]-3-옥소-4-(2-페닐에틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산;(2-hydroxybenzoyl) amino] &lt; RTI ID = 0.0 &gt; butyl] Amino] carbonyl] -3-oxo-4- (2-phenylethyl) -1H-1,4-benzodiazepin-2-acetic acid; (±)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[N-[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]-N-[[4-(4-아지도-2-히드록시벤조일)아미노]부틸]아미노]카르보닐]-3-옥소-4-(2-페닐에틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산;(-) - 2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[N - [(benzimidazol- Benzoyl) amino] butyl] amino] carbonyl] -3-oxo-4- (2-phenylethyl) -1H-1,4-benzodiazepin-2-acetic acid; 에틸(S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(4-아자-5-메틸벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세테이트;(S) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[[(4-aza-5-methylbenzimidazol-2- yl) methyl] amino] carbonyl] -Oxo-lH-l, 4-benzodiazepine-2-acetate; 2,3,4,5-테트라히드로-7-[[N-[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]-N-[[[(+)-비오틴오일]아미노]부틸]아미노]카르보닐]-3-옥소-4-(2-페닐에틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-(2RS)-아세트산;Methyl] -N - [[[(+) - biotin oil] amino] butyl] amino] carbonyl ] -3-oxo-4- (2-phenylethyl) -1H-1,4-benzodiazepine- (2RS) -acetic acid; 2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(1S)-(벤즈이미다졸-2-일)에틸]메틸아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-(2S)-아세트산;Ethyl] methylamino] carbonyl] -4-methyl-3-oxo-1 H-1, 2-benzothiazol- 4-Benzodiazepine- (2S) -acetic acid; (S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(이미다졸(1,2a)피리드-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2S-아세트산;Yl) methyl] methylamino] carbonyl] -4-methyl-3- (4-methoxyphenyl) Oxo-lH-l, 4-benzodiazepine-2S-acetic acid; (S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노]카르보닐]-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-(2S)-아세트산;(S) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[[(benzimidazol-2-yl) methyl] amino] carbonyl] -3-oxo-1H-1,4-benzodiazepine- 2S) -acetic acid; (±)-5-[[2,34,5-테트라히드로-7-[[[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노]카르보닐]-3-옥소-4-(2-페닐에틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-일]메틸]테트라졸;(3-oxo-4- (2-phenylethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin- ) -1H-1,4-benzodiazepin-2-yl] methyl] tetrazole; (S)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(4-아자-5-메틸벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노]카르보닐]-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산;(S) -2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[[(4-aza-5-methylbenzimidazol-2-yl) methyl] amino] carbonyl] 1,4-benzodiazepin-2-acetic acid; (±)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[3-(벤즈이미다졸-2-일)프로필]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산;Methyl-3-oxo-1H-1, 4-benzodiazepin-2-yl) propyl] Acetic