KR19990067020A - 혈소판 응집 억제인자를 함유하는 약제학적조성물 - Google Patents

혈소판 응집 억제인자를 함유하는 약제학적조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 a) 약제학적 유효량의 하기 화학식 1를 갖는 화합물, 예를 들어 2-S-(n-부틸설포닐아미노)-3-[4-(4-(피페리딘-4-일)부틸옥시)페닐]프로피온산; b) 약 5 내지 7의 pH를 제공하기에 효과적인 약제학적 허용량의 시트레이트 완충제; 및 c) 환자의 생물학적 시스템의 삼투압과 실질적으로 등장인 제형을 제조하는데 효과적인 약제학적 허용량의 긴장도 조정제를 포함하는, 환자에게 정맥내 투여하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
화학식 I

Description

혈소판 응집 억제인자를 함유하는 약제학적 조성물
본 발명은 피브리노겐의 혈소판으로의 결합을 억제하고, 피브리노겐 수용체 길항제를 당단백질 Ⅱb/Ⅲa 피브리노겐 수용체 부위에 결합시킴으로써 혈소판의 응집을 억제하기 위한 조성물에 관한 것이다.
피브리노겐은 혈소판 응집 및 피브린 형성에 관여하는 혈장에 존재하는 당단백질이다. 혈소판은 세포형 무핵 단편으로, 모든 포유류의 혈액에서 발견되며, 또한 혈액 응고에 관여한다. 피브리노겐과 Ⅱb/Ⅲa 수용체 부위의 상호작용은 정상적인 혈소판 작용에 필수적인 것으로 공지되어 있다.
외상 또는 다른 발생 요인에 의해 혈관이 손상되었을 경우, 혈소판은 분열된 내피하의 표면에 유착한다. 이어서 유착성 혈소판은 생물학적으로 활성인 성분을 방출하고 응집한다. 응집은 트롬빈, 에피네프린 또는 ADP와 같은 효능제가 특정 혈소판막 수용체에 결합함으로써 개시된다. 효능제에 의한 자극으로 인해, 혈소판 표면상의 잠복성 피브리노겐 수용체가 노출되고, 피브리노겐이 당단백질 Ⅱb/Ⅲa 수용체 복합체에 결합된다.
피브리노겐의 혈소판으로의 결합을 억제함으로써 혈소판 응집을 억제한다고 여겨지는 다수의 화합물 또는 펩티드 동족체가 공지되어 있다. 듀간(Duggan) 등은 혈전 형성에 의해 야기되는 질병의 예방 및 치료에 유용한 술폰아미드 피브리노겐 수용체 길항제를 상술한다[문헌 참조: 미국 특허 제5,292,756호]. 이러한 화합물의 투여가 필요한 병원 환경에서, 투여는 정맥내 (볼러스 또는 주입), 복강내, 피하 또는 근육내 형태 및 약제학적인 기술 분야의 통상적인 숙련인에게 충분히 공지되어 있는 모든 사용 형태를 포함할 수 있다. 화합물은, 피브리노겐의 혈소판막 당단백질 복합 Ⅱb/Ⅲa 수용체로의 결합을 억제함으로써 혈전증의 예방이 필요할 경우, 환자들에게 투여될 수 있다. 이 화합물은 동맥과 기관의 처치, 및/또는 혈소판과 인조표면의 상호작용이 혈소판 응집 및 소모를 야기하는 말초동맥 수술(동맥이식체, 경동맥내막절제술) 및 심혈관 수술에서 유용하다.
본 발명의 조성물은 혈소판 응집 억제인자를 이러한 억제를 필요로 하는 환자에게 전달하는데 특히 유용하고 안전한, 저장 안정성의 정맥 용액이다
발명의 요약
본 발명은 a) 약제학적 유효량의 하기 화학식 I의 화합물(본원에서는 또한 "활성 성분"으로 언급됨) 및 약제학적으로 허용되는 이의 염; b) 예를 들어, 약 5 내지 7의 pH를 제공하기에 효과적인 약제학적 허용량의 시트레이트 완충제; 및 c) 환자의 생물학적 시스템의 삼투압과 실질적으로 등장인 제형을 제조하는데 효과적인 약제학적 허용량의 긴장도 조정제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
상기식에서,
R4는 아릴, C1-10알킬 또는 C1-10아릴알킬이고;
R5는(여기서, R8은 하이드록시 또는 C1-10알킬옥시이다)이고;
p는 0 또는 1이고;
m은 2 내지 6의 정수이다.
