KR19990076688A - 생물학적으로 활성인 벤조티아졸론 에탄아민 - Google Patents

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니콜라스 피터 비가르트 (니크 비가르트), 콜린 레드롭
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물 및 제약학적으로 허용 가능한 그의 염, 그의 제조 방법 및 사용 방법을 제공하는 것이다.
<화학식 I>
(상기 식 중,
X는 알킬 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 나프틸이고,
p, q 및 r은 독립적으로 2 또는 3임)

Description

생물학적으로 활성인 벤조티아졸론 에탄아민
벤조티아졸론 유도체는 공지되어 있다. 예를 들어, 국제 특허 출원 공개 제WO92/08708호 및 제WO93/23385호에는 생물학적으로 활성인 아민, 이들 중 β2-아드레노수용체 작용제 및 도파민 DA2-수용체 작용제이며 가역적 기도 폐쇄 질환의 치료에 사용되는 생물학적으로 활성인 아미노에틸 벤조티아졸론 유도체가 개시되어 있다.
제WO93/24473호에는 하기 화학식의 7-(2-아미노에틸)-벤조티아졸론 화합물이 개시되어 있다.
(상기식 중,
X 및 Y는 독립적으로 -S(O)n또는 -O-이고,
n은 0, 1 또는 2이고,
p, q 및 r은 각각 독립적으로 2 또는 3이고,
Z는 할로겐, OR1, NO2또는 NR2R3에 의해 임의로 치환된 페닐이거나, 또는 N, O 또는 S 함유 5원 또는 6원 헤테로고리이고,
R1, R2및 R3은 독립적으로 수소 또는 알킬 C1-6임)
상기 화합물은 β2-아드레노수용체 작용제 및 도파민 DA2-수용체 작용제이며, 가역적 기도 폐쇄 질환의 치료에 사용된다.
본 발명자들은 도파민 DA2-수용체 작용제 및 β2-아드레노수용체 작용제로 사용되는 신규 벤조티아졸론 에탄아민의 군을 발견하였다.
본 발명은 신규 벤조티아졸론 에탄아민, 그의 제조 방법, 그를 함유하는 제약 조성물 및 그를 사용한 치료 방법에 관한 것이다. 신규 화합물은 도파민 DA2-수용체 작용제 및 β2-아드레노수용체 작용제로서 사용된다.
따라서, 본 발명의 하나의 측면은 화학식 I의 화합물 및 제약학적으로 허용 가능한 그의 염을 제공한다.
(상기 식 중,
X는 알킬 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 나프틸이고,
p, q 및 r은 독립적으로 2 또는 3임)
상기 화합물은 약리학적으로 활성이다. 이들은 도파민 DA2-수용체 작용성 및 β2-아드레노수용체 작용성을 모두 보인다. 이들은 α1-아드레노수용체 작용성을 거의 또는 전혀 보이지 않는다. 상기 화합물은 유리한 작용 지속 기간 및 DA2/β2비를 갖는다.
바람직하게, 화학식 I에서 p는 3이고, q는 2이고, r은 2이고, X는 비치환된 나프틸이다.
X가 알킬 치환된 나프틸인 경우, 치환기는 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, 직쇄 또는 분지쇄 펜틸, 또는 직쇄 또는 분지쇄인 헥실로부터 선택될 수 있다. 바람직한 할로겐 치환기는 F, Cl 및 Br이다. 알킬 치환기가 키랄인 경우, 광학 이성질체가 형성될 수 있고, 본 발명의 범위에 속한다. 또한, 화학식 I의 화합물의 호변이성질체도 본 발명의 범위에 포함된다.
