KR19990024927A - Oxazolidinone derivatives, preparation method thereof and antimicrobial composition - Google Patents

Abstract

본 발명은 그람양성균 및 내성균에 우수한 항균활성을 나타내는 하기 화학식 1의 신규한 옥사졸리디논 유도체 또는 그의 염 또는 수화물 및 이의 제조방법 및 약제학적 조성물에 관한 것이다.The present invention relates to a novel oxazolidinone derivative of formula (1) or a salt or a hydrate thereof, and a preparation method and a pharmaceutical composition thereof, which exhibit excellent antimicrobial activity against Gram-positive bacteria and resistant bacteria.

[화학식 1][Formula 1]

상기식에서, R1, 및 R2는 각각 독립적으로 (i)수소, (ii)불소, 염소, 히드록시, C1~C3 알킬 C1~C6 알콕시 또는C1~C6 아실옥시에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1~C6 알킬 또는 (iii) C3~C6 시클로알킬이며; R3은 서로 독립적으로 수소, 불소, 염소 또는 메톡시이고; R4는 (i)수소, (ii)불소, 염소, 히드록시, C1~C3알킬, C1~C6 알콕시 또는 C1~C6 아실옥시에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1~C6 알킬 또는 (iii)C3~C6 시클로알킬, (iv)아미노, (v)C1~C6 알킬아미노, (vi)C1~C6 디알킬아미노 또는 (vii) C1~C6 알콕시이며; X는 (i)카르보닐, (ii)티오카르보닐, (iii)에틸렌케탈, 프로필렌케탈, 디메틸케탈 또는 디에틸케탈, (iv)수소, C1~C5 알킬 또는 C1~C5 아실에 의해서 치환되거나, 치환되지 않은 옥심 (여기서, 치환체 알킬 및 아실은 염소, 불소, 히드록시, C1~C3 알콕시 또는 C1~C3 아실옥시에 의해 치환될 수 있다), (v)수소, C1~C5 알킬 또는 C1~C5 아실기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 히드라존(여기서, 치환체 알킬 및 아실은 염소, 불소, 히드록시, C1~C3 알콕시, C1~C3 아실옥시 또는 페닐에 의해 치환될 수 있다), (vi)수소, C1~C5 알킬 또는 C1~C5 아실기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 이민 (여기서, 치환체 알킬 및 아실은 염소, 불소, 히드록시, C1~C3알콕시, C1~C3 아실옥시 또는 페닐에 의해 치환 될 수 있다), (vii)수소, C1~C4 알콕시카르보닐 또는 C1~C4 알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않은 탄소-탄소 이중결합 (여기서, 치환체 알킬 및 아실은 염소, 불소, 히드록시, C1~C3 알콕시, C1~C3 아실옥시 또는 페닐에 의해 치환 될 수 있다)이다.Wherein R1 and R2 are each independently (i) hydrogen, (ii) fluorine, chlorine, hydroxy, C1-C3 alkyl C1-C6 alkoxy or C1-C6 unsubstituted or substituted by C1-C6 acyloxy Alkyl or (iii) C3-C6 cycloalkyl; R 3 is, independently from each other, hydrogen, fluorine, chlorine or methoxy; R 4 is C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by (i) hydrogen, (ii) fluorine, chlorine, hydroxy, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy or C 1 -C 6 acyloxy or (iii) C 3 -C 6 Cycloalkyl, (iv) amino, (v) C1-C6 alkylamino, (vi) C1-C6 dialkylamino or (vii) C1-C6 alkoxy; X is substituted by (i) carbonyl, (ii) thiocarbonyl, (iii) ethylene ketal, propylene ketal, dimethyl ketal or diethyl ketal, (iv) hydrogen, C1-C5 alkyl or C1-C5 acyl, Unsubstituted oxime, wherein substituent alkyl and acyl may be substituted by chlorine, fluorine, hydroxy, C1-C3 alkoxy or C1-C3 acyloxy, (v) hydrogen, C1-C5 alkyl or C1-C5 Hydrazone unsubstituted or substituted by an acyl group, wherein the substituent alkyl and acyl may be substituted by chlorine, fluorine, hydroxy, C1-C3 alkoxy, C1-C3 acyloxy or phenyl, (vi) hydrogen, Imines unsubstituted or substituted by C1-C5 alkyl or C1-C5 acyl groups, where substituent alkyl and acyl may be substituted by chlorine, fluorine, hydroxy, C1-C3 alkoxy, C1-C3 acyloxy or phenyl ), (vii) unsubstituted or substituted by hydrogen, C1-C4 alkoxycarbonyl or C1-C4 alkyl Carbon-carbon double bond (wherein alkyl and acyl substituents can be substituted by chlorine, fluorine, hydroxy, C1 ~ C3 alkoxy, C1 ~ C3 acyloxy, or phenyl).

Description

옥사졸리디논 유도체 및 그의 제조 방법 및 항균제 조성물Oxazolidinone derivatives, preparation method thereof and antimicrobial composition

본 발명은 세균에 우수한 항균활성을 나타내는 2환고리치환체를 가지는 신규한 페닐옥사졸리디논 유도체, 그의 염 또는 수화물에 관한 것이다.The present invention relates to a novel phenyloxazolidinone derivative, salt or hydrate thereof having a bicyclic substituent having excellent antibacterial activity against bacteria.

종래에 항균제로서 발표된 옥사졸리디논 유도체에 관한 특허(WO96/15130호 WO95/20106)에서 보여준, 1환 또는 2환고리 피롤리디닐 유도체들은 스타필로코카스아우레우스, 스트렙토코카스 뉴모니아 등 그람 양성균에 반코마이신과 비교하여 다소 열등하지만 유효한 약효를 보이고 있다.Monocyclic or bicyclic pyrrolidinyl derivatives shown in patents relating to oxazolidinone derivatives (WO96 / 15130 WO95 / 20106), which have been previously published as antimicrobial agents, include grams such as Staphylococcus aureus and Streptococcus pneumoniae. It is somewhat inferior to vancomycin in positive bacteria, but shows effective efficacy.

이에 본 발명자들은 그람 양성균들에 반코마이신과 비교하여 동등이상의 약효를 갖는 옥사졸리디논 향균제를 찾기위해 오랜기간에 걸쳐 집중적인 연구를 수행하였으며, 그 결과 광학활성을 가진 2환 고리를 도입한 신규한 옥사졸리디논 유도체를 발명하였고, 그 유도체중 일부가 여러종의 그람양성균들에 대해 반코마이신에 비해 동등 이상의 강력한 항균활성을 나타냄을 발견하여 본 발명을 완성하게 되었다.Accordingly, the present inventors conducted a long-term intensive study to find an oxazolidinone antimicrobial agent having gram-positive bacteria equivalent to or higher than that of vancomycin, and as a result, a novel oxa having a bicyclic ring having optical activity was introduced. The invention of the zolidinone derivative was completed, and some of the derivatives were found to exhibit more than the strong antimicrobial activity equivalent to that of vancomycin against various Gram-positive bacteria.

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 2환고리치환체를 가지는 신규한 페놀옥사졸리디논 유도체, 그의 염 또는 수화물을 제공한다:The present invention provides novel phenoloxazolidinone derivatives, salts or hydrates thereof having bicyclic substituents represented by the following general formula (1):

[화학식 1][Formula 1]

상기식에서, R1, 및 R2는 각각 독립적으로 (i)수소, (ii)불소, 염소, 히드록시, C1~C3 알킬 C1~C6 알콕시 또는C1~C6 아실옥시에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1~C6 알킬 또는 (iii) C3~C6 시클로알킬이며; R3은 서로 독립적으로 수소, 불소, 염소 또는 메톡시이고; R4는 (i)수소, (ii)불소, 염소, 히드록시, C1~C3알킬, C1~C6 알콕시 또는 C1~C6 아실옥시에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1~C6 알킬 또는 (iii)C1~C3 시클로알킬, (iv)아미노, (v)C1~C6 알킬아미노, (vi)C1~C6 디알킬아미노 또는 (vii) C1~C6 알콕시이며; X는 (i)카르보닐, (ii)티오카르보닐, (iii)에틸렌케탈, 프로필렌케탈, 디메틸케탈 또는 디에틸케탈, (iv)수소, C1~C5 알킬 또는 C1~C5 아실에 의해서 치환되거나, 치환되지 않은 옥심 (여기서, 치환체 알킬 및 아실은 염소, 불소, 히드록시, C1~C3 알콕시 또는 C1~C3 아실옥시에 의해 치환될 수 있다), (v)수소, C1~C5 알킬 또는 C1~C5 아실기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 히드라존(여기서, 치환체 알킬 및 아실은 염소, 불소, 히드록시, C1~C3 알콕시, C1~C3 아실옥시 또는 페닐에 의해 치환될 수 있다), (vi)수소, C1~C5 알킬 또는 C1~C5 아실기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 이민 (여기서, 치환체 알킬 및 아실은 염소, 불소, 히드록시, C1~C3알콕시, C1~C6 아실옥시 또는 페닐에 의해 치환 될 수 있다), (vii)수소, C1~C4 알콕시카르보닐 또는 C1~C4 알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않은 탄소-탄소 이중결합 (여기서, 치환체 알킬 및 아실은 염소, 불소, 히드록시, C1~C3 알콕시, C1~C3 아실옥시 또는 페닐에 의해 치환 될 수 있다)이다.Wherein R1 and R2 are each independently (i) hydrogen, (ii) fluorine, chlorine, hydroxy, C1-C3 alkyl C1-C6 alkoxy or C1-C6 unsubstituted or substituted by C1-C6 acyloxy Alkyl or (iii) C3-C6 cycloalkyl; R 3 is, independently from each other, hydrogen, fluorine, chlorine or methoxy; R 4 is C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by (i) hydrogen, (ii) fluorine, chlorine, hydroxy, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy or C 1 -C 6 acyloxy or (iii) C 1 -C 3 Cycloalkyl, (iv) amino, (v) C1-C6 alkylamino, (vi) C1-C6 dialkylamino or (vii) C1-C6 alkoxy; X is substituted by (i) carbonyl, (ii) thiocarbonyl, (iii) ethylene ketal, propylene ketal, dimethyl ketal or diethyl ketal, (iv) hydrogen, C1-C5 alkyl or C1-C5 acyl, Unsubstituted oxime, wherein substituent alkyl and acyl may be substituted by chlorine, fluorine, hydroxy, C1-C3 alkoxy or C1-C3 acyloxy, (v) hydrogen, C1-C5 alkyl or C1-C5 Hydrazone unsubstituted or substituted by an acyl group, wherein the substituent alkyl and acyl may be substituted by chlorine, fluorine, hydroxy, C1-C3 alkoxy, C1-C3 acyloxy or phenyl, (vi) hydrogen, Imines unsubstituted or substituted by C1-C5 alkyl or C1-C5 acyl groups, where substituent alkyl and acyl may be substituted by chlorine, fluorine, hydroxy, C1-C3 alkoxy, C1-C6 acyloxy or phenyl ), (vii) unsubstituted or substituted by hydrogen, C1-C4 alkoxycarbonyl or C1-C4 alkyl Carbon-carbon double bond (wherein alkyl and acyl substituents can be substituted by chlorine, fluorine, hydroxy, C1 ~ C3 alkoxy, C1 ~ C3 acyloxy, or phenyl).