본 조성물은 포스페이트 완충제가 실질적으로 부재이다. "실질적으로 부재"는 약제학적으로 현저한 pH 완충 효과를 제공하지 않는 양의 포스페이트를 의미한다. 이러한 양은 완충된 제형 및 약제학적으로 허용되는 이러한 제형의 pH를 알고 있는 당해 기술 분야의 숙련인에 의해 즉시 측정될 수 있다.
조성물의 한 부류에서, 조성물은 하기 화학식 I을 갖는 약제학적 유효량의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 약 5.8 내지 6.2의 pH를 제공하기에 효과적인 양의 시트레이트 완충제 및 약 50 내지 500mOsm의 긴장도 조정제를 포함한다.
화학식 Ⅰ
상기식에서,
R4는 아릴, C1-10알킬 또는 C1-10아릴알킬이고;
R5는(여기서, R8은 하이드록시 또는 C1-10알킬옥시이다)이고;
p는 0 또는 1이고;
m은 2 내지 6의 정수이다.
이러한 조성물의 하위부류에서, 활성 약물의 양은 약 0.01 내지 0.5㎎/㎖이고, 시트레이트 완충제의 양은 약 2 내지 100mM이고, 긴장도 조정제의 양은 약 50 내지 500mOsm이다. 이러한 하위부류의 한 그룹에서, 시트레이트 완충제의 양은 약 2 내지 20mM이고, 긴장도 조정제의 양은 약 290mOsm이다. 조성물의 활성 성분의 농도는 용액에 존재하는 화합물의 무수 유리 염기 당량의 양을 나타낸다.
이러한 그룹의 하위그룹에서, 화합물은 2-S-(n-부틸설포닐아미노)-3-[4-(4-(피페리딘-4-일)부틸옥시)페닐]프로피온산이다.
이러한 하위그룹의 계에서, 2-S-(n-부틸설포닐아미노)-3-[4-(4-(피페리딘-4-일)부틸옥시)페닐]프로피온산의 양은 약 0.05 내지 약 0.25㎎/㎖이고, 시트레이트 완충제의 양은 약 2 내지 20mM이고, 긴장도 조정제의 양은 약 290mOsm이다.
이러한 계의 특정 실시예에서, 2-S-(n-부틸설포닐아미노)-3-[4-(4-(피페리딘-4-일)부틸옥시)페닐]프로피온산의 양은 약 0.25㎎/㎖이고, 시트레이트 완충제의 양은 약 10mM이고, 긴장도 조정제의 양은 약 290mOsm이고, pH는 약 6이다.
또한, 본 발명은 약제학적으로 유효량의 본 발명 조성물을 사용하여 포유류를 정맥내 치료함을 포함하여, 포유류, 예를 들어 사람의 혈소판의 응집을 억제하는 방법을 포함한다.
이러한 방법의 특정 양태에 있어서, 포유류는 2-S-(n-부틸설포닐아미노)-3-[4-(4-(피페리딘-4-일)부틸옥시)페닐]프로피온산 약 0.25㎎/㎖, 시트레이트 완충제 약 10mM, 긴장도 조정제 약 290mOsm을 포함하고, 약 6의 pH를 갖는 조성물로 치료된다.
본 발명의 제제는 약제학적 조성물에 강화된 물리적 및 화학적인 안정성을 제공한다. 이러한 안정성의 한가지 장점은 약제학적인 생성물의 연장된 저장수명이다. 활성 성분의 시트레이트 조성물은 18개월 이상 안정한데 반해, 동일한 활성 성분의 포스페이트 제형은 안정하지 않다. 예를 들면, 포스페이트 제제에서는 24개월후에, 50㎛ 초과의 크기를 갖는 가시미립자를 함유한다고 관찰되었다. 연장된 약제학적인 저장수명은 현저한 경제적인 이익을 제공한다.
