KR19990022528A - 비페닐 유도체의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 팔라듐 또는 니켈 촉매의 존재하에 화학식 Ⅱ의 화합물 또는 이의 염과 화학식 Ⅲ의 화합물 및 이의 염을 반응시킴으로써 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
화학식 Ⅰ
화학식 Ⅱ
화학식 Ⅲ
상기 화학식 I, II 및 III에서,
X는 보호 그룹이고,
R1, R2, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬 또는 C1-6퍼플루오로알킬이고,
R5는 수소이거나, n이 1인 경우, R5는 R3과 함께 이중 결합을 포함하고,
R6은 클로로, 브로모 또는 요오도이고,
R7은 아연 또는 주석 잔기[예; ZnCl, ZnBr 또는 Sn(C1-6알킬)3]이고,
m은 1, 2 또는 3이고,
n은 0 또는 1이고,
p는 0, 1 또는 2이다.
Description
본 발명은 특히 생성물 약제 물질 5,8-디하이드로-2,4-디메틸-8-[2'-(1H-테트라졸-5-일)[1,1'-비페닐]-4-일]메틸]피리도[2,3-d]피리미딘-7(6H)-온의 전구체인 중간물질 8-[2'-(2(1)-3급-부틸-2H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-메틸]-2,4-디메틸-5,8-디하이드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온의 개선된 제조방법에 관한 것이다. 상기 생성물 약제 물질은 미국 특허 제5,149,699호(American Home Products Corporation)에 기재된 특히 항고혈압제로 유용한 안지오텐신 Ⅱ 길항제이다.
하기 약어는 본원에서 사용된다.
약어 전체 명칭
acac 아세토닐아세톤
dba 디벤질리덴 아세톤
DIBAL 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드
DME 디메톡시에탄
DPPB 비스(1,4-디페닐포스피노)부탄
dppe 디페닐포스피노에탄
DPPP 1,3-(디페닐포스피노)프로판
OAc 아세톡시
OiPr 이소프로폭시
trityl 트리페닐메틸
발명의 배경
문헌[참조; E. Negishi, A.O. King and N. Okukado, J. Org. Chem. 42, 1821 (1977)]에는 Ni 또는 Pd 의 촉매량의 존재하에 아릴 브로마이드 또는 이오다이드와 아릴- 및 벤질아연 유도체의 크로스 커플링(cross-coupling)은 비대칭적 비아릴 및 디아릴메탄을 단독 커플링된 비아릴의 양이 5% 미만으로 일반적이고, 매우 케모- 및 레지오선택적으로 합성하는 경로를 제공한다. 문헌[참조; J.W. Tilley, J.W. Clader, S. Zawoiski, M. Wirkus, R.A. LeMahieu, M. O'Donnell, H. Crowley & A.F. Welton; J. Med. Chem. 32, 1814(1989)]에서는 반응식 Ⅱ의 네기시(Negishi) 크로스 커플링의 예를 1816면에 나타내고, 2-브로모-3',4'-디메톡시-1,1'-비페닐-4-카복실산 메틸 에스테르를 제조하는 제2 실시예를 실험 부문 칼럼 2, 1818면에 나타낸다. 상기 실시예에 있어서, 3,4-디메톡시페닐아연 반응물은 부틸리튬을 3,4-디메톡시브로모벤젠과 반응시키고, 후속적으로 염화아연으로 금속교환하여 제조한다. 크로스 커플링 촉매는 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드이다. 피리디닐아연 클로라이드를 할로퀴놀리논으로 팔라듐 촉매된 크로스 커플링하여 6-피리디닐-2(1H)-퀴놀리논을 직접합성하는 방법은 문헌[참조; A.S Bell, D.A. Roberts & K.S. Ruddock; Synthesis 843 (1987)]에 보고되있다. 피리디닐아연 클로라이드 시약은 피리디닐리튬 또는 피리디닐마그네슘 할라이드를 염화아연으로 금속교환하여 수득된다.
상기 참조 문헌에는 아릴아연 유도체의 제조 및 이들의 비페닐 화합물을 수득하는 팔라듐 촉매된 아릴 할라이드와의 크로스 커플링이 기술되어 있다. 그러나 이들 참조중 어느것도 크로스 커플링 반응 또는 비페닐 테트라졸의 제조에 있어서, 아릴테트라졸의 용도가 기술되어 있지 않는다.
미국 특허 제5,039,814호(Merck & Co.)에는 화학식
(여기서, R1은 H, 3급-부틸, 페녹시이고, R2는 H 또는 트리틸이다)의 오르토-리트화된 아릴테트라졸의 화합물을 기술한다.
상기 오르토-리트화된 테트라졸을 친전자성 또는 금속 할라이드 M(L)로 처리하여 금속교환된 화합물(transmetallated compound)(M=Zn, Mg, Cu, B, Al 또는 Cd)을 수득한다. 이어서 후자를 촉매(팔라듐 또는 니켈)의 존재시 아릴 할라이드로 처리하여 화학식
(여기서, R1은 H, 3급-부틸, 페녹시이고, R2는 H 또는 트리틸이며, R3은 알킬, CH2OH이다)의 비페닐 화합물을 수득한다.
이에 비해 본원에서 기술된 방법은, 예를 들면 1-(3급-부틸)-3-(2-브로모페닐)테트라졸로 그리나드(Grignard) 반응시켜 상기 오르토-리트화된 반응물 A이외의 3급-부틸페닐테트라졸-2-마그네슘 브로마이드 그리나드 시약을 생성하고, 그후 상기 오르소-리트화된 반응물을 염화아연으로 금속교환시킨다. 그러므로 본원에 기술된 방법은 피로포릭 부틸리튬의 사용을 피한다.
상기 미국 특허 제5,149,699호(American Home Product Corporation)의 실시예 3의 단계 3, 4 및 5에서는 하기 반응식에 의해 주 중간체{2,4-디메틸-5,6,8-트리하이드로-8-[[2'-(1-3급-부틸-1H-테트라졸-5-일)[1,1-비페닐]-4-일]메틸]-7H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온으로도 공지되어 있다}의 제조가 기술되어 있다.
상기 반응식 1에 나타낸 대로, 이하 "3급-부틸브로모테트라졸"이라고 하는 2-3급-부틸-5-부로모페닐-2H-테트라졸(1)을 마그네슘과 반응시켜 상응하는 그리나드 시약을 생성하고, 그후 추가로 반응시켜 보론산(2)을 제조한다. 상기 단계에 대한 총 수율은 48%이다. 팔라듐은 보론산(2)과 이하 "브로모벤질락탐"이라고 하는 8-[(4-브로모페닐)-메틸]5,8-디하이드로-2,4-디메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-7(6H)-온(3)의 크로스 커플링을 촉매하고, 66% 수율로 주 중간체를 수득한다. 놀랍게도, 본원에서 기술된 방법은 더 우수한 수율을 제공하고, 보론산(2)의 분리를 피한다.
유럽 특허 제EP 0550513A1호(Synthelabo)의 실시예 5에는 하기 반응식 2로 비페닐 생성물(5)의 제조가 기술되어 있다.
상기 반응식 2에서,
R은 H 또는 OMe이고,
R1은 3급-부틸, 트리틸이다.
아릴 브로마이드(4)를 크로스 커플링 반응에서 사용된 유기아연으로 전환시켜 수율 60 내지 80%의 비페닐 생성물(5)을 수득한다. 본원에서 기술한 방법에서는, 아릴테트라졸로부터 그리나드 시약을 제조한다. 이는 테트라졸 환을 함유하지 않는 아릴할라이드가 완전히 작용화될 수 있으므로 유리하다.