본 발명에 따른 페닐기에 치환된 하기 화학식 2로 표시된 3-아자-비시클로[3.2.1]옥탄 형태 유도체들은 광학활성을 가질 수 있는 헤테로고리 화합물로서, 라세믹체, 광학적으로 순수한 (-)체, (+)체 등이 가능하다.The 3-aza-bicyclo [3.2.1] octane type derivatives represented by the following Chemical Formula 2 substituted with a phenyl group according to the present invention are heterocyclic compounds which may have optical activity, and are racemic, optically pure (-), (+) Sieve is possible.

[화학식 2][Formula 2]

화학식 1에서 사용되어진 용어중에 예로서 C1~C6는 탄소수가 1개에서 6개까지의 탄화수소골격구조로 이루어진 것을 의미하고 또는 그것의 구조이성질체형태를 가질 수 있다.In the term used in the formula (1), for example, C1 ~ C6 means a hydrocarbon skeleton structure having 1 to 6 carbon atoms or may have a structural isomeric form thereof.

여러 가지 탄소그룹은 다음과 같이 정의할 수 있다.Various carbon groups can be defined as follows.

알킬기는 지방족 탄화수소기라 일컫고 여기에는 직쇄형(unbranched)과 측쇄형(branched)이 가능하다. 예로서, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, s-부틸기, t-부틸기, n-펜틸기, neo-펜틸기 등을 들 수 있다.Alkyl groups are referred to as aliphatic hydrocarbon groups, which can be unbranched and branched. As an example, a methyl group, an ethyl group, n-propyl group, i-propyl group, n-butyl group, s-butyl group, t-butyl group, n-pentyl group, neo-pentyl group, etc. are mentioned.

아실기는 예로서 포르밀, 아세틸, 프로피오닐 등과 그들의 이성체를 일컫는다.Acyl groups refer to, for example, formyl, acetyl, propionyl and the like, and their isomers.

R2 치환체는 페닐기의 양쪽에 H나 F가 될 수 있다. 특히, 바람직하게는 한쪽에는 수소원자로 치환되고 다른 쪽에는 F로 치환되는 것이다.The R2 substituent may be H or F on both sides of the phenyl group. In particular, one side is preferably substituted with a hydrogen atom and the other side is substituted with F.

R3 치환체는 바람직하게는 수소, 메틸, 디플루오로메틸, 디클로로메틸, 히드록시메틸이나 메톡시가 될 수 있고, 가장 좋은 효과를 주는 것은 R3가 메틸기이다.The R3 substituent may preferably be hydrogen, methyl, difluoromethyl, dichloromethyl, hydroxymethyl or methoxy, with R3 being a methyl group giving the best effect.

본 발명에 있어서 옥사졸리디논 환의 C-5탄소의 가장 바람직한 절대배치는 Cahn-Ingold-Prelog 명명법 하에서 (S)-에난티오머를 가지는 것이다. 약리적으로 항균활성을 지니는 것은 (S)-에난티오머이다. 라세믹체도 항생항균제로서 사용될 수 있는데, 그것의 항균력 차이는 순수한 (S)-에난티오머의 절반 정도이다.In the present invention, the most preferred absolute configuration of the C-5 carbon of the oxazolidinone ring is one having (S) -enantiomer under Cahn-Ingold-Prelog nomenclature. It is (S) -enantiomer which has pharmacologically antimicrobial activity. Racemics can also be used as antibiotics, with a difference in antimicrobial activity of about half that of pure (S) -enantiomers.

본 발명에서는 라세믹체 뿐아니라 가장 바람직하게는 광학적으로 활성을 가지는 2환고리 헤테로화합물로 치환된 C-5가 (S)-에난티오머인 옥사졸리디논유도체가 본 발명의 근간을 이루고있다.In the present invention, an oxazolidinone derivative in which C-5 is a (S) -enantiomer substituted with a racemic body and most preferably an optically active bicyclic hetero compound forms the basis of the present invention.

본 발명의 화합물들은 항생균제로서 유용하게 사용될 수 있다. 항생항균제로서 사용가능한 본 발명의 화합물들은 기존 항생항균제에 내성을 가지는 스타필로코카이, 스트렙토코카이, 엔테로코카이 같은 그람양성 호기성 박테리아 뿐만 아니라, 박테로이데스종, 클로스티리디아종 같은 혐기성 미생물과 마이코박테리움 투베르큘로시스, 마이코박테리움 아비움 등의 마이코박테리움종 같은 항산성 미생물들을 포함하는 사람, 동물 병원균에 효과적이다.The compounds of the present invention can be usefully used as antibiotics. Compounds of the present invention that can be used as antibiotics include gram-positive aerobic bacteria such as Staphylococcus, Streptococcus and Enterococcus, which are resistant to conventional antibiotics, as well as anaerobic microorganisms such as Bacteroides and Clostis. It is effective against human and animal pathogens that contain acidic microorganisms such as mycobacterium species such as Leeum tuberculosis and Mycobacterium avium.

이에 본 발명은 또한 상기 화학식 1의 화합물을 유효성분으로 함으로써 항생항균제로 사용할 수 있는 조성물을 제공한다.Accordingly, the present invention also provides a composition that can be used as an antibiotic antibiotic by using the compound of Formula 1 as an active ingredient.

본 발명에 따른 화합물은 그대로 사용해도 좋으나, 제제용 담체와 화학식 1의 화합물을 배합하여 경구, 비경구 및 국소투여에 적합한 액체, 고체 또는 반고체 형태로 제형화시켜 투여할 수 있다. 이러한 목적에 적합한 담체는 고체이거나 액체인데, 일반적으로 정제, 액제, 캅셀제, 과립제, 세립제, 산제, 시럽제, 주사제 및 연고제 등이 가능하다.The compound according to the present invention may be used as it is, but may be formulated in a liquid, solid or semi-solid form suitable for oral, parenteral and topical administration by combining the preparation carrier and the compound of Formula 1. Suitable carriers for this purpose are solids or liquids, generally tablets, liquids, capsules, granules, fines, powders, syrups, injections and ointments.

본 발명에서 약제학적으로 허용되는 구성성분으로는, 약제학적으로 허용된, 고체나 액체의 담체(carrier), 보조제(adjuvants), 첨가제(excipients) 등이 혼합될 수 있는데, 혼합방법으로는 표준방법이거나 편리한 기술적 방법으로서 적용될 수 있다.Pharmaceutically acceptable components in the present invention, pharmaceutically acceptable solid or liquid carriers, adjuvants, excipients, etc. may be mixed. Or as a convenient technical method.

본 발명에 따른 화합물의 투여상 바람직한 양은 치료되어야 할 환자의 연령, 체중, 증상, 투여경로 등에 따라 가변적이나, 통상 하루에 1㎎/㎏에서 1000㎎/㎏을 1회 내지는 수회에 걸쳐 투여할 수 있으며, 가장 바람스러운 투여양은 10㎎/㎏에서 500㎎/㎏이다.Preferred amounts for the administration of the compounds according to the invention vary depending on the age, weight, symptoms, route of administration, etc. of the patient to be treated, but can usually be administered from 1 mg / kg to 1000 mg / kg once or several times a day. The most favorable dosage is from 10 mg / kg to 500 mg / kg.

본 발명의 조성물에 있어서 고체형태는 파우더, 타블렛, 갭슐, 좌약, 카세등을 포함한다. 고체 담체는 중량체, 감미제, 융해보조제, 활택제, 현탁제, 결합제, 붕해제, 포합제로서 기능을 할 수 있는 최소한 1가지 이상의 물질이 될 수 있다. 비활성 고체 담체는 마그네슘카보네이트, 마그네슘스테아레이트, 탈크, 슈거, 락토오스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 저융점의 왁스, 코코아버터, 그리고 그들과 유사한 들을 포함한다.Solid forms in the compositions of the present invention include powders, tablets, capsules, suppositories, cachets and the like. The solid carrier may be at least one substance that can function as a weight, sweetener, fusion aid, lubricant, suspending agent, binder, disintegrant, binder. Inert solid carriers include magnesium carbonate, magnesium stearate, talc, sugar, lactose, pectin, dextrin, starch, gelatin, low melting wax, cocoa butter, and the like.

본 발명의 조성물에 있어서 액체형태는 용액, 현탁액, 에멀젼 등을 포함한다. 예로서 물, 물과 프로필렌글리콜, 물과 폴리프로필렌글리콜 시스템의 용액 형태가 가능하고, 그 용액에 색소, 감미제, 안정화제, 점도증가제 등이 첨가제로 선택적으로 가능하다. 액제 또는 연고제는 이비인후과나 안과에서 치료목적으로 특히 사용될 수 있다.Liquid forms in the compositions of the present invention include solutions, suspensions, emulsions and the like. By way of example, water, water and propylene glycol, solution forms of water and polypropylene glycol systems are possible, and pigments, sweeteners, stabilizers, viscosity increasing agents, etc. may optionally be added to the solution as additives. Liquids or ointments may be used particularly for therapeutic purposes in otolaryngology or ophthalmology.

바람직하게는 약제학적 구성은 본 발명의 항균활성을 가지는 물질의 효과적이거나, 적절한 투여량이 포함된 단위복용량을 통상의 방법으로 적용하는 것이라 하겠다. 사람이나 동물의 미생물감염에 대한 치료에 있어서, 항균활성을 갖는 화합물이나 그것의 약제학적 구성성분은 경구나 주사제로서 가능하고, 항균활성을 주기 위한 혈중농도를 유지하기 위해 투여량 및 투여횟수를 조절할 수 있다.Preferably, the pharmaceutical composition is to apply the conventional or effective dosage unit containing an effective or appropriate dosage of the substance having the antimicrobial activity of the present invention. In the treatment of microbial infection in humans or animals, the compound having an antimicrobial activity or a pharmaceutical component thereof may be oral or injectable, and the dosage and frequency of administration are adjusted to maintain blood concentration for giving antimicrobial activity. Can be.

주사제로서 가능한 투여경로는 정맥주사, 근육주사나 기타 다른 종래의 투여경로가 가능하다. 주사제로서의 약제학적으로 가능한 구성성분은 화합물 그 자체뿐 아니라 화합물들의 약제학적으로 허용되는 물에 녹을 수 있는 염이 가능하다. 이때 염은 산염이나 염기성이 가능하다.Possible routes of administration as injections are intravenous, intramuscular or other conventional routes of administration. Pharmaceutically possible constituents as injectables can be the compounds themselves, as well as salts which are soluble in the pharmaceutically acceptable water of the compounds. The salt can be acidic or basic.

항균활성을 지닌 화합물이나 그의 약제학적으로 유용한 염은 약제학적으로 유용한 액체 담체를 사용하여 용액으로서 사용할 수 있는데, 그 예로서, 주사제로서 허용된 물, 생리식염수와 pH를 약 3~7까지 줄 수 있는 적당한 버퍼등장용액이 가능하다. 적당한 버퍼물질은 예로서 소디움 올소 포스포네이트, 소디움 비카보네이트, 소디움 시트레이트, N-메틸 글루타민, L(+)-라이신, L(+)-아르기닌 뿐아니라 그외에 약제학적으로 통용되는 버퍼물질들이 가능하다.Compounds having antimicrobial activity or pharmaceutically useful salts thereof can be used as solutions using pharmaceutically useful liquid carriers, for example, water, physiological saline and pH allowed as injections can be given up to about 3-7. Suitable buffer solution is possible. Suitable buffer materials include, for example, sodium olso phosphonate, sodium bicarbonate, sodium citrate, N-methyl glutamine, L (+)-lysine, L (+)-arginine, as well as other pharmaceutically acceptable buffer materials. It is possible.