acid; (±)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[N-[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]-N-(4-아미노부틸)아미노]카르보닐]-3-옥소-4-(2-페닐에틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산;(4-aminobutyl) amino] carbonyl] -3- (4-fluorobenzyl) Oxo-4- (2-phenylethyl) -1H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid; (±)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-(N-히드록시)아세트아미드;(Methyl) amino] carbonyl] -4-methyl-3-oxo-1H-1,4-benzodiazepine -Benzodiazepin-2- (N-hydroxy) acetamide; 에틸 (±)-3-[[[2-(벤즈이미다졸-2-일)에틸]아미노]숙신오일]아미노-4-펜티노에이트;Ethyl (±) -3 - [[[2- (benzimidazol-2-yl) ethyl] amino] succinol] amino-4-pentenoate; (±)-3-[[[2-(벤즈이미다졸-2-일)에틸]아미노]숙신오일]아미노-4-펜티노산;() -3 - [[[2- (Benzimidazol-2-yl) ethyl] amino] succinol] amino-4-pentenoic acid; (±)-2,3,4,5-테트라히드로-7-[[N-[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]-N-[[4-(4-아지도-3-요오도-2-히드록시벤조일)아미노]부틸]아미노]카르보닐]-3-옥소-4-(2-페닐에틸)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산;(-) - 2,3,4,5-tetrahydro-7 - [[N - [(benzimidazol- -2-hydroxybenzoyl) amino] butyl] amino] carbonyl] -3-oxo-4- (2-phenylethyl) -1H-1,4-benzodiazepin-2-acetic acid; 2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(1S)-(벤즈이미다졸-2-일)에틸]아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-(2S)-아세트산;Ethyl] amino] carbonyl] -4-methyl-3-oxo-1H-1,4-benzodiazepine - benzodiazepine- (2S) -acetic acid; 2,3,4,5-테트라히드로-7-[[[(1R)-(벤즈이미다졸-2-일)에틸]아미노]카르보닐]-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-(2S)-아세트산;Ethyl] amino] carbonyl] -4-methyl-3-oxo-1H-1,4-benzoimidazo [ - benzodiazepine- (2S) -acetic acid; (±)-7-[[[(4,5-디메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]-2,3,4,5-테트라히드로-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산;Methyl] methylamino] carbonyl] -2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3 (1H) -imidazo [ -Oxo-lH-l, 4-benzodiazepin-2-acetic acid; 또는 그의 제약학상 허용가능한 염.Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 하기 군으로부터 선택되는 화합물:A compound selected from the group: 3-[[3-[2-(벤즈이미다졸-2-일)에틸]이소옥사졸린-5(R,S)-일]아세틸]아미노-3(R,S)-메틸프로판산;3 - [[3- [2- (benzimidazol-2-yl) ethyl] isooxazolin-5 (R, S) -yl] acetyl] amino-3 (R, S) -methylpropanoic acid; 3-{3,4-디히드로-8-[[[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]-1-메틸-2,5-디옥소-1H-1,4-벤조디아제핀}-4-프로판산;Methyl] amino] carbonyl] -1-methyl-2,5-dioxo-1H-1,4-benzodiazepin- Benzodiazepine} -4-propanoic acid; 3-{4H-이미다졸[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-5(6H)-1-메틸-6-옥소-9-[[[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸아미노]카르보닐]}-4-프로판산;3- {4H-imidazo [1,2-a] [1,4] benzodiazepine-5 (6H) Methylamino] carbonyl]} - 4-propanoic acid; 4-[4-[2-(1H-벤즈이미다졸-2-일)에틸]-1-피페라지닐]-1-피페리딘아세트산;4- [4- [2- (1H-benzimidazol-2-yl) ethyl] -1-piperazinyl] -1-piperidine acetic acid; 1-히드록시-4-[4-[3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)프로필]-1-피페라지닐]-시클로헥산아세트산;1-hydroxy-4- [4- [3- (1H-benzimidazol-2-yl) propyl] -1-piperazinyl] -cyclohexanoic acid; N-[3-[1-[[2-(2-벤즈이미다졸릴)에틸]카르보닐]피페리디닐]카르보닐]-β-알라닌;N- [3- [1 - [[2- (2-benzimidazolyl) ethyl] carbonyl] piperidinyl] carbonyl] - [beta] -alanine; 2-[(벤즈이미다졸-2-일)메틸]-5-[2-(카르복시-에틸)아미노]카르보닐]-2,3-디히드로-3-옥소-1-이소인돌;2 - [(benzimidazol-2-yl) methyl] -5- [2- (carboxy-ethyl) amino] carbonyl] -2,3-dihydro-3-oxo-1-isoindole; [3(R)-[2-(벤즈이미다졸-2-일)에틸]-2-옥소피페리디닐]아세틸-3(R)-메틸-β-알라닌;[3 (R) - [2- (Benzimidazol-2-yl) ethyl] -2-oxopiperidinyl] acetyl-3 (R) -methyl- [beta] -alanine; 4-[[[[2-(벤즈이미다졸릴)메틸]카르보닐]메틸아미노]아세틸]페녹시아세트산;4 - [[[[2- (benzimidazolyl) methyl] carbonyl] methylamino] acetyl] phenoxyacetic acid; 4-[[[[2-(벤즈이미다졸릴)메틸]카르보닐]메틸아미노]아세틸]-1,2-페닐렌디옥시디아세트산;4 - [[[[2- (benzimidazolyl) methyl] carbonyl] methylamino] acetyl] - 1, 2-phenylenedioxydiacetic acid; N-[3-[[[(2-벤즈이미다졸릴)메틸]카르보닐]아미노]벤조일]-β-알라닌;N- [3 - [[[(2-benzimidazolyl) methyl] carbonyl] amino] benzoyl] -? - alanine; [[1-[N-[[(2-벤즈이미다졸릴)메틸]카르보닐]티로실]-4-피페리디닐]옥시]아세트산;[[1- [N - [[(2-benzimidazolyl) methyl] carbonyl] thyloyl] -4-piperidinyl] oxy] acetic acid; (S)-4-[[[(2-벤즈이미다졸릴)메틸]카르보닐]글리실]-3-메톡시카르보닐메틸-2-옥소피페라진-1-아세트산;(S) -4 - [[[(2-benzimidazolyl) methyl] carbonyl] glycyl] -3-methoxycarbonylmethyl-2-oxopiperazine-1-acetic acid; (3S,5S)-5-[[4-[(2-벤즈이미다졸릴)메틸]페닐]옥시메틸]-3-카르복시메틸-2-피롤리디논;(3S, 5S) -5 - [[4 - [(2-Benzimidazolyl) methyl] phenyl] oxymethyl] -3-carboxymethyl-2-pyrrolidinone; 1-[(2-벤즈이미다졸릴)메틸]-3-[4-(2-카르복시에틸)페닐]-4-메톡시-3-피롤린-2-온;1 - [(2-benzimidazolyl) methyl] -3- [4- (2-carboxyethyl) phenyl] -4-methoxy-3-pyrrolin-2-one; 2-[6-(벤즈이미다졸-2-일)메틸아미노카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐]아세트산;2- [6- (benzimidazol-2-yl) methylaminocarbonyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl] acetic acid; 2-[6-(벤즈이미다졸-2-일)메틸아미노카르보닐)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐]아세트산;2- [6- (Benzimidazol-2-yl) methylaminocarbonyl) -1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl] acetic acid; 2-[6-((벤즈이미다졸-2-일)메틸카르보닐아미노)테트랄린]아세트산;2- [6 - ((Benzimidazol-2-yl) methylcarbonylamino) tetralin] acetic acid; 2-[6-((벤즈이미다졸-2-일)메틸아미노카르보닐)테트랄린]아세트산;2- [6 - ((Benzimidazol-2-yl) methylaminocarbonyl) tetralin] acetic acid; 2-[5-((벤즈이미다졸-2-일)메틸카르보닐아미노)-벤조푸란]-프로피온산;2- [5 - ((Benzimidazol-2-yl) methylcarbonylamino) -benzofuran] -propionic acid; 2-[5-((벤즈이미다졸-2-일)메틸카르보닐아미노)-2,3-디히드로-벤조푸란]-프로피온산;2- [5 - ((Benzimidazol-2-yl) methylcarbonylamino) -2,3-dihydro-benzofuran] -propionic acid; 2-[5-(6-아미노피리디닐-2-메틸아미노카르보닐)벤조푸란]-프로피온산;2- [5- (6-aminopyridinyl-2-methylaminocarbonyl) benzofuran] -propionic acid; 2-[5-((벤즈이미다졸-2-일)메틸아미노카르보닐)-2,3-디히드로-벤조푸란]-프로피온산; 또는2- [5 - ((Benzimidazol-2-yl) methylaminocarbonyl) -2,3-dihydro-benzofuran] -propionic acid; or 1-[(1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]-3-{4[(2-에톡시카르보닐)에틸)]페닐}-3-옥소-이미다졸린1 - [(1 H-benzimidazol-2-yl) methyl] -3- {4 - [(2- ethoxycarbonyl) ethyl]] phenyl} -3-oxo-imidazoline 또는 그의 제약학상 허용가능한 염.Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 제약학상 허용가능한 담체 및 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물.26. A pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier and a compound according to any one of claims 1 to 26. 