KR19990064240A - Lipid alcohols as new immunosuppressive and antiviral agents - Google Patents

Lipid alcohols as new immunosuppressive and antiviral agents Download PDF

Info

Publication number
KR19990064240A
KR19990064240A KR1019980702727A KR19980702727A KR19990064240A KR 19990064240 A KR19990064240 A KR 19990064240A KR 1019980702727 A KR1019980702727 A KR 1019980702727A KR 19980702727 A KR19980702727 A KR 19980702727A KR 19990064240 A KR19990064240 A KR 19990064240A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
propanol
group
alkoxy
compounds
decyloxy
Prior art date
Application number
KR1019980702727A
Other languages
Korean (ko)
Inventor
하랄드 칠히
디에테르 헤르만
한스-게오르그 오피츠
Original Assignee
로셰 디아그노스틱스 게엠베하
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 로셰 디아그노스틱스 게엠베하 filed Critical 로셰 디아그노스틱스 게엠베하
Publication of KR19990064240A publication Critical patent/KR19990064240A/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/075—Ethers or acetals
    • A61K31/08—Ethers or acetals acyclic, e.g. paraformaldehyde
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
    • A61K31/10—Sulfides; Sulfoxides; Sulfones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/18—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

본 발명은 화학식 I 과 II의 리피드알코올을 사용하는 새로운 면역억제제 및 항바이러스 약제에 관한 것으로The present invention relates to novel immunosuppressive and antiviral agents using the lipid alcohols of formulas I and II

[화학식 I](I)

[화학식 II]≪ RTI ID = 0.0 &

여기서 R1은 직쇄 또는 분지쇄된, 포화 또는 불포화 탄소수 1 내지 30의 알킬사슬로 할로겐 또는 다음 중 어느 하나로 한번 이상 선택적으로 치환될 수 있다: C1-C6알콕시, C1-C6알킬머캅토, C1-C6알콕시카르보닐, 카르복시기, C1-C6알킬술피닐기 또는 C1-C6알킬술포닐기; R2는 직쇄 또는 분지쇄된, 포화 또는 불포화 탄소수 1 내지 20의 알킬사슬로 할로겐 또는 다음 중 어느 하나로 한번 이상 선택적으로 치환될 수 있다: C1-C6알콕시, C1-C6알킬머캅토, C1-C6알콕시카르보닐, 또는 C1-C6알킬술피닐기; X는 결합선, 옥시카르보닐, 카르보닐옥시, 아미도카르보닐, 카르보닐아미도기, 산소, 황, 술피닐기 또는 술포닐기를 나타낸다; Y는 결합선, 옥시카르보닐, 카르보닐옥시, 아미도카르보닐, 카르보닐아미도기, 산소, 황, 술피닐기 또는 술포닐기를 나타낸다; 그리고 n은 1 내지 5의 정수를 나타낸다. 이 발명은 또한 상기 약제의 호변체 (tautomer)와 다른 활성물질을 포함한 이 화합물의 배합에 관련된 것이다.Wherein R 1 is either a halogen or an alkyl chain of the following linear or branched, saturated or unsaturated, containing 1 to 30 carbon atoms it may be optionally substituted one or more times: C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 al Kilmer A C 1 -C 6 alkoxycarbonyl, a carboxy group, a C 1 -C 6 alkylsulfinyl group or a C 1 -C 6 alkylsulfonyl group; R 2 is a linear or branched, saturated or unsaturated alkyl chain of 1 to 20 carbon atoms, optionally substituted with halogen or one or more of the following: C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkylmercapto , C 1 -C 6 alkoxycarbonyl, or C 1 -C 6 alkylsulfinyl group; X represents a bond, oxycarbonyl, carbonyloxy, amidocarbonyl, carbonylamido, oxygen, sulfur, sulfinyl or sulfonyl group; Y represents a bond, oxycarbonyl, carbonyloxy, amidocarbonyl, carbonylamido, oxygen, sulfur, sulfinyl or sulfonyl group; And n represents an integer of 1 to 5. This invention also relates to the compounding of these compounds, including tautomers of the medicament, and other active substances.

Description

새로운 면역억제제 및 항바이러스 약제로서의 리피드 알코올Lipid alcohols as new immunosuppressive and antiviral agents

본 발명은 새로운 면역억제제 및 항바이러스 약제로서의 리피드 알코올에 관한 것이다.The present invention relates to novel immunosuppressants and lipid alcohols as antiviral agents.

리피드알코올은 포스포콜린 또는 리포뉴클레오티드 생성에서 중간 생성물로 알려져 있다. 이러한 중간 생성물은 하기 특허출원과 참고문헌에 예로 기술되어 있다: [J. Med. Chem.34, 1377 (1991), Tetrahedron Lett.26, 1167 (1985), Gazz. Chim. Ital.116, 25 (1986), Lipids22, 947 (1987), EP 90 11 6298, DE 36 38 126, EP 0 050 327]. 포스포콜린에서 헤테로원자로 중단되는 사슬을 가진 리피드는 DE 39 29 217.7 과 WO 91/05558 에 기술되어있고, 문서 EP 0 350 287, WO 90/00555, PCT/EP 93/00294, PCT/EP 93/00295, EP 0545966 및 PCT/EP 93/02101은 뉴클레오시드 일인산과 공유결합하는 특정 담체로서 해당 리피드 부분을 사용하는 것을 보여준다.Lipid alcohols are known as intermediate products in the production of phosphocholine or liponucleotides. Such intermediates are described by way of example in the following patent applications and references: [J. Med. Chem. 34 , 1377 (1991), Tetrahedron Lett. 26 , 1167 (1985), Gazz. Chim. Ital. 116 , 25 (1986), Lipids 22 , 947 (1987), EP 90 11 6298, DE 36 38 126, EP 0 050 327]. Lipids with chains interrupted by heteroatoms in phosphocholine are described in DE 39 29 217.7 and WO 91/05558, and documents EP 0 350 287, WO 90/00555, PCT / EP 93/00294, PCT / EP 93 / 00295, EP 0545966 and PCT / EP 93/02101 show the use of the corresponding lipid moiety as a specific carrier covalently bonded to a nucleoside monophosphate.

이중 어느 것도 기술된 제조방법에서 중간생성물로 사용된 리피드알코올의 약물효과에 대해서 언급하고 있지않다.None of them mention the drug effect of the lipid alcohol used as intermediate product in the described production process.

HIV에 대한 알려진 검사방식 (예로, MT2/MTT 검사 또는 M/M 등으로 하는 검사)의 항바이러스 활동에 대한 상기 화합물의 정기적 검사에서조차도 직접적인 항레트로바이러스 효과는 발견될 수 없었다 (100 ㎍/㎖ 까지).No direct antiretroviral effect could be found even at routine testing of the compound for antiviral activity of known testing methods for HIV (e.g., MT2 / MTT or M / M, etc.) (up to 100 ug / ml ).

본 발명은 화학식 I 과 II의 리피드알코올, 그의 호변체 (tautamer) 그리고 다른 활성 화합물과 상기 화합물의 배합물을 사용하는 새로운 면역억제 및 항바이러스 약제에 관한 것이다.The present invention relates to novel immunosuppressive and antiviral agents which use combinations of the above compounds with the lipid alcohols of formula I and II, their tautamers and other active compounds.

여기서 R1은 할로겐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬머캅토, C1-C6알콕시카르보닐, 카르복시, C1-C6알킬술피닐 또는 C1-C6알킬술포닐기로 한번 이상 선택적으로 치환될 수 있는 직쇄 또는 분지쇄된, 포화 또는 불포화 탄소수 1 내지 30의 알킬 사슬을 나타내며,Wherein R 1 is selected from the group consisting of halogen, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkylmercapto, C 1 -C 6 alkoxycarbonyl, carboxy, C 1 -C 6 alkylsulfinyl or C 1 -C 6 alkylsulfonyl Saturated or unsaturated alkyl chain having 1 to 30 carbon atoms which may be optionally substituted one or more times with a methyl group,

R2는 수소를 나타내거나 할로겐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬머캅토, C1-C6알콕시카르보닐, 또는 C1-C6알킬술피닐기로 한번 이상 선택적으로 치환될 수 있는 직쇄 또는 분지쇄된, 포화 또는 불포화 탄소수 1 내지 20의 알킬사슬을 나타내며,R 2 is hydrogen or is optionally substituted one or more times with halogen, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkylmercapto, C 1 -C 6 alkoxycarbonyl, or C 1 -C 6 alkylsulfinyl group Branched or straight chain saturated or unsaturated alkyl chain having 1 to 20 carbon atoms,

X는 결합선 (valency dash), 옥시카르보닐, 카르보닐옥시, 아미도카르보닐, 카르보닐아미도기, 산소, 황, 술피닐 또는 술포닐기를 나타내며,X represents a valency dash, oxycarbonyl, carbonyloxy, amidocarbonyl, carbonylamido, oxygen, sulfur, sulfinyl or sulfonyl group,

Y는 결합선, 옥시카르보닐, 카르보닐옥시, 아미도카르보닐, 카르보닐아미도기, 산소, 황, 술피닐 또는 술포닐기를 나타내며,Y represents a bond, oxycarbonyl, carbonyloxy, amidocarbonyl, carbonylamido, oxygen, sulfur, sulfinyl or sulfonyl group,

n은 1 내지 5의 정수를 나타낸다.n represents an integer of 1 to 5;

화학식 I과 II의 화합물이 비대칭 탄소원자를 함유하므로 모든 광학적 활성형태와 이 화합물들의 라세미 혼합물들 또한 본 발명의 주제이다. 가능한 본 발명은 약학적으로 허용가능한 (산 부가) 염도 포함한다.All optically active forms and racemic mixtures of these compounds are also the subject of the present invention, since the compounds of formulas I and II contain asymmetric carbon atoms. The present invention also includes pharmaceutically acceptable (acid addition) salts.

R1은 화학식 I 과 II에서 바람직하게는 선택적으로 할로겐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬머캅토 또는 C1-C6알킬술포닐기로 치환될 수 있는 탄소수 7-18의 직쇄 또는 분지쇄, 포화 알킬사슬이다. 탄소수 8 - 15의 분지되지 않은 포화 알킬 잔기는 R1에 특히 바람직하다. R1은 특히 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실 또는 테트라데실 잔기를 나타낸다.R 1 is preferably optionally halogen, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkylmercapto or C 1 -C 6 straight-chain having a carbon number of 7-18 which may be substituted alkylsulfonyl group in formula I and II Or a branched chain, saturated alkyl chain. Unbranched saturated alkyl residues of from 8 to 15 carbon atoms are particularly preferred for R < 1 & gt ;. R 1 particularly represents nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl or tetradecyl residue.

R1의 C1-C6알콕시 치환물로서 고려할 때 메톡시, 에톡시, 부톡시, 헥실옥시기가 바람직하다. 만약 R1이 C1-C6알킬머캅토 잔기로 치환되면 이것은 특별히 메틸머캅토, 에틸머캅토, 프로필머캅토, 부틸머캅토 및 헥실머캅토 잔기로 이해된다.Preferred as C 1 -C 6 alkoxy substituents of R 1 are methoxy, ethoxy, butoxy and hexyloxy groups. When if R 1 is substituted with C 1 -C 6 alkylmercapto residue which is particularly understood as methyl mercapto, mercapto ethyl, propyl mercapto, mercapto butyl and hexyl silmeo mercapto moieties.