하기에 나타낸 EP 0497150 A1 (American Cyanamid Comppany)의 반응식 Ⅸ에서는, 팔라듐 또는 니켈 촉매된 5-(2-M-페닐)-1-(트리페닐메틸)-1H-테트라졸(108)과 3-[4-(R40-페닐)메틸]-퀴나졸리논(109)의 커플링을 나타내고, 여기서 M은 -MgBr, -Sn(탄소수 1 내지 4의 저급알킬 또는 페닐), Li, 또는 -Zn 착체로 부터 선택되고, R40은 I, Br 또는 OSO2CF3으로부터 선택된다. 본 반응의 유일한 특정 예는 실시예 9D에 있어며, 여기서 M은 -MgBr이고, R40은 브롬이며, 즉 테트라졸 반응물은 5-(2-브로모페닐)-1-(트리페닐메틸)-1H-테트라졸이고, 퀴나졸리논 반응물은 3-[4-브로모페닐)메틸]-2-부틸-6-(1-메톡시-1-메틸에틸)-4(3H)-퀴나졸리논]이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 팔라듐 또는 니켈 촉매의 존재하에 화학식 Ⅱ의 화합물 또는 이의 염과 화학식 Ⅲ의 화합물 또는 이의 염을 반응시킴으로써 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기 화학식 I, II 및 III에서,
X는 보호 그룹이고,
R1, R2, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬 또는 C1-6퍼플루오로알킬이고,
R5는 수소이거나, n이 1인 경우, R5는 R3과 함께 이중 결합을 포함하고,
R6은 클로로, 브르모, 요오도 또는 트리플루오로메탄설포닐옥시이고,
R7은 아연 또는 주석 잔기[예; ZnCl, ZnBr 또는 Sn(C1-6알킬)3]이고,
m은 1, 2 또는 3이고,
n은 0 또는 1이며,
p는 0, 1 또는 2이다.
본 원에서 사용된 '보호 그룹'이란 용어는 반응(예; 그리나드 형성, 금속교환반응 및/또는 커플링)이 수행되는 동안 그 위치에 남아있으나, 그 이후에 예를 들면 산성 또는 염기성 가수분해로 쉽게 제거될 수 있는 그룹을 의미한다. 보호 그룹의 일반적인 예는 3급-부틸, C1-4알콕시-메틸, 메틸티오메틸, 페닐 C1-4알콕시메틸, p-메톡시벤질, 2,4,6-트리-메틸벤질, 벤질옥시메틸, 2-(트리메틸실릴)에틸, 테트라하이드로피라닐 및 피페라닐을 포함한다. 추가의 보호그룹의 예는 본원에서 참조로 인용된 문헌[참조; "Protecting Groups in Organic Synthesis"(Second Edition) by Greene & Wutz, published by John Willey & Sons, Inc., 1991(ISBN 0-471-62301-6) ]에 기술되있다.
바람직하게는 X는 각각의 경우에 C1-6알킬(예: 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸 및 헥실), C1-6알콕시(예: 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시), 니트로, 아미노, 디(C1-6)알킬 또는 페닐 치환체로 부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되는 C1-6알킬 그룹, 또는 페닐 또는 벤질 그룹이거나, 페닐 환에서 C1-6알킬(예: 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸 및 헥실) 또는 C1-6알콕시(예: 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 벤질옥시메틸 그룹이다. 바람직하게 X는 C1-6알콕시(예: 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시), 니트로, 아미노, (C1-6)알킬아미노, 디(C1-6)알킬아미노 또는 티오(C1-6)알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 (C1-6)알킬 그룹이다. 바람직하게 X는 3급-부틸과 같은 측쇄 알킬 그룹이다.
공정에서 바람직하게는 m은 1이고, n은 0이고, p는 1이고, R1및 R2는 각각 메틸이며, R3및 R4는 각각 수소이다.
바람직하게는 R6은 브로모이다.
바람직하게는 R8은 MgBr이다.
바람직하게는 R9는 브로모이다.
바람직하게는 팔라듐 및 니켈 촉매는 팔라듐 또는 니켈 염, 환원제 및 리간드로 부터, 또는 팔라듐 및 니켈 염 및 2중 환원제/리간드 기능을 갖는 종, 또는 팔라듐 또는 니켈 착체 및 리간드로부터 생성된다.
바람직하게는 촉매는 Pd(OAc)2또는 PdCl2(PPh3)2, NiCl2(dppe), NiCl2(PPh3)2, Ni(acac)2또는 Pd2(dba)3및 PPh3, P(o-톨릴)3, p(3급-부틸)3, P(2-푸릴)3, P(OiPr)3, CuI, CuBr, AsPh3, N2H4및 디이소부틸알루미늄 할라이드(DIBAL), 1,3-(디페닐포스피노)프로판(DPPP) 또는 비스(1,4-디페닐포스피노)부탄(DPPB)으로 이루어진 그룹으로 부터 선택된 하나 이상의 환원제/리간드로 부터 생성된다.
적합하게는 촉매는 동일계 내에서 화학식 Ⅱ 및 화학식 Ⅲ의 화합물의 반응이 수행되는 반응 용기내에서 생성된다.
바람직하게는 화학식 Ⅱ 및 화학식 Ⅲ의 화합물의 반응은 실질적으로 물과 비혼화성인 용매종, 적합하게는 탄화수소 용매, 바람직하게는 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향성 탄화수소 용매의 존재하에서 수행된다.
바람직하게는 화학식 Ⅱ 및 화학식 Ⅲ의 화합물의 반응은 실질적으로 물과 비혼화성인 용매 종 및 에테르 형태의 용매 종을 포함하는 용매종 혼합물의 존재하에서 수행된다. 바람직하게는 실질적으로 물과 비혼화성인 용매 종과 에테르 형태의 용매 종의 비율은 5:1 내지 1:5이다. 바람직하게는 에테르 형태의 용매 종은 테트라하이드로푸란(THF)이다.
바람직하게는 화학식 Ⅲ의 화합물은 화학식 Ⅳ의 화합물 또는 이의 염을 염화아연, 브롬화아연, 트리(C1-6알킬)주석 클로라이드 또는 트리(C1-6알킬)주석 브로마이드로부터 선택된 금속교환제로 금속교환시킴으로써 제조된다.
상기 화학식 IV에서,
X는 보호 그룹이고,
R8은 MgBr 또는 MgI이다.
바람직하게는 염화아연이 금속교환제로 사용된다.
바람직하게는, 화학식 Ⅳ의 화합물과 금속교환제의 반응은 실질적으로 탄화수소 용매와 같은 비혼화성인 용매종 및 테트라하이드로푸란(THF) 같은 에테르 형태의 용매종을 포함하는 용매종 혼합물의 존재하에 수행된다. 바람직하게는 실질적으로 물과 비혼화성인 용매종과 에테르 형태의 용매종의 비율은 5:1 내지 1:5, 바람직하게는 5:1 내지 1:1이다.
바람직하게는, 화학식 Ⅳ의 화합물의 반응 및 동일계 내에서 생성된 팔라듐 또는 니켈 촉매는 실질적으로 동일한 반응 용기에서 수행된다. 바람직하게 화학식 Ⅱ, Ⅲ 및 Ⅳ의 화합물의 반응 및 동일계 내에서 팔라듐 또는 니켈 촉매의 생성은 동일한 반응 용기에서 실질적으로 수행된다.