제1항에서 정의된 화학식 I 또는 II 또는 III 또는 IV 또는 V에 따른 화합물 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 포유류에서 비트로넥틴 수용체를 억제하는 방법.A method of inhibiting a bitonectin receptor in a mammal comprising administering an effective amount of a compound according to formula I or II or III or IV or V defined in claim 1. 제28항에 있어서, 화합물이 피브리노겐 수용체에서의 Ki보다 10배 큰 비트로넥틴 수용체에서의 Ki로 비트로넥틴 수용체를 억제하는 것인 방법.29. The method of claim 28, wherein the compound inhibits the vitronectin receptor to a Ki in a bitronectin receptor that is ten times greater than Ki at the fibrinogen receptor. 제28항에 있어서, 화합물이 피브리노겐 수용체에서의 Ki보다 30배 큰 비트로넥틴 수용체에서의 Ki로 비트로넥틴 수용체를 억제하는 것인 방법.29. The method of claim 28, wherein the compound inhibits the vitronectin receptor to a Ki in a bitronectin receptor that is 30 times greater than Ki at the fibrinogen receptor. 제28항에 있어서, 화합물이 피브리노겐 수용체에서의 Ki보다 100배 큰 비트로넥틴 수용체에서의 Ki로 비트로넥틴 수용체를 억제하는 것인 방법.29. The method of claim 28, wherein the compound inhibits the vitronectin receptor to a Ki in a neurotransmitter that is 100 times greater than Ki at the fibrinogen receptor. 제28항에 있어서, 골 재흡수가 하나의 요인인 질병의 치료 방법.29. The method of claim 28, wherein bone resorption is a factor. 제28항에 있어서, 골다공증, 염증, 협착증 또는 동맥경화증의 치료 방법.29. The method of claim 28, wherein the osteoporosis, inflammation, stenosis or atherosclerosis is treated. 제13항에서 정의된 화학식 XXI 또는 XXII에 따른 화합물 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 포유류에서 비트로넥틴 수용체를 억제하는 방법.A method of inhibiting a bitonectin receptor in a mammal, comprising administering an effective amount of a compound according to formula (XXI) or (XXII) as defined in claim 13. 제34항에 있어서, 화합물이 피브리노겐 수용체에서의 Ki보다 10배 큰 비트로넥틴 수용체에서의 Ki로 비트로넥틴 수용체를 억제하는 것인 방법.35. The method of claim 34, wherein the compound inhibits the vitronectin receptor to a Ki in a neurotransmitter that is ten times greater than Ki at the fibrinogen receptor. 제34항에 있어서, 화합물이 피브리노겐 수용체에서의 Ki보다 30배 큰 비트로넥틴 수용체에서의 Ki로 비트로넥틴 수용체를 억제하는 것인 방법.35. The method of claim 34, wherein the compound inhibits the vitronectin receptor to Ki in a bitronectin receptor that is 30 times greater than Ki in the fibrinogen receptor. 제34항에 있어서, 화합물이 피브리노겐 수용체에서의 Ki보다 100배 큰 비트로넥틴 수용체에서의 Ki로 비트로넥틴 수용체를 억제하는 것인 방법.35. The method of claim 34, wherein the compound inhibits the vitronectin receptor with a Ki in a neurotransmitter that is 100 times greater than Ki at the fibrinogen receptor. 제34항에 있어서, 골 재흡수가 하나의 요인인 질병의 치료 방법.35. The method of claim 34, wherein bone resorption is a factor. 제34항에 있어서, 골다공증, 염증, 협착증 또는 동맥경화증의 치료 방법.35. The method of claim 34, wherein the method is for the treatment of osteoporosis, inflammation, stenosis or arteriosclerosis. 제25항에 따른 화합물 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 포유류에서 비트로넥틴 수용체를 억제하는 방법.26. A method of inhibiting a bitronectin receptor in a mammal comprising administering an effective amount of a compound according to claim 25. 제40항에 있어서, 화합물이 피브리노겐 수용체에서의 Ki보다 10배 큰 비트로넥틴 수용체에서의 Ki로 비트로넥틴 수용체를 억제하는 것인 방법.41. The method of claim 40, wherein the compound inhibits the vitronectin receptor to a Ki in a neurotransmitter that is ten times greater than Ki at the fibrinogen receptor. 