R2는 바람직하게는 C1-C6알콕시기 또는 C1-C6알킬머캅토기 또는 할로겐으로 추가로 치환될 수 있는 탄소수 6-16의 직쇄 또는 분지쇄의 포화 알킬사슬을 가리킨다.R 2 is preferably a C 1 -C 6 alkoxy group or a C 1 -C 6 alkylmercapto group or a straight or branched chain saturated alkyl chain having 6 to 16 carbon atoms which may be further substituted with halogen.

R2는 C1-C6알콕시기 또는 C1-C6알킬머캅토기로 추가로 치환될 수 있는 직쇄의 C8-C15알킬기가 바람직하다. R2는 특히 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실 또는 테트라데실기를 나타낸다. R2의 C1-C6알콕시 치환물을 고려할 때 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 및 헥실옥시기가 바람직하다. 만약 R2가 C1-C6알킬머캅토 잔기로 치환된다면, 이것은 특별히 메틸머캅토, 에틸머캅토, 부틸머캅토 및 헥실머캅토 잔기로 이해된다.R 2 is preferably a straight-chain C 8 -C 15 alkyl group which may be further substituted with a C 1 -C 6 alkoxy group or a C 1 -C 6 alkylmercapto group. R 2 particularly represents an octyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl or tetradecyl group. Methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy and hexyloxy groups are preferred when considering C 1 -C 6 alkoxy substituents of R 2 . If R 2 is substituted with C 1 -C 6 alkylmercapto residue, this is understood in particular as methyl mercapto, mercapto ethyl, butyl and hexyl mercapto silmeo mercapto moieties.

화학식 I의 화합물은 또한 R2가 수소원자를 나타내고 Y가 산소 또는 결합선일 때가 바람직하다.The compound of formula (I) is preferably also when R < 2 > represents a hydrogen atom and Y is oxygen or a bond.

이 경우 Y가 결합선, R2가 수소를 나타내고, X가 상기 언급된 의미를 갖고 그리고 R1이 탄소수 12 - 25의 알킬 잔기를 나타낼 때의 화합물이 특히 바람직하다.In which case Y is a bond, R 2 is hydrogen, X has the above-mentioned significance and R 1 is an alkyl residue having from 12 to 25 carbon atoms.

황인 X를 통해 모물질 (parent substance)에 결합된, 분지쇄되지 않은, 포화 C12-C25알킬 잔기는, 이 배합물에 있어서, R1에 특히 바람직하다.An unbranched, saturated C 12 -C 25 alkyl residue bonded to the parent substance via the sulfur X is particularly preferred for R 1 in this combination.

X는 황, 술피닐 또는 술포닐이 바람직하며 Y는 산소와 같다.X is preferably sulfur, sulfinyl or sulfonyl and Y is equal to oxygen.

n은 1 내지 3이 바람직하지만 1이 특히 바람직하다.n is preferably 1 to 3, but is particularly preferably 1.

리피드 부분의 헤테로원자 X와 Y는 오직 특별한 경우에만 레시틴 (lecithin)으로 알려진 카르복시산 에스테르로 치환될 수 있다. 왜냐하면 그렇지 않으면 혈청 또는 간 (1차 통과효과) 내에서 해당 리소레시틴 (lysolecithin) 유도체 또는 글리세롤 에스테르를 형성하는 가수분해가 일어나며 동시에 약학적 활성 물질이 아주 빠르게 제거되기 때문이다.The heteroatoms X and Y of the lipid moiety may only be substituted with carboxylic acid esters known as lecithin only in special cases. Because otherwise the hydrolysis of the corresponding lysolecithin derivative or glycerol ester occurs within the serum or liver (the first-pass effect) and at the same time the pharmaceutically active substance is removed very quickly.

본 출원의 티오에테르와 에테르리피드 (X, Y= O, S)는 사람을 포함한 각종 종(species)의 혈청에서 이러한 분해가 나타나지 않는다.The thioether and ether lipid (X, Y = O, S) of the present application do not show such degradation in the serum of various species including man.

에이즈, ARC (에이즈관련 복합체), 타액선바이러스, 헤르피스 또는 간염 같은 (레트로)바이러스에 의해 발생하는 질병의 치료뿐만 아니라 악성과 악성종양 (암종, 육종, 혈관종양)의 치료, 염증질환 또는 기관 특이적 및 일반적인 자가면역질환의 치료는 사용된 치료적으로 활성인 물질의 부적절한 효능이외에도 극도의 부작용을 종종 수반한다.Treatment of malignant and malignant tumors (carcinoma, sarcoma, vascular tumor) as well as treatment of diseases caused by AIDS, ARC (AIDS related complex), salivary virus, retrovirus such as herpes or hepatitis, Treatment of enemas and common autoimmune diseases often involves extreme side effects in addition to the inadequate efficacy of therapeutically active substances used.

이 결과는 생체 내에서의 낮은 선택성과 사용된 약학적으로 활성인 물질의 한정된 치료범위에 기인한다. 각각의 화합물의 바람직한 약학적 생체외 성질이 자주 생체내 조건에서 옮겨지지 않는다. 따라서 수년간 치료범위에 대한 향상된 성질을 갖는 약학적으로 활성인 물질의 화학적 구조를 변형시킨 새로운 물질을 제공하려는 시도가 있었다. 게다가 새로운 약학적 투여형태가 이런 목적으로 자주 개발되었다. 이 과정에서 목적은 특별히 원하지 않는 건강한 세포/기관과의 상호작용을 피하려는 것이다.This result is due to the low selectivity in vivo and the limited therapeutic range of the pharmacologically active substance used. The preferred pharmaceutical < RTI ID = 0.0 > in vitro < / RTI > properties of each compound are often not transferred in vivo. Thus, there have been attempts to provide new substances that have modified the chemical structure of pharmaceutically active substances with improved properties over the treatment range for many years. In addition, new pharmaceutical dosage forms have been frequently developed for this purpose. The goal in this process is to avoid interaction with healthy cells / tissues that are not specifically desired.

본 발명에 따른 화합물은 생체 밖이나 생체내에서 가장 높은 농도와 투여량이 100 ㎍/㎖과 100 ㎎/㎏일 때까지 어떠한 유독한 효과는 보이지 않는다.The compounds according to the invention do not show any toxic effects until the highest concentrations and doses in vitro and in vivo are 100 ug / ml and 100 ㎎ / ㎏.

화학식 I과 II의 화합물은 지속성 일반 림프아데노파시 (PGL), 에이즈관련 복합체의 말기 그리고 에이즈의 모든 임상적 특징과 같은 사람에서의 (레트로)바이러스 감염을 치료하는데 적절하다.The compounds of formulas I and II are suitable for the treatment of (retro) viral infections in humans, such as persistent general lymphatic adenopathy (PGL), the late phase of HIV-related complexes and all clinical features of AIDS.

에이즈 면역결핍증에 관련된 HI바이러스 (HIV 1 과 HIV 1)에 작용하는 억제작용은 치료적으로 흥미있는 것이다. 3'-아지도-3'데옥시-티미딘 (DE-A-3608606)은 오늘날 에이즈 치료에 대해 인정되었다. 그러나 예컨대 골수에 대한 3'-아지도-3'데옥시-티미딘의 유독한 부작용은 이 약제의 사용을 제한한다. 화학식 I과 II의 화합물은 이러한 단점을 가지고 있지 않다. 이들은 약학적으로 적절한 투여량 내에서 세포내 유독성이 없는 항바이러스성/항레트로바이러스성 작용을 가진다.The inhibitory action on HI viruses (HIV 1 and HIV 1) associated with AIDS is therapeutically interesting. 3'-azido-3'deoxy-thymidine (DE-A-3608606) is now recognized for the treatment of AIDS. However, toxic side effects of, for example, 3 ' -azido-3 ' deoxy-thymidine against bone marrow limit the use of this agent. The compounds of formulas I and II do not have this disadvantage. They have an antiviral / antiretroviral action that is not cytotoxic within a pharmacologically appropriate dose.

본 발명의 화합물과 이들 약학적 제제는 상기 언급된 감염의 예방과 치료를 위한 다른 약제와 배합되어 사용될 수 있다. 이러한 질병을 수반하는 HIV 감염의 예방과 치료에 사용될 수 있는 다른 약제를 함유한 약물의 예는 3'-아지도-3'데옥시티미딘, 2',3'-디데옥시이노신 같은 2',3'-디데옥시뉴클레오사이드, 아시클릭 뉴클레오사이드 (예로, 아시클로비르(Acyclovir)) 또는 예로, HEPT, 네비라핀 또는 L-697, 661 (MSD) 그리고 해당 유도체와 같은 비뉴클레오사이드RT 억제제를 들 수 있다. 본 발명의 화합물과 다른 약제는 각각 개별적으로, 동시에 그리고 선택적으로 단일 또는 두 개의 분리된 제제로 또는 다른 시간으로 투여될 수 있다.The compounds of the present invention and these pharmaceutical preparations can be used in combination with other medicaments for the prevention and treatment of the aforementioned infections. Examples of drugs that contain other agents that can be used in the prevention and treatment of HIV infection with such a disease include 2 ', such as 3 ' -azido-3 ' deoxythymidine, 2 ', 3 ' -dideoxyinosine, Such as, for example, 3'-dideoxynucleoside, acyclovir (Acyclovir) or HEPT, nevirapine or L-697, 661 (MSD) . The compounds of the present invention and other agents can be administered individually, simultaneously and optionally, in single or in separate preparations or at different times.

또한 놀랍게도 화학식 I과 II의 리피드알코올이 면역 억제적인 또는 항(레트로)바이러스 작용을 보인다는 것이 발견되었다. HSV-1, HSV-2, CMV, VZV, EBV, HVB 등 같은 DNA바이러스 또는 HTLV-I 그리고 HTLV-II, HIV-1 그리고 HIV-2, 비스나, 다른 종양바이러스 등 같은 RNA바이러스에 의한 감염을 예방하고 치료하는데 특히 적절하다.It has also been surprisingly found that the lipid alcohols of formulas I and II exhibit immunosuppressive or anti (retroviral) action. It is possible to prevent infection by DNA viruses such as HSV-1, HSV-2, CMV, VZV, EBV and HVB or RNA viruses such as HTLV-I and HTLV-II, HIV-1 and HIV-2, It is particularly suitable for prevention and treatment.

화학식 I과 II의 화합물은 비록 DNA와 RNA바이러스의 복제를 직접 억제하지는 못하지만 형성된 바이러스 입자의 감염성에 영향을 주는 생체 밖의 항바이러스성/항레트로바이러스성 활성을 놀랍게도 보였다. 바이러스 결집을 억제하는 청구된 화합물에 의해 복제가 영향을 받아서 거의 비감염성 바이러스 입자만 방출되었다.The compounds of formulas I and II have surprisingly shown in vitro anti-viral / antiretroviral activity which, although not directly inhibiting the replication of DNA and RNA viruses, affects the infectivity of the viral particles formed. Replication was affected by the claimed compounds that inhibited viral aggregation, leaving almost only non-infectious viral particles released.