바람직하게는 화학식 Ⅳ의 화합물은 화학식 Ⅴ의 화합물 또는 이의 염을 마그네슘과 반응시킴으로써 제조된다.
상기 화학식 V에서,
X는 보호 그룹이고,
R9는 Br 또는 I이다.
바람직하게는 화학식 Ⅴ의 화합물과 마그네슘의 반응은 THT, 디메톡시에탄(DME), 디에틸에테르 또는 1,4-디옥산과 같은 에테르 형태의 용매, 이중 바람직하게는 THF의 존재하에 수행된다.
적합하게는 화학식 Ⅴ의 화합물과 마그네슘의 반응 동안 존재하는 에테르 용매일부 이상이 화학식 Ⅳ의 화합물과 금속교환제의 반응동안 보유되고, 적합하게는 화학식 Ⅴ의 화합물과 마그네슘의 반응 동안 존재하는 에테르 용매의 일부 이상은 화학식 Ⅱ 및 Ⅲ의 화합물의 반응 동안 보유된다.
적합하게는 본 방법은 화학식 Ⅰ의 화합물을 탈보호하여 화학식 Ⅵ의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 추가의 단계를 포함한다.
상기 화학식 VI에서,
R1, R2, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6퍼플루오로알킬 이고,
R5는 수소이거나, n이 1인 경우, R5는 R3과 함께 이중 결합을 포함하고,
m은 1, 2 또는 3이고,
n은 0 또는 1이며,
p는 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 바람직한 형태에 있어서, 8-[2'-(2(1)-3급-부틸-2H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일-메틸]-2,4-디메틸-5,8-디하이드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7온(또는 3급-부틸 그룹 대신 벤질 또는 p-메톡시벤질 그룹이 존재하는 화합물) 또는 이의 염의 제조방법을 제공하며, 상기 제법은
2-3급-부틸-5-(2-브로모- 또는 요오도페닐)-2H-테트라졸을 마그네슘과 반응시켜 브로모 또는 요오도[2-[2-(3급-부틸)-2H-테트라졸-5-일]페닐]-마그네슘 그리나드 시약을 수득하는 단계(A),
상기 그리나드 시약을 염화아연, 브롬화아연 또는 트리부틸주석 클로라이드로 금속교환시키는 단계(B) 및,
금속교환된 생성물을 팔라듐 또는 니켈 촉매의 존재하에서 8-[(4-브로모-, 요오도-, 또는 트리플루오로메탄설포닐옥시페닐)-메틸]5,8-디하이드로-2,4-디메틸-피리도[2,3-d]-피리미딘-7(6H)-온과 반응시켜 생성물을 수득하는 단계(C)를 포함한다(여기서, 전체 단계에서, 벤질 또는 p-메톡시벤질 그룹이 3급-부틸 그룹 대신 존재할 수 있다).
바람직하게는 단계(A)에서 2-3급-부틸-5-(2-브로모페닐)-2H-테트라졸이 사용된다.
바람직하게는 염화아연은 단계(C)에서 금속교환제이다.
바람직하게는 8-[(4-브로모페닐)-메틸]-5,8-디하이드로-2,4-디메틸-피리도[2,3-d]-피리미딘-7(6H)-온을 단계(C)에서 클로로 또는 브로모[2-[2-(3급-부틸)-2H-테트라졸-5-일]페닐]아연과 반응시킨다. 바람직하게는 그리나드 시약은 2-3급-부틸-5-(2-브로모페닐)-2H-테트라졸을 마그네슘과 반응킴으로써 제조된다.
바람직하게는 팔라듐 촉매는 단계(C)에서 사용된다.
바람직하게는 팔라듐 촉매는 PdCl2, Pd(OAc)2, Pd2(dba)3또는 PdCl2(PPh3), 및 PPh3, P(o-톨릴)3, P(2-푸릴)3, P(3급-부틸)3, P(OiPr)3, CuI, CuBr, AsPh3, DPPP, DPPB 및 DIBAL로 이루어진 그룹으로부터 선택된 첨가제로부터 생성된다.
0바람직하게는 팔라듐 촉매는 클로로 또는 브로모[2-[2-(3급-부틸)-2H-테트라졸-5-일]페닐]아연을 함유하는 반응 용기에서 생성된다.
바람직하게는 단계(B) 및 (C)의 반응 및 팔라듐 또는 니켈 촉매의 생성은 동일한 반응 용기에서 수행된다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태에 있어서, 8-[2'-(2(1)-3급-부틸-2H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일-메틸]-2,4-디메틸-5,8-디하이드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(또는 3급-부틸 그룹 대신 벤질 또는 p-메톡시벤질 그룹이 존재하는 화합물) 또는 이의 염의 제조방법을 제공하며, 상기 제법은
브로모[2-[2-(3급-부틸)-2H-테트라졸-5-일]페닐]-마그네슘 그리나드 시약을 염화아연으로 금속교환시키는 단계(B) 및
금속교환 생성물을 팔라듐 촉매의 존재하에서 8-[(4-브로모페닐)-메틸]-5,8-디하이드로-2,4-디메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-7(6H)-온과 반응시켜 생성물을 수득하는 단계(C)를 포함한다.
(여기서, 전체 단계에서는, 벤질 또는 p-메톡시벤질 그룹이 3급-부틸 그룹 대신 존재할 수 있다).
바람직하게는 본 공정은 생성물을 탈보호하여 8-[2'-(2(1H)-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일-메틸]-2,4-디메틸-5,8-디하이드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7온 또는 이의 염을 제공하는 추가의 단계를 포함한다.
추가의 양태에 있어서 본 발명은 화학식 Ⅶ의 화합물 또는 이의 염을 제공한다.
상기 화학식 VII에서,
R10은 C1-6알킬 그룹이고,
R11은 ZnCl 또는 ZnBr과 같은 아연 잔기이다.
바람직하게는 R10은 3급-부틸과 같은 측쇄 알킬 그룹이다.
중간체 8-[2'-(2(1)-3급-부틸-2H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일-메틸]-2,4-디메틸-5,8-디하이드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7온의 제조를 위한 본 발명의 바람직한 방법은 하기 반응식 3에 나타낸다.
3급-부틸브로모테트라졸(1)을 마그네슘과 반응시켜 상응하는 그리나드 시약(1a)을 제조하고, 염화아연으로 처리하여 유기아연(2)을 수득한다. 후자를 분리하지 않고, 촉매량의 팔라듐 또는 니켈 촉매의 존재하에 브로모벤질 락탐(3)으로 처리하여 목적하는 중간체(4)를 제조한다. 공지된 방법(예를 들면 산성 촉매된 가수분해에 의하여, 예를 들면 2N HCl을 사용하여)으로 탈보호하고, 추가로 필요에 따라 결정화하여 목적하는 약제 물질 생성물(5)를 수득한다. 탈보호의 적합한 수단은 엘링보(Ellingboe) 등에 허여된 미국 특허 제5,149,699호(실시예 3의 단계 6 참조; 본원에서 참조로 인용되었다) 및 문헌[참조; J.W. Ellingboe et al., J. Med. Chem. 1994, 37, 542-550]에 기술되있다. 예를 들면 보호 화합물은 톨루엔 중의 약 10 몰랄 이상의 메탄설폰산과 혼합하고, 약 18시간 동안 환류하에서 가열한다. 그후 혼합물을 농축하고, 물과 1N KOH를 가하여 pH 8의 용액을 수득할 수 있다. 수득한 혼합물을 에틸 아세테이드로 추출하여 미반응 출발 물질을 제거하고, 수성 층을 1N HCl를 가하여 pH 5로 산성화할 수 있다. 그후 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, MgSO4로 건조하고, 농축하고, 경우에 따라 저작하여(예; 아세톤/에테르) 고체로서 탈보호된 생성물을 수득할 수 있다.