화학식 I의 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 염에는 무기산 및 유기산에서 유래한 산 부가염, 예를 들어 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염, 말레산염, 타르타르산염, 시트르산염, 벤조산염, 4-메톡시벤조산염, 2- 또는 4-수산화벤조산염, 4-염화벤조산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 나프탈렌술폰산염, 메탄술폰산염, 술팜산염, 아스코르브산염, 살리실산염, 아세트산염, 디피닐아세트산염, 트리페닐아세트산염, 아디프산염, 푸마르산염, 숙신산염, 락트산염, 글루타르산염, 글루콘산염, 수산화나프탈렌카르복실산염 (예: 1-수산화 또는 3-수산화-2-나프탈렌카르복실산염) 또는 올레산염이 포함된다. 또한, 상기 화합물은 적절한 염기와 염을 형성할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 염의 형태로, 편리하게는 제약학적으로 허용 가능한 염으로 얻을 수 있다. 원한다면, 이러한 염은 통상의 방법을 사용하여 유리 염기로 전환될 수 있다. 제약학적으로 허용 가능한 염은 적절한 용매의 존재 하에 화학식 I의 화합물을 적절한 산 또는 염기와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 II의 화합물을 선택적으로 환원시키는 것을 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
(상기 식 중,
p, q, r 및 X는 상기 정의된 바와 같음)
적절한 환원제에는 친전자성 환원제, 예를 들어, 디보란 및 알란 (수소화알루미늄), 또는 친핵성 환원제, 예를 들어, 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄히드라이드와 같은 수소화금속 착물이 포함된다. 바람직한 환원제는 디보란이다. 용매는 반응 조건에 불활성이어야 한다. 비양자성 용매는 예를 들어, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 또는 1,2-디메톡시에탄이 바람직하다. 반응은 약 0℃ 내지 약 100℃의 온도, 바람직하게는 환류 온도에서 수행할 수 있다.
화학식 II의 화합물은 화학식 III의 아민을 화학식 IV의 적절한 산 또는 상응하는 산 클로라이드와 통상의 방법에 의해 커플링시킴으로써 제조될 수 있다.
HOOC-(CH2)p-1-SO2-(CH2)q-O-(CH2)r-X
예를 들어, 커플링은 쉬한(Sheehan) 및 헤스(Hess)의 문헌 [J. Am. Chem. Soc., 1955, 77, 1067]의 방법을 사용하여 디시클로헥실카르보디이미드의 존재 하에, 또는 스탭(Stabb), 앵그루(Angrew)의 문헌[Chem. Int. Ed. Engl., 1962, 1, 351]에 기재된 바와 같이 1,1'-카르보닐디이미다졸의 존재 하에, 또는 브로모트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트의 존재 하에 DMF와 같은 용매 중에서 수행할 수 있다. 방법에 요구되는 산은 상응하는 에스테르로부터 수성 메탄올 중 수산화리튬과 가수분해하여서 얻을 수 있다. 산 클로라이드는 산으로부터 예를 들어, 톨루엔 중 염화옥살릴 또는 염화티오닐과 실온 내지 환류 온도에서 반응시켜서 제조할 수 있다.
화학식 III의 화합물은 문헌 [J. Med. Chem., 1987, 30, 1116]에 기재된 방법과 같은 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 IV의 화합물은 본 명세서의 실시예에 기재된 바와 같이 제조할 수 있고, 이는 당업계의 숙련가에 의해 화학식 IV의 화합물의 제조에 쉽게 적용될 수 있다.
상기 방법에서, 출발 물질에 존재하는 임의의 관능기, 예를 들어 히드록시기 또는 아미노기는 보호될 필요가 있을 것이다. 적절한 보호기 및 이의 제거 방법은 예를 들어, 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis" by T.W. Greene & P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc.]에 기재되어 있다.
수산화기는 예를 들어, 페닐메틸, 디페닐메틸 또는 트리페닐메틸과 같은 아릴메틸, 또는 테트라히드로피라닐 유도체에 의해 보호될 수 있다. 적절한 아미노 보호기에는 벤질, (R,S)-α-페닐에틸, 디페닐메틸 또는 트리페닐메틸과 같은 아릴메틸기, 및 아세틸, 트리클로로아세틸 또는 트리플루오로아세틸과 같은 아세틸기가 포함된다. 통상적 방법의 보호가 사용될 수 있다. 아릴메틸기는 예를 들어, 석탄 상 팔라듐과 같은 금속 촉매의 존재 하에 가수소화에 의해 제거될 수 있다. 테트라히드로피라닐기는 산성 조건 하에 가수분해에 의해 절단될 수 있다. 아실기는 수산화나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 염기로 가수분해되어 제거될 수 있고, 또는 트리클로로아세틸과 같은 기는 예를 들어, 아연 및 아세트산과의 환원에 의해 제거될 수 있다.