이 효과는 또한 예로 생체내에서 레트로바이러스에 대한 마우스의 프렌드-바이러스-백혈병 (FVL)모형에서 재현될 수 있다.This effect can also be reproduced, for example, in vivo in the form of the mouse's Friend-Virus-Leukemia (FVL) model for retroviruses.

게다가 다른 역전사제 (RT)와 비역전사제 억제제중 AZT와의 상승적 효과는 FVL모형에서 보여줄 수 있다. 리피드알코올과 뉴클레오사이드 또는 RT억제제, 비RT억제제 등의 비활성적 개개의 투여량으로 동시에 치료하는 것은 FVL감염된 쥐의 생존시간에 대한 상승효과를 명백히 보여준다.In addition, the synergistic effect of AZT with other reversal agents (RT) and non-reversal inhibitors can be demonstrated in the FVL model. Simultaneous treatment with inactive individual doses of lipid alcohol and nucleoside or RT inhibitors, non-RT inhibitors, etc., clearly demonstrate the synergistic effect on the survival time of FVL infected mice.

화학식 I과 II의 리피드알코올은 모두 넓은 치료범위를 가지며, 매우 긴 보유시간을 생체내에서 가지며, 생체활용력은 매우 좋고 자주 결정적인 요인으로 알려져 있는 세포막 투과성 (예컨대, 세포막, 혈관의 장벽 등) 도 역시 평균보다 좋다. 이 화합물은 약학적/치료적으로 적절한 투여량 범위에서 느린 제거속도와 어떤 골수 또는 다른 한정기관 유독성은 없다.The lipid alcohols of formulas I and II all have a wide therapeutic range and have a very long retention time in vivo and have very good bioavailability and are often known to be crucial factors such as cell membrane permeability (e.g., cell membrane, vascular barrier etc.) It is better than average. This compound has a slow removal rate and no toxicity to any bone marrow or other restriction organ in the pharmacologically / therapeutically appropriate dose range.

청구된 화합물은 특별히 다른 약제/활성물질과 배합되어 전술된 질병의 치료에 적당하다.The claimed compounds are particularly suitable for the treatment of the aforementioned diseases in combination with other pharmaceutical / active substances.

배합에 사용되는 약학적 활성 약물은 예컨대 세포분열억제, 세포내독성, 항종양성, 항바이러스성, 항레트로바이러스성, 면역억제성 또는 면역자극성의 작용을 갖고 있다.The pharmaceutically active drug used in the formulation has, for example, action of cell division inhibition, intracellular toxicity, anti-tumorigenic, antiviral, antiretroviral, immunosuppressive or immunostimulatory.

적당한 활성 있는 약물은 예컨대 종양성장을 억제하는 화합물, DNA 및/또는RNA 구조 속으로 삽입되는 물질, 토포이소머라제 I과 II를 억제하는 물질, 알킬화제, 리보솜을 불활성화시키는 화합물, 티로신 포스포키나아제 억제제, 분화유도체, 호르몬, 호르몬에 작용하는 약 또는 호르몬을 억제하는 약, 세포내 안정적인 약품에 대한 여러 방면의 저항성을 변화시키는 물질, 칼모듈린 억제제, 프로틴키나아제 C 억제제, P-글루코 단백질 억제제, 미토콘드리아에 결합된 헥소키나아제의 조절자, γ-글루타밀시스틴 합성효소 또는 글루타티온 S-전달효소, 슈퍼옥사이드 디스뮤타아제, HIV-1과 HIV-2의 역전사 효소의 억제제를 들 수 있다.Suitable active agents include, for example, compounds that inhibit tumor growth, substances that are inserted into DNA and / or RNA structures, substances that inhibit topoisomerases I and II, alkylating agents, compounds that inactivate ribosomes, tyrosine phosphokinase inhibitors , Drugs that inhibit drugs or hormones that act on differentiation derivatives, hormones, hormones, substances that change resistance in various ways to intracellular stable drugs, calmodulin inhibitors, protein kinase C inhibitors, P-glucoprotein inhibitors, mitochondria Glutamylcystin synthase or glutathione S-transferase, superoxide dismutase, and inhibitors of HIV-1 and HIV-2 reverse transcriptase.

게다가 활성있는 약물은 항염성, 항류머티즘, 항염증성, 마취성 또는 해열 작용을 또한 가질 수 있다. 게다가 이 약물은 불규칙적 약물, 칼슘 안타고니스트, 항히스타민제, 포스포디에스터라아제의 억제제 또는 교감신경흥분/교감신경차단제 또는 부교감신경흥분/부교감신경차단제가 될 수 있다. 게다가 이 물질은 표적세포의 세포핵과 특이적으로 상호작용하고 (안티)센스 올리고뉴클레오티드, DNA절편 그리고 유전자 치료에 사용되는 것같이 DNA 또는 RNA 수준의 분자과정을 방해하는데 적합하다.In addition, the active drug may also have anti-inflammatory, anti-rheumatic, anti-inflammatory, anesthetic or antipyretic action. In addition, the drug may be an irregular drug, a calcium antagonist, an antihistaminic agent, an inhibitor of phosphodiesterase or a sympathomimetic excitatory / sympathomimetic or parasympathetic excitatory / parasympathetic. In addition, this material specifically interacts with the cell nucleus of the target cell and is suitable for interfering with molecular processes at the DNA or RNA level, such as (antisense) oligonucleotides, DNA fragments and as used in gene therapy.

배합에 활성있는 약제의 예를 들면:Examples of active agents in combination include:

AZT(아지도티미딘), FLT (플로로티미딘), 5-FU (5-플로로우리딘), 6-MPR, 플루다라빈, 클라드리빈, 펜토스타틴, 아라-C, 아라-A, 아라-G, 아라-H, 아실크로비르, 간시클로비르, 독소루비신, 4'-에피-독소루비신, 4'-데옥시-독소루비신, 에토포시드, 다우노마이신, 이다루비신, 에피루비신, 미톡산트론, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 택솔, 콜시친, 멜파란, 3'-데옥시-2-플로로아데노신, FdA, 5-에티닐우라실-9-β-D-아라비노푸라노시드, 5-프로피닐우라실-9-β-D-아라비노푸라노시드, d4T, ddU, ddI, ddA, d2T, 2'-데옥시-2', 2'-디플로로시티딘, 5-트리플로로메틸-2'-데옥시우리딘, 5-클로로-2', 3'-디데옥시-3'-플로로우리딘, 3'-데옥시-3'-플로로-미오이노시톨, 네플라노신 A, 리바비린, 미오이노시톨, 피알우리딘, 3TC, 라미부딘, 독시플우리딘, 테가퍼 (Tegafur), 하이퍼리신 (Hypericin), 수도하이퍼리신 (pseudohypericin), 우세비르 (Usevir), 팜시클로비르 (Famciclovir), 펜시클로비르 (Penciclovir), 카베딜올 (Carvedilol), 악티노마이신 A, 블레오마이신 (Bleomycin), 다우노루비신 (Daunorubicin), 플록스우리딘 (floxuridine), 미트라마이신 (Mithramycin), 미토마이신 C (Mitomycin C), 미톡산트론 (Mitoxanthron), 스토렙토조토신 (Streptozotocin), 빈데신 (Vindesin), 네틸마이신 (Netilmycin), 아미카신 (Amikacin), 젠타마이신 (gentamycin), 스트렙토마이신, 카나마이신 A, 토브라마이신 (tobramycin), 네오마이신 B, 플리카마이신 (plicamycin), 암포테리신 B, 반코마이신 (vancomycin), 포스카네트 (Foscarnet), 이독스우리딘 (idoxuridine), 트리플우리딘 (trifluridin), 비다라빈 (Vidarabin), 모르핀, 프로스타글란딘, 류코트리엔 또는 시클로스포린을 들 수 있다. 게다가 다음을 고려할 수 있다: 테페나딘 (Terfenadin), 덱사메타손 (dexamethasone); 테부탈린 (terbutalin); 프레드니솔론 (prednisolone); 페노테롤 (fenoterol); 오르시프레날린 (orciprenaline); 살부타몰 (salbutamol); 이소프레날린 (isoprenaline); 무스카린; 부프라놀올 (bupranolol); 옥시펜부타존 (oxyphenbutazone); 오에스트로겐 (oestrogen); 살리실산; 프로파놀올; 아스코빅산; 스폰지아디올 (spongiadiol); 디클로페낙 (Diclofenac); 이소스폰지아디올 (isospongiadiol); 플루페나미닉산 (flufenaminic acid); 디곡신 (digoxin); 4-메틸아미노페나존 ( 4-methylaminophenazone); 알로퓨리놀 (allopurinol); 테오필린 (theophyllin); 에포프로스테놀 (epoprostenol); 니페디핀 (nifedipin); 퀴닌 (quinine); 레세르핀 (reserpine); 메톡트렉세이트; 클로람부실 (chlorambucil); 스페르구알린 (spergualin); 이부프로펜 (ibuprofen); 인도메타신 (indomethacin); 술파살라진 (sulfasalazine); 페니실라나민 (penicillanamin); 클로로퀸 (chloroquin); 탈리도미드 (thalidomide).(5-FU (5-fluorouracil), 6-MPR, fludarabine, cladribine, pentostatin, ara-C, ARA-A , Ara-G, ara-H, acylcovir, gancyclovir, doxorubicin, 4'-epi-doxorubicin, 4'-deoxy-doxorubicin, etoposide, daunomycin, dirubicin, epirubicin, Deoxy-2-fluoroadenosine, FdA, 5-ethynyluracil-9- [beta] -D-arabinofuranoside, vincristine, vinblastine, taxol, , 5-propynyluracil-9- [beta] -D-arabinofuranoside, d4T, ddU, ddI, ddA, d2T, 2'- deoxy-2 ', 2'-diprocyclidine, Chloro-2 ', 3'-dideoxy-3'-fluorouridine, 3'-deoxy-3'-fluoro-myoinositol, (A), riboflavin, myosinol, nocin A, ribavirin, myoinositol, pialuridine, 3TC, lamivudine, doxifluridine, Tegafur, Hypericin, pseudohypericin, Usevir, Famciclovir, Penciclovir, Carvedilol, Actinomycin A, Bleomycin, Daunorubicin, But are not limited to, fluoxetine, floxuridine, mithramycin, mitomycin C, mitoxanthron, streptozotocin, vindesin, netilmycin, Amikacin, gentamycin, streptomycin, kanamycin A, tobramycin, neomycin B, plicamycin, amphotericin B, vancomycin, Foscarnet, Idoxuridine, trifluridine, vidarabine, morphine, prostaglandin, leukotriene, or cyclosporin. In addition, the following may be considered: terfenadin, dexamethasone; Terbutalin; Prednisolone; Fenoterol; Orciprenaline; Salbutamol; Isoprenaline; Muscarin; Bupranolol; Oxyphenbutazone; Oestrogen; Salicylic acid; Propanolol; Ascorbic acid; Spongiadiol; Diclofenac; Isospongiadiol; Flufenaminic acid; Digoxin; 4-methylaminophenazone; Allopurinol; Theophyllin; Epoprostenol; Nifedipin; Quinine; Reserpine; Methotrexate; Chlorambucil; Spergualin; Ibuprofen; Indomethacin; Sulfasalazine; Penicillanamin; Chloroquin; Thalidomide.

