KR19990014671A - Nitric oxide synthase inhibitors derived from cyclic amidines - Google Patents

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Abstract

본 발명은 유용한 아미디노 유도체 화합물, 이들 신규 화합물을 함유하는 약학적 조성물 및 산화질소 신타제 저해제로서의 그것의 사용을 개시한다.The present invention discloses useful amidino derivative compounds, pharmaceutical compositions containing these novel compounds and their use as nitric oxide synthase inhibitors.

Description

고리형 아미딘으로부터 유도된 산화질소 신타제 저해제Nitric oxide synthase inhibitors derived from cyclic amidines

1980년대초 이후 아세틸콜린에 의해 일어나는 혈관이완은 내피의 존재에 좌우된다는 것이 알려졌으며 이러한 활성은 내피유래 이완인자(EDRF)라고 불리는 불안정 체액인자에 원인이 있는 것으로 여겨졌다. 혈관확장신경제로서의 산화질소(NO)의 활성은 100년이 훨씬 넘게 알려져 왔으며 NO는 아질산아밀, 삼아질산글리세릴 및 다른 질소혈관확장신경제의 활성 성분이다. NO로서의 EDRF의 최근의 동정은 효소 NO신타제에 의해 아미노산 L-아르기닌으로부터 NO가 합성되는 생화학적 경로의 발견과 일치하였다.Since the early 1980s, it has been known that the relaxation of blood vessels caused by acetylcholine depends on the presence of endothelium, which is thought to be responsible for an unstable fluids factor called endothelium-derived relaxation factor (EDRF). The activity of nitric oxide (NO) as a vasodilator has been known for over 100 years and NO is the active ingredient of amyl nitrite, glyceryl nitrate, and other nitrogen vasodilators. Recent identification of EDRF as NO coincided with the discovery of a biochemical pathway in which NO was synthesized from amino acid L-arginine by enzyme NO synthase.

NO는 가용성 구아닐산 고리화효소의 내생 자극제로서, 내피의존성 이완외에도 식세포의 세포독성 및 중추신경계내의 세포-세포 연락을 포함하여 많은 생물학적 작용에 관련되어 있다(Moncada et al, Biochemical Pharmacology, 38,1709-1715(1989) 및Moncada et al, Pharmacological Reviews, 43,109-142(1991) 참조). 현재 과잉의 NO생산은 많은 상태, 특히 독성쇼크와 같은 전신 고혈압증 및 일정 시토킨에 의한 치료를 수반하는 상태에 관련될 수 있는 것으로 여겨지고 있다.NO is a endogenous stimulant of soluble guanylate cyclase, and in addition to endothelium-dependent relaxation, it has been implicated in many biological actions including cell cytotoxicity of phagocytic cells and cell-cell contact in the central nervous system ( Moncada et al, Biochemical Pharmacology, 38, 1709- 1715 (1989) and Moncada et al, Pharmacological Reviews, 43, 109-142 (1991)). It is now believed that excess NO production may be involved in a number of conditions, particularly conditions involving systemic hypertension, such as toxic shock, and treatment with certain cytokines.

L-아르기닌으로부터의 NO합성은 L-아르기닌 유사체인 L-N-모노메틸-아르기닌(L-NMMA)에 의해 저해될 수 있으며 독성 쇼크 및 다른 유형의 전신 고혈압증의 치료를 위한 L-NMMA의 치료적 사용은 제안되었다 (WO 91/04024 및 GB-A-2240041). L-NMMA와는 별도로 몇몇 다른 NO신타제 저해제를 동일한 목적으로 치료에 사용하는 것도 또한 WO 91/04024 및 EP-A-O446699에서 제안되었다.The synthesis of NO from L-arginine can be inhibited by L-arumine analogue LN-monomethyl-arginine (L-NMMA) and the therapeutic use of L-NMMA for the treatment of toxic shock and other types of systemic hypertension (WO 91/04024 and GB-A-2240041). Separately from L-NMMA, the use of several other NO synthase inhibitors for treatment for the same purpose was also proposed in WO 91/04024 and EP-A-046699.

최근 다음과 같은 적어도 세가지 유형의 NO신타제가 있다는 것이 명백해졌다.It is now clear that there are at least three types of NO synthases:

(i)수용체 또는 물리적 자극에 응답하여 NO를 방출하는, 내피에 위치한 Ca++/칼모둘린 의존성 구성 효소.(i) a Ca ++ / calmodulin-dependent constitutive enzyme located in the endothelium that releases NO in response to a receptor or physical stimulus.

(ii) 수용체 또는 물리적 자극에 응답하여 NO를 방출하는, 뇌에 위치한 Ca++/칼모둘린 의존성 구성 효소.(ii) a Ca ++ / calmodulin-dependent constitutive enzyme located in the brain that releases NO in response to a receptor or physical stimulus.

(iii)내독소 및 시토킨에 의한 혈관 평활근, 대식세포, 내피세포 및 많은 다른 세포의 활성화 후에 유도되는 Ca++의존성 효소. 일단 발현되면 이 유도 NO신타제는 장기간 동안 NO를 합성한다.(iii) Ca ++ -dependent enzymes induced after activation of vascular smooth muscle, macrophages, endothelial cells and many other cells by endotoxins and cytokines. Once expressed, this inducible NO synthase synthesizes NO for a long period of time.

구성 효소에 의해 방출되는 NO는 몇가지 생리학적 응답의 기초를 이루는 형질도입 메카니즘으로서 작용한다. 유도 효소에 의해 생산되는 NO는 종양세포 및 침범 미생물에 대한 세포독성 분자이다. 또한 NO과잉생산의 부작용, 특히 병리학적 혈관확장 및 조직손상은 대부분이 유도 NO신타제에 의해 합성되는 NO의 영향으로 인해 생기는 것으로 보인다.NO released by constitutive enzymes acts as a transduction mechanism underlying several physiological responses. NO produced by the inducible enzyme is a cytotoxic molecule for tumor cells and invading microorganisms. In addition, the side effects of NO overproduction, particularly pathological vasodilation and tissue injury, are likely to be due to the effect of NO synthesized by inducible NO synthase.

또한 NO는 관절염과 같은 일정 상태에서 발생하는 연골의 분해에 관련될 수 있다는 성장기 신체의 증거도 있으며 류머티양 관절염에서는 NO합성이 증가된다는 것도 또한 공지되어 있다. 따라서 L-아르기닌으로부터의 NO생산을 저해할 때 이점이 있는 추가의 상태로는 관절에 영향을 주는 자기면역 및/또는 염증상태, 예를 들면 관절염, 염증성 장질환, 심장혈관성 허혈, 당뇨병, 통각과민증 (심장쇠약), 뇌 허혈(심박정지에 부차적인 보스(both)병소 허혈, 혈전성 발작 및 전체적 허혈), 그리고 지속된 아편제 진통제를 필요로 하는 환자의 아편제 내성, 벤조디아제핀을 복용하는 환자의 벤조디아제핀 내성 및 다른 중독행위, 예를 들면 니코틴 및 이상 식욕 항진증을 포함하여 NO에 의해 매개되는 다른 CNS 장애를 들 수 있다.It is also known that NO is evident in the growing body that may be involved in the degradation of cartilage occurring in a constant state such as arthritis, and NO synthesis is increased in rheumatoid arthritis. Additional conditions beneficial in inhibiting NO production from L-arginine thus include autoimmune and / or inflammatory conditions affecting the joints, such as arthritis, inflammatory bowel disease, cardiovascular ischemia, diabetes, hyperalgesia Patients who are taking opioid tolerance, benzodiazepines in patients who require cardioplegia (heart failure), cerebral ischemia (secondary ischemia secondary to cardiac arrest, both ischemic lesions, thrombotic seizures and global ischemia), and persistent opioid analgesics Benzodiazepine tolerance and other addictive behaviors, such as nicotine and other CNS disorders mediated by NO, including overactive appetite.

L-아르기닌으로부터의 NO생산을 저해할 때 이점이 있는 추가의 상태로는 온갖 종류의 약품; 이식치료시의 단기 면역억제에 대한 보조약; 및 TNF, IL-1 및 IL-2와 같은 시토킨에 의한 치료로 인해 유발되는 패혈성 및/ 또는 독성 쇼크와 연관된 전신 고혈압증을 들 수 있다. L-아르기닌으로부터의 NO생산을 저해할 때 이점이 있는 추가의 상태로는 관절에 영향을 주는 것과 같은 자기면역 질환 및/ 또는 염증상태, 예를 들면 관절염 또는 ARDS 또는 염증성 장질환, 또는 천식, 심장혈관성 허혈, 울혈성 심부전, 심근염, 동맥경화증, 편두통, 역류성 식도염, 설사, 자극성 장 증후군, 낭포성 섬유증, 기종, 그리고 당뇨병을 들 수 있다.Additional conditions that may benefit from inhibiting NO production from L-arginine include all kinds of drugs; Adjuvant for short-term immunosuppression during transplantation therapy; And systemic hypertension associated with septic and / or toxic shock caused by treatment with cytokines such as TNF, IL-1 and IL-2. Additional conditions beneficial in inhibiting NO production from L-arginine include, but are not limited to, autoimmune diseases and / or inflammatory conditions such as those affecting the joints, such as arthritis or ARDS or inflammatory bowel disease, Myocarditis, atherosclerosis, migraine, reflux esophagitis, diarrhea, irritable bowel syndrome, cystic fibrosis, hemorrhagic heart disease, diabetes mellitus, and diabetes mellitus.

지금까지 치료용으로 제안된 NO신타제 저해제 중의 일부, 특히 L-NMMA는 구성 NO신타제와 유도 NO신타제 둘 다를 저해한다는 점에서 비선택적이다. 그러한 비선택적 NO신타제 저해제의 사용은 고혈압증 및 혈전증과 조직 손상의 가능성을 포함하여 구성 NO신타제 과잉저해의 잠재적으로 심각한 결과를 회피하기 위하여 크게 주의할 것을 요한다. 특히 독성 쇼크를 치료하기 위해 L-NMMA를 치료에 이용하는 경우에는 환자가 치료동안 계속적인 혈액검사를 받아야 한다고 권장되어 왔다. 따라서 비선택적 NO신타제 저해제도 적당히 조심하기만 하면 치료적 유용성을 가지긴 하나, 구성 이소형의 NO신타제보다 훨씬 크게 유도 NO신타제를 저해한다는 점에서 선택적인 NO신타제 저해제가 치료적 이점이 훨씬 더 크고 사용하기가 더 용이할 것이다.Some of the NO synthase inhibitors proposed to date for treatment, particularly L-NMMA, are non-selective in that they inhibit both constitutive NO synthase and induced NO synthase. The use of such non-selective NO synthase inhibitors requires great care to avoid potentially serious consequences of constitutive NO synthase over-inhibition, including the possibility of hypertension and thrombosis and tissue damage. It has been recommended that patients should undergo continuous blood testing during treatment, especially when L-NMMA is used for treatment of toxic shock. Therefore, non-selective NO synthase inhibitors have therapeutic utility only if they are carefully taken care of. However, selective NO synthase inhibitors inhibit induced NO synthase much more than constitutively isomerized NO synthase, Will be much larger and easier to use.

WO94/12165, WO94/14780, WO93/13055, EP0446699A1 및 U.S.특허 5,132,453호는 산화질소합성을 저해하고 유도 이소형의 산화질소 신타제를 우선적으로 저해하는 화합물을 개시하고 있다. 그것의 개시내용은 마치 본문에 쓰여진 것처럼 전부 참고로 포함되어 있다.WO94 / 12165, WO94 / 14780, WO93 / 13055, EP0446699A1, and U.S. Pat. No. 5,132,453 disclose compounds that inhibit nitric oxide synthesis and preferentially inhibit the inducible isoform nitric oxide synthase. Its disclosure is included as if it were written in the text.

이 출원은 1995년 5월 10일 출원된 U.S. 일련번호 08/438,321의 일부계속출원이고, 그것의 내용은 본문에 참고로 포함된다.This application is a continuation-in-part of U.S. Pat. Serial No. 08 / 438,321, the contents of which are incorporated herein by reference.

본 발명은 아미디노 유도체 화합물, 이들 신규 화합물을 함유하는 약학적 조성물 및 치료에의 그것의 사용, 특히 산화질소 신타제 저해제로서의 그것의 사용에 관한 것이다.The present invention relates to amidino derivative compounds, pharmaceutical compositions containing these novel compounds and their use in therapy, in particular their use as nitric oxide synthase inhibitors.

발명의 개요Summary of the Invention

본 발명에 따르면 신규 아미디노 유도체가 제공된다. 이들 신규 저해제 화합물은 다음 화학식 I 및 그것의 염과 약학적으로 허용되는 에스테르 및 프로드러그로 표시될 수 있다.According to the present invention, novel amidino derivatives are provided. These novel inhibitory compounds can be represented by the following formula I and salts thereof and pharmaceutically acceptable esters and prodrugs thereof.

상기 식에서,In this formula,

R1은 수소, 저급 알킬, 저급 알켄일, 저급 알킨일, 알킬옥시, 티오알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 아릴 중에서 선택되고, 이것은 저급 알킬, 저급 알켄일, 저급 알킨일, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 히드록시, 저급 알콕시, 아릴옥시, 티올, 저급 티오알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아릴아미노, 아미노아릴, 알킬아미노아릴, 아실아미노, 카르복시, 카르복시알킬, CONR10R11, S(O)R10, S(O)2R10, SO2NR10R11, PO(OR10)(OR11), 아미디노, 구아니디노로 임의로 치환될 수 있고;R 1 is selected from hydrogen, lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, alkyloxy, thioalkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl and aryl, which is optionally substituted by one or more substituents selected from the group consisting of lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, cycloalkyl, Lower alkyl, lower alkoxy, halogen, cyano, nitro, amino, alkylamino, dialkylamino, aminoalkyl, dialkylaminoalkyl, arylamino, aminoaryl, (O) R 10 , S (O) 2 R 10 , SO 2 NR 10 R 11 , PO (OR 10 ) (OR 11 ), aminocarbonyl, carboxyalkyl, CONR 10 R 11 , S Dino, guanidino;

여기서 모든 상기 치환체는 하나 이상의 할로겐, 저급 알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노알킬, 아미노아실, 카르복실, 카르보알콕시, 카르보아릴옥시, 카르보알킬아릴옥시, 히드록시, 저급 알콕시, S(O)R10, S(O)2R10, 아미디노, 구아니디노로 임의로 치환될 수 있고;Wherein all of said substituents are independently selected from the group consisting of one or more of halogen, lower alkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, aminoalkyl, aminoacyl, carboxyl, carboalkoxy, carboaryloxy, carboalkylaryloxy, , S (O) R 10 , S (O) 2 R 10 , amidino, guanidino;

X = NR2, O, S, SO, SO2, (CH2)p, CH=CH이고; X = NR 2, O, S , SO, SO 2, (CH 2) p, CH = CH , and;

p = 0 내지 6이고;p = 0 to 6;

A = NR3, O, S, SO, SO2, (CH2)q, CH=CH이고;A = NR 3 , O, S, SO, SO 2 , (CH 2 ) q, CH = CH;

q = 0 내지 6이고;q = 0 to 6;

B = NR4, O, S, SO, SO2, (CH2)v, CH=CH이고; B = NR 4, O, S , SO, SO 2, (CH 2) v, CH = CH , and;

v = 0 내지 6이고;v = 0 to 6;

R2= 수소, 저급 알킬, 아릴, 헤테로시클릴이고;R < 2 > = hydrogen, lower alkyl, aryl, heterocyclyl;

R3= 수소, 저급 알킬, 아릴, 헤테로시클릴이고;R < 3 > = hydrogen, lower alkyl, aryl, heterocyclyl;

R4= 수소, 저급 알킬, 아릴, 헤테로시클릴이고;R < 4 > = hydrogen, lower alkyl, aryl, heterocyclyl;

R5,R6,R7은 수소,저급 알킬, 저급 알켄일, 저급 알킨일, 헤테로시클릴, 히드록시, 저급 알콕시, 티올, 저급 티오알콕시, S(O)R9, S(O)2R9, 할로겐, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아릴아미노, 아미노아릴, 알킬아미노아릴, 아실아미노, 카르복실, 카르보알콕시, 카르보아릴옥시, 카르보아릴알킬옥시, 시아노, 아미노카르보닐알콕시, 아미노카르보닐아미노, 아미노카르보닐아미노알킬, 할로알킬, SO2NR10R11중에서 독립적으로 선택되고, 여기서 모든 상기 치환체는 하나 이상의 저급 알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노알킬, 아미노아실, 카르복실, 카르보알콕시, 카르보아릴옥시, 카르보알킬아릴옥시, 히드록시, 저급 알콕시로 임의로 치환될 수 있고;(O) R 9 , S (O) 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are independently selected from hydrogen, lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, heterocyclyl, hydroxy, lower alkoxy, thiol, lower thioalkoxy, R 9, halogen, nitro, amino, alkylamino, dialkylamino, aminoalkyl, dialkylaminoalkyl, arylamino, aminoaryl, alkylamino, aryl, acylamino, carboxyl, carboalkoxy, carboxamide bore reel oxy, carbonyl bore reel alkyloxy, cyano, aminocarbonyl-alkoxy, amino-carbonyl-amino, amino-carbonyl-amino, haloalkyl, SO 2 NR 10 R 11 in independently selected, all the substituents are one or more lower alkyl, wherein amino , Alkylamino, dialkylamino, aminoalkyl, aminoacyl, carboxyl, carboalkoxy, carboaryloxy, carboalkylaryloxy, hydroxy, lower alkoxy;

R5,R6은 임의로 함께 취해져 지환식 탄화수소, 헤테로시클릴 또는 방향족 탄화수소를 형성하고 상기 임의로 형성된 고리는 카르보닐, 카르보알콕시, 카르보아릴옥시, 카르복시알킬아릴옥시 및 저급 알콕시로 임의로 치환될 수 있는 하나 이상의 저급 알킬, 저급 알켄일, 저급 알킨일로 임의로 치환될 수 있고;R 5 and R 6 are optionally taken together to form an alicyclic hydrocarbon, heterocyclyl or aromatic hydrocarbon and the optionally formed ring optionally substituted with carbonyl, carboalkoxy, carboaryloxy, carboxyalkylaryloxy and lower alkoxy Lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl which may be optionally substituted;

R8= 수소, 히드록시, O-알킬이고;R 8 = hydrogen, hydroxy, O-alkyl;

R9= 수소, 히드록시, O-알킬이고;R 9 = hydrogen, hydroxy, O-alkyl;

R10= 수소, 저급 알킬, 알킬아릴, 아릴이고;R < 10 > = hydrogen, lower alkyl, alkylaryl, aryl;

R11= 수소, 저급 알킬, 알킬아릴, 아릴이고;R < 11 > = hydrogen, lower alkyl, alkylaryl, aryl;

함께 취해진 R10및 R11은 N-함유 헤테로고리를 생성하는 알킬렌일 수 있고;R 10 and R 11 taken together may be alkylene to yield a N-containing heterocycle;

단, R1이 저급 알킬, 저급 알켄일 또는 저급 알킨일일 때, 한 A 또는 B가 NR2, O, S, SO, SO2가 아니면 R1은 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 아릴로 임의로 치환될 수 없고;When R 1 is lower alkyl, lower alkenyl or lower alkynyl, then R 1 is optionally substituted with cycloalkyl, heterocyclyl and aryl, provided that when A or B is not NR 2 , O, S, SO, SO 2 , Can not;

단, A 및 B가 (CH2)p 또는 CH=CH이고 R1이 저급 알킬, 저급 알켄일 또는 저급 알킨일일 때, R1은 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 아릴로 치환되지 않으며 R5및 R6은 H가 아니고;With the proviso that when A and B are (CH 2 ) p or CH = CH and R 1 is lower alkyl, lower alkenyl or lower alkynyl, R 1 is not substituted by cycloalkyl, heterocyclyl or aryl and R 5 and R 6 is not H;

단, X, A 및 B중 단 하나만이 각각 NR2, NR3, NR4, 또는 O, S, SO, 또는 SO2중에서 선택될 수 있고;Provided that only one of X, A and B may be respectively selected from NR 2 , NR 3 , NR 4 , or O, S, SO, or SO 2 ;

또한 단, X=(CH2)p, A=(CH2)q, B=(CH2)v, p+q+v=3이면, R1, R5, R6및 R7중 하나 이하는 5위치에서 알킬, 알콕시, 시클로알킬 또는 시클로알콕시일 수 있고;And R < 5 >, R < 6 > and R < 7 > when X = (CH 2 ) p, A = (CH 2 ) q, B = (CH 2 ) May be alkyl, alkoxy, cycloalkyl or cycloalkoxy at the 5 position;

또한 단, X=(CH2)p, A=(CH2)q, B=(CH2)v, p+q+v=3이고 R1, R5, R6및 R7중 하나가 5위치에서 알킬, 시클로알킬 또는 아릴기이면, 남은 R1, R5, R6및 R7중 어느 것도 5위치에서 시아노, 치환된 아미노, 알콕시 또는 티오알콕시일 수 없고;In addition, when one of R 1 , R 5 , R 6 and R 7 is 5 (CH 2 ) p, A = (CH 2 ) q, B = (CH 2 ) v and p + Cycloalkyl or aryl group at position 1 , none of the remaining R 1 , R 5 , R 6 and R 7 can be cyano, substituted amino, alkoxy or thioalkoxy at the 5 position;

또한 단, X=CH=CH, A=(CH2)q, B=(CH2)v, q+v=2이면, R1, R5, R6및 R7중 어느 것도 6위치에서 카르복시일 수 없고; 그리고In addition stage, X = CH = CH, A = (CH 2) q, B = (CH 2) v, q + v is = 2, R 1, R 5 , R 6 and R 7 None of carboxyl in position 6 Can not be; And

또한 단, X=NH, A=(CH2)q, B=(CH2)v, q+v=4이면, R1, R5, R6및 R7중 어느 것도 7위치에서 카르복시일 수 없다.When X = NH, A = (CH 2 ) q, B = (CH 2 ) v and q + v = 4, any of R 1 , R 5 , R 6 and R 7 may be carboxy none.

또 다른 넓은 양태에서 본 발명은 유도 이소형의 산화질소 신타제를 구성 이소형의 산화질소 신타제에 우선하여 저해하는 화학식 I의 화합물을 산화질소 합성의 저해 또는 치료를 필요로 하는 피험자에게 산화질소합성을 저해하는 양으로 투여하여 그러한 피험자에서 산화질소합성을 저해하는 것에 관한 것이다.In another broad aspect, the present invention provides a compound of formula I, wherein the compound of formula I inhibits an inducible isoform of nitric oxide synthase in preference to an isomeric form of nitric oxide synthase is administered to a subject in need of inhibition or treatment of nitric oxide synthase Lt; RTI ID = 0.0 > inhibiting < / RTI > nitric oxide synthesis in such subjects.

본 발명은 또한 화학식 I로부터의 화합물로 이루어지는 약학적 조성물에 관한 것이다.The present invention also relates to a pharmaceutical composition comprising a compound from formula (I).

상기 정의한 화합물 및 조성물은 산화질소 신타제 저해제로서의 유용성을 갖고 있다. 이들 화합물은 또한 유도 형태를 우선적으로 저해한다.The above-defined compounds and compositions have utility as nitric oxide synthase inhibitors. These compounds also preferentially inhibit the induction form.

산화질소에 의해 매개되는 질병에서 L-아르기닌으로부터의 NO생산을 저해할 때 이점이 있는 추가의 상태로는 많은 가운데 온갖 종류의 약품; 이식치료시의 단기 면역억제에 대한 보조약; 및 TNF, IL-1 및 IL-2와 같은 시토킨에 의한 치료로 인해 유발되는 패혈성 및/ 또는 독성 쇼크와 연관된 전신 고혈압증을 들 수 있다. L-아르기닌으로부터의 NO생산을 저해할 때 이점이 있는 추가의 상태로는 관절에 영향을 주는 것과 같은 자기면역 질환 및/또는 염증상태, 예를 들면 관절염 또는 염증성 장질환, 심장혈관성 허혈, 당뇨병, 울혈성 심부전, 심근염, 동맥경화증, 편두통, 역류성 식도염, 설사, 자극성 장 증후군, 낭포성 섬유증, 기종, 통각과민증 (심장쇠약), 뇌 허혈(심박정지에 부차적인 보스(both)병소 허혈, 혈전성 발작 및 전체적 허혈), 그리고 아편제 진통제를 필요로 하는 환자의 아편제 내성, 벤조디아제핀을 복용하는 환자의 벤조디아제핀 내성 및 다른 중독행위, 예를 들면 니코틴 및 이상 식욕 항진증을 포함하여 NO에 의해 매개되는 CNS 장애를 들 수 있다.Additional conditions that may benefit from inhibiting NO production from L-arginine in diseases mediated by nitric oxide include, among many others, all kinds of drugs; Adjuvant for short-term immunosuppression during transplantation therapy; And systemic hypertension associated with septic and / or toxic shock caused by treatment with cytokines such as TNF, IL-1 and IL-2. Additional conditions beneficial in inhibiting NO production from L-arginine include autoimmune diseases and / or inflammatory conditions such as those affecting the joints, such as arthritis or inflammatory bowel disease, cardiovascular ischemia, diabetes, (Myocarditis, atherosclerosis, migraine, reflux esophagitis, diarrhea, irritable bowel syndrome, cystic fibrosis, model, hyperalgesia (heart failure), brain ischemia (secondary to secondary cardiac arrest, Seizures and global ischemia), and the opioid resistance of patients in need of opiate analgesics, the benzodiazepine tolerance of patients taking benzodiazepines and other addictive behaviors, such as nicotine and anorexia nervosa, Disorder.

본 발명은 염, 특히 산부가염 형태의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 적합한 염으로는 유기산 및 무기산 둘 다와 함께 형성된 것을 들 수 있다. 비약학적으로 허용되는 염이 당해 화합물의 제조 및 정제에 유용할 수도 있으나 그러한 산부가염은 통상 약학적으로 허용된다. 따라서 바람직한 염으로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 시트르산, 타르타르산, 인산, 락트산, 아세트산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 벤젠술폰산 등을 들 수 있다(예를들면, S. M. Berge et al., Pharmaceutical Salts,J. Pharm. Sci., 1977,66, 1-19참조) 화학식 I의 화합물의 염은 유리 염기 형태의 적당한 화합물을 적당한 산과 반응시켜 제조할 수 있다.The present invention includes compounds of formula (I) in the form of salts, especially acid addition salts. Suitable salts include those formed with both organic and inorganic acids. Pharmaceutically acceptable salts may be useful for the preparation and purification of such compounds, but such acid addition salts are generally pharmaceutically acceptable. Preferred salts therefore include hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, citric acid, tartaric acid, phosphoric acid, lactic acid, acetic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p- toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, example, SM Berge et al., Pharmaceutical salts, J. Pharm. Sci., see 1977, 66, 1-19), salts of the compounds of formula (I) can be prepared by reacting an appropriate acid and an appropriate compound of the free base form.

화학식 I의 화합물은 원료 그대로의 화학약품으로서 투여하는 것이 가능하나, 약학적 제제로서 제공하는 것이 바람직하다. 추가의 양태에 따르면 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화합물을 그것의 한가지 이상의 약학적으로 허용되는 담체 및 임의로 한가지 이상의 다른 치료성분과 함께 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 담체(들)는 제제의 다른 성분과 상용할 수 있고 그것의 수용자에게 해롭지 않다는 의미에서 허용되어야 한다.The compound of the formula (I) can be administered as a raw chemical agent, but is preferably provided as a pharmaceutical preparation. According to a further aspect, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising a compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, in combination with one or more pharmaceutically acceptable carriers thereof and optionally one or more other therapeutic ingredients. to provide. The carrier (s) should be acceptable in the sense of being compatible with the other ingredients of the formulation and not deleterious to its recipients.

제제로는 경구, 흡입, 비경구(피하, 내피, 근육내, 정맥내 및 동맥내를 포함), 직장 및 국부(피부, 입가, 혀밑 및 안구내를 포함)투여에 적합한 것을 들 수 있으나 가장 적합한 경로는 예를 들면 수용자의 상태 및 질병에 좌우될 수 있다. 제제는 편리하게는 단위투여 형태로 제공할 수 있으며 약학 분야에 잘 알려진 방법중의 어느 것으로 제조할 수 있다. 모든 방법은 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매 화합물(유효성분)을 한가지 이상의 부성분을 구성하는 담체와 회합하는 단계를 포함한다. 일반적으로 제제는 유효성분을 액체 담체 또는 미세하게 분할된 고체 담체 또는 둘 다와 균일하고 친밀하게 회합한 다음 필요하다면 생성물을 원하는 제제로 성형함으로써 제조한다.Formulations may be suitable for oral, inhaled, parenteral (including subcutaneous, intradermal, intramuscular, intravenous and intraarterial), rectal and topical (including skin, mouth, tongue and intracranial) The pathway may depend, for example, on the condition and disease of the recipient. The formulations may conveniently be presented in unit dosage form and may be prepared by any of the methods well known in the art of pharmacy. All methods involve associating a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof (active ingredient) with a carrier which constitutes one or more accessory ingredients. Generally, formulations are prepared by uniformly and intimately associating the active ingredient with a liquid carrier or a finely divided solid carrier, or both, and then, if necessary, shaping the product into the desired formulation.