화학식 II의 중간체는 신규하고, 본 발명의 또 다른 측면에서 제공된다.
화학식 I의 화합물 및 그의 염은 도파민 DA2-수용체 작용제이다. 소의 뇌하수체막에서 DA2-수용체 결합 부위에 대한 시험 화합물의 결합 친화도는 비가수분해성 GTP 동족체의 존재 또는 부재 하에 [3H]-N-n-프로필노르아포모르핀 및 [3H]-스피페론의 치환으로부터 측정할 수 있다 (D.R. Sibley, A. DeLean and I. Creese, Anterior Pituitary Dopamine Receptors, Demonstration of Interconvertible High and Low Affinity States of the D-2 Dopamine Receptor, J. Biol. Chem., 1982, 257 (11), 6351-6361). DA2-수용체 활성은 또한 문헌 [Brown and O'Connor, Br. J. Pharmacol., 1981, 73, 189P]에 기재된 바와 같이 토끼의 단리된 귀동맥인 기능성 스크린에서 입증할 수 있다. 화합물은 또한 β2-아드레노수용체 작용제이다. 이 활성은 문헌 [I.G. Dougall, D. Harper, D.M. Jackson, and P. Leff, Br. J. Pharmacol., 1991, 104, 1057]에 기재된 바와 같이 기니아 피그의 단리된 기관에서 입증될 수 있다.
α1-수용체 활성은 실시예에 기재된 바와 같이 토끼의 단리된 귀동맥 스크린을 사용하여 분석될 수 있다.
작용 지속 기간은 콜만(Coleman) 등의 문헌 ["Novel and versatile superfusion system: its use in the evaluation of some spasmogenic and spasmolytic agents using guinea-pig isolated tracheal smooth muscle", Jounal of Pharmacological Methods, 21, 71-86 (1989)]의 방법에 따라 분석될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 염은 기관지 천식, 알레르기성 천식, 내인성 천식 (예: 후발성 천식 및 기도 과반응성)을 포함하는 천식 및 기관지 염 등을 비롯한 기도 질병의 치료에 사용된다 (예: 영국 특허 제2022078호 및 Br. J. Pharmacol. , 1987, 24, 4983).
화학식 I의 화합물 및 그의 염은 또한 녹내장, 및 염증 및 알레르기성 피부 질환 및 암 (예: 소세포 폐암), 및 울혈성 심부전과 같은 다양한 질환의 치료에 사용된다.
본 명세서에서 사용된 용어 "치료"는 질병의 증상의 완화뿐만 아니라 예방을 포함한다.
따라서, 본 발명의 또 다른 측면은 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염의 치료에서의 용도를 제공한다.
또한, 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염은 기도 질병, 특히 천식 또는 만성 기관지염의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염의 치료적 유효량을 기도 질병으로 고생하거나 또는 민감한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 기도 질병의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면에 따라, 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염의 치료적 유효량을 녹내장으로 고생하거나 또는 민감한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 녹내장의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
상기 용도를 위하여, 투여될 투여량은 물론 투여 방식 및 목적하는 치료에 따라 변화될 것이다. 그러나 일반적으로 화학식 I의 화합물을 동물 체중 1 ㎏당 약 1 ㎍ 내지 약 20 ㎎의 1일 투여량으로, 바람직하게는 1일 1회 내지 4회로 나누어 또는 서방형으로 투여되는 경우 만족스러운 결과가 얻어진다. 사람의 총 1일 투여량은 70 ㎍ 내지 1400 ㎎의 범위이고, 투여에 적절한 단위 투여량은 고체 또는 액체인 약제 희석제 또는 담체와 혼합된 화합물 20 ㎍ 내지 1400 ㎎을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 그 자체로 사용되거나, 또는 국소 투여, 장 투여 또는 비경구 투여를 위한 적절한 제약 조성물의 형태로 사용될 수 있다.