본 발명의 조성물의 또 다른 장점은 약제학적인 생성물의 강화된 안정성이다. 연장된 저장으로 인한 생성물 불안정성은 두가지 유형의 잠재적인 안정 위험요소(불용성 입자의 환자 정맥으로의 유입 및 약제학적인 생성물의 정맥내 투여 중 불용성 입자에 의한 정맥내 유입-라인 여과기의 막힘)를 나타내는 불용성 입자의 형성으로 입증된다. 병원에서의 처치를 따르는 투여시 정맥내 유체의 정제도는 중요한 생성물 속성이다. 미립자 물질의 부재는 미립자 물질로부터 야기되는 생물학적 위험 가능요소에 있어서 중요한 역할을 할 것으로 추측된다.
본 발명의 발명자들은 하기 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 예를 들면 2-S-(n-부틸설포닐아미노)-3-[4-(4-(피페리딘-4-일)부틸옥시)페닐]프로피온산; 2-S-(벤질설포닐아미노)-3-[4-(4-(피페리딘-4-일)부틸옥시)페닐]프로피온산; 및 2-S-(2-페네틸설포닐아미노)-3-[4-(4-(피페리딘-4-일)부틸옥시)페닐]프로피온산 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이 조성물을 완충하기 위해 포스페이트 완충제 대신 시트레이트 완충제의 존재하에 제조될 경우, 저장시 현저하게 더 안정하다는 것을 밝혀내었다.
화학식 Ⅰ
상기식에서,
R4는 아릴, C1-10알킬 또는 C1-10아릴알킬이고;
R5는(여기서, R8은 하이드록시 또는 C1-10알킬옥시이다)이고;
p는 0 또는 1이고;
m은 2 내지 6의 정수이다.
이러한 발견은 포스페이트 완충제가 약제학적 제형화 분야에서 숙련인에 의해 통상적으로 사용되기 때문에 매우 놀랍다.
본 발명의 시트레이트 완충된 제형은 약제학적으로 허용되는 pH, 예를 들어 pH 5 내지 7, 바람직하게는 약 pH 5.8 내지 6.2, (예: 약 6)을 제공하기에 효과적인 양의 시트레이트를 포함한다. 목적하는 pH를 수득하기에 효과적인 약제학적 허용량의 시트레이트 완충제를 제공하기 위해, 적정량의 구연산나트륨 및 시트르산을 사용할 수 있다.
염화나트륨을 포함하는 긴장도 조정제는 삼투압에 대한 긴장도를 조정하고 혈액 세포의 용해를 방지하기 위해 사용된다. 이러한 물질은 약제학적 조성물의 정맥내 투여를 받고 있는 환자들이 자주 경험하는 통증 및 혈전정맥염을 최소화시킨다. 사용량은 환자의 생물학적 시스템의 삼투압과 등장인 제형을 제조하는 양이다. 삼투도 단위로 표현시, 본 발명에 적합한 긴장도 조정제, 예를 들어 염화나트륨의 바람직한 양은 약 50 내지 500mOsm, 더 바람직하게는 약 290mOsm이다. 본 발명의 조성물에서, 약제학적으로 허용되는 삼투도는 약 1.5 내지 15㎎/㎖, 바람직하게는 약 9㎎/㎖의 염화나트륨으로 제형화하여 수득할 수 있다. 이러한 삼투도는 또한 약 7 내지 75㎎/㎖, 바람직하게는 약 50㎎/㎖의 만니톨을 사용하여 수득할 수 있다. 긴장도를 조정하기 위해 사용될 수 있는 다른 긴장도 조정제는 덱스트로즈 및 다른 당을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
조성물은 활성 성분, 시트레이트 완충제 및 긴장도 조정제에 제한되는 것은 아니나, 또한 다른 약제학적으로 허용되는 희석제, 부형제 또는 담체를 포함한다. 제형은 약제학적인 산업에서 통상적으로 사용되는 유리 용기, 예를 들어 표준 USP Type Ⅰ보로실리케이트 유리 용기에 농축 형태로 장기간 저장시 적합하다.
통상적으로, 본 발명의 조성물을 제조하기 위한 방법은 예를 들어, 실온의 혼합기 내에서 다양한 성분을 배합함을 포함한다. 활성 성분(염 또는 유리 염기 형태), 시트레이트 완충제 원료(예를 들어, 시트르산 및 구연산나트륨) 및 긴장도 조정제를 배합시켜, 약 0.01㎎/㎖ 내지 0.5㎎/㎖농도의 활성 성분을 수득한다.