본 발명에 따른 화학식 1의 신규한 화합물을 유효성분으로하는 항균제 조성물은 사람 또는 동물을 대상으로 사용할 수 있을 뿐아니라, 어병약, 농약, 식품의 보존제등으로서도 사용가능하다.The antimicrobial composition comprising the novel compound of formula 1 according to the present invention as an active ingredient can be used not only for humans or animals, but also as a fish disease drug, pesticide, food preservative, and the like.

또한, 본 발명은 (i) 하기화학식(17)의 화합물을 하기화학식(2)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식(3)의 화합물을 생성하고: (ii) 화학식(3)의 화합물을 환원시켜 하기 화학식(4)의 화합물을 생성하고: (iii) 화학식(4)의 화합물을 (R)-(-)-글리시딜 부틸레이트와 반응시켜 하기 화학식(5)의 화합물을 생성하고: (iv) 화학식(5)의 화합물 메실 또는 토실화하여 하기 화학식(7)의 화합물을 생성하고: (v) 화학식(7)의 화합물을 아민화하고 아실화 및 기능기의 화학적인 변환에 의하여 목적하는 화학식(1)의 화합물을 수득하는 단계를 포함함을 특징으로하여 상기 화학식(1)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.In addition, the present invention (i) reacting a compound of formula (17) with a compound of formula (2) to produce a compound of formula (3): (ii) reducing the compound of formula (3) To yield a compound of formula (4): (iii) reacting a compound of formula (4) with (R)-(-)-glycidyl butyrate to yield a compound of formula (5): (iv) Compounds of formula (5) mesyl or tosylated to give compounds of formula (7): (v) Amination of the desired formulas by amination of the compounds of formula (7) and chemical conversion of functional groups ( It provides a method of producing a compound of formula (1) characterized in that it comprises the step of obtaining a compound of 1).

상기식에서, R1, R2, R3, R4 및 X는 상기 정의한 바와 같고, R5는 메틸 또는 벤질이고, R6은 메틸 또는 4-메틸페닐이며, Y는 할로겐 또는 트리플루오로메탄 술포네이트이다.Wherein R1, R2, R3, R4 and X are as defined above, R5 is methyl or benzyl, R6 is methyl or 4-methylphenyl and Y is halogen or trifluoromethane sulfonate.

또한 옥사졸리디논 유도체는 유기산과 무기산이 결합되어서 독성없는 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 이때의 유기 및 무기산은 황산, 질산, 인산, 염산, 브롬산, 초산, 젖산, 타르타릭산, 파모익산, 숙시닉산, 에탄디설포닉산, 설파믹산, 벤조익산등이 가능하다.Oxazolidinone derivatives can also combine organic and inorganic acids to form toxic, pharmaceutically acceptable salts. The organic and inorganic acids at this time may be sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrochloric acid, bromic acid, acetic acid, lactic acid, tartaric acid, pamoic acid, succinic acid, ethanedisulfonic acid, sulfamic acid, benzoic acid and the like.

하기 반응도식 1~3은 화학식 1에 관계된 광학적으로 순수한 에난티오머 옥사졸리디논 유도체 합성에 관한 제법을 보여주고 있다.Schemes 1 to 3 show a preparation method for synthesizing optically pure enantiomeric oxazolidinone derivatives related to formula (1).

도식 1에서 보여준 3-아자-[3.2.1]-노난 헤테로고리 아민 유도체들은 다음문헌들에서 인용 또는 응용하면서 합성할 수 있었다. Organic preparation and procedure int. 22(2), 255~264 (1990) Stan A. Zisman 등; J. Am. Chem. Soc 88, 4 (1996) 763~768 Leo A. Paquett; 및 Med. Chem. 1984, 27, 758~767 Bruce R. Baily Ⅲ 등.The 3-aza- [3.2.1] -nonane heterocyclic amine derivatives shown in Scheme 1 could be synthesized by citing or applying the following references. Organic preparation and procedure int. 22 (2), 255-264 (1990) Stan A. Zisman et al .; J. Am. Chem. Soc 88, 4 (1996) 763-768 Leo A. Paquett; And Med. Chem. 1984, 27, 758-767 Bruce R. Baily III, et al.

도식 2는 광학적으로 순수한 에난티오머 옥사졸리디논 유도체의 합성에 관한 제법이다. 이에 관련된 합성제법은 다음 문헌들을 인용 또는 응용하면서 합성할 수 있다. J. Med. Chem., 39, (1996), p 9673; J. Med. Chem., (1992), p 1156.; 및 WO 96/13502.Scheme 2 is a preparation for the synthesis of optically pure enantiomer oxazolidinone derivatives. Synthesis can be synthesized by citing or applying the following documents. J. Med. Chem., 39, (1996), p 9673; J. Med. Chem., (1992), p 1156 .; And WO 96/13502.

도식 2에서 보여주는 것 같이 3-아자-[3.2.1]옥탄 헤테로고리아민 유도체(1)는 방향족 친핵반응을 이룰 수 있는 기능화 된 니트로벤젠 유도체(Y=할로겐, 혹은 트리플루오로 메탄 술포네이트) (2)와 적절한 염기 존재 하에, 적절한 용매조건에서 반응하여 (3)화합물을 얻을 수 있다. 예로서, 디메틸술폭사이드 용매에서 2염기성 포타슘 포스페이트 염기조건, 혹은, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란, 또는 클로로포름같은 할로겐화 알칸용매에서 N,N-디이소프로필에틸아민 이나 트리에틸아민 같은 유기염기조건에서 반응하여 (3)화합물 유도체를 얻을 수 있다. 이때, 전형적으로 적절한 반응온도는 실온에서 약 80℃까지이다.As shown in Scheme 2, the 3-aza- [3.2.1] octane heterocyclic amine derivative (1) is a functionalized nitrobenzene derivative (Y = halogen or trifluoromethane sulfonate) capable of achieving aromatic nucleophilic reaction ( Compound (3) can be obtained by reacting 2) with an appropriate base in an appropriate solvent condition. For example, basic dibasic potassium phosphate in dimethylsulfoxide solvent or organic base conditions such as N, N-diisopropylethylamine or triethylamine in halogenated alkane solvents such as acetonitrile, tetrahydrofuran, or chloroform. (3) a compound derivative can be obtained. Typically, a suitable reaction temperature is from room temperature to about 80 ° C.

도식 2에서 묘사된 반응 전반에 있어서 만일, X나 R₁이 불필요한 반응에 참여하여 부반응 물질이 생성될 경우를 방지하기 위하여 통상적으로 사용되는 적절한 보호기로서 보호할 수 있다. 예로서 X가 카르보닐인 경우에 케탈로 보호하여 후에 생성될 1차아민과의 반응을 사전에 방지할 수 있다. 기능기의 보호 및 탈보호에 관련된 반응들은 Greene, T.W., 등 Protective Group in Organic Synthesis 2nd edition, John Wiley Sons:New York, 1991.의 책자 및 인용문헌에서 이용 및 응용하였다.Throughout the reactions depicted in Scheme 2, X or R ₁ can be protected with appropriate protecting groups commonly used to prevent unwanted reactions from forming in the reactions. For example, when X is carbonyl, it can be protected with ketal to prevent the reaction with the primary amine to be produced later. Reactions related to the protection and deprotection of functional groups have been used and applied in the publications and citations of Greene, TW, et al., Protective Group in Organic Synthesis 2nd edition, John Wiley Sons: New York, 1991.

화합물(3)의 니트로 기능기는 적절한 촉매, 예로서 5% 내지는 10% 팔라듐/카본, W-2라니니켈 등, 존재하에서 적당한 용매, 예로서 테트라히드로퓨란/물 같은 용매조건에서 수소반응으로 환원시킴으로서 니트로기를 아민기로 변환시킬 수 있다. 수소반응으로의 환원 이외에 기타 그에 해당하는 통용의 방법으로도 환원시킬 수 있다. 상기방법을 사용하여 생성된 아민 유도체는 정제과정을 거치지 않고 잔여 촉매를 여과하거나, 필요시 농축과정을 통해 용매를 변환 시킨 후 모액에 적절한 염기와 알킬 혹은 아릴 클로로 포메이트를 사용하여 (4)와 같은 우레탄 유도체를 만들 수 있다. 예로서 소디움비카보네이트와 벤질 혹은 메틸 클로로포메이트를 사용할 수 있다. 생성된 (4)와 같은 우레탄 유도체는 n-부틸리튬, 리튬 디이소프로필아미드(LDA)나 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 등의 염기를 사용하고, 테트라히드로퓨란, 에테르같은 적절한 용매와 -78℃에서 -60℃까지 적당한 온도조건에서 탈수소반응을 시키고 이어서 곧바로 분리하지 않고, 상용 시판되는 (-)-(R)-글리시딜부틸레이트와 함께 리튬화된 중간체를 얻고, 온도를 상승시키고, 물과 클로로포름, 에틸아세테이트와 같은 물에 불용인 유기용매를 첨가, 추출하여 5-(히드록시메틸)옥사졸리디논 모핵(5)의 순수한 에난티오머를 얻을 수 있다.The nitro functional group of compound (3) is reduced by hydrogen reaction in a suitable solvent such as tetrahydrofuran / water in the presence of a suitable catalyst such as 5% to 10% palladium / carbon, W-2 nickel, etc. The nitro group can be converted to an amine group. In addition to the reduction to the hydrogen reaction can also be reduced by other commonly used methods. The amine derivatives produced using the above method are filtered through the remaining catalyst without purification, or, if necessary, the solvent is converted through concentration, and then the base and alkyl or aryl chloroformate appropriate for the mother liquor are used. The same urethane derivative can be made. As an example sodium bicarbonate and benzyl or methyl chloroformate can be used. The resulting urethane derivative, such as (4), uses a base such as n-butyllithium, lithium diisopropylamide (LDA) or lithium bis (trimethylsilyl) amide, and is suitable at -78 ° C with a suitable solvent such as tetrahydrofuran and ether. Dehydrogenation at moderate temperature conditions from to -60 ° C. and then immediately without separation, to obtain a lithiated intermediate with commercially available (-)-(R) -glycidylbutylate, raising the temperature, And insoluble organic solvents in water such as chloroform and ethyl acetate can be added and extracted to obtain pure enantiomer of 5- (hydroxymethyl) oxazolidinone parent nucleus (5).

화합물(5)는 메탄술포닐클로라이드/피리딘, 메탄술포닐클로라이드/트리에틸아민/디클로로메탄이나 p-톨루엔술포닐클로라이드/피리딘 같은 반응조건에서 대응하는 메실레이트(R1=메틸)이나 아릴술포네이트(R1=ArSO₂, 예로서 p-톨루엔술포닐)(7)으로 기능기를 바꿀 수 있다. 술포네이트 유도체(7)은 N,N-디메틸포름아미드나 1-메틸-2-피롤리디논같은 아프로틱용매에서 50℃-90℃ 온도 상에서 소디움아지드나 포타슘아지드를 가지고 아지드 중간체를 얻을 수 있다. 이때 18-크라운-6같은 촉매를 사용하여 반응 속도를 증가시킬 수 있다. 아지드 중간체는 에틸아세테이트나 메탄올 같은 적당한 용매를 사용하고, 팔라듐/카본, 백금 촉매 등을 사용하여 수소반응으로 대응하는 아민(8) 유도체로 변환 할 수 있다. 또한 다른 방법으로의 아지드에서 아민 변환으로는 아지드 중간체를 트리페닐 포스핀 같은 인화합물에 물/테트라히드로퓨란 같은 적절한 용매조건에서 아민으로 변환시킬수 있다.Compound (5) may be prepared by the corresponding mesylate (R1 = methyl) or arylsulfonate (reaction conditions such as methanesulfonylchloride / pyridine, methanesulfonylchloride / triethylamine / dichloromethane or p-toluenesulfonylchloride / pyridine). The functional group can be changed with R 1 = ArSO ₂ , eg p-toluenesulfonyl) (7). Sulfonate derivatives (7) can obtain azide intermediates with sodium azide or potassium azide at temperatures between 50 ° C and 90 ° C in aprotic solvents such as N, N-dimethylformamide or 1-methyl-2-pyrrolidinone. have. At this time, a catalyst such as 18-crown-6 can be used to increase the reaction rate. The azide intermediate can be converted into the corresponding amine (8) derivative by hydrogen reaction using a suitable solvent such as ethyl acetate or methanol and using a palladium / carbon, platinum catalyst and the like. The azide to amine conversion in another way also converts the azide intermediate to an amine in a suitable solvent condition such as water / tetrahydrofuran to a phosphorus compound such as triphenyl phosphine.