예를 들어, 계량 투여 흡입 장치는 에탄올, 계면활성제, 윤활제 및 안정화제와 같은 추가의 부형제의 존재 또는 부재 하에 적절한 추진제에 분산된 화합물을 투여하기 위해 사용될 수 있다.
적절한 추진제에는 탄화수소, 클로로플루오로카본 및 히드로플루오로알칸 추진제, 또는 이러한 추진제들의 혼합물이 포함된다. 특히 바람직한 추진제는 P134a 및 P227이고, 이들은 단독으로 사용되거나 또는 다른 추진제 및(또는) 계면활성제 및(또는) 다른 부형제와 혼합하여, 예를 들어 서로 혼합하여 사용될 수 있다.
네불라이징된 수성 현탁액 또는 바람직하게 용액은 적절한 pH 및(또는) 강장도를 조절하거나 또는 하지 않은 채, 단위 투여 또는 다중 투여 제제로서 사용될 수 있다.
건조 분말 흡입기는 화합물을 단독으로 또는 제약학적으로 허용 가능한 담체와 혼합하여 사용할 수 있고, 후자의 경우 미분된 분말 또는 처방된 혼합물로서 사용될 수 있다. 건조 분말 흡입기는 단일 투여 또는 다중 투여일 수 있고, 건조 분말 또는 분말 함유 캡슐을 이용할 수 있다.
계량 투여 흡입기, 네불라이저 및 건조 분말 흡입 장치는 공지되어 있고, 다양한 상기 장치가 시판되고 있다.
필요하다면 코팅될 수 있고, 활성 물질을 함유하는 정제 및 젤라틴 캡슐은 또한 희석제, 담체, 결합제, 윤활제, 안정화제 및 다른 통상의 성분으로부터 선택된 1종 이상의 성분을 함유한다.
활성 성분의 주사 가능한 용액은 또한, 예를 들어 방부제, 안정화제, 점도 조절제, 유화제, 완충제 및 통상의 성분으로부터 선택된 1종 이상의 성분을 함유할 수 있다.
본 발명에 따라, 제약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께, 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염을 바람직하게는 80 중량% 미만, 더욱 바람직하게는 50 중량% 미만으로 함유하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 예시되는 것이지, 한정되는 것은 아니며, 온도는 섭씨 온도이다.
실시예 1
4-히드록시-7-[2-[3-[2-[2-(1-나프탈레닐)에톡시]에틸술포닐]프로필아미노]에틸]-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 히드로클로라이드
a) 1-[2-(에테닐옥시)에틸]나프탈렌
신선하게 증류된 에틸비닐에테르 60 ㎖, 2-(1-나프탈레닐)에탄올 8.61 g 및 아세트산수은 0.4 g의 혼합물을 환류 하에 20시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고(물 펌프), 잔사를 쿠겔로르(Kugelrohr)에 의해 증류하여서 소량의 2-(1-나프탈레닐)에탄올로 오염된 부표제 화합물 8.15 g을 오일로 얻었다.
비점: 0.04 mmHg에서 160-170℃
질량 스펙트럼: gc/ms 198 (M), 155 (100)
b) 메틸 3-[2-[2-(1-나프탈레닐)에톡시]에틸티오]프로파노에이트
단계 a)의 생성물 8.15 g, 메틸 3-메르캅토프로파노에이트 4.86 g 및 2,2'-아조비스(2-메틸프로파노니트릴) 0.2 g을 50℃에서 1시간 동안 가열한 후, TLC로 일부 출발물질이 남아 있음을 확인하였다. 2,2'-아조비스(2-메틸프로파노니트릴) 0.15 g을 추가로 가하고, 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 더 가열하였다. 조 반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피 (용출제로 석유:에테르 5:1 사용)에 의해 정제하여서 부표제 화합물 11.07 g을 오일로 얻었다.