조성물을 제조하기 위한 한가지 방법은, 물 중의 실제 분량의 최종 생성물(예를 들어, 약 60 내지 100%)을 표준 약제 혼합기로 유입시킨다. 목적하는 최종 생성물 농도를 수득하기 위해 적합한 양의 활성 성분을 물에 용해시킨다. 약 2 내지 20mM의 최종 시트레이트 농도를 수득하기에 충분한 양의 구연산나트륨 및 시트르산을 가한다. 등장 범위내의 약제학적 허용량의 긴장도 조정제를 가한다. 이어서 잔량의 물을 가하여 목적하는 최종 농도의 성분을 수득한다. 제형 제조시 물의 초기 사용량 및 공정 말기에 가해지는 잔량의 물은 최종 생성물의 특성에 영향을 미치지 않는다. 이러한 양은 숙련인의 선택 사항인데, 이는 제형동안에 pH 조정을 위해 허용된다.
본 발명의 조성물은 5℃, 30℃ 및 40℃에서 저장된다. 18개월후, 조성물은 문헌에 기술된 주사식 전자현미경 광차단 분석을 사용하여 측정한 바와 같이 미립자 형성의 기미를 나타내지 않는다[참조: The USP National Formulary, The United States Pharmacopeial Convention, Inc., (Rockville, MD) 1994 pp. 1954-1957].
조성물의 농축된 제형을 예를 들어 약 0.01㎎/㎖의 최종 농도를 수득하기에 적합한 희석제를 사용하여 투여시 희석시킬 수 있고, 이 농도는 주입낭으로 전달하고, 목적하는 활성 성분을 필요로 하는 환자가 사용하기에 적합하다.
"약제학적으로 허용되는 염"이란 용어는 유리 염기를 적합한 유기 또는 무기산과 반응시킴으로써 통상적으로 제조되는 활성 성분의 무독성 염을 의미한다. 대표적인 염은 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비카보네이트, 비설페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 클라불라네이트, 시트레이트, 디하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르산일레이트, 헥실레조시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 이오디드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 무케이트, 나프실레이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 파마오트, 팔미테이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오디드, 발레레이트를 포함한다.
본 발명의 조성물 중에 포함된 활성 성분은 키랄이고; 상기 화학식의 라세미 혼합물 및 분리된 거울상 이성체는 본 발명의 범위 내에 포함된다. 또한, E, Z 이성체를 포함하는 모든 부분입체이성체는 본 범주에 포함된다. 또한, 수화물, 무수 조성물 및 상기 화학식의 다형체도 본 발명에 포함된다.
"약제학적 유효량"이란 용어는 조직, 시스템 또는 동물의 생물학적 또는 의학적 반응을 일으키게 하는, 연구원 및 임상의가 찾고 있는 활성 성분의 양을 의미한다.
"알킬"이란 용어는 탄소수 1 내지 약 10을 함유하는 직쇄 또는 측쇄 알칸, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 이소-아밀, 헥시, 옥틸 라디칼 등, 탄소수 2 내지 약 10을 함유하는 직쇄 또는 측쇄 알켄, 예를 들어 프로필레닐, 부텐-1-일, 이소부테닐, 펜테닐렌-1-일, 2,2-메틸부텐-1-일, 3-메틸부텐-1-일, 헥센-1-일, 헵텐-1-일 및 옥텐-1-일 라디칼 등, 또는 탄소수 2 내지 약 10을 함유하는 직쇄 또는 측쇄 알킨, 예를 들어 에티닐, 프로피닐, 부틴-1-일, 부틴-2-일, 펜틴-1-일, 펜틴-2-일, 3-메틸부틴-1-일, 헥신-1-일, 헥신-2-일, 헥신-3-일, 3,3-디메틸부틴-1-일 라디칼 등을 의미한다.
"아릴"이란 용어는 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로원자 0,1 또는 2를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 환, 예를 들어 페닐, 피리딘, 피리미딘, 이미다졸, 티오펜, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 및 이의 아미노- 및 할로겐-치환 유도체를 의미한다.
"알킬옥시"라는 용어는 알킬이 상기 정의된 바와 같은 알킬 부분, 예를 들어 메틸옥시, 프로필옥시 및 부틸옥시를 포함한다.