특히 8-[2'-(2(1)-3급-부틸-2H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일-메틸]-2,4-디메틸-5,8-디하이드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7온 또는 이의 염을 제조하는 방법이 바람직하고, 상기 제법은
2-3급-부틸-5-(2-브로모-페닐)-2H-테트라졸을 마그네슘과 반응시켜 브로모[2-[2-(3급-부틸)-2H-테트라졸-5-일]페닐]-마그네슘 그리나드 시약을 수득하는 단계(A),
상기 그리나드 시약을 염화아연으로 금속교환하여 브로모[2-[2-(3급-부틸)-2H-테트라졸-5-일]페닐] 아연을 제조하는 단계(B) 및
상기 클로로[2-[2-(3급-부틸)-2H-테트라졸-5-일]페닐]아연을 팔라듐 또는 니켈 촉매의 존재하에 8-[(4-브로모페닐)-메틸]5,8-디하이드로-2,4-디메틸-피리도[2,3-d]-피리미딘-7(6H)-온으로 반응시켜 8-[2'-(2(1)-3급-부틸-2H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일-메틸]-2,4-디메틸-5,8-디하이드로-6H-피리도[2,3-d]-피리미딘-7-온 또는 이의 염을 수득하는 단계(C)를 포함한다.
상기 반응에 있어서, 3급-부틸브로모테트라졸(1)[또는 화학식 Ⅲ의 기타 화합물)은 1 내지 2 대 1, 바람직하게는 1.1 내지 1.4 대 1, 가장 바람직하게는 1.2 내지 1.3 대 1의 과몰량의 브로모벤질 락탐(3)[또는 기타 화학식 Ⅱ의 화합물]을 사용하여 제조한다. 금속교환제는 바람직하게는 3급-부틸브로모테트라졸(1)[또는 화학식 Ⅲ의 기타 화합물]의 몰비가 1 내지 3 대 1, 바람직하게는 1.5 내지 3 대 1, 가장 바람직하게는 2 내지 2.5 대 1로 사용된다. 팔라듐 또는 니켈 촉매는 브로모벤질 락탐(3)[또는 화학식 Ⅱ의 기타 화합물]에 대하여 0.005 내지 0.05 대 1, 바람직하게는 0.01 내지 0.03 대 1, 가장 바람직하게 0.015 내지 0.030 대 1로 사용한다.
단계(A)(또는 더욱 일반적으로는 화학식 Ⅴ의 화합물의 반응)에서 사용된 용매는 단계(B) 및 C(또는 더욱 일반적으로는 화학식 Ⅱ, Ⅲ 및 Ⅳ의 화합물의 반응)에서 사용될 수 있는 에테르, 예를 들면 테트라하이드로푸란(THF), 디메톡시에탄(DME), 디에틸 에테르, 또는 디옥산이다. 단계(A)에서 바람직한 용매(또는 화학식 Ⅴ의 화합물의 반응에서 더욱 일반적으로)는 THF 이다. 바람직하게는 (주 용매 외에) 부가 용매를 단계(B)(또는 더욱 일반적으로는 화학식 Ⅳ의 화합물의 반응)에 가하며, 부가의 용매는 바람직하게는 물과 비혼화성인 용매이다. 부가 용매는 바람직하게는 주 용매에 대해 0.1 내지 5 대 1, 바람직하게는 0.3 내지 4 대 1, 가장 바람직하게는 1 내지 2 대 1의 용적비로 존재한다. 바람직하게는, 부가 용매는 주 용매와 혼화성이지만 물과 비혼화성이다. 부가 용매는 바람직하게는 탄화수소이고, 더욱 바람직하게는 방향성 탄화수소 용매가 바람직하다. 치환된 페닐 또는 벤질 용매, 예를 들면 톨루엔 또는 크실렌이 특히 바람직하다.
바람직하게는 금속교환 단계(B)(또는 더욱 일반적으로는 화학식 Ⅳ의 화합물의 반응)에서 온도는 용매와 금속교환제간의 반응을 막기위해 낮게 유지되나, 용매에 잔류하는 시약의 온도는 충분히 높게 한다. 적합한 온도는 30 내지 50℃이고, 바람직하게는 30 내지 40℃이다. 크로스 커플링 단계(C)에서 바람직한 온도는 50 내지 70℃이고, 더욱 바람직하게는 60 내지 65℃이다.
단계(B) 및(C)(또는 더욱 일반적으로는 화학식 Ⅱ, Ⅲ 및 Ⅳ의 화합물의 반응에서)는 바람직하게는 단계(B)(또는 더욱 일반적으로는 화학식 Ⅲ의 화합물)의 금속교환 생성물의 분리없이 한 반응 용기에서 수행된다. 바람직하게 촉매의 생성은 또한 단계(B) 및 (C)(또는 더욱 일반적으로는 화학식 Ⅱ, Ⅲ 및 Ⅳ의 화합물의 반응)에서 사용된 동일 반응 용기에서 수행된다.
팔라듐 또는 니켈 촉매에 있어서 바람직하게는 팔라듐 또는 니켈은 무 산화 상태이다. 팔라듐 또는 니켈 촉매는 예비 성형되어 가해지거나 동일계 내에서 생성될 수 있다. 단계(C)에 대한 적합한 예비 성형된 팔라듐 또는 니켈 촉매는 Pd2dba3, Ni(PPh3)4및 Pd(PPh3)4를 포함한다. 또다른 방법으로, Pd(OAc)2, PdCl2, PdCl2(PPh3)2, NiCl2(dppe), NiCl2(PPh3)2, Ni(acac)2또는 Pd2dba3을 첨가제로서 하나 이상의 리간드/환원제, 예를 들면 PPh3, P(o-톨릴)3, P(3급-부틸)3, P(2-푸릴)3, P(OiPr)3, CuI, CuBr, AsPh3, DIBAL, dppp 또는 dppb와 혼합함으로써 동일계 내에서 생성될 수 있다. 특히 바람직한 동일계내에서의 촉매는 Pd(OAc)2및 PPh3을 첨가함으로써 생성된다. [acac = 아세토닐아세톤; dba = 디벤질리덴 아세톤; DIBAL = 디이소부틸알루미늄 하이드라이드; dppp = 1,3-(디페닐포스피노)프로판; 및 dppd = 비스(1,4-디페닐포스피노)부탄].
다음 실시예는 본 발명의 실시를 추가로 예시한다.
실시예
실시예 1
8-[2'(2(1)-3급-부틸-2H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일-메틸]-2,4-디메틸-5,8-디하이드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온의 제조
(ⅰ) 유기아연 제조 = 클로로[2-[2-(3급-부틸)-2H-테트라졸-5-일]페닐]-아연
3급-부틸브로모테트라졸(1) 640g을 테트라하이드로푸란 1080g에 용해시킨다. 이 10% 3급 부틸브로모테트라졸 용액을 40℃에서 테트라하이드로푸란 1080g 중의 마그네슘 75.6g(1.37 당량)의 교반된 현탁액에 첨가한다. 1,2-디브로모에탄 10.9g을 가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반한다. 3급-부틸브로모테트라졸 용액의 잔류물을 매시간 마다 1,2-디브로모에탄 10.9g의 10분획 첨가하면서 일정한 속도로 5시간 동안 마그네슘을 현탁액에 첨가한다. 그후 반응 혼합물을 40℃에서 20시간 동안 교반한다. 테트라하이드로푸란 2020g 중의 염화아연 424g(1.37 당량)을 첨가하고, 25 내지 35 ℃를 유지하면서 그리나드 시약을 수득한다. 수득한 현탁액을 30℃에서 1시간 동안 교반한다.