경구 투여에 적합한 본 발명의 제제는 소정량의 유효성분을 각각 함유하는 캡슐, 카시에낭 또는 정제; 분말 또는 과립; 수성 액체 또는 비수성 액체중의 용액 또는 현탁액; 또는 수중유 액체 에멀션 또는 유중수 액체 에멀션과 같은 별개의 단위로서 제공할 수 있다. 유효성분은 또한 큰 환약, 핥는 약 또는 페이스트로서 제공할 수도 있다.Formulations of the invention suitable for oral administration may be in the form of capsules, cachexia or tablets, each containing a predetermined amount of the active ingredient; Powder or granules; A solution or suspension in an aqueous liquid or a non-aqueous liquid; Or as a separate unit such as an oil-in-water liquid emulsion or a water-in-oil liquid emulsion. The active ingredient may also be presented as a large pill, licking drug or paste.

정제는 임의로 한가지 이상의 부성분과 함께 압축 또는 성형함으로써 제조할 수 있다. 압축 정제는 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 윤활, 계면활성 또는 분산제가 임의로 혼합된 분말 또는 과립과 같은 자유흐름 형태의 유효성분을 적합한 기계로 압축함으로써 제조할 수 있다. 성형 정제는 불활성 액체 희석제로 적신 분말상 화합물의 혼합물을 적당한 기계로 성형함으로써 제조할 수 있다. 정제는 임의로 코팅하거나 새김눈을 낼 수도 있으며 그 안의 유효성분이 서서히 방출하도록 제제할 수도 있다.Tablets may be prepared by compression or molding optionally with one or more accessory ingredients. Compressed tablets may be prepared by compressing the active ingredient in a free-flowing form, such as a binder, lubricant, inert diluent, lubricant, powder or granules optionally mixed with a surfactant or dispersant, into a suitable machine. Molded tablets may be prepared by molding a mixture of the powdered compound wetted with an inert liquid diluent in a suitable machine. Tablets may optionally be coated or nicked and may be formulated so that the active ingredient therein slowly releases.

비경구 투여용 제제로는 산화방지제, 완충제, 세균발육저지제 및 의도된 수용자의 혈액과 등장인 제제를 만드는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 주사액; 및 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 들 수 있다. 제제는 단위투여 또는 다수회 투여 용기, 예를 들면 밀봉 앰풀 및 바이얼로 제공할 수 있으며, 사용직전에 멸균 액체 담체, 예를 들면 살린, 주사용 증류수의 첨가만을 요하는 동결건조 상태로 저장할 수 있다. 즉석 주사액 및 현탁액은 전술한 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조할 수 있다.Aqueous and non-aqueous sterile injection solutions which may contain antioxidants, buffers, bacterial growth inhibitors and solutes which make the formulation appearing in the blood of the intended recipient; And aqueous and non-aqueous sterile suspensions which may include suspending agents and thickening agents. The preparation may be presented in unit dose or multi-dose containers, for example, sealed ampoules and vials, and may be stored in a freeze-dried condition requiring only the addition of a sterile liquid carrier, for example saline, have. The instant injectable solutions and suspensions may be prepared from sterile powders, granules and tablets of the kind described above.

직장 투여용 제제는 코코아버터 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 통상의 담체를 포함하는 좌약으로서 제공할 수 있다.Formulations for rectal administration may be presented as suppositories containing conventional carriers such as cocoa butter or polyethylene glycol.

입으로 예를 들면 입가 또는 혀밑으로 국부 투여하기 위한 제제로는 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트와 같은 풍미가 있는 주제(主劑)에 유효성분을 포함하는 약용 드롭스 및 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아와 같은 주제에 유효성분을 포함하는 향정을 들 수 있다.Agents for topical administration, for example, under the mouth or under the tongue, by the mouth include, for example, medicinal drops and gelatin and glycerin or sucrose containing the active ingredient in a flavored main agent such as sucrose and acacia or tragacanth; A subject such as acacia can include a scent containing active ingredients.

흡입투여용 제제는 유효성분이 미스트로서 폐에 흡입되거나 불활성 담체와 함께 공동투여된다.The formulation for inhalation administration is such that the active ingredient is inhaled into the lungs as a mist or co-administered with an inert carrier.

바람직한 단위투여 제제는 활성 성분의, 하기하는 바와같은 유효 투여량 또는 그것의 적당한 분획을 함유하는 것이다.Preferred unit dosage formulations contain an effective dose of the active ingredient, as follows, or a suitable fraction thereof.

위에서 상세히 언급한 성분외에도 본 발명의 제제는 당해 제제의 유형에 관련이 있는 기술분야에 통상적인 다른 약품을 포함할 수 있다. 예를 들어 경구투여에 적합한 것으로는 향미제를 들 수 있다.In addition to the ingredients mentioned in detail above, the formulations of the present invention may include other medicaments common in the art relating to the type of formulation in question. For example, flavoring agents suitable for oral administration may be mentioned.

본 발명의 화합물은 경구 또는 주사로 1일 0.001 내지 2500mg/kg의 투여량으로 투여할 수 있다. 성인에 대한 투여량범위는 일반적으로 0.005mg 내지 10g/일이다. 별개의 단위로 제공되는 정제 또는 다른 제공형태는 편리하게는 본 발명의 화합물을 투여량에서 유효한 양 또는 그것의 배량으로서 함유할 수 있고, 예를 들어 단위는 5mg 내지 500mg, 통상 대략 10mg 내지 200mg을 함유한다.The compounds of the present invention can be administered orally or by injection at a daily dose of 0.001 to 2500 mg / kg. The dosage range for adults is generally 0.005 mg to 10 g / day. Tablets or other delivery forms provided in discrete units may conveniently contain an amount of the compound of the present invention in an effective amount or as a multiplication thereof, for example, the unit is from 5 mg to 500 mg, usually from about 10 mg to 200 mg .

화학식 I의 화합물은 경구 또는 주사(정맥내 또는 피하)로 투여하는 것이 바람직하다. 환자에 투여하는 화합물의 정확한 양은 주치의가 책임져야 할 것이다. 그러나 사용하는 투여량은 환자의 연령 및 성별, 치료받고 있는 정확한 질병, 및 그 심도를 포함한 다수의 인자에 좌우된다. 또한 투여경로는 상태 및 그 심도에 따라 다를 수 있다.The compounds of formula I are preferably administered orally or by injection (intravenous or subcutaneous). The exact amount of compound administered to the patient will be the responsibility of the primary care physician. However, the dosage employed will depend on a number of factors including the age and sex of the patient, the exact disease being treated, and the depth of the disease. The route of administration may also vary depending on the condition and depth of administration.

여기서 사용되는 용어 저급알킬은 단독으로 또는 조합하여 1 내지 약 10개, 바람직하게는 1 내지 약 8개의 탄소원자, 보다 바람직하게는 1 내지 약 6개의 탄소원자를 함유하는 비고리형 알킬 라디칼을 의미한다. 그러한 라디칼의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, iso-아밀, 헥실, 옥틸등을 들 수 있다.The term lower alkyl as used herein alone or in combination means an acyclic alkyl radical containing from 1 to about 10, preferably from 1 to about 8, and more preferably from 1 to about 6 carbon atoms. Examples of such radicals include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, iso-amyl, hexyl, octyl and the like.

용어 저급알켄일이란 적어도 한개의 이중결합을 함유할 정도까지의 불포화 비고리형 탄화수소 라디칼을 말한다. 그러한 라디칼은 약 2 내지 약 10개의 탄소원자, 바람직하게는 약 2 내지 약 8개의 탄소원자, 보다 바람직하게는 2 내지 약 6개의 탄소원자를 함유한다. 적합한 알켄일 라디칼의 예로는 프로필렌일, 부텐-1-일, 이소부텐일, 펜텐일렌-1-일, 2-2-메틸부텐-1-일, 3-메틸부텐-1-일, 헥센-1-일, 헵텐-1-일 및 옥텐-1-일등을 들 수 있다.The term lower alkenyl refers to unsaturated acyclic hydrocarbon radicals to the extent that they contain at least one double bond. Such radicals contain from about 2 to about 10 carbon atoms, preferably from about 2 to about 8 carbon atoms, more preferably from 2 to about 6 carbon atoms. Examples of suitable alkenyl radicals include, but are not limited to, propylene, butene-1-yl, isobutenyl, pentenylene-1-yl, 2-2-methylbuten- Yl, hepten-1-yl and octen-1-yl.

용어 저급알킨일이란 한개 이상의 삼중결합을 함유할 정도까지의 불포화 비고리형 탄화수소 라디칼을 말하며, 그러한 라디칼은 약 2 내지 약 10개의 탄소원자, 바람직하게는 약 2 내지 약 8개의 탄소원자, 보다 바람직하게는 2 내지 약 6개의 탄소원자를 함유한다. 적합한 알킨일 라디칼의 예로는 에틴일, 프로핀일, 부틴-1-일, 부틴-2-일, 펜틴-1-일, 펜틴-2-일, 3-메틸부틴-1-일, 헥신-1-일, 헥신-2-일, 헥신-3-일, 3,3-디메틸부틴-1-일 라디칼등을 들 수 있다.The term lower alkynyl refers to an unsaturated acyclic hydrocarbon radical to the extent that it contains one or more triple bonds, such radicals having from about 2 to about 10 carbon atoms, preferably from about 2 to about 8 carbon atoms, Lt; / RTI > contains from 2 to about 6 carbon atoms. Examples of suitable alkynyl radicals include ethynyl, propynyl, butyne-1-yl, butyne-2-yl, pentyn-1-yl, pentyn- Yl, hexyn-2-yl, hexyn-3-yl, 3,3-dimethylbutyn-1-yl radical and the like.

용어 지환족 탄화수소 또는 시클로알킬은 탄소원자수 3 내지 약 10, 바람직하게는 탄소원자수 3 내지 약 6인 고리중의 지방족 라디칼을 의미한다. 적합한 지환족 라디칼의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헥센일등을 들 수 있다.The term alicyclic hydrocarbon or cycloalkyl means an aliphatic radical in the ring of 3 to about 10 carbon atoms, preferably 3 to about 6 carbon atoms. Examples of suitable alicyclic radicals include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclohexene and the like.

용어 방향족 탄화수소는 4 내지 약 16개의 탄소원자, 바람직하게는 6 내지 약 12개의 탄소원자, 보다 바람직하게는 6 내지 약 10개의 탄소원자를 의미한다. 적합한 방향족 탄화수소 라디칼의 예로는 페닐, 나프틸등을 들 수 있다.The term aromatic hydrocarbon refers to from 4 to about 16 carbon atoms, preferably from 6 to about 12 carbon atoms, and more preferably from 6 to about 10 carbon atoms. Examples of suitable aromatic hydrocarbon radicals include phenyl, naphthyl and the like.

여기서 사용되는 용어 아릴은 0 내지 4개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5 및 6원 단일-방향족 라디칼을 의미한다. 대표적인 아릴로는 페닐, 티에닐, 푸란일, 피리딘일, (이소)옥사졸일 등을 들 수 있다.The term aryl, as used herein, means a 5-and 6-membered mono-aromatic radical which may contain from zero to four heteroatoms. Representative aryls include phenyl, thienyl, furanyl, pyridinyl, (iso) oxazolyl, and the like.

용어 DCM은 디클로로메탄을 의미한다.The term DCM means dichloromethane.

용어 DEAD는 디에틸 아조디카르복실레이트를 의미한다.The term DEAD refers to diethyl azodicarboxylate.

용어 DIBAL-H는 디이소부틸알루미늄 수화물을 의미한다.The term DIBAL-H means diisobutylaluminum hydrate.

용어 DMAP는 디메틸아미노피리딘을 의미한다.The term DMAP means dimethylaminopyridine.

용어 DMSO는 디메틸술폭시드를 의미한다.The term DMSO refers to dimethylsulfoxide.

용어 EDC는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염을 의미한다.The term EDC means 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride.

용어 헤테로시클릴 라디칼은 탄소원자수 4 내지 약 10, 바람직하게는 약 5 내지 약 6의 방향족 시스템을 포함하는 포화 또는 불포화 고리형 탄화수소 라디칼을 의미하는데, 여기서 1 내지 약 4개의 탄소원자는 질소, 산소, 황 또는 카르보닐로 치환되어 있다. 헤테로고리 라디칼은 방향족 탄화수소 라디칼에 축합될 수도 있다. 적당한 예로는 피롤일, 피리딘일, 피라졸일, 트리아졸일, 피리미딘일, 피리다진일, 옥사졸일, 이속사졸일, 티아졸일, 이미다졸일, 인돌일, 티에닐, 푸란일, 테트라졸일, 2-피롤린일, 3-피롤린일, 피롤리딘일, 1,3-디옥솔란일, 2-이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 2-피라졸린일, 피라졸리딘일, 이속사졸린일, 이소티아졸일, 옥사디아졸일, 트리아졸일, 티아디아졸일, 2H-피란일, 4H-피란일, 피페리딘일, 1,4-디옥산일, 모르폴린일, 1,4-디티아닐, 티오모르폴린일, 피라진일, 피페라진일, 트리아진일, 1,3,5-트리티아닐, 벤조(b)티오페닐, 벤즈이미다졸일, 퀴놀린일등을 들 수 있다.The term heterocyclyl radical means a saturated or unsaturated cyclic hydrocarbon radical comprising an aromatic system having from 4 to about 10 carbon atoms, preferably from about 5 to about 6 carbon atoms, wherein one to about four carbon atoms are nitrogen, oxygen, Sulfur or carbonyl. The heterocyclic radical may be condensed to an aromatic hydrocarbon radical. Suitable examples include pyrrolyl, pyridinyl, pyrazolyl, triazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, indolyl, thienyl, furanyl, tetrazolyl, Pyrrolidinyl, pyrrolidinyl, 1,3-dioxolanyl, 2-imidazolinyl, imidazolidinyl, 2-pyrazolinyl, pyrazolidinyl, isoxazolinyl, isothiazolyl, Thiazolyl, thiadiazolyl, 2H-pyranyl, 4H-pyranyl, piperidinyl, 1,4-dioxanyl, morpholinyl, 1,4-dithianyl, thiomorpholinyl , Pyrazinyl, piperazinyl, triazinyl, 1,3,5-trithianyl, benzo (b) thiophenyl, benzimidazolyl, quinolin and the like.

용어 HOBT는 N-히드록시벤조트리아졸을 의미한다.The term HOBT means N-hydroxybenzotriazole.

용어 저급알콕시는 단독으로 또는 조합하여 알킬 에테르 라디칼을 의미하고 여기서 용어 알킬은 상기 정의와 같고 가장 바람직하게는 1 내지 약 4개의 탄소원자를 함유한다. 적당한 알킬 에테르 라디칼의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, iso-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시등을 들 수 있다.The term lower alkoxy means an alkyl ether radical, alone or in combination, wherein the term alkyl is as defined above and most preferably contains from 1 to about 4 carbon atoms. Examples of suitable alkyl ether radicals include methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, iso-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy and the like.

용어 저급 티오알콕시는 단독으로 또는 조합하여 알킬 티오에테르 라디칼을 의미하고 여기서 용어 알킬은 상기 정의와 같고 가장 바람직하게는 1 내지 약 4개의 탄소원자를 함유한다. 적당한 알킬 티오에테르 라디칼의 예로는 티오메톡시, 티오에톡시, 티오-n-프로폭시, 티오-i-프로폭시, 티오-n-부톡시, 티오-이소-부톡시, 티오-sec-부톡시, 티오-tert-부톡시 등을 들 수 있다.The term lower thioalkoxy, alone or in combination, signifies an alkyl thioether radical wherein the term alkyl is as defined above and most preferably contains from 1 to about 4 carbon atoms. Examples of suitable alkyl thioether radicals include thiomethoxy, thioethoxy, thio-n-propoxy, thio-i-propoxy, thio-n-butoxy, thio-iso-butoxy, thio-sec- , Thio-tert-butoxy, and the like.

여기서 사용되는 용어 알콕시카르보닐은 카르보닐(C=O)기가 부착되어 있는, 상기 정의한 바와 같은 알콕시기를 의미한다.The term alkoxycarbonyl as used herein refers to an alkoxy group as defined above having a carbonyl (C = O) group attached thereto.

용어 할로겐은 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.The term halogen means fluorine, chlorine, bromine or iodine.

용어 MCPBA는 m-클로로퍼벤조산을 의미한다.The term MCPBA means m-chloroperbenzoic acid.

용어 NMM은 N-메틸모르폴린을 의미한다.The term NMM means N-methylmorpholine.

용어 NMMO는 4-메틸모르폴린 N-옥사이드를 의미한다.The term NMMO means 4-methylmorpholine N-oxide.

용어 프로드러그 는 생체내에서 보다 더 활성이게 하는 화합물을 말한다.The term prodrug refers to a compound that is more active in vivo.

용어 술피닐은 SO를 의미한다.The term sulfinyl means SO.

용어 술포닐은 SO2를 의미한다.The term sulfonyl means SO 2 .

용어 TEA는 트리에틸아민을 의미한다.The term TEA means triethylamine.

용어 TMSN3는 아지도트리메틸실란을 의미한다.The term TMSN 3 means azatrimethylsilane.

여기서 사용되는 환자의 치료 란 예방을 포함하는 것으로 한다.The treatment of a patient as used herein shall include prevention.

본 출원에 인용된 미국 또는 외국의 모든 참고문헌, 특허 또는 출원은 마치 본문에 쓰여진 것처럼 본문에 참고로 포함되어 있다.All references, patents, or applications filed in the US or foreign countries cited in this application are incorporated by reference in the text as if written in the text.

본 발명의 화합물은 기하이성질체 또는 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 시스- 및 트랜스-기하이성질체, E- 및 Z-기하이성질체, R- 및 S-거울상이성질체, 부분입체이성질체, d-이성질체, l-이성질체, 그것의 라세미 혼합물 및 그것의 다른 혼합물을 포함하여 본 발명의 범주내에 드는 그런 모든 화합물을 포함한다.The compounds of the present invention may exist in geometric or stereoisomeric forms. The present invention relates to a process for the preparation of a compound of formula I in which the cis- and trans-geometric isomers, the E- and Z-geometric isomers, the R- and S-enantiomers, the diastereoisomers, the d- isomers, And all such compounds falling within the scope of the present invention.

본 발명 화합물의 제조에 유용한 열한가지의 일반합성방법을 개시한다.One general synthetic method useful for the preparation of the compounds of the present invention is disclosed.

반응식 1:Scheme 1:

a) Mg, THF; b) CuI, -30℃; c) -30℃ 내지 0℃ 또는 실온; d) DMSO, 염화옥살릴, CH2Cl2, -70℃; e) Et3N, -70℃ 내지 0℃; f) NH2OH, NaOAc, EtOH; g) PhSO2Cl, NaOH, H2O, 아세톤; h) Me3O+BF4 -; i) NH4Cl; j) K2CO3또는 NaH, DMF; k) NaCN, DMSO, H2O, 가열; l) DMF, L-R1(여기서 L'-R1은 CH2=CHCO-R1); m) 1N LiOH, MeOH.a) Mg, THF; b) CuI, -30 < 0 >C; c) from -30 占 to 0 占 폚 or room temperature; d) DMSO, oxalyl chloride, CH 2 Cl 2 , -70 ° C; e) Et 3 N, -70 ° C to 0 ° C; f) NH 2 OH, NaOAc, EtOH; g) PhSO 2 Cl, NaOH, H 2 O, acetone; h) Me 3 O + BF 4 - ; i) NH 4 Cl; j) K 2 CO 3 or NaH, DMF; k) NaCN, DMSO, H 2 O, heat; l) DMF, LR 1 wherein L'-R 1 is CH 2 = CHCO-R 1 ; m) 1N LiOH, MeOH.

반응식 2:Scheme 2:

(Y = CN, COO알킬, NO2, SO2알킬,(Y = CN, COO-alkyl, NO 2, SO 2 alkyl,

SO2NH2, SO2NR10R11, 헤테로아릴)SO 2 NH 2 , SO 2 NR 10 R 11 , heteroaryl)

Rm= H, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로고리R m = H, alkyl, cycloalkyl, aryl, heterocycle

Rn= H, 알킬, 아릴, 헤테로고리R n = H, alkyl, aryl, heterocycle

Rm및 Rn은 함께 취해져 고리를 형성할 수 있다.R m and R n may be taken together to form a ring.

a) 용매(벤젠); b) NH2OH, NaOAc, EtOH; c) PhSO2Cl, NaOH, H2O, 아세톤; d) Me3O+BF4 -, CH2Cl2; e) NH4Cl, MeOH.a) solvent (benzene); b) NH 2 OH, NaOAc, EtOH; c) PhSO 2 Cl, NaOH, H 2 O, acetone; d) Me 3 O + BF 4 - , CH 2 Cl 2 ; e) NH 4 Cl, MeOH.

반응식 3:Scheme 3:

a) 염기, R1CH2NO2; b) H2/RaNi, 55℃; c) Me3O+BF4 -, CH2Cl2; d) NH4Cl, MeOH.a) a base, R 1 CH 2 NO 2 ; b) H 2 / RaNi, 55 ℃; c) Me 3 O + BF 4 - , CH 2 Cl 2 ; d) NH 4 Cl, MeOH.

반응식 4:Scheme 4:

a) R5COR6염기; b) 염기, R7CH2CO2Me; c) H2/RaNi, 55℃; d) Me3O+BF4 -, CH2Cl2; e) NH4Cl, MeOH.a) R 5 COR 6 base; b) a base, R 7 CH 2 CO 2 Me; c) H 2 / RaNi, 55 ℃; d) Me 3 O + BF 4 - , CH 2 Cl 2 ; e) NH 4 Cl, MeOH.

반응식 5:Scheme 5:

a) DBU, Z-α-포스포노글리신 트리메틸 에스테르; b) H2/[Rh[(COD)(R,R- DIPAMP)]+BF4 -(안티포드 촉매가 사용될 수 있다);a) DBU, Z- alpha -phosphonoglycine trimethyl ester; b) H 2 / [Rh [(COD) (R, R-DIPAMP)] + BF 4 - (an antifod catalyst can be used);

c) Me3O+BF4 -, CH2Cl2; d) NH4Cl, MeOH; e) H2, Pd/C.c) Me 3 O + BF 4 - , CH 2 Cl 2 ; d) NH 4 Cl, MeOH; e) H 2 , Pd / C.

반응식 6:Scheme 6:

a) (t-부틸OCO)2O, DMAP, THF; b) LiHMDS, HMPA, THF, (1S)-(+)-(10-캄포르술포닐)옥사지리딘 또는 (1R)-(-)-(10-캄포르술포닐)옥사지리딘; c) t-부틸디메틸실릴 클로라이드, 이미다졸, DMF; d) Mg(ClO4)2(20%), CH3CN; e) Me3O+BF4 -, CH2Cl2; f) NH4Cl, MeOH; g) (부틸)4N+F-, MeOH.a) (t-Butyl OCO) 2 O, DMAP, THF; b) LiHMDS, HMPA, THF, (1S) - (+) - (10-camphorsulfonyl) oxaziridine or (1R) - (-) - (10-camphorsulfonyl) oxaziridine; c) t-butyldimethylsilyl chloride, imidazole, DMF; d) Mg (ClO 4) 2 (20%), CH 3 CN; e) Me 3 O + BF 4 - , CH 2 Cl 2 ; f) NH 4 Cl, MeOH; g) (butyl) 4 N + F -, MeOH .

반응식 7:Scheme 7:

a) NaH/THF; b) BrCH2CN/THF; c) 에틸렌 글리콜/p-톨루엔술폰산/톨루엔; d) LiAlH4/Et2O; e) 카르보벤족시 클로라이드/t-부탄올/물/NaOH; f) p-톨루엔술포닐 클로라이드/CH2Cl2/피리딘; g) KCN/아세토니트릴; h) KOH/에틸렌 글리콜; i) MeI/DMF/NaHCO3; j) H2/Pd/MeOH; k) B2H6/THF; m) HCl/AcOH/H2O; n) NH2OH; p) 벤젠술포닐 클로라이드/H2O/아세톤 NaOH; q) 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트; r) NH4Cl/MeOH.a) NaH / THF; b) BrCH 2 CN / THF; c) ethylene glycol / p-toluenesulfonic acid / toluene; d) LiAlH 4 / Et 2 O ; e) Carbobenzoyl chloride / t-butanol / water / NaOH; f) p-toluenesulfonyl chloride / CH 2 Cl 2 / pyridine; g) KCN / acetonitrile; h) KOH / ethylene glycol; i) MeI / DMF / NaHCO 3 ; j) H 2 / Pd / MeOH; k) B 2 H 6 / THF; m) HCl / AcOH / H 2 O; n) NH 2 OH; p) benzenesulfonyl chloride / H 2 O / acetone NaOH; q) trimethyloxonium tetrafluoroborate; r) NH 4 Cl / MeOH.

반응식 8:Scheme 8:

a) (t-부틸OCO)2O, DMAP, THF; b) LiHMDS, HMPA, THF, (1S)-(+)-(10-캄포르술포닐)옥사지리딘 또는 (1R)-(-)-(10-캄포르술포닐)옥사지리딘; c) t-부틸디메틸실릴 클로라이드, 이미다졸, DMF; d) Mg(ClO4)2(20%), CH3CN; e) Me3O+BF4 -, CH2Cl2; f) NH4Cl, MeOH; g) (부틸)4N+F-, MeOH; h) H2, Pd/C.a) (t-Butyl OCO) 2 O, DMAP, THF; b) LiHMDS, HMPA, THF, (1S) - (+) - (10-camphorsulfonyl) oxaziridine or (1R) - (-) - (10-camphorsulfonyl) oxaziridine; c) t-butyldimethylsilyl chloride, imidazole, DMF; d) Mg (ClO 4) 2 (20%), CH 3 CN; e) Me 3 O + BF 4 - , CH 2 Cl 2 ; f) NH 4 Cl, MeOH; g) (butyl) 4 N + F -, MeOH ; h) H 2 , Pd / C.

반응식 9:Scheme 9:

반응식 9(계속):Scheme 9 (continued):

a) NaH/THF; b) BrCH2CN/THF; c) 에틸렌 글리콜/p-톨루엔술폰산/톨루엔; d) LiAlH4/Et2O; e) 카르보벤족시 클로라이드/t-부탄올/물/NaOH; f) p-톨루엔술포닐 클로라이드/CH2Cl2/피리딘; g) KCN/아세토니트릴; h) KOH/에틸렌 글리콜; i) MeI/DMF/NaHCO3; j) H2/Pd/MeOH; k) B2H6/THF; m) HCl/AcOH/H2O; n) NH2OH; p) 벤젠술포닐 클로라이드/H2O/NaOH; q) 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트; r) NH4Cl/MeOH; s) H2/Pd/C.a) NaH / THF; b) BrCH 2 CN / THF; c) ethylene glycol / p-toluenesulfonic acid / toluene; d) LiAlH 4 / Et 2 O ; e) Carbobenzoyl chloride / t-butanol / water / NaOH; f) p-toluenesulfonyl chloride / CH 2 Cl 2 / pyridine; g) KCN / acetonitrile; h) KOH / ethylene glycol; i) MeI / DMF / NaHCO 3 ; j) H 2 / Pd / MeOH; k) B 2 H 6 / THF; m) HCl / AcOH / H 2 O; n) NH 2 OH; p) benzenesulfonyl chloride / H 2 O / NaOH; q) trimethyloxonium tetrafluoroborate; r) NH 4 Cl / MeOH; s) H 2 / Pd / C.

반응식 10:Scheme 10:

a) (t-부틸OCO)2O, DMAP, THF; b) LiHMDS, HMPA, THF, (1S)-(+)-(10-캄포르술포닐)옥사지리딘 또는 (1R)-(-)-(10-캄포르술포닐)옥사지리딘; c) t-부틸디메틸실릴 클로라이드, 이미다졸, DMF; d) Mg(ClO4)2(20%), CH3CN; e) Me3O+BF4 -, CH2Cl2; f) NH4Cl, MeOH; g) (부틸)4N+F-, MeOH; h) H2, Pd/C.a) (t-Butyl OCO) 2 O, DMAP, THF; b) LiHMDS, HMPA, THF, (1S) - (+) - (10-camphorsulfonyl) oxaziridine or (1R) - (-) - (10-camphorsulfonyl) oxaziridine; c) t-butyldimethylsilyl chloride, imidazole, DMF; d) Mg (ClO 4) 2 (20%), CH 3 CN; e) Me 3 O + BF 4 - , CH 2 Cl 2 ; f) NH 4 Cl, MeOH; g) (butyl) 4 N + F -, MeOH ; h) H 2 , Pd / C.

반응식 11:Scheme 11:

a) 촉매 수소화; b) RCHO; c) 환원; d) CH2=C(NHZ)CO2Me; e) 환원; f) 가수분해a) catalytic hydrogenation; b) RCHO; c) reduction; d) CH 2 = C (NHZ ) CO 2 Me; e) reduction; f) hydrolysis

더 이상 상술하지 않아도 본 기술분야에 숙련된 자는 앞의 설명을 사용하여 본 발명을 충분히 이용할 수 있을 것으로 여겨진다. 따라서 다음의 바람직한 특정 구체예는 어떤 식으로든 본 개시내용의 나머지를 한정하는 것이 아니라 단시 예시하는 것으로 해석되어야 한다.Those skilled in the art will appreciate that the present invention may be fully utilized without departing from the scope of the invention as defined by the appended claims. The following preferred specific embodiments are, therefore, to be construed as merely illustrative rather than limiting in any way to the remainder of the disclosure.