"아르알킬"이란 용어는 페닐알킬, 피리딜알킬, 티에닐알킬, 테트라졸알킬 또는 옥사졸알킬을 포함한다. C1-10이란 명명은 아르알킬 단위의 알킬 성분을 의미한다. 아릴알킬의 예는 벤질, 플루오로벤질, 클로로벤질, 페닐에틸, 페닐프로필, 플루오로페닐에틸, 클로로페닐에틸, 티에닐메틸, 티에닐에틸 및 티에닐프로필을 포함한다. 알킬아릴의 예는 톨루엔, 에틸벤젠, 프로필벤젠, 메틸피리딘, 에틸피리딘, 프로필피리딘, 부틸피리딘, 부테닐피리딘 및 펜테닐피리딘을 포함한다.
본 발명의 조성물은 피브리노겐의 혈소판막 당단백질 복합 Ⅱb/Ⅲa 수용체로의 결합을 억제함으로써 혈전증 예방이 필요한 환자에게 투여될 수 있다. 조성물은 동맥과 기관의 처치, 및/또는 혈소판과 인조표면의 상호작용으로 혈소판 응집 및 소모를 야기하는 말초동맥 수술(동맥이식체, 경동맥내막절제술) 및 심혈관 수술에 유용하다. 응집된 혈소판은 혈전 및 혈전색전을 형성할 수 있다. 본 발명의 조성물을 이러한 외과 환자에게 투여하여 혈전 및 혈전색전의 형성을 예방할 수 있다.
체외 순환은 심혈관 수술시 혈액을 산소화하기 위하여 통상적으로 사용된다. 혈소판은 체외 회로의 표면에 유착한다. 유착은 혈소판막 상의 당단백질 Ⅱb/Ⅲa와 회로의 표면에 흡착된 피브리노겐간의 상호작용에 의한다[참조: Gluszko 등,Amer. J. Physiol., 252(H), 615-621 (1987)]. 인조표면으로부터 방출된 혈소판은 손상된 지혈성 작용을 나타낸다. 본 발명의 조성물은 유착을 방지하기 위해 투여될 수 있다.
이러한 조성물의 다른 적용은 혈전 용해 치료 중, 및 후의 혈소판성혈전증, 혈전색전증 및 폐색의 예방, 및 혈관성형술 또는 관상동맥 보조방법 후의 혈소판성혈전증, 혈전색전증 및 폐색의 예방을 포함한다. 또한 이는 심근경색을 예방하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물을 사용하는 투여량 양생법은 유형, 종, 연령, 체중, 성별 및 환자의 의료적 상태; 치료될 중증의 정도; 투여 경로; 환자의 신장 및 간장의 기능; 및 특정 활성 성분 또는 사용되는 이의 염을 포함하는 다양한 인자에 따라 선택된다. 통상적으로 숙련된 의사 또는 수의사는 상태의 진행을 예방, 역행, 또는 정지시키는데 필요한 약물의 유효량을 즉시 결정 및 처방할 수 있다.
정맥내로, 활성 성분의 가장 바람직한 복용량은 일정 주입률로, 약 0.01 내지 약 0.25㎍/㎏/분의 범위, 예를 들어 0.15㎍/㎏/분이다. 이러한 양의 활성 성분을 투여하기 위해, 활성 성분 0.05㎎/㎖를 갖는 발명의 조성물은 약 0.001 내지 0.005㎖/㎏/분의 속도, 예를 들어 0.003㎖/㎏/분의 속도로 투여되어야 한다. 보다 고농도의 활성 성분을 함유하는 발명의 조성물은 상응하게 저속으로 투여되어야 한다.
실시예 1
2-S-(n-부틸설포닐아미노)-3-[4-(4-(피페리딘-4-일)부틸옥시)페닐]프로피온산과 시트레이트 완충제와의 제형
2-S-(n-부틸설포닐아미노)-3-[4-(4-(피페리딘-4-일)부틸옥시)페닐]프로피온산, 시트레이트 완충제 및 염화나트륨을 갖는 약제학적 조성물을 실온에서 2-S-(n-부틸설포닐아미노)-3-[4-(4-(피페리딘-4-일)부틸옥시)페닐]프로피온산 하이드로클로라이드염을 사용하여 제조하여, 0.25㎎/㎖ 유리 염기 당량 농도의 2-S-(n-부틸설포닐아미노)-3-[4-(4-(피페리딘-4-일)부틸옥시)페닐]프로피온산을 수득한다.