(ⅱ) 촉매 제조 - 25% DIBAL 톨루엔 용액중의 54.1 g을 30 ℃에서 테트라하이드로푸란 620g 중의 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (Ⅱ) 클로라이드 30.6g의 현탁액에 첨가한다.
(ⅲ)크로스 커플링 - 8-[2'(2(1)-3급-부틸-2H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일-메틸]-2,4-디메틸-5,8-디하이드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
브로모벤질 락탐(3) 603.4g ((1)의 0.77 당량)을 유기아연 현탁액에 첨가하고, 후속적으로 촉매 용액을 첨가한다. 수득한 현탁액 반응 혼합물을 64 ℃에서 20시간 동안 가열한다. 그후, 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, HCl 2.1ℓ 및 톨루엔 1214g을 0 내지 10℃로 유지하면서 여기에 첨가한다. 수득한 반응물을 30분 동안 교반하고, 층을 분리한다. 유기 층을 350㎖ 1N HCl로 세척한다. 층을 분리하고, 농축 수산화 암모늄 765g을 0 내지 10℃로 유지하면서 여기에 첨가한다. 수득한 층 및 톨루엔 1821g을 유기층에 첨가한 후 2N HCl 2.1ℓ를 첨가한다. 수득한 혼합물을 5℃에서 30분 동안 교반한다. 수득한 층을 분리하고, 유기층을 2N HCl 3 × 0.7 ℓ로 세척한다. 모든 2N HCl 층을 합하고, 톨루엔 303 g으로 교반한다. 층을 분리하고, 톨루엔 2428g을 수성 층에 첨가하고, 후속적으로 농축 수산화 암모늄 2.8ℓ를 0 내지 10℃로 유지하면서 유기 층에 가한다. 층을 분리하고, 수성 층을 톨루엔 607g으로 세척한다. 2개의 유기 층을 합하고, 2×350㎖의 물로 세척한다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조하고, 오일로 농축한다. 생성물은 637g이고, 수율은 조생성물의 78%이다.
실시예 2
8-[2'(2(1)-3급-부틸-2H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일-메틸]-2,4-디메틸-5,8-디하이드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온의 제조
(ⅰ) 유기아연 제조 = 클로로[2-[2-(3급-부틸)-2H-테트라졸-5-일]페닐]-아연
3급-부틸브로모테트라졸(1) 40g을 테트라하이드로푸란 35.6g에 용해시킨다. 이 용액 10%를 50℃의 테트라하이드로푸란 35.6g 중의 마그네슘 4.8g의 교반된 현탁액에 첨가한다. 1,2-디브로모에탄 2.4g을 이 용액에 첨가하고, 이를 50℃에서 30분 동안 교반한다. 이어서, 부틸브로모테트라졸 용액의 잔류물을 일정한 속도로 4시간 이상 마그네슘을 현탁액에 첨가한 후 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반한다. 그후, 1,2-디브로모에탄 0.4g을 첨가하고, 50℃에서 추가의 5시간 동안 교반한다. 수득한 그리나드 시약의 반을 테트라하이드로푸란 43g 중의 염화아연 10.2g 용액을 함유한 플라스크로 옮기고, 전체 용액을 35℃에서 1.5 시간 동안 교반한다.
(ⅱ) 촉매 제조 - 25% DIBAL 톨루엔 용액 2.5㎖을 25℃에서 트리페닐포스핀 0.476g 및 테트라하이드로푸란 21g 중의 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (Ⅱ) 클로라이드 1.27g의 현탁액에 가한다.
(ⅲ) 크로스 커플링 = 8-[2'(2(1)-3급-부틸-2H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일-메틸]-2,4-디메틸-5,8-디하이드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
브로모벤질 락탐(3) 20.9g을 유기아연 현탁액에 첨가한 후 촉매를 첨가한다. 수득한 혼합물을 70 ℃에서 2.5시간 동안 가열한 후 0 내지 5 ℃로 냉각한다. 13% 수성 아세트산 60㎖ 및 톨루엔 28g을 첨가한다. 수득한 혼합물을 교반하고, 층을 분리한다. 톨루엔 34.7g 및 13% 수성 아세트산 10㎖을 유기 층에 첨가하고, 혼합물을 교반한다. 층을 분리하고, 유기층을 13% 수성 아세트산 10㎖로세척한다. 층을 다시 분리하고, 농축 수산화 암모늄 36㎖을 첨가한다. 층을 교반하고, 다시 분리한다. 톨루엔 17g 및 2N HCl 60㎖을 유기 층에 첨가한다. 수득한 혼합물을 10℃에서 30분 동안 교반한 후, 층을 분리하고, 유기층을 2N HCl 2 × 20㎖로 세척한다. 2N HCl층을 첨가하고, 톨루엔 9 g으로 세척한다. 층을 분리하고, 톨루엔 69.4g을 수성 층에 첨가한 후, NH4OH 30㎖을 0 내지 10℃로 유지하면서 첨가한다. 층을 분리하고, 수성 층을 톨루엔 17g으로 세척한다. 2개의 유기층을 합하고, 2×10㎖의 물로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고, 농축한다. 이소프로판올 10g을 첨가하고, 수득한 혼합물을 50℃로 가열한다. 헵탄 17.8g을 첨가하고, 수득한 혼합물을 25℃로 냉각한 후 16시간 동안 25℃에서 교반하고, 0℃에서 2시간 동안 교반한다. 수득한 혼합물을 여과하고, 결정을 2/1 헵탄/이소프판올 혼합물 2×15㎖로 세척하여 [(3)을 기준으로 하여] 19.9g을 수득하고, 수율은 결정화된 생성물 70%이다.
실시예 3
8-[2'(2(1)-3급-부틸-2H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일-메틸]-2,4-디메틸-5,8-디하이드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온의 제조
(ⅰ) 그리나드 시약 제조 = 브로모[2-[2-(3급-부틸)-2H-테트라졸-5-일]페닐]-마그네슘
3급-부틸브로모테트라졸(1) 600g을 테트라하이드로푸란 640g에 용해시킨다. 이 3급-부틸브로모테트라졸 용액 10%를 50℃에서 테트라하이드로푸란 320g 중의 마그네슘 72.6g의 교반된 현탁액에 첨가한다. 1,2-디브로모에탄 3.27g을 이 용액에 첨가한 후, 반응 혼합물을 50℃에서 30분 동안 교반한다. 3급-부틸브로모테트라졸 용액의 잔류물을 일정한 속도로 6시간 이상 마그네슘을 현탁액에 첨가하고, 후속적으로 50℃에서 2시간 동안 교반한다. 추가로 1,2-디브로모에탄 3.27g을 이 용액에 첨가하고, 후속적으로 50℃에서 추가의 5시간 동안 교반한다. 25℃로 냉각한다.