모든 실험은 건조 질소 또는 아르곤하에 수행하였다. 모든 용매 및 시약은 달리 말하지 않는 한 추가의 정제 없이 사용하였다. 반응의 일상적 조작은 중성, 산성 또는 염기성 수용액 및 유기용매 혼합물에의 반응혼합물의 첨가를 포함하였다. 수층은 지시된 유기용매로 n회(×)추출하였다. 합한 유기추출물은 지시된 수용액으로 n회(×) 세척하고 무수 Na2SO4상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하고 지시된 바와같이 정제하였다. 컬럼 크로마토그래피에 의한 분리는 스틸이 기술한 조건으로 달성하였다(Still, W. C.; Kahn, M.; Mitra, A. Rapid Chromatographic Technique for Preparative Separation with Moderate Resolution.J. Org. Chem.,1978,43, 2923-2925). 히드로클로라이드염은 에탄올(EtOH)중의 1N HCl, HCl, MeOH중의 2N, 또는 디옥산중의 6N HCl로부터 제조하였다. 박층크로마토그램은 실리카겔 60 F254의 0.25mm EM 사전피복 플레이트상에서 운전하였다. 고성능 액체크로마토그램(HPLC)은 몇몇 판매인으로부터 얻은 C-8 또는 C-18 역상 컬럼으로부터 얻었다. 분석 샘플은 56℃ 또는 78℃에서 Abderhalden 장치에서 건조시켰다.1H NMR 스펙트럼은 테트라메틸실란을 내부표준으로 하여 General Electric QE-300 또는 Varian VXR 400 MHz 분광계로부터 얻었다.13C NMR은 테트라메틸실란을 내부표준으로 하여 125.8MHz에서 Varian 분광계로부터 얻었다.All experiments were carried out under dry nitrogen or argon. All solvents and reagents were used without further purification unless otherwise stated. Routine manipulation of the reaction involved the addition of the reaction mixture to a neutral, acidic or basic aqueous solution and to an organic solvent mixture. The aqueous layer was extracted n times (x) with the indicated organic solvent. The combined organic extracts are washed with the indicated aqueous solution of n times (×), dried over anhydrous Na 2 SO 4, filtered and concentrated in vacuo and purified as directed. Separation by column chromatography was achieved under the conditions described by Still (WC; Kahn, M .; Mitra, A. Rapid Chromatographic Technique for Preparative Separation with Moderate Resolution, J. Org. Chem. , 1978 , 43 , 2923-2925). The hydrochloride salt was prepared from 1N HCl in ethanol (EtOH), HCl, 2N in MeOH, or 6N HCl in dioxane. Thin layer chromatograms were run on 0.25 mm EM pre-coated plates of silica gel 60 F254. High performance liquid chromatograms (HPLC) were obtained from C-8 or C-18 reversed phase columns from several vendors. Analytical samples were dried in an Abderhalden apparatus at 56 占 폚 or 78 占 폚. 1 H NMR spectra were obtained from a General Electric QE-300 or Varian VXR 400 MHz spectrometer with tetramethylsilane as the internal standard. 13 C NMR was obtained from Varian spectrometer at 125.8 MHz with tetramethylsilane as internal standard.

실시예 1Example 1

2,2,6-트리메틸시클로헥산온, 옥심2,2,6-trimethylcyclohexanone, oxime

샘플 2,2,6-트리메틸시클로헥산온(Aldrich, 4.9g, 39.0mmol)을 에탄올(EtOH, 35mL) 및 물(25mL)의 혼합물중의 히드록실아민 염산염(NH2OH·HCl, 3.6g, 52.4mmol) 및 아세트산나트륨(NaOAc, 5.2g, 62.9mmol)과 합하였다. 이 혼합물을 질소분위기하에서 5시간동안 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후에 5일동안 더 교반하고, 모든 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔사를 에틸아세테이트(EtOAc)와 물 사이에 분배하고 유기상을 포화 NaCl(염수) 1×75mL로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고 감압하에서 모든 용매를 스트리핑(stripping)하였다. 이것은 백색고체로서 표제화합물 5.0g(91%)을 제공하였다. 이 물질은 55℃에서 출발하여 분당 10℃씩 200℃까지 증가시키는 온도 프로그램 및 운반기체로서 헬륨을 사용하는 0.25mm×25M 메틸, 5% 페닐실리콘 컬럼이 있는 Shimadzu GC-14A 기체 크로마토그래프(GC)상에서 체류시간 9.6 분을 나타냈다(피크면적 적분으로 순도100%). 또한 NMR 및 IR 스펙트럼은 할당된 구조와 일치하였다.Sample 2,2,6- trimethyl cyclohexanone (Aldrich, 4.9g, 39.0mmol) in ethanol (EtOH, 35mL) and water (25mL) hydroxylamine hydrochloride (NH 2 OH · HCl in the mixture of the, 3.6g, 52.4 mmol) and sodium acetate (NaOAc, 5.2 g, 62.9 mmol). The mixture was refluxed under a nitrogen atmosphere for 5 hours. The reaction was allowed to cool to room temperature and then stirred for another 5 days, and all the solvent was removed under reduced pressure. The residue was partitioned between ethyl acetate (EtOAc) and water and the organic phase was washed with 1 x 75 mL of saturated NaCl (brine), dried over Na 2 SO 4 and stripped of all solvents under reduced pressure. This provided 5.0 g (91%) of the title compound as a white solid. The material was a Shimadzu GC-14A gas chromatograph (GC) with 0.25 mm x 25 M methyl, 5% phenyl silicon column using helium as the temperature program and carrier gas starting at 55 ° C and increasing to 10 ° C per minute at 200 ° C, (Peak area integral, 100% purity). NMR and IR spectra were also consistent with the assigned structure.

원소분석: C9H17NO·0.1 H2O(MW=157.04)Elemental analysis: C 9 H 17 NO 揃 0.1 H 2 O (MW = 157.04)

C H NC H N

이론치: 68.83 11.04 8.92Theoretical value: 68.83 11.04 8.92

실측치: 69.00 11.00 8.85Found: 69.00 11.00 8.85

실시예 2Example 2

이성질체-A: 헥사히드로-3,3,7-트리메틸-2H-아제핀-2-온Isomer-A: Hexahydro-3,3,7-trimethyl-2H-azepin-2-one

이성질체-B: 헥사히드로-3,7,7-트리메틸-2H-아제핀-2-온Isomer-B: Hexahydro-3,7,7-trimethyl-2H-azepin-2-one

실시예 1의 표제물질 샘플 4.9g(34.4mmol)을 80% H2SO46mL를 함유하는 적하 깔때기에 가하였다. 교반 로드를 사용하여 혼탁한 용액을 얻은 후에 이 혼합물을 자기 교반된 80% H2SO45mL에 적가하고(10분) 외부 오일욕으로 120℃에서 유지시켰다. 첨가 개시 5분내에 발열이 확인되었고 반응 온도는 160℃로 상승한 후 120℃로 다시 냉각시켰다. 10분 후에 플라스크를 욕으로부터 제거하고 실온으로 냉각시켰다. 생성 혼합물을 물(20mL)로 희석하고 농 NH4OH로 pH 6으로 조정하였다. 이 용액을 물 75mL로 더 희석하고 CH2Cl23×75mL로 추출하였다. 합한 유기상을 염수 1×50mL로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압하에서 모든 용매를 스트리핑하였다. 오일성 잔사(2.9g, 56%)를 실리카겔상에서 HPLC로 분리하여 표제 생성물을 얻는다.4.9 g (34.4 mmol) of the title material sample from Example 1 was added to a dropping funnel containing 6 mL of 80% H 2 SO 4 . After obtaining a turbid solution using a stirring rod, the mixture was added dropwise to 5 mL of magnetic stirring 80% H 2 SO 4 (10 minutes) and maintained at 120 ° C with an external oil bath. An exotherm was confirmed within 5 minutes of the start of addition, and the reaction temperature was raised to 160 ° C and then cooled again to 120 ° C. After 10 minutes, the flask was removed from the bath and allowed to cool to room temperature. The resulting mixture was diluted with water (20 mL) and adjusted to pH 6 with concentrated NH 4 OH. This solution was further diluted with 75 mL of water and extracted with 3 x 75 mL of CH 2 Cl 2 . The combined organic phases were washed with 1 x 50 mL brine, dried (Na 2 SO 4 ), filtered and stripped of all solvents under reduced pressure. The oily residue (2.9 g, 56%) was separated by HPLC on silica gel to give the title product.

실시예 3Example 3

3,4,5,6-테트라히드로-7-메톡시-2,6,6-트리메틸-2H-아제핀3,4,5,6-Tetrahydro-7-methoxy-2,6,6-trimethyl-2H-azepine

아르곤(Ar)하에서 CH2Cl2(15mL)중의 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(Lancaster, 0.30g, 2.0mmol) 및 3A 분자체(2g)의 자기 교반된 슬러리에 실시예 2의 이성질체-A 생성물(0.31g, 1.5mmol)을 가하였다. 이 혼합물을 3일동안 실온에서 교반한 후에 CH2Cl210mL로 희석하고 포화 KHCO340mL 및 EtOAc 50mL사이에 분배하였다. 유기상을 분리하고 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 모든 용매를 스트리핑하여 담황색 오일로서 미정제 표제생성물을 얻었다. 이 물질을 EtOAc/n-헥산(1:1)으로 용리하는 단거리 Merck 섬광 실리카 컬럼상에서 크로마토그래피하였다. 표제 담황색 액체 생성물(308mg, 93%)은 실시예 1의 조건하에서 GC 체류시간 15.5분을 가지고(100%) NMR 및 IR 스펙트럼은 나타낸 생성물과 일치하였다.To a magnetically stirred slurry of trimethyloxonium tetrafluoroborate (Lancaster, 0.30 g, 2.0 mmol) and 3A molecular sieves (2 g) in CH 2 Cl 2 (15 mL) under argon (Ar) was added isomer- (0.31 g, 1.5 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 3 days then diluted with 10 mL of CH 2 Cl 2 and partitioned between 40 mL of saturated KHCO 3 and 50 mL of EtOAc. The organic phase was separated, dried over Na 2 SO 4 , filtered and stripped of all solvents under reduced pressure to give the crude title product as a pale yellow oil. This material was chromatographed on a short-span Merck flash silica column eluting with EtOAc / n-hexane (1: 1). The title pale yellow liquid product (308 mg, 93%) had a GC retention time of 15.5 min (100%) under the conditions of Example 1 NMR and IR spectra were consistent with the indicated product.

실시예 4Example 4

3,4,5,6-테트라히드로-7-메톡시-2,2,6-트리메틸-2H-아제핀3,4,5,6-Tetrahydro-7-methoxy-2,2,6-trimethyl-2H-azepine

실시예 2의 이성질체-B 생성물을 실시예 3의 방법에 의해 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트와 반응시켜 표제물질을 얻는다.The isomer-B product of Example 2 is reacted with trimethyloxonium tetrafluoroborate according to the procedure of Example 3 to give the title compound.

실시예 5Example 5

헥사히드로-3,3,7-트리메틸-2H-아제핀-2-이민, 일염산염Hexahydro-3,3,7-trimethyl-2H-azepin-2-imine, monohydrochloride

실시예 3의 표제 생성물(0.30g, 1.4mmol) 및 염화암모늄(NH4Cl) 0.06g (1.1mmol)을 질소분위기하에서 19시간 동안 메탄올(MeOH) 13mL에서 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후에 여과하고 감압하에서 모든 용매를 스트리핑하고 물 15mL 및 CH2Cl27mL 사이에 분배하였다. 유기상 및 수상을 분리하고 수상을 EtOAc 25ml로 세척하고 나서 동결건조시켜 백색고체 표제물질 0.24g(92%)을 얻었다.0.06 g (1.1 mmol) of the title product of Example 3 (0.30 g, 1.4 mmol) and ammonium chloride (NH 4 Cl) was refluxed in 13 mL of methanol (MeOH) for 19 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction was cooled to room temperature, filtered and stripped of all the solvent under reduced pressure and partitioned between 15 mL water and 7 mL CH 2 Cl 2 . The organic phase and the aqueous phase were separated and the aqueous phase was washed with 25 ml of EtOAc and then lyophilized to give 0.24 g (92%) of white solid title material.

실시예 6Example 6

헥사히드로-3,7,7-트리메틸-2H-아제핀-2-이민, 일염산염Hexahydro-3,7,7-trimethyl-2H-azepin-2-imine, monohydrochloride

MeOH중의 실시예 4의 생성물을 실시예 5의 방법으로 염화암모늄과 반응시켜 표제물질을 얻는다.The product of Example 4 in MeOH is reacted with ammonium chloride in the manner of Example 5 to give the title compound.

실시예 7Example 7

3,3,5,5-테트라메틸시클로헥산온, 옥심3,3,5,5-tetramethylcyclohexanone, oxime

샘플 3,3,5,5-테트라메틸시클로헥산온(Aldrich, 6.2g, 40.0mmol)을 EtOH 60mL 및 물 60mL의 혼합물중의 히드록실아민 염산염 5.6g(80.0mmol) 및 NaOAc 6.7g(82.0mmol)을 사용하는 실시예 1의 방법에 의해 표제화합물로 전환시켰다. 이 방법으로 백색고체로서 표제물질 7.5g(100%)을 얻었다.A sample of 3,3,5,5-tetramethylcyclohexanone (Aldrich, 6.2 g, 40.0 mmol) was added to a mixture of 5.6 g (80.0 mmol) hydroxylamine hydrochloride and 6.7 g NaOH (82.0 mmol) in a mixture of 60 mL EtOH and 60 mL water ), ≪ / RTI > the title compound. In this way 7.5 g (100%) of the title material were obtained as a white solid.

실시예 8Example 8

헥사히드로-4,4,6,6-테트라메틸-2H-아제핀-2-온Hexahydro-4,4,6,6-tetramethyl-2H-azepin-2-one

샘플 실시예 7의 생성물(7.5g, 44.4mmol)을 80% H2SO411mL을 사용하는 실시예 2의 방법에 의해 표제화합물로 전환시켰다. 이 방법으로 담황색 점착성 고체로서 표제물질 5.6g(75%)을 얻었다.The product of Example 7 (7.5 g, 44.4 mmol) was converted to the title compound by the method of Example 2 using 11 mL of 80% H 2 SO 4 . In this way, 5.6 g (75%) of the title compound was obtained as a light yellow sticky solid.

실시예 9Example 9

3,4,5,6-테트라히드로-7-메톡시-3,3,5,5-테트라메틸-2H-아제핀3,4,5,6-Tetrahydro-7-methoxy-3,3,5,5-tetramethyl-2H-azepine

실시예 8의 표제생성물(845mg, 5.0mmol)을 실시예 3의 방법으로 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(962mg, 5.0mmol)와 반응시켜 표제물질 815mg(100%)을 얻었다.The title product of Example 8 (845 mg, 5.0 mmol) was reacted with trimethyloxonium tetrafluoroborate (962 mg, 5.0 mmol) by the method of Example 3 to give 815 mg (100%) of the title compound.

실시예 10Example 10

헥사히드로-4,4,6,6-테트라메틸-2H-아제핀-2-이민, 일염산염Hexahydro-4,4,6,6-tetramethyl-2H-azepin-2-imine, monohydrochloride

MeOH 3.5mL중의 실시예 9의 생성물(110mg, 0.6mmol)을 실시예 5의 방법으로 염화암모늄(32mg, 0.6mmol)과 반응시켜 표제물질 90mg(67%)을 얻었다.The product of Example 9 (110 mg, 0.6 mmol) in 3.5 mL of MeOH was reacted with ammonium chloride (32 mg, 0.6 mmol) by the method of Example 5 to give 90 mg (67%) of the title compound.

C10H20N2에 대한 HRMS (EI) 이론치 m/e 168.163, 실측치 m/e 168.162.C 10 H 20 HRMS (EI) Calcd for N 2 m / e 168.163, found m / e 168.162.

1H NMR(CD3OD): δ 3.21 (s, 2H), 2.62 (s, 2H), 1.54 (s, 2H), 1.1 (s, 6H), 1.01 (s, 6H). 1 H NMR (CD 3 OD):? 3.21 (s, 2H), 2.62 (s, 2H), 1.54 (s, 2H), 1.1 (s, 6H), 1.01 (s, 6H).

원소분석: C10H20N2·HCl·0.3 H2O·0.25 NH4Cl (MW = 223.52)Elemental analysis: C 10 H 20 N 2 .HCl .0.3 H 2 O. 0.25 NH 4 Cl (MW = 223.52)

C H N ClC H N Cl

이론치: 53.74 10.19 14.10 19.83Theoretical value: 53.74 10.19 14.10 19.83

실측치: 53.71 9.66 13.99 19.59Found: 53.71 9.66 13.99 19.59

실시예 11Example 11

테트라히드로-4H-피란-4-온, 옥심Tetrahydro-4H-pyran-4-one, oxime

테트라히드로-4H-피란-4-온(5.0g, 0.05몰), 히드록실아민 염산염(5.2g, 0.075몰) 및 아세트산나트륨(13.6g, 0.1몰)을 에탄올(30mL)/H2O(20mL)에서 하룻밤 환류시켰다. 내용물을 냉각시키고 진공에서 농축하여 에탄올을 제거하였다. 잔류한 수용액을 CH2Cl2로 추출하고 건조시키고(MgSO4) 진공에서 농축하여 백색고체로서 표제물질(5.4g)을 얻었다.Hydroxylamine hydrochloride (5.2 g, 0.075 mol) and sodium acetate (13.6 g, 0.1 mol) were dissolved in ethanol (30 mL) / H 2 O (20 mL, ) At < / RTI > The contents were cooled and concentrated in vacuo to remove ethanol. The residual aqueous solution was extracted with CH 2 Cl 2 , dried (MgSO 4 ) and concentrated in vacuo to give the title compound (5.4 g) as a white solid.

1H NMR (CDCl3): δ 9.15 (br, 1H); 3.85-3.70 (m, 4H); 2.72-2.60 (m, 2H); 2.40-2.35 (m, 2H). 1H NMR (CDCl 3): δ 9.15 (br, 1H); 3.85-3.70 (m, 4H); 2.72-2.60 (m, 2H); 2.40-2.35 (m, 2H).

실시예 12Example 12

테트라히드로-1,4-옥사제핀-5(2H)-온Tetrahydro-1,4-oxazepin-5 (2H) -one

0℃에서 아세톤(30mL)중의 실시예 11의 표제물질(5.4g, 0.047몰)에 1N 수산화나트륨을 가하였다. 아세톤(10mL)중의 벤젠술포닐클로라이드(6mL, 0.047몰)를 자기교반하면서 적가하였다. 내용물을 72시간동안 교반하고 진공에서 농축하여 아세톤을 제거하였다. 수용액을 CH2Cl2(2×150mL)로 추출하고 건조시키고(MgSO4) 진공에서 농축하여 황갈색 오일/고체(2.2g)를 얻었다. 잔사를 헥산으로부터 결정화하여 백색고체로서 표제물질(1.37g)을 얻었다.To the title material of Example 11 (5.4 g, 0.047 mol) in acetone (30 mL) at 0 C was added IN sodium hydroxide. Benzenesulfonyl chloride (6 mL, 0.047 mol) in acetone (10 mL) was added dropwise with magnetic stirring. The contents were stirred for 72 h and concentrated in vacuo to remove the acetone. The aqueous solution was extracted with CH 2 Cl 2 (2 × 150 mL), dried (MgSO 4 ) and concentrated in vacuo to give a tan oil / solid (2.2 g). The residue was crystallized from hexane to give the title compound (1.37 g) as a white solid.

1H NMR (CDCl3): δ 6.90 (br, 1H); 3.82-3.70 (m, 4H); 3.38-3.30 (m, 2H); 2.75-2.65 (m, 2H). 1H NMR (CDCl 3): δ 6.90 (br, 1H); 3.82 - 3.70 (m, 4 H); 3.38-3.30 (m, 2H); 2.75-2.65 (m, 2H).

실시예 13Example 13

테트라히드로-1,4-옥사제핀-5(2H)-이민, 트리플루오로아세테이트 염Tetrahydro-1, 4-oxazepine-5 (2H) -imine, trifluoroacetate salt

실시예 12의 표제물질(960mg, 0.008몰) 및 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(1.5g, 0.01몰)를 CH2Cl2(50mL)에서 혼합하고 72시간 교반하였다. 내용물을 진공에서 농축하고 잔사를 메탄올(50mL)에 용해하였다. 무수 암모니아를 15분간 버블링시켰다. 내용물을 마개를 하고 하룻밤 교반하였다. 진공에서 농축시킨 후에 잔사를 CH2Cl2및 물 사이에 분배하였다. 수층을 100% H2O(0.05% TFA)로 용리하는 C-18 역상 크로마토그래피로 정제하여 백색고체로서 표제물질(730mg)을 얻었다.The title material of Example 12 (960 mg, 0.008 mol) and trimethyloxonium tetrafluoroborate (1.5 g, 0.01 mol) were mixed in CH 2 Cl 2 (50 mL) and stirred for 72 hours. The contents were concentrated in vacuo and the residue was dissolved in methanol (50 mL). Anhydrous ammonia was bubbled for 15 minutes. The contents were capped and stirred overnight. After concentration in vacuo, the residue was partitioned between CH 2 Cl 2 and water. The aqueous layer was purified by C-18 reverse phase chromatography eluting with 100% H 2 O (0.05% TFA) to give the title compound (730 mg) as a white solid.

1H NMR (D2O): δ 3.78-3.72 (m, 2H); 3.68-3.63 (m, 2H); 3.49-3.44 (m, 2H); 2.85-2.80 (m, 2H). 1H NMR (D 2 O): δ 3.78-3.72 (m, 2H); 3.68-3.63 (m, 2H); 3.49-3.44 (m, 2H); 2.85-2.80 (m, 2H).

실시예 14Example 14

1-(5,6-디히드로-2H-피란-4-일)피롤리딘1- (5,6-dihydro-2H-pyran-4-yl) pyrrolidine

테트라히드로-4H-피란-4-온(5.0g, 0.05몰) 및 피롤리딘(4.6mL, 0.055몰)을 딘 스타크(Dean Stark) 트랩으로 벤젠(50mL)에서 환류시켜 2시간동안 물을 수집하였다. 내용물을 진공에서 농축하여 짙은 황갈색 오일(7.6g)을 얻고 이것을 쿠겔로어(kugelrohr) 장치에서 40℃(0.1mm)에서 증류시켜 맑은 무색 오일로서 표제물질(5.9g)을 얻었다.(5.0 g, 0.05 mol) and pyrrolidine (4.6 mL, 0.055 mol) were refluxed in benzene (50 mL) with a Dean Stark trap and water was collected for 2 h Respectively. The contents were concentrated in vacuo to give a deep tan oil (7.6 g) which was distilled at 40 ° C (0.1 mm) in a Kugelrohr apparatus to give the title compound (5.9 g) as a clear, colorless oil.

1H NMR (CDCl3) : δ 4.28-4.20 (m, 2H); 4.20-4.13 (m, 1H); 3.88-3.78 (m, 2H); 3.07-2.95 (m, 4H); 2.35-2.22 (m, 2H); 1.90-1.80 (m, 4H). 1H NMR (CDCl 3): δ 4.28-4.20 (m, 2H); 4.20-4.13 (m, 1 H); 3.88-3.78 (m, 2H); 3.07 - 2.95 (m, 4 H); 2.35-2.22 (m, 2H); 1.90-1.80 (m, 4H).

실시예 15Example 15

3-(2-부텐일)테트라히드로-4H-피란-4-온3- (2-Butenyl) tetrahydro-4H-pyran-4-one

실시예 14의 표제물질(23g, 0.15몰) 및 브롬화크로틸(15.4mL, 0.15몰)을 벤젠(200mL)에서 혼합하고 72시간 교반하였다. 물(50mL)을 가하고 2시간 교반하였다. 벤젠층을 제거하고 수층을 EtOAc(150mL)로 추출하였다. 유기추출물을 합하고, 건조시키고(MgSO4) 진공에서 농축시켜 오일(20.8g)을 얻었다. 오일을 5% EtOAc/헥산으로 용리하는 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 무색오일로서 표제물질(12.3g)을 얻었다.The title material from Example 14 (23 g, 0.15 mol) and crotyl bromide (15.4 mL, 0.15 mol) were mixed in benzene (200 mL) and stirred for 72 hours. Water (50 mL) was added and stirred for 2 hours. The benzene layer was removed and the aqueous layer was extracted with EtOAc (150 mL). The organic extracts were combined, dried (MgSO 4 ) and concentrated in vacuo to give an oil (20.8 g). The oil was chromatographed on silica gel eluting with 5% EtOAc / hexanes to give the title compound (12.3 g) as a colorless oil.

1H NMR (CDCl3): δ 5.52-5.25 (m, 2H); 4.20-4.07 (m, 2H); 3.82-3.70 (m, 1H); 3.50-3.40 (m, 1H); 2.68-2.40 (m, 4H); 2.03-1.90 (m, 1H); 1.65 (d, J = 6 Hz, 3H) 1H NMR (CDCl 3): δ 5.52-5.25 (m, 2H); 4.20 - 4.07 (m, 2H); 3.82 - 3.70 (m, 1 H); 3.50-3.40 (m, 1 H); 2.68-2.40 (m, 4H); 2.03-1.90 (m, 1 H); 1.65 (d, J = 6 Hz, 3 H)

실시예 16Example 16

3-(2-부텐일)테트라히드로-4H-피란-4-온, 옥심3- (2-butenyl) tetrahydro-4H-pyran-4-one, oxime

메탄올(100mL)중의 실시예 15의 표제물질(13.0g, 0.084몰) 및 히드록실아민 염산염(6.5g, 0.093몰)에 메탄올(50mL)중의 무수 피리딘(8.1mL, 0.1몰)을 적가하였다. 내용물을 하룻밤 교반하였다. 내용물을 진공에서 농축시키고 잔사를 CH2Cl2및 물 사이에 분배하였다. CH2Cl2층을 건조시키고(MgSO4) 진공에서 농축시켜 오일로서 표제물질(19.5g)을 얻었다.Anhydrous pyridine (8.1 mL, 0.1 mol) in methanol (50 mL) was added dropwise to the title compound of Example 15 (13.0 g, 0.084 mol) and hydroxylamine hydrochloride (6.5 g, 0.093 mol) in methanol (100 mL). The contents were stirred overnight. The contents were concentrated in vacuo and the residue was partitioned between CH 2 Cl 2 and water. The CH 2 Cl 2 layer was dried (MgSO 4 ) and concentrated in vacuo to give the title material (19.5 g) as an oil.

syn 및 anti 옥심의 혼합물로서 1H NMR (CDCl3): δ[9.0, 8.85 (br, 1H)]; [5.80-5.25, 5.20-4.85 (m, 2H)]; 4.20-2.90 (m, 5H); 2.80-2.00 (m, 4H); [1.63 (d, J = 6 Hz), 1.20-0.90 (m) (3H)].as a mixture of syn and anti oxime 1H NMR (CDCl 3): δ [9.0, 8.85 (br, 1H)]; [5.80-5.25, 5.20-4.85 (m, 2H)]; 4.20-2.90 (m, 5 H); 2.80-2.00 (m, 4H); [Delta] 1.63 (d, J = 6 Hz), 1.20-0.90 (m) (3H).

실시예 17Example 17

3-(2-부텐일)테트라히드로-1,4-옥사제핀-5(2H)-온3- (2-butenyl) tetrahydro-1,4-oxazepin-5 (2H)

0℃에서 아세톤(30mL)중의 실시예 16의 표제물질(5.0g, 0.03몰)에 1N 수산화나트륨(30mL)을 가하였다. 아세톤(10mL)중의 벤젠술포닐클로라이드(3.8mL, 0.03몰)를 적가하고 반응물이 실온으로 된 후에 하룻밤 교반하였다. 내용물을 진공에서 농축하여 아세톤을 제거하고 잔류 수용액을 CH2Cl2(2×150mL)로 추출하였다. CH2Cl2추출물을 합하고 건조시키고(MgSO4) 진공에서 농축하여 오일을 얻었다. 헥산을 오일에 가하고 결과 백색고체를 여과하고 EtOAc/헥산으로부터 재결정시켜 백색고체로서 표제물질(812mg)을 얻었다. 모액으로부터 추가의 표제물질에 더하여 그 다른 레지오이성질체, 6-(2-부텐일)테트라히드로-1,4-옥사제핀-5(2H)-온을 분리하고, 이것을 크로마토그래피로 분리하였다.To the title material of Example 16 (5.0 g, 0.03 mol) in acetone (30 mL) at 0 C was added IN sodium hydroxide (30 mL). Benzenesulfonyl chloride (3.8 mL, 0.03 mol) in acetone (10 mL) was added dropwise and the reaction stirred at room temperature. The contents were concentrated in vacuo to remove the acetone and the residual aqueous solution was extracted with CH 2 Cl 2 (2 x 150 mL). The CH 2 Cl 2 extracts were combined, dried (MgSO 4 ) and concentrated in vacuo to give an oil. Hexane was added to the oil and the resulting white solid was filtered and recrystallized from EtOAc / hexanes to give the title compound (812 mg) as a white solid. The other regioisomer, 6- (2-butenyl) tetrahydro-1,4-oxazepin-5 (2H) -one was isolated from the mother liquor in addition to the additional title material, which was separated by chromatography.