물 800g을 표준 약제 혼합기로 유입한다. 2-S-(n-부틸설포닐아미노)-3-[4-(4-(피페리딘-4-일)부틸옥시)페닐]프로피온산 하이드로클로라이드염 0.28g을 물에 용해시킨다. 구연산나트륨 2.7g 및 시트르산 0.16g을 가하여 10mM 농도의 시트레이트를 수득한다. 염화나트륨 9g을 가한다. 이어서 물 200g을 가하여 목적하는 최종 농도의 성분을 수득한다. 생성된 수성 제형은 하기 농도를 갖는다:
성분 양
2-S-(n-부틸설포닐아미노)-3-[4-(4-(피페리딘-4-
일)부틸옥시)페닐]프로피온산 0.25㎎/㎖
시트레이트 완충제 10mM
염화나트륨 9㎎/㎖
수득된 농축 제형은 표준 USP Type Ⅰ 보로실리케이트 유리 용기에 5℃, 30℃ 및 40℃에서 저장된다. 18개월후, 제형은 주사식 전자현미경 광차단 분석을 사용하여 측정한 바와 같이 가시입자를 나타내지 않는다.
농축된 제형은 환자에게 투여하기 전에 최종 농도 0.05㎎/㎖가 되도록 4:1의 비율로 희석된다.
실시예 2
2-S-(벤질설포닐아미노)-3-[4-(4-(피페리딘-4-일)부틸옥시)페닐]프로피온산과 시트레이트 완충제와의 제형
2-S-(벤질설포닐아미노)-3-[4-(4-(피페리딘-4-일)부틸옥시)페닐]프로피온산, 시트레이트 완충제 및 염화나트륨을 갖는 약제학적 조성물을 실온에서 2-S-(벤질설포닐아미노)-3-[4-(4-(피페리딘-4-일)부틸옥시)페닐]프로피온산 하이드로클로라이드염을 사용하여 제조하여, 0.25㎎/㎖ 유리 염기 당량 농도의 2-S-(벤질설포닐아미노)-3-[4-(4-(피페리딘-4-일)부틸옥시)페닐]프로피온산을 수득한다.
물 800g을 표준 약제 혼합기로 유입한다. 2-S-(벤질설포닐아미노)-3-[4-(4-(피페리딘-4-일)부틸옥시)페닐]프로피온산 하이드로콜로라이드염 0.28g을 물에 용해시킨다. 구연산나트륨 2.7g 및 시트르산 0.16g을 가하여 10mM 농도의 시트레이트를 수득한다. 염화나트륨 9g을 가한다. 이어서 물 200g을 가하여 목적하는 최종 농도의 성분을 수득한다. 생성된 수성 제형은 하기 농도를 갖는다:
성분 양
2-S-(벤질설포닐아미노)-3-[4-(4-(피페리딘-4-
일)부틸옥시)페닐]프로피온산 0.25㎎/㎖
시트레이트 완충제 10mM
염화나트륨 9㎎/㎖
수득된 농축 제형은 표준 USP Type Ⅰ 보로실리케이트 유리 용기에 5℃, 30℃ 및 40℃에서 저장된다. 18개월후, 제형은 주사식 전자현미경 광차단 분석을 사용하여 측정한 바와 같이 가시입자를 나타내지 않는다.
농축된 제형은 환자에게 투여하기 전에 최종 농도 0.05㎎/㎖가 되도록 4:1의 비율로 희석된다.
실시예 3
2-S-(n-부틸설포닐아미노)-3-[4-(4-(피페리딘-4-일)부틸옥시)페닐]프로피온산과 시트레이트 완충제와의 제형
실시예 1의 방법을 따르나, 단 2-S-(n-부틸설포닐아미노)-3-[4-(4-(피페리딘-4-일)부틸옥시)페닐]프로피온산 하이드로클로라이드염 0.28g 대신에 0.05g을 물에 용해시킨다.
수득된 농축 제형은 표준 USP Type Ⅰ 보로실리케이트 유리 용기에 5℃, 30℃ 및 40℃에서 저장된다. 18개월후, 제형은 주사식 전자현미경 광차단 분석을 사용하여 측정한 바와 같이 가시입자를 나타내지 않는다.