질량 스펙트럼: gc/ms 318 (M), 154(100)
1H nmr (360 mHz, CDCl3)δ: 2.61 (2H, t), 2.72 (2H, t), 2.81 (2H, t), 3.38 (2H, t), 3.64 (2H, t), 3.70 (3H, s), 3.80 (2H, t), 7.40 (2H, m), 7.5 (2H, m), 7.73 (1H, d), 7.85 (1H, d), 8.06 (1H, d),
c) 메틸 3-[2-[2-(1-나프탈레닐)에톡시]에틸술포닐]프로파노에이트
물 70 ㎖ 중 옥손 (OXONE, 등록상표) 18.4 g의 용액을 10℃에서 메탄올 70 ㎖ 중 단계 b)의 생성물 3.18 g의 용액에 적가하였다. 현탁액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 200 ㎖로 희석하고, 디클로로메탄 3×50 ㎖로 추출하였다. 한데모은 유기 추출물을 물 및 아황산나트륨 용액으로 세척한 후, 건조 및 증발시켜서 부표제 화합물 3.39 g을 얻고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
질량 스펙트럼: gc/ms 350 (M), 154(100)
1H nmr (360 mHz, CDCl3)δ: 2.70 (2H, t), 3.06 (2H, t), 3.17 (2H, t), 3.26 (2H, t), 3.71 (3H, s), 3.85 (4H, m), 7.40 (2H, m), 7.5 (2H, m), 7.73 (1H, d), 7.85 (1H, d), 8.06 (1H, d),
d) 3-[2-[2-(1-나프탈레닐)에톡시]에틸술포닐]프로판산
물 30 ㎖ 중 수산화리튬 일수화물 2.02 g의 용액을 메탄올 40 ㎖ 중 단계 c)의 생성물 3.35 g의 현탁액에 가하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한 후, TLC (에테르)로 에스테르가 소모되었음을 확인하였다. 대부분의 메탄올을 진공 하에 제거하고, 잔사를 물 100 ㎖로 희석하였다. 염기성 용액을 에테르로 세척하였다. 수성층을 염산으로 산성화하고, 에테르로 추출하였다. 에테르를 물, 염수로 세척한 후, MgSO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거하여서 부표제 화합물 3.08 g을 얻었다. 이를 플래쉬 크로마토그래피 (용출제로 클로로포름:아세트산 9:1 사용)에 의해 정제하여서 부표제 화합물을 얻고, 이를 헥산으로 연마하여서 0.687g을 백색 고체로 얻었다. 융점: 105-108℃
질량 스펙트럼: gc/ms 336 (M), 141 (100)
1H nmr (360 mHz, CDCl3)δ: 2.73 (2H, t), 3.15-3.22 (4H, m), 3.33-3.37 (2H, t), 3.79-3.86 (4H, m), 7.33-7.54 (4H, m), 7.72 (1H, d), 7.84 (1H, d), 8.00 (1H, d)
원소 분석:
실측치: C, 60.90; H, 6.34; S, 9.48%
이론치: C, 60.70; H, 5.99; S, 9.53%
e) N-[2-(4-히드록시-2-옥소-3H-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]-3-[2-[2-(1-나프탈레닐)에톡시]에틸술포닐]프로판아미드
단계 d)의 생성물 0.625 g을 질소 하에 디메틸포름아미드 10 ㎖에 용해시켰다. 이 교반된 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 0.301 g을 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 7-(2-아미노에틸)-4-히드록시-1,3-벤조티아졸(3H)-2-온 히드로브로마이드10.541 g을 가한 후, 트리에틸아민 0.259 ㎖을 가하였다. 혼합물을 밤새 교반한 후, 휘발물질을 진공 하에 제거하였다. 잔사를 에틸아세테이트에 용해시키고, 묽은 염산 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거하여서 부표제 화합물 1.30 g을 오일로 얻고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
질량 스펙트럼: FAB 529 (M+H)
1J. Med. Chem., 1987, 30, 1166