1H NMR (CDCl3): δ 5.75 (br, 1H); 5.70-5.50 (m, 1H); 5.40-5.23 (m, 1H); 4.00-3.80 (m, 2H); 3.72-3.52 (m, 2H); 3.40-3.30 (m, 1H); 2.95-2.80 (m, 1H); 2.60-2.55 (m, 1H); 2.30-2.15(m, 1H); 2.10-1.95 (m, 1H); 1.70 (d, J = 6 Hz, 3H) 1H NMR (CDCl 3): δ 5.75 (br, 1H); 5.70-5.50 (m, 1 H); 5.40 - 5.23 (m, 1H); 4.00 - 3.80 (m, 2H); 3.72-3.52 (m, 2H); 3.40-3.30 (m, 1 H); 2.95-2.80 (m, 1 H); 2.60-2.55 (m, 1 H); 2.30-2. 15 (m, 1H); 2.10-1.95 (m, 1 H); 1.70 (d, J = 6 Hz, 3 H)

실시예 18Example 18

3-(2-부텐일)테트라히드로-1,4-옥사제핀-5(2H)-이민, 트리플루오로아세테이트 염3- (2-butenyl) tetrahydro-1,4-oxazepine-5 (2H) -imine, trifluoroacetate salt

CH2Cl2(25mL)중의 실시예 17의 표제물질(612mg, 3.6mmol)에 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(540mg, 3.6mmol)를 가하고 내용물을 하룻밤 교반하였다. 진공에서 농축한 후에, 잔사를 메탄올(25mL)에 용해하고 무수 암모니아를 용액을 통해 버블링하였다. 내용물을 마개를 하고 72시간 교반하였다. 내용물을 진공에서 농축하고 잔사를 CH3CN/H2O 구배(0.05% TFA)로 용리하는 C-18 역상 크로마토그래피로 정제하여 백색고체로서 표제물질(404mg)을 얻었다.To the title material (612 mg, 3.6 mmol) of Example 17 in CH 2 Cl 2 (25 mL) was added trimethyloxonium tetrafluoroborate (540 mg, 3.6 mmol) and the contents were stirred overnight. After concentration in vacuo, the residue was dissolved in methanol (25 mL) and anhydrous ammonia was bubbled through the solution. The contents were capped and stirred for 72 hours. Concentrate the contents in vacuo and the residue was purified by CH 3 CN / H 2 O and purified by C-18 reverse phase chromatography eluting with a gradient (0.05% TFA) to give the title material (404mg) as a white solid.

C9H16N2O에 대한 질량 스펙트럼 분석: M+H = 169.Mass spectral analysis for C 9 H 16 N 2 O: M + H = 169.

1H NMR (CDCl3): δ 9.7 (br, 2H); 8.9 (br, 1H); 5.70-5.54 (m, 1H); 5.40-5.25 (m, 1H); 4.03-3.92 (m, 1H); 3.90-3.80 (m, 1H); 3.76-3.58 (m, 2H); 3.46-3.32 (m, 1H); 3.04-2.76(m, 2H); 2.42-2.18 (m, 2H); 1.67 (d, J = 6 Hz, 3H) 1H NMR (CDCl 3): δ 9.7 (br, 2H); 8.9 (br, 1 H); 5.70-5.54 (m, 1 H); 5.40-5.25 (m, 1 H); 4.03-3.92 (m, 1 H); 3.90-3.80 (m, 1 H); 3.76-3.58 (m, 2H); 3.46-3.32 (m, 1 H); 3.04-2.76 (m, 2H); 2.42-2.18 (m, 2H); 1.67 (d, J = 6 Hz, 3 H)

실시예 19Example 19

1-메틸-4-피페리딘-4-온, 옥심, 일염산염1-methyl-4-piperidin-4-one, oxime, monohydrochloride

메탄올(100mL)중의 1-메틸-4-피리돈(10mL, 0.08몰) 및 히드록실아민 염산염(6.1g, 0.088몰)의 슬러리에 메탄올(50mL)중의 무수 피리딘(7.8mL, 0.097몰)을 적가하였다. 내용물을 하룻밤 교반하고 표제물질을 백색고체(9.2g)로서 여과하였다. 보다 많은 표제물질을 메탄올 여액으로부터 회수하였다(7.7g).To a slurry of 1-methyl-4-pyridone (10 mL, 0.08 mol) and hydroxylamine hydrochloride (6.1 g, 0.088 mol) in methanol (100 mL) was dropwise added anhydrous pyridine (7.8 mL, 0.097 mol) in methanol Respectively. The contents were stirred overnight and the title material was filtered off as a white solid (9.2 g). More of the title material was recovered from the methanol filtrate (7.7 g).

1H NMR (D2O): δ 3.70-2.90 (m, 5H); 2.80 (s, 3H); 2.60-2.45 (m, 2H); 2.40-2.10 (m, 1H) 1H NMR (D 2 O): δ 3.70-2.90 (m, 5H); 2.80 (s, 3 H); 2.60 - 2.45 (m, 2H); 2.40-2.10 (m, 1 H)

실시예 20Example 20

헥사히드로-1-메틸-5H-1,4-디아제핀-5-온Hexahydro-1-methyl-5H-1,4-diazepin-5-one

0℃에서 아세톤(50mL)중의 실시예 19의 표제물질(9.2g, 0.056몰)에 1N 수산화나트륨을 적가하였다. 5분간 교반한 후에 아세톤(5mL)중의 벤젠술포닐클로라이드(7.1mL)를 적가하였다. 내용물을 72시간 교반하고 실온으로 하였다. 내용물을 진공에서 농축하여 아세톤을 제거하고 수용액을 1N 수산화나트륨으로 염기성으로 하고 동결건조시켜 고체를 얻었다. 고체를 CH2Cl2로 분쇄하고 여과하였다. CH2Cl2를 진공에서 농축하여 고체로서 표제물질(4.9g)을 얻었다.To the title material (9.2 g, 0.056 mol) of Example 19 in acetone (50 mL) was added IN sodium hydroxide at 0 占 폚. After stirring for 5 minutes, benzenesulfonyl chloride (7.1 mL) in acetone (5 mL) was added dropwise. The contents were stirred for 72 hours and allowed to reach room temperature. The contents were concentrated in vacuo to remove the acetone, the aqueous solution was basified with 1 N sodium hydroxide and lyophilized to give a solid. The solid was triturated with CH 2 Cl 2 and filtered. The CH 2 Cl 2 was concentrated in vacuo to give the title compound (4.9 g) as a solid.

1H NMR (CDCl3): δ 6.85 (br, 1H); 3.30-3.20 (m, 2H); 2.65-2.40 (m, 6H); 2.35 (s, 3H). 1H NMR (CDCl 3): δ 6.85 (br, 1H); 3.30-3.20 (m, 2H); 2.65-2.40 (m, 6H); 2.35 (s, 3 H).

실시예 21Example 21

헥사히드로-1-메틸-5H-1,4-디아제핀-5-이민, 트리플루오로아세테이트 염Hexahydro-1-methyl-5H-1,4-diazepin-5-imine, trifluoroacetate salt

실시예 20의 5-옥소-2,3,4,5,6,7-헥사히드로-1,4-디아제핀 생성물을 CH2Cl2중의 Me3O+BF4 -로 처리하고 하룻밤 교반하였다. 진공에서 농축시킨 후에, 잔사를 메탄올에 용해하고 무수 암모니아를 용액을 통해 버블링하였다. 내용물을 하룻밤 교반하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 C-18 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제생성물을 얻었다.The 5-oxo-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1,4-diazepine product of Example 20 was treated with Me 3 O + BF 4 - in CH 2 Cl 2 and stirred overnight. After concentration in vacuo, the residue was dissolved in methanol and anhydrous ammonia was bubbled through the solution. The contents were stirred overnight and concentrated in vacuo. The residue was purified by C-18 reverse phase chromatography to give the title product.

C6H13N3에 대한 질량스펙트럼 분석: M+H = 128.Mass spectrum analysis for C 6 H 13 N 3 : M + H = 128.

1H NMR (DMSO-d6): δ 9.80-9.40 (s, 1H); 9.40 (s, 1H); 9.10 (s, 1H); 8.60 (s, 1H); 3.70-2.85 (m, 8H); 2.80 (s, 3H).≪ 1 > H NMR (DMSO-d6): [delta] 9.80-9.40 (s, IH); 9.40 (s, 1 H); 9.10 (s, 1 H); 8.60 (s, 1 H); 3.70-2.85 (m, 8H); 2.80 (s, 3 H).

실시예 22Example 22

테트라히드로-3-(2-메톡시에틸)-4H-피란-4-온Tetrahydro-3- (2-methoxyethyl) -4H-pyran-4-one

실시예 14의 표제화합물을 실시예 15의 방법으로 브로모에틸메틸에테르와 반응시켜 표제화합물을 얻는다.The title compound of Example 14 was reacted with bromoethyl methyl ether by the method of Example 15 to obtain the title compound.

실시예 23Example 23

테트라히드로-3-(2-메톡시에틸)-4H-피란-4-온, 옥심Tetrahydro-3- (2-methoxyethyl) -4H-pyran-4-one, oxime

실시예 22의 표제화합물을 실시예 16의 방법으로 히드록실아민과 반응시켜 표제화합물을 얻는다.The title compound of Example 22 was reacted with hydroxylamine by the method of Example 16 to give the title compound.

실시예 24Example 24

이성질체-A: 테트라히드로-3-(2-메톡시에틸)-1,4-옥사제핀-5(2H)-온Isomer-A: Tetrahydro-3- (2-methoxyethyl) -1,4-oxazepin-5 (2H)

이성질체-B: 테트라히드로-6-(2-메톡시에틸)-1,4-옥사제핀-5(2H)-온Isomer-B: Tetrahydro-6- (2-methoxyethyl) -1,4-oxazepin-5 (2H)

실시예 23의 표제화합물을 실시예 17의 방법으로 벤젠술포닐클로라이드와 반응시켜 표제화합물을 얻는다. 이성질체를 컬럼 크로마토그래피로 분리한다.The title compound of Example 23 was reacted with benzenesulfonyl chloride by the method of Example 17 to obtain the title compound. Isomer is separated by column chromatography.

실시예 25Example 25

2,3,6,7-테트라히드로-3-(2-메톡시에틸)-5-메톡시-1,4-옥사제핀2,3,6,7-Tetrahydro-3- (2-methoxyethyl) -5-methoxy-1,4-oxazepine

실시예 24의 이성질체 A를 실시예 3의 방법으로 염화메틸렌중의 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트와 반응시켜 표제화합물을 얻는다.Isomer A of Example 24 is reacted with trimethyloxonium tetrafluoroborate in methylene chloride by the method of Example 3 to give the title compound.

실시예 26Example 26

2,3,6,7-테트라히드로-6-(2-메톡시에틸)-5-메톡시-1,4-옥사제핀2,3,6,7-Tetrahydro-6- (2-methoxyethyl) -5-methoxy-1,4-oxazepine

실시예 24의 이성질체 B를 실시예 3의 방법으로 염화메틸렌중의 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트와 반응시켜 표제화합물을 얻는다.Isomer B of Example 24 is reacted with trimethyloxonium tetrafluoroborate in methylene chloride by the method of Example 3 to give the title compound.

실시예 27Example 27

테트라히드로-3-(2-메톡시에틸)-1,4-옥사제핀-5(2H)-이민, 일염산염3- (2-methoxyethyl) -1,4-oxazepine-5 (2H) -imine, monohydrochloride

실시예 25의 생성물을 실시예 4의 방법으로 메탄올중의 염화암모늄과 반응시켜 표제화합물을 얻는다.The product of example 25 is reacted with ammonium chloride in methanol according to the procedure of example 4 to give the title compound.

실시예 28Example 28

테트라히드로-6-(2-메톡시에틸)-1,4-옥사제핀-5(2H)-이민, 일염산염Tetrahydro-6- (2-methoxyethyl) -1,4-oxazepine-5 (2H) -imine, monohydrochloride

실시예 26의 생성물을 실시예 4의 방법으로 메탄올중의 염화암모늄과 반응시켜 표제화합물을 얻는다.The product of example 26 is reacted with ammonium chloride in methanol by the procedure of example 4 to give the title compound.

실시예 29Example 29

4,4-디메틸-5-펜틸피롤리딘-2-이민, 일염산염4,4-dimethyl-5-pentylpyrrolidin-2-imine, monohydrochloride

실시예 29 A) 에틸 3,3-디메틸아크릴레이트(4.9g, 38mmol)를 니트로헥산(5.0g, 38mmol), 1M 테트라부틸암모늄플루오라이드(THF에서,38mL)와 혼합하고 24시간동안 40℃에서 가열하였다. 반응혼합물을 디에틸에테르로 희석하고 염수 다음에 물로 세척하였다. 실리카겔상에서 크로마토그래피에 의한 정제로 생성물, 메틸 3,3-디메틸-4-니트로노난오에이트(6.6g, 67%)를 얻었다.Example 29 A) Ethyl 3,3-dimethyl acrylate (4.9 g, 38 mmol) was mixed with nitrohexane (5.0 g, 38 mmol), 1M tetrabutylammonium fluoride (38 mL in THF) And heated. The reaction mixture was diluted with diethyl ether and washed with brine followed by water. Purification by chromatography on silica gel gave the product, methyl 3,3-dimethyl-4-nitronanoate (6.6 g, 67%).

실시예 29 B) 무수 MeOH중의 실시예 29 A의 생성물(5.6g, 24mmol)을 24시간동안 60psi 및 55℃에서 RaNi상에서 수소화하였다. 반응생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4,4-디메틸-5-펜틸피롤리딘-2-온(2.63g, 60%)을 얻었다.Example 29 B) The product of Example 29A (5.6 g, 24 mmol) in anhydrous MeOH was hydrogenated at 60 psi for 24 h and at 55 < 0 > C on RaNi. The reaction product was purified by column chromatography to obtain 4,4-dimethyl-5-pentylpyrrolidin-2-one (2.63 g, 60%).

실시예 29 C) 실시예 29 B의 생성물(2.63g, 14.3mmol)을 실시예 3의 방법으로 DCM(20mL)중의 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(2.56g, 17.4mmol)로 처리하여 3,4-디히드로-5-메톡시-3,3-디메틸-2-펜틸-2H-피롤(2.0g, 71%)을 얻었다.Example 29 C) The product of Example 29B (2.63 g, 14.3 mmol) was treated with trimethyloxonium tetrafluoroborate (2.56 g, 17.4 mmol) in DCM (20 mL) -Dihydro-5-methoxy-3,3-dimethyl-2-pentyl-2H-pyrrole (2.0 g, 71%).

실시예 29) MeOH(30mL)중의 실시예 29 C의 표제생성물(2.0g, 10mmol) 용액을 실시예 5의 방법으로 염화암모늄(529mg, 9.9mmol)과 반응시킨 다음에 역상 HPLC에서 크로마토그래피하였다.Example 29) A solution of the title product of Example 29C (2.0 g, 10 mmol) in MeOH (30 mL) was reacted with ammonium chloride (529 mg, 9.9 mmol) by the method of Example 5 followed by chromatography on reverse phase HPLC.

실시예 30Example 30

5-펜틸-4,4-비스(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-이민, 일염산염5-pentyl-4,4-bis (trifluoromethyl) pyrrolidin-2-imine, monohydrochloride

실시예 30 A) 에틸 4,4,4-트리플루오로-3-(트리플루오로메틸)크로토네이트(9.0g, 38mmol)를 니트로헥산(5.0g, 38mmol), 탄산칼륨(5.3g, 38mmol) 및 Aliquat 336(20방울)과 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 초음파처리를 하였다. G.C.로 모니터한 반응이 완결되면 혼합물을 HCl(1N)로 산성화하고 수상을 에테르로 추출하였다. 실리카겔상에서 크로마토그래피에 의한 정제로 생성물, 메틸 4-니트로-3,3-비스(트리플루오로메틸)노난오에이트(3g, 21%)를 얻었다.Example 30 A) Ethyl 4,4,4-trifluoro-3- (trifluoromethyl) crotonate (9.0 g, 38 mmol) was dissolved in nitro hexane (5.0 g, 38 mmol), potassium carbonate ) And Aliquat 336 (20 drops). The mixture was sonicated at room temperature. When the reaction monitored by G.C. is complete, the mixture is acidified with HCl (1N) and the aqueous phase is extracted with ether. Purification by chromatography on silica gel gave the product, methyl 4-nitro-3,3-bis (trifluoromethyl) nonanoate (3 g, 21%).

실시예 30 B) 무수 MeOH중의 실시예 30 A의 생성물을 24시간동안 60psi 및 55℃에서 RaNi상에서 수소화하였다. 반응 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-펜틸-4,4-비스(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-온을 얻는다.Example 30 B) The product of example 30A in anhydrous MeOH was hydrogenated at 60 psi for 24 hours and at 55 [deg.] C on RaNi. The reaction product is purified by column chromatography to obtain 5-pentyl-4,4-bis (trifluoromethyl) pyrrolidin-2-one.

실시예 30 C) 실시예 30 B의 생성물을 실시예 3의 방법으로 DCM(20mL)중의 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트로 처리하여 3,4-디히드로-5-메톡시-2-펜틸-3,3-비스(트리플루오로메틸)-2H-피롤을 얻는다.Example 30 C) The product of example 30B was treated with trimethyloxonium tetrafluoroborate in DCM (20 mL) by the method of example 3 to give 3,4-dihydro-5-methoxy-2-pentyl- , 3-bis (trifluoromethyl) -2H-pyrrole.

실시예 30) MeOH(30mL)중의 실시예 30 C의 표제생성물 용액을 실시예 5의 방법으로 염화암모늄과 반응시킨 다음에 역상 HPLC에서 크로마토그래피로 표제물질을 얻는다.Example 30) The title product solution of Example 30C in MeOH (30 mL) is reacted with ammonium chloride by the method of Example 5 and then chromatographed on reversed phase HPLC to give the title material.

실시예 31Example 31

에틸 2-이미노-4-메틸-5-펜틸피롤리딘-3-카르복실레이트, 일염산염Ethyl 2-imino-4-methyl-5-pentylpyrrolidine-3-carboxylate, monohydrochloride

실시예 31 A) 디에틸에틸리덴말로네이트(6.4g, 33mmol)를 니트로헥산(5g, 38mmol), 탄산칼륨(2g) 및 Aliquat 336(10방울)과 혼합한다. 혼합물을 실온에서 초음파처리를 한다. G.C.로 모니터한 반응이 완결되면 혼합물을 HCl(1N)로 산성화하고 수상을 에테르로 추출한다. 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의한 정제로 생성물, 디에틸 2-(1-메틸-2-니트로헵틸)프로판-1,3-디오에이트를 얻는다.Example 31 A) Diethylethylidene malonate (6.4 g, 33 mmol) is mixed with nitrohexane (5 g, 38 mmol), potassium carbonate (2 g) and Aliquat 336 (10 drops). The mixture is sonicated at room temperature. When the reaction monitored by G.C. is complete, the mixture is acidified with HCl (1N) and the aqueous phase is extracted with ether. Purification by chromatography on silica gel gives the product, diethyl 2- (1-methyl-2-nitroheptyl) propane-1,3-dioate.

실시예 31 B) 무수 EtOH중의 실시예 31 A의 생성물을 24시간동안 60psi 및 55℃에서 RaNi상에서 수소화한다. 반응생성물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 에틸 4-메틸-2-옥소-5-펜틸피롤리딘-3-카르복실레이트를 얻는다.Example 31 B) The product of Example 31A in dry EtOH is hydrogenated over RaNi at 60 psi and 55 < 0 > C for 24 hours. The reaction product is purified by column chromatography to obtain ethyl 4-methyl-2-oxo-5-pentylpyrrolidine-3-carboxylate.

실시예 31 C) 물질 31 B를 실시예 3의 방법으로 DCM중의 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트로 처리하여 에틸 3,4-디히드로-5-메톡시-2-펜틸-2H-피롤-3-카르복실레이트를 얻는다.Example 31 C) Material 31B was treated with trimethyloxonium tetrafluoroborate in DCM according to the method of Example 3 to give ethyl 3,4-dihydro-5-methoxy-2-pentyl-2H- Carboxylate.

실시예 31) MeOH중의 실시예 31 C의 표제 생성물 용액을 실시예 5의 방법으로 염화암모늄과 반응시킨 다음에 역상 HPLC에서 크로마토그래피로 표제물질을 얻는다.Example 31) The title product solution of Example 31C in MeOH is reacted with ammonium chloride by the method of Example 5 followed by chromatography on reverse phase HPLC to give the title compound.

실시예 32Example 32

2-이미노-4-메틸-5-펜틸피롤리딘-3-카르복실산, 일염산염2-imino-4-methyl-5-pentylpyrrolidine-3-carboxylic acid, monohydrochloride

실시예 32 A) MeOH/2N NaOH중의 실시예 31 B의 표제생성물 용액을 6시간 교반한 다음에 동결건조시킨다. 결과고체를 물에 용해하고 브롬화벤질 함유 EtOAc를 가한다. 혼합물을 분별깔때기에서 교반한다. 유기용액을 분리하고 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 페닐메틸 4-메틸-2-옥소-5-펜틸피롤리딘-3-카르복실레이트를 얻는다.Example 32 A) The title product solution of Example 31B in MeOH / 2N NaOH is stirred for 6 hours and then lyophilized. The resulting solid is dissolved in water and EtOAc containing benzyl bromide is added. The mixture is stirred in a separatory funnel. The organic solution is separated, dried and evaporated. The residue was purified by column chromatography to give phenylmethyl 4-methyl-2-oxo-5-pentylpyrrolidine-3-carboxylate.

실시예 32 B) 실시예 32 A의 생성물을 실시예 3의 방법으로 DCM중의 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트로 처리하여 페닐메틸 3,4-디히드로-5-메톡시-3-메틸-2-펜틸-2H-피롤-4-카르복실레이트를 얻는다.Example 32 B) The product of Example 32A was treated with trimethyloxonium tetrafluoroborate in DCM according to the procedure of Example 3 to give phenylmethyl 3,4-dihydro-5-methoxy-3-methyl-2- Pentyl-2H-pyrrole-4-carboxylate.

실시예 32 C) MeOH중의 실시예 32 B의 표제생성물 용액을 실시예 5의 방법으로 염화암모늄과 반응시킨 다음에 역상 HPLC에서 크로마토그래피로 페닐메틸 2-이미노-4-메틸-5-펜틸-3-카르복실레이트를 얻는다.Example 32 C) The title product solution of Example 32B in MeOH was reacted with ammonium chloride by the method of Example 5 and then chromatographed on reversed phase HPLC to give phenylmethyl 2-imino-4-methyl-5-pentyl- 3-carboxylate.

실시예 32) 무수 MeOH중의 실시예 32 C의 생성물 용액을 Pd/C상에서 수소화한다. 반응생성물을 역상 HPLC에서 크로마토그래피로 정제하여 표제물질을 얻는다.Example 32) The product solution of Example 32C in dry anhydrous MeOH is hydrogenated over Pd / C. The reaction product is purified by reverse phase HPLC to give the title compound.

실시예 33Example 33

α-아미노-4-히드록시-5-이미노-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-부탄산, 일염산염amino-4-hydroxy-5-imino-3- (trifluoromethyl) pyrrolidine-2-butanoic acid, monohydrochloride

실시예 33 A) 에틸 4,4,4-트리플루오로메틸 크로토네이트(10mmol) 및 2-(2-니트로에틸)-1,3-디옥솔란(12mmol)을 실시예 14의 방법으로 탄산칼륨(5mmol) 및 Aliquat 336(3방울)과 반응시킨다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의한 정제로 에틸 γ-니트로-β-(트리플루오로메틸)-1,3-디옥솔란-2-펜탄오에이트를 얻는다.Example 33 A) Ethyl 4,4,4-trifluoromethyl crotonate (10 mmol) and 2- (2-nitroethyl) -1,3-dioxolane (12 mmol) were treated with potassium carbonate (5 mmol) and Aliquat 336 (3 drops). Purification by chromatography on silica gel gives ethyl? -Nitro-? - (trifluoromethyl) -1,3-dioxolane-2-pentanedioate.

실시예 33 B) MeOH중의 실시에 33 A의 생성물을 6시간동안 60psi 및 55℃에서 RaNi상에서 수소화한다. 반응생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 부분입체 이성질체의 혼합물로서 5-[(1,3-디옥솔란-2-일)메틸]-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-온을 얻는다.Example 33 B) Implementation in MeOH The product of 33 A is hydrogenated at 60 psi for 6 h and at 55 캜 on RaNi. The reaction product is purified by column chromatography to give 5 - [(1,3-dioxolan-2-yl) methyl] -4- (trifluoromethyl) pyrrolidin-2-one as a mixture of diastereomers .

실시예 33 C) 실시예 33 B의 생성물을 THF중의 디-t-부틸디카보네이트 및 DMAP로 처리하고 2시간동안 환류시킨다. 용매를 제거하고 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1,1-디메틸에틸 2-[(1,3-디옥솔란-2-일)메틸]-5-옥소-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 얻는다.Example 33 C) The product of example 33B is treated with di-t-butyl dicarbonate and DMAP in THF and refluxed for 2 hours. The solvent was removed and the product was purified by column chromatography to give 1,1-dimethylethyl 2 - [(1,3-dioxolan-2-yl) methyl] -5-oxo-3- (trifluoromethyl) 1-carboxylate. ≪ / RTI >

실시예 33 D) -70℃에서 THF중의 HMPA(1당량)를 갖는 실시예 33 C의 생성물을 리튬헥사메틸디실라지드(THF에서 1.2당량, 1몰)로 처리한다. 용액을 -40℃로 가온한 다음에 -70℃로 냉각시키고 THF중의 캄포르술포닐옥사지리딘 용액을 가한다. 용액을 2시간동안 -40℃에서 교반한 다음에 포화 NH4Cl로 퀀칭하였다. 다음에 용액을 EtOAc로 추출한다. 유기층을 합한다. 용매를 제거하고 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1,1-디메틸에틸 2-[(1,3-디옥솔란-2-일)메틸]-4-히드록시-5-옥소-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 얻는다.Example 33 D) The product of Example 33C with HMPA (1 eq.) In THF at -70 <0> C is treated with lithium hexamethyldisilazide (1.2 equivalents in THF, 1 mol). The solution is warmed to-40 C and then cooled to -70 C and a solution of camphorsulfonyloxaziridine in THF is added. The solution then was quenched with a saturated NH 4 Cl and stirred at -40 ℃ for 2 hours. The solution is then extracted with EtOAc. The organic layers are combined. The solvent was removed and the product was purified by column chromatography to give 1,1-dimethylethyl 2 - [(1,3-dioxolan-2-yl) methyl] -4- hydroxy- Pyrimidyl) pyrrolidine-1-carboxylate.

실시예 33 E) 실시예 33 D의 생성물을 THF중의 브롬화벤질 및 NaH로 처리한다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1,1-디메틸에틸 2-[(1,3-디옥솔란-2-일)메틸]-5-옥소-4-(페닐메톡시)-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 얻는다.Example 33 E) The product of example 33 D is treated with benzyl bromide and NaH in THF. The product was purified by column chromatography to obtain 1,1-dimethylethyl 2 - [(1,3-dioxolan-2-yl) methyl] -5-oxo-4- (phenylmethoxy) -3- Methyl) pyrrolidine-1-carboxylate.

실시예 33 F) MeOH중의 실시예 33 E의 생성물을 HCl(1N)로 처리하여 5-옥소-4-(페닐메톡시)-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-아세트알데히드를 얻고 이것을 다음 단계에 바로 사용한다.Example 33 F) The product of Example 33E in MeOH is treated with HCl (1N) to give 5-oxo-4- (phenylmethoxy) -3- (trifluoromethyl) pyrrolidine- 2- acetaldehyde And use it immediately in the next step.

실시예 33 G) CH2Cl2중의 실시예 33 F의 생성물 및 Z-α-포스포노글리신 트리메틸 에스테르의 용액에 DBU를 가한다. 용액을 2시간동안 교반한다. 용매를 제거하고 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 4-[5-옥소-4-(페닐메톡시)-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일]-2-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-2-부텐오에이트를 얻는다.Example 33 G) CH 2 Cl 2 and the embodiment of the DBU to a solution of Example 33 F and the product Z-α- phosphono glycine trimethyl ester. The solution is stirred for 2 hours. The solvent was removed and the product was purified by column chromatography to give methyl 4- [5-oxo-4- (phenylmethoxy) -3- (trifluoromethyl) pyrrolidin- Phenylmethoxy) carbonyl] amino] -2-butenoate.

실시예 33 H) 실시예 33 G의 생성물을 [Rh(COD)(R,R-DIPAMP)]+BF4 -로 수소화한다. 용매를 제거하고 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 5-옥소-α-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-4-(페닐메톡시)-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-부탄오에이트를 얻는다.Example 33 H) The product of example 33 G is hydrogenated with [Rh (COD) (R, R-DIPAMP)] + BF 4 - . The solvent was removed and the product was purified by column chromatography to obtain methyl 5-oxo-α - [[(phenylmethoxy) carbonyl] amino] -4- (phenylmethoxy) -3- (trifluoromethyl) Di-2-butaneoate.

실시예 33 I) 실시예 33 H의 생성물을 실시예 3의 방법으로 DCM중의 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트로 처리하여 메틸 3,4-디히드로-5-메톡시-α-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-4-(페닐메톡시)-3-(트리플루오로메틸)-2H-피롤-2-부탄오에이트를 얻는다.Example 33 I) The product of example 33 H is treated with trimethyloxonium tetrafluoroborate in DCM according to the method of example 3 to give methyl 3,4-dihydro-5-methoxy -? - [[ Carbonyl] amino] -4- (phenylmethoxy) -3- (trifluoromethyl) -2H-pyrrole-2-butaneoate.