(ⅱ) 촉매 제조 - 트리페닐 포스핀 38.61g을 테트라하이드로푸란 291g에 용해시킨다. 팔라듐 아세테이트 11.01g을 이 용액에 가하고, 수득한 현탁액을 60 ℃에서 3시간 동안 가열한 후 25℃로 냉각한다.
(ⅲ) 유기아연 제조(동일계 내에서) 및 크로스 커플링 - 8-[2'(2(1)-3급-부틸-2H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일-메틸]-2,4-디메틸-5,8-디하이드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
염화아연(2) 565.2g 및 브로모벤질 락탐(3) 567.3g을 테트라하이드로푸란 1640g에 용해시킨다. 촉매를 첨가하고, 수득한 혼합물을 60℃로 가열한다. 그 후 그라나드 시약을 60℃의 온도를 유지하면서 8시간 동안 혼합물에 첨가한다. 첨가가 완료되면 반응 혼합물을 60℃에서 추가로 4시간 동안 유지한 후 25℃로 냉각한다. 냉각된 반응 혼합물을 10%의 수성 아세트산 1800g 및 톨루엔 520g에 붓는다. 층을 분리하고, 톨루엔 1040g 및 물 300g을 유기 층에 첨가한다. 층을 분리하고, 유기 층을 후속적으로 물 300g, 수산화 암모늄 675g 및 물 300g으로 세척한다. 그 후 톨루엔 520g 및 2N 수성 염산 1800㎖을 유기 층에 첨가하고, 10℃에서 1시간 동안 교반한다. 층을 분리하고, 유기층을 2N HCl 2 × 600㎖로 추출한다. 2N 수성 염산 추출액을 합하고, 톨루엔 260g으로 세척한다. 톨루엔 2081g을 산성 수성 혼합물에 첨가하고, 수산화암모늄 648g을 첨가한다. 수득한 층을 분리하고, 유기층을 2×300g의 물로 세척한다. 수득한 유기층을 오일로 농축하고, 이소프로판올 312g을 첨가하고, 수득한 혼합물을 50℃로 가열한다. 헵탄 543g을 이 혼합물에 첨가하고, 후속적으로 0℃로 냉각한 후 여과한다. [(3)을 기준으로 하여] 581g을 수득하고, 결정성 생성물의 수율은 76%이다.
실시예 4
8-[2'(2(1)-3급-부틸-2H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일-메틸]-2,4-디메틸-5,8-디하이드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온의 제조
3급-부틸브로모테트라졸(1) 600g을 테트라하이드로푸란 640g에 용해시킨다. 이 3급-부틸브로모테트라졸 용액 10%를 50℃에서 테트라하이드로푸란 320g에 마그네슘 72.6g의 교반된 현탁액에 첨가한다. 1,2-디브로모에탄 3.27g을 수득한 용액에 첨가한 후, 혼합물을 50℃에서 30분 동안 교반한다. 3급-부틸브로모테트라졸 용액의 잔류물을 일정한 속도로 6시간 동안 마그네슘을 현탁액에 첨가한다. 수득한 혼합물을 50℃에서 추가로 2시간 동안 교반하고, 1,2-디브로모에탄 3.27g을 첨가하고, 50℃에서 추가의 5시간 동안 계속해서 교반한다. 수득한 그리나드 시약 혼합물을 25℃로 냉각한다. 이어서, 염화아연 527.2g을 톨루엔 844g 및 테트라하이드로푸란 844g의 혼합물에 용해시킨다. 그리나드 시약을 염화아연 용액에 첨가하고, 수득한 현탁액을 15분 동안 25℃애서 교반하여 유기아연 혼합물을 제공한다.
브로모벤질 락탐(3) 527.2g, 팔라듐 아세테이트 10.13g 및 트리페닐 포스핀 23.7g을 후속적으로 유기아연 혼합물에 첨가한다. 수득한 혼합물을 60℃애서 12시간 동안 유지한다. 그후, 혼합물을 25℃로 냉각하고, 물 733g을 가한 다음 층을 분리한다. 수성 층을 톨루엔 200g으로 세척하고, 수득한 유기 층을 제1 유기층과 합한다. 수득한 혼합물을 물 3×733g, 수산화 암모늄 232g 및 물 533g으로 세척한다. 유기층을 오일로 농축하고, 이소프로판올 1433g을 첨가하고, 수득한 혼합물을 50℃로 가열한다. 혼합물을 -10℃로 냉각하고, 여과한다. [(3)을 기준으로 하여] 491g을 수득하고, 결정성 생성물의 수율은 69%이다.
실시예 5 내지 8
8-[2'(2(1)-3급-부틸-2H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일-메틸]-2,4-디메틸-5,8-디하이드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온의 제조
(ⅰ) 그리나드 시약 제조
3급-부틸브로모테트라졸(3.4g, 0.01mol)과 1,2-디브로모에탄(0.4g, 0.002mol)의 용액을 온도가 약 55℃로 상승되도록 하면서 마그네슘(5.5g, 0.23mol) 및 THF(26㎖)의 혼합물에 25℃에서 첨가하고, 혼합물을 교반하면서 55℃에서 30분 동안 유지하고, THF(40㎖)을 첨가한다. 3급-부틸브로모테트라졸(30.4g, 0.1mol)의 제2 분획을 4.5시간 동안 적가한다. 첨가의 종결시 혼합물을 55℃에서 17시간 동안 유지한다.
(ⅱ) 금속교환
그리나드 용액을 적가 깔대기로 옮기고, 약 25℃에서 약 15분 동안 ZnCl2(30g, 0.22mol)와 톨루엔(117㎖)의 교반된 혼합물에 적가하고, 반응 혼합물을 냉각하여 온도를 45℃ 이하로 유지한다. 부가의 종결시 혼합물을 30분 동안 교반한다.
(ⅲ) 촉매 제조(동일계 내에서) 및 크로스 커플링(동일계 내에서)
유기아연 혼합물에 브로모벤질 락탐(30g, 0.086mol) 및 Pd(OAc)2(0.29g, 0.0013몰)를 후속적으로 첨가한다. 반응물을 60℃로 가온하고, Ph3P(0.34g, 0.0013mol)을 첨가한다. 5분 후 포스핀(참조 표 1)을 첨가한다. 혼합물을 60℃에서 21시간 동안 유지한다.
혼합물을 25 내지 30℃로 냉각하고, 물(40g) 및 아세트산(4.1g)을 첨가한다. 유기 상을 분리하고 물(40g)로 세척한다. 유기 상을 물(10g) 및 30% 수산화 암모늄(9.3g)과 함께 첨가하고, 상을 분리한 후 유기층에 pH 5가 될 때까지 물(30g) 및 아세트산(약 1.66g)을 첨가한다. 유기 층을 분리하고, 외부의 기준에 대해 HPLC로 분석한다(참조 표 1).