바람직한 활성있는 약제는 또한 예로 코티코트로핀, 칼시토닌, 데스모프레신, 고나도트로핀, 고세레린 (goserelin), 인슐린, 지프레신 (Zypressin), 베타-멜라노트로핀, 알파-멜라노트로핀, 무라밀디펩티드 (muramyldipeptide), 옥시토신, 바소프레신, FK-506, 시클로스포린 (cyclosporins), 옥트레오티드 (octreotide) 또는 엔알키렌 같은 펩티드, 단백질 그리고 올리고뉴클레오티드를 들 수 있다.Preferred active agents also include, but are not limited to, corticosterone, calcitonin, desmopressin, gonadotropin, goserelin, insulin, Zypressin, beta-melanotropin, alpha- Peptides, proteins, and oligonucleotides such as rofyn, muramyldipeptide, oxytocin, vasopressin, FK-506, cyclosporins, octreotide or enalkylene.

상기 언급된 약학적으로 활성있는 약제와 그로부터 제조될 수 이는 배합물은 새로운 예를 만들어 낼 수 있으며 발명 착상을 제한하지 않는다.The above-mentioned pharmaceutically active agents and combinations thereof which can be prepared therefrom can create new examples and do not limit the invention.

본 발명의 화합물은 악성, 신생종양, 종양, 육종 또는 백혈병의 치료와 예방에 또한 적당하다.The compounds of the present invention are also suitable for the treatment and prevention of malignant, neoplastic, tumor, sarcoma or leukemia.

이 화합물은 또한 면역억제 작용을 가지며 따라서 류마티스 관절염, 전신루퍼스홍반, 본체에 대한 만성 이식질병, 복합 경화증 등 같은 기관 특이적 또는 일반적인 자가면역질환의 치료에 사용될 수 있고 신장, 간, 폐, 심장 등과 같은 동종간 또는 부동종간 이식거부를 방지할 수 있다.This compound also has an immunosuppressive action and can therefore be used for the treatment of organ-specific or common autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, chronic graft-versus-host disease, multiple sclerosis and the like, Can prevent the same allogeneic or floating species transplant rejection.

이전에 악성종양을 치료하는데 사용되었던 화합물과 비교하면 본 발명에 따른 화합물은 매우 낮은 독성을 가지므로 따라서 더 넓은 치료범위를 가질 뿐만 아니라 추가로 좋은 효능을 가진다. 따라서 이 화합물은 약제제의 형태로 장기간에 걸쳐 연속적으로 투여될 수 있으며, 따라서 종양치료에 오늘날 사용되는 세포분열억제제에 일반적이거나, 또는 이 억제제의 원치 않는 부작용에 기인하여 피할 수 없는 제제의 불연속적인 투여나 간헐적 투여를 피할 수 있다는 장점을 가진다.Compared with compounds previously used to treat malignant tumors, the compounds according to the invention have very low toxicity and thus have a broader therapeutic range as well as an additional good efficacy. The compounds can therefore be administered continuously in the form of pharmaceuticals over a prolonged period of time and are thus either discontinuous of the inevitable agents that are common to the cytostatic agents currently used in tumor therapy or due to the unwanted side effects of the inhibitors Administration and intermittent administration can be avoided.

본 발명의 화합물은 약학적으로 적절한 투여량 내에서 비특이적 (세포내)독성 없이 면역억제 또는 항종양 작용을 가진다.The compounds of the present invention have immunosuppressive or antitumor effects without nonspecific (intracellular) toxicity within a pharmaceutically appropriate dose.

본 발명의 화합물은 또한 다른 항바이러스/항레트로바이러스, 면역억제 또는 항종양 약제/활성물질과 배합될 수 있는 장점을 가지고 있다.The compounds of the present invention also have the advantage that they can be combined with other antiviral / antiretroviral, immunosuppressive or antitumor agent / active agents.

화합물 I 또는 II의 리피드알코올과 예컨대로 뉴클레오사이드의 상승효과로 인해, 일반적으로 고투여량에서 독성 있는 상기 화합물의 비례 투여량은 줄일 수 있으며, 따라서 원치 않는 부작용을 완화하거나 또는 어떤 경우에는 완전히 제거할 수 있다.Due to the synergistic effect of the lipid alcohols of compounds I or II, such as, for example, the nucleosides, the proportional dose of the compound, which is generally toxic at high doses, can be reduced and therefore, the unwanted side effects can be alleviated or, can do.

리피드알코올과 그것에 결합되는 활성물질은 번갈아서 또는 동시에 투여할 수 있다. 리피드알코올은 또한 전구약물 (prodrug)형태로 존재할 수 있는데, 즉 생체내에서 화합물 I 과 II의 결합물로 처음에는 대사적으로 전환된다. 이런 화합물 I의 전구약물은 글리세롤 수산화기가 인산에스테르 또는 피로인산에스테르를 형성할 때가 바람직하다. 인산기 또는 피로인산기는 또한 다시 에스테르화 될 수 있다.The lipid alcohol and the active substance bound thereto can be administered alternately or simultaneously. Lipid alcohols can also be present in the form of prodrugs, that is, metabolically first converted in vivo to a combination of compounds I and II. Such prodrugs of Compound I are preferred when the glycerol hydroxyl group forms a phosphoric acid ester or a pyrophosphoric acid ester. The phosphoric acid group or pyrophosphoric acid group can also be esterified again.

예를 들어 저항성이 개발될 때, 에이즈, 종양질병 등과 같은 많은 질병에서, 화합물 I 과 II의 리피드알코올과 한가지 이상의 부가적인 약제/활성있는 물질로 배합하는 것은 추가로 장점이 될 수 있다.When resistance is developed, for example, in many diseases, such as AIDS, tumor diseases, etc., it may be an additional advantage to blend with the lipid alcohols of compounds I and II with one or more additional drug / active substances.

예를 들어E.g

a) 화합물 I 또는 II의 리피드알코올a) the lipid alcohol of compound I or II

b) 뉴클레오시드 그리고b) nucleosides and

c) 비뉴클레오시드 RT억제제, 단백질분해제 억제제 또는c) a non-nucleoside RT inhibitor, a proteolysis inhibitor or

tat 억제제의 배합이 에이즈환자의 치료에서 각각의 한 가지 치료에 대해 치료의 장점을 가진다.The combination of taste inhibitors has the advantage of treatment for each individual treatment in the treatment of AIDS patients.

적절한 비교실험은 알려진 디아실글리세롤의 치료효과가 생체내에서 티오에스테르 또는 이 출원의 에테르 리피드알코올보다 못한 것을 보여준다. 이것은 지방산 에스테르의 비특이적 가수분해 때문이다. 반면에 가수분해되지 않는 티오에테르와 에테르 잔기는 대사적으로 안정하다.A suitable comparative experiment shows that the therapeutic effect of the known diacylglycerol is in vivo less than the thioester or the ether lipid alcohol of this application. This is due to non-specific hydrolysis of fatty acid esters. While the non-hydrolyzed thioether and ether moieties are metabolically stable.

청구된 효과에 필수인 레시틴 유사구조의 리피드알코올은 사슬길이가 최적일 때 좋은 세포막 투과성 (즉시 재흡수 장벽을 타고 넘는)과 저장효과를 보인다.Lecithin-like lipid alcohols essential for the claimed effect exhibit good cell membrane permeability (over immediate reabsorption barrier) and storage effect when chain length is optimal.

게다가 생체내에서 분배는 화합물 I 과 II의 화합물이 플라즈마와 조직 단백질에대한 우수한 결합력에 의해 개선된다. 일반적인 생전환 (biotransformation) 때문에 리피드알코올은 주로 티오에스테르 (X=S)에서 술폭시드(X=SO)로 산화되는데 술폭시드는 그러나 티오에스테르의 같은 활성과 비교할 때 치료적 단점이 아니다. 세포내 또는 막 구획에서 느린 방출은 긴 시간동안 느리지만 일정한 물질의 함량을 보장하며 따라서 활성을 증가시키거나 또는 독성부작용 효과를 피할 수 있다.In addition, distribution in vivo is improved by the excellent binding of compounds I and II to plasma and tissue proteins. Due to the general biotransformation, lipid alcohol is mainly oxidized from thioester (X = S) to sulfoxide (X = SO), but sulfoxide is not a therapeutic disadvantage compared to the same activity of thioester. Slow release in the intracellular or membrane compartment assures a slow but constant substance content over a long period of time, thus increasing activity or avoiding toxic side effects.

화합물 I 과 II의 화합물은 활성있는 물질로서 약제를 생산하는데 사용될 수 있고 또한 발명의 화합물 중 하나의 고유 작용은 각종 질병의 치료와 예방을 위한 다른 약제와 배합됨으로써 더욱 증가될 수 있다.The compounds I and II can be used to produce a medicament as an active substance and furthermore the intrinsic action of one of the compounds of the invention can be further increased by combining with other medicaments for the treatment and prevention of various diseases.

화합물 I 과 II의 화합물과 중간생성물로서 이들을 사용하는 것은 예로 WO 91/19726; EP 0 350 287; US 5,223,263; US 5,194,654; US 4,921,951; US 4,622, 392; US 4,291,024; US 4,283,394 뿐만 아니라 WO 92/03462, WO 93/16092, WO 93/16091, WO 94/03465, PCT/EP 94/02123, DE 4402492, DE 4418690의 출원에 기술되어있다.The use of compounds I and II as intermediates and their use is described, for example, in WO 91/19726; EP 0 350 287; US 5,223,263; US 5,194,654; US 4,921,951; US 4,622, 392; US 4,291,024; No. 4,283,394, as well as in WO 92/03462, WO 93/16092, WO 93/16091, WO 94/03465, PCT / EP 94/02123, DE 4402492, DE 4418690.

화합물 I 과 II의 화합물은 또한 당업계에서 인용된 문헌 뿐만 아니라 리피드22, 947 (1987), 그리고 J. Med. Chem.34, 1377 (1991)와 비슷하게 생성된다.Compounds of compounds I and II can also be prepared by the methods described in Lipid 22 , 947 (1987), and J. Med. Chem. 34 , 1377 (1991).

게다가 특별한 예로 나타난 글리세롤로 시작하는 하기의 합성은 성공적으로 판명되었다.In addition, the following synthesis, starting with glycerol, as a particular example has been successfully demonstrated.