환자에게 투여하기 전에 어떠한 희석도 필요하지 않다.
실시예 4
2-S-(n-부틸설포닐아미노)-3-[4-(4-(피페리딘-4-일)부틸옥시)페닐]프로피온산과 시트레이트 완충제와의 제형
실시예 1의 방법을 따르나, 단 2-S-(n-부틸설포닐아미노)-3-[4-(4-(피페리딘-4-일)부틸옥시)페닐]프로피온산 하이드로클로라이드염 0.28g 대신에 0.5g을 물에 용해시킨다. 수득된 농축 제형은 표준 USP Type Ⅰ 보로실리케이트 유리 용기에 5℃, 30℃ 및 40℃에서 저장된다. 가시입자는 관찰되지 않는다. 환자에게 투여하기 전에 희석이 필요하다.
실시예 5
2-S-(n-부틸설포닐아미노)-3-[4-(4-(피페리딘-4-일)부틸옥시)페닐]프로피온산과 시트레이트 완충제와의 제형
실시예 1의 방법을 따르나, 단 염화나트륨보다는 덱스트로즈 8g을 긴장도 조정제로서 사용한다. 수득된 농축 제형은 표준 USP Type Ⅰ 보로실리케이트 유리 용기에 5℃, 30℃ 및 40℃에서 저장된다. 가시입자는 관찰되지 않는다. 환자에게 투여하기 전에 어떠한 희석도 필요하지 않다.
실시예 6
2-S-(n-부틸설포닐아미노)-3-[4-(4-(피페리딘-4-일)부틸옥시)페닐]프로피온산과 시트레이트 완충제와의 제형
실시예 1의 방법을 따르나, 단 염화나트륨 15g을 긴장도 조정제로서 사용한다. 수득된 농축 제형은 표준 USP Type Ⅰ 보로실리케이트 유리 용기에 5℃, 30℃ 및 40℃에서 저장된다. 가시입자는 관찰되지 않는다. 환자에게 투여하기 전에 어떠한 희석도 필요하지 않다.
실시예 7
2-S-(n-부틸설포닐아미노)-3-[4-(4-(피페리딘-4-일)부틸옥시)페닐]프로피온산과 포스페이트 완충제와의 제형
시트레이트 제형의 안정성을 포스페이트 제형과 비교하기 위해서, 0.5㎎/㎖의 2-S-(n-부틸설포닐아미노)-3-[4-(4-(피페리딘-4-일)부틸옥시)페닐]프로피온산, 포스페이트 완충제 및 염화나트륨을 함유하는 포스페이트 완충된 제형을 제조, 저장하고 주사식 전자현미경 광차단 분석을 사용하여 측정된 바와 같이 가시입자에 대해 분석을 한다.
물 800g을 표준 약제학적인 혼합기로 유입한다. 2-S-(n-부틸설포닐아미노)-3-[4-(4-(피페리딘-4-일)부틸옥시)페닐]프로피온산 하이드로클로라이드염 0.56g을 물에 용해시킨다. 일염기성 인산나트륨 0.4g 및 이염기성 인산나트륨 1.02g을 가하여 최종 농도 10mM의 포스페이트을 수득한다. 염화나트륨 9g을 가한다. 이어서 물 200g을 가하여 목적하는 최종 농도의 성분을 수득한다.
생성된 수성 제형은 하기 농도를 갖는다:
성분 양
2-S-(n-벤질설포닐아미노)-3-[4-(4-(피페리딘-4-
일)부틸옥시)페닐]프로피온산 0.5㎎/㎖
포스페이트 완충제 10mM
염화나트륨 9㎎/㎖
수득된 농축 제형은 표준 USP Type Ⅰ 보로실리케이트 유리 용기에 5℃, 30℃ 및 40℃에서 저장된다.
전자현미경을 사용하지 않고서도 볼 수 있는 50㎛ 초과의 크기를 갖는 입자가 30℃ 및 40℃에서 24개월동안 저장된 바이알에서 관찰된다.
또한 전자현미경을 사용하지 않고서도 볼 수 있는 50㎛ 초과의 크기를 갖는 입자가 30℃ 및 40℃에서 36개월동안 저장된 바이알에서 관찰된다.