f) 4-히드록시-7-[2-[3-[2-[2-(1-나프탈레닐)에톡시]에틸술포닐]프로필아미노]에틸]-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 히드로클로라이드
보란-테트라히드로푸란 용액 (THF 중 1.0 M) 8.6 ㎖을 건조 테트라히드로푸란 100 ㎖ 중 단계 e)의 생성물 1.30 g의 교반된 용액에 적가하였다. 반응물을 환류 하에 불활성 분위기 하에서 1시간 동안 가열하였다. 아세토니트릴 및 0.1% 트리플루오로아세트산을 용출제로 사용하는 역상 HPLC로 다량의 출발물질이 남아있는 것을 확인하였고, 따라서 보란 8.6 ㎖의 추가의 양을 가하고, 혼합물을 환류 하에 1시간 더 가열하였다. 반응물을 냉각하고, 메탄올 3.5 ㎖을 조심스럽게 가하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔사를 메탄올 100 ㎖에 용해시키고, 여기에 진한 염산 (sg. 1.18) 0.75 ㎖을 가하였다. 이 용액을 환류 하에 20분 동안 가열한 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 아세토니트릴 및 0.1% 트리플루오로아세트산을 용출제로 사용하는 예비적 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 마지막으로, 염산염의 제조 및 에탄올로부터 재결정화하여서 표제 화합물 0.38 g을 백색 분말로 얻었다. 융점: 174-176℃
질량 스펙트럼: FAB 515 (M+H)
1H nmr (360 mHz, D6-DMSO)δ: 2.00-2.08 (2H, m), 2.86-2.91 (2H, m), 2.96 (2H, m), 3.06 (2H, m), 3.15 (2H, t), 3.33 (2H, t), 3.38-3.40 (2H, m), 3.76-3.82 (4H, m), 6.80 (1H, d), 6.89 (1H, d), 7.42-7.58 (4H, m), 7.80 (1H, d), 7.92 (1H, d), 8.09 (1H, d), 9.22 (2H, brs), 10.20 (1H, s), 11.82 (1H, s)
물 0.28몰에 대한 원소 분석:
실측치: C, 56.16; H, 5.98; N, 5.40; S, 11.77; Cl, 6.00; H2O, 1.20%
이론치: C, 56.16; H, 5.89; N, 5.04; S, 11.52; Cl, 6.39; H2O, 0.91%
DA2-수용체 활성을 문헌 [Brown and O'Connor, Br. J. Pharmacol., 1981, 73, 189P]에 기재된 바와 같이 기능성 스크린, 토끼의 단리된 귀동맥에서 입증하였다.
β2-아드레노수용체 활성을 문헌 [I.G. Dougall, D. Harper, D.M. Jackson, and P. Leff, Br. J. Pharmacol., 1991, 104, 1057]에 기재된 바와 같이 기니아 피그의 단리된 기관에서 입증하였다.
α1-수용체 활성을 토끼의 단리된 귀동맥 스크린을 사용하여 하기와 같이 분석하였다.
토끼의 단리된 귀 동맥
2.5 내지 3.0 ㎏의 수컷 NZW 토끼에 펜토바르비톤소듐 60 ㎎/㎏을 정맥내 주입하여 살생하였다. 귀를 제거하고, 중이 동맥의 중간 부분을 노출시키고, 폴리프로필렌 캐뉼라 (0.75 mm 외부 직경)를 설치하였다. 제거한 후, 동맥에서 부착된 연결 조직을 제거하고, 5 mm 폭의 6개의 고리를 원형 평활근의 단면을 보존하기 위해 제조하였다. 조직을 크렙 용액 (NaCl 117.56 mM; NaHCO325.00 mM; KCl 5.36 mM; NaH2PO40.89 mM; MgSO41.18 mM; 글루코스 11.10 mM 및 CaCl22.55 mM를 함유)을 함유하는 조직조 20 ㎖ 중 미세 텅스텐선 후크 (0.25 mm 직경) 상에 놓았다. 30 μM 코카인 및 1 μM 프로판올을 크렙 용액에 포함시켜서 신경 수용 및 β-수용체를 각각 차단하였다. 100 μM 아스코르브산을 가하여 카테콜아민 산화를 방지하였다. 이 용액을 37℃에서 유지하고, 95% O2: 5% CO2로 연속적으로 개싱하였다. 상부선 후크를 오르메드력 치환 변환기 (Ormed force displacement transducer)에 결합시키고, 하부선 후크는 욕조의 고정 지지체에 결합시켰다. 같은 크기의 힘의 변화를 어드밴스 브리앙스 (Advance Bryans) AB500 평면대 기록기 상에서 기록하였다.