이 방법 (또는 변형된 사슬길이로 유사한 방법으로 준비된 유도체)으로 얻은 티오에테르는 그 다음에 당업계의 숙련자에게 알려진 방법으로 해당 술폭시드 또는 술폰으로 산화될 수 있다.The thioether obtained by this method (or a derivative prepared in a similar manner with a modified chain length) can then be oxidized to the corresponding sulfoxide or sulfone by methods known to those skilled in the art.

바이러스 감염 치료를 위한 화학식 I 과 II의 화합물을 액체 또는 고체 형태로 장관으로 또는 비경구적으로 투여될 수 있다. 이점에 관하여, 가령 예를 들며, 정제, 캡슐, 피막된 정제, 시럽, 용액 또는 현탁액 같은 모든 통상적인 투여형태를 고려할 수 있다. 안정제, 용해제 그리고 주사액에 일반적인 완충액 같은 첨가제를 함유한 물은 주사용매로서 바람직하게 사용된다. 이런 첨가제는 예로 타르트레이트와 시트르산 완충액, 에탄올, 에틸렌디아민테트라 아세트산과 그의 비독성염 같은 복합제, 점도조절을 위한 액상폴리에틸렌 옥시드와 같은 고분자 중합체가 있다.The compounds of formulas I and II for the treatment of viral infections can be administered intestinally or parenterally in liquid or solid form. With respect to this, any conventional dosage form can be considered, such as, for example, tablets, capsules, coated tablets, syrups, solutions or suspensions. Water containing stabilizers, solubilizers and additives such as buffers common to injection solutions are preferably used as injection solvents. Such additives include, for example, a polymer such as a combination of tartrate and citrate buffer, ethanol, a complexing agent such as ethylenediaminetetraacetic acid and its non-toxic salt, and liquid polyethylene oxide for viscosity control.

주사용액에 사용되는 액체전달물질은 살균되어야 하고 앰풀에 넣는 것이 바람직하다. 고체 전달물질은 예로 전분, 락토스, 만니톨, 메틸셀룰로오스, 탈크, 고분산 규산, 스테아르산과 같은 고분자 지방산, 젤라틴, 아가-아가, 인산칼슘, 스테아르산 마그네슘, 동물 및 식물지방, 폴리에틸렌 글리세롤 같은 고체고분자 중합체 등을 들 수 있다. 경구투여에 적당한 조제는 또한 선택적으로 향미제와 감미제를 함유할 수 있다.The liquid delivery material used in the injection solution should be sterilized and placed in an ampoule. Solid delivery materials include, for example, polymeric fatty acids such as starch, lactose, mannitol, methylcellulose, talc, highly dispersed silicic acid, stearic acid, gelatin, agar-agar, calcium phosphate, magnesium stearate, animal and vegetable fats, And the like. Formulations suitable for oral administration may also optionally contain flavoring and sweetening agents.

투여량은 투여방법, 종, 연령, 그리고 개인 상태 같은 각종 요인에 달려있다. 발명의 화합물은 보통 하루 그리고 kg 체중당 1 ∼ 100 ㎎, 바람직하게는 2 ∼ 80 ㎎의 양으로 투여된다. 하루 투여량은 활성물질 함량 5 ∼ 500 ㎎인 1 ∼ 2 개의 정제를 하루에 1 ∼ 3번의 투여로 나누는 것이 바람직하다. 정제는 또한 하루에 투여횟수를 1 ∼ 2번 줄이는 것으로 지연시킬 수 있다. 지연된 정제의 활성물질은 2 ∼ 200 ㎎이 될 수 있다. 활성물질은 또한 하루에 5 ∼ 3000 ㎎의 양이 적당한 지속적 주사로 투여될 수 있다.The dosage depends on various factors such as the method of administration, species, age, and individual condition. The compound of the invention is usually administered in an amount of 1 to 100 mg, preferably 2 to 80 mg per day and kg body weight. It is preferable that the daily dose is divided into 1 to 3 tablets per day of one to two tablets having an active substance content of 5 to 500 mg. Tablets can also be delayed by reducing the number of doses once or twice a day. The active ingredient of the delayed tablet may be 2 to 200 mg. The active substance may also be administered in a continuous infusion in an amount of 5 to 3000 mg per day.

본 발명의 의미 내에서, 하기 화학식 I의 화합물이 고려되며 덧붙여 실시예에서 언급된 화합물과 청구범위에서 언급된 모든 의미의 치환물을 배합하여 유래된 화합물도 고려될 수 있다:Within the meaning of the present invention, compounds of the general formula (I) are contemplated and, in addition, compounds derived from combining the compounds mentioned in the examples with all the substitutions mentioned in the claims can also be considered:

2-부틸머캅토메틸-1-옥타데카놀2-butylmercaptomethyl-1-octadecanol

2-데실옥시-1-테트라데카놀2-decyloxy-1-tetradecanol

2-도데실옥시-1-테트라데카놀2-dodecyloxy-1-tetradecanol

2-도데실머캅토-1-테트라데카놀2-dodecyl mercapto-1-tetradecanol

2-도데실머캅토메틸-1-트리데카놀2-dodecylmercaptomethyl-1-tridecanol

3-도데실머캅토-2-데카노일옥시-1-프로파놀3-dodecyl mercapto-2-decanoyloxy-1-propanol

2,3-비스-(옥타데카노일)-1-프로파놀2,3-Bis- (octadecanoyl) -1-propanol

4-도데실머캅토-3-데실옥시-1-부타놀4-dodecyl mercapto-3-decyloxy-1-butanol

4-운데실머캅터-3-운데실옥시-1-부타놀4-undecyl mercapto-3-undecyloxy-1-butanol

5-도데실머캅토-4-데실옥시-1-펜타놀5-dodecyl mercapto-4-decyloxy-1-pentanol

1,3-비스-(도데실머캅토)-2-프로파놀1,3-bis- (dodecyl mercapto) -2-propanol

3-도데카노일아미노-2-운데실옥시-1-프로파놀3-Dodecanoylamino-2-undecyloxy-1-propanol

1-도데실머캅토-3-데실옥시-2-프로파놀Dodecyl mercapto-3-decyloxy-2-propanol

3-도데카노일아미노-2-데실옥시-1프로파놀3-dodecanoylamino-2-decyloxy-1-propanol

(R)-3-도데실머캅토-2-데실옥시-1-프로파놀(R) -3-dodecylmercapto-2-decyloxy-1-propanol

(S)-3-도데실머캅토-2-데실옥시-1-프로파놀(S) -3-dodecylmercapto-2-decyloxy-1-propanol

실시예 1Example 1

5-데실옥시-2-페닐-1,3-디옥산5-decyloxy-2-phenyl-1,3-dioxane

글리세롤 92 g과 벤즈알데히드 106 g (101 ㎖)을 톨루엔 330 ㎖중의 메탄술폰산 1 ㎖ 촉매하에 물 분리기에서 2.5 시간동안 환류하에 가열하였다 (물 18 ㎖이 분리되었다).92 g of glycerol and 106 g (101 ml) of benzaldehyde were heated under reflux in a water separator with 1 ml of methanesulfonic acid in 330 ml of toluene in a water separator (18 ml of water separated).

깨끗한 용액을 상온으로 냉각하고 이소헥산 500 ㎖을 혼합해, 얼음 조에서 2 ∼3 시간동안 교반하였다 ( 두껍고 흰 침전물, 결국은 이소헥산이 더 필요하다).The clean solution was cooled to room temperature and 500 ml of isohexane were mixed and stirred for 2 to 3 hours in an ice bath (thick, white precipitate, eventually requiring more isohexane).

1 ℓ로 농축된 NaOH와 톨루엔 670 ㎖를 추가한 후 이소헥산은 90 ℃의 전이온도에서 증류되었다 (약 700 ㎖ 증류기). 두 상의 용액을 브로모데칸 332 ㎖과 알리컷 (Aliquat) 11.8 g을 혼합해 85 ∼ 90 ℃의 내부온도에서 2시간 더 교반하였다.After adding 1 L concentrated NaOH and 670 mL toluene, isohexane was distilled at a transition temperature of 90 DEG C (about 700 mL distiller). The solution of the two phases was mixed with 332 ml of bromodecane and 11.8 g of Aliquat and stirred at an internal temperature of 85 to 90 ° C for 2 hours.

냉각 후 용액 상이 분리되었고 유기 상은 각각 물 1 ℓ로 네 번 추출되었고, 외부온도 150 ℃와 1 mbar에서의 증류로 톨루엔은 제거되었다.After cooling, the solution phase was separated and the organic phase was extracted four times with 1 liter of water each time, and the toluene was removed by distillation at an external temperature of 150 ° C and 1 mbar.

잔류물을 이소헥산 2 ℓ로 용해하고 브릴로니트 (Brilonit) 10 g으로 탄소화하고 흡기 (aspiration)시키고 그리고 - 20 ℃에서 하룻밤동안 결정화하였다. 침전물을 낮은 온도에서 흡입여과하고 차가운 이소헥산 100 ㎖로 세척하고 상온에서 진공으로 건조하였다.The residue was dissolved in 2 L of isohexane, carbonized with 10 g Brilonit and aspirated and crystallized overnight at -20 < 0 > C. The precipitate was filtered off with suction at low temperature, washed with 100 ml of cold isohexane and dried in vacuo at room temperature.

수율: 261 g/ 이론치의 81 %. GC: 95.21 면적 %Yield: 261 g / 81% of theory. GC: 95.21 Area%

벤조산-(3-브로모-2-데실옥시-프로피닐)에스테르Benzoic acid- (3-bromo-2-decyloxy-propynyl) ester

5-데실옥시-2-페닐-1,3-디옥산 72.6 g을 이소헥산 480 ㎖로 용해시키고 N-브로모숙신이미드 39 g 뿐만 아니라 칼슘산화물 1.36 g과 혼합해 40 ℃에서 4 시간 교반하였다.72.6 g of 5-decyloxy-2-phenyl-1,3-dioxane was dissolved in 480 ml of isohexane and mixed with 39 g of N-bromosuccinimide and 1.36 g of calcium oxide, followed by stirring at 40 ° C for 4 hours Respectively.

이것을 20 ℃로 냉각하고 활성탄 10 g으로 혼합하고 10분간 교반한 후 활성탄을 여과해서 제거하였다.The mixture was cooled to 20 DEG C and mixed with 10 g of activated carbon. After stirring for 10 minutes, the activated carbon was removed by filtration.

여과물을 30 ℃미만의 진공에서 증발시키고 잔기를 더 이상의 정제 없이 바로 다음 반응에 이용하였다.The filtrate was evaporated in vacuo below 30 < 0 > C and the residue was used directly in the next reaction without further purification.