10㎛ 초과의 입도를 갖는 미립자 형성을 주사식 전자현미경 광차단 분석을 사용하여, 5℃, 30℃ 및 40℃에서 36개월동안 바이알에 저장된 제형에 상응하는 125㎖ 바이얼당 "계수"를 산출함으로써 측정한다. 또한 25㎛ 초과의 크기를 갖는 입자의 부분집합을 측정한다.
온도(℃) >10㎛(계수/바이얼) >25㎛(계수/바이얼)
3 417 50
30 283 50
40 323083 42

Claims (11)

  1. a) 약제학적 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염;
    b) 약제학적으로 허용되는 pH를 제공하기에 효과적인 약제학적 허용량의 시트레이트 완충제; 및
    c) 환자의 생물학적 시스템의 삼투압과 실질적으로 등장인 제형을 제조하는데 효과적인 약제학적 허용량의 긴장도 조정제를 포함하는, 환자에게 정맥내 투여하기 위한 약제학적 조성물.
    화학식 Ⅰ
    상기식에서,
    R4는 아릴, C1-10알킬 또는 C1-10아릴알킬이고;
    R5는(여기서, R8은 하이드록시 또는 C1-10알킬옥시이다)이고;
    p는 0 또는 1이고;
    m은 2 내지 6의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서,
    a) 약제학적 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염;
    b) 약 5 내지 7의 pH를 제공하기에 효과적인 약제학적 허용량의 시트레이트 완충제; 및
    c) 약 50 내지 500mOsm의 긴장도 조정제를 포함하는 약제학적 조성물.
    화학식 Ⅰ
    상기식에서,
    R4는 아릴, C1-10알킬 또는 C1-10아릴알킬이고;
    R5는(여기서, R8은 하이드록시 또는 C1-10알킬옥시이다)이고;
    p는 0 또는 1이고;
    m은 2 내지 6의 정수이다.
  3. 제2항에 있어서, 약 0.01 내지 0.5㎎/㎖의 하기 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 약 2 내지 100mM의 시트레이트 완충제, 약 50 내지 500mOsm의 긴장도 조정제 및 물을 포함하는 조성물.
    화학식 Ⅰ
    상기식에서,
    R4는 아릴, C1-10알킬 또는 C1-10아릴알킬이고;
    R5는(여기서, R8은 하이드록시 또는 C1-10알킬옥시이다)이고;
    p는 0 또는 1이고;
    m은 2 내지 6의 정수이다.
  4. 제3항에 있어서, 약 0.01 내지 0.5㎎/㎖의 하기 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 약 2 내지 20mM의 시트레이트 완충제, 약 290mOsm의 긴장도 조정제 및 물을 포함하는 조성물.
    화학식 Ⅰ
    상기식에서,
    R4는 아릴, C1-10알킬 또는 C1-10아릴알킬이고;
    R5는(여기서, R8은 하이드록시 또는 C1-10알킬옥시이다)이고;
    p는 0 또는 1이고;
    m은 2 내지 6의 정수이다.
  5. 제4항에 있어서, 화합물이 2-S-(n-부틸설포닐아미노)-3-[4-(4-(피페리딘-4-일)부틸옥시)페닐]프로피온산인 약제학적 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 2-S-(n-부틸설포닐아미노)-3-[4-(4-(피페리딘-4-일)부틸옥시)페닐]프로피온산의 양이 약 0.05 내지 약 0.25㎎/㎖이고, 시트레이트 완충제의 양이 약 2 내지 20mM인 약제학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 2-S-(n-부틸설포닐아미노)-3-[4-(4-(피페리딘-4-일)부틸옥시)페닐]프로피온산의 양이 약 0.25㎎/㎖이고, 시트레이트 완충제의 양이 약 10mM이고, 긴장도 조정제의 양이 약 290mOsm이고, pH가 약 6인 약제학적 조성물.
  8. 약제학적 유효량의 제1항의 조성물을 포유류에게 정맥내 투여함을 포함하여, 포유류에 있어서의 혈소판의 응집을 억제하는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 포유류가 사람인 방법.
  10. 약제학적 유효량의 제7항의 조성물을 포유류에게 정맥내 투여함을 포함하여, 포유류에 있어서의 혈소판의 응집을 억제하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 포유류가 사람인 방법.
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