또한, 술포네이트 유도체(7)에서 아민으로의 변환은 프탈아미드 중간체를 경유하여 변환할 수 있다. 술포네이트 유도체(7)을 예로서 아세트 니트릴 용매에서 포타슘 프탈아미드를 가열환류에 프탈아미드 중간체(9)를 얻을 수 있다. 그리고, (7)의 메실레이트에서 물/이소프로판올/테트라히드로퓨란같은 적절한 용매에서 직접 아민(8)으로 변환시킬 수도 있다.In addition, the conversion from sulfonate derivative (7) to amine can be converted via phthalamide intermediate. As an example of the sulfonate derivative (7), phthalamide intermediate (9) can be obtained by heating potassium phthalamide in reflux in an acetonitrile solvent. And, in the mesylate of (7), it can also be converted directly into the amine (8) in a suitable solvent such as water / isopropanol / tetrahydrofuran.

생성된 아민(8)은 -50℃ 내지 50℃ 온도 영역에서 피리딘같은 염기성 용매에서 산 클로라이드나 산 무수화물 등과 반응하여 통상적인 방법으로 아실화된 화합물인 (10)을 얻을 수 있다.The resulting amine (8) can be reacted with an acid chloride or an acid anhydride in a basic solvent such as pyridine in the temperature range of -50 ° C to 50 ° C to obtain an acylated compound (10).

도식 3은 아실화 반응 후 케탈로 보호된 카르보닐기를 탈보호시킴으로서, 생성된 카르보닐유도체들(11)을 여러 가지 기능기를 가지는 다른 화합물로의 변환을 도식화한 것이다. 예로서, 히드라존 유도체(12)는 카르보닐유도체(11)을 통상의 방법인 히드라진과 반응하여 얻을 수 있고, 옥심 유도체(13)은 카르보닐 유도체(11)에 피리딘 같은 적절한 염기성 용매에서, 히드록실 아민 염산염, 메톡실아민 염산염들과 반응하여 통상적인 방법으로 얻을 수 있다. 아민 유도체(14)는 카르보닐유도체(11)에 1차 아민과 반응하여 얻을 수 있다. 올레핀 유도체(15)는 카르보닐 유도체(11)에 적당한 포스포러스 일리드를 사용하는 Wittig 반응을 통하여 통상적인 방법으로 얻을 수 있다. 티오케톤(16)은 카르보닐 유도체(11)에 Lawesson's 시약을 사용하여 통상적인 방법으로 얻을 수 있다.Scheme 3 shows the conversion of the resulting carbonyl derivatives 11 to other compounds having various functional groups by deprotecting the carbonyl group protected by ketal after the acylation reaction. For example, the hydrazone derivative 12 can be obtained by reacting the carbonyl derivative 11 with the hydrazine, which is a conventional method, and the oxime derivative 13 can be hydrated in a suitable basic solvent such as pyridine to the carbonyl derivative 11. It can be obtained by the conventional method by reacting with the hydroxyl amine hydrochloride, methoxylamine hydrochloride. The amine derivative 14 can be obtained by reacting the carbonyl derivative 11 with the primary amine. The olefin derivative (15) can be obtained by a conventional method through the Wittig reaction using a phosphorus illide suitable for the carbonyl derivative (11). Thioketone (16) can be obtained by conventional methods using Lawesson's reagent on the carbonyl derivative (11).

상기 반응들에 관련된 반응이나 반응 조건은 Greene, T.W. Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition; John Wiley Sons; New York, 1991., Francis A. Carey Advanced Organic Chemistry 3rd edition; Plenum Press, March J. Advanced Organic Chemistry 4th edition, John Wiley Sons; New York, 1992등의 문헌 및 인용된 논문이나 특허에서 얻을 수 있다.Reactions or reaction conditions associated with these reactions are described in Greene, T.W. Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition; John Wiley Sons; New York, 1991., Francis A. Carey Advanced Organic Chemistry 3rd edition; Plenum Press, March J. Advanced Organic Chemistry 4th edition, John Wiley Sons; New York, 1992, et al. And cited articles or patents.

[도식 1]Scheme 1

[도식 2]Scheme 2

(상기식에서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, X 및 Y는 위에서 정의한 바와 같다)(Wherein R1, R2, R3, R4, R5, R6, X and Y are as defined above)

[도식 3]Scheme 3

(상기식에서 R1, R2, R3 및 R4는 상기 화학식(1)에서 정의한 바와 같고 R은 화학식(1)에서 정의된 X치환제와 관련된 치환체이다).(Wherein R 1, R 2, R 3 and R 4 are as defined in formula (1) above and R is a substituent associated with an X substituent as defined in formula (1)).

다음의 실시예는 본 발명의 화합물의 제조방법 및 항균활성을 구체적으로 설명하는 것이다.The following examples specifically illustrate the preparation and antimicrobial activity of the compounds of the present invention.

[실시예]EXAMPLE

[참고예 1]Reference Example 1

3-벤질-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-온3-benzyl-3-azabicyclo [3.2.1] octan-8-one

시클로펜탄은 88.5㎖, 벤질아민 109.2㎖, 진한염산 82.2㎖, 파라포름알데히드 126.2gr, 빙초산 2000㎖ 혼합물을 4시간 동안 가열환류시킨다. 반응 종료후에 감압농축하여 초산을 제거하고 잔사에 물 1000㎖와 에틸에테르 1000㎖를 넣고 추출하여 유기층을 분리하고 제거한다. 물층을 포화 소디움비카보네이트로 중화(pH=7.5) 시킨 후 에틸에테르 1000㎖로 3회 추출하여 유기층을 분리하고 무수황산나트륨으로 건조한 후 여과하고, 감압농축한다. 잔사를 실리카젤상으로 칼럼크로마토그라피(에틸아세테이트:헥산=1.5)하여 표제화합물 41gr을 얻었다.Cyclopentane is heated to reflux for 8 hours with a mixture of 88.5 ml, 109.2 ml of benzylamine, 82.2 ml of concentrated hydrochloric acid, 126.2 gr of paraformaldehyde, and 2000 ml of glacial acetic acid. After completion of the reaction, the mixture was concentrated under reduced pressure to remove acetic acid, 1000 ml of water and 1000 ml of ethyl ether were added to the residue, followed by extraction. The organic layer was separated and removed. The water layer was neutralized with saturated sodium bicarbonate (pH = 7.5), extracted three times with 1000 ml of ethyl ether, the organic layer was separated, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography on silica gel (ethyl acetate: hexane = 1.5) to obtain the title compound (41 g).

400MHz-¹H-NMR(CDC 13)400 MHz- ¹ H-NMR (CDC 13)

7.3(5H,m), 3.5(2H,s), 3.0(2H,m), 2.5(2H,d, J=11Hz), 2.2~1.7(6H,m)7.3 (5H, m), 3.5 (2H, s), 3.0 (2H, m), 2.5 (2H, d, J = 11Hz), 2.2 ~ 1.7 (6H, m)

[참고예 2]Reference Example 2

스피로-[3-(2-플루오로-4-니트로페닐)-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8,2'-퍼히드로[1.3]디옥소란]Spiro- [3- (2-fluoro-4-nitrophenyl) -3-azabicyclo [3.2.1] octane-8,2'-perhydro [1.3] dioxolane]

참고예 1의 화합물 7.8gr, 에틸렌글리콜 4.0gr과 파라톨루엔술포닐산. 일수화물 7.7gr을 벤젠 250㎖에 가하고 딘-스탁기구를 이용하여 물을 제거하면서 24시간동안 가열환류한다. 반응 완료후, 반응액에 에틸아세테이트 200㎖와 포화 소디움카보네이트 수용액 200㎖를 가한다. 유기층을 물층으로부터 추출하고 유기층을 무수황산 나트륨으로 건조하고, 여과후 농축하여 얻어진 정제되지 않은 스피로[3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-2'-퍼히드로[1,3]디옥소란]-3일(페닐)메탄에 메탄올 100㎖를 가하여 녹이고, 팔라디움히드록사이드(Degussa type E101, Pd=20%) 3gr을 가한후 수소압력 50psi에서 수소반응을 시킨 후 (탈벤질화반응), 여과하여 얻어진 정제되지 않은 스피로[3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8,2'-퍼히드로[1,3]디옥소란]을 클로로포름 70㎖에 녹이고 N,N-디이소프로필 에틸아민 4.1gr을 반응액에 가하고 5℃로 냉각시킨후, 3,4-디플루오로니트로벤젠 3.5㎖을 서서히 가한다. 반응액을 24시간동안 40℃에서 반응 시킨 후, 서서히 25℃로 방치한 다음 반응액을 감압농축한다. 농축된 잔사에 메탄올 50㎖를 가하고 5℃로 냉각한다. 서서히 증류수를 노란 고체가 생길 때까지 가한다. 이때, 생성된 노란 고체를 1시간 동안 5℃에서 교반시키고, 여과 건조하여서 표제화합물 2.5gr을 수득하였다.7.8 gr of the compound of Reference Example 1, 4.0 gr of ethylene glycol and paratoluenesulfonyl acid. 7.7 gr of monohydrate was added to 250 ml of benzene and heated to reflux for 24 hours with water removal using a Dean-Stark apparatus. After the reaction was completed, 200 ml of ethyl acetate and 200 ml of saturated sodium carbonate solution were added to the reaction solution. The organic layer was extracted from the water layer, the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to obtain crude spiro [3-azabicyclo [3.2.1] octane-8-2'-perhydro [1,3] dioxo After dissolving 100 ml of methanol in lan] -3yl (phenyl) methane, adding 3 gr of palladium hydroxide (Degussa type E101, Pd = 20%), hydrogen was reacted at a hydrogen pressure of 50 psi (debenzylation). Purified [spiro [3-azabicyclo [3.2.1] octane-8,2'-perhydro [1,3] dioxolane] obtained by filtration in 70 ml of chloroform and N, N-diisopropyl ethyl After adding 4.1 gr of amine to the reaction solution and cooling to 5 DEG C, 3.5 ml of 3,4-difluoronitrobenzene was slowly added. The reaction solution was allowed to react at 40 ° C. for 24 hours, and then slowly left at 25 ° C. and then concentrated under reduced pressure. 50 ml of methanol was added to the concentrated residue and cooled to 5 ° C. Distilled water is added slowly until a yellow solid is formed. At this time, the resulting yellow solid was stirred for 1 hour at 5 ° C. and filtered and dried to obtain 2.5 gr of the title compound.