하기의 실시예는 표 1에서 나타낸 첨가제(예; dppp 등)로 포스핀을 치환하는 실시예 5에서 기술한 방법에 따라 수행한다. 수율은 변화된 브로모벤질 락탐에 대해 계산한다.
| 실시예 | 포스핀 | mmole | 시간(h) | 수율 |
| 5 | dppp1 | 1.3 | 21 | 70.3% |
| 6 | dppb2 | 1.3 | 21 | 80.4% |
| 7 | (2-푸릴)3P | 2.6 | 21 | 66.3% |
| 8 | (2-톨릴)3P | 2.6 | 21 | 78.2% |
| 1dppp = 1,3-(디페닐포스피노)프로판2dppb = 비스(1,4-비페닐포스피노)부탄 |
실시예 9
8-[2'(2(1)-3급-부틸-2H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일-메틸]-2,4-디메틸-5,8-디하이드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온의 제조
(ⅰ) 그리나드 시약 제조
3급-부틸브로모테트라졸(1)(3.4g, 0.011mol)과 1,2-디브로모에탄(0.4g, 0.002mol)의 용액을 마그네슘(3.9g, 0.16몰)과 THF(26㎖)의 교반된 혼합물에 25℃에서 첨가하고, 온도가 약 55℃이상 상승되도록 하고, 혼합물을 55℃에서 30분 동안 유지한 후 THF(40㎖)을 가한다. 3급-부틸브로모테트라졸(1)(30.4g, 0.1mol)의 제2 분획을 4.5시간 동안 적가한다. 첨가의 종결시 혼합물을 55℃에서 17시간 동안 유지한다.
(ⅱ) 금속교환
그리나드 용액을 적가 깔대기로 옮기고, 25℃에서 ZnCl2(30g, 0.22mol)와 톨루엔(117㎖)의 교반된 혼합물에 약 15분 동안 적가하고, 온도를 반응 혼합물을 냉각시켜 45℃ 이하로 유지한다. 반응을 45 내지 50℃로 가온하고, 1시간 동안 교반한다.
(ⅲ) 촉매 제조(동일계 내에서) 및 크로스 커플링(동일계 내에서)
유기아연 혼합물에 브로모벤질 락탐(3)(30g, 0.086mol) 및 Pd(OAc)2(0.29g, 0.0013mol)를 후속적으로 첨가한다. 반응물을 60℃로 가온하고, Ph3P(1.02g, 0.039mol)을 첨가한다. 혼합물을 60℃에서 20시간 동안 유지한다.
혼합물을 25 내지 30℃로 냉각하고, 물(40g) 및 아세트산(4.2g)과 함께 첨가한다. 유기 상을 분리하고, 물(40g)로 세척한다. 유기 상을 물(10g) 및 30% 수산화암모늄(9.3g)과 함께 첨가하고, 분리한 후 pH 5가 될 때까지 유기층에 물(30g) 및 아세트산(약 1.7g)을 가한다. 유기 층을 분리하고, 60℃에서 진공하에 증발시켜, 수득한 잔사를 50℃에서 이소프로필 알콜(85g)에 용해시킨다. 용액을 천천히 -10℃로 냉각시킴으로써 결정화시키고, 이 온도에서 밤새 유지한다. 생성물을 여과하여 수거하고, 이소프로필 알콜로 세척하고, 60℃에서 진공하에 건조하여 순수한 생성물 30g을 수득한다(화합물 3을 기준으로 하여 수율 74.6%).
Claims (47)
- 화학식 Ⅲ의 화합물 및 이의 염을 팔라듐 또는 니켈 촉매의 존재하에 화학식 Ⅱ의 화합물 또는 이의 염과 반응시켜 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.화학식 Ⅰ화학식 Ⅱ화학식 Ⅲ상기 화학식 I, II 및 III에서,X는 보호 그룹이고,R1, R2, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬 또는 C1-6퍼플루오로알킬이고,R5는 수소이거나, n이 1인 경우, R5는 R3과 함께 이중 결합을 포함하고,R6은 클로로, 브로모 또는 요오도이고,R7은 아연 또는 주석 잔기[예; ZnCl, ZnBr 또는 Sn(C1-6알킬)3]이고,m은 1, 2 또는 3이고,n은 0 또는 1이고,p는 0, 1 또는 2이다.
- 제1항에 있어서, 팔라듐 또는 닉켈 촉매가 팔라듐 또는 니켈 염, 환원제 및 리간드로부터 생성되거나 팔라듐 또는 니켈 염 및 환원제/리간드의 두 가지 기능을 갖는 종으로 부터 생성되는 방법.
- 제2항에 있어서, 촉매가 Pd(OAc)2또는 PdCl2(PPh3)2NiCl2(dppe), NiCl2(PPh3)2, Ni(acac)2또는 Pd2dba3및 PPh3, P(o-톨릴)3, P(2-푸릴)3, p(3급-부틸)3, P(OiPr)3, CuI, CuBr, AsPh3및 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(DIBAL), 1,3-비스-디페닐포스핀-프로판(DPPP) 또는 1,3-비스-디페닐포스핀-부탄(DPPB)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 환원제/리간드로부터 생성되는 방법.
- 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 촉매가 화학식 Ⅱ의 화합물과 화학식 Ⅲ의 화합물의 반응이 수행되는 반응 용기에서 동일계 내에서 생성되는 방법.
- 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ⅱ의 화합물과 화학식 Ⅲ의 화합물의 반응이 실질적으로 물과 비혼화성인 용매 종의 존재하에 수행되는 방법.
- 제5항에 있어서, 실질적으로 물과 비혼화성인 용매 종이 탄화수소 용매인 방법.
- 제6항에 있어서, 탄화수소 용매가 방향족 탄화수소 용매인 방법.
- 제7항에 있어서, 방향족 탄화수소 용매가 톨루엔 또는 크실렌인 방법.
- 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ⅱ의 화합물과 화학식 Ⅲ의 화합물의 반응이 실질적으로 물과 비혼화성인 용매 종과 에테르 형태의 용매 종을 포함하는 용매 종들의 혼합물의 존재하에 수행되는 방법.
- 제9항에 있어서, 에테르 형태의 용매 종에 대한 실질적으로 물과 비혼화성인 용매의 비가 5:1 내지 1:5인 방법.
- 제9항 또는 제10항에 있어서, 에테르 형태의 용매 종이 테트라하이드로푸란(THF)인 방법.
- 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ⅲ의 화합물이 화학식 Ⅳ의 화합물 또는 이의 염을 염화아연, 브롬화아연, 트리(C1-6알킬)틴 클로라이드 또는 트리(C1-6알킬)틴 브로마이드로부터 선택된 금속교환제로 금속교환시킴으로써 제조되는 방법.화학식 Ⅳ상기 화학식 IV에서,X는 보호 그룹이고,R8은 MgBr 또는 MgI이다.
- 제12항에 있어서, 염화아연이 금속교환제로서 사용되는 방법.
- 제12항 또는 제13항에 있어서, 화학식 Ⅳ의 화합물과 금속교환제와의 반응이 실질적으로 물과 비혼화성인 용매 종의 존재하에 수행되는 방법.
- 제14항에 있어서, 실질적으로 물과 비혼화성인 용매 종이 탄화수소 용매인 방법.
- 제15항에 있어서, 탄화수소 용매가 방향족 탄화수소 용매인 방법.
- 제16항에 있어서, 탄화수소 용매가 톨루엔 또는 크실렌인 방법.
- 제14항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ⅳ의 화합물과 금속교환제와의 반응이 실질적으로 물과 비혼화성인 용매 종과 에테르 형태의 용매 종을 포함하는 용매 종들의 혼합물의 존재하에 수행되는 방법.
- 제18항에 있어서, 에테르 형태의 용매 종에 대한 실질적으로 물과 비혼화성인 용매 종의 용적비가 5:1 내지 1:5, 바람직하게는 5:1 내지 1:1인 방법.
- 제18항 또는 제19항에 있어서, 에테르 형태의 용매 종이 테트라하이드로푸란(THF)인 방법.