실험
개론
각 실험 초기에, 1.0 ㎏의 힘을 각 조직에 가하였다. 이 힘을 약 60분 동안의 안정화 기간 동안 2회 또는 3회 복원시켰다. 힘을 복원시킴과 동시에 욕조를 세척하였다. 작용제 농도-효과, E/[A] 곡선을 0.5 Log10증가에서 작용제의 누적 첨가에 의해 제작하였다. 반응도(수축도)를 표준 작용제의 최대 반응도의 백분율로 기록하였다.
작용성의 정량화
페닐에프린을 표준 작용제로 채택하였다. 페닐에프린에 대한 E/[A] 곡선을 먼저 만들었다. 이어서, 페닐에프린을 세척하고, 시험 화합물에 대한 E/[A] 곡선을 만들었다. 작용성을 나타내는 화합물의 반응도를 페닐에프린에 대한 최대 반응도의 백분율로 표현하였다. 페닐에프린에 대한 시험 화합물 곡선의 점근선 값은 화합물의 고유 활성을 나타낸다 (페닐에프린의 고유 활성은 1로 추정됨).
p[A50]값은 작용 효능의 척도이다. 작용제 농도의 음성 로그값은 최대 반응도의 절반인 반응도를 생성하는 것이다. 고유 활성이 1에 휠씬 못미치는 화합물의 경우, 즉 0.8 이하인 경우, 분석의 비교 방법을 사용하여 효능성 (τ) 및 친화도 (pKA)값을 계산할 수 있다. 이 분석은 페닐에프린이 이계에서 완전한 작용제로 작용하여 작용 모델 매개변수 Em및 n을 정의하는데 사용된다고 가정하고 있다 (Leff 등, "Estimation of agonist affinity and efficacy by direct and operational model fitting", J. Pharmacol. Methods., 1989, 23, 225-237). 이 매개변수들은 시험 화합물에 대한 비교 분석을 수행하는데 이용될 수 있다. 친화도는 pKA로 표현된다 (수용체의 반을 차지하는 작용제 농도의 음성 로그값).
길항 작용의 정량화
작용성을 보이지 않는 화합물은 조직을 가능한 고농도의 화합물과 인큐베이션한 후, 페닐에프린 곡선 E/[A] 곡선을 제작하여 길항제로서 조사하였다. 페닐에프린 곡선의 우향 이동의 정도를 대조구 페닐에프린 곡선과 비교하여 시험 화합물의 친화도를 예상하였다. 이러한 친화도 예상은 pA2값으로 표현된다 (대조구 E/[A] 곡선의 2배 우향 이동을 생성하는 길항제 농도의 음성 로그값).
α1-매개된 작용성의 확인
프라조신을 표준 α1길항제로서 채택하였다. 시험 화합물이 작용성을 보이는 경우, 시험 화합물의 E/[A] 곡선의 점근선에 도달할 때, 1 μM 프라조신을 가하여 반응도가 역전되는지를 관찰하였다. α1길항제가 시험 화합물의 반응도를 역전시키는 경우, 이는 작용성이 α1매개됨을 암시하는 것이다.

Claims (11)

  1. 화학식 I의 화합물 및 제약학적으로 허용 가능한 그의 염.
    <화학식 I>
    (상기 식 중,
    X는 알킬 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 나프틸이고,
    p, q 및 r은 독립적으로 2 또는 3임)
  2. 제1항에 있어서, p가 3인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, q가 2인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, r이 2인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, X가 비치환된 나프틸인 화합물.
  6. 화학식 II의 화합물을 선택적으로 환원시키는 것을 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    (상기 식 중, p, q, r 및 X는 상기 정의된 바와 같음)
  7. 화학식 II의 화합물.
    <화학식 II>
    (상기 식 중, p, q, r 및 X는 상기 정의된 바와 같음)
  8. 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염의 치료 용도.
  9. 기도 폐쇄 질환, 특히 천식 또는 만성 기관지염의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염의 용도.
  10. 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염의 치료적 유효량을 기도 질병으로 고생하거나 또는 민감한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 기도 질병의 치료 방법.
  11. 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염의 치료적 유효량을 녹내장으로 고생하거나 또는 민감한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 녹내장의 치료 또는 예방 방법.
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