400MHz-¹H-NMR(CDC 13)400 MHz- ¹ H-NMR (CDC 13)

7.7~8.0(2H,m), 6.8(1H,m), 4.0(4H,s), 3.4~3.5(4H,m), 2.0(4H,s), 1.8(2H,m), 1.7(2H,m)7.7 ~ 8.0 (2H, m), 6.8 (1H, m), 4.0 (4H, s), 3.4 ~ 3.5 (4H, m), 2.0 (4H, s), 1.8 (2H, m), 1.7 (2H, m)

[참고예 3]Reference Example 3

N-카보벤족시-3-플루오로-4-(스피로-[3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8,2'-퍼히드로[1,3]디옥소란]-3일)아닐린N-carbobenzoxoxy-3-fluoro-4- (spiro- [3-azabicyclo [3.2.1] octane-8,2'-perhydro [1,3] dioxolane] -3yl) aniline

참고예 3의 화합물 2.3gr을 테트라히드로퓨란 50㎖와 메탄올 50㎖의 혼합용매에 녹이고, 암모늄포메이트 2.0gr과 10%-팔라듐/카본 0.1gr을 가한 후, 3시간 동안 가열환류한 다음 25℃로 냉각시키고, 여과한다. 여과한 모액을 감압농축하여 얻어진 잔사에 아세톤 50㎖를 가하고 녹이고, 소디움비카보네이트 2.0gr이 녹은 수용액 50㎖를 가한다. 5℃로 반응액을 냉각하고 벤질클로로메이트 1.6㎖를 서서히 가한 다음 25℃에서 12시간동안 반응시킨다. 반응완료 후, 에틸아세테이트 200㎖를 가하여 유기층을 분리하고, 포화 소금물로 세척한 다음 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 감압여과하고, 농축하여 표제화합물 3.5gr을 수득하였다.After dissolving 2.3 gr of the compound of Reference Example 3 in a mixed solvent of 50 ml of tetrahydrofuran and 50 ml of methanol, 2.0 gr of ammonium formate and 0.1 gr of 10% -palladium / carbon were added, and the mixture was heated to reflux for 3 hours and then 25 ° C. Cooled to and filtered. 50 ml of acetone are added to the residue obtained by concentrating the filtered mother liquor under reduced pressure, and 50 ml of aqueous solution in which 2.0 gr of sodium bicarbonate is dissolved is added. The reaction solution was cooled to 5 ° C., 1.6 ml of benzylchloromate was slowly added, and then reacted at 25 ° C. for 12 hours. After completion of the reaction, 200 ml of ethyl acetate was added to separate the organic layer, washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. Filtration under reduced pressure and concentration gave 3.5 gr of the title compound.

400MHz-¹H-NMR(CDC 13)400 MHz- ¹ H-NMR (CDC 13)

7.2~7.4(6H,m), 6.9~7.0(2H,m), 6.5(1H,s), 5.2(2H,s), 4.0(4H,s), 3.0~3.2(4H,m), 1.9(2H,s), 1.8(4H,s)7.2 ~ 7.4 (6H, m), 6.9 ~ 7.0 (2H, m), 6.5 (1H, s), 5.2 (2H, s), 4.0 (4H, s), 3.0 ~ 3.2 (4H, m), 1.9 ( 2H, s), 1.8 (4H, s)

[참고예 4]Reference Example 4

(R)-[N-3[3-플루오로-4-(스피로-[3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8,2'-퍼히드로[1,3]디옥소란]-3일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메탄올(R)-[N-3 [3-fluoro-4- (spiro- [3-azabicyclo [3.2.1] octane-8,2'-perhydro [1,3] dioxolane] -3yl ) Phenyl] -2-oxo-5-oxazolidinyl] methanol

참고예 4의 화합물 3.5gr을 무수 테트라히드로퓨란 100㎖에 녹이고 반응액을 -78℃로 건조된 질소하에서 냉각시킨다. 2.5M n-부틸리튬 6㎖를 서서히 가하고 같은 온도에서 1.5시간 반응시킨다. 반응용액에 R-(-)-글리시딜 부틸레이트 1.5㎖를 서서히 적가하고, 같은 온도에서 2시간동안 반응시키고, 서서히 25℃로 방치하면서 24시간동안 반응시킨다. 반응완료후, 5℃로 냉각하고, 포화 암모늄클로라이드 수용액 30㎖를 서서히 가한 다음 에틸아세테이트 200㎖와 물 20㎖를 차례로 가한다.3.5 gr of the compound of Reference Example 4 was dissolved in 100 ml of anhydrous tetrahydrofuran and the reaction solution was cooled under nitrogen dried at -78 deg. 6 ml of 2.5 M n-butyllithium was slowly added and reacted at the same temperature for 1.5 hours. 1.5 ml of R-(-)-glycidyl butyrate was slowly added dropwise to the reaction solution, reacted at the same temperature for 2 hours, and allowed to react for 24 hours while slowly standing at 25 ° C. After completion of the reaction, the mixture was cooled to 5 ° C, and 30 ml of saturated ammonium chloride aqueous solution was slowly added, followed by 200 ml of ethyl acetate and 20 ml of water.

유기층을 물층으로부터 분리하고, 유기층에 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 여과하고 감압농축한다. 농축한 잔사를 실리카젤 상하에 칼럼 크로마토그라피(에틸아세테이트:메탄올=7:1)하여 표제화합물 2gr을 수득하였다.The organic layer is separated from the water layer, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The concentrated residue was purified by column chromatography on silica gel (ethyl acetate: methanol = 7: 1) to obtain the title compound (2gr).

400MHz-¹H-NMR(CDC 13)400 MHz- ¹ H-NMR (CDC 13)

7.4(1H,m), 7.1(1H,m), 6.9(1H,m), 4.7~4.8(1H,m), 4.0(4H,s), 3.8~4.0(3H,m), 3.7~3.8(1H,m), 3.1~3.3(4H,m), 1.9(2H,s), 1.8(4H,s)7.4 (1H, m), 7.1 (1H, m), 6.9 (1H, m), 4.7-4.8 (1H, m), 4.0 (4H, s), 3.8-4.0 (3H, m), 3.7-3.8 ( 1H, m), 3.1 ~ 3.3 (4H, m), 1.9 (2H, s), 1.8 (4H, s)

[참고예 5]Reference Example 5

(R)-[N-3-[3-플루오로-4-(스피로-[3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8,2'-퍼히드로[1,3]디옥소란]-3일)페닐]-2-5-옥사졸리디닐]메틸 아지드(R)-[N-3- [3-fluoro-4- (spiro- [3-azabicyclo [3.2.1] octane-8,2'-perhydro [1,3] dioxolane] -3 Yl) phenyl] -2-5-oxazolidinyl] methyl azide

참고예 4의 화합물 2.0gr을 디클로로메탄 30㎖에 녹이고 트리에틸아민 1.6㎖를 가한다. 반응액을 5℃로 냉각시키고, 메틴술포닐클로라이드 0.5㎖를 서서히 가한후 25℃에서 24시간동안 반응시킨다. 반응완료를 확인하고 (TLC;에틸아세테이트 Rf=0.6) 반응액에 물 50㎖와 디클로로메탄 50㎖를 가한다. 유기층을 물층으로부터 분리하고, 포화 소금물로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고, 감압농축하여 얻은 정제되지 않은 (R)-[N-3-[3-플루오로-4-(스피로-3-아자비시클로[3.2.1]헵탄-8,2'-퍼히드로[1,3]디옥소란]-3일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸 메탄술포네이트 2.6gr을 N,N-디메틸포름아미드 15㎖에 녹이고 소디움아지드 1.6gr을 가한 후, 75℃로 24시간동안 가열 반응시킨다. 반은완료 후에 반응액을 25℃로 방치하고 에틸아세테이트 200㎖와 물 100㎖를 가하여 유기층을 분리하고, 유기층을 물 100㎖와 포화소금물로 차례로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고, 감압농축하여 표제화합물 1.7gr을 수득하였다.2.0 g of the compound of Reference Example 4 was dissolved in 30 mL of dichloromethane, and 1.6 mL of triethylamine was added thereto. The reaction solution was cooled to 5 ° C., and 0.5 ml of methinesulfonyl chloride was slowly added, followed by reaction at 25 ° C. for 24 hours. After completion of the reaction, (TLC; ethyl acetate Rf = 0.6), 50 ml of water and 50 ml of dichloromethane were added to the reaction solution. The organic layer was separated from the water layer, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain crude (R)-[N-3- [3-fluoro-4- (spiro-) 3-azabicyclo [3.2.1] heptane-8,2'-perhydro [1,3] dioxolane] -3yl) phenyl] -2-oxo-5-oxazolidinyl] methyl methanesulfonate 2.6gr The solution was dissolved in 15 ml of N, N-dimethylformamide, 1.6 g of sodium azide was added thereto, followed by heating at 75 ° C. for 24 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was left at 25 ° C., 200 ml of ethyl acetate and 100 ml of water were added to separate the organic layer. The organic layer was washed sequentially with 100 ml of water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered. Concentration under reduced pressure afforded 1.7 gr of the title compound.

400MHz-¹H-NMR(CDC 13)400 MHz- ¹ H-NMR (CDC 13)

7.4(1H,m), 7.0(1H,m), 6.9(1H,m), 4.7~4.8(1H,m), 4.0(4H,s), 3.8~4.0(3H,m), 3.7~3.8(1H,m), 3.1~3.3(4H,m), 1.9(2H,s), 1.8(4H,s)7.4 (1H, m), 7.0 (1H, m), 6.9 (1H, m), 4.7 ~ 4.8 (1H, m), 4.0 (4H, s), 3.8 ~ 4.0 (3H, m), 3.7 ~ 3.8 ( 1H, m), 3.1 ~ 3.3 (4H, m), 1.9 (2H, s), 1.8 (4H, s)

[실시예 1]Example 1

(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(스피로-[3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8,2'-퍼히드로[1,3]디옥소란]-3일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드(S) -N-[[3- [3-fluoro-4- (spiro- [3-azabicyclo [3.2.1] octane-8,2'-perhydro [1,3] dioxolane]- 3 day) phenyl] -2-oxo-5-oxazolidinyl] methyl] acetamide

참고예 5의 화합물 1.7gr을 에틸아세테이트 30㎖에 녹이고 10%-팔라듐/카본 0.5gr을 가한 후 50psi 수소압력으로 수소반응을 시킨다. 반응완결은 수시로 확인한다. (TLC; 클로로포름:메탄올=2:1에서 Rf=0.3) 반응이 미완결될 때 필요시 10%-파라듐/카본을 촉매량씩 더 가한다. 반응완료 후에 여과한다. 여과한 모액에 피리딘 0.6gr을 가하고 5℃로 냉각시키고, 아세틱안히드리드 1.4gr을 가하여 25℃에서 24시간 반응시킨다. 반응완결을 확인하고 (TLC; 에틸아세테이트:메탄올=7:1에서 Rf=0.3) 물 20ml와 에틸아세테이트 50ml를 가하여 유기층을 분리하고, 유기층을 물과 포화소금물로 차례로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고, 감압농축한다. 잔사를 에틸 에테르와 n-헥산으로 고체화하여 백색고체상태의 표제화합물을 1.3gr을 수득하였다.1.7 gr of the compound of Reference Example 5 was dissolved in 30 ml of ethyl acetate, 0.5 gr of 10% -palladium / carbon was added thereto, followed by hydrogen reaction at 50 psi hydrogen pressure. Response completion is often confirmed. (TLC; Rf = 0.3 at chloroform: methanol = 2: 1) When the reaction is incomplete, add 10% -palladium / carbon, if necessary, in catalytic amounts. Filter after completion of reaction. 0.6 gr of pyridine was added to the filtered mother liquor, cooled to 5 ° C., 1.4 gr of acetic anhydride was added, and reacted at 25 ° C. for 24 hours. After confirming the completion of the reaction (TLC; ethyl acetate: methanol = 7: 1, Rf = 0.3), 20 ml of water and 50 ml of ethyl acetate were added to separate the organic layer, and the organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. After that, the mixture is filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was solidified with ethyl ether and n-hexane to give 1.3 gr of the title compound as a white solid.