조수율: 89 g, GC: 92.6%, 단계 I: 0.87%Crude yield: 89 g, GC: 92.6%, step I: 0.87%

3-도데실머캅토-2-데실옥시-1-프로파놀3-dodecyl mercapto-2-decyloxy-1-propanol

메탄올 64 ㎖중의 55 ㎖의 1-도데실머캅탄을 메탄올용액 325 ㎖ 중의 30% 메틸화나트륨 43 ㎖ 용액과 5분간 혼합하고 30분 동안 약 25 ℃에서 교반하였다. 조생성물 89 g을 메탄올 140 ㎖의 마지막 반응에 첨가하고 그리고 용액을 20 ∼ 25 ℃에서 15시간 더 교반하였다.55 mL of 1-dodecylmercaptan in 64 mL of methanol was mixed with a solution of 43 mL of 30% methylated sodium in 325 mL of methanol solution for 5 minutes and stirred at about 25 DEG C for 30 minutes. 89 g of crude product are added to the last reaction of 140 ml of methanol and the solution is stirred at 20 to 25 [deg.] C for an additional 15 hours.

그후 2 N 염산 52 ㎖을 첨가하고 추가로 35 ∼ 40 ℃에서 한시간 동안 교반한 후 이 용액을 20 ℃로 냉각시켰다. 50% 수산화나트륨 28 ㎖을 추가한 후 40 ∼ 45 ℃에서 2시간 동안 교반한 후, 최대 55 ℃에서 100 mbar로 진공에서 메탄올이 제거되었고 물 480 ㎖로 희석 후 MTB 480 ㎖로 추출되었다. 유기 상을 분리하고 물과 포화염화나트륨용액으로 세정하고 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물 (조 90 g)은 톨루엔/MTB 20/1을 용리액으로 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 회전식 증발기로 용매를 제거한 후 생성물을 함유한 분획에서 78.8 g 기름이 분리되었다. GC: 96%Then 52 ml of 2 N hydrochloric acid was added and the mixture was further stirred at 35 to 40 ° C for one hour, and then the solution was cooled to 20 ° C. After adding 28 ml of 50% sodium hydroxide, the mixture was stirred at 40 to 45 ° C for 2 hours. Methanol was removed under vacuum at 100 mbar at a maximum of 55 ° C, diluted with 480 ml of water and extracted with 480 ml of MTB. The organic phase was separated, washed with water and saturated sodium chloride solution and the solvent removed in vacuo. The residue (crude 90 g) was purified by silica gel chromatography using toluene / MTB 20/1 as eluent. After removing the solvent with a rotary evaporator, 78.8 g of oil was isolated from the fraction containing the product. GC: 96%

실시예 2Example 2

프렌드-바이러스-백혈병 모형에서의 효능과 균형Efficacy and balance in the friends-virus-leukemia model

6 ∼ 8주된 (Iffa Credo) 암생쥐 Balb/c를 동물당 바이러스 함유 지라 상층액 0.2 ㎖로 0 일에 복막 내로 접종하였다. 이 동물을 0 일 (시작: 바이러스 접종후 한시간)에서 시작하여 13일까지 kg당 6.25 mg, 12.5 mg, 25 mg 및 50 mg의 투여량으로, 복막 내로 시험물질로 처리하였다.Six to eight weeks old (Iffa Credo) female Balb / c mice were inoculated intraperitoneally with 0.2 ml of the supernatant containing viruses at day 0 on day 0. The animals were treated with the test materials into the peritoneal cavity at doses of 6.25 mg, 12.5 mg, 25 mg and 50 mg / kg starting on day 0 (starting: 1 hour after virus inoculation) and up to 13 days.

13일째의 체중과 작은 혈액 계수기 (백혈구, 적혈구, 헤모글로빈, Hct, Plt) 변수 뿐만 아니라 치료 시작 전에 그리고 동물을 희생시킨 후 14일째 날 지라의 각 무게는 바이러스 혈증 (viraemia)에 대한 변수로 결정되었다.The weight of the 13 day old and the small blood counts (leukocyte, red blood cell, hemoglobin, Hct, Plt) as well as the weights of the blastocysts before the start of treatment and after 14 days of sacrifice were determined as variables for viraemia .

실시예 3Example 3

HIV감염된 세포배양에서의 효능Efficacy in HIV-infected cell culture

통상적인 의 3배 측정없이 적어도 네 가지 농도 (표준 편차 5% 미만)를 사용한 MT2-시스템에서 마이크로타이터 플레이트(바이오메크, 베크만사제조)에서 거의 자동적으로 수행되었다. 독성 (세포+물질)과 항바이러스 효능 (세포+물질+바이러스)이 비슷한 제제에서 측정되었다.(Biomek, Beckman) in an MT2-system using at least four concentrations (less than 5% standard deviation) without three times the normal measurement. Toxicity (cell + substance) and antiviral efficacy (cell + substance + virus) were measured in similar preparations.

MT2 세포를 시험할 물질과 미리 배양하고 HIV-1 (HTLV-III-B, MOI 0.03)로 감염시켰다. 상층액을 제거한 후 배양액으로 교체하여 7일간 배양하였다.MT2 cells were preincubated with the material to be tested and infected with HIV-1 (HTLV-III-B, MOI 0.03). After removing the supernatant, the medium was replaced with the culture medium and cultured for 7 days.

그후 세포분열억제효과 (syncytia), MTT 검사 (세포의 활성)를 측정하였고, 상층액은 재생감염을 위해 옮겨졌다.After that, the cell division inhibition effect (syncytia) and MTT test (cell activity) were measured, and the supernatant was transferred for regeneration.

실시예 4Example 4

하기의 화합물이 실시예 1과 비슷하게 제조되었다:The following compounds were prepared analogously to Example 1:

1. 3-운데실머캅토-2-데실옥시-1-프로파놀1. 3-undecylmercapto-2-decyloxy-1-propanol

2. 3-트리데실머캅토-2-데실옥시-1-프로파놀2. 3-tridecylmercapto-2-decyloxy-1-propanol

3. 3-운데실머캅토-2-운데실옥시-1-프로파놀3. 3-Undecylmercapto-2-undecyloxy-1-propanol

4. 3-데실머캅토-2-도데실옥시-1-프로파놀4-Decylmercapto-2-dodecyloxy-1-propanol

5. 3-운데실머캅토-2-도데실옥시-1-프로파놀5. 3-Undecylmercapto-2-dodecyloxy-1-propanol

6. 3-도데실머캅토-2-도데실옥시-1-프로파놀6. 3-Dodecyl mercapto-2-dodecyloxy-1-propanol

7. 3-도데실머캅토-2-운데실옥시-1-프로파놀7. 3-Dodecyl mercapto-2-undecyloxy-1-propanol

8. 3-도데실머캅토-2-데실머캅토-1-프로파놀8. Preparation of 3-dodecyl mercapto-2-desmethylcapto-1-propanol

9. 2,3-비스-(운데실머캅토)-1-프로파놀9. Preparation of 2,3-bis- (undecyl mercapto) -1-propanol

10. 2,3-비스-(운데실옥시)-1-프로파놀10. 2,3-Bis- (undecyloxy) -1-propanol

11. 3-도데실옥시-2-데실옥시-1-프로파놀11. 3-Dodecyloxy-2-decyloxy-1-propanol

12. 3-트리데실옥시-2-데실옥시-1-프로파놀12. 3-Tridecyloxy-2-decyloxy-1-propanol

13. 3-데실옥시-2-도데실옥시-1-프로파놀13. 3-Decyloxy-2-dodecyloxy-1-propanol

14. 3-펜타데실머캅토-2-데실옥시-1-프로파놀14. Preparation of 3-pentadecylmercapto-2-decyloxy-1-propanol

15. 3-옥틸머캅토-2-데실옥시-1-프로파놀15. 3-Octylmercapto-2-decyloxy-1-propanol

16. 3-데실머캅토-2-옥틸옥시-1-프로파놀16. 3-Decylmercapto-2-octyloxy-1-propanol

17. 3-데실머캅토-2-도데실머캅토-1-프로파놀17. Preparation of 3-decylmercapto-2-dodecylmercapto-1-propanol

18. 3-도데실옥시-2-데실머캅토-1-프로파놀18. 3-Dodecyloxy-2-desmethylcapto-1-propanol

19. 3-데실옥시-2-데실머캅토-1-프로파놀19. 3-Decyloxy-2-desilmercapto-1-propanol

20. 3-도데실머캅토-2-옥틸옥시-1-프로파놀20. Preparation of 3-dodecyl mercapto-2-octyloxy-1-propanol

21. 3-데실머캅토-2-데실옥시-1-프로파놀21. 3-Decylmercapto-2-decyloxy-1-propanol

22. 3-테트라데실머캅토-2-데실옥시-1-프로파놀22. 3-Tetradecylmercapto-2-decyloxy-1-propanol

23. 2,3-비스-(옥틸머캅토)-1-프로파놀23. 2,3-Bis- (octylmercapto) -1-propanol

24. 3-헥사데실머캅토-2-데실옥시-1-프로파놀24. Preparation of 3-hexadecylmercapto-2-decyloxy-1-propanol

25. 3-데실머캅토-2-헥사데실옥시-1-프로파놀25. Preparation of 3-desmemercapto-2-hexadecyloxy-1-propanol

26. 3-헥사데실머캅토-2-헥사데실옥시-1-프로파놀26. 3-Hexadecylmercapto-2-hexadecyloxy-1-propanol

27. 2,3-비스-(데실옥시)-1-프로파놀27. 2,3-Bis- (decyloxy) -1-propanol

28. 3-헥사데실머캅토-2-시클로헥실옥시-1-프로파놀28. 3-Hexadecylmercapto-2-cyclohexyloxy-1-propanol

29. 3-(9-페닐-노닐머캅토)-2-데실옥시-1-프로파놀29. 3- (9-Phenyl-nonenylmercapto) -2-decyloxy-1-propanol

30. 3-도데실머캅토-2-(9-페닐-노닐옥시)-1-프로파놀30. Preparation of 3-dodecyl mercapto-2- (9-phenyl-nonyloxy) -1-propanol

31. 3-(1-메틸-운데실)머캅토-2-데실옥시-1-프로파놀31. 3- (1-Methyl-undecyl) mercapto-2-decyloxy-1-propanol

32. 3-(1-부틸-옥틸)머캅토-2-데실옥시-1-프로파놀32. 3- (1-Butyl-octyl) mercapto-2-decyloxy-1-propanol

실시예 5Example 5

3-도데실술피닐-2-데실옥시-1-프로파놀3-dodecylsulfinyl-2-decyloxy-1-propanol

3-도데실머캅토-2-데실옥시-1-프로파놀 10 g을 빙초산 100 ㎖에 녹이고 30% 과산화수소 10 ㎖을 첨가한 후 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매는 회전식 증발기로 제거되었고 잔류물은 에테르/이소헥산 1:2를 용리액으로 사용하여 실리카겔 60상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 증발시키고 기름형태로 원하는 술폭시드 7.4 g을 수득하였다.10 g of 3-dodecylmercapto-2-decyloxy-1-propanol was dissolved in 100 ml of glacial acetic acid, 10 ml of 30% hydrogen peroxide was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The solvent was removed on a rotary evaporator and the residue was purified by chromatography on silica gel 60 using ether / isohexane 1: 2 as eluent. The fractions containing the product were evaporated and 7.4 g of the desired sulfoxide in oil form was obtained.