제40항에 있어서, 화합물이 피브리노겐 수용체에서의 Ki보다 30배 큰 비트로넥틴 수용체에서의 Ki로 비트로넥틴 수용체를 억제하는 것인 방법.41. The method of claim 40, wherein the compound inhibits the vitronectin receptor to a Ki in a bitronectin receptor that is 30 times greater than Ki in a fibrinogen receptor. 제40항에 있어서, 화합물이 피브리노겐 수용체에서의 Ki보다 100배 큰 비트로넥틴 수용체에서의 Ki로 비트로넥틴 수용체를 억제하는 것인 방법.41. The method of claim 40, wherein the compound inhibits the vitronectin receptor to Ki in a neurotransmitter that is 100 times greater than Ki at the fibrinogen receptor. 제40항에 있어서, 골 재흡수가 하나의 요인인 질병의 치료 방법.41. The method of claim 40, wherein bone resorption is a factor. 제40항에 있어서, 골다공증, 염증, 협착증 또는 동맥경화증의 치료 방법.41. The method of claim 40, wherein the method is for the treatment of osteoporosis, inflammation, stenosis or arteriosclerosis. 약제 제조에 사용되는 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.26. Use of a compound according to any one of claims 1 to 26 for the manufacture of a medicament. 약제를 필요로 하는 포유류에서의 비트로넥틴 억제를 위한 약제 제조에 사용되는 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.26. The use of a compound according to any one of claims 1 to 26 for the manufacture of a medicament for inhibiting vitronectin in a mammal in need thereof. 골 재흡수가 하나의 요인인 질병의 치료를 위한 약제 제조에 사용되는 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.26. The use of a compound according to any one of claims 1 to 26 for the manufacture of a medicament for the treatment of a disease in which bone resorption is a factor. 골다공증, 염증, 협착증 또는 동맥경화증 치료를 위한 약제 제조에 사용되는 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.26. The use of a compound according to any one of claims 1 to 26 for the manufacture of a medicament for the treatment of osteoporosis, inflammation, stenosis or atherosclerosis. (i) 하기 화학식 I의 화합물에 있어서는, 하기 화학식 Ia의 화합물을 하기 화학식 Ib의 화합물과 반응시키고, 그 후에 임의의 보호기를 제거하고, 임의로 제약학상 허용가능한 염을 형성하는 단계; 또는(i) for a compound of formula (I) wherein R &lt; 1 &gt; and R &lt; 2 &gt; are as defined hereinbefore, with a compound of formula (Ib) or L"-AL "-A (식 중,(Wherein, Rb,Rc, Rf및 A는 임의의 반응성 작용기가 보호된 상태로 화학식 I에서 정의된 바와 같고;R b , R c , R f and A are as defined in formula I with any reactive functional group protected; L' 및 L"는 W 부분에서 아미드 결합을 형성하도록 반응하는 기이거나, 또는 L'는 -SnBu3에 의해 치환된 페닐이고, L"은 할로이다.)L '"and L and may be a group that reacts to form an amide bond in the W part, or L' is phenyl substituted by -SnBu 3, L" is halo). (ii) 하기 화학식 II의 화합물에 있어서는, 하기 화학식 IIa의 화합물을 하기 화학식 Ib의 화합물과 반응시키고, 그 후에 임의의 보호기를 제거하고, 임의로 제약학상 허용가능한 염을 형성하는 단계; 또는(ii) for a compound of formula (II): reacting a compound of formula (IIa): &lt; EMI ID = 31.1 &gt; with a compound of formula (Ib), followed by removal of any protecting group and optionally forming a pharmaceutically acceptable salt; or <화학식 IIa><Formula IIa> <화학식 Ib>(Ib) L"-AL "-A (식 중,(Wherein, Rb,Rc, G 및 A는 임의의 반응성 작용기가 보호된 상태로 화학식 I에서 정의된 바와 같고;Rb, Rc, G And A is as defined in formula I with any reactive functional group protected; L' 