녹는점=130~135℃Melting point = 130 ~ 135 ℃

400MHz-¹H-NMR(CDC 13)400 MHz- ¹ H-NMR (CDC 13)

7.4(1H,m), 7.0(1H,m), 6.9(1H,m), 6.0(1H,m), 4.7(1H,m), 4.0(4H,s), 3.6~4.0(4H,m), 3.1~3.3(4H,m), 2.0(3H,s), 1.9(2H,s), 1.8(4H,s)7.4 (1H, m), 7.0 (1H, m), 6.9 (1H, m), 6.0 (1H, m), 4.7 (1H, m), 4.0 (4H, s), 3.6 ~ 4.0 (4H, m) , 3.1 ~ 3.3 (4H, m), 2.0 (3H, s), 1.9 (2H, s), 1.8 (4H, s)

[실시예 2]Example 2

(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(8-옥소-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드(S) -N-[[3- [3-fluoro-4- (8-oxo-3-azabicyclo [3.2.1] octan-3yl) phenyl] -2-oxo-5-oxazolidinyl] Methyl] acetamide

실시예 1의 화합물 0.7gr을 아세톤 20ml와 물 2ml에 녹이고, 파라톨루엔술폰산 일수화물 0.5gr을 가하고 7시간동안 가열환류시킨다. 반응완료후 에틸아세테이트 50ml와 포화 소디움카보네이트 수용액 20ml를 가하고 추출하여 유기층을 분리하고, 물층을 다시 클로로포름 30ml로 세척한다. 분리된 유기층들을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고, 감압농축한다. 농축한 잔사를 실리카젤 상에서 칼럼크로마토그라피(에틸아세테이트:메탄올=5:1) 하여 표제화합물 200㎎을 수득하였다.0.7 gr of the compound of Example 1 was dissolved in 20 ml of acetone and 2 ml of water, 0.5 gr of paratoluenesulfonic acid monohydrate was added and heated to reflux for 7 hours. After completion of the reaction, 50 ml of ethyl acetate and 20 ml of saturated sodium carbonate aqueous solution were added and extracted to separate the organic layer, and the water layer was washed with 30 ml of chloroform again. The separated organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The concentrated residue was purified by column chromatography on silica gel (ethyl acetate: methanol = 5: 1) to obtain 200 mg of the title compound.

녹는점=110~115℃Melting Point = 110 ~ 115 ℃

400MHz-¹H-NMR(CDC 13)400 MHz- ¹ H-NMR (CDC 13)

7.4(1H,m), 7.1(1H,m), 6.9(1H,m), 6.0(1H,m), 4.8(1H,m), 3.6~4.0(4H,m), 3.2~3.6(4H,m), 2.3(2H,s), 2.0(3H,s), 1.8~2.2(4H,m)7.4 (1H, m), 7.1 (1H, m), 6.9 (1H, m), 6.0 (1H, m), 4.8 (1H, m), 3.6-4.0 (4H, m), 3.2-3.6 (4H, m), 2.3 (2H, s), 2.0 (3H, s), 1.8 ~ 2.2 (4H, m)

[실시예 3]Example 3

(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(8-히드록시이미노-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드(S) -N-[[3- [3-fluoro-4- (8-hydroxyimino-3-azabicyclo [3.2.1] octan-3yl) phenyl] -2-oxo-5-oxazoli Diyl] methyl] acetamide

실시예 2의 화합물 0.7gr을 95%에탄올(5%물) 용액 30ml에 녹이고, 소디움비카보네이트 330㎎과 히드록실암모늄 클로라이드 300㎎을 가한다. 반응액을 6시간 가열환류 시키고, 농축시킨다. 잔사에 클로로포름 50ml와 물 30ml를 가한후 유기층을 분리하고 10%초산 수용액 20ml와 포화 소금물로 세척한다. 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고, 감압농축한다. 잔사를 에틸아세테이트와 n-헥산으로 고체화시키고, 여과, 건조시켜서 표제화합물 400㎎을 수득하였다.0.7 gr of the compound of Example 2 was dissolved in 30 ml of a 95% ethanol (5% water) solution, and 330 mg of sodium bicarbonate and 300 mg of hydroxylammonium chloride were added. The reaction solution is heated to reflux for 6 hours and concentrated. 50 ml of chloroform and 30 ml of water were added to the residue, and the organic layer was separated and washed with 20 ml of 10% acetic acid aqueous solution and saturated brine. The separated organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was solidified with ethyl acetate and n-hexane, filtered and dried to give 400 mg of the title compound.

녹는점=147~150℃Melting Point = 147 ~ 150 ℃

400MHz-¹H-NMR(CDC 13)400 MHz- ¹ H-NMR (CDC 13)

7.4(1H,m), 7.1(1H,m), 6.8(1H,m), 6.0(1H,m), 4.8(1H,m), 3.6~4.0(4H,m), 3.2~3.6(4H,m), 2.2~2.6(2H,m), 2.0(3H,s), 1.8~2.2(4H,m)7.4 (1H, m), 7.1 (1H, m), 6.8 (1H, m), 6.0 (1H, m), 4.8 (1H, m), 3.6-4.0 (4H, m), 3.2-3.6 (4H, m), 2.2 to 2.6 (2H, m), 2.0 (3H, s), 1.8 to 2.2 (4H, m)

[실시예 4]Example 4

(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(8-메톡시이미노-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드(S) -N-[[3- [3-fluoro-4- (8-methoxyimino-3-azabicyclo [3.2.1] octan-3yl) phenyl] -2-oxo-5-oxazoli Diyl] methyl] acetamide

실시예 2의 화합물 450㎎을 피리딘 8ml에 녹이고 메톡실아민 염산염 120㎎을 가한후 25℃에서 24시간 반응시킨다. 반응완료후에 감압농축하고 클로로포름 40ml와 물 20ml를 가한후 유기층을 분리하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고, 감압농축한다. 농축한 잔사를 실리카젤 상에서 칼럼 크로마토그라피(에틸아세테이트:메탄올=7:1)하여 표제화합물 130㎎을 수득하였다.450 mg of the compound of Example 2 was dissolved in 8 ml of pyridine, and 120 mg of methoxylamine hydrochloride was added, followed by reaction at 25 ° C. for 24 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, 40 ml of chloroform and 20 ml of water were added, the organic layer was separated, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The concentrated residue was subjected to column chromatography on silica gel (ethyl acetate: methanol = 7: 1) to obtain 130 mg of the title compound.

녹는점=120~124℃Melting Point = 120 ~ 124 ℃

400MHz-¹H-NMR(CDC 13)400 MHz- ¹ H-NMR (CDC 13)

7.4(1H,m), 7.1(1H,m), 6.8(1H,m), 6.0(1H,m), 4.8(1H,m), 4.0(3H,s), 3.6~4.0(4H,m), 3.2~3.6(4H,m), 2.2~2.6(2H,m), 2.0(3H,s), 1.8~2.2(4H,m)7.4 (1H, m), 7.1 (1H, m), 6.8 (1H, m), 6.0 (1H, m), 4.8 (1H, m), 4.0 (3H, s), 3.6 ~ 4.0 (4H, m) , 3.2 ~ 3.6 (4H, m), 2.2 ~ 2.6 (2H, m), 2.0 (3H, s), 1.8 ~ 2.2 (4H, m)

[실시예 5]Example 5

(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(1-메틸-스피로[3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8,2'-퍼히드로[1,3]디옥소란]-3일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드(S) -N-[[3- [3-fluoro-4- (1-methyl-spiro [3-azabicyclo [3.2.1] octane-8,2'-perhydro [1,3] dioxo Lan] -3yl) phenyl] -2-oxo-5-oxazolidinyl] methyl] acetamide

2-메틸시클로펜탄은 20gr을 출발물질로하여 참고예 1에서 참고예 5 및 실시예 1까지의 일련의 반응들과 같은 방법, 당량 및 반응조건으로 표제화합물 4.5gr을 합성할 수 있었다.2-methylcyclopentane was synthesized as the starting material 4.5gr by the same method, equivalents and reaction conditions as the series of reactions from Reference Example 1 to Reference Example 5 and Example 1 using 20 gr as a starting material.

녹는점=110~113℃Melting Point = 110 ~ 113 ℃

400MHz-¹H-NMR(CDC 13)400 MHz- ¹ H-NMR (CDC 13)

7.4(1H,m), 7.0(1H,m), 6.9(1H,m), 6.0(1H,m), 4.8(4H,m), 4.0(4H,m), 3.6~4.0(4H,m), 2.8~3.2(4H,m), 2.0(3H,s), 1.9(1H,s), 1.5~1.8(4H,m), 0.9(3H,s)7.4 (1H, m), 7.0 (1H, m), 6.9 (1H, m), 6.0 (1H, m), 4.8 (4H, m), 4.0 (4H, m), 3.6 ~ 4.0 (4H, m) , 2.8 ~ 3.2 (4H, m), 2.0 (3H, s), 1.9 (1H, s), 1.5 ~ 1.8 (4H, m), 0.9 (3H, s)

[실시예 6]Example 6

(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(1-메틸-8-옥소-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드(S) -N-[[3- [3-fluoro-4- (1-methyl-8-oxo-3-azabicyclo [3.2.1] octan-3yl) phenyl] -2-oxo-5- Oxazolidinyl] methyl] acetamide

실시예 5의 화합물 4gr을 가지고 실시예 2와 같은 방법으로, 반응에 필요한 화합물 및 시약을 동일한 비율의 당량을 가하여 표제의 화합물 2.8gr을 수득하였다.In the same manner as in Example 2 with Compound 4gr of Example 5, the same proportions of Compound and Reagents required for the reaction were added to afford 2.8gr of the title compound.

녹는점=95~98℃Melting point = 95 ~ 98 ℃

400MHz-¹H-NMR(CDC 13)400 MHz- ¹ H-NMR (CDC 13)

7.5(1H,m), 7.1(1H,m), 6.9(1H,m), 6.2(1H,m), 4.8(1H,m), 3.6~4.0(4H,m), 3.0~3.6(4H,m), 2.4(1H,m), 2.0(3H,s), 1.3~1.7(4H,m), 1.0(3H,s)7.5 (1H, m), 7.1 (1H, m), 6.9 (1H, m), 6.2 (1H, m), 4.8 (1H, m), 3.6 ~ 4.0 (4H, m), 3.0 ~ 3.6 (4H, m), 2.4 (1H, m), 2.0 (3H, s), 1.3 to 1.7 (4H, m), 1.0 (3H, s)

[실시예 7]Example 7

(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(1-메틸-8-히드록시이미노-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3일)페닐]-2-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드(S) -N-[[3- [3-fluoro-4- (1-methyl-8-hydroxyimino-3-azabicyclo [3.2.1] octan-3yl) phenyl] -2-5- Oxazolidinyl] methyl] acetamide

실시예 6의 화합물 1.0gr을 가지고 실시예 3과 같은 방법으로, 반응에 필요한 화합물 및 시약을 동일한 비율의 당량을 가하여 표제의 화합물 300㎎을 수득하였다.In the same manner as in Example 3 with 1.0 gr of the compound of Example 6, the compounds and reagents required for the reaction were added in the same proportions to obtain 300 mg of the title compound.