- 제12항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ⅳ의 화합물이 화학식 Ⅴ의 화합물 또는 이의 염을 마그네슘과 반응시킴으로써 제조되는 방법.화학식 Ⅴ상기 화학식 V에서,X는 보호 그룹이고,R9는 Br 또는 I이다.
- 제21항에 있어서, 화학식 Ⅴ의 화합물과 마그네슘과의 반응이 에테르 형태의 용매의 존재하에 수행되는 방법.
- 제22항에 있어서, 화학식 Ⅴ의 화합물을 마그네슘과 반응시키는 동안에 존재하는 적어도 일부의 에테르 용매가 화학식 Ⅳ의 화합물을 금속교환제와 반응시키는 동안 보유되는 방법.
- 제23항에 있어서, 화학식 Ⅴ의 화합물을 마그네슘과 반응시키는 동안에 존재하는 적어도 일부의 에테르 용매가 화학식 Ⅱ의 화합물과 화학식 Ⅲ의 화합물을 반응시키는 동안 보유되는 방법.
- 제21항 내지 제24항 중의 어느 한항에 있어서, 화학식 Ⅳ의 화합물과 화학식 Ⅴ의 화합물의 반응과 팔라듐 또는 니켈 촉매의 동일계 내에서의 생성 반응이 실질적으로 동일한 반응 용기 속에서 수행되는 방법.
- 제25항에 있어서, 화학식 Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ 및 Ⅴ의 화합물의 반응과 팔라듐 또는 니켈 촉매의 동일계 내에서의 생성 반응이 실질적으로 동일한 반응 용기 속에서 수행되는 방법.
- 제1항 내지 제26항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ⅰ의 화합물을 탈보호시켜 화학식 Ⅵ의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 추가의 단계를 포함하는 방법.화학식 Ⅵ상기 화학식 VI에서,R1, R2, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬 또는 C1-6퍼플루오로알킬이고,R5는 수소이거나, n이 1인 경우, R5는 R3과 함께 이중 결합을 포함하고,m은 1, 2 또는 3이고,n은 0 또는 1이고,p는 0, 1 또는 2이다.
- 제1항 내지 제28항 중의 어느 한 항에 있어서, m이 1이고, n이 0이고, p가 1이고, R1및 R2가각각 메틸이고, R3과 R4가 각각 수소인 방법.
- 제1항 내지 제28항 중의 어느 한 항에 있어서, X가, 각각의 경우, C1-6알킬, C1-6알콕시(예; 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시), 니트로, 아미노, (C1-6)알킬아미노, 디(C1-6)알킬아미노, 티오(C1-6)알킬 및 페닐 치환체로부터 선택된 하나 이상의치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬 그룹, 또는 페닐 또는 벤질 그룹인 방법.
- 제29항에 있어서, X가 C1-6알콕시(예; 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시), 니트로, 아미노, (C1-6)알킬아미노, 디(C1-6)알킬아미노 및 티오(C1-6)알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬 그룹인 방법.
- 제30항에 있어서, X가 3급-부틸인 방법.
- 제1항 내지 제31항 중의 어느 한 항에 있어서, R6이 브로모인 방법.
- 제1항 내지 제32항 중의 어느 한 항에 있어서, R8이 MgBr인 방법.
- 제1항 내지 제32항 중의 어느 한 항에 있어서, R9가 브로모인 방법.
- 2-3급-부틸-5-(2-브로모- 또는 요오도페닐)-2H-테트라졸을 마그네슘과 반응시켜 브로모 또는 요오도[2-[2-(3급-부틸)-2H-테트라졸-5-일]페닐]-마그네슘 그리나드 시약을 수득하는 단계(A),그리나드 시약을 염화아연, 브롬화아연 또는 염화트리부틸주석으로 금속교환시키는 단계(B) 및금속교환된 생성물을 팔라듐 또는 니켈 촉매의 존재하에 8-[(4-브로모-, 요오도- 또는 트리실릴-페닐)-메틸]-5,8-디하이드로-2,4-디메틸-피리도[2,3-d]-피리미딘-7(6H)-온과 반응시키는 단계(C)(여기서, 모든 단계에서 벤질 또는 p-메톡시벤질 그룹이 3급-부틸 그룹 대신에 존재할 수 있다)를 특징으로 하는, 8-[2'-(2(1)-3급-부틸-2H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일-메틸]-2,4-디메틸-5,8-디하이드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(또는 3급-부틸 그룹 대신에 벤질 또는 p-메톡시벤질 그룹이 존재하는 당해 화합물) 또는 이의 염의 제조방법.
- 제35항에 있어서, 3급-부틸 그룹이 사용되는 방법.
- 제36항에 있어서, 2-3급-부틸-5-(2-브로모페닐)-2H-테트라졸이 단계(A)에서 사용되는 방법.
- 제35항에 있어서, 염화아연이 단계(C)에서의 금속교환제인 방법.
- 제35항에 있어서, 8-[(4-브로모페닐)-메틸]-5,8-디하이드로-2,4-디메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-7(6H)-온이 단계(C)에서 클로로 또는 브로모[2-[2-(3급-부틸)-2H-테트라졸-5-일]페닐]아연과 반응하는 방법.
- 제35항에 있어서, 팔라듐 촉매가 단계(C)에서 사용되는 방법.
- 제40항에 있어서, 팔라듐 촉매가 Pd(OAc)2또는 PdCl2(PPh3)2, 및 PPh3, P(o-톨릴)3, P(3급-부틸)3, P(2-푸릴)3, P(OiPr)3, CuI, CuBr, AsPh3및 DIBAL로 이루어진 그룹으로부터 선택된 첨가제로부터 생성되는 방법.
- 제39항에 있어서, 포스핀화된 팔라듐 촉매가 클로로 또는 브로모[2-[2-(3급-부틸)-2H-테트라졸-5-일]페닐]아연을 함유하는 반응 용기 속에서 생성되는 방법.
- 제35항에 있어서, 첨가제의 존재 또는 부재하의 단계(B) 및 단계(C)의 반응과 팔라듐 또는 니켈 촉매의 생성 반응이 동일한 반응 용기 속에서 수행되는 방법.
- 브로모[2-[2-(3급-부틸)-2H-테트라졸-5-일]페닐]-마그네슘 그리나드 시약을 염화아연으로 금속교환시키는 단계(B) 및금속교환된 생성물을 팔라듐 촉매의 존재하에 8-[(4-브로모페닐)-메틸]-5,8-디하이드로-2,4-디메틸-피리도[2,3-d]-피리미딘-7(6H)-온과 반응시켜 생성물을 수득하는 단계(C)(여기서, 모든 단계에서 벤질 또는 p-메톡시벤질 그룹이 3급-부틸 그룹 대신에 존재할 수 있다)를 특징으로 하는, 8-[2'-(2(1)-3급-부틸-2H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일-메틸]-2,4-디메틸-5,8-디하이드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(또는 벤질 또는 p-메톡시벤질 그룹이 3급-부틸 그룹 대신에 존재하는 당해 화합물) 또는 이의 염의 제조방법.
- 제35항 내지 제44항에 있어서, 생성물을 탈보호시켜 8-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일-메틸]-2,4-디메틸-5,8-디하이드로-6H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 또는 이의 염을 제공하는 추가의 단계를 포함하는 방법.
- 화학식 Ⅶ의 화합물 또는 이의 염.화학식 Ⅶ상기 화학식 VII에서,R10은 C1-6알킬 그룹이고,R11은 ZnCl 또는 ZnBr과 같은 아연 잔기이다.
- 제46항에 있어서, R10이 3급-부틸인 화합물.
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