및 L"는 W 부분에서 아미드 결합을 형성하도록 반응하는 기이거나, 또는 L'는 -SnBu3에 의해 치환된 페닐이고, L"은 할로이다.)L '"and L and may be a group that reacts to form an amide bond in the W part, or L' is phenyl substituted by -SnBu 3, L" is halo). (iii) 하기 화학식 III의 화합물에 있어서는, 하기 화학식 IIIa의 화합물을 하기 화학식 Ib의 화합물과 반응시키고, 그 후에 임의의 보호기를 제거하고, 임의로 제약학상 허용가능한 염을 형성하는 단계; 또는(iii) for a compound of formula (III): reacting a compound of formula (IIIa): &lt; EMI ID = 31.1 &gt; with a compound of formula (Ib), followed by removal of any protecting group and optionally forming a pharmaceutically acceptable salt; or <화학식 Ib>(Ib) L"-AL "-A (식 중,(Wherein, Rb,Rc, Re및 A는 임의의 반응성 작용기가 보호된 상태로 화학식 I에서 정의된 바와 같고;R b , R c , R e and A are as defined in formula I with any reactive functional group protected; L' 및 L"는 W 부분에서 아미드 결합을 형성하도록 반응하는 기이거나, 또는 L'는 -SnBu3에 의해 치환된 페닐이고 L"은 할로이다)L 'and L "may be a group that reacts to form an amide bond in the W part, or L' is phenyl substituted by -SnBu 3 L" is halo) (iv) 하기 화학식 IV의 화합물에 있어서는, 하기 화학식 IVa의 화합물을 하기 화학식 Ib의 화합물과 반응시키고, 그 후에 임의의 보호기를 제거하고, 임의로 제약학상 허용가능한 염을 형성하는 단계; 또는(iv) for a compound of formula (IV): wherein R 1 and R 2 are as defined above, with a compound of formula (Ib): wherein R 1 and R 2 are as hereinbefore defined; or <화학식 Ib>(Ib) L"-AL "-A (식 중,(Wherein, Rg,Re, 및 A는 임의의 반응성 작용기가 보호된 상태로 화학식 I에서 정의된 바와 같고;R g , R e , and A are as defined in formula I with any reactive functional group protected; L' 및 L"는 W 부분에서 아미드 결합을 형성하도록 반응하는 기이거나, 또는 L'는 -SnBu3에 의해 치환된 페닐이고, L"은 할로이다.)L '"and L and may be a group that reacts to form an amide bond in the W part, or L' is phenyl substituted by -SnBu 3, L" is halo). (v) 하기 화학식 V의 화합물에 있어서는, 하기 화학식 Va의 화합물을 하기 화학식 Ib의 화합물과 반응시키고, 그 후에 임의의 보호기를 제거하고, 임의로 제약학상 허용가능한 염을 형성하는 단계(v) for a compound of formula (V): reacting a compound of formula (Va) wherein R &lt; 1 &gt; <화학식 Ib>(Ib) L"-AL "-A (식 중,(Wherein, Rg,Re, 및 A는 임의의 반응성 작용기가 보호된 상태로 화학식 I에서 정의된 바와 같고;R g , R e , and A are as defined in formula I with any reactive functional group protected; L' 및 L"는 W부분에서 아미드 결합을 형성하도록 반응하는 기이거나, 또는 L'는 -SnBu3에 의해 치환된 페닐이고, L"은 할로이다.)L '"and L and may be a group that reacts to form an amide bond in the W part, or L' is phenyl substituted by -SnBu 3, L" is halo). 를 포함하는, 하기 화학식 I 또는 II 또는 III 또는 IV 또는 V의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염의 제조 방법.Lt; RTI ID = 0.0 &gt; III &lt; / RTI &gt; or IV or V, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. <화학식 I>(I) <화학식 II>&Lt; <화학식 III>(III) <화학식 IV>(IV) <화학식 V>(V) 식 중,Wherein, W는 -(CHRg)b-V'- 또는 페닐이고;W is - (CHR g ) b -V'- or phenyl; A는 피브리노겐 수용체 길항제 템플릿이고;A is a fibrinogen receptor antagonist template; V'는 CONR21또는 NR21CO이고;V 'is CONR 21 or NR 21 CO; G는 NRe, S 또는 O 이고;G is NR e , S or O; Rg는 H, C1-6알킬, Het-C0-6알킬, C3-7시클로알킬-C0-6알킬 또는 Ar-C0-6알킬이고;R g is H, C 1-6 alkyl, Het-C 0-6 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, -C 0-6 alkyl or Ar-C 0-6 alkyl; R21은 Het-(CH2)0-6-U'-(CH2)1-6-, C3-7시클로알킬-(CH2)0-6-U'-(CH2)1-6- 또는 