실시예 33 J) MeOH중의 실시예 33 I의 표제 생성물 용액을 실시예 5의 방법으로 염화암모늄과 반응시킨 다음에 역상 HPLC에서의 크로마토그래피로 메틸 5-이미노-α-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-4-(페닐메톡시)-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-부탄오에이트, 일염산염을 얻는다.Example 33 J) The title product solution of Example 33 I in MeOH was reacted with ammonium chloride by the method of Example 5 followed by chromatography on reverse phase HPLC using methyl 5-imino-a - [[(phenylmethoxy ) Carbonyl] amino] -4- (phenylmethoxy) -3- (trifluoromethyl) pyrrolidine-2-butaneoate monohydrochloride.

실시예 33) 무수 MeOH중의 실시예 33 J의 생성물을 24시간동안 Pd/C상에서 수소화한다. 반응생성물을 역상 HPLC에서 크로마토그래피로 정제하여 33을 얻는다.Example 33) The product of Example 33 J in anhydrous MeOH is hydrogenated over Pd / C for 24 h. The reaction product is purified by reverse phase HPLC to give 33.

실시예 34Example 34

헥사히드로-2-이미노-4-메틸-7-(2-프로펜일)-1H-아제핀-3-올2-imino-4-methyl-7- (2-propenyl) -1H-azepin-

실시예 34 A) 헥사히드로-4-메틸-7-(2-프로펜일)-2H-아제핀-2-온의 THF 용액을 디-t-부틸디카보네이트 및 디메틸아미노피리딘(DMAP, 1당량)으로 처리하여 Boc 보호된 락탐, 1,1-디메틸에틸 헥사히드로-4-메틸-2-옥소-7-(2-프로펜일)-1H-아제핀-1-카르복실레이트를 얻는다.Example 34 A) A solution of hexahydro-4-methyl-7- (2-propenyl) -2H-azepin-2-one in THF was treated with di-t-butyl dicarbonate and dimethylaminopyridine (DMAP, To obtain a Boc protected lactam, 1,1-dimethylethylhexahydro-4-methyl-2-oxo-7- (2-propenyl) -1H-azepine-1-carboxylate.

실시예 34 B) THF에 용해하고 저온으로 냉각시킨 상기 실시예 34 A의 생성물에 헥사메틸포스포르아미드(HMPA, 1당량) 다음에 리튬헥사메틸디실릴아지드(LHMDS, 1,1당량)를 가한다. 여기에 (1S)-(+)-(캄포르술포닐)-옥사지리딘 또는 (1R)-(-)-(캄포르술포닐)-옥사지리딘 중 하나 1.2당량을 가하여 이성질체-A 1,1-디메틸에틸 헥사히드로-3R-히드록시-4-메틸-2-옥소-7-(2-프로펜일)-1H-아제핀-1-카르복실레이트 또는 이성질체-B 1,1-디메틸에틸 헥사히드로-3S-히드록시-4-메틸-2-옥소-7-(2-프로펜일)-1H-아제핀-1-카르복실레이트인 부분입체 이성질체의 크로마토그래피로 분리가능한 혼합물을 얻는다.Example 34 B) Hexamethylphosphoramide (HMPA, 1 eq.) Was added to the product of Example 34A, dissolved in THF and cooled to low temperature, followed by lithium hexamethyldisilyl azide (LHMDS, 1,1 equivalent) . To this was added 1.2 equivalents of one of (1S) - (+) - (camphorsulfonyl) -oxaziridine or (1R) - (-) - (camphorsulfonyl) -oxaziridine, 1-dimethylethylhexahydro-3R-hydroxy-4-methyl-2-oxo-7- (2-propenyl) -1H-azepine- Hydroxy-4-methyl-2-oxo-7- (2-propenyl) -1H-azepine-1-carboxylate.

실시예 34 C) DMF에 용해한 상기 실시예 34 B로부터의 생성물 또는 생성혼합물을 이미다졸(2당량) 및 t-부틸디메틸실릴 클로라이드로 처리하여 1,1-디메틸에틸 3-[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴옥시]헥사히드로-4-메틸-2-옥소-7-(2-프로펜일)-1H-아제핀-1-카르복실레이트를 얻는다.Example 34 C) The product from the above Example 34B, dissolved in DMF, or the resulting mixture was treated with imidazole (2 eq.) And t-butyldimethylsilyl chloride to give 1,1-dimethylethyl 3 - [(l, Dimethylethyl) dimethylsilyloxy] hexahydro-4-methyl-2-oxo-7- (2-propenyl) -1H-azepine-1-carboxylate.

실시예 34 D) 아세토니트릴에 용해하고 약 50℃로 가온한 상기 실시예 34 C로부터의 생성물 또는 생성혼합물에 과염소산마그네슘[Mg(ClO4)2, 0.2당량]을 가하여 3-[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴옥시]헥사히드로-4-메틸-2-옥소-7-(2-프로펜일) -2H-아제핀-2-온을 얻는다.Example 34 D) Magnesium perchlorate [Mg (ClO 4 ) 2 , 0.2 eq.] Was added to the product or the product mixture from Example 34 C, dissolved in acetonitrile and warmed to about 50 ° C, to give 3 - [(1,1 -Dimethylethyl) dimethylsilyloxy] hexahydro-4-methyl-2-oxo-7- (2-propenyl) -2H-azepin-2-one.

실시예 34 E) 상기 실시예 34 D로부터의 생성물 또는 생성혼합물을 실시예 3의 방법으로 CH2Cl2중의 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트로 처리하여 6-[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴옥시]-3,4,5,6-테트라히드로-7-메톡시-5-메틸-2H-아제핀을 얻는다.Example 34 E) The product or the resulting mixture from Example 34D above was treated with trimethyloxonium tetrafluoroborate in CH 2 Cl 2 by the method of Example 3 to give 6 - [(l, l-dimethylethyl) dimethyl Silyloxy] -3,4,5,6-tetrahydro-7-methoxy-5-methyl-2H-azepine.

실시예 34 F) MeOH중의 실시예 34 E의 표제생성물 또는 생성혼합물의 용액을 실시예 5의 방법으로 염화암모늄과 반응시켜 3-[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴옥시]헥사히드로-4-메틸-7-(2-프로펜일)-2H-아제핀-2-이민, 일염산염을 얻는다. 이 물질을 플루오라이드 이온의 원천으로 처리하고 미정제 생성물을 역상 HPLC에서 크로마토그래피하여 표제물질을 얻는다.Example 34 F) The title product of Example 34E in MeOH or a solution of the resulting mixture was reacted with ammonium chloride in the same manner as in Example 5 to give 3 - [(1,1-dimethylethyl) dimethylsilyloxy] hexahydro- -Methyl-7- (2-propenyl) -2H-azepin-2-imine, monohydrochloride. This material is treated as a source of fluoride ions and the crude product is chromatographed on reversed phase HPLC to give the title material.

실시예 35Example 35

6-부틸-3-히드록시-4-메틸피레리딘-2-이민, 일염산염6-butyl-3-hydroxy-4-methylpyrrolidin-2-imine, monohydrochloride

실시예 35 A) 6-부틸-4-메틸피페리딘-2-온의 THF 용액을 디-t-부틸디카보네이트 및 디메틸아미노피리딘(DMAP, 1당량)으로 처리하여 Boc 보호된 락탐, 1,1-디메틸에틸 2-부틸-4-메틸-6-옥소피페리딘-1-카르복실레이트를 얻는다.Example 35 A) A THF solution of 6-butyl-4-methylpiperidin-2-one was treated with di-t-butyl dicarbonate and dimethylaminopyridine (DMAP, 1 eq.) To give Boc- 1-dimethylethyl 2-butyl-4-methyl-6-oxopiperidine-1-carboxylate.

실시예 35 B) THF에 용해하고 저온으로 냉각시킨 상기 실시예 35 A의 생성물에 헥사메틸포스포르아미드(HMPA, 1당량) 다음에 리튬헥사메틸디실릴아지드(LHMDS, 1.1당량)를 가한다. 여기에 (1S)-(+)-(캄포르술포닐)-옥사지리딘 또는 (1R)-(-)-(캄포르술포닐)-옥사지리딘 중 하나 1.2당량을 가하여 이성질체-A 1,1-디메틸에틸 6-부틸-3R-히드록시-4-메틸-2-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 또는 이성질체-B 1,1 -디메틸에틸 6-부틸-3S-히드록시-4-메틸-2-옥소피페리딘-1-카르복실레이트인 부분입체 이성질체의 크로마토그래피로 분리가능한 혼합물을 얻는다.Example 35 B) Hexamethylphosphoramide (HMPA, 1 equivalent) was added to the product of Example 35A, dissolved in THF and cooled to low temperature, followed by addition of lithium hexamethyldisilyl azide (LHMDS, 1.1 eq) . To this was added 1.2 equivalents of one of (1S) - (+) - (camphorsulfonyl) -oxaziridine or (1R) - (-) - (camphorsulfonyl) -oxaziridine, 1-dimethylethyl 6-butyl-3R-hydroxy-4-methyl-2-oxopiperidine-1-carboxylate or isomer-B 1,1-dimethylethyl 6-butyl- Methyl-2-oxopiperidine-1-carboxylate. &Lt; / RTI &gt;

실시예 35 C) DMF에 용해한 상기 실시예 35 B로부터의 생성물 또는 생성혼합물을 이미다졸(2당량) 및 t-부틸디메틸실릴 클로라이드로 처리하여 1,1-디메틸에틸 6-부틸-3-[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴옥시]-4-메틸-2-옥소피페리딘-1-카르복실레이트를 얻는다.Example 35 C) Treatment of the product or the resulting mixture from Example 35 B, dissolved in DMF, with imidazole (2 eq.) And t-butyldimethylsilyl chloride gave 1,1-dimethylethyl 6-butyl- 1,1-dimethylethyl) dimethylsilyloxy] -4-methyl-2-oxopiperidine-1-carboxylate.

실시예 35 D) 아세토니트릴에 용해하고 약 50℃로 가온한 상기 실시예 35 C로부터의 생성물 또는 생성혼합물에 과염소산마그네슘[Mg(ClO4)20.2당량]을 가하여 6-부틸-3-[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴옥시]-4-메틸피페리딘-2-온을 얻는다.Example 35 D) was dissolved in acetonitrile and magnesium perchlorate and the product or product mixture of C from Example 35 was heated to about 50 ℃ [Mg (ClO 4) 2 0.2 equiv] was added to 6-butyl-3 - [( 1,1-dimethylethyl) dimethylsilyloxy] -4-methylpiperidin-2-one is obtained.

실시예 35 E) 상기 실시예 35 D로부터의 생성물 또는 생성혼합물을 실시예 3의 방법으로 CH2Cl2중의 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트로 처리하여 2-부틸-5-[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴옥시]-6-에톡시-2,3,4,5,-테트라히드로-4-메틸피리딘을 얻는다.Example 35 E) The product or the resulting mixture from Example 35D above was treated with trimethyloxonium tetrafluoroborate in CH 2 Cl 2 by the method of Example 3 to give 2-butyl-5 - [(l, Dimethylethyl) dimethylsilyloxy] -6-ethoxy-2,3,4,5, -tetrahydro-4-methylpyridine.

실시예 35 F) MeOH중의 실시예 35 E의 표제생성물 또는 생성혼합물의 용액을 실시예 5의 방법으로 염화암모늄과 반응시켜 6-부틸-3-[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴옥시]-4-메틸피페리딘-2-이민을 얻는다. 이 물질을 플루오라이드이온의 원천으로 처리하고 미정제 생성물을 역상 HPLC에서 크로마토그래피하여 표제물질을 얻는다.Example 35 F) The reaction of the title product of Example 35 E or a product mixture in MeOH with ammonium chloride in the manner of Example 5 gave 6-butyl-3 - [(1,1-dimethylethyl) dimethylsilyloxy] -4-methylpiperidin-2-imine. This material is treated as a source of fluoride ions and the crude product is chromatographed on reversed phase HPLC to give the title material.

실시예 36Example 36

6-이미노-2,4-디메틸피페리딘-3-메탄아민, 이염산염6-imino-2,4-dimethylpiperidine-3-methanamine, dihydrochloride

에탄올(30mL) 및 농 HCl(1mL)중의 6-아미노-2,4-디메틸피리딘-3-카르보니트릴(1,5g) 및 산화백금(500mg)을 48시간동안 55℃에서 수소 55psi에서 파르(Parr) 수소화장치에서 교반하였다. 내용물을 여과하고 여액을 진공에서 농축하여 왁스고체를 얻었다. 에탄올로 분쇄하여 백색고체로서 표제물질(191mg)을 얻었다.6-amino-2,4-dimethylpyridine-3-carbonitrile (1.5 g) and platinum oxide (500 mg) in ethanol (30 mL) and concentrated HCl (1 mL) ) Hydrogenation apparatus. The contents were filtered and the filtrate was concentrated in vacuo to give a waxy solid. Trituration with ethanol gave the title compound (191 mg) as a white solid.

C8H17N3에 대한 질량 스펙트럼 분석: M+H = 156Mass spectral analysis for C 8 H 17 N 3 : M + H = 156

1H NMR (D2O): δ 3.63-3.40 (m, 2H); 3.20-3.07 (m, 1H); 2.72-2.60 (m, 1H); 2.40-2.25 (m, 1H); 2.05-1.90 (m, 2H); 1.25 (d, J = 6 Hz, 3H); 1.00 (d, J = 6 Hz, 3H). 1 H NMR (D 2 O) : δ 3.63-3.40 (m, 2H); 3.20-3.07 (m, 1 H); 2.72-2.60 (m, 1 H); 2.40-2.25 (m, 1 H); 2.05-1.90 (m, 2H); 1.25 (d, J = 6 Hz, 3 H); 1.00 (d, J = 6 Hz, 3 H).

실시예 37Example 37

4,6,6-트리메틸피페리딘-2-이민, 트리플루오로아세테이트 염4,6,6-trimethylpiperidin-2-imine, trifluoroacetate salt

실시예 37 A) EtOAc 35mL/물 25mL중의 2,2,4-트리메틸시클로펜탄온(5,5g, 44mmol)의 용액을 질소하에서 4시간동안 히드록실아민 염산염(4.6g, 66mmol) 및 아세트산나트륨 삼수화물(10.8g, 79mmol)로 환류시킨다. 용매를 증발로 제거한 후에 잔사를 EtOAc 100mL에 재용해하고 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 모든 용매를 스트리핑하여 백색분말 2,2,4-트리메틸시클로펜탄온 옥심 5.6g을 얻었다. FAB/MS: (MH+)=142.Example 37 A) A solution of 2,2,4-trimethylcyclopentanone (5,5g, 44mmol) in 35mL EtOAc / 25mL water was treated with hydroxylamine hydrochloride (4.6g, 66mmol) and sodium acetate tertiary And refluxed with cargo (10.8 g, 79 mmol). After removing the solvent by evaporation, the residue was redissolved in 100 mL of EtOAc, washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and stripped of all the solvent to obtain 5.6 g of white powder 2,2,4-trimethylcyclopentanone oxime. FAB / MS: (MH &lt; + & gt ; ) = 142.

실시예 37 B) 실시예 37 A의 생성물을 0℃에서 아세톤 50mL 및 1N 수산화나트륨 50mL에 용해하였다. 벤젠술포닐클로라이드(7.8g, 44mmol)를 5분에 걸쳐 가하였다. 반응혼합물을, HPLC 체류시간에서 시프트에 의해 측정하여 종료됨을 알때까지, 즉 18시간동안 가온시키고 교반하였다(Vydac C-18, 20분에 걸쳐 선형구배 5% 내지 75% 아세토니트릴/물중의 0.05% TFA/0.05% TFA). 용매를 증발로 제거하고 잔사를 EtOAc 100mL에 재용해하고 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 모든 용매를 증발로 스트리핑하였다. 미정제 반고체물질을 20분에 걸쳐 물(0.05%TFA)중의 10% 내지 15% 아세토니트릴(0.05% TFA) 선형구배를 사용하는 Waters Deltapak C-18상에서 정제하였다. 동결건조시킨 생성물, 4,6,6-트리메틸피페리딘-2-온은 황갈색 반고체(0.47g)이었다. FAB/MS: (MH+)=142.Example 37 B) The product of Example 37A was dissolved in 50 mL of acetone and 50 mL of 1N sodium hydroxide at 0 <0> C. Benzenesulfonyl chloride (7.8 g, 44 mmol) was added over 5 min. The reaction mixture was warmed and stirred (Vydac C-18, linear gradient from 5% to 75% in acetonitrile / water over 20 min) until the reaction mixture was determined to be complete by measuring by shift at HPLC retention time, TFA / 0.05% TFA). The solvent was removed by evaporation and the residue was redissolved in 100 mL of EtOAc, washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and stripped of all solvents by evaporation. The crude semi-solid material was purified on a Waters Deltapak C-18 using a 10% to 15% acetonitrile (0.05% TFA) linear gradient in water (0.05% TFA) over 20 min. The freeze-dried product, 4,6,6-trimethylpiperidin-2-one, was a tan semi-solid (0.47 g). FAB / MS: (MH &lt; + & gt ; ) = 142.

실시예 37 C) CH2Cl210mL중의 실시예 37 B(3.3mmol)의 생성물에 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(0.6g, 4.0mmol)를 가한다. 18시간 교반한 후에 반응혼합물을 CH2Cl210mL로 더 희석하고 포화 탄산칼륨 수용액으로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 모든 용매를 스트리핑하여 2,3,4,5-테트라히드로-6-메톡시-2,2,4-트리메틸피리딘을 얻었다.Example 37 C) To a product of Example 37 B (3.3 mmol) in 10 mL of CH 2 Cl 2 was added trimethyloxonium tetrafluoroborate (0.6 g, 4.0 mmol). After stirring for 18 hours, the reaction mixture was further diluted with 10 mL of CH 2 Cl 2 , washed with saturated aqueous potassium carbonate solution, dried over magnesium sulfate and stripped of all the solvent to give 2,3,4,5-tetrahydro-6-methoxy- 2,2,4-trimethylpyridine.

실시예 37) 실시예 37 C의 생성물을 메탄올 25mL에 용해하고 3시간동안 염화암모늄으로 환류시켰다. 용매를 증발로 제거하고 잔사오일을 EtOAc 25mL에 용해하고 물로 세척하고 감압하에서 모든 용매를 스트리핑하여 미정제 생성물을 얻었다. 물질을 30분에 걸쳐 물(0.05% TFA)중의 5% 내지 70% 아세토니트릴(0.05% TFA) 선형구배를 사용하는 Waters Deltapak C-18상에서 정제하고 동결건조시켜 표제물질인 백색 분말 0.075g을 얻었다. FAB/MS: (MH+)=141.Example 37) The product of Example 37C was dissolved in 25 mL of methanol and refluxed with ammonium chloride for 3 hours. The solvent was removed by evaporation and the residue oil was dissolved in 25 mL of EtOAc, washed with water and all solvents were stripped under reduced pressure to give the crude product. The material was purified on a Waters Deltapak C-18 using a 5% to 70% acetonitrile (0.05% TFA) linear gradient in water (0.05% TFA) over 30 min and lyophilized to afford 0.075 g of the title white powder . FAB / MS: (MH &lt; + & gt ; ) = 141.

1H NMR (CDCl3): δ 10.4 (bs, 1H); 9.7 (bs, 1H); 7.5 (bs, 1H); 2.6 (q. 1H); 2.0 (q, 2H); 1.8 (d, 2H); 1.4 (s, 3H); 1.3 (s, 3H); 1.1 (d, 3H). 1 H NMR (CDCl 3): δ 10.4 (bs, 1H); 9.7 (bs, 1H); 7.5 (bs, 1 H); 2.6 (q, 1H); 2.0 (q, 2H); 1.8 (d. 2H); 1.4 (s, 3 H); 1.3 (s, 3 H); 1.1 (d, 3H).

실시예 38Example 38

4,4,6-트리메틸피페리딘-2-이민, 트리플루오로아세테이트 염4,4,6-trimethylpiperidin-2-imine, trifluoroacetate salt

실시예 38 A) 에틸아세테이트 35mL/물 25mL중의 2,4,4-트리메틸시클로펜탄온(5.5g, 44mmol)의 용액을 질소하에서 4시간동안 히드록실아민 염산염(4.6g, 66mmol) 및 아세트산나트륨 삼수화물(10.8g, 79mmol)로 환류시켰다. 증발로 용매를 제거하고, 에틸아세테이트 100mL에 재용해하고 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음에 용매를 제거하여 백색분말로서 2,4,4-트리메틸시클로펜탄온 옥심 6.2g을 얻었다. FAB/MS: (MH+)=142.Example 38 A) A solution of 2,4,4-trimethylcyclopentanone (5.5 g, 44 mmol) in ethyl acetate 35 mL / water 25 mL was treated with hydroxylamine hydrochloride (4.6 g, 66 mmol) and sodium acetate tertiary Was refluxed with cargo (10.8 g, 79 mmol). The solvent was removed by evaporation, redissolved in 100 mL of ethyl acetate, washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and then the solvent was removed to obtain 6.2 g of 2,4,4-trimethylcyclopentanone oxime as a white powder. FAB / MS: (MH &lt; + & gt ; ) = 142.

실시예 38 B) 실시예 38 A의 생성물을 0℃에서 아세톤 50mL 및 1N 수산화나트륨 50mL에 용해하였다. 벤젠술포닐클로라이드(7.8g, 44mmol)를 5분에 걸쳐 가하였다. 반응혼합물을, HPLC 체류시간에서 시프트에 의해 측정하여 종료됨을 알때까지, 즉 18시간동안 가온하고 교반하였다(Vydac C-18, 20분에 걸쳐 선형구배 5% 내지 75% 아세토니트릴/물중의 0.05% TFA/0.05% TFA). 용매를 증발로 제거하고 잔사를 EtOAc 100mL에 재용해하고 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 모든 용매를 증발로 스트리핑하였다. 반고체 생성물을 20분에 걸쳐 물(0.05% TFA)중의 10% 내지 15% 아세토니트릴(0.05% TFA) 선형구배를 사용하는 Waters Deltapak C-18상에서 정제하였다. 동결건조시킨 생성물, 6,4,4-트리메틸피페리딘-2-온(0.75g)은 황갈색 반고체이었다. FAB/MS: (MH+)=142.Example 38 B) The product of Example 38A was dissolved in 50 mL of acetone and 50 mL of 1N sodium hydroxide at 0 <0> C. Benzenesulfonyl chloride (7.8 g, 44 mmol) was added over 5 min. The reaction mixture was heated and stirred (Vydac C-18, linear gradient from 5% to 75% in acetonitrile / water over 20 min) until it was determined to be complete by measuring by shift at HPLC retention time, TFA / 0.05% TFA). The solvent was removed by evaporation and the residue was redissolved in 100 mL of EtOAc, washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and stripped of all solvents by evaporation. The semi-solid product was purified on a Waters Deltapak C-18 using a 10% to 15% acetonitrile (0.05% TFA) linear gradient in water (0.05% TFA) over 20 minutes. The freeze-dried product, 6,4,4-trimethylpiperidin-2-one (0.75 g) was a tan semi-solid. FAB / MS: (MH &lt; + & gt ; ) = 142.

실시예 38 C) CH2Cl215mL중의 실시예 38 B(5.3mmol)의 생성물에 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(0.9g, 6.0mmol)를 가하였다. 18시간 교반한 후에 반응혼합물을 CH2Cl215mL로 더 희석하고, 포화 탄산칼륨 수용액으로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 모든 용매를 스트리핑하여 오일로서 2,3,4,5-테트라히드로-6-메톡시-2,4,4-트리메틸피리딘 0.69g을 얻었다.Example 38 C) To a solution of the product of Example 38 B (5.3 mmol) in 15 mL of CH 2 Cl 2 was added trimethyloxonium tetrafluoroborate (0.9 g, 6.0 mmol). After stirring for 18 hours, the reaction mixture was further diluted with 15 mL of CH 2 Cl 2 , washed with saturated aqueous potassium carbonate solution, dried over magnesium sulfate and stripped of all the solvent to give 2,3,4,5-tetrahydro-6- Methoxy-2,4,4-trimethylpyridine (0.69 g).

실시예 38) 실시예 38 C의 생성물을 메탄올 25mL에 용해하고 3시간동안 염화암모늄(0.25g, 4.6mmol)으로 환류시켰다. 용매를 증발로 제거하고 잔사오일을 EtOAc 25mL에 용해하고 물로 세척하고 모든 용매를 스트리핑하였다. 잔사를 30분에 걸쳐 물(0.05% TFA)중의 5% 내지 70% 아세토니트릴(0.05% TFA) 선형구배를 사용하는 Waters Deltapak C-18상에서 정제하고 동결건조시켜 백색분말로서 표제물질 0.66g을 얻었다. FAB/MS: (MH+)=141.Example 38) The product of Example 38C was dissolved in 25 mL of methanol and refluxed for 3 hours with ammonium chloride (0.25 g, 4.6 mmol). The solvent was removed by evaporation and the residue oil was dissolved in 25 mL of EtOAc, washed with water and stripped of all the solvent. The residue was purified on a Waters Deltapak C-18 using a 5% to 70% acetonitrile (0.05% TFA) linear gradient in water (0.05% TFA) over 30 min and lyophilized to yield 0.66 g of the title compound as a white powder . FAB / MS: (MH &lt; + & gt ; ) = 141.

1H NMR (CDCl3): δ 10.4 (bs, 1H); 9.5 (bs, 1H); 8.1 (bs, 1H); 3.8 (m, 1H); 2.3 (q, 2H); 1.75 (d, 2H); 1.3 (d, 3H); 1.1 (s, 3H); 1.0 (s, 3H). 1 H NMR (CDCl 3): δ 10.4 (bs, 1H); 9.5 (bs, 1 H); 8.1 (bs, 1H); 3.8 (m, 1 H); 2.3 (q, 2H); 1.75 (d, 2H); 1.3 (d, 3H); 1.1 (s, 3 H); 1.0 (s, 3 H).

실시예 39Example 39

3-(2-부텐일)헥사히드로-5-이민-1,4-옥사제핀-6-올, 트리플루오로아세테이트 염3- (2-butenyl) hexahydro-5-imine-1,4-oxazepin-6-ol, trifluoroacetate salt

실시예 39 A) 실시예 17의 3-(2-부텐-1-일)-5-옥소-2, 3, 4, 5, 6, 7-헥사히드로-1,4-옥사제핀 생성물(6.6g, 39mmol), 디-t-부틸 디카보네이트(17.5g, 80mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(200mg) 샘플을 무수 THF(80mL)중에서 하룻밤 환류시켰다. 내용물을 냉각시키고, EtOAc로 희석시키고 5% 수성 NaHCO3로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 오일(12.9g)을 얻었다. 오일을 10% EtOAc/헥산으로 용리하는 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 무색오일로서 4-N-Boc-3-(2-부텐-1-일)-5-옥소-2,3,4,5,6,7-헥사히드로-1,4-옥사제핀(3.7g)을 얻었다.Example 39 A) A mixture of the product 3- (2-buten-l-yl) -5-oxo-2,3,4,5,6,7-hexahydro- , 39 mmol), di-t-butyl dicarbonate (17.5 g, 80 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (200 mg) were refluxed overnight in anhydrous THF (80 mL). The contents were cooled, diluted with EtOAc and washed with 5% aqueous NaHCO 3 , dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo to give an oil (12.9 g). The oil was chromatographed on silica gel eluting with 10% EtOAc / hexanes to give 4-N-Boc-3- (2-buten- l-yl) -5- 6,7-hexahydro-1,4-oxazepine (3.7 g) was obtained.

실시예 39 B) -78℃에서 무수 THF(60mL)중의 실시예 39 A의 4-N-Boc-3-(2-부텐-1-일)-5-옥소-2,3,4,5,6,7-헥사히드로-1,4-옥사제핀 생성물(3.1g, 12mmol)에 온도를 -70℃미만으로 유지하면서 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF중의 1M, 12mL)를 적가하였다. 내용물을 -40℃로 가온한 후 -78℃로 다시 냉각시켰다. THF(30mL)중의 (1S)-(+)-(10-캄포르술포닐)옥사지리딘(3.0g, 13mmol) 용액을 적가하였다. 내용물을 -25℃로 가온하고 3시간 교반한 후 포화된 NH4Cl에 붓고 EtOAc로 추출하였다. EtOAc 층을 MgSO4상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 왁스 고체로서 4-N-Boc-3-(2-부텐-1-일)-6-히드록시-5-옥소-2,3,4,5,6,7-헥사히드로-1,4-옥사제핀을 얻었다.Example 39 B) To a solution of 4-N-Boc-3- (2-buten-l-yl) -5-oxo-2,3,4,5- (Trimethylsilyl) amide (1 M in THF, 12 mL) was added dropwise to the 6,7-hexahydro-l, 4-oxazepine product (3.1 g, 12 mmol) while keeping the temperature below -70 ° C. The contents were warmed to -40 &lt; 0 &gt; C and then cooled again to -78 &lt; 0 &gt; C. A solution of (1S) - (+) - (10-camphorsulfonyl) oxaziridine (3.0 g, 13 mmol) in THF (30 mL) was added dropwise. And the contents allowed to warm to -25 ℃ and poured into a saturated NH 4 Cl and then stirred for 3 hours and extracted with EtOAc. The EtOAc layer was dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo to give 4-N-Boc-3- (2-buten-l-yl) -6- 6,7-hexahydro-1,4-oxazepine.