400MHz-¹H-NMR(CDC 13)400 MHz- ¹ H-NMR (CDC 13)

7.4(1H,m), 7.0(1H,m), 6.9(1H,m), 6.0(1H,m), 4.8(1H,m), 3.6~4.0(4H,m), 2.8~3.2(4H,m), 1.8(1H,m), 2.0(3H,s), 1.5~1.7(4H,m), 1.2(3H,s)7.4 (1H, m), 7.0 (1H, m), 6.9 (1H, m), 6.0 (1H, m), 4.8 (1H, m), 3.6-4.0 (4H, m), 2.8-3.2 (4H, m), 1.8 (1H, m), 2.0 (3H, s), 1.5 ~ 1.7 (4H, m), 1.2 (3H, s)

[실시예 8]Example 8

(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(1-메틸-8-메톡시이미노-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드(S) -N-[[3- [3-fluoro-4- (1-methyl-8-methoxyimino-3-azabicyclo [3.2.1] octan-3yl) phenyl] -2-oxo- 5-oxazolidinyl] methyl] acetamide

실시예 6의 화합물 1.0gr을 가지고 실시예 3과 같은 방법으로, 반응에 필요한 화합물 및 시약을 동일한 비율의 당량을 가하여 표제의 화합물 300㎎을 수득하였다.In the same manner as in Example 3 with 1.0 gr of the compound of Example 6, the compounds and reagents required for the reaction were added in the same proportions to obtain 300 mg of the title compound.

녹는점=90℃Melting point = 90 ℃

400MHz-¹H-NMR(CDC 13)400 MHz- ¹ H-NMR (CDC 13)

7.4(1H,m), 7.0(1H,m), 6.8(1H,m), 6.1(1H,m), 4.8(1H,m), 3.9(3H,s), 3.6~4.0(4H,m), 2.8~3.6(4H,m), 2.8~3.6(4H,m), 2.0(3H,s), 1.5~2.0(5H,m), 1.2(3H,s)7.4 (1H, m), 7.0 (1H, m), 6.8 (1H, m), 6.1 (1H, m), 4.8 (1H, m), 3.9 (3H, s), 3.6 ~ 4.0 (4H, m) , 2.8 ~ 3.6 (4H, m), 2.8 ~ 3.6 (4H, m), 2.0 (3H, s), 1.5 ~ 2.0 (5H, m), 1.2 (3H, s)

실시예들에서 표시한 것 이외의 다른 3-아자-[3.2.1]옥탄 헤테로고리 아민 유도체화합물들을 도식 2와 도식 3의 반응과정으로, 구체적인 반응조건으로는 참고예 1에서 참고예 5까지와, 실시예 1에서 실시예 4까지의 일련의 반응조건 및 과정을 통하여 실시예 화합물들 이외에 관련된 화학식 1의 유도체를 합성할 수 있다.3-Aza- [3.2.1] octane heterocyclic amine derivative compounds other than those shown in the examples were reacted in Scheme 2 and Scheme 3, and the specific reaction conditions of Reference Examples 1 to 5 and In addition, through a series of reaction conditions and processes from Example 1 to Example 4, it is possible to synthesize derivatives of the general formula (1) other than the example compounds.

[실험관 실시예 1][Experimental Example 1]

시험관내 항균활성측정In vitro antibacterial activity measurement

문헌(Chemotheraphy, 29(1), 76, (1981)에 기재된 방법에 따라 실시예 1에서 실시예 8까지의 화합물에 대해 한천희석법(agar dilution)에 의한 최소발육저지농도(MIC:mcg/㎖)를 구하였으며, 이때 반코마이신(Vancomycin)과 Phamacia Upjhon 화합물인 U-100766(linezolide)을 대조군으로 하여 비교하였다. 측정결과는 하기 표1에 나타낸 바와 같다.Minimum growth inhibitory concentration (MIC: mcg / ml) by agar dilution for the compounds of Examples 1 to 8 according to the method described in Chemotheraphy, 29 (1), 76, (1981) At this time, vancomycin (Vancomycin) and Phamacia Upjhon compound U-100766 (linezolide) was compared as a control result is shown in Table 1.

[표 1]TABLE 1

주)week)

A: 스타필로코쿠스 아우레우스 ATCC 29213A: Staphylococcus aureus ATCC 29213

B: MRSA C6068B: MRSA C6068

C: 스타필로코쿠스 에피더미디스 ATCC 12228C: Staphylococcus epidermidis ATCC 12228

D: 엔테로코쿠스 훼시움 C 2252D: Enterococcus fascium C 2252

E: 엔테로코쿠스 훼칼리스 ATCC 28212E: Enterococcus fecalis ATCC 28212

F: 스트렙토코쿠스 파이오제니스 ATCC 8668F: Streptococcus pyogenis ATCC 8668

상기 표1의 경과로부터 알 수 있듯이, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물들중 일부는 공지의 항생제인 반코마이신에 비해 탁월한 시험관내 항균활성을 나타내고 있다.As can be seen from the progress of Table 1, some of the compounds of the formula 1 according to the present invention shows excellent in vitro antimicrobial activity compared to vancomycin, a known antibiotic.

본 발명에 의하여 제공되는 화학식 1의 신규한 옥사졸리디논 유도체들의 일부분이 본 명세서에서 설명한 바와 같이 대부분의 그람양성군 및 내성균에 대해서 탁월한 항균활성을 나타내고 있으므로 그람양성군 및 내성균에 대한 항균제로서 유용하게 사용할 수 있을 것이다.Some of the novel oxazolidinone derivatives of formula (1) provided by the present invention exhibit excellent antimicrobial activity against most Gram-positive and resistant bacteria as described herein, and thus are useful as antimicrobial agents against Gram-positive and resistant bacteria. Could be used.

Claims (23)