Ar-(CH2)0-6-U'-(CH2)1-6-이고;R 21 is Het- (CH 2) 0-6 -U ' - (CH 2) 1-6 -, C 3-7 cycloalkyl, - (CH 2) 0-6 -U' - (CH 2) 1-6 - or Ar- (CH 2 ) 0-6- U '- (CH 2 ) 1-6 -; U'는 CONRf또는 NRfCO이고;U 'is CONR f or NR f CO; Rf는 H, C1-6알킬 또는 Ar-C1-6알킬이고;R f is H, C 1-6 alkyl or Ar-C 1-6 alkyl; Re는 H, C1-6알킬, Ar-C1-6알킬, Het-C1-6알킬, C3-7시클로알킬-C1-6알킬, (CH2)qOH 또는 (CH2)kCO2Rg이고;R e is H, C 1-6 alkyl, Ar-C 1-6 alkyl, Het-C 1-6 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, -C 1-6 alkyl, (CH 2) q OH or (CH 2 ) k CO 2 R g, and; k 는 0, 1 또는 2이고;k is 0, 1 or 2; q 는 1 또는 2이고;q is 1 or 2; b 는 0, 1 또는 2이고;b is 0, 1 or 2; Rb및 Rc는 각각 H, C1-6알킬, Ar-C0-6알킬, Het-C0-6알킬, 또는 C3-6시클로알킬-C0-6알킬, 할로겐, CF3, ORf, S(O)kRf, CORf, NO2, N(Rf)2, CO(NRf)2, CH2N(Rf)2로부터 선택되거나, 또는 Rb및 Rc는 함께 결합되어, 할로겐, CF3, C1-4알킬, ORf, S(O)kRf, CORf, CO2RfOH, NO2, N(Rf)2, CO(NRf)2, 및 CH2N(Rf)2로부터 선택된 세 개 이하의 치환기에 의해 임의 치환된 5-원 또는 6-원 방향족 또는 비방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리, 또는 메틸렌디옥시를 형성한다.R b and R c are each H, C 1-6 alkyl, Ar-C 0-6 alkyl, Het-C 0-6 alkyl, or C 3-6 cycloalkyl, -C 0-6 alkyl, halogen, CF 3, oR f, S (O) k R f, COR f, NO 2, N (R f) 2, CO (NR f) 2, CH 2 N (R f) selected from the second or, or R b and R c is in combination with a halogen, CF 3, C 1-4 alkyl, OR f, S (O) k R f, COR f, CO 2 R f OH, NO 2, N (R f) 2, CO (NR f) 2, and CH 2 N (R f) optionally a substitutent selected from the following three 2-substituted 5-membered or 6-membered aromatic or non-aromatic carbocyclic or heterocyclic to form a cyclic ring, or methylenedioxy . 하기 화학식 XXV의 화합물을 하기 화학식 XXVI의 화합물과 반응시키고, 그 후에 임의의 보호기를 제거하고, 임의로 제약학상 허용가능한 염을 형성하는 단계를 포함하는 하기 화학식 XXI의 화합물의 제조 방법.Comprising the step of reacting a compound of formula (XXV): &lt; EMI ID = 31.1 &gt; with a compound of formula (XXVI), followed by removal of any protecting group and optionally forming a pharmaceutically acceptable salt. L4-AL 4 -A 식 중,Wherein, A는 임의의 반응성 작용기가 보호된 상태로 제13항에서 정의된 바와 같고;A is as defined in claim 13 with any reactive functional group protected; L3및 L4는 B 부분에서 공유 결합을 형성하도록 반응하는 기이다.L 3 and L 4 are groups which react to form a covalent bond at the B moiety. <화학식 XXI>&Lt; Formula (XXI) 식 중,Wherein, A 및 B는 제13항에서 정의된 바와 같다.A and B are as defined in claim 13. 하기 화학식 XXVII의 화합물을 하기 화학식 XXVIII의 화합물과 반응시키고, 그 후에 임의의 보호기를 제거하고, 임의로 제약학상 허용가능한 염을 형성하는 단계를 포함하는 하기 화학식 XXII의 화합물의 제조 방법.Comprising the step of reacting a compound of formula (XXVII): &lt; EMI ID = 31.1 &gt; with a compound of formula (XXVIII), followed by removal of any protecting group and optionally forming a pharmaceutically acceptable salt. L6-AL 6 -A 식 중,Wherein, A 및 G는 임의의 반응성 작용기가 보호된 상태로 상기 정의된 바와 같고;A and G are as defined above with the proviso that any reactive functional group is protected; L5및 L6은 B 부분에서 공유 결합을 형성하도록 반응하는 기이다.L 5 and L 6 are groups that react to form a covalent bond at the B moiety. <화학식 XXII>(XXII) 식 중,Wherein, A, B 및 G는 제13항에서 정의된 바와 같다.A, B and G are as defined in claim 13.
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