실시예 39 C) 실시예 39 B의 4-N-Boc-3-(2-부텐-1-일)-6-히드록시-5-옥소-2,3,4,5,6,7-헥사히드로-1,4-옥사제핀 생성물(600mg), t-부틸디메틸실릴 클로라이드(2.0g), 이미다졸(1.6g) 및 무수 THF(50mL)를 하룻밤 교반하였다. 내용물을 EtOAc와 물사이에 분배시켰다. EtOAc 층을 MgSO4상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 오일을 생성하였다. 이 오일을 25% EtOAc/헥산으로 용리하는 실리카겔에서 크로마토그래피하여 오일로서 4-N-Boc-3-(2-부텐-1-일)-6-(t-부틸디메틸실릴옥시) 5-옥소-2,3,4,5,6,7-헥사히드로-1,4-옥사제핀(400mg)을 얻었다.Example 39 C) 4-N-Boc-3- (2-buten-l-yl) -6- (600 mg), t-butyldimethylsilyl chloride (2.0 g), imidazole (1.6 g) and anhydrous THF (50 mL) were stirred overnight. The contents were partitioned between EtOAc and water. Dry the EtOAc layer over MgSO 4 and was produced by the oil and concentrated in vacuo. The oil was chromatographed on silica gel eluting with 25% EtOAc / hexanes to give 4-N-Boc-3- (2-buten- 1 -yl) -6- (tert- butyldimethylsilyloxy) 2,3,4,5,6,7-hexahydro-1,4-oxazepine (400 mg).

실시예 39 D) 실시예 39 C의 4-N-Boc-3-(2-부텐-1-일)-6-(t-부틸디메틸실릴옥시)-5-옥소-2,3,4,5,6,7-헥사히드로-1,4-옥사제핀 생성물(400mg, 1mmol) 및 과염소산마그네슘(45mg)을 3시간동안 CH3CN(25mL)중에서 50℃에서 가열하였다. 내용물을 냉각시키고 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. EtOAc층을 MgSO4상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 오일로서 3-(2-부텐-1-일)-6-(t-부틸디메틸-실릴옥시)-5-옥소-2,3,4,5,6,7-헥사히드로-1,4-옥사제핀(300mg)을 얻었다.Example 39 D) Example 39 To a solution of 4-N-Boc-3- (2-buten-l-yl) -6- (tert- butyldimethylsilyloxy) -5- among them, 6,7-hexahydro-1, 4-benzodiazepine-oxa product (400mg, 1mmol) and magnesium perchlorate (45mg) for 3 h CH 3 CN (25mL) was heated at 50 ℃. The contents were cooled and partitioned between EtOAc and water. The EtOAc layer was dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo to give 3- (2-buten-1-yl) -6- (t- butyldimethyl- silyloxy) -5- 6,7-hexahydro-1,4-oxazepine (300 mg) was obtained.

실시예 39) 실시예 39 D의 3-(2-부텐-1-일)-6-(t-부틸디메틸실릴옥시)-5-옥소-2,3,4,5,6,7-헥사히드로-1,4-옥사제핀 생성물(300mg, 1mmol) 및 Me3O+BF4 -(150mg, 1mmol)을 CH2Cl2중에서 하룻밤 교반하였다. 내용물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 메탄올에 용해하고, 무수 암모니아를 용액으로 버블링시켰다. 반응물을 마개를 하고 하룻밤 교반하였다. 내용물을 진공에서 농축하여 황색 오일(366mg)을 얻었다. 오일을 CH3CN/H2O로 용리하는 C-18 역상 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 본 실시예 39의 표제생성물(이성질체 A, 16mg) 및 실시예 40의 표제생성물(이성질체 B, 11mg)을 얻었다.Example 39) Example 39: Synthesis of 3- (2-buten-l-yl) -6- (t- butyldimethylsilyloxy) -5-oxo-2,3,4,5,6,7-hexahydro -1,4-oxazepine product (300 mg, 1 mmol) and Me 3 O + BF 4 - (150 mg, 1 mmol) were stirred in CH 2 Cl 2 overnight. The contents were concentrated in vacuo, the residue was dissolved in methanol and anhydrous ammonia was bubbled through the solution. The reaction was capped and stirred overnight. The contents were concentrated in vacuo to give a yellow oil (366 mg). The oil was purified by C-18 reverse phase chromatography eluting with CH 3 CN / H 2 O to give the title product of this Example 39 (isomer A, 16 mg) and the title product of Example 40 (isomer B, 11 mg) as an oil .

C9H16N2O2에 대한 질량 스펙트럼 분석: M+H=185.Mass spectral analysis for C 9 H 16 N 2 O 2 : M + H = 185.

1H NMR(D2O): δ 5.60-5.42 (m, 1H); 5.35-5.20 (m, 1H); 4.75-4.60 (m, 1H); 3.95-3.50 (m, 5H); 2.35-2.20 (m, 2H); 1.60-1.45 (m, 3H). 1 H NMR (D 2 O) : δ 5.60-5.42 (m, 1H); 5.35-5.20 (m, 1H); 4.75-4.60 (m, 1 H); 3.95-3.50 (m, 5 H); 2.35-2.20 (m, 2H); 1.60-1. 45 (m, 3H).

실시예 40Example 40

3-(2-부텐일)헥사히드로-5-이민-1,4-옥사제핀-6-올, 트리플루오로아세테이트 염3- (2-butenyl) hexahydro-5-imine-1,4-oxazepin-6-ol, trifluoroacetate salt

실시예 39의 미정제 생성물 오일을 CH3CN/H2O로 용리하는 C-18 역상 크로마토그래피로 정제하여 실시예 39의 표제 생성물 및 실시예 40의 표제생성물(이성체 B, 11mg)을 얻었다.The crude product oil from Example 39 was purified by C-18 reverse phase chromatography eluting with CH 3 CN / H 2 O to give the title product of Example 39 and the title product of Example 40 (Isomer B, 11 mg).

C9H16N2O2에 대한 질량 스펙트럼 분석: M+H=185Mass spectral analysis for C 9 H 16 N 2 O 2 : M + H = 185

1H NMR(D2O): δ 5.65-5.46 (m, 1H); 5.35-5.20 (m, 1H); 4.90-4.75 (m, 1H); 3.90-3.45 (m, 4H); 3.35-3.20 (m, 1H); 2.25-2.05 (m, 2H); 1.60-1.45(m, 3H). 1 H NMR (D 2 O) : δ 5.65-5.46 (m, 1H); 5.35-5.20 (m, 1H); 4.90-4.75 (m, 1 H); 3.90 - 3.45 (m, 4 H); 3.35-3.20 (m, 1 H); 2.25-2.05 (m, 2H); 1.60-1. 45 (m, 3H).

실시예 41Example 41

6-(2-부텐일)헥사히드로-1,4-옥사제핀-5-이민, 트리플루오로아세테이트 염6- (2-butenyl) hexahydro-1,4-oxazepin-5-imine, trifluoroacetate salt

표제 물질을 실시예 17에서 분리한 6-(2-부텐일)테트라히드로-1,4-옥사제핀-5(2H)-온을 사용하여 실시예 18의 방법에 따라 제조하였다.The title compound was prepared according to the procedure of Example 18 using 6- (2-butenyl) tetrahydro-1,4-oxazepin-5 (2H) -one which was isolated in Example 17.

C9H16N2O에 대한 질량 스펙트럼 분석: M+H=169.Mass spectral analysis for C 9 H 16 N 2 O: M + H = 169.

1H NMR (D2O): δ 5.65-5.50 (m, 1H); 5.40-5.20 (m, 1H); 3.95-3.25 (m, 6H); 2.80-2.60 (m, 1H); 2.50-2.30 (m, 2H); 1.60-1.50 (m, 3H). 1 H NMR (D 2 O) : δ 5.65-5.50 (m, 1H); 5.40 - 5.20 (m, 1H); 3.95-3.25 (m, 6H); 2.80-2.60 (m, 1 H); 2.50-2.30 (m, 2H); 1.60-1.50 (m, 3 H).

실시예 42Example 42

3-부틸헥사히드로-1,4-옥사제핀-5-이민, 트리플루오로아세테이트 염3-butyl hexahydro-1, 4-oxazepin-5-imine, trifluoroacetate salt

실시예 18의 생성물(1.3g, 4.6mmol), 5% 로듐/탄소(400mg), 에탄올(30mL) 및 빙초산(30mL)을 55 psi의 수소상에서 파르 수소화장치에서 하룻밤 교반하였다. 반응 내용물을 여과하고 여액을 진공에서 농축하여 오일(1.1g)을 얻었다. 오일을 CH3CN/H2O로 용리하는 C-18 역상 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 표제 생성물(701mg, 수율 54%)을 얻었다.The product of Example 18 (1.3 g, 4.6 mmol), 5% rhodium / carbon (400 mg), ethanol (30 mL) and glacial acetic acid (30 mL) was stirred over 55 psi hydrogen on a Parr hydrogenation apparatus overnight. The reaction contents were filtered and the filtrate was concentrated in vacuo to give an oil (1.1 g). The oil was purified by C-18 reverse phase chromatography eluting with CH 3 CN / H 2 O to give the title product (701 mg, 54% yield) as an oil.

C9H18N2O에 대한 질량 스펙트럼 분석: M+H=171.Mass spectrum analysis for C 9 H 18 N 2 O: M + H = 171.

1H NMR (CDCl3): δ 9.90 (s, 1H); 9.50 (s, 1H); 8.90 (s, 1H); 4.00-3.40 (m, 6H); 3.00-2.70 (m, 2H); 1.80-1.20 (m, 6H); 1.00-0.80 (m, 3H). 1 H NMR (CDCl 3): δ 9.90 (s, 1H); 9.50 (s, 1 H); 8.90 (s, 1 H); 4.00 - 3.40 (m, 6H); 3.00 - 2.70 (m, 2H); 1.80-1.20 (m, 6H); 1.00-0.80 (m, 3H).

실시예 43Example 43

헥사히드로-5-이미노-1,4-옥사제핀-3-에탄아민, 비스(트리플루오로아세테이트) 염Hexahydro-5-imino-1,4-oxazepine-3-ethanamine, bis (trifluoroacetate) salt

실시예 43 A) CH2Cl2(50mL)중의 2-니트로에탄올(Aldrich, 50mL, 0.7mol)에 CH2Cl2(50mL)중의 염화아세틸(53.3mL, 0.75mol)을 적가하였다. 내용물을 하룻밤 교반하고, 물로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 담황색 오일로서 1-아세틸-2-니트로에탄올(86g)을 얻었다.Embodiment dropwise Example 43 A) CH 2 Cl 2 ( 50mL) solution of 2-nitro-ethanol (Aldrich, 50mL, acetyl chloride (53.3mL, 0.75mol of CH 2 Cl 2 (50mL) in 0.7mol)). Stirring the contents overnight, washed, dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo to afford 1-acetyl-2-nitro ethanol (86g) as a pale yellow oil with water.

실시예 43 B) 테트라히드로피란-4-온(Aldrich, 30g, 0.3mol) 및 모르폴린(Aldrich, 30.5mL, 0.35mol)의 샘플을 딘 스타크 트랩으로 3시간동안 벤젠(500mL)중에서 환류하여 물을 수집하였다. 내용물을 냉각시키고 진공에서 농축하였다. 잔사를 아세토니트릴(250mL)에 용해하고 -20℃에서 아세토니트릴(250mL)중의 실시예 48 A의 1-아세틸-2-니트로에탄올 생성물(46.6g, 0.35mol)용액에 적가하였다. 반응 내용물을 하룻밤 교반하여 실온으로 하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 Et2O와 물 사이에 분배하였다. 에테르 층을 MgSO4상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 오일을 얻었다. 오일을 100℃(0.1mm)에서 쿠겔로어 장치에서 증류하여 부분적으로 고체화된 오일로서 2-니트로에틸테트라히드로피란-4-온(20.9g)을 얻었다.Example 43 B) A sample of tetrahydropyran-4-one (Aldrich, 30 g, 0.3 mol) and morpholine (Aldrich, 30.5 mL, 0.35 mol) was refluxed in Dean Stark trap for 3 hours in benzene (500 mL) Were collected. The contents were cooled and concentrated in vacuo. The residue was dissolved in acetonitrile (250 mL) and added dropwise to a solution of the product of Example 48A 1-acetyl-2-nitroethanol (46.6 g, 0.35 mol) in acetonitrile (250 mL) at -20 < The reaction contents were stirred overnight, allowed to warm to room temperature and concentrated in vacuo. The residue was partitioned between Et 2 O and water. Dry the ether layer over MgSO 4 and concentrated in vacuo to give an oil. The oil was distilled at 100 DEG C (0.1 mm) in a Kugelier apparatus to give 2-nitroethyltetrahydropyran-4-one (20.9 g) as a partially solidified oil.

실시예 43 C) 실시예 43 B의 2-니트로에틸테트라히드로피란-4-온 생성물, 히드록실아민-O-술폰산, 및 포름산(98%)을 0.5시간동안 환류한다. 내용물을 냉각시키고 진공에서 농축한다. 잔사를 CH2Cl2와 물사이에 분배한다. CH2Cl2층을 MgSO4상에서 건조시키고 진공에서 농축한다. 잔사를 C-18 역상 크로마토그래피로 정제하여 3-(2-니트로에틸)-5-옥소-2,3,4,5,6,7-헥사히드로-1,4-옥사제핀을 얻는다.Example 43 C) 2-Nitroethyltetrahydropyran-4-one product of Example 43B, hydroxylamine-O-sulfonic acid, and formic acid (98%) are refluxed for 0.5 h. The contents are cooled and concentrated in vacuo. The residue is partitioned between CH 2 Cl 2 and water. The CH 2 Cl 2 layer is dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo. The residue is purified by C-18 reverse phase chromatography to give 3- (2-nitroethyl) -5-oxo-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1,4-oxazepine.

실시예 43 D) CH2Cl2(25mL)중의 실시예 43 C의 3-(2-니트로에틸)-5-옥소-2,3,4,5,6,7-헥사히드로-1,4-옥사제핀 생성물에 Me3O+BF4 -를 가하고 내용물을 하룻밤 교반한다. 진공에서 농축한 후에, 잔사를 메탄올(25mL)에 용해하고 무수 암모니아를 용액을 통해 버블링한다. 내용물을 마개를 하고 72시간 교반한다. 내용물을 진공에서 농축시키고 잔사를 CH3CN/H2O 구배(0.05% TFA)로 용리하는 C-18 역상 크로마토그래피로 정제하여 3-(2-니트로에틸)-5-이미노-2,3,4,5,6,7-헥사히드로-1,4-옥사제핀을 얻는다.Example 43 D) CH 2 3- (2- nitro-acetate of Example 43 C of Cl 2 (25mL)) -5- oxo-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1,4- Me 3 O + BF 4 - is added to the oxazepine product and the contents are stirred overnight. After concentration in vacuo, the residue is dissolved in methanol (25 mL) and anhydrous ammonia is bubbled through the solution. The contents are capped and stirred for 72 hours. By concentration of the contents in vacuo and the residue was purified by CH 3 CN / H 2 O gradient C-18 reverse phase chromatography eluting with (0.05% TFA) 3- (2- nitro-ethyl) -5-imino -2,3 , 4,5,6,7-hexahydro-1,4-oxazepine.

실시예 43) 에탄올중의 실시예 43 C의 3-(2-니트로에틸)-5-이미노-2,3,4,5, 6,7-헥사히드로-1,4-옥사제핀 생성물 및 팔라듐 블랙의 샘플을 파르 수소화 장치에서 55 psi 수소에서 하룻밤 교반한다. 내용물을 여과하고 여액을 진공에서 농축한다. 잔사를 C-18 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물을 얻는다.Example 43 A mixture of 3- (2-nitroethyl) -5-imino-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1,4-oxazepine product of Example 43C and palladium A sample of black is stirred in a Parr hydrogenation apparatus at 55 psi hydrogen overnight. The contents are filtered and the filtrate is concentrated in vacuo. The residue was purified by C-18 reverse phase chromatography to give the title compound.

실시예 44Example 44

(±) 3α-메톡시-4α-메틸-5α-펜틸피롤리딘-2-이민, 일염산염(±) 3α-methoxy-4α-methyl-5α-pentylpyrrolidin-2-imine, monohydrochloride

실시예 44를 실시예 45e, 요오도메탄, 및 수소화나트륨으로부터 제조하였다. 실시예 44의 합성을 실시예 45에 기재된 방법으로 종료한다.Example 44 was prepared from example 45e, iodomethane, and sodium hydride. The synthesis of Example 44 is terminated by the method described in Example 45. [

실시예 45Example 45

(±) 2-이미노-4α-메틸-5α-펜틸-3α-피롤리딘올, 일염산염(±) 2-imino-4α-methyl-5α-pentyl-3α-pyrrolidinol, monohydrochloride

실시예 45 A) CH3CN 20mL중의 메틸크로토네이트(3.28g, 32.9mmol) 및 니트로메탄(1.08g, 16.0mmol)의 교반용액에 DBU(2.39mL, 16.0mL)를 가하였다. 72시간후에, 반응물을 감압하에서 농축하였다. 잔사를 EtOAc에 용해하였다. EtOAc 용액을 0.5N HCl 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3.05g을 얻었다.Example 45 A) DBU (2.39 mL, 16.0 mL) was added to a stirred solution of methyl crotonate (3.28 g, 32.9 mmol) and nitromethane (1.08 g, 16.0 mmol) in 20 mL CH 3 CN. After 72 hours, the reaction was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in EtOAc. Wash the EtOAc solution with 0.5N HCl and brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography to obtain 3.05 g.

실시예 45 B, C) 실시예 45 A (34g, 0.15mol)를 MeOH중의 Raney Ni를 사용하여 촉매적 수소화 조건하에서 환원하였다. 반응 혼합물을 16시간동안 55℃에서 가열한 후에, 용매를 진공하에서 제거하였다. 미정제 락탐을 컬럼 크로마토그래피에 의해 시스(45B) 및 트랜스(45C) 락탐으로 분리하였다.Example 45 B, C) Example 45A (34 g, 0.15 mol) was reduced with Raney Ni in MeOH under catalytic hydrogenation conditions. After heating the reaction mixture at 55 &lt; 0 &gt; C for 16 h, the solvent was removed in vacuo. The crude lactam was separated into cis (45B) and trans (45C) lactams by column chromatography.

실시예 45 D) THF 500mL중의 실시예 45B(20g, 0.12mol), (BocO)2O (38.7g, 0.18mol), DMAP(14.4g, 0.12mol)의 교반용액을 3시간동안 가열환류하였다. 반응물을 진공하에서 농축한 후에, 잔사를 EtOAc에 용해하고 KHSO4및 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 스트리핑하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 31g을 얻었다.Example 45 D) A stirred solution of Example 45B (20 g, 0.12 mol), (BocO) 2 O (38.7 g, 0.18 mol) and DMAP (14.4 g, 0.12 mol) in 500 mL of THF was heated to reflux for 3 hours. After the reaction was concentrated in vacuo, the residue taken up in EtOAc and washed with KHSO 4 and brine. The organic layer was dried over anhydrous Na 2 SO 4 and was filtered and stripped. The crude product was purified by column chromatography to obtain 31 g.

실시예 45 E) -70℃로 냉각시킨 THF 15mL중의 실시예 45D (2.7g, 9.9mmol) 및 HMPA(1.8g, 10.0mmol)의 교반 용액에 리튬 헥사메틸디실라지드(1.7g, 10.0mmol)를 가하였다. 20분 후에, 반응물을 -40℃로 가온하고 다시 -70℃로 냉각하였다. 교반 반응물에 THF 7mL중의 (R)-(-)(캄포르술포닐)옥사지리딘(2.4g, 10.4mmol)을 가하였다. 30분간 -70℃에서 교반한 후에, 반응물을 -30℃로 가온하고 2.5시간 더 교반하였다. 반응물에 NH4Cl 포화용액을 가한후 EtOAc를 가하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 스트리핑하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-히드록시락탐 1.3g을 얻었다.Example 45 E) Lithium hexamethyldisilazide (1.7 g, 10.0 mmol) was added to a stirred solution of Example 45D (2.7 g, 9.9 mmol) and HMPA (1.8 g, 10.0 mmol) in 15 mL of THF cooled to- Respectively. After 20 minutes, the reaction was warmed to -40 &lt; 0 &gt; C and cooled again to -70 &lt; 0 &gt; C. To the stirring reaction was added (R) - (-) (camphorsulfonyl) oxaziridine (2.4 g, 10.4 mmol) in 7 mL of THF. After stirring for 30 min at -70 &lt; 0 &gt; C, the reaction was warmed to -30 &lt; 0 &gt; C and stirred for an additional 2.5 h. To the reaction was added a saturated solution of NH 4 Cl followed by the addition of EtOAc. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4, filtered and stripped. The crude product was purified by column chromatography to obtain 1.3 g of 3-hydroxylactam.

실시예 45 F) CH2Cl2중의 실시예 45E (1.3g)의 용액에 TFA(6mL)를 가하였다. 2시간 후에, 반응물을 진공하에서 농축하여 생성물 0.85g을 얻었다.Example 45 F) To a solution of Example 45E (1.3 g) in CH 2 Cl 2 was added TFA (6 mL). After 2 h, the reaction was concentrated in vacuo to give 0.85 g of product.

실시예 45 G) 15mL중의 실시예 45F (0.85g, 4.6mmol) 및 이미다졸(0.35g, 4.6mmol)의 교반 용액에 t-부틸디메틸실릴클로라이드(0.70g, 4.6mmol)를 가하였다. 18시간 후에, 반응 혼합물을 고 진공하에서 농축하였다. 잔사에 EtOAc를 가하였다. 유기층을 KHCO3용액, H2O 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 스트리핑하여 생성물 1.1g을 얻었다.Example 45 G) To a stirred solution of Example 45F (0.85 g, 4.6 mmol) and imidazole (0.35 g, 4.6 mmol) in 15 mL of t-butyldimethylsilyl chloride (0.70 g, 4.6 mmol) was added. After 18 h, the reaction mixture was concentrated under high vacuum. EtOAc was added to the residue. The organic layer was washed with KHCO 3 solution, H 2 O and brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and stripped to give 1.1 g of product.

실시예 45 H) 30mL중의 실시예 45G (1.1g, 37mmol) 및 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(0.6g, 4.7mmol)의 용액을 주위 온도에서 72시간동안 교반하였다. 진공하에서 용매를 제거한 후에, 잔사를 EtOAc에 용해하였다. 유기층을 KHCO3용액 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 스트리핑하여 생성물 1g을 얻었다.Example 45 H) A solution of Example 45G (1.1 g, 37 mmol) and trimethyloxonium tetrafluoroborate (0.6 g, 4.7 mmol) in 30 mL 30 mL was stirred at ambient temperature for 72 hours. After removal of the solvent in vacuo, the residue was dissolved in EtOAc. The organic layer was washed with KHCO 3 solution and brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and stripped to give 1 g of product.

실시예 45 I) MeOH중의 실시예 45H(1g)를 압력 12 Kbar하에서 NH4Cl로 처리하였다. 반응물을 진공하에서 농축하였다. 잔사를 CH2Cl2에 용해하고 여과하고 스트리핑하여 생성물 0.8g을 얻었다.Example 45 I) Example 45H (1 g) in MeOH was treated with NH 4 Cl under a pressure of 12 Kbar. The reaction was concentrated in vacuo. The residue was dissolved in CH 2 Cl 2 , filtered and stripped to give 0.8 g of product.

실시예 45) MeOH 40mL중의 실시예 45I (0.8g)의 용액에 1N HCl 10mL을 가하였다. 1.5시간 후에, 반응 혼합물을 진공하에서 농축하였다. 잔사를 0.05N HCl 및 CH2Cl2사이에 분배하였다. 수층을 스트리핑하였다. 잔사를 역상 C-18 컬럼상에서 크로마토그래피로 정제하여 두가지 알코올을 얻었다. 첫 번째 용리액은 실시예 46이고 두 번째 용리액은 실시예 45였다.Example 45) To a solution of Example 45I (0.8 g) in 40 mL of MeOH was added 10 mL of 1N HCl. After 1.5 h, the reaction mixture was concentrated in vacuo. The residue was partitioned between 0.05N HCl and CH 2 Cl 2 . The water layer was stripped. The residue was purified by chromatography on a reverse phase C-18 column to give two alcohols. The first eluent was Example 46 and the second eluent was Example 45. [

원소 분석: C10H20N2O·1 HCl·0.2 H2O (MW=224.35)Elemental analysis: C 10 H 20 N 2 O · 1 HCl · 0.2 H 2 O (MW = 224.35)

C H N ClC H N Cl

이론치: 53.80 9.61 12.49 15.80Theoretical value: 53.80 9.61 12.49 15.80

실측치: 53.80 9.47 12.14 15.46Found: 53.80 9.47 12.14 15.46

실시예 46Example 46

(±) 2-이미노-4α-메틸-5α-펜틸-3β-피롤리딘올, 일염산염(±) 2-imino-4α-methyl-5α-pentyl-3β-pyrrolidinol, monohydrochloride

실시예 46의 합성 및 분리는 실시예 45에 기술하였다.The synthesis and separation of Example 46 is described in Example 45. [

원소 분석: C10H20N2O·1 HCl·0.2 H2O (MW=224.35)Elemental analysis: C 10 H 20 N 2 O · 1 HCl · 0.2 H 2 O (MW = 224.35)

C H N ClC H N Cl

이론치: 53.80 9.61 12.49 15.80Theoretical value: 53.80 9.61 12.49 15.80

실측치: 53.78 9.37 12.14 15.78Found: 53.78 9.37 12.14 15.78

실시예 47Example 47

(±) 2-이미노-5α-펜틸-4β-(트리플루오로메틸)-3α-피롤리딘올, 일염산염(±) 2-imino-5α-pentyl-4β- (trifluoromethyl) -3α-pyrrolidinol, monohydrochloride

실시예 47 A) 에틸 4,4,4-트리플루오로크로토네이트 (10.0g, 59mmol), 1-니트로헥산(7.86g, 60mmol), K2CO3(4.1g), 및 Aliquot 336(6방울)의 현탁액을 5시간동안 초음파처리하였다. 반응물에 Et2O(200mL)를 가하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 염수로 추출하고, Na2SO4(무수)상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축하여 황색 액체를 얻었다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 13.8g(77%)을 얻었다.Example 47 A) A mixture of ethyl 4,4,4-trifluoroctrotonate (10.0 g, 59 mmol), 1-nitrohexane (7.86 g, 60 mmol), K 2 CO 3 (4.1 g), and Aliquot 336 ) Was sonicated for 5 hours. Et 2 O (200 mL) was added to the reaction. The reaction mixture was filtered and extracted with brine, dried over Na 2 SO 4 and (anhydrous), filtered to give a yellow liquid was concentrated under reduced pressure. The product was purified by column chromatography to obtain 13.8 g (77%).

실시예 47 B, C) MeOH중의 실시예 47A (13.0g) 용액을 Raney 니켈을 사용하여 촉매적 수소화 조건(60psi, 55℃)하에서 환원시켰다. 반응물을 8시간동안 가열하여 니트로기의 환원후에 고리화를 달성하였다. 감압하에서 반응혼합물을 농축한 후에, 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 액체 9.0g을 얻었다. 두 번째 컬럼을 운전하여 시스(47B) 및 트랜스 락탐(47C)을 분리하였다.Example 47 B, C) A solution of Example 47A (13.0 g) in MeOH was reduced under catalytic hydrogenation conditions (60 psi, 55 deg. C) using Raney nickel. The reaction was heated for 8 hours to achieve cyclization after the reduction of the nitro group. After concentration of the reaction mixture under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography to obtain 9.0 g of a pale yellow liquid. The second column was operated to separate the sheath 47B and the transactam 47C.

실시예 47 D) 실시예 47C를 실시예 45D에 기재된 방법으로 처리한 후 실시예 47을 제조하였다.Example 47 D) Example 47 was prepared following the procedure described in Example 45D of Example 47C.

원소 분석: C10H17N2F3O·1 HCl (MW=274.71)Elemental analysis: C 10 H 17 N 2 F 3 O · 1 HCl (MW = 274.71)

C H N ClC H N Cl

이론치: 43.72 6.60 10.20 12.91Theoretical value: 43.72 6.60 10.20 12.91

실측치: 43.62 6.44 10.15 12.73Found: 43.62 6.44 10.15 12.73

실시예 48Example 48

헥사히드로-5-이미노-β-페닐-1,4-옥사제핀-3-에탄아민, 비스(트리플루오로아세테이트) 염5-imino-beta-phenyl-1,4-oxazepine-3-ethanamine, bis (trifluoroacetate) salt

표제 생성물을 1-아세틸-2-니트로에탄올 대신 β-니트로스티렌을 사용하여 실시예 43의 방법에 따라 제조하여 표제생성물을 얻는다.The title product is prepared according to the procedure of Example 43 using? -Nitrostyrene in place of 1-acetyl-2-nitroethanol to give the title product.

실시예 49Example 49

N-(3,4-디히드로-2H-피롤-5-일)헥사히드로-5-이미노-1,4-옥사제핀-3-에탄아민, 비스(트리플루오로아세테이트) 염(3,4-dihydro-2H-pyrrol-5-yl) hexahydro-5-imino-

실시예 43을 2-메톡시피롤린과 반응시켜 표제생성물을 얻는다.The title product is obtained by reacting Example 43 with 2-methoxypyrroline.

실시예 50Example 50

3-[[2-(헥사히드로-5-이미노-1,4-옥사제핀-3-일)에틸]아미노]알라닌, 트리스(트리플루오로아세테이트) 염Ethyl] amino] alanine, a tris (trifluoroacetate) salt, or a salt thereof.