실시예 6Example 6

하기 화합물은 실시예 5와 비슷하게 제조되었다:The following compounds were prepared analogously to example 5:

1. 3-운데실술피닐-2-데실옥시-1-프로파놀1. 3-Undecylsulphinyl-2-decyloxy-1-propanol

2. 3-트리데실술피닐-2-데실옥시-1-프로파놀2. 3-Tridecylsulfinyl-2-decyloxy-1-propanol

3. 3-운데실술피닐-2-운데실옥시-1-프로파놀3. 3-Undecylsulphinyl-2-undecyloxy-1-propanol

4. 3-데실술피닐-2-도데실옥시-1-프로파놀4. 3-Desilsulfinyl-2-dodecyloxy-1-propanol

5. 3-운데실술피닐-2-도데실옥시-1-프로파놀5. 3-Undecylsulfinyl-2-dodecyloxy-1-propanol

6. 3-도데실술피닐-2-도데실옥시-1-프로파놀6. 3-Dodecylsulfinyl-2-dodecyloxy-1-propanol

7. 3-도데실술피닐-2-운데실옥시-1-프로파놀7. 3-Dodecylsulfinyl-2-undecyloxy-1-propanol

실시예 7Example 7

3-도데실술포닐-2-데실옥시-1-프로파놀3-dodecylsulphonyl-2-decyloxy-1-propanol

3-도데실머캅토-2-데실옥시-1-프로파놀 10 g을 빙초산 100 ㎖에 녹이고 30% 과산화수소 25 ㎖을 첨가한 후 50 ℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이후 과산화수소 13 ㎖을 더 첨가하고 7시간 동안 저어주었다. 용매는 회전식 증발기로 제거되었고 잔류물은 에테르/이소헥산 1:1.5를 용리액으로 사용하여 실리카겔 60상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 증발시키고 기름형태로 원하는 술폭시드 8 g을 수득하였다.10 g of 3-dodecylmercapto-2-decyloxy-1-propanol was dissolved in 100 ml of glacial acetic acid, 25 ml of 30% hydrogen peroxide was added, and the mixture was stirred at 50 ° C for 6 hours. Then, 13 ml of hydrogen peroxide was further added and stirred for 7 hours. The solvent was removed on a rotary evaporator and the residue was chromatographed on silica gel 60 using ether / isohexane 1: 1.5 as eluent. The fractions containing the product were evaporated and 8 g of the desired sulfoxide in oil form was obtained.

실시예 8Example 8

하기 화합물은 실시예 7과 비슷하게 제조되었다:The following compounds were prepared analogously to Example 7:

1. 3-운데실술포닐-2-데실옥시-1-프로파놀1. 3-undecylsulfonyl-2-decyloxy-1-propanol

2. 3-트리데실술포닐-2-데실옥시-1-프로파놀2. 3-Tridecylsulfonyl-2-decyloxy-1-propanol

3. 3-운데실술포닐-2-운데실옥시-1-프로파놀3. 3-Undecylsulfonyl-2-undecyloxy-1-propanol

4. 3-데실술포닐-2-도데실옥시-1-프로파놀4. 3-Desilsulfonyl-2-dodecyloxy-1-propanol

5. 3-운데실술포닐-2-도데실옥시-1-프로파놀5. 3-Undecylsulfonyl-2-dodecyloxy-1-propanol

6. 3-도데실술포닐-2-도데실옥시-1-프로파놀6. 3-Dodecylsulphonyl-2-dodecyloxy-1-propanol

7. 3-도데실술포닐-2-운데실옥시-1-프로파놀7. 3-Dodecylsulfonyl-2-undecyloxy-1-propanol

실시예 9Example 9

1,3-비스-(도데실머캅토)-2-프로파놀1,3-bis- (dodecyl mercapto) -2-propanol

도데칸티올 26.6 ㎖ 을 에탄올 100 ㎖중의 2.6 g 나트륨의 에틸레이트 용액에 첨가하고 이 용액을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 그리고 나서 에피프로모히드린 8.5 ㎖을 30 분 안에 적하 첨가하고 밤새 교반하였다. 잔류물은 용매를 제거한 후 에테르로 포획하고 물로 두 번 세정하고 건조시켰다. 원하는 화합물을 용액을 증발시켜 결정화시켰다. 수율 28.5 g (62%).26.6 ml of dodecanethiol was added to a solution of 2.6 g of sodium ethylate in 100 ml of ethanol and the solution was stirred at room temperature for 1 hour. Then 8.5 ml of epipramohydrin was added dropwise within 30 minutes and stirred overnight. The residue was taken up with ether after removing the solvent, washed twice with water and dried. The desired compound was crystallized by evaporating the solution. Yield 28.5 g (62%).

실시예 10Example 10

1-도데실머캅토-3-데실옥시-2-프로파놀Dodecyl mercapto-3-decyloxy-2-propanol

디클로로메탄 150 ㎖, 50% 수산화나트륨 150 ㎖에 1-데카놀 9.52 ㎖, 에피브포모히드린 4.23 ㎖ 및 테트라부틸암모니아 황산 3.4 g을 혼합한 용액을 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 유기 상을 그후 분리하고 물로 2번 세정하고 증발시켰다. 잔류물은 에테르/이소헥산 1:15를 용리액으로 사용하여 실리카겔 60상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 5.4 g 기름.A solution of 9.52 ml of 1-decanol, 4.23 ml of epibromohydrin and 3.4 g of tetrabutylammonium sulfate was added to 150 ml of dichloromethane and 150 ml of 50% sodium hydroxide, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The organic phase was then separated, washed twice with water and evaporated. The residue was chromatographed on silica gel 60 using ether / isohexane 1:15 as eluent. Yield 5.4 g oil.

이 기름을 에탄올 30 ㎖에 녹인 후 에탄올 20 ㎖중의 1-도데실머캅탄 1.94 ㎖과 메틸레이트 나트륨을 반응시켜 미리 준비한 머캅티드와 혼합하였다. 상온에서 밤새 교반한 후 용매를 증류시켜 제거하고 잔류물은 디클로로메탄으로 포획하고, 물로 두 번 세정하고 유기 상을 증발시켰다. 잔류물을 에테르/이소헥산 1:5를 용리액으로 사용하여 실리카겔 60상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 3.9 gThe oil was dissolved in 30 ml of ethanol, and then 1.94 ml of 1-dodecylmercaptan in 20 ml of ethanol was reacted with sodium methylate, and the mixture was mixed with the prepared mercapto. After stirring at room temperature overnight, the solvent was removed by distillation, the residue was taken up with dichloromethane, washed twice with water and the organic phase was evaporated. The residue was chromatographed on silica gel 60 using ether / isohexane 1: 5 as eluent. Yield 3.9 g

실시예 11Example 11

2-데실옥시-1-테트라데카놀2-decyloxy-1-tetradecanol

DMF 21 ㎖중의 90% 수소화나트륨 1.2 g의 현탁액을 DMF 30 ㎖중의 1-데카놀 8.5 ㎖과 15분 이내에 혼합하고 한 시간 더 교반하였다. 그리고 나서 2-브로모-테트라데카놀산 메틸 에스테르 15 g을 톨루엔 48 ㎖에 적하첨가하고 이 용액을 상온에서 24시간동안 교반하였다. 증발로 용매를 제거해준 후 잔류물은 에테르로 포획하고 물로 세정하고 유기 상을 증발시켰다. 잔류물 18.9 g.A suspension of 1.2 g of 90% sodium hydride in 21 ml of DMF was mixed with 8.5 ml of 1-decanol in 30 ml of DMF within 15 min and stirred for an additional hour. Then, 15 g of 2-bromo-tetradecanoic acid methyl ester was added dropwise to 48 ml of toluene, and the solution was stirred at room temperature for 24 hours. After removal of the solvent by evaporation, the residue was taken up with ether, washed with water and the organic phase evaporated. 18.9 g of residue.

에테르 200 ㎖에 기름을 녹이고 수소화암모니아 리튬 1.3 g을 혼합하고 환류하에 1시간동안 가열하였다. 그리고 나서 이것을 가수분해하고 에테르 상을 증발시켰다. 잔류물 (17.4 g)을 에테르/이소헥산 1:4 를 용리액으로 사용하여 실리카겔 60상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 4.26 g.The oil was dissolved in 200 ml of ether and 1.3 g of lithium hydrogenated ammonia was mixed and heated under reflux for 1 hour. It was then hydrolyzed and the ether phase evaporated. The residue (17.4 g) was purified by chromatography on silica gel 60 using ether / isohexane 1: 4 as eluent. Yield 4.26 g.

실시예 12Example 12

2-도데실옥시-1-테트라데카놀을 실시예 11과 유사하게 도데카놀로 반응시켜 얻었다.2-dodecyloxy-1-tetradecanol was obtained by reacting with dodecanol analogously to Example 11. [

실시예 13Example 13

선택된 리피드알코올의 CEM-SS 세포에서 세포내독성과 항HIV-1활성이 표 1에 표시되었다.The intracellular toxicity and anti-HIV-1 activity in CEM-SS cells of selected lipid alcohols are shown in Table 1.

화합물compound IC50(μM)IC 50 ([mu] M) 세포내독성Intracellular toxicity 항HIV-1Anti-HIV-1 분화선택성Differentiation selectivity 3-도데실술피닐-2-데실옥시-1-프로파놀3-dodecylsulfinyl-2-decyloxy-1-propanol 36.7636.76 0.180.18 204.22204.22 3-도데실술포닐-2-데실옥시-1-프로파놀3-dodecylsulphonyl-2-decyloxy-1-propanol 32.6832.68 0.540.54 60.5260.52 3-테트라데실머캅토-2-데실옥시-1-프로파놀3-tetradecylmercapto-2-decyloxy-1-propanol >100> 100 >20.0> 20.0 NDND 3-도데실머캅토-2-도데실옥시-1-프로파놀3-dodecyl mercapto-2-dodecyloxy-1-propanol >100> 100 >20.0> 20.0 NDND 3-도데실머캅토-2-옥틸옥시-1-프로파놀3-dodecyl mercapto-2-octyloxy-1-propanol >90.6> 90.6 7.017.01 >12.92> 12.92 3-(2-메틸-운데실)머캅토-2-데실옥시-1-프로파놀3- (2-methyl-undecyl) mercapto-2-decyloxy-1-propanol >100> 100 51.2551.25 >1.95> 1.95 3-운데실머캅토-2-우데실옥시-1-프로파놀3-undecyl mercapto-2-udecyloxy-1-propanol >100> 100 2.952.95 >33.90> 33.90

세포내독성은 TdR-3H가 기술된 화합물의 각종 농도에서 총 DNA로 흡수되는 것으로 측정되었다. 항HIV-1 활성은 CEM-SS 세포 단층의 표준 플라크 분석을 사용하여 결정되었다. 분화 선택성은 IC50과 항HIV-1 활성농도의 비율로부터 결정되었다. ND는 측저되지 않았다는 것을 의미한다.Endotoxic cell was measured to be absorbed in the total DNA from the various concentrations of the compound TdR- 3 H technology. Anti-HIV-1 activity was determined using standard plaque analysis of CEM-SS cell monolayers. Differentiation selectivity was determined from the ratio of the IC 50 to the anti-HIV-1 activity concentration. ND means that it has not been surveyed.