하기 화학식 1의 페놀옥사졸리디논 유도체 또는 이의 염 또는 수화물:Phenoloxazolidinone derivatives of Formula 1 or salts or hydrates thereof: [화학식 1][Formula 1] 상기식에서, R1, 및 R2는 각각 독립적으로 (i)수소, (ii)불소, 염소, 히드록시, C1~C3 알킬 C1~C6 알콕시 또는C1~C6 아실옥시에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1~C6 알킬 또는 (iii) C3~C6 시클로알킬이며; R3은 서로 독립적으로 수소, 불소, 염소 또는 메톡시이고; R4는 (i)수소, (ii)불소, 염소, 히드록시, C1~C3알킬, C1~C6 알콕시에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1~C6 알킬 또는 (iii)C1~C6 시클로알킬, (iv)아미노, (v)C1~C6 알킬아미노, (vi)C1~C6 디알킬아미노 또는 (vii) C1~C6 알콕시이며; X는 (i)카르보닐, (ii)티오카르보닐, (iii)에틸렌케탈, 프로필렌케탈, 디메틸케탈 또는 디에틸케탈, (iv)수소, C1~C5 알킬 또는 C1~C5 아실에 의해서 치환되거나, 치환되지 않은 옥심 (여기서, 치환체 알킬 및 아실은 염소, 불소, 히드록시, C1~C3 알콕시 또는 C1~C3 아실옥시에 의해 치환될 수 있다), (v)수소, C1~C5 알킬 또는 C1~C5 아실기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 히드라존(여기서, 치환체 알킬 및 아실은 염소, 불소, 히드록시, C1~C3 알콕시, C1~C3 아실옥시 또는 페닐에 의해 치환될 수 있다), (vi)수소, C1~C5 알킬 또는 C1~C5 아실기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 이민 (여기서, 치환체 알킬 및 아실은 염소, 불소, 히드록시, C1~C3알콕시, C1~C6 아실옥시 또는 페닐에 의해 치환 될 수 있다), (vii)수소, C1~C4 알콕시카르보닐 또는 C1~C4 알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않은 탄소-탄소 이중결합 (여기서, 치환체 알킬 및 아실은 염소, 불소, 히드록시, C1~C3 알콕시, C1~C6 아실옥시 또는 페닐에 의해 치환 될 수 있다)이다.Wherein R1 and R2 are each independently (i) hydrogen, (ii) fluorine, chlorine, hydroxy, C1-C3 alkyl C1-C6 alkoxy or C1-C6 unsubstituted or substituted by C1-C6 acyloxy Alkyl or (iii) C3-C6 cycloalkyl; R 3 is, independently from each other, hydrogen, fluorine, chlorine or methoxy; R 4 represents (i) hydrogen, (ii) fluorine, chlorine, hydroxy, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by C 1 -C 6 alkoxy, or (iii) C 1 -C 6 cycloalkyl, (iv) Amino, (v) C1-C6 alkylamino, (vi) C1-C6 dialkylamino or (vii) C1-C6 alkoxy; X is substituted by (i) carbonyl, (ii) thiocarbonyl, (iii) ethylene ketal, propylene ketal, dimethyl ketal or diethyl ketal, (iv) hydrogen, C1-C5 alkyl or C1-C5 acyl, Unsubstituted oxime, wherein substituent alkyl and acyl may be substituted by chlorine, fluorine, hydroxy, C1-C3 alkoxy or C1-C3 acyloxy, (v) hydrogen, C1-C5 alkyl or C1-C5 Hydrazone unsubstituted or substituted by an acyl group, wherein the substituent alkyl and acyl may be substituted by chlorine, fluorine, hydroxy, C1-C3 alkoxy, C1-C3 acyloxy or phenyl, (vi) hydrogen, Imines unsubstituted or substituted by C1-C5 alkyl or C1-C5 acyl groups, where substituent alkyl and acyl may be substituted by chlorine, fluorine, hydroxy, C1-C3 alkoxy, C1-C6 acyloxy or phenyl ), (vii) unsubstituted or substituted by hydrogen, C1-C4 alkoxycarbonyl or C1-C4 alkyl Carbon-carbon double bond (wherein alkyl and acyl substituents can be substituted by chlorine, fluorine, hydroxy, C1 ~ C3 alkoxy, C1 ~ C6 acyloxy, or phenyl). 제1항에 있어서, (S)-N[[3-[3-플루오로-4-(스피로-[3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8,2'-퍼히드로[1,3]디옥소란]-3일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드인 화합물.The compound of claim 1, wherein (S) -N [[3- [3-fluoro-4- (spiro- [3-azabicyclo [3.2.1] octane-8,2′-perhydro [1,3] Dioxolane] -3yl) phenyl] -2-oxo-5-oxazolidinyl] methyl] acetamide. 제1항에 있어서, (S)-N[[3-[3-플루오로-4-(8-옥소-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드인 화합물.The compound of claim 1, wherein (S) -N [[3- [3-fluoro-4- (8-oxo-3-azabicyclo [3.2.1] octan-3yl) phenyl] -2-oxo-5 Oxazolidinyl] methyl] acetamide. 제1항에 있어서, (S)-N[[3-[3-플루오로-4-(8-히드록시이미노-3-아지비시클로-[3.2.1]옥탄-3일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드인 화합물.The compound of claim 1, wherein (S) -N [[3- [3-fluoro-4- (8-hydroxyimino-3-azivicyclo- [3.2.1] octan-3yl) phenyl] -2 -Oxo-5-oxazolidinyl] methyl] acetamide. 제1항에 있어서, (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(8-메톡시이미노-3-아지비시클로-[3.2.1]옥탄-3일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드인 화합물.The compound of claim 1, wherein (S) -N-[[3- [3-fluoro-4- (8-methoxyimino-3-azivicyclo- [3.2.1] octan-3yl) phenyl]- 2-oxo-5-oxazolidinyl] methyl] acetamide. 제1항에 있어서, (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(1-메틸-스피로[3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8,2'-퍼히드로[1,3]디옥소란]-3일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드인 화합물.The compound of claim 1, wherein (S) -N-[[3- [3-fluoro-4- (1-methyl-spiro [3-azabicyclo [3.2.1] octane-8,2′-perhydro [ 1,3] dioxolane] -3yl) phenyl] -2-oxo-5-oxazolidinyl] methyl] acetamide. 제1항에 있어서, (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(1-메틸-8-옥소-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드인 화합물.The compound according to claim 1, wherein (S) -N-[[3- [3-fluoro-4- (1-methyl-8-oxo-3-azabicyclo [3.2.1] octan-3yl) phenyl]- 2-oxo-5-oxazolidinyl] methyl] acetamide. 제1항에 있어서, (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(1-메틸-8-히드록시이미노-3-아지비시클로[3.2.1]옥탄-3일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드인 화합물.The compound of claim 1, wherein (S) -N-[[3- [3-fluoro-4- (1-methyl-8-hydroxyimino-3-azivicyclo [3.2.1] octane-3yl) Phenyl] -2-oxo-5-oxazolidinyl] methyl] acetamide. 제1항에 있어서, (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(1-메틸-8-메톡시이미노-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드인 화합물.The compound of claim 1, wherein (S) -N-[[3- [3-fluoro-4- (1-methyl-8-methoxyimino-3-azabicyclo [3.2.1] octan-3yl) phenyl ] -2-oxo-5-oxazolidinyl] methyl] acetamide. 제1항에 있어서, 치환기 R3중의 하나는 불소이고, 다른 하나는 수소인 화합물.The compound of claim 1, wherein one of the substituents R 3 is fluorine and the other is hydrogen. 제1항에 있어서, 치환기 R2가 모두 불소인 화합물.The compound of claim 1, wherein the substituents R 2 are all fluorine. 제1항에 있어서, 치환기 R4가 수소, 메틸, 디플루오로 메틸, 디클로로 메틸, 히드록시 메틸 또는 메톡시인 화합물.The compound of claim 1, wherein the substituent R 4 is hydrogen, methyl, difluoro methyl, dichloro methyl, hydroxy methyl or methoxy. 제1항에 있어서, 치환기 X가 카르보닐인 화합물.The compound of claim 1, wherein the substituent X is carbonyl. 제1항에 있어서, 치환기 X가 옥심인 화합물.The compound of claim 1, wherein the substituent X is oxime. (i) 하기화학식(17)의 화합물을 하기화학식(2)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식(3)의 화합물을 생성하고; (ii) 이를 환원시켜 하기 화학식(4)의 화합물을 생성하고; (iii) 이를 (R)-(-)-글리시딜 부틸레이트와 반응시켜 하기 화학식(5)의 화합물을 생성하고; (iv) 이를 메실 또는 토실화하여 하기 화학식(7)의 화합물을 생성하고; (v) 이를 아민화화고 아실화하여 하기 화학식(1)의 화합물을 제조하는 방법:(i) reacting a compound of formula (17) with a compound of formula (2) to produce a compound of formula (3); (ii) reduction to give the compound of formula (4); (iii) reacting it with (R)-(-)-glycidyl butyrate to yield the compound of formula (5); (iv) mesyl or tosylate to yield the compound of formula (7); (v) Amination and acylation of the same to prepare a compound of formula (1): 상기식에서,R1, 및 R2는 각각 독립적으로 (i)수소, (ii)불소, 염소, 히드록시, C1~C3 알킬 C1~C6 알콕시 또는C1~C6 아실옥시에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1~C6 알킬 또는 (iii) C3~C6 시클로알킬이며; R3은 서로 독립적으로 수소, 불소, 염소 또는 메톡시이고; R4는 (i)수소, (ii)불소, 염소, 히드록시, C1~C3알킬, C1~C6 알콕시 또는 C1~C6 아실옥시에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1~C6 알킬 또는 (iii)C1~C6 시클로알킬, (iv)아미노, (v)C1~C6 알킬아미노, (vi)C1~C6 디알킬아미노 또는 (vii) C1~C6 알콕시이며; X는 (i)카르보닐, (ii)티오카르보닐, (iii)에틸렌케탈, 프로필렌케탈, 디메틸케탈 또는 디에틸케탈, (iv)수소, C1~C5 아실에 의해서 치환되거나, 치환되지 않은 옥심 (여기서, 치환체 알킬 및 아실은 염소, 불소, 히드록시, C1~C3 알콕시 또는 C1~C3 아실옥시에 의해 치환될 수 있다), (v)수소, C1~C5 알킬 또는 C1~C5 아실기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 히드라존(여기서, 치환체 알킬 및 아실은 염소, 불소, 히드록시, C1~C3 알콕시, C1~C3 아실옥시 또는 페닐에 의해 치환될 수 있다), (vi)수소, C1~C5 알킬 또는 C1~C5 아실기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 이민 (여기서, 치환체 알킬 및 아실은 염소, 불소, 히드록시, C1~C3알콕시, C1~C6 아실옥시 또는 페닐에 의해 치환 될 수 있다), (vii)수소, C1~C4 알콕시카르보닐 또는 C1~C4 알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않은 탄소-탄소 이중결합 (여기서, 치환체 알킬 및 아실은 염소, 불소, 히드록시, C1~C3 알콕시, C1~C6 아실옥시 또는 페닐에 의해 치환 될 수 있다)이며; R5는 메틸 또는 벤질이고; R6는 메틸 또는 4-메틸페닐이며; Y는 할로겐 또는 트리플루오로메탄 술포네이트이다.Wherein R 1 and R 2 are each independently (i) hydrogen, (ii) fluorine, chlorine, hydroxy, C 1 -C 3 alkyl C 1 -C 6 alkoxy or C 1 -C 6 unsubstituted or substituted by C 1 -C 6 acyloxy Alkyl or (iii) C3-C6 cycloalkyl; R 3 is, independently from each other, hydrogen, fluorine, chlorine or methoxy; R 4 is C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by (i) hydrogen, (ii) fluorine, chlorine, hydroxy, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy or C 1 -C 6 acyloxy or (iii) C 1 -C 6 Cycloalkyl, (iv) amino, (v) C1-C6 alkylamino, (vi) C1-C6 dialkylamino or (vii) C1-C6 alkoxy; X is (i) carbonyl, (ii) thiocarbonyl, (iii) ethylene ketal, propylene ketal, dimethyl ketal or diethyl ketal, (iv) hydrogen, unsubstituted oxime (C1-C5 acyl) Wherein the substituent alkyl and acyl may be substituted by chlorine, fluorine, hydroxy, C1-C3 alkoxy or C1-C3 acyloxy), (v) hydrogen, C1-C5 alkyl or C1-C5 acyl groups or Unsubstituted hydrazones where the substituent alkyl and acyl may be substituted by chlorine, fluorine, hydroxy, C1-C3 alkoxy, C1-C3 acyloxy or phenyl), (vi) hydrogen, C1-C5 alkyl or Imines substituted or unsubstituted by a C1 to C5 acyl group, wherein substituent alkyl and acyl may be substituted by chlorine, fluorine, hydroxy, C1 to C3 alkoxy, C1 to C6 acyloxy or phenyl, (vii) Carbon-carbon substituted or unsubstituted by hydrogen, C1-C4 alkoxycarbonyl or C1-C4 alkyl A heavy bond, wherein the substituent alkyl and acyl may be substituted by chlorine, fluorine, hydroxy, C1-C3 alkoxy, C1-C6 acyloxy or phenyl; R 5 is methyl or benzyl; R6 is methyl or 4-methylphenyl; Y is halogen or trifluoromethane sulfonate. 제15항에 있어서, 하기화학식(11)의 카르보닐 유도체를 히드라진과 반응시켜 하기 화학식(12)의 히드라존 유도체를 얻는 단계를 추가로 포함하는 방법:The method of claim 15, further comprising reacting the carbonyl derivative of Formula 11 with hydrazine to obtain a Hydrazone derivative of Formula 12: 상기식에서, R1, R2, R3 및 R4는 청구항 15에서 정의된 바와 같고, R은 청구항 15에서 X의 정의와 같다.Wherein R 1, R 2, R 3 and R 4 are as defined in claim 15 and R is as defined in X in claim 15. 제15항에 있어서, 하기화학식(11)의 카르보닐 유도체를 히드록실아민 염산염과 알콕실아민 염산염과 반응시켜 하기 화학식(13)의 옥심 유도체를 얻는 단계를 추가로 포함하는 방법:The method of claim 15, further comprising the step of reacting the carbonyl derivative of formula (11) with hydroxylamine hydrochloride and alkoxylamine hydrochloride to obtain an oxime derivative of formula (13): 상기식에서, R1, R2, R3 및 R4는 청구항 15에서 정의된 바와 같고, R은 청구항 15에서 X의 정의와 같다.Wherein R 1, R 2, R 3 and R 4 are as defined in claim 15 and R is as defined in X in claim 15. 제15항에 있어서, 하기화학식(11)의 카르보닐 유도체를 1차아민과 반응시켜 하기 화학식(14)의 이민 유도체를 얻는 단계를 추가로 포함하는 방법:The method of claim 15, further comprising reacting the carbonyl derivative of Formula 11 with a primary amine to obtain an imine derivative of Formula 14: 상기식에서, R1, R2, R3 및 R4는 청구항 15에서 정의된 바와 같고, R은 청구항 15에서 X의 정의와 같다.Wherein R 1, R 2, R 3 and R 4 are as defined in claim 15 and R is as defined in X in claim 15. 제15항에 있어서, 하기화학식(11)의 카르보닐 유도체를 위티그반응시켜 하기 화학식(15)의 올레핀 유도체를 얻는 단계를 추가로 포함하는 방법:16. The method of claim 15, further comprising the step of wittig reacting the carbonyl derivative of formula (11) to obtain an olefin derivative of formula (15): 상기식에서, R1, R2, R3 및 R4는 청구항 15에서 정의된 바와 같고, R은 청구항 15에서 X의 정의와 같다.Wherein R 1, R 2, R 3 and R 4 are as defined in claim 15 and R is as defined in X in claim 15. 제15항에 있어서, 하기화학식(11)의 카르보닐 유도체를 라웨손 시약과 반응시켜 하기 화학식(16)의 티오케톤 유도체를 얻는 단계를 추가로 포함하는 방법:The method of claim 15, further comprising reacting the carbonyl derivative of Formula 11 with a Laweson reagent to obtain a thioketone derivative of Formula 16: 상기식에서, R1, R2, R3 및 R4는 청구항 15에서 정의된 바와 같고, R은 청구항 15에서 X의 정의와 같다.Wherein R 1, R 2, R 3 and R 4 are as defined in claim 15 and R is as defined in X in claim 15. 제15항 내지 20항중 어느 한 항에 있어서, 염을 형성하는 단계를 추가로 포함하는 방법.21. The method of any one of claims 15-20, further comprising forming a salt. 제15항 내지 20항중 어느 한 항에 있어서, 수화물을 형성하는 단계를 추가로 포함하는 방법.21. The method of any one of claims 15-20, further comprising forming a hydrate. 유효량의 제1항의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체과 함유량을 특징으로 하는 항균제 조성물.An antimicrobial composition comprising an effective amount of a compound of claim 1 in a pharmaceutically acceptable carrier and content.