실시예 50 A) 실시예 43을 N-CBZ-데히드로알라닌 메틸에스테르와 반응시켜 보호된 표제 생성물을 얻는다.Example 50 A) Example 43 is reacted with N-CBZ-dehydrolalanine methyl ester to give the protected title product.

실시예 50) 실시예 50 A로부터 CBZ 보호기를 수소화후 산 가수분해로 제거하여 표제 생성물을 얻는다.Example 50 The CBZ protecting group from Example 50 A is hydrogenated and then acid hydrolyzed to give the title product.

실시예 51Example 51

3-[[2-(헥사히드로-5-이미노-1,4-옥사제핀-3-일)-2-페닐에틸]아미노]알라닌, 트리스(트리플루오로아세테이트) 염3-yl) -2-phenylethyl] amino] alanine, tris (trifluoroacetate) salt

실시예 51 A) 실시예 48을 N-CBZ-데히드로알라닌 메틸에스테르와 반응시켜 보호된 표제 생성물을 얻는다.Example 51 A) Example 48 is reacted with N-CBZ-dehydrolalanine methyl ester to give the protected title product.

실시예 51) 실시예 51a로부터 CBZ 보호기를 수소화후 산 가수분해로 제거하여 표제 생성물을 얻는다.Example 51) The CBZ protecting group from Example 51a is hydrogenated and then acid hydrolyzed to give the title product.

실시예 52Example 52

2-(헥사히드로-5-이미노-1,4-옥사제핀-3-일)시클로헥산아민, 비스(트리플루오로아세테이트) 염2- (hexahydro-5-imino-1,4-oxazepin-3-yl) cyclohexane amine, bis (trifluoroacetate) salt

표제 생성물을 2-니트로에탄올 대신에 2-니트로시클로헥산올을 사용하여 실시예 43의 방법으로 제조한다.The title product is prepared by the method of Example 43 using 2-nitrocyclohexanol instead of 2-nitroethanol.

실시예 53Example 53

β-시클로프로필헥사히드로-5-이미노-1,4-옥사제핀-3-에탄아민, 비스(트리플루오로아세테이트) 염5-imino-1,4-oxazepine-3-ethanamine, bis (trifluoroacetate) salt

실시예 53 A) 2-니트로-2-시클로프로필에탄올을 헨리 반응을 거쳐 시클로프로필카르복스알데히드로부터 제조한다.Example 53 A) 2-Nitro-2-cyclopropylethanol is prepared from cyclopropylcarboxaldehyde via Henry reaction.

실시예 53) 표제 생성물을 2-니트로에탄올 대신에 실시예 53 A의 2-니트로-2-시클로프로필에탄올 생성물을 사용하여 실시예 43의 방법으로 제조한다.Example 53) The title product is prepared by the method of Example 43, using the 2-nitro-2-cyclopropylethanol product of Example 53 A instead of 2-nitroethanol.

실시예 54Example 54

α-에틸헥사히드로-5-이미노-β-메틸-1,4-옥사제핀-3-에탄아민, 비스(트리플루오로아세테이트) 염ethylhexahydro-5-imino-β-methyl-1,4-oxazepine-3-ethanamine, bis (trifluoroacetate) salt

표제 생성물을 2-니트로에탄올 대신에 3-니트로-4-히드록시펜탄을 사용하여 실시예 43의 방법으로 제조한다.The title product is prepared by the method of Example 43 using 3-nitro-4-hydroxypentane instead of 2-nitroethanol.

실시예 55Example 55

2-(헥사히드로-5-이미노-1,4-옥사제핀-3-일)시클로헥산아민, 비스(트리플루오로아세테이트) 염2- (hexahydro-5-imino-1,4-oxazepin-3-yl) cyclohexane amine, bis (trifluoroacetate) salt

실시예 55 A) 테트라히드로피란-4-온을 염기성 조건하에서 o-니트로벤질 브로마이드와 반응시켜 2-(o-니트로벤질)테트라히드로피란-4-온을 얻는다.Example 55 A) Tetrahydropyran-4-one is reacted with o-nitrobenzyl bromide under basic conditions to give 2- (o-nitrobenzyl) tetrahydropyran-4-one.

실시예 55 B) 실시예 55 A의 2-(o-니트로벤질)테트라히드로피란-4-온 생성물을 실시예 43 c-d에서와 같이 수행하여 3-(o-니트로벤질)-5-이미노-2,3,4,5,6,7-헥사히드로-1,4-옥사제핀을 얻는다.Example 55 B) The 2- (o-nitrobenzyl) tetrahydropyran-4-one product of Example 55A was prepared as in Example 43c to give 3- (o-nitrobenzyl) 2,3,4,5,6,7-hexahydro-1,4-oxazepine.

실시예 55) 실시예 55 A의 3-(o-니트로벤질)-5-이미노-2,3,4,5,6,7-헥사히드로-1,4-옥사제핀 생성물을 산화백금 촉매를 사용하여 수소분위기하에서 환원시켜 표제생성물을 얻는다.Example 55 The 3- (o-nitrobenzyl) -5-imino-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1,4-oxazepine product of Example 55 A was reacted with a platinum oxide catalyst In a hydrogen atmosphere to obtain the title product.

실시예 56Example 56

헥사히드로-5-이미노-β-(2-티에닐)-1,4-옥사제핀-3-에탄아민, 비스(트리플루오로아세테이트) 염(2-thienyl) -1,4-oxazepine-3-ethanamine, bis (trifluoroacetate) salt

표제 물질을 1-니트로-2-(2-티오페닐)에텐을 사용하여 실시예 48의 방법에 따라 제조한다.The title compound is prepared according to the procedure of Example 48 using 1-nitro-2- (2-thiophenyl) ethene.

실시예 57Example 57

α-아미노헥사히드로-5-이미노-β-(2-티에닐)-1,4-옥사제핀-3-프로판산, 비스(트리플루오로아세테이트) 염(2-thienyl) -1,4-oxazepine-3-propanoic acid, bis (trifluoroacetate) salt

실시예 58Example 58

α-(아미노메틸)헥사히드로-5-이미노-1,4-옥사제핀-3-메탄올, 비스(트리플루오로아세테이트) 염(aminomethyl) hexahydro-5-imino-1,4-oxazepine-3-methanol, bis (trifluoroacetate) salt

실시예 59Example 59

8-이미노-3,7-디아자스피로[5.6]도데칸-9-올, 이염산염8-imino-3,7-diazaspiro [5.6] dodecan-9-ol, dihydrochloride

7-(스피로-4-피페리딘일-N-Z)카프로락탐을 실시예 34에 기재된 것처럼 처리하여 표제 화합물을 얻는다.7- (Spiro-4-piperidin-N-Z) caprolactam is treated as described in Example 34 to give the title compound.

실시예 60Example 60

3-(2-아미노에틸)헥사히드로-5-이미노-1,4-옥사제핀-6-올, 비스(트리플루오로아세테이트) 염3- (2-aminoethyl) hexahydro-5-imino-1,4-oxazepin-6-ol, bis (trifluoroacetate) salt

실시예 60 A) 실시예 43C의 생성물을 실시예 39에서와 같이 반응시켜 3-(2-니트로에틸)헥사히드로-5-이미노-1,4-옥사제핀-6-올을 얻는다.Example 60 A) The product of Example 43C is reacted as in Example 39 to give 3- (2-nitroethyl) hexahydro-5-imino-1,4-oxazepin-6-ol.

실시예 60) 3-(2-니트로에틸)헥사히드로-5-이미노-1,4-옥사제핀-6-올을 실시예 43에서와 같이 환원시켜 표제 화합물을 얻는다.Example 60) 3- (2-Nitroethyl) hexahydro-5-imino-1,4-oxazepin-6 -ol is reduced as in Example 43 to give the title compound.

실시예 61Example 61

헥사히드로-5-이미노-3-[2-[(2-피롤리딘일리덴)아미노]에틸]-1,4-옥사제핀-6-올, 비스(트리플루오로아세테이트) 염Amino] ethyl] -1,4-oxazepin-6-ol, bis (trifluoroacetate) salt

실시예 60의 생성물을 실시예 49에서와 같이 반응시켜 표제 화합물을 얻는다.The product of example 60 is reacted as in example 49 to yield the title compound.

실시예 62Example 62

3-(2-아미노-1-페닐에틸)헥사히드로-5-이미노-1,4-옥사제핀-6-올, 비스(트리플루오로아세테이트) 염3- (2-amino-1-phenylethyl) hexahydro-5-imino-1,4-oxazepin-6-ol, bis (trifluoroacetate) salt

실시예 62 A) 3-(2-니트로-1-페닐에틸)-5-옥소-2,3,4,5,6,7-헥사히드로-1,4-옥사제핀을 1-아세틸-2-니트로에탄올 대신에 β-니트로스티렌을 사용하여 실시예 43에서와 같이 제조한다.Example 62 A) 3- (2-Nitro-1-phenylethyl) -5-oxo-2,3,4,5,6,7-hexahydro- Prepared as in Example 43 using? -Nitrostyrene in place of nitro ethanol.

실시예 62 B) 3-(2-니트로-1-페닐에틸)-5-옥소-2,3,4,5,6,7-헥사히드로-1,4-옥사제핀을 실시예 39에서와 같이 반응시켜 3-(2-니트로-1-페닐에틸)-6-히드록시-5-이미노-2,3,4,5,6,7-헥사히드로-1,4-옥사제핀을 얻는다.Example 62 B) 3- (2-Nitro-1-phenylethyl) -5-oxo-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1,4-oxazepine was reacted as in Example 39 To obtain 3- (2-nitro-1-phenylethyl) -6-hydroxy-5-imino-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1,4-oxazepine.

실시예 62) 3-(2-니트로-1-페닐에틸)-6-히드록시-5-이미노-2,3,4,5,6,7-헥사히드로-1,4-옥사제핀을 실시예 43에서와 같이 반응시켜 표제 화합물을 얻는다.Example 62) 3- (2-Nitro-1-phenylethyl) -6-hydroxy-5-imino-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1,4-oxazepine Reaction as in Example 43 gave the title compound.

실시예 63Example 63

(±) 2-이미노-4α-(트리플루오로메틸)-5β-펜틸피롤리딘-3α-올(±) 2-imino-4α- (trifluoromethyl) -5β-pentylpyrrolidin-3α-ol

실시예 63을 실시예 47로부터 합성하고 분리한다.Example 63 is synthesized from Example 47 and separated.

실시예 64Example 64

(±) 2-이미노-4β-(트리플루오로메틸)-5β-펜틸피롤리딘-3α-올(±) 2-imino-4β- (trifluoromethyl) -5β-pentylpyrrolidin-3α-ol

실시예 64를 실시예 47에 기재된 방법으로 실시예 47B로부터 제조한다.Example 64 is prepared from Example 47B by the method described in Example 47. [

실시예 65Example 65

(±) 2-이미노-4α-(트리플루오로메틸)-5α-펜틸피롤리딘-3α-올(±) 2-imino-4α- (trifluoromethyl) -5α-pentylpyrrolidin-3α-ol

실시예 65를 실시예 47에 기재된 방법으로 실시예 47B로부터 제조한다.Example 65 is prepared from Example 47B by the method described in Example 47. &lt; 1 &gt;

실시예 66Example 66

(±) 2-이미노-4β-메틸-5α-펜틸피롤리딘-3α-올(±) 2-imino-4β-methyl-5α-pentylpyrrolidin-3α-ol

실시예 66을 실시예 45에 기재된 방법으로 실시예 45C로부터 제조한다.Example 66 was prepared from Example 45C by the method described in Example 45. [

실시예 67Example 67

(±) 2-이미노-4α-메틸-5β-펜틸피롤리딘-3α-올(±) 2-imino-4α-methyl-5β-pentylpyrrolidin-3α-

실시예 67을 실시예 45에 기재된 방법으로 실시예 45C로부터 제조한다.Example 67 was prepared from example 45C by the method described in example 45. [

실시예 68Example 68

(±) 5α-(3-아미노프로필)2-이미노-4α-메틸피롤리딘-3α-올, 이염산염(±) 5α- (3-aminopropyl) 2-imino-4α-methylpyrrolidin-3α-

실시예 69Example 69

(±) 5α-(3-아미노부틸)-2-이미노-4α-메틸피롤리딘-3α-올, 이염산염(±) 5α- (3-aminobutyl) -2-imino-4α-methylpyrrolidin-3α-

실시예 70Example 70

(±) α-아미노-4α-히드록시-5-이미노-3α-메틸피롤리딘-2α-부탄올, 이염산염(±) α-amino-4α-hydroxy-5-imino-3α-methylpyrrolidine-2α-

실시예 71Example 71

(±) 메틸 α-아미노-4α-히드록시-5-이미노-3α-메틸피롤리딘-2α-부탄오에이트, 이염산염(±) methyl α-amino-4α-hydroxy-5-imino-3α-methylpyrrolidine-2α-butanoate,

실시예 72Example 72

(±) 2-이미노-4α-메틸-5α-펜틸피롤리딘-3α-아민, 이염산염(±) 2-imino-4α-methyl-5α-pentylpyrrolidin-3α-amine,

실시예 72를 미츠노부(Mitsunobu) 반응조건으로 실시예 45E 및 Boc2NH로부터 제조한다. 실시예 72의 합성을 실시예 45에 기재된 방법으로 종료한다.Example 72 is prepared from Example 45E and Boc 2 NH under Mitsunobu reaction conditions. The synthesis of Example 72 is ended by the method described in Example 45. [

실시예 73Example 73

(±) 5-이미노-4α-메틸-2α-펜틸피롤리딘-3α-올, 일염산염(±) 5-imino-4α-methyl-2α-pentylpyrrolidin-3α-ol, monohydrochloride

실시예 74Example 74

(±) 5-이미노-3α,4α-디메틸피롤리딘-2α-프로판아민, 이염산염(±) 5-imino-3?, 4? -Dimethylpyrrolidine-2? -Propanamine,

실시예 75Example 75

(±) 2-이미노-4α-메틸-5α-펜틸피롤리딘-3α-카르복실산, 일염산염(±) 2-imino-4α-methyl-5α-pentylpyrrolidine-3α-carboxylic acid, monohydrochloride

실시예 76Example 76

(±) 2-이미노-4α-메틸-5α-펜틸피롤리딘-3α-메탄올, 일염산염(±) 2-imino-4α-methyl-5α-pentylpyrrolidin-3α-methanol, monohydrochloride

실시예 77Example 77

(±) 5α-[3-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)프로필]-2-이미노-4α-메틸피롤리딘-3α-올, 이염산염(±) 5α- [3- (4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl) propyl]

실시예 78Example 78

(±) 5α-[3-(1H-이미다졸-2-일)프로필]-2-이미노-4α-메틸피롤리딘-3α-올, 이염산염(±) 5α- [3- (1H-imidazol-2-yl) propyl] -2-imino-4α-methylpyrrolidin-3α-

실시예 79Example 79

(±) 5α-[3-아미노-3-(1H-이미다졸-2-일)프로필]-2-이미노-4α-메틸피롤리딘-3α-올, 삼염산염Yl) propyl] -2-imino-4? -Methylpyrrolidin-3? -Ol, trihydrochloride (?

실시예 80Example 80

(±) 2-이미노-4α-메틸-5α-[3-[(페닐메틸)아미노]프로필]피롤리딘-3α-올, 이염산염(±) 2-imino-4α-methyl-5α- [3 - [(phenylmethyl) amino] propyl] pyrrolidin-

실시예 80 A) 시스 및 트랜스-5-[(1,3-디옥솔란-2-일)메틸]-4-(메틸)피롤리딘-2-온을 1,1-디메톡시-3-니트로프로판 및 메틸 크로토네이트로 출발하는, R. Ohrlein, W. Schwab, R. Ehrler, V. Jager,Synthesis 1986, 535-538에 기재된 방법으로 제조하였다.Example 80 A) Synthesis of cis and trans -5 - [(1,3-dioxolan-2-yl) methyl] -4- (methyl) pyrrolidin- Prepared by the method described by R. Ohrlein, W. Schwab, R. Ehrler, V. Jager, Synthesis 1986 , 535-538, starting with propane and methyl crotonate.

실시예 80 B, C) 실시예 80 A를 MeOH중의 Raney Ni를 사용하여 촉매 수소화 조건하에서 환원시켰다. 반응혼합물을 16시간동안 55℃에서 가열한 후에, 용매를 진공하에서 제거하였다. 미정제 락탐을 컬럼 크로마토그래피에 의해 시스(80 B)및 트랜스(80 C) 락탐으로 분리하였다.Example 80 B, C) Example 80 A was reduced with Raney Ni in MeOH under catalytic hydrogenation conditions. After heating the reaction mixture at 55 &lt; 0 &gt; C for 16 h, the solvent was removed in vacuo. The crude lactam was separated into cis (80 B) and trans (80 C) lactams by column chromatography.

실시예 80 D) THF중의 실시예 80 B, (BocO)2O, DMAP의 교반용액을 3시간동안 가열환류한다. 반응물을 진공하에서 농축한 후에, 잔사를 EtOAc에 용해하고 KHSO4및 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 스트리핑한다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.Example 80 D) A stirred solution of Example 80 B, (BocO) 2 O, DMAP in THF is heated to reflux for 3 hours. After the reaction was concentrated in vacuo, the residue taken up in EtOAc and washed with KHSO 4 and brine. The organic layer was dried over anhydrous Na 2 SO 4 and filter and stripped. The crude product is purified by column chromatography.

실시예 80 E) -70℃로 냉각시킨 THF중의 실시예 80 D 및 HMPA의 교반 용액에 리튬 헥사메틸디실라지드를 가한다. 20분 후에, 반응물을 -40℃로 가온하고 다시 -70℃로 냉각한다. 교반 반응물에 THF중의 (R)-(-)-(캄포르술포닐)옥사지리딘을 가한다. 30분동안 -70℃에서 교반한 후에, 반응물을 -30℃로 가온하고 2.5시간 더 교반한다. 반응물에 NH4Cl 포화 용액을 가한 후 EtOAc를 가한다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 스트리핑한다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-히드록시락탐 1.3g을 얻는다.Example 80 E) Lithium hexamethyldisilazide is added to a stirred solution of Example 80 D and HMPA in THF cooled to -70 占 폚. After 20 minutes, the reaction is warmed to -40 &lt; 0 &gt; C and cooled again to -70 &lt; 0 &gt; C. To the stirring reaction is added (R) - (-) - (camphorsulfonyl) oxaziridine in THF. After stirring for 30 minutes at -70 &lt; 0 &gt; C, the reaction is warmed to -30 &lt; 0 &gt; C and stirred for an additional 2.5 hours. To the reaction is added a saturated solution of NH 4 Cl followed by the addition of EtOAc. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4, filtered and stripped. The crude product is purified by column chromatography to obtain 1.3 g of 3-hydroxylactam.

실시예 80 F) CHCl3중의 실시예 80 E의 교반용액에 H2O 및 TFA를 가한다. 2시간 교반한 후에, 반응 혼합물을 감압하에서 농축한다. 잔사를 EtOAc에 용해시킨다. 유기층을 포화된 NaHCO3최소량으로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축하여 미정제 알데히드를 회수한다.Example 80 F) To a stirred solution of Example 80 E in CHCl 3 is added H 2 O and TFA. After stirring for 2 hours, the reaction mixture is concentrated under reduced pressure. The residue is dissolved in EtOAc. The organic layer is washed with a minimum of saturated NaHCO 3 , dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to recover the crude aldehyde.

실시예 80 G) MeOH중의 실시예 80 F의 교반용액에 NaBH3CN을 첨가한다. 반응물을 HOAc 첨가로 pH 4에서 유지시킨다. 3일간 교반한 후에, 반응혼합물을 진공하에서 농축한다. 잔사에 1N HCl 및 EtOAc를 첨가한다. 층을 분리한 후에, 수상을 NaHCO3로 중화하고 EtOAc로 추출한다. 유기상을 농축한 후에, 잔사를 1N HCl로 처리하고 동결건조시킨다. 얻은 고체를 C-18 컬럼상에서 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.Example 80 G) To a stirred solution of Example 80 F in MeOH is added NaBH 3 CN. The reaction is maintained at pH 4 with addition of HOAc. After stirring for 3 days, the reaction mixture is concentrated in vacuo. To the residue is added IN HCl and EtOAc. After separating the layers, the aqueous phase is neutralized with NaHCO 3 and extracted with EtOAc. After concentration of the organic phase, the residue is treated with 1N HCl and lyophilized. The resulting solid is purified by reverse phase column chromatography on a C-18 column.

실시예 80 H) 실시예 80 G의 생성물을 실시예 45에 기재된 바와같이 CH2Cl2중의 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트로 처리한다.Example 80 H) The product of Example 80 G is treated with trimethyloxonium tetrafluoroborate in CH 2 Cl 2 as described in Example 45.

실시예 80) MeOH중의 실시예 80의 생성물 용액을 실시예 5의 방법으로 염화암모늄과 반응시킨후 역상 HPLC상에서 크로마토그래피하여 표제물질을 생성한다.Example 80) The product solution of Example 80 in MeOH is reacted with ammonium chloride by the method of Example 5 and then chromatographed on reversed-phase HPLC to give the title compound.

실시예 81Example 81

4α-메틸-5α-펜틸-3α-(메틸티오)피롤리딘-2-이민, 일염산염4α-methyl-5α-pentyl-3α- (methylthio) pyrrolidin-2-imine, monohydrochloride

생물학적 데이타Biological data

NO 신타제 저해제로서의 상기 화합물의 활성을 다음 분석으로 측정하였다.The activity of the compound as a NO synthase inhibitor was determined by the following assay.

산화질소 신타제에 대한 시트룰린 분석Citrulline assay for nitric oxide synthase

산화질소 신타제(NOS) 활성은 [3H]-아르기닌의 [3H]-시트룰린으로의 전환을 모니터함으로써 측정하였다(Bredt and Snyder,Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.,87, 682-685, 1990 and Misko et al,Eur. J. Pharm.,233, 119-125, 1993). 사람 유도 NOS(hiNOS), 사람 내피 구성 NOS(hecNOS) 및 사람 뉴론 구성 NOS(hncNOS)는 사람조직으로부터 추출된 RNA로부터 각각 클로닝시켰다. 사람 유도 NOS(hiNOS)에 대한 cDNA는 궤양성 대장염 환자로부터의 콜론 샘플로부터 추출된 RNA로 제조된 λcDNA 라이브러리로부터 단리하였다. 사람 내피 구성 NOS(hecNOS)에 대한 cDNA는 사람 배꼽 정맥 내피세포(HUVEC)로부터 추출된 RNA로 제조된 λcDNA 라이브러리로부터 단리하였고, 사람 뉴론 구성 NOS(hncNOS)에 대한 cDNA는 시체로부터 얻은 사람 소뇌로부터 추출된 RNA로 제조된 λcDNA 라이브러리로부터 단리하였다. 재조합 효소는 바큘로바이러스 벡터를 사용하여 Sf9 곤충세포에서 발현시켰다(Rodi et al, inThe Biology of Nitric Oxide, Pt. 4: Enzymology, Biochemistry and Immunology;Moncada, S., Feelisch, M., Busse, R., Higgs, E., Eds.; Portland Press Ltd.: London, 1995; pp 447-450). 활성 효소를 가용성 세포 추출물로부터 분리하고 DEAE-세파로스 크로마토그래피로 부분정제하였다. NOS 활성을 측정하기 위해, 10μL의 효소를 시험화합물의 존재 또는 부재하에 40μL의 50mM 트리스(pH 7.6)에 가하고 50mM 트리스(pH 7.6), 2.0mg/mL 소혈청알부민, 2.0mM DTT, 4.0mM CaCl2, 20μM FAD, 100μM 테트라히드로비오프테린, 0.4-2.0mM NADPH 및 0.9μCi의 L-[2,3-3H]-아르기닌 함유 60μM L-아르기닌을 함유하는 반응혼합물 50μL의 첨가로 반응을 개시하였다. 분석에서 L-아르기닌의 최종농도는 30μM이었다. hecNOS 및 hncNOS에 대해서는 칼모둘린을 40-100nM의 최종농도로 포함시켰다. 37℃에서 15분동안 배양한 후, 10mM EGTA, 100mM HEPES, pH 5.5 및 1mM 시트룰린을 함유하는 차가운 정지 완충액 300μL의 첨가로 반응을 종결시켰다. [3H]-시트룰린을 Dowex 50W X-8 양이온교환수지상에서 크로마토그래피로 분리하고 방사능을 액체 신틸레이션 카운터로 측정하였다. 결과는 hiNOS, hecNOS 및 hncNOS에 대한 화합물의 IC50치로서 표 I에 보고되어 있다. 100μM에서 50% 미만의 저해를 제공하는 화합물은 ＞100μM의 IC50치를 갖는 것으로 보고되어 있으며 100μM에서 50%보다 큰 저해를 제공하는 화합물은 ＜100μM의 IC50치를 갖는 것으로 보고되어 있다.Nitric oxide synthase (NOS) activity was measured by monitoring the conversion of [3H] -arginine to [3H] -citratein (Bredt and Snyder, Proc. Natl. Acad. Sci. USA , 87 , 682-685, 1990 and Misko et al, Eur. J. Pharm. , 233 , 119-125, 1993). Human induced NOS (hiNOS), human endothelial constitutive NOS (hecNOS) and human neuronal constitutive NOS (hncNOS) were each cloned from RNA extracted from human tissues. The cDNA for human induced NOS (hiNOS) was isolated from a lambda cDNA library made from RNA extracted from colon samples from patients with ulcerative colitis. CDNA for human endothelial constitutive NOS (hecNOS) was isolated from a lambda cDNA library prepared from RNA extracted from human umbilical vein endothelial cells (HUVEC), and cDNA for human neuronal constitutive NOS (hncNOS) was extracted from human cerebellum RTI ID = 0.0 &gt; cDNA &lt; / RTI &gt; Recombinant enzymes were expressed in Sf9 insect cells using baculovirus vectors (Rodi et al, in Biology of Nitric Oxide, Pt. 4: Enzymology, Biochemistry and Immunology; Moncada, S., Feelisch, M., Busse, R., Higgs, E., Eds .; Portland Press Ltd., London, 1995; pp 447-450). The active enzyme was separated from soluble cell extracts and partially purified by DEAE-Sepharose chromatography. To measure NOS activity, 10 μL of enzyme was added to 40 μL of 50 mM Tris (pH 7.6) in the presence or absence of the test compound and incubated with 50 mM Tris (pH 7.6), 2.0 mg / mL bovine serum albumin, 2.0 mM DTT, 4.0 mM CaCl 2 The reaction was initiated by the addition of 50 μL of a reaction mixture containing 20 μM FAD, 100 μM tetrahydrobiopterin, 0.4-2.0 mM NADPH, and 60 μM L-arginine containing 0.9 μCi of L- [2,3- 3 H] -arginine Respectively. The final concentration of L-arginine in the assay was 30 μM. For hecNOS and hncNOS, calmodulin was included at a final concentration of 40-100 nM. After incubation at 37 占 폚 for 15 minutes, the reaction was terminated by the addition of 300 占 퐇 of cold stop buffer containing 10 mM EGTA, 100 mM HEPES, pH 5.5 and 1 mM citrulline. [3H] -citralin was separated by chromatography on a Dowex 50W X-8 cation exchange resin and radioactivity was measured with a liquid scintillation counter. Results are reported in Table I as IC 50 values for compounds against hiNOS, hecNOS and hncNOS. Compounds providing less than 50% inhibition at 100 μM are reported to have IC 50 values of> 100 μM and compounds providing greater than 50% inhibition at 100 μM are reported to have IC 50 values of <100 μM.

다음 실시예는 다음 결과로 분석되었다.The following examples were analyzed with the following results.

실시예Example IC50[μM]IC 50 [[mu] M] hiNOShiNOS hecNOSheCNOS hncNOShncNOS 1010 ＞100> 100 1313 ＜100<100 ＜100<100 ＜100<100 1818 ＜100<100 ＞100> 100 ＞100> 100 2121 ＞100> 100 ＞100> 100 ＞100> 100 3636 ＞100> 100 3737 ＜100<100 ＜100<100 ＜100<100 3838 ＞100> 100 ＜100<100 ＜100<100 3939 ＜100<100 ＞100> 100 ＜100<100 4040 ＜100<100 ＞100> 100 ＜100<100 4141 ＞100> 100 ＞100> 100 ＞100> 100 4242 ＜100<100 ＞100> 100 ＜100<100 4444 ＞100> 100 ＞100> 100 ＞100> 100 4545 ＜100<100 ＞100> 100 ＜100<100 4646 ＜100<100 ＞100> 100 ＜100<100 4747 ＜100<100 ＞100> 100 ＜100<100 hiNOS란 사람 유도 NOS를 말한다.hecNOS란 사람 내피 구성 NOS를 말한다.hncNOS란 사람 뉴론 구성 NOS를 말한다.hiNOS refers to human induced NOS. hecNOS refers to human endothelial constitutive NOS. hcNOS refers to human neuronal constitutive NOS.

상술한 설명으로 당업자는 본 발명의 필수 특징을 쉽게 이해할 수 있을 것이며, 본 발명의 사상 및 범주에서 벗어남이 없이 본 발명을 여러가지 용도 및 조건에 적합하게 하기 위해 본 발명의 여러가지 변경 및 수정을 행할 수 있다.It will be apparent to those skilled in the art that various modifications and variations can be made in the present invention without departing from the spirit and scope of the invention as defined by the appended claims. have.