Claims (7)

화학식 I 과 II의 리피드알코올, 그의 호변체, 전구약물 (prodrug) 또는 이들 화합물과 다른 활성물질 및 추가의 약학적으로 일반적인 보조제 또는 운반 물질의 배합물을 함유한 약제A pharmaceutical composition containing a combination of a lipid alcohol of the formulas I and II, a tautomer thereof, a prodrug or a combination of these compounds with other active substances and further pharmacologically-acceptable adjuvants or carriers [화학식 I](I) [화학식 II]≪ RTI ID = 0.0 & 여기서 R1은 할로겐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬머캅토, C1-C6알콕시카르보닐, 카르복시, C1-C6알킬술피닐 또는 C1-C6알킬술포닐기로 한번 이상 선택적으로 치환될 수 있는 직쇄 또는 분지쇄, 포화 또는 불포화 탄소수 1 내지 30의 알킬사슬을 나타내며Wherein R 1 is selected from the group consisting of halogen, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkylmercapto, C 1 -C 6 alkoxycarbonyl, carboxy, C 1 -C 6 alkylsulfinyl or C 1 -C 6 alkylsulfonyl Chain or branched, saturated or unsaturated alkyl chain having 1 to 30 carbon atoms which may be optionally substituted one or more times with a R2는 수소를 나타내거나 할로겐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬머캅토, C1-C6알콕시카르보닐, 또는 C1-C6알킬술피닐기로 한번 이상 선택적으로 치환될 수 있는 직쇄 또는 분지쇄된, 포화 또는 불포화 탄소수 1 내지 20의 알킬사슬을 나타내며R 2 is hydrogen or is optionally substituted one or more times with halogen, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkylmercapto, C 1 -C 6 alkoxycarbonyl, or C 1 -C 6 alkylsulfinyl group Saturated or unsaturated alkyl chain having 1 to 20 carbon atoms, X는 결합선, 옥시카르보닐, 카르보닐옥시, 아미도카르보닐, 카르보닐아미도기, 산소, 황, 술피닐 또는 술포닐기를 나타내며,X represents a bond, oxycarbonyl, carbonyloxy, amidocarbonyl, carbonylamido, oxygen, sulfur, sulfinyl or sulfonyl group, Y는 결합선, 옥시카르보닐, 카르보닐옥시, 아미도카르보닐, 카르보닐아미도기, 산소, 황, 술피닐 또는 술포닐기를 나타내며,Y represents a bond, oxycarbonyl, carbonyloxy, amidocarbonyl, carbonylamido, oxygen, sulfur, sulfinyl or sulfonyl group, n은 1 내지 5의 정수를 나타낸다.n represents an integer of 1 to 5; 제 1 항에 있어서, 다른 활성 물질과 배합된 약제.The medicament according to claim 1, which is combined with another active substance. 제 1 항 또는 2 항에 있어서, 화학식 I 또는 II의 R1이 할로겐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬머캅토 또는 C1-C6알킬술포닐기로 한번 이상 선택적으로 치환될 수 있는 탄소수 7 ∼ 8의 직쇄 또는 분지쇄, 포화 알킬사슬인 약제.3. A compound according to claim 1 or 2, wherein R < 1 > in formula I or II is optionally substituted one or more times with halogen, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkylmercapto or C 1 -C 6 alkylsulfonyl group Which is a linear or branched, saturated alkyl chain having 7 to 8 carbon atoms. 제 1 항 내지 제 3 항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 I 또는 II의 R2가 C1-C6알콕시, C1-C6알킬머캅토 또는 할로겐으로 또한 치환될 수 있는 탄소수 6 ∼ 16의 직쇄 또는 분지쇄, 포화 알킬사슬인 약제.Of claim 1 to claim 3, wherein according to any one of wherein the R 2 of formula I or II C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 Al having 6 to 16 which may be also substituted with mercapto or halogen in Kilmer A straight or branched chain, saturated alkyl chain. 제 1 항 내지 제 4 항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 I 또는 II의 X가 황, 술피닐 또는 술포닐이며 Y가 산소인 약제.5. The medicament according to any one of claims 1 to 4, wherein X in the formula (I) or (II) is sulfur, sulfinyl or sulfonyl and Y is oxygen. 제 1 항 내지 제 5 항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 I 또는 II의 n이 1 내지 3인 약제.6. The medicament according to any one of claims 1 to 5, wherein n in the formula (I) or (II) is 1 to 3. 바이러스 또는 레트로바이러스 감염, 말리그노마 (malgnomas), 신생종양, 염증질환 또는 자가면역질환의 치료를 위한 약제 생산을 위한 제 1 항 내지 제 6 항 중의 어느 한 항에 청구된 화학식의 리피드알코올의 용도.Use of a lipid alcohol of the formula as claimed in any one of claims 1 to 6 for the manufacture of a medicament for the treatment of a viral or retroviral infection, malignomas, neoplastic tumors, inflammatory diseases or autoimmune diseases .
KR1019980702727A 1995-10-14 1996-10-11 Lipid alcohols as new immunosuppressive and antiviral agents KR19990064240A (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19538402A DE19538402A1 (en) 1995-10-14 1995-10-14 Lipid alcohols as new immunosuppressive and antiviral drugs
DE19538402.44 1995-10-14
PCT/EP1996/004438 WO1997014410A1 (en) 1995-10-14 1996-10-11 Lipid alcohols as new immunosuppressive and antiviral drugs

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR19990064240A true KR19990064240A (en) 1999-07-26

Family

ID=7774931

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019980702727A KR19990064240A (en) 1995-10-14 1996-10-11 Lipid alcohols as new immunosuppressive and antiviral agents

Country Status (18)

Country Link
US (1) US6177469B1 (en)
EP (1) EP0854708B1 (en)
JP (1) JPH11513677A (en)
KR (1) KR19990064240A (en)
AT (1) ATE210434T1 (en)
AU (1) AU722835B2 (en)
CA (1) CA2234244A1 (en)
DE (2) DE19538402A1 (en)
DK (1) DK0854708T3 (en)
ES (1) ES2169816T3 (en)
HU (1) HUP9900725A3 (en)
IL (1) IL123915A (en)
NO (1) NO981629L (en)
NZ (1) NZ320211A (en)
PT (1) PT854708E (en)
TW (1) TW426513B (en)
WO (1) WO1997014410A1 (en)
ZA (1) ZA968597B (en)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1293795B1 (en) * 1997-07-28 1999-03-10 Angelini Ricerche Spa DRUG ACTIVE IN REDUCING THE PRODUCTION OF MCP-1 PROTEIN
US6406722B1 (en) 1999-02-18 2002-06-18 Robert G. Gallaher Method of treating viral infections and lesions with taxane compounds
CZ20031262A3 (en) * 2000-10-16 2004-03-17 Neopharm, Inc. Liposomal formulation of mitoxantrone
EP2583678A3 (en) 2004-06-24 2013-11-13 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
US7341985B2 (en) * 2004-10-08 2008-03-11 Air Products And Chemicals, Inc. 2-Hydroxy-3-alkoxypropyl sulfides, sulfones, and sulfoxides: new surface active agents
WO2009129395A1 (en) * 2008-04-16 2009-10-22 Abbott Laboratories Cationic lipids and uses thereof

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4857511A (en) * 1985-09-17 1989-08-15 Burroughs Wellcome Co. Treatment of human viral infections
DE3638126A1 (en) * 1986-11-08 1988-05-11 Nattermann A & Cie Mercaptoalkanol phospholipids and their derivatives, processes for their preparation, and their use as active compounds in medicaments
US4997851A (en) * 1987-12-31 1991-03-05 Isaacs Charles E Antiviral and antibacterial activity of fatty acids and monoglycerides
DE3929217A1 (en) * 1989-09-02 1991-03-07 Boehringer Mannheim Gmbh USE OF PHOSPHOLIPID DERIVATIVES AS ANTIVIRAL MEDICINAL PRODUCTS AND NEW PHOSPHOLIPIDES
DE3934820A1 (en) * 1989-10-19 1991-04-25 Boehringer Mannheim Gmbh USE OF LECITHIN ANALOGA AS AN ANTIVIRAL MEDICINAL PRODUCT AND NEW DERIVATIVES

Also Published As

Publication number Publication date
JPH11513677A (en) 1999-11-24
PT854708E (en) 2002-06-28
HUP9900725A2 (en) 1999-06-28
EP0854708B1 (en) 2001-12-12
HUP9900725A3 (en) 2001-08-28
WO1997014410A1 (en) 1997-04-24
AU7291296A (en) 1997-05-07
DE59608464D1 (en) 2002-01-24
TW426513B (en) 2001-03-21
ZA968597B (en) 1998-04-14
NZ320211A (en) 2000-01-28
NO981629L (en) 1998-06-12
ATE210434T1 (en) 2001-12-15
CA2234244A1 (en) 1997-04-24
DE19538402A1 (en) 1997-04-17
AU722835B2 (en) 2000-08-10
ES2169816T3 (en) 2002-07-16
NO981629D0 (en) 1998-04-08
IL123915A (en) 2003-01-12
DK0854708T3 (en) 2002-04-08
EP0854708A1 (en) 1998-07-29
US6177469B1 (en) 2001-01-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4514242B2 (en) Antiviral pyrimidine nucleoside analogues
JP4782365B2 (en) Compositions and methods for dual targeting of viral infections and cancer cells
CA2268703C (en) Enantiomerically pure .beta.-d-dioxolane nucleosides with selective anti-hepatitis b virus activity
EP0837630B1 (en) Prodrugs of pharmaceuticals with improved bioavailability
JPH03504969A (en) pyrimidine derivatives
KR20100102092A (en) Azacytidine analogues and uses thereof
KR20150046315A (en) Tenofovir prodrug and pharmaceutical uses thereof
JPH01151595A (en) Compound used in treatment
OA12384A (en) 3'-Prodrugs of 2'-deoxy-beta-l-nucleosides.
JP5031162B2 (en) Compositions and methods for dual targeting viral infection and targeting cancer cells
CN107286190A (en) The preparation of oxyl benzylamino phosphoric acid/phosphate derivatives of nucleosides and its medical usage
KR20150119924A (en) Design of short oligonucleotides as vaccine adjuvants and therapeutic agents
US7309696B2 (en) Compositions and methods for targeting cancer cells
KR19990064240A (en) Lipid alcohols as new immunosuppressive and antiviral agents
RU2347786C2 (en) Derivatives of ester nucleotide lipids
RU2418795C2 (en) Dioxolane derivatives for cancer treatment
RU2178418C2 (en) Covalent conjugates of lipids with phosphonocarboxylic acid, their synthesis and use as antiviral medicinal agents
US5126347A (en) Isomeric dideoxynuclesides
JPH08512040A (en) Deoxynucleoside liponucleotides, methods for their preparation and their use as antiviral agents
WO2022040301A1 (en) Promoiety strategy to enhance drug activity

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
N231 Notification of change of applicant
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application