Claims (11)

다음 식을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물 및 그것의 염 및 약학적으로 허용되는 에스테르.A compound and its salts and pharmaceutically acceptable esters thereof having the formula: 상기 식에서,In this formula, R1은 수소, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알켄일, 저급 알킨일, 알킬옥시, 티오알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 아릴 중에서 선택되고, 이것은 저급 알킬, 저급 알켄일, 저급 알킨일, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 히드록시, 저급 알콕시, 아릴옥시, 할로겐, 티올, 저급 티오알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아릴아미노, 아미노아릴, 알킬아미노아릴, 아실아미노, 카르복시, 카르복시알킬, CONR10R11, S(O)R10, S(O)2R10, SO2NR10R11, PO(OR10)(OR11), 아미디노, 구아니디노로 임의로 치환될 수 있고;R 1 is selected from hydrogen, hydroxy, lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, alkyloxy, thioalkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl and aryl, which is optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of lower alkyl, lower alkenyl, Alkyl, heterocyclyl, aryl, hydroxy, lower alkoxy, aryloxy, halogen, thiol, lower thioalkoxy, halogen, cyano, nitro, amino, alkylamino, dialkylamino, aminoalkyl, dialkylaminoalkyl, aryl amino, aminoaryl, alkylamino, aryl, acylamino, carboxy, carboxyalkyl, CONR 10 R 11, S ( O) R 10, S (O) 2 R 10, SO 2 NR 10 R 11, PO (OR 10) ( OR &lt; 11 &gt;), amidino, guanidino; 여기서 모든 상기 치환체는 하나 이상의 할로겐, 저급 알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노알킬, 아미노아실, 카르복실, 카르보알콕시, 카르보아릴옥시, 카르보알킬아릴옥시, 히드록시, 저급 알콕시, S(O)R10, S(O)2R10, 아미디노, 구아니디노로 임의로 치환될 수 있고;Wherein all of said substituents are independently selected from the group consisting of one or more of halogen, lower alkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, aminoalkyl, aminoacyl, carboxyl, carboalkoxy, carboaryloxy, carboalkylaryloxy, , S (O) R 10 , S (O) 2 R 10 , amidino, guanidino; X = NR2, O, S, SO, SO2, (CH2)p, CH=CH이고; X = NR 2, O, S , SO, SO 2, (CH 2) p, CH = CH , and; p = 0 내지 6이고;p = 0 to 6; A = NR3, O, S, SO, SO2, (CH2)q, CH=CH이고;A = NR 3 , O, S, SO, SO 2 , (CH 2 ) q, CH = CH; q = 0 내지 6이고;q = 0 to 6; B = NR4, O, S, SO, SO2, (CH2)v, CH=CH이고; B = NR 4, O, S , SO, SO 2, (CH 2) v, CH = CH , and; v = 0 내지 6이고;v = 0 to 6; R2= 수소, 저급 알킬, 아릴, 헤테로시클릴이고;R &lt; 2 &gt; = hydrogen, lower alkyl, aryl, heterocyclyl; R3= 수소, 저급 알킬, 아릴, 헤테로시클릴이고;R &lt; 3 &gt; = hydrogen, lower alkyl, aryl, heterocyclyl; R4= 수소, 저급 알킬, 아릴, 헤테로시클릴이고;R &lt; 4 &gt; = hydrogen, lower alkyl, aryl, heterocyclyl; R5,R6,R7은 수소,저급 알킬, 저급 알켄일, 저급 알킨일, 헤테로시클릴, 히드록시, 저급 알콕시, 티올, 저급 티오알콕시, S(O)R9, S(O)2R9, 할로겐, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아릴아미노, 아미노아릴, 알킬아미노아릴, 아실아미노, 카르복실, 카르보알콕시, 카르보아릴옥시, 카르보아릴알킬옥시, 시아노, 아미노카르보닐알콕시, 아미노카르보닐아미노, 아미노카르보닐아미노알킬, 할로알킬, SO2NR10R11중에서 독립적으로 선택되고, 여기서 모든 상기 치환체는 하나 이상의 저급 알킬, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노알킬, 아미노아실, 카르복실, 카르보알콕시, 카르보아릴옥시, 카르보알킬아릴옥시, 히드록시, 저급 알콕시로 임의로 치환될 수 있고;(O) R 9 , S (O) 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are independently selected from hydrogen, lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, heterocyclyl, hydroxy, lower alkoxy, thiol, lower thioalkoxy, R 9, halogen, nitro, amino, alkylamino, dialkylamino, aminoalkyl, dialkylaminoalkyl, arylamino, aminoaryl, alkylamino, aryl, acylamino, carboxyl, carboalkoxy, carboxamide bore reel oxy, carbonyl bore reel alkyloxy, cyano, aminocarbonyl-alkoxy, amino-carbonyl-amino, amino-carbonyl-amino, haloalkyl, SO 2 NR 10 R 11 in independently selected, in which all the substituents are one or more lower alkyl, halogen , Amino, alkylamino, dialkylamino, aminoalkyl, aminoacyl, carboxyl, carboalkoxy, carboaryloxy, carboalkylaryloxy, hydroxy, lower alkoxy; R5,R6은 임의로 함께 취해져 지환식 탄화수소, 헤테로시클릴 또는 방향족 탄화수소를 형성하고 상기 임의로 형성된 고리는 카르보닐, 카르보알콕시, 카르보아릴옥시, 카르복시알킬아릴옥시 및 저급 알콕시로 임의로 치환될 수 있는 하나 이상의 저급 알킬, 저급 알켄일, 저급 알킨일로 임의로 치환될 수 있고;R 5 and R 6 are optionally taken together to form an alicyclic hydrocarbon, heterocyclyl or aromatic hydrocarbon and the optionally formed ring optionally substituted with carbonyl, carboalkoxy, carboaryloxy, carboxyalkylaryloxy and lower alkoxy Lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl which may be optionally substituted; R8= 수소, 히드록시, 알킬옥시이고;R &lt; 8 &gt; = hydrogen, hydroxy, alkyloxy; R9= 수소, 히드록시, 알킬옥시이고;R &lt; 9 &gt; = hydrogen, hydroxy, alkyloxy; R10= 수소, 저급 알킬, 알킬아릴, 아릴이고;R &lt; 10 &gt; = hydrogen, lower alkyl, alkylaryl, aryl; R11= 수소, 저급 알킬, 알킬아릴, 아릴이고;R &lt; 11 &gt; = hydrogen, lower alkyl, alkylaryl, aryl; 함께 취해진 R10및 R11은 N-함유 헤테로고리를 생성하는 알킬렌일 수 있고;R 10 and R 11 taken together may be alkylene to yield a N-containing heterocycle; 단, R1이 저급 알킬, 저급 알켄일 또는 저급 알킨일일 때, 한 A 또는 B가 NR2, O, S, SO, SO2가 아니면 R1은 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 아릴로 임의로 치환될 수 없고;When R 1 is lower alkyl, lower alkenyl or lower alkynyl, then R 1 is optionally substituted with cycloalkyl, heterocyclyl and aryl, provided that when A or B is not NR 2 , O, S, SO, SO 2 , Can not; 단, A 및 B가 (CH2)p 또는 CH=CH이고 R1이 저급 알킬, 저급 알켄일 또는 저급 알킨일일 때, R1은 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 아릴이 아니며 R5및 R6은 H가 아니고;With the proviso that when A and B are (CH 2 ) p or CH = CH and R 1 is lower alkyl, lower alkenyl or lower alkynyl, then R 1 is not cycloalkyl, heterocyclyl or aryl and R 5 and R 6 are Not H; 단, X, A 및 B중 단 하나만이 각각 NR2, NR3, 또는 NR4, O, S, SO, 또는 SO2중에서 선택될 수 있고;Provided that only one of X, A and B may be respectively selected from NR 2 , NR 3 , or NR 4 , O, S, SO, or SO 2 ; 또한 단, X=(CH2)p, A=(CH2)q, B=(CH2)v, p+q+v=3이면, R1, R5, R6및 R7중 하나 이하는 5위치에서 알킬, 알콕시, 시클로알킬 또는 시클로알콕시일 수 있고;And R &lt; 5 &gt;, R &lt; 6 &gt; and R &lt; 7 &gt; when X = (CH 2 ) p, A = (CH 2 ) q, B = (CH 2 ) May be alkyl, alkoxy, cycloalkyl or cycloalkoxy at the 5 position; 또한 단, X=(CH2)p, A=(CH2)q, B=(CH2)v, p+q+v=3이고 R1, R5, R6및 R7중 하나가 5위치에서 알킬, 시클로알킬 또는 아릴기이면, 남은 R1, R5, R6및 R7중 어느 것도 5위치에서 시아노, 치환된 아미노, 알콕시 또는 티오알콕시일 수 없고;In addition, when one of R 1 , R 5 , R 6 and R 7 is 5 (CH 2 ) p, A = (CH 2 ) q, B = (CH 2 ) v and p + Cycloalkyl or aryl group at position 1 , none of the remaining R 1 , R 5 , R 6 and R 7 can be cyano, substituted amino, alkoxy or thioalkoxy at the 5 position; 또한 단, X=CH=CH, A=(CH2)q, B=(CH2)v, q+v=2이면, R1, R5, R6및 R7중 어느 것도 6위치에서 카르복시일 수 없고; 그리고In addition stage, X = CH = CH, A = (CH 2) q, B = (CH 2) v, q + v is = 2, R 1, R 5 , R 6 and R 7 None of carboxyl in position 6 Can not be; And 또한 단, X=NH, A=(CH2)q, B=(CH2)v, q+v=4이면, R1, R5, R6및 R7중 어느 것도 7위치에서 카르복시일 수 없다.When X = NH, A = (CH 2 ) q, B = (CH 2 ) v and q + v = 4, any of R 1 , R 5 , R 6 and R 7 may be carboxy none. 제 1 항에 있어서, R1은 수소, 히드록시, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알킬옥시, 티오알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 아릴 중에서 선택되고, 이것은 저급 알킬, 저급 알켄일, 저급 알킨일, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 히드록시, 저급 알콕시, 아릴옥시, 할로겐, 티올, 저급 티오알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 아미노아릴, 카르복시, 카르복시알킬, CONR10R11, SO2NR10R11, 아미디노, 구아니디노로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 모든 상기 치환체는 하나 이상의 할로겐, 저급 알킬, 아미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 아미노아실, 카르복실, 카르보알콕시, 카르보아릴옥시, 카르보알킬아릴옥시, 히드록시, 저급 알콕시, 아미디노, 구아니디노로 임의로 치환될 수 있고;Wherein R 1 is selected from hydrogen, hydroxy, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkyloxy, thioalkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl and aryl, which is substituted with one or more substituents selected from the group consisting of lower alkyl, lower alkenyl, Amino, alkylamino, aminoalkyl, carboxy, carboxyalkyl, CONR 10 R 11 , SO 2 SO 2 , SO 3 SO 2 , 2 NR &lt; 10 &gt; R &lt; 11 &gt;, amidino, guanidino; Wherein all said substituents are independently selected from the group consisting of one or more of halogen, lower alkyl, amino, alkylamino, aminoalkyl, aminoacyl, carboxyl, carboalkoxy, carboaryloxy, carboalkylaryloxy, hydroxy, lower alkoxy, amidino, Optionally substituted with guanidino; X = NR2, O, S, (CH2)p, CH=CH이고; X = NR 2, O, S , (CH 2) p, CH = CH , and; p = 0 내지 4이고;p = 0 to 4; A = NR3, O, S, SO, SO2, (CH2)q, CH=CH이고;A = NR 3 , O, S, SO, SO 2 , (CH 2 ) q, CH = CH; q = 0 내지 6이고;q = 0 to 6; B = NR4, O, S, SO, SO2, (CH2)v, CH=CH이고; B = NR 4, O, S , SO, SO 2, (CH 2) v, CH = CH , and; v = 0 내지 4이고;v = 0 to 4; R2= 수소, 저급 알킬, 아릴, 헤테로시클릴이고;R &lt; 2 &gt; = hydrogen, lower alkyl, aryl, heterocyclyl; R3= 수소, 저급 알킬, 아릴, 헤테로시클릴이고;R &lt; 3 &gt; = hydrogen, lower alkyl, aryl, heterocyclyl; R4= 수소, 저급 알킬, 아릴, 헤테로시클릴이고;R &lt; 4 &gt; = hydrogen, lower alkyl, aryl, heterocyclyl; R5,R6,R7은 수소,저급 알킬, 저급 알켄일, 저급 알킨일, 헤테로시클릴, 히드록시, 저급 알콕시, 티올, 저급 티오알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 아릴아미노, 아미노아릴, 카르복실, 카르보알콕시, 카르보아릴옥시, 아미노카르보닐알콕시, 아미노카르보닐아미노, 아미노카르보닐아미노알킬, 할로알킬, SO2NR10R11중에서 독립적으로 선택되고, 여기서 모든 상기 치환체는 하나 이상의 저급 알킬, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 아미노아실, 카르복실, 카르보알콕시, 카르보아릴옥시, 카르보알킬아릴옥시, 히드록시, 저급 알콕시로 임의로 치환될 수 있고;R 5, R 6, R 7 is hydrogen, lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, heterocyclyl, hydroxy, lower alkoxy, thiol, lower thioalkoxy, amino, alkylamino, aminoalkyl, arylamino, amino aryl, carboxyl, carboalkoxy, carboxamide bore reel alkyloxy, aminocarbonyl-alkoxy, amino-carbonyl-amino, amino-carbonyl-amino, haloalkyl, SO 2 NR 10 R 11 in independently selected, in which all the substituents are Which may be optionally substituted with one or more lower alkyl, halogen, amino, alkylamino, aminoalkyl, aminoacyl, carboxyl, carboalkoxy, carboaryloxy, carboalkylaryloxy, hydroxy, lower alkoxy; R5,R6은 임의로 함께 취해져 지환식 탄화수소, 또는 헤테로시클릴을 형성하고;R 5 , R 6 are optionally taken together to form an alicyclic hydrocarbon, or a heterocyclyl; R8= 수소 또는 히드록시이고;R &lt; 8 &gt; = hydrogen or hydroxy; R9= 수소이고;R 9 = hydrogen; R10= 수소 또는 저급 알킬이고;R &lt; 10 &gt; = hydrogen or lower alkyl; R11= 수소 또는 저급 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.R &lt; 11 &gt; = hydrogen or lower alkyl. 제 1 항에 있어서, R1은 수소, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알켄일, 저급 알킨일, 알킬옥시, 티오알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 아릴 중에서 선택되고, 이것은 저급 알킬, 저급 알켄일, 저급 알킨일, 할로겐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 히드록시, 저급 알콕시, 아릴옥시, 아미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 아미노아릴, 카르복시, 카르복시알킬, SO2NR10R11, 아미디노, 구아니디노로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 모든 상기 치환체는 하나 이상의 할로겐, 저급 알킬, 아미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 아미노아실, 카르복실, 카르보알콕시, 히드록시, 저급 알콕시, 아미디노, 구아니디노로 임의로 치환될 수 있고;Wherein R 1 is selected from hydrogen, hydroxy, lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, alkyloxy, thioalkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl and aryl, which is substituted by lower alkyl, lower alkenyl , lower alkynyl, halogen, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, hydroxy, lower alkoxy, aryloxy, amino, alkylamino, aminoalkyl, aminoaryl, carboxyl, carboxyalkyl, SO 2 NR 10 R 11, an amidino , Guanidino; &lt; / RTI &gt; Wherein all of said substituents may be optionally substituted with one or more of halogen, lower alkyl, amino, alkylamino, aminoalkyl, aminoacyl, carboxyl, carboalkoxy, hydroxy, lower alkoxy, amidino, guanidino; X = (CH2)p, CH=CH이고;X = (CH 2 ) p, CH = CH; p = 0 내지 3이고;p = 0 to 3; A = NR3, O, S, (CH2)q, CH=CH이고;A = NR 3 , O, S, (CH 2 ) q, CH = CH; q = 0 내지 3이고;q = 0 to 3; B = NR4, O, S, (CH2)v, CH=CH이고; B = NR 4, O, S , (CH 2) v, CH = CH , and; v = 0 내지 3이고;v = 0 to 3; R3= 수소, 저급 알킬, 아릴, 헤테로시클릴이고;R &lt; 3 &gt; = hydrogen, lower alkyl, aryl, heterocyclyl; R4= 수소, 저급 알킬, 아릴, 헤테로시클릴이고;R &lt; 4 &gt; = hydrogen, lower alkyl, aryl, heterocyclyl; R5,R6,R7은 수소,저급 알킬, 저급 알켄일, 저급 알킨일, 헤테로시클릴, 히드록시, 저급 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 아릴아미노, 아미노아릴, 카르복실, 카르보알콕시, 카르보아릴옥시, 아미노카르보닐아미노, SO2NR10R11중에서 독립적으로 선택되고, 여기서 모든 상기 치환체는 하나 이상의 저급 알킬, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 아미노아실, 카르복실, 카르보알콕시, 히드록시, 저급 알콕시로 임의로 치환될 수 있고;R 5, R 6, R 7 is hydrogen, lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, heterocyclyl, hydroxy, lower alkoxy, amino, alkylamino, aminoalkyl, arylamino, aminoaryl, carboxyl, carboxylic carboalkoxy, carboxamide bore reel oxy, aminocarbonylamino, SO 2 NR 10 R 11 in independently selected, in which all the substituents are one or more lower alkyl, halogen, amino, alkylamino, aminoalkyl, aminoacyl, carboxyl , Carboalkoxy, hydroxy, lower alkoxy; R8= 수소 또는 히드록시이고;R &lt; 8 &gt; = hydrogen or hydroxy; R9= 수소 또는 히드록시이고;R &lt; 9 &gt; = hydrogen or hydroxy; R10= 수소 또는 저급 알킬이고;R &lt; 10 &gt; = hydrogen or lower alkyl; R11= 수소 또는 저급 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.R &lt; 11 &gt; = hydrogen or lower alkyl. 제 1 항에 있어서, R1은 수소, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알켄일, 저급 알킨일, 알킬옥시, 티오알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 아릴 중에서 선택되고, 이것은 저급 알킬, 저급 알켄일, 저급 알킨일, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 히드록시, 저급 알콕시, 아릴옥시, 아미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 아미노아릴, 카르복시, 카르복시알킬, SO2NR10R11, 아미디노, 구아니디노로 임의로 치환될 수 있고;Wherein R 1 is selected from hydrogen, hydroxy, lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, alkyloxy, thioalkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl and aryl, which is substituted by lower alkyl, lower alkenyl Amino, alkylamino, aminoalkyl, aminoalkyl, carboxy, carboxyalkyl, SO 2 NR 10 R 11 , amidino, sulphonyl, Optionally substituted with anilino; 여기서 모든 상기 치환체는 하나 이상의 할로겐, 저급 알킬, 아미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 아미노아실, 카르복실, 카르보알콕시, 히드록시, 저급 알콕시, 아미디노, 구아니디노로 임의로 치환될 수 있고;Wherein all of said substituents may be optionally substituted with one or more of halogen, lower alkyl, amino, alkylamino, aminoalkyl, aminoacyl, carboxyl, carboalkoxy, hydroxy, lower alkoxy, amidino, guanidino; X = (CH2)p이고;X = (CH 2 ) p; p = 0 내지 3이고;p = 0 to 3; A = NR3, 산소, (CH2)q, CH=CH이고;A = NR 3 , oxygen, (CH 2 ) q, CH = CH; q = 0 내지 3이고;q = 0 to 3; B = O, (CH2)v, CH=CH이고; B = O, (CH 2) v, CH = CH , and; v = 0 내지 3이고;v = 0 to 3; R3= 수소, 저급 알킬, 아릴, 헤테로시클릴이고;R &lt; 3 &gt; = hydrogen, lower alkyl, aryl, heterocyclyl; R5,R6,R7은 수소,저급 알킬, 저급 알켄일, 저급 알킨일, 헤테로시클릴, 히드록시, 저급 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 아릴아미노, 아미노아릴, 카르복실, 카르보알콕시, 아미노카르보닐아미노, SO2NR10R11중에서 독립적으로 선택되고, 여기서 모든 상기 치환체는 하나 이상의 저급 알킬, 아미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 아미노아실, 카르복실, 카르보알콕시, 히드록시, 저급 알콕시로 임의로 치환될 수 있고;R 5, R 6, R 7 is hydrogen, lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, heterocyclyl, hydroxy, lower alkoxy, amino, alkylamino, aminoalkyl, arylamino, aminoaryl, carboxyl, carboxylic carboalkoxy, aminocarbonylamino, SO 2 NR 10 R 11 in independently selected, in which all the substituents are one or more lower alkyl, amino, alkylamino, aminoalkyl, aminoacyl, carboxyl, carboalkoxy, hydroxy , Optionally substituted with lower alkoxy; R8= 수소 또는 히드록시이고;R &lt; 8 &gt; = hydrogen or hydroxy; R9= 수소 또는 히드록시이고;R &lt; 9 &gt; = hydrogen or hydroxy; R10= 수소 또는 저급 알킬이고;R &lt; 10 &gt; = hydrogen or lower alkyl; R11= 수소 또는 저급 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.R &lt; 11 &gt; = hydrogen or lower alkyl. 제 1 항에 있어서, R1은 수소, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알켄일, 알킬옥시, 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 아릴 중에서 선택되고, 이것은 저급 알킬, 저급 알켄일, 할로겐, 아릴, 히드록시, 저급 알콕시, 아릴옥시, 아미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 아미노아릴, 카르복시, 카르복시알킬, SO2NR10R11, 아미디노, 구아니디노로 임의로 치환될 수 있고;The compound of claim 1, wherein R 1 is selected from hydrogen, hydroxy, lower alkyl, lower alkenyl, alkyloxy, cycloalkyl, heterocyclyl and aryl, , Lower alkoxy, aryloxy, amino, alkylamino, aminoalkyl, aminoaryl, carboxy, carboxyalkyl, SO 2 NR 10 R 11 , amidino, guanidino; X = (CH2)p이고;X = (CH 2 ) p; p = 0 내지 3이고;p = 0 to 3; A = NR3, 산소, (CH2)q, CH=CH이고;A = NR 3 , oxygen, (CH 2 ) q, CH = CH; q = 0 내지 3이고;q = 0 to 3; B = (CH2)v, CH=CH이고;B = (CH 2 ) v, CH = CH; v = 0 내지 3이고;v = 0 to 3; R3= 수소, 저급 알킬, 아릴, 헤테로시클릴이고;R &lt; 3 &gt; = hydrogen, lower alkyl, aryl, heterocyclyl; R5,R6,R7은 수소,저급 알킬, 저급 알켄일, 헤테로시클릴, 히드록시, 저급 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 아릴아미노, 아미노아릴, 카르복실, 카르보알콕시, 아미노카르보닐아미노, SO2NR10R11중에서 독립적으로 선택되고, 여기서 모든 상기 치환체는 하나 이상의 저급 알킬, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 아미노아실, 카르복실, 카르보알콕시, 히드록시, 저급 알콕시로 임의로 치환될 수 있고;R 5, R 6, R 7 is hydrogen, lower alkyl, lower alkenyl, heterocyclyl, hydroxy, lower alkoxy, amino, alkylamino, aminoalkyl, arylamino, aminoaryl, carboxyl, carboalkoxy, amino carbonylamino, SO 2 NR 10 R 11 in independently selected, in which all the substituents are one or more lower alkyl, halogen, amino, alkylamino, aminoalkyl, aminoacyl, carboxyl, carboalkoxy, hydroxy, lower &Lt; / RTI &gt;alkoxy; R8= 수소 또는 히드록시이고;R &lt; 8 &gt; = hydrogen or hydroxy; R9= 수소 또는 히드록시이고;R &lt; 9 &gt; = hydrogen or hydroxy; R10= 수소 또는 저급 알킬이고;R &lt; 10 &gt; = hydrogen or lower alkyl; R11= 수소 또는 저급 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.R &lt; 11 &gt; = hydrogen or lower alkyl. 제 1 항에 있어서, 헥사히드로-3,3,7-트리메틸-2H-아제핀-2-이민, 일염산염; 헥사히드로-3,7,7-트리메틸-2H-아제핀-2-이민, 일염산염; 헥사히드로-4,4,6,6-테트라메틸-2H-아제핀-2-이민, 일염산염; 테트라히드로-1,4-옥사제핀-5(2H)-이민, 트리플루오로아세테이트염; 3-(2-부텐일)테트라히드로-1,4-옥사제핀-5(2H)-이민, 트리플루오로아세테이트염; 헥사히드로-1-메틸-5H-1,4-디아제핀-5-이민, 트리플루오로아세테이트염; 테트라히드로-3-(2-메톡시에틸)-1,4-옥사제핀-5(2H)-이민, 일염산염; 테트라히드로-6-(2-메톡시에틸)-1,4-옥사제핀-5(2H)-이민, 일염산염, 4,4-디메틸-5-펜틸피롤리딘-2-이민, 일염산염; 5-펜틸-4,4-비스(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-이민, 일염산염; 메틸 2-이미노-4-메틸-5-펜틸피롤리딘-3-카르복실레이트, 일염산염; 2-이미노-4-메틸-5-펜틸피롤리딘-3-카르복실산, 일염산염; α-아미노-4-히드록시-5-이미노-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-부탄산, 일염산염; 헥사히드로-2-이미노-4-메틸-7-(2-프로펜일)-1H-아제핀-3-올; 6-부틸-3-히드록시-4-메틸피페리딘-2-이민, 일염산염; 6-이미노-2,4-디메틸피페리딘-3-메탄아민, 이염산염; 4,6,6-트리메틸피페리딘-2-이민, 트리플루오로아세테이트염; 및 4,4,6-트리메틸피페리딘-2-이민, 트리플루오로아세테이트염으로 구성되는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.2. The process of claim 1, wherein the hexahydro-3,3,7-trimethyl-2H-azepin-2-imine, monohydrochloride; Hexahydro-3,7,7-trimethyl-2H-azepin-2-imine, monohydrochloride; Hexahydro-4,4,6,6-tetramethyl-2H-azepin-2-imine, monohydrochloride; Tetrahydro-1, 4-oxazepine-5 (2H) -imine, trifluoroacetate salt; 3- (2-butenyl) tetrahydro-1,4-oxazepine-5 (2H) -imine, trifluoroacetate salt; Hexahydro-1-methyl-5H-1,4-diazepin-5-imine, trifluoroacetate salt; Tetrahydro-3- (2-methoxyethyl) -1,4-oxazepine-5 (2H) -imine, monohydrochloride; Tetrahydro-6- (2-methoxyethyl) -1,4-oxazepine-5 (2H) -imine, monohydrochloride, 4,4-dimethyl-5-pentylpyrrolidin-2-imine, monohydrochloride; 5-pentyl-4,4-bis (trifluoromethyl) pyrrolidin-2-imine, monohydrochloride; Methyl 2-imino-4-methyl-5-pentylpyrrolidine-3-carboxylate, monohydrochloride; 2-imino-4-methyl-5-pentylpyrrolidine-3-carboxylic acid, monohydrochloride; amino-4-hydroxy-5-imino-3- (trifluoromethyl) pyrrolidine-2-butanoic acid, monohydrochloride; Hexahydro-2-imino-4-methyl-7- (2-propenyl) -1H-azepin-3-ol; 6-butyl-3-hydroxy-4-methylpiperidin-2-imine, monohydrochloride; 6-imino-2,4-dimethylpiperidine-3-methanamine, dihydrochloride; 4,6,6-trimethylpiperidin-2-imine, trifluoroacetate salt; And 4,4,6-trimethylpiperidin-2-imine, trifluoroacetate salt. 제 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 항의 화합물의 치료학적 유효량을 투여하여 산화질소합성의 저해를 필요로 하는 환자에서 산화질소합성을 저해하는 방법.A method of inhibiting nitric oxide synthesis in a patient in need thereof by administering a therapeutically effective amount of a compound of claims 1, 2, 3, 4, 5 or 6 to inhibit nitric oxide synthesis. 제 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 항의 화합물의 치료학적 유효량을 투여하여 산화질소 신타제의 내피 구성 형태에 의해 일어나는 산화질소합성보다 유도 산화질소 신타제에 의해 일어나는 산화질소합성을 이것의 선택적 저해를 필요로 하는 환자에서 선택적으로 제해하는 방법.Nitric oxide synthesis induced by inducible nitric oxide synthase is more effective than nitric oxide synthesis induced by the endothelial morphology of nitric oxide synthase by administering a therapeutically effective amount of a compound of Formula 1, 2, 3, 4, 5, A method for selectively inhibiting a patient in need of selective inhibition. 제 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 항의 화합물의 치료학적 유효량을 투여하여 산화질소레벨의 저하를 필요로 하는 피험자에서 산화질소레벨을 저하시키는 방법.A method of lowering nitric oxide levels in a subject in need thereof by administering a therapeutically effective amount of a compound of claims 1, 2, 3, 4, 5 or 6 to reduce nitric oxide levels. 제 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 항의 화합물과 적어도 한가지의 약학적으로 허용되는 비독성 담체로 이루어지는 약학적 조성물의 치료학적 유효량을 투여하여 산화질소레벨의 저하를 필요로 하는 피험자에서 산화질소레벨을 저하시키는 방법.A therapeutically effective amount of a pharmaceutical composition comprising a compound of claims 1, 2, 3, 4, 5 or 6 and at least one pharmaceutically acceptable non-toxic carrier is administered to a subject in need of a reduction in nitric oxide level A method for lowering nitrogen levels. 제 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 항의 화합물과 적어도 한가지의 약학적으로 허용되는 비독성 담체로 이루어지는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.A pharmaceutical composition comprising a compound of claims 1, 2, 3, 4, 5 or 6 and at least one pharmaceutically acceptable non-toxic carrier.
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